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DE3910578A1 - Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden - Google Patents

Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden

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Publication number
DE3910578A1
DE3910578A1 DE19893910578 DE3910578A DE3910578A1 DE 3910578 A1 DE3910578 A1 DE 3910578A1 DE 19893910578 DE19893910578 DE 19893910578 DE 3910578 A DE3910578 A DE 3910578A DE 3910578 A1 DE3910578 A1 DE 3910578A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
estrogen
penetration
layer
enhancing agents
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19893910578
Other languages
English (en)
Inventor
Clemens Guenther
Ulrich Dr Taeuber
Karin Dr Schmidt-Gollwitzer
Jutta Dr Riedl
Johannes-Wilhelm Dr Tack
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19893910578 priority Critical patent/DE3910578A1/de
Priority to EP93250189A priority patent/EP0573133A1/de
Priority to EP89118855A priority patent/EP0370220B1/de
Priority to HU896546A priority patent/HU210549B/hu
Priority to EP89912449A priority patent/EP0394429B1/de
Priority to ES89118855T priority patent/ES2081823T3/es
Priority to JP51155389A priority patent/JP3238389B2/ja
Priority to AT89912449T priority patent/ATE132751T1/de
Priority to PCT/EP1989/001200 priority patent/WO1990004397A1/de
Priority to DE58909570T priority patent/DE58909570D1/de
Priority to IL9200789A priority patent/IL92007A/en
Priority to MX017971A priority patent/MX173621B/es
Priority to IE337689A priority patent/IE81077B1/en
Priority to IE970562A priority patent/IE970562A1/en
Priority to CN89108149A priority patent/CN1036836C/zh
Priority to AU43747/89A priority patent/AU4374789A/en
Priority to PL28752689A priority patent/PL162410B1/pl
Priority to PL28203389A priority patent/PL162400B1/pl
Priority to CA002001618A priority patent/CA2001618C/en
Priority to KR1019890015580A priority patent/KR0137463B1/ko
Priority to PT92131A priority patent/PT92131B/pt
Priority to SK608989A priority patent/SK608989A3/sk
Priority to CS896089A priority patent/CZ277870B6/cs
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Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) enthält.
Gestoden (13-Ethyl-17β-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,15-dien-3-on), eine Verbindung der Formel
ist bekanntlich eine pharmakologisch wirksame Substanz mit einer außergewöhnlich starken gestagenen Wirksamkeit, welche in Kombination mit Östrogen wirksamen Verbindungen zur Herstellung von oral zu applizierenden Mitteln konzeptionsverhindernder Wirkung (Femovan®) verwendet wird.
Es wurde nun gefunden, daß Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) sehr gut zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches verwendet werden kann.
Transdermal zu applizierende Arzneimittel haben bekanntlich den Vorzug, daß sie über einen längeren Zeitraum hin eine gleichmäßigere Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, als dies in der Regel bei anders - wie zum Beispiel oral - zu applizierenden Mitteln möglich ist. Diese Eigenschaften lassen sich in einer Reihe von endokrinen Erkrankungen vorteilhaft ausnutzen. Für in Wasser schwer lösliche Steroidhormone, wie zum Beispiel die Gestagene ist es aber in der Regel recht problematisch, transdermale Systeme zu erstellen, die eine zur Therapie ausreichende Penetration des Wirkstoffes durch die Haut gewährleisten.
Es wurde nun gefunden, daß es mit Hilfe des erfindungsgemäßen Mittels über­ raschenderweise möglich ist, eine therapeutisch ausreichende sehr gleichmäßige Penetrationsgeschwindigkeit der Steroidhormone durch die Haut zu erzielen, während dies bei den bekannten Steroidhormone enthaltenden transdermal zu applizierenden Mitteln nur bedingt möglich ist. (EP-A 1 37 278 und EP-A 2 75 716)
Geeignete Östrogene für das erfindungsgemäße Mittel sind beispielsweise das Estradiol, das Estriol, das Ethinylestradiol und deren Ester (EP-A 1 63 596) wie das Estradiol-dipropionat, das Estradiol-dihexanoat und das Estradiol-dide­ canoat. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten neben Gestoden vorzugsweise 1 bis 3 - insbesondere 1 bis 2 Östrogen(e).
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate kann der Wirkstoff oder das Wirk­ stoffgemisch in geeigneten flüchtigen Lösungsmitteln und/oder penetrationsver­ stärkenden Mitteln gelöst oder suspendiert werden. Die erhaltenen Lösungen oder Suspensionen können mit den üblichen Hilfsstoffen, wie Matrixbildnern und Bakteriziden versetzt und gegebenenfalls nach Sterilisation in übliche Dosier­ behältnisse abgefüllt werden. Andererseits ist es aber auch möglich, diese Lösungen oder Suspensionen unter Einbeziehung von Emulgatoren und Wasser zu Lotionen oder Salben weiterzuverarbeiten. Man kann auch - gegebenenfalls unter Zugabe von Treibgas - Sprays herstellen, die in den üblichen Dosierbehältnissen abgefüllt werden können.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder niedere Carbonsäureester wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Benzin oder auch Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Trichlor­ methan, Trichlortrifluorethan und Trichlorfluormethan. Es bedarf keiner Er­ läuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind.
Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise Alkohole wie 1,2-Propandiol oder Benzylalkohol, gesättigte und ungesättigte Fettalkohole mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, Kohlenwasser­ stoffe, wie Mineralöl, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Stearinsäure oder Ölsäure, Fettsäureester der allge­ meinen Formel
CH₃-(CH₂) n -COOR
worin
n eine Zahl von 8 bis 18 und
R einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder Dicarbonsäurediester der allgemeinen Formel
R′OCO(CH₂) m COOR′
worin
m eine Zahl von 4 bis 8 und
R′ jeweils einen Alkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Fettsäureester, die sich für das erfindungsgemäße Mittel eignen, sind bei­ spielsweise solche der Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure und Palmitin­ säure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropyl­ ester, Butylester, sec.-Butylester, Isobutylester dieser Säuren. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure, wie deren Methylester und insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäurediester sind bei­ spielsweise das Diisopropyladipat, Diisobutyldipat und Diiso­ propylsebacat. Es bedarf keiner näheren Erläuterung, das auch Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel zur Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels geeignet sind.
Die Konzentration, in welcher der Wirkstoff- oder das Wirkstoffgemisch opti­ malerweise in dem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, beträgt für Gestoden überlicherweise 0,01 bis 25 Gewichtsprozent. Bei den Östrogenen ist die Konzentration naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs und der ange­ strebten Einzeldosis abhängig, sie muß im Einzelfalle mittels der dem Fachmann geläufigen Vorversuche, wie zum Beispiel der Bestimmung der erreichbaren Blut­ plasmakonzentrationen an Wirkstoff, bei ausgewählten erfindungsgemäßen Mitteln ermittelt werden. Im allgemeinen werden auch hier Wirkstoffkonzentrationen von 0,01 bis 25 Gewichtsprozent Östrogen im erfindungsgemäßen Mittel ausreichend sein. Das Gewichtsverhältnis von Gestoden zu dem oder den Östrogen(en) liegt bei den Kombinationspräparaten bei 5 : 1 bis 1 : 10.
Die Bestimmung des Ausmaßes der Geschwindigkeit der percutanen Resorption durch die erfindungsgemäßen Mittel kann beispielsweise mittels radioaktiv markierter Steroidhormone erfolgen.
Frisch bereitete, von subcutanem Fett befreite Haut vom Abdomen haarloser Mäuse wird in eine Franz Diffusionszelle eingespannt, die als Auffangflüssigkeit iso­ tonische Polyethylenglykol-(MG 400)-Lösung oder Phosphat-Puffer-Lösung vom pH 7 enthält. Dann gibt man 2 µl Testlösung auf die Haut und ermittelt nach 24, 48 und 72 Stunden mittels Flüssigkeits-Scintilationszählung den Gehalt der in die Auffangflüssigkeit gelangten Steroidhormone.
Getestet wurde eine 2gewichtsprozentige Lösung von Gestoden in Isopropylmyri­ stat (Versuch A) und Paraffin (Versuch B).
Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:
Tabelle 1
Percutaner Fluß in ng Gestoden cm² Hautoberfläche und Stunde
Es kann ferner gezeigt werden, daß Gestoden in nicht radioaktiv markierter Form, gelöst in 1,2-Propandiol (Versuch C) oder in Isopropylmyristat (Versuch D) bei postmenopausalen Frauen eine ausreichende percutane Resorption zeigt.
Getestet werden 0,4 mg Gestoden, gelöst in jeweils 200 µl des entsprechenden Vehikels, die für 48 Stunden auf einer Hautfläche von 10 cm² appliziert werden.
Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:
Tabelle 2
Percutaner Fluß in ng Gestoden cm² Hautoberfläche und Stunde
Eine noch gleichmäßigere Applikation mit eingestellter Dosierung des Wirk­ stoffes oder Wirkstoffgemisches kann man erzielen wenn man den Wirkstoff oder das Gemisch in ein transdermales therapeutisches System (TTS) einbettet. Geeignete transdermale therapeutische Systeme sind solche, die man üblicher­ weise zur percutanen Applikation von Wirkstoffen anwendet (YIE W. Chien: "Trandermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology & Reserch 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System verwenden, welches aus
  • a) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations­ verstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann und
    einer abziehbaren Schutzschicht, oder
  • b) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir,
    einer für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht,
    einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleberschicht und
    einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung oder Suspension von 1 bis 25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffge­ misch, 0-40 Gew.-% eines penetrationsverstärkenden Mittels, 30-70 Gew.-% eines medizinisch üblichen Klebers aufgefüllt mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel zu 100 Gew.-% wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen und nach dem Trocknen mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.
Verwendet man einen medizinsich üblichen Matrixbildner, der nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben.
Geeignete Lösungsmittel und penetrationsverstärkenden Mittel sind beispiels­ weise die bereits erwähnten Flüssigkeiten dieser Art. Als medizinsich übliche Kleber eignen sich beispielsweise Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, sowie natürliche oder synthetische Kautschuke. Als weitere Matrixbildner kommen Celluloseether, Polyvinylverbindungen oder Silikate in Betracht.
Als Schutzschichten eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systemen anwendet. Solche Folien sind beispiels­ weise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesem System beispielsweise 10 bis 100 µm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 µm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm².
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.
Eine undurchlässige Folie wird durch Wärme und/oder Zug so verformt, daß eine 0,1 bis 3 ml fassende Ausbuchtung entsteht. Diese wird mit einer wirkstoff­ haltigen Lösung oder Suspension enthaltend 1-50 Gew.-% Wirkstoff oder Wirk­ stoffgemisch in einem penetrationsverstärkenden Mittel gefüllt. Die wirk­ stoffhaltige Lösung oder Suspension kann auch mit bis zu 10 Gew.-% Matrix­ bildner verdickt sein.
Als Abdeckung des Reservoirs zur Haut hin dient eine aufgeschweißte oder aufge­ klebte durchlässige Polymerschicht, auf welche eine durchlässige Hauthaft­ kleberschicht und eine abziehbare Schutzschicht angebracht wird.
Es können bei diesem System die oben erwähnten penetrationsverstärkenden Mittel angewendet werden. Als durchlässige Polymerschicht wird beispielsweise eine 20 bis 200 µm dicke Folie aus Celluseestern, Celluloseethern, Siliconen oder Polyolefinverbindungen verwendet. Durch Variation dieser Polymerschicht läßt sich die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches innerhalb weiter Grenzen variieren.
Als Kleber und Schutzschicht eignen sich die gleichen Materialien, die bei dem transdermalen therapeutischen System gemäß Variante a beschrieben sind.
So lassen sich durch einfache Variation der verschiedenen Parameter transder­ male therapeutische Systeme mit unterschiedlichen Freisetzungsraten des Wirk­ stoffes oder Wirkstoffgemisches herstellen, die zwecks Lagerung beispielsweise in Aluminiumfolien verpackt werden können.
Es wurde bereits erwähnt, daß das erfindungsgemäße Mittel zur transdermalen Applikation auch als Lotion, Salbe oder als Spray zubereitet sein kann. Derartige Zubereitungen sind in den Fällen von Vorteil, wo keine Okklusion gewünscht wird.
Ein Emulsionsgel zur transdermalen Applikation besteht beispielsweise aus dem Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, penetrationsverstärkenden Mitteln, Emulgatoren (wobei ambiphile Vertreter der penetrationsverstärkenden Mittel als Emulgatoren dienen können) und gegebenenfalls Matrixbildnern. Eine typische Rezeptur be­ steht aus 0,1-25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-10 Gew.-% Emulgator 0-5 Gew.-% Matrixbildner, 0 bis 50 Gew.-% penetrationsverstärkenden Mitteln und Wasser zu 100 Gew.-%. Das Mittel wird in üblicher Weise emulgiert, und erfor­ derlichenfalls mit den üblichen Antioxidantien, Konservierungsstoffen etc. versetzt.
Einphasige Gele erhält man beispielsweise durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs oder des Wirkstoffgemisches in Lösungsmitteln wie Wasser, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, gegebenenfalls unter Zusatz von penetra­ tionsverstärkende Mittel und Verdicken mit Matrixbildnern.
Typische Rezepturen für solche Gele enthalten 0,01-25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 1-20 Gew.-% Matrixbildner, 0 bis 40 Gew.-% penetrationsver­ stärkenden Mitteln ergänzt mit dem Lösungsmittel zu 100 Gew.-%.
Auch diese Gele können gewünschtenfalls Antioxidantien, Konservierungsstoffe etc. enthalten.
Eine typische Sprayrezeptur ist beispielsweise folgende:
1-25 Gew.-% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 0-20 Gew.-% Matrixbildner, 0-60 Gew.-% penetrationsverstärkenden Mitteln ergänzt mit Lösungsmitteln und gegebenenfalls Treibmitteln zu 100%. Verwendet man Druckgaspackungen, so kann das Treibmittel entfallen.
Die erfindungsgemäßen gestodenhaltigen Mittel zur transdermalen Applikation können zur Behandlung der gleichen Erkrankungen angewendet werden, wie die vorbekannten, beispielsweise oral zu applizierenden Mittel die hochwirksame Gestagene enthalten. Darüberhinaus können die erfindungsgemäßen östrogen­ haltigen Kombinationspräparate auch zur Konzeptionsverhütung Anwendung finden. Besondere Vorteile haben die erfindungsgemäßen Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Langzeitbehandlung mit relativ hoher Dosierung der Wirk­ stoffe erfordern. Hier kann die Applikationsfrequenz wesentlich verringert werden und eine wesentlich gleichmäßige Blutplasmaspiegel erzielt werden. Vorteilhaft ist ferner, daß gastrointestinale Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind und bei östrogenhaltigen Kombinationspräparaten die erste Leberpassage umgangen wird und daß die Dosis an Östrogen vermindert werden kann.
Diese Vorteile lassen die östrogenfreie Monotherapeutika der vorliegenden Erfindung als besonders geeignet erscheinen um beispielsweise die Endometriose, gestagenabhängige Tumoren oder das prämenstruelle Syndrom zu behandeln.
Die transdermale Anwendung von Estrogenen in sequentieller oder kontinuierlicher Kombination mit Gestoden bietet besondere Vorteile, beispielsweise zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Präsentation der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Er­ findung. In ihnen wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Polyesterfolie von 0,074 mm Dicke (SkotchPak® 1009) des Herstellers 3M; Poly­ propylenfolie (Celgard ® 2500) des Herstellers Celanese, Linerfolie SkotchPak® 1022 und 1360 vom Hersteller 3M; Transferkleber 9871 vom Hersteller 3M, Poly­ acrylester-Kleber vom Typ Sichello® J 6610-21 des Herstellers Henkel KG, Sili­ konklebstoff vom Typ X-7-2960 des Herstellers Dow Corning und Hydroxypropyl­ cellulose des Typs Klucel® HXF des Herstellers Hercules.
Beispiel 1
In 62,4 g einer 50%igen Lösung von Silikonklebstoff in Benzin werden nachein­ ander
0,8 g Gestoden und
8,0 g 1,2-Propandiol
unter Rühren gelöst bzw. suspendiert (da die Klebstoffe trübe sind, läßt sich nicht klar entscheiden, ob eine vollständige Lösung vorliegt. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung des flüchtigen Lösemittels ein gleichmäßiger Film von 40 g/m² Feststoffauftrag entsteht. An­ schließend wird mit einem fluorpolymerbeschichteten Polyester-Liner kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung von 0,08 mg/cm² im Mittel. Das Pflaster wird ferner über ihr in-vitro-Freigabever­ halten in Wasser über 30 Stunden bei 32°C charakterisiert. Aus einem typischen Matrixfreigabeverlauf errechnet sich nach Linearisierung eine Frei­ setzungsgeschwindigkeit für Gestoden von 0,4 µg/cm²/h.
Beispiel 2
In 170 g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
 5,0 g Gestoden und
10,0 g Isopropylmyristat
unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 100 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so er­ haltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an Gestoden beträgt im Mittel 0,5 mg/cm². Die mittlere Freigabege­ schwindigkeit von Gestoden liegt bei 0,3 µg/cm²/h.
Beispiel 3
Zu 112 g einer 50%igen Lösung von Polyacrylester-Klebstoff in Aceton/Benzin werden nacheinander
3,5 g Estradiol
3,5 g Gestoden und
7,0 g 1,2-Propandiol mit 10% 1-Dodecanol
unter Rühren gelöst bzw. suspendiert. Nach Entgasen des Ansatzes wird die Lösung/Suspension mittels einer Beschichtungsvorrichtung auf Polyesterfolie in der Weise aufgetragen, daß nach Entfernung der flüchtigen Lösemittel ein gleichmäßiger Film von 70 g/m² Feststoffauftrag entsteht. Anschließend wird mit einer silikonisierten wirkstofffreien Liner-Folie kaschiert. Das so erhaltene Laminat wird mittels einer Stanzvorrichtung in Einzelpflaster von 10 cm² Fläche geteilt und in Aluminiumfolie verpackt. Das Pflaster haftet nach Abziehen der Liner-Folie auf der Haut.
Der Gehalt an Estradiol und Gestoden liegt gleichermaßen bei je 0,35 mg/cm².
Aus diesem Pflaster werden innerhalb von 48 Stunden im in-vitro Test in Wasser von 32°C mit 0,6 µg/cm²/h für Estradiol höhere Freigaberaten erzielt als für Gestoden, wo der Wert 0,4 µg/cm²/h beträgt.
Beispiel 4
Eine Polyesterfolie von 7,4 cm Durchmesser wird mittels Zug und Wärme so ver­ formt, daß eine runde Ausbuchtung von 10 cm² Fläche entsteht. Diese wird mit 1 ml einer Suspension von
2,5 mg Estradiol und
2,5 mg Gestoden
in 1,2-Propandiol, welches 10% Laurinsäure enthält, gefüllt. Eine Polypro­ pylen- oder Celluloseacetatbutyrat-Folie wird am Rand aufgeschweißt. Je nach Druck pro Zeiteinheit liegt die Siegeltemperatur zwischen 70°C und 100°C. Auf die durchlässige Polymerschicht wird Haftkleberfolie transferiert. Das Pflaster wird mit einem Liner versehen und in Aluminiumfolie verpackt.
Aus diesem Pflaster werden für beide Wirkstoffe gleichermaßen in-vitro-Frei­ gaberaten in Wasser von 32°C zwischen 0,02 bis 0,08 µg/cm²/h erzielt.
Beispiel 5
In 76,78 g (96 Vol%ig) oder Isopropanol werden nacheinander
 0,2 g Estradiol
 0,02 g Gestoden
10,0 g 1,2-Propandiol und
10,0 g Isopropylmyristat
gelöst. Dann setzt man der Lösung 3 g Hydroxypropylcellulose zu und entfernt aus ihr die Luft. Nach 2 Stunden Quellzeit wird das Gel in Aluminiumtuben mit dreifacher Innenschutzlackierung abgefüllt.
Die Gehaltsbestimmung ergibt eine homogene Wirkstoffverteilung im Gel mit Werten von 95% bei 105% des Sollwertes.
Beispiel 6
20,00 g Gestoden werden in 1000 g Isopropylmyristat gelöst, sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in Arzneiflaschen 5 ml abgefüllt.

Claims (10)

1. Mittel zur transdermalen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) enthält.
2. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Östrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
3. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist.
4. Mittel zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus
  • a) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations­ verstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann und
    einer abziehbaren Schutzschicht, oder
  • b) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir,
    einer für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht,
    einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleberschicht und
    einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
5. Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) zur Herstellung eines Mittels für die transdermale Applikation des Wirkstoffes oder Wirkstoffgemisches.
6. Verwendung von Gestoden in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, als Östrogen(e) Estradiol, Estriol, 17α-Ethinylestradiol oder Ester dieser Verbindungen verwendet werden.
7. Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein transdermales therapeu­ tisches System (TTS) ist.
8. Verwendung von Gestoden gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Östrogen(en) zur Herstellung eines Mittels gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale therapeutische System aus
  • a) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einer an der Deckschicht haftenden, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrations­ verstärkende Mittel enthaltenden, für diese Komponenten durchlässigen Arzneimittelschicht, die selbsthaftend ist oder von einem Hauthaftkleber abgedeckt oder umgeben ist, welcher ebenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthalten kann und
    einer abziehbaren Schutzschicht, oder
  • b) einer undurchlässigen Deckschicht,
    einem an oder in der Deckschicht befindlichen, das Gestoden, gegebenenfalls das oder die Östrogen(e) und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Arzneimittelreservoir,
    einer für diese Komponenten durchlässigen Polymerschicht,
    einer durchlässigen gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltende Hauthaftkleberschicht und
    einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
9. Verwendung von östrogenfreien Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 4 zur Behandlung der Endometriose, zur Behandlung von gestagenabhängigen Tumoren und zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms.
10. Verwendung von Mitteln zur transdermalen Applikation gemäß Patentanspruch 1 bis 4 gegebenenfalls in Kombination mit östrogenhaltigen Mitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, zur Prävention der Osteoporose, zur Zyklusregulierung und zur Zyklusstabilisation.
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