SK164796A3 - Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them - Google Patents
Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK164796A3 SK164796A3 SK1647-96A SK164796A SK164796A3 SK 164796 A3 SK164796 A3 SK 164796A3 SK 164796 A SK164796 A SK 164796A SK 164796 A3 SK164796 A3 SK 164796A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- oral administration
- amorphous
- ethanol
- cyclosporine
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 6
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- -1 saturated hydroxy fatty acid Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález sa týka nového farmaceutického prostriedku ha orálne podanie jednoduchého zloženia, obsahujúceho ako účinnú látku cyklosporín vysoko biologicky dostupný a spôsobu jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
Cyklosporíny sú neutrálne cyklické peptidy, ktoré sa pripravujú mikrobiálnou cestou. Najdôležitejší zástupca cyklosporínu je cyklosporín A, ktorý sa používa v transplantačnej medicíne na potlačenie odmietavej reakcie a pri transplantáciách kostnej drene.
Cyklosporín A, spôsob jeho prípravy mikrobiologickou cestou a jeho izolácia a čistenie až na amorfný bezfarebný prášok sú popísané v nemeckom patentovom spise číslo DE-PS 24 55 859.
V rastúcej miere sa cyklosporín A začína používať pri ošetrovaní autoimúnnych ochorení, ako sú napríklad psoriasis, uveitis a nefrotický syndróm.
Zápaly potláčajúce a protiparazitické vlastnosti cyklosporínov sú rovnako popísané.
Kvôli hydrofóbnemu charakteru cyklosporínu je problematická výroba farmaceutických prostriedkov, ktoré by sa vyznačovali vysokou biologickou dostupnosťou. Známe formy podávania cyklosporínu vykazujú veľmi širokú interindividuálnu a intraindividuálnu variabilitu farmakokinetických parametrov. Pri rovnakom dávkovaní sa mení hladina cyklosporínu v krvi od pacienta k pacientovi až o 50 %. Dokonca i u jedného a toho istého pacienta kolíše resorpcia podstatne. Imunitu potláčajúca terapia je však odkázaná na veľmi tesné terapeutické okno medzi vedľajšími účinkami závislými od dávky a medzi odmietaním transplantovaných orgánov.
Zlá biologická dostupnosť súvisí najmä so zlou rozpustnosťou cyklosporínu pri miešaní cyklosporínu v dávkovacích formách s vodou. Preto bolo vykonaných veľa pokusov vyriešiť tento galenický problém.
Známe, obchodne dostupné formy podávania používajú komplikované systémy na báze lipofilných a hydrofilných rozpúšťadiel ako tiež detergenty sprostredkujúce rozpúšťanie, s ktorých pomocou sa dá cyklosporín uviesť do roztoku a vo vodnom systéme v roztoku udržať. Takéto systémy pozostávajú aspoň zo štyroch podielov, a to z účinnej látky, z rastlinného oleja, z etanolu a z tenzidu.
Z amerického patentového spisu číslo 4 388307 je známe použitie oleja a etanolu ako nosiča spolu s korozpúšťadlami. Na základe tohto patentu obsahujú obchodné roztoky cyklosporínu na pitie olivový olej, etanol a ako povrchovo aktívne činidlo ĽabrafilR. Táto receptúra je však spojená s problémami. Oleje a povrchovo aktívne látky ako nosiče majú často nepríjemnú vôňu a/alebo chuť. Okrem toho majú oleje, obsahujúce nenasýtené mastné kyseliny, sklon k žlknutiu.
Okrem toho tieto receptúry s olejom vyžadujú pomerne veľké množstvo etanolu. Tento vysoký obsah etanolu je prekážkou pre podávanie takéhoto farmaceutického prostriedku deťom a sú s ním problémy pri skladovaní.
Pri plnení do kapsúl je nevyhnutné kvôli ochrane proti odparovaniu zvýšiť náklady na balenie liekov vpravovaním do hliníkových bublín.
Novšie formy podávania podľa britského patentového spisu číslo GB 2 222770 zahrňujú riešenie vytváraním mikroemulzii. Tieto systémy pozostávajú zo 4 až 6 zložiek, ktoré vytvárajú komplikovaný systém, pozostávajúci z účinnej látky, lipofilnej, hydrofilnej fázy a povrchovo aktívneho činidla. Systémy tohto druhu sú spojené so zvýšeným nebezpečenstvom krížových reakcií ako tiež s nebezpečenstvom, že niektorú z použitých látok nebude pacient znášať.
V nemeckom patentovom spise číslo DE-PS 39 24 207 sa popisuje spôsob výroby perorálne podávateľných stabilných, vodných vstrekovateľných roztokov na intravenózne podávanie, pri ktorom sa mieša
a) 1 hmotnostný diel cyklosporínu,
b) 8 až 13 hmotnostných dielov aspoň jedného monoesteru nasýtenej hydroxymastnej kyseliny s polyetylénglykolom a
c) 1 hmotnostný diel aspoň jedného jednomocného a/alebo niekoľkomocného alkoholu.
Orálne podávateľné farmaceutické prostriedky sa spôsobom podľa uvedeného patentového spisu nevyrábajú. Pri pokusoch riediť tieto receptúry vodou dochádza k vyzrážaniu cyklosporínu, a tým k podstatnému zníženiu biologickej dostupnosti.
Všetky obchodne dostupné formy podania obsahujú olejovité, lipofilné podiely (kukuričný olej, palmojadrový olej, monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy kukuričného oleja) a jeden, prípadne niekoľko detergentov, ako tiež jednomocné alebo niekoľkomocné alkoholy.
Z nemeckej zverejnenej prihlášky vynálezu číslo DE-OS 38 43 054 je známe, že sa ortorhombické kryštalické formy, ako CY-A/X-II a predovšetkým CY-A/X-III hodia obzvlášť dobre na výrobu galenických foriem. Tieto prostriedky majú obsahovať cyklosporín v stabilnej a jemnej rozptýlenej forme a/alebo majú lepšiu stabilitu alebo priaznivejšie charakteristiky uvoľňovania. Tieto formy sa obzvlášť používajú na topické dermálne použitie alebo na topické oftalmické použitie. Popísané výrobné postupy pre solvátu zbavenú ortorhombickú kryštálovú formu za použitia ultrazvuku sú v technickom meradle ťažko realizovateľné. Podobne je známe, že cyklosporín v amorfnej forme je menej dobrý na výrobu dávkovacích foriem.
Podstata vynálezu
Cyklosporínový farmaceutický prostriedok pre orálne podanie jednoduchého zloženia a s vysokou biologickou dostupnosťou vo forme roztoku na pitie alebo kapsúl spočíva podľa vynálezu v tom, že obsahuje hmotnostné:
a) 0,5 až 2, s výhodou 1 diel aspoň jedného amorfného cyklosporínu ako účinnú látku,
b) 6 až 9, s výhodou 7,5 dielov aspoň jedného polyetyiénglykolmonoesteru nasýtenej hydroxymastnej kyseliny s 10 až 22 atómami uhlíka, s výhodou SolutoluR HS 15,
c) 1 až 3, s výhodou 2 diely aspoň jedného jednomocného alebo niekoľkomocného alkoholu ako korozpúšťadla, s výhodou etanolu a propylénglykolu.
Korozpúšťadlo podľa odstavca c) pri udržaní uvedených špecifických hmotnostných pomerov podstatne zvyšuje rozpustnosť cyklosporínu. Táto skutočnosť nebola očakávaná, pretože porovnateľné formy podania obsahujú polyetylénglykolester mastných kyselín len ako prídavný solubilizátor medzi hydrofóbnou a hydrofiInou fázou.
Je preto o to viac prekvapujúce, že receptúra podľa vynálezu vykazuje biologickú rovnocennosť s obchodnými produktmi hore uvedenými.
Obzvlášť nebolo možné predpokladať, že sa s tak jednoduchou receptúrou bez lipofilnej zložky môže dosiahnuť taká vysoká biologická dostupnosť.
Okrem toho sa zistilo, že práve použitie amorfného cyklosporínu v orálnej farmaceutickej forme podania vedie k obzvlášť dobrým charakteristikám rozpúšťania v receptúrach s obsahom cyklosporínu väčším ako 5 %, ktoré i po zriedení vodou zostávajú ako stabilný číry roztok.
Ako je hore uvedené, je teda predmetom vynálezu orálna forma podania, ktorá obsahuje ako roztok určený na pitie alebo na plnenie do kapsúl nasledujúce zložky v uvedených hmotnostných pomeroch:
a) 0,5 až 2, s výhodou 1 diel aspoň jedného amorfného cyklosporínu, obzvlášť cyklosporínu A alebo G v amorfnej forme ako účinnú látku,
b) 6 až 9, s výhodou 7,5 dielov aspoň jedného polyetylénglykolmonoesteru s nasýtenými podielmi hydroxymastnej kyseliny s 10 až 22 atómami uhlíka v molekule, s výhodou Solutolu^ HS 15,
c) 1 až 3, s výhodou 2 diely aspoň jedného jednomocného alebo niekoľkomocného alkoholu ako korozpúšťadla, s výhodou etanolu a propylénglykolu.
Spôsob prípravy cyklosporínového farmaceutického prostriedku pre orálne podanie jednoduchého zloženia a s vysokou biologickou dostupnosťou vo forme roztoku na pitie alebo kapsúl spočiva podľa vynálezu v tom, že sa najprv
a) za miešania pri teplote miestnosti rozpustí 100 g amorfného cyklosporínu, najmä cyklosporínu A v 127 ml etanolu,
b) rovnako za miešania a pri teplote miestnosti sa pridá 96 ml propyiénglykolu a potom rovnako za miešania a za teploty miestnosti
c) 750 g SolutoluR HS 15, pričom sa získa číry, viskózny roztok cyklosporínu A, ktorý sa známym spôsobom používa na priame pitie alebo na plnenie do kapsúl.
Pri spôsobe výroby je potrebné dbať na to, aby sa dodržali hmotnostné pomery a aby sa cykiosporín za stáleho miešania pri teplote miestnosti najprv dokonale rozpustil v etanole a potom rovnako za stáleho miešania a tiež pri teplote miestnosti sa pridal polyetylénglykol a Solutol^ HS 15. Takto pripravené roztoky obsahujú účinné látky 100 mg/ml.
Vynález objasňujú, ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického vyhotovenia.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Za miešania a pri teplote miestnosti sa rozpustí 100 g amorfného cyklosporínu A v 127 ml etanolu. Za ďalšieho miešania a pri teplote miestnosti sa pridá 96 ml propyiénglykolu. Po získaní číreho roztoku cyklosporínu A sa pridá za ďalšieho miešania a za teploty miestnosti 750 g SolutoluR HS 15, pričom sa získa číry, viskózny roztok, obsahujúci cykiosporín A 100 mg/ml.
Príklad 2
Roztok cyklosporínu A, pripravený spôsobom podía príkladu 1, sa riedi v pomere 1 : 40 vodou. Získaný roztok zostáva po dobu niekoľkých mesiacov číry a stabilný.
Priemyselná využiteľnosť
Cyklosporínový farmaceutický prostriedok na orálne podanie jednoduchého zloženia a s vysokou biologickou dostupnosťou vo forme roztoku na pitie alebo kapsúl pripraviteíný tak, že sa vždy za miešania a za teploty miestnosti rozpustí amorfný cykiosporín v etanole, pridá sa propylénglykol a potom aspoň jeden polyetylénglykolmonoester nasýtenej hydroxy mastnej kyseliny s 10 až 22 atómami uhlíka a získaný číry, viskózny roztok sa používa na priame pitie alebo sa plní do kapsúl.
Claims (3)
1. Cyklosporínový farmaceutický prostriedok na orálne podanie jednoduchého zloženia a s vysokou biologickou dostupnosťou vo forme roztoku na pitie alebo kapsúl, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hmotnostné
a) 0,5 až 2, s výhodou 1 diel aspoň jedného amorfného cyklosporínu ako účinnú látku,
L
b) 6 až 9, s výhodou 7,5 dielov aspoň jedného polyetylénglykolmonoesteru nasýtenej hydroxymastnej kyseliny s 10 až 22 atómami uhlíka, s výhodou SolutoluR HS 15,
c) 1 až 3, s výhodou 2 diely aspoň jedného jednomocného alebo niekoľkomocného alkoholu ako korozpúšťadla, s výhodou etanolu a propylénglykolu.
2. Cyklosporínový farmaceutický prostriedok pre orálne podanie podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku cyklosporín A alebo G v amorfnej forme.
3. Spôsob prípravy cyklosporínového farmaceutického prostriedku pre orálne podanie jednoduchého zloženia a s vysokou biologickou dostupnosťou vo forme roztoku na pitie alebo kapsúl podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa #
a) za miešania pri teplote miestnosti rozpustí 100 g amorfného cyklosporínu, t najmä cyklosporínu A v 127 ml etanolu,
b) rovnako za miešania a pri teplote miestnosti pridá 96 ml propylénglykolu a potom rovnako za miešania a za teploty miestnosti
c) pridá 750 g SolutoluR HS 15, pričom sa získa číry, viskózny roztok cyklosporínu A, ktorý sa známym spôsobom používa na priame pitie alebo na plnenie do kapsúl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438861 | 1994-11-03 | ||
| PCT/DE1995/000951 WO1996014079A1 (de) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK164796A3 true SK164796A3 (en) | 1997-06-04 |
Family
ID=6532126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1647-96A SK164796A3 (en) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486124B2 (sk) |
| EP (1) | EP0789580B1 (sk) |
| JP (1) | JP3833248B2 (sk) |
| KR (1) | KR970704464A (sk) |
| CN (1) | CN1121238C (sk) |
| AT (1) | ATE218359T1 (sk) |
| AU (1) | AU715165B2 (sk) |
| BG (1) | BG62955B1 (sk) |
| BR (1) | BR9509550A (sk) |
| CA (1) | CA2231404C (sk) |
| CZ (1) | CZ287806B6 (sk) |
| DE (2) | DE59510233D1 (sk) |
| DK (1) | DK0789580T3 (sk) |
| EE (1) | EE03425B1 (sk) |
| ES (1) | ES2177652T3 (sk) |
| FI (1) | FI118722B (sk) |
| HU (1) | HUT77283A (sk) |
| LT (1) | LT4306B (sk) |
| LV (1) | LV11884B (sk) |
| NO (1) | NO970741D0 (sk) |
| PL (1) | PL183579B1 (sk) |
| PT (1) | PT789580E (sk) |
| RU (1) | RU2158601C2 (sk) |
| SK (1) | SK164796A3 (sk) |
| TR (1) | TR199501361A2 (sk) |
| TW (1) | TW492876B (sk) |
| WO (1) | WO1996014079A1 (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0789580B1 (de) | 1994-11-03 | 2002-06-05 | Novartis AG | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE69632125T2 (de) * | 1995-08-25 | 2004-09-16 | Sangstat Medical Corp., Menlo Park | Orale cyclosporinformulierungen |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| KR20000069900A (ko) * | 1997-01-30 | 2000-11-25 | 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| AU762247B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-19 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| DE19821951A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Basf Ag | Cyclosporin-Zubereitungen |
| AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
| NZ512599A (en) | 1998-12-30 | 2003-10-31 | Dexcel Ltd | Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5 |
| US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| US6506742B2 (en) | 1999-12-13 | 2003-01-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Soluble contraceptive liquid formulation |
| US7851444B2 (en) | 2002-12-02 | 2010-12-14 | Xenome Ltd. | χ-conotoxin peptides (-1) |
| WO2004050688A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Xenome Ltd | NOVEL χ-CONOTOXIN PEPTIDES (-II) |
| SE0301119D0 (sv) * | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Astrazeneca Ab | New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules |
| CN102552917A (zh) | 2003-08-13 | 2012-07-11 | 比奥孔有限公司 | 用于治疗剂的微-粒子脂肪酸盐固体剂量制剂 |
| US20050059583A1 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| RU2272643C2 (ru) * | 2004-06-11 | 2006-03-27 | Маргарита Васильевна Бибикова | Высокоактивный кристаллический препарат циклоспорина а и способ его получения |
| US7151085B2 (en) | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| JP2008535921A (ja) | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | シクロスポリンを含むナノ粒子および放出調節された組成物 |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| AU2012339693B2 (en) * | 2011-11-15 | 2017-09-07 | Allergan, Inc. | Cyclosporine A Form 2 and method of making same |
| ES2791751T3 (es) * | 2011-11-15 | 2020-11-05 | Allergan Inc | Suspensiones de forma 2 de ciclosporina A |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| DE2463138C2 (de) | 1973-12-06 | 1984-07-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin B (S 7481/F-2), seine Herstellung und Verwendung |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4117118A (en) | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| CH636013A5 (en) | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
| FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| AU558155B2 (en) | 1982-02-01 | 1987-01-22 | Sandoz Ltd. | Treating multiple sclerosis with dihydro-cyclosporin d |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| EP0256856A3 (en) | 1986-08-14 | 1989-01-11 | Synthetic Blood Corporation | A parenterally administrable composition |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ATE95193T1 (de) | 1987-06-17 | 1993-10-15 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| ES2033086T3 (es) | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| CH679119A5 (sk) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| KR0148748B1 (ko) | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| CA1337397C (en) | 1988-09-29 | 1995-10-24 | Hideo Nakajima | Emulsified composition |
| BE1003578A4 (fr) | 1988-10-26 | 1992-04-28 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine. |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| BE1003009A5 (fr) | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
| HU207222B (en) | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
| US5260301A (en) | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
| HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| ES2168271T3 (es) | 1992-09-25 | 2002-06-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que contienen ciclosporinas. |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| IL111003A0 (en) | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| EP0705601B1 (de) | 1994-10-04 | 2000-01-19 | LOMAPHARM Rudolf Lohmann GmbH KG Pharmazeutische Fabrik | Lösungen von Anthrachinonen zur parenteralen Applikation |
| EP0789580B1 (de) | 1994-11-03 | 2002-06-05 | Novartis AG | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
-
1995
- 1995-07-19 EP EP95925707A patent/EP0789580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 DE DE59510233T patent/DE59510233D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 KR KR1019970700361A patent/KR970704464A/ko not_active Ceased
- 1995-07-19 HU HU9702144A patent/HUT77283A/hu unknown
- 1995-07-19 EE EE9700112A patent/EE03425B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 CA CA002231404A patent/CA2231404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 WO PCT/DE1995/000951 patent/WO1996014079A1/de not_active Ceased
- 1995-07-19 BR BR9509550A patent/BR9509550A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 SK SK1647-96A patent/SK164796A3/sk unknown
- 1995-07-19 ES ES95925707T patent/ES2177652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 DK DK95925707T patent/DK0789580T3/da active
- 1995-07-19 PT PT95925707T patent/PT789580E/pt unknown
- 1995-07-19 AU AU29751/95A patent/AU715165B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 RU RU97108682/14A patent/RU2158601C2/ru active
- 1995-07-19 AT AT95925707T patent/ATE218359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 JP JP51493496A patent/JP3833248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 CN CN95196010A patent/CN1121238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 CZ CZ19963616A patent/CZ287806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-08 TW TW084108225A patent/TW492876B/zh active
- 1995-10-26 DE DE19539860A patent/DE19539860A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 TR TR95/01361A patent/TR199501361A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101117A patent/BG62955B1/bg unknown
- 1997-01-09 LT LT97-002A patent/LT4306B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 FI FI970634A patent/FI118722B/fi active IP Right Grant
- 1997-02-18 NO NO970741A patent/NO970741D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-14 LV LVP-97-94A patent/LV11884B/lv unknown
-
1998
- 1998-03-09 PL PL95318560A patent/PL183579B1/pl unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,929 patent/US6486124B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK164796A3 (en) | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them | |
| FI89065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny siklosporin kristallform | |
| JP4073503B2 (ja) | サイクロスポリンを含有する液体製剤とその調製方法 | |
| AT400517B (de) | Topisches terbinafinpräparat und verfahren zu seiner herstellung | |
| AT403435B (de) | Cyclosporin enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| EP0710103B1 (de) | Pharmazeutische präparate für schwerlösliche wirkstoffe | |
| HUT73664A (en) | Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| DE4005190A1 (de) | Neue cyclosporinhaltige galenische formen | |
| JP2006001947A (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
| NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| LV11885B (en) | Medical preparations containing n-methylated cyclic undecapeptides | |
| US20030180350A1 (en) | Combination compositions | |
| EP1002546B1 (de) | Verwendung von Estern der 12-Hydroxystearinsäure als Solubilisatoren | |
| AP197A (en) | Pharmaceutical formulations for treatment of virus infections of the skin containing penciclovir. | |
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| MXPA97000019A (en) | New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture | |
| JPH0157091B2 (sk) | ||
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| WO2017015690A1 (de) | Konzentrat enthaltend alprostadil |