RU2424245C2 - Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов - Google Patents
Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2424245C2 RU2424245C2 RU2009124622/04A RU2009124622A RU2424245C2 RU 2424245 C2 RU2424245 C2 RU 2424245C2 RU 2009124622/04 A RU2009124622/04 A RU 2009124622/04A RU 2009124622 A RU2009124622 A RU 2009124622A RU 2424245 C2 RU2424245 C2 RU 2424245C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- represent
- cancer
- integer
- phosphate derivatives
- compound
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 40
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 11
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003959 cecum carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- JGABMVVOXLQCKZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CC=C1 JGABMVVOXLQCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 19
- 241000282806 Rhinoceros Species 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N dibenzyl bis(phenylmethoxy)phosphoryl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(OP(=O)(OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSBNXCZCLRBQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- JGMSVHVTXWPXGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-quinolin-4-one Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(=O)CC=1C1=CC=CC=C1 JGMSVHVTXWPXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 7-Substituted 2-phenyl-1,8-naphthyridin-4-ones Chemical class 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 2
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJCZVBOEYYNIS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-6-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1F AFJCZVBOEYYNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDIFICSGYOBKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-6-methyl-4-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1OCC1=CC=CC=C1 JDDIFICSGYOBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFDZFXGELIQQG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethylaminomethyl)phenyl]-6-methoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C=2NC3=CC=C(OC)C=C3C(=O)C=2)=C1 SGFDZFXGELIQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIBSJXQVJVMKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical class N=1C2=NC=CC=C2C(=O)CC=1C1=CC=CC=C1 OIBSJXQVJVMKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEFJZGUJQBBHL-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylaminomethyl)-2-(2-fluorophenyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1F IZEFJZGUJQBBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSGQGTDEWIWNNJ-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylaminomethyl)-2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1 DSGQGTDEWIWNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOGNACMOODHHW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(3-methylphenyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(OC)=CC=C2NC=1C1=CC=CC(C)=C1 OEOGNACMOODHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLALCAABXMKNGR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(3-methylphenyl)-4-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=C(C=2C=C(C)C=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZLALCAABXMKNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRQHHJAXCNFGU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC=1C1=CC=CC=C1 SWRQHHJAXCNFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZOXPMDMJRVQG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-4-phenylmethoxyquinoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 YXZOXPMDMJRVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- LLFKVNDSLHMEQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 LLFKVNDSLHMEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FSPSELPMWGWDRY-UHFFFAOYSA-N m-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 FSPSELPMWGWDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQZADKLZXHBPJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[(2-phenyl-4-phenylmethoxyquinolin-6-yl)methyl]ethanamine Chemical compound C12=CC(CN(CC)CC)=CC=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 SPQZADKLZXHBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCGRJXPVICARAD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[[2-(2-fluorophenyl)-4-phenylmethoxyquinolin-6-yl]methyl]ethanamine Chemical compound C12=CC(CN(CC)CC)=CC=C2N=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1OCC1=CC=CC=C1 SCGRJXPVICARAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFZFRIXKWOODX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[[3-(6-methoxy-4-phenylmethoxyquinolin-2-yl)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC(OC)=CC3=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=2)=C1 RIFZFRIXKWOODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N selenophene Chemical compound C=1C=C[se]C=1 MABNMNVCOAICNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBCOHBJOXXZJR-UHFFFAOYSA-N selenophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[se]1 GEBCOHBJOXXZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQBFLCVNNZBQR-UHFFFAOYSA-N selenophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C[se]1 WAQBFLCVNNZBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным с противораковой активностью формул: ! ! ! R2', R3', R4', R5' и R6' выбраны из Н, Y(СН2)nCH3, X и (CH2)nNR8R9; Y выбран из О и S; X выбран из F, Cl и Br; R8 и R9 выбраны из (СН2)nCH3; R2, R3, R4 и R5 выбраны из Н, Y(СН2)nCH3, Х и (CH2)nNR8R9, или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-; R1 и R1' выбраны из Н, Li+, Na+, K+, N+R8R9R10R11 или бензила, где R10 и R11 выбраны из Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (CH2)nCH3, где n и m - целые числа от 0 до 4, q - целое число 1-4. Технический результат - получение новых соединений с противораковой активностью. 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым фосфатным производными 2-арил-4-хинолонов и новым промежуточным соединениям, 2-селенофен-4-хинолонам и N,N-диалкиламиноалкильным производным 2-фенил-4-хинолонов и в особенности к их применению для лечения рака у человека.
Предпосылки создания изобретения
Первоначально производные хинолона использовались как агенты, воздействующие на бактериальную ДНК-гиразу и таким образом использовались как антибактериальные агенты. С недавних пор ДНК-топоизомераза II является фармакологической мишенью для этого класса хинолоновых соединений. Мы синтезировали серию замещенных 2-фенил-4-хинолонов (А), которые являются новыми антимитотическими агентами. [Kuo, S.С, Lee, H.Z., Juang, J.P., Lin, Y.Т., Wu, Т.S., Chang, J.J., Lednicer, D., Paull, K.D., Lin, C.M., Hamel, E. Synthesis and cytotoxicity of 1,6,7,8-substituted 2-(4'-substituted phenyl)-4-quinoloncs and related compounds: identification as antimitotic agents interacting with tubulin. J. Med. Chem. 1993, 36,1146-56; Li, L., Wang, H.K., Kuo, S.C, Wu, T.S., Mauger, A., Lin. C.M., Hamel, E. Lee, K.H. Antitumor agents. 155. Synthesis and biological evaluation of 3',6,7-substituted 2-phenyl-4-quinolones as antimicrotubule agents. J. Med. Chem. 1994, 37, 3400-7]. Позже мы продолжили синтез их многих аналогов, типа 2-фенилнафтиридин-4-онов (В) [Chen, K., Kuo, S.С, Hsieh, M.С, Mauger, SA., Lin, С.M., Hamel, E., Lee, K.H. Antitumor agents. 174. 2',3',4',5',6',7-Substituted 2-phenyl-1,8-naphthyridin-4-ones: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 1997, 40, 2266-75], 2-фенил-4-хиназолонов (С) [Xia, Y., Yang, Z.Y., Hour, M.J., Kuo, S.C, Xia, P., Bastow, K.F., Nakanishi, Y., Namrpoothiri, P., Hackl, Т., Hamel, E., Lee, K.Н. Antitumor Agents. Part 204: Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 2-Aryl Quinazolinones, Bioorg. Med. Cem. Lett. 2001, 11, 1193-6; Hour, M.J., Huang, L.J., Kuo, S.C, Xia, Y., Bastow, K.F., Nakanishi, Y., Hamel, E., Lee, K.Н. 6-Alkylamino- and 2,3-dihydro-3'-methoxy-2-phenyl-4-quinazolinones and related compounds: their synthesis, cytotoxicity, and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 2000, 43, 4479-87] и тетрагидро-2-фенил-4-хинолонов (D) [Xia, Y, Yang, Z.Y., Xia, P., Bastow, К.F., Tachibana, Y., Kuo, S.С, Hamel, E., Hackl. Т., Lee, К.Н. Antitumor agents. 181. Synthesis and biological evaluation of 6,7,2',3',4'-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-2-phenyl-4-quinolones as a new class of antimitotic antitumor agents. J. Med. Chem. 1998, 41. 1155-62], которые позволяют нам установить связь структуры с активностью. Среди этих аналогов мы обнаружили довольно много соединений, обладающих мощной цитотоксичностью, типа 3',6-дизамещенных 2-фенил-4-хинолонов (А-1) и т.д [Li, L., Wang, H.K., Kuo, S.С, Wu, T.S., Lednicer, D., Lin, C.M., Hamel, E., Lee, К.Н. Antitumor agents. 150. 2',3',4',5',5,6,7,-substituted 2-phenyl-4-quinolones and related compounds: their synthesis, cytotoxicity and inhibition of tubulin polymerization. J. Med. Chem. 1994, 37, 1126-35]. Однако большинство соединений с мощной цитотоксичностью было липофильным, и поэтому они не пригодны для использования in vivo и клинических исследований. Мы сделали попытку синтезировать гидрофильньные производные этих 2-арил-4-хинолонов, чтобы улучшить их фармакокинетические свойства и сделать их пригодными для использования in vivo и клинических исследований.
Краткое изложение сущности изобретения
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения включают (но не ограничиваются ими) следующие пункты:
1. Фосфатные производные 2-арил-4-хинолона формулы Ia, Ib или Ic:
где
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число от 0 до 4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше; и
R1 и R1' независимо представляют Н, Li+, Na+, K+, N+R8R9R10Rn или бензил, где R10 и R11 независимо представляют Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, n, R8 и R9 определены как выше и m - целое число 0-4.
2. Фосфатное производное по пункту 1, которое имеет формулу Ia.
3. Фосфатное производное по пункту 2, где R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н; или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет F, ОСН3 или (CH2)nNR8R9, а другие представляют Н, R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4.
4. Фосфатные производные согласно пункту 2, где R2, R3, R4, и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляют F, ОСН3, Y(СН2)nCH3 или (CH2)nNR8R9, а другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)nO-, где R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4.
5. Фосфатные производные согласно пункту 2, где R1 и R1' оба представляют Н или Na+.
6. Фосфатные производные по пункту 5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R5' все представляют Н; и R6' представляет F.
7. Фосфатные производные по пункту 5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R6' все представляют Н, и R5' представляет F.
8. Фосфатные производные по пункту 5, где R4 представляет F, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
9. Фосфатные производные по пункту 5, где R2, R3, R4 и R5 все представляют Н; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
10. Фосфатные производные по пункту 5, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' представляет F, и R2', R3', R4' и R5' представляют Н.
11. Фосфатные производные по пункту 5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R6' все представляют Н, и R5' представляет ОСН3.
12. Фосфатные производные по пункту 5, где R4 представляет CH2N(С2Н5)2, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R6' представляет F, и R2', R3', R4' и R5' представляют Н.
13. Фосфатные производные по пункту 5, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, и R2, R3 и R5 представляют H; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
14. Фосфатные производные по пункту 5, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' представляет CH2N(C2H5)2, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н.
15. Фосфатные производные по пункту 1, которые имеют формулу Ib.
16. Фосфатные производные по пункту 15, где R2, R3, R4 и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет F или ОСН3, и другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)nO-, где n - целое число 0-4.
17. Фосфатные производные по пункту 15, где R2', R3' и R4' все представляют Н; или один из R2', R3' и R4' представляет F или ОСН3, а другие представляют Н.
18. Фосфатные производные по пункту 15, где R1 и R1' представляют бензил.
19. Фосфатные производные по пункту 18, где R2', R3', R4', R2 и R5 все представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-.
20. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество фосфатного производного 2-арил-4-хинолона по одному любому из пунктов 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
21. Фармацевтическая композиция по пункту 20, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, раком почек, гепатомой или лейкемией.
22. Фармацевтическая композиция по пункту 21, где солидный рак является раком молочной железы у человека или раком толстой кишки.
23. Соединение 2-селенофен 4-хинолон следующей формулы IIb или IIc:
где
R2', R3' и R4' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9, где n - целое число 0-4, Х представляет F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9, как указано выше.
24. Соединение по пункту 23, где R2, R3, R4 и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет F или ОСН3, а другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(CH2)nO-, где n - целое число 0-4.
25. Соединение по пункту 24, где R2', R3' и R4' все представляют Н; или один из R2', R3' и R4' представляет F или ОСН3, а другие представляют Н.
26. Соединение по пункту 23, имеющее формулу IIb.
27. Соединение по пункту 26, где R2', R3', R4', R2 и R5 все представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-.
28. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве ативного компонента терапевтически эффективное количество 2-селенофен 4-хинолона по одному любому из пунктов 23-27 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
29. Фармацевтическая композиция по пункту 28, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, раком почек, гепатомой или лейкемией.
30. Соединение 2-фенил 4-хинолон следующей формулы IIа:
где
R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число 0-4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br и R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше;
при условии, что один из R2, R3, R4 и R5 представляет (CH2)qNR8R9, или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет (CH2)qNR8R9, где q - целое число 1-4, и R8 и R9 определены выше.
31. Соединение по ункту 30, где R4 представляет (CH2)qNgR8R9, и R2, R3 и R5 представляют Н, где q - целое число 1-4, R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 0-4.
32. Соединение по пункту 30, где R5' представляет (CH2)qNR8R9, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н, где q - целое число 0-4, R8 и R9 представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 0-4.
33. Соединение по пункту 31, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, R6' представляет F, и R2', R3', R4' и R5' представляют Н.
34. Соединение по пункту 31, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
35. Соединение по пункту 32, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' представляет CH2N(C2H5)2, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н.
36. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве ативного компонента терапевтически эффективное количество 2-фенил 4-хинолона по одному любому из пунктов 30-35 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
37. Фармацевтическая композиция по пункту 36, где солидный рак является лейкемией.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает действие соединения I-1 и соединения I-1-b на рост опухоли MCF7 на модели мышиного ксенотрансплантата. Мыши SCID женского пола получали инъекции трансфектантов MCF7 для того, чтобы индуцировать опухолевые ксенотрансплантаты. Мыши были разделены на пять групп. Группы со второй по пятую получали в.б. соединения I-1 (15 мг/кг), I-1 (30 мг/кг), I-1-b (22,5 мг/кг) и I-1-b (45 мг/кг) соответственно три раза в неделю. Данные выражали как средние от веса опухоли (г) ± S.Е.М. *p<0,05 по сравнению с контролем.
Фиг.2 показывает действие соединения 1-1-b на выживание животных. Перед началом лечения соединением 1-1-b мышам BALB/c внутрибрюшинно вводили опухолевые клетки СТ-26 в течение 7 дней ежедневно (5 мг/кг/день и 10 мг/кг/день, QD×7).
Фиг.3 показывает действие производных хинолона на жизнеспособность клеток рака молочной железы человека. Клетки MCF7 обрабатывали диметилсульфоксидом (ДМСО) (Контроль) или различными концентрациями (от 0,125 мкМ до 10 мкМ) производного хинолона в течение 48 часов и определяли последующую жизнеспособность клеток с помощью МТТ-анализа. Результаты трех отдельных экспериментов были усреднены и представлены как среднее ± стандартное отклонение.
Детальное описание изобретения
Как показано в следующих Примерах 1-6, при взаимодействии 2-фенил-4-хинолонов (с 1-1 по I-6) с тетрабензилпирофосфатом в присутствии щелочи образуются соответствующие эфиры фосфорной кислоты (с 1-1-а по I-6-а). Каталитическое гидрирование соединений (с 1-1-а по I-6-а) в спиртовой среде приводит к получению соответствующих моноэфиров фосфорной кислоты (с I-1-b по I-6-b), которые могут быть переведены в водорастворимые соли (с 1-1-с по I-6-с).
Пример 1
Дибензил 2-(2'-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолонли-4-ил-фосфат (I-1-a)
К перемешиваемому раствору соединения I-1 (64,5 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют при 0°С гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-1-а (69,1 мг, 67%), Т. пл. 101-104°С.
MS (m/z) 544 (ES+)
Рассчитано для C30H25FNO6P: С, 66.30; Н, 4.27; N, 2.58. Найдено: С, 66.28; Н, 4.35; N, 2.55.
2-(2'-Фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-1-b)
Суспензию соединения I-1-а (97,7 мг, 0,18 ммол) в безводном МеОН (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ном растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-1-b (63,5 мг, 97,2%).
Т.пл. >300°С
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.93-7.98 (m, 1H, H-5'), 7.74 (s, 14, H-5), 7.49-7.54 (m, 1H, H-4'), 7.32-7.41 (m, 4H, Н-3, Н-8, Н-3', Н-6') 6.22 (s, 2H. OCH2O).
MS (m/z) 362 (ES-)
Анализ:
Рассчитано для C16H13FNO6P: С, 52.91; Н, 3.05; N, 3.86.
Найдено: С, 52.73; Н, 3.10; N, 3.81.
Натрий 2-(2'-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-1-с)
Соединение I-1-b добавляют к смеси 20 мл Амберлита IR-120 (Na+ форма) и 20 мл воды и затем перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают для удаления Амберлита и затем лиофилизуют с получением I-1-с (49,1 мг, 69%).
1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 7.48-7.66 (m, 2H, H-4', Н-6'), 7.40 (s, 1Н, Н-8), 7.31-7.35 (m, 1H, H-5), 7.11-7.19 (m, 2H, Н-3', H-5'), 7.03 (s, 1H, Н-3), 5.92 (s, 2H, OCH2O).
Пример 2
Дибензил 2-(3'-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-2-а)
К перемешиваемому раствору соединения I-2 (64,5 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-2-а (85,6 мг, 83%).
Т.пл. 94-96°С
МР 94-96°С
MS (m/z) 544 (ES+)
Анализ:
Рассчитано для C30H25FNO6P: С, 66.30; Н, 4.27; N, 2.58.
Найдено: С, 66.25; Н, 4.34; N, 2.55.
2-(3'-Фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-2-b)
Суспензию соединения I-2-а (97,7 мг, 0,18 ммол) в безводном MeOH (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ном растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-2-b (60,8 мг, 93,1%).
Т.пл. >300°С
МР>300°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.91 (s, 1Н, H-2'), 7.87 (s, 1Н, Н-4'), 7.83 (s, 1Н, Н-5'), 7.50-7.62 (m, 2H, Н-5, H-8), 7.25-7.36 (m, 2H, Н-5', Н-6'), 6.24 (s, 2H, OCH2O).
MS (m/z) 362 (ES-)
Анализ: Рассчитано для C16H13FNO6P: С, 52.91; Н, 3.05; N, 3.86.
Найдено: С, 52.86; Н, 3.12; N, 3.79.
Натрий 2-(3'-фторфенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-2-с)
Соединение I-2-b добавляют к смеси 20 мл Амберлита IR-120 (Na+ форма) и 20 мл воды и затем перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают для удаления Амберлита и затем лиофилизуют с получением I-2-с (68,2 мг, 71%).
1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 7.26-7.78 (m, 5H, H-5, Н-8, Н-2', Н-5', Н-6'), 6.90-6.96 (m, 2Н, Н-3, Н-4'), 6.03 (s, 2Н, OCH2O).
Пример 3
Дибензил 6-фтор-2-фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-3-а)
К перемешиваемому раствору соединения I-3 (66,0 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-3-а в виде бесцветного масла (84,4 мг, 89%).
Анализ: Рассчитано для C29H23FNO6P: С, 69.74; Н, 4.64; N, 2.80.
Найдено: С, 69.75; Н, 4.6; N, 2.81.
6-Фтор-2-фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-3-b)
Суспензию соединения I-3-а (89,8 мг, 0,18 ммол) в безводном MeOH (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ом растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-3-b (50,5 мг, 88%).
Т.пл. >300°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8.07-8.14 (m, 3Н, Н-8, Н-2', Н-6'), 7.95 (s, 1H, Н-5), 7.70-7.74 (m, 2Н, Н-3', Н-5'), 7.50-7.56 (s, 3Н, Н-3, Н-7, Н-4')
MS (m/z) 318 (ES-)
Анализ: Рассчитано для C15H11FNO4P: С, 56.44; Н, 3.47; N, 4.39.
Найдено: С, 56.42; Н, 3.49; N, 4.30.
Натрий 6-Фтор-2-фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-3-с)
Соединение I-3-b добавляют к смеси 20 мл Амберлита IR-120 (Na+ форма) и 20 мл воды и затем перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают для удаления Амберлита и затем лиофилизуют с получением I-3-с (41,9 мг, 73%).
1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 7.20-7.83 (m, 5H, Н-5, Н-7, Н-8, Н-2', Н-6') 7.25-7.31 (m, 4H, Н-3, Н-3', Н-4', Н-5').
Пример 4
Дибензил 2-фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-4-а)
К перемешиваемому раствору соединения I-4 (50,8 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-4-а в виде бесцветного масла (71,3 мг, 78%).
Анализ: Рассчитано для C29H24NO6P: С, 72.34; Н, 5.02; N, 2.90.
Найдено: С, 71.89; Н, 5.13; N, 2.88.
2-Фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-4-b)
Суспензию соединения I-4-а (86,6 мг, 0,18 ммол) в безводном МеОН (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ном растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-4-b (48,9 мг, 90,3%).
Т.пл. >300°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.80-8.12 (m, 4H, H-5, Н-8, H-2', Н-6'), 7.49-7.78 (m, 6Н, H-3, Н-6, H-7, H-3', H-4', H-5'), 7.78 (s, 1H, H-7), 7.66 (t, J=8.0 Hz), 7.42-7.50 (m, 4H, H-3, H-3', H-4', H-5')
MS (m/z) 300 (ES-)
Анализ: Рассчитано для C15H12NO6P: С, 59.81; Н, 4.02; N, 4.65.
Найдено: С, 59.52; Н, 4.13; N, 4.72.
Натрий 6-фтор-2-фенилхинолин-4-ил-фосфат (I-4-с)
Соединение I-4-b добавляют к смеси 20 мл Амберлита IR-120 (Na+ форма) и 20 мл воды и затем перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают для удаления Амберлита и затем лиофилизуют с получением I-4-с (41,2 мг, 74%).
1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-5), 7.80-7.89 (m, 3H, H-8, H-2', H-6'), 7.78 (s, 1H, H-7), 7.66 (t, J=8.0 Hz), 7.42-7.50 (m, 4H, H-3, H-3', H-4', H-6')
Пример 5
Дибензил 6-метокси-2(3'-фторфенил)-хинолин-4-ил-фосфат (I-5-а)
К перемешиваемому раствору соединения I-5 (61,9 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-5-а в виде бесцветного масла (85,4 мг, 85%).
Анализ: Рассчитано для C30H25FNO5P: С, 68.05; Н, 4.76; N, 2.65.
Найдено: С, 67.32; Н, 4.33; N, 2.78.
6-Метокси-2(3'-фторфенил)-хинолин-4-ил-фосфат (I-5-b)
Суспензию соединения I-5-а (95,2 мг, 0,18 ммол) в безводном МеОН (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ном растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-5-b (56,5 мг, 89,9%).
Т.пл. >300°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.93-7.89 (m, 4H, H-5, H-7, H-8, H-5'), 7.45-7.58 (m, 1H, Н-6'), 7.35-7.41 (m, 2Н, H-2', H-4'), 7.20-7.32 (m, 1H, H-3), 3.81 (s, 3H, ОСН3)
MS (m/z) 348 (ES-)
Анализ: Рассчитано для C16H13FNO5P: С, 55.02; Н, 3.75; N, 4.01.
Найдено: С, 54.90; Н, 3.89; N, 4.35.
Пример 6
Дибензил 2-(3'-метоксифенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-6-a)
К перемешиваемому раствору соединения I-6 (67,9 мг, 0,23 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (13,7 мг, 0,57 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (100 мг, 0,19 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-6-а в виде бесцветного масла (88,6 мг, 84%)
Анализ: Рассчитано для C31H26NO7P: С, 67.02; Н, 4.72; N, 2.52.
Найдено: С, 68.15; Н, 4.68; N, 2.61.
2-(3'-Метоксифенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-6-b)
Суспензию соединения I-6-а (97,74 мг, 0,18 ммол) в безводном МеОН (10 мл) подвергают гидрированию в присутствии 10%-ного Pd/C (50 мг) при комнатной температуре в течение 10 мин. Катализатор и осадок собирают и растворяют в 10%-ном растворе NaHCO3 и затем фильтруют. Фильтрат подкисляют HCl, твердый осадок собирают фильтрованием и промывают ацетоном с получением соединения I-6-b (63,5 мг, 94%).
Т.пл. >300°С
MS (m/z) 374 (ES-)
Анализ: Рассчитано для C17H14NO7P: С, 54.41; Н, 3.76; N, 3.73.
Найдено: С, 53.86; Н, 3.66; N, 3.81.
Натрий 2-(3'-метоксифенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-6-с)
Соединение I-6-b добавляют к смеси 20 мл Амберлита IR-120 (Na+ форма) и 20 мл воды и затем перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают для удаления Амберлита и затем лиофилизуют с получением I-6-с (53,9 мг, 76%).
1H-NMR (D2O, 200 MHz): δ 7.56 (s, 1Н, Н-6'), 7.25-7.42 (m, 4Н, Н-5, Н-8, Н-2', Н-5'), 7.12 (s, 1Н, Н-4'), 6.95 (s, 1Н, Н-3), 6.00 (s, 2Н, ОСН2О), 3.62 (s, 3H, ОСН3)
В следующем Примере 7 синтезировали новое промежуточное соединение, 2-селенофен-4-хинолон (I-7-d). 2-Селенофен-4-хинолон (I-7-d) подвергали взаимодействию с тетрабензилпирофосфатом в присутствии щелочи с получением соответствующего дибензилового эфира фосфорной кислоты (I-7-е).
Пример 7
Селенофен-2-карбоновая кислота (I-7-а)
К раствору селенофена (20 г, 152,7 ммол) в (Et)2O (150 мл) добавляют TMEDA (25,5 мл, 170,0 ммол) и n-бутиллитий (66,1 мл 2,5М раствора в гексане, 152,8 ммол). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником (рефлюкс) в течение 1,5 часа и затем охлаждают в бане ацетон/CO2, после чего добавляют твердую измельченную двуокись углерода (40 г, 909.1 ммол). Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры и гасят добавлением 10%-ного раствора KOH. Водный слой подкисляют до pH 3 с помощью 8М HCl, экстрагируют (Et)2O, промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением соединения I-7-а (24,6 г, 92,1%).
Т.пл. 122-124°С
МР 122-124°С
1H-NMR (CDCl3-d1, 200 MHz): δ 8.92 (s, 1H, -СООН), 8.37 (dd, J=1.0 Hz, 5.6 Hz, 1H, H-3), 8.13 (dd, J=0.8 Hz, 3.8 Hz, 1H, H-5), 7.37 (dd, J=3.8 Hz, 5.6 Hz, 1H, H-4).
MS (m/z) 175.0 (EI+)
Анализ: Рассчитано для C5H4O2Se: С, 34.31; Н, 2.30
Найдено: С, 34.33; Н, 2.28.
N-(5-Ацетилбензо[d][1,3]диоксо-6-ил)селенофен-2-карбоксамид (I-7-c)
I-7-а (2 г, 11,40 ммол) подвергают последовательному хлорированию тионил хлоридом (4,1 мл, 56,18 ммол) нагреванием с обратным холодильником в течение 20 часов с получением I-7-b, который без дальнейшей очистки обрабатывают 2-амино-(4,5-метилендиокси)-ацетофеноном (1,63 г, 9,12 ммол) и триэтиламином (2 мл, 14,80 ммол) в 100 мл толуола при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и твердый остаток последовательно промывают этанолом, сушат при 80°С 2 часа с получением сырого соединения I-7-с (2,7 г, 74%).
Т.пл. 198,5-198,8°С
МР 198.5-198.8°C
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 12.85 (s, 1H, NHCO), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H, H-3'), 8.16 (s, 1H, H-4), 7.93 (d, J=3.8 Hz, 1H, H-5'), 7.61 (1H, H-7), 7.49-7.46 (m, 1H, H-4'), 6.13 (s, 2H, OCH2O), 2.58 (s, 3Н, СН3).
MS (m/z) 336.2 (EI+)
Анализ: Рассчитано для C14H11NO4Se: С, 50.01; Н, 3.30; N, 4.17.
Найдено: С, 50.11; Н, 3.32; N, 4.15.
2-(2'-Селенофенил)-6,7-(метилендиокси)-4-хинолон (I-7-d)
I-7-с (2,7 г, 8,0 ммол) суспендируют в 100 мл t-BuOH. Добавляют t-бутилат калия (4,49 г, 40 ммол) и смесь нагревают с обратным холодильником 24 часа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и вливают в 100 мл водного NH4Cl. Собирают желто-коричневый твердый остаток и промывают дистиллированной водой с получением I-7-d (3,1 г, 85%).
Т.пл >300°С.
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 8.27 (s, 1Н, Н-3'), 7.83 (5, 1Н, Н-5'), 7.39 (t, J=4.5 Hz, 1H, H-4'), 7.31 (s, 1Н, Н-5), 7.14 (s, 1H, H-8), 6.11 (s, 3Н, Н-3, OCH2O).
MS (m/z) 318.2 (ЕI+)
Анализ: Рассчитано для C14H9NO3Se: С, 52.85; Н, 2.85; N, 4.40.
Найдено: С, 52.87; Н, 2.82; N, 4.45.
Дибензил 2-(2'-селенофенил)-6,7-метилендиоксихинолин-4-ил-фосфат (I-7-е)
К перемешиваемому раствору соединения I-7-d (100,0 мг, 0,32 ммол) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляют гидрид натрия (30 мг, 1,25 ммол). Через 1 час добавляют тетрабензилпирофосфат (204,6 мг, 0,38 ммол) и продолжают перемешивание в течение 20 мин.
Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом при температуре ниже 35°С. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением твердого остатка, который подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. В результате элюирования с помощью CH2Cl2 получают I-7-е (151,8 мг, 82%) в виде желтоватого соединения.
Т.п. 110.5-110.8°С.
Анализ: Рассчитано для C28H22NO6PSe: С, 58.14; Н, 3.83; N, 2.42.
Найдено: С, 57.28; Н, 3.56; N, 2.59.
Пример 8
6-Метил-2-фенилхинолин-4(1H)-он (I-8-а)
Смесь п-толуидина (2,14 г, 0,02 моля), этилбензоилацетата (4,9 г, 0,025 моля) и полифосфорной кислоты (ПФК) нагревают при перемешивании при 130°С. После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 4М NaOH. Желтый твердый остаток отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением соединения I-8-а в виде белого остатка (2,9 г, 48,9%).
Т.пл. 290,2-291,5°С
МР 290.2-291.5°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 11.55 (1H, s, Н-1), 7.88 (1H, s, Н-5) 7.79-7.82 (2Н, m, Н-2', Н-3'), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz, H-8), 7.54-7.57 (3Н, m, Н-3', H-4', Н-5'), 7.48 (1H, d, J=8.5 Hz, H-7), 6.31 (1H, s, Н-3), 2.40 (3Н, s, СН3)
MS (m/z) 235 (EI+)
Анализ: Рассчитано для C16H13NO: С, 81.68; Н, 5.57; N, 5.95.
Найдено: С, 81.60; Н, 5.63; N, 5.88.
4-(Бензилокси)-6-метил-2-фенилхинолин (I-8-b)
I-8-а (700 мг, 3 ммол) растворяют в сухом ДФА (30 мл) и добавляют порциями NaH (360 мг, 15 ммол) при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют по каплям бензилхлорид (750 мг, 6 ммол) и премешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента н-гексан-EtOAc (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексан-CH2Cl2 с получением I-8-b в виде белых кристаллов (536 мг, 54,9%).
Т.пл. 138,6-139,3°С
Анализ: Рассчитано для C23H19NO: C.84.89; Н, 5.89; N, 4.30.
Найдено: С, 84.93; Н, 5.85; N, 4.33.
N-{[4-(Бензилокси)-2-фенилхинолин-6-ил]метил}-N-этилэтанамин (I-8-d)
I-8-b (650 мг, 2 ммол) и N-бром-сукцинимид (NBS, 360 мг, 2 ммол) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (AIBN, 30 мг, 0.19 ммол) помещают в сухую круглодонную колбу, продуваемую аргоном. В атмосфере аргона при перемешивании добавляют 50 мл сухого бензола при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревают с обратным холодильником (рефлюкс) при 80°С в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры с получением I-8-c, которое без дальнейшей очистки обрабатывают диэтиламином (3,0 мл, 29,0 ммол) и затем нагревают с обратным холодильником 1 час. После удаления растворителя упариванием смесь разделяют EtOAc и 50 мл 10%-ной HCl, затем кислотный слой нейтрализуют до рН 7-8 10%-ным NaHCO3, экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента CH2Cl2-метанол (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-8-d в виде светло-желтого твердого остатка (120 мг, 15,1%).
Т.пл. 107,7-108,6°С
Анализ: Рассчитано для C27H28N2O: С.81.78; Н, 7.12; N, 7.06.
Найдено: С, 81.68; Н, 7.03; N, 7.15.
6-[(Диэтиламино)метил]-2-фенилхинолин-4(1H)-он (I-8-е)
I-8-d (120 мг, 0,3 ммол) растворяют в ледяной уксусной кислоте (5 мл). Добавляют HBr (3 мл) при нагревании раствора до 60°С, затем смесь нагревают до 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции смесь вливают в воду и экстрагируют EtOAc. Кислотный слой нейтрализуют до pH 7-8, добавляя 10%-ный NaHCO3, и экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-8-d в виде серого твердого остатка (55 мг, 59,9%).
Т.пл. 227,9-229,7°С
Анализ: Рассчитано для C20H22N2O: С, 78.40; Н, 7.24; N, 9.14.
Найдено: С, 78.43; Н, 7.35; N, 9.08.
Пример 9
2-(2-Фторфенил)-6-метилхинолин-4(1H)-он (I-9-а)
Смесь п-толуидина (2,14 г, 0,02 моля), 2-фтор-этилбензоилацетата (5,25 г, 0,025 моля) и полифосфорной кислоты (ПФК) нагревают при перемешивании при 130°С. После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 4М NaOH. Желтый твердый остаток отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением соединения I-9-а в виде белого остатка (2,6 г, 51,3%).
Т.пл. 259,1-259,9°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.86 (1H, s, Н-5), 7.64 (1Н, td, J=7.58, Н-4'), 7.47-7.57 (3Н, m, Н-7, Н-8, Н-6'), 7.30-7.43 (2Н, d, J=7.02, dd, J=7.36, H-3', 5'), 6.12 (1Н, s, H-3), 2.36 (3Н, s, СН3)
MS (m/z) 253 (EI+)
Анализ: Рассчитано для C16H22FNO: С, 75.88; Н, 4.78; N, 5.53.
Найдено: С, 75.94; Н, 4.70; N, 5.46.
4-(Бензилокси)-2-(2-фторфенил)-6-метилхинолин (I-9-b)
I-9-а (750 мг, 3 ммол) растворяют в сухом ДФА (30 мл) и добавляют порциями NaH (360 мг, 15 ммол) при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют по каплям бензилхлорид (750 мг, 6 ммол) и премешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента н-гексан-EtOAc (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексана-CH2Cl2 с получением I-9-b в виде белых кристаллов (515 мг, 50,0%).
Т.пл. 91,5-92,8°С
Анализ: Рассчитано для C23H18FNO: С, 80.45; Н, 5.28; N, 4.08.
Найдено: С, 80.51; Н, 5.29; N, 4.17.
N-{[4-(Бензилокси)-2-(2-фторфенил)хинолин-6-ил]метил}-N-этилэтанамин (I-9-d)
I-9-b (680 мг, 2 ммол) и N-бром-сукцинимид (NBS, 360 мг, 2 ммол) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (AIBN, 30 мг, 0.19 ммол) помещают в сухую круглодонную колбу, продуваемую аргоном. В атмосфере аргона при перемешивании добавляют 50 мл сухого бензола при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревают с обратным холодильником (рефлюкс) при 80°С в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры с получением I-9-с, которое без дальнейшей очистки обрабатывают диэтиламином (3,0 мл, 29,0 ммол) и затем нагревают с обратным холодильником 1 час. После удаления растворителя упариванием смесь разделяют EtOAc и 50 мл 10%-ной HCl, затем кислотный слой нейтрализуют до рН 7-8 10%-ным NaHCO3, экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента CH2Cl2-метанол (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-9-d в виде желтого твердого остатка (120 мг, 15,1%).
Т.пл. 51,2-51,5°С
Анализ: Рассчитано для C27H27FN2O: С, 78.23; Н, 6.57; N, 6.76.
Найдено:: С, 78.25; Н, 6.67; N, 6.74.
6-[(Диэтиламино)метил]-2-(2-фторфенил)хинолин-4(1H)-он (I-9-е)
I-9-d (120 мг, 0,3 ммол) растворяют в ледяной уксусной кислоте (5 мл). Добавляют HBr (3 мл) при нагревании раствора до 60°С, затем смесь нагревают до 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции смесь вливают в воду и экстрагируют EtOAc. Кислотный слой нейтрализуют до pH 7-8, добавляя 10%-ный NaHCO3, и экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-8-d в виде серого твердого остатка (58 мг, 59,6%).
Т.пл. 184,2-184,7°С
Анализ: Рассчитано для C20H21FN2O: С, 74.05; Н, 6.53; N, 8.64.
Найдено: С, 73.94; Н, 6.62; N, 8.67.
Пример 10
Этил 3-метил-бензоил-ацетат (I-10-а)
К энергично перемешиваемой суспензии NaH (564 мг, 48,5 ммол) и CO(OEt)2 (5,73 г, 48,5 ммол) в безводном толуоле (50 мл) добавляют по каплям раствор 3-метилацетофенона (4,33 г, 32,3 ммол) в толуоле при нагревании с обратным холодильником. После окончания добавления смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют ледяной АсОН. После добавления ледяной воды смесь экстрагируют толуолом. Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента CH2Cl2-гексан (3:2) с получением I-10-b в виде светло-желтой жидкости (3,13 г, 46,9%)
Анализ: Рассчитано для C12H14O3: С, 69.88; Н, 6.84;
Найдено: С, 69.72; Н, 6.95.
6-Метокси-2-m-толилхинолин-4(1H)-он (I-10-b)
Смесь п-анизидина (2,14 г, 0,02 моля), I-10-а (5,1 г, 0,025 моля) и полифосфорной кислоты (ПФК) нагревают при перемешивании при 130°С. После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 4М NaOH. Желтый твердый остаток отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением соединения I-9-а в виде светло-фиолетового твердого остатка (2,6 г, 25,8%).
Т.пл. 262,2-264,1°С
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.70 (1H, d, H-8), 7.55-7.60 (2Н, m, H-5, 7), 7.25-7.47 (4Н, m, H-2', H-4', H-5', H-6'), 6.33 (1Н, s, H-3), 3.80 (3Н, s, ОСН3), 2.37 (3Н, s, СН3)
MS (m/z) 265 (EI+)
Анализ: Рассчитано для C17H15NO: С, 76.79; Н, 5.70; N, 5.28.
Найдено: С, 76.81; Н, 5.62; N, 5.34.
4-(Бензилокси)-6-метокси-2-m-толилхинолин (I-10-с)
I-10-b (795 мг, 3 ммол) растворяют в сухом ДФА (30 мл) и добавляют порциями NaH (360 мг, 15 ммол) при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют по каплям бензилхлорид (750 мг, 6 ммол) и премешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента н-гексан-EtOAc (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексана-CH2Cl2 с получением I-10-c в виде белых кристаллов (530 мг, 49,7%).
Т.пл. 133,0-134°С
Анализ: Рассчитано для C24H21NO2: С, 81.10; Н, 5.96; N, 3.94.
Найдено: С, 81.9; Н, 5.81; N, 3.97.
N-{[3-(4-(Бензилокси)-6-метоксихинолин-2-ил)фенил]метил}-N-этилэтанамин (I-19-е)
I-10-с (530 мг, 2 ммол) и N-бром-сукцинимид (NBS, 360 мг, 2 ммол) и 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (AIBN, 30 мг, 0.19 ммол) помещают в сухую круглодонную колбу, продуваемую аргоном. В атмосфере аргона при перемешивании добавляют 50 мл сухого бензола при комнатной температуре в течение 30 минут и затем нагревают с обратным холодильником (рефлюкс) при 80°С в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры с получением I-10-d, которое без дальнейшей очистки обрабатывают диэтиламином (3,0 мл, 29,0 ммол) и затем нагревают с обратным холодильником 1 час. После удаления растворителя упариванием смесь разделяют EtOAc и 50 мл 10%-ной HCl, затем кислый слой нейтрализуют до рН 7-8 10%-ным NaHCO3, экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток далее хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента CH2Cl2-метанол (3:1), и перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-10-е в виде желтого твердого остатка (25 мг, 2,9%).
Т.пл. 89,2-89,5°С
Анализ: Рассчитано для C28H30N2O2: С, 78.83; Н, 7.90; N, 6.57.
Найдено: С, 78.95; Н, 7.14; N, 6.48.
2-{3-[(Диэтиламино)метил]фенил}-6-метоксихинолин-4(1H)-он (I-10-f)
I-10-е (42 мг, 0,1 ммол) растворяют в ледяной уксусной кислоте (5 мл). Добавляют HBr (3 мл) при нагревании раствора до 60°С, затем смесь нагревают до 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции смесь вливают в воду и экстрагируют EtOAc. Кислый слой нейтрализуют до pH 7-8, добавляя 10%-ный NaHCO3, и экстрагируют EtOAc (100 мл × 5). Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из н-гексана-EtOAc с получением I-10-f в виде серого твердого остатка (20,8 мг, 61,9%).
Т.пл. 152,1-152,7°С
Анализ: Рассчитано для C21H24N2O2: C.74.97; Н, 7.19; N, 8.33.
Найдено: С, 74.81; Н, 7.33; N,8.31.
Противораковая активность
Противоопухолевое действие соединений I-1 и I-1-b in vivo
(I) Действие соединений I-1 и I-1-b на ксенотрансплантатную модель опухоли MCF 7
I-1 Материалы и Методы
Женские особи мышей GALB/cAnN-Foxn1.E SCID (18-20 г; 6-8-недельного возраста) были куплены в National Animal Centre и содержались в принудительно вентилируемой клетке согласно установленным инструкциям. За 2 дня до трансплантации опухоли мышам подкожно имплантировали эстрадиол (0,7 мг). Клетки MCF 7 (2×106) подкожно инокулировали в правый бок мышей. После появления 150 мм3 опухолевого узелка 30 имеющих опухоль мышей были рандомизированно разделены на пять групп для лечения носителем (PBS), I-1 или I-1-b. Первые группы получали только носитель. Группы со второй по пятую получали i.p. следующие лечения три раза в неделю соответственно: I-1 (15 мг/кг), I-1 (30 мг/кг), I-1-b (22,5 мг/кг) и I-1-b (45 мг/кг). Мышей взвешивали и измеряли размер опухоли каждую неделю, используя кронциркуль. Размер опухоли вычисляли по следующей формуле (L+W)/2, где L - длина и W - ширина. В заключительный день лечения мышей забивали; опухоли вырезали, взвешивали и делали срезы; опухолевые срезы помещали в состав для оптической когерентной томографии (ОСТ) и замораживали при -70°С.
I-2 Результаты
Исследовали действие I-1 или I-1-b в условиях in vivo. Тридцати женским особям мышей SCID были индивидуально подкожно введены клетки MCF 7. Мыши были разделены на пять групп (шесть мышей в группу) и обработаны по отдельности носителем, I-1 (15 или 30 мг/кг) и I-1-b (22.5 или 45 мг/кг). Как показано на фиг.1, в условиях in vivo модель опухоли показывает существенное сокращение объема опухоли у мышей, обработанных 45 мг/кг I-1-b, по сравнению с мышами контрольной группы (Р<0,001). Эти результаты демонстрируют, что I-1-b значительно ингибирует рост опухоли MCF 7 на ксенотрансплантатной модели мыши.
(II) Действие соединений I-1 и I-1-b на внутрибрюшинной модели опухоли СТ-26
II-1 Материал и Методы
30 мужских особей мышей Balb/c 6-недельного возраста были куплены у National Animal Centre и содержались в принудительно вентилируемой клетке согласно установленным инструкциям. Клетки СТ-26 (1×106) инъецировали в брюшную полость в 0 день. Осуществляли рандомизированное исследование противоопухолевой активности (n=10). Спустя семь дней после прививки опухоли мышам перорально вводили 5 и 10 мг/кг I-1-b (каждый день в течение семи дней) (QD×7). Проводили мониторинг коэффициента выживаемости и веса тела животных.
II-2-1 Внешний вид мышей после лечения
Мыши в контрольной группе (наполнитель) показали явно выраженный асцит, в то время как мыши, получавшие перорально I-1-b (5 мг/кг/дни, QD×7) и I-1-b (10 мг/кг/дни, QD×7), показали уменьшенное развитие асцита.
II-2-2 Средняя продолжительность жизни мышей после лечения
Как показано на фиг.2, все мыши в группе контроля (введение наполнителя) через 40 дней были мертвы, в то время как мыши, получавшие соединения I-1-b (5 мг/кг/день, QD×7) и соединения I-1-b (10 мг/кг/день, QD×7), были все мертвы соответственно на 45 и 50 день после контрольного заражения. Средняя продолжительность жизни была продлена на 140% в дозе (10 мг/кг/дни, QD×7) и на 120% в дозе (5 мг/кг/дни, QD×7). Максимально допускаемая доза не была достигнута.
Исследование жизнеспособности клетки (МТТ-метод)
Клетки высевали в 24-луночный микротитровальный планшет (2×104 клеток/лунку) накануне вечером, затем обрабатывали диметилсульфоксидом (ДМСО) (Контроль) или различными концентрациями испытываемых соединений и инкубировали в течение 48 часов. Действие тестируемых соединений на рост клеток исследовали с помощью анализа на основе МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5 дифенил тетразолий бромида) (МТТ-метод). Схематически в каждую лунку добавляли 40 мкл раствора МТТ (2 мг/мл, Sigma Chemical Со.) до доведения общего объема до 500 мкл и инкубировали 1 час при 37°С. Отсасывали супернатант и кристаллы МТТ-формазана, сформированные метаболически жизнеспособными клетками, растворяли в 200 мкл диметилсульфоксида. В конце определяли коэффициент поглощения при 550 нм с помощью энзим связанного иммуносорбентного анализа (ELISA).
Результаты:
Цитостатическая активность соединений I-1-b, I-2-b, I-3-b, I-4-b, I-1-b, I-7-d, I-7-е против раковых клеток молочной железы человека MCF-7
Цитостатический эффект соединений I-1-b, I-2-b, I-3-b, I-4-b, I-1-b, I-7-d, I-7-е был оценен на раковых клетках молочной железы человека MCF-7. Как показано на фиг.3, обработка от 0,125 до 10 мкм этих соединений вызывала дозозависимое уменьшение жизнеспособности клеток. Эти результаты указывают, что соединения I-1-b, I-2-b, I-3-b, I-4-b, I-1-b, I-7-d, I-7-е проявляют значительную цитотоксичность против клеток МКФ 7. Поэтому эти новые производные 2-арил-хинолинов предложены как потенциальные терапевтические агенты для лечения раковых образований.
Цитостатическая активность соединения I-7-d
Цитостатическая активность соединения I-7-d была проверена в условиях in vitro на клетках НСТ-116, Нер G2, NCI-H226, А549, А498 и HL-60. Как показано в Таблице 1, соединение I-7-d проявляет значительный ингибирующий эффект против большинства из шести раковых клеточных линий и наиболее активно против клеток НСТ-116 и HL-60. Соединение I-7-d имеет IC50 0,9 мкм против НСТ-116 и IC50 0,5 мкм против HL-60 клеток. Соединение I-7-d является перспективным кандидатом для разработки в качестве нового противоракового агента.
| Таблица 1 | ||||||
| IC50 (мкм) | ||||||
| НСТ116 | HepG2 | NCI-H226 | A549 | А498 | HL-60 | |
| I-7-d | 0.9 | 4.1 | 4.9 | 8.1 | 2.7 | 0.5 |
| * Шесть раковых клеточных линий были обработаны соединением I-7-d в течение 48 часов. После обработки клетки были собраны и исследованы с помощью МТТ-метода. | ||||||
| * Величина IC50 означает концентрацию, показывающую 50%-ный рост - ингибирующий эффект. | ||||||
| * НСТ-116, клеточная линия рака толстой кишки; Нер G2, раковая клеточная линия гепатомы; NCI-H226, клеточная линия немаленьких клеток рака легкого; A549, клеточная линия рака легкого; А498, клеточная линия рака почек; HL-60, раковая клеточная линия лейкемии. | ||||||
Цитостатическая активность соединений I-8-е, I-9-е и I-10-f
Цитостатическая активность соединений I-8-е, I-9-е и I-10-f была проверена в условиях in vitro на клетках HL-60. Как показано в Таблице 2, соединение I-8-е и I-9-е проявляет значительный ингибирующий эффект против раковых клеточных линий HL-60. Соединение I-8-е имеет IC50 15 мкм, и соединение I-9-е имеет IC50 5,8 мкм против HL-60 клеток. Соединение I-9-е является перспективным кандидатом для разработки в качестве нового противоракового агента.
| Таблица 2 | |
| Соединение | IC50 (мкм) |
| I-8-с | 15 |
| I-9-е | 5.8 |
| I-10-f | >50 |
| * Клетки HL-60 были обработаны соединением I-8-е, I-9-е и I-10-f в течение 48 часов. После обработки клетки были собраны и исследованы с помощью МТТ-метода. | |
| * Величина IC50 означает концентрацию, показывающую 50%-ный рост - ингибирующий эффект. | |
| * HL-60, раковая клеточная линия лейкемии | |
Claims (37)
1. Фосфатные производные 2-арил-4-хинолона формулы Ia, Ib или Ic:
где R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число 0-4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4; R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше; и
R1 и R1' независимо представляют Н, Li+, Na+, K+, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n, R8 и R9 определены, как выше и m - целое число 0-4.
где R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число 0-4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4; R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше; и
R1 и R1' независимо представляют Н, Li+, Na+, K+, N+R8R9R10R11 или бензил, где R10 и R11 независимо представляют Н, (CH2)nYH, (CH2)nN(CnH2n+1)(CmH2m+1) или (СН2)nCH3, где n, R8 и R9 определены, как выше и m - целое число 0-4.
2. Фосфатное производное по п.1, которое имеет формулу Ia.
3. Фосфатное производное по п.2, где R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н; или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет F, ОСН3 или (CH2)nNR8R9, а другие представляют Н, R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число от 0 до 4.
4. Фосфатные производные по п.2, где R2, R3, R4, и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляют F, ОСН3, Y(СН2)nCH3 или (CH2)nNR8R9, а другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)nO-, где R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 0-4.
5. Фосфатные производные по п.2, где R1 и R1' оба представляют Н или Na+.
6. Фосфатные производные по п.5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R5' все представляют Н; и R6' представляет F.
7. Фосфатные производные по п.5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R6' все представляют Н, и R5' представляет F.
8. Фосфатные производные по п.5, где R4 представляет F, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
9. Фосфатные производные по п.5, где R2, R3, R4 и R5 все представляют Н; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
10. Фосфатные производные по п.5, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' является F, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н.
11. Фосфатные производные по п.5, где R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-; и R2', R3', R4' и R6' все представляют Н, и R5' представляет ОСН3.
12. Фосфатные производные по п.5, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R6' представляет F, и R2', R3', R4' и R5' представляют Н.
13. Фосфатные производные по п.5, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
14. Фосфатные производные по п.5, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' представляет CH2N(C2H5)2, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н.
15. Фосфатные производные по п.1, которые имеют формулу Ib.
16. Фосфатные производные по п.15, где R2, R3, R4, и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет F или ОСН3, и другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)nO-, где n - целое число от 0 до 4.
17. Фосфатные производные по п.15, где R2', R3' и R4' все представляют Н; или один из R2', R3' и R4' является F или ОСН3, а другие представляют Н.
18. Фосфатные производные по п.15, где R1 и R1' представляют бензил.
19. Фосфатные производные по п.18, где R2', R3', R4', R2 и R5 все представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-.
20. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество фосфатного производного 2-арил-4-хинолона по одному любому из пп.1-19 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, раком почек, гепатомой или лейкемией.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где солидный рак является раком молочной железы у человека или раком толстой кишки.
23. Соединение 2-селенофен 4-хинолон следующей формулы IIb или IIc:
где R2', R3' и R4' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9, где n - целое число 0-4, Х представляет F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9, как указано выше.
где R2', R3' и R4' независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9, где n - целое число 0-4, Х представляет F, Cl или Br, и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(СН2)nCH3, Х или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9, как указано выше.
24. Соединение по п.23, где R2, R3, R4 и R5 все представляют Н; или один из R2, R3, R4 и R5 представляет F или ОСН3, а другие представляют Н; или R2 и R5 представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)nO-, где n - целое число от 0 до 4.
25. Соединение по п.24, где R2', R3' и R4' все представляют Н; или один из R2', R3' и R4' представляет F или ОСН3, а другие представляют Н.
26. Соединение по п.23, имеющее формулу IIb.
27. Соединение согласно п.26, где R2', R3', R4', R2 и R5 все представляют Н, и R3 и R4 вместе образуют -O(СН2)O-.
28. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество 2-селенофен 4-хинолона по одному любому из пп.23-27 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, раком почек, гепатомой или лейкемией.
30. Соединение 2-фенил 4-хинолон следующей формулы IIa:
где R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(CH2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число 0-4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(CH2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше;
при условии, что один из R2, R3, R4 и R5 представляет (CH2)qNR8R9, или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет (CH2)qNR8R9, где q - целое число 1-4, и R8 и R9 определены выше.
где R2', R3', R4', R5' и R6' независимо представляют Н, Y(CH2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
где n - целое число 0-4, Y представляет О или S, Х представляет F, Cl или Br и R8 и R9 независимо представляют (CH2)nCH3, где n - целое число 0-4;
R2, R3, R4 и R5 независимо представляют Н, Y(CH2)nCH3, X или (CH2)nNR8R9,
или R3 и R4 вместе образуют -Y(CH2)nY-, где n, Y, X, R8 и R9 определены выше;
при условии, что один из R2, R3, R4 и R5 представляет (CH2)qNR8R9, или один из R2', R3', R4', R5' и R6' представляет (CH2)qNR8R9, где q - целое число 1-4, и R8 и R9 определены выше.
31. Соединение по п.30, где R4 представляет (CH2)qNR8R9, и R2, R3 и R5 представляют Н, где q - целое число 1-4, R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 1-4.
32. Соединение по п.30, где R5' представляет (CH2)qNR8R9, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н, где q - целое число 1-4, R8 и R9 независимо представляют (СН2)nCH3, где n - целое число 1-4.
33. Соединение по п.31, где R4 представляет CH2N(С2Н5)2, R6' представляет F, и R2', R3', R4' и R5' представляют Н.
34. Соединение по п.31, где R4 представляет CH2N(C2H5)2, R2', R3', R4', R5' и R6' все представляют Н.
35. Соединение по п.32, где R4 представляет ОСН3, и R2, R3 и R5 представляют Н; и R5' представляет CH2N(С2Н5)2, и R2', R3', R4' и R6' представляют Н.
36. Фармацевтическая композиция для лизиса клеток солидного рака, которая включает в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество 2-фенил-4-хинолона по одному любому из пп.30-35 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, где солидный рак является раком молочной железы у человека, раком толстой кишки, раком легкого, меланомой, раком яичников, раком почек, раком желудка, раком простаты, карциномой слепой кишки, глиобластомой, раком кости, эпидемальной карциномой носоглотки, гепатомой или лейкемией.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где солидный рак является лейкемией.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87325806P | 2006-12-07 | 2006-12-07 | |
| US60/873,258 | 2006-12-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009124622A RU2009124622A (ru) | 2011-01-20 |
| RU2424245C2 true RU2424245C2 (ru) | 2011-07-20 |
Family
ID=39492568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009124622/04A RU2424245C2 (ru) | 2006-12-07 | 2007-12-07 | Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8440692B2 (ru) |
| EP (3) | EP2096924B1 (ru) |
| JP (3) | JP5102843B2 (ru) |
| KR (1) | KR101139413B1 (ru) |
| CN (1) | CN101583280B (ru) |
| AU (1) | AU2007328034B2 (ru) |
| CA (1) | CA2670292C (ru) |
| NZ (1) | NZ577130A (ru) |
| RU (1) | RU2424245C2 (ru) |
| TW (1) | TWI414293B (ru) |
| WO (1) | WO2008070176A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8524740B2 (en) | 2010-07-15 | 2013-09-03 | Tairx, Inc. | Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives |
| AU2011330730B2 (en) * | 2010-11-18 | 2016-02-18 | Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited | Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof |
| KR101460207B1 (ko) * | 2011-12-07 | 2014-11-11 | 세종대학교산학협력단 | 셀레노펜-접합 방향족 화합물을 포함하는 항암제 |
| US9624235B2 (en) * | 2012-01-31 | 2017-04-18 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Compounds and methods for inhibition of AP endonuclease-1/redox factor-1 (HAPE1) activity |
| CN102675200B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-04-09 | 中国药科大学 | 一类具有抗肿瘤活性的2-苯基-4-喹诺酮化合物、其制备方法及用途 |
| BR112017026104A2 (pt) * | 2015-06-03 | 2018-08-14 | Tairx Inc | novos usos de derivados de aril-quinolina como inibidores de mimetismo vasculogênico |
| WO2016201257A2 (en) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for identifying adp-ribosylated sites by mass spectrometry |
| CA3237199A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
| WO2025014773A1 (en) | 2023-07-07 | 2025-01-16 | Viridian Therapeutics, Inc. | Methods of treating chronic thyroid eye disease |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571822A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Antitumor compounds |
| US6894039B2 (en) * | 1996-06-03 | 2005-05-17 | Purdue Research Foundation | Selenophene anti-tumor agents |
| US6897316B2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-05-24 | China Medical University | Substituted 2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid compounds and their use as antitumor agents |
| RU2265602C2 (ru) * | 2000-07-21 | 2005-12-10 | Центарис Гмбх | Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток |
| US7078552B2 (en) * | 2000-04-27 | 2006-07-18 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-1 phosphate and combretastatin B-1 phosphate prodrugs |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3035650A1 (de) * | 1980-09-20 | 1982-05-06 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | (thiono) (thiol) phosphor(phosphon)-saeureester bzw. esteramide von substituierten 4-hydroxychinolinen, ihre herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| MA21528A1 (fr) * | 1988-04-06 | 1989-12-31 | Lipha | Composants substituants du flavonoide, leurs sels, leurs manufactures et produits contenant ces matieres . |
| DE69310367T2 (de) * | 1992-07-10 | 1997-08-14 | Glaxo Lab Sa | Anilide-derivate |
| AU4780793A (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-14 | Genelabs Technologies, Inc. | 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds |
| JPH0733743A (ja) * | 1993-07-22 | 1995-02-03 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−アリール−４−キノリノール誘導体 |
| EP1276739A2 (en) * | 2000-04-24 | 2003-01-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme |
| TW490462B (en) * | 2000-06-01 | 2002-06-11 | Nat Science Council | 2-Phenyl-4-quinazolinones compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions |
| US6569870B1 (en) * | 2000-09-25 | 2003-05-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Fluorinated quinolones as antimitotic and antitumor agents |
| US6916831B2 (en) * | 2003-02-24 | 2005-07-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Flavone acetic acid analogs and methods of use thereof |
| EP1802641B8 (en) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
-
2007
- 2007-12-07 RU RU2009124622/04A patent/RU2424245C2/ru active
- 2007-12-07 EP EP07853279A patent/EP2096924B1/en active Active
- 2007-12-07 JP JP2009540310A patent/JP5102843B2/ja active Active
- 2007-12-07 CA CA2670292A patent/CA2670292C/en active Active
- 2007-12-07 EP EP11010021.1A patent/EP2468747B1/en active Active
- 2007-12-07 EP EP11010020.3A patent/EP2455369B1/en active Active
- 2007-12-07 TW TW096146890A patent/TWI414293B/zh active
- 2007-12-07 CN CN2007800447969A patent/CN101583280B/zh active Active
- 2007-12-07 US US12/448,088 patent/US8440692B2/en active Active
- 2007-12-07 WO PCT/US2007/025056 patent/WO2008070176A1/en not_active Ceased
- 2007-12-07 AU AU2007328034A patent/AU2007328034B2/en active Active
- 2007-12-07 KR KR1020097014196A patent/KR101139413B1/ko active Active
- 2007-12-07 NZ NZ577130A patent/NZ577130A/en unknown
-
2012
- 2012-08-03 JP JP2012173104A patent/JP5969854B2/ja active Active
- 2012-08-03 JP JP2012173103A patent/JP5501414B2/ja active Active
-
2013
- 2013-05-13 US US13/892,522 patent/US9023866B2/en active Active
- 2013-05-13 US US13/892,545 patent/US9029394B2/en active Active
- 2013-05-13 US US13/892,576 patent/US9023867B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571822A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Antitumor compounds |
| US6894039B2 (en) * | 1996-06-03 | 2005-05-17 | Purdue Research Foundation | Selenophene anti-tumor agents |
| US7078552B2 (en) * | 2000-04-27 | 2006-07-18 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-1 phosphate and combretastatin B-1 phosphate prodrugs |
| RU2265602C2 (ru) * | 2000-07-21 | 2005-12-10 | Центарис Гмбх | Производные хинолина, способ их получения и их применение, лекарственное средство и способ ингибирования пролиферации опухолевых клеток |
| US6897316B2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-05-24 | China Medical University | Substituted 2-phenyl-4-quinolone-3-carboxylic acid compounds and their use as antitumor agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2424245C2 (ru) | Новые гидрофильные производные 2-арил-4-хинолонов в качестве противораковых агентов | |
| Bazin et al. | Synthesis and antiproliferative activity of benzofuran-based analogs of cercosporamide against non-small cell lung cancer cell lines | |
| KR100511626B1 (ko) | 퀴놀리논유도체의제조방법 | |
| KR100210214B1 (ko) | 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드-및-시안아미드, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도 | |
| KR101913194B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴-퀴놀린 유도체의 합성 및 이의 항암 효과 | |
| CN115703736B (zh) | 靶向于hdac和nad合成的多靶点抑制剂及其用途 | |
| WO2017198196A1 (zh) | 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物 | |
| JPS597168A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| CN102584764B (zh) | 2′-氯-4′-硝基黄酮及其衍生物以及它们的制备与应用 | |
| CN118994003A (zh) | 2-氧亚基-1h-喹啉-4-甲酸类衍生物及其制法和应用 | |
| JPH0328425B2 (ru) |