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TW202448B - - Google Patents

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TW202448B
TW202448B TW081104270A TW81104270A TW202448B TW 202448 B TW202448 B TW 202448B TW 081104270 A TW081104270 A TW 081104270A TW 81104270 A TW81104270 A TW 81104270A TW 202448 B TW202448 B TW 202448B
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Sanofi Elf
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Description

£02448 Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（1 ) 本發明係81於與臞囊收箱素（cholecystokinin)及胃泌 素（gastrin)受«相互作用之雜環衍生物。 臟囊收埔素（CCK)是一種多肽荷爾蒙·其在活《内以含 8-39僩胺基酸之幾種形式發生。其對膽管，宵腸道及在中 檷及末稍神經系统上持有許多生理活性，可參考由J. E. Morley在 Life Sciences, 1982, 3Q. p. 479- 493之論文 ，此篇代表其本身性霣之一詳佃回顧。藉特異性拮抗釀已 蛵偵Λ出CCK受β的二種不同群體；A型群《特別存在胰 臟•鼸囊及中樞神經系統的某些區帶•而B型則主要發生 在中檷神經系統。 霣泌素是一種多肽蒱爾蒙，其特別作用於霣之酸性分輅 :其5C-纗胺基酸與CCI(者相同。 甭泌素及/或CCK-拮抗化合物已經被描迷者，尤其是 progluBide，對-氣苯甲釀-L-色胺酸，或最近的纆取代 苯并二氮雜革•其為CCK A受《之特異性拮抗劑•諸如 3S(-)-N-2-n-甲基-2-氧基-5-苯基- 2,3-二氫 苯并二氰雜箪-3-基]-2-吲哚羧釀胺（J. Med. Che·.. 1988· 3丄，2235-46)或CCK B受《之特異性拮抗颺·諸如 3R(O-N-U -甲基-2-氧基-5-苯基- 2,3 -二 β-1Η-1,4 -笨并 二《轅革-3-基]-Η·-[3-甲苯基]_(£»1「.』· Pharmacology, 1989, L£L2_, 273-280) 0 嚷唑CCK-拮抗劑被描述在软洲專利-A-0432 040。 |,| II " ...................................________. 而且，下式（A)之經取代噻唑： (請先閲诉背而^注意事項^蜞寫本頁) -3 - 本紙張尺度边用中8國¥：樣毕（CMS) 規格（210x297公及） 81. 6. 10,000張（H) 202448 Λ 6 η 6 五、發明説明（2) Η
A
NHCO (A) 式中At代表2,4-二甲氧笨基；2,3,4-三甲氧笨基或蠊環基 ，諸如3,4-二氳-7-甲氧基-2,2,8-三甲基苯并吡嚙 -1-211-6-基或3,4-二氳-7-甲氧基-2,2-二甲基苯并吡哺 -1 -基 - 2 Η - 6 -基，被描述在 I n d i a n J . C h e . , S e c . B . 1988, 27(B) 7, 629-32，當作持有殺细菌或殺興菌性霣者
NHC
B (B) (請先閲讀背而之注意事項洱堝寫本頁) 裝- 線- 經濟部屮央榀毕·An工消作合作社印奴 式中队代表氲或澳原子者被描述在Che·. Pha「i 1977 , 25 (9), 2292-9 ·當作持有抗炎性霣者。 式Ο之其他經取代嗔唑： ·* * 1 -....... ho2ch2c^s^nhco-<^〇)
•N C〇2H
Bull
Cl
(Q 本紙張尺度边用中a B家榀準（CNS) TM規岱（210><297公:«：) 81. 6, 10,000張（H) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5) 持有免疫促進_及抗炎性霣並且被描述在Arch. Ieiunol. Ther. Exp., 1978, 26(1-6), 921-9〇 式〇之纆取代4-«啉羧鼸胺： Η
NHCO
(D) 在Che·. Abst. 112(13), 115589 x被提及，當作持有殺 綑菌及濟毒劑性質者。 根據本發明之化合物是式（I )之經嫌«取代2-胺基噻唑
R V、
Rl I N-C-Z II 〇 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線_
R
N (I)
IV 經濟部屮央標準劝Π工消"合作社印製 式中 - Ri代表fi原子；（Ci-“）烷基或具（Ci-C*)烷基之苯 亞烴基；式- Zi-NI^IU之胺基亞烴基•其中h代表 (C2-C4)亞煙基且R*及Re分別代表Η或（“-Cd烷基或與 5- 本紙张尺度边用中S Η家標毕（CNS) Ή規格（210X29V公龙） 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 Π6 五、發明说明⑷ gjg接之《原子，形成鰌和_瓖諸如：嚅«基，％咯啶基 ,H-六«吡啶基，六氫吡畊基或（Ci-Cs) 4-烷基六氫吡畊 _ ; S-Z2COORe之視情況酯化羧亞煙基•其中Ζ2代表 (Cl-c*)亞嫌基且R«代表η或（(Μβ)烷基；（c2-ce> m g想3i ;式-Za-COHR^Re之胺基甲釀亞煙基•其中Z3代表 (Ci-Cd亞《基且h及R*分別代表Η或（Ci-“）烷基， 或具Η之雑瓖例如：NR*RS ; (Cz-Ce)羥亞《II ,或 ih-Cio)烷氧亞烴基； _ RIV代表未被取代或被一或多钃（Ci-D烷基取代之 (C3-C7)環烷基；芳基諸如苯基其為未被取代或钃薄 一或多僩選自鹵素*尤其氣或氟取代基者，（Ci-Ce) 烷基*及（Ci-Cs)烷氧基及硫代烷氧基，硝基及三氟 甲基或諸如螓瓖•其包含至少一雜原子選自〇, s及 Η，尤其呋_基，噻吩基，吡咯基，吡唑基·咪唑基 ，吡啶基•吡畊基，《1«基及噻唑基.其視情況被 (Ct-Cs)烷基或di索原子或（Ci-Ca)烷氧基取代者成 Riv 及 Rv起代..··表-------------------------- ,
經濟郎屮央找半劝Α工消作合作杜印51 «嚐唯環之4位上的笨基碳结合且其中u等於1-3者· 視情況钃帶一或多届Up)取代基U,其為相阗或相舆，m 自鹵素原子，（G-Cd烷基及烷氧基，确‘基及三氟甲基· -6- 81. 6. 10,〇〇〇张（Η) (請先閱讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 本紙5民尺度边用中明Η家標準(CNS) TM規怙（210X297公度） 202448 82.12.2 2 Λ 6 [? 6 五、發明説明（5) np 等於 0-3; ‘ - Rv代表-(CH2) _-X基，其中β是0-5且X代表 • '鹵素原子•較佳溴原子，羥基· （C3-C7)環烷基， 苯基其可被選自鹵素原子·（Ca-Cs)烷基或烷氧基 '，或硝基，胺基*羥基或三氟甲基其中一基取代者 遘自 -COOH； -COOXj -O-COX!; -SCOX!； (OJq-S-Xi with.q = 0.1 or 2; -O-COOXj； N-CO-Xi with X3 = H or (C^Cj) .alkyl; X3 -NH-C-O-X,； -O-C-NH-Xi； -NH-C-NHXi with W = O or S;II « I〇〇 w -NH~C-(CH2)b-C00H with s = 2,3,4II o (請先閲請πώ'之注意事項#艰¾本頁) 裝- 訂 經濟部屮夾從準而Π工消作合作社印5i 其中代表（Ci-Ce)烷基；苯基其可被一或多届選自鹵素 原子，（“-(：3)烷基或烷氧基或硝基，胺基•羥基或三氟 甲基取代者；金剛烷基；選自-CONXiXz; -NXiXa之一基； 其中Xi代表氫·（C/Ca)烷基或笨基其未被取代或被一或 多届埋自鹵索原子’·（Ci-U烧基或烷氧基或硝基，胺基 或三氟甲基取代者且5U代表氫原子，（Ca-Ca)烷基 < 或變 更為¥1及5<2與其連接之氮原子構成一雜環·此雜環^自吡 咯啶或六fi吡啶，其未被取代或被《基或被羥基取代者， 後者為未被取代或被豳基取代或被- cooXise-conXiXz基取 代者； -7- 本认法尺度边用中Η H 1MCNS) ΊΜ規仂（210x297公犮） 81. 6. 10,000¾ (Η) 線. 經濟部屮央ι-s準而Π工消仰合作杜印5i £02448 Λ 6 ___Π_6_ 五、發明説明（6 ) 或變更為Rvaa-C»*)烷氧基；羥基；具5或6元未被 取代或被氧基或羥基取代之環狀胺；未被取代或纆 -COOAlk N-取代之六氫吡畊基•其中Aik代表 (Ci-CB)烷基；羧酸基· -ΝΧ2Χ«基，X« = H或 X4 = -(CH2)t：-Xe ，t 等於 2, 3或 4 且 IU 代表-0H , -O-CO-Rz · -HHCORz · -HH-C-HHR2
(I Ο 其中代表（Ci-Ce)烷基；或-HR2R3基•其中|^2或Rs分別 代表Η * (Ci-Ce)烷基，未被取代或被一或多e取代基取 代之苯基，此取代基選自鹵素原子或（Ci-Ca)烷基或 (Ci-Ca)烷氧基•或R2及R3與其連接之氮原子構成一具5 或6元姐份之雑環； -Z代表含一或多儡選自0, S及N雜原子之雜瑁，耦合 至一芳族環*其可含一選自0, S及N之辕原子並且可 被一或多個基取代，此取代基邇自鹵素原子. (h-Cs)烷基及烷氧基，或苄氣基•硝基，胺基及三 氟甲基·《I原子Η可能是芳香性或呈-NH形式，其為 未被取代或被（“-C*)烷基，羧亞烴基-24-(：00111〇取 代•其中Ζ4代表（Ci-“）亞烴基且是Η *苄基或 (Ci-Ce)烷基；胺基甲_亞烴基-Ze-CONRuR^ ，其 中Re代表（“-C*)亞烴基且Ru及1?12分別代表η ， (C^-Ce)烷基•或與Ν形成飽和雜環諸如嗎啉基或六 氫吡啶基；Bf*C0R13 ，R13代表（C^U)烷基或笨 基；烷氧期基-C00R14 ，R14為第三-丁*或苄基； -8 _ 本紙張尺度逍用中曲Η家樣1HCNS)1M規格（210X297公龙） 81. 6, 10 000張（H) (請先閲#背而<注意事項再蜞寫本頁) 裝_ 訂· 線. 203448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（7 ) 以及這些化合物與嫵機或有機酸及鐮之附加鼸；本發明也 包括製備Β第上可接受之非毒性鹽的製備，但是其他豔類 可用於分離或純化式（I )之化合物的也包括在本發明之內 烷基·亞烴基•烷氧基及磙代烷氧基可為嫌狀或.分支者 >,° 、/ Ζ特別代表苯并_吩基，笨并呋哺基•苯并嗶唑基•苯 并咪唑基，苯并噻唑基•吲哚基，異吲哚基•吲哚啉基· « 異吲哚啉基，嘈啉基，異_啉基，枝喏啉基，唼唑啉基， 啤啉基及[2,3-c]-噻吩并或[3,2-c]吡啶基。 當Z代表下式之吲哚基時： (請先閲#背而之_注意事項再填寫本頁) 裝 訂· / (Xi)ni
R 9 線- 經濟部屮央標準>(0卩工消价合作社印？4 式中（Xdu代表芳族環之視悄況取代基*Re可代表Η ; (U-C*)烷基；式-Z-C00Rlo之視悄況醮化羧亞烴基，其 中Z*代表（Ci-“）亞«基且R10代表Η ·苄基或（“-Ce) 烷基；式-Ze-CONR^Ru之胺甲醯亞烴基，其中Rn及 R12分別代表Η或（C^-Ce)烷基或與N形成鉋和雜環·此 雜環選自嘴啉基或六氲吡啶基且亞烴基：式 COR13之釀綦*其中R13代表（Ci-C*)烷基或苯基·•式 本紙5JL尺度逍用中S B家详半（CNS) "ΡΊ規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（8) C00R14之烷氧羰基•其中代表第三丁基或苄基。 I > 式（I )之化合物中，IU代表氫者較佳且其中更特別地是 那些其中Z代表在氪原子上被取代或未被取代之«哚基者 ;RIV基中苯基較佳。 本發明之主題也是式（I)之化合物的製備，其藉由式（ I )之胺基噻唑之耰合反懕製備之：.
(請先閲,·**,?背而·v/注意事項#碭寫本頁) 經濟部屮央伐準而Π工消设合作社印5i 式中iU· RIV及“具有（I )之既定意義者，於胺基釀化之 普通條件下*與式Z’COOH之酸•其中Z’代表Z或一纆取代 Z ，其中Z之反應基已鋟被保護，且fU，Rv，RIV及Z與 式（I )中之意義相同者·或輿酸Z'COOH之活化形式，諸如 醣基鹵•酸酐•較佳混合酐諸如碳酸酐，或活化酯反應· 獲得在肽合成上普通使用之試麵。 化合物（Π)可被保護；在此情況，代表輿^相同取 代碁，其中存在之胺基是經保護，RIVA及RVA代表與 RIV及Rv相同之取代基•其中羥基或胺基是經0-及N-保罐 0 —旦此基纆保護·若霱要•於埔合之後•可進行遽當去 保護反應。 式（I)之許多胺基噻唑是巳知化合物。， -10- 本紙5fc尺度边用中《Β家«毕（CNS)tM規怙（2丨0x297公放) 81. 6. 10,000張(H) 2,02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（9) 此新胺基嘻唑可根據特別在Bull. Soc. Chia(c> 1963, 2498-2503中描述之其中一種方法製備之。 一般，碴臃偽根據下列反應流程輿α 化，較佳 溴化酮反應： m η丄 NHR,
Rvv/Br
R
NH 十 2 ^ιν ο
丨、-臟: 一 N (請先閲^'背而之，注意事項#填寫本瓦)
R
IV m
IV π
Ri，RIV及Rv與式U)者具相同意義。 各種不同化合物(J J中代表胺烷基者之製《被描述在 M濟部屮央ιΐ準而=5工消奸合作社印5i 歐洲專利-A-0,283,390 ◊ ____________________ ·-·------------- ------ , . .. ·χ.... ~ C(-鹵化酮及硫脲可藉由其原理描述在文獻上之方法製 備之；因此，ct -溴化酮（IV)可_由RvCHaCORzv與溴；在 _酸基霣中反應製衡之或與溴化嗣在有機溶劑諸如乙酸乙 酯•含《溶劑或其混合液中反應製《之。起始芳族_ 一般 是鞴Friede卜Crafts反應製備之，而胞族甲基_則可由重 氮甲烷與《當羧酸氣反應* _後將對應重氮酮水解製備之 Ο α -氛化芳族酮可藉Friedel-Crafts反應，用迪當α - 11 本紙尺度边用中明a家標準（CNS) Τ4規格（2U1X29丫公徒） 81. 6.】〇,000張（H) 202448 A 6 η 6 五、發明説d (10) 氯化醯基氯製備之。、 當Rv代表醣基（(：112：)_-(：0(^1時，下面式（V)之對應取代 噻唑’其中RIV ，/1及如（I )所定義者是已知化合物或 根據已知方法•由α-溴乙釀酸或α-溴酮基酯與磓脲， 根據下列反應流程反應製備之： .， ' '淹 理 2
Br 2 RIV-C〇'-(CH2)m+ rCOOX!'~► Riy-CO-CH-(CH2)m-COOX!
Br (請先閲-ift背而之注·意事項再堝寫本頁)
= S H〆
X NHCOZ ♦ 醣化反懕
X1〇C-(CH2)] o R
Ύ -N
NH 2
IV (la) (V) 經濟部屮央榣準而Π工消价合作社印31 依取获：基Rv之值，使用下列製備方法： a) -當Rv代表-_(CH2)«-0H基時，下列式（VI)之對應取代 2-胺基_唑，其中如（I )所定義者，可由上面酯（V), 賴由用緻金鼷氫化物例如：氫化鋁鋰在對霣子梅性之$劑 諸如四氫呋庐中埋原成式（VI)之胺基酵： H〇-(CH2)m^S 丫 NH:
•N
R
IV (VI) -12 本紙張疋度边用中《曲家1Ϊ苹（CNS)IM规t5(2K)x297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（11) (VI)用ZC00H鼸化*得下式之化合物（I b) HO-(CH2),
τ -N
NHCOZ
R
IV (lb) 式中·，RIV及Z如（I)所定義者； b)_當Rv代表醮基-(CHaVM-O-CO-Xi或確_ 其中 iXiRq如（I)所定 義者，纆取代2 -胺基_唑（调）* (Vic)或（VId) 其中 Riv * ς ，《ϊ ，W及XiWU)所定義者，可依下列方法製 備之 _根據下列流程3: (請先閲-背而之注意事項再填W本頁) 經濟部屮央榀準工消"合作社印14 -13 本尺度逍用中《81家榀準（€肊）〒<1規岱（210父297公龙） 81. 6. 10,000張（H) 202448 ..,12. 五、發明説胡（12)
Nal RIV"Jy'lCH2)m+ l'Cl Ο CH^COCH^
Riw-C-iCHT)-1V li - m+1 O X^H R：IV-CO-CH-(CH2)m-W-CO-X1
0 4 Γ5ΧΙ 6 〇 Q i X,C〇WwκΓ or X^OW Cs , (請先閲^背而之注’意事項再碼寫本頁)
Br (W = O or S)
H^N
C ΗλΝ II 〇
Rt S、/NH2醢化反® N -► (Ic) 〇r (Id) X,-C-W.(CH2)m.
(vnc)or(VHd) 經濟部屮央榀準A A工消·ί\··合作杜印31 R.
YY nh2 s
II nh-,-c-nh2 N ^~:- R^-C-CH-CC^J^-SX,
-14- 本紙張尺度通用中明a家烊半（CNS)IM規格（210x2974*) ία 6 • Br- 81. 6. 10,000張（Η) £02448 Λ 6η 6 五、發明说4 (13) -或由Ν -保護酵（VI )諸上面所定義者’與醣基氢諸如 乙鼸氛v在溶劑諸如ϋ中反應，_得下式之酯：
Xi-C-〇-(CH2)i YSY •N ΜΗ·
R
IV (Vllc)with W = 0 or
-XrC-0-(CH2) ^ NHCOZ
R
N (請先閲-;'*?背而之注邊事項洱碭寫本頁) IV， (Ic) 式中Xi*· ，RIV或Z如上面（I)所定義者； c)-當Rv代表胺基甲酸酷- (CHzh-O-CO-HHXi，其中ϋ 及乂1如（I )所定義者，根據本發明之經取代噻唑是由對應 羥基化化合物（I b)，由式Xi_N = C = 0之異氰酸酯，在對霣 子惰悸之溶劑例如：四氩呋喃或二氣甲烷，於2〇C-i〇〇t： 之湛度随反應，得下式之化合物（.1 f): 裝· 訂_ 經濟部屮央榀準而：^工消炸合作社印驭 Χι- Η
NH-COZ 及Ζ如（I )所定襄者； 15- 私紙張尺度边用中》W茱榀毕（CNS) 規格（210x297公放）
Of) 81. 6. 10,000張（H) £02448 6： Λ6β 五、發明説明（h) <1)二當{^代表_醮胺-((：1{2)*«-00.(^：112，其中,..，.-)^及 Xss$D(I)所定義者；’福據本發-明之嗅啤則令睽輿式 (乂>或_(13)乏對應醮_.+在有或無溶劑諸如鐽酵存.在下， -. · - - 於2〇-12〇1之溫度間反靡製備之；此反應（依辑是否具揮 發性）·也可在密閉眘中進行，得下列化學式之也合物（相 ).或（I g): ：、 .....·-、..、，. , . : .· . Λ * —·. · ). X ：v-.，.:'.' XlX2-^t(CH2) ς ΝΗ, - 0 YV '· Ν m r 而 之 t- 事 項 m % 本 頁
R
IV (VIII) 或
XlX2-Nf(CH2)m ,NHCOZο \
Ν
R
IV (Ig) 經濟部屮央榀準而Η工消1V·合作社印31 式中Χα，χ2， ，RIV及，視情況Ζ如（I )所定義者； e> -當Rv代表胺基-(CH2) «-ΝΧ^Χζ ，根據本發明之經取 代噻唑的製供例如，鞴由式（VI)之上述醢胺，用醮金饜氩 化物諸如氳化鋁鋰，在溶BI例如：四氫呋喃中*於201：及 溶銷之沸嫌溫度間《原，得式（I X)之化合物：
XlX2-N-(CH2)m+；
Η- Ν
R
IV (DC) -16 本紙ft尺度边用中B國家樣準(CNS) 1M規仿（210x297公¢) 81. 6. 10,000¾ (H) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説兩(15) (I X }用ZC001T釀化•得式U l h)'之化合物： X2X2-N-(CH2)m+K ς .NH-CO-Z Υ —Ν
R
IV (Ih) _ .-- · ~· ； · r - ' - - '·- · , ·， 及ζ '如（I )所定義者τ : 其中 Xi ， χ2 ， · R： f) - i Rv代表碳酸^酷 (CH2) /-Ο-ΟΟΟΧ:，;其:中:及 (.1 )所定義者，根據本發明之噻7唾是由酵（I b ) *3得· _ 藉由酵（ib)與氛甲酸酯（n-c-oxx，在鹺諸如三乙胺或吡 〇 啶存在下反應，得下式之化合物（I u : χΊο-|-ο-(αΗ2) 〇
Υ
NH-CO-Z 先 閲 ff ιΓΓ； -¾ 意 事- 項 再 A%ΫΊ, 本. 頁 裝 玎 線
R Ν IV. (Ii) 式中Xi 及Z如（I )所定義者 經濟部屮央桴準：；Γβ工消坨合作社印¾. s)-當RIV及Rv在一起代表下基： (Xp)np. -17- 本《•張尺度边用中明®家標华（0Ν5)ΤΊ規格（210x297公没） 81. 6. )〇,_張⑻ £02448 五、發明説明（16) 式中（X»>)nP及u如（I >所定義者，經_唑環之4位上的苯 基碳原子结合時；例如：下式之中間Μ 4-澳-211-二氳-3,4-[1]-笨并維革-5-鬭：
係根據 G. Fontaine 等人，C. R. Acad. Sci., 1965 45 83中描述之方法製得；下式之2-肢基- 4,5--[5,4-d]-噻啤并[1] -苯并 xepine : NH2 氫 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本頁) 裝·
(X) 係用硫腺根據上面描述之普通方法環化，然後醣化成下式 之化合物：
(【j) 訂 線- 式中z如（I )所定酱者； -18 本汍張尺度边用中09國家楳半（CNS)IM規格（210X297公¢) 81. 6· 10,000張（H) ^02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明Ο7) h> -當Rv代表胺基- ΗΧ2Χ4·其中Χ2及X*如（I >所定義 者*根據本發明之經取代噻哇·可由式（X I >之2-胺基 -5-溴痛唑製得：
此化合物係根據J. Che·. Soc., 1947, 1 14製備之，然後 再： -鼸化•例如：用經取代ZC00H ，在Β0Ρ及_例如：三 乙胺之存在下釀化，然後將獲得之式（I k)之溴化衍生物
Br、 丨 1 Υ
NH-COZ (請先閲讀背而元注意事項再項寫本頁) 裝· 訂_
R •Ν
IV (Ik) 式中RIV及Z如（I )所定義者•在鏈酵中•於20Ό -溶耀 沸騰溫度間之溫度，被胺HNX2X4取代•得式（I 1)之化合 物： 線- 經濟部屮央栉準而A工消·ι\··合作杜印¾. 式中X: ΧΛ-Ν、^γΝΗ-0：ΟΖ —Ν - R. (Π) 及Ζ如（I )所定義者 -19 本紙51·尺度逍用中as家標if(CNS)T4規岱（210x297公没） 81. 6. 10,000¾ (H) ^02448 Λ 6 Π 6 五 、發明説明（1¾ -或被胺HHX2X4取代，然41將嚙哇2位釀化，此2反應 是於與上面描述之栢同條件下進行； Π -當Rv代表- (CH2)e-X基，其中 = 0且X代表 烷氧基時，對應2-胺基噻唑是由2-澳-2-烷氧基 -卜笨基乙醑其視情況在苯基上被取代者製懺之•生成T 式之產物： ΧϊRiv
NH 2 (.ΧΓ) (請先閲請背而之注意亊項#艰寫本頁) 其中RIV如上面所定義者且X代表（Ci-D烷氧基，其再 依上述方法醯化，得下式'之化合物（I : 裝-
X- /S、/NH-COZ
(Im) 訂_ 線. 經濟部屮央辟準幻0工消1\--合作社印31 式中Rjv及Z如（I)所定義者且X如（XI ·)所定義者· 或其明if其中之一者。 式（X I ’）之化合物是新中間體•此中間《也在本發明 之内。 一些酸ZC00H或Z’COOH為巳知，甚至商埸上可取得；.其 他是使用類似分子*用巳知方法製得。 因此，下式之吲哚羧酸•下文稱之為Z”C00H:
COOH
N R( 本紙张尺度边用中a a x榀準（CNS) TM規怙（210X297公¢) 81. 6. 10,000». (Η) 20 - £02448 82. 12. 2 ? Λ 6 Η 6 五、發明説明（ι 9) 式中Re代表烷氧羰亞烴基者>，可由吲哚羧酸，此為商場上 可取得或由習用方法獲得，使用下面反應流程4製備之。 流程
COOQ COOQ ^ + R9Hal I .. Η
Ri
H 2 (X；)
COOH (請先閲攻背而之注意事項再碭寫本頁) 裝. 訂_ 其中Hal代表鹵索原子且Q代表苄基。 流程⑷之苄_是由對應酸與苄酵，在肽合成上普通使用 之其中.一種酸基活化繭的存在下反應製備之，此酸基活化 劑例如 -1 , 1 ·-羰基二畔唑，可參考 Synthesis 1982, P. 833 · -Ν,Ν -二瑁己基碳化二亞胺，在4 -二甲胺基吡啶之存，在 下反《，此可參考 J. 〇rg. Chen. 1990, 5_5_(4), Ρ. 1390 , -六氟磷酸苯并三唑基參（二甲胺基）期，’此可參考 -21 線- 經濟部屮央榀毕而卩工消设合作社印製 本紙张尺度边用中a Η家搵準（CNS)T4mtM21〇x297公龙） 81. 6. 10,000ft (H) 202448 82, Λ 6 Β 6 五、發明説鈉（21) 式中Q，代表在胺基酸耰合反-應中，普通用於保®ΝΗ2基之 基，諸如’ COOitert -C4H9); C6Hy CH2-0-C- ； CH3-C-, Ο Ο 保護基Q可由下式之化合物去除：
(請先閲1ίίι背而之汰意事項丹硯寫本頁) 經濟部屮央標準杓Α工消作合作社印31 此為耩合至衍生物（I)之後，糴習用去保護方法獲得者。 BOC可輻热解作用，在溶劑缺乏下，於1 80 - 2001之溫 度間去除之。 吲哚羧酸 Z”C00H ·其中 ReSC00C(CH3)3 或 C00CH2CeHe 者 *可由二碳酸第三丁 _或氯甲酸苄®與Z”C00H·其中 Re = H考 在鐮諸如三乙胺或4 -二甲胺基吡啶之存在下.在 溶劑例始* :乙騁或二氯甲烷中反應製僑之。 酸Z”C00H，其中Rb是醮基者·可由釀基氯或酸酐輿 Z"C00H*其中Re = H者.在一當曇三乙胺及4-二甲胺基啦陡 存在下•例如：在二氯甲烷中反應製備之。 式zcoci之_基氯，尤其可由soc丨2或[»0(；13 &Pa〇e之 混合物與對應酸* —般在缺乏溶爾下，於反應混合物之回 流a度下反應製.備之。 -23- 本紙张尺度返用中Η «家详準（CNS)IM規彷（2丨0x297公龙) 81. 6. ιό，〇〇〇張(H)
202448 Λ 6 ______Β 6 _ 五、發明説明（22) 式ZC00Y”， Z’COOY”或Z”C00Y”之活化_之中，那些其 中Y ”代表 Μ I
經濟部屮央標準而Π工消作合作杜印5i 可由1-羥基苯并噻唑與酸，在二瓖己基碳化二亞胺之存在 下，根據 J. A·. Che·., Soc. 1971, 9 3 · 6318-6319 (1971 )所描述之方法反應製備之，或由六氣播 酸1-笨并噻唑氧基參（二甲胺基）級，根據Synthesis, 197 6, 751-7 52所描述之方法反應製備之。 胺基噻唑（H)與呈活化酯形式之酸的縝合反應，可在溶 劑中進行•溶酾之特性的選揮係根據化合物之溶解度及酸 基之活化類型•較佳在鐮例如三級胺諸如三乙胺之存在下 反應；此反應一般是於0*C-30t：之《度間進行。 當式（I)之化合物在Z含羧酸基時，它們是由較佳 在Μ基霣中水解製得•例如：由無機_t喆如鐮金鼷羥基， 在稀酵·Ιΐ質中反應製得或躭三級丁醏而言，韉酸水解製備 之。 式（I)之化合物與酸或Ml之附加η是Μ替通方式，由酸 或鐮導入式（I )之化合物的溶液製備之。依Μ之溶解度特 .性，於溶劃蒸發之後或無溶劑添加後，將鹽單鑪。 式（I )之化合物及其《I類抑制_囊收縮素结合至其受播 。它們或多或少對Α或Β類型受《具選擇性•且多少有嫌 -24- 本紙張尺度边用中國Η家樣準（CNS) T4規ίΜ210χ29Υ公货） 81. 10，_張（Η) (請先閲·1-ΓΙ背而之注意事項Λ-塥寫本頁) £02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（23) 分潛在霣泌素拮抗钃。 其CCK A受_之親和力已經使用下面描述之方法，姪活 β 外测定，其原理在 Life Sciences, 1 985, ϋ (26)， 2 483-2490中提及；其包括在一》胰臓均漿中•«定得自 其受體之經碘化CCK 8S的置換：取適置胰臓膜懸浮液 (1〇〇微克蛋白霣/毫升）在1*1=7.4之了1{15-11(：1嫒衢液 (50·Μ)，其中含MgCU (5 »0*枯草样菌索（0.1 «克/ 奄升）·氟化甲苯基甲磺酸（0.1 «克/ ¾升）·於25 t * 在_化（：(：![ 8S(2000居里/毫奠耳，相當於50·Μ终濃度）之 存在下並且增加試驗物質之统度下*堵蓍40分鐘；此反應 藉離心，於40分後停止。上淸液去除後•测量九之放射活 性。並且於1 wM濃度下，在CCK 8S存在下，瀰定非特興 性结合。 於埴些條件下，本發明之產物的50%抑制結合濃度 (ICeo)少於10 — M而且許多是約1〇_ι〇Μ。 經濟你屮央ιΐ苹：：？ ：^工消作合作杜印¾ 其CCK B受《之親和力•鞴由研究存在天竺联皮層均漿 之特興性受體的碘化CCK 8S之置換测定之，使用與CCK A 受《相同之方法•但是_懸浮液含60 0微克蛋白質/ ¾升 用出6.5 之 HEPES «衢液（10·Μ)，其含 Ν3(：1(130·Μ), MgCU (5·Μ) ，EDTA(1««M)及枯草桿Η索（250奄克/毫升 )並且培養2小時。 於1〇_βΜ濃度•所有產物置換大於25%得自Β受體之經 檷定 CCK 8S; —些 IC«〇 約 1〇-βΜ。 最具CCK Β受驩特異性化合物之霣泌索受《的親和力是 -25- 81. 6. 10,〇〇〇張_(幻 (請先閲>,?背而t注意事項再碭寫本頁) 本紙张尺度逍用中B國家楳毕(CNS) T4规怙（210x297公使) £02448 Λ 6 Η 6 五、發明説明fe/t) 根據下面描述之方法研究*其原理在J. Receptor.
Res., 1983, 3_ (5), 647-655提及；取龜量天竺»胥腺在 cH=7.4(24.5«M)HEPES緩衡液中，此嫒®液含 NaCl (98·Η) · KC1 (6·Η) , NaH2P0« (2.5bM)> 丙醑酸鹽 (5·Μ)’，CaCU (0.5ιΜ) ，MgCU (IbM)，葡萄糖 (11.5·Μ)，麩釀胺（1·Μ) ·牛白蛋白（0.4克/100«升）， 於37 t：，在水浴中，在碘化S泌素（2-17) ( 2000居里/毫 莫耳·；70ρΗ)存在下及增加試驗產物的濃度下•培養90分 鐘。藉離心使反應停止並澜量該丸之放射活性；於宵泌索 (2-17)存在1 下，测定非特異性结合。本發明之化合 物的ICeo值介於l〇-sM &10_βΜ之間。 也已經證明本發明之化合物對於CCK具抑制活性。此巳 經活《外鏺明之，偽测ft試驗產物之抑制作用•根據類似 J. Biol. Che·., 1979, 254 (12), 5321 -5327 所描述之方 法，由大鼴腺泡细胞之濉粉酶的CCK 8S-剌激分泌作用證 明之•但是用天竺《胰臓姐織。此化合物之1C 8〇為 1〇-βΗ-1〇-βΜ 〇 最後，在小白》活《内試驗，化合物對CCK受髑具良好 親和性，拮抗 KLife Sciences, 1987, ϋ, 1631-1638 所描述之方法·鞴CCK 8S皮下投藥誘發筠空著之抑制作用 ;由此拥得之EDBO(有效劑量50)，《霣上低於一巳知爾泌 素拮抗劑proglueide。 若造些化合物不楚很毒，則它們可使用作為由這些肽之分 泌*多或由包括它們之生物荷爾蒙系統調節異常產生之生 -2 6 _ 81. 6. 10,000張_(幻 背 而 之r ii 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙诋尺度边用中Β)Β家楳準(CNS)<fH規IM2〗0X297公放） 202448 Λ 6 It 6 經濟部中央柃準杓Αχ;νί价合作杜印虹 五、發明説明（2彡） 理病症的治療用蕖*在腸圏區域或在中樞神經糸统*依其 特異性而定。可參考1987年9月7-11日*J. P. Bali, J. Martinez篇著，Elsevier Science Pub. BV在 "Proceedings of International Synposiun on Gastrin and Cholecystokinin” 發表之 CCK 及宵泌素之拮 抗劑的治療應用之回顧。 尤其，CCI(之拮抗劑在腿遲動困難諸如遇敏性结鼷症候 群之治療上有用，在急性或慢性胰炎之治療上或胰癌之治 療上，Μ及調節食慾上有用，或在疼痛治療上*與含鴉片 之止痛劑混合使用。 就更具選擇性宵泌索拮抗_而言，它們在霣潰瘍之治療 及預防上有用，在Zollinger-Ellison症候群之治療上有 用·在寶之G细胞的增生上有用或用於患有食道，霣或腰 癌性腫痛之病人有用。 在A受《程度上之臟囊收嫌素的拮抗之中•下列化合 物較佳： -2-[卜羧甲基-2-«!哚基）雄胺基]-4-苯基-5酸乙基 -2-[(2-«|哚基 >鑛胺基]-4-苯基-5-期酸乙基噻唑。 根據本發明之B藥包含式<1 )之至少其中一化合物或其 與B蕖上可接受酸或鐮之其中一鹽·視情況與普通K形劑 混合· Μ便構成一 B藥姐合物，其可Μ習用方式烴口，烴 黏液•非烴腸或直腸途徑投藥。投藥劑最依疾病之特性及 嚴重性•依投藥之化合物及依投藥之途徑而定。一般在成 -27- 本叭伥尺度逍用中Β Η家樣毕（CHS) 規仂（210X297公及） 81 6. 10,0〇〇张（H) (請先">?背而之注意事項再碼寫本頁) £02448 Λ 6 η 6 五、發明説明（26) 天_悬介於20-100¾克之間*注射則介於 人纆口眼途徑毎 3 - 10 «克之間。 根據本發明之轚藥姐合物·以片_ 或粒劑或變更為呈溶液*懸浮液或凝 口眼投藥。供非經腸投藥，本發明之 浮液或乳劑形式提供•在注射用之油 況含此類型配方之習用佐麵的水合基 在皮虜上或黏膜上供局部投藥時* 將以乳霜，軟蕾或以經皮設計之形式 時，它們將以栓劑及直腸鏐囊之形式 在下文中描述本發明之完成實例以 成中間《的製法。熔黏，Κ·.Ρ.表示 核磁共振（NMR)光譜是對四甲基矽烷 製備A 在5位上基取代之2-胺 2-胺基- 4-(2,4-二甲氧苯基）-5-苄基 •丸fl! *硬 膠形式提供 姐合物將Μ 或任何溶_ 爾。 根據本發明 攆供*而供 提供。 及某些式I •係Κ毛畑 記錄之。 基_唑。 噻唑。 明謬膠囊 者，可供 溶液，想 中•視情 之姐合物 直腸投蕖 及IV之合 管测得。 (請先閲請背而之注意枣項洱堝寫本頁) 裝· 訂_ 線-
(II) : R, = Η ; R
OCH3 ； Ry = -CH2~\0/ 經濟部屮央標^i;JM工消合作杜印2ί A)根據 E. Thomas 等人，J. Med. Chem., 1985, 2_8_, 422-446 ，經 Friede 卜Crafts反應，製併ί 1-(2,4 -二甲氣 笨基）-3-苯基丙烷-；[-酮。 28- 本紙尺度边用中B) Η家榀準(CNS)TM規tM2〗〇x297公:¾) 81. 6. 10,000張（Η) £02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明 B) 根據習用方法，由使用溴在溶繭諸如二氯甲烷或四氣 化碳中溴化，製備1-(2,4-二甲氧笨基）-2-溴-3-苯基丙烷 -1 -嗣0 C) 2-胺基-4-(2,4-二甲氧笨基）-5-苄基噻唑。 將4.35克确腺添加至10克溶於100奄升95°乙酵之上面 製得之溴化衍生钧•此反應混合物画流3小時。混合物於 真空濃縮後，殘餘物溶於二氱甲烷，然後用飽和碳酸納 (Ha2C〇3)溶液洗之。有拥相藉傾析分開，置碕酸鎂 (HgSOd乾嫌並且於真空濃缩。残餘物自50奄升二氯甲烷 结晶。 重量=7. 10克 熔點=202-203TC：。 依上述方法進行製備，製得下表1所描述之2-胺基噻唑 (請先閲水背而之注意亊項洱艰寫本頁) -29- 本紙尺度边用中明Η家樣準(CNS)IM規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) £02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（28) 表 X-(CHn) Vs.
NH- 經濟部屮央榀半劝Μ工消讣合作杜印¾ X-(CH2)m- Γ4 r’4 洛鲇；0C OcH2· -och3 -OCH3 119 Or -och3 -OCH3 163-164 ΛΛΗ3 -och3 -OCH3 162 A -och3 -OCH3 121 LvV/^X〇CH3 Λ -och3 -OCH3 176 och3 Br H H 107 -30- 本紙张尺度边用中S國家烊準（CNS)IM規IM210X297公货） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) (請先閲.諸背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 線- 經濟部屮央伐苹心卩工消"合作社印31 203448 Λ 6 ___Ιί_6_ 五、發明説明@9 ) 製備Β 在 5 位上被-(CIUU-COzX:或-(CH2)«-CH2〇H 取代之 2-胺 基嶁哇 A) 2-胺基-4-苯基-5-甲氧磺甲基痛唑 (I)Ri=H； Riv=-CeHB； Rv=-CH2-C〇zCH3 根雒 E. Knott, J. Che·, Soc.，1945，455 製供之。 B )2-胺基-4-苯基-5-羥乙基噻唑。 將5克上面製得之胺基醮添加至冷卻至〇 t：之含2克氫 化鋁鋰及100毫升四氫呋喃中之懸浮液中，此反應混合物 回流2小時。於冰浴上冷卻之後，陸纘再添加2毫升水， 1毫升濃氫氧化納（NaOH)及6毫升水•然後令此反應混合 物攪拌《夜。無機物質濾分闋•母液於真空下濃縮。 殘餘物溶於二氯甲烷，用水洗後，陸鑛將有機相傾析•置 MgS〇4乾烽並且於輿空下濃縮。殘餘物在矽膠上色暦分析 *溶*朗：二氯甲烷/中酵100 + 3(«積比）。 鈍粹部份瀰箱後得4克預期酵。 熔點=1211： 依上述方法進行製備•製得下表2描述之2-胺 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- -31 - 本紙Λ尺度边用中明Η家楳毕（CNS)IM規IM210X297公放） 81. 6. 10,000張（H) £02448 bz. ic. Λ 6 Ιί 6 五、發明説θ (3〇) 男 ^ 2. T-(CH^)
T r4 r’4 m m.p; 〇q -co2ch3 H H 1 231 -OH H H 2 121 -COO-CH2CH3 H H 〇 175 -coo-ch2ch3 H H 1 162 -coo-ch2ch3 2-OCH3 4-OCH3 1 117-118 製備C 在 5 位上被- (CH2)»-〇-C-)U 或- (CDo-S-Xi-取代之 2-胺II 0 基噻唑Γ-胺基-5-U-金剛烷基-卜羰氧乙基）-4-笨基唾唑 Μ 芍-\背 \而 1 η 本 頁 裝 玎 線 經浒部屮央準杓=5工消作合作社印31
A.4-U-金晒烷《氧基）-1-苯基-1-丁烷 -32- 本紙法尺度边用中a Hiis準（CNS)IM規格（21(1：<2听公没） 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 Π 6 ^02448 五、發明説明（31) (請先閲讀背而之注意事項再堝寫本頁) 根據 J. Org. Che·, 1977, 42, 8_, 1286,由 12 克卜金 _ 烷基羧酸及10.96克破酸绝製備1-金刚烷基羧酸之绝鹽。 將獲得之K溶於70毫升二甲替甲釀胺（DHF)，然後添加 18克4-碘基-卜苯基丁烷-卜酮•此反應混合物回流遇夜。 DMF於真空下蒸發，殘餘物再懸浮在5 %Na2C〇s溶液中並 且用二氯甲烷（CH2CU萃取。有機相用水洙後•再置 Na2S〇4乾嫌。於真空下濃縮後•殘餘物在矽膠上色暦分析 •溶玀刻：CH2CU。 纯粹部份濃嫌得10克預期化合物。 B.2-胺基- 5-U-金W烷基-1-费氧乙基）-4-$基_畦。 將10克上面製備之化合物溶於100毫升四氣化磺 (CCU)。添加4.9克溶於50毫升四氛化碳之溴水·讓此反 應混合物攪拌30分鐘。用水洗後，將有機相傾析*置 MgS(U乾爍*過濾後*於輿空下濃縮。殘餘物溶於50«升 95°乙酵》於此溶液添加3.9克碕脲並且讓此反應混合物 於室溫靜置«夜。混合物於輿空濃縮後，殘餘物溶於 CH2CU，用5炻碳酸氫納（NaHC〇3)溶液洗後•將有櫬相傾 析，置MgS0«乾烯，《濾後•於興空澴箱。殘餘物溶於乙 醚並且乾烯之》 經濟部屮央榀^"JM工消1,1··合作杜印虹 重量=6.8克
熔點=1671C 依上述方法進行製備•製得下表3描述之2 -胺基噻唑。 -33- 81. 6- 1〇,〇〇〇張（H) 本紙張尺度逍用中a S家楳毕（CNS) ΊΜ規格（210X297公没) ^02448 Λ 6 η 6 五、發明説明（32) 表
|-o-(ch2)2 丫 Νη2 ° er^N 經濟部屮央柃準AM工消tv合作杜印¾
製備I) 在5位上被- (CH2)_X基取代之2 -胺基嘍唑•其中X代表 -3 4 - 本紙尺度边用中®困家標毕（CNS)IM規格（2〗〇x297公坺） 81. 6. 10,000¾ (H) (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝· 訂- 線· ^02448 Λ 6 Β6 經濟部屮央柃苹Λ7Ώ:工消1Ϊ·合作社印3i 五、發明説明（33) -HLXz基· Χι=Χζ = Η。 2-胺基-5-胺乙基-4-苯基噻唑之製備 (I )：Ri=H· Riv=-CeHe» Rv=-CH2CH2MH2 AH-酞釀亞胺基-1-苯基丁烷-卜嗣 將27.4克4-碘基_卜苯基丁烷-卜酮及27克酞醯亞胺鉀’ 在100毫升DMF中，於120 t：加热2小時。DMF於真空濃 鑲之•殘餘物陸鑛用水及用IN NaOH溶液洗之並且用乙酸 乙_#取。有機相傾析後•置MgS0«乾嫌·過濾後，於輿 空濃编。 璽量=11克 B) 2-胺基-5-酞醣亞胺乙基-4-苯基噻唑。 將9.6克上面製得之化合物溶於50«升四氯碳及80毫升 二氰甲烷。於此溶液满加5.6克溴在3 0«升四氧化磧中之 溶液。此反應混合物用水洗後*有機相置MgS0«乾烽.纆 «瀘後，於真空濺縮之。殘鎗物溶於7 0毫升乙酵·並且添 加4.5克确脲•此反應混合物於室灌靜置過夜。 混合物冷卻後•溴化氲藉《濾分闋，用乙醇洗後，再於 5 %碳酸纳/乙醚绲合液中激烈攪拌。將结晶逢濾。 璽曇=8克 熔貼=208t： C) 2-胺基-5-胺乙基-4-笨基噻唑。 將8克上面製得之產物.1.5克溶於100 «升絕對乙酵 之水合肼處理。此反應混合物回流過夜，再_績進行下列 操作：乙》液於真空濃《，殘餘物溶於水·鶊由添加灞驩 -35- 尺度边用中明規怙（210x297公;《：) ' R, , 1Λ ηη (請先閲#背而<注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂 媒， 202448 Λ 6 Π6 五、發明説明β4) 酸酸化至出=1，呔畊二酮藉遢濾分開，水相在冰浴上冷卻 •藉添加濃氫氧化納Λ化至出=9，將沈澱物遇濾，用水洗 後，在烘箱內乾爍之。 重量=3.7克 熔點=136-137¾ 製衡E 在5位上被-(CH2) ·Χ基取代之2-胺基噻唑，其中X代表 -ΝΧιΧζ基，其中）U=H且 X2 = -C〇-CH3。 2-胺基-5-(2-乙釀孩基-1-乙基）-4-苯基噻哇。 (I)：Ri^H； Riv = -CeHB； Rv = CH3C0MH (CH2)2-根據製供D獲得之1克2-胺基嘻唑，溶於60毫升THF ， 在0.7毫升三乙胺存在下，用0.44毫升鼸酸酐溶於20«升 THF之溶液處理。此反應混合物於室溫靜置2小時並且於 輿空潇縮。残餘物用5炻破酸簋納溶液洗之，沈霣物藉遘 濾分闋•用水洗後乾烯。 重量=1. 12克 熔黏=208-209Ό 使用根據製嫌D獲得之2-胺基噻唑，糴由根據製儋Ε之 方法進行製備•製得下表4描述之中間化合物。 (請先閲济背而<注意事項#墦寫本页) 裝· 線· 經濟部屮央ιΐ半AM工消奸合作社印製 -36- 本紙尺度逍用中a B家標孕(CNS)T4珙彷（2K1X29V公龙） 81. 6. 10,000張(H) c,〇244e Λ 6 η 6 五、發明説明（55)
Η Ν 丁 熔點V °C ch7-o-c-nh- 3 II 157-158 !1 0 ch3 1 CH^-C-O-C-NH- 3 1 II oil I π ch3〇 ch3-ch2-nh-c-nh- 171 o CH^-CHn-NH-C-NH- 3 z II 151 11 s (請先閲诒背而之注意事項#蜞寫本頁) 經濟部屮央桴平XJH工消圯合作杜印¾ 製2- M F 按基-4,5-二g - [5,4-d]-噻唑并- [1]-笨并雜箄 1 1 一... —- — — — /—\ .S. ,ΝΗ， (in
N / 本紙尺度边用中Hffl家捣毕（CNS)>fM規格（210X29/公放） 81. 6. 10,000¾ (H) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5δ) AM-澳-4-2Η-3.4-二氫-[1]-苯并蟾箪-5_爾係根據〇 Fontaine, P. Maitte, C. R. Acad. Sci., 1964, 258· 4583製衡之。 B)2-胺基_4,5-二氫-[5,4-{1]-噻唑并-[1]-苯并雜革。 將2.05克硫膘添加至0.027奠耳溶解在100毫升乙酵中 之溴化衍生物中。此混合物回流3小時。將乙酵蒸發*殘 餘物溶於磺酸納水溶液中。用乙酸乙醮萃取’有機相置疏 酸納（》^25〇4)乾嫌並且蒸乾。獲得2.4克白色结晶° 熔點=216t： 製供G 在5位上被-(CH2) »-X基取代之2-胺基痛唑*其中 = 〇且 X代表（Ct-CiJ烷氧基或鹵素。 (請先閲1?背而之法意事項再艰寫本頁) 裝- 訂· 線- 經濟部屮央ir:苹·，工消仲合作杜印製 本紙張尺度遑用中明ffl家ttiMCNS)TM規怙（210x297公龙） 10,000張（H) 2,02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（37) 反應流程 COCH2Br
COCHO
r4 HO-N； ,c2h5 c2h5
r4 根據 J. Org. Chem., 1977, 42 (4), 754. (請先閲請背而之注意事項孙蜞寫本頁) 第 2步
OCH COCHOCl-Si-iCH;) CH3〇H r4 根據 Synthesis, 1983, 203.OCH3 !CO-CH !OCH,
CO-CH〇CH; .4-.
Br
CO-CH 裝· 線·
CH-,COBr
OCH r4 r4 根據：J· Chem. Soc. , Perkin I, 1981, 2435 . -39- 本紙尺度边用中困困家榀準（CNS)»H規格（210X297公没) 81. 6. 10,000¾ (H) Λ 6 Β6 202448 五、發明説明（58) 2-胺基-5-甲氧基-4-苯基噻唑。 (H )*Ra=H* Riv=~CeHs* Rv=~0CH3 將15.65克2-溴-2-甲氣基-1-苯基乙酮及5.52克硫 於7 0«升甲酵。此反應混合物回流《夜·然後於真空 之。殘餘物溶於10%碾酸納水溶液中*此混合液用二 垸萃取•有機相分開後，陸續置碗酸納乾嫌•過濾後 興空潇嫌之。殘餘物Μ異丙醚再结晶。 重麄=7.5克 熔點=96¾ 溶緬甲於 朦濃氛， (請先|«1.讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 表
經濟部屮央lr:芈：：工消f,'·合作杜印¾. 「4 熔黏7 3C 2-C1 72 2-OCH3 159-160 4-CH3 112-114 製備Η 吲哚羧酸之製備： 本紙张尺度逍用中S«家楳iMCNS)T4規怙（210x297公放） 81. 6. 10,000張(H) 2,03^48 Λ 6 Η 6 經濟部屮央桴;!t-r-^;M工消1V·合作杜印3i 五、發明説明（39) Α)卜第三丁氧羰甲基吲哚-2-羧酸。 a)吲哚-2-羧酸苄醱。 將5克Ν,Ν'-羰基二咪唑導入含5克吲哚-2-羧酸及50毫 升無水四氫呋喃之溶液；於室溫攪拌12小時之後》添加 3.7克苄酵*此反應琨合物於其回流溫度加热；後者於減 壓下蒸饑去除溶繭之後· _持回流8小時。殘餘钧溶於乙 酸乙酯•有機相用1Ν氳氧化納水溶液洗後，於溶繭蒸發之 前乾埭之。 黄色殘餘物Μ異丙酵再结晶。 熔點=136t： 產率=85% b)l-第三丁氧獷甲基«I哚-2-菝酸苄醮 將80%氫化納油懸浮液（0.075莫耳；2.25克）於氰氣下 ，在（^-51之溫度間，分數次添加至含吲哚-2 -羧酸苄 酯（0.072莫耳；18.18克）之200奄升二甲替甲黼胺溶液 中。令此混合物再平衡至室溫，混合物攪拌1小時。然後 於lOt：滴加溴_酸第三丁醱（0.072莫耳；14克）。此反應 混合物於室溫_置3小時。將二甲替甲醢胺蒸掉並將殘餘 物陸續溶於水•用二«(甲烷萃取，有機相置确酸納乾嫌並 且蒸乾。殘酴物以二異丙醚使结晶化•獲得23.8克白色结 晶。 熔黏=95*C c )卜第三丁氣羰甲基吲哚-2 -羧酸 上面製得之_ (0.065 Μ耳；23.8克）溶於400奄升乙酵 (請先閲背而之注意事項#填寫本頁) -41- 本紙汰尺度边用中國Η家標準（CNS)1?^垛格（210x297公使） 81. 6. 10,000¾ (H) 202448 Λ 6 Η 6 五、發明説明（4〇) 及100毫升二甲替甲鼸胺之混合液中。添加1克Pd-c，混 合物於室溫，大氣壓力下籯化。攫拌30分鐘後，吸附理論 體積的氫。在滑石上將催化嫌遘濾並且使溶鋼蒸發至乾。 獲得结晶化殘餘物，其用二異丙醚洗之。獲得15.3克白色 结晶。 熔黏=177¾。 B>1-乙釀吲哚-2-羧酸。 含蚓哚-2-菝酸（0.06莫耳；10克）·三乙胺（0.15莫耳 ;21.25克> Μ酸酐（0.07 5莫耳；7.5克）及4-二甲胺基 吡啶（0.0 06莫耳；0.8克及二氱甲烷之混合物，於室溫 攪拌18小時。然後將反應混合物倒入出=2埋衢水溶液。形 成之沈*物β濾後•在烘箱内·於真空乾嫌之。將二氯甲 烷相傾析，置碗酸納乾嫌並且蒸至3/4體稹。第二種收成 物為卜乙釀吲哚-2-羧酸沈《物。將二種收成物混合•得 9.4克灰裼色结晶。 熔點=168¾ C) 1-苄氧獷胺基翊哚-2-羧酸 將8克吲哚-2-羧酸溶於120毫升二氛甲烷•然後添加 10克三乙胺及1克4-二甲胺基吡啶。 此反應混合物《«拌後冷卻至。於少於5 t之 溫度下，滴加8.5克苄氧羰基氯。讓此混合物播拌《夜· 然後於興空下濃鏑。殘餘物溶於500 «升乙酸乙酯，然後 過濾。母液於輿宜下濃縮並且溶於5 0奄升二斌甲烷。母液 ««後•於輿空下濃埔。 (請先閱-!·**?背而·A注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. • 4 2 - 本紙張尺度边用中®®家堞毕（CNS)T4規格（2)0x297公；Sb) 81. 6. 1〇,〇〇〇張（Η) 202448 Λ 6 _Π_6_ 五、發明説明（Μ) 重量=2.4克油狀物 HHR(DHSO)： 5.38(2H, s. ClU-CeHs) ; 7.0-8.0(10H, . Har) 0 du-第三丁氧蒙基吲哚-έ-羧酸 將30毫升含6克二磺酸二第三丁醮之溶液滴加至30奄升 含4克吲哚-2-羧酸，4毫歼三乙胺及0.4克二甲胺基吡 啶之乙腾溶液中。於室溫攪拌2小時並且去除形成之沈澱 物*乙騎藏蒸饑去除之*殘餘物溶於二氣甲烷。有機相用 水洗後，乾嫌並且濃縮至乾。 熔黏=117 t：; 產率=66¾ «施例1 2- [ (2-吲哚基）羰联基]-4- (2,4-二甲氧苯基）-5-苄基噻唑 (請先W讀背而之注意事項洱墦寫本頁)
經濟部屮央榀準杓卩工消奸合作杜印^
Ry = -CH2-C6H5 t ; 將根據製供A於上面製備之1.96克2-胺基-4-(2.4-二甲 氧苯基）-5-苄基噻唑* 1.22克1-乙釀基吲哚-2-羧酸· 0.85克三乙胺及2.95克BOP ，溶於20奄升二甲替甲釀胺。 反應混合物於室通搢拌2 4小時，然後倒入出=2之級®溶 液°黄色沈《物««濾分開，用水洗後溶於乙酸乙酯。此 -43- 各紙5民凡度逍用中HB家樣準(CNS)T4規岱（210X297公釐） 81. 6. 10,000¾ (H) £02448 五、發明説明（&2) 溶液陸纜用出=2之緩衢溶液*用水•用5 %磧酸氩納溶液 及用水洗之，然後置HgSO*乾埽並且於真空下濃縮之。殘 餘物藉由在矽膠上色蘑分析纯化之•溶離劑：二氱甲烷/ 乙酸乙酯98/2(M積比）。 纯粹產物部份濃縮，得一殘餘物，其用含3克以2(：〇3之 8 0毫升甲酵溶液攪拌24小時處理之。甲酵於真空壤煽，殘 餘物溶於水/乙醚混合液。白色沈灘物鞴β分两並且用鍵 洗之9 重悬=0. 97克 熔點=201 -202 υ (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 根據本發明之化合物，其被描述在下表6 法製得。 係Μ相同方 裝. 訂· 線. 經濟部屮央柃準x;:cx工消作合作社印3i 44- 81. 6. 10,000張(H) 本认5良尺度逍用中國Η家榀毕（CNS)>fM規怙（210x297公让） ^02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（^3) 宪 6
N Η
H,CO OCH 經濟部屮央標準而=?工消奸合作杜印31 ^ 實施例號碼 RV 熔黏7 3C 2 ，ch:O 225 3 <〇>-1 /〇CH3 272 4 262 5 ^^Sdch3 225 6 V och3 283 -45- 本紙又度逍用中S Η家標毕(CNS) ΤΊ規格（210x29/公度） 81. 6. 10,〇〇〇張'（H) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· £02448 Λ 6 Β6 經濟邶屮央橾準沁Μ工消赀合作杜印驭 五、發明説明（¥f) 實施例7 2-[(卜第三丁氧羰氧甲基- 2-0¾哚基）羰胺基]-4-笨基-5-羥乙基噻唑。 (I ) ： Rv = -(CH2) 2-0H ； Rlv = -CeHs； Ri=H; - 2 ! CH2C〇2C\CH3)3 將2克上面製備之胺基醇（根據製備B ，表2)· 2.75克 卜第三丁氣羰基吲哚-2-嫌酸，1.4克三乙胺及4.9克 Β0Ρ溶於15毫升二甲替甲釀胺。於室溫放董*夜，將此反 應混合物倒入磷酸鼸埋®液，出=2。藉邊濾將沈教物分開 ，用水洗後，溶於乙酸乙醮。此溶液陸績用5 %»13 1^〇3溶 液及用水洗之*箱傾析分離，有檐相置MsSOe乾爍並且於 興空濃缩》 殘餘物藉由在矽膠上色履分析純化之*溶雕劑：二氯甲 烷/甲酵100 + 0.5(體積比）。 被溶離出來之第一僩產物相當於去醢化化合物（0及N 醯化•熔點=70TC )。 預期產物是第二俚被溶離出來的。 重置=1 . 2克 熔點=180-1811 賁施例8 2-[(1-第三丁氧羰甲基-2-吲哚基）欺胺基]-4-苯基-5-68 酸乙基噻唑 (請先閲讀背而之注意事項再填·寫本頁) 裝· 訂' 線- -46- 本紙張尺度通用中國S家楳毕（CNS)T4垛tM2]0x2i)V公龙） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) S02448 Λ 6 I? 6 五、發明説明（45)
(I) : R, = Η ; Z
R IV -= -CsH5; Rv * CH3-COO-(CH2)2- CH2C〇2C-(CH3)3 經濟部屮央從準^卩工消费合作杜印级 將0.30克上面製得之產物懸浮在5毫升吡啶中。添加 1.2毫升_酸酐，反應混合物於室溫攪拌遇夜。然後将混 合物倒入由=2之硫酸鹽緩衢液•沈毈物薄遢濾分開，用水 洗後•再溶於二氯甲烷。此溶液陸續用5 96HaHC03溶液洗 之，鞴傾析分開，有機相置MgS0«乾嫌，經邊濾後，於真 空濃縮之。殘餘物在矽謬上色層分析鈍化之，溶離劑：二 氯甲烷/乙酸乙_98/2(觸稹比）。重鼉=0 . 16克 NHR(DMSO): 1.48 (9H , s , t-Bu〇2C) ; 2 . 00 (3H , s , CH3CO2); 3,24(2H, t, J=71U, CH2噻 唑；4 · 3 0 ( 2 H , t . J = 7 fU , C H 2 0 A c ); 5,40(2H, s, CHzCOzt-Bu)； 7.2-7.9(10H, b. Har)； 12.8(1H, s, NHCO) 〇«施例9 2-[(l-羧甲基-2-吲哚基）嫌胺基]-4-苯基-5-»酸乙基噻 啤〇 47- 本紙5lt尺度边用中《«家樣準（[吣）1»4規格（2丨0><297公:«：) 9 先 閲 背 而 之 事 項 再 寫 本 页 81. 6. 10,000張（H) £02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（46) (I): Ri = Η ; Ζ = ;RjV = ; Rv= CHyCOO-CCH〗)，-
CH2C〇2H 將上面製得之化合物0.〗5克溶解在2毫升笨甲81及10奪 升三氟_酸中。 混合物於室潘放置45分鐘’然後於輿空潇箱之。獲得之 殘餘物用正己烷及乙_ (50/ 50>之混合液洗後乾嫌。 重置=0. 14克 熔點=217-218t： 實胞例10 2-[(1-乙釀基-2-蚓跺基）嫌胺基]-4-(2,4-二甲氧苯基 )-5-乙氧期甲基噻唑° (I) : R, = H: Z：
RIV h : R、. = (ΓΗ;(ΓΗ，-ΟΟΟ·0Η，- (請先閲邠背而^注意事項洱填寫本頁) 裝· 訂_ 線-
N 經濟部屮央標準AM工消"合作社印製 將1.5克2-胺基-4-(2,4~二甲氣苯基）-5-乙氣羧甲基_ 畦，1克1-乙釀基蚓哚-2 -羰酸· 0.7奄升三乙胺及2.39克 Β0Ρ溶於15毫升二氯甲烷。此反應混合物室澴攪拌《夜， 然後於興空灞縮之。殘餘物溶於乙酸乙酷，此溶液陸鑛用 出=2之級®溶液，用5 %NaHC03溶液及用水洗之，然後有 機相置MgS0<t乾燥並且於興空瀠缩之。殘餘物在矽膠上色 48 本紙尺度逍用中01 81家楳準(CNS)TM規仂（210X297公及） 81. 6. 10,000張(H) 9 % 03448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（47) 靥分析纯化之，溶離黼：二氯甲烷/乙酸乙醮100/2.5(钃 稹比）。 重量=1.2克 熔黏=130-135 t： 寅施例11 2-[(2-吲哚基）羰胺基]-5-乙氧羰基-4-苯基噻唑
(I) : R, = Η ; Z
R IV = - C6H5 ; Ry = CH3CH2-〇CO- 閲ir 背 而 之· 注 意 事 項 再 m 寫 本 頁 經济部屮央榀平々=::工消奸合作社印51 根據上面描述之實施例l〇的方法進行製備，製得化合物 2-[(1-乙釀基-2-吲哚基）羰胺基]-4-苯基-5-乙氧嫌基噻 唑（1.5克）並且在0.6克Na2C03存在下溶於100奄升乙酵 。此混合物於室溫攪拌48小時•然後於真空濃縮之。殘餘 物在水中碾製，然後加最小置的二氯甲烷，纆遇濾後乾爍 〇 重最=1.1克 熔點=248¾ ff施例12 2-[(2-吲哚基）嫌胺基]-4-(2,4 -二甲氧苯基）-5-羧甲基噻 睡。
(Γ) : R. = H : Z N ! Η =ί| η 丨· 人力.
OCH, ; Rv = -CHt-COOH OCH· 49- 本紙張尺度遑用中《«家標準（CNS)T4規格（210x297公;«:> 81. 6, 10,000張（H) £02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明 根據上面實施例10製備之0.5克2-[(l-乙醣基-2-吲哚 基）羰胺基]-4-(2,4-二甲氧苯基）-5-羧甲基噻唑，將其溶 於10毫升95°乙酵*然後添加1.5奄升2N NaOH。 此反應 混合物於室溫搢拌過夜，然後於真空濃縮之。殘餘物溶於 由=2乏媛街溶液，沈澱物藉《濾分開，用水洗後，過濾， 然後用水軽洗之。 重量=0.28克 熔點=284t： 根據上面實施例7-12之方法進行製備*製得下表7所描 述之化合物。 ih 閱tr 背 而 之- 注 意 事 項 再 塡 寫 本 π 裝 玎 線 經濟部屮央標準而W工消设合作社印¾ 本紙尺度边用中《8)家樣準（〇肊）肀4規怙（2丨0><297公放） 50- 81. 6.〗0,000張（H) ^02448 Λ 6 U 6 五、發明説明（49) m
c NH-C，、W A i .1 U
N
Rc ϋ 經濟部屮央標準--? Μ工消费合作社印3i 實施例號磚1 T m r9 熔點；eC 13 -CO2CH3 1 H 254 14 -co2ch3 -> H 181 15 -OH 2 -ch2co2h 131 16 -OH 2 H 242 17 -OH 3 H 213 18 .-OCOCH3 2 H ·—— 168 19 -OCOCH3 3 H 192 20 -o-co-c6h5 2 -ch2co2h 216 21 -O-CO-ierr-Bu 2 H 229 22 -CO2H 1 H 260 23 -CO2H 2 H > 300 24 -CO2H 2 -ch2-co2h 239-240 25 -CO2H 1 -CH2-C〇2H 199-200 -51- (請先閲說背而^注意事項再塥寫本頁) 本紙5fc尺度边用中H國家详毕規格（210X297公使） 81. 6. 10,000張（Η) 202448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（5〇) 表 7 (纽清） I 實施例號碼 丁 m Rg 熔點，·- eC , 26 -co2ch3· -) -ch:-co2h 202-203 27 -co2ch3 1 -CH，-CO，H 183-185 28 -C-N-(CH3)2 丨1 1 -CH2-C〇2H 252 0 Η 29 -C-N-CH. . .1 l -CH2-C〇2H 233-234 〇 30 1-0 l -ch2-co2h 241-242 0 實施例31 2-[(2-吲哚基）羰胺基]-4-苯基- 5-[2-(1-吡咯啶羰基 )-1-乙基]噻唑。 :請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 經濟部屮央伐準·Α Η工消费合作社印5i (I) : R, = Η ; Ζ 人 I Η ;Rjy = -CgH^ ; Ry = -((ΓΗ:):-。。·' | 52 本fcUfc尺度边用中SH家榣毕（CNS)T4規怙（2】0X297公;《:) 81. 6. 10,000張（Η) Λ 6 II 6 ^02448 五、發明説明（51 ) 將0.5克實施例14所描述之酯添加至5毫升吡咯啶中· 此混合物於室溫攪拌邊夜•然後倒入pH =2之嫌衡溶液中。 沈澱物濾分開，然後溶於乙酸乙酯中。此溶液用出 =2之緩衡溶液洗後，用水洗之，有櫬相藉傾析分開，置 MgS〇4乾埭後，於真空濃縮。
重量=0.48克 熔黏=179TC 根據上面實豳例10之方法進行製供，製得在下表8描述 之化合物32-51。 9 7^. 閲 請， 背 而 之. 注 意 事 項 再 寫 本 裝 訂 線 經濟部屮央標準^:^工消仿合作社印51 -5 3 - 本紙張尺度边用中Η Η家楳準（CNS) ΤΜ規格（210x297公坺） 81. 6. 10,000¾ (Η) 202448 五、發明説明（52) Λ 6 Η 6
實施例號碼 τ m Γ4 溶點；％ (請先閲請背而之注意事項再墦寫本頁) -cooch3 -cooc2h5 ,c2h:
-N c2h5 -C-NII ' o / -C-NIIo 經濟部屮央找準而工消赀合作社印¾ -C-NII vo -NFh NH-C-CH-II . o 2 2
4-F 2-CI H H 4-F 2-CI H H 224-225 178 180 239 243-244 187-188 202-203 261-262 裝 訂 線 -5 4 本紙張尺度边用中8困家樣準（CNS)^M規格（210x297公龙） 8L 6, ]〇,〇〇〇張⑻ ^02448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（53) 表 8 (mm) 經濟部屮央伐準灼W工消价合作杜印51 實施例號瑪| T m \ ! ； ^ • i 1 i 1 I溶點.；ec t - 40 -o-c-ch3 • i ) 4-F 188-kS^ 41 〇 -O-C-OCH, 丨丨 2 H 208-209 42 II 〇 -NH-C-O-^rr -Bu II 2 H 223-224 43 II 〇 -NH-C-0-CH-； ,1 J II 2 H 264 44 II 〇 H I -NH-C-N'-C7H^ 丨丨 Z 3 2 H 248-249 45 II 〇 -NH-C-(CH9)9-C09H 11 “ - 2 H 275-276 46 II 0 H 1 -NH-C-N-C2H5 2 H 209-210 47 2 H 196-197 48 -O-C * 0 och3 OCH^ 2 H 218-219 -5 5 _ 81. 6. 10,000張（Η) (請先WW背而之注意事項再堝¾本頁) 裝· 訂 線· 20344Β η 6 五、發明説明（54) 表 3 (mm) -一丨 實施例號碣 Τ m Γ4 ί i熔點；eC t 1 49 CH} 丨·。卞-备 τ Η 1 UO-142 50 〇 / ch3 •〇-C-<g)-CH3 〇 τ Η 270-271 51 2 Η 212-213 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 實施例52 2-[(2-吲哚基）羰胺基]-4-苯基-5-苯胺基-羰氧乙基噻唑
(I) ： R, = H : Z 1
Ν·丨 Η β, <
經 濟 屮 央 準 工 消 fi' 合 作 社 印 A)2-[U-乙钃基-2-吲B朵基）]捩胺基-4-苯基-5-苯胺羰 氧乙基噻唑。 0.75克根據寅施例16製«之醉及0.2奄升興氰酸笨酯· 於室溫在5 «升二氮甲烷中播伴«夜。形成之沈澱物藉過 濾分開，然後在矽膝上色層分析純化之，溶離劑：二氮甲 - 5 6 - 81. 6. 10,000¾ (Η： S02448 82.12.22 五、發明説明（55) 烷/乙酸乙豳95/5(«積比 重曼=0.52克 熔點=1561C B)化合物52 將±面製備之化合物0.5克*溶於30«升乙酵及5奄升 水•然後添加0.21克Ha2C〇s » ' 此琴_混合物於室溫攪拌通夜•然後於冥空濃縮之。殘 餘物溶於乙酸乙醣並且睡縝用ITa2C〇3溶液及用水洗之。奄 拥相薄傾析分開並且於真空濃缩之。殘餘物溶於乙鍵。 重* = 0. 4克 熔點=2491C 苴施例53 2-[(2-18丨D采基）祭肢基]-4,5 -二S-[5,4-d]-lH -睡哩并苯
并雜革。 (I) ： R, = Η ; Z Ν I Η (請先閲丸背而之·>i.意事項νφ填•寫本頁) ；Rv and RjV = 0-(CH2)->-
Μ浒部屮央標準杓β工消1V·合作社印31 將1克上面製得（製備卩）之噻唑*2.6克&0卩，0.93克 卜乙醢基《I哚-2-數酸及0.46克三乙胺，在30奄升二甲替 醯胺中混合。此反應混合物於室溫播拌30小時。二甲替甲 醢胺蒸發後，殘餘物溶於乙酸乙酯並且用水洗。有拥相置 碕酸納乾烯後蒸發。殘餘物在矽膠上色層分析，溶離劑： 二氯甲烷/甲醉100+0.5(照積比）。獲得0·9克黄色泡沫 •將此泡沫物溶於其中巳添加乙酵（100奄升）之二氢甲烷 57 本紙張ΛΛϋ用中困困家«UMCNS) 1Μ規«(210x297公*) 81. 6. 10,000ft (Η) Λ 6 Η 6 五、發明説明（56) 中。添加10毫升2H NaOH ，此灌合物室瀣攪拌1小時。有 機溶繭蒸發後，殘餘物溶於乙黢乙_並且用出=2之縵銜溶 液洙之。有檐相置MgS0«乾嫌後《濾並且蒸乾》得黄色 结矗•然後用二《[甲烷洙後•再用乙酵洗之》 重量=0.45克 熔》>260t： 賁腌例54 2-[(2-吲哚基 >羧胺基]-4-苯基-5-(1-六氫吡啶基）噻唑 (請先閲？5?背而之注意事項典堪寫本頁)
經浒部屮央標準：：Γβ工消赀合作社印製 A)2-胺基-4-苯基-5-(1-六氲吡啶基）噻唑 將含1克2-胺基-4-苯基-5-溴噻唑，1.7克六氫吡啶及 25毫升絕對乙酵之混合液回流48小時。乙酵於真空下濃縮 。殘餘物溶於50毫升水及10«升30%Ha0H。用乙酸乙酯萃 取後•有機相置Na2S0«乾烯並且《濾。溶液於真空濃鏑之 ，殘餘物以興丙醚再结晶。 霣量=0.41克 熔點=135-1 37t： B )化合物5 4 將0.4克下面獲得之產物溶於5 0«升二氮甲烷。陸績添 加0.33克1-乙釀基吲哚-2 -羧酸· 0.82克Β0Ρ及0.19克三 -58- 本紙ft尺度边用中Η «家樣苹（CNS)IM規怙（2】0:<297公;¢) 81. 6. 10,000張⑻ ^03448 Λ 6 Η 6 五、發明説明（5?) 乙胺。此反應混合物於室灞攪拌4天。添加2 5毫升水並且 薄傾析將有機相分開•置Na2S〇4乾爍後，於真空壤箱之。 殘餘物溶於50毫升絕辑乙酵，並且添加10«升2.5N NaOH ，此混合物於室溫攪拌3小時》混合物於興空濃縮後*殘 餘物溶於50«升水，用乙酸乙釀萃取*有櫬栢藉傾析@ · 置Na2S0«乾爍後•於真空壤箱之。殘餘物K乙酸乙醱再结 晶。 重量=0.26克 熔黏>260*C 根據*施例54之方法進行製供^製得下表9描述之化合 物55及56。
RV\^S NH-C- (請先閲讀背而之注意事項#«寫本頁) 裝- 訂_
N i Η 9施例號琢 1 Rv 熔點J °c 55 -N V〇H > 300 56 /~\ 247-249 -N N-C-0-CoHc \_/ 1! ~ 〇 -5 9 _ 遑 度 尺 5) CN /V 家 (21 公 Η (V 張 I 10· 6 81 ^02448 Λ 6 It 6 五、發明説明（58) 實施例57 2-[(2-吲哚基）欲胺基]-5-澳-4-苯基噻唑。
(I) : R, = Η ; Z I Η ;R【V = ;Ry = Br 經濟部屮央標準·/ί·;Α工消费合作杜印5i 將3.9克（0.015莫耳） 氯甲烷。 添加3.26克1-乙釀基蚓 三乙胺，此反應混合物於 升埋衢至出=2之水溶液， Na：*S04乾嫌並且於輿空下 酵•然後添加5克Na2C〇3 真空下，在低溫瀠縮後· 液，用乙酸乙酯萃取後， «濾後，於輿空下濃鏞。 麵：CH2CU。去除頂纗不 •其於溶_蒸發後，以二 0 里量=2.8克 熔貼=224-226 C «施例58 2-[(2-吲哚基）羧胺基]-5 -甲氧基-4 -笨基噻唑 2-肢基-5-溴噻唑溶於60奄升二 哚-2-羧酸· 8 . 1克 室灌攪拌 此混合物 蘭煽之。 。此混合 溶於100 有機相置 殘餘物在 純物之後 氯甲烷/ 8天，然 經傾析後 殘餘物溶 物於室搢 «升緩衡 Na2S〇4^ 矽膠上色 •預期產 二異丙8* Β0Ρ · 1.85克 後添加100毫 ，有機相置 於100毫升甲 拌3小時，於 至pH =2之水溶 堍。混合物烴 層分析，溶雛 物被溶鐮出來 琨合液再结晶 (請先M-ir背而之注意事項再墦寫本頁) 裝- 訂· 線· -60 本紙5民尺度边《1中《«家楳毕（CNS)IM規格（210x297公；«:) 81. 6. 10,000¾ (Η) 五、發明説明（59)
(I) : R1 = Η : Z
Λ 6 Π 6 :=-匸6闩5 : Rv = -〇CH: 將3. 15克2-胺基-5-甲氧基-4-苯基噻唑溶於60毫升 CH2CU。添加3.26克卜乙鼸基《I哚-2-羧酸，8. I2.克Β0Ρ 及1.86克三乙胺•此反應混合物於室湛攢拌一星期。添加 50毫升水後，有檐相被傾析，置Na2S〇4乾蜾後，遢濾並且 於真空下灞縮。殘餘物溶於100毫升.甲酵•添加10克 K2C〇3 ，滙合物於室邋攪拌遢夜。此混合物於真空下濃縮 ，殘餘物溶於水，形成之沈澱物藉遘濾分拥並且用 CIUCU洗之。 重量=1.7克 熔點=>260t： 根據上面實施例之方法進行製備*製得下表10描述之化 合物59-61 。 先 閲 in 背 而 之 注 意 事 項 % 本 頁 裝 η 線 經濟部屮央榀準/'Jn工消1V·合作杜印3i -61 - 本紙張尺度逍用中明Η家榣平（CNS)T4規怙（2)0x29/公放） 81. 6. 10,000張⑻ 32. 五、發明説明（g〇)
IQ
X Η - c — ;l 0 Λ 6 η 6 Η
Example No. m.p.; °C 59 2-C1 260-262 60 4-CH3 252-254 61 2-OCH3 j 248-250 實施例62 2-[(2_吲哚基）羰胺基]-5-羥*-4-苯基噻唑
V (I) R, Η ; Ζ
R
IV
•CgΗ^ ; Rγ = -OH
N I H 經濟部屮央榣準X/M工消价合作社印¾
將0.58克根據賁施例58製得之噻唑溶於100 «升 (：112(：12。於室溫添加4.98奄升2><三溴化硼之（^2(：12溶’.讓 此反應混合物攫拌24小時。再添加4.98奪升BB「3，此混合 物於室溫放置5天，最後再添加4.9 8克BBr3，此反麽混合 物室溫放置48小時。然後賴添加4N HaOH溶液調至pH _ 6 2 - 本紙5fc尺度边用中a Β家槔準（CNS) ΤΜ規格（210X297公徒） 81. 6. 10,000張（Η) 辦448 Λ 6 Π 6 五、發明説明（61) = 5-6，有拥相用50奄升4Ν NaOH萃取2次。水相鞴添加 2N HC1溶液中和之。混合物用CH2CU萃取，有機相置 Na2S〇4乾煉後，遇濾並且真空濃纗，產生一结晶化殘餘物 Ο 重量=0.5克 熔點=237-239X： (請先閲請背而之注意苹項再塡寫本頁) 裝- 訂' 線· 經濟部屮央榀準x,(:cr工消价合作杜印51 63 本紙5fc尺度逍用中SS家標iMCNS)TM規ίΜ210χ29/公及） 81. 6. 10,000張（Η)

Claims (1)

  1. A? 藥 … 梂雾利申册藿 ΒΤ夂申請專钊範蜀修氐夂（年月〉 C7—---------- - - D7 六'申請專利範圊 公 式（I )之2 -醯胺基噻唑 修正泣1. 2 9 本年冷ή丨1獄 Rv
    όπο 1 - R.— ΝΥ—Ν S 經濟部中央標準扃印製 式中 - 1U代表氫原子；（Ci-CJ烷基或具（Ci-Ca)烷基之笨亞 烴基；式-Za-NRds之胺亞烴基，其中Zi代表（c2-c4) 亞烴基且及R5個自分別代表Η或（U-Ca)烷基或與其 連接之氮原子形成一飽和雜環，涤選自嗎啉基，吡咯唆 基，六氫吡啶基，六氫吡畊基及（Ci-C3) 4 -烷基六氫啦 畊基；式-Z2COORe之視情況酯化羧亞烴基，其中叾2代表 (h-U)亞烴基代表Η或（Ci-Ce)烷基；（C2-Cs) 氰亞烴基；式- Z3CONR7Re之胺基甲醯亞烴基，其中Z3代 表（Ca-“）亞烴基且卩7及R8分別代表Η或（“-“）烷 基，或具Ν之雜環N R 4 R s ; (C 2 - C β )羥亞烴基，或 (Ci-Ci。）烷氧亞烴基； - RIV代表未被取代或被一或多個（Ci-Cd烷基取代之 (C3-C7)環烷基；芳基係選自苯基，其為未被取代或攜 帶一或多個取代基者，此取代基選自鹵素原子，尤其氣 或氟，（Ci-Ce)烷基，及（Ci-Cs)烷氧基及硫代烷氧基 ，硝基及三氟甲基，及..雜環，其包含至少一個選自〇, S及Η之雜原子者，尤其呋喃基I噻吩基，吡咯基，吡 (請先聞讀背面之注意事項再溪窝本頁) f 4 (210X297 公濩) % 0^4¾8 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 唑基，咪唑基I吡啶基，吡畊基，噁唑基及噻唑基，其 視情況被（Ci-Cs)烷基或鹵素原子或（Ci-Cs)烷氧基取 代或Rv及RIV —起代表下基：
    P/nP 經噻唑環4位上的苯基碳連接並且其中u等於1-3，視 情況攜帶一或多個（np)取代基XP，此取代基為相同或相 異，選自鹵素原子，（(^-(：3)烷基及烷氧基，硝基及三 氟甲基，ηρ等於0-3 ; —— Rv代表- (CHzh-X基，其中m是0-5且X代表 • 鹵素原子，較佳溴原子，羥基，（C3-C7)環烷基， 苯基其可被選自鹵素原子，（Ca-Cs)烷基或烷氧基 ，或硝基|胺基•羥基或三氟甲基其中一基取代者 ， _ 選自-C00H ; -COOXi ;其中-0-COX:;或 -S C 0 X i ; ( 0 ) q - S - X !其中 Q = 0 , 1 或 2 ; -O-COOXi; N-CO-Xi其中 X3 = H或（Ci-Cs )烷基； HN-C-0-X -NH-C-NHXi其中 W=0 或 li II o w (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 s ； -NH-C-(CH2)3-C00H其中 s=2,3,4 II o 2- f 4(210X297 公尨） 844 η ο 7 7 7-A B c D 經濟部中央標準局印裝 六、申請專利範面 其中Xi代表（Ci-Cs)烷基；笨基其可被一或多個選自齒 素原子，（Ci-C3)烷基或烷氧基或硝基，胺基*羥基或 三氟甲基取代者；金剛烷基；選自-CONXiXs; -NXiXz之 —基；其中XiR表氫，（Ci-Cs)烷基或笨基其未被取代 或被一或多個基取代者，此取代基選自鹵素原子， (Ca-Cs)烷基或烷氧基，或硝基，胺基，羥基或三氟甲 基取代者且χ2代表氬原子，（Ci-Cs)烷基，或變更為 乂1及χ2與其連接之氮原子構成一雜環，此雜環選自吡咯 啶或六氫吡啶，其未被取代或被一氧基或被羥基取代者 ，後者為未被取代或被醢基或被-(：0(^1或-(：0”1\2基取 代者； 或爱更為lUaa-Cs)烷氧基；羥基；具5或6元之環 狀胺；其未被取代或被氧基或羥基取代者；六氫吡畊 基，其未被取代或被- COOAlk基N-取代，其中Aik代 表（Ci-Cd烷基；羧酸基，-NX2X4基，其中5U = H或 X4=-(CH2)t-X5 ， t 等於2, 3或4 且 X5代表-0H , -O-CO-Rz > -NHC0R2 - -HH-C-NHR2 其中R2代表（Ct-Ce)烷基；或- NR2R3基，其中1?2或1?3分 別代表Η ，（Ca-Ce)烷基，笨基其未被取代或被一或多 個取代基取代•此取代基選自鹵素原子或（Κ3)烷基 或（Ci-Cs)烷氧基，或R2RR3與其連接之氮原子構成具 5或6 —元之雜環： 甲4(210X297 公发） .................................* .................3t..............................ir•…：>.....................sf (請先閲讀背面之注意事項再填弈本页) 8442 ο 0Λ A B c D 經濟部中央橾準局印製 六、申請專利範® Z代表含一或多個雜原子之雜瓖，此雜原子選自0, s及 N ，此雜環耦合至一芳族環，此芳族環也可包含一選自 0, S及N之雜原子並且可被一或多個基取代者，此取代 基選自鹵素原子，（Ca-Ca)烷基及烷氧基，或苄氧基· 硝基，胺基及三氟甲基，可能該雜原子N為芳香性或圼 -NH形式•其為未被取代或被（U-C4)烷基，羧亞烴基 -Z4-C00Rlo取代，其中z4代表亞烴基且1^。是 Η ，苄基或（Cx-Ce)烷基；胺基甲醮亞烴基 -Ζ5-(：0Νυ12 ，其中r5代表（(:！-“）亞烴基且Rn及 R12分別代表Η ，（Ci-Ce)烷基，或與N形成飽和雜環 諸如嗎啉基或六氫吡啶基；醢基C0R13 ，R13代表 (C : - C Ο烷基或苯基；烷氧羰基-C 0 0 R : 4 ，其中R : 4為 第三丁基或苄基； Μ及式（I )之化合物與無機或有機酸及鹼之附加鹽。 2 . 根據申請專利範圍第1項之式（I )之化合物，其中Ζ 代表笨并噻吩基，笨并呋喃基，笨并噁唑基，笨并眯唑 基，苯并噻唑基，喹啉基，異DS啉基，Ug喏啉基，哮啉 基及[2 , 3 - c ]-噻吩并或[3 , 2 - c ]吡啶基，異吲哚基或吲 U朵基’其視情況被取代者，且吲哚基為視情況在氮上被 (Ci-Cd烷基，羧烷基-Z4-C00R1o取代者，其中代表 (Ci-C^)亞烴基且R10代表η ，苄基或（Ct-Ce)烷基； 胺基甲醸基-Zs-CONRuR^ •其中R5代表（Ci-“）亞烴 基且Rn及R12分別代表Η ，（Ci-Ce)烷基或與N形成 飽和雜環諸如嗎啉基或六氫吡啶基；醯基，-COR13，其 -4 - f 4 (210X 297公尨） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .打· 〇^44β Βτ C7 _；_ D7 六、申請專利範面 中R13代表（Ci-Cd烷基笨基；垸氧羰基- COOR14 ，其 中Ri 4代表第三丁基或苄基；及其鹽類。 3 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R ζ代表Η ， (Ci-Ca)烷基或-Zi-NIUIU ，其中具有與申 請專利範圍第1項相同意義者，Z代表吲哚基，其未被 取代或在氮上被取代者且RIV代表笨基。 4. 一種根據申請專利範圍第1項之經取代2 -醯胺基-5-噻 唑之製法，其中下式之經取代2 胺基-5 -噻唑： (請先閲讀背面之注竞事巧再填寫本頁} R〇i
    其中R° α代表與I取代基相同意義者，其中存在之胺基 是經N -保護，RIVa及RVe代表RIV及1相同意義者*其 中羥基或胺基是經0 -及N-保護者，此化合物用式乙° -C00H之官能衍生物處理，其中Z° 代表與Z取代基相 \ 同者，其中NH2或NH基為經保護者，然後· 經濟部中央標準局印^ - 當R° i，含N-保護或0 -保護基時 > 將此 基去保護，由此獲得之產物視情況進行醯化或烷基 化，以產生根據申請專利範圍第1項之化合物，其 中取代基R i | R ϊ v及R v如申請専利範圍第1項所定 義者，或其鹽類其中之一者。 5 . 一種根據申請專利範圍第1項至第3項中任一項之式（ 甲4(210X297 公发） 六、申請專利範® 6 . AT B7 C7 D7 I )之化合物的製法，其中Z代表吲哚環其在氮上未被 取代且在笨基上視情況被取代者，其特激在於式（I )其 中Z代表吲哚環之對應化合物，係由胺基噻唑用下式之 酸的活化形式醯化製備之： (Xi)ni COOH N I Q 其中Q代表保護基且Xi分別代表鹵素* (C：t-C3)烷基， (Ca-Cs)烷氧基，N02 mCF3， 且ni等於ο - 3者醯化， Κ產生氮去保護後之對應取代吲哚基。 式（X I ')之化合物 X. R Υ -Ν ΝΗ- (請先閱讀背面之注意事項再填宵本頁) •装. .打· IV (XI 其中RIV如申請專利範圍第1項所定義者且X代表 (Ci-Cs)烷氧基I六氫吡啶基其未被取代或被4 -羥基取 代者或4 -烷氧羰基六氫吡畊，其中烷氧基圼匕-^形式 者。 式（I X )之化合物 *線· 經濟部中央搮準局印焚 X1 X2-N-(CH2)rnt 1 v-s
    Η 2 N R IV (IX) f 4(210X297 公尨) AT2〇3448 C7 D7 六、申請專利範® 中 X 其且 CNJ者 或一 1之 為中 E 其 ，類 者鹽 義其 定或 所基 項h2 N 1X I 第或 圍基 範胺 利亞 專醯 請酞 申表 如代 8 其 3 ，第 物至 合項 姐1 。 藥第合 發圍混 之範劑 劑利形 抗專賦 拮請種 素申一 泌據少 戽根至 及種與 素 一， 縮少物 收至合 s含化 膽包之 作其項 用為一 種戤任 一 特項 (請先閑讀背面之注意事邛再滇荈本頁) .装· •打· •線. 經濟部中央揉準局印製 甲4(210X297 公廣) 第號專利肀讶黨
    2 ^ '^{ ti-^r jx Μ) 表I :對受髖CCKA (大鼠'胰臟），CCKB(天竺鼠 -走質）及胃泌素（天竺鼠之胃腺）之生化結果 賁钿號碼 CI5〇 CCK A (Μ) • CI50 CCK B (M) CI50胃泌素（M) 1 4.10-9 7.10·7 2.1〇-6 2 LIO'8 LIO-5 > ΙΟ'5 3 3.ΙΟ'8 1.10-6 6.10-6 4 1.10·8 4.10-7 5.10-7 5 LIO·8 > 10-5 NT 6 9.10-9 > 10-5 ' NT 7 (1) (1) (1) 8 (1) (1) (l) 9 4.1〇-!〇 3.10-7 ， NT 10 3.10-9 ‘ 1.10：7 4.10-7 _ 11 LIO'9 6.10-7， > 10-5- 12 8.10-9 3.10-6 2.10-6 - 13 7.1〇-10 2.10-7 1.10-6 14 2.1〇-10 8.10-7 1.10-5 15 1.10-9 6_10·7 2.10-6 16 3.10-9 9.10-7 1.10-6 17 LIO·9 ' 2.10-6 5.10-6 18 1.10-10 4.10-7 1.10-6 19 1.10*9 7.10-7 > 10-5 20 4.1〇-10 9_10-7 1.10-6 21 2.1〇-9 1.10-6 1.10-5 22 3.10-9 3.10-6 6.10-6 J23- 3.10-9 1.10·5 NT.- 24 2.10-9 2,6.1〇-6 3.10-6 25 ^ 5·1〇-9 1.10_5 NT _ 26 4.1〇-10 1,7.10-6 1.10-6 27 3.10-10 1,8.10-7 7.10-7 28 1.10-9 4.10-7 • 3.IO-7 29 8.10·10 2_10-7 3.IO-7 30 2.10-10 2.1〇-7 3.IO-7 31 2.10·10 4.1〇-7 1.10-5 32 3.10-10 6.10-7 5.IO-7 33 3.10-^ 2.10-7 3.IO-7 34 1.10-9 6.10-7 NT 35 2.1〇-10 9.10-8 -•>3.10-L· 36 4.10*10 2.10-7 2.10-7 2 辦443 表 I (續） 實例號碼 CI5〇 CCK A (Μ) CI5〇 CCK Β (Μ) α50胃泌素（μ)': 37 2.10'10 5.10-8 3.10-7 38 6.10-9 > 10*5 NT 39 3.1〇-10 1.10-6 2. ΙΟ-6 40 5.1〇-10 3.10-6 2.10-6 41 3.10-10 4.10-6 3.10-6 42 2.10-9 5.10-6 7_10-6、 43 1·1〇-9 3.10-6 3.10·7 44 2.10'10 1.10-6 2.10-6 45 -.3.10·10 .5.10-7 3·10_7 46 一 5_10_10 9.10-7 · 4.10-7 47 3.10-7 :> 10;5 NT 48 1.10-9 3,6.10-6 > 1〇-5 49 LI。·8 > ΙΟ*5 NT 50 3.10-9 > ΙΟ'5 NT 51 6.10-9 1.10-5 NT 52 3.10-9 :-5.10-7 1.10-6 53 7.10-9 > ΙΟ-5 NT 54 2.1〇-8 3.10-6 NT 55 3.10-9 > ΙΟ*5 NT 56 1.10-9 > ΙΟ'5 NT 57 NT NT NT 58 6.10-10 > ι〇-5 . NT :-. 59 一 3.10-10 > ΙΟ"5 NT 60 1·10-9 > ΙΟ-5 NT 61 7.10-10 4. ΙΟ'7 4.10-7 62 4·10_7 > ι〇-5 NT (1)中間物；NT ;表示未測 > -3 - _一 表I :腺泡澱粉酶分泌之抑制作用及小鼠空胃 之抑制作用 實例號碼 澱粉酶分泌 CI5〇 (M) (親外） 空 胃 de50 (體內） PO mg/kg IV mg/kg .9 1.10'8 >0.5 0.045 13 >2 0.120 14 0.66 ' 0.372 16 2.10-8 18 0.14 0.002 」、 20-- * >2 0.045 26 - 3.10-8 ‘ ... - 31 0.31 ； 0.350 35 0.10 ' 0.015 - 39 3.10-8 40 6.10-8 41 2.1〇-8 44 3.10-8 46 7.10-8 • 59 4.10*8
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