DE4338770A1

DE4338770A1 - Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶

Info

Publication number: DE4338770A1
Application number: DE19934338770
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr Lehr
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1993-11-12
Publication date: 1995-05-18
Also published as: WO1995013266A1; AU7690794A

Description

Die Erfindung betrifft Indol-2-alkansäuren und deren Derivate, welche das Enzym Phos pholipase A₂ hemmen. Die Verbindungen sind geeignet als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Darstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Hintergrund der Erfindung

Es ist bekannt, daß die Phospholipase A₂ hydrolytisch die Esterbindung in 2-Position von Membranphospholipiden spaltet, wobei freie Fettsäuren, hauptsächlich Arachidon säure, und Iyso-Phospholipide entstehen.

Die freigesetzte Arachidonsäure wird über den Cyclooxygenase-Weg zu den Prosta glandinen und Thromboxanen sowie über die Lipoxygenase-Wege zu den Leukotrienen und anderen hydroxylierten Fettsäuren metabolisiert. Die Prostaglandine sind an der Ent stehung des Schmerzes und des Fiebers sowie an entzündlichen Reaktionen wesentlich beteiligt. Leukotriene sind wichtige Mediatoren bei Entzündungsprozessen und bei ana phylaktischen und allergischen Vorgängen (Forth et al. Allgemeine und spezielle Pharma kologie und Toxikologie BI Wissenschaftsverlag Mannheim, Wien, Zürich 1987).

Die durch die Phospholipase A₂ gebildeten Iyso-Phospholipide besitzen zellschädigende Eigenschaften. Lyso-Phosphatidylserin führt zur Freisetzung des an allergischen Prozes sen beteiligten Histamins (Moreno et al. Agents Actions 1992, 36, 258). Lyso-Phospha tidylcholin wird darüberhinaus zum plättchenaktivierenden Faktor (PAF) metabolisiert, der ebenfalls ein wichtiger Mediator z. B. bei Entzündungen ist.

Da die Phospholipase A₂ das Schlüsselenzym für die Bildung der genannten pathophy siologisch bedeutsamen Mediatoren darstellt, lassen sich durch eine Hemmung des En zyms diese Mediatorwirkungen ausschalten.

Die pathophysiologische Bedeutung der Phospholipase A₂ zeigt sich auch daran, daß ihre Aktivität bei verschiedenen krankhaften Zuständen deutlich erhöht ist: so wurden zum Beispiel hohe Phospholipase A₂-Aktivitäten in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatischer Arthritis (Vadas et al. Life Sci. 1985, 36, 579), im Serum von Patienten mit Endotoxinschock (Vadas J. Lab. Clin. Med. 1984,104, 873) oder Pankreatitis (Ne valainer Scand. J. Gastroent. 1980,15, 641) sowie in der Epidermis von Patienten mit Psoriasis (Forster et al. Br. J. Derm. 1985, 112, 135) nachgewiesen (s. auch Wong et al. Adv. Exp. Med. Biol. 1990, Vol. 275 Phospholipase A₂: Role and Function in In flammation, Plenum Press, New York).

Gegenstand der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Indolverbindungen potente Phospholipase A₂- Inhibitoren sind und daher zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock, brauchbar sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Indolverbindungen der allgemeinen Formel:

worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₂-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:

1) Wasserstoff;
2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unter brochen sein kann;
3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
5) Halogen;
6) -CF₃;
7) -CN;
8) -NO₂;
9) -OR¹³;
10) -SR¹³;
11) -COOR¹³;
12) -COR¹⁴;
13) -COCH₂OH;
14) -NHCOR¹³;
15) -NR¹³R¹³;
16) -NHSO₂R¹⁵;
17) -SOR¹³;
18) -SO₂R¹³;
19) -CONR¹³R¹³;
20) -SO₂NR¹³R¹³;
21) -OOCR¹⁴;
22) -OOCNR¹³R¹³;
23) -OOCOR¹³;
24) -(CH₂)_rOR¹⁶;
25) -(CH₂)_rSR¹⁶;
26) -(CH₂)_rNHR¹⁶;
27) -(CH₂)_sR¹⁷;
28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;

R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, oder -(CH₂)_tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)_uCOOH oder -(CH₂)_uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4.

Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch verträglichen Salze und - im Falle der Carbonsäuren - auch die Ester der Verbindungen zur Anwendung in der Pharmazie.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze können Basenadditionssalze sein. Dazu zählen Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihy droxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.

Zu der Estern der Verbindungen zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolisier bare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, In danyl- und Methoxymethylenester.

Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Undecyl, Dodecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Cyclododecyl etc.

Der Ausdruck "Alkeny" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenylgrup pen, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Decenyl, Heptadecinyl, Cyclohexyl etc.

Der Ausdruck "Alkinyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Decinyl, Heptadecinyl etc.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen Kohlenwasserstoffring aus 3 bis 7 Kohlen stoffatomen, wie Cyclopropyl, Cylopentyl, Cyclohexyl etc.

Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkoxygrup pen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cyclohexyloxy etc.

Der Ausdruck "Alkylthio" umfaßt geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylthio gruppen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Cycloheptylthio etc.

Aryl steht vorzugsweise für Naphthyl oder Pyridyl und insbesondere für Phenyl.

Der Ausdruck "Halogenatom" umfaßt ein Fluor-, Chlor, Brom- oder Jodatom und ins besondere ein Fluor- oder Chloratom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Phospholipase A₂-Hem mer erwiesen. Die Verbindungen sind daher brauchbar als Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Produkte bzw. Folgeprodukte dieses Enzyms verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel zur Behandlung des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention und Behandlung von allergisch indu zierten Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit u. a.wirksame Antiphlogistika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und sind zur Throm boseprophylaxe und zur Prophylaxe des anaphylaktischen Schocks sowie zur Behand lung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese, brauchbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können alleine verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht, das heißt als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral, parenteral, durch Inhalation oder topisch (einschließlich dermal, transdermal, buccal und sublingual) verabreicht werden.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdün nungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können bei spielsweise als Tabletten oder Kapseln, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindmittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calci umphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Poly ethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeig neten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispiels weise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthal ten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit übli chen pharmazeutischen Trägern einsetzen. Für die Verabreichung durch Inhalation kön nen die Verbindungen in wäßriger oder teilweise wäßriger Lösung vorliegen, die in Form eines Aerosols angewendet werden kann. Mittel für die topische Anwendung können z. B. als pharmazeutisch verträgliche Puder, Lotionen, Salben, Cremes, Gele oder als thera peutische Systeme vorliegen, die therapeutisch wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Die erforderliche Dosierung ist abhängig von der Form des angewendeten pharmazeuti schen Mittels, von der Art der Anwendung, der Schwere der Symptome und dem spezi ellen Subjekt (Mensch oder Tier), das behandelt wird. Die Behandlung wird üblicherwei se mit einer Dosis begonnen, die unterhalb der optimalen Dosis liegt. Danach wird die Dosis erhöht, bis der für die gegebenen Bedingungen optimale Effekt erzielt wird. Im all gemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am besten in Konzentrationen verabreicht, mit welchen sich effektive Wirkungen erzielen lassen, ohne daß schädliche oder nachteilige Wirkungen auftreten. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Dazu wird in intakten Rinderthrombozyten die Phos pholipase A₂ mit Calcium Ionophor A23 187 stimuliert und dadurch die Freisetzung von Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden ausgelöst. Um die Metabolisierung des Enzymproduktes Arachidonsäure über den Cyclooxygenase-Weg und den 12-Lipoxy genase-Weg zu verhindern, wird dabei der duale Cyclooxygenase/12-Lipoxygenase-Inhi bitor 5,8,11,14-Eikosatetrainsäure zugesetzt. Nach Reinigung mittels Festphasenextrak tion wird die freigesetzte Arachidonsäure durch RP-HPLC mit UV-Detektion bestimmt. Die Hemmung des Enzyms durch eine Testsubstanz ergibt sich aus dem Verhältnis von der in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Testsubstanz gebildeten Arachidonsäure mengen. Nähere Angaben zum Testsystem erfolgen in den hinten angegebenen Beispie len.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den folgenden Methoden darstellen.

Methode 1

Indol-2-carbonsäureester 1 können mit Carbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressig säureanhydrid und Polyphosphorsäure, ggf. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. CH₂Cl₂ oder Nitrobenzol, oder mit Carbonsäurechloriden nach Friedel-Crafts zu 3-Acyl indol-2-carbonsäureestern 2 umgesetzt werden (vgl. Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4707-4716; Murakami et al. Heterocycles 1980, 14, 1939; Murakami et al. Heterocycles 1984, 22, 241-244; Murakami et al. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2023- 2035; Tani et al. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3261-3267). Diese Ester lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 4 alkylieren. Die N-Alkylierung erfolgt beispiels weise wie üblich unter Verwendung der entsprechenden Alkylhalogenide in Gegenwart einer Base, z. B. Alkalimetallalkoholat, wie Kalium-t-butylat, in einem inerten Lösungs mittel, wie DMSO oder dergleichen. Die N-Alkylierung läßt sich auch heterogen mit To luolsulfonsäurealkylestern oder Alkylhalogeniden unter Verwendung von Phasentrans pherkatalysatoren in einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, unter Zusatz von ge pulvertem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, durchführen. Aus 2 bzw. 4 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 3 bzw. 5. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letz tere Methode ist vor allem dünn angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydro lyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.

Methode 1

a) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH₂Cl₂; b) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl; (c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.

Methode 2

Verbindungen der Formel 5 lassen sich alternativ auch nach Methode 2 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 1. Die Indol-2-carbon säureester 1 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert.

Methode 2

a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäure, Trifluoressigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, CH₂Cl₂; (c) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.

Methode 3

Zur Darstellung von zu 3-Acylindol-2-carbonsäuren homologen Alkansäuren 9 bzw. 11 kann man z. B. von den Indol-2-alkansäureestern 2 ausgehen. Diese werden zunächst in Position 3 des Indols mittels Vilsmeier- oder Friedel-Crafts-Synthese acyliert. Die er haltenen Ester 8 lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 10 alkylieren. Die N- Alkylierung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 8 bzw. 10 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 9 bzw. 11. Die Esterspaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzylester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, erfolgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Ester gruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.

Methode 3

a) Carbonsäuredimethylamid, POCl₃, Benzol; (b) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl; (c) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.

Methode 4

Verbindungen der Formel 11 lassen sich alternativ auch nach Methode 4 darstellen. Die Reaktionen entsprechen im Prinzip den Reaktionen der Methode 3. Die Indol-2-carbon säureester 7 werden hierbei jedoch zunächst N-alkyliert und dann erst in Position 3 des Indols acyliert werden.

Methode 4

a) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oderAlkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO; (b) Carbonsäuredimethylamid, POCl₃, Benzol; c) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.

Methode 5

3-(1-Acylaminoalkyl)indol-2-alkansäuren 15 bzw. 17 können mit der in Methode 5 aufgezeigten Reaktionssequenz dargestellt werden. Ausgangsverbindungen sind dabei die 3-Acylindol-2-carbonsäureester 2 (s.Methode 1). Diese werden zunächst an der Keto gruppe reduktiv aminiert; die Aminierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, z. B. in Ethanol/Pyridin oder mit Ethanol/BaCO₃, zu den Oximen 13 und anschließender Reduktion der Oxime mit Zink in Natriumacetat/Eisessig. Acylierung der erhaltenen Aminfunktion, z. B. mit Carbonsäurechloriden in Gegenwart von Dimethylaminopyridin in Triethylamin/Chloroform, führt zu den Verbindungen 14. Diese lassen sich am Indolstickstoff zu den Verbindungen 16 alkylieren. Die N-Alkylie rung kann wie bei Methode 1 beschrieben durchgeführt werden. Aus 14 bzw. 16 erhält man durch Esterspaltung die erfindungsgemäßen Carbonsäuren 15 bzw. 17. Die Ester spaltung kann hydrolytisch, z. B. mit alkoholischer Kalilauge, oder im Falle der Benzyl ester auch hydrogenolytisch, z. B. in THF mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C, er folgen. Letztere Methode ist vor allem dann angezeigt, wenn neben dieser Estergruppe weitere hydrolyseempfindliche Funktionen in den Verbindungen enthalten sind.

Methode 5

a) Hydroxylamin-Hydrochlorid, Ethanol, Pyridin; (b) Zink, Natriumacetat, Eisessig; (c) Acylchlorid, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, CHCl₃; (d) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl; (e) p-Toluolsulfonsäureester bzw. Alkylhalogenid, (C₄H₉)₄NBr, NaOH pulv., Ether bzw. Ether/CH₂Cl₂ oder Alkylhalogenid, Kalium-t-butylat, DMSO.

Methode 6

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen Q für CH₂ steht, lassen sich beispielswei se aus den 3-Acylindol-Derivaten 4 bzw. 10 darstellen. Durch Reduktion der Ketogruppe z. B. mit NaBH₄/BF₃-Ethylether-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Lö sungsmittelgemisch, wie THF/Methylacetat, und anschließender Esterspaltung erhält man die gewünschten Indolderivate 18. Die Darstellung dieser Verbindungen aus 4 bzw. 10 ist alternativ z. B. auch durch Wolff-Kishner-Reduktion möglich.

Methode 6

a) NaBH₄, BF₃-Ethylester-Komplex, THF, Methylacetat; (b) ethanolische Kalilauge oder H₂, Pd/C, THF, wenn R¹⁹ = Benzyl.

Methode 7

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R² für -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂-C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff heteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H-oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet, lassen sich z. B. aus analogen Verbindungen, bei denen R² für -COOH oder -Y-COOH steht, wie bekannt darstellen (s. z. B. US Patent 4,808,608).

Repräsentative Verbindungen Die Tabellen 1 bis 4 zeigen repräsentative Verbindungen der Erfindung.

Tabelle 1

Tabelle 2

Tabelle 3

Tabelle 4

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Ansätze wurden unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt. Zur Säulenchro matographie (SC) wurde Kieselgel 60 (70-230 mesh ASTM) der Fa. Merck, Darmstadt, verwendet; die Substanzen wurden zum Auftragen auf die Säulen in Lösungsmitteln ge löst, deren Elutionsstärke geringer war als die Elutionsstärke des jeweils angegebenen Elutionsmittels (üblicherweise Toluol, CHCl₃ oder CH₂Cl₂ bzw. Mischungen dieser Lö sungsmittel mit Petrolether). Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Aufnah me der Massenspektren wurde chemisch mit CH₄-Gas bzw. CH₅⁺-Ionen ionisiert. Die NMR-Spektren sind 400 MHz-Spektren, die in CDCl₃ mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard vermessen wurden.

Beispiel 1 3-Octadecanovlindol-2-carbonsäure A. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester

Die Mischung aus 2.27 g (12 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 5.12 g (18 mmol) Octadecansäure, 550 mg Polyphosphorsäure, 40 ml absol. CH₂Cl₂ und 2.6 ml Trifluor essigsäureanhydrid wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des aus gefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel zunächst mit CH₂Cl₂/ Petrolether 3+1 und dann mit CH₂Cl₂ chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 2.28 g (42%)
Schmp.: 65-68°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 456 (71%), 428 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.41 (m, 28H, -(CH₂)₁₄-), 1.43 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.07 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 7.24 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.37 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.42 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.91 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.05 (s, 1H, < NH)

B. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und ex trahiert zweimal mit CH₂Cl₂. Die organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure gewa schen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausge fällt.
Ausbeute: 200 mg (47%)
Schmp.: 148-150°C
C₂₇H₄₁NO₃ (427.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.12-1.48 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.88 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 7.42-7.52 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.00 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 10.25 (s, 1H, < NH), 17.93 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 2 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure A. 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester

Die Mischung aus 456 mg (1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 1 A), 205 mg (1.1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0.1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extra hiert zweimal mit Ether, wobei zur besseren Phasentrennung NaCl zugegeben wird. Die Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück stand wird an Kieselgel mit Petrolethel/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Nach Einen gen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 350 mg (75%)
Schmp.: 45-48 °C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (61%), 442 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.07-1.39 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.42 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.90 (s, 3H, < N-CH₃), 4.47 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.94 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

B. 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

164 mg (0.35 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester werden ge mäß Beispiel 1 B verseift. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 123 mg (80%)
Schmp.: 108-111°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.14-1.43 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.70 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 3 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure A. 1-Methylindol-2-carbonsäureethylester

Die Mischung aus 1.89 g (10 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 2.05 g (11 mmol) p- Toluolsulfonsäuremethylester, 0.32 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 100 ml Ether und 0.48 g (12 mmol) pulverisiertem NaOH wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether nachge waschen. Die vereinigten Etherphasen werden eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert. Das nach Einengen der Eluate ver bleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit (vgl. Johnson et al. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 428)
Ausbeute: 1.54g (76%)
Schmp.: 63-64°C
C₁₂H₁₃NO₂ (203.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.09 (s, 3H, < N-CH₃), 4.38 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H, Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

B. 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 122 mg (0.6 mmol) 1-Methylindol-2-carbonsäureethylester, 130 mg (0.9 mmol) Octansäure, 27 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.13 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromato graphiert und der erhaltenen 1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 71 mg (38%)
Schmp.: 113-114°C
C₁₈H₂₃NO₃ (311.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.52 (m, 6H, -(CH₂)_3-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 4 3-Decanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 155 mg (0.9 mmol) Decansäure anstelle von Octan säure.
Ausbeute: 46 mg (23%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₀H₂₇NO₃ (329.4)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.23-1.41 (m, 10H, -(CH₂)_5-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.02 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 5 3-Dodecanoyl-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 182 mg (0.9 mmol) Dodecansäure anstelle von Oc tansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/Ethyl acetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 49 mg (23%)
Schmp.: 116-117°C
C₂₂H₃₁NO₃ (357.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 14H, -(CH₂)_7-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 6 1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 206 mg (0.9 mmol) Tetradecansäure anstelle von Oc tansäure. Abweichend davon erfolgt die Isolierung des 1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2- carbonsäureethylesters gemäß Beispiel 1 B; bei der Säulenchromatographie wird mit Pe trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 33mg (14%)
Schmp.: 118-119°C
C₂₄H₃₅NO₃ (385.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 18H, -(CH₂)_9-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 7.43- 7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.02 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 7 1-Methyl-3-(10-undecenol)indol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 166 mg (0.9 mmol) 10-Undecensäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 54 mg (26%)
Schmp.: 93-95°C
C₂₁H₂₇NO₃ (341.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 1.23-1.43 (m, 8H, -(CH₂)₄-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (q, 2H, -CH₂-CH=CH₂, J = 7 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, < N-CH₃), 4.92-5.02 (m, 2H, -CH=CH₂), 5.76-5.86 (m, 1H, -CH=CH₂), 7.43-7.53 (m, 2H, Arom.), 7.61 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 16.72 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 8 3-(4-Hexylbenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 206 mg (0.9 mmol) 4-Hexylbenzoesäure anstelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert; das Endprodukt wird aus Ethanol/Wasser ausgefällt.
Ausbeute: 32 mg (15%)
Schmp.: 114-116°C
C₂₃H₂₅NO₃ (363.5)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.90 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.24-1.46 (m, 6H, -(CH₂)_3-), 1.46-1.66 (m, 2H, -CH₂-), 1.68 (quint, 2H, Phenyl-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 2.73 (t, 2H, Phenyl-CH₂-, J = 7 Hz), 4.26 (s, 3H, < N-CH₃), 6.98 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.31 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7,41 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 14.58 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 9 3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 2-Dodecyloxybenzoesäure an stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 79 mg (28%)
Schmp.: 63-65°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.72 (quint, 2H, -CH₂-,J = 7 Hz), 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H, -CH₂- und -CH₂-), 1.04-1.15 (m, 2H, -CH₂-), 1.15-1.32 (m, 12H, -(CH₂)₆-), 3.75 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 6 Hz), 4.28 (s, 3H, < N-CH₃), 6.65 (d,1H, Arom., J = 7 Hz), 6.98 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.05 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.12 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.36 (t, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.47 (d, 1H, Arom., J = 7 Hz), 7.50 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.57 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.06 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 10 3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 3-Dodecyloxybenzoesäure an stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18 mg (6%)
Schmp.: 118-120°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.37 (m, 16H, -(CH₂)_8-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.77 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 3.97 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.27 (s, 3H, <N-CH₃), 6.96 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.11 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.19-7.22 (m, 1H, Arom.), 7.30-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.42 (m, 2H, Arom.), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 14.92 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 11 3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 3 B mit 276 mg (0.9 mmol) 4-Dodecyloxybenzoesäure an stelle von Octansäure. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Pe trolether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 95 mg (34%)
Schmp.: 90-92°C
C₂₉H₃₇NO₄ (463.6)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.18-1.41 (m, 16H, -(CH₂)_8-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.84 (quint, 2H, -O-CH₂-CH₂-, J = 7 Hz), 4.07 (t, 2H, -O-CH₂-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 6.96 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.11-7.15 (m, 2H, Arom.), 7.39-7.43 (m, 1H, Arom.), 7.53 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.82 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 14.75 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 12 1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 189 mg (1 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 135 mg (1.2 mmol) Kalium-t-butylat und 4 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110°C gerührt. An schließend gibt man 198 mg (1.2 mmol) 1-Bromhexan zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die or ganische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück stand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 29+1 chromatographiert und der er haltene 1-Alkyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 66mg (13%)
Schmp.: 75-77°C
C₃₃H₅₃NO₃ (511.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 0.89 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.55 (m, 34H, -(CH₂)₃- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂- CO- und -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J= 8 Hz), 16.67 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 13 1 -Dodecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 299 mg (1.2 mmol) 1-Bromdodecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 135 mg (23%)
Schmp.: 74-76°C
C₃₉H₆₅NO₃ (596.0)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.52 (m, 46H, -(CH₂)₉- und -(CH₂)14-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.73 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 14 1-Octadecyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 398 mg (1.2 mmol) 1-Bromoctadecan anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 200+3 eluiert.
Ausbeute: 174mg (26%)
Schmp.: 83-84°C
C₄₅H₇₇NO₃ (680.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.52 (m, 58H, -(CH₂)₁₅- und -(CH₂)₁₄-), 1.86 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO- und -CH₂-CH₂- N<, J = 7 Hz), 3.27 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.79 (t, 2H, -CH₂-N<, J = 7 Hz), 7.44 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.49 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.59 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 16.71 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 15 3-Octadecanoyl-1-(3-phenylpropyl)indol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 239 mg (1.2 mmol) 1-Brom-3-phenylpropan anstelle von 1-Bromhexan.
Ausbeute: 156 mg (29%)
Schmp.: 73-74°C
C₃₆H₅₁NO₃ (545.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.41 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.85 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.22 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 7 Hz), 2.79 (t, 2H, Phenyl- CH₂-, J = 7 Hz), 3.26 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.81 (t, 2H, -CH₂-N <, J = 7 Hz), 7.20-7.43 (m, 8H, Arom.), 7.98-8.00 (m, 1H, Arom.), 16.72 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 16 1-Benzyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 205 mg (1.2 mmol) Benzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 50mg (10%)
Schmp.: ab 87°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.13 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.09 (d, 2H, Arom.;J = 7 Hz), 7.21-7.30 (m, 3H, Arom.), 7.42-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.52-7.57 (m, 1H, Arom.), 8.03-8.06 (m, 1H, Arom.), 16.57 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 17 1-(4-Chlorbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 193 mg (1.2 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 18mg (3%)
Schmp.: 101-102°C
C₃₄H₄₆ClNO₃ (552.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.44 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.07 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.04 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.43-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.50-7.53 (m, 1H, Arom.), 8.04-8.06 (m, 1H, Arom.)

Beispiel 18 1-(4-Methylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 169 mg (1.2 mmol) 4-Methylbenzylchlorid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrol ether/Ethylacetat 19+1 eluiert.
Ausbeute: 109 mg (20%)
Schmp.: 102-103°C
C₃₅H₄₉NO₃ (531.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH_13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 2.28 (s, 3H, Phenyl-CH₃), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.09 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.00 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.06 (d, 2H, Arom., J= 8 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H, Arom.), 7.55-7.60 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.05 (m, 1H, Arom.), 16.54 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 19 1-(4-Carbamoylbenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 12 mit 169 mg (1.2 mmol) 4-Cyanobenzylbromid anstelle von 1-Bromhexan. Bei der Säulenchromatographie wird davon abweichend mit Petrol ether/Ethylacetat 9+1 eluiert. Nach der Verseifung wird ferner nicht mit Ether, sondern mit Ether/CH₂Cl₂ 3+1 extrahiert; das Produkt wird aus Ether ausgefällt.
Ausbeute: 39 mg (7%)
Schmp.: 158-160°C
C₃₅H₄₈N₂O₄ (560.8) Ber. C 74.96 H 8.63 N 5.00
Gef. C 74.91 H 8.34 N 5.29
IR (KBr): Vmax = 3400 (N-H), 1690 (C=O), 1630 (C=O) cm^-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.14-1.45 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.49 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.89 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 5.56 (breit, 1H, < NH), 5.98 (breit, 1H, < NH), 6.15 (s, 2H, -CH₂-N <), 7.15 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.43-7.52 (m, 3H, Arom.), 7.71 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.05-8.08 (m, 1H, Arom.), 16.56 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 20 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 1 A), 49 mg (0.44 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid wird 15 min im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach dem Ab kühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 1-(4-Methoxyben zyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Pro dukt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 57mg (10%)
Schmp.: 110-113°C
C₃₅H₄₉NO₄ (547.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, (CH₂)₁₃), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.75 (s, 3H, -O-CH₃), 6.06 (s, 2H, -CH₂-N<), 6.79 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.08 (d, 2H, Arom., J= 9 Hz), 7.41-7.46 (m, 2H, Arom.), 7.59-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.01-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.59 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 21 1-(3-Pyridylmethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 182 mg (0.4 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 1 A), 99 mg (0.88 mmol) Kalium-t-butylat, 3 ml absol. DMSO und 69 mg (0.44 mmol) 3-Picolylchlorid-Hydrochlorid wird 15 min im Ölbad bei 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit gesättigter NaCl-Lösung versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 chromatogra phiert. Der erhaltene 1-(3-Pyridylmethyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester wird mit 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Phosphatpuffer pH 4 und ex trahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden mit Phosphatpuffer pH 4 ge waschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylacetat aus gefällt.
Ausbeute: 22 mg (4%)
Schmp.: 132-133°C
C₃₃H₄₆N₂O₃ (518.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.20-1.43 (m, 26H, -(CH₂)₁₃-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.88 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.31 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.12 (s. 2H, -CH₂-N <), 7.18- 7.22 (m, 1H, Arom.), 7.43-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.52-7.59 (m, 1H, Arom.), 8.05-8.07 (m, 1H, Arom.), 8.48-8.51 (m, 2H, Arom.)

Beispiel 22 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure A. 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester

Die Mischung aus 302 mg (1.2 mmol) Indol-2-carbonsäurebenzylester, 512 mg (1.8 mmol) Octadecansäure, 55 mg Polyphosphorsäure, 8 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.26 ml Tri fluoressigsäureanhydrid wird 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 1. 19+ 1 und 2. 9+ 1 chromatographiert. Nach Einengen der Eluate bleibt das Produkt als Feststoff zurück.
Ausbeute: 218 mg (35%)
Schmp.: 82-85°C
C₃₄H₄₇NO₃ (517.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 518 (37%), 490 (62%), 234 (35%), 91(100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.37 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.64 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.99 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 5.40 (s, 2H, -COO-CH₂-), 7.22-7.25 (m, 1H, Arom.), 7.34-7.48 (m, 7H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 9.02 (s, 1H, < NH)

B. 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 52 mg (0. 1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester, 22 mg (0. 11 mmol) 4-Cyanobenzylbromid, 32 mg (0. 1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 40 mg (1 mmol) pulverisiertem NaOH wird 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ 1+ 1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat l. 9+1 und 2. 17+3 chromatographiert. Der erhaltene 1-(4-Cyanobenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäurebenzylester wird in 5 ml THF ge löst und nach Zusatz einer Spatelspitze Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre und unter kräftigem Rühren 1.5 h hydriert. Nach Zugabe von et was Kieselgur wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt aus Petrol ether ausgefällt.
Ausbeute: 15 mg (28%)
Schmp.: 122-124°C
C₃₅H₄₆N₂O₃ (542.8)
IR (KBr): Vmax = 2240 (CN), 1705 (C=O) cm^-1
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.61 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.89 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.33 (t, 2H, -CH₂-CO-, J= 7 Hz), 6.16 (s, 2H, -CH₂-N<), 7.16 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 7.46-7.49 (m, 3H, Arom.), 7.57 (d, 2H, Arom., J = 8 Hz), 8.07-8.09 (m, 1H, Arom.), 16.58 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 23 1-(4-Hydroxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Lösung von 27 mg (0.05 mmol) 1-(4-Methoxybenzyl)-3-octadecanoylindol-2-car bonsäure (s. Beispiel 20) in 5 ml absol. CH₂Cl₂ wird bei -20°C mit der Lösung von 0.025 ml BBr₃ in 1 ml absol. CH₂Cl₂ versetzt. Man rührt den Ansatz 1 h bei -20°C und läßt ihn dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Zusatz von verd. Salz säure wird zweimal mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und bis auf wenige ml eingeengt. Nach Zusatz von Petrolether und erneutem Einengen fällt das Produkt aus.
Ausbeute: 25 mg (94%)
Schmp.: 119-122°C
C₃₄4H₄₇NO₄ (533.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.87 (quint, 4H, -CH₂-CH₂-CO-, J= 7 Hz), 3.30 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 6.03 (s, 2H, -CH₂-N <), 6.70 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.01 (d, 2H, Arom., J = 9 Hz), 7.42-7.48 (m, 2H, Arom.), 7.60-7.62 (m, 1H, Arom.), 8.02-8.04 (m, 1H, Arom.), 16.70 (breit, 1H, -COOH)

Beispiel 24 1-(3-Hydroxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure A. 1-(3-Acetoxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester

Die Mischung aus 114 mg (0.6 mmol) Indol-2-carbonsäureethylester, 67 mg (0.6 mmol) Kalium-t-butylat und 3 ml absol. DMSO wird 15 min im Ölbad bei 110°C gerührt. An schließend gibt man die Lösung von 109 mg (0.6 mmol) Essigsäure-(3-brompropyl)ester zu und erhitzt den Ansatz weitere 15 min. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lö sungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 228 mg (0.8 mmol) Octadecansäure, 35 mg Polyphosphorsäure, 3 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.17 ml Trifluoressigsäureanhydrid ge geben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesät tigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lö sungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 9+1 chromatographiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung des Elutionsmittels als wachsarti ge Substanz zurück.
Ausbeute: 97 mg (3%)
C₃₄H₅₃NO₅ (555.8)
MS: m/z (rel.Int.) = 556 (56%), 528 (100%), 331(40%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.43 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.41 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.05 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.17 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N<, J = 6.4 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.09 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.45 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.45 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 7.27-7.30 (m, 1H, Arom.), 7.35-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.90 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

B. 1-(3-Hydroxypopyl)-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 83 mg (0.15 mmol) 1-(3-Acetoxypropyl)-3-octadecanoylindol-2-car bonsäureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 1.5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 4. 1 g Na₂HPO₄·H₂O in 80 ml Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 36 mg (49%)
Schmp.: 77-80°C
C₃₀H₄₇NO₄ (485.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.47 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 2.15 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-N <, J = 6 Hz), 3.28 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.66 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H, -CH₂-), 7.45 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.50 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.01 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

Beispiel 25 4-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 224 mg (1 mmol) 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester, 205 mg (1. 1 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 32 mg (0. 1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether und 48 mg (1.2 mmol) pulverisiertem NaOH wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt, der Filterkuchen mit Ether/CH₂Cl₂ 1+1 nachgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand werden 427 mg (1.5 mmol) Octadecansäure, 67 mg Polyphosphorsäure, 6 ml absol. CH₂Cl₂ und 0.33 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Man rührt die Mischung 4 h bei Raumtemperatur, versetzt anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung und extrahiert mit Ether. Die organi sche Phase wird mit NaCl-haltiger 1 M NaOH gewaschen und nach Zusatz von Kieselgur zur Entfernung des ausgefallenen Octadecanoats abgesaugt. Die Etherphase wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/ Ethylacetat 19+1 chromatographiert und der erhaltene 3-Acylindol-2-carbonsäureester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extraktion der gebildeten Carbonsäure Ether an statt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 130 mg (27%)
Schmp.: 130-132°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476. 1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.13-1.45 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.80 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.08 (s, 3H, < N-CH₃), 7.18-7.34 (m, 3H, Arom.)

Beispiel 26 5-Chlor-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 25 mit 5-Chlorindol-2-carbonsäureethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester.
Ausbeute: 112 mg (24%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₈H₄₂ClNO₃ (476.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.42 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.48 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.86 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.22 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.25 (s, 3H, < N-CH₃), 7.47 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.54 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz), 7.98 (d, 1H, Arom., J = 2 Hz)

Beispiel 27 5-Methoxy-1-methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 25 mit 219 mg (1 mmol) 5-Methoxyindol-2-carbonsäure ethylester anstelle von 4-Chlorindol-2-carbonsäureethylester. Die Reaktionszeit bei der N- Methylierung beträgt jedoch 15 h. Das Endprodukt wird aus Petrolether und danach zur weiteren Reinigung aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 42 mg (%)
Schmp.: 97-99°C
C₂₉H₄₅NO₄ (471.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.18-1.69 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.86 (quint 2H -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.21 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.93 (s, 3H, -CH₃), 4.25 (s, 3H, -CH₃), 7.16 (dd, 1H, Arom., J = 2 Hz und 9 Hz), 7.35 (s, 1H, Arom.), 7.51 (d, 1H, Arom., J = 9 Hz)

Beispiel 28 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäure A. 3.Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester

Zur siedenden Lösung von 374 mg (1.2 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 153 mg (1 mmol) POCl₃ in 10 ml absol. Benzol setzt man 203 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-essig säureethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986,119, 2069-2074), gelöst in 3 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Natriuinace tat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rück fluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2 chroma tographiert und das Produkt aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 222 mg (47%)
Schmp.: 86-97°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel. Int) = 470 (100%), 468 (16%), 424 (8%), 245 (9%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.43 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.32 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.26 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 4.40 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.23-7.29 (m, 2H, Arom.), 7.42-7.44 (m, 1H, Arom.), 7.88-7.90 (m, 1H, Arom.), 10.09 (s, 1H, < NH)

B. 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäure

80 mg (0.17 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester werden gemäß Bei spiel 1 B verseift. Die Reaktionszeit beträgt jedoch nur 15 min; außerdem wird zur Ex traktion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet und das Produkt aus Petrolether anstatt aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 59 mg (79%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₈H₄₃NO₃ (441.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.41 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 4.12 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.28-7.35 (m, 2H, Arom.), 7.45-7.47 (m, 1H, Arom.), 7.81-7.83 (m, 1H, Arom.), 10.17 (s, 1H, < NH)

Beispiel 29 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-essigsäure

Die Mischung aus 80 mg (0.1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester (s. Beispiel 28 A), 32 mg (0.19 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 22 mg (0.07 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 10 ml Ether, 5 ml CH₂Cl₂ und 105 mg (2.6 mmol) pulve risiertem NaOH wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ 1+1 nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 17+3 chromatographiert. Der erhaltene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-essigsäureethylester wird dann gemäß Beispiel 28 B verseift.
Ausbeute: 22 mg (28%)
Schmp.: 119-121°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.39 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.45 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.83 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.91 (s, 3H, < N-CH₃), 4.09 (s, 2H, -CH₂-COO-), 7.33-7.44 (m, 3H, Arom.), 7.82-7.85 (m, 1H, Arom.), 13.05 (s, 1H, -COOH)

Beispiel 30 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure A. 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester

Zur siedenden Lösung von 137 mg (0.44 mmol) Octadecansäuredimethylamid und 61 mg (0.4 mmol) POCl₃ in 8 ml absol. Benzol setzt man 81 mg (0.4 mmol) Indol-2-yl-propi onsäuremethylester (Capuano et al. Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074), gelöst in 2 ml absol. Benzol, zu und kocht 3 h unter Rückfluß. Nach Zugabe der Lösung von 1 g Na triumacetat in 4 ml Wasser wird die Mischung weitere 15 min unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Petrolether ausgefällt.
Ausbeute: 126 mg (67%)
Schmp.: 91-93°C
C₃₀H₄₇NO₃ (469.7)
MS: m/z (rel.Int.) = 470 (80%), 438 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.16-1.37 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.02 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.46 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.67 (s, 3H, -O-CH₃), 7.21-7.25 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.), 9.22 (s, 1H, < NH)

B. 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäure

70 mg (0. 15 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester werden gemäß Beispiel 28 B verseift.
Ausbeute: 42 mg (61%)
Schmp.: 134-136°C
C₂₉H₄₅NO₃ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.21-1.37 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.44 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.78 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.90 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 3.03 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.44 (t, 2H, -CH₂-, J = 6 Hz), 7.21-7.28 (m, 2H, Arom.), 7.37-7.39 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.88 (m, 1H, Arom.)

Beispiel 31 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-propionsäure

Die Mischung aus 46 mg (0. 1 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-yl-propionsäuremethylester (s. Beispiel 30 A), 20 mg (0. 11 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethylester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 2 ml CH₂Cl₂ und 60 mg (1.5 mmol) pulverisiertem NaOH wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der An satz abgesaugt und der Filterkuchen zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ (1+1) nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der entstandene 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-yl-pro pionsäuremethylester aus Methanol ausgefällt. Dieser wird dann gemäß Beispiel 28 B verseift.
Ausbeute: 22 mg (47%)
Schmp.: 106-108°C
C₂₃H₄₇NO₃ (469.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.17-1.38 (m, 26H, -(CH₂)_13-), 1.43 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.79 (quint, 2H, CH₂-CH₂-CO-Aryl, J = 7 Hz), 2.83 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.05 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 7 Hz), 3.47 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.80 (s, 3H, < N-CH₃), 7.28-7.32 (m, 2H, Arom.), 7.36-7.40 (m, 1H, Arom.), 7.86-7.91 (m , 1H, Arom.)

Beispiel 32 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure A. 3-(1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester

Die Mischung aus 2.28 g (5 mmol) 3-Octadecanoylindol-2-carbonsäureethylester (s. Bei spiel 1 A), 850 mgHydroxylamin-Hydrochlorid, 40 ml absol. Ethanol und 13 ml absol. Pyridin wird 2 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Was ser verdünnt, mit verd. H₃PO₄ angesäuert und zweimal mit Ether/CH₂Cl₂ 3+1 extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether versetzt und kurze Zeit stehen gelassen. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt; aus dem Filtrat wird das Produkt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, mit Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 7+3 rasch eluieren) isoliert. Nach Einengen der Produktfraktionen bleibt ein Öl zurück, das nach ei niger Zeit kristallisiert.
Ausbeute: 0.78g (33%)
Schmp.: 71-74°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
MS: m/z(rel.Int.) = 471(45%), 427(100%), 215(62%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.35 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.39 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J =7 Hz), 1.44 (quint, 2H, -CH₂,-CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 2.87 (t, 2H, -CH₂-CNOH-, J = 8 Hz), 4.40 (g, 2H, -O-CH₂- CH₃, J =7 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H, Arom.), 7.28-7.33 (m, 2H, Arom.), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 9.16 (s, 1H, < CNOH)

B. 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester

235 mg (0.5 mmol) 3-(1-Hydroxyiminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester und 1.7 g Natriumacetat werden in 30 ml Eisessig gelöst. Nach Zusatz von 1 g Zinkstaub wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 350 ml eisgekühlte 2 M NaOH ge gossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit der Lösung von 86 mg (0.7 mmol) 4-Dimethylamino pyridin und 1 ml absol. Triethylamin in 5 ml CHCl₃ und unmittelbar danach mit der Lö sung von 182 mg (0.6 mmol) Octadecansäurechlorid in 5 ml CHCl₃ versetzt. Man rührt 15 min, gibt dann verd. Salzsäure zu und extrahiert zweimal mit Ether. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Petrolether/Ethylacetat 1. 8.5+1.5 und 2. 8+2 chromatographiert und das Produkt aus Petrolether umkristallisiert.
Ausbeute: 203 g (56%)
Schmp.: 84-86°C
C₄₇H₈₂N₂O₃ (723.2)
MS: m/z (rel.Int.) = 724 (10%), 695 (20%), 483 (9%), 412 (38%), 391(90 ), 284 (79%), 149(100%), 113(41%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.08-1.39 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.57-1.65 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.76-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.17 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 4.46 (g, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.73-5.79 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 1H, Arom.), 7.32-7.37 (m, 2H, Arom.), 7.65 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.74 (s, 1H, 3< NH)

C. 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 72 mg (0. 1 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbon säureethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit Wasser, säuert mit 10%-iger Salzsäure an und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 33 mg (47%)
Schmp.: 56-58°C
C₄₅H₇₈N₂O₃ (695.1)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.38 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)₁₅-), 1.52-1.64 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 1.97-2.07 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.20 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 5.47-5.53 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.96 (breit, 1H, < CH-NH-CO-), 7.15 (t, 1H, Arom., J= 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.76 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.92 (s, 1H, < NH)

Beispiel 33 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure A. 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäureethylester-

Darstellung gemäß Beispiel 32 B mit 101 mg (0.6 mmol) 3-Phenylpropionsäurechlorid anstelle von Octadecansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrol ether/Ethylacetat 1. 7.5+2.5 und 2. 7+3 eluiert. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Elutionsmittels als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 153 mg (52%)
C₃₈H₅₆N₂O₃ (588.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 589 (66%), 561(100%), 412 (99%), 349 (53%), 150 (65%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.44 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.70-1.87 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.40-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88-3.01 (m, 2H, -CH₂-), 4.41 (q, 2H, -O-CH₂-CH3, J = 7 Hz), 5.70-5.76 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.11-7.22 (m, 6H, Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.62 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.75 (s, 1H, < NH)

B. 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure

Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäureethylester- gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Entfernung der Lösungsmittel als wachs artige Substanz zurück.
Ausbeute: 41 mg (73%)
C₃₆H₅₂N₂O₃ (560.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.00-1.37 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.87-2.00 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.44-2.57 (m, 2H, -CH₂-), 2.87-2.98 (m, 2H, -CH₂-), 5.45-5.51 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.84 (m, 1H, < CH-NH- CO-), 7.08-7.15 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.67 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 8.89 (s, 1H, < NH)

Beispiel 34 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure A. 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester

Darstellung gemäß Beispiel 32 B mit 47 mg (0.6 mmol) Acetylchlorid anstelle von Octa decansäurechlorid. Bei der Säulenchromatographie wird mit Petrolether/Ethylacetat 1. 7+3 und 2. 1+1 eluiert. Das nach Einengen der Produktfraktionen zurückbleibende Öl kristallisiert nach einiger Zeit.
Ausbeute: 95 mg (38%)
Schmp.: 98-101°C
C₃₁H₅₀N₂O₃ (498.9)
MS: m/z (rel.Int.) = 499 (76%), 471(90%), 440 (73%), 412 (93%), 259 (100%)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.09-1.41 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.47 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.75-1.94 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.46 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.71-5.77 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.16-7.20 (m, 1H, Arom.), 7.33-7.38 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H < CH-NH-CO-, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, Arom., J= 9 Hz), 8.76 (s, 1H, < NH)

B. 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 50 mg (0.1 mmol) 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure ethylester, 15 ml Ethanol und 5 ml 10%-iger wäßriger KOH-Lösung wird 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend versetzt man mit 2.5%-iger Na₂CO₃-Lösung und wäscht mit Ether. Die wäßrige Phase wird vorsichtig mit verd. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und einge engt. Das Produkt bleibt als Öl zurück.
Ausbeute: 22 mg (73%)
Schmp.: ab 65°C
C₂₉H₄₆N₂O₃ (470.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.08-1.38 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.93-2.05 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.02 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.54-5.60 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.78 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 8.96 (s, 1H, < NH)

Beispiel 35 1 -Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure A. 1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylest-er

Die Mischung aus 108 mg (0.15 mmol) 3-(1-Octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-car bonsäureethylester (s. Beispiel 32 B), 32 mg (0.17 mmol) p-Toluolsulfonsäuremethyl ester, 13 mg (0.04 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 5 ml Ether, 5 ml CH₂Cl₂ und 16 mg (0.4 mmol) pulverisiertem NaOH wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird zweimal mit verd. Na₂CO₃-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 82 mg (74%)
Schmp.: 78-80°C
C₄₈H₈₄N₂O₃ (737.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.04-1.41 (m, 58H, -(CH₂)_14- und -(CH₂)_15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.53-1.67 (m, 2H, -CH₂-CH₂-CO-), 1.75-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.14 (t, 2H, -CH₂-CO-, J = 8 Hz), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.48 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J= 7 Hz), 5.77-5.83 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.19 (m, 2H < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.39 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)

B. 1-Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure

Darstellung aus 1 -Methyl-3-(1-octadecanoylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethyleste-r gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zu rück.
Ausbeute: 32 mg (45%)
Schmp.: 110-113°C
C₄₆H₈₀N₂O₃ (709.2)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 6H, -CH₃ und -CH₃, J = 7 Hz), 1.07-1.34 (m, 58H, -(CH₂)₁₄- und -(CH₂)_15-), 1.46-1.66 (m 2H -CH₂-CH₂-CO-), 2.07-2.23 (m, 4H, -CH₂-CH < und -CH₂-CO-), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.08-5.14 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.33 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.13 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.33 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.66 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

Beispiel 36 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure A. 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäuree-thylester

Darstellung aus 3-[1-(3-Phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäureethylester- (s. Beispiel 33 A) gemäß Beispiel 35 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchroma tographie (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 9+1 und 2. 8+2) gereinigt. Nach Entfer nung des Elutionsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 71 mg (79%)
C₃₉H₅₈N₂O₃ (602.9)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.05-1.37 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.46 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.69-1.89 (m, 2H, -CH₂-CH<), 2.38-2.50 (m, 2H, -CH₂-), 2.86-3.00 (m, 2H, -CH₂-), 3.97 (s, 3H, -CO-CH₃), 4.43 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.08 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 9.5 Hz), 7.10-7.18 (m, 6H, Arom.), 7.29-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.79 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

B. 1-Methyl-3-[1-(3-phenylpropionylamino)octadecyl]indol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als wachsartige Substanz zurück.
Ausbeute: 42 mg (73%)
C₃₇H₅₄N₂O₃ (574.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃,J = 7 Hz), 1.03-1.37 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.89-2.08 (m, 2H, -CH₂-CH <), 2.43-2.55 (m, 2H, -CH₂-), 2.88 (t, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 3.92 (s, 3H, -CO-CH₃), 5.04-5.10 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.26 (d,1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.04-7. 14 (m, 6H, Arom.), 7.34 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.39 (d,1H, Arom., J = 8 Hz), 7.51 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)

Beispiel 37 1-Methyl-3-(1-acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure A. 1-Methyl-3-(1-acetylaminoctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester

Darstellung aus 3-(1-Acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäureethylester (s. Beispiel 34 A) gemäß Beispiel 35 A. Das Produkt wird jedoch durch Säulenchromatographie (Kie selgel, Petrolether/Ethylacetat 1. 8+2 und 2. 9+1) gereinigt. Nach Entfernung des Eluti onsmittels bleibt das Produkt als wachsartige Substanz zurück. Ausbeute: 70 mg (91%)
C₃₂H₅₂N₂O₃ (512.8)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.03-1.42 (m, 30H, -(CH₂)_15-), 1.49 (t, 3H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 1.74-1.97 (m, 2H, -CH₂-CH <), 1.95 (s, 3H, -CO-CH₃), 3.97 (s, 3H, < N-CH₃), 4.49 (q, 2H, -O-CH₂-CH₃, J = 7 Hz), 5.76-5.82 (m, 1H, -CH₂-CH <), 7.15-7.20 (m, 2H, < CH-NH- CO- und Arom.), 7.33-7.40 (m, 2H, Arom.), 7.85 (d, 1H, Arom., J=8Hz)

B. 1-Methyl-3(1-acetylaminooctadecyl)indol-2-carbonsäure

Darstellung gemäß Beispiel 32 C. Das Produkt bleibt nach Einengen der Etherphase als Feststoff zurück.
Ausbeute: 33 mg (68%)
Schmp.: 134-137°C
C₃₀H₄₈N₂O₃ (484.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.05-1.36 (m, 30H, -(CH_15-), 1.99 (s, 3H, -CO-CH₃), 2.04-2.19 (m, 2H, -CH₂-CH <), 3.92 (s, 3H, < N-CH₃), 5.10-5.16 (m, 1H, -CH₂-CH <), 6.41 (d, 1H, < CH-NH-CO-, J = 6 Hz), 7.14 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.35 (t, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.40 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz), 7.68 (d, 1H, Arom., J = 8 Hz)

Beispiel 38 1-Methyl-3-octadecylindol-2-carbonsäure

Die Mischung aus 94 mg (0.2 mmol) 1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäureethyl ester (s. Beispiel 2 A), 2 ml absol. THF, 3 ml absol. Methylacetat, 40 mg NaBH₄ und 0.2 ml BF₃-Ethylether-Komplex wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 2 ml Methanol (50%) rührt man weitere 15 min, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert zweimal mit Ether. Die organischen Phasen werden eingeengt und der erhaltene 1-Methyl- 3-octadecylindol-2-carbonsäureethylester gemäß Beispiel 1 B verseift, wobei zur Extrak tion der gebildeten Carbonsäure Ether anstatt CH₂Cl₂ verwendet wird. Das Produkt wird aus Methanol ausgefällt.
Ausbeute: 24 mg (26%)
Schmp.: 87-90°C
C₃₀H₄₉NO₂ (455.7)
¹H-NMR: δ (ppm) = 0.88 (t, 3H, -CH₃, J = 7 Hz), 1.11-1.39 (m, 28H, -(CH₂)_14-), 1.41 (quint, 2H, -CH₂-, J = 7 Hz), 1.68 (quint, 2H, -CH₂-CH₂-Indolyl, J = 7 Hz), 3.15 (t, 2H, -CH₂-CO-Indolyl, J = 7 Hz), 4.05 (s, 3H, <N-CH₃), 7.13-7.17 (m, 1H, Arom.), 7.36-7.41 (m, 2H, Arom.), 7.70 (d, 1H, Arom., J= 8Hz)

Beispiel 39

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich anhand der Hemmung der Phospholipase A₂ bestimmen. Die verwendete Testmethode wurde bereits beschrie ben (s. Lehr Matthias: In-vitro assay for the evaluation of phospholipase A₂ inhibitors using bovine platelets and HPLC with UV-detection. Pharm. Pharmacol. Lett. 1992, 2, 176-179).

Die Testsubstanzen wurden üblicherweise in DMSO, ggf. unter Erwärmen, gelöst. Bei Substanzen, die sich in diesem Lösungsmittel nicht lösten, wurde als Lösungsmittel die Mischung aus DMSO/0.05M ethanolischer NaOH (1+1) verwendet. Im letzteren Fall wurde abweichend von oben zitierter Vorschrift nicht die Thrombozytensuspension zur Testsubstanzlösung sondern umgekehrt die Testsubstanzlösung zur Thrombozytensus pension zupipettiert.

Die bei der Testung erfindungsgemäßer Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 aufgeführt. Für den bereits bekannten PLA₂-Inhibitor N-(S)- Hexadecyl-2-pyrrolidincarboxamid (McGregor et al. US Patent 4792555) wurde mit dem verwendeten Testsystem der in Tabelle 6 angegebene Hemmwert erhalten.

Verbindung von Beispiel Nr.
% Hemmung der PLA₂ bei 10 µM
2
61
5	62
6	63
9	82
10	79
11	76
12	75

Verbindung

% Hemmung der PLA₂ bei 10 µM

N-(S)-Hexadecyl-2-pyrrol 00160 00070 552 001000280000000200012000285910004900040 0002004338770 00004 00041idincarboxamid

42

Claims

1. Substituierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel: worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z-Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z- OR¹⁶, -Z-SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet; R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:

1) Wasserstoff;
2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unter brochen sein kann;
3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann;
5) Halogen;
6) -CF₃;
7) -CN;
8) -NO₂;
9) -OR¹³;
10) -SR¹³;
11) -COOR¹³;
12) -COR¹⁴;
13) -COCH₂OH;
14) -NHCOR¹³;
15) -NR³R¹³;
16) -NHSO₂R¹⁵;
17) -SOR¹³;
18) -SO₂R¹³;
19) -CONR¹³R¹³;
20) -SO₂NR¹³R¹³;
21) -OOCR¹⁴;
22) -OOCNR¹³R¹³;
23) -OOCOR¹³;
24) -(CH₂)_rOR¹⁶;
25) -(CH₂)_rSR¹⁶;
26) -(CH₂)_rNHR¹⁶;
27) -(CH₂)_sR¹⁷;
28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;

R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoffheteroatom unterbrochen sein kann, oder -(CH₂)_tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³, -CF₃, -(CH₂)_uCOOH oder -(CH₂)_uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin
R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl gruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH, -Y-COOH, -Tz, oder -Y-Tz steht, wobei Y eine C₁-C₈-Alkyl- bzw. C₂- C₈-Alkenylgruppe und Tz 1H- oder 2H-Tetrazol-5-yl bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
für eine Alylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, -Z- SR¹⁶ oder -Z-NHR¹⁶, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeu tet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:

1) Wasserstoff;
2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe;
3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
4) C₂-C₂₀-Alkinylgruppe;
5) Halogen;
6) -CF₃;
7) -CN;
8) -NO₂;
9) -OR¹³;
10) -SR¹³;
11) -COOR¹³;
12) -COR¹⁴;
13) -COCH₂OH;
14) -NHCOR¹³;
15) -NR¹³R¹³;
16) -NHSO₂R¹⁵;
17) -SOR¹³;
18) -SO₂R¹³;
19) -CONR¹³R¹³;
20) -SO₂NR¹³R¹³;
21) -OOCR¹⁴;
22) -OOCNR¹³R¹³;
23) -OOCOR¹³;
24) -(CH₂)_rOR¹⁶;
25) -(CH₂)_rSR¹⁶;
26) -(CH₂)_rNHR¹⁶;
27) -(CH₂)_sR¹⁷;
28) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;

R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe oder -(CH₂)_tR⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, R¹³, -CF₃, -(CH₂)_uCOOH oder -(CH₂)_uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin R¹ für X, Aryl oder -X-Aryl steht, wobei X eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenyl gruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁶ und R⁷ substituierte Aryl gruppe bedeutet;
R² für -COOH oder -Y-COOH, wobei Y eine C₁-C₈-Alkylgruppe bedeutet;
R³ steht für ein Wasserstoffatom; für eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe; für eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe; für -Z- Aryl, wobei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R⁸ und R⁹ substituierte Arylgruppe bedeutet; für -Z-OR¹⁶, wo bei Z eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₂₀-Alkenylgruppe bedeutet;
Q steht für CO, CH₂ und CHNHCOR¹⁰, wobei R¹⁰ für W, Aryl oder -W-Aryl steht und W eine C₁-C₁₉-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe und Aryl eine Arylgruppe oder eine mit den Resten R¹¹ und R¹² substituierte Arylgruppe bedeutet;
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹ und R¹² sind unabhängig voneinander gewählt aus:

1) Wasserstoff;
2) C₁-C₂₀-Alkylgruppe;
3) C₂-C₂₀-Alkenylgruppe;
4) Halogen;
5) -CF₃;
6) -CN;
7) -NO₂;
8) -OR¹³;
9) -SR¹³;
10) -COOR¹³;
11) -COR¹⁴;
12) -COCH₂OH;
13) -NHCOR¹³;
14) -NR¹³R¹³;
15) -NHSO₂R¹⁵;
16) -SOR¹³;
17) -SO₂R¹³;
18) -CONR¹³R¹³;
19) -SO₂NR¹³R¹³;
20) -OOCR¹⁴;
21) -OOCNR¹³R¹³;
22) -OOCOR¹³;
23) -(CH₂)_rOR¹⁶;
24) -(CH₂)_sR¹⁷;
25) Perhalo-C₁-C₆-Alkenyl;

R¹³ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C₁-C₂₀-Alkyl- bzw. C₂-C₁₉-Alkenylgruppe oder -(CH₂)_tR¹⁷;
R¹⁴ bedeutet jeweils unabhängig voneinander, R¹³, -CF₃, -(CH2)_uCOOH oder -(CH₂)_uCOOR¹⁹;
R¹⁵ bedeutet jeweils unabhängig voneinander R¹³ oder CF₃;
R¹⁶ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder -COR¹⁹;
R¹⁷ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Aryl, substituiert mit einer oder zwei R¹⁸-Gruppen;
R¹⁸ bedeutet jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C₁-C₁₂-Alkyl, C₁-C₁₂-Alkoxy, C₁-C₁₂-Alkylthio, C₁-C₁₂-Alkylsulfonyl, C₁-C₁₂-Alkylcarbonyl, -CF₃, -CN oder NO₂;
R¹⁹ bedeutet jeweils unabhängig voneinander C₁-C₆-Alkyl, Benzyl oder Phenyl;
r ist 1 bis 20;
s und t sind jeweils unabhängig voneinander 0 bis 12;
u ist 0 bis 4;
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und Ester zur Anwendung in der Phar mazie.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
1-Methyl-3-octanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-decanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-dodecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-tetradecanoylindol-2-carbonsäure
1-Methyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure
3-(2-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(3-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
3-(4-Dodecyloxybenzoyl)-1-methylindol-2-carbonsäure
1-Hexyl-3-octadecanoylindol-2-carbonsäure.

5. Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolverbindungen gemäß Anspruch 1, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man

A) in eine Verbindung der allgemeinen Formel: in der R³ für ein Wasserstoffatom steht und in der R¹, R², R⁴, R⁵ und Q den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest R³ einführt, der den in Anspruch 1 für R³ angegebenen Bedeutungen ent spricht. Gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen.
B) in eine Verbindung der allgemeinen Formel: in der Q-R¹ für ein Wasserstoffatom steht und in der R², R³, R⁴ und R⁵ den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen entsprechen, in einer gegebenenfalls mehrstufigen Reaktion einen Rest Q-R¹ einführt, der den in Anspruch 1 für Q-R¹ angegebenen Bedeutungen entspricht. Gegebenenfalls kann sich dieser Reaktion eine Esterspaltung anschließen.

6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem der An sprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und/oder Zusatzstoffen.

7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 6 zur Verwendung als Hemmstoff der Phospholipase A₂.

8. Verwendung von wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine erhöhte Aktivität der Phospholipase A₂ verursacht bzw. mitverursacht werden, wie zum Beispiel Entzündungen, Allergien, Asthma, Psoriasis und Endotoxinschock.

9. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in einer zur Verabreichung geeigneten Form bereitstellt, gegebenenfalls unter Verwen dung üblicher pharmazeutischer Träger und/oder Zusatzstoffe.