TW202334089A

TW202334089A - Ｐｐａｒｇ反向激動劑及其用途

Info

Publication number: TW202334089A
Application number: TW111141614A
Authority: TW
Inventors: 喬納森Ｅ威爾遜; 詹姆斯Ｅ奧迪亞; 雅各布Ｉ斯塔基; 戴丹梅; 鄭博; 王飛; 孔麗琴; 黃耀輝; 李潤言; 王曉陽; 彼得韋德
Original assignee: 美商夫雷爾醫療公司
Priority date: 2021-11-02
Filing date: 2022-11-01
Publication date: 2023-09-01
Also published as: SMT202500447T1; US11820747B2; PE20250739A1; DK4426434T3; MA67105B1; WO2023078252A1; PT4426434T; JP2025508272A; CL2024001346A1; US20230331678A1; EP4426434A1; RS67425B1; IL312547A; CA3237199A1; FI4426434T3; MX2024005405A; KR20240144096A; EP4653053A1; ES3053082T3; EP4426434B1

Abstract

本揭示提供一種式(I)之化合物、

藥學上可接受的鹽及其組合，其係適用於治療與PPARG相關的各種病症。

Description

PPARG反向激動劑及其用途

[相關申請]

本申請主張2021年11月2日提交的美國臨時申請案第63/274,596號與2022年6月1日提交的美國臨時申請案第63/347,671號的優先權，其全部內容藉由引用併入本文。

本揭示係關於一種PPARG反向促效劑及其用途。

PPARγ(PPARG)係一種II型配體依賴性核激素受體(屬於PPAR核受體亞家族)，與類視黃醇X受體(RXRs)形成專性異二聚體。PPARG主要在脂肪組織、結腸、巨噬細胞與尿路上皮的管腔層中表現。PPARG被稱為脂肪生成的主要調節劑，可調節脂肪細胞分化、脂肪酸儲存與葡萄糖代謝。PPARG還被證明在巨噬細胞的代謝與炎症中發揮重要作用，其由IL4誘導並控制麩醯胺酸代謝。在正常的尿路上皮中，PPARG對其體內平衡與再生至關重要。

PPARG在癌症中的作用最初係從基因組研究中推斷出來，該研究確定了濾泡性甲狀腺癌中的PAX8-PPARG染色體的重排。最近，已發現PPARG在尿路上皮癌的管腔亞型中過度表現與基因改變。這與長期使用PPARG促效劑與尿路上皮癌發病率增加有關的報導一致。大多數尿路上皮癌係尿路上皮癌(urothelial carcinoma)，係分為非肌肉浸潤性尿路上皮癌(NMIUC，70%)、肌肉浸潤性尿路上皮癌(MIUC，25%)或轉移性尿路上皮癌(MUC，5%)。MIUC通常係從頭診斷，但可能有10%到20%的NMIUC病例最終進展。MIUC係一種異質性和侵襲性疾病，局部疾病患者的五年生存率為60%，遠處轉移患者的五年生存率低於10%。對NMIUC與MIUC的分子認識有了顯著提高，包括分子亞型與尿路上皮分化之間的關聯。已經提出了幾種MIUC分子類別，其中激活的PPARG特徵在管腔亞型中具有顯著特徵。一線治療係化療，在不適合化療或二線之情況下有多種選擇，但治療選擇有限，且總生存率低。

需要開發有效的PPARG調節劑來治療癌症，例如NMIUC、MIUC和MUC，以及相關病症。

本文提供一種具有式I的化合物：

及其藥學上可接受的鹽和組成物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、q和r係如本文所述。在一態樣中，所揭示的式I化合物及其藥學上可接受的鹽調節PPARG(例如，作為促效劑如反向促效劑，並且可用於多種治療應用，例如治療癌症。因此，其用於治療對抑制PPARG有反應的疾病的用途也包括在內。

還包括包含所揭示之式I化合物的化合物和藥學上可接受的鹽的醫藥組成物及其製備方法。

圖1描繪了3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)芐腈之晶型A的X射線粉末繞射圖案(XRPD)。

圖2描繪了3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)芐腈之晶型A的微差掃描熱量法溫度記錄圖(DSC)。

1.化合物之一般說明

在第一實施方案中，本文提供一種式I之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

R¹是氫、鹵素、(C₁至C₄)烷基或羥基；

X是S、SO、SO₂或-SONH；

R²是(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基或鹵(C₁至C₄)烷基；

R3是氰基或硝基；

R⁴是氫、鹵素、(C₁至C₄)烷基(C₁至C₄)烷氧基或羥基；

R⁵是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基或氰基；

R⁶是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基或氰基；

R⁷是鹵素、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基ORa、-(C₁至C₄)烷基C(O)R^a,-(C₁至C₄)烷基C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-(C₁至C₄)烷基C(O)NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR^aR^b、-(C₁至C₄)烷基NR^aR^b、-C(O)NR^aSO₃H、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(S)OR^b、-NR^cC(O)N^aR^b、-NR^cC(S)NR^aR^b、-NR^cS(O)₂NR^aR^b、-C(S)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^aR^b、-NR^aC(S)R^b、-SR^a、苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基，其中所述苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代；

R⁸是選自鹵素、(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、硝基、側氧基、氰基、-(C₁至C₄)烷基OR^d、-(C₁至C₄)烷基C(O)R^d、(C₁至C₄)烷基C(O)OR^d、-C(O)NR^dR^e、-(C₁至C₄)烷基C(O)NR^dR^e、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-NR^dR^e、-(C₁至C₄)烷基NR^dR^e、-C(O)NR^dSO₃H、-NR^dC(O)R^e、-NR^dC(O)OR^e、-NR^dC(S)OR^e、-NR^fC(O)N^dR^e、-NR^fC(S)NR^dR^e、-NR^fS(O)₂NR^dR^e、-C(S)R^d、-S(O)₂R^d、-S(O)R^d、-C(S)OR^d、-C(S)NR^dR^e、-NR^dC(S)R^e和-SR^d；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自獨立地為氫或(C₁至C₄)烷基；以及，

q和r各自獨立地為0或1。

2.定義

當用於描述可能具有多個連接點的化學基時，連字符(-)指定該基與其定義的變量的連接點。例如，-NR^bC(O)OR^c和-NR^bC(S)OR^c表示該基的連接點出現在氮原子上。

術語「鹵素(halo)」和「鹵素(halogen)」是指選自氟(fluoro，-F)、氯(chloro，-Cl)、溴(bromo，-Br)和碘(iodo，-I)的原子。

當單獨使用或作為較大之部份體(moiety)的部分使用術語「烷基(alkyl)」，例如「鹵烷基」等，是指飽和的直鍊或支鏈單價烴基。

「烷氧基(alkoxy)」是指藉由氧連接原子連接的烷基，由-O-烷基表示。例如，「(C₁至C₄)烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

術語「鹵素烷基(haloalkyl)」包括單、多和全鹵素烷基，其中鹵素係獨立地選自氟、氯、溴和碘。

「鹵素烷氧基(haloalkoxy)」是經由氧原子連接至另一部份體(moiety)的鹵素烷基，例如-OCHF₂或-OCF₃。

術語「側氧基(oxo)」意指=O。

單獨使用或作為較大之部份體(moiety)的部分使用的術語「5至7員雜芳基(5- to 7-membered heteroaryl)」是指含有1至4個選自N、O和S的雜原子的5至7員芳族基。單環雜芳基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、

唑基、異

唑基、三嗪基、四嗪基、惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。雜芳基上的任代基可以存在於任何可取代的位置上，並且包括例如連接雜芳基的位置。

術語「4至6員雜環基(4- to 6-membered heterocyclyl)」意指含有1至4個獨立選自N、O和S的雜原子的4至6員飽和或部分不飽和雜環。雜環基環可連接至其在任何雜原子或碳原子上的側基導致穩定的結構。單環飽和或部分不飽和雜環基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、吡咯啶基、吡咯烷酮基、哌啶基、

唑烷基、哌嗪基、二

烷基、氧雜環丁基、二氧戊環基、嗎啉基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基和四氫嘧啶基。雜環基上的任代基可存在於任何可取代的位置上，並且包括例如雜環基連接的位置。

所揭示的化合物可以以一種或多種互變異構形式存在，例如以下那些，並且包括在本文中。

如本文所用，「結晶(crystalline)」是指一種化合物及其中的固體形式，其原子位置存在長程原子序。例如，可以藉由檢查X射線粉末繞射圖案來確認固體的結晶性質。

除非另有說明，否則3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈是之結晶形態A是單結晶形態，亦即，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈是以單晶或多個晶體存在，其中每個晶體具有相同的晶型(即A型)。

本文所述結晶形狀的X射線粉末繞射圖案的2-Θ值可能因一台儀器與另一台儀器略有不同，並且還取決於樣品製備的變化和由於溫度變化等因素導致的批次間變化、樣本位移，以及存在或不存在內部標準。因此，除非另有定義，否則本文所述的XRPD圖案/歸屬不應解釋為絕對的，並且可以變化±0.2度。本領域眾所周知，這種可變性將解釋上述因素，而不妨礙晶型的明確鑑定。除非另有說明，本文提供的2-Θ值是使用CuKα1輻射獲得。

溫度值，例如，對於本文的DSC峰，從一台儀器到另一台儀器可能略有不同，並且還取決於樣品製備的變化、批次之間的變化和環境因素。因此，除非另有定義，否則此處引用的溫度值不應被解釋為絕對值，並且可以變化±5度或±2度。

「基本上相同的XRPD圖案」或「X射線粉末繞射圖案基本上類似於」所定義的圖是指為了比較的目的，至少90%的所示峰存在。應進一步理解出於比較目的，允許峰值強度與所示峰值強度存在一些差異，例如±0.2度。

術語「受試者(subject)」和「患者(patient)」可以互換使用，是指需要治療的哺乳動物，例如伴生動物(例如，狗、貓等)、農場動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊等)和實驗室動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受試者是需要治療的人。

術語「抑制inhibit」、「抑制inhibition」或「抑制inhibiting」包括生物活性的基線活性或製程的降低。

如本文所用，術語「治療treatment」、「治療treat」和「治療treating」是指逆轉、減輕、延遲疾病的發作或抑制疾病的進展或病症，或其中的一種或多種症狀，如此處描述。在一些態樣中，可以在一個或多個症狀已經出現之後進行治療，即，治療性治療。在其他態樣中，可以在沒有症狀的情況下進行治療。例如，可以在症狀發作之前對易感個體進行治療(例如，根據症狀史和/或根據暴露於特定生物體或其他易感因素)，即預防性治療。症狀消失後也可以繼續治療，例如延緩復發。

術語「藥學上可接受的載體(pharmaceutically acceptable carrier)」是指不破壞與其配製的化合物的藥理活性的無毒載體、佐劑或賦形劑。可用於本文所述組成物的藥學上可接受的載體、佐劑或媒介物包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸、水、鹽或電解質的偏甘油酯混合物，例如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮，纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

對於藥物用途，本文所述化合物的鹽是指無毒的「藥學上可接受的鹽」。藥學上可接受的鹽形式包括藥學上可接受的酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。本文所述化合物的合適的藥學上可接受的酸加成鹽包括例如無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有機酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和對甲苯磺酸)。本教導的具有酸性基，例如羧酸的化合物可與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。合適的藥學上可接受的鹼性鹽包括例如銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和鹼土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)。具有季銨基的化合物還含有抗衡陰離子，如氯離子、溴離子、碘離子、乙酸根、高氯酸根等。此類鹽的其他實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽和與胺基酸如穀胺酸形成的鹽。

術語「有效量」或「治療有效量」是指本文描述的化合物的量，其將引起受試者的期望的或有益的生物學或醫學反應，例如，0.01至100mg/kg之間體重/天的劑量。

3.化合物

在第二實施方案中，該式I之化合物是式II之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。或著，屬於第二實施方案之一部分，該式I之化合物是式II ^a之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。在另一種選擇，屬於第二實施方案之一部分，該式I之化合物是式III之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。在另一種選擇，屬於第二實施方案之一部分，該式I之化合物是式III ^a之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。在另一種選擇，屬於第二實施方案之一部分，該式I之化合物是式IV之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。在另一種選擇，屬於第二實施方案之一部分，該式I之化合物是式IV ^a之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，眾變數是如上述式I所述。

在第三實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R¹是氫，其中，其餘的變數是如上述式I所述。

在第四實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R³是氰基、其中，其餘的變數是如上述式I或第三實施方案所述。

在第五實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁴是氫，其中，其餘的變數是如上述式I或第三或第四實施方案之任一個所述。

在第六實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁵是鹵素或氰基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三、第四或第五實施方案之任一個所述。或者，屬於第六實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁵是鹵素，其中，其餘的變數是如上述式I或第三、第四或第五實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第六實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁵是氯或氟，其中，其餘的變數是如上述式I或第三、第四或第五實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第六實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁵是氟，其中，其餘的變數是如上述式I或第三、第四或第五實施方案之任一個所述。

在第七實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁶是鹵素，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第六實施方案之任一個所述。或者，屬於第七實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁶是氟或氯，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第六實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第七實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁶是氟，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第六實施方案之任一個所述。

在第八實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁷是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、 -(C₁至C₄)烷基OR^a、-C(O)NR^aR^b、苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基，其中，所述苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第七實施方案之任一個所述。或者，屬於第八實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁷是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基OR^a、-C(O)NR^aR^b、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基、吡唑基和氧雜環丁烷基，其中，苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、哌嗪基、硫基嗎啉基、哌啶基和氧雜環丁烷基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第七實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第八實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁷是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基OR^a、-C(O)NR^aR^b、苯基、吡啶基、吡唑基和氧雜環丁烷基，其中，苯基、吡啶基、吡唑基和氧雜環丁烷基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第七實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第八實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁷是吡唑基、吡啶基或哌嗪基，其中每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第七實施方案之任一個所述。在又另一種選擇中，屬於第八實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁷是吡唑基並且選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第七實施方案之任一個所述。

在第九實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁸是選自鹵素、(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、側氧基和氰基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第八實施方案之任一個所述。或者，屬於第九實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁸是鹵素(C₁至C₄)烷基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第八實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第九實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R⁸是(C₁至C₄)烷基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第八實施方案之任一個所述。

在第十實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R²是鹵素(C₁至C₄)烷基或(C₁至C₄)烷基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第九實施方案之任一個所述。或者，屬於第十實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R²是(C₁至C₄)烷基，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第九實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第十實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R²是CH₃、CH₂CH₃、CF₃CH₂、CF₃、CH(CH₃)₂或CH₂CH(CH₃)₂，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第九實施方案之任一個所述。在另一種選擇，屬於第十實施方案之一部分，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的R²是CH₃，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第九實施方案之任一個所述。

在第十一實施方案中，式I或II之化合物或其藥學上可接受的鹽中的X是SO₂，其中，其餘的變數是如上述式I或第三至第十實施方案之任一個所述。

具有式I和II的化合物在示例中進一步揭示並且包括在本揭示中。包括其藥學上可接受的鹽以及中性形式。在某些態樣中，本文揭示的化合物上的一個或多個氫原子可以被氘替代。

4.結晶形態

於此亦提供3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A。於此亦提供包括3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A的醫藥組成物。進一步提供使用3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態用於治療對抑制PPARG有反應的疾病。

在一態樣中，本文提供3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有至少三個X射線粉末繞射峰。或者，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有至少四個X射線粉末繞射峰。在另一種選擇，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、 9.3°和12.7°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°和19.8°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°和22.2°的2Θ角處具有至少三個X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°和22.2°的2Θ角處具有至少四個X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°和22.2°的2Θ角處具有至少五個X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°和22.2°的2Θ角處具有至少六個X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°和22.2°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少八個、至少九個或至少十個選自表1者。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於具有基本上與圖1相似的XRPD。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於示差掃描熱析法(DSC)在304℃(起始溫度)具有吸熱，其中，該結晶形態亦可包括在選自上述任一個的2Θ角處的XRPD峰。在又另一種選擇中，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A是特徵在於具有基本上與表2相似的示差掃描熱析法(DSC)，其中，該結晶形態1亦可包括在選自上述任一個的2Θ角處的XRPD峰。

表1

6.一般製程

在一態樣中，屬於第十二實施方案之一部分，式I之化合物可藉由下述製程製備，該製程包括：使式A之化合物反應：

其中，L是脫離基，並且其中，其餘的變數是如上述針對式I化合物或第三至第九實施方案中之任一個所述，與XR²之相對應硫親核劑以形成式I之化合物。在某些態樣中，在第十二實施方案的脫離基是鹵素脫離基，例如氯。在某些態樣中，屬於第十二實施方案之一部分，該式A之化合物是在銅催化劑，例如銅(I)催化劑(例如，CuI)或銅(II)催化劑(例如，Cu₂O、Cu(OAc)₂、CuBr、CuCl等之存在下和硫親核劑反應。在某些態樣中，屬於第十二實施方案之一部分，該式A之化合物是在銅配位基，例如有機鹼(例如，脯胺酸、喹諾酮-8-醇、羥脯胺酸、N-Me甘胺酸和二甲基甘胺酸)的存在下和硫親核劑反應。在某些態樣中，在第十二實施方案中，q和r各別為0。在某些態樣中，在第十二實施方案之XR²是^-S(O)₂(C₁至C₄)烷基，例如S(O)₂CH₃。在某些態樣中，屬於第十二實施方案之一部分，該式A之化合物是在有機溶劑，例如極性非質子溶劑(例如，DMSO、DMF、NMP和DMA)的存在下和硫親核劑反應。在某些態樣中，屬於第十二實施方案之一部分，該式A之化合物是在鹼，例如K₃PO₄、K₂CO₃、NaHCO₃、K₂HPO₄、Na₂CO₃、Na₃PO₄、Li₃PO₄、KOtBu和KHMDS的存在下和硫親核劑反應。在某些態樣中，在第十二實施方案之式I之化合物是3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈。在某些態樣中，在第十二實施方案之式I之化合物是結晶形態A 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈，如由一個或多個XRPD峰於此所定義。

在一態樣中，屬於第十三實施方案之一部分，提供一種製備具有式A之化合物的製程：

其中，L是脫離基，並且其中，其餘的變數是如上述針對式I化合物或第三至第九實施方案中之任一個所述，所述製程包括：將具有式B之化合物與鹼反應；

在某些態樣中，在第十一實施方案之鹼是無機鹼，例如，LiOtBu、LiOH、NaOH、KOH和CsOH．H₂O。在某些態樣中，在第十一實施方案之具有式B之化合物是在有機溶劑，例如，極性非質子溶劑，例如THF、2-MeTHF、CPME、二

烷和NMP與鹼反應。在某些態樣中，在第十一實施方案之鹼是LiOtBu。在某些態樣中，在第十三實施方案之脫離基是鹵素脫離基，例如氯。在某些態樣中，在第十三實施方案之q和r各別為0，在某些態樣中，在第十三實施方案之式A之化合物是

。在某些態樣中，在第十三實施方案之式B的化合物是

。

在一態樣中，屬於第十四實施方案之一部分，提供一種製備具有式B之化合物的製程：

其中，L是脫離基，例如，鹵素脫離基(例如，氯)，並且其中，其餘的變數是如上述針對式I化合物或第三至第九實施方案中之任一個所述，所述製程包括：將具有式C的化合物：

與具有式D的化合物反應：

在某些態樣中，在第十四實施方案之q和r各別為0。在某些態樣中，在第十四實施方案之式B的化合物是

。在某些態樣中，在第十四實施方案之式C的化合物是

。在某些態樣中，在第十四實施方案之式D的化合物是

，其中，L是如上所述。

在一態樣中，屬於第十五實施方案之一部分，提供一種製備具有式C之化合物的製程：

其中，其餘的變數是如上述針對式I化合物或第三、第六、第七或第八中之任一個實施方案所述，所述製程包括將具有式E的化合物與氨離子反應：

其中，L^v是脫離基，例如，鹵素(例如，氟)，例如，由氫氧化銨以形成具有式C的化合物。在某些態樣中，該具有式E的化合物是與氨離子反應，例如，在有機溶劑，例如，極性非質子或極性質子溶劑，例如THF、2-MeTHF、IPA、甲苯、乙腈、DMP、NMP、CPME和MTBE的存在下由氫氧化銨反應。在某些態樣中，該具有式E的化合物是與氨離子反應，例如，在2-MeTHF之存在下由氫氧化銨反應。在某些態樣中，在第十五實施方案之q和r各別為0。在某些態樣中，在第十五實施方案之式C的化合物是

。在某些態樣中，在第十五實施方案之式E的化合物是

在一態樣中，屬於第十六實施方案之一部分，提供一種製備具有式D之化合物的製程：

其中，L是脫離基，例如，鹵素脫離基(例如，氯)，並且其中，其餘的變數是如上述式I或第四或第五實施方案中之任一個所述，所述製程包括將具有式F的化合物：

與氯化劑，例如，亞硫醯氯反應。在某些態樣中，在第十六實施方案之式D的化合物是

。在某些態樣中，在第十六實施方案之式F的化合物是

。

在一態樣中，屬於第十七實施方案之一部分，提供一種製備具有式G之化合物的製程：

其中，L是脫離基，例如，鹵素脫離基(例如，氯)，並且R⁴是上述式I或第四或第五實施方案中之任一個所述，所述製程包括將具有式H的化合物：

與鈀催化劑，例如，Pd(OAc)₂,Pd₂(dba)₃反應。在某些態樣中，屬於第十七實施方案之一部分，該製程更包括添加鈀偶合配位基，例如，dppb、tBu₃HBF₄、dppp、Ph₃P、XantPhos、dppf、AmgenPHOS、DPEPhos、RuPHOS、R-BINAP、(o-tol)₃P、S-PHOS、X-Phos、tBu-XPhos和Ph₂-CH₂CH₂-(2-Pyr)。

溶劑：DMAc、tBuOH、DMAc/水和tBuOH/水。在某些態樣中，在第十七實施方案之式G的化合物是

。在某些態樣中，在第十七實施方案之式H的化合物是

。

其他製備製程在實施例部分中揭示並且作為本發明的一部分包括在內。

6.用途、配方和給藥

本文所述的化合物和組成物通常可用於調節PPARG的活性。在某些態樣中，本文所述的化合物、藥學上可接受的鹽和醫藥組成物抑制活性PPARG。在某些態樣中，本文揭示的化合物和藥學上可接受的鹽是 PPARG的促效劑。在某些態樣中，本文揭示的化合物和藥學上可接受的鹽是PPARG的促效劑。在某些態樣中，本文揭示的化合物和藥學上可接受的鹽是PPARG的反向促效劑。在一態樣中，「反向促效劑」是指結合與促效劑相同的受體結合位點(例如，核受體如PPARG的結合位點)並且不僅拮抗促效劑的作用，而且，藉由抑制自發的受體信號(如果存在)發揮相反的作用。

在某些態樣中，本文揭示的化合物和藥學上可接受的鹽克服了由PPARG活性的改變(突變、擴增或過表現)或由RXRA激活突變引起的PPARG功能的活化狀態。在某些態樣中，本文揭示的化合物和藥學上可接受的鹽將抑制狀態(NCOR1募集)增加至比之前公開的PPARG調節劑例如先前的反向促效劑更高的程度。這樣的結果甚至出現在突變環境中。參見例如，在實施例部分中定性評估HT1197中PPARG靶基因的NCOR1募集和抑制的表。

在某些態樣中，本文所述的化合物和醫藥組成物可用於治療與PPARG功能相關的病症。因此，本文提供治療與PPARG功能相關的病症的方法，包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或包含揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物。

還提供了本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物在製備用於治療與PPARG功能相關的病症的藥物中的用途。還提供了用於治療與PPARG相關的病症的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含揭示的化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物。

在一態樣中，與PPARG相關的病症是癌症。在某些態樣中，癌症與上調的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)信號通路相關。在某些態樣中，上調的PPAR信號通路與一種或多種選自Uroplakin 1A(UPK1A)、Uroplakin IB(UPK1B)、Uroplakin(UPK2)、角蛋白20(KRT20)、GATA結合蛋白3(GATA3)、核受體輔抑制因子1(NCOR1)、核受體輔抑制因子2(NCOR2)、脂肪酸結合蛋白4(FABP4)、Forkhead Box A1(FOXA1)、CD36分子(CD36)、醯基輔酶A氧化酶1(ACOX1)、3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A合酶2(HMGCS2)、醯基輔酶A合成酶長鏈家屬5(ACSL5)、花生四烯酸5-脂加氧酶(ALOX5)、醯基輔酶A合成酶長鏈家屬1(ACSL1)和血管生成素樣4(ANGPTL4)的基因的表現增加相關。

在某些態樣中，本文所述的化合物、其藥學上可接受的鹽和醫藥組成物治療的癌症選自乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、睾丸癌、尿路上皮癌(例如，非肌肉浸潤性尿路上皮癌、肌肉浸潤性尿路上皮癌、轉移性尿路上皮癌)、皮膚癌、黑色素瘤、結腸癌、腎癌、腦癌和造血系統癌症(例如，淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血病)。在一態樣中，本文所述的化合物、其藥學上可接受的鹽和醫藥組成物治療的癌症是尿路上皮癌，例如，非肌層浸潤性尿路上皮癌、肌層浸潤性尿路上皮癌和轉移性尿路上皮癌。

除了癌症之外的其他用途被考慮並且包括例如代謝疾病(例如，骨質疏鬆症、脊柱炎、關節病、肥胖症、I型和II型糖尿病)、脂質代謝紊亂、胰腺炎、葡萄糖代謝紊亂、糖尿病性神經病、糖尿病並發症、高尿酸血症、骨質疏鬆症、脊柱炎、關節炎性疾病(例如，炎症性皮膚病，例如銀屑病、特應性皮炎、濕疹、尋常痤瘡、其他皮膚炎和瘙癢症)、肺部疾病(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病)、自身免疫性疾病、神經變性疾病(例如，多發性硬化症、阿爾茨海默症和帕金森症)、心血管疾病(例如，選自動脈粥樣硬化、靜脈和動脈閉塞性疾病)、侵入性手術後的再狹窄、心肌病、心肌纖維化、充血性心力衰竭、血管生成和新血管形成腫瘤性疾病和腎臟疾病。

在某些態樣中，本文描述的醫藥組成物被配製用於施用給需要這種組成物的患者。本文所述的醫藥組成物可以口服、腸胃外、藉由吸入噴霧、局部、直腸、經鼻、口腔、陰道或藉由植入的儲庫給藥。本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內註射或輸注技術。在一些實施方案中，組成物經口、腹膜內或靜脈內施用。本文所述的醫藥組成物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。這些懸浮液可以根據本領域已知的技術使用合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑配製。

在某些態樣中，該醫藥組成物是口服給藥。

任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、藥物組合、主治醫師的判斷以及所治療的特定疾病的嚴重程度。組成物中本文所述化合物的量也將取決於藥物組成物中的特定化合物。

[實施例]

化學合成

下面的代表性實施例旨在幫助說明本揭示，而不是為了也不應被解釋為限製本發明的範圍。

除非另有說明，否則所用的一般起始原料獲自商業來源或在其他實施例中製備。

使用Mettler Toledo DSC³⁺進行DSC。在帶針孔的40μL密封鋁盤中直接稱量樣品(1至5mg)，並根據以下參數進行分析：

使用Bruker D8 ADVANCE X射線繞射儀使用銅輻射(CuKα，λ=1.54060Å))分析XRPD樣品。發電機在40KV的電壓和40mA的電流下運行。在4至40°的掃描範圍內收集數據，步長為0.02°，掃描速度為10°/分鐘，樣品轉速為15rpm。

化合物的製備

本文請求的化合物是按照以下方案中概述的程序製備。

方案1

喹諾酮類如S6可以藉由方案1中所示的一般合成方法製備。式S2的化合物可以藉由在有機溶劑如二氯甲烷中用乙腈、三氯化硼、三氯化鋁和HCl處理苯胺S1來製備。用醯氯S3處理乙醯苯胺S2產生式S4的中間體。然後，可以藉由在高溫下在有機溶劑如二

烷中用氫氧化物鹼處理S4來製備如S5的喹諾酮類化合物。然後，可以用基於硫的親核劑替換S5上的氯化物以提供S6。藉由SNAr反應或藉由銅催化。醯氯S3可以藉由在有機溶劑如二氯甲烷中用亞硫醯氯或草醯氯處理相應的酸來製備。

方案2

某些喹諾酮類似物S6也可以藉由兩步法製備，該兩步法包括將硫醇親核劑加成到S5，然後氧化硫醚S7。

方案3

某些喹諾酮類似物S6也可以藉由三步法製備，包括用S8醯化S2得到S9，環化醯胺S9得到喹諾酮類S7，以及氧化S7的硫醚。

起始原料的製備

1-(6-胺基-2,4-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙-1-酮

步驟1，1-(3-溴-2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪：

向2-溴-3,4,5-三氟-1-硝基苯(5g，19.5mmol，1.0當量)的DMSO(50mL)溶液中加入K₂CO₃(4.05g，29.3mmol，1.5當量)和1-甲基哌嗪(1.96g，19.5mmol，2.2mL，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。LCMS顯示化合物1已完全消耗，並檢測到一個具有所需質量的主峰。懸浮液藉由矽藻土墊過濾，濾餅用EtOAc(10mL*3)洗滌。濾液用EtOAc(20mL*3)和H₂O(50mL)萃取。合併的有機層用鹽水(15mL)洗滌，用無水 Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得1-(3-溴-2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6.5g，99.0%產率)，為黃色固體。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.66(dd,J=1.8,11.8Hz,1H),3.40(br t,J=4.8Hz,4H),2.59-2.50(m,4H),2.36(s,3H).

步驟2，2-溴-3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺：

向1-(3-溴-2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6.5g，19.3mmol，1.0當量)在EtOH(40mL)中的溶液中加入NH₄Cl(5.17g，96.7mmol，5.0當量)在H₂O(20mL)和Fe(5.40g，96.7mmol，5.0當量)中。將混合物在80℃下攪拌2小時。LCMS顯示化合物2已完全消耗，並檢測到一個具有所需質量的主峰。懸浮液藉由矽藻土墊過濾，濾餅用EtOAc(50mL*3)洗滌。減壓濃縮反應混合物以除去溶劑。殘餘物用EtOAc(10mL*3)和H₂O(10mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得到2-溴-3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(4.5g，76.0%產率)，為黃色固體。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 6.27(br s,2H),6.11(dd,J=1.8,12.8Hz,1H),3.17-3.01(m,4H),2.57(d,J=8.8Hz,3H),2.35(s,3H),2.30-2.30(m,1H),1.41-1.16(m,3H).

步驟3，1-(6-胺基-2,4-二氟-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙-1-酮：

向三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(10.5g，29.0mmol，3.0當量)和2-溴-3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(3g，9.80mmol，1.0當量)在甲苯(30mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(1.13g，980umol，0.1當量)。將混合物在120℃下攪拌16小時。LCMS顯示化合物3已完全消耗，並檢測到一個具有所需質量的主峰。藉由在20℃下加入KF溶液(30mL)來淬滅反應混合物並攪拌2小時。

混合物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(20mL*3)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得到中間體2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(8.8g)，為黑褐色油狀物。

2.向2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(8.8g，29.60mmol，1當量)在H₂O(3.0mL)中的溶液中加入HOAc(26.4mL)。將混合物在20℃下攪拌3小時。LCMS顯示中間體已完全消耗。藉由在20℃下添加NaHCO₃水溶液(50mL)和NaOH(20mL)來淬滅反應混合物。所得混合物用EtOAc(50mL*4)萃取。合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮得到殘餘物。藉由管柱層析術(SiO₂,DCM/MeOH=50/1至30/31)純化殘餘物以得到標題化合物(0.68g，8.53%產率)，為黃色固體。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.27(br s,2H),6.11(dd,J=2.0,12.8Hz,1H),3.10(br d,J=4.0Hz,4H),2.63-2.50(m,6H),2.35(s,3H),2.04(s,1H).

5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯氯

步驟1，2-氯-5-氰基-苯甲酸甲酯：

向2-氯-5-氰基-苯甲酸(10g，55.0mmol，1.0當量)的溶液中加入SOCl₂(82.0g，689.2mmol，50mL，12.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物溶解在THF(50mL)中並加入到MeOH(50mL)中。將反應混合物冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(100mL)淬滅並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(9g，84%產率)，為白色固體。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),3.98(s,3H).

步驟2，5-氰基-2-甲硫基-苯甲酸：

向NaSMe(35.83g，511mmol，2.5當量)在DMF(400mL)中的溶液滴加2-氯-5-氰基-苯甲酸甲酯：(40g，205mmol，1.0當量)在0℃下的DMF(400mL)。然後將混合物在0℃下攪拌3小時。用HCl(1M)將反應混合物的pH調節至pH=1。將混合物過濾並將濾餅在真空下乾燥以得到標題化合物(30g，76%產率)，為白色固體。

LCMS[M-1]=192.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.53(br s,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),2.46(s,3H).

步驟3，5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯氯：

將5-氰基-2-(甲硫基)苯甲酸(4.2g，22.0mmol，1.0當量)在SOCl₂(56mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(4.6g，99%產率)，為黃色固體。該產物無需進一步純化即可使用。

1-(6-胺基-2,4-二氟-3-碘-苯基)乙烯酮：

向1-(2-胺基-4，6-二氟-苯基)乙酮(10.0g，58.4mmol，1.0當量)在DCM(100mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(14.4g，64.2mmol，1.1當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用水(100mL)稀釋並用DCM(2×200mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析術(0至33%乙酸乙酯在石油醚)純化，得到標題化合物(6.5g，37%產率)，為棕色固體。

LCMS[M+1]=297.7.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 6.70-6.43(m,2H),6.26(dd,J=1.8,9.6Hz,1H),2.61(d,J=9.0Hz,3H).

2-氯-5-氰基苯甲酸：

2-氯-5-碘苯甲酸(6.0g，21.2mmol，1.0當量)與三級丁醇(18g)、水(24g)、碳酸鉀(2.94g，21.2mmol，1.0當量)，亞鐵氰化鉀三水合物(4.49g，10.6mmol，0.5當量)合併。將混合物攪拌1小時，然後添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.097g，0.1mmol，0.005當量)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.091g，0.2mmol，0.01當量)以及三級丁醇(6.0g)和水(6.0g)的混合物。在冷卻至20℃之前將混合物調節至75℃ 17小時。加入吡咯烷二硫胺基甲酸銨(1.80g，11.0mmol，0.5當量)，然後加入水(1.8g)，並將混合物調節至45℃並攪拌20小時。將混合物冷卻至25℃並藉由矽藻土過濾並用水(18g)沖洗。濾液用甲基三級丁基醚(2x18g)萃取兩次，水層與乙酸乙酯(54g)合併並調節至20℃。在20℃下，在4小時內滴加2N HCl溶液(48g)。在除去底部水層之前將混合物攪拌一小時。有機層用水(30g)洗滌並用活性碳(0.2g)處理5小時，然後過濾除去並用乙酸乙酯(12g)沖洗。將濾液在真空下濃縮至12mL，然後加入丙酮(24g)並重複該過程。然後將溶液濃縮至12mL，然後最後加入丙酮(12g)。將混合物調節至35℃ 2小時，然後在4小時內加入0.2N HCl(90g)。將混合物在35℃下再陳化3小時，然後在5小時內調節至25℃並保持3小時。將漿液過濾並用水(12g)洗滌，然後在50℃下乾燥，得到標題化合物(2.7g，71%產率)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 13.91(br,1H),8.24(d,J=4Hz,1H),8.02(m,1H),7.80(d,J=8Hz,1H).

實施例1

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

方案1. 2-氯-5-氰基苯甲醯氯：

將2-氯-5-氰基-苯甲酸(2.5g，13.8mmol)在SOCl₂(25mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮得到標題化合物(2.8g，粗產物)，為黃色固體，產物直接用於下一步。

方案1，步驟1. 1-(2-胺基-4,6-二氟苯基)乙酮：

在0℃下，向3,5-二氟苯胺(8.9g，68.9mmol，1.0當量)在CH₃CN(85mL)中的溶液中加入BCl₃(1M，72.4mL，1.05當量)。然後將 AlCl₃(10.1g，75.8mmol，4.1mL，1.1當量)分三份添加到混合物中，然後將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃，然後加入HCl水溶液(4M，80mL)並將混合物在80℃攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並用EtOAc(2 x 150mL)萃取。合併的有機層用飽和NaHCO₃水溶液(2x50mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(8.0g，68%產率)，為淺黃色固體。

LCMS：計算[M+H]⁺(C₈H₇F₂NO)需要m/z=172.0，得到m/z=172.1.¹H NMR(400MHz,CDCl₃),δ 6.5(br s,2H),6.0-6.2(m,2H),2.6(d,J=8.4Hz,3H).

方案1，步驟2. N-(2-乙醯基-3,5-二氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲醯胺：

在0℃下，向1-(2-胺基-4，6-二氟-苯基)乙酮(2g，11.7mmol，1.0當量)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(467mg，11.7mmol，60%在油中的分散度，1.0當量)。將混合物攪拌30分鐘，然後滴加2-氯-5-氰基-苯甲醯氯(2.6g，12.8mmol，1.1當量)在THF(10mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由在15℃添加飽和NH₄Cl水溶液(15mL)來淬滅反應混合物，用水(20mL)稀釋並過濾。濾餅用EtOAc(20mL)研磨並過濾，得到標題化合物(2.4g，61%產率)，為白色固體。

LCMS：計算[M+H]⁺(C₁₆H₉F₃N₂O₂)需要m/z=335.0，得到m/z=335.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.2(s,1H),8.1(d,J=2.0Hz,1H),8.0(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.8(d,J=8.4Hz,1H),7.5-7.5(m,1H),7.3(ddd,J=11.2,8.8,2.2Hz,1H),2.5-2.6(m,3H).

方案1，步驟3. 4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈：

向N-(2-乙醯基-3,5-二氟-苯基)-2-氯-5-氰基-苯甲醯胺(2.5g，7.5mmol，1.0當量)在二

烷(40mL)中的溶液中加入NaOH(3.0g，74.7mmol，10.0當量)。將混合物在110℃下攪拌1.5小時。用HCl水溶液(1M)將反應混合物的pH調節至5，然後用水(30mL)稀釋並用EtOAc(3×100mL)萃取。合併的有機層用鹽水(2x100mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮得到粗殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化(管柱：Welch Xtimate C18 250 x 70mm x 10um；流動相：15至45%在水的乙腈(10mM NH₄HCO₃))。減壓濃縮後得到標題化合物(570mg，24%產率，98%純度)，為白色固體。

LCMS：計算[M+H]⁺(C₁₆H₇ClF₂N₂O)需要m/z=317.0，得到m/z=317.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.2-10.3(m,1H),8.2(d,J=2.0Hz,1H),8.0(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.9(d,J=8.4Hz,1H),7.0-7.2(m,2H),6.1(s,1H).

方案1，步驟4. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈：

向4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈(100mg，316μmol，1.0當量)在DMSO(3mL)中的混合物在N₂、20℃下加入甲亞磺酸鈉(41.9mg，411μmol，當量)、K₃PO₄(67.0mg，316μmol，1.0當量)、CuI(6.0mg，32μmol，0.1當量)和喹啉-8-醇(4.6mg，32μmol，0.1當量)。將混合物在120℃下攪拌24小時。將反應混合物用H₂O(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘留物藉由製備型HPLC(管柱：水s Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；流動相：25%至55%在水的乙腈(+NH₄HCO₃))純化，得到標題化合物(37.4mg，33%產率，99.3%純度)為白色結晶固體，表徵為晶型A。

LCMS[M+1]=361.0.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ 8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),8.13(d,J=1.4Hz,1H),7.06(br d,J=9.4Hz,1H),6.99(ddd,J=2.4,9.4,11.8Hz,1H),6.31(s,1H),3.20(s,3H).

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈的替代合成

步驟1. 1-(2-胺基-4,6-二氟苯基)乙酮：

將1-(2,4,6-三氟苯基)乙-1-酮(10.0g，57.4mmol，1.0當量)在2-甲基四氫呋喃(30g)和28%氫氧化銨水溶液(28.0g，459.5mmol，8.0當量)中的混合物在23小時加熱至105℃。將混合物冷卻至25℃並加入甲苯(80g)。分離各層並將有機層在真空下濃縮至30mL。將甲苯(30g)加入有機層，然後用3N HCl(2×30g)洗滌兩次並用5%NaHCO₃水溶液(30g)洗滌一次。將有機層在真空下濃縮至20mL，然後加入乙酸異丙酯(80g)。將混合物再次濃縮至20mL並加入乙酸異丙酯(30g)以提供標題化合物，其為乙酸異丙酯溶液(82%測定產率)。

步驟2. N-(2-乙醯基-3,5-二氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲醯胺：

將2-氯-5-氰基-苯甲酸(6.0g，33.0mmol，1.1當量)在甲苯中的溶液調節至80℃並加入SOCl₂(6.9g，58.4mmol，2.0當量)1個多小時。將混合物在80℃下攪拌6小時，然後冷卻並在真空下濃縮至10mL。加入乙酸異丙酯(35g)並將混合物再次濃縮至10mL。在最後一次加入乙酸異丙酯(10g)之前重複加入乙酸異丙酯(35g)並濃縮至10mL。將混合物調節至45℃，並將1-(2-胺基-4,6-二氟苯基)乙酮在乙酸異丙酯中的溶液(5.0g，29.2mmol，1.0當量，35mL作為在乙酸異丙酯中的溶液)在2小時內加入。將混合物調節至80℃並攪拌12小時，然後冷卻至25℃並過濾。將固體用乙酸異丙酯(2x25g)漂洗兩次並用正庚烷(2x25g)漂洗兩次，然後在50℃下乾燥，得到標題化合物(8.7g，89%產率)。

步驟3. 4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈

將三級丁醇鋰(1.4g，17.9mmol，1.2當量)加入N-(2-乙醯基-3,5-二氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲醯胺(5.0g，14.9mmol，1.0當量)和2-甲基四氫呋喃(100g)。在冷卻至20℃之前將混合物在22小時內調節至75℃。加入二甲亞碸(20g)並將混合物調節至40℃並保持2小時。緩慢加入1N HCl溶液(50g)，並將混合物在40℃下再攪拌3小時。在3小時內將混合物冷卻至5℃並再攪拌16小時。過濾漿液並用水(2×10g)洗滌固體兩次並用丙酮(2×10g)洗滌兩次。然後將濕固體在丙酮(40g)中於50℃漿洗3小時，然後冷卻至5℃並再攪拌3小時。過濾漿液並用丙酮(10g)沖洗固體。將固體在55℃下乾燥，得到標題化合物(4.8g，80%產率)。

步驟4. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

向4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈(10.0g，31.6mmol，1當量)在二甲基亞碸(65g)中的溶液加入甲亞磺酸鈉(3.89g，37.9mmol，1.2當量)、磷酸三鉀(10.1g，47.4mmol，1.5當量)、碘化亞銅(I)(0.60g，3.16mmol，0.1當量)和L-脯胺酸(0.36g，3.16mmol，0.1當量)。將混合物在25℃下攪拌4小時，然後用5%氫氧化銨水溶液(50g)淬滅。將混合物攪拌4小時，然後加入1N HCl(300g)並再攪拌12小時。過濾固體並用水(2×50g)洗滌。然後將固體在50℃的水(150g)中進行漿液洗滌14小時，然後冷卻至25℃進行過濾。然後將濕固體在丙酮(80g)中於50℃漿液洗滌3小時，然後歷時3小時冷卻至5℃，陳化2小時，然後過濾並用丙酮(20g)洗滌。將固體在50℃下乾燥，得到標題化合物(7.1g，61%產率)。

HRMS：計算[M+H]⁺(C₁₇H₁₀F₂N₂O₃S)需要m/z=361.0453，得到m/z=361.0453.¹H NMR(500MHz,MeOH-d ₄)δ 8.50(d,J=8.3Hz,1H),8.33(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),8.26(d,J=1.5Hz,1H),7.20(d,J=9.4Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.46(s,1H),3.34(s,3H).

所得產物3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之XRPD的圖案，表徵為形式A，其是圖1所示的XRPD。DSC曲線是如圖2所示，並表明吸熱轉變開始於約304℃。

表2中的化合物是按照方案1使用與實施例1所述的那些類似的程序製備。

表2

實施例4

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-苯甲腈

方案2，步驟1. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯甲腈：

向2,2,2-三氟乙烷-1-硫醇(780mg，6.72mmol，596μL，1.0當量)在THF(1mL)中的溶液中加入NaH(242mg，6.05mmol，60%純度，0.9當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物以除去溶劑，得到呈白色固體狀的2,2,2-三氟乙硫醇鈉(850mg，粗產物)。然後，向4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈(600mg，1.89mmol，1.0當量)和2,2,2-三氟乙硫醇鈉(809mg，6.63mmol，3.5當量)在DMSO(10mL)中的溶液加入K₂CO₃(576mg，4.17mmol，2.2當量)和CuI(36mg，190μmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。殘餘物用水(10mL)稀釋並用EtOAc(3×10mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析術純化(梯度為5：1至1：1石油醚：乙酸乙酯)，得到標題化合物(120mg，粗產物)，為黃色固體，無需進一步純化直接用於下一步。

方案2，步驟. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯甲腈(100mg，252μmol，1當量)在丙酮(1mL)、H₂O(0.6mL)、MeOH(0.75mL)和THF(0.75mL)中的混合物在20℃、N₂下分兩份加入 Oxone(單過硫酸鹽化合物)(930mg，1.51mmol，3.0當量)。將混合物在60℃下攪拌24小時。反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(3×10mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流動相：20至50%在水的乙腈(+HCl))純化，得到標題化合物(5.4mg，4.9%產率，97.9%純度)，為白色固體。

LCMS[M+1]=328.9.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.40-8.34(m,2H),8.33-8.27(m,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.23(br s,1H),6.65-6.20(m,1H),5.12(q,J=9.8Hz,2H).

實施例5

方案2，步驟. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)亞磺醯基)苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((2,2,2-三氟乙基)硫基)苯甲腈(50mg，126μmol，1.0當量)在丙酮(1mL)、H₂O(0.6mL)、MeOH(0.75mL)和THF(0.75mL)中的混合物在20℃、N₂下加入Oxone(77.6mg，126μmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌16小時。反應用水(5mL)稀釋並用EtOAc(3×5mL)萃取。合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna 80*30mm*3um；流動相：25至55%在水的乙腈 (+HCl))純化，得到標題化合物(15.0mg，28%產率，97.7%純度)，為白色固體。

LCMS[M+1]=412.9.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.50-11.93(m,1H),8.58-8.18(m,3H),7.51-7.08(m,2H),6.54-5.88(m,1H),4.85-3.96(m,2H).

實施例6

方案2，步驟1. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈：

向4-氯-3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)苯甲腈(500mg，1.58mmol，1.0當量)在DMSO(8mL)中的混合物在20℃、N₂下加入NaSMe(387mg，5.53mmol，3.5當量)、K₂CO₃(480mg，3.48mmol，2.2當量)和CuI(30mg，158μmol，0.1當量)，然後將混合物在N₂下於100℃攪拌16小時。將反應混合物加入水(50mL)中並在25℃下攪拌30分鐘，然後用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流動相：30至60%在水的乙腈(+甲酸))純化殘餘物，得到標題化合物(220mg，41%產率，96.9%純度)，為白色固體。

LCMS[M+1]=329.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.00(br s,1H),8.05-7.90(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.02(m,2H),5.99(s,1H),2.54(s,3H).

實施例7

方案2，步驟. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基亞磺醯基)苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈(50mg，152μmol，1.0當量)在DCM中的混合物在20℃下加入(2mL)m-CPBA(31mg，152μmol，85%純度，1.0當量)，然後將混合物在N₂下在20℃下攪拌1小時。藉由在25℃下加入飽和NaHSO₃水溶液(20mL)來淬滅反應混合物，然後用NaHCO₃(20mL)稀釋並用DCM(3X10mL)萃取。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。粗產物用MTBE(5mL)研磨，得到標題化合物(30mg，43%產率，98.6%純度)，為白色固體。

LCMS[M+1]=345.0.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ 8.37(br d,J=8.2Hz,1H),8.25-8.16(m,2H),7.35-7.22(m,1H),7.13-7.03(m,1H),6.85-6.54(m,1H),3.03-2.80(m,3H).

實施例8

方案2，步驟. 3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(S-甲基亞磺醯亞胺)苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈(50mg，152μmol，1.0當量)在MeOH中的混合物在20℃下加入(1mL)胺基甲酸銨(59.4mg，761μmol，5.0當量)，然後在該混合物逐滴加入在MeOH(0.5mL)中的PhI(OAc)₂(123mg，381μmol，2.5當量)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流動相：1至40%在水的乙腈(+甲酸)-ACN)純化，得到標題化合物(22.6mg，37.6%產率，99.8%純度)，為黃色固體。

LCMS[M+1]=360.1.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ 8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.17(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),8.09(d,J=1.6Hz,1H),7.11-6.92(m,2H),6.30(s,1H),3.21(s,3H).

實施例9

3-(7-氯-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

步驟1，1-(2-胺基-4-氯苯基)乙酮：

向1-(4-氯-2-硝基苯基)乙酮(3g，175mmol，1.0當量)在H₂O(350mL)和乙酸(350mL)中的溶液中加入鐵(0)(39.1g，701mmol，4.0當量)。將混合物在100℃下攪拌2小時。懸浮液藉由矽藻土墊過濾，濾餅用乙酸乙酯(3×100ml)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯(300mL)和H₂O (500mL)稀釋，並分離各層。水層用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。然後將合併的有機層用飽和NaHCO₃水溶液、鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮得到標題化合物(27.7g，粗產物)，為黑褐色固體。該物質無需進一步純化即可用於下一步。

LCMS[M+1]=170.2.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.59(br d,J=8.6Hz,1H),6.39(br s,2H),2.54(s,3H).

步驟2，N-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯胺：

向1-(2-胺基-4-氯苯基)乙烯酮(6.7g，39.6mmol，1.0當量)在乙酸異丙酯(300mL)中的溶液中加入5-氰基-2-甲硫基-苯甲醯氯(8.4g，39.6mmol，1.0當量)。將混合物在80℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。濾餅用乙酸乙酯(500mL)洗滌。濾餅在真空下乾燥並在25℃下用MeOH研磨0.5小時，得到標題化合物(10g，70%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=345.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.90(s,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.97(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.39(dd,J=2.2,8.5Hz,1H),2.64(s,3H),2.52(s,3H).

步驟3，3-(7-氯-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈：

向N-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯胺(9.8g，28.4mmol，1.0當量)在2-MeTHF(300mL)中的溶液中加入LiOH(4.0g，171mmol，6.0當量)。將混合物在110℃下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫並用1M HCl水溶液將pH調節至pH=3。濾出在pH調節期間沉澱的棕色固體並H₂O(600mL)洗滌，然後在真空下乾燥。在室溫下用乙腈研磨0.5小時，得到標題化合物(6.0g，粗產物)，為淺黃色固體。

LCMS[M+1]=327.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.12(d,J=8.8Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.65-7.56(m,2H),7.40(dd,J=1.8,8.7Hz,1H),6.14(s,1H),2.54(s,3H).

步驟4,3-(7-氯-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)-苯甲腈：

向3-(7-氯-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈(5.0g，15.3mmol，1.0當量)在H₂O(160mL)、CHCl₃(80mL)和乙腈(80mL)中的溶液中，在室溫和氮氣下添加NaIO₄(9.8g，45.9mmol，3.0當量)和三氯化釕(317mg，1.5mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。藉由濾紙過濾懸浮液，濾餅用MeOH(3x150mL)洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物先與MTBE一起研磨，然後與MeOH在室溫下研磨0.5小時，得到標題化合物(2.4g，45%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=359.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.10(br s,1H),8.33(br d,J=10.2Hz,3H),8.13(br d,J=7.8Hz,1H),7.54(br s,1H),7.40(br d,J=6.8Hz,1H),6.21(br s,1H),3.35-3.28(m,3H).

實施例10

3-(7-氯-5-氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)-苯甲腈

步驟1，1-(2-胺基-4-氯-6-氟苯基)乙酮：

在0至5℃下2小時內，向3-氯-5-氟苯胺(20g，137mmol，1.0當量)在對二甲苯(40mL)中的溶液加入BCl₃(1M，182.7mL，1.3當量)。將混合物在0.5小時內升溫至室溫並在室溫下攪拌10分鐘。然後在室溫下用20分鐘滴加乙腈(57.8mL，1.10mol，8當量)。將混合物在室溫攪拌10分鐘，然後加入對二甲苯(45mL)。然後加入AlCl₃(10.2g，76.9mmol，0.5當量)並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在75-77℃下再攪拌12小時。然後向混合物中加入HCl水溶液(4N，200mL)並將混合物在80℃下攪拌4小時。將混合物倒入水(800mL)中並用乙酸乙酯(1.5L)萃取。有機相用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術(50：1至20：1石油醚：乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.6g，18%產率)，為淡黃色固體。

LCMS[M+1]=188.0/190.0.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 6.53-6.41(m,2H),6.36(dd,J=2.0,11.8Hz,2H),2.58(d,J=8.4Hz,3H).

步驟2，N-(2-乙醯基-5-氯-3-氟苯基)-5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯胺：

向1-(2-胺基-4-氯-6-氟苯基)乙酮(4.1g，21.8mmol，1當量)在乙酸異丙酯(48mL)中的溶液中加入5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯氯(4.6g，21.8mmol，1.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。在室溫下用乙腈(30mL)研磨殘餘物，得到標題化合物(5.5g，70%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=363.0/364.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.03(s,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J=1.8,10.5Hz,1H),3.42(s,1H),2.54(d,J=3.8Hz,3H).

步驟3，3-(7-氯-5-氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)苯甲腈：

向N-(2-乙醯基-5-氯-3-氟苯基)-5-氰基-2-(甲硫基)苯甲醯胺(5g，13.7mmol，1.0當量)在2-MeTHF(50mL)中的溶液中添加LiOH(495mg，20.6mmol，1.5當量)。將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫。用2N HCl水溶液將反應混合物的pH調節至pH=3。濾出在調節pH期間形成的沉澱物並將濾餅在真空下乾燥。殘餘物在室溫下用乙酸乙酯研磨，得到標題化合物(3.8g，78%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=345.0/347.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.01(br s,1H),8.01-7.95(m,2H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.40(br s,1H),7.25(br d,J=10.8Hz,1H),6.02(br s,1H),2.54(s,3H).

步驟4，3-(7-氯-5-氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

向3-(7-氯-5-氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲硫基)-苯甲腈(3.2g，9.2mmol，1.0當量)在丙酮、H₂O(9.6mL)、THF(12mL)和MeOH(12mL)中的溶液添加Oxone(28.5g，46.4mmol，5.0當量)。將混合物在50℃ 下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並用Na₂SO₃水溶液(3當量)淬滅。將反應混合物用水(100mL)稀釋並過濾。濾餅用水洗滌並減壓乾燥。在室溫下用MTBE(2x150mL)研磨粗殘留物，然後在室溫下用MeOH(2x150mL)研磨，得到標題化合物(2.3g，65.4%產率)，為灰白色固體。

LCMS[M+1]=377.0/379.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.15(br s,1H),8.43-8.22(m,3H),7.62-7.17(m,2H),6.38-6.02(m,1H),3.47-3.25(m,3H).

實施例11

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-((三氟甲基)磺醯基)苯甲腈

步驟1，5-氰基-2-碘-苯甲酸甲酯：

向5-氰基-2-碘-苯甲酸(4.0g，14.6mmol，1.0當量)在MeOH(30mL)中的溶液中加入H₂SO₄(1.2mL，22.8mmol，1.6當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物(4.0g，95%產率)，為黃色固體。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.16(d,J=8.2Hz,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.40(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),3.98(s,3H).

步驟2，5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲酸甲酯：

向5-氰基-2-碘-苯甲酸甲酯(1.5g，5.2mmol，1.0當量)和三氟甲基硫基銀(1.1g，5.2mmol，1.0當量)在DMF(15mL)中的混合物中在室溫和N₂下加入銅(I)溴化物(75.0mg，523μmol，0.1當量)和1,10-啡啉(188.3mg，1.1mmol，0.2當量)。將混合物在N₂下於80℃攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水(250mL)中並攪拌30分鐘。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機層用NaHCO₃水溶液(2×100ml)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術(100：1至14：1石油醚：乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.2g，88%產率)，為白色固體。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.31(d,J=1.5Hz,1H),7.89-7.74(m,2H),4.00(s,3H).

步驟3，5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲酸：

向5-氰基-2-(三氟甲基硫基)苯甲酸甲酯(1.2g，4.6mmol，1.0當量)在THF(12mL)和H₂O(3mL)中的混合物中在室溫、N₂下加入LiOH‧H₂O(231mg，5.5mmol，1.2當量)。將混合物在室溫攪拌2小時。用1N HCl水溶液將反應混合物的pH調節至pH=4至5。減壓除去THF濾出沉澱物並在真空下乾燥，得到標題化合物(1.0g，90%產率)，為白色固體。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 14.93-13.99(m,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.15(dd,J=2.0,8.6Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H).

步驟4，N-(2-乙醯基-3,5-二氟-苯基)-5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲醯胺：

在室溫、N₂下，將SOCl₂(5mL)添加到含有5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲酸(1.0g，4.1mmol，1.0當量)的燒瓶中。將混合物在80℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到為白色固體狀的5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲醯氯(1.1g，粗產物)，其不經進一步純化即用於下一階段的反應。

向1-(2-胺基-4,6-二氟-苯基)乙酮(644mg，3.8mmol，1.0當量)在乙酸異丙酯(15mL)中的混合物中在室溫、N₂下加入5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲醯氯(1.1g，4.14mmol，1.1當量)。將混合物在80℃下攪拌16小時。混合物在減壓下濃縮，粗產物在室溫下用乙腈研磨30分鐘，得到標題化合物(1.2g，77%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=401.1.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 12.63(br s,1H),8.53-8.43(m,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.83(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),6.73(ddd,J=2.6,8.2,12.2Hz,1H),2.72(d,J=8.6Hz,3H).

步驟5，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1H-喹啉-2-基)-4-(三氟甲硫基)苯甲腈：

向N-(2-乙醯基-3,5-二氟-苯基)-5-氰基-2-(三氟甲硫基)苯甲醯胺(1.2g，3.0mmol，1.0當量)在2-MeTHF(18mL)中的混合物中在室溫、N₂下加入LiOH(71.8mg，3.0mmol，1.0當量)。將混合物在N₂下於80℃攪拌32小時。反應混合物用水(10mL)稀釋，然後濃縮以除去2-MeTHF。用1N HCl水溶液將混合物的pH調節至pH=4至5。濾出在pH調節期間形成的沉澱物，然後在室溫下用乙腈研磨30分鐘，得到標題化合物(930mg，80%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=383.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.10(br s,1H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),8.17(br d,J=11.8Hz,2H),7.34-6.92(m,2H),6.11(br s,1H).

步驟6，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1H-喹啉-2-基)-4-(三氟甲基磺醯基)苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1H-喹啉-2-基)-4-(三氟甲硫基)苯甲腈(700mg，1.8mmol，1.0當量)和RuCl₃(38mg，183.1μmol，0.1當量)在CHCl₃(7mL)、ACN(7mL)和H₂O(14mL)中的混合物中在室溫、N₂下以一份添加NaIO₄(1.2g，5.5mmol，3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用飽和Na₂SO₃水溶液(15mL)淬滅並在室溫下攪拌1小時。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 100 x 40mm x 3um；流動相：25至65%在水的乙腈(+甲酸改性劑))純化殘餘物，得到標題化合物(100mg，13%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=415.0.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d ₄)δ 8.51(d,J=8.2Hz,1H),8.39-8.28(m,2H),7.08-6.95(m,2H),6.22(br s,1H).

實施例12

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲腈

步驟1，5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲酸：

向丙烷-2-硫醇(2.3mL，25.5mmol，2.5當量)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(1.0g，25.5mmol，2.5當量；60%分散在油中)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後將2-氯-5-氰基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.2mmol，1.0當量)添加到混合物中。將所得混合物在室溫攪拌2小時。反應用H₂O(2當量)淬滅，溶液的pH用1N HCl水溶液調節至pH=4。濾出在pH調節期間形成的沉澱物，並在室溫下用MTBE研磨10分鐘，得到標題化合物(2.0g，88%產率)，為淡黃色固體。

LCMS：[M-1]=220.1.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.71(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),3.60(td,J=6.6,13.4Hz,1H),1.45(d,J=6.6Hz,6H).

步驟2，N-(2-乙醯基-3,5-二氟-苯基)-5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲醯胺：

將5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲酸(500mg，2.2mmol，1.0當量)在SOCl₂(5.0mL)中的溶液在80℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物以得到為黃色固體的5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲醯氯(542mg，粗產物)。該物質無需進一步純化即可用於下一階段的反應。向1-(2-胺基-4,6-二氟-苯基)乙酮(350mg，2.05mmol，1.0當量)在乙酸異丙酯(10mL)中的溶液中加入5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲醯氯(539mg，2.2mmol，1.1當量)。將混合物在80℃ 下攪拌16小時。濃縮反應混合物，並將所得殘餘物與乙腈在室溫下研磨10分鐘，得到標題化合物(570mg，74%產率)，為淺黃色固體。

LCMS[M+1]=375.1.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d ₄)δ 8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.67(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),8.54-8.44(m,2H),7.96(ddd,J=2.4,9.0,11.4Hz,1H),4.51(td,J=6.6,13.2Hz,1H),3.36(d,J=5.4Hz,3H),2.08(d,J=6.8Hz,6H).

步驟3，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1H-喹啉-2-基)-4-異丙基硫基-苯甲腈：

向N-(2-乙醯基-3,5-二氟-苯基)-5-氰基-2-異丙基硫基-苯甲醯胺(470mg，1.2mmol，1.0當量)在二

烷(10mL)中的溶液中加入LiOH(45mg，1.8mmol，1.5當量)。將反應混合物在110℃下攪拌10小時。用1M HCl水溶液將反應混合物的pH調節至pH=1。濾出在pH調節期間形成的沉澱物，然後在室溫下用乙腈研磨10分鐘，得到標題化合物(400mg，89%產率)，為白色固體。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.15-11.98(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.12(m,2H),5.97(s,1H),3.75(m,1H),1.26(d,J=6.6Hz,6H).

步驟4，3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(異丙基磺醯基)苯甲腈：

向3-(5,7-二氟-4-側氧基-1H-喹啉-2-基)-4-異丙基硫基-苯甲腈(150mg，421μmol，1.0當量)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入m-CPBA(256mg，1.2mmol，3.0當量；85%純度)。將反應混合物在室溫攪拌16 小時。藉由添加在H₂O(5.0mL)中的Na₂SO₃(300mg)來淬滅反應混合物。反應混合物用DCM(2×5mL)萃取。合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex luna C18 80 x 40mm x 3um；流動相：25至45%在水的乙腈(+HCl改性劑))純化，得到標題化合物(41.2mg，25%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=389.1.¹H NMR(400MHz,METHANOL-d ₄)δ 8.33-8.29(dd,J=8.0Hz,1H),8.24-8.19(dd,J=1.4Hz,J=8.0Hz,1H),8.16(d,J=1.4Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.37(s,1H),3.40(quin,J=6.8Hz,1H),1.26-1.20(m,6H).

實施例13

3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(異丁基磺醯基)苯甲腈

使用2-甲基丙烷-1-硫醇作為起始原料，以與實施例12所述類似的方式製備該化合物。

LCMS[M+1]=403.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20(s,2H),8.14(s,1H),7.03(br d,J=10.0Hz,1H),6.95(br s,1H),6.11(s,1H),3.58(br d,J=6.0Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),0.96(d,J=6.6Hz,6H).

實施例14

3-(5,7-二氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

步驟1，1-[6-胺基-2,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙烯酮：

向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑(500mg，2.4mmol，1.0當量)和1-(6-胺基-2,4-二氟-3-碘-苯基)乙酮(714mg，2.4mmol，1.0當量)在二

烷(7.5mL)中的溶液中在室溫、N₂下加入在H₂O(2.5mL)的K₂CO₃(664mg，4.8mmol，2.0當量)和Pd(dppf)Cl₂‧CH₂Cl₂(196mg，240μmol，0.1當量)。將混合物在N₂下於80℃攪拌16小時。將殘餘物倒入冰水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中並攪拌10分鐘。藉由矽藻土墊過濾混合物。分離有機相並用鹽水(2×20mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析術(100：1至5：1石油醚：乙酸乙酯)純化。將粗產物與石油醚在室溫下研磨10分鐘，得到標題化合物(200mg，33%產率)，為黃色固體。

LCMS[M+1]=252.2.¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.84(s,1H),7.71(s,1H),6.40(br t,J=5.6Hz,2H),6.25(dd,J=1.6,12.6Hz,1H),3.97(s,3H),2.64(d,J=9.0Hz,3H).

步驟2，N-[2-乙醯基-3,5-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-2-氯-5-氰基-苯甲醯胺：

向1-[6-胺基-2,4-二氟-3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]乙酮(200mg，796μmol，1.0當量)在乙酸異丙酯(1.5mL)中的混合物中在室溫、N₂下加入2-氯-5-氰基-苯甲醯氯(195mg，876μmol，1.1當量)。將混合物在80℃下攪拌8小時。將混合物過濾並減壓濃縮。在室溫下用水然後用乙腈研磨殘餘物，得到標題化合物(30mg，91%產率)，為淡黃色固體。

LCMS[M+1]=415.1.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.03(s,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.9Hz,1H),8.05(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.50(d,J=11.2Hz,1H),3.93(s,3H),2.59(d,J=3.8Hz,3H).

步驟3，4-氯-3-[5,7-二氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1H-喹啉-2-基]苯甲腈：

向N-[2-乙醯基-3,5-二氟-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-2-氯-5-氰基-苯甲醯胺(300mg，723μmol，1.0當量)在二

烷(1mL)中的混合物在室溫、N₂下加入LiOH(19.0mg，796μmol，1.1當量)。將混合物在110℃下攪拌12小時。將殘餘物倒入冰水(100mL)中，攪拌30分鐘並過濾。濾餅在室溫下用乙腈研磨，得到標題化合物(240mg，82%產率)，為淺黃色固體。

LCMS[M+1]=397.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.10(s,1H),8.25(d,J=1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.22(d,J=11.5Hz,1H),6.06(d,J=1.5Hz,1H),3.95-3.91(m,3H).

步驟4，3-[5,7-二氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1H-喹啉-2-基]-4-甲基磺醯基-苯甲腈：

向甲亞磺酸鈉(37.0mg，363μmol，1.2當量)、4-氯-3-[5,7-二氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1H-喹啉-2-基]苯甲腈(120mg，302μmol，1.0當量)和K₃PO₄(96.3mg，453.7μmol，1.5當量)在DMF(3mL)的混合物中在室溫、N₂下添加CuI(5.8mg，30.2μmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌2小時。藉由加入氨溶液使混合物猝滅，然後攪拌30分鐘。用1N HCl水溶液將混合物的pH調節至pH=3至4。過濾在pH調節過程中形成的沉澱物，然後藉由製備型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200 x 40mm x 10um；流動相：20至50%在水的乙腈(+甲酸改性劑))純化，得到標題化合物(60mg，45%產率)，為白色固體。

LCMS[M+1]=441.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆+D₂O)δ 8.28(s,2H),8.25-8.21(m,1H),8.21-8.14(m,1H),7.85(s,1H),7.45-7.07(m,1H),6.23-6.16(m,1H),3.91(s,3H),3.31(br s,3H).

實施例15

3-(5,7-二氟-6-(6-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈

使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶和1-(6-胺基-2,4-二氟-3-碘苯基)乙酮作為起始原料，並以與實施例14所述類似的方式製備該化合物。

LCMS[M+1]=452.0.¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.55-11.94(m,1H),8.57(br s,1H),8.40-8.26(m,3H),7.85(br d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.11(m,1H),6.45-5.90(m,1H),3.32(s,3H),2.55(s,3H).

生化和細胞測定

PPARγ-NCOR1募集測定：

化合物效能(EC₅₀)和NCOR1募集到PPARG的最大程度藉由TR-FRET結合測定法測量生物素化NCOR1 ID2肽(生物素-GHSFADPASNLGLEDIIRKALMG-醯胺)與PPARG/RXRA LBD異二聚體的結合進行評估。具體而言，將20微升的包含2nM WT PPARG LBD(大腸桿菌表現，His-TEV-Q203-Y477；Uniprot ID P37231-2)、2nM WT RXRA LBD或突變體S427F RXRA LBD(大腸桿菌表現，Flag-TEV-E228-T462；P19793-1)、50nM NCOR1、80nM羅格列酮、25nM鏈黴親和素-d2(Cisbio)和0.3nM Anti-His Tb(Cisbio)在25mM MOPS pH7.4、25mM KCl、1mM EDTA、0.01%BSA、0.01%Tween-20和1mMTCEP的TR-FRET預混液添加到384孔板中，該板包含化合物在60nL DMSO(0.3% f.c.DMSO(v/v))的重複10點劑量反應滴定。將混合物孵育3小時，並在EnVision讀板器(Perkin Elmer)中用Ex/Em 615/665讀數。為了確定NCOR1募集的效力(EC₅₀)和程度，TR-FRET比率被歸一化為DMSO對照孔的平均比率(0%)和在CDD Vault中陽性對照化合物的平均最大比率(T0070907(2-氯-5-硝基-N-4-吡啶基-苯甲醯胺)；定義為100%)，並使用Levenberg-Marquardt演算法進行分析。

PPARγ-MED1封鎖測定：

化合物效能(IC₅₀)和MED1對PPARG排斥的最大程度藉由測量生物素化MED1 LxxLL肽(生物素-VSSMAGNTKNHPLMMNLLKDNPAQ-醯胺)與PPARG/RXRA LBD異二聚體的結合的TR-FRET結合測定來評估。具體而言，將20微升的包含2nM WT PPARG LBD(大腸桿菌表達，His-TEV-Q203-Y477；Uniprot ID P37231-2)、2nM WT RXRA LBD(大腸桿菌表現，Flag-TEV-E228-T462；P19793-1)、350nM NCOR1、80nM羅格列酮、175nM鏈黴親和素-d2(Cisbio)和0.3nM Anti-His Tb(Cisbio)在25mM MOPS pH 7.4、25mM KCl、1mM EDTA、0.01% BSA、0.01%Tween-20和1mM TCEP的TR-FRET主混合物添加到384孔板中，該板包含化合物在60nL DMSO(0.3% DMSO f.c.(v/v))中的重複10點劑量反應滴定。將混合物孵育3小時，並在EnVision讀板器(Perkin Elmer)中用Ex/Em 615/665讀數。為了確定NCOR1募集的效力(EC₅₀)和程度，TR-FRET比率被歸一化為DMSO對照孔的平均比率(0%)和在CDD Vault中陽性對照化合物的平均最大比率(T0070907(2-氯-5-硝基苯甲醯苯胺)；定義為100%，並使用Levenberg-Marquardt演算法進行分析。

膀胱癌藥效學測定

5637(PPARG增幅)和HT1197(RXRA S427F突變)細胞用於使用定量PCR評估PPARG靶基因的調節。在分析FABP4(IDT,Cat：Hs.PT 58.20106818)和ANGPTL4(IDT,Cat：Hs.PT 58.25480012)表現之前，用PPARG反向促效劑處理細胞24小時，管家基因TBP(IDT,Cat：Hs.PT 58v.39858774)的表現用於標準化樣本間的表達。使用ABI QuantStudio 7 Flex Reaction系統進行定量PCR。使用比較Ct方法(△△Ct)分析和報告相對於DMSO對照的數據。

表3

對於PPARG-NCOR募集測定，EC₅₀是表現如下述，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM。該%NCOR募集是表現如下述，A：>100%(>對照化合物，T907)，B：<100%(<對照化合物，T907)。

對於PPARG-MED1募集測定，EC₅₀是表現如下述，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM。該%MED1封鎖是表現如下述，A：>100%(>對照化合物，GW9662)，B：<100%(<對照化合物，GW9662)。

對於HT1197細胞測定，EC₅₀是表現如下述，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM，ND：未測定，在100nM化合物濃度下，PPARG靶基因ANGPTL4的%抑制表示為DMSO對照實驗的百分比。

雖然我們已經描述了許多實施方案，但顯然可以改變我們的基本實施例以提供利用本發明的化合物和方法的其他實施方案。因此，應當理解，本發明的範圍由所附請求項限定，而不是由通過實施例表示的具體實施方案限定。

本申請中引用的所有參考文獻(包括文獻資料、已授權專利、已公開的專利申請和同時待審的專利申請)的內容藉由引用明確地整體併入本文。除非另有定義，本文使用的所有技術和科學術語皆為本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的含義。

Claims

一種具有式I之化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中，

R¹是氫、鹵素、(C₁至C₄)烷基或羥基；

X是S、SO、SO₂或-SONH；

R²是(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基或鹵素(C₁至C₄)烷基；

R³是氰基或硝基；

R⁴是氫、鹵素、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基或羥基；

R⁵是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基或氰基；

R⁶是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基或氰基；

R⁷是鹵素、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基OR^a、-(C₁至C₄)烷基C(O)R^a、-(C₁至C₄)烷基C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-(C₁至C₄)烷基C(O)NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-NR^aR^b、-(C₁至C₄)烷基NR^aR^b、-C(O)NR^aSO₃H、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(S)OR^b、-NR^cC(O)N^aR^b、-NR^cC(S)NR^aR^b、-NR^cS(O)₂NR^aR^b、-C(S)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^aR^b、-NR^aC(S)R^b、-SR^a、苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基，其中，所述苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代；

R⁸是選自由鹵素、(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、硝基、側氧基、氰基、-(C₁至C₄)烷基OR^d、-(C₁至C₄)烷基C(O)R^d、-(C₁至C₄)烷基C(O)OR^d、-C(O)NR^dR^e、-(C₁至C₄)烷基C(O)NR^dR^e、-C(O)R^d、-C(O)OR^d、-NR^dR^e、-(C1至C4)烷基NR^dR^e、-C(O)NR^dSO₃H、-NR^dC(O)R^e、-NR^dC(O)OR^e、-NR^dC(S)OR^e、-NR^fC(O)N^dR^e、-NR^fC(S)NR^dR^e、-NR^fS(O)₂NR^dR^e、-C(S)R^d、-S(O)₂R^d、-S(O)R^d、-C(S)OR^d、-C(S)NR^dR^e、-NR^dC(S)R^e和-SR^d；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f各自獨立地為氫或(C₁至C₄)烷基；以及，q和r各自獨立地為0或1。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物是式II：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1或2所述之化合物，其中，該化合物是式II ^a：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物是式III：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1或4所述之化合物，其中，該化合物是式III ^a：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物是式IV：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1至6中任一項所述之化合物，其中，該化合物是式IV ^a：

或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R¹是氫。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R³是氰基。
如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵是鹵素或氰基。
如請求項1至10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵是鹵素。
如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵是氯或氟。
如請求項1至12中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁵是氟。
如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁶是鹵素。
如請求項1、5至14中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁶是氟或氯。
如請求項1、5、14及15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁶是氟。
如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁴是氫。
如請求項1至3及8至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁷是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基OR^a、-C(O)NR^aR^b、苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基，其中，所述苯基、4至6員雜環基和5至7員雜芳基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代。
如請求項1至3及8至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁷是鹵素、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、-(C₁至C₄)烷基OR^a、-C(O)NR^aR^b、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、硫基嗎啉基、吡唑基和氧雜環丁烷基，其中，所述苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯啶基、哌嗪基、硫基嗎啉基、哌啶基和氧雜環丁烷基中的每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代。
如請求項1至3及8至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁷是吡唑基、吡啶基或哌嗪基，其中每一個選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代。
如請求項1至3及8至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁷是吡唑基並選擇性且獨立地被1至3個選自R⁸的基團取代。
如請求項1至3及8至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁸是選自鹵素、(C₁至C₄)烷基、鹵素(C₁至C₄)烷基、(C₁至C₄)烷氧基、鹵素(C₁至C₄)烷氧基、側氧基和氰基。
如請求項1至3及8至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁸是鹵素(C₁至C₄)烷基。
如請求項1至3及8至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R⁸是(C₁至C₄)烷基。
如請求項1至24中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R²是鹵素(C₁至C₄)烷基或(C₁至C₄)烷基。
如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R²是CH₃、CH₂CH₃、CF₃CH₂、CF₃、CH(CH₃)₂或CH₂CH(CH₃)₂。
如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R²是(C₁至C₄)烷基。
如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R²是CH₃。
如請求項1至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X是SO₂。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物是下述結構式：

；或任何上述物質的藥學上可接受的鹽。
一種3-(5,7-二氟-4-側氧基-1,4-二氫基喹啉-2-基)-4-(甲基磺醯基)苯甲腈之結晶形態A。
如請求項31所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有至少3個X射線粉末繞射峰。
如請求項31或32所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有至少4個X射線粉末繞射峰。
如請求項31至33中任一項所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、18.8°和19.8°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。
如請求項31或32所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°及12.7°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。
如請求項31或32所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°及19.8°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。
如請求項31或32所述之結晶形態A，其中，該結晶形態是特徵在於在選自6.1°、9.3°、12.7°、17.7°、18.8°、19.8°及22.2°的2Θ角處具有X射線粉末繞射峰。
一種醫藥組成物，係包含如請求項1至30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項31至37中任一項所述之結晶形態；以及藥學上可接受的載體。
一種治療受試者中對抑制PPARG有反應的癌症之方法，包括給予受試者治療有效量只如請求項1至30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或者如請求項31至38中任一項所述之結晶形態。
如請求項39所述之方法，其中，該癌症是選自乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、睾丸癌、尿路上皮癌、皮膚癌、黑色素瘤、結腸癌、腎癌、腦癌和造血系統癌症。
如請求項39或40所述之方法，其中，該癌症是膀胱癌。
一種製備具有請求項1之式I之化合物的製程，其中，該製程包括：

使式A的化合物反應：

其中，L是脫離基，與相應的XR²之硫親核劑形成式I之化合物。
如請求項42所述之製程，其中，該式A之化合物是在銅催化劑之存在下與該硫親核劑反應。
如請求項43所述之製程，其中，該銅催化劑是CuI。
如請求項42至44中任一項所述之製程，其中，該式A之化合物是在銅配位基之存在下與該親核劑反應。
如請求項45所述之製程，其中，該銅配位基是脯胺酸。
如請求項42至46中任一項所述之製程，其中，q和r各別為0。
如請求項42至47中任一項所述之製程，其中，L是氯。
一種製備具有式A的化合物之製程：

其中，L是脫離基並且其餘變數係如上述請求項1中之式I所述，所述製程包括：

將具有式B的化合物與鹼反應：
如請求項49所述之製程，其中，該鹼是無機鹼。
如請求項50所述之製程，其中，該鹼是LiOtBu。
如請求項49至51中任一項所述之製程，其中，q和r各別為0。
如請求項49至52中任一項所述之製程，其中，L是氯。
一種製備具有式B的化合物之製程：

其中，L是脫離基並且其餘變數是如上述請求項1中之式I所述，所述製程包括：

使具有式C的化合物與具有式D的化合物反應：
如請求項54所述之製程，其中，q和r各別為0。
如請求項54或55所述之製程，其中，L是氯。
一種製備具有式C的化合物之製程：

其中，眾變數係如請求項1中之式I所述，所述製程包括將具有式E的化合物與氨離子反應以形成具有式C的化合物；

其中，L^v是脫離基。
如請求項57所述之製程，其中，該銨根離子的來源是氫氧化銨。
如請求項57或58所述之製程，其中，q和r各別為0。
如請求項57至59中任一項所述之製程，其中，L^v是氟。
一種製備具有式D的化合物之製程：

其中，L是脫離基並且其餘變數係如上述請求項1中之式I所述，所述製程包括將具有式F的化合物與氯化劑反應：
如請求項61所述之製程，其中，L是氯。
如請求項61或62所述之製程，其中，該氯化劑是亞硫醯氯。
一種製備具有式G的化合物之製程：

其中，L是脫離基並且R⁴是如請求項1中之式I所述，所述製程包括將具有式H的化合物與鈀催化劑反應：
如請求項64所述之製程，其中，該鈀催化劑是三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)。
如請求項64或65所述之製程，復包括添加鈀偶合配位基。
如請求項66所述之製程，其中，該鈀偶合配位基是1,4-雙(二苯基膦基)丁烷。
如請求項42至67中任一項所述之製程，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f係如請求項1至29中任一項所述或其組合所定義。
如請求項68所述之製程，其中，該式I之化合物是選自請求項30中的那些。