TW492876B - New dosage forms of cyclosporine for oral application with single composition and high bioavailability and usual procedure of their manufacture - Google Patents

Description

492876 A7 _B7 _ 五、發明說明（/ ) / …一 本發阴係關於環孢靈，特別是環孢靈A ,對於口服施 周所包含的液體配方。 環孢靈是由徵生耢所產生之天然的環狀胜M e 環®靈 中最重要的代表是環孢靈A ,它被用在擷制器官排斥的移 植治療和骨髓移植上。環孢靈A的徵生®產物及分離和純 化至非结晶無色粉末，其本質上已在德國專利案24 5 Γ— Ο Γ-* ΓΛ r+t +FT .

ο ο o ^ m m ：J 環抱靈A 越來越多被周在自體免疫疾病的處理上 5 例牛皮癖（P s 〇 r i a s i s), 葡萄膜炎（u n e i t i s ), 賢病變症 候群(nephrotic syndronOM 及其飽 0 環孢靈的抗發炎及抗寄生蟲的特性也被描逑。 因為環孢靈疏水性的特性，要產生造戚此活性成份高 度生物可利周性的製藥組成是很困難的。實際上，已知的 _量型式顯示S在藥理動力學變數上招當廣的儒體肉和假 體間變異t生·。在招同的謂量時，Μ疲内環31靈的量在不同 病入閭的變異可達到5 0 %。即使在一儷相同的病人内其 吸牧量的變異&很大c但是，免疫抑制的治療依賴在爾量 依賴副作周和移植器官排斥之間相當窄的治療窗中。 不好的生物利羯搜乃特別歸因於環孢靈在包含水的颚 量形式混合物中的低溶解度。 有很多入企圖去解決這些製藥上的問題。 已知且商業上可提供的謂量形式為親脂性和親水性溶 麵的複雜条統和可溶的清潔劑，並帶有溶解環孢靈和保持 本纸張尺度適周中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

492876 A7 B7 五、發明說明（ V)

它們在 />α «-Ρ· ΛΛτ* m m w i工片ii ^ 丢 m 33 I h rr: uj 4j ,ΨΛττ .^ i± W M '^u t. i XL m icK bL ^ ...哗 迫 v ~m 其 m 旦 rf-l· i±± J^L itu pq α τ ±n ±± tJl ΕΕί -4-ft-i CD -£?p iJll用安S iB 式包含 A VT 3* O Si表面 mae ^i_ 4-ί<κ·. m jb m rriiri· & φ^4- 昭 J>C ί工 ίϊ*τ ί志 ·、.+ W f4C； i±. m m 3 8 8 3 ό 0 7顯不]史周油以反酒1¾ 媒介物。棍據lit專利寨，商業上可提 溶疲包含徹欖油，酒精和當作表面活 f i 1®。但是&配方會留下問題。 審通常有一令入不悅的氣祿和/或祿 不飽和脂詰酸的油容易腐敗c 的配方中須要相對之高含量的酒精。 對小孩施用此產品上會造成®難，並 這個目的而使用瑱充膠囊時，必須増 完成的精心工作。 案2 ，222 ，770的新頴劑量形 產品至溶液狀的途徑。這些系統包括 一有活性組成物，親脂性，親水性層 雜条統ϋ ifc形態的系統會造成交互反 所使羯的其中一種物質對病入衙言非 水溶液系統内的溶液中的目的。它們至少包含四個 ，名稱為活注組成物，植物油，酒精和一種表®活 國專利案4， -W- KA?衣占丨 /r*^* AtJ~r 六檢_连：：¾ d li 飲羯的環孢靈 X 1 D ii L a d r a 表面活搜媒介 it之外，含有 -V, -T^ £rr Ziv 久，tt包3個 高酒精含量在 -fcr AAt RR 3¾ · 龅仔P li问邊 ϋ 為了避免蒸發 泡包装法包装 露在G Β專利 由微、?L跋觀&勺 個成份，形成 活性物質的複 的增加，Μ及 的危機之增加。 國專利案39 ，24，207掲露一生產施用靜腿 羯的樣疋水搭液m注射丨谷液之過程，其中 )Μ重量計一份的環孢靈 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------*--------I 一 492876 A7 B7 五、發明說明（3 b ) K重量計8至1 3份的一或多種單詣飽和羥脂W 酸及聚乙二醇和 羥醇混合 ••it/· -r- tJ_ 1¾ 不叙土 m is ^ 讲乂 m ⑽河 所有 f 工本 r/j V 上小 在一起 產td和 破壞生 商業上 油，小 Μ及一或多種漬 計1至 _ fLL u i± Mi 研究。 鶴可利 -qpr Λθ 5：ιϊ 口」符ΐ·ϋ 麥油， :在7!挪 Ϊ ^Jrs 如C Y - -fr LL^ ϋ 之 ίχ: 士 人 £^¥3 t±^ ϋ: 一漶疋 的釋放特 用超音波 _行是圍 成_量形 tK傲 ;&為 口」 X、）上 2¾ a ) f^)-x rs -Tit? wj m m m b ) A ·/ V ri / A 製藥形 及徵· kxL· , i士 1± u ia 生成無 難的ύ 式是較 本發明 飲用溶 提及的 Μ重量 當作活 Μ重量 式是特 顆粒的 些形式 溶劑正 它同樣 不適合 驁奇的 疲或膠 hr 日 S ~zrf 问起KJ 計〇 * iOJL ί/\ Ί *± )136 m 計6至 3汾的 專利寨 為了周 OH .liL· · nj ι± -的劑量 玉米油 單或聚 a 及特別 別遺當 彤式並 戸 典 士入 w π < 菱形结 ί£顯示 的。 發現具 囊型式 Γ I Λ77 >j\ m m 5至2 1個或多個 和/或聚一 内能葰用來□服的製藥形式: 水稀釋這些配方，環孢靈沈 型式包括油性，親脂的組成 nja 單 …或二 羥醇類 甘油IS ) 0 5 4專利寨运明结晶xKj 是 CY-Α/Χ-ί I I , 的。這些配方說包含環孢靈 且有更好的穩定性或更良好 局部皮膚或局部眼睛使周。 晶形式的方法在企業層次上 無故定形式的環孢靈對於生 簡單組成和高生_可利用S 之□服施用的環孢靈劑量形 法，其包含： ,最好是1份的多個無晶形

5份的IS和的C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- -線！ 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 492876 A7 _B7 —…_ 五、發明說明（屮） ；-、 0至C 2 2 S脂肪駿之一或多種聚乙二醇單i旨；最好是S 0 L U T 0 L © HS 15，g[3 聚乙二醇一660 — 12-(證基）一硬脂酸酷， c ) K重量計 1 至3 ，最好是2份的一或多種單或多 羥醇當作共溶劑，最好是乙醇和丙二醇環孢靈的溶解度相 當地增加，特別是K水稀釋而維持著這些量特定的比例時 0 這遷不能正常迆被假定因為劑量型式使周脂肪酸的聚 乙二醉s§只當作疏水層和親水層間額外的溶解質。 因此所有入對於如tt的一種配方能顯示商業產品的生 物平衡大為驚訝（見上方）。 實際上，它無法預言如此的一個簡單而無親脂成汾的 配方能夠達到茹tt高的生锪可利周性。 更進一*步發現M D服施用力式精羅地使用無晶形的 S靈，盈環孢靈含量大於5 %的配方，可造成相當好的溶 液特性，經水稀釋後仍能讓持為一穩定，清澈的溶液。 因此，本發明係關於口服劑量形式，為可飲用溶疲或 是包裝在膠囊内，均包括K下成份在K下的比例：

a) Μ重量計0 + 5至2 ,最好是1份的一或多個環 孢靈，特別是Μ無晶彩被使用的環孢靈Α或G fa ) Μ重量計6至9 ,最好是7 * 5份的飽和的C 1 0至C 2 2羥脂訪駿之一或多種聚乙二醇單酷；最好是S 0LUT0L® HS 15 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ·ϋ 1 ·ϋ II 1-1 一 ov a n I n I m Λ/Μβ ϋ I n i r— — — — — — — 492876 A7 _B7 _ —_ 五、發明說明（/ ) C )以重量計1至3 ,最好是2份的一或多種覃或多 羥醇當作共溶劑，最好是乙醇和丙二醇 根:據本發明，在生產的過程中，必須小心量的比例要 讓持，並且環孢靈一開始即要在室溫下持續攪拌使之完全 溶解於酒精内，隨後在仍為室溫攪择下SO入丙二醇和S 〇丨u t ο 1⑬ H S 1 5。過程產生的溶液包含 每毫升1 0 0毫克的活性成份。K可歆周溶疲或膠囊形 式完成是在一已知的影式下進行，例5D在每個膠囊肉包含 100毫克，50毫克或25毫克的活性組成物。 棍據本發明之組成的生產在下面實洌中詳IS說明 ： 袖:/£；ϊϊ 1 1 0 0公克非固定形式的環孢靈A在室溫下S浮而溶 於1 27毫升的酒精内。隨後，進一步再於室溫下攪拌， 加入9 6毫升的丙二醇。得到一環孢靈A清激溶液之後， 入7 5 0公克的S o i u t o i ® H S 1 5並進一 步攪拌。可得到一澄漬、黏稠包含每毫升1 00毫克環孢 靈A的溶液。 在實例1中所升成的環孢靈A溶液甩水Ml :40的 比例稀釋。所彤成的溶疲可維持數個月的漬澈和穩定。 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼-------訂-------·!線！

Claims (1)

1. 492876 -, A8 ; ' Ί :. B8 :/.、 入C8 、 D8 — —— ~— f ' 七、申請專利範圍 丨乂Γ ^， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 * 一種□服環ίΜ靈藥學組成物，其為哥飲用溶液或 ®囊影式，包含： a ) Μ重量計0 + 5至2份的一或多種無晶形環JS靈 當作活性成汾 D ) 从重量 §十 b 主 0 1方 u'j C 1 0 至匕 ε 2 證，§§ 3® 酸 《ί! 一或多種聚乙二醇單iS c) Μ重量計1至3份的一或多種翬或多羥醇當诈共 溶Si。 2 *根據帛請專利範圍第1項的藥擧組成物，使甩非 晶形環孢靈A或環孢靈G當作活性成份。 3 * —種製儀□跟環孢靈藥學組成物的方法，該藥學 組成物為可飲用溶疲或膠囊形式，苜先在室溫下攪拌 a) 每1 00公克無晶形環孢靈，溶於1 27毫升的 酒精内 b) 又當在室溫下攪拌時，加入96毫升的丙二醇， 隱後又於室溫下攪拌， c )加入750公克的聚乙二醇—660— 1 2 —( 羥基）-硬脂酸脂，成為一清澈，黏稠的環孢靈溶液，並 Μ已茹的方式裝Μ成為可飮用的溶液或是包裝成為膠囊。 4 +如串請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含Μ 重量計1份之一或多種無晶形環孢靈。 5 ♦如Φ譆專利範圍第1項之藥學組成物，其包含Μ 7 . 5份之飽和C 1 0至C 2 2羥脂訪酸之一或多種聚乙二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 492876 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 醇覃酯。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 ▲ 50串請專利範圍第1項之藥學組成物，其包含Μ 重量計2扮的一或多種單或多證醇。 7 ♦如串請專利範圍第1項之藥學組成物，其中C 1 0至C 2 2羥脂肪酸之一或多種聚乙二醇覃酯為聚乙二 醇一660—12— （羥基）—硬脂酸脂 8 *如Φ請專利範圍第1項之藥學組成物，其中輋或 多羥醇為乙醇及/或两二醇 9 * Φ請專利範圍第3項之的方法 5 其中無晶彩環 孢靈為環孢靈A。 1 〇 +如串請專利範圍第1項之藥學組成物，其為膠 ir.< —p. . m n> is, ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）