JP7359974B2 - 五員環ヘテロ芳香族イミダゾール系化合物及びその使用 - Google Patents

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０４９９８２０．５、出願日は２０２０年０６月０４日であり、
ＣＮ２０２０１０６７６０１４．０、出願日は２０２０年０７月１４日であり、
ＣＮ２０２０１０８３８７６８．１、出願日は２０２０年０８月１９日である。

本発明は、新規の五員環ヘテロ芳香族イミダゾール系化合物、及び関連疾患を治療するための医薬の製造におけるその使用に関する。具体的には、式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

糖尿病は、高血糖を特徴とする一般的な代謝性疾患である。いくつかの主要なタイプの糖尿病は、いずれも遺伝要因及び環境要因の間の複雑な相互作用によって引き起こされる。高血糖を引き起こす要因には、インスリン分泌能力の低下、グルコース利用能力の低下及びグルコース出力の増加が含まれるが、その優位性は糖尿病の病因によって異なる。糖尿病に関連する代謝異常は、全身の複数のシステムに二次的な病態生理学的変化をもたらす。長期的な血糖値の異常は、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷、微小血管損傷及び肥満などの深刻な合併症を引き起こす可能性がある。糖尿病の分類は、高血糖につながるさまざまな病理学的過程に基づいており、１型糖尿病及び２型糖尿病の２つの主なタイプに分けられる。疾患の進行過程において、１型糖尿病及び２型糖尿病は、発症前からグルコース定常異常の異常段階がある。１型糖尿病は、完全又はほぼ完全なインスリン欠乏の結果である。２型糖尿病は、異質な疾患の群であり、異なる程度のインスリン抵抗性、インスリン分泌機能の低下、及びグルコース産生の増加として現れる。糖尿病の治療は初期段階では、食事管理及び運動療法が好ましい血糖の制御方法である。これらの方法で血糖の制御が困難な場合は、インスリン又は経口血糖降下薬による治療が必要になる。現在、糖尿病治療に使用される医薬には、インスリン、インスリン分泌促進薬、メトホルミン、インスリン増感剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（リプチン）、ナトリウム－グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤及びグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストなどがある。これらの医薬は優れた治療効果をもたらすが、長期間の治療には安全性の問題が依然として存在し、例えば、ビグアニドは乳酸アシドーシスを引き起こしやすく、スルホニル尿素は低血糖の症状を引き起こす可能性があり、インスリン抵抗性改善剤は浮腫、心不全及び体重増加を引き起こし、α－グルコシダーゼ阻害剤は腹痛、膨満感、下痢などの症状を引き起し、ナトリウム－グルコース共輸送体タンパク（ＳＧＬＴ２）阻害剤は泌尿、生殖器系の感染症のリスクを高める。従って、糖尿病治療のニーズを満たすために、より安全で効果的な新しい血糖降下薬を開発することが急務となっている。

グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）は、２－型糖尿病の最も重要な治療標的の１つである。ＧＬＰ－１Ｒは、Ｇタンパク質共役受容体のＢクラスターサブファミリーに属し、体内で胃、小腸、心臓、腎臓、肺及び脳などの組織で広く発現している。膵島細胞において、ＧＬＰ－１Ｒは主にインスリンの放出を促進し、膵島Ｂ細胞の再生を促進し、Ｂ細胞のアポトーシスを阻害し、グルカゴンの放出を減少させる。消化管などの組織において、ＧＬＰ－１Ｒはそのアゴニストと結合することにより、消化管の蠕動運動及び胃液分泌を阻害して、胃の排出を遅らせ、満腹感を高めることができる。神経組織において、低分子ＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、脳に浸透してＧＬＰ－１Ｒを発現するニューロンのサブセットを活性化して、神経細胞のアポトーシスを保護し、学習記憶能力を強化することができる。更に、ＧＬＰ－１Ｒは食物摂取を制御して体重を減らすことができる。ＧＬＰ－１受容体アゴニスト又は内因性ＧＬＰ－１活性増強剤は、いずれも２型糖尿病の治療に承認されている。これらの医薬は、セクレチンの刺激によるインスリン分泌がグルコース依存性であるため、低血糖を引き起こさない。エクセナチドは、人工的に合成されたペプチドであり、そのようなペプチドは最初に有毒なトカゲの唾液で発見され、ＧＬＰ－１の類似体である。天然ＧＬＰ－１と比較して、エクセナチドは異なるアミノ酸配列を持っているため、ＧＬＰ－１を分解する酵素［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）］に対して耐性がある。従って、エクセナチドはＧＬＰ－１様活性を延長し、膵島、消化管、脳のＧＬＰ－１受容体に結合することができる。リラグルチドは、もう一つのＧＬＰ－１受容体アゴニストであり、アミノ酸の１つが置換され、脂肪アシルが付加されていることを除いて、天然のＧＬＰ－１とほぼ同じであり、この脂肪アシルはアルブミン及び血漿タンパク質との結合を促進し、半減期を延長させることができる。ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させ、グルカゴンを阻害し、胃の排出を遅らせる。これらの医薬は体重を増加させず、実際には、ほとんどの患者はある程度の体重減少及び食欲減退を経験する。

ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、天然ＧＬＰ－１の分解を阻害し、それによってセクレチンの効果を増強させる。ＤＰＰ－ＩＶは、内皮細胞及び一部のリンパ球の細胞表面に完全に発現し、さまざまなポリペプチド（ＧＬＰ－１だけではない）を分解することができる。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、血糖値を下げることなくインスリン分泌を促進し、体重を増加させず、更に食後血糖の低下に有利である。ＧＬＰ－１受容体アゴニストを服用している患者は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤を服用している患者よりも体内のＧＬＰ－１効果レベルが高い。

経口活性を有する低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストの開発は、患者の長期的自己注射を効果的に回避することができ、良好なコンプライアンスを有する。低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、糖の代謝及び排泄の複数の経路を通じて血糖を制御するため、より安全で、効果的な新しい血糖降下薬を開発して糖尿病治療のニーズを満たすことが期待されている。

本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、

は、単結合及び二重結合から選択され、
Ｔ_１は、Ｎ、Ｃ及びＣＲ_６から選択され、
Ｔ_２は、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、
Ｔ_３、Ｔ_４、Ｔ_５及びＴ_６は、それぞれ独立してＮ及びＣＲ_７から選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ_５、Ｘ_６及びＸ_７は、それぞれ独立してＣＲ_８、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｌ_１は、単結合及び－Ｃ_１－３アルキル－から選択され、
Ｒ_１は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
Ｙ_１及びＹ_２は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＨ_２、Ｎ、ＮＨ及びＯから選択され、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択され、
Ｒ_３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－Ｒ_ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_ｂ）_２、Ｃ_１－３アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、

から選択され、
前記Ｃ_１－３アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_５は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
ｎは、０、１及び２から選択され、
又は、２つの隣接するＲ_５が共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
又は、Ｒ_４、Ｒ_６及びそれらに連結された結合は共に、二重結合又はＣ_３－５シクロアルキルを形成し、
各Ｒ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
各Ｒ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｂは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルアミノ及びオキサゾリルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びオキサゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

本発明の一部の形態において、上記Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、環Ａを構成し、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_６及びＸ_７は、環Ｂを構成し、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌ_１は、単結合及び－ＣＨ_２－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ｍは、０、１及び２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｂは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－ＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

及び

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、

は、単結合及び二重結合から選択され、
Ｔ_２が、Ｎから選択される場合、

は、単結合から選択され、
Ｔ_１は、Ｎ、Ｃ及びＣＲ_６から選択され、
Ｔ_２は、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、
Ｔ_３、Ｔ_４、Ｔ_５及びＴ_６は、それぞれ独立してＮ及びＣＲ_７から選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ_５、Ｘ_６及びＸ_７は、それぞれ独立してＣＲ_８、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｌ_１は、単結合及び－Ｃ_１－３アルキル－から選択され、
Ｒ_１は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
Ｙ_１及びＹ_２は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＨ_２、Ｎ、ＮＨ及びＯから選択され、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択され、
Ｒ_３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－Ｒ_ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_ｂ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ_ｂ）_２、Ｃ_１－３アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、

から選択され、
前記Ｃ_１－３アルキル、テトラゾリル、イソキサゾリル、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_５は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
ｎは、０、１及び２から選択され、
又は、２つの隣接するＲ_５は共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
又は、Ｒ_４、Ｒ_６及びそれらに連結された結合は共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
各Ｒ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
各Ｒ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｂは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルアミノ及びオキサゾリルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びオキサゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、

は、単結合及び二重結合から選択され、
Ｔ_２が、Ｎから選択される場合、

は、単結合から選択され、
Ｔ_１は、Ｎ及びＣＲ_６から選択され、
Ｔ_２は、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ_５、Ｘ_６及びＸ_７は、それぞれ独立してＣＨ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
Ｌ_１は、単結合及び－Ｃ_１－３アルキル－から選択され、
Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
Ｙ_１及びＹ_２は、それぞれ独立してＣＨ、ＣＨ_２、Ｎ、ＮＨ及びＯから選択され、
ｏ及びｐは、それぞれ独立して０、１、２及び３から選択され、
Ｒ_３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－Ｒ_ｂ及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｒ_ｂから選択され、
Ｒ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
ｎは、０、１及び２から選択され、
又は、２つの隣接するＲ_５が共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
又は、Ｒ_４、Ｒ_６及びそれらに連結された結合は共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ_ｂは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、

から選択され、前記

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｌ_１は、単結合及び－ＣＨ_２－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記ｍは、０、１及び２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_ｂは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＯＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－ＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＦ_３、－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＮＨ－ＣＨ_３及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、

は、単結合及び二重結合から選択され、Ｔ_２が、Ｎから選択される場合、

は、単結合から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｌ_１、Ｔ_１、Ｔ_２、ｍ、Ｘ_５及びＸ_７は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、

は、単結合及び二重結合から選択され、Ｔ_２が、Ｎから選択される場合、

は、単結合から選択され、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｌ_１、Ｔ_１、Ｔ_２、ｍ、Ｘ_５及びＸ_７は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、Ｒ_１、Ｘ_５及びＸ_７は、本発明で定義された通りである。

本発明は、更に下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学に許容される塩は、下記の式から選択される。

本発明の一部の形態において、低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。

本発明の一部の形態において、上記に記載の使用は、前記低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストに関連する医薬がＩＩ型糖尿病の治療のための医薬であることを特徴とする。

本発明の化合物は、ＧＬＰ－１受容体に対してより優れたアゴニスト能を示し、本発明の化合物は、高い経口暴露量、大きな分布容積及び良好な経口バイオアベイラビリティを示し、経口薬に対して良好な薬物動態特性を示し、本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対する阻害効果が弱く、心毒性のリスクが低く、安全性が高く、本発明の化合物は優れた浸透性を有する。

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

別途に説明しない限り、用語「異性体」は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことである。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

）及び楔形点線結合（

）で１つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）で立体中心の相対配置を、波線（

）で楔形実線結合（

）又は楔形点線結合（

）を、或いは波線（

）で棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）を表す。

別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。

本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。

用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）_０は当該構造が実際に－Ａとなることを表す。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。

そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基の結合が環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、置換基は環上の任意の原子を通して結合することができ、例えば、構造単位

は、置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味し、

の直線の破線結合は、基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味し、

の波線は、当該フェニルの１及び２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味し、

は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。

別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキルアミノ」はアミノを介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。上記Ｃ_１－３アルキルアミノは、Ｃ_１－２、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ_１－３アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ_３－５シクロアルキルにはＣ_３－４又はＣ_４－５シクロアルキルなどが含まれ、それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

本発明は下記略号を使用する：ａｑは水を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔ－ブトキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩実行することを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、ＡｃＯＨは酢酸を表し、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム・ジクロロメタン付加物を表し、ＬｉＡｌＨ_４は水素化アルミニウムリチウムを表し、Ｐｄ（ＯＨ）_２は水酸化パラジウムを表し、ＴＢＤＰＳＣｌはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシランを表し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートを表す。

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。

＜実施例＞
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

参照例１：フラグメントＢ－１

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－１－３の合成
Ｂ－１－１（６７０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を５０ｍＬの卵形フラスコに取り、ガスを３回吸引置換し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、氷水浴で撹拌し、ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、６０％の含有量、１．２１ｅｑ）を反応系に加え、大量の気泡が発生し、添加完了後、室温（１５℃）にゆっくりと昇温させ、１時間撹拌し、Ｂ－１－２（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、６０℃に昇温させ、１６時間反応させた。反応系に２ｍＬの水を加え、５分間開放して撹拌し、分液ロートに移し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により精製してＢ－１－３を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－１－５の合成
Ｂ－１－３（９３５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＢ－１－４（１．０４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５２ｍｇ、３０４．６１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸ナトリウム（１．２９ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を５０ｍＬの卵形フラスコに置き、ガスを３回吸引置換し、エチレングリコールジメチルエーテル（１４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を加え、８５℃の油浴中で１６時間撹拌して反応させた。反応系を室温に冷却させ、分液ロートに移し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を加え、抽出し、分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により精製してＢ－１－５を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６２ （ｄｔ， Ｊ＝１５．５６， ７．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．４１， １．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ３：化合物Ｂ－１の合成
Ｂ－１－５（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．１６ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ、４．１５ｅｑ）を加え、室温（１５℃）で１８時間撹拌した。ＴＦＡ及びＤＣＭを減圧してスピン乾燥させ、粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製してＢ－１を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝９．４１， １．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）。

参照例２：フラグメントＢ－２

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－２－２の合成
化合物Ｂ－２－１（１２ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスで置換し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（６．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１０％の含有量、６．３５ｅ～２ｅｑ）を加え、水素ガスを導入し、５０ｐｓｉの圧力で、４５℃で２４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、無水ＴＨＦですすいだ。Ｂ－２－２のＴＨＦ溶液を得、後処理せず、直接に次の反応を実行した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．１０ － ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０３ － ７．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．７５ － ４．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ － ４．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３９ － ４．４６ （ｍ， １ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－２の合成
反応フラスコに化合物Ｂ－２－２（２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＥＡ（１３．７８ｇ、１３６．２０ｍｍｏｌ、１８．９６ｍＬ、６ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、０℃でメタンスルホン酸無水物（１１．８６ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、３ｅｑ）をバッチで加え、次に、２５℃に昇温させて２４時間反応させた。反応溶液を水（１２５ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで４５℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離・精製してＢ－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．９９ － ５．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６４ － ４．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝９．１０， ６．０８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝３．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７０ － ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ － ２．６８ （ｍ， １ Ｈ）。

参照例３：フラグメントＢ－３

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－３－１の合成
反応フラスコにパラジウム炭素（３００ｍｇ、１０％の含有量）、トルエン（１２ｍＬ）を順次に加え、更にＢ－１－５（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトルエン（１２ｍＬ）の混合溶液を加え、水素ガスで置換し、２５℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～６：１）により分離・精製してＢ－３－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝９．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７－５．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔｔ， Ｊ＝１１．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－３の合成
反応フラスコにＢ－３－１（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（１２ｍＬ）を順次に加え、０℃に冷却させた後、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、次に２５℃に昇温させ、０．５時間撹拌して反応させた。反応溶液を直接に濃縮して乾燥させ、次に、飽和炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＢ－３の粗生成物を得た。粗生成物は精製せず、直接に次の反応を実行した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ７．６９ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。

参照例４：フラグメントＢ－４

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－４－２の合成
Ｂ－４－１（１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、窒素ガスの保護下で、０℃でＮａＨ（３７５ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、６０％の含有量、１．５１ｅｑ）を加え、２２℃に昇温させて１時間撹拌し、Ｂ－１－２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）を加えて、６０℃に昇温させて１６時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）により分離・精製してＢ－４－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物Ｂ－４－３の合成
Ｂ－４－２（１．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－１－４（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、２．９９ｅｑ）、ジオキサン（３０ｍＬ）、水（６ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１７ｇ、２３２．３３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により分離・精製してＢ－４－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物Ｂ－４の合成
Ｂ－４－３（１．８０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１５．７２ｅｑ）を加え、反応系を室温（２０℃）で１２時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウム固体を加えて溶液のｐＨを約９～１０に調節し、酢酸エチル（毎回３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＢ－４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参照例５：フラグメントＢ－５

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－５－２の合成
Ｂ－５－１（１０．００ｇ、１１１．０２ｍｍｏｌ、８．５５ｍＬ、１ｅｑ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（３６．６２ｇ、１３３．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、イミダゾール（８．９２ｇ、１３１．００ｍｍｏｌ、１．１８ｅｑ）、無水ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて溶解させ、水（２００ｍＬ）で順次に２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＢ－５－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝７．８８， １．３８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．３７ － ７．４５ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－５の合成
Ｂ－５－２（３５．００ｇ、１０６．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１０ｍＬのアンモニア－メタノール溶液（７Ｍ）を反応フラスコに加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により分離・精製してＢ－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．６３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４２ － ７．５２ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。

参照例６：フラグメントＢ－６

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－６－２の合成
Ｂ－６－１（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＢ－１－４（７．２０ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）をジオキサン（５０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．６９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１５．０７ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、２０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１７：３）により分離・精製してＢ－６－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．２０ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８４ － ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．５７ － ３．６９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－６－４の合成
Ｂ－６－２（１．１ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＢ－６－３（９００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、分液し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２５：２）により分離・精製してＢ－６－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．４６ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１１ － ７．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９５ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０４ － ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ３：化合物Ｂ－６の合成
Ｂ－６－４（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（８ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１．８５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、８．４７ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＢ－６を得、精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１７．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参照例７：フラグメントＢ－７

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－７－２の合成
Ｂ－６－２（４．３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＢ－７－１（３．４４ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１．０３ｅｑ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム（４．３４ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。逆反応溶液に水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１００：９）により分離・精製してＢ－７－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， １．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ － ７．００ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．４５ － １．５３ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－７の合成
Ｂ－７－２（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２．１６ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、９．６５ｅｑ）を加え、２８℃で２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して、Ｂ－６を得、精製する必要はなかった。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３０８．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参照例８：フラグメントＢ－８

合成スキーム：

ステップ１：化合物Ｂ－８－２の合成
Ｂ－８－１（３．７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－１－４（４．４９ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ、３．９９ｅｑ）、ジオキサン（４０ｍＬ）、水（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｇ、１２２．４５μｍｏｌ、８．４４ｅ～３ｅｑ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＢ－８－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．３７ － ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３０ － ７．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．４９ － １．５２ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物Ｂ－８の合成
Ｂ－８－２（０．９５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（２．９３ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、９．６５ｅｑ）を滴下し、２５℃で２時間撹拌し、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウムでｐＨを約９に調節し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＢ－８を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ２５８．７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００１－２の合成
化合物ＷＸＡ００１－１（２３ｇ、１６４．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ（１１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、０℃に冷却させ、次に、ＮａＨ（９．８５ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、６０％の含有量、１．５ｅｑ）を加え、もう一回窒素ガスで置換し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４１．０４ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、４３．５７ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、２５℃に昇温させて１２時間反応させた。反応溶液を氷水（５００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、４５℃で減圧濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離・精製してＷＸＡ００１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．２４ （ｄ， Ｊ＝０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １ Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ － ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８６ － ０．９３ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０７ － －０．０４ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００１－３の合成
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＬｉＡｌＨ_４（６．０４ｇ、１５９．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をバッチで加え、窒素ガスで置換し、０℃に冷却させ、１５分間撹拌し、次に、０℃で化合物ＷＸＡ００１－２（２８．７ｇ、１０６．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた後、２５℃に昇温させて０．５時間反応させた。反応溶液を０℃に冷却させ、次に、６ｍＬの水、６ｍＬの１５％の水酸化ナトリウム、１８ｍＬの水を順次に加え、２５℃に昇温させ、１５分間撹拌し、次に、無水硫酸マグネシウムを加えて１５分間撹拌し、濾過した。濾液を収集し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、４５℃で減圧濃縮して化合物ＷＸＡ００１－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７６， ７．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．８９ － ０．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０２ － －０．０１ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００１－４の合成
化合物ＷＸＡ００１－３（１８．８１ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（２７．１７ｇ、９８．８４ｍｍｏｌ、２５．３９ｍＬ、１．２ｅｑ）、イミダゾール（１４．０２ｇ、２０５．９２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）、ＤＭＦ（１８８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液を水（１０００ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、４５℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離・精製してＷＸＡ００１－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６６ － ７．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３７ － ７．４６ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．９６ － ７．０２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４１ － ３．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８５ － ０．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００１－５の合成
反応フラスコに化合物ＷＸＡ００１－４（２２ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（４４０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２５．１７ｇ、１４１．４０ｍｍｏｌ、４４．１８μＬ、３ｅｑ）をバッチで加え、次に、２５℃に昇温させて１２時間反応させた。反応溶液に水（４４０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、３０℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１～２：１、勾配溶出）により分離・精製してＷＸＡ００１－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６４ － ７．６７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３７ － ７．４８ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４５ － ３．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８５ － ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ５：化合物ＷＸＡ００１－６の合成
化合物ＷＸＡ００１－５（６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスで置換し、－４０℃に冷却させ、次にｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、８．１３ｍＬ、１．１ｅｑ）を滴下し、１．５時間撹拌し、ＤＭＦ（６１．６２ｇ、８４３．０９ｍｍｏｌ、６４．８６ｍＬ、８７．７６ｅｑ）を滴下し、２５℃に昇温させて３０分間撹拌を続けた。反応溶液に水（１２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を水ポンプで、４５℃で減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離・精製してＷＸＡ００１－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．６８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．３８ － ７．４２ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４９ － ３．５４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．８４ － ０．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ６：化合物ＷＸＡ００１－８の合成
化合物ＷＸＡ００１－６（１．２３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（６１．５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（２．１９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、２０％の含有量、３ｅｑ）、ＷＸＡ００１－７（２７３．１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２３３．４２μＬ、１．２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌し、次に、８０℃に昇温させて１２時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を水ポンプで、４５℃で減圧濃縮し、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離・精製して化合物ＷＸＡ００１－８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５５ － ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３０ － ２．６４ （ｍ， １ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９１ － ０．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ７：化合物ＷＸＡ００１－９の合成
反応フラスコに化合物ＷＸＡ００１－８（１２０ｍｇ、３３６．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（１０２．１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．５５μＬ、３ｅｑ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、０℃でメチルスルホニルクロリド（５７．８４ｍｇ、５０４．８９μｍｏｌ、３９．０８μＬ、１．５ｅｑ）をバッチで加え、次に、２５℃に昇温させて１２時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製して化合物ＷＸＡ００１－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５６ － ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９２ － ０．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ８：化合物ＷＸＡ００１－１０の合成
化合物ＷＸＡ００１－９（７６ｍｇ、２０２．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ｂ－１（６２．７０ｍｇ、２０２．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（４２．０２ｍｇ、３０４．０３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製して化合物ＷＸＡ００１－１０を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ＝１７．９８， ７．７１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ － ６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５１ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ＝５．４４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８８ － ０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．０６ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ９：化合物ＷＸＡ００１－１１の合成
化合物ＷＸＡ００１－１０（１４５ｍｇ、２２３．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（１．０３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、６６５．７６μＬ、４０．１７ｅｑ）を１滴つづ滴下し、滴下完了後４０℃で、１２時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製して化合物ＷＸＡ００１－１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄｔ， Ｊ＝１０．３８， ７．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８４ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

ステップ１０：化合物ＷＸＡ００１－１２の合成
事前に乾燥させた反応フラスコに化合物ＷＸＡ００１－１１（５５ｍｇ、１０６．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物Ｂ－２（５２．９８ｍｇ、３１８．８１μｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸セシウム（１０３．８７ｍｇ、３１８．８１μｍｏｌ、３ｅｑ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間反応させた。反応溶液を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００１－１２及びＷＸＡ００２－１を得た。薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）Ｒ_ｆ＝０．６４はＷＸＡ００１－１２であり、Ｒ_ｆ＝０．５７はＷＸＡ００２－１であった。ＷＸＡ００１－１２の核磁気：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ＝１６．０５， ７．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， １．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝７．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６６ － ６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１４ － ５．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５９ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．００ － ４．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６６ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ － ２．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３８ － ２．４７ （ｍ， １ Ｈ）， １．３８ － １．４２ （ｍ， ３ Ｈ）。ＷＸＡ００２－１の核磁気：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５６ － ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２ － ７．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３６ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５ － ６．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１９ － ５．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６１ － ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４７ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３４ － ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７３ － ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ － ２．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ － １．４１ （ｍ， ３ Ｈ）。

ステップ１１：化合物ＷＸＡ００１の合成
化合物ＷＸＡ００１－１２（５２ｍｇ、８８．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（２５．６２ｍｇ、１８４．０５μｍｏｌ、２．０８ｅｑ）、アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、後処理せず、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％、８分）により分離・精製してＷＸＡ００１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ５６０．１ ［Ｍ＋１］ ^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｑ， Ｊ＝８．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝８．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．３８， ２．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６６ － ４．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６０ － ４．６４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５４ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４１ （ｄｔ， Ｊ＝９．１３， ６．００ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ － ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９３ － ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６９ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）。２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ_８－ＨがＣ_１０－Ｈに関連していることを同定し、生成物の構造が正しいものであった。

実施例２

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００２の合成
化合物ＷＸＡ００２－１（２１．００ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１０．３５ｍｇ、７４．３３μｍｏｌ、２．０８ｅｑ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、後処理せず、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２０％～５０％、８分）により分離・精製してＷＸＡ００２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ５６０．１ ［Ｍ＋１］ ^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ － ７．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５２ － ７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ＝８．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５３ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．１３， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５８ － ４．７０ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４３ － ４．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝３．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．３３ － ３．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７０ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４６ － ２．５３ （ｍ， １ Ｈ）。

実施例３

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００３－１の合成
反応フラスコにＷＸＡ００１－９（１５０ｍｇ、４００．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）、Ｂ－３（１４３．２４ｍｇ、４６０．０５μｍｏｌ、１．１５ｅｑ）、炭酸カリウム（８２．９３ｍｇ、６００．０７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を順次に加え、６０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）により分離・精製してＷＸＡ００３－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ６５０．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， －０．０８－０．０１ （ｍ， ９Ｈ）。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００３－２の合成
反応フラスコにＷＸＡ００３－１（２００ｍｇ、３０７．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）を順次に加え、次に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、４０℃で５時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮してＷＸＡ００３－２の粗生成物を得た。精製せず、直接に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００３－３の合成
反応フラスコにＷＸＡ００３－２（１５０ｍｇ、２８８．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－２（１４３．９４ｍｇ、８６６．０７μｍｏｌ、３ｅｑ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸セシウム（２８２．１８ｍｇ、８６６．０７μｍｏｌ、３ｅｑ）を順次に加え、６０℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００３－３及びＷＸＡ００４－１を得た。高速液体クロマトグラフィー（方法：１０－８０ＨＰＬＣ－ＡＢ－６．０分）で検出し、ＷＸＡ００３－３の保持時間は３．６２８分であり、ＷＸＡ００４－１の保持時間は３．５４１分であった。ＷＸＡ００３－３のＬＣＭＳは：ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＷＸＡ００４－１のＬＣＭＳは：ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００３の合成
反応フラスコにＷＸＡ００３－３（１００ｍｇ、１６９．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１１８．０３ｍｇ、８４７．９２μｍｏｌ、５ｅｑ）及び水（１ｍＬ）を順次に加え、反応系を２５℃で５時間撹拌して反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～５％、８分）により分離・精製してＷＸＡ００３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．５２， １５．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）。２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ_８－ＨがＣ_１０－Ｈに関連していることを同定し、生成物の構造が正しいものであった。

実施例４

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００４の合成
反応フラスコにＷＸＡ００４－１（１００ｍｇ、１６９．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（１１８．０３ｍｇ、８４７．９２μｍｏｌ、５ｅｑ）及び水（１ｍＬ）を順次に加えた。反応系を２５℃で５時間撹拌して反応させた。反応溶液を塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３０％～６０％、６分）により分離・精製した後、更に超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相は、Ａ：エタノール（０．１％のアンモニア水）、Ｂ：二酸化炭素、５０％～５０％、９．３分）により分離してＷＸＡ００４を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．５２， １５．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３－２．０７ （ｍ， ４Ｈ）。

実施例５

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００５－１の合成
反応フラスコにＷＸＡ００１－９（０．１６ｇ、４２６．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－４（０．３０ｇ、９４１．１１μｍｏｌ、２．２１ｅｑ）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、７２３．５６μｍｏｌ、１．７０ｅｑ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を順次に加え、反応系を６０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ００５－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５２ － ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７９ － ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８９ － ０．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， －０．１０ － －０．０３ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００５－２の合成
反応フラスコにＷＸＡ００５－１（０．３０ｇ、４５６．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を順次に加え、更にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２９．５９ｅｑ）を加え、反応系を４０℃で５時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウム固体を加えて溶液のｐＨを約９～１０に調節し、酢酸エチル（毎回１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により分離・精製してＷＸＡ００５－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ － ７．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．８３ － ２．９１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００５－３の合成
反応フラスコにＷＸＡ００５－２（０．２０ｇ、３７９．５０μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－２（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５．５５ｅｑ）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．２３ｅｑ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を順次に加え、反応系を８０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（毎回１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により分離・精製してＷＸＡ００５－３及びＷＸＡ００５－４の混合物を得た。ＬＣＭＳ（保持時間：３．５０８）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＬＣＭＳ（保持時間：３．５６６）：ｍ／ｚ＝５９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００５及びＷＸＡ００６的合成
反応フラスコにＷＸＡ００５－３及びＷＸＡ００５－４の混合物（９０ｍｇ、１５０．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）、水（０．４ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を順次に加え、１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（５０ｍｇ、３５９．２０μｍｏｌ、２．３８ｅｑ）を加え、反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離・精製してＷＸＡ００５及びＷＸＡ００６の混合物を得た。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；ＣＯ_２：５５％～５５％、分）により分離してＷＸＡ００５（保持時間：６．８１５分）及びＷＸＡ００６（保持時間：１０．４分）を得た。

ＷＸＡ００５：検出方法（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０ｉÅ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ、 ３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：メタノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配溶出：メタノール（０．０５％のジエチルアミン）４０％、流速：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、背圧：１５００ｐｓｉ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ － ６．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９７ － ５．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５２ － ４．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ － ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ － ４．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ － ３．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．５８ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ － ２．３８ （ｍ， １ Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１６ － ７．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９３ － ４．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８２ － ２．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６８ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ００６：検出方法（カラム： Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０ｉÅ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２ Ｂ：メタノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配溶出：メタノール（０．０５％のジエチルアミン）４０％、流速：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、背圧：１５００ｐｓｉ）； ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６７ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝９．９１， １．８８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ － ７．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６８ － ６．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４３ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２８ － ４．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７４ － ３．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．５８ － ２．７１ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．３２ － ２．３９ （ｍ， １ Ｈ）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１５ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ － ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８５ － ４．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７６ － ２．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ － ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４４ － ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ００５は、２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ_８－ＨがＣ_１０－Ｈに関連していることを同定し、生成物の構造が正しいものであった。

実施例６

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００７－２の合成
ＷＸＡ００７－１（２．００ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を反応フラスコに加え、－４０℃で２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム クロリド リチウム クロリド錯体（１Ｍ、２４．００ｍＬ、１．９２ｅｑ）を加え、－４０℃で０．５時間撹拌し、四臭化炭素（４．１４ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、－４０℃で０．５時間撹拌し、２０℃に昇温させて１１時間撹拌した。反応溶液に塩酸（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ６．８９ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００７－３の合成
ＷＸＡ００７－２（１．７０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－５（２．２３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、無水トルエン（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６５ｇ、７０９．８２μｍｏｌ、９．９８ｅ－２ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．９９ｅ－１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～４：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ － ７．６８ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４１ － ７．４７ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００７－４の合成
ＷＸＡ００７－３（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、５１．５３％の純度、１ｅｑ）、Ｎ－ブロモスッティミド（１．００ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．９８ｅｑ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４２ － ７．５０ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００７－５の合成
ＷＸＡ００７－４（１．８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ローソン試薬（１．３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）、無水ジオキサン（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、１１０℃で６時間撹拌した。濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １１．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， １．３８ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．４０ － ７．５１ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ５：化合物ＷＸＡ００７－７の合成
ＷＸＡ００７－５（１．５０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸＡ００７－６（０．６０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２．６０ｅｑ）、酢酸銀（０．９０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、２７６．０７μＬ、０２．０４ｅｑ）、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．３９ － ７．５２ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．０５ － ５．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６８ － ４．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５３ （ｄｔ， Ｊ＝９．２２， ５．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３１ － ４．４５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７７ － ３．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．５６ － ３．６６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ － ２．７８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５５ － ２．６６ （ｍ， １ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ６：化合物ＷＸＡ００７－８的合成
ＷＸＡ００７－７（０．８０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．１６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１９５．３６μＬ、１．４１ｅｑ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ、８４０．１２μｍｏｌ、６．５１ｅ～１ｅｑ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を濾過し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－８を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．７２ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３７ － ７．４５ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．０３， ３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．４８ － ４．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３６ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｄｔ， Ｊ＝９．０３， ６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６６ － ２．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２９ － ２．４０ （ｍ， １ Ｈ）， １．０６ － １．１３ （ｍ， ９ Ｈ）。

ステップ７：化合物ＷＸＡ００７－９的合成
ＷＸＡ００７－８（０．４０ｇ、７４２．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．００ｍＬ、１．３５ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－９を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３００．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．１９ （ｑｄ， Ｊ＝６．９０， ２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８０ － ４．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６７ － ４．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４０ － ４．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７８ － ２．８９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４８ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）。

ステップ８：化合物ＷＸＡ００７－１０的合成
ＷＸＡ００７－９（３０ｍｇ、９９．９０μｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、０℃で、塩化メタンスルホニル（３０ｍｇ、２６１．８９μｍｏｌ、２０．２７μＬ、２．６２ｅｑ）、トリエチルアミン（３０ｍｇ、２９６．４７μｍｏｌ、４１．２７μＬ、２．９７ｅｑ）を順次に加え、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮してＷＸＡ００７－１０を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１８．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物ＷＸＡ００７－１１の合成
ＷＸＡ００７－１０（５０ｍｇ、１５６．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－４（５０ｍｇ、１５６．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、５０６．４９μｍｏｌ、３．２３ｅｑ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により分離・精製してＷＸＡ００７－１１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ － ７．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５８ － ４．７３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ＝９．０３， ６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ５ Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．３９ － ２．８９ （ｍ， ６ Ｈ）。

ステップ１０：化合物ＷＸＡ００７の合成
ＷＸＡ００７－１１（６０ｍｇ、９９．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、水酸化リチウム一水及び物（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１１．９４ｅｑ）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に塩酸（１Ｍ）を滴下し、ｐＨを約７に調節し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離・精製してＷＸＡ００７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６７ － ６．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４３ － ４．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３２ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７８ － ３．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２１ － ３．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ２．３０ － ２．４４ （ｍ， ２ Ｈ）。

実施例７

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００８－２の合成
ＷＸＡ００８－１（６ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を反応フラスコに加え、－３０℃で、窒素ガスの雰囲気で、ジイソプロピルアミドリチウムのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２１．６０ｍＬ、１．１２ｅｑ）を加え、－３０℃で０．５時間撹拌し、四臭化炭素（１３．３８ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え、－３０℃で０．５時間撹拌し、２０℃に昇温させて５時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００８－３の合成
ＷＸＡ００８－２（１．６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－５（２．１３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７８７．５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トルエン（１６ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６２３．２１ｍｇ、６８０．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し（珪藻土で補助濾過）、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えてケーキを洗浄し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、２０℃で１６時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集してＷＸＡ００８－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６０ － ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３９ － ７．５３ （ｍ， ６ Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００８－４の合成
ＷＸＡ００８－３（１．３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５１９．５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、ＴＨＦ（１３ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で５時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４ － ７．７１ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３９ － ７．４９ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１９ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００８－５の合成
ＷＸＡ００８－４（１．１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジオキサン（１１ｍＬ）を反応フラスコに加え、ローソン試薬（８１４．０５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １１．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．３８ － ７．５２ （ｍ， ６ Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ５：化合物ＷＸＡ００８－６の合成
ＷＸＡ００８－５（１．３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ（１４ｍＬ）を反応フラスコに加え、酢酸銀（７７１．３４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、２３６．６１μＬ、２ｅｑ）、ＷＸＡ００７－６（３９０．００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．９４ｅｑ）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ７．３８ － ７．４８ （ｍ， ６ Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４９ － ４．５９ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ － ４．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．６７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．５７ － ２．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９ Ｈ）。

ステップ６：化合物ＷＸＡ００８－７の合成
ＷＸＡ００８－６（２００ｍｇ、３２４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）を反応フラスコに加え、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１９ｍｇ、３２．４９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（５．７３ｍｇ、６４．９７μｍｏｌ、６．９９μＬ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（８９．７９ｍｇ、６４９．７２μｍｏｌ、２ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスの雰囲気で、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で４回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－７を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物ＷＸＡ００８－８の合成
ＷＸＡ００８－７（９０ｍｇ、１６８．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２０１．９７μＬ、１．２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．１５ － ５．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８２ － ４．９４ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．６６ － ４．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５７ － ４．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４８ － ４．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ＝９．２９， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７５ － ２．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４５ － ２．５８ （ｍ， １ Ｈ）。

ステップ８：化合物ＷＸＡ００８－９の合成
ＷＸＡ００８－８（２４ｍｇ、８０．９９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリエチルアミン（２４．５９ｍｇ、２４２．９６μｍｏｌ、３３．８２μＬ、３ｅｑ）を加え、０℃でｐ－トルエンスルホニルクロリド（３０．８８ｍｇ、１６１．９８μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－９を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物ＷＸＡ００８－１０の合成
ＷＸＡ００８－９（１０ｍｇ、３１．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－４（１０．２３ｍｇ、３２．０９μｍｏｌ、１．０１ｅｑ）、炭酸カリウム（９．００ｍｇ、６５．１２μｍｏｌ、２．０５ｅｑ）、アセトニトリル（１ｍＬ）を反応フラスコに加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ００８－１０を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物ＷＸＡ００８の合成
ＷＸＡ００８－１０（１０ｍｇ、１６．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）、水酸化リチウム一水和物（３．５１ｍｇ、８３．７４μｍｏｌ、５ｅｑ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニア水）～アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１６％～７０％、８分）により分離・精製してＷＸＡ００８を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６９ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０４， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４１， １．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ － ６．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７１ － ４．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４３ － ４．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３１ － ４．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝１３．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ＝１３．３０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１０ － ３．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ － ２．７４ （ｍ， ６ Ｈ）， ２．３７ － ２．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １ Ｈ）。

実施例８

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ００９－１の合成
反応フラスコにＷＸＡ００１－９（２００ｍｇ、５３３．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１４０．００ｍｇ、５３３．７７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。後処理せず、粗生成物ＷＸＡ００９－１のアセトニトリル溶液を直接に次の反応に使用した。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６０１．１ ［Ｍ－Ｃｌ］^＋。

ステップ２：化合物ＷＸＡ００９－３の合成
ＷＸＡ００９－１（３３９．９ｍｇ、５３３．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むアセトニトリル溶液にＷＸＡ００９－２（１１０ｍｇ、５５２．０８μｍｏｌ、１．０４ｅｑ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸セシウム（２６０．６８ｍｇ、８００．０９μｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、８０℃で１６時間反応させた。反応溶液に１０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＷＸＡ００９－３粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により分離・精製してＷＸＡ００９－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物ＷＸＡ００９－４の合成
反応フラスコにＷＸＡ００９－３（１２４ｍｇ、２３７．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、６ｍＬ、２５．２５ｅｑ）を加え、２５℃で１６時間反応させ、反応溶液を濃縮し、２０ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＷＸＡ００９－４の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９１．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物ＷＸＡ００９－６及びＷＸＡ００９－７の合成
反応フラスコにＷＸＡ００９－４（１３４ｍｇ、３４２．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸＡ００９－５（１１４．８ｍｇ、４２１．６２μｍｏｌ、８９％の純度、１．２３ｅｑ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、９２０．７６μｍｏｌ、２．６９ｅｑ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、８０℃で１２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキを１０ｍＬの酢酸エチルですすぎ、有機相を収集し、１０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離・精製してＷＸＡ００９－６及びＷＸＡ００９－７の混合物を得た。ＬＣＭＳ（保持時間：０．９０８分）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＬＣＭＳ（保持時間：０．９８３分）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物ＷＸＡ００９－８及びＷＸＡ００９－９の合成
反応フラスコにＷＸＡ００９－６及びＷＸＡ００９－７の混合物（６６ｍｇ、１４２．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２００μＬ、１９ｅｑ）を加え、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７に調節し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してＷＸＡ００９－８及びＷＸＡ００９－９の混合物粗生成物を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物ＷＸＡ００９－１０及びＷＸＡ００９－１１の合成
反応フラスコにＷＸＡ００９－８及びＷＸＡ００９－９の混合物（１８ｍｇ、４９．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－４－２（１８．００ｍｇ、５６．８６μｍｏｌ、１．１４ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１４ｍｇ、１．２４μｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）、炭酸セシウム（１６．２３ｍｇ、４９．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－ジクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（１．１６ｍｇ、２．４９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、トルエン（１ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、１００℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により分離・精製してＷＸＡ００９－１０及びＷＸＡ００９－１１の混合物を得た。ＬＣＭＳ（保持時間：１．０４５分）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＬＣＭＳ（保持時間：１．１３２分）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物ＷＸＡ００９及びＷＸＡ０１０の合成
反応フラスコにＷＸＡ００９－１０及びＷＸＡ００９－１１の混合物（４８ｍｇ、８０．３８μｍｏｌ、１ｅｑ）、水酸化リチウム一水及び物（１２ｍｇ、２８５．９６μｍｏｌ、３．５６ｅｑ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、２５℃で２４時間反応させた。反応溶液を濃縮し、１０ｍＬのＤＣＭを加え、１Ｍの塩酸水溶液でｐＨを７に調節し、有機相を濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離・精製してＷＸＡ００９及びＷＸＡ０１０の混合物を得た。ＬＣＭＳ（保持時間：０．９３９分）：ｍ／ｚ＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＬＣＭＳ（保持時間：１．０１７分）：ｍ／ｚ＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＩＧ（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：１０μｍ；Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ：３０ｍｍφ×２５０ｍｍＬ）；移動相：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝４０：６０、８０ｍＬ／分（体積比、アイソクラティック溶出）により分離してＷＸＡ００９（保持時間：４．３９分）及びＷＸＡ０１０（保持時間：６．０６分）を得た。

ＷＸＡ００９：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．４１ － ７．５９ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３４ － ６．５０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．３５ － ４．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．２４ － ４．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ － ３．７０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６０ － ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ － ２．４３ （ｍ， ３ Ｈ）。

ＷＸＡ０１０：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３４ － ６．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４１ － ４．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．３２ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６３ － ２．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ － ２．４３ （ｍ， ３ Ｈ）。

ＷＸＡ００９は、２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ_３５－ＨがＣ_３０－Ｈに関連していることを同定し、生成物の構造が正し物であった。

実施例９

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ０１１－２の合成
ＷＸＡ０１１－１（３６０ｍｇ、９９７．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＢ－６（４１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、９１％の純度、１．２ｅｑ）を５ｍＬのアセトニトリルを含む反応フラスコに加え、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ）を加え、８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ０１１－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物ＷＸＡ０１１－３の合成
ＷＸＡ０１１－２（６００ｍｇ、９０１．７０μｍｏｌ、９６．５２％の純度、１ｅｑ）を１０ｍＬのＤＣＭを含む反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２９．９６ｅｑ）を加え、２８℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０－１：１）により分離・精製してＷＸＡ０１１－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物ＷＸＡ０１１－４及びＷＸＡ０１１－５の合成
ＷＸＡ０１１－３（２００ｍｇ、３６７．３１μｍｏｌ、９４．０３％の純度、１ｅｑ）を５ｍＬのアセトニトリルを含む反応フラスコに加え、Ｂ－２（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．２８ｅｑ）及び炭酸セシウム（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２．９２ｅｑ）を加え、８０℃で２０時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１）により分離・精製してＷＸＡ０１１－４及びＷＸＡ０１１－５の混合物を得た。ＬＣＭＳ（保持時間：２．４６７分）：ｍ／ｚ＝５８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＬＣＭＳ（保持時間：２．５０１分）：ｍ／ｚ＝５８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

ステップ４：化合物ＷＸＡ０１１及びＷＸＡ０１２の合成
ＷＸＡ０１１－４及びＷＸＡ０１１－５の混合物（１５０ｍｇ、２３５．２０μｍｏｌ、９１．２７の純度、１ｅｑ）を水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、水酸化リチウム一水及び物（２１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２１．２８ｅｑ）を加え、５０℃で１６時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、１０ｍＬの水を加えて溶解させ、クエン酸水溶液（１Ｍ）でｐＨを約６に調節し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えて３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１６：１）により分離・精製してＷＸＡ０１１及びＷＸＡ０１２の混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：１０μｍ；Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ：３０ｍｍφ×２５０ｍｍＬ）；移動相：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝７０：５０、７０ｍＬ／分（体積比、アイソクラティック溶出）により分離してＷＸＡ０１１（保持時間：６．６分）及びＷＸＡ０１２（保持時間：１１．６分）を得た。

ＷＸＡ０１１：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．５８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９８ － ７．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５０ － ４．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３３ － ４．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．４４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．３３ － ２．４４ （ｍ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ０１２：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１０ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９７ － ７．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４６ － ４．６７ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３９ － ４．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．３３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．８７ － ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６５ － ２．６９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４２ － ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）。

実施例１０

実施例９のステップ１～４の合成方法を参照し、フラグメントＢ－７でＢ－６を置き換えて実施例１０を合成した。

ＷＸＡ０１３及びＷＸＡ０１４の混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＩＧ（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ：１０μｍ；Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ：３０ｍｍφ＊２５０ｍｍＬ））；移動相：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝４０：６０、８０ｍＬ／分（体積比、アイソクラティック溶出）により分離してＷＸＡ０１３（保持時間：７．０８分）及びＷＸＡ０１４（保持時間：８．８７分）を得た。

ＷＸＡ０１３：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７０ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４７ － ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， １．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２４ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４９ － ４．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３７ （ｄｔ， Ｊ＝９．２９， ５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９５ － ３．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ － ２．７３ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．３４ － ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ０１４：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９８ － ７．１１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ － ６．９４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ － ４．７８ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３８ － ４．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．４１ － ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ０１３は、２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ_１０－ＨがＣ_８－Ｈに関連していることを同定し、生成物の構造が正し物であった。

実施例１１

合成スキーム：

ステップ１：化合物ＷＸＡ０１５－１の合成
Ｂ－８（０．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＷＸＡ００１－９（０．５８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．８６ｅｑ）、４ｍＬのアセトニトリルを反応フラスコに加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により分離・精製してＷＸＡ０１５－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物ＷＸＡ０１５－２の合成
ＷＸＡ０１５－１（０．７２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－４－１（２１６．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）、炭酸セシウム（７２０．００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．８３ｅｑ）、２－ジクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（７２．００ｍｇ、１５４．３０μｍｏｌ、１．２８ｅ～１ｅｑ）、ジオキサン（８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素ガスの雰囲気で酢酸パラジウム（７２．００ｍｇ、３２０．７０μｍｏｌ、２．６５ｅ～１ｅｑ）を加え、１００℃で２．５時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）により分離・精製してＷＸＡ０１５－２を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物ＷＸＡ０１５－３の合成
ＷＸＡ０１５－２（０．１５ｇ、２２２．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を反応フラスコに加え、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１Ｍ、２．１１ｍＬ、９．５ｅｑ）を加え、６０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ０１５－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物ＷＸＡ０１５－４及びＷＸＡ０１５－５の合成

ＷＸＡ０１５－３（０．１ｇ、１８３．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｂ－２（９２ｍｇ、５５３．５７μｍｏｌ、３．０２ｅｑ）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、５５２．４５μｍｏｌ、３．０１ｅｑ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、８０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により分離・精製してＷＸＡ０１５－４及びＷＸＡ０１５－５の混合物を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６１５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物ＷＸＡ０１５及びＷＸＡ０１６の合成
ＷＸＡ０１５－４及びＷＸＡ０１５－５の混合物（８０ｍｇ、１３０．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）、水酸化リチウム一水及び物（８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１４．６６ｅｑ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を反応フラスコに加え、２５℃で１．５時間撹拌し、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）～アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１５％～４５％、８分）により分離・精製してＷＸＡ０１５及びＷＸＡ０１６混合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝５５：４５、８０ｍｌ／分（体積比、アイソクラティック溶出）により分離してＷＸＡ０１５（保持時間：５．０５分）及びＷＸＡ０１６（保持時間：７．２分）を得た。

ＷＸＡ０１５：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１０．１６， ８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１８ － ７．２５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．１３ － ５．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５１ － ４．６９ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．４１ （ｄｔ， Ｊ＝９．２２， ５．９３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８７ － ３．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７５ － ２．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６６ － ２．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．４１ － ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ０１６：ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１０．２９， ８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２０ － ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１６， ２．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５７ － ４．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．３９ － ４．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８５ － ４．０４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．７７ － ２．８３ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）。

ＷＸＡ０１５は、２次元ＮＭＲ ＮＯＥによってＣ１２－ＨがＣ８－Ｈに関連していることを同定しり、生成物の構造が正し物であった。

実験例１．体外細胞活性試験
１．材料
１）細胞株
当該細胞は、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ Ｎｅｗ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．によって構築された。詳細情報は下記の表に示された通りである。

３）計器
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、Ｗｈｉｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ （Ｃａｔ＃６００７２９０）；３８４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ ｆｏｒ Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ（Ｃａｔ＃Ｐ－０５５２５）；ＥｎＶｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｖｉ－ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｂｅｃｋｍａｎ（Ｃａｔ＃Ｖｉ－ＣＥＬＬ^（ＴＭ） ＸＲ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ）

４）化合物情報
ＤＭＳＯで化合物を３０μＭの作業濃度に製造した。本試験において、各試料の投与量は５μＬであった。

２．方法
１）実験材料
実験緩衝液


ｐＨを７．４に調節し、ＨＢＳＳ １ｘ で２５ｍＬに定容した。

検出試薬の製造
ｃＡＭＰ検出試薬の製造：２５０μＬのｃＡＭＰ－Ｄ２、２５０μＬのａｎｔｉ－ｃＡＭＰ ｃｒｙｐｔａｔｅ ｒｅａｇｅｎｔを４ｍＬのｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒに加え、穏やかに混合した。

２）実験方法
ａ）化合物プレートの製造：
試験化合物を１０ポイントで３倍に希釈し、３０μＭの開始濃度で、Ｂｒａｖｏ希釈を完了した。

参照化合物エクセナチドを、１０ポイントで３倍に希釈し、５００ｎＭの開始濃度で、Ｂｒａｖｏ希釈を完了した。

ｂ）化合物の移動：
１）Ｅｃｈｏを使用して１００ｎＬの化合物をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移した。
２）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離した。

ｃ）細胞懸濁液の製造
１）ＧＬＰ－１細胞凍結チューブ１つを３７℃の温水に置き、速やかに解凍させた。
２）細胞懸濁液をＴｒａｎｓｆｅｒ１５ｍＬの遠心チューブに移し、１０ｍＬのＨＢＳＳで軽くすすいだ。
３）遠心チューブを１０００ｒｐｍで室温で１分間遠心分離した。
４）上清を廃棄した。
５）底部の細胞を静かに分散させ、更に１０ｍＬのＨＢＳＳで軽くすすぎ、遠心分離して細胞を沈降させ、最後に試験緩衝液で細胞を再懸濁した。
６）Ｖｉ－ｃｅｌｌを使用して、細胞密度及び生存率を測定した。
７）試験緩衝液でＧＬＰ－１細胞濃度を２．０×１０^５／ｍＬに希釈した。
８）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに１００ｎＬの希釈した細胞懸濁液を入れた。

ｄ）検出試薬の添加：
１）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートの空孔に１０μＬの８００ｎＭで勾配希釈したｃＡＭＰ標準品を加えた。
２）１０μＬのｃＡＭＰ検出試薬を加えた。
３）ＴｏｐＳｅａｌ－Ａ ｆｉｌｍを使用してＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートを覆い、室温で６０分間培養した。

ＴｏｐＳｅａｌ－Ａを取り外し、ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取った。

実験結果は表１に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ＧＬＰ－１受容体に対して優れたアゴニスト能を示している。

実験例２．マウス体内におけるＤＭＰＫ試験
試験目的：
オスＣ５７マウスを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定して薬物動態学的挙動を評価した。

実験操作：
３匹の健康な成体オスＣ５７マウスを経口投与群として選択した。経口投与群の溶媒は、２０％のＰＥＧ４００／１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／７０％の水であり、試験化合物と溶媒を混合した後、ボルテックス及び超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を製造した。マウスに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、所定時間の全血を採取して血漿を製造し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、米国）で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表２に示された通りである。

注：－－は未検出を表し、ＰＥＧはポリエチレングリコールを表し、ｓｏｌｕｔｏｌはポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレートを表し、Ｃ_ｍａｘは最大濃度を表し、ＤＮＡＵＣ＝ＡＵＣ_ＰＯ／Ｄｏｓｅであり、ＡＵＣ_ＰＯは経口暴露量を表し、Ｄｏｓｅは投与量を表し、Ｖｄ_ｓｓは分布容積を表し、Ｃｌはクリアランスを表し、Ｔ_１／２は半減期を表す。

結論：本発明の化合物は、高い経口暴露量、大きな分布容積及び良好な経口バイオアベイラビリティを示し、経口薬が持つ良好な薬物動態特性を示している。

実験例３．カニクイザル体内におけるＤＭＰＫ試験
試験目的：
オスカニクイザルを試験動物とし、単回投与後に化合物の血中濃度を測定し、薬物動態学的挙動を評価した。

実験操作：
２匹の健康なオスカニクイザルを経口投与群として選択した。経口投与群の溶媒は、２０％のＰＥＧ４００＋１０％のｓｏｌｕｔｏｌ＋７０％水であった。試験化合物と溶媒を混合した後、ボルテックス及び超音波処理して、０．５ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を製造した。カニクイザルの経口投与量は３ｍｇ／ｋｇであり、経口投与後、所定時間の全血を採取して血漿を製造し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、米国）で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表３に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、高い経口暴露量、大きな分布容積及び良好な経口バイオアベイラビリティを示し、経口薬が持つ良好な薬物動態特性を示している。

実施例４、ｈＥＲＧ試験
１．試験目的
ｈＥＲＧカリウムチャネル（ｈｕｍａｎ Ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｇｅｎｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ）の電流に対する化合物の効果は、全自動パッチクランプ法を使用して測定した。

２実験方法
２．１細胞の準備
ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ^２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になった時点で培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝液）で１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。消化完了後、７ｍＬの培養液を加えて中和し、次に、遠心分離して上清を吸引し、更に５ｍＬの培養液を加えて再懸濁して、細胞密度が２～５×１０^６／ｍＬになることを確保した。

２．２溶液の製造
細胞外液の製造（ｍＭ）：１４０のＮａＣｌ、５のＫＣｌ、１のＣａＣｌ_２、１．２５のＭｇＣｌ_２、１０のＨＥＰＥＳ及び１０のＧｌｕｃｏｓｅであり、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調節した。

細胞内液の製造（ｍＭ）：１４０のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ_２、１のＣａＣｌ_２、１０のＥＧＴＡ及び１０のＨＥＰＥＳであり、ＫＯＨでｐＨを７．２に調節した。

２．３電気生理学の記録過程
単一細胞のハイインピーダンスシーリングと全細胞モードの形成はすべてＱｐａｔｃｈ機によって自動的に実行され、全細胞記録モードを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、－５０ｍＶの５０ｍｓの前電圧を添加した後、更に＋４０ｍＶの５秒間の脱分極刺激を行い、続いて－５０ｍＶに５秒間再分極させ、その後－８０ｍＶに戻した。当該電圧刺激を１５秒ごとに印加して２分間記録した後、細胞外液を与えて５分間記録した後、薬物の投与を開始し、化合物の濃度は、最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続的に投与した後、陽性対照化合物である（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）３μＭのＣｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３つの細胞を試験した（ｎ≧３）。

２．４化合物の製造
化合物の母液をＤＭＳＯで希釈し、１０μＬの化合物母液を取り、２０μＬのＤＭＳＯ溶液に加え、６つのＤＭＳＯ濃度まで３倍連続希釈した。それぞれ４μＬのＤＭＳＯ濃度の化合物を６つ取り、３９６μＬの細胞外液に加え、６つの中間濃度に１００倍希釈し、更にそれぞれ８０μＬの６つ中間濃度化合物を取って、３２０μＬの細胞外液に加え、試験用の最終濃度になるまで５倍に希釈した。最高試験濃度は４０μＭであり、それぞれ４０、１３．３、４．４、１．４８、０．４９４、０．１６５μＭの６つの濃度であった。最終試験濃度のＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えず、当該濃度のＤＭＳＯはｈＥＲＧカリウムチャネルに影響しなかった。化合物の製造ではＢｒａｖｏ機器を使用して、希釈のすべての過程を完了した。

２．５データ分析
実験データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアによって分析された。

２．６品質管理
環境：湿度２０～５０％、温度２２～２５℃
試薬：使用したすべての実験試薬はＳｉｇｍａ社から購入し、純度＞９８％であり、

報告書の実験データは、以下の基準を満たさなければならない：
全細胞シーリングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流振幅＞３００ｐＡ

薬理学的パラメーター：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数の濃度でのＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として設定した。

実験結果は表４に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ｈＥＲＧカリウムチャネル電流に対して阻害効果が弱く、心毒性のリスクが低く、安全性が高い。

実施例５：浸透性試験
本研究の目的は、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ単層細胞モデルを使用して、試験品の双方向透過性及び流出速度を測定することである。

実験では、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞（第１１代）を９６ウェル細胞培養プレートに播種し、４～７日間の連続培養した後、輸送実験に使用した。試験品は、２．００μＭの投与濃度で両方向に投与された。１５０分間の培養した後、試料を回収し、試料中の試験品の含有量を液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法により測定した。

投与濃度が２．００μＭである場合、試験品の先端から基端（Ａ－Ｂ）方向への平均見かけ透過係数（ｔｈｅ ａｐｐａｒｅｎｔ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ、Ｐａｐｐ）、基端から先端（Ｂ－Ａ）方向への平均の見かけの透過係数、流出率（ＥＲ）は表５に示された通りである。注：低浸透率及び高浸透率の境界は、ヒトの「計算されたＦａ」の５０％及び８０％に相当する。評価基準は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃの通常のＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ浸透性測定（測定濃度は２μＭであり、２．５時間培養した）に基づいている。

結論：本発明の化合物は優れた浸透性を有している。

Claims (17)

1. 式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
   
   （ただし、
   
   は、単結合及び二重結合から選択され、
   Ｔ_１は、Ｎ、Ｃ及びＣＲ_６から選択され、
   Ｔ_２は、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、
   Ｔ_３、Ｔ_４、Ｔ_５及びＴ_６は、それぞれ独立してＮ及びＣＲ_７から選択され、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ及びＮから選択され、
   Ｘ_５、Ｘ_６及びＸ_７は、それぞれ独立してＣＲ_８、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、
   Ｌ_１は、単結合及び－Ｃ_１－３アルキル－から選択され、
   Ｒ_１は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣＮから選択され、
   ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
   Ｒ_２は、
   
   であり、前記
   
   は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
   Ｙ_１ は、Ｎ、ＮＨ及びＯから選択され、
   ｏは、１であり、
   Ｒ_３は、－ＣＯＯＨであり、
   Ｒ_５は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ_１－３アルキルから選択され、
   ｎは、０、１及び２から選択され、
   又は、２つの隣接するＲ_５が共に、Ｃ_３－５シクロアルキルを形成し、
   Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ_３から選択され、
   又は、Ｒ_４、Ｒ_６及びそれらに連結された結合が共に、二重結合又はＣ_３－５シクロアルキルを形成し、
   各Ｒ_７は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
   各Ｒ_８は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ_３から選択され、
   Ｒ_ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。）
2. Ｒ_２は、
   
   から選択され、前記
   
   は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
3. Ｒ_２は、
   
   から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
4. Ｌ_１は、単結合及び－ＣＨ_２－から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
5. ｍは、０、１及び２から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
6. Ｒ _２ は、
   
   であり、前記
   
   は、任意選択で１、２又は３つのＲ _ａ により置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
7. Ｒ _２ は、
   
   である、請求項６に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
8. 構造単位
   
   は、
   
   から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
9. 構造単位
   
   は、
   
   及び
   
   から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
10. 構造単位
    
    は、
    
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
11. 構造単位
    
    は、
    
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
12. 下記の式から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    
    （ただし、
    
    は、単結合及び二重結合から選択され、
    Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ _７ 、Ｌ_１、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｔ _３ 、ｍ、Ｘ_５及びＸ_７は、請求項１～７のいずれか一項で定義された通りである。）
13. 下記の式から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    
    （ただし、Ｒ_１、Ｘ_５及びＸ_７は、請求項１２で定義された通りである。）
14. 下記の式から選択される、化合物又はその薬学に許容される塩。
    
    
    
    
    
15. 下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
    
    
    
    
16. 低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１５のいずれかの一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
17. 前記低分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストに関連する医薬はＩＩ型糖尿病の治療に使用される医薬であることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。