[go: up one dir, main page]

HU221312B1 - 2-acyl-amino-tiazole derivatives, process for producing them and medical preparations containing them - Google Patents

2-acyl-amino-tiazole derivatives, process for producing them and medical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HU221312B1
HU221312B1 HU9201870A HU9201870A HU221312B1 HU 221312 B1 HU221312 B1 HU 221312B1 HU 9201870 A HU9201870 A HU 9201870A HU 9201870 A HU9201870 A HU 9201870A HU 221312 B1 HU221312 B1 HU 221312B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
HU9201870A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75870A (en
HU9201870D0 (en
Inventor
Robert Boigegrain
Roger Brodin
Danielle Gully
Jean Charles Molimard
Dominique Olliero
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of HU9201870D0 publication Critical patent/HU9201870D0/hu
Publication of HUT75870A publication Critical patent/HUT75870A/hu
Publication of HU221312B1 publication Critical patent/HU221312B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya az (I) általános képletű 2-(acil-amino)-tiazol-származékok valamint sóik és eljárás ezek előállítására. A képletbenRIV jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, RV jelentésehelyettesít alkil-, helyettesített karboxilcsoport, így észter- vagyamidcsoport, vagy RIV és RV együtt fenoxi-alkilén-csoportot alkot, RVIjelentése hidrogénatom vagy karboxi-alkilén-, alkoxi-karbonil-alkilén-vagy acilcsoport. A vegyületek kolecisztokinin- és gasztrinantagonistahatásúak. ŕ

Description

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 11 lap ábra)
HU 221 312 Β
A találmány tárgyát (I) általános képletű 2-acil-aminotiazol-származékok képezik, amelyek reakcióba lépnek a kolecisztokininnel és a gasztrinreceptorral. A vegyületek előállítási eljárása és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is találmányunk tárgyát képezik.
A kolecisztokinin (CCK) polipeptidhormon, amely in vivő különböző formákban jelenik meg, ezek 8-39 aminosavat tartalmaznak. Számos fiziológiai hatással rendelkezik, így az epevezetékkel, a gasztrointesztinális traktussal, a központi és perifériális idegrendszerrel szemben (J. E. Morley, Life Sciences, 1982, 30, 479-493. oldal). Specifikus antagonistákkal két különböző CCK-receptor-populációt különböztettek meg, az egyik az A típusú, amely különösen a hasnyálmirigyben, az epehólyagban és a központi idegrendszer bizonyos zónáiban van jelen; a B típus főként a központi idegrendszerben jelenik meg.
A gasztrin polipeptidhormon, amely különösen a gyomor savas kiválasztására hat; az 5 C-terminális aminosavai azonosak a CCK hasonló aminosavaival.
A gasztrint és/vagy CCK-t antagonizáló vegyületeket már ismertetettek, ilyenek különösen a proglumid, a p-klór-benzoil-L-triptofán, és legújabban a helyettesített benzodiazepinek, amelyek a CCK A receptorok specifikus antagonistái, ilyenek a 3S(-)-N-2-[l-metil-2-oxo-5fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-indolkarboxamid [J. Med. Chem., 1988, 31, 2235-46], illetve a CCK B receptorok specifikus antagonistái, mint a 3R(+)-N-[l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4benzodiazepin-3-il]-N’-[3-metil-fenil]-karbamid [Eur. J. Pharmacology, 1989,162, 273-280],
Tiazol típusú CCK-antagonistákat írnak le a 0 432 040 számú európai közrebocsátási iratban.
Az olyan (A) általános képletű tiazolszármazékokat, amelyeknek képletében Aj jelentése 2,4-dimetoxi-fenil, 2,3,4-trimetoxi-fenil-csoport vagy heterociklusos csoport, így 3,4-dihidro-7-metoxi-2,2,8-trimetil-benzopirán-l-2H-6-il- vagy 3,4-dihidro-7-metoxi-2,2,-dimetil-benzopirán-l-l-2H-6-il-csoport, az Indián J. Chem., Sec. B., 1988, 27 (B), 7, 629-32 irodalmi helyen ismertetnek, és ezek baktericid és fungicid hatásúak.
A (B) általános képletű helyettesített tiazolszármazékokat, amelyeknek képletében Bt jelentése hidrogénatom vagy brómatom, a Chem. Pharm, Bull., 1977, 26 (9), 2292-9 irodalmi helyen ismertetik, és ezek gyulladásgátló hatásúak.
A (C) képletű helyettesített tiazolszármazék immunostimuláns és gyulladásgátló hatású, és ezt a vegyületet az Arch. Immunoi. Ther. Exp., 1978, 26 (1-6), 921 -9 irodalmi helyen írják le.
A (D) képletű helyettesített 4-kinolin-karboxamidot a Chem. Abst. 112 (13), 115 589 x irodalmi hely ismerteti, és ez a vegyület baktericid és fertőtlenítő tulajdonságú.
A találmányunk szerinti heterociklusos helyettesített 2-amino-tiazolokat az (I) általános képlet ábrázolja. A képletben
RIV jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan halogénatommal C,-C6 alkilcsoporttal, Cj-C3 alkoxicsoporttal helyettesített, vagy
RIV és Rv együtt (a) általános képletű csoportot alkot, amely a fenilgyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik a tiazolilgyűrű 4-es helyzetéhez, u értéke 1-3,
Rv jelentése -(CH2)m-X általános képletű csoport, ahol m értéke 1-5 és
X jelentése hidroxilcsoport, C3-C7 cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely egyszeresen helyettesítve lehet C,-C3 alkoxicsoporttal vagy fenil-Scsoport; -COOH képletű csoport; -COOXj általános képletű csoport, ahol Xt jelentése C,^ alkilcsoport; -O-COXj általános képletű csoport, ahol X[ jelentése Cj_5 alkilcsoport, adott esetben egy-háromszorosan Cj_3 alkilcsoporttal vagy Ct 3 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adamantilcsoport;
-O-COOX, általános képletű csoport, ahol X, jelentése C[_3 alkilcsoport,
-NH-CO-X! vagy
-NH-C-O-X! általános képletű csoport,
II o
ahol X, jelentése Cj_5 alkilcsoport, -O-C-NH-X! általános képletű csoport,
II o
ahol Xi jelentése fenilcsoport,
-NH-C-NHX, általános képletű csoport,
W ahol
W jelentése oxigénatom vagy kénatom; és X, jelentése C|—C5 alkilcsoport,
-NH-C-(CH2)S-COOH általános képletű
II o
csoport, ahol s értéke 2, 3 vagy 4,
-CONXjX2 általános képletű csoport, ahol X, és X2 jelentése hidrogénatom vagy C,-C3 alkilcsoport, vagy X[ és X2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkot, -NX,X2 általános képletű csoport, ahol X, és X2 jelentése hidrogénatom vagy C[-C3 alkilcsoport, vagy
Rv jelentése C,-C5 alkoxicsoport; hidroxilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, vagy adott esetben -COOAlk általános képletű csoporttal N-helyettesített piperazinocsoport, ahol Alk jelentése C,-C5 alkilcsoport; adott esetben C,-C3 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
-O—CO-R2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése C,-C6 alkilcsoport; vagy halogénatom;
RVi jelentése hidrogénatom vagy -Z4-COOR10 általános képletű karboxi-alkilén-csoport, ahol Z4 jelentése C[-C4 alkiléncsoport és R10 jelentése hidrogénatom vagy C,-C6 alkilcsoport; vagy COR13 általános képletű acilcsoport, ahol R13 jelentése C,-C4 alkilcsoport.
HU 221 312 Β1
Találmányunk magában foglalja ezeknek a vegyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal, vagy bázisokkal képzett addíciós sóit is. A találmányunk szerint a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus sókat állítjuk elő, de egyéb sók, amelyek az (I) általános képletű vegyületek izolálására és tisztítására szolgálnak, szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Az alkil-, alkilén-, alkoxi- és tio-alkoxi-csoportok lehetnek lineárisak vagy elágazó szénláncúak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében az RIV szubsztituens fenilcsoport.
Találmányuk tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű 2-amino-tiazol-származékot - a képletben RIV és Rv jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (XII) általános képletű karbonsavval - a képletben RVi jelentése az 1. igénypontban megadott reagáltatunk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RVi jelentése hidrogénatom, az RVi helyén acetilcsoportot tartalmazó vegyületet szervetlen bázissal, így kálium-karbonáttal vagy nátriumhidroxiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval, vagy bázissal reagáltatjuk a sók előállítására.
Számos (II) általános képletű amino-tiazolszármazék ismert.
Az új amino-tiazol-származékokat a Bull. Soc. Chim. (C) 1963, 2498-2503 irodalmi helyen leírt eljárások szerint állíthatjuk különösen elő.
Általánosságban a tio-karbamidot alfa-halogénezett és előnyösen alfa-brómozott ketonnal reagáltatjuk az 1. reakcióvázlatnak megfelelően. A képletekben RIV és Rv jelentése a (II) általános képletnél megadott.
Az alfa-halogénezett ketonokat és tio-karbamidokat általában irodalomban leírt eljárások szerint állíthatjuk elő. így a (IV) általános képletű alfa-brómozott ketonokat előállíthatjuk RVCH2CORIV általános képletű vegyületnek brómmal ecetsavas közegben vagy réz-bromiddal szerves oldószerben, így etil-acetátban, klórtartalmú oldószerben vagy ezek elegyében lefolytatott reakciójával. A kiindulási aromás ketonokat általában Friedel-Crafts-reakcióval állíthatjuk elő, az alifás metil-ketonokat előállíthatjuk diazometánnak a megfelelő karbonsav-kloriddal való reagáltatása, majd a kapott diazoketon hidrolízise útján.
Az alfa-klórozott aromás ketonokat előállíthatjuk Friedel-Crafts-reakcióval, amelyben a megfelelő alfaklórozott sav-kloridokat használjuk.
Ha Rv jelentése -(CH2)m-COOX! általános képletű észtercsoport, a megfelelő (V) általános képletű helyettesített tiazolszármazékok - a képletben RIV, X! jelentése és m értéke az (I) általános képletnél megadott - ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő alfabróm-ecetsavnak vagy alfa-bróm-keto-észtemek tiokarbamiddal a 2. reakcióvázlat szerinti reagáltatása útján.
Az Rv szubsztituenstől függően a következő eljárási módokat alkalmazhatjuk:
a) ha Rv jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport, a megfelelően helyettesített (VI) általános képletű 2-amino-tiazolt - a képletben m értéke az (I) általános képletnél megadott - előállíthatjuk az (V) általános képletű észternek alkálifém-hidriddel, így lítiumalumínium-hidriddel aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban történő redukálásával, majd a kapott (VI) általános képletű amino-alkoholnak a (XV) általános képletű vegyülettel való acilezésével, amikor az (Ib) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol a képletben m értéke, RjV és RV1 jelentése az (I) általános képieméi megadott;
b) ha Rv jelentése -(CH2)2-O-CO-X! általános képletű észtercsoport - a képletben m értéke és X[ jelentése az (I) általános képieméi megadott -, a (VIIc) általános képletű helyettesített 2-amino-tiazol-származékokat - a képletekben Rlv jelentése, m értéke és Xj jelentése az (I) általános képieméi megadott - előállíthatjuk
- a 3. reakció vázlat szerint, vagy
- a (VI) általános képletű N-védett alkoholokból sav-kloriddal, így acetil-kloriddal oldószerben, például piridinben való reagáltatás útján, amelynek során a (VIIc) általános képletű észtert vagy az (Ic) általános képletű észtert - a képletekben X! jelentése, m értéke, RIV és RVi jelentése az (I) általános képieméi megadott - kapjuk;
c) ha Rv jelentése -(CH2)m-O-CO-NHX, általános képletű karbamátcsoport - a képletben m értéke és X! jelentése az (I) általános képieméi megadott -, a találmány szerinti helyettesített tiazolszármazékokat a megfelelő hidroxilezett (Ib) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő az X|-N=C=O általános képletű izocianáttal aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, és így az (If) általános képletű vegyületeket - a képletben Xj jelentése, m értéke, R1V és RVI jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapjuk;
d) ha Rv jelentése -(CH2)mCONX]X2 általános képletű amidcsoport - a képletben m értéke, X! és X2 jelentése az (I) általános képletnél megadott -, a találmány szerinti tiazolszármazékokat az NHXjX2 általános képletű aminnak a megfelelő (V) vagy (la) általános képletű észterrel oldószer nélkül vagy oldószer, így alkanol jelenlétében 20 °C és 120 °C közötti reagáltatásával állítjuk elő; a reakciót lefolytathatjuk lezárt csőben is, attól függően, hogy az amin illékony-e, és így a (VIII) vagy (lg) általános képletű vegyületeket - a képletekben X,, X2 jelentése, m értéke, RIV és RVI jelentése az (I) általános képieméi megadott - kapjuk;
e) ha Rv jelentése -(CH2)m-NX1X2 általános képletű amincsoport, a találmány szerinti tiazolszármazékokat előállíthatjuk például a (VIII) általános képletű amidnak alkálifém-hidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, így tetrahidrofuránban 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten történő redukálásával, amikor a (IX) általános képletű vegyületet kapjuk, és ezt (XV) általános képletű vegyülettel - ahol RVI jelentése a megadott - acilezve kapjuk az (Ih) általános képletű vegyületeket - a képlet3
HU 221 312 BI ben Xb X2 jelentése, m értéke, RIV és Rv[ jelentése az (I) általános képletnél megadott;
f) ha Rv jelentése -(CH2)m-O-COOXi általános képletű karbonátcsoport - a képletben m értéke és Xj jelentése az (I) általános képletnél megadott -, a találmány szerinti tiazolszármazékokat az (lb) általános képletű alkoholoknak Cl-C-OXj
II o
általános képletű klór-formiáttal bázis, így trietilamin, vagy piridin jelenlétében történő reagáltatásával állíthatjuk elő, és így az (Ii) általános képletű vegyületeket - a képletben X, jelentése, m értéke, RIV és RVI jelentése az (I) általános képletnél megadott - kapjuk;
g) ha RIV és Rv jelentése együtt (a) általános képletű csoport - a képletben u értéke az (I) általános képletnél megadott -, amely a tiazolmag 4-helyzetében a fenilgyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik, például a (XIV) képletű 4-bróm-2H-dihidro-3,4-[l]-benzoxepin5-on intermediert G. Fontaine és munkatársai, C. R. Acad., Sci., 1965,258,4583 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő; a (X) képletű 2-amino-4,5-dihidro[5,4-d]tiazol-[l]-benzoxepint tiokarbamidnak szokásos módon lefolytatott ciklizálásával állítjuk elő, majd a kapott vegyületet az (Ij) általános képletű vegyületté - a képletben RVI jelentése az (I) általános képletnél megadott - acilezzük;
h) ha Rv jelentése -(CH2)m-X általános képletű csoport - a képletben m értéke 0 és X jelentése Q-Q alkoxicsoport -, a megfelelő 2-amino-tiazol-származékot adott esetben a fenilgyűrűn helyettesített 2-bróm-2-alkoxi-l-fenil-etanonból állítjuk elő, és a kapott (XI) általános képletű vegyületet - a képletben RIV jelentése a megadott és X jelentése C|-C5 alkoxicsoport - az előzőekben leírtak szerint acilezzük, és így az (lm) általános képletű vegyületeket - a képletekben RIV és RVI jelentése az (I) általános képletnél és X jelentése a (XI) általános képieméi megadott - kapjuk.
Az előző eljárásokban a vegyületek sóit is előállíthatjuk.
A (XI) általános képletű vegyületek új intermedierek.
A (XV) általános képletű savak között vannak ismertek, és kereskedelemben hozzáférhetőek, a többi vegyületet ismert módon állíthatjuk elő.
így a (Xlla) általános képletű indol-karbonsavak a képletben R9 jelentése alkoxi-karbonil-alkilén-csoport - előállíthatok a kereskedelemben hozzáférhető, illetve ismert módon előállítható indol-karbonsavakból a 4. reakcióvázlatnak megfelelően. A képletekben Hal jelentése halogénatom, és Q jelentése benzilcsoport.
A 4. reakcióvázlaton szereplő benzil-észterek előállíthatok a megfelelő savnak benzil-alkohollal való reagáltatása útján savas csoportot aktiváló szer jelenlétében, amelyeket a peptidszintézisben általában használnak, így például
- Ι,Ι’-karbonil-diimidazol (Synthesis 1982, 833. oldal),
- Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid és 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében [J. Org. Chem. 1990, 55, (4), 1390. oldal]
- vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluoro-foszfát (Synthesis, 1977, 413. oldal) jelenlétében.
Az R9 szubsztituensnek a benzil-észter nitrogénatomjához való kötése során alkalmazott bázis előnyösen vízmentes erős bázis, így alkálifém-hidrid; a reakcióelegy ebben az esetben aprotikus poláros oldószer, amely az erős bázis jelenlétében stabil, így dimetil-formamid, vagy dimetoxi-etán; a reakciót mintegy 15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az N-alkilezés után a benzilcsoportot ismert módon legalább 1 ekvivalensnyi hidrogénnel katalizátor, így szénre felvitt palládium jelenlétében történő reagáltatással távolítjuk el, majd az észtert feloldjuk alkoholban vagy dimetil-formamidban, adott esetben enyhe nyomás alkalmazásával.
Bizonyos (XV) általános képletű savak - ahol RVI jelentése a megadott - nem nagyon stabilak, illetve olyan csoportot tartalmaznak, amely a kapcsolási reakció során az aminotiazollal reakcióba lép, és ezért előnyösen ezek helyettesített származékát használjuk.
így az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében RVI jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk az olyan vegyületekből, amelyeket az amino-tiazol-származéknak a (XV), illetve (XII) általános képletű indol-karbonsavhoz - a képletben Q jelentése az aminosavaknál a kapcsolási reakciók során az aminocsoport védelmére általában használt csoport, így (c), (e) vagy (f) képletű csoport - való kapcsolása, majd a (II) általános képletű vegyületből a Q védőcsoportnak ismert módon történő eltávolítása útján.
A BOC csoportot pirolízissel távolíthatjuk el oldószer nélkül, 180 és 200 °C közötti hőmérsékleten.
Az olyan (Xlla) általános képletű indol-karbonsavak, amelyeknek képletében Rg jelentése COOC(CH3)3 vagy COOCH2C6H5 képletű csoport - előállíthatok terc-butildikarbonátnak vagy benzil-klór-formiátnak (Xlla) általános képletű vegyülettel - a képletben Rg jelentése hidrogénatom - bázis, így trietil-amin vagy 4-dimetil-aminopiridin jelenlétében oldószerben, így acetonitrilben vagy metilén-kloridban való reagáltatása útján.
Az olyan (Xlla) általános képletű savak, amelyeknek képletében R9 jelentése acilcoport, előállíthatok a sav-kloridnak vagy savanhidridnek (Xlla) általános képletű vegyülettel - a képletben R9 jelentése hidrogénatom - egy ekvivalensnyi trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, például diklór-metánban való reagáltatása útján.
A (XVI) általános képletű sav-kloridok előállíthatok különösen SOC12 képletű vegyületnek vagy POC13 és P2O5 elegyének a megfelelő savval általában oldószer nélkül a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén történő reagáltatásával.
A (XV) általános képletnek megfelelő észtereket előállíthatjuk 1-hidroxi-benzotiazolnak a megfelelő savval diciklohexil-karbodiimid jelenlétében a J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6318-6319 (1971) irodalmi helyen leírtak szerint, vagy l-benzotiazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátnak a Synthesis, 1976, 751-752. irodalmi helyen leírtak szerint történő átalakításával.
HU 221 312 Β1
A (II) általános képletű amino-tiazolnak az aktivált észter formájában lévő savval történő kapcsolását lefolytathatjuk oldószerben, amelyet a vegyületek oldhatóságának és a savas csoport aktiválási típusának megfelelően választunk meg, előnyösen bázis, például tercier-amin, így trietil-amin jelenlétében; a reakciót általában 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Ha a (I) általános képletben RVI jelentése -Z4-COOR10 általános képletű csoport, R10 például hidrogénatom, akkor ezek a vegyületek előállíthatok az észternek a hidrolízisével, előnyösen lúgos közegben, például szervetlen bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, híg alkoholos közegben, vagy savas hidrolízissel, ha terc-butil-észterről van szó.
Az (I) általános képletű vegyületek savakkal és bázisokkal képzett addíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek oldatába savnak vagy bázisnak a bevitelével. A sót oldhatósági tulajdonságaitól függően az oldószer lepárlásával vagy nemoldó oldószer adagolásával izoláljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik gátolják a kolecisztokininnek a receptoraihoz való kötődését. A vegyületek többé-kevésbé szelektívek az A vagy B típusú receptorokkal szemben, és többé vagy kevésbé potenciális gasztrinantagonisták.
A vegyületek CCK A receptorokkal szembeni aktivitását in vitro határoztuk meg a későbbiekben ismertetett módszerrel, amelynek az elve megfelel a Life Sciences, 1985, 37, (26), 2483-2490. irodalmi helyen leírtaknak. Az eljárás szerint meghatároztuk a jódozott CCK 8S-nek a receptoraiból való kiszorítását, patkányhasnyálmirigy-homogenizátumban. Aliquot mennyiségű hasnyálmirigymembrán-szuszpenziót (100 pg protein/ml) 7,4 pH-értékű trisz-HCl-pufferben, amely MgCl2-t (5 mmol), bacitracint (0,1 mg/ml), metil-fenil-metánszulfonsav-fluoridot (0,1 mg/ml) tartalmaz, inkubáltunk 40 percig 25 °C hőmérsékleten jódozott CCK 8S jelenlétében (2000 Ci/mmol, ekvivalens 50 mmol végkoncentrációval), és növekvő koncentrációjú vizsgálati vegyület jelenlétében, majd a reakciót 40 perc eltelvéel centrifügálással állítottuk le. A felülúszó eltávolítása után mértük a pellett radioaktivitását. Emellett meghatároztuk a nem specifikus kötődést is CCK 8S jelenlétében 1 pmol koncentrációnál.
Ilyen körülmények között a kötődést 50%-kal gátoló koncentráció (IC50) a találmány szerinti vegyületek esetében 10~7 mol-nál kisebb, és néhány esetben mintegy 10-10 mól.
A vegyületeknek CCK B receptorokkal szembeni affinitását jódozott CCK 8S-nek specifikus receptoraiból való kiszorítása útján tanulmányoztuk tengerimalackortex-homogenizátumon, a CCK A receptorok vizsgálatánál leírt eljárást használva, azzal az eltéréssel, hogy a membránszuszpenzió 600 pg proteint tartalmazott ml-enként, és Hepes-puffert (10 mmol) használtunk pH=6,5 értéknél, ez a puffer NaCl-t (130 pmol), MgCl2-t (5 mmol), EDTA-t (1 mmol) és bacitracint (250 mg/ml) tartalmazott; az inkubálást 2 órán át folytattuk.
ΙΟ 5 mól koncentrációban a vegyületek 25%-nál nagyobb mennyiségben szorították ki a jelzett CCK 8S-t a B receptorból; egyes vegyületek IC50 értéke mintegy ΙΟ-9 mól.
A legtöbb CCK B receptor specifikus vegyület gasztrinreceptorral szembeni affinitását a későbbiekben ismertetett módon vizsgáltuk a J. Receptor. Rés., 1983, 3 (5) 647-655 irodalmi helyen leírtak szerint. Tengerimalac gyomormirigyeinek aliquot részeit 7,4 pHértékű HEPES-pufferben (24,5 mmol), amely NaCl-t (98 mmol), KCl-t (6 mmol), NaH2PO4-et (2,5 mmol), piruvátot (5 mmol), CaCl2-t (0,5 mmol), MgCl2-t (1 mmol), glükózt (11,5 mmol), glutamint (1 mmol), marha-szérumalbumint (0,4 g/100 ml) tartalmaz, inkubáltunk 90 percig 37 °C hőmérsékleten vízfürdőben jódozott gasztrin (2-17) (2000 Ci/mmol; 70 pmol) és növekvő mennyiségű vizsgálati vegyület jelenlétében. A reakciót centrifügálással állítottuk le, és mértük a pellett radioaktivitását. A nem specifikus kötődést gasztrin (2-17) jelenlétében határoztuk meg 1 pmol koncentrációnál. A találmány szerinti vegyületek IC50 értéke ΙΟ-5 mól és 10~9 mól közötti volt.
A találmány szerinti vegyületek gátló hatásúak a CCK gátló hatásával szemben is. Ezt in vitro vizsgáltuk a vegyületek gátló hatásának és az amiláz CCK 8S által stimulált kiválasztódásának a mérése útján patkányacinárissejtekben a J. Bioi. Chem., 1979, 254 (12), 5321-5327 irodalmi helyen leírtakhoz hasonló eljárásban tengerimalac-hasnyálmirigyszöveteket alkalmazva. A vegyületek IC50 értéke 10~6 mól és 10~9 mól közötti.
Megállapítottuk továbbá in vivő egerekben, hogy a CCK A receptorokkal szemben jó affinitásé vegyületek antagonizálják a CCK 8S szubkután adagolásával kiváltott gyomorkiürülés gátlását, ezt a Life Sciences, 1986, 39, 1631-1638 irodalmi helyen leírtak szerint vizsgáltuk, és a vegyületek ED50 (hatásos adag 50) értéke lényegesen alacsonyabb, mint a proglumid ismert gasztrinantagonista hasonló értéke.
Mivel a találmány szerinti vegyületek kismértékben toxikusak, alkalmazhatók gyógyszerekként az olyan fiziológiai rendellenességek kezelésére, amely ezeknek a peptideknek a hiperszekréciója vagy a biológiai hormonális rendszer diszregulálása útján lépnek fel az intesztinális rendszerben és a központi idegrendszerben. Ezzel kapcsolatban utalunk a CCK- és gasztrinantagonisták gyógyászatban való alkalmazhatóságára, mint azt a Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin” 7-11 Sept. 1987 - Ed. J. P. Báli, J. Martinez - Elsevier Science Pub. BV irodalmi helyen leírják.
Különösen a CCK-antagonisták hasznosak a bélmozgászavarok, így a vastagbélhurut kezelésére, az akut vagy krónikus hasnyálmirigygyulladás, illetve hasnyálmirigy-karcinóma kezelésére, de emellett az étvágy szabályozására vagy ópiumtartalmú nyugtatószerekkel együtt fájdalomcsillapítóként.
A legszelektívebb gasztrinantagonisták alkalmasak a gyomorfekély kezelésére, a Zollinger-Ellisonszindróma kezelésére, az antrum G sejtjeinek a szövetburjánzásának a kezelésére, a nyelőcső, a gyomor vagy
HU 221 312 Bl a bélrendszer rákos daganataiban szenvedő betegek kezelésére.
A kolecisztokininantagonisták között az A receptorok szintjén előnyösek a következő vegyületek:
2- {[ 1 -(karboxi-metil)-2-indolil]-karbonil-amino} 4-fenil-5-(acetoxi-etil)-tiazol,
2-[(2-indolil)-karbonil-amino]-4-fenil-5-acetoxietil-tiazol.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képzett sóját tartalmazzák, adott esetben a szokásos segédanyagokkal. Ezeket a készítményeket adagolhatjuk ismert módon orálisan, nyálkahártyán át, parenterálisan vagy rektálisan. Az adagolási mennyiség függ a betegség súlyosságától, a vegyület típusától és az adagolás módjától. Az adagolási mennyiség általában 20 és 100 mg naponta felnőtt embernél orálisan és 3-10 mg injekció formájában.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orálisan adagolható készítmények, amelyek tabletták, pirulák, keményzselatin-kapszulák vagy granulátumok, vagy pedig oldatok, szuszpenziók vagy gélek. Parenterális adagolás céljából a készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, ezeket készíthetjük olajban vagy bármely injekciós célra alkalmas oldószerben, és tartalmaznak adott esetben vizes rendszerben az ilyen típusú készítményeknél szokásos adjuvánsokat.
A bőrön vagy a nyálkahártyán lokálisan adagolásra kerülő készítmények lehetnek krémek, kenőcsök vagy transzdermális készítmények, míg a rektális úton adagolható készítmények lehetnek kúpok vagy rektális kapszulák.
A következőkben a találmányunkat példákkal szemléltetjük. Bemutatjuk a (II) és (IV) általános képletű intermedierek szintézisét is. Az oldaváspontokat kapilláriscsövekben határoztuk meg. Az NMR-spektrumokat tetrametil-szilánnal szemben határoztuk meg.
A előállítás
Az 5-helyzetben -(CH^^i általános képletű csoporttal helyettesített 2-amino-tiazol-származékok előállítása
2-Amino-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-benzil-tiazol
och3
A) l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-(fenil-propán)-l-ont állítunk elő E. Thomas és munkatársai, J. Med. Chem., 1985, 28, 442-446 irodalmi helyen leírtak szerint Friedel-Crafts-reakcióban.
Β) 1 -(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-bróm-3-fenil-propán1-ont állítunk elő ismert módon brómozással, brómot oldószerben, így diklór-metánban vagy szén-tetrakloridban alkalmazva.
C) 2-Amino-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-benzil-tiazol
4,35 g tiokarbamidot hozzáadunk 10 g előzőek szerint előállított brómozott származékokhoz 100 ml 95°-os etanolban oldva, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük diklórmetánban, majd telített Na2CO3-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml diklór-metánból kristályosítjuk.
Kitermelés: 7,10g
Olvadáspont: 202-203 °C.
Az előzőekben leírt eljárást követve állítjuk elő az
1. táblázatban felsorolt 2-amino-tiazol-származékokat.
1. táblázat (Ila) képletű vegyületek
X-(CH2)m- r4 r’4 olvadáspont; °C
-OCHj -OCHj 119
0- -och3 -OCHj 163-164
cgT -OCHj -OCHj 162
ö,,. -OCHj -OCHj 121
ő OCHj OCHj OCHj 176
Br H H 107
B előállítás
Az 5-helyzetben -(CH^-CO^i vagy
- (CH2)m-CH2OH csoporttal helyettesített 2-amino-tiazol-származékok előállítása
A) 2-Amino-4-fenil-5-(metoxi-karbonil-metil)-tiazol (II): Rjy=—CgH5j Ry= —CH2 —CO2CH3
A vegyületet E. Knott, J. Chem. Soc. 1945, 455 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
B) 2-Amino-4-fenil-5-(hidroxi-etil)-tiazol g előzőek szerint kapott amino-észtert hozzáadunk 2 g lítium-alumínium-hidridnek 100 ml tetrahidrofüránban készített, 0 °C hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez jégfürdőn való lehűtés után 2 ml vizet, 1 ml tömény NaOH-oldatot, 6 ml vizet adunk, és egy éjszakán át keverjük. A szervetlen anyagokat szűréssel elválasztjuk, és az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük diklór-metánban, vízzel mossuk és a szerves fázist dekantáljuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szili6
HU 221312Β1 kagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol 100+3 (térf./térf.) elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciók bepárlásával 4 g kívánt alkoholt kapunk. Olvadáspont: 121 °C.
Az előzőekben leírtak szerint állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt 2-amino-tiazol-származékokat.
2. táblázat (Hb) képletű vegyületek
T ri r’4 m olvadáspont; °C
-COjCH3 H H 1 231
-OH H H 2 121
-COO-CHjCHj H H 0 175
COO-CH2CH3 H H 1 162
coo ch2ch3 2-OCHj 4 OCHj 1 117-118 —
C előállítás
Az 5-helyzetben -(CH2)m-O-C-X, vagy
II o
-(CH2jm-ó'-A; általános képletű csoporttal helyettesített amino-tiazol-származékok előállítása 2-Amino-5-[ 1 -adamantil-1 -(karbonil-oxi-etil)]-4-fe-
O
A) 4-( 1 - Adamantil-karbonil-oxi)-1 -fenil-1 -bután
1-Adamantil-karbonsav-cézium-sót állítunk elő a J.
Org. Chem., 1977, 42, 8, 1286 irodalmi helyen leírtak szerint 12 g 1-adamantil-karbonsavból és 10,96 g cézium-karbonátból. A kapott sót feloldjuk 70 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 18 g 4-jód-l-fenil-bután-l-ont, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A DMF-et vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 5%-os Na2CO3 oldatban szuszpendáljuk, és CH2Cl2-vel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként CH2C12használva.
A tiszta frakciók bepárlásával 10 g kívánt vegyületet kapunk.
B) 2-Amino-5-[ 1 -adamantil-1 -(karbonil-oxi-etil)]4-fenil-tiazol g előzőek szerint kapott vegyületet feloldunk 100 ml CCl4-ben. A kapott oldathoz 4,9 g, 50 ml CC14ben oldott brómot adunk, majd 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml 95°-os etanolban. A kapott oldathoz 3,9 g tiokarbamidot adunk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük CH2Cl2-ben, 5%-os NaHCO3-oldattal mossuk, a szerves fázist dekantáljuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük éterben és szárítjuk.
Kitermelés: 6,8 g
Olvadáspont: 167 °C.
Az előzőekben leírtak szerint állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt 2-amino-tiazol-származékokat.
3. táblázat (IIc) általános képletű vegyületek
Xt Olvadáspont; °C
ch3
ch3-c- 109-110
1 CH3
ch3
129-130
X
OCHj
4 147-149
OCHj
190-192
107-108
D előállítás
Az 5-helyzetben - (CH j)„jé általános képletű csoporttal helyettesített 2-amino-tiazol-származékok előállítása; a képletben Xjelentése -NXtX2 általános képletű csoport, és ebben X2 =X2 = H. 2-Amino-5-(amino-etil)-4-fenil-tiazol előállítása (II): Riv=-C6H5; Rv=-CH2NH2
A) 4-Ftálimido-1 -fenil-bután-1 -on
27,4 g 4-jód-l-fenil-bután-1-ont és 27 g kálium-ftálimidet 100 ml DMF-ben melegítünk 120 °C hőmérsékleten 24 órán át. A DMF-et vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot egymást követően vízzel és 1 n NaOH-oldattal mossuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 11 g.
B) 2-Amino-5-(ftálimido-etil)-4-fenil-tiazol
9,6 g előzőek szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml CCl4-ben és 80 ml CH2Cl2-ben. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 5,6 g brómnak 30 ml CCl4-ben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet vízzel mossuk és a szerves fázist MgSO4 felett szárítju, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 70 ml etanolban, hozzáadunk 4,5 g tio-karbamidot és a reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten.
HU 221 312 Bl
Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük és a hidrobromidsót szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk majd erélyesen keverjük 5%-os Na2CO3/etil-éter elegyben. A kapott kristályos anyagot szűrjük.
Kitermelés: 8 g
Olvadáspont: 208 °C.
C) 2-Amino- 5 -(amino-etil)-4-fenil-tiazol g előzőek szerint kapott terméket 1,5 g, 100 ml abszolút etanolban oldott hidrazin-hidráttal kezelünk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd egymás után a következő műveleteket végezzük el: az etanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, megsavanyítjuk tömény sósavoldattal pH=l értékig, a fialazin-diont szűréssel elválasztjuk, a jégfürdőn lehűtött vizes fázist tömény nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk, pH=9 értékig, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben szárítjuk.
Kitermelés: 3,7 g.
Olvadáspont: 136-137 °C.
E előállítás
Az 5-helyzetben -(CH^mX általános képletű csoporttal helyettesített 2-amino-tiazol-származékok előállítása; a képletben Xjelentése -NXjX? általános képletű csoport, és ebben Xt = H és X2=-CO-CH}.
2-Amino-5-[2-(acetil-amino)-1 -etil]-4-fenil-tiazol
II): Riv=-C6H5; Rv=CH3CONH(CH2)21 g D előállítás szerint kapott 2-amino-tiazolszármazékot feloldunk 60 ml THF-ben 0,7 ml trietilamin jelenlétében, majd 0,44 ml, 20 ml THF-ben oldott ecetsavanhidriddel kezelünk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 2 órán át állni, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os NaHCO3-oldattal mossuk, a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,12 g.
Olvadáspont: 208-209 °C.
A D előállítás szerint 2-amino-tiazol-származékokat használva az E előállítása szerint kapjuk a 4. táblázatban felsorolt intermediereket.
4. táblázat (Ild) általános képletű vegyületek
T olvadáspont; °C
CHj-O-C-NH- II 0 157-158
ch3 I CHj-C-0 C-NH I II ch3 0 olaj
ch3-ch2-nh-c-nh- II 0 171
CH3 CH2 NH-C-NH- S 151
F előállítás
2-Amino-4,5-dihidro-tiazolo[5,4-d]benzoxepin (Ile) képletű vegyület
A) 4-Bróm-4-2H-2,3-dihidro-[l]-benzoxepin-5-ont állítunk elő G. Fontaine, P. Maitte, C. R. Acad. Sci., 1964, 258, 4583 irodalmi helyen leírtak szerint.
B) 2-Amino-4,5-dihidro-tiazolo-[5,4-d]-benzoxepin
2,05 g tiokarbamidot hozzáadunk 0,027 mól,
100 ml etanolban szolubilizált brómozott származékhoz. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az etanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vizes nátrium-karbonát-oldatban. Etilacetáttal extraháljuk, és a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 2,4 g fehér kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 216 °C.
G előállítás
Az 5-helyzetben - (CHf m-X általános képletű csoporttal helyettesített 2-amino-tiazol-származékok előállítása; a képletben m értéke 0 és Xjelentése Cj-C5 alkoxiesoport vagy halogénatom
1. lépés
A reakciót a Gl) reakcióvázlat szemlélteti és a J. Org. Chem., 1977, 42 (4) 754 irodalmi helyen leírtak szerint folytatjuk le.
2. lépés
A reakciót a G2) reakcióvázlat szemlélteti és a szintézist a Synthesis, 1983, 203. irodalmi helyen leírtak szerint folytatjuk le.
3. lépés
A reakciót a G3) reakcióvázlat szemlélteti és a J. Chem. Soc., Perkin I., 1981, 2435 irodalmi helyen leírtak szerint folytatjuk le.
2-Amino-5-metoxi-4-fenil-tiazol (II): RIV=-C6H5; Rv=-OCH3
15,65 g 2-bróm-2-metoxi-l-fenil-etanont és 5,52 g tio-karbamidot feloldunk 70 ml metanolban. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 10%-os vizes Na2CO3-oldatban, majd a reakcióelegyet CH2Cl2-vel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és ezután Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anygot izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 7,5 g.
Olvadáspont: 96 °C.
5. táblázat (Ili) általános képletű vegyületek
r4 olvadáspont; °C
2-C1 72
2-OCH3 159-160
4-CH3 112-114
HU 221 312 Bl
H előállítás
Indol-karbonsav-származékok előállítása
A) l-(terc-Butil-oxi-karbonil-metil)-indol-2-karbonsav
a) Benzil-indol-2-karboxilát g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt beviszünk 5 g indol2-karbonsavnak 50 ml száraz tetrahidrofúránban készített oldatába, majd a reakcióelegyet 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 3,7 g benzil-alkoholt, és visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 8 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, és a szerves fázist 1 n vizes NaOH-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk.
A visszamaradó sárga anyagot izopropanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 136 °C.
b) Benzil-( 1 -terc-butoxi-karbonil-metil)-indol-2karboxilát
80%-os olajos nátrium-hidridet részletekben (0,075 mól 2,25 g) hozzáadunk benzil-indol-2-karboxilátnak (0,072 mól; 18,18 g) 200 ml dimetil-formamidban készített oldatához, nitrogén légkörben 0-5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk terc-butil-bróm-acetátot (0,072 mól; 14 g). Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. így 23,8 g fehér kristályos anyagot kapunk a visszamaradó anyagnak diizopropil-éterből való kristályosítását követően. Olvadáspont: 95 °C.
c) 1 -(terc-Butoxi-karbonil-metil)-indol-2-karbonsav
Az előzőek szerint előállított észtert (0,065 mól;
23,8 g) 400 ml etanol és 100 ml dimetil-formamid elegyében szolubilizáljuk. A reakcióelegyhez 1 g 5%-os, szénre felvitt palládiumot adunk, és atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 30 percig tartó keverés után az elméleti térfogatú hidrogén adszorbeálódik. A katalizátort talkumon szűrjük, és az oldószereket lepároljuk. Kristályos visszamaradó anyagot kapunk, amelyet diizopropil-éterrel mosunk. így 15,3 g fehér kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 177 °C.
B) l-(Acetil-indol)-2-karbonsav
Indol-2-karbonsavnak (0,06 mól, 10 g), trietilaminnak (0,15 mól; 21,25 g), ecetsavanhidridnek (0,075 mól; 7,5 g) és 4-dimetil-amino-piridinnek (0,006 mól; 0,8 g) metilén-kloridban készített elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vizes pH=2 értékű pufferoldatba öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vákuumszárítószekrényben szárítjuk. A metilén-kloridos fázist dekantáljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és 3/4 részére pároljuk be. így egy második l-acetil-indol-2-karbonsav mennyiség válik ki. A két részletben kapott terméket egyesítjük, így 9,4 g bézs színű kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont: 168 °C.
C) l-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-indol-2-karbonsav g indol-2-karbonsavat feloldunk diklór-metánban, majd hozzáadunk 10 g trietil-amint és 1 g 4-dimetilamino-piridint.
A reakcióelegyet keverjük, majd lehűtjük 0-5 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 5 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 8,5 g benzil-oxi-karbonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 500 ml etil-acetátban és szűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, és felvesszük 50 ml diklór-metánban. Az anyalúgot szűrjük, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 2,4 g olaj
NMR (DMSO): 2H 5,38-nál (s, CH2-C6H5); 10H
7,0 és 8,0 között (m, Har).
D) l-(terc-Butil-oxi-karbonil)-indol-2-karbonsav g di-terc-butil-dikarbonátnak 30 ml-nyi oldatát becsepegtetjük 4 g indol-2-karbonsavnak, 4 ml trietilaminnak és 0,4 g 4-dimetil-amino-piridinnek acetonitrilben készített 30 ml-nyi oldatába. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a kiváló csapadékot eltávolítjuk, az acetonitrilt desztillálással eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metilénkloridban. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk.
Olvadáspont: 117 °C.
Kitermelés: 66%.
1. példa
2-[(2-lndolil)-karbonil-amino]-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-benzil-tiazol
och3 rv=-ch2-c6h5
1,96 g 2-amino-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-benzil-tiazolt (A előállítás szerint állítottuk elő), 1,22 g 1-acetilindol-2-karbonsavat, 0,85 g trietil-amint és 2,95 g BOP-ot feloldunk 20 ml dimetil-formamidban.
A reakcióelegyet 24 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd pH=2 értékű pufferoldatba öntjük. A kiváló sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot egymás után pH=2 értékű pufferoldattal, vízzel, 5%-os NaHCO3-oldattal, vízzel mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát 98:2 (térf./térf.) elegyét alkalmazva.
A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 24 órán át keverjük 3 g
HU 221 312 Β1
Na2CO3-mal 80 ml metanolban. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük víz/éter elegyében. A kiváló fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vízzel mossuk.
Kitermelés: 0,97 g.
Olvadáspont: 201-202 °C.
A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket analóg módon állítjuk elő.
6. táblázat (In) általános képletű vegyületek
Példa száma Rv olvadáspont; °C
2. 225
3. 272
4. 262
5. Ól och3 225
6. V och3 283
7. példa
2-{[l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-2-indolil]-karbonil-amino}-4-fenil-5-(hidroxi-etil)-tiazol (I):Rv=-(CH2)2-OH; Riv=-C6H5; RVi=-CH2CO2C-(CH3)3 g előzőek szerint előállított amino-alkoholt (B előállítás, 2. táblázat), 2,75 g l-(terc-butoxi-karbonil)-indol-2-karbonsavat, 1,4 g trietil-amint és 4,9 g BOP-ot feloldunk 15 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át, majd pH=2 értékű foszfátpufferba öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot egymás után 5%-os NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, dekantálással elválasztjuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/metanol 100+0,5 (térf./térf.) elegyét alkalmazva.
Az elsőként eluált tennék a dezacilezett vegyület (O- és N-acilezés, olvadáspont: 70 °C).
A kívánt terméket másodikként eluáljuk.
Kitermelés: 1,2 g.
Olvadáspont: 180-181 °C.
8. példa
2-{[l-(terc-Butoxi-karbonil-metil)-2-indolil]-karbonil-amino}-4-fenil-5-(acetoxi-etil)-tiazol (I):Riv=-C6H5; Rv=CH3-COO-(CH2)2RVi=-CH2CO2C-(CH3)3
0,30 g előzőek szerint előállított vegyületet 5 ml piridinben szuszpendálunk.
A kapott szuszpenzióhoz 1,2 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet pH=2 értékű szulfátpufferbe öntjük, és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, majd felvesszük diklór-metánban. A kapott oldatot 5%-os NaHCO3-oldattal mossuk, dekantálással elválasztjuk, a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán/etil-acetát 98:2 (térf./térf.) elegyét alkalmazva. Kitermelés: 0,16 g.
NMR (DMSO): 9H 1,48-nál (S, t-BuO2C); 3H 2,00nál, (S, CH3CO2), 2H 3,24-nél (T, J=7 Hz, CH2, tiazol), 2H 4,30-nál (T, J=7 Hz, CH2OAc); 2H 5,40nél (S, CH2CO2t-Bu), 10H 7,2 és 7,9 között (M, Har); IH 12,8-nál (S, NHCO).
9. példa
2-{[l-(Karboxi-metil)-2-indolil]-karbonil-amino}4-fenil-5-(acetoxi-etil)-tiazol (I): RIV=C6H5; Rv=CH3-COO-(CH2)2Rv,=-CH2CO2H
0,15 g előzőek szerint előállított terméket 2 ml anizolban és 10 ml trifluor-ecetsavban szolubilizálunk.
A kapott reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexán/dietil-éter (50:50) elegyével mossuk, majd szárítjuk.
Kitermelés: 0,14 g.
Olvadáspont: 217-218 °C.
10. példa
2-[(l-Acetil-2-indolil)-karbonil-amino]-4-(2,4dimetoxi-fenil)-5-(etoxi-karbonil-metil)-tiazol —3· och3 rvi=-coch3 och3
1,5 g 2-amino-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-(etoxi-karbonil-metil)-tiazolt, 1 g l-acetil-indol-2-karbonsavat, 0,7 ml trietil-amint és 2,39 BOP-ot feloldunk 15 ml diklór-metánban. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban és az oldatot egymás után pH=2 értékű pufferoldattal, 5%-os
HU 221 312 Bl
NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, majd a szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát 100:2,5 (térf./térf.) elegyét alkalmazva. 5
Kitermelés: 1,2 g
Olvadáspont: 130-135 °C.
12. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-4-(2,4-dimetoxi-fenil)-5-(karboxi-metil)-tiazol (I): Ryj- H ; Rjy — .0
OCHj : Rv - -CHyCOOH och3
11. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil]-amino-5-(etoxi-karbonil)4-fenil-tiazol (I): RVI=H; RIV=-C6H5; RV=CH3CH2-OCOA 10. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2-[(l-acetil-2-indolil)-karbonil-amino]-4-fenil-5-(etoxi-karbonil)-tiazolt (1,5 g), majd a kapott vegyületet feloldjuk 100 ml etanolban 0,6 g Na2CO3 jelenlétében. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben, majd minimális mennyiségű diklór-metánban trituráljuk, szűrjük és szárítjuk.
Kitermelés: 1,1 g
Olvadáspont: 248 °C.
0,5 g 2-[(l-acetil-2-indolil)-karbonil-amino]-4-(2,410 dimetoxi-fenil)-5-(etoxi-karbonil-metil)-tiazolt (a 10. példa szerint állítjuk elő) feloldunk 10 ml 95°-os etanolban, majd hozzáadunk 1,5 ml 2 n NaOH-oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük pH=2 értékű pufferoldatban, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, szűrjük és éterrel öblítjük.
Kitermelés: 0,28 g.
Olvadáspont: 284 °C.
A 7-12. példában leírtak szerint állítjuk elő a 7. táblázatban felsorolt vegyületeket.
7. táblázat (Io) általános képletű vegyületek
Példa száma T m r9 olvadáspont; °C
13. CO2CH3 1 H 254
14. -co2ch3 2 H 181
15. -OH 2 CH2CO2H 131
16. -OH 2 H 242
17. -OH 3 H 213
18. -OCOCH3 2 H 168
19. -OCOCH3 3 H 192
20. -o-co-c6h5 2 -CH2CO2H 216
21. -O-CO-fért-Bu 2 H 229
22. CO2H 1 H 266
23. -co2h 2 H >300
24. co2h 2 -CH2-CO2H 239-240
25. -co2h 1 -ch2-co2h 199-200
26. -co2ch3 2 ch2-co2h 202-203
27. co2ch3 1 ch2-co2h 183-185
28. -C-N-(CH3)2 II 0 1 -ch2 co2h 252
29. H C-N-CH3 II 0 1 ch2-co2h 233-234
30. o 1 -ch2 co2h 241-242
HU 221 312 Β1
31. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-4-fenil-5-[2-(l-pirrolidino-karbonil)-l-etil]-tiazol (I) : Rv, = H ; RJV = -CgHj ; Ry = -(CH2)2-CO-N^
0,5 g 14. példa szerinti észtert hozzáadunk 5 ml pirolidinhez, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és pH=2 értékű pufferoldatba öntjük. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd feloldjuk etil-acetátban. A kapott oldatot pH=2 értékű pufferoldattal majd vízzel mossuk, a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, MgSO4 felett szárítjuk és vá5 kuumban bepároljuk.
Kitermelés: 0,48 g.
Olvadáspont: 179 °C.
A 10. példában leírtak szerint állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt 32-51. számú vegyületeket.
8. táblázat (Ip) általános képletű vegyületek
Példa száma T m r4 olvadáspont; °C
32. -cooch3 1 4-F 224-225
33. -cooc2h5 1 2-C1 178
34. / C2H5 -N\ c2H5 1 H 180
35. fO 0 1 H 239
36. •c-O II 0 1 4-F 243-244
37. .c.n II '•N 0 1 2-C1 187-188
38. -NH2 2 H 202-203
39. -NH-C CH3 II 0 2 H 261-262
40. -O-C-CH3 II 0 2 4-F 188-189
41. -o-c-och3 II 0 2 H 208-209
42. NH C O-íert Bu II 0 2 H 223-224
43. -NH-C-O-CH3 II 0 2 H 264
44. H 1 -NH-C-N-C2H5 II 0 2 H 248-249
45. -NH-C-(CH2)2-CO2H 0 2 H 275-276
HU 221 312 Bl
8. táblázat (folytatás)
Példa száma T m r4 olvadáspont; °C
46. H 1 -NH-C-N-C2H5 s 2 H 209-210
47. $ -O-C « 0 2 H 196-197
48. OCHj och3 2 H 218-219
49. CHj i-p ch3 2 H 140-142
50. -°Í-©“CH3 0 2 H 270-271
51. 2 H 212-213
52. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil~amino]-4-fenil-5-(fenil-amino-karbonil-oxi-etil)-tiazol 35 (I) :RV1= H : Rjy = -C6Hj ; Ry = .(CH2)2-OCO-NH
A) 2-[(l-Acetil-2-indolil)]-karbonil-amino-4-fenil- 40 5-(fenil-amino-karbonil-oxi-etil)-tiazol
0,7 g 16. példa szerint alkoholt és 0,2 ml fenil-izocianátot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk 5 ml diklór-metánban. A kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan 45 tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán/etil-acetát 95:5 (térf./térf.) elegyét alkalmazva.
Kitermelés: 0,52 g
Olvadáspont: 156 °C.
B) 52. számú vegyület 50
0,5 g előzőek szerint előállított vegyületet feloldunk ml etanolban és 5 ml vízben, majd hozzáadunk 0,21 g Na2CO3-at.
A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. 55 A visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, és egymás után Na2CO3-oldattal és vízzel mossuk.
A szerves fázist dekantálással elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük éterben. 60
Kitermelés: 0,4 g.
Olvadáspont: 249 °C.
53. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-4,5-dihidro-[5,4d]-lH-tiazolo[5,4-d]benzoxepin (O :R,V= H ; Ry és R,y = O-tCHj),1 g előzőek szerint előállított tiazolt (F előállítás), 2,6 g BOP-ot, 0,93 g l-acetil-indol-2-karbonsavat és 0,46 g trietil-amint összekeverünk 30 ml dimetil-formamiddal. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A dimetil-formamidot lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol 100+0,5 (térf./térf.) elegyét alkalmazva. így 0,9 g sárga habot kapunk, amelyet etanolt tartalmazó diklór-metánban (100 ml) szolubilizálunk. A kapott reakcióelegyhez 10 ml 2 n NaOH-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A szerves oldószereket lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban, és pH=2 értékű pufferoldattal mossuk. A szerves fázist MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott
HU 221 312 Β1 sárga kristályos anyagot diklór-metánnal, majd etanollal mossuk.
Kitermelés: 0,45 g.
Olvadáspont: >260 °C.
54. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-4-fenil-5-(l-piperidinill-tiazol (D:RIV=H: R,v = -C6HS ; Ry = 10
A) 2-Amino-4-fenil-5-( 1 -piperidinilj-tiazol g 2-amino-4-fenil-5-bróm-tiazolnak és 1,7 g piperidinnek 25 ml abszolút etanolban készített elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt 15 vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml vízben, és 10 ml 30%-os NaOH-oldatban. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk és szűrjük.
A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszama- 20 radó anyagot izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,41 g.
Olvadáspont: 135-137 °C.
B) 54. számú vegyület
0,4 g előzőek szerint előállított terméket feloldunk 50 ml diklór-metánban. A kapott oldathoz hozzáadunk egymást követően 0,33 g l-acetil-indol-2-karbonsavat, 0,82 g BOP-ot és 0,19 g trietil-amint. A kapott reakcióelegyet 4 napig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk, és a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, Na2SO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml abszolút etanolban, és hozzáadunk 10 ml 2,5 n NaOH-oldatot, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml vízben, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,26 g.
Olvadáspont: >260 °C.
Az 54. példában leírtak szerint állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt 55. és 56. számú vegyületet.
9. táblázat (Iq) általános képletű vegyület
Példa száma Rv olvadáspont; °C
55. O°h >300
56. -b/ \-C-O-C-,Hs \_/ II z 3 o 247-249
57. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-5-bróm-4-fenil-tiazol (I):RVI=H;RIV=-C6H5;Rv=Br
3,9 g (0,015 mól) 2-amino-5-bróm-tiazolt feloldunk 60 ml diklór-metánban.
A kapott oldathoz 3,26 g l-acetil-indol-2-karbonsavat, 8,1 g BOP-ot, 1,85 g trietil-amint adunk, és 8 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk pH=2 értékű vizes pufferoldatot, és a reakcióelegyet dekantáljuk, a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk és vá- 50 kuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml metanolban, majd hozzáadunk 5 g Na2CO3-at. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban alacsony hőmérsékleten bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot felvesszük 55 100 ml pH=2 értékű vizes pufferoldatban, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk.
A kapott reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként CH2Cl2-t alkalmazva. A szennyező- 60 dések eltávolítása után a kívánt terméket eluáljuk, majd az oldószer lepárlása után CH2Cl2/diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,9 g.
Olvadáspont: 224-226 °C.
58. példa
2-[(2-lndolil)-karbonil-amino]-5-metoxi-4-feml-tiazol (I): Ryj=H; RIV=-C6H5; RV=-OCH3 3,15 g 2-amino-5-metoxi-4-fenil-tiazolt feloldunk 60 ml CH2Cl2-ben. A kapott oldathoz 3,26 g 1-acetil-indol-2-karbonsavat, 8,12 g BOP-ot és 1,86 g trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 1 hétig keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, a szerves fázist dekantáljuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot felvesszük 100 ml metanolban, és hozzáadunk 10 g K2CO3-at, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot
HU 221 312 Bl felvesszük vízben, majd kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk és CH2Cl2-vel mossuk.
Kitermelés: 1,7 g.
Olvadáspont: >260 °C.
Az előző példában leírtak szerint állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt 59-61. számú vegyületet.
10. táblázat (ír) általános képletű vegyületek
Példa száma r4 olvadáspont; °C
59. 2-C1 260-262
60. 4-CH, 252-254
61. 2-OCH3 248-250
62. példa
2-[(2-Indolil)-karbonil-amino]-5-hidroxi-4-feniltiazol (I): RVi=H;Riv=-C6H5;Rv=-OH
0,58 g 58. példa szerinti tiazolt feloldunk 100 ml CH2Cl2-ben. A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,98 ml 2m, CH2Cl2-ben készített bór-tribromid-oldatot, és a reakcióelegyet 24 órán át keveijük. Az így kapott reakcióelegyhez 4,98 ml bór-tribromidot adunk, majd 5 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és ezután hozzáadunk 4,98 g bór-tribromidot, majd 48 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott reakcióelegy pH-értékét 4 n NaOH-oldattal 5-6-ra állítjuk, a szerves fázist 2 χ 50 ml 4 n NaOH-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósavoldattal semlegesítjük. A kapott reakcióelegyet CH2Cl2-vel extraháljuk, és a szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így kristályos anyagot kapunk.
Kitermelés: 0,5 g.
Olvadáspont: 237-239 °C.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
Az I. táblázatban a találmány szerinti vegyületek 50%-os gátló koncentrációját (IC50) adjuk meg mólban (M).
A vegyületeknek a CCK A receptorokkal szembeni affinitását patkányhasnyálmirigy-homogenizátumban határoztuk meg in vitro a Life Sciences 1985, 37 (26), 2483-2490 szerint. Az eredmények azt mutatják, hogy a vegyületek IC50 értéke 10~7 mól alatt van minden esetben, és a legtöbbnél 1010 mól.
A vegyületeknek CCK B receptorokkal szembeni affinitását az előzőekben lírt módszer szerint határoztuk meg tengerimalacagykéreg-homogenizátumon. Az IC50 értékek 10-5 és 10-9 mól közöttiek.
A vegyületeknek gasztrinreceptorokkal szembeni affinitását a J. Receptor Rés., 1983, 3(5), 647-655 szerint határoztuk meg in vitro tengerimalacgyomormirigy aliquot részein. Az IC50 értékek 10~5 és 10~9 mól közöttiek.
I. táblázat
A példa száma IC50 CCK A (M) IC50 CCK B (M) IC50 gastrin (M)
1. 4·10-’ 7-10-7 2-10-0
2. 1 ίο-8 1·ío-5 >10-5
3. 3 108 1 -10 6 6-10-0
4. 1-10-8 4-10-7 5-10-7
5. 1-10-8 >10-5 NT
6. 9 10-’ >10-5 NT
9. 4-10-1» 3-10-7 NT
10. 3-10-f» í-io-7 4-10-7
11. 1-10-9 6-10-7 >10-5
12. 8-10-’ 3-10-0 2-10-0
13. 710-10 2-10-7 l-10-o
14. 2-10-'» 8-10-7 1-10-5
15. 1-10-9 6-10-7 2-10-0
16. 3-10 9 9-10-7 1·ΙΟ-6
17. 1-10-’ 2-10-6 5-10-0
18. Ι-10-i» 4-10-7 l-10-o
19. 1 · 10 9 7-10-7 >10-5
20. 4-10-' 9-10-7 l-10-o
21. 2-10-’ 1-10-6 1-10-5
22. 3-10-9 3-10-0 610-0
23. 3-10-’ 1-10-5 NT
24. 2-10-9 2,6-10-0 3-10-0
25. 5-10-’ 1-10-5 NT
26. 4-10-1» 1,7-10-0 MO6
27. 3-10-1« 1,8-10-7 7-10-7
28. 1-10-9 4-10-7 3-10-7
29. 8-10-'» 2-10-7 3 10-7
30. 2-10-Ό 2-10-7 3-10-7
31. 2-10-7 4-10-7 1-10-5
32. 3-10-1» 6-10-7 5-10-7 |
33. 3-10-1» 2-10-7 3-10-7
34. 1-10-9 6-10-7 NT
35. 2-10-Ό 9-10-s 3-10-7
36. 4-10-1» 2-10-7 2-10-7
37. 2-10-Ό 5-10-8 3-10-7
38. 6-10-9 >10-5 NT
39. 3-10-10 l-10-o 2-10-0 [
40. 5-10-10 3-10-0 2-10-0 1
41. 3-10-Ό 4-10-0 3-10-0
HU 221 312 BI
I. táblázat (folytatás)
A pclda száma IC50 CCK A (M) IC50 CCKB (M) IC5() gastrin (M)
42. 2- 10’ 5-10-6 7-10-6 1
43. 1 -107 3-10-6 3T0-7
44. 210-Ό ι-ίο-6 2-10-6
45. 3-10-10 5-10 7 3-10-7
46. 5-101» 9-10 7 4-10-7
47. 3-107 >10-5 NT
48. 110-g 3,6-10-6 >10-5
49. 1-10-8 >10-5 NT
50. 3-10-9 >10-5 NT
51. 6-10-9 1-10-5 NT
52. 3 10-’ 5 10 7 1-10-6
53. 7 10-’ >10-5 NT
54. 2 10-« 3-10-6 NT
55. 3-10-9 >10-5 NT
56. 1-10-9 >10-5 NT
57. NT NT NT
58. 6-10-1° >10-5 NT
59. 3-10-10 >10-5 NT
60. 1-10-9 >10-5 NT
61. 7-10-Ό 4-10-7 4-10-7
62. 4-10~7 >10-5 NT
NT: nem vizsgáltuk.
A II. táblázat a következő adatokat tartalmazza.
A vizsgált vegyületeknek CCK 8S-sel stimulált patkányacinuszban az amiláz kiválasztására kifejtett gátló hatását vizsgáltuk a J. Bioi. Chem. 1979, 254 (12), 5321-5327 szerint. Az IC50 értékek 10~6 és 10~9 mól közöttiek.
A találmány szerinti vegyületeknek egerekben in vivő a gyomor kiürítésére kifejtett gátló hatását a Life Sciences, 1986, 39, 1631-1638 szerint vizsgáltuk, az eredményeket az 50%-os hatásos dózisban (ED50) fejezzük ki mg/kg testtömeg mennyiségben orálisan (po.) vagy intravénásán (iv.) adagolva. A találmány szerinti vegyületeknél kapott ED50 értékek lényegesen alacsonyabbak, mint az ismert gasztrinantagonista proglumid ED50 értéke, amely 873 mg/kg (po.), illetve 184 mg/kg (iv-)·
II. táblázat
A pclda száma Amilázkivála sztás (IC50) (M) (in vitro) Gyomorkiürítcs ED50 (in vivő)
PO mg/kg IV mg/kg
9. 1-10-8 >0,5 0,045
13. >2 0,120
14. 0,66 0,372
A példa száma Amilázkivála sztás (IC50) (M) (in vitro) Gyomorkiürítcs ED50 (in vivő)
PO mg/kg IV mg/kg
16. 2-10-8
18. 0,14 0,002
20. >2 0,045
26. 3-10-8
31. 0,31 0,350
35. 0,10 0,015
39. 3-10-«
40. 6-10-«
41. 2-10-8
44. 3-10-8
46. 7-10-8
59. 4-10-8
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

1 .Az (I) általános képletű 2-(acil-amino)-tiazol-származékok - a képletben
RIV jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-háromszorosan halogénatommal Ci~C6 alkilcsoporttal, Cj—C3 alkoxicsoporttal helyettesített, vagy
RIV és Rv együtt (a) általános képletű csoportot alkot, amely a fenilgyűrű szénatomján keresztül kapcsolódik a tiazolilgyűrű 4-es helyzetéhez, u értéke 1-3,
Rvjelentése -(CH2)m-X általános képletű csoport, ahol m értéke 1-5 és
X jelentése hidroxilcsoport, C3-C7 cikloalkilcsoport, fenilcsoport, amely egyszeresen helyettesítve lehet C|-C3 alkoxicsoporttal vagy fenil-Scsoport; -COOH képletű csoport; -COOXt általános képletű csoport, ahol Xj jelentése C(_5 alkilcsoport; -O-COX! általános képletű csoport, ahol X; jelentése C,_5 alkilcsoport, adott esetben egy-háromszorosan C|_3 alkilcsoporttal vagy Cj_3 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy adamantilcsoport;
-O-COOX[ általános képletű csoport, ahol X! jelentése C,_3 alkilcsoport,
-NH-CO-Xj vagy
-NH-C-O-X[ általános képletű csoport,
II o
ahol X! jelentése C15 alkilcsoport, -O-C-NH-X| általános képletű csoport,
II o
ahol X] jelentése fenilcsoport,
-NH-C-NHXj általános képletű csoport, ahol
II w
HU 221 312 Β1
W jelentése oxigénatom vagy kénatom; és Xj jelentése C[_5 alkilcsoport,
-NH-C-(CH2)s-COOH általános képletű
II csoport, ahol s értéke 2, 3 vagy 4,
-CONXjX2 általános képletű csoport, ahol Xt és X2 jelentése hidrogénatom vagy Cj-C3 alkilcsoport, vagy Xj és X2 a közbezárt nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy piperidinocsoportot alkot, -NXtX2 általános képletű csoport, ahol Xj és X2 jelentése hidrogénatom vagy Cj-Cj alkilcsoport, vagy
Rv jelentése C(-C5 alkoxicsoport; hidroxilcsoport; adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidinocsoport, vagy adott esetben -COOAlk általános képletű csoporttal N-helyettesített piperazinocsoport, ahol Alk jelentése C,-C5 alkilcsoport; adott esetben C,-C3 alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;
-O—CO-R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése Ct-C6 alkilcsoport; vagy halogénatom;
RVi jelentése hidrogénatom vagy -Z4-COOR10 általános képletű karboxi-alkilén-csoport, ahol Z4 jelentése Cj-C4 alkiléncsoport és R10 jelentése hidrogénatom vagy Cj-C6 alkilcsoport; vagy COR13 általános képletű acilcsoport, ahol R13 jelentése C,-C4 alkilcsoport valamint szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal képezett addíciós sóik.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű helyettesített 2-(acil-amino)-tiazol-származékok, ahol Riv, Ry és RVi jelentése az 1. igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-amino-tiazol-származékot - a képletben RIV és Rv jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (XII) általános képletű karbonsavval - a képletben Ryj jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RVI jelentése hidrogénatom, az RVI helyén acetilcsoportot tartalmazó vegyületet szervetlen bázissal, így kálium-karbonáttal vagy nátriumhidroxiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval vagy bázissal reagáltatjuk a sók előállítására;
kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rjy és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-OCOCH3 általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott, ecetsavanhidridet olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1V és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott, Rv jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott;
kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RIV és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-O-CO-NH-X[ általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott és Xj jelentése fenilcsoport, fenil-izocianátot olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol RIV és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-OH általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott;
kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RIV és RVi jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése hidroxilcsoport,
i) BBr3-t olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Rv jelentése -OCH3 képletű csoport és ii) az i) eljárásban kapott vegyületet szervetlen bázissal, így nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk;
kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RIV és RVi jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése (g) általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol RIV és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-CO-OX1 általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott és X! jelentése C,-C5 alkilcsoport, pirrolidinnel reagáltatunk;
kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RIV és RVi jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-CO-OH általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott, egy szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol RIV és RV1 jelentése az 1. igénypontban megadott és Rv jelentése -(CH2)m-CO-OXj általános képletű csoport, ahol m értéke az 1. igénypontban megadott és Xj jelentése Q-C5 alkilcsoport; és/vagy kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol RIV és RV1 jelentése az 1. igénypontban megadott, RVi jelentése -Z4COOR10 általános képletű csoport, ahol Z jelentése az 1. igénypontban megadott és R10 jelentése hidrogénatom, trifluor-ecetsavat olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol RVI jelentése -Z4-COOR10 általános képletű csoport, ahol Z4 jelentése az 1. igénypontban megadott és R10 jelentése C,-C6 alkilcsoport.
3. Gyógyászati készítmények, amelyek legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet ahol Rjy, Rv és RVI jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmaznak legalább egy segédanyaggal.
HU9201870A 1991-06-05 1992-06-04 2-acyl-amino-tiazole derivatives, process for producing them and medical preparations containing them HU221312B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9106814A FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1991-06-05 Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201870D0 HU9201870D0 (en) 1992-08-28
HUT75870A HUT75870A (en) 1997-05-28
HU221312B1 true HU221312B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=9413505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201870A HU221312B1 (en) 1991-06-05 1992-06-04 2-acyl-amino-tiazole derivatives, process for producing them and medical preparations containing them

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5314889A (hu)
EP (1) EP0518731B1 (hu)
JP (1) JP3199451B2 (hu)
KR (1) KR100222309B1 (hu)
AT (1) ATE170186T1 (hu)
AU (1) AU650754B2 (hu)
BR (2) BR9202156A (hu)
CA (1) CA2070526A1 (hu)
CZ (1) CZ289003B6 (hu)
DE (1) DE69226729T2 (hu)
ES (1) ES2121575T3 (hu)
FI (1) FI922589A7 (hu)
FR (1) FR2677356B1 (hu)
HU (1) HU221312B1 (hu)
IE (1) IE921814A1 (hu)
IL (1) IL102004A (hu)
MX (1) MX9202662A (hu)
NO (1) NO300135B1 (hu)
NZ (1) NZ243009A (hu)
RU (1) RU2059637C1 (hu)
TW (1) TW202448B (hu)
UA (1) UA26899C2 (hu)
ZA (1) ZA923981B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1995032963A1 (en) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound
MX9604483A (es) * 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
CA2258165C (en) * 1996-06-27 2009-03-03 Marc Gaston Venet N-[4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
US6187536B1 (en) 1997-02-18 2001-02-13 Thomas Jefferson University Methods of identifying and detecting pancreatic cancer
FR2768737B1 (fr) * 1997-09-19 2000-05-19 Sanofi Sa Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO4970713A1 (es) * 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0028383D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
JP4145654B2 (ja) * 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
JPWO2002062775A1 (ja) * 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
DK1466912T3 (da) * 2002-01-18 2013-07-01 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazolderivat eller salt deraf
US20030225054A1 (en) * 2002-06-03 2003-12-04 Jingwu Duan Combined use of tace inhibitors and COX2 inhibitors as anti-inflammatory agents
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA06000441A (es) * 2003-07-17 2006-04-05 Astellas Pharma Inc Derivado de 2-acilaminotiazole o sal del mismo.
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
CN100509808C (zh) * 2003-12-08 2009-07-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型噻唑衍生物
AU2004309279B2 (en) * 2003-12-26 2010-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
GB0401336D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2008514547A (ja) 2004-05-23 2008-05-08 ハウシー・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド セラミューテイン・モジュレーター
FR2872813B1 (fr) * 2004-07-09 2007-01-19 Sanofi Synthelabo Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2008509923A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ａｔｐ利用酵素のチアゾールベースのインヒビター
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
EP2540296A1 (en) * 2005-06-03 2013-01-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Arminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
HUE034666T2 (hu) 2005-08-02 2018-02-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Szer alvászavar kezelésére és/vagy megelõzésére
US20070203153A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Compositions and methods for treating thrombocytopenia
FR2895989B1 (fr) * 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007087427A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
JP2010500361A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 アカークス，インコーポレーテッド ヒトの血小板レベルを増加させるための組成物および方法
EP2240029A4 (en) * 2008-01-07 2012-08-22 Synta Pharmaceuticals Corp COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATORY AND IMMUNOMIC DISEASES
TWI443102B (zh) 2008-03-31 2014-07-01 Genentech Inc 苯并哌喃及苯并氧呯ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
EP2845592A1 (en) 2009-09-28 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
RU2557658C2 (ru) * 2009-09-28 2015-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и способы применения
AU2011227398C1 (en) * 2010-03-17 2014-11-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of Hec1 activity and methods therefor
WO2012126901A1 (en) 2011-03-21 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
WO2013120980A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic compounds and methods of use therefor
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
JP7592158B2 (ja) 2021-05-06 2024-11-29 三菱電機株式会社 ピッキングシステム
US12234231B2 (en) 2021-08-25 2025-02-25 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3210368A (en) * 1964-09-29 1965-10-05 Ciba Geigy Corp Certain 2-amino-4-aryl-5-n, n-disubstituted amino-lower alkyl-thiazole compounds
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0348523A4 (en) * 1987-12-22 1991-10-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
FR2677356A1 (fr) 1992-12-11
UA26899C2 (uk) 1999-12-29
ES2121575T3 (es) 1998-12-01
AU650754B2 (en) 1994-06-30
IL102004A0 (en) 1992-12-30
NZ243009A (en) 1995-05-26
DE69226729T2 (de) 1999-05-06
CS169392A3 (en) 1992-12-16
HK1012397A1 (en) 1999-07-30
BR9202156A (pt) 1993-02-02
EP0518731B1 (fr) 1998-08-26
CZ289003B6 (cs) 2001-10-17
NO922215D0 (no) 1992-06-04
EP0518731A1 (fr) 1992-12-16
FR2677356B1 (fr) 1995-03-17
FI922589A0 (fi) 1992-06-04
IL102004A (en) 1997-04-15
AU1727992A (en) 1992-12-10
JP3199451B2 (ja) 2001-08-20
US5380736A (en) 1995-01-10
IE921814A1 (en) 1992-12-16
NO922215L (no) 1992-12-07
BR1100786A (pt) 2000-03-14
US5314889A (en) 1994-05-24
RU2059637C1 (ru) 1996-05-10
NO300135B1 (no) 1997-04-14
KR100222309B1 (ko) 1999-10-01
JPH05155871A (ja) 1993-06-22
TW202448B (hu) 1993-03-21
KR930000492A (ko) 1993-01-15
MX9202662A (es) 1992-12-31
FI922589A7 (fi) 1992-12-06
HUT75870A (en) 1997-05-28
ZA923981B (en) 1993-12-01
ATE170186T1 (de) 1998-09-15
CA2070526A1 (en) 1992-12-06
DE69226729D1 (de) 1998-10-01
HU9201870D0 (en) 1992-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221312B1 (en) 2-acyl-amino-tiazole derivatives, process for producing them and medical preparations containing them
AU746707B2 (en) Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
US5308850A (en) (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP1758857B1 (en) Indole derivatives as antiviral agents
US4933336A (en) Thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone derivatives, and their use for treating acute or chronic heart disease
EP0419049A1 (en) (Quinolin-2-ylmethoxy) indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
CA2129429A1 (en) (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252585A (en) Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5607959A (en) Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
RU2048466C1 (ru) Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины
CA2136241C (en) Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5374656A (en) N-phenyl-n-alkoxycarbonylalkyl glycinamides, their preparation and the medicaments containing them
CA1337427C (en) (quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
JP2022081702A (ja) ピラゾール化合物
JP2007527903A (ja) インドール−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
GB1569238A (en) 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives
AU679616B2 (en) Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same
HK1012397B (en) 2-(indol-2-yl-carbonylamino)-thiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MX2008007677A (en) Organic compounds
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees