SK154299A3 - N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists - Google Patents
N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK154299A3 SK154299A3 SK1542-99A SK154299A SK154299A3 SK 154299 A3 SK154299 A3 SK 154299A3 SK 154299 A SK154299 A SK 154299A SK 154299 A3 SK154299 A3 SK 154299A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- och
- formula
- group
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 9
- FCLMQOPBPGRWFM-UHFFFAOYSA-N N-(2H-triazol-4-yl)-1H-indole-2-carboxamide Chemical class N1N=NC(=C1)NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1 FCLMQOPBPGRWFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 101100438763 Xenopus laevis cck-a gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 139
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 claims 1
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 abstract description 21
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 74
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 46
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 32
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 32
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 32
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- SJOATWVSOUYAPP-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 SJOATWVSOUYAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 4
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 4
- TURRPDMKKUWYIT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyanopropyl)-4,5-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N(CCCC#N)C(C(O)=O)=CC2=C1C TURRPDMKKUWYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBOXJZDIVPTDSZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=CC2=C1 OBOXJZDIVPTDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000946804 Homo sapiens Cholecystokinin receptor type A Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- GNSLIAZAWYIOOE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylideneamino)benzamide Chemical compound NC(=N)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 GNSLIAZAWYIOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YGFUKCJADFMHGW-UHFFFAOYSA-N (4-ethylanilino)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC1=CC=C(N[NH3+])C=C1 YGFUKCJADFMHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAUUVNJLIYDEAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=C(OC)C=C1Cl NAUUVNJLIYDEAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSRTWLEJBIAIT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(OC)C=C1C LRSRTWLEJBIAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1C PNZIMKOKTLDCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIZBLVRXRWHLFA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxytoluene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1 RIZBLVRXRWHLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKZBREHFLFCMIC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(OC)C=C1Cl OKZBREHFLFCMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 4-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=C(N)C=C1 HRXZRAXKKNUKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- PMIDKMGYPAKSPQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-ethyl-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(CC)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PMIDKMGYPAKSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGUBAADVLCASDB-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-ethyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(CC)=CC=C2NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGUBAADVLCASDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- SPMABIOIYQXRIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-ethylphenyl)hydrazinylidene]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NNC1=CC=C(CC)C=C1 SPMABIOIYQXRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N n,1-diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NC1=CC=CC=C1 UVEWQKMPXAHFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXWOSYSCDKSICQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylideneamino)-2,6-dimethoxy-4-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(=O)NNC(N)=N ZXWOSYSCDKSICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUWNOCMKLQXQEI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dimethyl-1-[3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C=2N(N=C(NC(=O)C=3N(C4=CC=C(C)C(C)=C4C=3)CCCC3=NNN=N3)N=2)CCC2CCCCC2)=C1OC CUWNOCMKLQXQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N triazol-1-amine Chemical class NN1C=CN=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PKMRCHBERGHHNY-LTLCPEALSA-N (3s)-3-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[[(2s)-4-methylsulfanyl-2-[[2-(4-sulfooxyphenyl)acetyl]amino]butanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-[[(2s)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@H](NC)C(=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKMRCHBERGHHNY-LTLCPEALSA-N 0.000 description 1
- POJQCKMUKSKXST-GIZYWFQPSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-sulfooxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-ox Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 POJQCKMUKSKXST-GIZYWFQPSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- IQISOVKPFBLQIQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C)=C1 IQISOVKPFBLQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXRKFUSFSMFKID-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C(O)=O FXRKFUSFSMFKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCVKZAHZKLLMH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O SVCVKZAHZKLLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLFSXUNSEROMRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-(2-cyclohexylethyl)-5-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]carbamoyl]-5-ethylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC(CC)=CC=C2N(CC(O)=O)C=1C(=O)NC(=NN1CCC2CCCCC2)N=C1C1=C(OC)C=C(C)C=C1OC LLFSXUNSEROMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXZSRVFIWACJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 QMXZSRVFIWACJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCTLRBQJSVNZNC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazole Chemical compound COC1=C(C(=CC(=C1)C)OC)C1=NNC=N1 SCTLRBQJSVNZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGONHCMMSWHYKV-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C1=NC(N)=NN1 CGONHCMMSWHYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IERLPJZKIZHOEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C1=NC(NC(=O)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3C=2)=NN1CC1=CC=CC=C1Cl IERLPJZKIZHOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122495 CCK A receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123406 CCK B receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108700009781 FPL 14294 Proteins 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100246029 Mus musculus Ptpn2 gene Proteins 0.000 description 1
- PNYLICSAEGXIFJ-UHFFFAOYSA-N N,N-diphenyl-2H-triazol-4-amine Chemical compound C1=NNN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PNYLICSAEGXIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical group C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 108010046118 cholecystokinin (27-33) Proteins 0.000 description 1
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003753 cholecystokinin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical group CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NFHRQQKPEBFUJK-HSZRJFAPSA-N devazepide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 NFHRQQKPEBFUJK-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229950007317 devazepide Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn]Cl LWJYMKDMGMOTSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- INNOVCWZZLMQQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-cyanopropyl)-4,5-dimethylindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2N(CCCC#N)C(C(=O)OCC)=CC2=C1C INNOVCWZZLMQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUJVXCIAKURESZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1C ZUJVXCIAKURESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 KMVFKXFOPNKHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005911 haloform reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical group C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VJLDGMXLSTZSBK-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-1-(3-cyanopropyl)-4,5-dimethylindole-2-carbohydrazide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C=2N(N=C(NNC(=O)C=3N(C4=CC=C(C)C(C)=C4C=3)CCCC#N)N=2)CCC2CCCCC2)=C1OC VJLDGMXLSTZSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRZLCIHVYDCDA-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,6-dimethoxy-4-methylphenyl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(OC)=C1C1=NNC(N=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 WBRZLCIHVYDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001679 solitary nucleus Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
N-Triazolyl-2-indolkarboxamidy a ich použitie ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-A
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov triazolu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú. Vynález sa týka najmä nových nepeptidových zlúčenín, ktoré sa vyznačujú afinitou k receptorom cholecystokinínu (CCK).
Doterajší stav techniky
CCK je peptid, ktorý sa ako odozva na trávenie potravy vylučuje v periférnej úrovni a zúčastňuje sa na regulácii mnohých tráviacich procesov (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735) .
Cholecystokinín sa neskôr identifikoval v mozgu a mohol by byť najčastejšie sa vyskytujúcim neuropeptidom pôsobiacim ako neuromodulátor mozgových funkcií mechanizmom stimulácie receptorov typu CCK-B (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15(4), 731-735). V centrálnej nervovej sústave vstupuje cholecystokinín do interakcie s neuronálnym prenosom sprostredkovaným dopamínom (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90). Cholecystokinín sa uplatňuje aj v mechanizmoch zahŕňajúcich acetylcholín, gaba (kyselina 4-aminomaslová), serotonín, ópioidy, somatostatín a látku P, ako aj v iónových kanálikoch.
Podanie cholecystokinínu vyvoláva fyziologické odozvy, medzi ktoré patrí palpebrálna ptóza, hypotermia, hyperglykémia a katalepsia, ako aj modifikácie správania sa, medzi ktoré patrí zníženie lokomočnej schopnosti, obmedzená schopnosť explorácie, analgézia, modifikácia schopnosti učenia a modifikácia sexuálneho správania sa a stavu sýtosti.
Cholecystokinín realizuje svoju biologickú aktivitu prostredníctvom aspoň dvoch typov receptorov, ktorými sú receptory
CCK-A lokalizované hlavne v periférnej úrovni, a receptory CCK-B prítomné prevažne v mozgovej kôre. Receptory CCK-A periférneho typu sú prítomné aj v určitých zónach centrálnej nervovej sústavy, medzi ktoré patrí oblasť postrema, jadro solitárneho traktu a interpedonkulárne jadro (Moran T. H. a kol., Brain Research,
1986, 362, 175-179; Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081), pričom sa tu však vyskytujú špecifické rozdiely (Hill D. R. a kol., J. Neurosci., 1990, 10, 1070-1081; Mailleux P. a kol., Neurosci. Lett., 1990, 177, 243-247; Barrett R. W. a kol., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer J. G. a kol., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T. H. a kol·., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-236).
V periférnej úrovni cholecystokinín spomaľuje prostredníctvom receptorov CCK-A (Moran T. H. a kol., Brain Research, 1986, 362, 175-179) vyprázdňovanie zažívacieho traktu, moduluje intestinálnu motilitu, zvyšuje vylučovanie žlče, a reguluje pankreatickú sekréciu (Mc Hugh P. R. a kol., Fed. Proc., 1986, 45, 1384-1390; Pendleton R. G. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1987, 241, 110-116).
Cholecystokinín by mohol v niektorých prípadoch pôsobiť na arteriálny tlak a ovplyvňovať imunitné systémy.
Úlohy cholecystokinínu pri signalizovaní sýtosti je podporovaná skutočnosťou, že koncentrácie cholecystokinínu v plazme, ktoré závisia od zloženia jedla (vysokej koncentrácie proteínov alebo lipidov), sú po jedle vyššie než koncentrácie cholecystokinínu v plazme pred jedlom (Izzo R. S. a kol., Regúl. Pept., 1984, 9, 21-24; Pfeiffer A. a kol., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; Lieverse R. J., Gut, 1994, 35, 501). □ osôb trpiacich bulímiou dochádza k zníženiu vylučovania cholecystokinínu indukovaného príjmom potravy (Geraciotti T. D. Jr. a kol., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688; Devlin M. J. a kol., Am. J. Clin. Nutr., 1997, 65, 114-120), a k zníženiu koncentrácie cholecystokinínu v cerebrospinálnej tekutine (Lydiard R. B. a kol., Am. J. Psychiatry, 1993, 150, 1099-1101). V lymfocytoch T, čo je bunkový kompartment schopný indikovať centrálne neuronálne sekrécie, sú bazálne koncentrácie cholecystokinínu významne nižšie u pacientov trpiacich diagnózou Bulímia nervosa (Brambilla F. a kol., Psychiatry Research, 1995, 37, 51-56).
Liečby (napríklad L-fenylalanínom alebo inhibítormi trypsínu), ktoré zvyšujú sekréciu endogénneho cholecystokinínu, vyvolávajú obmedzenie potreby prijímania potravy u niektorých druhov živočíchov vrátane íudí (Hill. A. J. a kol., Physiol. Behav., 1990, 48, 241-246; Ballinger A. B. a kol., Metabolism, 1994, 43, 735-738). Rovnako podanie exogénneho cholecystokinínu znižuje potrebu príjmu potravy u mnohých živočíšnych druhov vrátane človeka (Crawley J. N. a kol., Peptides, 1994, 15, 731-735).
Uvedená inhibícia príjmu potravy pôsobením cholecystokinínu je sprostredkovaná receptorom CCK-A. V skutočnosti devazepid, ktorý je selektívnym antagonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, inhibuje anorexigénny účinok CCK, zatiaľ čo selektívne agonizujúce činidlá uvedených receptorov naopak inhibujú potrebu príjmu potravy (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568). Okrem toho potkany Oleft, ktoré neexprimujú receptory CCK-A, sú necitlivé k anorexigénnemu účinku cholecystokinínu (Miyasaka K. a kol., 1994, 180, 143-146).
Vzhľadom na uvedené dôkazy svedčiace v prospech kľúčovej roly cholecystokinínu pri periférnej signalizácii sýtosti sa javí použiteľnosť agonizujúcich a antagonizujúcich činidiel cholecystokinínu ako liečiv pri liečení niektorých porúch zažívania, obezity a diabetes ako nepopierateľná. Agonizujúce činidlo receptorov cholecystokinínu sa môže použiť terapeuticky aj pri liečení porúch emočného, sexuálneho a amnézneho správania sa (Itoh S. a kol., Drug Develop. Res., 1990, 21, 257-276), schizofrénie, psychóz (Crawley J. N. a kol., Isis Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90; Crawley J. N., Trends in Pharmacol. Sci., 1991, 12, 232-265), Parkinsonovej choroby (Bednár I. a kol., Biogenic Amine, 1996, 12(4), 275-284), neskorej dyskinézy (Nishikawa T. a kol., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psych., 1988, 12, 803-812; Kampen J. V. a kol., Eur. J. Pharmacol.,
1996, 298, 7-15) a rôznych porúch gastrointestinálnej sféry (Drugs of the Future, 1992, 17(3), 197-206).
Agonizujúce činidlá receptora CCK-A cholecystokinínu sú opísané v odbornej literatúre. Tak napríklad niektoré produkty s týmito vlastnosťami sú opísané v patentových dokumentoch EP 383690, WO 90/06937, WO 95/28419, WO 96/11701 a WO 96/11940.
Väčšina agonizujúcich činidiel receptorov CCK-A, ktoré boli doteraz opísané, má peptidový charakter. Takto je FPL 14294 odvodený od CCK-7 silným agonizujúcim činidlom CCK-A, ktoré je neselektivne voči receptorom CCK-B. Tento derivát má silnú inhibičnú schopnosť voči potrebe prijímať potravu u potkana a psa v prípade intranazálneho podania (Simmons R. D. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47(3), 701-708; Kaiser E. F. a kol., Faseb, 1991, 5, A864). Rovnako sa dokázalo, že A 71623, ktorý je tetrapeptidovým selektívnym agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A, je účinný v modeloch anorexie počas časovej periódy 11 dní a spôsobuje výrazné zníženie pribúdania na váhe vzhladom na kontrolnú skupinu u hlodavcov a kynomológnych opíc (Asin K. E. a kol., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 42,
699-704). Rovnako tak štruktúrne analógy produktu A 71623, ktoré majú dobrú účinnosť a selektivitu voči receptorom CCK-A, sa vyznačujú výraznou anorexigénnou účinnosťou u potkanov (Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; Elliott R. L. a kol., J. Med. Chem., 37, 1562-1568). Produkt GW 7854 (Hirst G. C. a kol., J. Med. Chem., 1996, 39, 5236-5245), ktorým je 1,5-benzodiazepín, je agonizujúcim činidlom receptorov CCK-A in vitro. Táto molekula má vplyv aj pri perorálnom podaní na kontrakciu žlčníka u myší a na potrebu príjmu potravy.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že rad derivátov triazolu sa vyznačuje čiastočnou alebo úplnou agonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-A.
Zlúčeniny podía vynálezu boli predmetom systematických štú5 dií uskutočňovaných s cieľom zistiť:
- ich schopnosť vytesniť [125I]-CCK z ich väzbových miest prítomných na pankreatických membránach potkana (receptor CCK-A) alebo na bunkách 3T3 exprimujúcich rekombinantný receptor ľudského CCK-A;
- ich afinitu voči receptoru CCK-B prítomnému na membránach mozgovej kôry morčaťa, pričom niektoré z uvedených zlúčenín sú selektívnymi alebo neselektívnymi ligandami receptorov CCK-A; a
- ich antagonizujúce vlastnosti voči receptorom CCK-A prostredníctvom ich schopnosti indukovať in vitro mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkách 3T3 exprimujúcich receptor ľudského CCK-A.
Deriváty triazolu podľa vynálezu sú agonizujúcimi činidlami receptorov CCK-A, pretože sú schopné rovnako ako CCK čiastočne alebo úplne stimulovať mobilizáciu intracelulárneho vápnika v bunkovej línii exprimujúcej rekombinantný ľudský CCK-A. S prekvapením sa zistilo, že sú oveľa silnejšími činidlami než deriváty tiazolu opísané v patentových prihláškach EP 518731, EP 611766, deriváty tiadiazolu opísané v patentovej prihláške EP 620 221 a deriváty benzodiazepínov opísané v patente EP 667344.
V skutočnosti nie sú tieto deriváty tiazolu, tiadiazolu a benzodiazepínu schopné indukovať uvedenú mobilizáciu intracelulárneho vápnika sprostredkovanú receptorom CCK-A.
Deriváty triazolu podľa vynálezu sú takisto oveľa silnejšími činidlami než uvedené deriváty tiazolu, tiadiazolu alebo benzodiazepínu, pokial ide o ich schopnosť blokovať in vivo vyprázdňovanie zažívacieho traktu pri intraperitoneálnom podaní u myši.
Agonizujúce vlastnosti CCK-A sa takto študovali in vivo, pričom sa vyhodnotila schopnosť zlúčenín blokovať vyprázdňovanie zažívacieho traktu u myší alebo vyvolať, takisto in vivo, vyprázdnenie žlčníka u myší.
Niektoré z uvedených derivátov sa takisto vyznačujú antagonizujúcou účinnosťou voči receptorom CCK-B.
Podstata vynálezu
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného .Y1
NH-CII o
--Y2 | Y3
R4 vzorca I (I) v ktorom
R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až skuDinu - (CH,)m-G, v ktorei m znamená číslo od 0 atómov uhlíka; do 5 a G znamená nearomatickú mono- alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 3 atómoch uhlíka; fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a fenylový zvyšok je prípadne jedenkrát alebo niekoľkokrát substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorej n znamená celé číslo od 1 do 6 a R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolínovú skupinu, piperidínovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu;
X1, X2, X3 alebo X4 každý znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tri7 fluórmetylovú skupinu, pričom iba jeden z X1, X2, X3 alebo X4 prípadne znamená atóm vodíka;
R4 znamená atóm vodíka, skupinu - (CH2) nCOOR5, v ktorej n má už uvedený význam a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)OR5 alebo skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorých R2, R3 a R5 majú už uvedené významy; - (CH2) n-tetrazolylovú skupinu, v ktorej n má už uvedený význam, alebo
R4 znamená jednu z týchto skupín vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín;
Y1, Y2 a Y3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -COOR6, v ktorej R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.
V rámci vynálezu sa pod definíciou „alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo „alkylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka rozumie priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 resp. 2 až 6 atómov uhlíka.
Alkoxyskupina označuje alkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam.
Acylová skupina označuje alkylkarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok má už uvedený význam. Acylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka je alkylkarbonylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Nearomatické uhľovodíkové skupiny obsahujúce 3 až 13 atómov uhlíka zahŕňajú monocyklické alebo polycyklické kondenzované alebo mostíkové, nasýtené alebo nenasýtené, prípadne terpenické skupiny. Tieto skupiny sú prípadne mono- alebo polysubstituované alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka. Monocyklické skupiny zahŕňajú cykloalkylové skupiny, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cykloheptylovú skupinu, cyklooktylovú skupinu alebo cyklododecylovú skupinu. Polycyklické skupiny napríklad zahŕňajú norbornánovú skupinu, adamantánovú skupinu, hexahydroindánovú skupinu, norbornénovú skupinu, dihydrofenalénovú skupinu, bicyklo[2.2.1]heptánovú skupinu, bicyklo[3.3.1]nonánovú skupinu a tricyklo[5.2.1.02,6]dekánovú skupinu.
Atómom halogénu sa v rámci vynálezu rozumie atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru alebo atóm chlóru.
Príkladmi arylových skupín sú fenylová skupina a naftylová skupina.
Katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín sú výhodne sodný, draselný alebo vápenatý katión.
V prípade, že zlúčenina podía vynálezu obsahuje asymetrický uhlík alebo asymetrické uhlíky, do rozsahu vynálezu spadajú aj optické izoméry tejto zlúčeniny.
V prípade, že sa zlúčenina podía vynálezu vyznačuje stereoizomériou, napríklad stereoizomériou axiálne-ekvatoriálneho typu, potom vynález zahŕňa aj všetky stereoizoméry tejto zlúčeniny.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu zahŕňajú soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú vhodnú separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I a ktorými sú napríklad kyselina pikrová, kyselina šťavelová alebo opticky aktívna kyselina, akou je napríklad kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina mandľová alebo kyselina gáforsulfónová, ako aj kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky prijateľné soli, ktorými sú napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalénsulfonát a para-toluénsulfonát.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú aj soli s organickými alebo minerálnymi bázami, napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, akými sú sodné alebo draselné soli, alebo soli s amínom, akým je napríklad trometamol, alebo soli s arginínom, lyzínom alebo soli s každým fyziologicky prijatelným amínom.
Funkčné skupiny prípadne prítomné v molekule zlúčenín všeobecného vzorca I alebo v reakčných medziproduktoch môžu byť chránené, a to buď permanentne alebo dočasne, ochrannými skupinami, ktoré zaistia, že syntézy budú viesť výlučne k požadovaným produktom.
Pod dočasnou ochrannou skupinou amínov, alkoholov alebo karboxylových kyselín sa rozumejú ochranné skupiny, ktoré sa napríklad opisujú v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. & Wuts P. G. M. Eds., John Wiley & Sons, 1991 a v publikácii Kocienski P. J., Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať prekurzorové skupiny iných skupín, ktoré sa neskôr vytvoria v jednom alebo niekoľkých reakčných stupňoch.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená cyklohexylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 6 a metylovou skupinou v polohe 4.
Ešte výhodnejšími sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých je fenylová skupina v polohe 5 triazolu trisubstituovaná metoxyskupinou v polohe 2 a 5 a metylovou skupinou alebo atómom chlóru v polohe 4.
Prednosť sa dáva najmä zlúčeninám všeobecného vzorca 1.1
v ktorom R1, R4, X1, X2, X3 a X4 majú významy definované pre všeobecný vzorec I, a niektoré z ich solí alebo solvátov.
Z uvedených zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, v ktorých skupina
X1
X2—jYúť
X3 X3 znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.2
v ktorom R1 a R4 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1.3
v ktorom R1, R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a X2 znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 7
v ktorom R1, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii
- buď s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8
v ktorom R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I,
- alebo s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8 '
v ktorom Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, pričom v tomto prípade sa získa zlúčenina všeobecného vzorca ľ
v ktorom R1, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, pričom R4 má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich solí alebo solvátov.
Medziprodukty všeobecného vzorca ľ vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca I prevedením skupiny R4' na skupinu R4, ktoré sa uskutoční známym spôsobom zahŕňajúcim konvenčné postupy organickej chémie.
Aminotriazoly všeobecného vzorca 7 tvoria nové kľúčové medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I a takisto spadajú do rozsahu vynálezu.
Uvedené východiskové produkty sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi uvedenými v ďalšej časti opisu.
Nasledovná reakčná schéma 1 znázorňuje syntézu zlúčenín všeobecného vzorca 7.
Ďalšia reakčná schéma 2 znázorňuje prípravu zlúčenín vše obecného vzorca I z aminotriazolov všeobecného vzorca 7.
Reakčná schéma 1: Príprava substituovaných 3-aminotriazolov vše obecného vzorca 7
X1, .COOH
X3 x4
1) CÍOOCOCI/toluén
-i
2) H^-NH-fi-NH2,H2CO3/pyridín
NH
3) NaOH aq.
(D
C 6^5 C^5 (6) veľmi malý podiel
Reakčná schéma 2: Príprava 3-amidotriazolov všeobecného vzorca I
(7) (8) soci2 pyridín
V prípade, že R4 znamená skupinu -(CH2)nC00H, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich esterov, ktoré sa zasa pripravia podía reakčnej schémy 2.
V prípade, že R4 znamená skupinu -(CH2)n -tetrazolyl, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú zo zodpovedajúcich nitrilov všeobecného vzorca ľ /X
Ύ1
X’ 1 1 /Y X2-l· w
X3 x·»
NH-CII o
I
R4'
Y2
Y3 (ľ) v ktorom R4' znamená skupinu -(CH2)nCN, pôsobením azidotrimetylsilánu v prítomnosti dibutylcínoxidu spôsobom opísaným v J. Org.
Chem. 1993, 58, 4139-4141.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ľ sa pripravia podía reakčnej schémy 2 zo zlúčenín všeobecného vzorca 7 a 8'
v ktorom R4' znamená skupinu -(CH2)nCN.
Substituované kyseliny benzoové všeobecného vzorca 1 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť modifikáciou postupov opísaných v literatúre, napríklad:
1) regioselektívnou lítiáciou substituovaných benzénov a následnou karboxyláciou získaného lítiového derivátu pôsobením oxidu uhličitého podía nasledovnej reakčnej schémy 3.
Reakčná schéma 3
BuLi
CO,
XI x24x3 x4 x24W
X3 X4
WC0CH
X2-|X3 (1) kde Z1 znamená atóm brómu alebo atóm vodíka podía charakteru alebo/a polohy substituentov X1, X2, X3 a X4, pozri N. S. Narashiman a kol., Indián J. Chem., 1973, 11, 1192; R. C. Cambie a kol.,
Austr. J. Chem., 1991, 44, 1465; T. de Paulis a kol., J. Med.
Chem., 1986, 29, 61; alebo aj
2) regioselektívnou formyláciou substituovaných benzénov a následnou oxidáciou získaného substituovaného benzaldehydu manganistanom draselným podía reakčnej schémy 4,
Reakčná schéma 4
KMnO4
(1) podľa spôsobu opísaného S. B. Matinom a kol. v J. Med. Chem., 1974, 17, 877; alebo aj
3) haloformovou oxidáciou podlá R. Levina a kol., J. Am. Chem. Soc., 1959, 72, 1642 aromatických metylketónov získaných Friedel-Craftsovou acyláciou substituovaných benzénov (C. A. Bartram a kol., J. Chem. Soc., 1963, 4691) alebo Friesovým prešmykom substituovaných acyloxybenzénov podľa S. E. Cremera a kol., J. Org. Chem., 1961, 26, 3653 a to podľa nasledovných reakčných schém 5 a 6.
Reakčná schéma 5
X!
Friedel-Crafts
X3
X4 (CH,CO):0 alebo CH3COC1 Lewisova kyselina (A1C13, SnCIJ
| NaOH | •^^.COOH | ||
| B Ľ2 | x2+ | ||
| Haloformová | y | ||
| reakcia | X3 | X4 |
(D
Kyseliny substituované v polohe 2 metoxyskupinou sa môžu pripraviť z derivátu substituovaného fenolu reakciou s acetanhydridom v pyridíne a následnou Friesovou reakciou v prítomnosti chloridu hlinitého za vzniku hydroxyacetofenónu, na ktorý sa pôsobí metyljodidom v alkalickom prostredí, pričom sa nakoniec haloformovou reakciou získa požadovaná kyselina všeobecného vzorca 1' podľa nasledovnej reakčnej schémy 6.
Reakčná schéma 6
Ac2O
X\<%.OCOCH3 pyridín
Fries
A1C13
Δ
COCH3
OH ch3i/oh_
COOH
X2-IX3>^OCH3
Haloformová reakcia XV^C0CH3
NaOH alebo KOH x*-|ď)
Benzamidoguanidín všeobecného vzorca 2 sa získa acyláciou aminoguanidínhydrogenkarbonátu chloridom kyseliny benzoovej získaného z kyseliny benzoovej všeobecného vzorca 1 klasickými postupmi (SOCI2, oxalylchlorid v inertnom rozpúšťadle), pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612. Môže sa získať aj použitím variantu opísaného v rovnakej publikácii podlá nasledovnej reakčnej schémy 7.
Reakčná schéma 7
n2h4 Χν^/Ο-ΝΗ-ΝΗ2
X2 *+
X3 X4 (D
OH'
NH
II h3s-c-nh2
1) C1COCOC1
2) h2n-nh-c-nh2,h2co3
3) NaOH (2)
Termická cyklizácia benzamidoguanidínu všeobecného vzorca 2 v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je napríklad difenyléter, vedie k aryl-5-amino-3-triazolu všeobecného vzorca 3, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného E. Hoggarthom v J. Chem. Soc., 1950, 612.
Ochrana primárnej aminoskupiny triazolu všeobecného vzorca III vo forme difenylimínu vedie k N-chránenému triazolu všeobecného vzorca 4, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663.
Zlúčenina všeobecného vzorca 4 sa môže získať aj použitím variantu, ktorý spočíva v reakcii triazolu všeobecného vzorca 3, ktorý sa vopred previedol na hydrochlorid všeobecného vzorca 3' s difenylimínom podľa nasledovnej reakčnej schémy 8.
Reakčná schéma 8
3' 4
N-alkylácia difenyliminotriazolu všeobecného vzorca 4 alkylhalogenidom R1X za podmienok fázového prechodu (silná báza vo forme koncentrovaného vodného roztoku v prítomnosti nemiešateľného organického korozpúšťadla a kvartérneho amóniového katalyzátora) vedie prevažne k triazolu všeobecného vzorca 5 sprevádzanému malým množstvom triazolu všeobecného vzorca 6. Použitými silnými bázami môžu byť vodné roztoky hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, ktoré majú koncentráciu 6 až 12 M. Uvedeným korozpúšťadlom môže byť toluén, benzén a kvartérna amóniová zlúčenina je zvolená z množiny zahŕňajúcej všetky kvartérne amóniové soli a najmä tetrabutylamóniumbromid (TBAB).
a) N-Alkylácia difenylaminotriazolu všeobecného vzorca 4 sa môže uskutočniť v nevodnom prostredí (napríklad v dimetylformamide alebo tetrahydrofuráne) v prítomnosti silnej bázy, akou je uhličitan draselný alebo hydrid sodný.
b) Môže sa použiť aj variant, ktorý opísal E. Akerblom v Acta Chem. Scand., 1965, 19, 1142, pri ktorom sa používa alkylačné činidlo v alkohole, akým je etanol, v prítomnosti tuhej silnej bázy, akou je hydroxid draselný alebo hydroxid sodný.
Triazol všeobecného vzorca 5 sa od jeho izoméru všeobecného vzorca 6 lahko oddelí použitím chromatografie na stĺpci silikagélu alebo flash chromatografie a to podľa charakteru skupiny R1.
Štiepenie produktu všeobecného vzorca 5 získaného po jeho oddelení od minoritného izoméru sa uskutočňuje v prostredí vodnej kyseliny, akou je napríklad vodný 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa použije modifikácia spôsobu opísaného J. Yaozhongom a kol. v Tetrahedron, 1988, 44, 5343 alebo M. J. O'Donnellom a kol. v J. Org. Chem., 1982, 47, 2663. Uvedené štiepenie umožňuje získať 3-aminotriazol N-alkylovaný v polohe 1 všeobecného vzorca 7.
Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8 sa pripravili spôsobmi opísanými v patentovom dokumente EP 611766 a to podľa nasledovnej reakčnej schémy 9.
Reakčná schéma 9
Y1
XX —Y2
Y3 c6h5ch2o-c b 5 II o
X XX — γ2
Y3
NaH/R4X
T
R4 xx γι
-Y2
C6H5CH2O-C b 5 z (|
O
I
R4
Y3
Kyseliny indolkarboxylové všeobecného vzorca 8', v ktorých R4' znamená skupinu -(CH2)nCN sa pripravili analogickým spôsobom podľa reakčnej schémy 9a.
Reakčná schéma 9a
Y1
O (CH2)nCN
C2H5O-C' í ϋ „ o
NaH
X(CH2)nCN
H
C2H5O-C z s h
O
Y2
Y3
Y1 —Y2 (CH2)nCN
8'
Indoly všeobecného vzorca 11 sú komerčne dostupné alebo sa pripravia modifikáciou spôsobov opísaných v odbornej literatúre, napríklad L. Hennom a kol. v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1984, 2189 a to podía nasledovnej reakčnej schémy 10,
EtONa
toluén
Δ γι
Y2 zmydelnenie
Y2
A
I
H di:
'COOH
ΥΪ 'COOC2H5 alebo sa môžu pripraviť napríklad aj Fischerovou syntézou (V. Prelog a kol., Helv. Chim. Acta, 1948, 31, 1178) a to podlá nasledovnej reakčnej schémy 11,
Reakčná schéma 11
Y1
1) NaNO2
HCI
2) SnCl2
HCI
Y
Y-V^^NHNHo.HCI
EtOH teplota varu pod spätným chladičom
CH3COCOOC2H5
COOC2H5
NaOH 2N EtOH
H kyselina para-toluénsulfónová ·<toluén
Y
Xx
Y— cooc2h5
CH,
alebo ešte Japp-Klingermannovou syntézou (H. Ishi a kol., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 2407) podľa nasledovnej reak čnej schémy 12.
Reakčná schéma 12
1) NaNO2/HCl aq. ->
2) KOH/CH3COCH(CH3)CO2C2H5
Y1 ch3
NH—N=<^
COOC2H5
ZnCl2/AcOH
H
Y3
Y2-I
H 'COOC2H5 (11)
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú aj tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých sa jeden alebo niekoľko atómov vodíka, uhlíka alebo halogénu, najmä atóm chlóru alebo atóm fluóru, nahradil resp. nahradili ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo uhlíkom-14. Takto radiačné označené zlúčeniny sú použiteľné pri výskumných prácach, pri štúdiách metabolizmu alebo pri farmakokinetických štúdiách, ako aj pri biochemických testoch ako ligand receptorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I boli predmetom väzbových štúdií in vitro, v rámci ktorých sa študovala ich väzba k receptorom CCK-A a CCK-B, pričom sa použila metóda opísaná v Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19.
Agonizujúca účinnosť týchto zlúčenín voči receptorom CCK-A sa vyhodnotila in vitro v bunkách 3T3 exprimujúcich ľudský receptor CCK-A stanovením mobilizácie intercelulárneho vápnika [Ca2+], pričom sa použila technika odvodená od techniky M. F.
Lignona a kol. opísanej v Eur. J. Pharmacol., 1993, 245, 241-245. Koncentrácia vápnika [Ca2+] sa vyhodnotí použitím Fura-2 metódou dvojitej excitačnej vlnovej dĺžky. Pomer fluorescencií emitovaných v dvoch vlnových dĺžkach poskytne po kalibrácii koncentrácií [Ca2+] (G. Grynkiewicz a kol., J. Biol. Chem., 1985, 260, 3440-3450).
Zlúčeniny podlá vynálezu stimulujú čiastočne alebo úplne [Ca2+] rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK-A.
Štúdium agonizujúceho účinku týchto zlúčenín na vyprázdňovanie zažívacieho traktu sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 18 hodín. V deň pokusu sa im intraperitoneálne podá 30 minút pred požitím potravy na báze práškového uhlia (0,3 ml/myš 10 % vodnej suspenzie práškového uhlia obsahujúcej 5 % arabskej gumy a 1 % karboxymetylcelulózy) alebo sa im 1 hodinu pred uvedenou potravou perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulóza obsahujúcom 0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa o 5 minút neskôr usmrtia cervikálnou dislokáciou a stanoví sa u nich stav vyprázdnenia zažívacieho traktu definovaný ako prítomnosť uhlia v čreve za miestom označovaným ako pylorický sfinkter (zvierač) (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny všeobecného vzorca I čiastočne alebo úplne blokujú vyprázdňovanie zažívacieho traktu rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptora CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (dávka spôsobujúca 50 % účinok CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri intraperitoneálnom podaní.
Štúdium agonizujúceho účinku uvedených zlúčenín na kontrakciu žlčníka sa uskutočnilo nasledovným spôsobom. Samičky myší Swiss albino CD1 s telesnou hmotnosťou medzi 20 a 25 g sa udržiavajú v režime pôstu týkajúceho sa tuhej potravy počas 24 hodín. V deň pokusu sa im perorálne podá testovaný produkt (vo forme suspenzie v 1 % roztoku karboxymetylcelulózy obsahujúcom
0,6 % metylcelulózy) alebo zodpovedajúce vehikulum. Myši sa potom 1 hodinu po podaní testovaného produktu usmrtia cervikálnou dislokáciou a odoberie sa im žlčník, ktorý sa odváži. Získané výsledky sú vyjadrené v mg/kg telesnej hmotnosti (Európ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19). Zlúčeniny podľa vynálezu čiastočne alebo úplne spôsobujú kontrakciu žlčníka a to rovnako ako CCK a správajú sa teda ako agonizujúce činidlá receptorov CCK. Niektoré z nich majú hodnotu DE50 (účinná dávka spôsobujúca 50 % zníženie hmotnosti žlčníka spôsobené CCK) nižšiu než 0,1 mg/kg pri perorálnom podaní.
V dôsledku toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I schopné použitia ako agonizujúce činidlá receptorov CCK-A na prípravu liečiv určených na liečenie chorôb, ktorých liečenie vyžaduje stimuláciu receptorov CCK-A cholecystokinínu uplatnením úplného alebo čiastočného agonizujúceho účinku. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú určené najmä na výrobu liečiv určených na liečenie niektorých porúch v gastrointestinálnej sfére (prevencia vzniku žlčových kameňov, syndróm iritovateľného tračníka), obezity a pridružených patologických stavov, akými sú diabetes a hypertenzia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I indikujú stav sýtosti a môžu sa takto použiť na liečenie zažívacích porúch, na reguláciu apetítu a obmedzenie príjmu potravy, na liečenie bulímie a obezity a na vyvolanie úbytku telesnej hmotnosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné aj na liečenie porúch emočného a sexuálneho správania sa a porúch pamäti, psychóz a najmä schizofrénie, Parkinsonovej choroby a neskorej dyskinézy. Uvedené zlúčeniny môžu slúžiť aj pri liečení porúch lačnosti, t. j. na reguláciu konzumačných prianí, najmä na reguláciu konzumácie cukru, uhľovodíkov, alkoholu alebo drog a všeobecnejšie všetkých lákavých konzumačných zložiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sú len málo toxické. Ich toxicita je zlučiteľná s ich použitím vo funkcii liečiva na liečenie uvedených porúch a chorôb. Na úrovni farmakologicky účinných dávok sa u týchto zlúčenín nepozoroval žiadny znak toxicity a ich toxicita je teda zlučiteľná s ich medici28 nálnym použitím vo forme liečiv.
Predmetom vynálezu sú takto aj farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú dávku zlúčeniny podlá vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a vhodnej pomocnej látky. Uvedené pomocné látky sú zvolené podľa danej farmaceutickej formy a podľa požadovaného spôsobu podania.
V rámci farmaceutických kompozícií podľa vynálezu určených na perorálne, sublingválne, subkutánne, intramuskulárne, transdermálne, rektálne a intraokulárne podanie sa môžu účinné látky všeobecného vzorca I alebo ich prípadné soli podať vo forme jednotkovej dávky v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičmi zvieratám a ľuďom s cieľom profylaxie alebo liečenia uvedených porúch alebo chorôb. Uvedené jednotkové aplikačné dávky zahŕňajú formy určené na perorálne podanie, akými sú tablety, želatínové tobolky, prášky, granule a perorálne roztoky alebo suspenzie, ako aj sublingválne, ústne, intracheálne, intranazálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne a rektálne aplikačné formy. V rámci topického použitia sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu podať vo forme krémov, pomád, lotionov a náplastí.
S cieľom dosiahnuť požadovaný profylaktický alebo terapeutický účinok sa dávka účinnej látky môže pohybovať medzi 0,01 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti a deň.
Každá jednotková dávka môže obsahovať 0,5 až 100 mg, výhodne 1 až 500 mg, účinných látok v kombinácii s farmaceutickým nosičom. Táto jednotková dávka sa môže podať 1 až 5 krát denne, aby sa dosiahla denná dávka pohybujúca sa od 0,5 do 5000 mg, výhodne od 1 do 2500 mg.
S cieľom pripraviť tuhú farmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet sa hlavná zložka kompozície tvorená účinnou látkou zmieša s farmaceutickým nosičom, akým sú želatína, škrob, laktóza, stearát horečnatý, mastenec, arabská guma alebo analogické látky. Získaná tableta môže byť zapuzdrená do povlaku zo sacharózy, z derivátu celulózy alebo z ďalších vhodných materiálov alebo sa môže spracovať takým spôsobom, že má prolongovanú účinnosť, čo znamená, že táto tableta uvoľňuje účinnú látku plynulé vo vopred stanovenom množstve za časovú jednotku.
Pri príprave želatínových toboliek sa účinná látka zmieša s riedidlom a získaná zmes sa zavedie do želatínových kapsúl z mäkkej alebo tvrdej želatíny.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru alebo prípravok na podanie vo forme kvapiek môže obsahovať účinnú látku spoločne so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, metylparabánom a propylparabánom vo funkcii antiseptickej prísady a činidlom poskytujúcim prípravku vhodnú chuť a farbu. Prášky alebo granule dispergovatelné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesi s dispergačnými činidlami alebo zmáčacími činidlami alebo suspendačnými činidlami, akým je napríklad polyvinylpyrolidón, sladidlami a látkami korigujúcimi chuť. Na rektálne podanie sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú použitím vhodných spájadiel topiacich sa pri rektálnej teplote, akými sú napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykoly. Na parenterálne podanie sa používajú injikovatelné vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné roztoky, ktoré obsahujú dispergačné činidlá alebo/a farmakologicky kompatibilné zmáčacie činidlá, akými sú napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Účinná látka sa môže formulovať aj vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo prísadami, alebo aj s matricami, ktoré sú napríklad tvorené polymérom alebo cyklodextrínom (formy s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky, náplasti).
Farmaceutické kompozície podía vynálezu sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu rôznych chorôb, pri ktorých sa uplatňuje cholecystokinín.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať okrem zlúčenín všeobecného vzorca I aj ďalšie účinné látky, ktoré môžu byť užitočné pri liečení uvedených porúch alebo chorôb.
Výhodné farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú zlúčeninu uvedeného všeobecného vzorca 1.1, 1.2 alebo 1.3 alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo hydrátov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava syntéznych medziproduktov
A) Príprava kyselín všeobecného vzorca 1 (varianty)
Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoová (zlúčenina A.l)
a) 2,5-Dimetoxy-4-metylbenzaldehyd
Po 40 minútovom miešaní zmesi 8,5 ml (0,068 mol) N-metylformanilidu a 6,3 ml (0,068 mol) oxychloridu fosforečného pri okolitej teplote sa do tejto zmesi zavedie 17,8 g (0,117 mol) 2,5-dimetoxytoluénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 6 hodín na teplotu 50 °C, nechá sa vychladnúť na teplotu 20 °C, potom sa hydrolyzuje 100 ml 10 % vodného roztoku octanu sodného, dvakrát sa extrahuje dietyléterom a zahustí sa. Zvyšok sa vyberie vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje (pH = 12), pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 83 °C, výťažok: 67 %.
b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-metylbenzoová
Roztok 23,86 g (0,132 mol) 2,5-dimetoxy-4-metylbenzaldehydu v 500 ml vody sa zohreje na teplotu 75 °C a do tejto zmesi sa potom zavedie roztok 29,3 g (0,185 mol) manganistanu draselného v 500 ml vody. Reakčná zmes sa nechá pri teplote 75 °C počas 2 hodín a po nastavení pH na hodnotu 10 10 % roztokom hydroxidu sodného sa za tepla odfiltruje nerozpustený podiel a tento nerozpustený podiel sa trikrát premyje 80 ml teplej vody. Filtrát sa ochladí, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály. Teplota topenia: 120 °C, výťažok: 71 %.
Kyselina 2, 5-dimetoxy-4-chlórbenzoová (zlúčenina A.2)
a) (2,5-Dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketón
K 2 1 tetrachlórmetánu sa pri okolitej teplote pridá
162,5 g (1,2 mol) chloridu hlinitého, pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 82 ml (1,2 mol) acetylchloridu a potom 200 g (1,2 mol) 1,4-dimetoxy-2-chlórbenzénu. Reakčná zmes sa ponechá pri teplote 0 °C počas 3 hodín a 30 minút a zhydrolyzuje sa 700 ml vody. Organická fáza sa premyje 2 M roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Polokryštalický zvyšok sa vyberie petroléterom, prefiltruje sa a vysuší, pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 96 °C, výťažok: 70 %.
b) Kyselina 2,5-dimetoxy-4-chlórbenzoová
K 800 ml vody sa pridá 278 g (4,96 mol) hydroxidu draselného a potom pri teplote 5 °C po kvapkách 84 ml (1,6 mol) brómu. Reakčná zmes sa ponechá pri okolitej teplote počas 1 hodiny. Získaný vodný roztok brómnanu sodného sa pridá k roztoku 107 g (0,494 mol) (2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)metylketónu v 1,5 1 1,4-dioxánu. Po 1 hodine pri teplote 20 °C sa reakčná zmes zohrieva počas 1 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Keď je reakcia ukončená, zavedie sa do reakčnej zmesi 100 ml vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa okyslí 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa vyzráža diizopropyléterom, pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 160 °C, výťažok: 91 %.
Kyselina 2,6-dimetoxy-4-metylfenylbenzoová (zlúčenina A.3)
231,6 g (1,5 mol) 3,5-dimetoxytoluénu sa rozpustí vil dietyléteru a k získanému roztoku sa v dusíkovej atmosfére pri okolitej teplote po kvapkách pridá 1 1 (1,6 mol) 1,6 N roztoku butyllítia v hexáne. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote, po ochladení na teplotu - 30 °C sa pridá 1 1 dietyléteru a reakčná zmes sa prebubláva oxidom uhličitým počas 1 hodiny, pričom sa udržiava teplota - 30 °C. Reakčná zmes sa vyberie 6 1 1 M roztoku hydroxidu sodného, vodná fáza sa dekantuje a okyslí sa 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 187 °C, výťažok: 88 %.
B) Príprava substituovaných indolov a ich variantov
Príprava etyl-5-metyl-lH-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.l)
1. metóda (Japp-Klingermannova metóda):
K zmesi 10,7 g (0,1 mol) 4-metylanilínu, 74 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej a 140 ml vody sa pri teplote - 5 °C pridá roztok 7,2 g (0,104 mol) dusitanu sodného v 40 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote - 5°C počas 15 minút a neutralizuje sa pridaním 8,1 g octanu sodného. Do trojhrdlej banky sa zavedie 12,33 g (0,085 mol) etyl-a-metylacetoacetátu, 80 ml etanolu a potom pri teplote 0 °C roztok 4,8 g (0,085 mol) hydroxidu draselného v 20 ml vody a 100 g ľadu. K tejto reakčnej zmesi sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C predbežne pripravený roztok diazónia a zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 0 °C. Vodná fáza sa extrahuje štyrikrát 50 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja a vysušia sa nad bezvodým síranom sodným. Zvyšok sa vyberie 100 ml toluénu a 16,3 g (0,085 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Zmes sa pomaly zohreje na teplotu 110 °C a udržiava sa pri tejto teplote počas 5 hodín. Po ochladení a následnom pridaní nasýteného roztoku uhličitanu sodného sa nerozpustený podiel odstráni filtráciou, organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70, pričom sa získajú béžové kryštály.
Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 25 %.
Príprava etyl-4-metyl-ltf-2-indolkarboxylátu (zlúčenina B.2)
2. metóda:
- stupeň 1: príprava azidu
K 200 ml etanolu sa po častiach pridá 9,3 g (0,405 mol) sodíka. Do tohto roztoku etoxidu sodného v etanole sa pri teplote - 20 °C po kvapkách zavedie roztok 16,2 g (0,135 mol) orto-tolualdehydu v 52,2 g (0,405 mol) etylazidoacetátu. Po 2 hodinách pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Po 18 hodinovom sušení vo vákuu pri teplote 40 °C sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 55 °C, výťažok: 78 %.
- stupeň 2: cyklizácia azidu
K 19,5 g (0,0844 mol) azidu pripraveného v stupni 1 sa pridá po častiach 100 ml xylénu zohriateho na teplotu 140 °C. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes ponechá počas 1 hodiny pri teplote 140 °C. Xylén sa oddestiluje a zvyšok sa vyberie diizopropyléterom, prefiltruje a vysuší vo vákuu počas 18 hodín pri teplote 40 °C, pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 141 °C, výťažok: 62 %.
Príprava kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej (podlá Fischerovej metódy) (zlúčenina B.3)
3. metóda
- stupeň 1: 4-etylfenylhydrazín hydrochlorid
K 24,2 g (0,2 mol) 4-etylanilínu sa pridá 150 ml vody a 160 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá roztok 14 g (0,2 mol) dusitanu sodného v 140 ml vody. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa k reakčnej zmesi pridá pri teplote - 10 °C 112 g (0, 496 mol) roztok hydrátu chloridu cínatého v 90 ml 12 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 1 hodine a 30 minútach pri teplote - 10 °C sa reakčná zmes prefiltruje, pričom sa získa tuhý hnedý produkt. Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 95 %.
- stupeň 2: etyl-2-[2-(4-etylfenyl)hydrazono]propanoát
K 34,5 g (0,2 mol) 4-etylfenylhydrazin hydrochloridu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 500 ml etanolu sa pridá 23 ml (0,2 mol) etylpyruvátu a reakčná zmes sa zohrieva počas 3 hodín a 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a etanol sa odparí. Tuhý zvyšok sa premyje pentánom, vysuší sa vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa bezfarebná kvapalina.
Výťažok: 94 %.
- stupeň 3: etyl-5-etyl-líí-2-indolkarboxylát
K 44 g (0,188 mol) etyl-2-[2-(4-etylfenyl) hydrazono]propanoátu pripraveného v predošlom stupni a suspendovaného v 300 ml toluénu sa pridá počas 7 hodín po častiach a za zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom 19 g (0,1 mol) monohydrátu kyseliny para-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu 20 °C a nerozpustný podiel sa oddelí filtráciou a premyje sa toluénom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného, dekantuje sa, vysuší sa nad bezvodým síranom draselným a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a cyklohexánu v objemovom pomere 5 : 5, pričom sa získajú béžové kryštály.
Teplota topenia: 94 °C, výťažok: 51 %.
- stupeň 4: kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylová
K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 15,8 g (0,073 mol) etyl-536
-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 3 a potom 45 ml (0,09 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa ponechá počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení 1,4-dioxánu sa zvyšok vyberie 6 N kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 5-etyl-lH-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 184 °C, výťažok: 92 %.
Príprava kyselín N-alkyl-lH-2-indolkarboxylových
Kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.4)
- stupeň 1: benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylát
K 70 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 12,7 g (0,067 mol) kyseliny 5-etyl-lH-2-indolkarboxylovej a 10 ml (0,067 mol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu. Reakčná zmes sa ponechá počas 40 minút pri teplote 0 °C a po kvapkách sa k nej pridá 10,6 ml (0,089 mol) benzylbromidu. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes naleje do 300 ml vody, vylúčená zrazenina sa premyje vodou a vysuší sa počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získajú žlté kryštály.
Teplota topenia: 99 °C, výťažok: 90 %.
- stupeň 2: benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylát
K 1,5 g (0,031 mol) 50 % hydridu sodného v suspenzii v oleji sa pridá 75 ml dimetylformamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0283 mol) benzyl-5-etyl-lH-2-indolkarboxylátu pripraveného v stupni 1. Po 40 minútach pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridá 2,5 ml (0,0315 mol) metylbrómacetátu a reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, uskutoční sa dvojnásobné premytie 300 ml vody, zmes sa dekantuje a organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným a zahustia sa Výťažok: 95
- stupeň 3:
Získa sa 9,5 g bezfarebného oleja.
%.
kyselina 5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová
K roztoku 9,5 g (0,0269 mol) benzyl-5-etyl-l-(metoxykarbonylmetyl) -lŕí-2-indolkarboxylátu pripravenému v stupni 2 v 150 ml etanolu sa pridá 2,5 g 10 % paládia na uhlí a potom 40 ml (0,395 mol) cyklohexénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 70 °C a ochladí sa na teplotu 20 °C. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez mastenec a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa vysuší počas 18 hodín vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získajú béžové kryštály.
Teplota topenia: 181 °C, výťažok: 90 %.
Ak sa postupuje podľa pričom sa použijú príslušné zlúčeniny B.5 až B.70 opísané uvedených preparatívnych postupov, syntézne medziprodukty, získajú sa v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
| Zlúčenina č. | Y1 | Y2 | Y3 | R4 | T. t., °c |
| B5 | 5-C2H5 | H | H | -(CH2)2CO2CH3 | 128 |
| B6 | 5-C2H5 | H | H | - (CH2) 3co2c2h5 | 94 |
| B7 | 5-C2H5 | H | H | -(CH2)4CO2C2H5 | olej |
| B8 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | -ch2co2ch3 | 208 |
| B9 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | -(CH2)2CO2CH3 | 170 |
| B10 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | -(CH2)3CO2C2H5 | 163 |
| Bil | 5-C2H5 | H | H | -(CH2)5CO2C2H5 | olej |
| B12 | 5-C1 | H | H | -ch2co2ch3 | 207 |
| B13 | 5-C1 | H | H | -(CH2)2CO2CH3 | 175 |
| B14 | 5-C1 | H | H | - (CH2) 3C02c2h5 | 152 |
| B15 | 5-C1 | H | H | -(CH2)4CO2C2H5 | 99 |
| B16 | 5-C1 | H | H | - (CH2) 5co2c2h5 | 93 |
| B17 | 5-CH3 | H | H | -ch2co2ch3 | 211 |
| B18 | 5-CH3 | H | H | -(CH2)2CO2CH3 | 174 |
| B19 | 5-CH3 | H | H | - (CH2) 3C02c2h5 | 146 |
| B20 | 5-CH3 | H | H | -(CH2)4CO2C2H5 | 186 |
| B21 | 5-CH3 | H | H | -(CH2)5CO2C2H5 | 91 |
Tabuľka 1 (pokračovanie 1)
| Zlúčenina č. | Y1 | Y2 | Y3 | R4 | T. t., °c |
| B22 | 4-OCH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | -CH2CO2CH3 | 220 |
| B23 | 4-OCH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | -(CH2)2CO2CH3 | 200 |
| B24 | 4-OCH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | -(CH2)3CO2C2H5 | 134 |
| B25 | 5-OCH3 | H | H | -CH2CO2CH3 | 195 |
| B26 | 5-OCH3 | H | H | - (CHJ 2co2ch3 | 157 |
| B27 | 5-OCH3 | H | H | -(CHzbCOzCzHs | 119 |
| B28 | 5-OCH3 | H | H | -(CH2)4CO2C2H5 | 87 |
| B29 | 5-OCH3 | H | H | - (CHJ 5CO2C2H5 | 70 |
| B30 | 5-CH3 | H | H | -ch3 | 230 |
| B31 | 5-CH3 | H | H | -CH2CH3 | 206 |
| B32 | 5-CH3 | H | H | -(CH2)2OCH3 | 158 |
| B33 | 5-OCH3 | H | H | -(CH2)2OCH3 | 170 |
| B34 | 4-CH3 | H | H | -CH2CO2CH3 | 206 |
| B35 | 4-CH3 | H | H | - (CH2) 2CO2CH3 | 118 |
| B36 | 5-OC2H5 | H | H | -CH2CO2CH3 | 186 |
| B37 | 5-OC2H5 | H | H | -(CH2)2CO2CH3 | 158 |
| B38 | 5-OC2H5 | H | H | -(CH2)3CO2C2H5 | 131 |
| B39 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | H | -ch2co2ch3 | 195 |
| B40 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | H | -(CHJ2CO2CH3 | 191 |
| B41 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | H | -(CH2)3CO2C2H5 | 154 |
| B42 | 4-OCH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | -(CHzhCOzCzHs | 132 |
| B43 | 5-C1 | H | H | -ch3 | 248 |
Tabuľka 1 (pokračovanie 2)
| Zlúčenina č. | Y1 | Y2 | Y3 | R4 | T. t., °c |
| B44 | 5-CH3 | H | 7-CH3 | -CH2CO2CH3 | 209 |
| B45 | 5-CH3 | H | 7-CH3 | -(CH2)2CO2CH3 | - |
| B4 6 | 5-CH3 | H | 7-CH3 | -(CH2)3CO2C2H5 | 183 |
| B47 | 5-C1 | H | H | -(CH2)2OCH3 | 162 |
| B48 | 4-CH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | -CH2CO2CH3 | 185 |
| B49 | 4-CH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | - (CH2) 2CO2CH3 | 197 |
| B50 | 4-CH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | - (CH2) 3CO2C2H5 | 143 |
| B51 | 4-CH3 | H | 7-CH3 | -CH2CO2CH3 | 118 |
| B52 | 4-CH3 | H | 7-CH3 | - (CH2) 3CO2C2H5 | 108 |
| B53 | 5-OCH3 | H | 7-CH3 | -ch2co2ch3 | 215 |
| B54 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | -CH2CO2CH3 | 112 |
| B55 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | - (CH2) 3co2c2h5 | 152 |
| B56 | 6-C2H5 | H | H | -CH2CO2CH3 | 158 |
| B57 | 6-C2H5 | H | H | -(CH2)3CO2C2H5 | 142 |
| B58 | 5-OCH3 | H | 7-CH3 | - (CH2) 3co2c2h5 | olej |
| B59 | 6-C2H5 | H | H | -(CH2)2CO2CH3 | 166 |
| B60 | 5-C1 | H | 7-CH3 | -ch2co2ch3 | 209 |
| B61 | 5-OCH3 | H | 7-OCH3 | -ch2co2ch3 | 186 |
| B62 | 5-OCH3 | H | 7-OCH3 | -(CH2)3CO2C2H5 | 138 |
| B63 | 5-OCH3 | 6-OCH3 | H | -ch2co2ch3 | 202 |
| B64 | 5-F | H | 7-CH3 | -ch2co2ch3 | 242 |
| B65 | 5-F | H | 7-CH3 | - (CH2) 3co2c2h5 | 142 |
Tabuľka 1 (pokračovanie 3)
| Zlúčenina č. | Y1 | Y2 | Y3 | R4 | T. t.; °C |
| B66 | 5-C1 | H | 7-CH3 | - (CH2) 3CO2C2H5 | 181 |
| B67 | 5-OCH3 | 6-OCH3 | H | - (CH2)2CO2CH3 | 166 |
| B68 | 5-OCH3 | 6-OCH3 | H | -(CH2)3CO2C2H5 | olej |
| B69 | 5-CH3 | 7-C1 | H | -ch2co2ch3 | 210 |
| B70 | 4-CH3 | 6-OCH3 | 7-CH3 | -ch2co2ch3 | 211 |
Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylová (zlúčenina B.71)
- stupeň 1: etyl-4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ltf-2-indolkarboxylát
K 1,92 g (0,040 mol) 50 % hydridu sodného vo forme suspenzie v oleji sa pridá 75 ml dimety lf ormamidu a potom po častiach 7,9 g (0,0363 mol) etyl-4,5-dimetyl-lH-2-indolkarboxylátu. Po 40 minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa po kvapkách pridajú 4 ml (0,040 mol) 4-brómbutyronitrilu a reakčná zmes sa potom udržiava počas 2 hodín pri teplote 20 °C. Pridá sa 300 ml etylacetátu, zmes sa premyje vodou (2 x 300 ml) a potom dekantuje. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Získa sa 9,8 g bezfarebného oleja.
Výťažok: 95 %.
- stupeň 2: Kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová
K 150 ml 1,4-dioxánu sa pridá 9,8 g (0,0345 mol) etyl-4,5-dimetyl-1-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylátu a potom 25 ml (0,05 mol) 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa potom udržiava počas 48 hodín pri okolitej teplote. Po odparení dioxánu sa získaný zvyšok vyberie 6 M kyselinou chlorovodíkovou, vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 60 °C, pričom sa získa kyselina 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-ΙΗ-2-indolkarboxylová vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 175 °C, výťažok: 92 %.
Rovnakým spôsobom sa pripravia zlúčeniny B.72 až B. 75 uvedené v nasledovnej tabuľke la.
Tabuľka la
Y1 Y2—
Y3 7
COOH
R4'
| Zlúčenina č. | Y1 | Y2 | Y3 | R4' | T.t., °c |
| B72 | 5-C2H5 | H | H | -(ch2)3cn | 137 |
| B73 | 5-C2H5 | H | H | -ch2cn | 229 |
| B74 | 5-OCH3 | H | H | -ch2cn | 190 |
| B75 | 5-CH3 | 6-CH3 | 7-OCH3 | -(CH2)3CN | 181 |
C) Príprava benzamidoguanidínových derivátov
Príprava 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu (zlúčenina C.l)
K suspenzii 353 g (1,8 mol) kyseliny 2,6-dimetoxy-4-metylbenzoovej v 1,5 1 toluénu sa pridá 1 ml dimetylformamidu a potom po kvapkách 190 ml (2,16 mol) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa ponechá počas 2 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Kryštalický zvyšok sa po častiach pridá k suspenzii 293,8 g (2,16 mol) aminoguanidínhydrogenkarbonátu v 2,5 1 pyridínu udržiavanej na teplote asi 5 °C a získaná zmes sa nechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa reakčná zmes odparí dosucha a zvyšok sa vyberie 1 1 2 M roztoku hydroxidu sodného. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom vody a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický zvyšok.
Teplota topenia: 222 °C, výťažok: 81 %.
D) Príprava 3-aminotriazolových derivátov
3-Amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1,2, 4-triazol (zlúčenina D.l)
K 230 g (0,91 mol) 2,6-dimetoxy-4-metylbenzamidoguanidínu sa pridajú 2 1 difenyléteru a reakčná zmes sa zohrieva počas 5 minút na teplotu 220 °C. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa diizopropyléterom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa kryštalický produkt.
Teplota topenia: 286 °C, výťažok: 93 %.
Použitím tohto postupu a príslušných východiskových látok sa pripravia zlúčeniny D.2 až D.11 uvedené v nasledovnej tabuľke
2.
Tabuľka 2
| Zlúčenina č. | X1 | X2 | X3 | X4 | T. t. °C |
| D2 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | H | 297 |
| D3 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | 240 |
| D4 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | H | 248 |
| D5 | 2-OCH3 | 4-C1 | 5-OCH3 | H | 262 |
| D6 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | 266 |
| D7 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 5-CH3 | H | 248 |
| D8 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | 286 |
| D9 | 2-OCH3 | 3-C1 | 6-OCH3 | H | 215 |
| D10 | 2-OCH3 | 3-CH3 | 6-OCH3 | H | 236 |
| Dll | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | 237 |
E) Príprava difenyliminoderivátov
Príprava
N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2, 4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu (zlúčenina E.l)
Suspenzia 105 g (0,45 mol) 3-amino-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl-1,2,4-triazolu v 200 ml xylénu a 150 g (0,9 mol) benzofenónimínu sa zohrieva pod prúdom argónu na teplotu 140 °C počas 48 hodín. Teplota reakčnej zmesi sa potom zníži na 80 °C, reakčná zmes sa naleje do 4 1 diizopropyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje diizopropyléterom a vysuší sa počas 18 hodín pri teplote 50 °C.
Teplota topenia: 126 °C, výťažok: 90 %.
Tabuľka 3
| Zlúčenina č. | X1 | X2 | X3 | X4 | T. t. °C |
| E2 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 6-OCH3 | H | 143 |
| E3 | 2-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | H | 235 |
| E4 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-OCH3 | H | 228 |
| E5 | 2-OCHa | 4-C1 | 5-OCH3 | H | 236 |
| E6 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 6-CH3 | H | 171 |
| E7 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | 240 |
| E8 | 2-OCH3 | 3-C1 | 6-OCH3 | H | 152 |
| E9 | 2-OCH3 | 3-CH3 | 6-OCH3 | H | 169 |
| E10 | 2-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | 6-OCH3 | 110 |
F) Príprava 1-substituovaných 3-aminotriazolov
Príprava 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1HI
-1,2,4-triazol-3-amínu (zlúčenina F.l)
a) N-Alkylácia triazolu
K 400 ml toluénu sa postupne pridá 300 ml 6 N vodného roztoku hydroxidu sodného, 24 g (0,06 mol) N-[3-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-N-difenylmetylénamínu a 2,7 g tetrabutylamóniumbromidu. K tejto reakčnej zmesi zohriatej na teplotu 70 °C sa potom po kvapkách pridá 17 g (0,09 mol) 2-brómetylcyklohexánu. Reakčná zmes sa udržiava počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10. Získa sa 21,4 g bezfarebného oleja.
Výťažok: 70 %.
b)
Hydrolýza difenyliminoskupiny
K roztoku 10,3 g (0,02 mol) N-[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] -N-difenylmetylénamínu v 200 ml metanolu sa pridá 100 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a odparí sa dosucha. Olejovitý zvyšok sa vyzráža dietyléterom a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C.
Teplota topenia: 136 °C (hydrochlorid), výťažok: 90 %.
Tabuľka 4
| Zlúčenina č. | X1 | X2 | X3 | R1 | T.t.;°C hydro- chlorid |
| F2 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 135 | |
| F3 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | •CHa-CgHj | 215 |
| F4 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | -{CH^-CH, | 143 |
| F5 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | —CH“0 | 236 |
| F6 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | -CHjCHrCgHj | 200 |
| F7 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | -(CHJrCH-(CH,), | 172 |
| F3 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 187 | |
| F9 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | ry —CH.CH2— N 0 \__/ | 160 |
| F10 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | -{CH,)rN(CH,), | 148 |
| F11 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 190 |
Tabuľka 4 (pokračovanie 1)
| Zlúčenina č. | X1 | X2 | X3 | R1 | T.t. ;°C hydro- chlorid |
| F12 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | -(CHdrCH, | 212 |
| F13 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 198 | |
| F14 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | O | 219 |
| F15 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 132 | |
| F16 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | OCH] | 197 |
| F17 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 217 | |
| F18 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | 208 | |
| F19 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | C! | 136 |
| F20 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | —CH,— Cl | 204 |
| F21 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-OCH, | —CH]— | 202 |
| F22 | 2-OCH, | 4-CI | 5-OCH, | —CH,CH]-Q | 196 |
Tabulka 4 (pokračovanie 2)
| Zlúčenina Č. | X1 | X2 | X3 | R1 | T.t.;°C hydro- chlorid |
| F23 | 2-OCH, | 4-CI | 5-OCH, | -°hhQ | 148 |
| F24 | 2-OCH, | 4-CH, | 5-OCH, | 192 | |
| F25 | 2-OCH, | 4-CH, | 5-OCH, | -οπ,-Ο | 186 |
| F26 | 2-OCH, | 4-CH, | 5-OCH, | —ΟΗ,ΟΗ,-ζ^ | 166 |
| F27 | 2-OCH, | 4-OCH, | 6-OCH, | —CHPV-^^ | 189 |
| F28 | 2-OCH, | 4-OCH, | 6-OCH, | -o | 180 |
| F29 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-CH, | -o | 168 |
| F30 | 2-OCH, | 4-CH, | 6-CH, | —ch,chiH3 | 188 |
| F31 | 2-OCH3 | 4-CH, | 5-CH, | 200 | |
| F32 | 2-OCH, | 4-CH, | 5-CH, | —ch,chhQ^ | 206 |
| F33 | 2-OCH, | 4-OCH, | 6-OCH, | ch,ch,cn | 244 |
| F34 | 2-OCH, | 4-CH, | 5-OCH, | —CH^CHj— | 218 |
Tabuľka 4 (pokračovanie 3)
| Zlúčenina č. | X1 | X2 | X3 | R1 | T.t.;°C hydro- chlorid |
| F3S | 2-OCHj | 4-C1 | 5-OCHj | -ΟΗ,ΟΗ,-θ | 127 |
| F36 | 2-OCHj | 3-C1 | 6-OCHj | 159 | |
| F37 | 2-OCHj | 3-CHj | 6-OCH, | —ch2chhQ^ | 168 |
Rovnakým spôsobom sa zo zlúčeniny E.10 pripraví l-(2-cyklohexyletyl-5-(2,6-dimetoxy-4,5-dimetylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-5-amín (zlúčenina F.38).
Teplota topenia: 180 °C.
G) Príprava amidotriazolových derivátov s nesubstituovanými indolmi
Syntéza N-[1-(2-chlórbenzyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] -5-chlór-líí-2-indolkarboxamidu (zlúčenina G.1)
K roztoku 1 ml (0,013 mol) pyridínu v 30 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C 0,2 ml (0,0028 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 500 mg (0,0025 mol) kyseliny 5-chlórindolkarboxylovej a reakčná zmes sa nechá počas 30 minút pri teplote 0 °C. K vytvorenému acylchloridu sa pridá 0,91 g (0,0028 mol) 1-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-amínu a získaná zmes sa ponechá počas 18 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa potom premyje 1 M roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere : 5, pričom sa získa 0,980 g kryštalického produktu Teplota topenia: 262 °C, výťažok: 73 %.
Tabuľka 5
X3 X4
| Zlúčenina č. | X >< —\ | R1 | ΛδΟδ H Y3 | T. t. °c |
| G2 | OCH, \ H3CX^^OCHj | CH,— ά° | W ' H | 271 |
| G3 | och3 h3(J^XOch3 | CH,— 1 0 | W H | 301 |
| G4 | OCH, x | δ | W ' H | 251 |
| G5 | och3 x | CFE= ď | W H | 248 |
| G6 | x o o | ó“ | ucr H | 283 |
Tabulka 5 (pokračovanie 1)
| Zlúčenina č. | A X3 x4 | R1 | W | T. t. °c |
| G7 | OCH, Λ | CH.— Ô | -στ H | 253 |
| GS | OCH, „A», | CHľ= á° | H | 229 |
| G9 | OCH, A. | CH,— ď | joCa N H | 262 |
| G10 | OCH, A OCH, | CH,— Ó | tu H | 270 |
| G11 | OCH, A 3 OCH, | δ’ | CH, | 245 |
| G12 | OCH, A OCH, | CH,CHr— Ô | ^yCH, CH, | 139 |
| G13 | OCH, A. HjC7 OCH, | CHjCHj— Ó | xXT H | 210 (HCI) |
Tabuľka 5 (pokračovanie 2)
H) Príprava aminotriazolových derivátov s N-substituovanými indolmi
Príklad 1
Metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetát
K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,627 g kyseliny 5-etyl-l-metoxykarbonylmetyl-l/í-2-indolkarboxylove j a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl) -5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl-lH-l,2,4-triazol-3-amín hydrochloridu. Reakčná zmes sa potom ponechá počas 18 hodín pri okolitej teplote a následne sa uskutoční kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.
Teplota topenia: 191 °C, výťažok: 87 %.
Príklad 2
Kyselina 2- [2- ({ [1- (2-cyklohexyletyl)-5-(2, 6-dimetoxy-4-metylfenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-lH-indol-l-yl] -octová
K roztoku 530 mg (0,0009 mol) metyl-2-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,6-dimetoxy-4-metylfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbonyl)-5-etyl-ltf-indol-l-yl]-acetátu pripraveného podľa príkladu 1 v 50 ml metanolu sa pridá 1,8 ml (0,0018 mol) 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po 18 hodinách pri okolitej teplote sa reakčná zmes odparí dosucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a 0,5 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa dekantuje, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 92 : 8, pričom sa získajú biele kryštály.
Teplota topenia: 198 °C, výťažok: 91 %.
Použitím postupu podľa uvedených príkladov 1 a 2 sa rovnakým spôsobom z príslušných medziproduktov pripravia v rámci príkladov 3 až 511 zlúčeniny uvedené v nasledovných tabuľkách 6 a 7.
Tabuľka 6
| Pr. č. | A X3 x* | R1 | R4 | T. t. °c (soľ) |
| 3 | OCH, Ä Η,Ο^^^^ΟΟΗ, | CH.— Ó | -CHjCOjCHj | 185 |
| 4 | OCH, A | ô“ | -CHjCOjH | 226 |
| 5 | OCH, A h^^^^och, | δ | -CHjCOzCH, | 118 |
| 6 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | X | -CHjCOjH | 230 |
| 7 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH.— Ó | -CHjCHjCO^CHj | 101 |
| 8 | OCH, XX η,ο^'^’^οοη, | jCHz)<CH, | -CH^C^CHj | 192 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 1)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | R4 | T.t. °c (sol) | |
| 9 | OCH, Λ | CH,— Ó | -ΟΗϊϋΗ,ΟΟ,Η | 210 | |
| 10 | OCH, A | •(CHJ4CH3 | -ΟΗ,ΟΟίΗ | 205 | |
| 11 | OCH, (V | :h£h,- | •CHjCOjCH, | 189 | |
| 12 | OCH, A | ΟΗ,ΟΗ,- Ó | -CH,CO,H | 218 | |
| 13 | OCH, A | c | :HjCh2— ) | -CHjCOjCHj | 138 |
| 14 | OCH, A | —<»f-<] | -CH2COjCH, | 115 | |
| 15 | OCH, A | CH,— Ó | -CH,CO,CH, | 167 |
Tabulka 6 (pokračovanie 2)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | R4 | T. t. °c (sol) |
| 16 | OCH. A | pH^CH,- 0 | -CH,CO2CHj | 180 |
| 17 | OCH, A | 0 | •CHiCOjCH3 | 203 |
| 18 | OCH, ch3 | -CH2COzCH, | 158 | |
| 19 | OCH, A | ρΗ,ΟΗ,- 0 | -CHjCOzH | 217 (HCI) |
| 20 | OCH, J? CHj | CH,— Ô | -CHjCOíH | 169 |
| 21 | Qý’ o r> x | -«Hr-O | -ch2co2h | 271 |
| 22 | OCH. A H3CxZ^X<'CH3 | CH,- Ó | -CHjCOíH | 181 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 3)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T. t. °c (sol) |
| 23 | OCH, A | -(CHjJaCHj | -CH,CO2CHj | 220 |
| 24 | OCH, Λ | 0 | -CHjCOíH | 220 (HCI) |
| 25 | OCH, A Η,ο^^^οεΗ, | zCH’ -(oy/i ^ch3 | -CHjCOjCH, | 168 |
| 26 | OCH, 4 och3 | ch,— ô | -ch,co2h | 198 |
| 27 | OCH, óch3 | δ’ | -CHjCOjCHj | 132 |
| 28 | och3 Ä | -(CHabCHa | -CHzCOjH | 220 |
| 29 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΗ, | C^CHj- Ó | •CHjCOaCH, | 144 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 4)
| Pr. č. | X3 X* | R1 | R4 | T.t. °c (sol) | |
| 30 | OCH, A | C | SHjCH,— | -CHjCOiH | 169 |
| 31 | OCH, Ä H3C'X^X<OCH3 | /CH, -(CHJ/I CH, | -CHjCOzH | 203 (HCI) | |
| 32 | OCH, A HjC-^^OCH, | XjCH,— ) | -CHzCOjH | 180 | |
| 33 | OCH, A | CH^H, Ô | •CH2CO2CH3 | 172 | |
| 34 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | Ô | -CHzCOjH | 216 | |
| 35 | OCH, ,.ψ' OCH, | c | XjCH,- | -CHjCOjCHj | 126 |
| 36 | OCH, CH, | CHjCH,- Ó | -CHjCOzCH, | 158 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 5)
| Pr. č. | A X3 x* | R1 | R4 | T.t. °c (sol) |
| 37 | OCH, A | (CHJiCHtCHjJj | -CHjCOjH | 272 |
| 38 | OCH, A | -CHjCHÍCHj), | -CHjCOaCHj | 206 |
| 39 | OCH, Ä | -CHjCH(CHj)2 | -ch2co2h | 189 |
| 40 | OCH, OCH, | -ch2co2h | 175 | |
| 41 | OCH, CH, | CH£H,- Ó | -CHjCOzH | 156 |
| 42 | OCH, A HjCO^^^OCH, | CH,— Ó | -CHjCOjCHj | 160 |
| 43 | OCH, ŕr Η,Ο^^ΟΟΗ, | ΟΗ,ΟΗΧΗ, 0 | -CHjCOjCHa | 161 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 6)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T. t. °C (sol) |
| 51 | OCH, ŕí híc'z^zKoch, | CH — A | -CH2CO2CH3 | 129 |
| 52 | OCH, A Η,ΟχΖ^Ζ<ΟΟΗ3 | CH,— A | -CH2CO2H | 213 |
| 53 | OCH, A Η,Ο'^^ΟΟΗ, | 1 CH, A | -ch2co2h | 182 |
| 54 | OCH, A | CHjCH, 1 -CH,CH CH,CH, | -ch2co2h | 151 |
| 55 | OCH, ΧΪ HjC-^^^OCH, | CH,— ď | -ch2cooch3 | 192 |
| 56 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— A | -ch2co2ch3 | 173 |
| 57 | OCH, η,ο^^όοη, | A | -ch2co2h | 229 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 7)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T.t. °c (sol) |
| 58 | OCH, A | H- ά | -CH2COaH | 195 |
| 59 | OCH, A h^^^och, | f CI | -CHjCOjCHj | 133 |
| 60 | OCH, A h3c^^och3 | CH,— Φ Cl | -CH2CO2H | 175 |
| 61 | OCH, A HjC^^^OCH, | ľ1- ά | -CH2CH2CO2CHj | 178 |
| 62 | och, A HjC^^^OCH, | CH,— ď | -ch2ch2co2h | 235 |
| 63 | OCH, A η,ο^^^οοη, | & | -{CH2)3CO2C2Hs | 144 |
| 64 | OCH, A | -(CH2)3CO2H | 141 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 8)
| Pr. č. | X1 x4 | rr | ✓ | R1 | R4 | T. t. °c (soľ) |
| x3 | X4 | |||||
| 65 | r | OCH, Ar | z | CH,— ŕr° | •{CHa^COjCaHs | 95 |
| J H-Y | <<X· | OCH, | U | |||
| 66 | ľ | OCH, lT | Z | CH,— ô | -{CH2)4CO2C2H5 | 101 |
| h3cY | ^χχ | OCH, | M | |||
| 67 | f | OCH, | Z | CH,— áa | -(CH2)4CO2H | 266 |
| H,C X | ^X | OCH, | V | |||
| 68 | OCH, | Z | CH,— Λ | -(CH,)4CO2H | 157 | |
| HjC^ | OCH, | O | ||||
| 69 | OCH, H | Z | δ’ | -(CH2)jCO2C2Hj | 114 | |
| HjC^ | OCH, | |||||
| 70 | OCH, 4 | Z | p- ΓΎα | -(CH2)sCO,C,Hs | 76 | |
| HjC·^ | <<x | OCH, | M | |||
| 71 | OCH, h | s | CH,— ô | (CHjJsCOjCjHs | 85 | |
| H.,cr | XX | ‘OCH, | o |
Tabuľka 6 (pokračovanie 9)
| Pr. č. | X X3 x* | R1 | R4 | T.t. °c (soľ) |
| 72 | OCH, Af Η,Ο^Χ^ΟΟΗ, | -(CH,)sCO2H | 243 | |
| 73 | OCH, A | á | -<CH2)sCO2H | 138 |
| 74 | OCH, Ä HjC^^^OCH, | á | -(CH2)3CO2H | 150 |
| 75 | OCH, A h^XX^och, | 1 CH, Ί© | -ch2co2ch3 | 201 |
| 76 | OCH, A HjcXX'OCH, | ΟΛ CHj-fH | -ch2co2ch3 | 162 |
| 77 | OCHj Η,Ο'ΧΧΟΟΗ, | ó | -ch2cooh | 200 |
| 78 | OCH, x OCH, | 0 | -CHíCOOH | 168 (HCI) |
Tabuľka 6 (pokračovanie 10)
| Pr. č. | X3 x4 | R1 | R4 | T.t. ec (soľ) |
| 79 | OCH, OCH, | CH,— Ó | -CH2COOH | 211 |
| ao | OCH, A HjC-^^^OCH, | (CHJ“ 0 | -CHjCOOH | 243 (HCI) |
| 81 | OCH, OCH, | ό | -CHíCOOH | 188 (2HCI) |
| 82 | OCH, A H,C>Y OCH, | (CH,),- Ó | -CHjCOOCHj | 200 |
| 83 | OCH, Λ OCH, | ό | -CH2COOCH3 | 170 |
| 84 | OCH, A OCH, | P¥=h>- | -CHjCOOCHj | 137 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 11)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | R4 | T.t. °c (sol) |
| 79 | OCH, xr OCH, | CH,— Ó | -CHzCOOH | 211 |
| 80 | OCH, Λ | (CHJ,- 0 | -CHjCOOH | 243 (HCI) |
| 81 | OCH, Λ OCH, | ó | -CH2COOH | 188 (2HCI) |
| 82 | OCH, Λ OCH, | (CH,),“ Ó | -CHjCOOCH, | 200 |
| 83 | OCH, Λ OCH, | ό | -CH2COOCH3 | 170 |
| 84 | OCH, 7' OCH, | CHjCH,- 0 | -CH2COOCH3 | 137 |
Tabuľka 6 (pokračovanie 12)
Tabuľka 7
| Pr. | X1 | R1 | T.t. | ||||
| č. | *t,J | i jQ-* | °c | ||||
| X3 X4 | (sol) | ||||||
| R4 | |||||||
| OCH, | CH]- | X^-CI | |||||
| a? | Ä | r | ír | Cl | xCr | 145 | |
| H,C' | OCHj | (Ιη])500]0]Η] | |||||
| OCH, | CH,— | , x^xcl | |||||
| B8 | Ä | X | Λ | Cl | χΠ | 147 | |
| HjC·' | OCH] | M | (!)H])4C0]C]Hs | ||||
| OCH, | CH,— | ||||||
| 89 | Ä | S | ,CI | Aí> | 155 | ||
| H,C- | OCH] | (ÍiH])]CO]C]Hs | |||||
| OCH, | |||||||
| 90 | Ä | X | ír | .Cl | XV | 221 | |
| H,C- | OCH, | ÍhjCOjCH, | |||||
| OCH, I 3 | CH-— | , ^xcl | |||||
| 91 | h3c· | Λ | OCHj | ά | .Cl | AÍX 1 (CH])SCO,H | 243 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 1)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | AÁ’ R4 | T.t. °c (sol) |
| 92 | OCH, A | á | χσ ' 1 CHjCOjCH, | 207 |
| 93 | OCH, A | á | XXJ· 1 CHjCO3CH3 | 196 |
| 94 | OCH, A H,C'Z^/^OCH3 | CH,— á” | xu 1 CH2COO'Na+ | 310 (sára soľ) |
| 95 | OCH, A H3C'/^/^OCH3 | CH,— ď | W 1 (CH3)3COjH | 221 |
| 96 | OCH, A | CH,— á’ | w 1 CH,CO3CH3 | 214 |
| 97 | OCH, A | Γ á“ | xu 1 (CH2)jCOjCH3 | 202 |
| 98 | OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,- Ó | W 1 (CH,)2CO2CH3 | 194 |
Tabulka 7 (pokračovanie 2)
| Pr. č. | A X3 x* | R1 | δδ R4 | T.t. °c (sol) |
| 99 | A | CH,— A | 1 (CH,)4C0,H | 286 |
| 100 | OCH, Ä HjC^'^'^OCH, | δ | AU 1 (CH2)2COO-Na+ | 194 (sodná soľ) |
| 101 | och, ΧΪ η,οΑ^^οοη, | δ | au (CH2),CO,C,Hs | 132 |
| 102 | OCH, Af HjC^^^OCH, | δ | Λυ 1 (CH^gCOCNa··· | 277 (soôra soľ) |
| 103 | OCH, /T Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— δ | W 1 (CH,)4CO,H | 195 |
| 104 | OCH, A | δ° | AU 1 (CH,),COjH | 264 |
| 105 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | A?X 1 CH2COO-Na+ | 266 (sadra soľ) |
Tabuľka 7 (pokračovanie 3)
Tabulka 7 (pokračovanie 4)
| Pr. č. | X x—\ | R1 | Y1 | T. t. °c (sol) | |||
| JQU 1 R4 | H Y3 | ||||||
| och3 | CH,- | /Cl | |||||
| 113 | H, C'' | ú | OCH, | Ó | XžO 1 CH,CO,H | 205 | |
| OCH, | CH,- | /Cl | |||||
| 114 | H,C' | XX | OCH, | Ô | xO 1 (CH,),CO,H | 191 | |
| OCH, I 3 | CH,— | ^H, | |||||
| 115 | H,C | Λ | OCH, | ď | 1 (CH,),CO,C,HS | 154 | |
| OCH, I 3 | CH,- | xC,Hs | |||||
| 116 | H,C' | Λ | ‘OCH, | á“ | li il T 1 CH,CO,H | 233 | |
| OCH, | CH,— | _z/v<Z | XC,H$ | ||||
| 117 | H,C | Λ | och, | ó | w 1 (CH,),CO,C,H, | 82 | |
| OCH. I 3 | CH,— | ζΑ«, | |||||
| 118 | h,c- | Λ | ‘OCH, | ó | Λϋ 1 CH,CO,H | 257 | |
| OCH, | CH,— | ||||||
| 119 | H,C' | XX | ‘OCH, | ó | xO 1 (Oy,CO,H | 181 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 5)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aa R4 | T.t. °c (sol) |
| 120 | OCH, Ä | CH,— ď | AU 1 (CH,),CO,H | 275 |
| 121 | OCH. A | CH,— Ó | AU 1 (CH,),CO,CH, | 132 |
| 122 | OCH, ŕť | χυ 1 (CH,),CO,CH, | 135 | |
| 123 | OCH, rt Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | W 1 (CH,),CO,H | 263 |
| 124 | OCH. A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— A | AU 1 (CH,),CO,H | 250 |
| 125 | OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH,— A | AU 1 (CH,),CO,H | 154 |
| 126 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— A | AU ' 1 ΟΗ,ΟΟ,Η | 184 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 6)
| Pr. č. | x3 x* | R1 | χΧ5χ i Y3 R4 | T.t. °c (sol) | |||
| 127 | H3CZ | OCH, XX | OCHj | OH,- á | ΛΧ5 1 (CHJjCOjCHj | 5CH3 | 207 |
| OCHa i 3 | CH,- | 5CH, | |||||
| 128 | H3C' | XX | och3 | ď | XX5 I (CH^COjCjH, | 179 | |
| OCHa i 3 | ΟΠχ- | )CH3 | |||||
| 129 | HjC | XX | och3 | á” | AX2 1 (CHj^COjCjHj | 175 | |
| 130 | OCHj Λ | s | ŕx“ | )CK, | 188 ’scáá | ||
| RjC' | och3 | u | 1 (CH2)3COO'Na+ | soľ) | |||
| 131 | OCHS A | x* | ľ1- rr | )CHj | 235 | ||
| H3C' | χ^χΧ | ‘OCH, | u | 1 (CHJ4C0jH | |||
| OCH, I | CHj- | 3CHj | |||||
| 132 | Ä | x* | Λ | XX^ | 177 | ||
| l-LjC- | •OCHj | 1 (CHJ2COjCH3 | |||||
| OCH, | CH,- | )CH, | |||||
| 133 | Ä | x* | Λ | ad | 141 | ||
| HjC' | OCH, | O | I (CHJjCOjCjH, |
Tabuľka 7 (pokračovanie 7)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 134 | OCH, Ä Η,Ο-^^ΟΟΗ, | CH,- Ô | 1 (CH,)3CO,(^HS | 108 |
| 135 | OCH, Λ | δ | 1 (CH,)4C0,C,Hs | 144 |
| 136 | OCH, A η,ο^^Όοη, | δ’ | äíX 1 CH, | 196 |
| 137 | OCH, Ä Η,Ο'^^'^ΟΟΗ, | juX' 1 (CH^COO'Na* | 249 (sxrá soľ) | |
| 138 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | δ- | X' 1 (CH2)gCOONa+ | 176, (sľriru soľ) |
| 139 | OCH, A Η,Ο-^^ΟΟΗ, | CH,— A | J?X 1 (CH2)2COO-Na+ | 198 |
| 140 | OCH, A | & | /X 1 CHjCOjCjH, | 212 |
Tabulka 7 (pokračovanie 8)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA i Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 141 | OCH, JA Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | á | JXT 1 (ΟΗ^ΟΟ,Ο,Η, | 140 |
| 142 | OCH, JA Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | A 1 CH,CO,C^S | 159 |
| 143 | OCH, JA h^/^^och, | w 1 CHjCOjCH, | 121 | |
| 144 | OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— á“ | w 1 (ΟΗ,)400,0,Η5 | 153 |
| 145 | OCH, JA Η,Ο'^^^ΟΟΗ, | CH,— A | λΧΧ 1 CH, | 220 |
| 146 | OCH, JA H,C-Z>^X<‘OCH, | CH,— A | A 1 (CH2)4COONa+ | 266 |
| 147 | OCH, JA Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | A | A 1 CH2COO'Na+ | 206 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 9)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | äXV 1 Y R4 | T. t. °c (sol) |
| 148 | OCH, JA HjC^^OCH, | CH,— Ó | 1 (CH2)2COO-Na+ | 210 (sažá aoľ) |
| 149 | OCH, JA Η,Ο^^^ΟΟΗ, | 2 | ΛΧ7 ' 1 (CH2)3CO2H | 213 |
| 150 | OCH, JA HjC^^^OCH, | CH,— Ó | ΛΧΧ ' 1 (CH2)4CO2H | 247 |
| 151 | OCH, JA HjC-^^^OCH, | CH,— A | A 1 (CH2)5CO2C2Hs | 163 |
| 152 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ^pOH,- | w 1 C^COO’Na* | 230 (saxá soľ) |
| 153 | OCH, A HjC-^^^OCH, | CH,— Ó | W 1 CH2COO'Na+ | 252 (scaá SOĽ) |
| 154 | och, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— A | W 1 (CH2)gCO2C2H2 | 132 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 10)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | Λΰ; i Y3 R4 | T. t. “C (soľ) |
| 155 | OCH, Af Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | ΛίΤ 1 (CH2)5CO2C2H5 | 138 |
| 156 | OCH, ľl η,ο-^^^οοη, | ô | ΛΧΤ· 1 (CHjfeOCHg | 188 |
| 157 | OCH, Λ Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH.— á | ΛΧΤ 1 (CH2)2OCH3 | 196 |
| 158 | OCH, rt Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ΡΗζΟΗ,— Ó | ΛίΤ 1 (CH2)3CO2C2H5 | 82 |
| 159 | OCH, A h3cx'^zzKoch, | xcr 1 (CH2)3CO2H | 215 | |
| 160 | OCH, A H,C'X^5íX<OCHj | CH,— A | ΛΧΓ 1 (CH2)2CO2CH3 | 177 |
| 161 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— A | AV 1 (CH2)5CO2H | 233 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 11)
| Pr. | X3 X4 | R1 | iXí; R4 | T. t. °C (sol) |
| 162 | OCH, rr H,C'X^!^Z<OCH3 | CH-— Ô | XXJ' 1 (CH2)2CO2CH3 | 131 |
| 163 | OCH, Ä | CH,— ď | ýO 1 (CH^CO^ | 241 |
| 164 | OCH- Λ Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | ΛΧΤ ’ 1 (CH2)5CO2C2HS | 120 |
| 165 | OCH. A | fH,CH,- 0 | ΛΧ7 ' 1 (CH2)3CO2C2Hg | 145 |
| 16S | OCH, Λ Η,Ο'^^ΟΟΗ, | CH,— á° | ΛίΤ ' 1 (CH2)5COOW· | 144 (sodná soľ) |
| 167 | OCH, Ä Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | J^CH,- 0 | ΛΧΧ ‘ 1 (CH2)2CO2CH3 | 114 |
| 168 | OCH, XX Η,Ο^^^ΟΟΗ, | pdjCHj- 0 | äXT 1 CH2CO2C2H5 | 148 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 12)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | xXV R4 | T.t. °c (soľ) |
| 169 | OCH, Λ | J^CH,- 0 | ÄJ 1 CH2CO2CH3 | 202 |
| 170 | OCH, Λ | pH2CH2- 0 | XXX' 1 CHgCOgH | 231 (HCI) |
| 171 | OCH, ľV Η,Ο^^ΟΟΗ, | pHíCH,- 0 | xw 1 ch2co2h | 237 (2HCI) |
| 172 | OCH, Ä H^-^^OCH, | pHjCH,— 0 | XXX ' 1 ch2co2ch3 | 208 |
| 173 | OCH, Λ HjC-^^^OCH, | <3H2CH2- 0 | XXX ' 1 ch2co2h | 231 (2HC1) |
| 174 | OCH, Λ HaC^^^OCH, | CH,— Ó | xn 1 (CH2)2COO’Na+ | 268 (sxté soľ) |
| 175 | OCH, Ar Η,Ο^^ΟΟΗ, | CHjCHj— 0 | XXX 1 ch2co2ch3 | 195 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 13)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aa R4 | T. t. ec (sol) |
| 176 | OCH, ľV Η,Ο^^ΟΟΗ, | pw- | 1 CH2CO2CH3 | 164 |
| 177 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | PW“ | w 1 CH,CO,-Na* | 2-15 |
| 178 | °CH, χχ Η,Ο^^^ΟΟΗ, | A | ΛΧΤ 1 CH,CO,H | 232 |
| 179 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | ΑΠ 1 (CH,)sCOGNa* | 200, (astra sal·') |
| 180 | OCH, rx Η,Ο'^^ΟΟΗ, | CH,— A | ΛΧ7 ' 1 (OHMOCH, | 199 |
| 181 | OCH, xX Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | j^CH,- 0 | ΛΧ7 ' 1 (CHJ,CO^ | 233 (HCI) |
| 182 | OCH, xX HjC^^^OCH, | j^CH,- 0 | A 1 (CHJjCOjCH, | 101 |
Tabulka 7 (pokračovanie 14)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xXJ* 1 Y* R4 | T.t. °c (sol) |
| 183 | OCH, A | pHjCHj— 0 | xw 1 (CHj^COjH | 246 (HCI) |
| 184 | OCH, A | CH,— Ó | XX7 ‘ 1 (CHJsCOjH | 217 |
| 185 | OCH, JA HjC^^^OCH, | δ- | AA C^HS | 108 |
| 186 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— A | xíT C^s | 219 |
| 187 | OCH, A H3CxZ^X<OCHJ | CHjCH,- Ó | ^C1 xXX 1 (CHj)sCO,CjHs | 87 |
| 188 | OCH, A h3c^^^och3 | C^CH,- Ó | XXJ· 1 (CH2)2CO2H | 263 |
| 189 | OCH, A | CH^- 0 | xjX 1 (CHJ,COONa* | 184 (sxtá soľ) |
Tabuľka 7 (pokračovanie 15)
| Pr. č. | x3 x* | R1 | jXV 1 Y3 R4 | T. t. °c (sol) |
| 190 | OCH, A η,ο^^^οοη, | ch,ch2— ó | XXJ ' 1 (CH2),CO2C2HS | 140 |
| 191 | OCH, χΥ HjC'^^^OCH, | P^CH,- Ó | w 1 (CH2)2CO2CH, | 187 |
| 192 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | 0 | xX 1 (CH^COjH | 208 (HCI) |
| 193 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | |CHjCH2— 0 | xo 1 (CH2),CO2H | 200 (HCI) |
| 194 | OCH, ΧΪ Η,Ο'^^ΟΟΗ, | jSHjCH,— 0 | xu 1 (CH^jCOjH | 197 (2HCI) |
| 195 | OCH, Ä Η,Ο'^^^ΟΟΗ, | pHjCHj- 0 | xíT 1 (CHJjCOjH | 186 (2HCI) |
| 196 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | fHjCHa— 0 | xir (^2),00^^, | 148 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 16)
| Pr. č. | A x3 x* | R1 | R4 | T. t. °c (SOI) | |
| / 197 | OCH, A | C | SHjCH,- | ΛΟ 1 (Chy3cojCjHs | 136 |
| 198 | OCH, A h^X'-'^och, | ΖΗ,ΟΗ,— í | 1 (CH,)3COOŤla* | 170 | |
| 199 | OCH, A Η,οΧΧ^ΟΟΗ, | CH,— A | ajX 1 (CH,)4C0,C^Hs | 130 | |
| 200 | OCH, A h3cX*Xoch3 | CH,— Ô | w 1 (CH,)4COO-Na* | 282 (sodná saľ) | |
| 201 | OCH, A h^XX^och, | Ch^CHj- Ó | ^/Vc?Hs 1 (CHJjCOjCH, | 101 | |
| 202 | och3 A HjcXXoch, | c | ÍHjCH,— | αχτ· 1 (CH,)2COOŤJa* | 273 (sodná SQL*) |
| 203 | och3 A HjcX^X^OCH, | CH,— Ó | W 1 CH, | 231 |
Tabulka 7 (pokračovanie 17)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | i Y3 R4 | T. t. °c (soľ) |
| 204 | OCH, Ar | pHzCH,- 0 | W 1 (CHJ,COQNa* | 225 sodná sal*) |
| 205 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH.— Ô | W 1 (CH2)2OCH, | 112 |
| 206 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | I^CH,- 0 | w 1 CHjCOjCH, | 108 |
| 207 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ’ | xa ' 1 (CHJjOCH, | 122 |
| 208 | OCH, A | <W Ô | W 1 (CH,)jCO2H | 155 |
| 209 | OCH, A η,ο^^^οοη, | CH.CM,- | W 1 (CHjJjCOO-Na- | 162 (sodná SQÍ) |
| 210 | OCH, iX h,cxZí!5zZ<och, | CH.— ď1 | XU 1 (CH^COO-Na* | 225 (sodná sol) |
Tabuľka 7 (pokračovanie 18)
| Pr. č. | X3 x4 | R1 | ι Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 211 | OCH, Juf | CH,- ά | CH, -/Z^NX^S^ 1 CH,CO,CH, | 130 |
| 212 | OCH, Ä h^/^^och, | CH,— Ó | xó 1 CH,CO2CH, | 141 |
| 213 | OCH, ŕí Η,Ο^^^Η, | pH,CHj- 0 | C 1 CH,CO,CH, | 177 |
| 214 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | Ô | CH, xó 1 CH,CO2CH, | 126 |
| 21S | OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ, | ľ1 ď | CH, xó 1 CHjCO2H | 213 |
Tabulka 7 (pokračovanie 19)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA i Y3 R4 | T.t. °c (soľ) |
| 216 | OCH, A | CH,— δ | ch3 xú 1 CH,CO,H | 241 |
| 217 | och3 Ä HaC^^^OCH, | ΟΗ,ΟΗ,- Ó | ch, xó 1 CH2CO2H | 257 |
| 218 | OCH, A | 0 | CH, xó 1 ΟΗ,ΟΟ,Η | 221 (2HC!) |
| 21S | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | A ά | xó 1 (CH2),CO2C2Hs | 152 |
| 220 | OCH, Ä HjC^^OCH, | CH,— Ó | xó 1 (CH^COjCjHj | 87 |
| 221 | OCH, ΓΪ HjC^^^OCH, | jíHjCHj- 0 | ch3 xó 1 (CHJjCC^H | 182 (2HCI) |
Tabulka 7 (pokračovanie 20)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | tQ· R4 | T. t. °c (soľ) |
| 222 | OCH, | CH,— ď | CH, xó (Íh,),CO,H | 168 |
| 223 | OCH, A KjC^^^OCH, | Ô | W 1 CHjCOCCH, | 205 |
| 224 | OCH, A | j^CH,- 0 | /X 1 CH2CO2H | 255 (HCI) |
| 225 | OCH, A OCH, | j^CH,- Ô | -/xxcH w 1 CHjCOOCH, | 196 |
| 226 | OCH, A OCH, | Y 1 CHjCH2COOCH, | 95 | |
| 227 | OCH, A OCH, | (pCH,- | W 1 CH2CO^Na* | 198 (sodná SOĽ) |
Tabuľka 7 (pokračovanie 21)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | AXh | Y3 R4 | T.t. ’C (sol) | |
| 228 | OCH, A OCH, | ť | ^CH,- | AU 1 CHjCHjCOO-Na· | 200 (aodbá soľ) |
| 229 | OCH, A | CH, A 1 CHjCOOCH, | 145 | ||
| 230 | OCH, A HjC^^^OCH, | C | :HjCH,- | CH, A 1 CH,CO,H | 256 |
| 231 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | CH, A Íh,CO,CH, | 157 | |
| 232 | OCH, ŕi Η,Ο^^^ΟΟΗ, | 5 | CH, A 1 CHjCO^I | 265 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 22)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T. t. °c (soľ) |
| 233 | OCH, Λ OCH, | CH,— Ó | /A 1 CH2CO2CH, | 157 |
| 234 | OCH, Ä η,ο^^^οοη, | ρΗ,ΟΗ,- 0 | AJ 1 (CHjJjCOjCH, | 211 (HCI) |
| 235 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ^CH,- 0 | W 1 CHjCOjCH, | 209 (HCI) |
| 236 | OCH, A H3C'X^tX<OCH3 | ρΗ,ΟΗ,- Ô | AU 1 CH2CO2H | 222 (2HCI) |
| 237 | OCH, rx Η,Ο^^^ΟΟΗ, | jSHjCH,- 0 | xíT 1 (CH^CO^H, | 240 (HCI) |
| 238 | OCH, 4 OCH, | CH.— Ó | AíT' 1 C^COjH | 217 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 23)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | | Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 239 | OCH, A Η,Ο^^^^ΟΟΗ, | δ | w 1 (CHjJjCOjCjHj | 129 |
| 240 | OCH. JA HjC^^^OCH, | δ | xu 1 (CHz)5CO,H | 136 |
| 241 | OCH. A | ρΗ,ΟΗ,- 0 | xu 1 CHjCOjH | 215 (2HCI) |
| 242 | OCH, JA HjC^^^OCH, | 0 | A 1 (οη2),οο?ο,η, | 83 |
| 243 | OCH, A HjC^^OCH, | j^CH,- 0 | XV 1 (οη^,οο,η | 205 (2HCI) |
| 244 | OCH. A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | pH2CHj— 0 | CH, A 1 (CH,),CO,C,HS | 125 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 24)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | Αδ’ R4 | T.t. °c (sol) |
| 245 | OCH, ÓC | CHjCH,— Ó | CH, A 1 (CHJ,CO,C,H, | 94 |
| 246 | OCH, A | CH, A 1 (CH,),CO,H | 234 | |
| 247 | OCH, ŕí H,CX^!íX<OCH, | CH~ 0 | A 1 (CH,),CO,H | 170 |
| 246 | OCH, ŕí Η,Ο^'^^ΧΟΗ, | CH- \Z | CH, A 1 (CH,),CO,CH, | 143 |
| 249 | OCH, JA HjC^^^OCH, | CH,— Ó | CH, A 1 (CH,),CO,CH, | 107 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 25)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aX3^ i Y3 R4 | T. t. ’C (sol) |
| 250 | OCH, A | pHjCHj- 0 | A1 1 (CHJjCQjH | 206 (2HCI) |
| 251 | OCH, A | m- | ,χ^θΟΗ, Λθ 1 (ChyjCOO-Na- | 240 (sodná soľ) |
| 252 | OCH, A Η,Ο'^^^'ΟΟΗ, | A 1 (CHJjCOjH | 184 | |
| 253 | OCH, A | PH,- Ó | CH, A 1 (CHj)jCOO-Na’ | 238 (saxá soľ) |
| 254 | OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH^H,- Ó | Aj 1 (CHJjCOjCH, | 122 |
| 255 | OCH, A HjC^^^OCH, | p-IjCHj— 0 | CH, A 1 (CHjJjCOjCH, | 121 |
Tabulka 7 (pokračovanie 26)
| Pr. A | A X3 X4 | R1 | jaQt i Y3 R4 | T.t. °c (sol) | |
| 256 | OCH, juC Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ΟΗ,ΟΗ,- Ó | CH, AÓ 1 (CHJ,COGNa* | 251 (soôá soľ) | |
| 257 | OCH, Λ OCH, | c1 | :h,ch,- | AU 1 CH-COjCH, | 200 |
| 258 | OCH, Λ OCH, | SHjCHj— | a0 1 CHjCOjH | 151 (2HCI) | |
| 259 | OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | OCH, A 1 CH,CO,CHj | 241 | |
| 260 | OCH, A η,ο-^^Α^οοη, | c | :HjCh2— | OCH, aA, 1 CH,COzCH3 | 157 |
| 261 | OCH, xľ Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | OCH, JčČf A'^NX<s^A^0CH, 1 1 CHjCOjCH, | 170 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 27)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T.t. °c (soľ) |
| 262 | OCH, Λ Η,Ο^^ΟΟΗ, | CHjC^- Ó | OCH, joÝC -Χ^'ΝχΑχ^ΧΟΟΗ, 1 3 CH2CO2CH, | 191 |
| 263 | OCH, A | ρΗ,ΟΗ,- 0 | W 1 CHjCHjCOO-Na*· | 193 |
| 264 | OCH, A | 0 | ΛΧ 1 (CH2),CO2H | 196 |
| 265 | OCH, A | CH,CH,- Ô | - w 1 CH2CO2CH, | 163 |
| 266 | OCH, ŕc HjC^^^^OCH, | ô- | xw' 1 CHjCOjCH, | 205 |
| 267 | OCH, Λ OCH, | pH,CH2- 0 | rY o x CJ | 114 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 28)
| Pr. Č. | A X3 X4 | R1 | -ΆΑ R4 | T.t. °c (soľ) |
| 268 | OCH- OCH, | ^CH,- 0 | ľ· xA 1 CHjCOjH | 223 (HCI) |
| 269 | OCH, OCH, | CHaCH,- Ô | xíT 1 (CH,),CO,CZH, | 159 |
| 270 | OCH, Λ OCH, | CH-— Ô | xo 1 CHjCOO-Na* | 295 (sára soľ) |
| 271 | OCH, Η,Ο^^^ΌΟΗ, | δ | OCH, xA Α^ν'ΆΑΆοοη l 3 CHjCOOH | 227 |
| 272 | OCH, Ä Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | OCH, xA 1 (CH,),CO,C,HS | 102 |
| 273 | OCH, A Η,Ο-'^^ΟΟΗ, | CHjCHj— Ô | OCH, JäÓl (CHj^COjCjH, | 162 |
Tabuľka 7 (pokračovanie 29)
| Pr. č. | Yr X3 X4 | R1 | aQ’ R4 | T.t. °c (sol) | ||
| OCHj | CHjCHj- | r—/V°C^S | ||||
| 274 | 1 | 1 | B ľ T | 240 | ||
| x | Λ | Anx^ i | (sxra | |||
| OCHj | u | soľ) | ||||
| H3C' | CHjCOQNa* | |||||
| OCH, | CH,- | X^oc2h5 | ||||
| 275 | 1 | X | B íl 1 | 250 | ||
| rY | rj | AY | (saära | |||
| h3c- | OCH, | O | 1 CHjCOO'Na* | soľ) | ||
| OCH, | CH,- | AP | ||||
| 276 | 1 | 1 | 161 | |||
| rY | X | A | χΧχ.-Χ<Χ | |||
| OCH, | O | 1 | ||||
| h3c- | X ΧξχΧ | (CHjljCOjCjHj | ||||
| OCH. 1 3 | CHjCHj— | X^OCA | ||||
| 277 | Λ | Z | X | rXX | 177 | |
| | 1 | ' N | |||||
| zX zX | ‘OCH, | u | 1 | |||
| h3c- | S \Z | XX | (CHJjCOjCjHj | |||
| OCH, | CHj- | OCH, | ||||
| 278 | 1 | X | JL CH. | 297 | ||
| fy | X | rY | ΓΪ Ύ | (sora | ||
| h3c- | “OCH, | O | X^N^^^OCHj | | sdľ) | ||
| CHjCOONa» | ||||||
| OCH, | CH,— | OCH, | ||||
| 279 | 1 | JL | -CH, | 127 | ||
| ílT | z* | Yj | ||||
| l !L | L J | Jj JL xJL | ||||
| H,C | OCH, | \x | /xr v xjch. 1 CHjCHjCOjCH, |
100
Tabulka 7 (pokračovanie 30)
| Pr. č. | X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 280 | OCH. A Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | OCH, iÄ, 1 CHjCHjCO^i | 303 |
| 281 | OCH, Λ H,C^^OCH, | CH, xx' 1 CH,CH,CO,CH, | 111 | |
| 282 | OCH, A | CH,— Ó | CH, xá' 1 CHjCHjCOjCH, | 191 |
| 283 | OCH, Ä | CH,CH,- | xX 1 ΟΗ,ΟΗ,ΟΟ,Η | 289 |
| 284 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟ^ | CH,— Ó | CH, XX' 1 CHjCHjCOjH | 273 |
| 285 | OCH, A OCH, | CHjCHj— Ó | xX’ 1 (CH,),CO,H | 131 (HCI) |
101
Tabuľka 7 (pokračovanie 31)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aa R4 | T.t. °c (sol) | |
| 286 | OCH, A | cHjCiy- | A* | | 156 | |
| H,CX | V OCH, | kA | 1 CHjCHjCOjCH, | ||
| 287 | f | OCH, V | CH.— ó | I | 160 |
| A h3A | X^och, | 1 CH,CH.CO2CH, | |||
| 288 | OCH, A | £^CH,- | ,AVoca A | 181 | |
| A HjC·^ | X'Xch, | kA | 1 CHjCHjCOjCH, | ||
| 289 | Η,Α | OCH, A AA-och, | CH,— Ô | ,_AX ΛΑ 1 (CH,),CO,H | 157 |
| 290 | Η,Ο^ | OCH, AAoch, | CHjCHj— Ó | áA 1 (CH2),COO*Na* | 140 (srrá soľ) |
| 291 | HjC^ | OCH, A <Aoch, | CH.— Ó | jA CH2CH,COQNa‘ | 174 (sodná soľ) |
| 292 | HjC^ | OCH, A AAqch, | äA 1 CHjCHjCOQNa* | 170 (sodá soľ) |
102
Tabuľka 7 (pokračovanie 32)
| Pr. č. | R1 | 1 R4 | Y1 -Y2 Y3 | T.t. °c (sol) | ||
| X: | /^χ4 | |||||
| 293 | J H,C^ | OCH, Ύ | CH,— Ô | OCH, AÚ„ 1 (CHS,,COO-Na‘ | 247 (sodná soľ) | |
| 294 | OCH, | CH,CH2- | , x | CH, | 220 (sodná soľ) | |
| J H3cr | I '^'OCH, | ó | /M 1 (CHJCOO-Na | OCH, | ||
| 295 | r | x | OCH, a: | CH, | 151 | |
| J h3c^ | ľ ^^^OCH, | 0 | II II I ^n^^^och, (CH,),COOC,HS | |||
| OCH, | jCHjCH,- | _ | .c2h5 | |||
| 296 | H,C'' | ä OCH, | 0 | w 1 (CHJjCOaNa* | 216 (sodná soľ) | |
| 297 | X | CH,CH,- | CH, | „CH, | 104 | |
| H,O^ | Xh, | Ó | W 1 (CHJ,COOC2H5 | |||
| 298 | HjC^ | OCH- ó: '^^OCH, | CH,— Ô | CH, Yr 1 (CHJ,COOC,H, | 111 |
103
Tabuľka 7 (pokračovanie 33)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | AA R4 | T.t. °c (sol) |
| 299 | OCH, A | PV*,- | CH, xA 1 (CHJaCOO’Na* | 159 (sxtá soľ) |
| 300 | OCH, JA HjC'^^OCH, | CH.— Ó | CH, xA 1 (CHa)3COOH | 218 |
| 301 | OCH, JA HjC^^^OCH, | CH,CH,- Ô | OCH, Ár ANAA0Cw 1 (CH,),COOC,HS | 142 |
| 302 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | OCH, A: 1 (CH,),COOH | 254 |
| 303 | OCH, A | CHjCHj— Ó | XJ I N-N (CH,),—(/ || N-N H | 240 |
| 304 | OCH, JA HjC^'^'^OCH, | C^CH,- | XU I N-N (CHA—{ | K+-N-N | 204 (dcasel- rásoľ) |
104
Tabuľka 7 (pokračovanie 34)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aa· R4 | T.t. °c (soľ) |
| 305 | OCH, XX Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | ΟΗ,ΟΗ,- Ó | OCH, AXXoch, 1 (CH,),COO-Na* | 262 scčtó soľ) |
| 306 | OCH, XX Η,Ο'^^'ΟΟΗ, | JHjCHj— Ô | OCH, xA 1 (CH,),COOCH, | 159 |
| 307 | OCH, A H, C/<VAc4! | CH,CH- Ó | OCH, A, 1 (CH,),COOCH, | 103 |
| 308 | OCH, A Η,Ο'Ά'ΆοΗ, | CH,CH,— Ó | OCH, Ac 1 (CH,),COOH | 242 |
| 309 | OCH, x OCH, | pHjCH,- 0 | CH, xA 1 (CH,),COOCH, | 104 |
| 310 | OCH, XX Η,Ο-^^ΟΟΗ, | CH,CH- Ô | OCH, xA 1 ΟΗ,ΟΟΟΗ | 235 (HCI) |
105
Tabuľka 7 (pokračovanie 35)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | R4 | T. t. °c (sol) |
| 311 | OCH, íA Η,οΧ^ΧοΟΗ, | CH,— Ô | OCH, χά 1 (CH,),COOCH3 | 196 |
| 312 | OCH, JA H^XX^OCH, | CHjCH,— Ó | OCH, Xv 1 (CH^COO-Na* | 259 (sodná soľ) |
| 313 | OCH, A H^X^OCH, | j^CH,- 0 | W t (CH,)3CO,C2H5 | 130 |
| 314 | OCH, h3cX^Xoch, | CHjCH,— Ó | w 1 (CHjJjCOjCH, | 92 |
| 315 | OCH, X OCH, | CH,CH,- ó | W 1 (CHJ3COOC,HS | 170 |
| 316 | OCH, A η,οΧΧόοη, | A Wil K-N—N | 187 (čfcaasl· ná soľ) |
106
Tabulka 7 (pokračovanie 36)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | i Y3 R4 | T. t. °c (sol) |
| 317 | OCH, η,ο^^^οοη, | CH.CH,— Ó | xA , N—N (CH,),—(/ || Na* · N—N | 260 sodná SOĽ) |
| 318 | OCH, A CJ , OCH, | CH-CH.- Ó | A 1 (CHj),COOH | 132 |
| 319 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ChLCH-CH, Ô | CH, xA 1 CH,CO,CH, | 112 |
| 320 | OCH, | CH,— Ó | CH, xA: 1 3 CHjCO,CH, | 258 |
| 321 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH-CH,— Ô | CH, xA: CHjCOjCH, | 188 |
| 322 | OCH, HjC^^^OCH, | CH-CH,- δ | OCH, jXx CHjCHjCOOH | 293 |
107
Tabuľka 7 (pokračovanie 37)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA. R4 | T.t. ’c (sol) | |
| 323 | OCH, Λ OCH, | CH2CHr 0 | CH, XV' 1 CH2CH2COOH | 258 2HCI | |
| 324 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ch2— ó | W | CH, CHjCOOCH, | 149 | |
| 325 | OCH, xX H,C'X^X<OCH, | CHjCHj— Ó | XV | CH, CHjCOOCH, | 118 | |
| 32S | OCH, xX Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | xV I CH, (CHjJjCOOCjHj | 97 | |
| 327 | OCH, A HjC-^^^OCH, | W»,- | XV I CH, (CH2),COOC2Hs | 138 | |
| 328 | OCH, xX Η,Ο^^ΟΟΗ, | X | xV | CH, CH2COOH | 179 |
108
Tabuľka 7 (pokračovanie 38)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA R* | r. t. °c sol) |
| 329 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | 34jCH2— 0 | XV 1 1 CH, CH2COOH | 189 |
| 330 | OCH, A Η,Ο^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | xV | CH, (CH,),COOH | 200 |
| 331 | OCH, A | >^ch2— ό | XV 1 CH, (CHJjCOOH | 151 |
| 332 | OCH, A Η,Ο^^^ΧΟΗ, | CH,CH,CH, Ó' | XV 1 CHjCOOCH, | 119 |
| 333 | OCH, I ZA HjC-^XXoch, | CH,CH,CH, Ô | XV 1 (CH^COOCH, | 102 |
| 334 | OCH, A HjC^'^^OCH, | CH_CH,CH, ó1 | XV 1 (CH2),COOH | 143 |
| 335 | OCH, A HjC^^Z^OCH, | CH-C+LCH, ó1 | XV 1 (CHJjCOOCjH, | 135 |
109
Tabuľka 7 (pokračovanie 39)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T.t. “c (sol) |
| 336 | OCH, A | CH.CHaCH. ô1 | A 1 CHjCOOH | 151 |
| 337 | OCH, A | CH-CH-CH. Ó' | AU 1 (CHJ,COOH | 138 |
| 338 | OCH, XX | á | au.; CH,COOH | 195 (HCI) |
| 339 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CHjCHj— 0 | AU, 1 1 CHjCOOH | 185 |
| 340 | OCH, A | CH-CH-CH, ó1 | CH, ,_A<ch’ aH 1 (CHJjCOOCH, | 116 |
| 341 | OCH, A Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH-CH-CH- Ó' | CH, A 1 (ChyjCOoCjH, | 96 |
110
Tabuľka 7 (pokračovanie 40)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA i y3 R4 | T. t. °c (soľ) |
| 342 | OCH, A | CH.CH.CH. ô' | CH, A 1 (CH,),COOH | 149 |
| 343 | OCH, A | CHjCHjCH, ó‘ | CH, xA 1 (CH,),COOH | 146 |
| 344 | OCH, A Η,Ο'^^^'ΟΟΗ, | δ’ | OCH, X 1 (CHJjCOOH | 273 (HCI) |
| 345 | OCH, H,C^Í^OCH, | CKCH,— Ó | AU. i · (CH,),COOCH, | 202 |
| 346 | OCH, h,c^ÍCch, | CH,- A | w 1 (CH^COjH | 167 |
| 347 | OCH, HjC'^^^och, | CH.CH,- Ó | CH, xA 1 (CH,),COO- Na ♦ | 279 [sala soľ) |
111
Tabuľka 7 (pokračovanie 41)
| Pr. č. | \-^>< >< * x | R1 | Ά R4 | T.t. °c (sol) |
| 348 | OCH, HjC^^^OCHj | CH.CH,- Ô | CH, äXX, I (CHj)jCOOCjHs | 80 |
| 349 | OCH, HjC^^i^OCH, | á | CH, A 1 (CH,),COOC,H, | 134 |
| 350 | OCH, A OCH, | CH.CH,- Ó | CH, A' 1 CHjCOOCH, | 130 |
| 351 | OCH, A OCH, | CH.CH,- Ó | CH, ΛΧΤ 1 (CH,),COOCH, | 122 |
| 352 | OCH, A. | CH.CH,— Ô | CH, A | CH, CHjCOOCH, | 99 |
112
Tabuľka 7 (pokračovanie 42)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T.t. °C (sol) |
| 353 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | CH, A | CH, CH,COOCH, | 218 |
| 354 | OCH, 1 Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | A I CH, (CHa),COOC,Hs | 96 |
| 355 | OCH, Η,Ο^^ΑοΗ, | CH-CH,— Ó | CH, A | CH, (CH,),COOC,H, | 168 |
| 356 | OCH, Η,Ο'^^ζίΟΗ, | CPLCH,— Ó | A M'ľi N—N H | 248 |
| 357 | OCH, η,ο^^^Αοη, | CH,CH,— δ | AX M‘ľi N—N H | 196 |
113
Tabuľka 7 (pokračovanie 43)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | A R4 | T. t. °c (sol) | |
| 353 | OCH, | CH.CH.CH, ó! | CH, A CHjCOO'Na* | 174. soba sol) | |
| 359 | OCH, Η,Ο-^Ι^^ΟΟΗ, | CH-CH,- Ô | JA 1 CH, CHjCOOCH, | 198 | |
| 360 | OCH, HjC^^^OCH, | δ | I CH, CH,COOCH, | 186 | |
| 361 | OCH, H,C^^^ACH, | CH-CH,— δ | CH, aA 7 N—N (CH,),—( | N—N H | 1 | 233 |
| 362 | OCH, Λ | CH-CH-— Ô | CH, , ,AsAH’ αΠ 7 N—N (CHJ,—|| Na*· N—N | 216 (soche sol) |
114
Tabulka 7 (pokračovanie 44)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | Αδ.’ R4 | T. t. °c (sol) |
| 363 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH-CH,“ Ó | CH, -¾ K-N—N | 191 drase.- iá sal) |
| 364 | Ά cr och, | CH-CH,“ Ó | CH, A' CHjCOOH | 240 |
| 365 | Ά cr och, | CH-CH-— Ô | CH, A 1 (CHj)jCOOH | 198 |
| 366 | OCH, H,C'Z^^ÓcH, | CH,CH-- Ô | CH, A: 1 (CH,),COOH | 247 (HCI) |
| 367 | OCH, HjC^^^OCH, | δ' | CH, A: 1 (CH,),COOH | 185 (HCI) |
115
Tabuľka 7 (pokračovanie 45)
116
Tabuľka 7 (pokračovanie 46)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA i y3 R4 | T. t. ’c (sol) |
| 375 | OCH, rV | 34,04,— Ô | CH, A> CH,CO,H | 199 |
| 376 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH — Ó | (CH2),COO* Na * | 214 (HCI a scäá soľ) |
| 377 | OCH, H,C'Z^^OCH, | 04,0”,- | CH, A 1 CH, (CH2),COO- Na * | 147 (HCI a 33±á soľ) |
| 378 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | ΟΗ,ΟΗ,- 0 | xA 1 CH, CH,COO- Na * | 156 (soäná SOĽ) |
| 379 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | 5 | xA 1 CH, CH2COO'Na* | 219 |
| 380 | OCH, A. | W£H,- | XA ' | CH, (CH,),COOC,HS | 131 |
117
Tabuľka 7 (pokračovanie 47)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | χΰ; 1 Y3 R4 | T. t. ’C (sol) |
| 381 | OCH, Η,Ο^^Ι^ζίΟΗ, | CH.— Ô | | CH, (CHJ,COOC,H5 | 148 |
| 382 | OCH, | cn, 1 (CH,)4COOC2HS | 85 | |
| 383 | OCH, A Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | Χ,ΟΗ,— 0 | XV | CH, (CH2),CO2H | 141 |
| 384 | OCH, Η,Ο'^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | , A^och’ Ά 1 CH, {CH,),CO,H | 161 |
| 385 | OCH, η,ο-^^^οοη, | (CHJ,COOC,H, | 151 | |
| 386 | OCH, H,C^Í^OCH, | A | χΑ- CHjCOO· Na * | 268 sxtá soľ) |
118
Tabulka 7 (pokračovanie 48)
| ?r. č. | X3 X4 | R1 | xXA 1 Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 387 | OCH, η,ο^^^οοη, | :h,ch,- ó | xx„ 1 (CH,),COOH | 155 |
| 388 | OCH, H.C'^^^OCH, | δ- | CH, 1 1 CH,COO-Na* | 195 (S3ÍB SČÉĽ) |
| 389 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | δ | CH, xÓQ 1 (CHJ,COOCH, | 214 |
| 390 | OCH, | δ | CH, xčc, 1 (CH,),COOH | 293 (HCI, |
| 391 | OCH, Λ | CH,- Ô | χδ I CH, CH,COO · Na ♦ | 271 |
| 392 | OCH, HjC^^Í^OCH, | xQ M (1 Jl-N | 177 |
119
Tabulka 7 (pokračovanie 49)
120
Tabulka 7 (pokračovanie 50)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | aa R4 | T.t. °c (sol) | |||
| 399 | OCH, A | Z | CH-— rS | áA | 220 sjäá | ||
| H, C'' | A^A | OCH, | J , Ϊ (CHj),COO-Na‘ | soľ) | |||
| 400 | OCH- Λ | z | CH,CHZ- | xA„„ | 246 | ||
| h,c | A^A | OCH, | 0 | 1, w,> .J (Chy,COO-Na’ | |||
| CHjCHj- | Z^CI | ||||||
| 401 | Ä | Z* | Λ | xA | 202 | ||
| H,C·* | A^A | OCH, | U | I CH, | |||
| CHjCOOCH, | |||||||
| ch2ch- | AA^ | ||||||
| 402 | Ä | S | Λ | 266 sxta | |||
| H,C | A^A | OCH, | A | I CH, | saĽ) | ||
| CH,COO-Na* | |||||||
| OCH, | ρΗ,ΟΗ,- | » | |||||
| 403 | A | z- | X | 128 | |||
| H,C | AaA | “OCH, | A | 1 OCH, | |||
| CH,COOCH, | |||||||
| CHjCH,- | ^z-OCH, | ||||||
| 404 | A | s | X | xA | 144 | ||
| H,C | ‘OCH, | A | 1 OCH, | ||||
| (CH2),COOC,H5 | |||||||
| 405 | OCH, Λ | z· | CH,— X | xA„. | 224 sdá | ||
| H, C' | 'OCH, | AA | 1 | » | SOĽ) | ||
| 1 IjW | CH,COO -Na- |
121
Tabuľka 7 (pokračovanie 51)
| Pr. č. | X X3 X4 | R1 | | Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 406 | OCH, Η,Ο-'^^ΟΟΗ, | δ' | XV 1 CH, CHjCOOCH, | 158 |
| 407 | OCH, HjC^^Í^OCH, | ρςοΗ- 0 | CH, Yr 1 CHjCOOCH, | 117 |
| 408 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ. | fH^H,- 0 | CH, xxr 1 (CHJCOOCH, | 134 |
| 409 | OCH, | PW“ | ^x^yOCH, | OCH, CHjCOjH | 185 (HCI) |
| 410 | OCH, HjC^^^OCH, | xy ' | OCH, (CH,),COOH | 144 (HCI) | |
| 411 | OCH, H.C^^^OCH, | δ? | OCH, xá™’ 1 (CHj)3COO-Na* | 178 (socha soľ) |
122
Tabulka 7 (pokračovanie 52)
123
Tabulka Ί (pokračovanie 53)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | i Y3 R4 | T.t. °c (soľ) |
| 418 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH,— Ó | x^oon, AX I CHjCOOCH,. | 228 |
| 419 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | X | 1¾ O | 217 |
| 420 | OCH, Hac^A^OCH. | δ' | r—AA-°CHa A? 1 OCH, (CH,),COOC,H, | 168 |
| 421 | OCH, H,C^Í^OCH, | p- | aX 1 CH,CO,CH, | 113 |
| 422 | OCH, | x | , AA'0CH’ A 1 OCH, CH2COOH | 201 (HCI) |
| 423 | OCH, Η,ο^^Α^ΟΟΗ, | x | | OCH, (CHj)3COOH | 146 (HCI) |
124
Tabuľka 7 (pokračovanie 54)
| Pr. č. | X’ XÁ | X | R1 | joC | Y1 | T.t. °c |
| A X3 | X4 | l | Y3 | (sol) | ||
| R4 |
424
CH,CH,C
H,C
OCH,
OCH,
3H,CH,425
OCH,
H3C' och3
426
H3C
OCH,
OCHS
:CH,—
427
HjC
OCH,
OCH,
,CH,—
428
H,C
OCH,
OCH,
CH,—
429
H,C
OCH,
CH,—
CH,COOH
X,
CH,COOH
Ac
OCH,
N I
CH,COO'Na‘
OCH,
X^OCH, ^OCH,
N I
CH,COO-K’
CH, CHjCOOCH,
CH,COOCH,
198 (HCI)
167
244 (sadá
SQľ)
245 (dcaselreí soľ)
151
157
125
Tabuľka 7 (pokračovanie 55)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T. t. °c (sol) | |
| 430 | OCH, Η,Ο'^ύ^ΟΟΗ, | OCH, aA Ml N—N H | 205 | ||
| 431 | OCH, H.C'^^^OCH, | CHjCHj— Ó | OCH, X„ 1 N—ľ (CHj),—j Na*· N—N | S | 248 (sodná soľ) |
| 432 | OCH, h3c-^^Í^Óch3 | CHjCHj- Ó | OCH, aJ: J N—N (CH,),—| K-N—N | 240 (sodná SQlj | |
| 433 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CHjCHj— Ó | (CHj)jCOO' Na * | 144 [sodná soľ) | |
| 434 | OCH, H,C'xZ^Í^OCH, | 5 | A7 | CH, (CH3),C00* Na ♦ | 220 ! sodná soľ) |
126
Tabuľka 7 (pokračovanie 56)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA i Y3 R4 | T.t. °C (sol) |
| 435 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | C^CH,- Ó | CH, A 1 (CH,),COOCH, | 108 |
| 436 | OCH, h^^IaXoch, | CH-CH,— Ó | CH, XQ' 1 (CH,),COOCjHs | 77 |
| 437 | OCH, HjC^^^OCH, | CH-CH,— Ó | CH, xA 1 (CH,),COOH | 270 (HCI) |
| 438 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | CH-CH,— Ó | CH, xA 1. (CH,),COOH | 278 (HCI) |
| 439 | OCH, H,C^Í^OCH, | 5 | CH, xA, 1 * (CH,),COO · Na · | 179 (9ΟΪΥ soľ) |
127
Tabuľka 7 (pokračovanie 57)
| Pr. č. | x\ Ά X3 X4 | R1 | A’ R4 | T. t. °c (sol) |
| 440 | OCH, Hŕ'^^^AcH, | fHjCH,- 0 | CH, A 1 (CH,),COOC2H5 | 167 (HCI) |
| 441 | OCH, H,CxZ^^OCH, | O^H,- | AJ 1 CH, (CH,),COOC,HS | 164 |
| 442 | OCH, HjC-^^Í^OCH, | SHjCH,— Ó | JoQíC1 1 CH, (CHj),COO Na ’ | 150 'sama saľ) |
| 443 | OCH, fl HjC-'^^OCH, | ch,— ô | r—A^0CH’ A 1 (CH,),COOC]HS | 113 |
| 444 | OCH, HjC^^^OCH, | CH.“ Ô | joCC N AA och 1 CHjCOOH | 185 |
| 445 | OCH, Η,Ο'^^^ΑοΗ, | AA 1 (CH,),COOH | 209 |
128
Tabuľka 7 (pokračovanie 58)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | A R4 | r.t. ’C soľ) |
| 446 | OCH, | CH,— Ô | XV 1 CH, CH2COONa | 296 [33XB soľ) |
| 447 | OCH, A η,ο^^^οοη, | 3HjCH2- Ô | xA | CH, CH2COO’Na* | 221 (sodná soľ) |
| 448 | OCH, Η,Ο'^^^θΟΗ, | fH2CH,- 0 | CH, XÍA 1 (CHj),COOH | 190 |
| 449 | OCH, HjC^^^OCH, | CH,— δ | aaAch3 xA„, 1 (CH,),COOH | 246 |
| 450 | OCH, H^Z^^OCH, | CH.- δ | r_/V00”3 A 1 (CH2)jCOOCH, | 196 |
| 451 | OCH, A. | >^yX0CH3 xA 1 (CHjJjCOOCH, | 139 |
129
Tabuľka 7 (pokračovanie 59)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | Αδ’ R4 | T. t. °c (sol) | |
| 452 | OCH, A | XjCH,— | AX 1 (CH,),COOC,H, | 109 | |
| 453 | OCH, H,C-^Í^OCH, | d | A 1 (CHJ,COO· Na * | 217 (sxtá SOI1) | |
| 454 | OCH, A Η,Ο-^^ΟΟΗ, | , ,Z^X0CH3 AX 1 (CH,),COOH | 245 | ||
| 455 | OCH, A HjC^^^OCH, | CH,CH,- Ó | CH, XX 1 3 CH,COO · Na · | 238 saiá sol') | |
| 455 | OCH, A OCH, | c | SHjCH,— | CH, A” 1 CH,CO,CHj | 173 |
| 457 | OCH, A OCH, | c | χ,α-ι,— | P A' 1 (CH,),COOC,H, | 169 |
130
Tabuľka 7 (pokračovanie 60)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA R4 | T.t. °c (sol) | |
| 458 | OCH- A OCH, | XjCH,- | CH, AU 1 ΟΗ,ΟΟ,Η | 164 (HCI) | |
| 459 | OCH, A OCH, | c | WjCH,- | CH, AU 1 (CHj)jCOOCH, | 116 |
| 460 | OCH, H,C^Í^OCH, | CH, 1 3 HC—CHr1 2 CH, | CH, AU' 1 CHjCOjCH, | 243 | |
| 461 | OCH, Η,Ο-^^^ΟΟΗ, | CH, 1 3 HC—CHjCH, | CH, AV 1 (CH2),COOC,Hs | 159 | |
| 462 | OCH, H,C^Í^OCH, | CH1 3 Hý—CH— CH, | CH, A 1 CHjCOOH | 227 |
131
Tabuľka 7 (pokračovanie 61)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA’ R4 | T.t. °c (sol) | |
| 463 | OCH, | CH, 1 ’ HC—CHr1 2 CH, | CH, xA' (Ih,),COOH | 150 | |
| 464 | OCH, A OCH, | ;HjCHj— | CH, xA 1 (CH,),COOH | 208 (HCI) | |
| 465 | OCH, A OCH, | ^CH,- | CH, XV 1 (CH,),COOH | 254 | |
| 466 | OCH, A a | ΟΗ,ΟΗ,- Ô | CH, XV 1 CHjCOOCH, | 108 | |
| 467 | OCH, A. a | ZHjCH,- | CH, XV 1 (CH^COOCH, | 91 |
132
Tabulka 7 (pokračovanie 62)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | A; R4 | T. t. °c (sol) | |
| 468 | OCH, A. | J34,CH,- 0 | OCH, A: 1 (CH,),COOCH, | 139 | |
| 469 | OCH, | ρΗ^Η,— 0 | OCH, xA (L,),COO- Na ♦ | 265 saxá soľ) | |
| 470 | OCHj | fHjCH,- 0 | OCH, Az, 1 CHjCOOCH, | 188 | |
| 471 | OCH, A Cl | c | XjCH,— | r A 1 ΟΗ,ΟΟ,Η | 190 (HCI) |
| 472 | OCH, A Cl | LHjCH,— | CH, A 1 (CHj),COOH | 243 (HCI) |
133
Tabulka 7 (pokračovanie 63)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA R4 | T. t. °c (sol) |
| 473 | OCH, A CH, | CH-CH-— Ó | r· A 1 CH,COOCH,' | 98 |
| 474 | OCH, A CH, | CH-CH.— Ô | ÍH, A 1 (CH,),COOCH, | 86 |
| 475 | OCH, Η,Ο-'^^'ΟΟΗ, | pCH,- 0 | CH, A: 1 (CH2),COOH | 275 |
| 476 | OCH, HjC'^^^OCH, | j^CH,- 0 | CH, A: 1 (CHJ,COOH | 175 |
| 477 | OCH, HjC-^^^AíCH, | <jJH, HC—CHr CH, | n-ifiCHí A^n Ά 1 (CH,),COOCH, | 205 |
134
Tabulka 7 (pokračovanie 64)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xA; R4 | T.t. °c (soľ) |
| 478 | OCH, „A CH, | ^CH,- | CH, xA 1 CH,COOCH, | 132 |
| 479 | OCH, HjC^^^OCH, CH, | (W | CH, XV 1 (CH-JjCOOCH, | 33 |
| 480 | OCH, h3c^^^Ach3 CH, | (PCH,- | CH, xA 1 (CH2),COOCjHs | 97 |
| 481 | OCH, HjC'^^^OCH, CH, | ,_/VA A 1A 1 (CHJjCOOC-jH, | 82 | |
| 482 | OCH, HjC^^^OCH, CH, | PtPt.- | CH, XV 1 CHjCOO'Na* | 274 (sodná soľ) |
135
Tabulka 7 (pokračovanie 65)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | 1 Y3 R4 | T.t. °c (sol) |
| 483 | OCH, Αδ CH, | ^01,- | CH, A 1 (CH,),COOH | 271 |
| 484 | OCH, A. CH, | CHjCH,— Ô | ľ* aA 1 CHjCOOH | 237 (HCI) |
| 485 | OCH, A CH, | CHjCHj- 0 | CH, aa 1 (CHj)jCOOH | 144 (HCI) |
| 486 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | pHjCHj- 0 | OCH, aAZ. 1 CHjCOO- Na * | 228 (S3XB soľ a HCI) |
| 487 | OCH, h,C'x^C)ch, CH, | aA I (CH,),COO-Na* | 166 — -ŕ soľ) |
136
Tabuľka 7 (pokračovanie 66)
| Pr. č. | A X3 X4 | R1 | xX R4 | T.t. °c (soľ) |
| 488 | OCH, Η,Ο^Ι^^ΟΟΗ, CH, | A | AnAXoch, 1 (CHJ,COOH | 138 |
| 48S | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, | j3H£H- 0 | OCH, xčr Χ^Ν'ΧχΧ^ΟΟΗ5 1 (CH2),COOC,Hs | 124 |
| 490 | OCH, A CH, | ΟΗ,ΟΗ,- 0 | an-OAh I CH,COOCH, | 138 |
| 491 | OCH, Η,Ο^^^ΟΟΗ, CH, | ΟΗ,ΟΗ,- Ó | A-CXoch, 1 CHZCOOH | 224 |
| 492 | OCH, HjC^^^OCH, | XV' 1 Cl CHjCOOCH, | 197 | |
| 493 | OCH, HjC'^'^OCH, | tW | XV 1 Cl CH,COO'Na* | 210 socha soľ) |
137
Tabuľka 7 (pokračovanie 67)
138
Tabuľka 7 (pokračovanie 68)
X!
X2
X3 X4
| R1 | jcX | V | T. t. C |
| 1 | (sol) | ||
| R4 |
CH?^
500
OCH,
H,C
OCH,
OCH,
OCH,
CH,COO'K*
139 draaslrá SOĽ)
501
H,C
OCH,
OCH,
502
OCH,
OCH,
503
OCH,
OCH,
504
OCH,
OCH,
505
OCH,
X,CH,—
CHjCH,-
OCH,
CH2COO'Na·
οη,οοο-κ*
CH, CH,COOCH,
ch2coo-k·
190 sáiá soľ)
237 ^draselná soľ)
230 (draselná sal1)
208
202 (draselná súľ)
139
Tabuľka 7 (pokračovanie 69)
140
Príklad 512
2— {N—[5—(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-l-[3-(2H-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol
- stupeň 1: 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino}karbamoyl) -4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitril
K 15 ml dichlórmetánu sa postupne pridá 1 ml (0,013 mol) pyridínu a 0,21 ml (0,0029 mol) tionylchloridu. Po 15 minútach pri teplote 0 °C sa pridá 0,615 g (0,0024 mol) kyseliny 4,5-dimetyl-l-(3-kyanopropyl)-líf-2-indolkarboxylovej a potom 0,9 g 1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-1H1,2, 4-triazol-3-amínhydrochloridu. Reakčná zmes sa udržiava počas 18 hodín pri okolitej teplote a uskutoční sa kyslé a potom alkalické premytie reakčnej zmesi. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98,5 : 1,5, pričom sa získa biely práškovitý produkt.
Teplota topenia: 178 °C, výťažok: 87 %.
- stupeň 2: 2-{N-[5-(4-Chlór-2,5-dimetoxyfenyl)-1-(2-cyklohexyletyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]karbamoyl}-4,5-dimetyl-1-[3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)propyl]-lH-indol
K 0,720 g (0,0012 mol) 4-[2-({[1-(2-cyklohexyletyl)-5-(2,5-dimetoxy-4-chlórfenyl)-lff-1,2,4-triazol-3-yl]amino]karbamoyl)-4,5-dimetyl-lH-indolyl]butyronitrilu rozpustenému v 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,5 ml azidotrimetylsilánu a 0,030 g dibutylcínoxidu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod
141 spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na okolitú teplotu, tetrahydrofurán sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa biely tuhý produkt. Teplota topenia: 233 °C, výťažok: 78 %.
Pracovný postup opísaný pre príklad 512 sa použil aj pre príklady 303, 304, 317, 356, 357, 361, 362, 363, 368, 369, 392, 394, 395, 430, 431 a 432.
Draselné a sodné soli týchto zlúčenín sa získajú v acetonitrile pridaním ekvivalentu bázy pri okolitej teplote a následným odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku a vysušením.
Claims (16)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)m-G, v ktorej m znamená číslo od 0 do 5 a G znamená nearomatickú mono- alebo polycyklickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 3 atómoch uhlíka; fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a fenylový zvyšok je prípadne jedenkrát alebo niekoľkokrát substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka; skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorej n znamená celé číslo od 1 do 6 a R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolínovú skupinu, piperidínovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu;
X1, X2, X3 alebo X4 každý znamená nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom iba jeden z X1, X2, X3 alebo X4 prípadne znamená atóm vodíka;
R4 znamená atóm vodíka, skupinu - (CH2) nCOOR5, v ktorej n má už uvedený význam a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsa143 hujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 10 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka; skupinu -(CH2)OR5 alebo skupinu - (CH2) nNR2R3, v ktorých R2, R3 a R5 majú už uvedené významy; - (CH2) n-tetrazolylovú skupinu, v ktorej n má už uvedený význam, alebo
R4 znamená jednu z týchto skupín vo forme soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín;
Y1, Y2 a Y3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupinu, v ktorej acylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, karbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu -COOR6, v ktorej R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom R1, R4, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené v nároku majú významy uvedené v nároku 1 a Y1, Y2 a Y3 znamenajú atóm vodíka, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R1 a R4 majú významy uvedené v nároku 1, Y1, Y2 a Y3 znamenajú atóm vodíka a skupina
X2—X3 x* znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
144
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, v ktorom R1, R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 a skupina znamená 2,6-dimetoxy-4-metylfenylovú skupinu, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R1, R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 a skupina
X1
AV x2—IΆ
X3 X znamená
kde X2 znamená metylovú skupinu alebo atóm chlóru, alebo niektorá z ich solí alebo solvátov.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca 7 v ktorom R1, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.
7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa aminotriazol všeobecného vzorca 7
145 v ktorom R1, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii s kyselinou indolkarboxylovou všeobecného vzorca 8
HO-CII
R4
A —Y2
Y3 (8) v ktorom R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektoré z ich solí alebo solvátov.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa aminotriazol všeobecného vzorca 7 v ktorom R1, X1, X2, X3 a X4 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii
- buď s derivátom kyseliny indolkarboxylovéj všeobecného vzorca 8
146 .Y
HO—ΟΙΙ
O —Y
I Y R4 (8:
v ktorom R4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I,
- alebo s derivátom kyseliny indolkarboxylovej všeobecného vzorca 8' :8') v ktorom Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, pričom vznikne medziproduktová zlúčenina všeobecného vzorca ľ
R4'
Y
XX —Y v ktorom R1, X1, X2, X3, X4, Y1, Y2 a Y3 majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I a R4' znamená prekurzorovú skupinu skupiny R4, kde R4 má význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca
147
I podlá nároku 1 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 2 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.
11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 3 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.
12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 5 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných soli.
14. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie porúch výživy a obezity a na obmedzenie príjmu potravy.
15. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie neskorej dyskinézy.
16. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiv určených na liečenie porúch v gastrointestinálnej oblasti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9705850A FR2763337B1 (fr) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR1998/000905 WO1998051686A1 (fr) | 1997-05-13 | 1998-05-06 | N-triazolyl-2-indolecarboxamides et leur utilisation comme agonistes de cck-a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK154299A3 true SK154299A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=9506830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1542-99A SK154299A3 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-06 | N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0984960B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001524980A (sk) |
| KR (1) | KR20010012541A (sk) |
| CN (1) | CN1263528A (sk) |
| AR (1) | AR011729A1 (sk) |
| AT (1) | ATE232207T1 (sk) |
| AU (1) | AU725530B2 (sk) |
| BR (1) | BR9811465A (sk) |
| CA (1) | CA2289573A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940485A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289484B6 (sk) |
| DE (1) | DE69811223T2 (sk) |
| DK (1) | DK0984960T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2486A1 (sk) |
| EE (1) | EE9900524A (sk) |
| ES (1) | ES2190081T3 (sk) |
| FR (1) | FR2763337B1 (sk) |
| GT (1) | GT199800068A (sk) |
| HR (1) | HRP980258B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0002763A3 (sk) |
| ID (1) | ID22911A (sk) |
| IL (1) | IL132903A0 (sk) |
| IS (1) | IS5235A (sk) |
| NO (1) | NO995513L (sk) |
| NZ (1) | NZ500637A (sk) |
| PL (1) | PL336772A1 (sk) |
| RU (1) | RU2175323C2 (sk) |
| SI (1) | SI0984960T1 (sk) |
| SK (1) | SK154299A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902795T2 (sk) |
| TW (1) | TW396155B (sk) |
| UY (1) | UY24997A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998051686A1 (sk) |
| YU (1) | YU57999A (sk) |
| ZA (1) | ZA983997B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2802530B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-22 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| IL155055A0 (en) * | 2000-10-26 | 2003-10-31 | Sanofi Synthelabo | Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2815963B1 (fr) * | 2000-10-26 | 2003-02-28 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du triazole et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| HUP0004741A2 (hu) * | 2000-11-28 | 2002-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier |
| US20050014805A1 (en) * | 2001-10-12 | 2005-01-20 | Chenzhi Zhang | Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the treatment of obesity |
| EP1314733A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
| DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
| ATE374768T1 (de) * | 2002-10-03 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Indole-3-carbonsaüreamide als glucokinase (gk) aktivatoren |
| EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
| EP1532980A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-05-25 | Novo Nordisk A/S | N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes |
| GB0403038D0 (en) * | 2004-02-11 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2415134C9 (ru) * | 2005-08-15 | 2011-05-27 | Этерна Центарис ГмбХ | Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе |
| WO2008091631A1 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminopyrimidines as cholecystokinin-1 receptor modulators |
| US8703761B2 (en) * | 2008-07-15 | 2014-04-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI1010738A8 (pt) * | 2009-06-09 | 2017-12-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de aminotriazol fluorado |
| WO2011048177A1 (de) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mittel zur temporären verformung keratinhaltiger fasern, enthaltend eine nichtionische, mittels propylenoxid modifizierte stärke und ein chitosan |
| CN106928147A (zh) * | 2017-03-14 | 2017-07-07 | 华东师范大学 | 三环二萜类似物及其制备方法、及其在制备抗前列腺癌药物中的应用 |
| CN107271623A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-10-20 | 青岛啤酒股份有限公司 | 基于人体饱腹感的啤酒可饮性评价方法 |
| PH12022550852A1 (en) | 2019-10-07 | 2023-05-03 | Kallyope Inc | Gpr119 agonists |
| CA3173731A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Kallyope, Inc. | Gpr40 agonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2701708B1 (fr) * | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
| FR2703995B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
-
1997
- 1997-05-13 FR FR9705850A patent/FR2763337B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-06 AT AT98924383T patent/ATE232207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 SI SI9830372T patent/SI0984960T1/xx unknown
- 1998-05-06 WO PCT/FR1998/000905 patent/WO1998051686A1/fr not_active Ceased
- 1998-05-06 PL PL98336772A patent/PL336772A1/xx unknown
- 1998-05-06 CA CA002289573A patent/CA2289573A1/fr not_active Abandoned
- 1998-05-06 CZ CZ19994006A patent/CZ289484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 EE EEP199900524A patent/EE9900524A/xx unknown
- 1998-05-06 RU RU99125773/04A patent/RU2175323C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 KR KR1019997010496A patent/KR20010012541A/ko not_active Ceased
- 1998-05-06 JP JP54885398A patent/JP2001524980A/ja not_active Ceased
- 1998-05-06 ID IDW991374A patent/ID22911A/id unknown
- 1998-05-06 IL IL13290398A patent/IL132903A0/xx unknown
- 1998-05-06 SK SK1542-99A patent/SK154299A3/sk unknown
- 1998-05-06 DK DK98924383T patent/DK0984960T3/da active
- 1998-05-06 HU HU0002763A patent/HUP0002763A3/hu unknown
- 1998-05-06 TR TR1999/02795T patent/TR199902795T2/xx unknown
- 1998-05-06 NZ NZ500637A patent/NZ500637A/xx unknown
- 1998-05-06 DZ DZ980096A patent/DZ2486A1/xx active
- 1998-05-06 EP EP98924383A patent/EP0984960B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 CN CN98807175A patent/CN1263528A/zh active Pending
- 1998-05-06 YU YU57999A patent/YU57999A/sh unknown
- 1998-05-06 ES ES98924383T patent/ES2190081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 DE DE69811223T patent/DE69811223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 BR BR9811465-4A patent/BR9811465A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CO CO98024703A patent/CO4940485A1/es unknown
- 1998-05-06 AU AU76599/98A patent/AU725530B2/en not_active Ceased
- 1998-05-11 AR ARP980102152A patent/AR011729A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 TW TW087107326A patent/TW396155B/zh active
- 1998-05-12 ZA ZA9803997A patent/ZA983997B/xx unknown
- 1998-05-12 UY UY24997A patent/UY24997A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 HR HR980258A patent/HRP980258B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-20 GT GT199800068A patent/GT199800068A/es unknown
-
1999
- 1999-10-29 IS IS5235A patent/IS5235A/is unknown
- 1999-11-11 NO NO995513A patent/NO995513L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK154299A3 (en) | N-triazolyl-2-indolecarboxamides and their use as cck-a agonists | |
| RS57999B1 (sr) | Derivati sulfamoiltiofenamida i njihova primena kao lekovi za tretman hepatitisa b | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| RU2126006C1 (ru) | Трициклические диазепиновые антагонисты вазопрессина и антагонисты окситоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| RU2451015C2 (ru) | Производные 1,2,4-триазола в качестве ингибиторов сигма рецептора | |
| AU2006232660B2 (en) | 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase | |
| TW200413317A (en) | Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| SK281840B6 (sk) | Acetamidové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutický prípravok, ktorý ich obsahuje | |
| SK65096A3 (en) | A drug | |
| KR20090014214A (ko) | 바소프레신 수용체 억제제로서의 치환된 아릴이미다졸론 및트리아졸론 | |
| US5166151A (en) | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof | |
| JP2004526790A (ja) | 新規３ｃ（ｏ）ｒ置換１０−シクロヘキシルフェニルベンゾイルピロロベンゾジアゼピン；子宮収縮オキシトシン受容体拮抗薬 | |
| JP2002518482A (ja) | β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物 | |
| EP0023707B1 (de) | Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| SK281433B6 (sk) | 5-heterocyklo-1,5-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| AU780711B2 (en) | Novel branched substituted amino derivatives of 3-amino-1-phenyl-H(1,2,4)triazol, methods for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH08509237A (ja) | ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な１，５‐ベンゾジアゼピン類 | |
| AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| CA2528496C (en) | Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds | |
| US20040043995A1 (en) | Novel triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5043349A (en) | Substituted pyrrole angiotensin II antagonists | |
| JP2007518788A (ja) | バソプレッシンのアンタゴニスト活性を阻害するトリアゾール誘導体 | |
| JP2013505914A (ja) | バソプレシンｖ２受容体アンタゴニストとしての［１，４］−ベンゾジアゼピン | |
| JP4137956B2 (ja) | 複素環化合物 | |
| JP5297663B2 (ja) | 複素環化合物 |