TW396155B - Novel triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎的三唑衍生物，其製備法及含此等化 合物之醫藥。 更特定言之，本發明係關於對縮膽囊肽（CCK)受體具親 合力之新穎非肽化合物。 CCK是種肽，分泌於周邊血液中並參與許多消化步驟（ 克羅力（Crawley) J.N·等人·，肽，1994,15(4),731-735)，其對食 物的消化作用具有反應。 CCK發現於腦部，並爲含量最豐之神經肽，藉著刺激 CCK- B類型受體來作爲大腦功能中之神經調節器（克羅力 J.N.等人.，肽，1994,15(4),731-735 )。在中樞神經系統中， CCK與多巴胺-媒介之神經傳導作用相互作用（克羅力J.N. 等人.，ISIS Atlas of Sci.,Pharmac. 1988,84-90)。其在乙醯膽鹼 ，甲巴（4-胺基丁酸），經色胺激素，類鸦片，生長激素釋 放抑制因子，及物質P及離子通路之機制上亦扮演重要的 角色。 施用後會產生生理上的改變：眼瞼下垂症，低溫症，高 血糖症，強直性昏厥；及行爲改變，行動減緩，試探能力 的降低，痛覺缺失，學習能力的改變，及性行爲能力與饜 足的改變。 CCK是經由至少兩種類型受體而呈現出其生物活性的： 主要位於周邊血液中之CCK- A受體，及主要位於大腦皮 質之CCK- B受體，周邊類型之CCK- A受體亦存在於中樞 神經系統之某些區域中，包括小腦後枝區（postrema area)， 孤立核（solitarius nucleus)及腳間核（interpedoncular nucleus)(莫 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -----------装------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 蘭（Moran) Τ·Η·等人·，Brain Research，1986, 362, 175-179，·希 爾（Hill) D.R.等人·，J.Neurosci. 1990, 10, 1070-1081 ;但是明顯 具有差異（希爾 D.R.等人·，J.Neurosci. 1990, 10, 1070-1081); 梅勒斯（Mailleux P.等人，yeurosci. Lett.，1990, 117, 243-247 ; * 貝勒特(Barrett R. W.)等人，Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290 ; 莫塞（Mercer) J.G.等人 _，Neurosci Lett.，1992, 137, 229-231 :莫 蘭 T.H.等人·，Trends in Pharmacol. Sci·，1991，12, 232-236) 〇 在周邊血液中，經由CCK-A受體（莫蘭T.H.等人.，Brain Research, 1986，362，176- 179)，CCK 可延遲空腹感，改變 腸蠕動，刺激膽囊收縮，增進膽汁分泌及控制胰液分泌（ 麥克何夫（McHugh P.R.等人·，Fed. Proc.，1986, 45, 1384-1390; Pendleton J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116) ° 在某些狀況下，CCK可作用在動脈血壓並對免疫系統具 影響。 血漿中CCK濃度的證據支持了 CCK在饜足訊號上所扮 演的角色，因爲發現用餐後之濃度高於用餐前之濃度，而 CCK濃度視餐點之成分而定（高濃度之蛋白質或脂質）（愛 塞（Izzo) R.S.等人 _，Regul. Pept.，1984, 9，21-34 ;博瑞夫 (Pfeiffer A.等人.，Eur. J. Clin. Invest.，1993，23，57-62 ;梨惟斯 (Lieverse R.J. Gut，1994，35，501)。在貪食患者中，餐後所誘 發分泌之CCK減低（格瑞係歐替（Geraciotti) T.D. Jr.等Α·，Ν·

Engl. J. Med.，1988, 319, 683-688 ;戴文林（Devlin) M.J.等人.，Am. J. Clin. Nutr·，1997, 65, 114-120)，且腦髓液中之 CCK 濃度較低（賴 第得（Lydiard) R.B.等人.，Am. J. Psychiatry, 1993, 150，1099-1101)。在 -5- 本纸張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn n 1— -'V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印衮 A7 B7 五、發明説明（3 ) 能反應中樞神經分泌之一種細胞成分T淋巴細胞中’貪食 病患之基礎CCK濃度明顯較低（布瑞皮拉）F.等人.， Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56)。 用能增加内因性CCK分泌之治療方法（例如以L -苯丙胺 I . ♦ · 酸或胰蛋白酶抑制劑）可減低數種生物種類之银食量，包 括人類（希爾 A.J.等人.，Physiol. Behav. 1990, 48, 241-246 ;布 林格（Ballinger A.B.等人.，Metabolism 1994, 43, 735-738)。同 理，投用内因性CCK可減低許多生物種類之餵食量，包括 人類（克羅力 J.N.等人.，Peptides 1994, 15, 731-755)。 利用CCK來抑制餵食量是經由CCK-A受體媒介的，一 種CCK-A受體之括抗劑德衛瑟略（Devazepide)可抑制CCK之 厭食效應，而這些受體之選擇性促效劑可抑制餵食量（亞 新（Asin) K.E.等人·，Pharmacol. Biochem. Behav. 1992，42，699-704;愛力歐特（Elliott) R.L.等人.，J. Med. Chem. 1994, 37, 309-313 :愛力歐特（Elliott) R.L.等人·，J. Med. Chem. 1994, 37, 1562-1 5 6 8 )。另外，不會表現CCK-A受體之OLEFT老鼠 對CCK之厭食效應不敏感（咪亞塞克（Miyasaka) K等人., 1994, 180, 143-146)。 基於CCK在周邊血液饜足訊號上所扮演之重要角色的證 據，可使用CCK促效劑及拮抗劑作爲治療某些飲食行爲疾 病之藥物，毫無疑問的如肥胖症及糖尿病。CCK-受體促 效劑亦可治療情緒及性行爲疾病與記憶上的疾病（愛托 (Itoh) S.等人·，Drug. Develop. Res·，1990, 21，257-276)，精神分 裂症，精神病（克羅力 J_N.等人·，Isis Atlas of Sci.，Pharmac·， -6- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項#(填寫本頁) __B7_ 五、發明説明（4 ) . 1988, 84-90 及克羅力 J.N. Trends in Pharmacol. Sci.，等人.， 1991，12，232-265)，帕金森疾病（貝納（Bednar I.等人·，

Biogenic amine，1996, 12(4)，275-284)，延遲性運動困難（尼許 克瓦（Nishikawa) T.等人.，Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. » , «

Psych.，1988，12, 803-812 ;克平（Kampen)J.V·等人.，£111·.】·

Pharmacol., 1996，298，7-15)，及各種腸胃方面的疾病（Drugs of Future, 1992, 17(3)，197-206)。 文獻中已經有CCK之CCK-A受體促效劑發表，例如， EP 383,690 及 W090/06937，W095/28419，WO96/11701 或 W096/11940中所述的某些產物具此種特性。 至今大部分所述的CCK- A促效劑是爲肽，因此，衍生 自CCK-7之FPL 14294是種針對CCK- B受體有效且爲不具 選擇性的CCK- A促效劑，以鼻腔内施藥與老鼠及狗後具 有強大的抑制活性（西門斯（Simmons) R.D.等人.，？1^〇118«;〇1·

Biochem. Behav.，1994, 47(3), 701-708 ;卡塞（Kaiser) E.F.等人.，

Faseb，1991，5, A864)。同理，現已證明 A-71623(—種對 CCK- A受體具選擇性之四肽促效劑）在厭食超過11天的嚙齒動 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 物及cynomologous猴子模式中具有效果，且其體重較控制 組明顯的減少（亞新 K _ E .等人.，Pharmacol. Biochem. Behav·，

1列2, 42, 699-704)。相同的，具有良好的效果並對CCK-A 受體具有選擇性之A71623結構類似物在老鼠模式中具有強 大的厭食活性（愛力歐特R.L.等人.，J. Med. Chem·，1994, 37, 309-313 ;愛力歐特 R.L.等人.，}. Med. Chem.，1994，37, 1562-1568; GW 7854 (Hirst G. C.等人，J. Med. Chem，1996, -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) .38, 5236-5245)，. 1，5 -苯幷二 ρ井平（benzodiazepine)是種活體外 CCK-A受體促效劑，口服此分子後對小老鼠之膽囊收縮及 老鼠餵食量具有效果。 令人驚訝的是現已發現一系列三唑衍生物對CCK-A受體 * · 具有部份或完全的促效劑活性。 對根據本發明化合物進行系統式的研究爲了定出化合物 特性： -其在老鼠胰臟細胞膜（CCK-A受體）或能表現人類CCK-A重組受體之3T3細胞上，置換鍵結位置上[125I]-CCK之 能力； -其對存於天竺鼠髓膜上CCK-B受體的親合力，某些化 合物是選擇性或非選擇性CCK-A受體配位體； -利用其謗發活體外3T3細胞（能表現人體CCK-A受體） 胞内鈣移動能力，測定其CCK-A受體促效劑的特性。 根據本發明三唑衍生物是爲CCK- A促效劑，因爲其如 CCK可部分刺激或完全刺激能表現人體CCK- A重組性受體

之細胞株中胞内鈣移動，令人驚訝的是其較專利文件EP

518,731及EP 611,766中所述之嘧唑衍生物，專利文件EP 620,221中所述之噻二唑衍生物，或專利文件EP 667,344中 所述之苯并二畊平衍生物更具效果。 其理由爲此等三唑，嘍二唑及苯幷二11井平衍生物無法锈 導藉CCK - A受體中介之細胞間鈣之移動。 經由腹膜内途徑施藥後發現，根據本發明之三唑衍生物 亦較這些嘧二唑或苯幷二畊平衍生物更具抑制老鼠活體内 -8- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4^洛（210 X 297公釐） I —1 I n 訂 (請先閲讀背面之注意事項#ί4寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（6 ) 空腹能力。 因此利用這些化合物抑制老鼠空腹能力或使老鼠膽囊虚 空之能力來研究這些CCK-A促效劑的特性。 某些衍生物亦具有CCK:B受體拮抗劑的活性。

I 因此，本發明係關於式⑴化合物：

P

其中 -Ri代表（C2- c6)烷基；-(CH2 )n-G基團，其中η爲0至 5 ’而G代表非芳香族C3- C13單環或多環烴基，且其 可視情況經一個或多個（Cl_c3)烷基取代；苯基（C「 C3)燒基’其中苯基可視情況經一個或多個鹵素，（Cl_ C3)垸基或烷氧基取代；_(CH2)nNR2R3基團， 其中η代表丨至6的整數，而及R3(可以是相同 或是不相同）代表（Cl_ C3)烷基或與其所聯結之氮原子 共同形成經取代之嗎啉基，六氫吡啶基，吡咯啶基， 或六氫吡畊基； -每個X, ’ X2 ’ &或χ4代表獨立之氫或鹵素原子， (C丨-Q)燒基，（c丨.Co燒氧基或三氣τ基；咸了解Χι 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) 公董)--- I I I I 1 ϋ I I I ~~ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 一~ -----~-________B7 五、發明説明（7 ) ---— ，& ’ &及&中只有一個可能爲氫原子； R4代表風，_(CH2)nC〇〇R5基團，其中義如前 ’而R5代表氫原子，(。丨彳6)烷基或(C6_C〗。)芳香基 (Ci-C6)燒基；（Ci_c6)烷基；（ch^oi 基图或 _(CH2)nNR2R3 ’其中n ’ &，心及&定義如前述； (H2)n四峻基，其中n定義如前述，或&代表呈岭 金屬或驗土金屬鹽類形式之基團之一； -γι，Y2及Y3是分別獨立—之氫，南素，（C1_C3)烷基， (Ci-C3)烷氧基，硝基，氰基，（Ci_C0)醯胺基，胺甲 醯基，二氟甲基，COOR0基團，其中代表氫，戈 (ci -C3)燒基； 或其一種鹽類或溶劑合物。 根據本發明，（Cl_C6)烷基或（GW6)烷基意指分別具有玉 至6個碳原子或具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。 燒氧基意指烷基氧基，烷基的定義如前所述。 酿基意指烷基羰基，其中烷基定義如前所述，（Ci_c6)酿 胺基是爲（C! -c6 )烷基羰基胺基。 非方香族C3· Cn fe基包括飽和或非飽和，融合或鍵纟士， 單或多環基團’其可爲萜類。這些基團可視情況經（Cl C13)燒基單取代或多取代’單環基團包括環烷基，例如環 丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基及環十 二基。多環基則包括，例如，原冰片坑，金剛燒，六氫莽 ’原冰片晞，dihydrophenalene，二環[2.2.1]庚燒’二環 [3.3.1]壬烷及三環[ 5.2.1.02 6 ]癸。 -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ----------,—t.! C請先閲讀背面之注意事項#.填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 _________B7 ___ 五、發明説明（8 ) 根據本發明，鹵素意指選自氟，氣，溴及碘，較佳的是 敢*或氣。 芳香基的範例包括苯基及萘基。 鹼金屬或鹼土金屬陽離子選自鈉，鉀及鈣。 當根據本發明之化合物具有一個或多個非對稱性碳時， 此化合物光學異構物亦爲本發明一部份。 當根據本發明化合物具有立體異構物時（例如垂直-水平 類型），本發明包括此化合物所有的立體異構物。根據本 發明之式（I)化合物的鹽類包括與能使式⑴化合物適當分離 或結晶作用之無機酸或有機酸形成的鹽類，如苦味酸，草 酸’或視情況選用之活性酸，如酒石酸，二苯甲酸酒石酸 ’苦杏仁酸或樟腦磺酸，及可以形成生理學上可接受鹽類 之酸’如氫氯酸，氳溴酸，硫酸，氫硫酸，二氫磷酸，馬 來酸’延胡索酸，2 -莕磺酸或對-甲苯磺酸。 式（I)化合物鹽類亦包括與有機或無機鹼基所形成之鹽類 ，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽類，諸如鈉，鉀或鈣鹽，其中 納及鉀鹽是較佳的鹽類，或是與胺形成的鹽類，諸如 trometamol ’或另一種選擇是精胺酸或離胺酸鹽類或是任何 生理學上可接受胺類之鹽類。 可視情況以保護基（但確信能合成所預期化合物）將式⑴ 化合物分子及反應中間物分子上之官能基保護起來，形成 永久性或短暫性的形式。 说表現胺’醇或叛酸短暫性保護基意指”pr〇tective Groups in Organic Synthesis，格力恩（Greene) T.W.及瓦茲（Wuts) -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—^------,玎------^ .> (諳先閲讀背面之注#·事項#.填寫本頁}

NIR X3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 _ 五、發明説明（9 ~) 〜一'— P.G.M.，約翰威力（John Wiley)及孫斯（Sons)出版，1991及 Protecting Groups，克系恩斯其（K〇denski)P.J.,1994 喬治堤姆 偉雷”中所述之保護基。 式（I)化合物可含有其他功能之先驅基團，其可以—個或 多個其他的步驟依序產生。 式（I)化合物中，1爲環己基-(Ci-CO烷基是較佳的。 亦爲較佳的式⑴化合物中，其中三唑位置5之苯基經三 取代的，較佳的是在位置2及6經甲氧基取代，而位置4 經甲基取代。 更佳的式（I)化合物是三唑位置5之苯基經三取代的，較 佳的是位置2及位置5經甲氧基取代，而位置4經f基威 氣取代。 明確言之，化合物化學式如：

其中R!，R4，X〗，X2，乂3爻X4如式（I)中的定義是較隹 的，包括其鹽類或溶劑合物。 ----------装------ir------έ!< (請先閲讀背面之注$項再填寫本貢) 在這些化合物中，甚中

A7 B7 p

R

五、發明説明（1〇 ) 爲2,6 -二曱氧基-4 -甲基苯基是較佳的 下式化合物

其中幻及R4如式⑴中定義是特別佳的（包括鹽類或溶劑合 物）。 . 下式化合物

其中，R4，Yi，Y2及Y3如式（I)中定義，而x2爲甲基 或氣原子是最佳的（包括其鹽類或溶劑合物）。 本發明主旨亦包括製備式（I)化合物之方法，其包括下式 胺基三唑 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------------1T------^ ί (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) A7 B7

其中R!，Xi，X2，X3及X4如式（I)中定義； 與下式峭哚羧酸衍生物

其中R4，Yi，Y2及Y3如式（I)中定義； 或與下式啕哚羧酸衍生物 1 訂 厶' I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

·Υ2 0 R·, r 其中Y!，丫2及Y3如式⑴中定義，而R、爲R4的先驅基團 反應後產生下式之中間化合物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（12

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中l ’ Xi ’ X2，χ3 ’ χ4，Yl，丫2及γ3如式⑺中定義， 而R14是R_4的先驅基團，I的定義如式（j); 此中間產物可進一步反應獲取式⑴化合物或其鹽類或溶劑 合物0 將中間化合物（I，）之R'4轉換成尺4後，可形成式⑺化合物 ，此是根據熟知之有機化學中傳統的方法完成的。 胺基二吐（式7 )是個新穎的中間產物，可用以製備式⑴ 化合物，並爲本發明的一個主旨。 起始物質可購買得之，或是根據下列的方法製備之。 下列流程1說明式7化合物的合成途径。 下列流程2説明自胺基三嗅（式7)製備式⑴化合物的方 法0 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 五、發明説明（13 ) A7 B7 流程1 :製備經取代之3 -胺基三唑（式7 )

COOH 1 \ χ4 i)acococv 曱苯 &

Ο NH X, II II .〜^ c —NH—ΝΗ-e—NH

吡啶 \ X, ΝΗΠ) N«OH水溶液 (Ο,Η,^Ο/Δ

C/， C.H,

甲苯 THA8移相

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/ 極次要 -Ν=ν 極主要 -16 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------—^.------1Τ------ (請先閲讀背面之注意事項^一^寫本頁)

.HCI A7 B7 唑（I)

SOCI, 8 竹b咬 五、發明説明（14) 流程2 :製備3 -醯胺基 Y, y

當R4=-(CH2 )nCOOH時，式（I)化合物自相對應之酯類製備 ，而該酯類本身可根據流程2製備。 當R4=-(CH2)n-四峻基時，於dibutyltin oxide存在下，相對-應之下式腈類化合物 ----------^------ϊτ------1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^4 (η 其中 R’4=-(CH2)n-C 三 Ν -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（15 ) 與疊氮三甲基矽烷反應後可製備式（I)化合物，其是在根據 J.Org.Chem.l993,58,4139-4141 中所述之方法。 根據流程2，可自式7化合物及下列式8’化合物製備式 (Γ)化合物：

其中 R*4=-(CH2)n-C s N 經取代之苯甲酸可購買得之，或是採用文獻中所述之方 法製備之，例如： 1) 根據流程3將經取代之苯（Z!= Br或Η，端視Xi，X2， x3及x4取代基的位置而定）進行區域選擇性鋰化作用: (regioselective lithiation)，而後用C02將敍化衍生物瘦化： 流程3

，此是根據 N.S.納塞西曼（Narasimhan)等人.，Indian J.Chem.， 1973，11，1192 ; R.C.康比（Cambie)等人.，Austr.J.Chem.，1991， 44, 1465; T. de Paulis 等人，J. Med. Chem” 1986,29,61 ;另一種 方式是 -18- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨〇><2们公釐） — ,— I I ； I~ 裝 I I I 訂— —. —線 (請先閲讀背面之注意事項#ί4寫本頁) 五、發明説明（16 A7 B7 2) 根據流程4將經取代之苯進行區域選擇性甲醯基化作 用，其後利用ΚΜη04將經取代之苯曱醛氧化： 流程4 X, · X, poo, OMF ' 、 KMn〇4 __ 、

COOH ，此是根據 S.B.馬丁（Matin)等人.，J. Med.Chem.，1974,17,877 所述之方法進行；另一種方法是 3)根據 R·雷文（Levine)等人.，J. Am.Chem.，1959,72,1642 之方 法，將經取代之苯進行夫里得-夸夫特醯化作用（C. Α·布 瑞（Bartram)等人.,J. Chem.Soc.，1963,4691)或根據 S.E.克瑞 莫（Cremer)等人.，J. Org.Chem.，1961，26,3653 之方法，將經 取代毛醯氧基苯的Fries重排列作用後先製備芳香基曱 基酮，後再經自仿作用可製備之，其是根據下列流程 5及6 : 流程5 ----------^------、玎------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夫里得-奈夫特 COCH,

NaOH (c^cojjo 或-CHjCOCI / \ 路矣士酸 (AJ〇3. SnCU)

Brj x： 鹵仿反應 弋 <1

COOH 將經取代酚之衍生物在含有吡啶的乙酐中反應，而後在 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) 氣化鋁存在下進行Fries反應，如此可產生羥基苯乙酮，其 後在鹼性環境基質下與甲基碘反應，再經自仿反應後可製 備位置2爲甲氧基之取代酸，所預期要的酸1 ’化合物是根 據下列流程6製備：

I 流程6

利用標準方法（存於惰性溶劑S0C12，草醯氣中），此法是 根據 E .(哈格斯（Hoggarth), J.Chem.Soc.，1950,612 中所述之方 法修正的，將得自苯甲酸之苯甲醯氣以胺基胍氫碳酸進行 醯化作用，如此可得苯曱胺基胍2化合物，另一種製備途 徑是根據相同文獻中所發表之下列流程7方法： -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------1------1T------吹- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（18 )

COOH A7 B7 流程7

'NHNH, OH·

1) acocoa 2) HjN—NH —C—NHj NH ，CO,

NH II H3S-C-NHj Η M NH II I I II C-N-N-C-NH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將苯甲胺基胍2化合物在高沸點之溶劑（如二苯醚）中進 行熱環化作用，如此可產生芳香基-5-胺基-3-三唑3化合 物，此方法是根據E.哈格斯，1〇^111.8(^.，1950,612中所述之 方法修正的。 將三唑3化合物上一級胺基功能保護起來以二苯亞胺形 式存在，如此可得N -保護性三唑4化合物，此是根據M.J. 歐當勞（0，Donnell)等人.,J.Org.Chem.,1982,47,2663 中所述之方 法修正的。 另一途徑是根據下列流程8先將三唑3化合物轉換成氫氣 酸形式之化合物3’，如此亦可製備經二苯亞胺保護之化合 物4。 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------參------11------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（19)

流程8

r 在相轉移條件下（高濃度鹼性水溶液），於不相混之有機 共同溶劑級四級胺催化劑中，可用烷基鹵RlX將二苯基亞 胺三唑4化合物進行N -烷化作用，如此可得主要的產物三 唑5化合物’並且會伴隨產生非常少量的三唑產物6化合物 ’所用的鹼基爲NaOH或KOH水溶液’其濃度爲6M至12M， 而共同溶劑爲甲苯或苯，而四級胺可選自任何的四級按鹽 ，而較特別的是TBAB(漠化四丁基铵）。 a) 二苯亞胺三唑4化合物可在強鹼（如I C03或NaH)存在 下，於非水溶液中進行（如二甲基甲醯胺或四氫吱喃）。_ b) 亦可選用另一種途徑’如E.亞克羅母（Akerbl〇m)Acta Chem Scand.，1965，19，1142所述之方法，其中燒化劑是在 非常強驗（如KOH或NaOH)下的醇類中使用，如乙醇。 利用矽石管柱層析法或閃火層析法，可非常輕易的將三 唑5化合物自其異構物6中分離，端視&基團的特性而定。 將與其次要異構物分離後所得之產物5進行切除作用，此 切除作用在酸性水溶液中進行，如1N HC1，此是根據j揚 斯合恩（Yaozhong)等人.，Tetrahedron，1988,44,5343 或 M.J.歐當 -22 I I I ~~ 訂 味 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五

Υ3

丫1 、發明説明（2〇 ) 尼爾等人.,J.Org.Chem.，1982,47,2663所述之方法4正的，如 此可得位置1爲胺基-3-三唑N-烷基化之式7化合物。 根據專利文件EP 611，766中所述之下列流程9製備式8吲 哚羧基化合物：

I 流程9 Y, ---------—装------IT------蛛 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 羧基吲哚8f中R% =-(CH2 )n-C = N是根據 相似方法製備之·· 下列流程9所述

NaH/R-X

-23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（21 A7 B7

流程9a

Η

8'

(CH丄C三Ν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啕哚11化合物可購買得之，或是根據文獻中所述的方法 修正後製備之，例如根據L.何恩（Henn)等人 •，J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1，1984,2189，根據的流程 10如下： 流程10

γ: QOH EtOiC-CHjN^ _BONa '、

甲苯Μ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製

皂化

-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印f. A7 B7五、發明説明（22 )或是根據另一種方式，例如根據下列流程11中費許 (Fischer)合成作用（V·不瑞樂（Prelog)等人.，Helv.Chim· Acta.， 1948,31,1178)：•流程11

NH,

1) NaNO} HCI 2) SnCb HCI

NHNH,.HCi

NaOH2N BOH

EtOH回流 CH3COCOOC2H5 對甲苯 Y:續酸

、ch3 甲苯 25- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------IT------%- (請先閲讀背面之注意事項*i填寫本頁) 五、發明説明（23 A7 B7 或是根據下列流程12傑布-克林吉曼（JaPP_Klingemann)合成 作用（H.愛許（Ishii)等人.，J.Chem_Soc.Perkin.Trans. 1，1989,2407): 流程1 2

CH,

ZnCtj/AcOH

皂化

Y3 COOCjHy 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 前述式（I)化合物亦包含一個或多個氫，碳或鹵素（特別 是氣或氟原子）被其放射性同位素取代之化合物，例如氚 或碳-14，此種標記性化合物可用於研究，代謝或藥物動 力學上作爲受體配位體之生化測試的研究。 活體外所進行鍵結至CCK- A及CCK- B受體之式（I)化合物 研究是根據Europ.J Pharmacol. 1993,232,13-19中所述之方法。 化合物對CCK- A受體之促效劑活性是以活體外方式，藉 由測量在能表現人體CCK- A受體之3T3細胞中胞内鈣 ([Ca++]i)移動來評估的，這是根據源自來隆恩（Lignon) MF 等人.，Eur.J.Pharmacol·,1993,245,241-245 所述之技術。利用二 次激發波長的方法，用Fura- 2評估鈣濃度。校正之後，兩 波長之間所放之螢光比例可算出濃度[Ca++];(格來其衛斯

-----------^------,訂------«·!- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) (Grynkiewiez)G.等人.，J.Biol.Chem.，1985,260,3440-3450)。 本發明化合物如CCK般可部份或完全刺激[Ca+ + ] i，因此 ，此化合物可作爲CCK- A受體促效劑。 以下列方法研究化合物作爲促效劑在空腹上的效果。將 瑞士亞皮諾CD1雌性小白鼠（20-25克）完全禁食18小時，實 驗的當天，以腹膜内施藥方式投與產品（以1 %羧基甲基纖 維素溶液或是0.6 %曱基纖維素溶液配成懸浮液）或相對應 之媒劑，施藥前30分鐘餵食木炭餐點（每隻老鼠投與1〇。/〇木 炭粉水溶液0·3毫升’ 5 %阿拉伯膠及1 %叛基曱基纖維素） 或是以口服方式投藥時需1小時前銀食。5分鐘後利用斷頸 法殺死老鼠，而空腹定義是爲木炭存於幽門括約肌後小腸 内（Eur〇p_J.PharmaC〇l.，1993,232，13-19)。式⑴化合物如 CCK般 ，可部份或完全抑制空腹，因此可作爲CCK-受體促效劑。 某些化合物以腹膜内方式施藥後之ED5C)(誘發5〇%之CCK效 應所需之有效劑量）數値低於〇 1毫克/公斤。 以下列方法研究化合物作爲促效劑在膽囊收縮上的效果 。將瑞士亞皮諾CD1雌性小白鼠（2〇_25克）完全禁食24小時 ’實驗的當天，以口服施藥方式投與產品（以1 %羧基曱基 纖維素溶液或是0.6 %甲基纖难素溶液配成懸浮液）或相對 應之媒劑。施藥後1小時利用斷頸法殺死老鼠，切除膽囊 並秤重’、.·。果以毫克/公斤體重表示之（Eur〇p.j.pharmac〇[, 1993,232,13-19)。 式⑴化合物如CCK般，可部份或完全收縮膽囊，因此可 作爲CCK-受體促效劑。某些化合物以口服方式施藥後之 ________-27- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公聲] 一 ~ H. - ---1 I - I-----_____ - _ m - - T n I m _ m - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（25) ED5〇(誘發50% CCK所呈現之體重減輕效應所需之有效劑量 )數値低於0.1毫克/公斤。 於是，式⑴化合物可用作爲類型-A之CCK_受體促效劑 ’以製備對抗需原權或部分刺激膽囊收縮素CCK- A受體 的疾病之藥劑，式⑴化合物可用以生產欲治療某些腸胃方 面的疾病（預防膽結石，刺激性腸症狀），飲食疾病，肥胖 症，及相關性的疾病，如糖尿病及高血壓。式⑴化合物可 謗發饜足狀態，因此可用於治療飲食行爲的疾病，調節食 慾’減少食物的攝食量，並可治療易餓症及肥胖症，進而 使體重減輕。式（I)化合物亦可用於情緒上及性行爲上與記 憶上的疾病，亦可用於精神病，特別是精神分裂症，帕金 森氏疾病及運動遲緩，這些化合物亦可用以治療食慾上的 疾病，如調節食慾’特別是糖類，碳水化合物，醇類及一 般食慾性成分的消耗。 式（I)化合物毒性低；該毒性與其用作爲治療上述疾病或 不適症之藥物仍爲適當的。 這些化合物之藥學上活性劑量未發現具有毒性現象，因 而其毒性與其作爲藥劑的用途是適當的。 因此，本發明主旨亦包括醫藥組合物，其内含有效劑量 之根據本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽類，及合 適的賦型劑，該賦型劑是根據醫藥組合物及所要的投藥方 式選用。 用以口服，舌下，皮下，肌肉内，靜脈内，局部，氣管 内’鼻腔内，皮膚穿透，直腸或眼睛内施藥方式之本發明 -28- 頁 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21 〇 X 297公釐） 醫藥組合物中’前述式（I)化合物活性成分，或是其鹽類可 施藥單位形式屍合標準的醫藥支持物投與動物或人，以 /、防或/CT療前述之疾病及不適症。適當之施藥單位形式包 藥形式’如鍵片’動物膠囊，粉末，顆粒及口服 ’’、浮液及备液，與舌下，頰内，氣管内及鼻腔内施藥形式 皮下肌肉内，或靜脈内施藥形式，及直腸施藥形式。

根據本發明之化合物可· C 口物T以軟霄，油骨，乳液或眼藥水形式 局部性投藥。 爲了得到所要的預防或治療效果，每天每公斤體重所需 活性成分劑量的範圍介於0.G1至50毫克之間。 每個單位劑I可含有0 5 i 1〇〇〇毫克之活性成分及醫藥 支持物，較佳的是含有丨至駕毫克的活性成分，每天可 投與…次此單位劑量，因此日劑量爲〇5至5_毫克 ’較佳的是1至25〇〇〇毫克。 製備固態鍵片形式之组合物時，主要的活性成分是^ 樂媒劑混合，諸如動物膠，澱粉，乳糖，硬㈣鎂，滑； 粉’阿拉伯膠或類似物4些鍵片可以隸，纖維素衍占 物，或其他適當之物質塗覆，另—種方式是經處理後，^ 些化合物活性可以延長或保持，因此其可以持續釋放出无 測之活性成分。 ^ 將活性成分與稀釋劑混合，將所得之混合物倒人軟質或 硬質動物膠囊中，如此可製備動物膠囊之组合物。 糖聚或藥方形式之組合物或適以滴液施藥形式之組合物 可混含活性成分及甜味劑，較佳的是不含熱量的甜味 五、發明説明（27) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 作爲抗菌劑 < 甲基對羥基苯甲酸酯及丙基對羥基苯甲酸酯 及調味劑與適當之色素。水分散粉末或顆粒可混含活 成刀及刀散剑或疋濕劑，或適懸浮劑，諸如聚乙烯吡哈 酮，及甜味劑或調味劑。 直腸施藥是使用坐劑，坐劑中混含有直腸溫度下可溶解 之鍵結劑，如可可油或聚乙二醇。水性懸浮液，等張食鹽 水溶液或無菌注射液中含有非經腸施藥之醫藥相容性分ς 劑及/或濕劑，例如丙二醇或丁二醇。 活性成分亦可视情況與一種或多種支持物或添加物，調 配成微膠囊形A ’另-種方式是與他種基質，諸如聚合物 或環糊精（貼片，持續釋放之形式）調配。 根據本發明之组合物可用以治療或預防各種併發症 (CCK具有治療價値）。 本發明组合物可含有前述式（I)化合物或其醫藥學上可接 梵之鹽類，及其他可用以治療前述疾病或不適症之活性成 分。 有利的是’本發明組合物含有前述式（1 0，（12)或（13)化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽類，溶劑合物或水合物。 合成中間產物的製備 A .製備酸(變異化合物） 2,5 -二甲氧基-4 -曱基苯甲酸（化合物a」） a)2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛 室溫下，攪拌8.5毫升N-甲基甲醯苯胺（0〇68莫耳）及63 -30 Μ氏張尺度適用中國國c叫八侧^ (2丨〇><297公楚） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. -訂 f----- Α7 Β7 五、發明説明（28) 笔升轉酿二氣（0.068莫耳）混合物4〇分鐘後，加入17 8克的 2,5-二甲氧基甲苯（0.117莫耳），在5〇。〇下加熱反應混合物 6小時，其後回溫至室溫，用1〇〇毫升之1〇%醋酸鈉水溶液 水解之，用二乙醚萃取兩次並濃縮之。將殘餘物重新溶解 於硫酸氫鈉水溶液中，並以二乙醚萃取兩次，將水相鹼化 (pH= 12)後可得結晶物；m p =83。〇；產量=67%。 b) 2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸 將23.86克（0.132莫耳）之2,5-二甲氧基_4_甲基苯甲醛溶 解在5 00毫升之水中，並加熱至7yc，並加入過錳酸鉀水 溶液（29.3克（0.185莫耳）之過錳酸鉀溶解於5〇〇毫升水中）， 反應混合物於75°C下反應2小時，用10%氫氧化鈉水溶液將 pH调整至1 〇 ’當溶液還是溫熱時，將不溶的物質過濾掉， 並用二次80毫升的熱水沖洗，冷卻濾液，過濾所形成的沉 殿物’ 40°C下眞空乾燥，如此可得白色結晶物；m p = 12〇 C ;產量=71 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 A7 、發明説明（29) 後可得白色結晶；m.p. = 96。。；產量=70%。 b) 2,5-—甲氧基氣苯曱酸 將278克氫氧化鉀（令96莫耳）加至8〇〇毫升的水中，其後 在 5 〇c 下一、、、、、 —碼滴添加8 4毫升的溴（1.6莫耳）。室溫下，讓反 應’昆合物反應1小時，所得的次溴酸鈉水溶液加至内含1〇7 克2,5-一甲氧基_4-氣苯基甲基酮（〇 494莫耳）之15公升 1，4 - 一％烷落液中，2〇ec下反應1小時後，加熱回流反應混 〇物1小時。當反應完成後，加入100毫升之硫酸氫鈉水溶 液，而後將落劑揮發掉，用6N氫氣酸溶液酸化殘餘物，而 後用乙酸乙酯萃取2次，用無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮 ’在二異丙鍵中固化殘餘物可得白色結晶物；m p = 16〇°C ;產量=91%。 2,6-二甲氧基-4-甲基苯基苯甲酸（化合物A」） 將231.6克（I·5莫耳）之35 _二甲氧基甲苯溶解於i公升之 一乙醚中，其後在室溫下，氮氣存在下，將内含丁基鋰 (1.6莫耳）之1.6 N己燒落液一滴滴加入其中，讓反應混合 物在室溫下反應18小時，其後冷卻至-3〇r，再添加1公升 之二乙醚，通二氧化碳氣體1小時，期間溫度保持在_ 3〇。匸 。將反應混合物溶解於6公升之2M氫氧化納溶液中，靜置 後分離水相，並用6N氫氣酸溶液酸化之，過滤沉殿物，以 水清洗之’並在40°C下眞空乾燥。如此可得白色結晶物； iti.p_ = 187C ;產里=88% 〇 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ^ I^1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 輕濟部中夬榡準局員工消費合作社印裝 A7 __Bl__ ___ 五、發明説明（3〇) B ·製備經取代之吲哚及其變異的化合物 製備5 -甲基1H- 2 - 4卜朵幾酸乙醋（化合物B. j ) 第一種方法：（Japp- Klingemann 方法） 將7.2克（0.104莫耳）之亞硝酸鈉溶解於4〇毫升之水中， 並在-5°C下將該溶液加至内含ι〇·7克（〇.丨莫耳）4_曱基苯 胺，74毫升之12氫氯酸及140毫升之混合液中，在_5^下挽 拌反應混合物15分鐘’並添加8.1克醋酸鈉中和反應物。將 12.33克（〇. 〇85莫耳）α -甲基'乙醯乙酸及8〇毫升之乙醇置入 三頸燒瓶中，其後在0°C下，將4.8克（〇‘085莫耳）氫氧化种 溶解於20毫升水及100克冰中。在〇。〇：下，將前述所製備之 —偶氮溶液一滴滴加至反應混合物中，並在〇 下讓反應 漏合物反應18小時。用4次50毫升之乙酸乙酯萃取有機相 ’收集所有的有機相，並以無水硫酸鈉乾燥之。殘餘物重 新溶解於100毫升甲苯及16·3克（0.085莫耳）對-甲苯續酸單 水合物中’而後將混合物慢慢加熱至〗1〇。〇並維持在此溫 度下5小時。冷卻之後，添加飽和的碳酸鈉水溶液，以過 據法過濾掉不溶物質，靜置後分離有機相，以無水硫酸納 乾燥之並濃縮。利用矽烷膠管柱層析法分離殘餘物，沖堤 液：30/70(體積/體積）二氣曱烷/環己烷，如此可得灰褐色 結晶物；m.p.= 94°C ;產量=25%。 製備4 -甲基-1H-2 -吲哚羧酸乙酯（化合物B 2) 第二種方法： -步驟1 :製備疊氮化物 ___ -33- 本紙張尺度1^^國國家標準（(：叫八4規格（210/297公釐了 ---- t.------π------f·- (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分批將9.3克（0.405莫耳）納加至獅毫升之乙醇中，腻 下，將内含鄰-苯甲搭（16.2克，〇135莫耳）之#氮乙酸乙 醋⑻克，0.莫耳）_滴滴加入溶於乙醇之乙氧化物溶 視中’在-10°C下2小時之後，將反應；昆合物倒入至伽毫 升水中，過㈣形成的沉澱物。在抓下眞空乾燥18小時 ，如此可得白色結晶物；m p = 55。〇;產量=78%。 -步驟2 :疊氮化合物的環化作用 將根據步驟1所製備之疊氮化合物19 5克（〇 〇844莫耳）分 批加至⑽毫升UCTC之二甲苯巾，添力口完成後，讓反應混 合物在140 C下反應1小時，濃縮二甲苯，並將殘餘物重新 溶解於異丙醚中，過濾，並在4(rc眞空下乾燥18小時，如 此"T件白色結晶物；m p = ;產量=62%。 製備5 -乙基-1H- 哚羧酸（根據費許方法）_ (化合物3 ) 第三種方法： 步驟1 : 4 -乙基苯基肼氫氯酸 將150¾升的水及160毫升的12N氫氣酸加至24 2克（〇 2莫 耳）的4 -乙基苯胺中，將混合物冷卻至〇，而後一滴滴添 加内含14克（0.2莫耳）之140毫升亞硝酸鈉水溶液，在〇。(：下 反應1小時後’於-l〇eC下，將内含ip克（0.496莫耳）之氣 化亞錫二水合物之9〇毫升12N氫氣酸水溶液加至反應混合 物中’在-10°C下反應1小時30分鐘，過滤反應混合物，如 此可得褐色固態物；m.p·: 198°C ;產量=95%。 步银2 · 2-[2-(4 -乙基各基）-耕]丙酸乙酉旨 -34- 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2!0Χ297公釐） I ^------1T (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

裝 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) N 烷基1H - 2 吲哚羧酸之製備 5-乙基-M甲氧基羧基甲基）_1H_2_w嗓幾酸_(化合物 B.4) 步驟1 : 5 -乙基-1Ή - 2 -哨哚幾酸苄基醋 依序將12.7克（0.067莫耳）之5’·乙基_1Η_2…丨嗓羧酸及1〇 毫升之二偶氮雙環[5.4.0]十—晞（Ο%7莫耳）加至 70¾升心二曱基甲醯胺。在〇°C下讓反應混合物反應4〇分 鐘，其後一滴滴加入10‘6毫升节基溴（〇 〇89莫耳），室溫下 反應18小時後，將反應混合物倒入3〇〇毫升水中，過滤所形 成的沉澱物，用水清洗，並在50χ眞空下乾燥18小時，如 此可得黃色結晶物；m.p.= 99°C ;產量=90%。 步驟2 : 5-乙基-1-(甲氧基羰基甲基）_m_2吲哚羧酸 苄基酯 將75毫升二甲基曱醯胺加至L5克（〇 〇31莫耳）氫化納（配 成50%油狀懸浮液）’其後分批添加7.9克（0.0283莫耳）根據 步驟1所製備之5 -乙基-1Η-2-.π5丨p朵叛酸宇基醋。在〇。〇下 反應40分鐘後，一滴滴加入3.5毫升（0.0315莫耳）之溴乙酸 甲酯，並在20°C下讓反應混合物反應2小時。添加3〇〇毫升 的乙酸乙酯，用2 X 300毫升水清洗混合物，靜置後分離相 ，用無水硫酸鈉乾燥有機相並濃縮之，如此可得95克無色 油狀物；產量=95%。 步驟3 : 5 -乙基-1 -(甲氧基羰基甲基）-1H-2 -吲哚羧酸 將根據步驟2所製備之9.5克（0·0%9莫耳）5 -乙基(甲 -36 表纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^-- (請先閲讀背面之注^事項Μ填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（34 ) 氧基羰基甲基）-1H-2 -啕哚羧酸苄基酯溶解於150毫升的乙 醇中，而後將2.5克10%的Pd/C加至該溶液中，其後添加40 毫升環己烷（0.395莫耳）。在70°C下加熱反應混合物2小時 ，而後冷卻至20°C ’以滑石粉過濾反應混合物，將遽液蒸 發至乾，於40。(：眞空下乾燥殘餘物18小時，如此可得灰褐 色結晶物；m.p. = 181°C ;產量= 90%。 根據則述製備方法’利用適當之合成中間產物合成歹I】於 表I中所示的化合物B5至B70。 ' ----------—裝------1T------"'I (請先閲讀背面之注意事項¾填寫本耳j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） A7 B7 五、發明説明（35 表

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物编號 Υι Yj Yl m.p. ϊ *C BS H H ^CHihCOTCH, 128 B6 H H -{CH^COtC^H, 94 B7 5^Hs H H ^CH^COjCTHi 〇n 3S 4-CH, 5-CH, H -ChbCOjCH, 208 B9 4-CH, 5-CHj H 170 B10 4-CH, 5-CH, M HCH^CO^H, 163 B11 H H oil B12 H H -CHtCOjCH, 207 B13 H H -{CH^hCOTCH^ 175 B14 5-a H H -{CH^COiC^H, 152 B15 H H 99 Β1β 5-a H H -<ch1)3coic2h5 93 ai7 5-CH, H H -CHtCC^OH 211 aio 5-a-h H H -{CHihCOTCH, 174 5-CH, H H 14β B20 5-CH, H H 156 021 5-CH, H H ^CH^OAH, 91 -38-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局0貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36 ) 表1(續） 化合物編號 Y, Yi Yj FU m.p.； *C 822 ^OCHj S-CH, ^OCH3 -ΟΗ^ΟΟτΟΗι 220 823 4-OCH, SOH, 5-OCH3 ^CH^HTCOiCH-j 200 Β24 5-CH, $OCH^ KCH^CO^H, 134 Β25 S-OCH, H H •CHtCOjCH^ 195 Q2t 5-OCHa H H 157 B27 5-004^ H H -{CH^CO^H, Π9 B2B 5-OCHj H H~ 67 B29 5-OCHa H H -{ΟΗ^ΟΛΗ, 70 B30 H H -CH, 230 031 5-CH, H H -CHjCH, 206 532 5-CHj H H -CHtCHjOCHj 158 833 5-OOh H H -CH^CHjOCH, 170 B34 4-CHj H H -CH^COtCH, 20« Q3S H H -(CH^COiCH, 113 Β3Λ 500^ H H -ΟΗ^ΟΟτΟΗ, 186 S37 SOC^Hi H H •{OhJjCOjCHj 158 Q38 H H 131 339 ^OCHi β-OCHj H -CHjCOOCHj 195 &40 4-OCHj β-OCHj H -<CHj)iCOOCH3 191 Q41 iOCHj 50CH, H KCHjhCOOCjHs 154 342 |__ 4«OCHj β-OCHi 122 I B43 5-0 j H H -CHj 243 ：^-- yff (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 咴！ -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7B7 五、發明説明（37) 表I (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物编號 Υι Yj Y> R4 m.p.; *C Β44 H T-CHj -CHiCO^CHj 209 B4S ' 5-〇b H 7-tH-j AcHihCOTCH^ - B4S 5-CH, H 7-CH, 1β3 Β47 5-α H H 182 Β48 4-CHa 5-CHs β-OCHi -CH^COiCH^ 185 Β49 4^0Η, 6-OCH, -CH7CH7CO2CH) 197 350 5-CH, ft-OCHi -{CH^COOC^H, U3 Β51 4-Ob H 7-CHj -CHtCOOCH, 118 Β52 i-Ob H 7-O-b -{CH^jCOOCjH^ 108 BS3 5-00¾ H 7-CH, -CHtCOOCH^ 215 Β54 4-〇b 5-CHa H -ObCOOCH, 112 S55 H ΚΟΗ^ΟΟΟ,Η- 152 BS9 H H ^HjCOOCHj 153 Β57 H H {ΟΗ^ΟΟΟ,Η, H2 Β58 5-OCH3 H 7-0^ -{CHzhCOOC^H, oil Β5Β β-ΟτΗ, H H -{CHThCOOCH, 1M 860 5>α H 7«CH3 •CHtCOOCH, 209 set 5-OCHj H 7-OOh -ChbCOCXHa 1M 862 SOCH, H 7^CH, ^CHiJaCOOCiH, 13« 863 SOCHi 6-OCHj H -CH^COOCH, 202 B64 5-f H T-CH, -CHtCCCCH, 242 B65 5-f H I 7CH3 •{CH^COOCiH, 142 -40- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再-填寫本頁) 裝. 訂 線 五、發明説明（38 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1(續） 化合物编號 Υι Y* r, Ra m.p.; *C B66 H -{CH^COOCiK, 131 1 Β67 S^OCH^ β-OCH, H -{CHthCOOCH, 166 5-OCH, β-OCH, H KCH^COOCaH, oil Ββ9 7-0 H -CH7COOCH, 210 S70 4-CH3 β-ΟΟΗί 7-CH3 -CHtCOOCH3 211 4,5 - 一甲基-1-(3 -散基丙基）-1H- 2 - »5丨嗓幾酸（化合物B71) 步驟1 : 4,5 -二曱基-1 - ( 3 -氰基丙基）-1H- 2 -啕哚羧酸乙 酯 將75毫升之二甲基甲醯胺加至1.92克（0.040莫耳）氫化鈉 中（配成50%油狀懸浮液），其後分批添加7.9克（0.0363莫耳 )之4,5 -二甲基-1H- 2 -啕哚羧酸乙酯，在〇 °C下攪拌混合物： 40分鐘，一滴滴加入4.0毫升（0.040莫耳）之4-溴丁腈，反應 混合物保持在20°C 2小時，而後添加300毫升乙酸乙酯，用' 2次300毫升的水清洗混合物，靜置後分離相，以無水硫酸 I内乾燥有機相並濃縮之，如此可得9.8克無色油狀物；產量 = 95%。 步驟2 : 4,5-二甲基-1-(3-氰基丙基）-111-2-4哚羧酸 將9.8克（0.0345莫耳）之4,5-二曱基-1 -(3-氰基丙基）-1H- 2 - 4哚羧羧乙酯加至150毫升1，4 -二哼烷中，其後添加25 毫升2M氫氧化鈉水溶液（0.05莫耳）。將反應混合物的溫度 維持在室溫48小時。蒸發1,4 二崎烷後，殘餘物重新溶解 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^iT------^i (請先閲讀背面之注意事項再-填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 於6M氫氣酸溶液中，過濾形成的沉澱物，並在6 0 °C減壓 下乾燥之，如此可得白色形式的4,5-二甲基-1-(3 -氰基丙 基）-ΙΗ-2-啕哚羧酸；m.p.= 175°C ;產量= 92%。 下列表la中所示之化合物B72至B75是以相同的方法製備 之 表I a

N

I R·,

COOH 化合物编號 Yt Υι Yj R. ‘ m.p.; ·〇 B73 5*0^ Η Η -(CH,)3-C=n 137 B73 Η Η -cm,-c=n 229 B74 5-OCHj Η Η -CHj-C=N 190 B75 5-CHa O-CHs 7*OCHj -(CHj^-CSn 181. c.製備苯醯胺胍衍生物 製備2,6 - 一曱氧基-4-曱基苯酿胺胍（化合物c.i) 將1毫升二曱基甲醯胺加至353克（18莫耳）之2,6二甲氧 基_4_甲基苯甲酸（懸浮於15公升之曱苯）中其後一滴滴添 加190毫升草醯氣（2.16莫耳），讓反應混合物在室溫下反應 2小時，而後蒸發至乾。±5。。下’分批將結晶殘餘物添加 至内含293.8克碳酸氫胺基胍（2，16莫耳）之2·5公升吡啶懸 -42- , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公聲） -t------IT------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 浮液中，並於20°C反應18小時。將反應混合物蒸發至乾， 殘餘物重新溶解於1公升之2M氫氧化鈉溶液中，過遽形成 的沉澱物’並以最少量的水清洗，而後在6〇l下眞空乾燥 之，如此可得結晶殘餘物；222°C ;產量=81%。 D•製備3 -胺基三唑衍生物 3-胺基-5-(2,6-二曱氧基-4-甲基苯基）_1，2,4-三唑（化合 物 D.1 ) 2公升二苯醚加至23〇克（ο.”—莫耳）之2,6_二曱氧基_4_甲 基苯醯胺胍中，將反應混合物在22(TC加熱5分鐘後，混合 物冷卻至8(TC，過濾沉澱物，用二異丙醚清洗，並在60°C眞 空下乾燥之，如此可得結晶物；m,p.=286°C ;產量=93%。 下列表II中所示之化合物D2至D11是以相同方法製備的， 是根據此製備方法及適當的起始物質製備的。 —^ϋ . —^nnn ^^^1 -J Hit ^^^1 I, . I _ /fyi 诗先閑讀背面之注意事項if填寫本頁j -、π. ^! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（41 )

表II

Η I

化合物編號] ^ Xi X» X4 m.p.; *C 02 2-OCHs i-OCHa —5OCH3 H 297 03 2-OCH^ 4-00¾ S-OCH^ H 240 04 2-OCH, s-o〇b . H 2A$ 05 2-OCH, i-a 5-OCH, H 232 06 2-OCH, e-cm H 266 07 2-OCH, 4-〇〇b 5-CHj H 2« DS 2-OCH3 H 266 D9 2-OCH, 3-a 5-OCHj H 215 D10 2-OCHj 3-OS 5-OCH, H 235 011 2-OCH, 4-CHj 5-CHj 6-OCHj 237 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ε.製備二苯亞胺衍生物 製備Ν - [3 - (2,6 -二甲氧基- 4_-甲基苯基） 1Η- 1,2,4 -三唑-5-基]-Ν-二苯基亞甲基胺 在氬氣氣流下，將105克（0·45莫耳）之3-胺基-5-(2，6- 二曱氧基-4 -甲基苯基）-1,2,4-三唑懸浮於200毫升二甲苯及 150克（0_9莫耳）苯酚亞胺中，並在140°C下加熱48小時，將 反應混合物冷卻至80°C，而後倒入4公升之異丙醚中，過 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

五、發明説明（42) 濾形成的沉澱物，用二異丙醚清洗，並在50°C下乾燥1 8小 時‘；m.p. = 126°C ;產量= 90%。_

表III

化合物编號 Χι Xt Xa X4 m.p.; *C £2 2-OCHj 4-OCH3 5^X83 H 143 £3 2-OCH, i-OCH, H 235 B4 2-OCHi $0043 H 228 £5 2-OCH, 5-OCH, H 238 2-OCH, β-CH, H 171 £7 2-OCHj 4-CH3 5*CHj H 240 £5 2-OCH, 3-a e-OCHa H 152 £9 2-OCH, 5-OCH, H 169 £10 2-OCHj 4-〇b 50¾ 6-OCHj 110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} F.製備1-取代3 -胺基三唑 製備1-(2 -環己基乙基）-5-( 2,6 -二甲氧基-4-甲基苯基）-1H-1，2,4-三唑-3-胺（化合物F.1) a)三唑之N-烷化作用 將300毫升之6N氫氧化納水溶液，24克（0.06莫耳）之N-[3-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基）-111-1，2,4-三唑-5-基]-：^- -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明説明（43 ) A7 B7 —苯基亞甲胺與2.7克之溴化四丁基銨依序加至4〇〇毫升之 甲苯中，在反應混合物中一滴滴加入17克（〇 〇9莫耳）之2 _ 漢乙基環己燒’並加熱至贼，在8(rc下持續加熱反應2 小時，靜置後分離有機相，且以無水硫酸鈉乾燥之，並蒸 發至乾。以矽烷膠管柱層析法純化殘餘物，沖堤液： 9〇/1〇(體積/體積）甲苯/乙酸乙酯；如此可得214克無色油 狀物·，產量=70%。 b)二苯基亞胺官能基的水解作用 1〇〇毫升之1 N氫氣酸水溶液加至内含1〇 3克（〇 〇2莫耳 )N_[l-(2 -環已基乙基）_5_(2 6 -二甲氧基_4-甲基苯基 )1H- 1，2,4 -三峻-3-基]-N -二苯基亞甲胺之200毫升乙醇溶 液中’讓反應混合物在室溫下反應18小時，而後蒸發至乾 ’在二乙醚中固化油狀殘餘物，過濾所得之沉澱物，於4〇 °C眞空下乾燥之；m p = 136〇c (氩氯酸鹽）；產量=9〇0/〇。 請 先 閱 項 奢 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 —____B7 五、發明説明（44 )

表IV X3 X4 化合物编號 X， Xt X, Rt m.p.; eC (氫氣酸鹽> F2 2-0CH, 4-CHa β-OCH, -°KD 135 F3 2-OCHi 4-CHj 50CH, -CH,-C(H， 215 F4 2-OCH, 4-CH, 143 F5 2-0CH, 4-CH, frOCH, —〇V<] 23G P9 2-OCH, 5-OCH, -CHjCHj-C^H, 200 F7 2-OCH, 4-CH, 172 FB 2-OCH, 4-CH, 50CH, 187 F9 2-0CH, β-OCHa /\ 一CHXH.—N 0 N/ 160 F10 2-0CH, i-CH, frOCH, KCHtJrWWt ΐ4β F11 2-OCH, i 1 i-CH, β-OCH, 190 -47- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 表IV(續） 化合物编韻 J x’ Xt Bi m.p.; *C 1氫氣酸鹽> F\2 * 20CHj 4«CHj 6-OCH, •<CH,)r〇H, 1 212 F13 2-OCH, 4-CH, 6-OCHj —(w(^) 198 F14 2-OCH3 6-OCH, -o 219 F15 2-OCH, 4-CHj 6-OCH5 •CHrCH-iCrH^ 132 F19 2-OCHj i-CH, &-OCH, -cht^ OCH, 197 F17 2-OCH3 4-CHj 5-OCH3 .217 F18 2-OCH, 4-CH, 6-OCH3 20Q F19 2*OCH3 4OS aocH, Cl 136 F20 2-OCH, .i-CH, e-OCH, a 204 F21 2-OCH, 4-CH, &-OCH, —a 202 F22 2〇CH, 4-CI 5-OCH, —CHjCH,—(^) 19β -48- ----------痒------、1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（46 ) 表iv(續） 化合物編號 Xt X* X. R1 m.D.: *C <氫氣酸鹽j F23 2-OCHj 4-0 5-OCHj -chKD 148 F24 20CH, S-OCH, 192 F2S 2-OCH, 4-CH, 5-0CH, ~cHr~C3 188 F26 2-OCH, SOCH, 166 F27 2-OCHj β-OCH, 189 F2S 2-OCH, 4-OCJS 6-OCH, 150 F29 2-OCH, 4-CH, 6CHj —CHH^> 163 F3Q 2ΌΟΗ, 4-CH, 6-CH3 isa F31 2-OCH, 4-CH, 5-CHj -^Ό 200 F32 2-OCH, 4-CHj 5-CH, 20β F33 a-oCH3 4-OCHj 5-ocm CHtCHjCN 244 F34 2-OCH, 4.CH, 5-OCHj -CHjCH,— N:〉 21Θ ----------种衣------1T------^ I (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 __B7 五、發明説明（47) 表IV(續） 化合物编號 X， χ* X， R, — p—----1 m，P.·· _c f氣盡始ss . F3S 1 2-OCHj 4-0 5-OCHj 1 U7 F36 2-OCH, 3-α 6-OCH, 一 ---- F37 2-OCHj 3-CHj frOCH, --- 168 1-(2 -環己基乙基）-5-( 2,6 -二甲氧基-4,5·二甲基笨基） 1Η- 1,2,4 - 一岐-3 -胺（化合物F3 8)是以相似的方法製備之， 起始化合物爲Ε10 ; m.p.= i8〇°C » G.用非N -取代吲哚製備醯胺三唑衍生物 N-[l-(2 -氣苄基）-5_(2,6-二甲氧基-4-曱基苯基）_111_ 1，2,4 -二唑-3 _基]-5 -氣· 1H- 2 -屮哚幾醯胺（化合物G」） 在0 C下，將0.2毫升之氣化硫醯基（〇 〇〇28莫耳）加至内 含1毫升吡啶（0.013莫耳）之3〇毫升二氣曱烷溶液中，加入 500毫克（0.0025莫耳）之5_氣吲哚羧酸，讓反應混合物在〇 C下反應30分鐘。將〇 91克（〇 〇〇28莫耳）之丨_[(2氣苯基） 甲基]-5-(2,6 -二曱氧基_4_甲基苯基卜m_ 12 4_三唑_3 _ 胺氮氣酸鹽加至所形成之醯化氣中，並讓混合物在2(TC下 反應18小時。 用1M氮氧化納水溶液清洗反應混合物。用無水硫酸鈉乾 燥有機相’並蒸發至乾。以矽烷膠管柱層析法純化殘餘物 -- -50- 本紙張AM财關家轉- -------^------1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項一^寫本頁) A7 B7 五、發明説明（48 ) ，沖堤液：95/ 5 (體積/體積）二氯曱烷/甲醇，如此可得 0.980 結晶物；m.p.= 262°C ;產量= 73%。 ----------#------1T------千| (請先閱讀背面之注意事項1¾寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Μ規格（210X297公釐〉 五、發明説明（49) A7 B7 表v

γ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 Ri Η 3 m.p.; *C G2 och3 Η , 271 G3 OCH. X Η,Ο-^Αοοη, 5' Η 301 G4 OCH. X CH- — 0 Η 251 G5 OCH, X w Η 243 G6 OCH3 ό— Η 2B3 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公t ) ----------裝------訂------線I(請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5Q) 表v(續） 化合物編號· » ：ά, «1 , · JHQ- N H 3 m.p.; eC G7 OCH, CH,— ό H 253 G3 och3 CH,— H 229 G9 OCH- 太 w H 262 G10 OCHj H厂 OCHa δ_ H 270 G11 OCH^ H^Cr· OCK, CH- — ό CH, 245 G12 .och3 och3 0 CH, 139 G13 och3 och3 CH.CH,— 0 ANiJ H 210 (HC1) I---------^------1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（51 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表v(續） 化合物编號· » ；4 Ri Η 3 rn.p·; ·。 G14 och3 OCH. 〒Η,<：Η:— 0 j〇5r N^\^N0CH3 210 (HCI) G15 OCH, ^ och3 e+L— ό 252 Gte OCH^ ^ OCH^ CHjCHj- 0 181 Η .用N -取代啕哚製備胺基三唑衍生物 .- 範例1 2_[2-({[1-(2-環己基乙基）-5-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯 基）-1Η- I，2,4 -三唑-3 -基]胺基}羰基）_ 5 _乙基-1Η_十朵_ j _ 基]乙酸曱酯 將1毫升吡啶（0.013莫耳）及0.21毫升氣化硫醯基（〇 〇〇〇29 莫耳）依序加至15毫升之二氣甲烷中，在下15分鐘後， 加入5 -乙基_ 1 -甲氧基羰基甲基_ j Ή· 2 _吲哚羧酸（〇 〇〇24莫 耳），其後加入0.9克1-(2 -環己基乙基）_5_(26_二甲氧基 -54 - ’ 木紙張妓適财家轉（CNS 祕（21GX297公釐）~ '— 1111^ItrI----^I (請先閲讀背面之注意事項3寫本頁) 五、發明説明（ 52 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 -4-甲基苯基）-1Η-1，2,4-三唑_3_胺氫氣酸鹽，讓反應混合 物在室溫下反應18小時，而後進行酸清洗及鹼清洗，用無 水硫酸鈉乾燥並濃縮之。以矽烷管柱層析法純化油狀殘餘 物，沖堤液：98.5/1.5(體積/體積）二氣甲烷/曱醇，如此 可得白色粉末；m.p. = i9leC ;產量=87%。 範例2 2-[2-({ [1-(2-環己基乙基）_5_(2 6_二甲氧基_4·甲基苯 基） 1H-I’2,4 -二嗤-3 _基]胺基）羰基_ 5 乙基_ m哨哚_ 1 _ 基]乙酸 將1.8毫升（0.0018莫耳）丨^^氫氧化鈉溶液加至内含53〇毫 克（0.0009莫耳）根據範例i所製備之2 _ [ 2 _ ( { [ 1 _ ( 2環己基 乙基）-5-(2,6-二曱氧基_4_曱基苯基）_111_1，2,4_三唑_3_ 基]胺基}羰基）-5 -乙基_ 吲哚-1 -基]乙酸甲酯的5〇毫升 甲醇溶液中，室溫下18小時後，將反應混合物蒸發至乾， 殘餘物重新溶解於乙酸乙酯及〇5N氫氯酸溶液中，靜置後 分離相’用無水硫酸鈉乾燥並濃縮之。利用矽烷膠灌注層 析法純化殘餘物’沖堤液：92/ 8 (體積/體積）二氣曱烷/曱 醇’如此可得白色結晶物；m.p.= 198。(：；產量=91%。 以根據前述範例1及2相同的方法，利用適當的起始中間 物質製備表VI及表VII中所示的範例3至5 1 1。 請 先 聞 讀 背 之 注 % 裝 頁 訂 線 -55 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（53)

表VI

N. ^NH-CO

(Μ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 X. n.. m.p.; *C (salt) 3 •CHtCOtCH, 185 4 6— -ΟΗιΟΟ,Η 226 5 OCH, ^0C 6" -CHtCOtCHi 118 6 〇ch, ifr η,ο^^^οοη, δ一 CHtCOtH 230 7 OCH, Λ •CHTCHtCOtCHj 101 Θ OCH, ir -ΟΗ,ΟΟ,ΟΗ, t92 56- (請先閱讀背面之注意事項δ寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

A B 五、發明説明（54) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表VI(續） 化合物 编號 X, fl, f=U m.p·; eC (salt) 9 A d -CHaCH^CO^H 210 10 0CH, Λ -Ch^COiH 205 11 OCH- Λ c ) •CHtCOxCH, 1Θ9 12 oci-l Λ (T -CHjCOiH 218 13 OCH- Λ ^CHj- ) CH^COtO^ 138 14 OCH. A —CHi—<] •ΟΗϊΟΟ,ΟΗ, 115 15 OCH- 々 5_ -CHtCOjCH, 167 (請先閲讀背面之注意事項t寫本頁) -57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（55) 表VI(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 :成 Rt R4 m.p.; *C (salt). 10 OCH. Λ 'pw- 0 -ΟΗ,ΟΟ,ΟΗ^ ΊΘ0 17 OCH, Λ j^〇V- 0 •CHtCOxCH, 203 18 OCH, CH, •CHjCOtCHj 158 19 OCK. Jx pH^- 0 •CHtCOiH 217 (HO) 20 OCH, CH, Λ -CHtCO,H 169 21 OCH, ir 〇CH3 _〇ν-<] *CHtCO»H 271 22 OCH. Λ 5' CHjCOtH iai -58- I.--------^------iT------^ (請先閲讀背面之注意事項\4^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（56) A7 B7 表VI(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 X, Rt fU ， n.p.； (salt) 23 ， OCH, Λ -(CHtJjCH, 1 -CHjCOjCH, 220 2A OCR. Λ j>W 0 -ΟΗϊΟΟ,Η 220 (HO) 25 OCH- Λ ^CH, 娜、％ -ΟΗ,ΟΟ,ΟΗ, 166 2fl ( .( X：H, 0" -ΟΗτΟΟτΗ 198 27 c XK. y XH, δ" 132 28 OCR. Λ -<CHi)3CH3 220 29 OCH, Λ 0 -ΟΗ,ΟΟτΟΗ, U4 -59- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝 訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57) 表VI(續） 化合物 编说 X， Ri R4 m.p.; eC (salt) 1 30 c1 SHjCHj— -CHtCOjH 169 31 0CH, Λ yCH, -(CH,)A 、CHj -CHtCO,H 203 (HC) 32 OCH. 々 ^CH,- ) -CHtCO,H 180 33 OCH- Λ ό -CHtCOiCH, 172 34 OCH, H，c, OCH^ ό "CHjCOiH 216 35 OCR, och3 c >w -CHxCOtCHj 120 36 OCH- > CH, -CHjCOiCH, 158 ----------1------IT------At_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（58) A7 B7 表VI (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 'A Ri R4 m.p.; eC (salt) 37 ' 〇CH, XX t •CH^COtH 272 3a OCH, Λ •CHtCOiCH, 206 09 OQH. Λ -CHrCHiCHa), -CHrCOjH 189 40 OCHj OCH, c •CHtCOtH 175 41 OCH. OH, c1 >W ) -CHiCOtH 15θ 42 OCH. Η,ΟΟ-^^OCH, •CHtCO^CH， 160 <3 OCK. Λ CHjC^CH, 0 •CHtCOzCHj 161 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 參------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59) 表VI(續） 化合物 编號 R* R4 m.p_; eC (salt) 44 0. CH^COiCH, 210 45 CXH- ir Ρη,οη,- 0 CHtCO^CH， 191 OCH, Λ： 0' -CH,CO»H 182 47 OCH. j^jC 0CH3 •CHtCOiH 195 48 OCH. > OCH, 5' -ΟΗ,ΟΟτΟΗ, 201 49 OCH, •CHiCOtCH, 194 50 OCH. Λ 5' CHtCOjH 204 ----------^------II------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6Q) 表VI(續） 化合物 编號 > Hi , · R4 m.p*: eC (salt) 51 -CH^COaCHj 129 52 OCH, Λ CH^— άοο,, •CH^COaH 213 53 OCR. Λ 1 CHj D CHaCOtH ia2 54 OCH, Λ h3c^^^〇ch, C ——CHfi C H KjCH, -CHjCO^ 151 55 OCH. Λ CH-— ir -CHjCOOCH, 192 56 OCH, H,C-^ 0CHa CH,— •CHxCOtCH, 173 57 OCJ-L Λ h^c^^^ock, CH,- άσ -ΟΗ,ΟΟ,ΙΗ 229 ----------1------、1T------^ (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五 B7、發明説明（61) 表VI(續） 化合物 编號 R, R4 m.p.; eC (satt) 58 h3c^^^Och3 &. CHtCOtH 195 59 OCH, Λ ChL— φ Cl -OHaCOtCHa 133 60 OCH- Λ CH-— Φ a •CHjCOjH 175 61 OCH, ir CHj— -CHiCHiCOjCH, 178 62 OCR. A CH,- 6" -CHaCH^COiH 235 63 OCH- ir CH.— 6r° •{CHjJjCOjCtM, 144 64 ' OCH* ir H,C OCH, CH.— 6r° H1 -64- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（21〇>< 297公釐） 裝------ΐτ------味---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - B7 五、發明説明（62 表VI(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 X, Ri R« 1 m.p.; eC (salt) 65 h^c^^^och, 5α •{CH 山 COjC^H, 95 66 OCH, Λ -(CH^COiCtHs 101 67 OCH. Λ -{CH^COaH 266 68 OCR. A ό— -(CH^CC^H 157 69 OCH. Λ 6' -{C^yjCOrCtH, 1U 70 CH,— 0ra KCHJjCC^CtH, 78 71 OCH- 々 h,c-^^och, 0' •{Ch^owh, 05 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 面 i 事 項 再ί 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63) 表VI(續） 化合物 编號 Rt Π4 m.p·; eC (salt) 72 h,c^-^^〇ch3 CH-— •(CHJsCO^H 243 73 OCH, J0C 5— -{ΟΗίΙ,ΟΟ,Η 138 74 OCH. ir 6' -{Ch^hcoih 150 75 OCH. 1 CH, -CHjCOjCHa 201 76 OCR. Λ CH,—<pW C,H, -CH^COjCHi 162 77 OCJ-L 〇CH, 0 -CHtCOOH 200 78 OCHj HlCir OCH, -CH^COOH 168 (HQ) ----------^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64) 表vi(續） 化合物 编號 X, R. R4 m.p.; eC (satt). 1 79 OCK A 0CH, -CHtCOOH 211 60 och3 j6c och3 0 -CH^COOH 243 (HQ) 81 och3 方 och3 ό -CHtCOOH 1Θ8 (2HC〇 02 OCH^ OCH3 (CH,),- ό -CHiCOOCH3 200 33 〇ch3 OCH, ό -CHjCOOCH, 170 84 OCH. A OCHj 0 -CH,COOCH, 137 -67- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（65) 表VI(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（66)

表VII

-69- ----------—批衣------、玎------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（67) 表VII(續) 化•合物 编號

c£

m.p.; C (salt)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（68) 表νπ(續）

I---------^------ΐτ------ (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（69) 表VII(續）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^------ΐτ------ {請先閲讀背面之注意事項填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（7〇 ) A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張又度璉用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210 X 297公釐） 五 發明説明（71 化合物 編號

120

h3c^ ^ 〇CH3 A7 B7 表VII(續）

m.p.; °C (salt)

27S 121 h3c

OCH 3

132 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122 OCH^

h3c〆 v 〇ch3

(CH 尖 CO^CH, 135 、-'° 123 h3c

OCH，

263 124 h3c

OCH,

(CHXCO^\ 250 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 125 126

H3C

OCH， OCH,

(CKLCO^ 154

H3C

CI

XiJ Ν' I CH.COJi 184 -74- 張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（72 ) A7 B7 表V11 (續) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m.p.; C (salt)

----------批衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 75- 本纸張尺度k用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 73

A7 B7 表VII(續）

m.p.; eC (salt)

1

96 *1 137

OCH,

〇V

H3 (ΟΗ2)4〇ΟΟΤ^+ 249 Na satt) 138 OCH^

OCHn 0—

(CH^gCOd 176 (Na salt) ----------參------1T------ (請先閱讀背面之注意事項Ϊ填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 139 140 OCH，

OCH,

CH

Cl

(CH2)2COCTNa+ Ι9θ OCH3

OCH，

CH^CO^CjH, 212 76- 本紙張尺度^用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（74 ) A7 B7 表VII(續）

45 C3

HO

ο ---------^------ΐτ------1 (請先閱讀背面之注意事項t填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

__ -77- ^張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（75 ) 表V Π(續） 經 濟 部 t 央 標 準 員 工 消費 合 作 社 印 製 化合物 编號 X, :奋 R, 1 ny5 3 m.p.; eC (salt) 148 A d 1 (CH2)2COCTNa, 210 (Na saH) 149 och3 々 δ: 213 150 OCH, 々 6_ 247 151 OCH. Λ CH-— 0" ΑΛΧ 心2一 153 152 H3C^^^C)CH3 0 人XJ 1 O^CCXTNa， 230 (Na saK) 153 r OCH, 5— i CH2COO"Na" 252 (Na saK) 154 OCH, Λ： H3C^^^〇CH3 CH,— &' .Wh, 132 _^___-78- 本紙張尺度it用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） 五、發明説明（76

155 h3c OCH，

OCH, 156

H3C OCH3

och3 157 h3c OCH,

OCH3 156

KjC

OCH3 159 OCH,

A7 B7 表V 11 (續）

0— 6:

a

(CH2)2〇CH3

(CH2>2〇CH3 136 188 196 — ,I^-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 0

(0^2)^〇〇2^2^5 xcr (ch2>3co2h S2 215

H-C OCK

(ΟΗ2>2〇〇2〇Η3 ΛΛ^ 177

A7 B7 五、發明説明（77 ) 表νπ(續）

ββ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H,c

C3 Η，

Η

n tn n m I! 1) 1--. 1 - 111 - ------------ 丁---————1 — I I u%. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度适用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -80- A7 B7 五、發明説明（78 ) 表VII(續）

M 171 h3c OCH3

OCH^

o

CH2C〇2H 237 (2HCI) 172 h3c OCH,

OCH, ,N、

ch2co2ch3 208 173 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

H,C

N

0

----------^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 231 (2HCI) 17Λ 175 h3c • OCH,

OCH,

268 (Na sait) (ΟΗ2>2〇00-Νι， h3c OCH,

OCH, 81 -

CH2C〇2CH3 195 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（)

7 7 A B 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 Rt I N V R* 3 m.p.; eC (salt) 17β 0 XXJ J l2〒3 164 177 OCH. Λ 0 CHi- w I CH^CO^ 215 178 OCH. Λ 6 CHj- ^XJ j CHjCOjH 232 179 OCH. Ch (t XU (iH一 200 (Na salt) 1Θ0 OCH. ir CH-— 6" XXJ 1 1 (CHj^OCHj 199 181 OCH.. h3c^^^och3 〇 xXJ 1 (oy^cOjH 233 (HCI) 182 OCH, Λ 〔N〕 A- W 1 (CH^CO^CH, 101 -82- 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇'〆297公楚） ----------裝------訂------嗥(請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 表VII(續） 化合物 編號 X, V i Rt Λ乂' Λ m.p.i eC (salt) 1E3 pHjCH：- 0 AXJ 1 1 (CHj^CO^ 246 (HCI) 184 OCH, Λ δ: XU 217 185 Λ： h,c-^^〇ch, δ- C^H, 108 186 OCH- 々 CHj— 6r° 219 187 OCK Λ CHjCHj- 0 1 87 188 OCH, .1 Hr (L押 263 189 OCH. Λ pv^v 0 /HU 1 (CHj)-,C00Na- 134 (Na salt) ---------i^.------IT------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __-83- 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 表VII(續） 化合物 编號 Rt 辟 m.p_; eC (satt) 190 h3c/^^〇ch3 Ph^h,- ό I (CHj^COjCjH, 14〇 191 OCH, A ό - 187 192 OCH, A pw 0 w I (CH^# 208 (HCI) 193 OChL 々 0 XU 200 (HCI) 194 OCH- X.- 丨CHjC^- 〇 197 (2HCI) 195 OCH, Λ P^CH,- 0 I (CH^CO^I 186 (2HCI) 19« 〇CH, 1 丨CHPV- Ο 人XX 146 I--------1------、玎------味 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -84- 本紙乐尺度遄用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（82 ) 表V I I (續） 化合物 编號 Ri 人义^， m.p.; eC (salt) 197 c V AXJ J 1 138 19B OCH. ▲ c >1^ jgcrJ 1 《CH^COONa· 170 199 οοηί Λ CHj— ΛΧΤ， 1 130 200 OCH, H3c/^^C)CH3 5 w (u— 282 (Na salt) 201 OCH, Λ ) 101 202 OCH, ir h,c-^^"〇ch3 c1 ^ΗϊΟν- > 1 (CH^^COONa- 273 (Na salt) 203 OCH, 々 CH 匕 * JVU i CH, 231 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -85- 本纸張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（83 A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（84 ) 表VII(續） 化合物 编號 乂' A Rt • I N Y. ^ 3 m.p.; °C (salt) 211 Λ CH. χώ w 130 212 OCH. 々 OCH, 6- CH, Wh, 141 213 OCH, h3c-^^〇ch3 pHjCHj- 0 CH, Λώ CHiC02CH3 177 214 OCH. Ί A h^c^^och, pHPV~ 0 ch3 CH,CO,CH, 126 215 och3 ^6c〇h 0CH3 OL— 6ra CH, kc〇^ 213 ----------1------ΐτ------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -87 - 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（85 ) 表VII(續） 化合物 编號 X, R, __^γ, 人命 K ^ m.p.; °C (salt) 21 β 6_ . CH. Λώ 241 217 OCH. 血 0 ' CH. Λ10 CHtCO^ 257 218 och3 Λ pHz^- 〇 CH. Λώ cW 221 (2HC〇 219 OCH. A h3c-^^〇ch3 CH.— CH. Λώ I 152 220 OCH, Λ 5— (0h1)3co7c1h， 07 221 OCH. Λ 0 (k)卿 182 (2HC〇 ----------1------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -88- 本紙張尺度‘適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（86 ) A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物. 编说 t X, R, Λί$-Υι m.p.; eC (salt) 222 h^c^^^och, Γ一 CH. (i^COjH 168 223 OCH. 々 0 Λυ kcocov 205 224 OCH. Λ 0 CH^COiH 256 (HCl) 225 OCH- A OCH, c ^CH2- ΛΧΤ I . ch2cooch: 198 22« OCH. OCH, c1 95 227 OCH. .方 och3 CHjCOO-Na* 196 (Na saH) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝. 訂 -89- 本紙張尺度ίέ用中國國家標準（CNS ) A4» ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 ) 表VII(續） 化合物 编號 X, R, 聊， a. m.p.; eC (satt) 228 OCH- A och3 PW- 0 人XJ。 I CHjCHjCOO.Na， 200 (Na salt) 229 OCH* 々 Γ5 I CH^COOCH^ 145 230 OCH, Λ PHP^- 0 f5 I CH^COjH 25a 231 οα-L Λ 0— f3 Λϊό"· i^COjCH, 157 232 OCH, 5 CH, CH^CO^H 255 裝 訂 味 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -90- _____ I .-- 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) 表VII(續） :化合物 编號 X, Rt κ γ, m.p.; eC (salt) 233 OCH. A och3 6— AU CHjCC^CH, 157 234 OCH. Λ pw- 0 1 (CHj),COiCH3 211 (HCI) 235 OCH. Λ h3c-^^〇ch3 0 Wh3 209 (HCt) 236 OCR. Λ 0 kco^ 222 (2HCI) 237 OCR, - 0 1 (CH^COjC^, 240 (HCI) 238 OCKj 方 OCK, CH-—-0 CH^COtH 217 ----------^------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項一^寫本頁) -91 - 本紙張尺度k用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明的 ) 化合物编说

OCH,

h3c 240

H3C

241

H^C OCH，

242 och3

A7 B7 表V 11 (續）

m.p.; °C (salt) CH,

I 129 CH/

N

,N'

138 215 (2HCI) 83 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H.C OCR*

125 244

H3C OCHn

OCH-

N

O

{CH^hCOt^ .^、1τ^ (請先閲讀背面之注意事項3寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-92- A7 B7 五、發明説独(ί ) 表VII(續） 化合物编號

R,

m.p.; *C (salt) 245

H,C OCH,

OCH, 0

(CHACO^, 94 246 OCH,

H,C 〇ra

234 247

H3C OCH,

OCR* 0

(ch^co7h 170 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

^------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X&7公釐） A7

B 五、發明説明9| ) 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编说 X, :条 R, 辟 m.p.; eC (salt) 250 OCh 丨3 、0CH, pH^- 0 CH. 206 (2HCI) 251 OCH, Λ c ^CH,- 〕 w 1 (CH^COONa， 240 (Na salt) 252 οα- 、0CH, 〕 CH, 184 253 OCh 二 Hf- D tx1 Λ〇 (CH,)aCO〇-Na* 238 (Na satt) 254 X i 一 CH- (CH^COjCH, 122 .255 οα Η，。力 ^OCHj pHjCHj- 〇 χϊό / N :(iH肩 H， 121 i^.------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 張 紙 尽 準 標 冢 國 國 r 用 通

4 A 5 N C X ο 釐 公. 2994 A7 B7 五、發明説咖关 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

--------1--^------,1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-95 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明説明的 ) 表VII(續)

----------^------1Τ------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（叫以綱2似铌如 A7 B7 五、發明説明94 ) 表V 11 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

---------------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) .M規格（21〇X^9j公釐 五、發明説明4 ) A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

I---------^------1T------^ I (請先閣讀背面之注意事項再•填寫本頁) 本紙張尺度適用中關家標準（™規格（應，幻 五、發明説明哋 化合物 编號 280

A7 B7 表VII(續）

m.p.; eC (salt)

CH^CHjCOjH 281

0

CHjCH^COjCHc 111 282 0CH,

0CH, civ

CH2CH2CO,CH3 191 283

0CH, 0 Λ ?H, ，CH， ay^cajn 289 j—裝------訂------線丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 部 中 央 標 隼 局 員 工 消 合 作 社 印 制 284 .285

^Xc, Λ CKjCHjOVl

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210Χ2^公釐） 273 131 (HC!) 五、發明説嘣]() A7_ B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

---------_^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再‘填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -100- A7 B7 五、發明説明M ) 表VII(續) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m.p.; eC (salt)

物 合號 化編

----------1------IT------#- (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇/_^70釐） 五、發明説明（ A7 B7 表VII(續） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

-102-

m.p.; eC (salt) -----------參------1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1Q0) 表VII(續） ί匕合物 编號 Ri w Λ 1 m.p.; *C (salt) 305 och3 1 (CH^COO-Na· 262 (Na salt) 30β OCH, /r c y OCH, (QH^^COOCHj 169 307 OCH. I Λ： c ) OCH, (CH2)aCOOCH3 103 308 OCH. 々 c1 ) och3 rACH3 (“OCH 242 309 OCH. Xl OCR, pHp^- CH, (Ucooch, 104 310 OCH. Λ H3c OCH, xA CH^COOH 235 (HCI) ,1 — 訂 線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -103- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1C)1) 表VII(續） 化合物 编號 Ri Λ Y, m.p·; eC (salt) 311 6_ och3 人⑽ (^cocch3 196 312 OCH, ▲ c ^CH,- y OCH, {CH^JjCOONa* 259 (Na salt) 313 OCH- A h3c/^^〇ch3 CHjCH,- 0 W (w, 130 3U OCH, ) (C^JjCOjCK, 92 313 OCH, c! >W- ) “cooca 170 * 31β OCH. Λ c1 一 ΛΧ? 7 N—N (CH7)3—1 Κ·. N—N 187 (K salt) -104- ----------1------1T------^.丨(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1C)2) 表VII(續）

I---------t.------IT------<1 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1D3) 表VII(續） 化合物 編號 X, Ri Ύ_· .n. 3 m.p.; *C (salt) 323 OCH- OCHj CHjCH,- o . ch3 1 CH^CHjCOOH 258 2HCJ 324 OCH, Λ 0r | CH3 CHjCooo^ 149 325 OCH, 々 PW- 0 w 1 CH, CH^COOCHj 118 326 OCR, .A 6" XV 1 W (CH^COOC^ 97 327 OCH,, J^X 0 ,丨^^CH， 1 CH, (CH,)3COOC3H5 138 328 OCH, A 5 w 1 ch3 CH^COOH 179 -106- -----------------訂 味 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1Q4) 表VII(續） 化合物 编號 X, .:成 Ri 辟 m.p.; (salt) 329 0 . | CH, CH^COOH 189 330 OCH- Λ 5: w | CH, (oy3co〇H 200 331 OCH- Λ ^CHi- 0 1 ch3 (CH^aCOOH 151 332 OCH, Λ 1 CHfiQOO 119 333 OCH- A 0， XU Ucooc，, 102 33Λ OCH, Λ δτ JOJ (^cooh 143 335 OCH. Λ δτ 1 (CH,),COO C^H， 135 I---------t.------IT------^ I (請先閲讀背面之注意事項再4'寫本頁) -107- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1D5) 表VII(續） 化合物 编號 «1 人^ .K m.p.; *C (salt) 336 JOT 1 ch2cooh 151 337 OCK, 々 xxr」 (cWooh 138 338 OCH. A δ- CH^ ^N^O^OCH, ch2cooh 195 (HCi) 339 OCH, Λ CH, N 〇CH3 CH^OOH 185 34〇 OCR 0， ch3 ,,A^CH3 人灯 ^COOCH, 116 341 OCK. Λ 0， Γ3 96 -108- I I — 訂 後| (請先閲讀背面之注意事項再^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1Q6) 表VII(續）

----------^------1T------後 — (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

-----------裝------訂------後 I (請先閲讀背面之注意事項再•填寫本頁) 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1Q8) 表V 11 (續）

-111 - ---------;—裝------訂------^ I (請先閱讀背面之注意事項再_填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（1()9) 表V11 (續) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

•clt) P π, 物 合號 化编

I--------i^.------IT------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（11°) 表vri(續） 化合物 编號

Ri

n.p.;*C (salt)

I C3

ο

191(Ksalt ----------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再求寫本頁) 364

CH, CH.COOH 240 OCH,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(CH-)2COOH

113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（111) 表VII(續）

Nf · N一 N 9 36

C

、·13 C ο

5 175(Ksalt 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-114- I---------f------、1T------<1 (請先閲讀背面之注意事項再•填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（112)

A B 表VII (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编说 Ri 辟 n.p.； *C (salt) 375 ’ ch3 ch2co7h 199 37β och3 ch3 (CH,),000* Na * 214 (HCI and Na salt) 377 och3 ) ch3 CH, (CH,)3CO〇· Na · 147 (HCI and Na salt) 378 cxh3 c1 ) | ch3 CH2CO〇- Na * 156 (Na sart) 379 OCK. Λ： Λί? I CH, CHjCOO.N*. 219 (Na salt) 380 och3 c >w V? 1 CH, (CHJ)3CCXX：tH, 131 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I ^------1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再•填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（113) 表VII(續） 化合物 编號 X， Ri λ ' τι.ρ.; *C (salt) 381 1 ch3 (CHJaCOCC^s 148 382 OCH, 五 ch3 (Voow 85 383 OCH, ft h^c^^och, ) CH, (C^hOO^ 141 384 OCH, Jy H^c^^OCH, 5' i/^〇ch3 ch3 ((^)3〇〇爿 161 385 OCH. P^CH,- 0 XClc. (04,)^000^3 151 386 OCH. 五 c 3 268 (Na salt) -116- (請先閱讀背面之注意事項再4'寫本I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（m) 表VII(續） 化合物 編號 Χι Ri i y, «4 3 Ti.p.；eC (salt) 3β7 , OCR, h,c^^^〇ch, ^CHa" 0 XXic. (dl^JjCOOH 155 339 och3 δ: ch3 ΛΛο, CH,CXXD-N« - 195 (Na salt) 389 OCH. 五 6" ch3 决: (CH^COOCH, 214 390 δ— CHj Λώ： 1 (CH^VXJOH 293 (HO) 391 OCR. och3 X Λν I ch3 CH^OO · N纛， 271 392 och3 H，C’ 0CH， 7 N—N CH,~~(f Μ—N H . 177 I--------¥------1T------<- (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A

7 B 五、發明説明（115) 表VII(續） 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 化合物 編號 :秦 Ri n.p.；*C salt) 393 ). • ch3 “‘coo會 26Λ (Na salt) 3^4 och3 c1 ^CH,- w 7 N—N ·Ν—N 281 (Na salt) 395 ft h,c^^〇ch3 ) W . 7 N—N CH:〆 K" N—N 257 (K salt) 396 OCHj fSr 6— (CH^COOCHj 107 397 och3 rV h3c^^^Och, CH-— OCH^ ,A^cH3 ΛνΧΧ〇〇Ηζ [C^CQOC^ 124 398 OCHj rV h,c-^^〇ch3 c ^CH,- /ρίχ， (CH,),COOCH3 166 -118 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------i^------'1τ------^ I (請先閱讀背面之注意事項再4·寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（116) 表VII(續） 化合物 編號 X, :各 Ri 欲， n. 3 m.p.; *C (salt) 399 6' V〇〇- 220 (Na salt) 400 och3 太 >1^- > ΛίΧ (Voo- 246 401 w | CH， C^COOCH, 202 402 OCHj χΥ h^c-^^'och, c1 ) w I CH, CH,COO Na* 266 (Na salt) 403 OCH. h^^^^och, c1 ) λ?7 1 OCH, CHjCOOCH, 12B 404 OCH, 五 λ?7 1 OCH, (CHjJjCOOCjH, 144 405 OCH, .5" 人^0^， 1 CH,C00 Na· 224 (Na sail) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央梂準扃員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（117) 表VII(續） 化合物 编號 X， 灰 Ri 辟 m.p.; *C (satt) 40β .OCH, X/ 6-. XV I CH, ch,cooch3 158 407 0CH. 五 o - ch3 kcOOCH, 117 408 0CH, /χ pw- 0 ch3 (kc〇〇CH3 134 409 OCH, pH^OV ό xi? | OCH, CH^CO^H 185 (HC1) 410 OCH,. PW 0 I OCR, (CH,)3C00H 14Λ (HCt) 411 OCH, A och3 I (CKj),CCXD · N* * 178 (Na salt) -120- ----.------1------1T------4.t-(請先閲讀背面之注意事項再4*寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（118) 表VII(續）

-121 - I---------^-------1T------<- (請先閣讀背面之注意事項再·填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（119) 表VII(續） 化合物 編號 X, :奋 R, 辟 m.p.; *C (salt) 418 d ’ ,^/〇CH3 I 3 CHfiOOCHj 22a 419 Jy 6_ CH^CO^OV 217 420 OCH- /r 人 (C och3 H^COOC^Hj 168 421 OCHj Λ： 0 CH3 cW, 113 422 OCH. δ w I och3 CH,COOH 201 (HCI) 423 OCH. ./)： δ 人 (C OCH, IH^COOH 146 (HO) -122- ----------¾衣------訂------< 丨(請先聞讀背面之注意事項再C寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（

12C 表VII(續） 化合物 编號

m,p.; *C (salt) 24

ur> c

cc ^ NIC Η 19βι 425 C3

Xu

NIC Η 57 2e H,c

ro

NIC

Na 44 2isalt 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -¾------IT------^ I (請先閲讀背面之注意事項再4·寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 表VII(續） 化合物 編號 > X, :备 Ri 辟 m.p.； *C (salt) 430 och3 诚: I N 一 f1 (CH2),-Hf N—t H 4 205 431 och3 H,C^i^〇CHa PW- 0 och3 Λώ： 1 /Γ' ^)r~\ N篇，· N—产 248 (Na salt) 432 OCH, A CHjCHj— ό OCH, 诚: j N—t (CH,),—{/ K *' N—i 240 (Na salt) 433 OCH^ j^Y h^c^^^Och, pw- 0 | CH, {Ol^COO · Na ♦ 144 (Na salt) 4G4 OCH, X/ 5 | CH, (CH^COO · Na . 220 (Na salt) -124 - (請先閱讀背面之注*-事項再4·寫本頁) -裝- 欲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122> 表VII(續） .化合物 编號 » χ, :奋 Rl κ m.p.; *C (salt) i35 och3 CW- ό . Γ (i— 103 OCH- A ό 1 (CH^COOC^H, 77 437 OCH. ό Γ3 (WooΗ 270 (HCI) 43β OCH. Jy <>w ό ch3 ! (CH^COOH 278 (HO) 439 OCH, δ— ch3 1 (CH7)3COO · f^a" 179 (Na salt) -125- ---------' ------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再4·寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（ 122 A7 B7 表VII(續）

164 Cl 150 (Na salt) CH, [C^COOC^ U2

HjC

OCH, ό

CH, (CHJ^COO' Na，

H^C OCH，

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.N_ OCH3 OCH. (C^COOC^ 113 I —裝 訂 後 I (請先閲讀背面之注春事項再4-寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Hfi OCH,

OCH,

0 -126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） och3

h^^cooh OCH, 185 209 I五、發明説明（ 12之

A7 B7 表VII(續） η,

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-127 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（123 表VII(續）

-128- ----------t.------ix------έι- (請先閱讀背面之注卷事項再4-寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 五、發明説明（12θ) Α7Β7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 1 Rl m.p.; *C (salt) 458 OCH. 方 och3 PW- 0· 1 CH^COjH 164 (HCI) 459 Φ OCH. 方 och3 PW- 0 1 (C^COOCHj *116 4€0 Jy CH, HC—C3^-CH^ XU1 1 CHjCOjCH, 243 461 OCH. X- HC—CH^ ch3 CH, .1 (CH^COOC^ 159 462 OCH, CH, HC—CH=- CHj CH^COOH 227 129- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 、-° 峡！ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（ 12/ A7 B7 表VII(續） 化合物 编號

R, m.p.; *C (salt) h3c OCH，

OCH, CH,I 3 HC—~CHri 1 CH， CH,

CH， (ch3)3cooh 150 a OCH，

OCH，

CH, (CH^COOH (HC1) 4« a OCH，

OCH， 0 ck

CH, (CH^COOh

o

CH, 08 1- ---------▲------IT------^ i (請先閱讀背面之注惠事項再4-寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I

_ 130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ297公釐） 五、發明説明（ 12? A 7 B7 表VII(續）

----------裝------訂------線《 (請先閱讀背面之注¾.事項再4*寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ 12ί A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 X， QCK H3C OCH,

?CH,

475

CH3 OCH,

OCH. CH,

-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —裝. (請先閱讀背面之注意事項再亦寫本頁) 訂 線-· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（°) 表VII(續） 化合物 编號 I X, R, K m.p.; *C (salt) 478 och3 CH, c ^CH,- )· ch3 1 CH2COOCH3 132 479 OCH, CR, CH3 (CH,)jCOOCH3 83 480 OCHa HaC-^y"〇CH, ch3 c ) CH^ (k,,叫 97 481 OCH, Λ： H3C^y^〇CH3 CH, CHjCHj- 〇CH3 (in^coavs 82 482 -OCHj h,c^^^〇ch3 ch3 ) ch. λΑ" 1 CH,C00-Na* 27i (Na salt) -133- (請先閣讀背面之注卷事項再r寫本頁) 、-'° 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（131) A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 編號 1 X, R, 辟 m.p.; #C (saft) 483 och3 ch3 c CH, (U〇H 271 484 OCH, <x〇. CH, ch3 1 CHjCOOH 237 (HCI) 4S5 OCH, ch3 ch3 (Ucooh 144 (HCi) OCH. X/ pw— 0 och3 1 CH,CO〇-Na * 228 (HCt and Na satt) 487 OCH, CH, ^CHj— )： CH, (Ih^coo . N* , 166 (Na salt) -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） ----------1--------ΐτ------ (請先閱讀背面之注意事項再4-寫本頁) 五、發明説明（ 13: A7 B7 表VII(續）

---------1¾.-- (諳先閱讀背面之注東事項再4·寫本頁)

訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（， A7 B7 表VII(續） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 化合物 编號 R, m.p.; *C (salt) 494 och3 H,C^i^〇CH3 CH. ! 3 HC—CHj- ch3 (i—u. 274 (Li salt) 495 OCH, CH, c >w ) JXCoc, (CH^COOCHj 99 496 OCH, ch3 c (kcooH 246 497 och3 五 pHjCH,- 0 OCH^ 货 >300 (Na salt) 498 och3 H方 OCH, c1 ^CHj— 〕 ch3 (Li,)jCO〇· K * 14a (K sart) 499 OCH, QCHj ) CH2COO*Na * 226 (Na salt) -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1«.------1T------#- (請先閲讀背面之注意事項再资寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 表VII(續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 编號 X, Ri 辟 m.p.; 'C (salt) 500 0CH, och3 iHjCHj— ). 1 CH^COO-K* 139 (K salt) 501 och3 /r J CHj I CH, CH^COO' Ha * 190 (Na satt) 502 OCH. och3 ) Γ 泣， (Uo、. 237 (K salt) 503 OCH. OCH, c y ch3 1 CH^COO * K * 230 (K satt) 504 OOL OCKj c1 > w LA 208 505 OCH, 方 OCH, c 1 ch3 CH^COO · K · 202 (K satt) -137- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i------ΐτ------^ ,(請先閲讀背面之注¾.事項再4·寫本頁) A7 B7 五、發明説明（1門 表VII(續） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 化合物 编號 Rt i.、 m.p.; *C (salt) 50β OCH^ och3 ch3 1 C^CO^CH^ 109 507 0CH- 方 OCR, π 1 C^COj· K * 181 (K salt) 508 OCH- 方 0CHa CH^COjCH， 117 509 0CH, 方 0CH, ό 1 CH, ΟΗ,ΟΟ,'Κ- 225 (K salt) 510 0CH, 方 OCHj I CH^CO^CH, 178 511 OCH- 方 och3 CH^- ό w., 1 CHjCOjK· 254 (K satt) -138- ϋ· n H 1- n HI I II n ϋ - tn _ τ - i m n I I n _ >0^ I (請先閲讀背面之注意Ϋ項再4·寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（136) 範例 512 : 2-{N-[5-(4-氣-2,5_ 二甲氧基笨基）-1-(2_環 己基乙基）-1H- 1，2,4 -三唑-3-基]胺曱醯基}-4,5-二甲基_ 1 - [ 3 - ( 2H-1,2,3,4 -四唑-5 基）-丙基]-1H-吲哚 步驟1 : 4-[2-({[1-(2-環己基乙基）-5-(2,5-二甲氧基_ 4-氣苯基）-1Η-1，2,4-三唑_3_基]胺基}胺甲醯基）_4,5-二 甲基_ 1H- 1 - 4哚基]丁腈 將1毫升吡啶（0.013莫耳）及0.21毫升（0.0029莫耳）之氣化 硫醯基依序加至15毫升之二氣甲烷中，在〇°C 15分鐘之後 ，先後加入0.615克4,5 -二甲基-1 - (3 -氰基丙基）-1H-2·々 哚羧酸（0.0024莫耳）及0_9克1-(2 -環己基乙基）-5-(2,5-二 甲氧基-4_氣苯基）-1Η-1，2,4-三唑-3-胺氫氣酸鹽。將反應 混合物維持在室溫下18小時，之後進行酸清洗及鹼清洗。 在減歷下，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮之。利用妙燒膠管柱 層析法純化油狀殘餘物，沖堤液：98.5/ 1·5 (體積/體積）混 合物，如此可得白色粉末；m.p.= 178°C ;產量= 87%。 步驟2:2-{>1-[5-(4-氣-2,5-二曱氧基苯基）-1-(2-環己 基乙基）-1H- 1，2,4 -三唑-3-基]胺曱醯基卜4,5-二曱基-1-[3 -(2H- 1，2,3,4·四唑-5-基）丙基]-1Η-«5丨哚 將0.5¾升叠氮三甲基秒燒及0.030克dibutyltin oxide加至 内含 0.720 克（0.0012 莫耳）1 : 4-[2-({[l-(2-環己基 G 基）-5 - (2,5 -二甲氧基-4-氣苯基）-1H- 1,2,4 -三唑-3 -基]胺基} 胺曱醯基）-4,5 -二甲基-1H- 1 -啕哚基]丁腈之15毫升四氫呋 喃溶液中，回流反應混合物18小時，將反應混合物冷卻至 室溫’減壓下去除四氫咬喃，並以妙燒膠管柱層析法純化 ____-139-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） _ ~ ---------^___^------1T------^ I (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（137) 殘餘物，沖堤液：95/ 5 (體積/體積）二氣曱烷/甲醇混合物 ，如此可得白色固態物；m.p. = 233°C ;產量=78%。 範例512所述之方法亦可用於範例303，304，316，317， 356，357，361，362，363，368，369，392，394，395，430 ，431及432。 室溫下，在乙腈中添加一當量的驗基，減壓下蒸發溶劑 並乾燥後，可得這些化合物的鉀鹽及鈉鹽。 ---------'1^------1T------^ , (請先閲讀背面之注$項再墉寫本頁) -140- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 槌8. 1 3修正丨 年月曰.. 说尤ί 第八七一〇七三二六號專利中請案 中文補充說明書1(88年8月） 下述實例513已使用類似於實例2中示範方法製得。

   cf3 實例513之化合物之熔點為180°C P:\PTS\YCT\ATYPE\B\2122B-F1.DOC 5 槌8. 1 3修正丨 年月曰.. 说尤ί 第八七一〇七三二六號專利中請案 中文補充說明書1(88年8月） 下述實例513已使用類似於實例2中示範方法製得。

   cf3 實例513之化合物之熔點為180°C P:\PTS\YCT\ATYPE\B\2122B-F1.DOC 5 第八七一〇七三二六號專利申請案 中文補充說明書11(88年8月） 表1 CCK-A受體之結合 100 nM濃度之受試化合物 抑制百分比(％) : ρ 43, 165, 167, 172, 181，223-224, 226, 233, 234, 235, 237, 242, 243, 263, 264, 269,276, 277, 287, 288 10<p<60 7, 16, 80, 180, 183, 196, 199, 225, 236, 257, 265, 266, 267, 268, 286 60<p<80 25, 115, 122, 127-129, 151, 158, 168, 201, 239, 244 80<p<90 1，17, 18, 23, 27, 29, 33, 35-36, 38, 42, 44, 45, 48, 49, 51，55, 56, 59, 61，63, 75, 76, 82, 83, 84, 86-89, 91-93, 97-98, 101， 106, 108-112, 117, 121, 132-135, MO-144, 154, 155, 160, 162, 164, 175-176, 182, 185-187, 190-191, 197, 206, 211-214, 219-220, 229, 231, 245, 248, 249, 254, 255, 259-262, 272, 273, 279, 281-282, 295, 297, 298, 301, 306-307 90<p<100 332,333,336,468,481 30<p<60 309, 315, 319, 321, 337, 341, 351, 404, 407, 408, 452, 457, 470, 474, 480, 495, 497 60<p<80 320, 324, 325, 326, 340, 350, 397, 403, 418, 435, 436, 443, 450, 451, 459, 467, 473, 479 80<p<90 311, 313, 314, 322, 327, 345, 348, 352, 353, 354, 355, 359, 360, 364, 370, 371, 372, 374, 380, 381, 385, 389, 396, 398, 401, 406, 412, 419, 421, 428, 429, 441, 456, 460, 461,466, 478, 500 90<p<100 P:\PTS\YCnATYPE\B\2122B-F1.DOC 4 第八七一〇七三二六號專利申請案 中文補充說明書11(88年8月） 表1 CCK-A受體之結合 100 nM濃度之受試化合物 抑制百分比(％) : ρ 43, 165, 167, 172, 181，223-224, 226, 233, 234, 235, 237, 242, 243, 263, 264, 269,276, 277, 287, 288 10<p<60 7, 16, 80, 180, 183, 196, 199, 225, 236, 257, 265, 266, 267, 268, 286 60<p<80 25, 115, 122, 127-129, 151, 158, 168, 201, 239, 244 80<p<90 1，17, 18, 23, 27, 29, 33, 35-36, 38, 42, 44, 45, 48, 49, 51，55, 56, 59, 61，63, 75, 76, 82, 83, 84, 86-89, 91-93, 97-98, 101， 106, 108-112, 117, 121, 132-135, MO-144, 154, 155, 160, 162, 164, 175-176, 182, 185-187, 190-191, 197, 206, 211-214, 219-220, 229, 231, 245, 248, 249, 254, 255, 259-262, 272, 273, 279, 281-282, 295, 297, 298, 301, 306-307 90<p<100 332,333,336,468,481 30<p<60 309, 315, 319, 321, 337, 341, 351, 404, 407, 408, 452, 457, 470, 474, 480, 495, 497 60<p<80 320, 324, 325, 326, 340, 350, 397, 403, 418, 435, 436, 443, 450, 451, 459, 467, 473, 479 80<p<90 311, 313, 314, 322, 327, 345, 348, 352, 353, 354, 355, 359, 360, 364, 370, 371, 372, 374, 380, 381, 385, 389, 396, 398, 401, 406, 412, 419, 421, 428, 429, 441, 456, 460, 461,466, 478, 500 90<p<100 P:\PTS\YCnATYPE\B\2122B-F1.DOC 4 J 87107326號專利申請案 正本（89年4月) 、申請專利範圍 公 濤-Λ 1. 一種式⑴化合 A8 B8 C8 DS

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   n^i 其中 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 -代表（c2-c6)烷基；_(CH2)n_G基图 '» | 11 至5 ’而G代表非芳香族C3_Ci3單環或多環烴基； 奉基（Cl· C3)烷基，其中苯基可視情況經鹵素或 (c! -C3)烷氧基取代； _(CH2)nNR2R3基團，其中n代表1至6的整數，而h 及r3(可以是相同或是不㈣）代表（C|C3)烷基或 與其所聯結之氮原子共同形成經取代之嗎啉基或 六氫吡啶基； -每個X! ’ & ’ &或&代表獨立之氩或商素原子， (CrC6)燒基或（Cl-c3)烷氧基；咸了解&，&，& 及X4中只有一個可能為氫原子； -R4代表-(CH2)nCO〇R5基團，其中η範圍自1至5， 而R5代表氫原子或（Cl-C6)烷基；（CrC6)烷基；. (CH2)nOR5基團其中η範園自丨至5且心為（c丨_C6)烷 基； 其中η為0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 表2 CCK-A受體之結合 受試化合物 IC5〇(nM) 2-6, 8, 10-15, 20-22, 26, 28, 30, 32, 34, 37, 39-41，46, 47, 50, 52-54, 57, 58, 60, 62, 64, 77-79, 81, 85, 90, 94-96, 99-100, 102-105, 113-114, 116, 118, 119, 123-126, 136-138, 145-150, 153, 156-157, 159, 161, 163, 167, 170-171, 173-174, 177-178, 184, 188-189, 192, 198, 200, 202, 203, 205, 208, 209, 210, 215-217, 222, 230, 232, 246-247, 251-253, 256, 271, 278, 280, 283-284, 293, 294, 299, 300, 302, 305, 308 IC50<1 19, 130, 139, 179, 193, 218, 227-228, 240, 303 KIC5〇<2 131, 166, 169, 207, 221,258, 304 2^1〇5〇 152,285 3<IC5〇<5 9, 24,31, 195,250,291 5<IC5〇<10 120, 194, 204, 238, 241, 270, 274-275, 289, 290, 292,296 10<IC5〇<100 310, 312, 328-331, 338-339, 344, 347,362, 363, 366, 367, 373, 375-377, 386-388, 390, 391, 393, 399, 400, 402, 405, 409, 411, 413, 424-427, 430-434, 437, 439, 442, 446, 447, 453-455, 458, 462-463, 465, 475-476, 493-494, 498, 509,511,513 IC50<1 361, 368, 378, 379, 383, 384, 392, 410, 422, 423, 438, 445, 448, 464, 471-472, 483, 501, 505, 507 KIC5〇<2 316, 317, 346, 356, 357, 369, 395, 417, 444,482 2<IC5〇<3 358, 365, 394, 415, 416, 485, 499 3<IC5〇<5 318, 342, 414, 469, 484, 487, 491, 506 5<IC5〇<10 323, 334, 343, 382, 449, 486, 488, 489, 490, 492, 496 10<IC5〇<100 P:\PTS\YCT\ATYPE\B\2122B-F1.DOC 4 -2- 表3 化合物在3T3細胞中之活體外激動劑活性 0.1 μΜ濃度之受試化合物 刺激百分比：ρ(°/〇) 3, 6, 20, 30(1), 40, 47, 52, 55, 62, 81, 85, 166, 167, 194, 204, 215, 238, 243, 247, 270,285,289, 291 10<ρ<20 4, 11, 12, 21, 37, 39, 46, 58(2), 60, 87-89, 91, 95, 106, 130, 131, 157, 161, 168, 170, 179, 192, 193, 195, 205, 207, 209, 216, 217, 241, 253, 256, 258, 274, 275, 293, 296, 305 20<ρ<40 94, 97, 104, 116, 120, 124, 125, 126, 139, 146, 148, 149, 163, 169, 171，184, 186, 198, 227, 228, 232, 240, 251, 271， 284 40<ρ<60 2, 96, 98, 99, 101，103, 105, 113, 114, 118-119, 123, 135, 136, 138, 145, 147, 150, 152, 153, 156, 159, 178, 185, 189, 200, 202, 210, 230, 278, 294, 303, 304, 308 60<ρ<80 90, 93, 100, 102, 137, 174, 177, 188, 203, 208, 280, 283, 299, 300, 302 ρ>80 346, 358, 482,483, 496 10<ρ<20 376, 377, 391, 433, 449, 462, 486, 497, 505 20<ρ<40 312, 318, 344, 356, 375, 383, 384, 392, 394, 395, 410, 416, 414, 417, 434, 463, 469, 507, 509 40<ρ<60 310, 316, 317, 329, 330, 338, 339, 357, 361-363, 366-369, 373, 386-388, 399, 405, 409, 415, 422, 423, 439, 442, 444-448, 454-455, 458, 464, 475, 476, 494, 506,511 60<ρ<80 322, 328, 331, 347, 378, 379, 390, 393, 400, 402, 411, 413, 425-427, 430-432, 453,465,493,498, 501 ρ>80 ⑴受試化合物濃度：1 μΜ (2)受試化合物濃度：1〇μΜ P:\PTS\YCTUTYPE\B\21228-F1,DOC 4 -3- 表4 化合物對於胃排空之激動劑效果 受試化合物 施用劑量：ρ·ο· (μ§ / kg) 效果百分比 P (%) 3 230 50 4 210 50 5 1000 33 6 1000 40 12 2900 50 14 3000 34 21 440 50 98 1000 18 99 179 50 105 1000 72 113 1000 72 114 112 50 138 1000 100 159 1000 17 283 1000 52 284 33 50 299 160 50 300 116 50 302 1000 60 308 590 50 310 1000 70 317 1000 46 329 118 50 330 1000 100 331 1000 82 339 128 50 347 135 50 361 333 50 362 120 50 363 419 50 366 66 50 367 98 50 368 1000 23 378 1000 17-35 388 869 50 390 55 50 393 983 50 399 137 50 P:\PTS\YCT\ATYPE\B\2122B-F1.D〇C 4 -4- 表4 (續） 化合物對於胃排空之激動劑效果 受試化合物 施用劑量：p.o. (ug / kg) 效果百分比 P (%) 402 90 50 405 231 50 413 119 50 416 1000 22 417 1000 17 423 1000 36-56 426 1000 41 427 1000 65 442 309 50 447 102 50 453 931 50 454 1000 12 458 877 50 464 595 50 465 289 50 475 1000 41 493 86 50 494 122 50 498 78 50 501 316 50 502 240 50 503 392 50 511 270 50 P \PTS\YCT\ATYPE\B\2122B-F1.DOC 4 -5- J 87107326號專利申請案 正本（89年4月) 、申請專利範圍 公 濤-Λ 1. 一種式⑴化合 A8 B8 C8 DS

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   n^i 其中 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 -代表（c2-c6)烷基；_(CH2)n_G基图 '» | 11 至5 ’而G代表非芳香族C3_Ci3單環或多環烴基； 奉基（Cl· C3)烷基，其中苯基可視情況經鹵素或 (c! -C3)烷氧基取代； _(CH2)nNR2R3基團，其中n代表1至6的整數，而h 及r3(可以是相同或是不㈣）代表（C|C3)烷基或 與其所聯結之氮原子共同形成經取代之嗎啉基或 六氫吡啶基； -每個X! ’ & ’ &或&代表獨立之氩或商素原子， (CrC6)燒基或（Cl-c3)烷氧基；咸了解&，&，& 及X4中只有一個可能為氫原子； -R4代表-(CH2)nCO〇R5基團，其中η範圍自1至5， 而R5代表氫原子或（Cl-C6)烷基；（CrC6)烷基；. (CH2)nOR5基團其中η範園自丨至5且心為（c丨_C6)烷 基； 其中η為0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 抑6155六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. -(CH2)nW唑基團，其中η範圍自1至5 ;或^代表 驗金屬鹽類形式之基困之一； 呈 -Υ丨，Υ2及I是分別獨立之氫，鹵素 〜丨义3 )境 基，(C丨-c3)烷氧基或三氟甲基； 或其鹽類或溶劑合物。 2 .根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其中R|，， X,，X2，X3及χ4如申請專利範圍第i項之定義，而γ ， Υ2及Υ3為氫； 或其鹽類或溶劑合物。 3·根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R|及Κ如 申請專利範圍第1項之定義，Yl , Y2及Y3為氫；而 為2,6-二甲氧基_4_甲基苯基； 或其鹽類或溶劑合物。 4 .根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其中Ri , , Υι ’ Y2及丫3如申請專利範圍第1項之定義，而

   -2 t紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐 -------- n —^n n I n n I I ^ ^11 n n T 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 396155 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 為2,6-二甲氧基-4-甲基苯基； 或其鹽類或溶劑合物。 .根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中R,，R4 Y!，Y2及Y3如申請專利範圍第1項之定義，而

   為

   OCH, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 而Χ2為曱基或氯原子 或其鹽類或溶劑合物 一種下式化合物

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R,，X,，Χ2，Χ3及Χ4如申請專利範圍第1項式（I)中 的定義。 一種製備根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式（I) 化合物的方法，其包括由下式胺基三唑 -3- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 396155申請專利範固

   其中R1 ’ Χι，X2，X3及X4如申請專利範圍第1項中的定 義與式8吲哚羧酸衍生物反應之步驟，

   其中R4，’ Υ2及Υ3如申請專利範圍第i項中式的A義 疋 以製得式（I)化合物，其鹽類或溶劑合物。 8 ·種製備根據申請專利範圍第1至5項中任— 化合物的方法，其包括由下式胺基三吐 頊之式⑴ m -i I—SI I ^^1 - I -- I 1^1 1^1 ! X» -Me yfi\ (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 R.

   其中R! ’ X,，x2, x3及x4如式（I)中的定義 與下式^丨哚羧酸衍生物反應 -4- 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS) A4规格（210X297公釐） 396155

   、申請專利範圍

   經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 作為活性成分之根據申請專利範園第1項之 其中H Y2及Y3如式⑴中之定義， 或與下式吲哚羧酸衍生物反應 8· 其中丫丨，A及A定義如前述式（1)中之定義，為仏之 先驅基團，反應後形成下式化合物作為中間物：

   其中R丨’ X! ’ Χ2 ’ Χ3，χ4，γ, ’ γ2及式⑴中 義’而R 4為R4之先驅基團，I如式⑴中之定義 疋 9 _ 一種作為Α型C C Κ -受體促效劑之醫藥組合物 ，其包捂 式（I)化合 -5- 本紙張尺度適用中國國家梂率（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）

   A8 ,B8 C8 D8 申請專利範圍 物，或其醫藥學上可接受之鹽類。 10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包括作為活 性成分之根據申請專利範圍第2項之式（I)化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽類。 11. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包括作為活 性成分之根據申請專利範圍第3項之式（I)化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽類。 12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包括作為活 性成分之根據申請專利範圍第4項之式（I)化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽類。 13. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包括作為活 性成分之根據申請專利範圍第5項之式（I)化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽類。 14. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其係 用於製備藥劑供治療飲食行為疾病及肥胖症與減少攝 食量。 15. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其係 用於製備藥劑供治療行動遲緩。 16. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其係 用於製備藥劑供治療腸胃方面疾病。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 请 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 i 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袈