DE19548332A1

DE19548332A1 - Hormonpflaster

Info

Publication number: DE19548332A1
Application number: DE19548332A
Authority: DE
Original assignee: Rotta Research BV
Current assignee: Rottapharm BV
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1995-12-22
Publication date: 1997-07-10
Also published as: WO1997023227A1; ATE209918T1; AU1377197A; DE69617732T2; EP0868187B1; EP0868187A1; US6153216A; JP2000502666A; CA2239010A1; AU709286B2; DE69617732D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein auf der Haut anzubringendes Pflaster, auch transdermales therapeutisches System (TTS) genannt, in dem ein oder zwei Arzneistoffe enthalten sind, von denen einer die Substanz Norethisteronacetat (NETa) ist, die aus dem TTS durch die Haut in den Körper (systemischen Kreislauf) des Menschen oder des Tieres abgegeben werden. Das Hautpflaster besteht aus einer Trägerfolie und einem Haftkleber, in dem sich der/die Arz neistoff(e) befinden. Zusätzlich ist eine Schutzfolie angebracht, die vor Gebrauch des Pflasters durch Abziehen entfernt wird.

Die Arzneistoffe in einem TTS müssen über die Lagerzeit des Produktes stabil sein. Dieses sind die Anforderungen der Arzneimittelgesetze. Das Gestagen NETa neigt zur Bildung von Abbauprodukten nach Lagerung, wenn man mit dieser Substanz und ggfls. noch weiteren Substanzen wie Estradiol Matrixsy steme herstellt. Matrixsysteme sind TTS, die den/die Wirkstoffe in einer Matrix bestehend aus Polymeren enthält. Die Polymere können Acrylate sein und eine Reservoirfunktion und gleichzeitig eine Klebefunktion haben.

Polymere zur Herstellung von TTS werden von einigen Firmen hergestellt, die auf diesem Gebiet Spezialkenntnisse haben. Hierzu gehört z. B. die Fa. National Starch & Chemical B.V . . Deren Handelsprodukte mit dem Markennamen Duro- Tak® unterscheiden sich in der Polymerzusammensetzung. Hierzu gehören:
Duro-Tak® 280-2516, Duro-Tak® 326-1753, Duro-Tak® 280-2287, Duro-Tak® 380- 1847, Duro-Tak® 380-1054, Duro-Tak® 380-2819.

Um die Entstehung von Abbauprodukten im TTS während der Lagerung zu verhindern wurden zahlreiche Hilfsstoffe mit bekannt antioxidativen Eigen schaften in die wirkstoffhaltige Klebermatrix eingearbeitet. Zugesetzte Sub stanzen wie: Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Butylhydroxytoluol, Butyl hydroxyanisol, Tocopherol, Tocopherol-acetat, Irganox® 1076, und Zitronensäure allein konnten die NETa-Abbauprodukte nur geringfügig vermindern. Um die synergistische Effekte dieser Substanzen zu nutzen wurden Kombinationen in die Klebermatrix eingearbeitet. Ein Gemisch aus Ascorbinsäure und Zitronen säure zeigte dabei die deutlichste Minderung der entstehenden Abbauprodukte des NETa, allerdings war der Effekt noch nicht ausreichend.

In einer weitere Versuchsreihe mit dem Ziel die Entstehung von Abbau produkten im TTS zu vermindern, wurde Aerosil als Trockenmittel in die wirkstoffhaltige Klebermatrix eingearbeitet und mit extern in die Verpackung integriertem Trockenmittel verglichen. Es wurde festgestellt, daß allein durch in die Verpackung integriertes Trockenmittel, wie z. B. Blaugelperlen, die Entste hung von Abbauprodukten des NETa halbiert werden konnte, nicht jedoch durch Zusatz von Aerosil. Auch diese Halbierung brachte noch kein befriedi gendes Ergebnis.

Damit im Laufe des Fertigungsprozeß der Einfluß von Feuchtigkeit vermieden wird, wurden während der Herstellung alle Bereiche, in denen das Laminat oh ne Abdeckung ist (speziell beim Umkaschieren) mit trockener Luft umspült.

Ferner wurden verschiedene Duro-Tak® -Produkte wie Duro-Tak® 326-1753, Duro-Tak® 280-2287, Duro-Tak® 380-1847, Duro-Tak® 280-2516, Duro-Tak® 380- 2819 und ein Gemisch aus Duro-Tak® 326-1753 und Duro-Tak® 280-2287 als Ba sispolymer für ein NETa enthaltendes TTS ausprobiert.

Alle diese Versuche zeigten zwar mehr oder weniger Erfolge zur Stabilisierung der Substanz NETa nach Lagerung, allerdings waren immer noch nennenswerte Abbauprodukte vorhanden.

Überraschend wurde nun gefunden, daß nur dann eine gute Stabilität von NETa im TTS beobachtet wurde, wenn ein ganz bestimmtes Polymergemisch verwen det wurde, das folgendermaßen zusammengesetzt ist: 2-Ethylhexylacrylat 67 Gew.%, Vinylacetat 28 Gew.%, Glycidmethacrylat 0,15 Gew.%, Hydroxyethy lacrylat 5 Gew.% und im folgenden "Polymergemisch" genannt wird. Dieses wird durch die im folgenden beschriebenen Beispiele und durch die Untersu chungsergebnisse nach Lagerung erläutert.

Beispiel 1

Zur Herstellung von 1.000 Pflastern, deren Ausbeute infolge von Streich- und Ausstanzverlusten niedriger liegen wird, werden

33,30 g Norethisteronacetat, mikronisiert

in 250 g Methylethylketon (MEK) unter Rühren gelöst. Das Rühren erfolgt mit tels Magnetrührer bei ca. 25°C unter Lichtschutz in einem Glasgefäß. Es werden unter weiterem Rühren hinzugefügt

2,10 g Aluminiumacetylacetonat und
8,65 g Octyldodecanol, sowie nach ca. 5 min.
659 g einer 51%igen Lösung des "Polymergemisch"

Es wird solange gerührt, bis eine homogene Phase entstanden ist (ca. 60 min. bei Raumtemperatur). Anschließend wird die Lösung in einer üblichen zur Herstel lung von Pflastern vorgesehenen Apparatur auf eine handelsübliche silikonisier te Polyesterfolie von ca. 100 µm Dicke ausgestrichen in einer Menge, die nach dem Trocknen ein Flächengewicht des Filmes von ca. 10 mg pro cm² ergibt. Man läßt das Lösungsmittel des Filmes verdunsten, indem man die beschichtete Folie ca. 1 Std. auf 40° erwärmt. Durch Analyse des Restlösungsmittelgehaltes wird überprüft, ob die Trockenzeit und Temperatur ausreichend sind. Falls erforder lich, kann die Temperatur erhöht werden.

Nach Trocknung wird die Kleberseite mit einer Polyesterfolie von 15 µm Dicke abgedeckt und danach die Pflaster in einer Größe von 40 cm² ausgestanzt. Jedes Pflaster hat neben den Folien einen Gehalt von

33,3 mg Norethisteronacetat
8,65 mg Octyldodecanol
2,10 mg Aluminiumacetylacetonat
336,0 mg Polymergemisch

Die Pflaster können, wenn für die medizinischen Anwendung erforderlich, auch in anderen Flächen wie z. B. 10, 20, 30 cm² ausgestanzt werden. Entsprechend lassen sich dadurch die Wirkstoffmengen pro TTS verändern.

Die ausgestanzten Pflaster werden in üblicher Weise in geeignete Siegelbeutel eingesiegelt und verpackt.

Beispiel 2

5,0 g Estradiol, mikronisiert
33,30 g Norethisteronacetat, mikronisiert

8,65 g Octyldodecanol und
2,10 g Aluminiumacetylacetonat sowie nach ca. 5 min.
659 g einer 51%igen Lösung des "Polymergemisch"

Es wird solange gerührt, bis eine homogene Phase entstanden ist (ca. 60 min. bei Raumtemperatur). Anschließend wird die Lösung in einer üblichen zur Herstel lung von Pflastern vorgesehenen Apparatur auf eine handelsübliche silikonisier te Polyesterfolie von ca. 100 µm Dicke ausgestrichen in einer Menge, die nach dem Trocknen ein Flächengewicht des Filmes von ca. 10 mg pro cm² ergibt. Man läßt das Lösungsmittel des Filmes verdunsten, indem man die beschichtete Folie ca. 1 Std. auf 40° erwärmt. Durch Analyse des Restlösungsmittelgehaltes wird überprüft, ob die Trockenzeit und Temperatur ausreichend sind. Falls erforder lich, kann die Temperatur erhöht werden. Nach Trocknung wird die Kleberseite mit einer Polyesterfolie von 15 µm Dicke abgedeckt und danach die Pflaster in einer Größe von 40 cm² ausgestanzt. Jedes Pflaster hat neben den Folien einen Gehalt von

NETa\|33,3 mg
Estradiol	5,0 mg
Polymergemisch	336 mg
Al-acetylacetonat	2,10 mg
Eutanol	8,65 mg

Beispiel 3

Ein Pflaster mit einer Fläche von 40 cm² enthält neben den Folien:

NETa\|33,3 mg
Estradiol	5,0 mg
Polymergemisch	336 mg
Al-acetylacetonat	2,10 mg

Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben. Die Pflaster können, wenn für die medizinischen Anwendung erforderlich, auch in anderen Flächen wie z. B. 10, 20, 30 cm² ausgestanzt werden. Entsprechend lassen sich dadurch die Wirkstoffmengen pro TTS verändern.

Prüfung der erfindungsgemäß hergestellten TTS

Mittels einer selektiven HPLC -Analytik, die dem Fachmann bekannt ist, wurde die Summe aller entstandenen Abbauprodukte des NETa nach einer gewissen Lagerzeit bei bestimmten Temperaturbedingungen quantitativ bestimmt, wobei sich die Prozentangabe auf die Gesamtmenge des eingesetzten NETa bezieht.

Vergleicht man diese Werte mit den Mengen an Abbauprodukten, die nach den bekannten und hier beschriebenen Stabilisierungsmethoden entstehen (Tabelle Seite 2), so werden die Vorteile dieser Erfindung deutlich.

Claims

1. Transdermale Therapeutische Systeme, dadurch gekennzeichnet, daß sie bis zu zwei Wirkstoffe, von denen einer Norethisteronacetat ist, in der Klebema trix enthalten. Die Klebermatrix besteht aus folgenden Polymeren:
2-Ethylhexylacrylat 60-70 Gew.%, Vinylacetat 25-30 Gew.%, Glycidmethacry lat < 0,5 Gew.%, Hydroxyethylacrylat 3-6 Gew.%, sonstige Bestandteile wie Aluminiumacetylacetonat < 6,5 Gew.%.

2. Transdermale Therapeutische Systeme entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wirkstoffhaltige Klebermatrix aus einem Polymer gemisch mit der Zusammensetzung 2-Ethylhexylacrylat 67 Gew.%, Vinylace tat 28 Gew.%, Hydroxyethylacrylat 5 Gew.%, Glycidmethacrylat 0,15 Gew.%, und folgenden Zusätzen: Aluminiumacetylacetonat < 1,5 Gew.% sowie ande re Substanzen < 5 Gew.%.