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TW213921B - - Google Patents

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TW213921B
TW213921B TW081100979A TW81100979A TW213921B TW 213921 B TW213921 B TW 213921B TW 081100979 A TW081100979 A TW 081100979A TW 81100979 A TW81100979 A TW 81100979A TW 213921 B TW213921 B TW 213921B
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

Λ 6 Π 6 2132ϋ1 五、發明説明（1 ) 發明嫉給： 連接胞毒性試劑至抗饈之雙官能基化合物像屬已知的 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 。這些化合物尤有用於形成對抗腫瘤之和抗原結合的免疫 共軛體。前述免疫共軛體可讓毒性藥物選擇性送至腫瘤細 胞。（見於，例如，Hermention and Seiler，"Investigations With Monoclonal Antibody Drug Conjugates，" Behring Insti. Mitl. 82-197-215(1988) ； Gal lego e t -a 1 · » "Preparation of Four Daunomycin-Monoclonal A nt i body 791T/36 Conjugates With Anti-Tumor Act i v i-ty"，I nt · J·Cancer 33：737-44 (1984)； Arnon e t a i ·， "In Vitro and I_n_ Vivo Efficacy of Conjugates of D-aunomyc i n With Anti-Tumor Antibodies，"Immuno1og i ~ cal Rev· 62:5-27(1982)。
Greenfield et_ a 1 年來已掲不含有醒基肼化合物， 經 濟 部 中 央 榇 準 貝 工 消 乂、 社 印 % 3 - （2 —吡啶基二硫代）丙醯肼（經由醯基腙鍵結共軛 至Μ環素分子之13 —酮基位置上）之酸一敏感性免疫 軛髏的形成，以及此一Μ環素衍生物與抗體分子之共轭。 (Greenfield et_ a__L· * European Patent Publication E- ^ P 0 328 147. published August 16， 1989， which cor' responds to pending U * S * Serial No· 07/270.509» f-iled November 16* 1988 and U-S· Serial No· 07/155， 181, filed February 11,1988，now abandoned) 〇 後一
接子及共軛體，其包括含 81. 2. 20,000 參考資料亦掲示特定之含挺 有免疫共軛髏之腙硫醚。 本紙尺度边用中a Η家標毕(CNS) T4規格（210X297公;it) 113921 ^ 桃充》扮.7 1
81100979— 正 本斤I t利申請案中文說明耆修正頁 民國81年7月修正 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) Kaneko et. aj_. (U.S. Serial No· 07/522,996, 1990年5月14日，其等於歐洲專利公告，EP A 0 457 250 ,1991年11月21日公告），亦掲示含有藉由醛腙鍵結（ 在葸琛素分子之C一13位置上）連接至雙官能基連接子 之葸環素抗生素的共扼物之形成。在他們之發明中，連接 子包含反應性吡啶基二硫基一或鄰一硝苯基二硫基一，連 接子藉由逭些基園與連接至細胞反應性配位基之適笛基圃 反應而形成完整之共轭讎。 提供額外之化合物，其含有介於標的及試劑分子間之 酸敏感性鍵結，對於在髅内治療之用途上是有用的。因此 ，本發明提供一新穎化學，用以連接具治療活性之藥物分 子至能鑑識經選擇擦的細胞分布配位基上。此一連接子化 學再被用以製備具治療活性之共軛髖。本發明亦提供含前 述共軛髏之组成物，本發明共軛髑之製法，治療或預防經 選擇疾病之方法（其包括投服本發明共軛齷至病人），以 及製造可用為標的配位基之還原抗臞，以供用於製備本發 明共轭體的新穎方法。 依本發明，每一藥物分子係經由含硫醚之連接子連接 至配位基。藥物僳經由醛腙鍵結連接至前述連接子。硫醚 鍵結僳由镟基於配位基上，或於連接至配位基之短的> 間 隔子"部份上，與a "Michael加成受鳋〃反應而産生， 而在反應後該加成受醱變成a Michael加成加合物〃。在 較理想體条中，標的配位基是經由共價硫醚鍵結而直接連 接至連接子上。 私紙張尺度逍用中困·家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線. 5 213921 81. 7. 2 4 五、發明説明（3 ) 如此形成之新穎共軛醱具有通式 之一般結構 0： ^-MHC〇rCH2^n—A-5 (cCH2Dp-C- NH,
X 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q (I) 式中： D示藥物部份； n示整數1一10; Ρ示整數1 _ 6 ; Υ示 Ο 或 z示0或1 ; q示約1 一 1 0 ; X示配位基；以及 A示Michael 加成加合物。 在一體条中，藥物部份是Μ瓖素抗生素而配位基是一 抗體。 在較理想體条中，葸環素偽經由葸琛素化合物之13 -酮基位置上之醛腙鍵結而結合至共轭鼸之連接子部份。 然後，抗觴經由連接子結合至葸琛素化合物。在更理想鼸 条中，此一連接偽經由還原之二硫化物基園（亦邸，抗體 上之游離魏基（一 S Η))發生。 在最理想體条中，葸環素藥物部份是阿徽素，Micha- 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)T4規格(210X297公4) -6 一 81. 5. 20.000(H) 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 頁 裝 訂 線 213921 Λ 6 η 6 經濟部屮央榀準局β工消讣合作杜印製 五、發明説明（4) el加成受體（由其衍生Michael加成加合物）是馬來醛 亞胺基團，而抗體是嵌合型抗體。 本發明之共軛體保有治療經選擇樣的细胞分布之專一 性及治療藥物活性。它們可用於藥學組成物中，諸如含有 藥學上有效數量通式（I)化合物以及藥學上可接受載髖 ，稀釋劑或賦形劑之藥學組成物。 附圖簡要說明： 〜 圖1 (a)示出使用SPDP作為硫化試劑製備硫化 抗體之合成製程。 圔1 (b)示出製備本發明免疫共軛醱（其中，配位 基是經SPDP硫化之抗髏）之合成製程。 圖1 (c)示出製備本發明免疫共軛體（其中，配位 基是亞胺硫院（immunoconjugate硫化之抗體）之合成製 程。 圖2示出用DTT還原抗體以製備*鬆弛（relatec^ )〃抗髏之方法以及合成本發明之免疫共軛髏的方法。 圔3提供本發明之BR64—阿徽素共軛體對抗 L2987腫瘤之體外胞毒活性數據。 圖4提供本發明之B R 64 —阿徽素共軛體對抗 L 2 9 8 7腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖5提供使用BR64,阿徽素及未結合共軛體（ SN7—阿徽素）綜合治療之比較性體内胞毒活性數據。 圖6提供本發明之波貝辛（Bombesin) —阿徽素共軛 (請先閱請背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺Ail用中a S家標毕(CNS)f4規t5(210x2i)7公*) 81. 2. 20,000 -7 - 2139^1 Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準局CX工消"合作社印51 五、發明説明（5) 體對抗h 34 5腫瘤之饈内胞毒活性數據。 圖7提供鬆弛嵌合型BR96及經SPDP—硫化之 嵌合型B R 9 6之體外胞毒活性數據。 圖8提供鬆弛BR 64和鬆弛嵌合型L 6對抗 L 2 9 8 7腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖9—11提供鬆弛嵌合型BR96之阿徽素共軛體 和解離阿徽素及未結合共軛體比較下之對抗L 2 9 8 7腫 瘤的體内胞毒活性。 一 圖1 2提供鬆弛嵌合型BR96之阿徽素共軛髏對抗 MOF 7人類胸部腫瘤之塍内胞毒活性數據。 圖1 3提供鬆弛嵌合型BR9 6之阿徽素共轭體對抗 RCA人類大腸腫瘤之體内胞毒活性數據。 圖14提供在鬆弛抗體之製備中，在惰性氛園下，對 - S Η滴定度之以DT T對抗體的莫耳比值為函數的作用 圖形。 太發明夕諾細説明·· 以下詳細說明僳供更完全了解本發明。 本發明提供新穎之藥物共軛體，其包可標記經選擇細 胞分布之配位基，藥物，以及連接配位基與藥物之含有硫 酿的連接子。藥物係經由醛腙鍵結連接至連接子。在較理 想體糸中，配位基俗經由硫醚鍵結直接連接至連接子。通 常，此一鍵結傜由配位基上之反應魏基（一 SH),或間 隔子（spacer)部份（例如，源自以下所述之SPDP或 (請先間讀背而之注意事項#填窍本頁) 本紙張尺Α边用中8»家益毕（[阳）〒4規怙(2]0>：297公龙） 81. 2. 20,000 -8 - 213921 五、發明説明（6 ) 亞胺基硫烷（iminothiolane)化學之者），與Michael 加成受饑反應而産生。 本發明亦提供谊些藥物共轭鼸之製法以及藥學組成物 與傅送共軛髖至檫的細胞的方法（其中生化過程之改良是 需要的），諸如，在治療癌症，病毒或其他致病原之感染 ,自鐮免疫失諝，或其他疾病方面。 共軛臁包含由本發明之連接子連接至標的配位基分子 (其具有與所要之標的細胞之反應性）的至少一藥物分子 。配位基分子可為免疫反應性蛋白質，諸如抗髖，或其一 部份，非免疫反應性蛋白質或肽配位基（諸如波貝辛）， 或能鑑識與細胞連接之受鼸之結合配位基，諸如外源凝集 素或類固醇分子。 如前所述地，本發明之共鈪腰你如通式（I)所示： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 D J==N-WCO(：CH2〕n—A —5 (1：CH2)3-c-nh)2 — X (I) 式中： D不藥物部份； n示整數1 一 1 0 ; p 7F 整數 1 一 6 ; 本紙張尺度遑用中«家#準(〇肪）甲4規格(210 x 297公*) 81. 5 . 20.000(H) -9 - 213921 A 6 Π 6 經濟部屮央榀準局貝工消赀合作社印" 五、發明説明（7 ) Y示 0 或NH2*C β ζ示0或1 ; q示約1 一 1 0 ; X示配位基；以及 Α示Michael加成加合物。 為了更淸楚了解本發明，將各別說明藥物及配位基。 然後，說明製備共軛體所用之中間髖及共軛體之合成。 藥物： 熟悉此蕤之士了解本發明需要藥物以及利用醛腙鍵結 經由Michael加成加合物及含硫醚之連接子連接的配位 基。無論是特定藥物或特定之配位基均不用以限制本發明 。本發明之連接子可和具有任何所需治療，生化活性一改 良或預防用之任何藥物一起使用，其唯一的限制在於製備 共軛體中所用之藥物必需可以形成醛腙鍵結。理想的是， 為了製備腙，藥物必需具有可供反應之羰基，諸如，反 性醛或酮部份（此文中文為'' 〔D — （C = 0)〕 〃，其 係可以形成腙（例如，一 C = N — NH —鍵結）。藥物腙 鏈結在此文中示為'' 〔D手N — NH — 〃。此外，可供反-應基團與連接子之反應宜為不破壊共軛體之最後治療活性 ，不管活性是藥物釋放在合宜作用位置上之結或者完整共 軛體本身與前述活性有關。 熟悉此藝之士了解對缺笔5 H喔蓋里之藥里H 可使5_些声中已览老.左篑勢農含有此歡基之烷—基-,由此 本紙張尺;t边用中a Η家標毕(CHS) Ή規怙（210x29/公龙) gl. 2. 20,000 一 10 一 (請先閱讀背而之注意事項#填寫本頁) Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準扃13;工消"合作社印製 五、發明説明（8) 一衍生藥物製成之共軛饈必需保有當存在於活性位置上時 之治療活性，無論其是否因為完整共轭體。或者，衍生藥 物或者，例如，前驅藥物，必需以治療活性形態之藥物存 在活性位置上之形式釋出。 本發明之連接子可用於實際上所有種類之藥物中，例 如，抗菌劑，抗病毒剤，抗徽菌劑，抗癌藥物，抗徽漿菌 劑，等。如此構成之藥物共軛體在對應藥物有效之一般用] 途中均有效，且因為配位基中固有之轉移藥物至特別有 之合宜細胞的能力而具有較優異之效力。 此外，因為本發明之共軛體可用以改良一定生化反應 ,藥物部份並不以傳統化學治療為限。例如，藥物部份可 為具有合宜生化活性之蛋白質或多肽。前述蛋白質包括， 例如，毒素，諸如雞母珠毒蛋白，箆麻毒素A,綠膜外毒 素，或白喉棄素；蛋白質，諸如腫瘤壞死因子，α—干擾 素，/? 一干擾素，神經成長因子，白小板衍生成長因子， 組鐵纖維蛋白溶酶原活化子；或者，生化反應改良子， 如，淋巴細胞活素，間白素（interleukin) — 1 ( > I L 一 1 ")，間白素一2 ( '、I L — 2 "),間白素一 6 (〜 IL—6 〃） 粒性細胞巨噬細胞菌落刺 激因子 （ί GM — CSF"',或其他成長因子。 本發明中所用之較理藥物是為胞毒性藥物，尤其是癌 症治療中所用者。前述藥物通常包括烷化劑，抗增殖試劑 ，微管蛋白結合劑，等。理想之胞毒性試劑包括，例如， Μ環素藥物，長春花藥物，絲裂徽素，博菜徽素，胞毒性 (請先閲讀背而之注意事項#项窍本頁) 本紙張尺度边用中8國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；«：) 81. 2. 20,000 -11 - 4Χ 2 a 2¾ 66 ΛΠ 五、發明説明（9) 核苷，蝶啶類藥物，及鬼臼毒。尤為有用之族糸包括，例 如，阿徽素，卡米諾徽素（carminomycin),道諾徽素（ dannorubicin),胺基蝶昤，胺甲碟昤，甲碟昤，二氛胺 甲蟆昤，絲裂徽素C,波非若徽素，5—氟基尿嘧啶，6 一颈基嗦昤，胞嘧啶阿拉伯核糖核苷，鬼臼毒，或鬼臼毒 衍生物，諸如依托波塞得（etoposide)或依托波塞得磷酸 鹽，苯丙胺酸氮芥，長春花絵、長春新鹸，白諾西丁（1^_ e u r o s i d i n e ),文底生（v i n d e s i n e ),白諾生（L e u r o s 〜 ine)，等。如前所述地，熟悉此熱之士可對所需化合物 施以化學改良以使該化合物之反應更利於用以製備本發明 之共軛髏。 最宜用為本發明藥物之胞毒性試劑包括下式所示之化 合物： 诵式（2)之胺珥蟶脍 (請先間讀背而之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央榀準局β工消讣合作社印奴
C；-：2-N R-
COR-I omhchch2ch2cooh 式中，R〃示胺基或羥基； R 7示Η或甲基； R 3示羥基或構成羧酸鹽之一部份； 本紙51尺度边用中a Η家棕準(CNS)甲4規怙（210父297公龙） 81. 2. 20,000 -12 - 1 9. Q3 1 2 66 ΛΠ 五、發明説明（10)诵式：（3)之絲裂徽素：-
O'ri (請先IWI請背<0之注意事項洱填寫本頁) 經濟部屮央榀準局β工消伢合作社印¾. (4) 式中，Ru示羥基，胺基，Ci_C3烷基，二（C2— C3 烷基）胺基，聚亞甲基胺基， -NHC：-：-yCH2CH2S-CH- '~ I ' ch3 或
NH -NHCn2CH2CH2CH2NH-C-NH- 本紙尺度边用中國Η家標毕（CNS)T4規怙（210X297公*> 81. 2. 20,000 -13 - A 6 η 6 五、發明説明（n) 诵式（5)：>荣丙胺酸氮芥
N'CCH2CH2Cn
"U 诵式（6) $ 6 —镟基暖脍
6 (請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 7 /IV 式 通 苷 耱 伯 拉 阿 啶 嘧 朐 之 經濟部+央標準局C3：工消伢合作社印奴
白 鬼 之 vn/ 8 /IV 式 通 本紙張尺度边用中B B家«準（CNS) T4規格（210x297公龙） 81. 2. 20,000 一 14 一 2139*1 Λ 6 η 6 五、發明説明（θ
OH (8) 式中，R23示H或甲基； R i4示甲基或睡嗯基； 或其磷酸鹽類； 涌式（9) :>#春花棺物ϋ藥物： (請先閲請背V?之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部屮央標準而β工消伢合作社印3i Ρ.15
式中： R 2 5示Η，C Η ：>或C Η Ο ;當R 7 7和R 〃單獨定義時， 本紙張尺度边用中a Η家標毕（CNS)甲4規格（210x29/公；«：) 81. 2. 20,000 -15 2i3&Sli Λ 6 ΙΪ6 五、發明说明（1：^ 1^*示^^而1^5和1^7中之一示乙基而另一者示只或 〇^{;當1^27和1^〃與共連接之磺原子一起時，它們 形成一環氣乙烷環，在此情況下· R〃示乙基；示H, (C: — Ca院基）_CO，或經氣基取代之（ C: 一 Ca 烧基）一 C0;涌式Μ 之二思基核苷：
R 21 _^°\^εΓ：2〇Η
OH (10) 其中，R2i示以下通式之一所示之驗 0 0 >23 ^；Α» rCHP^ (請先閲誚背而之注意事項#蜞窩本頁) 經濟部屮央梂準局β工消价合作社印製
式中，R22示H、甲基、溴基、氟基、氣基或碘基； R23 示一 0H 或一 NH2; R24不Η，溴基，氛基或碘基； 或者， 81. 2. 20,000 本紙张尺卑边用中8 S家棕準（CNS)T4規怙（210x297公;«：) -16 _ 4 66 ΛΠ
五、發明说明 (14) 通式（1 1)之葱環素抗生素： 〇 /P
(請先閲請背而之注意事項#埼裒木頁) 經濟部屮央標準局β工消评合作社印3i -C Η 2 0 C 0 ( C Η «) 3 C H a 或 -CH^OCOCH ( 0 C 2 Η 5) a, R3 示一 〇CH3, — 〇Η 或一Η, R4示一 ΝΗ3，一 NHCOCFa , 4 —嗎啉基，3 —氰 基一 4 一嚙啉基，1 一哌啶基，4 一甲氣基一 1 一哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氰基甲胺，或1 一氰基— 2 —甲氧基乙胺， R5 示一 ΟΗ，_ΟΤΗΡ,或一Η;以及 一 1^示一 0Η或Η,唯若R5示一 0Η或一 ΟΤΗΡ時， R β不為_ Ο Η。 最理想之藥物是如前所述之通式（1 1)所示葸環素 抗生素。熟悉此藝之士了解此一結構式包括藥物或藥物衍 生物之化合物，其在此藝中具有不同的俗名。以下表I示 出許多Μ環素藥物及其俗名且其僳為最適供用於本發明中 本紙張尺度边用中B Η家樣毕(CNS) «f 4規怙(210x297公;Jt) 81. 2. 20,000 -17 - 213921
66 AB 五、發明説明◦<)
赋（1 1) 表I (請先閱讀背面之注意事項再；/.本頁) 經濟部屮央梂準，^β工消费合作社印製 *r·- - ·. - · -J. 3 -- 1
化飾 Ri r3 R4 Rs Rs CH〇 OCHj NHi OH H 阿麟 CHiOH OCH. NH? OH H CH^OCOCH (OC3H3) 2 OCH. NH? OH H f^sm CH. OH NH7 OH H mm CHa H NH? OH H 賊麟 CH.OH OCH3 NHi H OH mm CH.OH OCHj NH7 H H ΤΗΡ CH.OH OCH. NH2 OTHP H AD-32 CHiOCO (CH?) 3CH3 och3 NHC〇CF3 OH H a ”0&αηοο〇ΌΪη"是daunorubicin^另一^稱 b "Doxorubicin”是adriawycin^l 另一名稱 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) A 6 η 6 213^1- 五、發明説明（％ 在表I中所示之化合物當中，最理想的藥物係為阿徽 素。阿黴素（此文中亦稱之為> ADM〃）是為通式（ (請先閲誚背而之注意事項再填窍本頁) 1 1)所示之葸環素，式中，R,示一CH2〇H, R3示 -〇CH3, R4 示一NH2, R5 示一 〇H,而只6 示一 Η 。 配位甚： 經濟部屮央榀準局CX工消"合作社印^ 熟悉此藉之士了解配位基〃之範困包括與受體専一^ 性結合或反應性結合或複合的任何分子或和指定稼的細胞 結合之其他接受部份。此一細胞反應性分子（蕖物係經由 共轭體中之連接子連接其上）可為與所尋求治療或生化改 良之細胞結合，複合或反應之任何分子，其具有自由的反 應性魏基（_sh)或者可經改良以包含此一魏基。細胞 反應性分子僳供傳送治療活性藥物部份至與配位基産生反 應的特定檫的細胞。前述分子包括，但不限於，大分子量 蛋白質（通常大於10000道耳呑），諸如，抗體；較~ 小分子量之蛋白質（通常小於1 〇〇〇〇道耳呑），多肽 或肽配位基，以及非肽配位基。 可用以形成本發明共轭體之非免疫反應性蛋白質，多 肱或肽配位基包括，但不限於，鐵傳遞蛋白，表皮成長因 子（'' EGF 〃），波見辛，胃激素，胃激素一釋出肽， 血小板衍生之成長因子，IL一2,IL-6，腫瘤壞死 因子（、、TGF ")，諸如，TGF — α 及 TGF —召， h 成長因孑O' VGF 〃），胰島素及類胰島素成長因 81. 2. 20,000 本紙》尺度4^^孩8家採iMCNS) T4規《Κ210Χ297公龙)^ -19 - 0. 0 9 3 1 66 五、發明説明（17) 子I和I I。非肽之配位基可包括，例如，類固醇，磺水 化物及卵磷脂。 免疫反應性配位基包括抗原-鑑識免疫球蛋白（亦稱 之為〜抗體〃），或其抗原鑑識部份。最理想之免疫球蛋 白像為為鑑識與腫瘤結合之抗原的免疫球蛋白。如所使用 的免疫球蛋白〃可指免疫球蛋白之任何識族糸或副族 条，其諸如IgG,IgA,IgM,IgD,或IgE 。較理想的是I gG族条之免疫球蛋白。免疫球蛋白可 自任何種類。但宜為源自人類，鼠類或兔子。此外，免疫 球蛋白可為多株或單株宜為單株的。 經濟部屮央榀準而C2：工消"合作社印製 如上所述的，熟悉此藉之士將了解本發明亦涵括抗原 鑑識免疫球蛋白部份之用途。前述.免疫球蛋白部份可包括 ，例如，Fab', F (abl 2, Fu 或 Fab 部份 ，或其他抗原鑑識免疫球蛋白部份。此一免疫球蛋白部份 可由，例如，蛋白酶分解（例如，胃蛋白酶）或木瓜蛋白 酶分解，還原性烷化作用，或重組技術製成。製備前述 疫球蛋白部份之材料及方法係為熟悉此藉之士所熟知的。 通常，見於 Parham» J ♦ I mmuno logy. 131. 2895 (1983) ；Lamoyi e_t_ a 1 > # J· I mmuno logical Methods > 56» 235 (1983); Parham，id·，53，133(1982);及 Matthew e t al…id·, 50, 239 (1982)〇 ， 免疫球蛋白可為a嵌合型抗體〃，該用語俗為此藉中 認可的。而且，免疫球蛋白可為''雙官能性"或> 雜交〃 抗體，亦即，抗體可具有對一抗原性位置具專一性之一臂 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項洱蜞寫本頁) 本《张尺度边用中a S家榀毕（CNS)TM規怙（210X297公址） -20 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準工消"合作社印51 五、發明説明（W (arm)(諸如腫瘤結合抗原）且同時具有鑑識不同標 的（例如，半抗原）之另一臂，其係為或其係结合使帶有 抗原之腫瘤細胞致死的因子。或者，雙官能性抗體可為其 中每一臂對待治療或生化改良之細胞的腫瘤結合抗原之不 同抗原決定基具有專一性者。在任何情況下，雜交抗饈具 有雙重專一性，宜為具有對所選擇半抗原具專一性之一或 多個結合位置或對標的抗原（例如結合腫瘤之抗原，慼染 性生物，或其他疾病）具專一性之一或多個結合位置。〜 生化雙官能基抗髏載於，例如，歐洲專利公告， EPAO 1 052360，熟悉此薛之士參考此公告。前 述雜交或雙官能基抗髏，如所指出的，可由細胞融合技術 ，或者，化學地，尤其是使用交聯劑或二硫化物橋一形成 試劑衍生物而來且可包含整锢抗體和/或其一部份。裂得 前述雜交抗髅之方法載於，例如，PCT申請案W083 /03679/1 983年10月27日公告）以及公告 歐洲申請案EPA0217577 (1987年4月8Γ" 公告）中，前述二案均併為此文之參考資料。最理想的雙 官能基抗體僳為由'' polydoma 〃或quadroma 〃生化方式 製得者或者使用交聯劑（諸如雙一（馬來醛亞胺基）一甲 醚BMME 〃）或類似此藝中熟知之其他交聯劑合成 製得者。 此外，免疫球蛋白亦可為單鏈抗體SCA ")。 這些可包含鏈Fv部份scFv "),其中，不同之 輕Vi〃）和不同的重V«〃）區段係由肽橋或二 本紙張尺度边用中a a家规β(210χ297公*) ~ 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項#祺窍木頁) -21 - 213921 經洧部屮央標準^:工消汴合作社印3i 五、發明説明（θ 硫化物鍵結連接。而且，免疫球蛋白可包含單一vtf區段 (dAbs),其具有抗原一結合活性。見於，例如，G. Winter and C· Milstein，Nature，349, 295(1991) ； R . G1ock shuber et a 1» » Biochemistry 29，1362(1990);及 E· S· Ward et a 1> · Nature 341，544 1989)〇 最適供本發明的是嵌合型單株抗體，宜為且有對腫瘤 结合抗原具專一性者。如本文中所用昀，a嵌合型抗體〃： 僳指含有來自一來源或一物種之不同區域（例如，结合 域）以及至少一部份源自不同來源或物種之固定區域的a 嵌合型抗體含有老鼠不同區域及人類固定區域之嵌合 型抗體最宜用於本發明之某些用途中，尤其是人醱治療， 因為前述抗體易於製得且産生免疫性小於純的老鼠單株抗 體。前述老鼠/人類嵌合型抗體僳為含有编碼老鼠免疫球 蛋白可變化區域之DNA。部份以及编碼人類免疫球蛋白 固定區域之DNA部份以及编碼人類免疫球·蛋白固定區域 之DNA部份的經表現免疫球蛋白基因的産物。其他形隻~ 之本發明所涵括嵌合型抗體僳為經改良或已從其原始抗饈 改變之族条或副族条抗體。此一> 嵌合型"抗體亦被稱為 > class-switched抗體〃。製造嵌合型抗體之方法涉及 現在此藝中習知之傳統重組DNA及基因轉染技術。見於 ,例如 Morrison, S.L, et_ a 1 . , Proo. Nat * 1 Acad · S~ cj_. , 81， 6851 ( 1984) 〇 ''嵌合型抗體〃 一詞所涵括的是a人性化抗體（humanized antibody) 〃 的觀念 ，亦即 ，其中骨架或 ''互補 (請先閲請背而之注念事項再项寫木頁} 本紙尺度边用中8 81家標1MCNS) T4規怙（210X297公; 81. 2. 20,000 -22 - 2139^1 Λ 6 It 6 經濟部屮央桴準而κχ工消"合作社印31 五、發明説明（2Ρ 決定區（"CDR 〃）已經改良以包括不同專一性免疫球 蛋白（和免疫球蛋白母體比較之下）之CDR。在較理想 豔糸中，老鼠CDR僳被接枝至人類抗饈之骨架區以製備 *人性化抗體見於，例如，L. Riechmann e t a 1 .. Nature 332» 323 (1988)； M. S· Neuberger et a 1 _ , N~ %Anre 314, 268 (1985)。最為理想之CDR — S等於具 有鑑識以上所示嵌合型及雙官能基抗鼸之抗原的順序者。！ 謓者請參考EPA 0 2 3 9 400 (1987年，〜 9月3 0日公告）之教示内容（併為此文之參考資料）， 其係掲示CDR改良之抗睡。 熟悉此藉之士將了解可製得一種雙官能基一嵌合型抗 體，其具有嵌合型或人性化抗體之免疫性較低，以及以上 所述雙官能基抗體之可撓性，尤其是供治療之用的倕點。 此一雙官能基-嵌合型抗髏可以藉由，例如，使用交聯劑 之化學合成和/或以上所述種類之重組方法製成。無論如 何，本發明必需不限於任何製造抗體的特定方法，不管 為雙官能基，嵌合型，雙官能基一嵌合型，人性化的，或 抗原一鑑識部份或其衍生物。 此外，本發明範圍涵括與活性蛋白質融合之免疫球蛋 白（如上定義）或免疫球蛋白部份，例如，Nenberser, . PCT 申請案，W086/01533, 1 986年3月1 3日公告中掲示之酶。此一産物之揭示 内容併為此文之參考資料。 如上述及的，雙官能基的"，、、融合的"，、、嵌合 本紙尺度逍用中國Η家楳準（CNS)>H«m(2丨0χ2!)7公;!ί) 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意亊項#项寫本頁) -23 - Λ 6 Β6 五、發明説明（平 型的〃（包括人性化的），以及''雙官能基一嵌合型的 "(包括人性化的）抗髏结構亦包括含有抗原鑑識部份之 結構於其値別構造中。如熟悉此藝之士所將了解的，前述 部份可由完整之雙官能基，嵌合型，人性化的或嵌合型一 雙官能基抗體之傳統酶裂解而製得。但若完整抗體因所涉 及之結構性質而對前述裂解敏感時，所示结構可使用免疫 球蛋白部份作為起始物而製成；或者，若使用重組技術，i 則DNA序列本身可經裁剪以编碼所要之a部份〃，其i 表現時可利用化學或生化方式在體内或髏外結合以製得最 後所要之完整免疫球蛋白'' 部份〃。因此，在本文中使用 ''部份〃 一詞。 經濟部屮央標準/ίοΑ工消作合作社印¾ 此外，如上所述地，本發明中所用之免疫球蛋白（抗 體），或其一部份本質上可為多株或單株的。但以單株抗 體為佳。現在，前述多株或單株抗體之製備僳為熟習此蕤 之士所熟知的，當然，其完全可以製迪本發明中所用之有 用免疫球蛋白。見於，例如，G. Kohler and C. Milste· in, Nature 256, 495 (1975 )。此外，雜種瘤和/或由前 述雜種瘤製成且可用以實施本發明之單株抗體傜可由公開 來源取得，其諸如 American Type Culture Collection (·· ATCC") 12301 Parklawn Drive，Rokville，Marylan-d 20852，或可由市面上買到，例如，買自Boehringer-Ma nnhe i m Biochemicals， P. 0· Box 50816， Ind i anapo-1 i s » Indiana 46250〇 最適供本發明使用之理想單株抗體僳為鑑識腫瘤結合 81. 2. 20,000 (請先閲1.?背而之注意事項朴祺2?本頁) 本紙張尺度边用中國國家iiiMCNS) ΤΊ規格（2丨0X297公没） -24 - a a 21 66 An 五、發明説明（2? 抗原者。但是，前述單株抗體並不以此為限而可包括，例 如，以下各者： 抗原鑑識位置 肺腫瘤 KS1/4 衮者鳙物 N · Μ · Vark i » et a 1 ·， Cancer Res· 44:681, 1984 534，F8; F· Cuttitta，e t a 1…i- 604A9 n♦ G· L· Wright (ed)Mo_ noclonal Antibodies an一 ^ Cancer» Marce1 Dekker， Inc·， NY p· 161, 1984. 肺鱗片上皮癌 Gl，LuCa2， Kyoizumi e t a 1 · , Cance LuCa3, LuCa4 r Res·， 45:3274 1985 (請先閱-ift背而之注意事項#艰·寫本頁) 經濟部屮央從準而R工消费合作社印5i 小細胞肺癌 大腸癌 TBS-2 11.285.14 14.95.55 本紙張尺度边用中a H家糅毕(CNS>T4規格（210><297公龙）
Okabe et a 1 ·， Cancer R" es . , 45:3274 1985 G· Rowland，et a 1 * , Ca neer Immunol > Immunoth-er. , 19:1. 1985 81. 2. 20,000 -25 - 'Λ — 五、發明説明（弓3 NS-3a-22 . NS~10 Z. Step 1 ewsk i , et_ a 1 . NS-19-9.NS-33a Cancer Res·» 41:2723.
NS-52a,17-1A 1981 . 上皮胚細胞 性癌
MoAb 25或 ZCE025
Aco11 a > R·S· et a 1 · » Proc. Natl· Acad· Sc i♦ ,(USA). 77:563, 1980. (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 黑色素細胞癌 9.2.27
T·F. Bumol and R· A
Reisfeld，Pr oo» Natl. P97 96.5 經濟部屮央橾準.^13:工消讣合作社印製 抗原T65 鐵蛋白 T101 抗鐵蛋白 本紙张尺度逍用中ΒΗ家猱毕(CNS>1M規格（210x297公:«:>
Acad♦ Sci.· (USA)， 79: 1245, 1982 K · E · Hellstrom，e t a 1 . » Monoclonal Ant i b-odies and Cancer， 1oc c i t · p · 31 · Boehr inger-Mannheim * P . 0 . Box 50816 * Indianapolis, In 46250
Boehringer-Mannheim Ρ·0· Box 50816, 81. 2. 20,000 -26 - ,1 c1··1 Q 3 1 2 66 ΛΒ 五、發明説明（¥ R24 神經胚細胞瘤 P1 153/3 MIN 1
Indianapolis，I η 46250 W· G· Dippold，et a 1 ·， Proc * Natl· Acad· Sci· (USA), 77:6114, 1980 R . H * Kennet and F· G i-lbert. Science· 203: ^ 1120， 1979. J . T. Kemshead in Mono clonal Antibodies and
Cancer， 1gc· c i t p.49. (請先M15背而之注意事項#褀寫本頁)
UJ13A
Goldman et a 1. · Pedi a tries， 105:252, 1984. 經濟部屮央找準^0:工消¢:合作社印3i 神經膠質瘤 BF7#GE2»CG12 N· de Tribolet* et al ,i n Monoclonal Antibodies and Cancer * loc c i t· p· 81 神經節糖苷 L6 • Hel lstrom et a 1 · 本紙張尺度边用中a H家樣準(CNS) TM規格（210x297公；tt) 81. 2. 20,000 一 27 Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而β工消合作社印3i 五、發明説明（手 Proc. Natl Acad * Sc i * (U.S·A) 83:7059 (1986) ；U . A . Pat. Nos. 4 » 906 t 562， issued March 6， 1990 and 4,935,495, issued June 19»1990 嵌合型 L6 U.S. Ser. No.07/923, ^ 244， filed Oct.27,1986 ，equivalent to PCT Patent Publication， W0 88/03145, publishe-d May 5, 1988. 路易士 Y BR64 U.S· Ser Nos .07/289· 635 » filed December ,1988，and U.S.Se r. No.07/443,696, filed Nov. 29，1989，equ i valent to European Pa t e~ nt Publication. EP A 0 375 562， published June 27 »1990. (請先閲背而之注意事項#艰筠本頁) 本紙張尺度边用中H困家標準（CNS) 規tM210x29_/公*) 81. 2. 20,000 -28 - 9 3 1 2 Λ 6 It 6 Λ 五、發明説明（手 岩藻糖化 BR96，嵌合型 路易士 Υ BR96 乳癌 Β6.2, Β72.3 骨原性肉瘤 791Τ/48, 791Τ/36 經濟部屮央標準而13:工消伢合作社印31 白血.病 CALL 2 抗-碘型 U.S. Ser. Nos .07/374, 947» filed June 30， 1989, and U.S. Ser· No.07/544,246, filed June 26 t1990 > equivalent to PCT Patent Publication， WO 91/00295» publi she^ d January 10， 1991· D· Colcher，et a 1· » in Monoclonal Ant i bod" ies and Cancer t loc· c i t » p · 121 . M.J. Embleton, ibid,， P.181 C· T . Teng f e t a 1·， Lancet， 1:01， 1982 R . A . Miller» e t a 1 .， N · Eng « J· Med > 306:517, 1982 (請先閲筇背而之注意事^#艰寫本頁) t紙張尺度边用中国困家樣iMCNS)T4規怙（210X297公;it) 81. 2. 20,000 -29 - 2l39r^i Λ 6 It 6 五、發明説明（ 卵II癌 0C 125 R. c. Ba s t，et a 1 ·， J . Cl in· Invest • 9 68 ：1331 . 1981. 攝護腺癌 D83-21,Ρ6·2, J . J · Sta r1i ng， e t a 1 · Turp-27 9 in Monoclonal Ant i b- od i es and Cance r » 1 oc cit.， p·253 (請先閲·1·*?背而之注意事項朴蜞寫本頁) 經濟部屮央楛準^κχ工消"合作社印3i 腎細胞癌 A6H，D5D P. H. Lanee, et al .,
Surgery» 98 -143 » 1985 * 在最理想體条中，含配位基之共軛體僳源自嵌合型抗 體 BR96，、' Ch i BR96 ",其掲示於 U. S. Ser .No· 07/544246 (1990年6月26日申請）而該案等於 PCT公告申請案，W091/00295，1991 年 1月10日公告。Ch i BR96是一種適應性老鼠/人 類嵌合型抗體且如所示地可和岩藻化（fucosylated) Lewis Y抗原反應，前述抗原#由人類癌細胞（諸如源自 胸部，肺部，結腸，及卵巢癌者）表現。表現嵌合型 BR96且定名為Ch i BR96之雜種瘤在1 99 ◦年 5 月 2 3 日寄存於 A Merican Type Cuture Collection (、、ATCC 〃）， 12301， Parklawn Drive， Rockville， Ma_ 本紙張尺度边用中國B家標毕（CNS)TM規怙（2丨0x297公*) 81. 2. 20,000 -30 - Λ 6 It 6 經濟部屮央標準而β工消"合作社印虹 五、發明説明（2户 ry 1 and 20852，以 Budape s t Trea t y 為名。此一雜種箱 之樣品係可在accession number ATCC HB 10460下取得 。Ch i BR96部份地像衍生自其母體來源，BR96 。表現BR96之雜種瘤像於1989年2月21曰以 Buda pe s t Tr ea t y 寄存於 A T C C ,且可在 accession number HB 10036下取得。所要之雜種瘤傜經培養而所得 抗體再由用現在此S +熟知之標準技術.從細胞培養液上淸. 層分離出。見於，例如，"Monoclonal Hybridoma od i e s ： Techniques and Applications". Hurell (ed.) (CRC Press, 1982)。 在另一高度理想體条中，免疫共軛髖僳衍生自 BR64老鼠單株抗體，其係掲示於U. S· Ser. N〇S.07 /289635 (1988 年 12 月 22 日申請），以及 07/443696 ( 1989年11月29日申請），其等於歐洲公告申請案，EP A0375562 (1990年6月27日公告）。如上 所示地，此一抗體亦為適應性的且和Lewis Y抗原反應>-,前述抗原係由源自人類結腸，胸部，卵巢及肺之癌細胞 。表現抗體BR64之雜種瘤僳命名為BR64而在 1 9 8 8年1 1月3日以Budapest Treaty為名寄存於 AT CC 並可由 accession number HB 9895取得。培養 述雜種瘤使用此蓊中熟知之標準技術（諸如以上提及者） 分離出所要抗體。 在第3個高度理想體糸中，本發明之免疫共轭體像衍 生自L6老鼠單株抗體，其掲示於U. S.專利 本紙张尺度边用中a困家標孕（CNS)TM規格（210父297公龙） 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項孙碭寫本頁) -31 -
r Q 66 Λπ 經濟部屮央榀準而只工消合作社印^ 五、發明説明（ 4906562 (1990年3月6日發證），及 4935495 (1990年6月19日發證）。L6是 一種非適應性抗鼸而可對抗由源自人類小細胞肺瘙，乳癌 ，結腸癌或卵巢癌之人類癌細胞所表現的神經節苷脂抗原 。表現L6且稱為L6之雜種瘤係於1984年12月6 日以Budapest Treaty為名寄存於AT CC且可在accession number HB 8677 下取得 。 培養前述雜種瘤且使用 以上提及之標準技術分離。嵌合型L 6抗體，若必要時，〜 掲示於 U.S.Serial No. 07/923244，其等於 PC T 公告 申請案，W088/03145,1988年5月5日公 告。 因此，所使用之v免疫球蛋白〃或'"抗體〃涵括如上 所述之所有免疫球蛋白/抗體形態或構造。中間睹及共舨賻'本發明提供通式（I I a)所示之含Michael加成^ 受體及醯腙的藥物作為中間髏。 [D—^NHC0〔CH2)n-S . (Ha) 式中：D示藥物部份，η示整數1 一 1〇而R示Michael加成 受體，其均如前定義。通式（I I a)涵括且可用以製備本發明共軛體之最 (請先閲讀背而之注意事項#褀窍木頁) 本紙張尺度边用中Η Η家你毕（CNS) Ή规怙（210x297公;it) 81. 2. 20,000 ^ΙΊ 32 - 213921 Μ ^NHCorc^rr9' 五、發明说明（子 # A 理想中間體僳為通式（I I b)所定義者： 〇 〇r>
經濟部屮央標準局β工消价合作社印5i 式中， （lib) η示整數1一10; Rj示-CHa, - CH2〇H, -CH2〇C〇 (CH2) 3〇 H 3 或 -CH2OCOCH (0C2Hs) 2; 尺3示一〇CH3, —OH 或一 H; 示一 NH2, — NHCOCFa, 4 —嗎啉基， 3—氰基一4一嗎啉基，1一哌啶基，4一甲氣基一 1 一哌啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氣基甲胺，或1 / 氰基一2—甲«基乙胺， 1^示一〇}1, - 0ΤΗΡ,或Η ; Re示一 0Η或Η,唯其先決條件是當R5示一 0Η或 一 0ΤΗΡ 時，不為一 〇H;以及 R 示 Michael 加成受體部份。 本發明中使用之最理想中間體傣由通式（〗I c)定 義： (請先閲锗背而之注意事項再墦寫本頁) 本紙张尺度边用中Η B家榀準（CNS) TM規怙（210x297公；¢) 81. 2. 20,000 -33 - 9 3 1 2 i Λ 6 It 6 五、發明説明（今1 0
0
(請先閲讀背而之注意事項办项寫本頁) 經濟部中央榀準而ex工消作合作社印3i R R ^和R 5悉如通式（I I b )中 所定義。 亦用為本發明中之中間體的是含有自由反應性颈基之 檫的配位基。魏基可包含在天生榡的配位基或者可以直接 由源自配位基或衍生形態配位基。在本發明共軛饈之較理 想製法中，配位基或經改良配位基上之巯基直接與通式（ I I a)所示中間體之Michael加成受體反應而形成最 後共軛體。使用此一方法通常介於約1至10個之藥物：Τ' 子可被連接至每一配位基。因此，在通式（I)中，q可 為約1 — 1 0。 當形成共軛體時，Michael加成受體部份受成如本文 中所用的'"Michael加成加合物〃。因此，舉例而言，如 熟悉此藝之士所將了解的，若通式（I I a)或（I I b )化合物中之Michael加成受體部份係為馬來醛亞胺基 部份，則通式（I )所示最後共軛髏之對應a Michael加 成加合物〃部份將為琥珀醯亞胺基部份。因此，〜Micha- 本紙张尺度边用中B B家樣孕（CNS) TM規怙（2丨0X297公龙) 81. 2. 20,000 -34 - A 6 It 6 五、發明説明（平 el加成加合物〃傈指具有如以下更詳細定義之産生Michael 加成 反應的 Michael 加成受 體之部份。 因此，在本發明之進一步體糸中僳提供如上定義之通 式（I)化合物的製法，其包括令通式（I I a)化合物 (如上定義）與含有或經改良或衍化以包含一反應性颈基 之配位基反應，以及，若必要時，分離産物。此像為製備 通式（I)化合物的理想方法。或者，通式（I)化合物· 可由直接令藥物，或經改良藥物與業經共價連接至配位 ,經改良配位基，或衍化配位基上之醛肼連接子部份反應 而得。尤其是提供通式（I)化合物之製法：
D -NHC〇CCH2〕n —A —S (〔Ch2〕p-IJ-NH)z - - X (I) (請先閲請背而之注意事哨再蜞窍本頁) 經濟部屮央標準，^13:工消伢合作社印5i 其包括： (a)令通式（I la)化合物 [D 如、!- N'HCOC C'r:2〕n- R (Ha) 與通式（I I I )化合物反應： 各紙張尺度边用中a H家楳毕(CNS)T4规格（210X297公龙） 81. 2. 20,000 35 - 9Λ39 經濟部屮央榀準劝A工消设合作社印¾. 五、發明説明（今3 (III), Jq 或者； (b)令以下通式所示化合物： (O-(C-O)] 與下式化合物反應：
Η；;；·!·ΜΗ·€0(0Ης)„·Α- S 式中，D, η, p, Y, z, q，X，R和A悉如本文 義，以及，若必要時，分離産物。 熟悉此蓊之士了解在本發明化合物之合成中，吾人可 能必需保護起始物及中間體上之不同反應性官能基而在分-子之另一部份上進行所要反應。在所要反應完全之後，或 在任何合宜時間，前述保護基通常藉由，例如，水解或氫 解方式移除。前述保護及去保護步驟在有抗化學中是傳統 的步驟。熟悉此装之士參考Protective Groups in Organic Chemistry. McOmie, ed .， Plenum Press » N·Y· » N. 本紙»尺度边用中曲ffl家《iMCNS) 規格（2丨0x297公;«：) 81. 2. 20,000 (請先背而之注意事項#填寫本頁) -36 - 21 C Λ 66 ΛΗ 經濟部屮央標準局EX工消$：合作社印5i 五、發明説明（y Y. (1973); and. Protective Groups in Organic Synthesis» Greene. ed. . John Wiley & Sons » New york. New York, (1981),其僳教示可用於本發明化合物之製備 中的保護基。 僅供例示之用，有用的胺基保護基可包括，例如， Ci— 烷醛基，諸如甲醛，乙醛，二氣乙醛，丙醛， 己醯，3, 3 —二乙基己醛，7 —氯基丁醯，等；C2— * Cu烷«羰基及C5—Cu芳氧羰基，諸如第三丁氣羰基， ，苯甲氣羰基，烯丙«羰基，4-硝基苯甲氣羰基及肉桂 醛氣羰基；鹵基一（Ci-Cu) —烷氣羰基，諸如2, 2, 2 —三氛基乙氣羰基；以及C: 一 芳烷基及烯基 ，諸如苯甲基，苯乙基，烯丙基，三苯甲基，等。其他一 般使用之胺基保護基傜為烯胺形態保護基，其係以/3 —酮 基一酯（諸如乙醛基乙酸甲酯或乙酯）製成。 有用之羧基保護基可包括，例如，Ci一烷基， 諸如，甲基，第三丁基，癸基；鹵基一 C:—Cu烷基，^ 諸如2，2, 2 —三氛基乙基，及2 —碘基乙基；— . Cu芳烷基，諸如苯甲基，4一甲氧基苯甲基，4一硝基 苯甲基，三苯甲基，二苯甲基；C』一Ci〇烷醛氣基甲基-，諸如乙醯氣基甲基，丙醛氣基甲基等；以及諸如苯醛基 ，4 一鹵基苯醛基，烯丙基，二甲基烯丙基，三（Ci — C 3烷基）甲矽烷基，諸如三甲基甲矽烷基，乃一對一甲 苯磺醯乙基，/3 —對一硝苯基一硫乙基，2，4，6 —三 甲基苯甲基，々一甲硫基乙基，酞醛亞胺基甲基，2, 4 (請先閲讀背而之注意事項再褀寫本頁) 本紙張尺度边用中a B家楳毕(CNS)>H規怙（2】0χ297公龙) 81. 2. 20,000 -37 - 五、發明説明（¥ —二硝基苯基次磺基，2—硝基二苯甲基及相開基園。 同樣地，有用之羥基保護基可包括，例如，甲睡基， 氡乙醯基，苯甲基，二苯甲基，三苯甲基，4 一硝基苯甲 基，三甲基甲矽烷基，苯醛基，第三丁基，甲氧基甲基， 四氫吡喃基，等。 通常，通式（Ila), (lib)或（lie)所 示之含Michael加成受《之腙藥物衍生物中間醸可依所· 用Michael加成受髖部份而定地由藥物（或衍生藥物）1 和含有Michael加成受體之肼，依方法A中所述之一般 方式反應製得： 方法λ |c-CC=〇d] - H2N-N：-：CCCCH,)n-R -^[d^N-NHCCCCH，!,^ J c丨丨o 如下所示地，方法A係為當Michael加成受體是馬來醛~ 亞胺基部份時的理想方法。 · 經濟部屮央揺準局β工消作合作社印51 或者，通式（I I a)化合物可由藥物與肼反應而形 成一中間髖腙藥物衍生物，隨之，令此一化合物與含有 -Michael加成受體之部份，依方法B中所述之一般方法反 應而製得。
方法R 81. 2. 20,000 (請先閱讀背而之注意事項#祺寫本頁) 本紙張尺度边用中Β Η家樣準（CNS) Τ4規枋（2丨0X297公龙） -38 - Λ 6 It 6 五、發明説明（节
C丨丨Ο [D-C〇G〕] + Η2Ν·-ΝΗΓΌ〔 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 在方法Α和方法Β中，D, η和R悉如前定義。在方 法B中，L示可進行^核取代之離去基，諸如，鹵原子，： 甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯，而C代表産生Michael加成^ 受體之基團，R為優良親核試劑。C所示之最有用基圃可 包括，例如，鹺金屬離子，諸如，Na、K'或L i* 如熟悉此藝之士所將了解地，> Michael加成受賭〃 是可以和親核性試劑反應以進行Michael加成反應之親 核性加成反應的部份。如所指出的，在親核性加成之後， Michael加成受體部份被稱為* Michael加成加合物"。 經濟部屮央楛準而只工消^合作社印虹
Michael加成受體（通常用於方法A中）可包括，P 如，α, /3 —乙稀酸或α, /3 —硫代酸，諸如，含有 -C = C- COOH, - C = C - C (0) S Η , 一 C = C- C (S) SH 或—C = C-C (S) 〇Η 部份， 之硫代酸；α, /3 —乙烯酯或硫代酯，其中，烷基部份非 為甲基或乙基，例如，含有一C=C-C00R, -C = C - C ( S ) OR, - C = C - C ( S ) SR,或 一 C = C_C (0) — SR部份，其中，R示非為甲基或 乙基之酯形成基團；α, /3 —乙烯醯胺，醛亞胺，硫代醛 81. 2. 20,000 本紙张尺度边用中8國家榀準（CNS) 規格（210x297公；¢) -39 - ?· α 66 ΛΗ ,ν·-» 五、發明説明（弓7 胺與硫代醛亞胺（琛狀或非環狀），例如，含有諸如 -C = C- CONRs, - C = C- CONHCO-, -C = C- CSNH2, - C = C- CSNHCO-,或 一 C = C — CSNHCS -之部份，不管是環狀或非環狀 的且其中一CONR2或一 CSNRHf表一级，二级或三 级醛胺或硫代醛胺部份；卢，ct 一乙醛酸或硫代酸，例如 ，含有諸如一C^C —C = C — C (S) -C = C - C (0) 例如，含有諸如一c -c = c - C ( S ) -C = C - C ( 0 ) 例如，含有諸如一c-c = c - c ( s.) -c = c - c (0) 之酯形成基園）部份 諸如一 C = C — Cb -C Ο Ο Η , OH, - C^C-C ( S ) SH, 一 SH部份之者；Of, —乙烯酯， —C — C Ο 0 R > OR, — CSC - C (S) SR,或 一SH部份之者；a,乙烯酯， =C - C Ο 0 R , OR, — CSC-C (S) SR，或 一SR,其中，R示非為甲基或乙基 之者；a, /3 —乙烯腈，例如，含Ά Ν部份之者；Michael加成反應性 (請先KJift背而之注意事項#碭寫本頁) 經濟部+央標準局κχ工消作合作社印5i 環丙烷衍生物，例如，1一氣基一1一乙氧羰基環丙烷 ;乙烯基二甲基一鏠溴化物，例如，含有 + -C = C — S (Me) 2Βγ-部份者；C(，卢一乙烯碩， 例如，含有0 本紙张尺度边用中《明家樣準(CNS) TM規怙(210x297公 81. 2. 20,000 -40 _ 2139^^ 經濟部屮央標準^A工消费合作社印3i 五、發明説明（¥ II 一 C = C — S = 0部份之者；0C, /3 —乙烯基硝基化合物 I C Η 3 ，例如，含有一C = C — N〇2部份之者；α, /9 —乙烯 0 11 .-基鏵化合物，例如，含有_C=C一P—R基園者；含f I R 諸如C = C — C= N基圃之化合物，例如，在芳族雜環（ 諸如2 —或4 一乙烯基吡啶）中將發現的；或含有α , /3 一不飽和銃離子之化合物，諸如。 方法B中所用之Michael加成受體可包括ct, /3 稀醛，例如，含有~C = C-CH ◦部份之化合物； α,卢一乙烯基酮，例如，含有 〇 _II —C=C-C一部份之化合物；α，々一乙烯基酯或硫代 一酯，諸如，含有~C = C — COOR, -C = C - C ( S ) 0 R , - c = C - C ( S ) SR,或 -C=C-C (Ο) —SR部份之化合物，其中，R示甲 (請先閱請背而之注意事項补项寫木頁) 本紙张尺度边用中a B家樣平(CMS)例規怙（2丨以297公犮> 81. 2. 20,000 -41 -
2139S 1 經濟部+央標準^工消合作社印5i 五、發明説明（手 基或乙基之酯形 ◦II 成部份，例如，一 C = C — C 一 OR; C(, /3 —乙烯醛或 酮，例如，含有一Csc—CHO或一CeC—CO—部 份之化合物；ct, /3 —乙烯基酯或硫化一酯。〔其具有甲 基或乙基作為其烷基部份），例如，含有一 C^C 一 C0 或，- Csc-C (S) OR, - C 曰 C_C (O) SR: 或一 CsC — CSSr (其中，R示甲基或乙基之酯形；~ 部份）之化合物。 熟悉此蕤之士可能熟悉本發明中所用之其他Michae-1加成受饈。有關Michael加成反應之一般討論請讀者參 考：E. D· Bergman，D· Ginsberg，and R. Pappo * Org · React· 10，179-555 (1959) ； and D· A· Oare and C· H. Heathcock, Topics in Stereochemistry，Vol· 20 * eds.， E· L- Eliel and S- H. Wilen， John Wiley and Sons, Inc· (1991)，及其中引證之參考資料。 〜 製備通式（Ila), (lib),或（lie)中. 間體所用之正確反應條件將依反應中所用之藥物與Michael 加成受體之性質而定。本發 明之最理想中 間體足以上· 通式（I I c)所示者，其中，藥物部份是Μ環素藥物而 Michael加成受體是馬來醛亞胺基。如前所指出的，對此 一反應而言偽使用以上所述之方法A。在與配位基之（經 硫化，經改良，等）之反應下，中間體之馬來醛亞胺基 Michael加成受體變成最後共軛體中之琥珀醯亞胺基（★ 本紙張尺度边用中國Β家榀iMCNS) ΤΜ执格（2丨0X297公：tt) 81. 2. 20,000 -42 - 2139^1 A fi Π 6 經试部屮央標準^只工消作合作社印^ 五、發明説明（f Michael加成加合物）。〃 含皲基之配位基傈天然存在（亦即，配位基未經改良 )或者，可由，例如，（a)使用硫化劑（諸如SMCC 或N —琉珀醛胺基一 3 — （2 —吡啶基二硫化代）丙酸酯 Γ' S P D P 〃）硫化配位基之後，再還原産物；（b ) 使用亞胺基睡茂烷（a IMT 〃）與天然配位基硫化反應 ;(c)加入含有魏基之胺基酸殘基（例如，半胱胺酸殘1 基）至配位基（若此配位基，例如，蛋白質肽或多肽，：^ 具有反應性及可使用之镟基時）；或者，（d)使用可供 此一目的用之還原劑（例如，二硫代蘇醇Γ' DTT ") 邇原天然分子中之二硫化物鍵結而製得。方法（d)是製 備本發明共軛體中所用抗饈分子内之镟基的最佳方法。 若使用諸如S P D P或亞胺基噻茂烷之硫化劑製備本 發明之共軛體，則熟悉此藝之士了解短的a間隔間"殘基. 將被插入通式（I)所示共軛體中之Michael加成受體 部份與配位基之間。在此一情況下，通式（I )化合物 之Z將為1。在直接使用配位基上之解離魏基的情況下， 例如，使用經DTT還原之配位基（尤其是使用，例如， DTT製得之a鬆弛"抗體），或其中反應性殘基（例如 ，半胱胺酸）被插入分子之配位基部份内之情況下，則通 式（I)中之Z將為0而在結合配位基與分子之Michae-1加成部份之間存在有一個直接硫醚鍵結。 為了形成共軛體，經硫化配位基，或具有自由反應性 魏基之配位基與通式（I I a)之含Mi chae 1加成受體的 本紙张尺度边用中8 8家详毕（〇<5)114規枋（210父297公；!1:) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) -43 - 2139ΕΪ Λ fi Η 6 經濟部屮央榀準：工消许合作社印31 五、發明説明（V 腙反應。通常，反應條件必需就配位基之安定性，藥物及 所欲連接至配位基上之藥物部份數目作選擇。例如，熟悉 此蓊之士了解連接至配位基上之藥物分子平均數目可藉由 (1)調整相對於共軛體之配位基部份上的反應性镟基數 目之通式（II a)所示藥物一腙中間饈數置；或者，（ 2) (a)調整配位基上之反應性颞基數目，例如，藉由 部份地還原配位基（在蛋白質，肽或多肽之情況下），（， b)藉由插入有限數目，例如，半胱胺酸殘基至蛋白質，1 肽或多肽内，或者；（c)使用小於最大數量硫化劑（例 如，SPDP或亞胺基睡茂烷）限制硫化程度而改變。縱 使一 S Η滴定度可改變，但自由皲基（尤其是對鬆弛抗醸 而言）之理想值係為使用特定試劑所可獲致之最大值。 一SH滴定度之變化程度在鬆弛抗體方法中是可輕易控制 的。例如，圔14示出一 SH滴定度對抗體BR64及嵌 合型BR64在371C下，1. 5小時反應内依DTT對 配位基之莫耳值而定的作用。熟悉此藝之士將了解不同種~ 類或副種類之免疫球蛋白可具有不同數目之二硫化物橋， 其易受使用，諸如DTT試劑之還原所影繼。因此，決定 抗體或其部份之所霈共軛數量的進一步考慮因素是可用以 還原成自由（I)之理想共軛體將具有（由給定反應之平 均值而得）約1一10藥物分子/配位基分子。藥物對配 位基莫耳比值（、、MR ")之最理想平均值傜為約4 — 8 0 在共軛體之反應完全之後，共轭體可使用一般已知之 (請先閲誚背而之注念事項孙構寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家毕(CNS)TM規«(210X297公龙） 81. 2. 20,000 -44 - 2139 Λ Η 6 經濟部屮央栉準而CX工消"合作社印51 五、發明説明（ 滲析，層析和/或過濾方法分離及純化。含有共軛饈之最 後溶液通常可經低壓凍乾而得乾燥且安定形態之可安全貯 存及船蓮的共軛體。低壓凍乾産物最後可與無菌水或另一 適當稀釋劑重組以供投服之用。或者，最後産物可經冷凍 (例如，在液態氮氣下），於投服前再予以融解及達於周 溫。 在第一理想髖条中，通式（I I a)之葸琛基腙係由 Μ琛素與馬來醛亞胺基一（Ci—C』。）一烷基肼，或其^ 鹽類之反應製成。此一反應列於前述方法A中。反應通常 分二步驟進行。首先製得馬來醛亞胺基一（C2 — Ci〇) 一烷基肼，或其鹽類。在藉由，例如，層析和/或結晶純 化之後，肼之解離鹼或其鹽和合宜之Μ環素或Μ環素鹽類 反應。濃縮反應溶液之後，收集通式（I I a)所示之含 有馬來醛亞胺基之腙反應産物，以及，若必要時，藉標準 纯化技術純化。 然後，通式（I I a)腙和含有魏基之抗髏如前所述' 反應。若抗體係使用，例如，N -琥珀醯亞胺基一 3 — （. 2 —吡啶基二硫代）丙酸酯（、、S P D P 〃）硫化，則硫 化反應通常分二步驟進行：（1)抗體上之自由胺基和 SPDP反應；以及（2) SPDP二硫化物之DTT還 原而産生自由一SΗ基團。在較理想方法中，在硫化反應 之步驟（1)中，SPDP/抗體莫耳比值俗在約7. 5 :1至約60 : 1範圍内（依所要皲基數目而定），宜為 約7· 5 : 1至約30 : 1 (對BR64而言），以及宜 (請先閲讀背而之注意事項孙艰寫本頁) 本紙張尺度边用中S B家標毕（CNS) T4規格（210X297公:《：) 81. 2. 20,000 -45 A 6 η 6 2139S1 五、發明説明（ (請先閲讀背而之注意事項#褀寫木頁) 為約20 : 1 (對BR96而言）。反應僳於約〇 — 50 亡間進行，以約30t：為最理想。反應可在約6 — 8之間 pH值下進行，尤以約ρΗ7. 4為宜。在步驟（2)中 之還原反應（宜使用DTT)僳使用介於約2. 5 : 1至 約10 : 1,之間的DTT/SPDP莫耳比值。最理想 之DTT/SPDPI^耳比值是為約5 : 1而SPDP之 數目是為在反應之（1)步驟中所加入之數目。反應通常 在約〇t：至約40t：,宜為約Ot：且通常在約20分鐘之^ 後完成。在滲析及濃縮硫化配位基（在最理想體条中之抗 體）之溶液後，測定配位基上之颞基莫耳濃度且經硫化配 位基與合宜莫耳比值之通式（I I a)所示腙衍生物（相 對於配位基上之反應性織基莫耳濃度數量而言）反應。理 想的是，比值為至少約1: 1。此一反應通常在約◦一 25Π,宜在約下進行。所得共軛體再由檫準方法純 化。此一反應製程列於圖1 a和1 b。 經濟部屮央榀準而工消赀合作社印14 在第二理想髏条中，通式（I I a)之腙係如上所述〇 製成。腙再如圖lc中所示且地與先行用亞胺基睡茂烷（-IMT 〃）硫化之抗體反應。配位基與亞胺基噻烷（* IMT ")之硫化反應是一步驟反應。IMT /抗體比值 可在約30 : 1至80 : 1,宜為約50 : 1。反應時間 為約30分鐘至約2小時，宜為3 ◦分鐘，pH值為約7 一 9. 5,宜為約9,反應溫度為約2010至約40Ό, 宜為約3〇Ό。反應産物再與通式（I I a)之腙在約0 一 25 °C,宜為約4它及pH為約7 — 9. 5,宜為約 81. 2. 20,000 本紙尺度边用中Η困家樣毕（CNS)>H执格（210X297公；«：) -46 - 213921 Λ 6 It6 五、發明説明（44) 7. 4下反應。再使用此藉中之標準方法（例如，滲析， 過濾，或層析）純化共軛釅。 在第三最理想醱糸中，通式（I I a)之腙中間體僳 如上所述製成。腙再與配位基，最宜為抗體（其中至少一 二硫化物基圃業經還原而形成至少一皲基）反應。一最理 想之配位基是如下所迷之a鬆弛抗體〃。製備自由魏基用 之理想還原劑是DTT,雖然熟悉此薜之士將了解其他還 原劑適當此一目的之用。 v鬆弛〃抗觴僳為其中一或多個，宜為3或更多値二 硫化物橋業經邇原。最理想的是，鬆弛抗體是為其中至少 4個二硫化物橋業經還原之抗體。在製備鬆弛（亦即，經 還原）抗體之較佳方法中，還原反應（尤其是使用DTT )，及反應産物之純化係在缺氣之惰性氛圍（例如，氮氣 或氬氣下）進行。此一方法如以下詳細說明地可譲吾人小 心地控制還原程度。因此，此一方法讓熟悉此藝之士可以 在任何時間複製合宜還原程度之配位基，因而，合宜數目 之可供製備本發明共軛體用之自由-SH基圃。 經濟部屮央標準而ts：工消设合作社印51 在另一方法中，反應僳於周遭條件下進行，但是，使 用充分大數量之還原劑（宜為DTT)以克服可能發生之 經還原二硫化物鍵結之任何再氣化。在任一情況下，産物 之純化傜在反應完全之後儘快進行且最宜在惰性氛圍（諸 如氬氣或氮氣包覆）下進行。但是，含自由魏基之理想製 法傜為從反應中排除氧氣之方法。由任一方法製成之抗體 被稱為a鬆弛"抗體。但是製得之産物必需儘快地用於其 81. 2. 20,000 (請先.閲诒背而之注意事項孙褀寫本頁) 本紙張尺度边用中a a家楳爭（CNS) T4规怙（210X297公;¢) -47 - 2139^-^ Λ f) Η 6 經濟部屮央榀準而只工消"合作社印奴 五、發明説明（4¾ 後反應中或者貯於避免曝露於氧氣中的情況下，宜在惰性 氛圍下。 在從反應中排除氣氣之方法中（亦即，反應在惟性氛 圍下進行），配位基傜以莫耳過置之DTT孵養約30分 鐘至約4小時，宜為3小時。D T T/配位基之比值可在 約1 : 1至約20: 1,宜為約1 : 1至約.10: 1,最 宜為約7:1至約10:1範圍内，其僳依所需之鼸基數 目而定。對氣氣存在下進行之還原而言，DTT對配位基^ 之莫耳比值俗在約50:1至約400:1,宜為約 200 : 1至300 : 1。後一反應倭進行約1 一 4小時 ,宜為約1. 5小時，而反應溫度在約20*C至約50*0 之間，宜為約3 7 υ。反應像在p Η值介於約6和8之間 ，宜為介於約7至7. 5之間進行。産物再用標準純化技 術（諸如滲析、過濾和/或層析）純化。較理想之純化方 法是滲濾。為避免一SH基團在純化及貯存期間再氣化， 産物宜維持在惰性氛圍下以排除氧氣。 、 熟悉此藝之士將了解不同配位基，尤其是抗體，對還-原和/或再氧化具有不同程度之敏感性。因此，上述之還 原條件可能必需調整以獲致諸如上述之一定經還原配位基 。此外，製備可用於共軛方法中之經還原抗體的另一方法 將為熟悉此藝之士顯而易知的。因此，不管如何製成，通 式（I)共軛體製備中所用之經還原配位基係涵括在本發 明中。 為了製備通式（I)之共軛體，經還原抗體反應産物 (請先閲讀背而之注意亊項#構寫木頁) 本紙张尺度边用中Η Η家《iMCNS)TM规怙（210x297公及） 81. 2. 20,000 -48 - 經年部屮央：^準而只工消1Ϊ·合作社印製 五、發明説明（46) 與通式（I I c)之腙中間饅如上所述地反應。反應宜在 惰性氛圍下，在約Οΐ：至約10Ό,宜在約4t：及在pH 值為約6-8,宜為約7. 4下進行。免疫共軛體再使用 標準技術（諸如滲析，過濾或層析）純化。 在本發明之另一體条中，通式（11)之葸環素僳連. 接至一加入具有自由镟基之部份的配位基上。在此一髖糸 • · » 中，配位基是為非抗體配位基，例如，波貝辛。皲基可為· ，例如，加至天然波貝辛分子上半胱胺酸殘基部份。葸環1 素僳經由腙部份連接至含有Michael加成受體之部份上 ,再和經改良波貝辛反應而形成通式（I)所示共扼體。 産物再使用標準技術（·諸如滲析，離心或層析）純化。 在進一步體糸中係提供治療疾病或改良生化功能的方 法，其包括投服治療有效數置或生化功能改良數量之通式 (I)所示共軛髖至需此治療或改良之熱血動物。如吾人 了解地，所用之持定共軛體將依待治療疾病症狀或待改良 之生化条統而定。尤其是，熟悉此蓊之士可以選擇特定之^ 配位基和藥物以製備對治療之疾具專一性或可以改良所需. 生化功能之通式（I)共軛體。 * 在理想體糸中僳提供治療赘瘤疾病的方法，其包括投 服治療有效數量之通式（I)所示胞毒性共軛體至待治療 之熱血動物。適供此一目的之最理想共鈪體是通式（I a )所示之免疫共扼體。 (請先閲請背而之注意事項孙褀寫本頁} 本紙張尺度边用中SB家楳準(CNS)T4规怙（210x297公*) 81. 2 . 20,000 -49 - 五、發明説明 (4^
s〔〔ch2〕p-c-nh〕2 (la) (請先w-ift背而之注意事項#褀¾本頁) 經濟部屮央標準^貝工消价合作社印驭 R 3, R 4 , Ra 和 Re 式-中，n , p 悉如前定義。 後一脹糸之最理想檫的是為通式（la)所示免疫共 軛鳗，其中，藥物部份是阿徽素而配位基部份係選自 BR64, BR96, L6,嵌合型BR64,嵌合型 BR96,嵌合型L6及其抗原鑑識部份。此一體条之最 理想配位基是嵌合型BR96,尤其是鬆弛嵌合型 BR96,及其抗原鑑識部份。 後一體条之最理想標的是通式（I a)之免疫共軛體 ，其中，藥物部份是阿徽素而配位基部份僳選自BR64 ，BR96, L6,嵌合型BR64,嵌合型96，嵌合 型L6及其抗原一鑑識部份。此一髏糸之最理想配位基是 •嵌合型BR96,尤其是鬆弛嵌合型BR96,及其抗原 一鑑識部份。 本發明之共軛體傜以藥學組成物形態投服至病人，該 q z X , R 1 本紙尺度边用中國Η家《毕（CNS) 規怙（210X297公；《：) 81. 2. 20,000 -50 - 13 0¾ CM 9 經濟部屮央1?準局β工消仲合作社印5i Λ 6 ___Η_6_ 五、發明説明（% , 组成物包含通式（ι)共軛饈及藥學上可接受載饈，賦形 劑，或稀釋剤。如本文中所用地，> 藥學上可接受〃係指 可用以治療或診斷熱血動物（其包括，例如，人類，馬， 豬，牛，老鼠，狗，貓，或其他動物，以及鳥類或其他熱 血動物）之試劑。理想之投服方式是非經腸方式，尤其是 靜脈内，肌内，皮下，腹膜内，或淋巴内途徑。前述組成 物可使用熟悉此蓊之士習知之載體，稀釋劑或賦形劑製成 。此一方面，參見，例如，Remington's Pha rmaceut i ca_ 1 Sciences， 16th ed·， 1980， Mack Publishing Company. edited by Osol §i_§LL·前述組成物可包含蛋白質（ 諸如血清蛋白質，例如，人類血清球蛋白），缓衝劑或諸 如磷酸鹽之缓衝物質，其他蘧類或電解質，等。適當之稀 釋劑可包含，例如，無薗水，等張性食鹽水，稀葡萄糖水 ,多元醇或前述醇類之混合物，例如，丙三醇，聚丙二醇 ，聚乙二醇等。組成物可包含防腐劑，諸如苯乙醇，對羥 基苯甲酸甲酯及丙酯，睡美柔沙（thimerosal),等。若 必要時，組成物可包含◦. 05至約◦. 20重量％抗氧 化劑，諸如偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。 為供靜脈内投服，組成物宜製成便其投服至病人之數 量為約◦. 0 1—約1 g合宜共軛體。理想的是，投服數 量在約0. 2g至約1g共軛體。本發明之共軛體在廣闊 劑量範圍内有效，而其劑量係依諸如下列因子而定：待治 療之疾病狀況或待改良之生化作用，共軛體之投服方式， 病人之年齡，體重及症狀以及由治療醫護人員決定之其他 (請先閲請背而之注意事項孙碭寫本頁) 本紙》尺度边用中a B家榀iMCNS) Ή规格（210x297公;a：) 81. 2. 20,000 -51 - 上 Λ 6 Π6 五、發明説明 (4¾ 因子。因此，投服至任一給定病人之數量必需値別作決定 〇 ik 先 閲 ifi 背 而 之 注 意 事 項 堝 % 女 熟悉此藝之士將了解雖然特定試劑及反應條件列於下 列製備及實例中，但在本發明之精神及範圍内可予改良。 因此，下列製備及實例像供進一步，說明本發明。 鉞備1 :
—K 2. 5 一 二氣一2, 5 — 二氛一 1H —Dtfc 略並一 1 — F{酸 _及其三氩乙酸蘭（a馬夾醯亞胺某己醯阱 馬來醛亞胺基己酸（2. llg, 10mmoJ2)〔 見於，例如：D. R i ch e t a 1 . , J. Med. Chem.，18 1004 (1975); and , 0. Keller, e t a 1. . He 1v. Chim. Act -a, 58 531 (1975 )〕溶於乾燥四氫呋喃（2 ◦ 0 m 中 。溶液在氮氣下攪拌，冷卻至4Ό並用N —甲基嗎啉（ 經濟部屮央標準而CX工消#合作社印3i 1. Olg, lOmmoi?)處理，隨之，逐滴加入 THF (ΙΟιηβ)中之氯甲酸異丁酯（1. 36g, lOmmoJ?)溶液。5分鐘之後，逐滴加入THF ( 10m5)中之肼基甲酸第三丁酯（1. 32g, 10 mmoi)溶液。反應混合物保持在下半小時及在室 溫下1小時。蒸發溶劑而殘餘物在乙酸乙酯及水之間分配 。有機層用稀HCi溶液，水及稀碩酸氫鹽洗滌，在無水 硫酸鈉上乾燥且蒸發溶劑。物質藉閃蒸層析純化，使用二 氯甲烷：甲醇（100 : 1 — 2)梯度溶劑糸統。製得經 本紙尺A边用中BH家楳準（CNS)^规格（210X297公；it)· 81. 2. 20,000 一 52 — Λ fi II 6 五、發明説明（5¾ 保護之肼化物，産率為70% (2. 24g)。 將此一物質（545mg，2. 4mmoi2)溶入三 氣乙酸中並於0—41下攪拌8分鐘。在高度真空及室溫 下移除酸。殘餘物用乙酵碾磨而得馬來醛亞胺基己醛肼之 三氟乙酸鹽晶體（384mg, 70%)。分析樣品傈由 甲醇一乙醚結晶製成科製備産物，mp 102° — 105 它。NMR及MS均和結構相符。元素分析：理論值 Ci〇Hi5N3〇3* 0. 8CF3COOH ： C, 一 44. 02;H, 4. 99;N, 13· 28.實測值（ 雙重分析）：C,44.16,44. 13;H, 4. 97, 5. 00；N, 12.74, 1 2. 7 5 〇 鹽類（2 2 0 m g )藉由在矽膠上層析（使用二氯甲 烷：甲醇：濃縮NH4〇H (10 0:5:0. 5)溶劑 条統）而轉化成解離鹼。所得物質（124mg, 80% )用二氯甲烷一乙醚結晶以製備最後産物，mp92— 9 3t：, NMR及MS均和結構相符。元素分析：理論值~ Ci〇Hi3N3〇3：C, 53. 33; Η, 6. 67； Ν，1 8 . 6 7 .實測值：C , 5 3 . 1 2 ; Η， 濟 部 屮 央 準 Μι A 工 消 1\，· 合 作 社 印 31 6 . 6 7 ； Ν , 18. 44. 製備2 阿撇素夕馬夾醯亞胺基己醯脘 在絶對甲醇（2 5 m )中之阿徽素氫氣酸鹽（4 4 81. 2. 20,000 (請先閱請背而之注意事項#艰寫衣頁) 本紙51尺度边用中國明家樣毕(CNS)T4規«$(210x297公it) -53 - A 6 Π 6 2139S1 五、發明説明（53) Τη 先 Μ Ιίί 背 而 之 注 意 項 存 填 mg，0. 〇75mmo)n ，馬來醛亞胺基己醛肼（ 23mg, 〇. 102mmoJ?)(依製備1中所示之方 法製成），及2—3滴三氟乙酸混合物在氮氣及避免受光 之情況下攪拌15小時。终止時，無任何解離阿徽素由 HPLC偵得（流動相：〇. 〇1莫耳濃度乙酸銨：乙腈 (7 0 ·· 3 ◦))。在.笔溫及真空下濃縮溶液至1 Omi? 且用乙睛稀釋。濃縮澄清溶液至小體積，離心收集固鼯，/ 産物在高度真空下乾燥以産生標題化合物。NMR與結構 相符合。高解析度MS,理論值 751. 2827;實測值 751. 2804。 此腙亦由使用阿徽素與肼之三氟乙酸鹽形成。因此鹽 類（40mg, 0. 12. ιηιηοβ)(依製備1中之方阿 徽素之法製成）和阿徽素氫氮酸鹽（5 0m g, 〇. 086mmo)n在甲醇（30mjn中攪拌15小 時。濃縮溶液至2πιί並用乙腈稀釋。由離心收集紅色固 髏且於真空下乾燥。産物（28mg, 43%)之NMR 及TLC均和上述化合物相同。高解析度MS,理論值（ 經尔部屮央榀準^cx工消许合作社印" C 3 ζ Η 4 2 N 4 0 z 3) : 7 5 1 . 2 8 2 7 ;實測值， 7 5 1.2819。
啻例1 A 經D P硫代：>單抶抗體B R 64和阿徽袤之馬夾酿亞 胺基己醯腙的共輒聘 本紙ft尺度边用中a Η家楛準（CNS) Ή規彷（210x297公；it) 81. 2. 20,000 -54 - Λ 6 Η 6 2139ΓΛ 五、發明説明 (5¾ BR64抗體（25m5， 10. 37mg/mi ; (請先間讀背而之注意事項蒋填窍本頁) 由UV在280nm下测定，1.4吸收單位等於lms 蛋白質）用絶對乙醇中之SPDP溶液（1. 3m义之 lOmmoi?溶液）處理。溶液在3 1—32亡下孵養1 小時，再於冰中冷卻並用經磷酸鹽缓衝之食鹽水（ PBS") (1.3mi2 之 50mmoiH容液）處理。溶 液保持在冰中1小時後，再轉移至滲析管且在至少8小時 内對PBS滲析3次（2)2 /滲析），測定蛋白質之濃度 (如上所述），隨之由Ellman方法測定自由巯基之莫耳 真由 獲度。 經硫化蛋白質（3m 5)用和硫醇等莫耳數置之阿徽 素的馬來醛亞胺基己醛腙（如製備2中製成，溶於二甲基 甲醯胺（DMF) (5m5/mi2, 0. 131min 中 )處理且於4 °C下孵養混合物2 4小時。溶液在至少8小 時内對PBS (l〇0m5)滲析三次。離心溶液且上清 層用Bi〇-beads〃 SM— 2 (非極性中性多孔狀聚苯乙 經尔部屮央榀準"JA工消价合作杜印5i 嫌聚合物珠粒，Bio-Rad Labo ratories， Richmond, CA 94804)搖晃幾小時及最後經 Millex-GV (Millipore Cor poration，Bedford, MA 01730)〇.2 2 w m 濾器單元 過濾。每一抗體分子之阿徽素總平均數目MR ")係 由測定阿徽素在495nm (£=8030〇111—“-2) 之數置以及在2 8 0 nm吸收度之蛋白質數量且依下式對 2 8 0 n m之阿徽素吸收度作校正之後測得。 81. 2. 20,000 本紙张尺度边用中B國家棋準(CNS) Ή规怙(2丨0><297公《) 55 - 2139^·^ Λ β II 6 五、發明説明（5：ί
A (Ο. 7_24ΧΑ<β5) 抗體（m g /m L ) .4
産物之MR經測出為5. 38;解離阿徽素0.14 % ;蛋白質産率6 0%。 窨例1 B (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央栉準劝β工消卟合作社印51 攪拌 BR64 抗體（405mJ2, 11. 29mg/ miH溶液並用絶對乙醇中之SPDP溶液（22. 3 mi?之1 Ommo i?溶液）處理。溶液在3 1 — 32*0下 孵養1小時，同時溫和地搖晃，再於冰中冷卻至4*C,攪 拌再以PBS中之DTT溶液（22. 3mi之50 mmo)2溶液）處理。保持溶液於冰中經1小時，再分成 2等份，每一份均轉移至滲析管中且在至少8小時内對 PBS (6L/滲析）滲析6次。其後，综合管内之内含 物（400mi?)且测定蛋白質與解離硫醇基之濃度（ 一SH基對蛋白質之莫耳濃度比值為8. 5)。 攪拌經硫化蛋白質溶液且用和硫醇等莫耳數之溶於 DMF中的阿徽素之馬來醯亞胺基己醯腙（5mg/mJ2 ,35. 處理並於41C下孵養混合物24小時。 本紙ft尺A边用中a B家《準(CNS)TM規tM21〇x297公龙） 81. 2. 20,000 56 - 2139
I Λ f> Π6 經濟部+央榀芈工消作合作社印3i 五、發明説明（54) 將溶液分成2等份，轉移至滲析管且在至少8小時内對 PBS (6L/滲析）滲析五次。綜合滲析管之内含物， 經0. 22w纖維素乙酸酯濾布過濾，而濾液用Bio — beads7"* SM_2 (Bio-Rad Laboratories. Richmond. CA948 04)搖晃2 4小時。溶液經0. 22i/纖維素乙酸酷濾器 過濾。測定蛋白質與@徽素之濃度（分別為6. 2 6m g 及 162. 4jug/mi) , MR 為 7. 18〇 蛋 白質産率為77%。未共軛之阿徽素為0. 07%。 、 奮例2 猙S PDP硫彳h：>_SN7逛阿黴素之馬夾醯亞胺基己醯肼 的共舨體 依類似實例1A和2B中所述之方式，單株抗體 SN7 (其僳為不結合至BR64所鑑識之抗原上的一種 抗體）用SPDP硫化且和阿徽素之馬來醛亞胺基己醛腙^ 反應而得莫耳濃度比值（MR)為4之共轭‘體。蛋白質産 率為51%。存在之未共軛體阿徽素為◦. 36%。 窨例3 經SPDP硫化i BR96與阿徽素之馬來醯亞胺__ 基P.酴脘：> #舨餺 嵌合型BR96抗體，ChiBR96 (27. 5 (請先閲请背而之注意事項外埸寫本頁) 本紙法尺度边用中國困家楳iMCNS)TM規格（210x297公及） 81. 2. 20,000 -57 - 213921 Λ 6 It 6 經济部屮央榀準，^工消Λν合作社印31 五、發明説明（ mi, 12. 53ms/m)2)溶液用10mM绝對乙醇 中之SP DP溶液（1. 7mi)處理。此溶液在31¾ 下孵養35分鐘，在冰中冷卻並用PBS中之0. 50 mMDTT溶液（1. 7mi)在4Ό下處理15分鐘。 將溶液轉移至滲析管且於至少8小時内在PBS — 0. 1 Μ組雜胺缓衝液（4. 5 J2/滲析）中滲析4次。测定蛋 白質之數置及硫酵基之某耳濃度（分別為9. 29mg/ 及 2. 06X10_4M)。此溶液（17m5)用等 ~ 莫耳數量之DMF中的阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙（5 mg/mP, 0. 59mJn處理。反應混合物在相同缓 衝液（4. 5L/滲析）中滲析3次經至少8小時。離心 經滲析溶液而上清層用Biobeads7^ SM— 2 (Bio-Rad Laboratories，Richmond，CA 94804)在 4 下溫和地搖 晃幾小時。離心溶液且測定上清層（1 9 m ί )中之蛋白 質濃度及阿徽素濃度（分別為6. 5mg/m文及 6 7 . 8 6 w g / m 。藥物對蛋白質之莫耳濃度比值~ 為2. 9。蛋白質産率為72%;所存在之未共軛阿徽素 為 1 . 2 %。 · 官例4 猙改自波目辛及阿榭素：> 馬夾醅亞胺某R醅脘的共舨膳作Ά. 波貝辛不包含可經由含Michael加成受體之連接子 ^Μ,ΛΛΛΑΛ) tHHif：4i^(CHS)'P-l«lift(210x297^a：) 81. 2. 20,000 (請先閲讀背而之注念事項洱艰窍本頁) -58 - 2139 經濟部屮央梂準而ES工消讣合作社印製 Λ 6 Π 6 五、發明説明（56) 連接藥物之自由反應性巯基。因此，製備在天然波貝辛之 胺基終端上包含一額外半胱胺酸殘基之經改良波貝辛。此 外，天然波貝辛之殘基一 3已改為賴胺酸殘基。因此，經 改良之波貝辛被命名為'' Cys。一 1 ys3 — "波貝辛〃 〇
Cys° - lys3 —波貝辛（11. 3ms)溶於 1 · 1 m又之去離子水中並用1 〇 /i又1 . 5 M Tris- HCJ? (pH8. 8)調整至 pH7-7. 5,再和 〇.45mi2馬來醯亞胺基己醛阿徽素腙（1 5mg/ mi,去離子水中）在周溫下反應幾小時。反應混合物在 滲析管（分子董截斷：1 000)中，對水滲析過夜。離 心移除沉澱物（1 2000xg)並保存上淸層。由稀釋 1 : 50於乙酸鹽缓衝液（PH6. 0)中而测定波貝辛 一阿徽素共軛龌中之阿徽素（、、ADM 〃）含置。利用下 列計算阿徽素（A D Μ 〃）含量： 〔〇.D·…/8030〕X50 = ADM (Μ) 在此一製備中，0· D. U3=0. 1 16,因此，阿徽 素含量為7· 2Χ10·4Μ。 産物用 C ιβ (Beckmann Instuments, Ultrasphere 5以，4. 6 — 25cm)管柱進行HPLC層析。缓衝 液 A: 10 “M NH4〇AcpH4.5;缓衝液 Β: 90%乙睛/1 〇%缓衝液a。管柱用9〇%缓衝液a/ 本紙張尺度边用中8國家標iMCNS)T4規怙（210x297公；《；) (請先閲讀背而之注意事嗦#项窍本頁) 81. 2. 20,000 -59 - 2139¾ Λ 6 U6 經球部屮央櫺準^ts:工消"合作社印ft,,4 4：- 五、發明説明 (57) 10%缓衝液B平衡且層析條件為：90%缓衝液A/ 10%缓衝液B至60%缓衝液A/60%缓衝液B洗提 2分鐘，改變至用50%缓衝液A/50%缓衝液B洗提 15分鐘。産物之駐留時間（在這些條件下）為9. 3分 鐘〇 奮例5 猙亞胺某臃烷硫化：>嵌会塑B R 9 6及阿撇袤之馬夾酪菲 胺甚R酴脘的共85餺 嵌合型 BR96 (15mJ2，9. 〇5mg/min 對4)2之◦. 1M硪酸鈉/重硪酸鈉缓衝液（pH9. 1 )滲析二次。此抗體溶液再與亞胺基噻烷（〇. 75m又 ,20mM)在32它下加熱45分鐘。此溶液再對4又 之碩酸鈉/重硪酸鈉缓衝液（pH9. 1)滲析，隨之， 對 4i2 之 0.0095M PBS — 0.1M L — 組織 ~ 胺（PH7.4)滲析。此一溶液之一SH/蛋白質莫耳-濃度比值為1.35。蛋白質再度如上所述地經硫化而得_ 一SH/蛋白質莫耳濃度比值為5. 0的溶液。 在410及攪拌下，將阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙（ 3. 2mg, 0. 640mJ2DMF中）加至經硫化蛋白 質溶液中。共軛體在4Ό下孵養16小時後，對之 0 . 0 0 9 5 M PBS — 0.1Μ L—組織胺（pH 7. 4)滲析。滲析後之共軛體經〇. 22//繼維素乙酸 本ϋ度边用中as家樣準（CNS)'H規格（210X297公没) δΓ. 2. 20,000 一 60 _ (請先閲請背而之注意事項#项寫本頁) 2139^1___h_ 五、發明説明（58) 酯膜過濾至無菌管中，在該管中已加入少量（>5% ( v /'V ) BioBeadsr* SM~2 (Bio-Rad Laboratories. Ri- chmond, CA 94804)。溫和攪動24小時之後，濾除珠粒 而共軛體在液態氮中冷凍且貯於一80t：下。所得共軛髖 之阿徽素分子對蛋白質的莫耳濃度比值為3. 4且由嵌合 型B R 9 6所得之産亨為2 4%。 啻例6 阿撇袤之馬夾醯亞胺基己醯腙與經UT Τ镖原之人類 (請先閲請背而之注意事項#褀寫本頁) 經尔部屮央榀準：：Γ貝工消设合作社印3i I gG (6鬆弛人額I gG 〃）之共舨體 人類18〇(得自1?〇〇1^&11(1，611561：13乂111/，？八） 用Ο. 0095M PBS稀釋至蛋白質濃度為 10. 98mg/mi。此一溶液（350πι5)在水浴 中，氮氣氛圍下加熱至3 7C。加入PBS中之二硫代蘇 醇（Dithiothreitoi. 16. 8m5, 10mM)且於 3 7 t：下攪拌溶液3小時。將此溶液平均分配於2個Am-i con ( Am i caon Division of W. R. Grace and Co . , Bev~ erly. MA 01915)型 8400 Stirred Ultrafiltration Cel Is 之間，兩 Cells 各裝有一 Amicon YM 30 Ultrafilter 膜 （MW Cutoff 30000, 76 nun 直徑） 且經 Amicon M-odel CDS 10濃度/滲析選擇器連接至Amicaon Model RC800微一貯庫上。每一貯庫包含700mi2之 0.0095m PBS—0.lmj—組織胺。滲析蛋 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中B 8家«準(CNS) 规格（2丨0X297公龙) -61 - 2139^1__ πβ_ cq 五、發明説明（） 白質溶液直到濾液中之解離硫醇濃度為41«Μ為止。駐 留物中之一 SH/蛋白質莫耳濃度比值為經測定為 8 . 1 3 〇 由小室轉移駐留物至維持在氮氣下之無菌容器中並在 攪拌同時加入阿徽素之馬來醯亞胺基己醛腙溶液（ 36. 7mJ2, 5.mg/mJ2水中）。共扼醱在4*C下财 養48小時，之後，經0. 22#纖維素乙酸酯膜過濾。 Bio-Rad EconocolumnTW (2.5 cm X 50om. Bio-Rad Labo-cratories，R; Chmond，CA 94804)填充在 0. 00095M-0. 1M L 一組織胺缓衝液中之 1 0 0 g BioBeads TH SM-2 (Bio-Rad Laboratories, R-ichmond，CA 94804)漿體。前述珠粒像由在甲醇中洗滌 ，隨之在水中以及幾體積缓衝液中洗滌而製得。過濾之共 軛鳗以i η經由此一管柱滲透。層析之後，共 軛體經0. 22w纖維素乙酸酯膜過濾且於液態氮中冷凍 並貯於一 8 ου下，所得共轭饅之阿徽素對蛋白質分子的 平均莫耳比值為7.45且由人類IgG製得之産率為 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 經濟部屮央標準而0:工消价合作社印31 % 9 9 7 例 實 篇 BflH0 共 的 脘 某 胺0 夾 馬 之 素 徽 阿0 4 6 R B 弛 鬆 1 T ΟΛ D m 用 5 ) 3 Μ 4Τ (ο 液1 溶 X 之 7 4 0 6 . R 7 Β , • ηχ m 8 S mm 17 3 4 處 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中a Η家榀毕（CNS)IM規格（210x297公没） ~ 62 - 213921 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準灼0:工消"合作社印3i 五、發明説明（6ί)) 理且於42 — 431C下溫和攪拌2小時。溶液在冰中冷卻 ,轉移至2滲析管中而每一管對PBS (14L/滲析） 在4*C下在8小時内滲析5次。綜合滲析管之内含物（ 400m；n且測定蛋白質及一 SH含置（分別為 10. 54mg/mi，6. 58xl〇-4M; 5. 14X1 0—M)。一 SH對蛋白質之荚耳濃度比值 為 7 · 8 〇 將DMF中之阿徽素的馬來醯亞胺基己醛腙溶液（5 nig/iTij2, 32. 6m_C)在溫和攪拌之同時加至抗涯 溶液中且於4¾下孵養24小時。溶液經0. 22w纖維 素乙酸酯濾布過濾後，轉移至2滲析管中且如上所述滲析 。滲析之後，綜合管内之内含物，過濾及用BioBeads7^ SM-2 (Bio-Rad Laboratories , Richmond，CA 94804)在 4tJ下搖晃24小時。使用纖雒素乙酸酯濾布過濾珠粒而 得共軛體溶液。測定蛋白質及阿徽素之濃度（分別為 8. 66mg/mi2， 5. 42X10_5M; 168/ig 2. 89X10—M)。蛋白質産率為97%。 阿徽素對蛋白質之莫耳濃度比值為5. 33;以及未共軛 阿徽素為0 . 5 %。 官例8 : 阿微素^馬夾酷亞胺某R醅院共舨至鬆弛抗餺的一舲方法 1. PBS缓衝液（附註1)中之抗髏（3g, 10 (請先閲詒背而之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度边用中Η Η家楳準（CNS) 規格（2丨OX25T/公；《：) 81. 2. 20,000 一 63 一 3 i 2 經濟部屮央標準^0:工消作合作社印驭 Λ 6_LLf-- 五、發明説明（61) irig/miM溶液（300miM連缠地用氮氣包覆，插 入3 7t：水浴中並用磁攪拌器溫和地攪拌。溶液用7契耳 當量濃度DTT (附註2. 3)處理3小時。一 3^1基® 對蛋白質之莫耳濃度比值在剛開始及毎隔1小時測定，以 及，最大共軛之産物必需保持固定於約14 (附註2. 4 )〇 2. 溶液儘快地轉移到保持在約4一7它之 Ami con 渗滅小室(Am i con > Division of W· R · Grace and Co ., Beverly, MA 01915)(附註5 )。条統用氬氣或氮氣施 壓且用已預冷至約4 一 7 t：之含0 . 1 Μ組織胺的P B S 缓衝液開始雄濾。剛開始滲濾後之洗滌起始溫度為16 — 1 8t：且在約9 0分鐘内降低至8 — 9*0。監控洗提液以 得一 SH對蛋白質之MR且當此值<1時，滲濾完全（附 註6 ) 〇 3. 將溶液放回裝有磁攪拌器且放於冰中之圓底三角 瓶中。溶液用氮氣連缠地覆蓋起來。注意溶液之體積。取 出0. lmi?部份且用PBS缓衝液稀釋至1. Omi以 測定蛋白質之數量（nig/rni?)，以及蛋白質之其耳當 量濃度和一SH之莫耳濃度，因而得到一 SH對蛋白質之 MR。製備在蒸餾水中阿徽素之馬來醛亞胺基己醛胼溶液 (5mg/inj?,6.3xi〇-3M)(附註 7. 8)。 共軛體所需之此一溶液的數量（mi)僳由下式決定： f請先閲^背而之注意事頊再碭碎本頁) 本紙5炎尺度边用中a國家楳毕(CNS)甲4規怙（210X29丫公;¢) 81. 2. 20,000 64 - Λ (3 Π 6 五、發明説明（62) (-SH之某耳濃度）X (蛋白質溶液之饈積）X1.05 經濟部屮央標準·/ίοΑ工消作合作社印5Ϊ 6.3X ΙΟ·3 (附註9)且此一數置俗缓慢地加至溫和攪拌下之蛋白質 溶液中。溶液保持在4/C經30分鐘。 4 . Bio-Beadsri/ SM-2 , 2 0 — 5 0 網眼（Bio-Ra- d Laboratories. Richmond，C A 94804)之管柱像於 4 下製成（附註10)。红色蛋白質溶液經〇. 22w纖雒 素乙酸酯濾布過濾後，再以2. 5m5/m i η之速率通 過管柱且收集紅色洗提液。最後，將PBS — 0. 1Μ組 織胺缓衝傾於管柱頂部並收集洗提液直到它變成無色為止 。注意所收集之紅色溶液體積。0. lm)2部份用PBS 缓衝液稀釋至lmi並測定蛋白質與阿徽素之數置。共軛 阿徽素之數董僳由在4 9 5 n m ( e = 8 0 3 0 c m _z M_2)之吸收測得且以毎mi中之撤莫耳數及徹克數表示 。蛋白質之數量（以mg/mi?及微莫耳數表示）傈如上 由諛取2 8 0 nm下之吸收值並依下式對相同波長下之阿 徽素吸收值作校正而得： A a a 〇 — (0. 724ΧΑ·<35) 抗體（mg/mi)-- 1.4 (請先閲請背而之注意事項一φ项¾本頁) 本紙51尺度遑用中a Η家楳準(CNS)Τ4規怙（210x297公；«:> 81. 2. 20,000 -65 2139 二 i 經濟部屮央楳準杓只工消"合作杜印31 五、發明説明（63) 式中，A係為在所觀察波長下之實測吸收值。阿徽素對蛋 白質之MR乃從而算得。 5 .讓5 m 部份之共轭睡依上述方式通式艨稹為 l〇mi且業經洗滌及用PBS—1M組織胺缓衝液 平衡過之Econo-Pac7^ 10 SM-2管柱（預先琪充好之Bio -Beads7"* SM_2管柱（Bio-Rad Laboratories，Richmond ，CA 94804))。测定蛋白質及共轭阿徽素之數量而得 MR。此一值必需和整體缓衝劑之值相同（附註1 1)。 6.共軛《冷凍於液態氣中且貯於一 80tJ下。取@ 小部份以供测定胞赛性，结合與解進阿徽素之存在（附註 12)。 一般方法夕附註： 1 .抗體之濃度通常為7 — 1 Omg/m又（ 〜6. 25X1 0·5Μ),且傜為較理想濃度。若此濃度 太高，則溶液可用缓衝液稀釋。若此濃度小於1 Omg/ 則直接使用。此濃度偽由280nm下之UV吸收 值測得：1 m g /m $ = 1 . 4吸收單位。 2 ·所用 D T T 像來自 Boeringer Mannheim Bioche-micals. Indianapolis. Indiana 46250. mp 42-43〇 若品質問題産生，則DTT必需再结晶（例如，用乙醚一 己烷）。純度僳由mp, NMR及一 SH含最測得。镟基 滴定傈依 Ellman 方法（Ana 1 . B i ochem · 94 , 75-81,1979 )如下進行：將◦. lmj部份以PBS稀釋至lmJ2並 (請先閲讀背而之注意事項洱項寫本頁) 本紙张尺度边用中困s家烊毕（CNS) Ή規彷（210x297公龙） 81. 2. 20,000 -66
2139ZL Λ 6 Η 6 經濟部屮央榀準^貝工消^合作杜印51 五、發明説明（64) 用0. 05mi試劑（50nm之二硫代一雙一 （2 —確 基苯酸）（、'DTNB々）之 lOOnmoiar Na2HP〇4 中溶液，pH 值為 7. 04) 。lmi PBS之對照组僳依相同方式用DTNB處理。5分鐘之 後，樣品及對照組之吸收值（A)僳於4 1 2nm下测定 且依下式測定一 S Η ( ★ M C 〃）之某耳鸛度： (A樣品一 A空白）X10 M C s » =-- 1 . 4 1 5 X 1 0 4 3. DTT可以固體或溶液形態加入。理想的是使用 剛製好之1〇mm緩衝液中溶液。為了所提供反應大小之 目的，通常使用13. 13m5。 4. — SH對蛋白質之MR俗由依Ellman方法（見 附註2)測定一SH之莫耳濃度並除以蛋白質之莫耳濃度 而得。若反應期間比值小於1 4 ,則加入適置之其他 D T T 〇 5. 在3g/300m$規模下，使用各為350 m 5之2個Am icon小室，將溶液分成二部份而每小室 1 5〇m芡。 6. 在所提供之反應規模下，滲濾通常費時2_4小 時。此期間長短將依諸如膜之壽命，溶液之攪拌速率及小 室中之壓力等因素而定。 (請先閲請背而之注意事項外项寫本頁) 本紙尺度边用中Sa家«MmCNS)T4規怙（210X297公*) 81. 2. 20,000 -67 - 2139: 經濟部屮央捃準而β工消价合作社印31
五、發明説明（65) 7.腙並非極為可溶於PBS中而在短時間内形成沉 澱。 8·短暫使用聲波振盪器有助於在蒸皤水中之溶解。 所得溶液是安定的。 9.此一數量産生5%過量之腙。所.述方法通常費時 約1 5 — 2 0分鐘。 1 0 . Bio-Beads〃係由令其在甲醇中膨脹至少1小 時，宜過夜，用蒸餾水洗滌且最後用PBS — O. 1M組 織胺缓衝液平衡而製成以供層析之用。對3克蛋白質而言 ，使用100g珠粒以形成2. 5cmX30cm之管柱 〇 1 1.因為所用光譜方法之固有誤差，所以，1MR 單位之偏差是産生令人滿意結果所可接受之值。但是， M R變化通常小於◦. 5 M R單位。 12.共軛體中之自由阿徽素數量通常遠小於1%。 官例9 鬆弛嵌合型B R 9 R趄阿撇袤：> 馬夾醅亞胺甚Ρ.醅院的社 舨體 依前述方式製得之嵌合型BR96用0. 0095 MPBS稀釋至蛋白質濃度為10. 49mg/mj?。在 氮氣下，水浴中，加熱此一溶液（500ιηβ)至37t： 。加入PBS中之二硫代蘇醇（26. 2m5, 10mM (請先閲讀背而之注意事項洱项窍本頁) 81. 2. 20,000 68 - 2139S1 經濟部屮央標準而Λ工消代合作杜印51 五、發明説明（66) )且於37它下攪拌溶液3小時。將溶液等分成於2掴 Am i con Model 8400 攪拌超濾小室中，該2小室各裝有 一 YM3 0 超濾器（MW Cutoff 30000, 76mm直徑）且經 由Model CDS 10 濃度/滲析選擇器連接至Mode 1 RC 800微貯庫（Amicon, Division of W. R· Grace and Co. Beverly MA 01915-9843)。每一貯库包含 8 0 0 m 芡之 0 . 0 0 9 5 M PBS — 0.1Μ L—組胺酸。滲析 蛋白質溶液直到濾液中之解離硫醇濃度為6 3 為止。 駐留液中之一 S H/蛋白質莫耳港度比值經測定為 8. 16。將駐留液轉置於氮氣下之無菌容器中並於攪拌 下加入阿徽素之馬來醛亞胺基己醛腙溶液42. 6m又， 5mg/mJ2水中）。在4t：下孵養共軛體48小時，其 後經◦. 22w繼維素乙酸酯膜過濾。2. 5cmX50 C m B i 〇 - R a d E c ο η 〇 c ο 1 u m η 填充以◦. 0〇〇95M — 0 . 1 M L 一組胺酸缓衝液中之1 0 ◦ g BioBeads7^ S Μ ~ 2 (Bio-Rad Laboratories. Richmond Cal i f o rn-ia 94804)漿髏。珠粒已由在甲醇中洗滌，隨之用水洗滌 ,然後用幾體積之缓衝液洗滌而製得。過濾之共軛體以2 i η通過此一管柱而滲濾。層析後，共軛體經 0. 22w纖維素乙酸酯膜過濾，在液態氮中冷凍且貯於 —80Ϊ：下。所得共軛體之莫耳濃度比值為6. 77,由 嵌合型B R 9 6得到之産率為9 5%。 奮例1 0 (請先閲請背而之注意事項洱項寫本頁) 81. 2. 20,000 -69 - 9 3 1 2 經濟部屮央ιί準^;cx工消fr合作社印5i Λ G______\n__ 五、發明説明（67) 鬆#老菌.抗鶼L 6斑阿徽宏夕馬夾酿亞胺某R膝脘的4#舨 I 如前文所述製成之老鼠抗體L6用0. 0095 MPBS稀釋至蛋白質濃度為11. 87mg/m)2。在 氮氣下，水浴中加熱Jtfc—溶液（350mJ2)至371。 加入PBS中之二硫代蘇醇（18. 2mJ?, ΙΟτηΜ) 並於3 7*0下攪拌溶液3小時。將溶液等分至2値Ami on Mode 1 8400攪拌超濾小室中，其各別裝有YM3 0超 濾器（MW Cuoff 30000· 76 mm 直徑）且經由 Model CDS 10濃度/滲析選擇器連接至Model RC 800微貯庫（Amic on > Division of W· R. Grace and Co.，Beverly MA 01915-9843)。每一貯庫包含 8〇0m ^ 0. 0095M PBS — ◦. 1M L —組胺酸。滲析蛋白質溶液直到濾 液中之解離硫醇濃度為14wM為止。據測定駐留液中之 一 SH/蛋白質莫耳濃度比值為9. 8。將駐留液轉移到~ 氮氣下之無菌容器中且在攪拌同時加入阿徽素之馬來醛亞 胺基己醛腙溶液（4〇. 4m5, 5mg/m)2水中）。 共軛體在4Ό下孵養48小時，其後，經0. 22//纖維 素乙酸醋膜過滤。2 . 5 c m X 5 0 c m之Bio-Rad Eco-nocolumn 填充以 0 . 0 0 0 9 5 Μ - 0 . 1 M L—組 胺酸中之10〇8 81〇86&<157^3 1^-2(81〇-1^£11^-beratories, Richmond California 94804)獎液。該等 珠粒像已由在甲醇中，隨之在水中，然後，幾體積之缓衝 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 本紙張尺度边用中a a家棕準(CNS)TM规怙（210X297公犮） 81. 2. 20,000 -70 - 213921 Λ fi Π 6 經濟部屮央栉準Λ;α:工消伢合作社印3ί 五、發明説明（68) 液中洗滌而製得。經過濾之共轭體以2m ί/m i η之速 率通過此管柱而滲濾。層析之後，共軛醱經由〇. 22W 纖維素乙酸酯膜過濾，在液態氮中冷凍且貯於一 8 0 t：下 。所得阿徽素對蛋白質之莫耳濃度比值為7. 39之共軛 髖産率為100%(來自老鼠L6)。 生化活件： 在體内及體外糸統中測定本發明代表性共軛體之生化 活性。在這些测試中，胞毒性藥物之共轭鼸潛效像由測定 共軛體對人類痛來源細胞之胞毒性而得。以下説明所使用 之代表性測試方法以及所得结果。在整個所示數據中，共 軛體僳以配位基一藥物-莫耳潺度比值形態來代表配位基 對藥物。因此，舉例而言，a BR64 — ADM — 5. 33 〃傜指抗體BR64及阿徽素間之共軛體且藥物 對抗體之莫耳濃度比值為5. 3 3。熟悉此蓊之士將了解 任何表現抗原之腫瘤条可用以取代下列分析中所用之特定 腫瘤条。 測試I : BR64· —阿撇袤#舨體>鵲外活袢 在體外測試實例1B及2之免疫共軛體對抗人類肺癌 細胞条 L2987〔得自 I· Helistriim，Bristoi-Myer-s Squibb Seattle;亦見於 I· Hellstriim，et al·, Ca_ (讶先閲請背而之注意事項洱艰窍木頁) 各紙張尺度边用中国S家i?準（CNS) T4規格（2】0x297公;«：> 81. 2. 20,000 -71 - 2139^1 Λ 6 η 6 經濟部屮央楛準灼Π工消作合作社印3i 五、發明説明（69) ncer Research 50:2183(1990) 活件，其表現由單株抗 體BR64, L6和BR96鑑雜之抗原。L2987細 胞之單層培養液像使用胰蛋白酶-EDTA (GIBCO, Grand Island，NY)收取，計算細胞數目且再度懸浮於含有1〇 %經熱去活化胎牛血清RPMI — 1640 (、、RPMI —1〇%FCS〃）中而至lxi05/mi。將細胞加 至9 6分格平底撤滴定板之每一分格中並於3 7t：下，在 5%(：〇2之濕化氛圍中孵養過夜。從該板移除介質且將 阿徽素或阿徽素之抗髏共軛體之一条列稀釋液加至分格内 。所有稀釋均以4分之一進行。曝照藥物或共轭饈2小時 之後，離心該板（lOOXg, 5分鐘），移除藥物或共 軛體，該板用RPMI—10%FCS洗滌3次。细胞再 於RPMI — 10%FCS中培養48小時。在此時，細 胞用1 . 0 ϋ C i /分格之3H ―胸嘧啶（New England Nuclear，Boston，ΜΑ)脈衝2小時。收取該板並测定毎 分鐘之次數（a CPM 〃）。增值之抑制作用係由比較經 處理樣品與未經處理對照組之平均CPM而得。圔3中所 示之數據説明結合免疫共軛體（阿徽素對BR64之MR 等於 7. 18,命名為、'BR64 — THADMHZN — 7. 18 〃）和SN7與阿徽素之未結合免疫共軛體（阿 徽素對SN7之MR等於4,命名為、、SN7 — THADMHZN — 4 〃）比較下之對抗L — 2987肺 細胞的胞毒性。由實例1B中所述方法製得之BR64共 範體係為活性的且證明在此一體外篩選中之抗原一專一性 (讶先閲請背而之注念事項^项寫本頁) 本紙張尺度边用中Η Η家tiUMCNS) 丨0X29/公及） 81. 2. 20,000 -72 213921 Λ 6 Η 6 五、發明説明（70) 胞毒性。 測試I Τ : BR64-阿撇素共舨餺夕艚肉活拌 評估實例1Β及2之免疫共軛體的體内抗原一專一性 抗腫瘤活性。在這些研究中僳使用BALB/C背景（ BALB/C n/z/n/Lt ; Har 1 an Spr ague-Daw 1 ey， Indianapolis, IN)之先天性無胸腺雌鼠。在控制溫度及 濕度之無菌床之Thoren籠子單元中餵餐老鼠。譲動物接 受無菌食物及自由飲水。在這些研究中係使用如上所述之 L 2 9 8 7人類肺腫瘤細胞糸。此一細胞条經證明在體内 重複通過之後保有BR64, BR96及L6抗原之表現 。腫瘤細胞条像由如前所述之無胸腺鼠内之一糸列通路維 持（P.A. Trail. e_t_ a 1 . , _i_n_ vivo 3^319-24(1989) ) 〇 每週或每隔一週使用測徑器在2垂直方向上測定腫瘤·。 腫瘤體積像依下式計算： (請先wl-ift背而之注意事項洱祺寫木頁) 經濟部屮央標準扃一^工消赀合作社印^
W X L
\JX 3m Γη /rv V
mm /IV 積 : 瞜 AHD 中 II 式 V 2 81. 2. 20,000 本紙张尺度逍用中8 8家棕準(CNS) 规格（2丨0父297公*) -73 - 2139^1 Λ fi Π 6 經濟部屮央標準，^工消«合作社印3i 五、發明説明（71) L =長軸之測量值（m m ) W =垂直於L之軸的測置值。 所示數據僳為經處理及對照組之平均腫瘤大小。毎一 治療組成對照組包含8—10隻動物。治療俗在腫瘤平均 大小連到50 — 1 00mm3時開始進行。治療係以所示 之不同計割表而由i P或i v途徑投藥。阿徽素傈在一般 * * 食鹽水中稀釋而天然抗體與阿徽素共轭體僳於磷酸鹽缓衝· 之食鹽水（a PBS 〃）中稀釋以供投服。所有劑量均以^ 重量為基準（mg/mg)投服且對每一動物各別計算。 在這些研究中，結合BR64免疫共軛體之抗腫瘤活性俗 和最適當劑置之阿徽素，天然BR64與阿徽素之混合物 及未結合共軛體之抗腫瘤活性相比較。未共軛阿徽素係依 適供L2987人類異種移植模式所述之途徑，劑量，以 及計劃表投服。因此，未共轭阿徽素係以8mg/kg之劑 量，由靜脈内途徑每四天内共注射3次（示為a 8mg/ kg, q4dX3, i v ")。結合（BR64)和未结合~ (SN7)免疫共軛體像以多次劑量，由非經腸途徑，每· 四天内共注射3次（示為、、q4dX3, ip"),如圖| 4中所示地，顯著之抗腫瘤活性係於投服耐受劑量（10 和15mg/kg/注射）BR64 -阿徽素共軛體之後見 及。以BR64共軛體治療後見及之抗腫瘤活性顯著地優 於使用適量阿徽素及相似劑量之非結合（SN7)共軛體 所見及之抗腫瘤活性。 在此一實驗中，完全腫瘤消褪在以15m g/kg注射 (請先閱請背而之注意事項办堝寫本頁) 本紙5良尺度边用中Η國家榀半（CNS) Ή規怙（210X297公犮） 81. 2. 20,000 -74 - 213921 Λ (5 II 6 經濟部屮央榀準而只工消赀合作社印虹 五、發明説明（72) BR64共轭鼸之治療後，在66%動物中見及而50% 完全腫瘤消裡則在以1 Omg/kg /注射BR64共轭體 之後見及。以最適當阿徽素天然BR64及阿徽素混合物 ，或相等劑悬未結合共軛《治療後禾見及已建立 L2987腫瘤之部份或完全消褪。 r 為證明所見及之ίδ性需要抗雔與阿徽素間之共價偶合 ,進行使用天然BR64及阿徽素混合物之幾個對照實驗 。幾種綜合治療之代表性數據示於圖5a— C中。幾種使^ 用MAb及阿徽素綜合治療模式所見及之抗腫瘤活性並未 顯著不同於單獨使用適當阿徽素之治療所見及者。綜合這 些數據證明BR64與阿徽素間之共價偶合是産生圖4中 所述及抗腫瘤活性所必需的。 測試I I I 波导.辛共舨勝^饍肉沃袢 , .評估實例4之共軛體的抗腫瘤活性。BALB/c無 -胸腺裸鼠使用套管針由皮下移植以H345人類小細胞肺’ 癌腫瘤片（得自 Dr. D. Chem. Uniuersity of Colorado Medical School，CO)。在開始治療前，讓腫瘤成長至 50_1 00mm3。在移植後第23, 26, 28及 30天，由靜脈内注射鼸鼠以阿徽素（1. 6mg/kg) ，或波見辛一阿徽素（、'BN_ADM(TH)"共軛體 ，數量等於1. 6mg/kg阿徽素）或P77 —阿徽素共 (請先閲请背而之注意事項孙艰窍本頁) 本紙张尺度逍用中國S家標iMCNS) T4規彷（210x297公龙） 81. 2. 20,000 -75 - 213921 Λ 6 Β 6 五、發明説明（73) 軛體（、、P77_ADM(TH) 〃，數量等於 1.6 mg/kg阿徽素）。P77是具有内在半胱酸殘基（序列 =KKLTCVQTRLKI)之12胺基酸肽，該殘基 不結合至H345細胞且依實例4中所示之方法共軛至阿 徽素之馬來醛亞胺基己醛腙上。因此，共軛體代表有開 H345細胞之未結合共軛體。腫瘤僳以测徑器測定而使 用下式算出腫瘤體積。 (L X W 2) (請先閲讀背而之注-亊哨洱项寫本頁) V (mm3) 2 式中，V , L和W係如測試I I中所定義。 測定平均腫瘤體積而所見及之結果示於圖6中 測試I V : 經濟部屮央榀準^β工消价合作社印3i 鬆弛Ch i BR96抗髁共師?鵲夕鵲外朐羞件數墟 使用如實例8中所述之製備鬆弛抗體的一般方法製備 阿徽素及Ch i BR96抗體之免疫共軛體。使用下列實 驗摘要測試共軛體之體外胞毒性且與解離阿徽素，以及如 實例1B中所述方法製得之經SPDP—硫化免疫共軛體 的胞毒性作比較。這些測試之結果示於圖7中。 L 2 9 8 7人類肺細胞之單層培養液绦持在含有1〇 本紙张尺度边用中a B家標準（CNS) T4規怙（2丨0X297公;《：) 81. 2. 20,000 -76 - A β It 6 213921 五、發明説明（74) (請先閱請背而之注意事項朴巩寫本頁) %經熱去活化之胎牛血清的RPM I — 1 640介質（ RPMI — 10%FCS)中。使用胰蛋白酶一EDTA (G-IBCO, Grand Island, NY)收取細胞，再計算細胞數目且 再度懸浮於RPMI — 1 0%FCS中至1 X 1 03/ mJ2。將細胞（0· Ιιηί /分格）加至96分格微量板 之毎一分格中並於3 7Ό下，在5%C0 2濕化氛圍中孵 養過夜。從該板移除介質並將阿微素或抗ADΜ共軛 體之一条列稀釋液加至分格中。所有稀釋均以四倍進行。 曝照藥物或共軛體2小時之後，離心該板（2 0 0 Xg, 5mi η),移除藥物或共軛體，而該板再以RPMI — 10%FCS洗滌3次。細胞再於RPMI — 10% FCS中培養48小時。此時，用1. OwCi/分格 3H_ 胸喃陡（New England Nuclear，Boston，MA)脈衝 細胞2小時。收取該板且測定每分鐘之數目（* C P Μ " )。增殖之抑制作用僳由比較經治療樣品之平均C ΡΜ與 未經治療對照組之平均C PM而測量。IC5。值偽以阿徽 素同等物之w Μ表示。 經濟部屮央梂準工消作合作社印3i
測試V B R 6 4餌老鼠L S共舨賻：>鵲肉抗睡瘤活件 評估阿徽素與鬆弛BR 64或鬆弛L 6之免疫共軛體 的髏内抗腫瘤活性。實測數據示於圖8中。 使用BALB/C背景之先天無胸腺雌鼠（BALB/c, 81. 2. 20,000 本紙張尺度边用中Η Η家《準（CNS)甲Ί規tM2U1x2!)7公；¢) -77 - 2139^1 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而只工消设合作社印驭
五、發明説明（） nu/nu； Harlan Sprague-Dawley. Indianapolis· IN)0 鼸鼠餌養於控制溫度及濕度之Thoren箱‘子單元中的無菌 窩上。譲動物接受無菌食物及自由喝水。 如無胸腺鼹鼠中之腫瘤異種移植模式建立L 2 9 8 7 人類腫瘤細胞糸。腫瘤細胞条藉由體外糸列通路保持。使. 用測徑器毎週或毎隔一週在2垂直方向上测定腫瘤。依下 式計算腫瘤體積。 L X W 2 V (mm3)=- 2 式中： V =體積（m m 3) L =長軸之測置值（m m)W =和L垂直軸之测置值。 ~通常，每一控制組或對照組包含8—1〇鼸鼠。數據 像以對照组或治療組之平均腫瘤大小表示。腫瘤活性傜以 殺死細胞自然對數總值（、、LCK〃）表示： T - C L C K =- 3 . 3 X T V D T (請先閲誚背而之注意事項再碭寫本頁) 本紙張尺度边用中a困家楳iMCNS) ΤΊ規怙（2]0χ2ί)7公;¢) 81. 2. 20,000 -78 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準^工消"合作社印製 五、發明説明（76) T一C僳定義為經治療腫瘤逹到標的大小之平均時間（天 數）減去對照组腫瘤達到標的大小之平均時間而TVDT 是對照組腫瘤醱積達2倍（ 2 5 0 — 5 0 0 nim3)之時 間（天數）。部份腫瘤消褪（> PR 〃）像指腫瘤體積減 小至小於或等於原來饈積之5 0% ;完全腫瘤消褪（a CR 係指在一段時間内不可觭知之腫瘤；而治療像定 義為在g 1 0 TVD Ts之一段時間内不可觭知之已建立 腫瘤。 對具有L2987人類肺腫瘤之動物而言，治療通常 傈開始於平均腫瘤大小為75mm3 (腫瘤移植1 2 — 14天之後）。平均TVDT為4. 8±0. 9天而抗腫 瘤活性係在腫瘤大小為5 0mm 3時評估。在幾値實驗（ 以下測試VI中所述）中，治療僳當L2987腫瘤大小 為2 2 5mm3時開始。 檢梘下之物質傜由i P或i v途徑投服。阿徽素稀釋 於一般食鹽水中；抗體及抗體/阿徽素共軛體稀釋於磷酸 鹽缓衝之食鹽水中。化合物偽以針對每一動物計算之mg /kg基準投服，而劑量偽以mg/kg阿徽素同等物/注射 表示。免疫共軛體係以q4dX3模式投服。治療攝生法 之最大耐受劑置（> MTD 〃）傜定義為在給定計割表上 産生$20%致死率之最高劑量。 在表8中所示之數據中，阿徽素之最大劑量注射産生 等於1.1LCK之抗腫瘤活性，但未見及腫瘤消褪。 BR64—ADM共軛體産生等於>10LCK之抗腫瘤 (請先閲讀背而之注意事項朴堺寫本頁) 本紙张尺度边用中BS家榀準（CNS)TM規怙（210X297公;《：) 81. 2. 20,000 -79 - 2139ΓΛ Λ 6 Η 6 經濟部屮央1¾準>tocx工消Λ··合作杜印3i 五、發明説明（77) 活性（在所有測試劑量下）且在5ms/kg, 8mg/kg 及1 Omg/kg 8只64_八0!4之剤量分別見及8 9. 炻，78¾及100%痊癒率。在8mg/kg或lOmg /kg之L 6 - ADM共軛體劑置下産生抗腫瘤活性（分別 為1. 8和3. 5LCK),其顯著優於最大置之阿徽素 ，但小於等劑量之内在化BR64—ADM共轭《。因此 ，由數據示出結合未内在化L6—ADM共軛饑的抗腫瘤 活性優於未共軛阿徽素，用L6—阿徽素共軛醑之治療産 生之抗腫瘤活性低於用相似劑量内在化B R 64 —阿徽素 共軛體之活性。 測試V I Ch彳RR96-ADM共舨鵲^勝肉杭睡瘤活袢 評估Ch i BR96 — ADM共轭體對抗已建立之人 類肺（L 2 9 8 7 "),乳（'、M C F 7 ",可得自 A T C C , accession number ATCC HTB22 ；亦見於 Ι· He 11s t r〇m t e t a 1·，Cancer Research 50 = 2183 (19901) ，和結腸（"RCA" form M· Brattain，Baylor Universi-t y ；亦見於 I· Hellstriim, e t a 1 · , Cancer Research 50 :2183 (1990))腫瘤之抗腫瘤活性。 如測試V中針對L 2 9 8 7所述地維持動物且對 MC F 7及R CA及L 2 9 8 7人類腫瘤細胞糸的腫瘤異 種移植模式。物質如測試V中所述投服。 (請先閲請背而t注意事項孙艰寫本页) 本紙法尺度边用中a S家槔準（CNS)IM規tM210x297公:a：) 81. 2. 20,000 -80 - 2139^1 Λ 6 η 6 經济部中央榀準^β工消"合作社印^ 五、發明説明（78) 對具有L2987人類肺腫瘤之動物，治療通常在平 均腫瘤大小為75mm3 (腫瘤移植1 2 — 1 7天後）時 開始。平均TVDT為4. 8±0. 9天而在腫瘤大小為 5 0 0mm3時評估抗腫瘤活性。 MC F 7腫瘤是一種和雌激素有關之人類乳部腫瘤細 胞糸。無胸腺鼹鼠係以0. 65mg (64天釋放速率） 雌二醇九粒（Innovative Research of America, Toled-〇，Ohio)在腫瘤移植當天移植。治療像當平均腫瘤大小~ 為100mm3 (通常為腫瘤移植13天後）時開始。 MCF7腫瘤之平均TVDT為6.4土2. 0天而在 5 0 0mm3下評估抗腫瘤活性。 對具有RCA結腸腫瘤之動物而言，治療傜在平均腫 瘤大小為75mm3時，腫瘤移植15天後開始。RCA 腫瘤異種移植之平均TVDT為9. 5士1. 5天而在 40〇111111:>下評估腫瘤活性。在1^2987,1^〇尸7 及RCA異種移植模式中最適宜之阿徽素抗腫瘤活性的數3 據總列於下表及參考圖形中。 ChiBR96_ADM共轭髏之抗腫瘤活性與最理 想的阿徽素及等劑量之未結合（I gG)免疫共轭體的抗 腫瘤活性相比較。在毎一模条中，已建立腫瘤之完全腫瘤 消褪和/或治癒俗在投服耐受劑量之Ch i BR96 — A D Μ共軛體之後見及。 説明Ch i BR96 — ADM共轭體抗原一專一性抗 4. 腫瘤活性的代表性數據示於圖9和10中。如圖9中所示 本紙張尺度边用中a B家楳準(CNS) TM規格（210X297公龙) ~ 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注念事項再艰寫本頁) -81 - 213921 Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準^工消"合作社印51 五、發明説明（79) 地，由非經腸方式投服l〇mg/kg劑置之 ChiBR96 - ADM 共轭體（MR = 4. 19)産生 等於>10LCK之抗腫瘤活性。在Ch i BR96 — ADM共軛體之此一劑量下，78%鼹鼠之腫瘤被治癒而 另外1 1%之鼹鼠産生完全腫瘤消退。投服5mg/kg Ch i BR96 — ADM共轭髁亦産生等於> 1 OLCK 之抗腫瘤活性，88%腫瘤治癒而12%完全腫瘤消退。 投服Ch i BR96 — ADM共軛體之後見及之抗腫瘤活5 性（>10LCK)實際上優於最理想阿徽素（1. 0 LCK)所見及的。ChiBR96 — ADM共軛餵亦強 於最理想之阿徽素；亦即，在5 m g / kg阿徽素同等物之 劑置下測得之Ch i BR — 96 —ADM共軛體抗腫瘤活 性優於在8mg/kg劑量下測試之阿徽素抗腫瘤活性。未 結合人類IgG共軛體（MR = 7. 16)在lOmg/ kg阿徽素同等物劑置下測試時對L 2 9 8 7異種移植物無 活性，·由此證明Ch i BR96 — ADM共軛體之較優異~ 活性係由於免疫共軛體與L 2 9 8 7腫瘤細胞之抗原專一 性結合所致。 類似之數據示於圖1 0中。如圖中所示地，在1 ◦ mg/kg阿徽素同等物測試下之Ch i BR96 — ADM 共軛體（M R = 5. 8)産生等於>1 OLCK之抗腫瘤 活性。在此一劑量下見及90%腫瘤治癒及1〇%完全腫 瘤消褪。投服5mg/kgCh i BR96 — ADM共軛體 産生4. 8LCK,10%治癒，50%完全及1〇%部 本紙張尺度边用中BH家樣準(CNS)IM規tS(210x297公；《：) —— " 81. 2. 20,000 (請先閲請背而之注意事項再项寫本頁) -82 - A6 B6 五'發明説明（） 80 份腫瘤消褪。Ch i BR96 — ADM共軛髏之抗腫瘤活 性大大地超過最理想阿徽素（1 . 6 L C K ),以及，如 上所述地，ChiBR96—ADM共軛體強於未共軛之 阿徽素。未結合之I sG — ADM共軛體（MR = 7. 16)在10mg/kg下無活性。 由''鬆弛"抗膜技術製得且對抗己建立L2987肺 腫瘤異種移植評估之各種Ch i BR96 — ADM共軛饈 之各種組成物之抗腫瘤活性示於表II中。 {請先聞讀背面之注意事項再填fljsr) .装. •訂…： •綠· 經濟部中央揉準局印製 78. 8. 3,000 甲 4(210X297 公发） -83 - tb 9 3 2 66 ΛΒ 五、發明説明（矿1) 表I I : Ch i BR96-ADM#«affi®tB2*L2987Ammsmtmm: 經濟部+央榀準x;n工消赀合作社印¾ 舰 Wkg) % Tuaor Re&ressions mm ADM Antibody 賴 LCK PR CR Cure No-of Mide ChiBR96-ADM-6.8S 15 615 ip >10 10 0 80 10 10 410 ip.. >10 0 0 89 9 8 328 iv >10 0 0 100 9 5 205 iv >10 0 22 78 9 ChiBR96-A»f-4.19 15 980 ip >10 0 11 89 9 10 654 ip >10 11 11 66 9 5 327 iv >10 0 11 89 9 2-5 164 iv >10 0 22 78 9 ChiBR96-ADM-6.85 10 410 ip >10 11 11 78 9 8 328 iv >10 0 0 100 9 5 205 iv >10 0 11 89 9 ChiBR96-ADM-4.19 10 654 ip >10 0 0 100 9 5 327 iv >10 0 0 100 9 ChiBR9&-ADM-4.19 10 654 ip >8 0 22 78 9 5 327 ip >8 0 11 89 9 OiiBR96-AEM-5.80 10 500 ip >10 0 10 90 10 5 250 ip >4.8 10 50 10 10 ChiBR96-ADM-6.82 5 204 iv >10 22 22 55 9 2 82 iv 3.5 44 33 0 9 1 41 iv 2.0 0 22 0 9 ChiBR96-ADM-6<82 10 400 ip >5.3 11 11 56 9 5 200 ip 4.8 30 10 40 10 2.5 100 ip 2.9 30 0 30 10 1.25 50 ip 1.1 11 0 11 9 0-62 25 ip 0 0 0 0 9 5 200 iv >5.3 10 20 7Ό 10 2.5 100 iv 2.9 22 33 0 9 1-25 50 iv 1.5 11 11 0 9 0.62 25 iv 0.6 0 0 0 9 阿麟 8 - iv 1-1.8 3.6 0 0 SS * 4 d x (請先閲讀背面之注意事項再？{本頁) 裝· 訂_ 線. 本紙法尺度边用中困國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃）
2I392I A6 _ B6_ 五*發明說明（） 82 如表中所示地，Ch i BR96 —ADM共轭體之抗 腫瘤活性優於最理想之阿徽素而Ch i BR96 — ADM 共軛鳗係為6 — 8倍強於未共軛阿徽素。 亦評估Ch i BR96 — ADM共軛鼸對大的（ 2 2 5 mm3)已建立L 2 9 8 7腫瘤的抗腫瘤活性（圖 1 1)。投服劑置為 1 〇mg/kg 之 Ch i BR96 — ADM共軛髏（MR = 6. 85)産生等於>1〇LCK 之抗腫瘤活性而見及7 0¾治癒和3 0%部份腫瘤消褪。 使用己建立（5 ◦— 100mm3) L2987人類 肺腫瘤異種移植物評估未共軛Ch i BR96抗臛之抗腫 瘤活性。如表I I I中所示地，在100, 200或 400mg/kg投服劑量下之Ch i BR96抗體對已建 立L2987腫瘤無活性。Ch i BR96和阿徽素混合 物之抗腫瘤活性不同於單獨投服阿徽素之活性。因此，
Ch i BR96 — ADM共軛體之抗腫瘤活性證明共軛體 本身之效力而非抗體與阿徽素之協乘抗腫瘤效力。 本紙伕尺度適用中0 8家捻準(〔?<5)〒4規格(21〇乂297公釐} -85 - •1 CM 9 321 66 ΛΒ
五、發明説明（¾丨） 弄T T T
Ch i BR96, m&Ch ί BR96H?|5ga5^g^ii己鼓L2987AJS 經濟部屮央1¾準x;=zi工消赀合作社印¾ mst (ng/kg)a 一-- msm ADM ChiBR96 Log m&m PR 0¾ Cure 目 阿麟 8 - 1.5 0 0 0 9 chime - 400 0 0 0 0 8 - 200 0 0 0 0 8 - 100 0 0 0 0 8 阿麟+ChiBR96 8 400 1.8 11 0 0 9 8 200 1.6 0 0 0 9 8 100 1.9 0 0 0 8 以 q 4 d x 總。 本紙張尺度边用中國S家ii準(CNS)甲4規tM210x297公；) 〆n. (請先閱讀背面之注意事項再；f .本頁) 裝· 訂_ 線- A6 B6 84 五、發明說明（ 請 先 閱 ik 背 、面 I 再 s填 本 頁 總而言之，ChiBR96-ADM共轭醱證明了對 已建立L 2 9 8 7人類肺腫瘤評估時之抗原專一性抗腫瘤 活性。Ch i BR96 - ADM共軛饈之抗腫瘤活性優於 最理想阿徽素，Ch i BR96和阿徽素之混合物，以及 等劑量之未結合共軛體的活性。Ch i BR96 — ADM 共軛體約6倍強於未結合之阿徽素。在2 2. 5m g /kg Ch i BR96 - ADM共軛髏劑量下，在50%經處理 動物見及治癒或已建立腫瘤之完全消褪。 如圖12中所示地，ChiBR96—ADM共軛睡 (MR = 7. 88)具有對已建立（75-125mm3 )MCF7腫瘤之抗原一專一性抗腫瘤活性。由i p或 i v途徑投服5mg/kg劑量之Ch i BR96 — ADM 共軛體的活性（4. 2LCK)優於最理想阿徽素（ 妗汧郎屮央標小局0工消';:'合作杜印乂 1. 4LCK)或等劑量未結合igG共軛體（1. 2 LCK)。ChiBR96 — ADM 及未結合 IgG-ADM共軛體之抗腫瘤活性列於表I V中。由於腫瘤成長 所需之雌二醇補充作用，所以，Ch i BR96 — ADM 共軛體之MT D和自由阿徽素之MT D粗似的在MC F 7 模式中較低。 -87 - 本纸ft尺度適用中國國家榇準(CNS) T<1規格（210x297公釐）
I 2139^1 Λ 6 Β 6 五、發明説明«) 表IV ChiBR96~ADM 已E5>ICF7通 經濟部屮央標準X;A工消伢合作社印¾ ms (mg/kg)° * · * mmm mm ADM ChiBR96 m. Log 膽 舰 PR CR 獅 目 ChiBR9&-ADM- 7.88 10 350 ip _e> - - - 10 5 175 ip 4.2 30 0 0 10 5 175 iv 4.2 50 10 0 10 IgG-ADM-7.16 5 225 ip 1.1 0 0 0 10 2.5 112 ip 0.6 0 0 0 10 阿麟 2.5 112 iv 0.8 0 0 0 10 6 0 iv 1.4 0 0 0 10 °所荀腺Mq4dX3B^艮6 〇96mm 本《法尺度边用中国國家棕準（CNS)甲4規格公；ii：) (請先閱讀背面之注意事項再< 本頁) 86 A6 B6 五、發明說明（ 亦在RCA人類结腸癌模式中評估Ch i BR96 — A DM共軛體之抗原專一性抗腫瘤活性及劑量反應。 RCA腫瘤對未共軛阿徽素之敏感性小於L 2 9 8 7及 MCF7腫瘤之敏感性。此外，如前所述地，RCA腫瘤 具有二倍於L2987或MCF7腫瘤之腫瘤龌積，脈管 化較差，且輻射檫記BR64抗鐮之局部化作用在RCA 腫瘤中低於L2987腫瘤中。如圖13中所示地，在 1 Omg/kg投服劑量下之Ch i BR96 — ADM共軛 體之抗腫瘤活性（MR = 7. 88)優於阿徽素及等剤量 之未結合IgG共軛鼸（MR = 7. 16)。如表V中所 示地，在1 Omg/kg劑量下測試之Ch i BR96-ADM共軛體産生等於>3LCK之抗腫瘤活性。在此一 劑量下之Ch i BR96 — ADM共軛體産生98%治癒 及11%部份腫瘤消褪。在此一實驗中，未结合共轭體産 生等於0 . 4 L C K之抗腫瘤活性。因此，在此一實驗中 ,BR96—ADM共軛髏産生89%已建立腫瘤之治癒 率，而未共軛阿徽素則無活性。 (請先《靖背面.之注意卞項再填穷本頁) .ΗΛ-Ϊ郎十央 ίέΗ1-局 Π 工;·«·;;合作ί.ί,ϊ-^ 本纸ft尺度適用中國a家蜞準（CNS>甲4規格(210x297公釐） -89 - 9c〇 % 66 ΛΒ
五、發明説明（β 0)表V
Ch i BR96-ADMi^^E^B3i*RCAA^JIi®S^a^it#rSn®SStt 經濟部小央標準乃U工消价合作社印51
触 («g/kg)a -- .· 褪 mm ADM ChiBR96 m Log * m PR CR m 8^:目 ChiBR96-ADM- 7·88 10 350 ip >3 11 0 89 9 5 175 ip 0.6 11 22 11 9 2.5 85 ip 0.2 0 0 0 9 2.5 85 iv 0.6 11 0 0 9 IgG-ADM-7.16 阿麟 10 405 ip 0 0 0 0 9 8 0 iv 0.4 0 0 0 9 0 所有^«J^q4dx3：6^M - --> (請先閲讀背面之注意事項再？{ 本頁) 裝. 訂 本紙張尺度边用中as家標準（CNS)甲4規格（210X297公及) -^ Ό ^ A6 B6 五、發明説明（）
8S 總之，Ch i BR96 — ADM共轭《在RCA人類 結腸腫瘤模式中具有抗原専一性抗腫瘤活性。在投服5_ 10mg/kg劑量之Ch i BR9 6 — ADM共軛龌之後 見及已建立RCA腫瘤之治癒及完全消褪。 本發明已參考特定實例，物質及數據說明。如熟悉此 藝之士所了解的，使用或製備本發明不同檫的其他方法可 能是可利用的。前述其他方法係涵括在以下申請專利範圍 所定義之觀念及精神内。 {請先閱讀背面之注意事項再填"本页) ：-^_-!i: — 本Mii尺度適用中國國家梂毕（CNS)f4^格（210x297公釐） 一91 一

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 修—DTI ' 年 η [；! 獨元 I 六、申請專利範圍 I公々Γ :: 附件一： 、八 ----—~一 第81100979號申請專利案 中文申請專利範圍修正本 民國82年1月修正 1 ·通式（I I a )化合物： ^=N- NHCOC CH2D η- r (工la) · 式中： D示能形成腙之藥物部份； η示整數1 一 1〇;以及 R 示 Michael 加成受體（Michael Addition Receptor) Ο 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，式中，D示胞 毒性藥物。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，式中，d示恝 環素（anthracycline)抗生素，長春花生物鹼，絲裂徽 素，博菜徽素（bleomycin),胞毒性核苷，蠖啶或鬼臼 素。 4 .如申請專利範圍第3項化合物，式中，D示Μ環 素抗生素。 5 .如申請專利範圍第i _ 4項中任一項之化合物， 式中，R示馬來醯胺基部份。 6 .通式（I I b )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁). i裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 01.9.10,001 A72139^ l D7 六、申請專利範園
    (lib) (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) •丨裝 經濟部中央棣準局S工消費合作杜印製 式中： 整數1 _ 1〇； Ri 示一 CH3, - CH2〇H， -CH2〇CO (CH2) 3CHj 或 -CH2OCOCH (OC2H5) 2； RaTK—OCHa, — OH或 H ; R4示一NH2，一NHC〇CF3, 4-嗎啉基，3—氰 基一 4一嗎啉基，1 一哌啶基，4_甲氧基一 1—哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氡甲基胺或1 一氡基一 2 一甲氧基乙胺； R5示一 0H, — OTHP 或 H; R«示一 0H或H,唯其先決條件是當R5*_OH或 -〇THP時，Rs不為一〇H;以及R示Michael 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）~ ^ ~ 81.9.10,000 訂_ B7 C7 D7 六、申請專利範圍 加成受體。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，式中，η示5 Ο 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，式中，R示馬 來醯亞胺部份。 9.通式（lie)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 〇
    (He) 經濟部中央標準居貝工消费合作社印製 式中： Ri*-CHh-CH2〇H， -CH2〇CO (CH2) 3CH3 或 -CH2〇COCH ( O C 2H 5) 2 ； R：}示一OCH3,-OH或H; 示一 NH2, -NHCOCF3, 4 — n馬啉基，3 — 気 基一 4 一嗎啉基，i —哌啶基，4 —甲氧基一 l —哌 啶基，苯甲胺，二苯甲胺，氣甲胺或1一氣基一2— 甲氧基乙胺； R5*-〇H, - OTHP 或H; -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 ----D7 六、申請專利範園 R «示一0H或H，唯其先決條件是當R5示一〇H或 一 OTHP時，r6不為一 〇H:以及 η示整數1~1〇。 10·如申請專利範圍第6—9項中任一項之化合物 ，Μ環素部份是選自阿徽素（adriamycin),道諾微素（ daun〇mycin)，第托徽素（det〇rubicin)，卡米諾徽素 (carminomycin),依達徽素（idarubicin)，依吡徽素 (epirubicin) ，AD— 32，4 一嗎啉基一阿徽素和 3/ —去胺基-3/ - （3 -氡基—4 一嗎啉基）一跺若 徽素。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中，蒽 環素係為阿徽素。 1 2 .通式（I )化合物： (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) τ 〇z=N-NHC〇CCH2Dn—A—S (〔CH2〕p-C- NH, X 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製 (I) 式中： D示能形成腙之藥物部份； η示整數1 一 1 0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 4 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 經濟部中央標準扃员工消費合作杜印製 六、申請專利範团 p示整數1 一 6 ; Y示 〇 或NH2*Ci2-; z示0或1 ; q不約1 一 1〇； X示選自免疫球蛋白及波貝辛（bombesin)中之配位基； 以及 A听Michael加成加合物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之化合物，D示胞毒 性藥物。 1 4 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，式中，D 示Μ環素抗體，長春花生物鹼，絲裂黴素，博菜徽素，胞 句!性核甘，蝶旋或鬼白毒。 1 5 .如申請專利範圍第i 2項之化合物，式中，D 示Μ環素抗體。 1 6 .如申請專利範圍第χ 2項之化合物，式中，η =5 〇 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，式中，a 示琥珀醯亞胺基部份。 1 8 .如申請專利範圍第]_ 7項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 19.如申請專利範圍第丨8項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4，鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .丨裝- 訂. 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 % Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团 合型BR96，鬆弛嵌合型BR64，鬆弛嵌合型L6 ; 及其部份。 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 2 1 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，式中，X 不波貝辛。 2 2 .通式（I a )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再璜窝本頁)
    (la). i裝- 訂· 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 式中： RiT]\— CHa, — CH2O, -CH2〇CO (CH2) -CH2OCOCH (OC2H5) 2; R4 示一 NH2, - NHCOCFa，4 -嗎啉基，3 — 氡 基一 4 一嗎啉基，1 一哌啶基，4_甲氧基一 1_哌啶基 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 0 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 2139^1 六、申請專利範团 ，苯甲胺，二苯甲胺，氰甲胺或1_氡基一2一甲氣 基乙胺； R5示一 ΟΗ,-ΟΤΗΡ 或H; Re示一 ΟΗ或0Η,唯其先決條件是當R5示一 〇Η或 一〇THP時，Re不為一〇H; η示整數1—1〇; ρ示整數1—10; Υ示 0 或 NH2*CJ2-; z示◦或1 ; q示約1 — 1 〇 ;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，γ 示〇，p = 2而z=l。 2 4 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，γ = NH2*Cj?_, p = 3，而 z=l。 2 5 ♦如申請專利範圍第2 2項之化合物，式中，z =0 〇 26·如申請專利範圍第2 2項之化合物，蒽環素抗 體部份是選自阿徽素（adri amycin),道諾徽素（〇1&1111〇-m y c i η)，第托徽素（j e t o r u b i c i η),卡米諾徽素（c a r -minomycin),依達黴素（idarubicin),依吡徽素（ep 一 irubicin) ，a D — 3 2 , 4 —嗎啉基一阿徼素和？ / -去胺基—3 z — (3 —氰基一 4 一嗎啉基）一去氧徽素（ deoxyrub i c i n)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼)~一 1 ; 8L9.10.000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
    經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^139 I A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之化合物，其中，Μ 環素傜為阿徽素。 1^8.如申請專利範圍第26項之化合物，其中，X 示免疫球蛋白或其一部份。 29·如申請專利範圍第28項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 合型BR96,鬆弛嵌合型BR64,鬆弛嵌合型L6; 及其部份。 3 0 .如申請專利範圍第2 9項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96;或其部份。 31·如申請專利範圍第22項之化合物，式中，X 示波貝辛。 3 2 .通式（I b )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂- 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製
    〇 0 (lb) q 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -5 - 81.9.10,000 A7 B7
    六、申請專利範園 式中： η示整數1—1〇; Q7K約1 一 1〇;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中，X 不選自下列之免疫球蛋白BR64, L6, 鬆她（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6 , 嵌合型BR96,嵌合型BR64,嵌合型L6,鬆弛嵌 合型BR9 6,鬆弛嵌合型BR64,鬆弛嵌合型L6 ; 及其部份。 3 5 .如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 3 6 .如申請專利範圍笫3 2項之化合物，式中，X 示波貝辛。 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁). 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製
    -Xq y 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 A7 B7 丨213似__Z 六、申請專利範团 式中： q示約4一8;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基。 3 8 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，式中，X 示免疫球蛋白，或其一部份。 39.如申請專利範圍第38項之化合物，其中，X 示選自下列之免疫球蛋白：BR96, BR64, L6, 鬆弛（relaxed) B R 9 6 ,鬆弛 B R 6 4 ,鬆弛 L 6， 嵌合型BR96,嵌合型BR64，嵌合型L6,鬆弛嵌 合型B R 9 6 ,鬆弛嵌合型B R 6 4 ,鬆弛嵌合型L 6 ; 及其部份。 4 ◦.如申請專利範圍第39項之化合物，其中，X 示嵌合型BR96,鬆弛嵌合型BR96 ;或其部份。 4 1 .如申請專利範圍第3 7項之化合物，式中，X 示波貝辛。 4 2 ♦通式（I d )化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁> I裝_ 訂·
    經濟部中央標準局工消費合作社印製 81.9.10,000 A7 B7 C7 ^ l__£7_ 六、申請專利範園 式中，q示約4一8而Ig示鬆弛嵌合型BR96抗體， 或其一部份。 43. —種還原免疫球蛋白或其一部分之方法，其包 括： (a)在惰性氣體下及在pH6—8及約2〇° 一 50°之溫度的條件下以一還原劑，即DTT (二硫代 蘇醇），來還原該免疫球蛋白或其一部分，且DTT對配 位體之濃度比範圍為約1:1至20:1;再 (b )回收·産物。 4 4 .如申請專利範圍第4 3項之方法，其中，免疫 球蛋白傜選自BR64,嵌合型BR64, BR96,嵌 合型BR96, L6,嵌合型L 6 ,或其一部份。 45.如申請專利範圍第44項之方法，其中， DTT對配位基之莫耳比值為約1:1至ι〇:ι。 4 6 ♦如申請專利範圍第4 5項之方法，其中， D T T對配位基之莫耳比值為約6 : 1至約1 〇 : ；l。 4 7 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中，還原 步驟之pH值為約6. 0至約8. 0。 4 8 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中，還原 步驟pH值為約7. 〇至約7. 5。 4 9 .如申請專利範圍第4 8項之方法其中，産物 你？8由渗滴（diafiltration) 純化。 50.如申請專利範圍第49項之方法其又包括以 下步驟，用通式（I I a )化合物： :紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297¾货）-- -----------------------裝------ΤΓ-----f·-Λ {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁). A7 C7 ____ D7 六、申請專利範園 CD] N-NHCO (CH2) n- R 適 度 尺 張 紙 本 經濟部中央標準局β：工消费合作社印製 (式中，D示藥物部份，n示整數i — 1〇,而尺示Mi_ chael加成受體） 還原免疫球蛋白。 5 1 .如申請專利範圍第5 〇項之方法，其中，藥物 部份是葸環素抗體，R示馬來醯亞胺基部份，而η示5。 5 2 .如申Β青專利範圍第5 1項之方法，其中，慈環 素抗體是阿徽素。 5 3. —種經還原之免疫球蛋白，其俗由如申請專利 範圍第4 3項之方法製成，該免疫球蛋白像選自β r 64 ，嵌合型BR96， SN7,人類IgG及嵌合型L6中 Ο 54. —種藥學組成物，係用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自體免疫失調或其他類似疾病狀態，其 包含作為活性成份之通式（I a)化合物： Ο γ S〔CCH2〕p-C-NH〕：
    (la) 81.9.10.000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂. '-f 國國家標準（CNS)甲4规格（210 X A7 B7 C7 D7 六、申請專利範团 式中： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Ri/K-CH3, ~CH2〇, - CH2〇C〇 (CH2) 3(：^[3或 ~CH2〇C〇ch (〇c2H5) 2； R3示一 〇CH3, - oh或Η; R4 示一 NH2, ~NHC〇CF3, 4—嗎啉基，3 — 氡 基—4 一嗎啉基，1 一哌啶基，4 一甲氣基—i —呢 旋基，苯甲胺，二苯甲胺，氛甲胺或丨一気基—2 — 甲氧基乙胺； 示—OH,— OTHP 或 H; Re示一 〇H或〇H,唯其先決條件是當R5示一 0H或 一 OTHP 時，不為 _〇H; η示整數1一1〇； Ρ不整數1一10; I Υ示 0 或NH2*Cj?-; z示0或1 ; Q示約1一10;以及 經濟部中央揉竿局员工消費合作社印製 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； 以及藥學上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 55.—種藥學組成物，僳用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自髏免疫失調或其他類似疾病狀態，其 包含作為活性成份之通式（lb)化合物： 81.9.10,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297幺釐） 94J. A B cn 六、申請專利範团 0
    S--X
    OH NH2 」q (請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) (lb). 裝· 式中，η示1 — 1 〇 ; q示約1一1〇;以及 X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； 以及藥學上可接受載體，稀釋劑或賦形劑。 5 6 .如.申請專利範圍第5 5項之藥學組成物，其中 ,η = 5 , X示鬆弛嵌合型B R 9 6抗體而q示約4 一 8 57.‘一種藥學組成物，傜用於治療癌症，病毒及其 他致病原之感染，自體免疫失調或其他類似疾病狀態其包 含作為活性成份之通式（I d )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）—_ 81.9.10,000 訂. 經濟部中央標準房貝工消费合作杜印製 .1 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团
    (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝· ，或其一部份）， 以及藥學上可接受之載體，稀釋劑或賦形劑。 訂· 58. 如申請專利範圍第12—42項中任一項之化 合物，其係用於治療，諸如癌症，病毒其他致病原之感染 ，自體免疫失調或其他類似疾病狀態之疾病。 59. —種製備通式（I)化合物之方法： 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 杜 印 製 T 〇rrrN-NHC〇CCH2Dn—A S (CCH2〕p-l!-NH)z — X (I) 其包括： (a )令通式（I I a )化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗〇 X 297公釐） 81.9.10,000 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利範圍 [D^4-NHC〇CCH2Dn-R(Ha)與通式（I I I )化合物反應： HS (cch23p-c-nh)2- X (III) , Jq或者(b )令通式如下之化合物： 〔D - ( C = Ο )〕 與下式化合物反應 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -Xq 式中：D示能形成腙之藥物部份 η示整數1 _ 1 0 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 16^ 81.9.10,000
    «濟部中央標準居Λ工消费合作社印製 六、申請專利範困 p示整數1 — 6 ; Y示 0 或 z示0或1 ; q示約1 — 1 〇 ; X示選自免疫球蛋白及波貝辛中之配位基； R示Michael加成受體； A示Michael加成加合物；以及，若必要時，分離産物。 6〇.如申請專利範圍第5 9項之方法，其中，χ示免疫球蛋白，或其一部份。 6 1.如申請專利範圍第6 0項之方法，.其中，X示 選自下述之免疫球蛋白：BR96, BRs4, L6,嵌 合型BR96,嵌合型BR6 4,嵌合型Lg,鬆她（r_ elaxed)BR96,鬆弛BR64,鬆弛L6,鬆她嵌合 型BR96，鬆她嵌合型BR64,鬆她嵌合L6 ;及其 部份。 6 2 .如申請專利範圍第6 1項之方法，其中，免疫 球蛋白為嵌合型BR96，鬆弛嵌合型BR96,或其一 部份。 6 3 .如申請專利範圍第6 2項之方法，其中，D為 Μ環素ί几體，且係選自阿徽素（adriamycin).，道諾徽素 (daunomycin)，第托徽素（detorubicin),卡米諾徽素 (carminomycin),依達徽素（idarubicin),依吡徽素（ epirubicin)，A D _ 3 2 , 4 _ 嗎啉基—阿徽素和 3 -一去胺基一 3/ — （3 —気基一 4_嗎咐基）一去氧徽素 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) --裝. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）—17 81.9.10,000 六、申請專利範团 (deoxyrub i c i η) Α7 Β7 C7 D7 6 4 . 如 申 請 專 利範 圍 第 6 2 項之方法， 其 中， Μ環 素抗體 為阿徽 素 Ο 6 5 . 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 6 4 項之方法， 其 中， η示 5 〇 6 6 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 6 5 項之方法， 其 中， ζ示 0 〇 6 7 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 6 6 項之方法， 其 中， q 約4至約8。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨裝 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 张 紙 本 釐 公 97 2 X ο 21 /V 格 规 4 甲 S) N 81
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