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TW202144340A - 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202144340A
TW202144340A TW110112257A TW110112257A TW202144340A TW 202144340 A TW202144340 A TW 202144340A TW 110112257 A TW110112257 A TW 110112257A TW 110112257 A TW110112257 A TW 110112257A TW 202144340 A TW202144340 A TW 202144340A
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TW
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alkyl
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cycloalkyl
enantiomer
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TW110112257A
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楊方龍
楊倩
賀峰
陶維康
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本揭露涉及稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露涉及一種通式(I)所示的稠合咪唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為GLP-1受體激動劑的用途和用於製備治療和/或預防糖尿病的藥物中的用途。通式中各基團如說明書中所定義。

Description

稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，涉及一種稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露涉及通式(I)所示的稠合咪唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為GLP-1受體激動劑在治療糖尿病領域的用途。
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌或作用缺陷引起的糖，脂和蛋白質代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由於人體內胰島素絕對或相對缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進而糖大量從尿中排出，並出現多飲、多尿、多食、消瘦等症狀。
通常來說，有兩種類型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰島素依賴性糖尿病患者自身產生的胰島素很少或幾乎沒有。胰島素是體內用來調節葡萄糖利用的一種荷爾蒙。II型糖尿病人，即胰島素非依賴型糖尿病患者與非糖尿病患者的血漿內胰島素水平相同或更高。然而，此類患者卻對胰島素產生抵抗力，這些胰島素對於主要的胰島素敏感的組織細胞，如肌肉、肝臟、脂肪組織等的葡萄 糖和脂類代謝起著刺激作用。即使血漿胰島素水平提高，也無法克服患者對於胰島素顯著的抵抗力。
胰島素抵抗力除了因為胰島素受體數量的減少而產生，還有胰島素受體缺陷，到目前為止此機制還未能完全理解。胰島素應答性的抵抗力導致胰島素無法在肌肉組織中，對葡萄糖攝取、氧化、存儲進行活化，無法有效抑制脂肪組織脂解作用，和肝臟葡萄糖的產生和分泌。
胰升糖素樣肽-1(GLP-1)是下消化道L-細胞分泌的一種腸降血糖素激素。GLP-1藉由與其廣泛存在的特異性受體結合而發揮相應的作用，目前明確存在GLP-1受體的器官有胰島細胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦和心血管系統，肝臟、脂肪組織及骨骼肌中可能存在GLP-1受體。GLP-1不僅作用於β細胞促進胰島素分泌，同時還作用於α細胞抑制胰升糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般沒有明顯的差異。但是進食後β細胞對GLP-1的應答存在缺陷，在一定條件下，持續輸注GLP-1後這種應答反應明顯增強。由於人體自身GLP-1的作用持續時間十分短暫(靜脈注射t1/2<1.5分鐘)，因此人體自身GLP-1並不適合用於糖尿病的臨床治療。
肽類GLP-1受體激動劑(如利拉魯肽、艾塞那肽等)具有藉由降低空腹和餐後葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因為肽類GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受體的激動劑。
公開的GLP-1受體小分子激動劑專利申請包括WO2009111700、WO2010114824、WO2018109607、WO2019239319和WO2018056453等。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110112257-A0202-12-0003-4
其中：
Q為Q0或Q2，
Figure 110112257-A0202-12-0003-5
G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR7或N原子；
Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自獨立地為CR8或N原子；
Y選自O原子、S原子、NR9和CR10R11；
W1和W2相同或不同，且各自獨立地選自O原子、S原子、NR12和CR13R14；
Ra和Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、 硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、 芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9和R12相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R10、R11、R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2、3、4或5；
m為0、1、2、3、4或5；
t為0、1、2或3；且
p為0、1、2、3、4或5。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110112257-A0202-12-0006-7
其中：
Q為Q1或Q2，
Figure 110112257-A0202-12-0006-6
G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR7或N原子；
Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自獨立地為CR8或N原子；
Y選自O原子、S原子、NR9和CR10R11；
W1和W2相同或不同，且各自獨立地選自O原子、S原子、NR12和CR13R14；
R1選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、 芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、 胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9和R12相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R10、R11、R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2、3、4或5；
m為0、1、2、3、4或5；
t為0、1、2或3；且
p為0、1、2、3、4或5。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1為CH或N原子；G2和G3均為CH；較佳地，G1、G2和G3均為CH。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110112257-A0202-12-0009-8
其中：
R1、R2、Q和n如通式(I)中所定義。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Z1、Z2和Z3相同或不同，且各自獨立地為CR8，Z4為N原子；R8為氫原子或鹵素。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Y為O原子或S原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Z1、Z2和Z3為CH，Z4為N原子；和/或Y為O原子。
在本揭露一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中W1和W2均為O原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q選自Q3、Q4、Q5和Q6：
Figure 110112257-A0202-12-0010-12
R3-R6、R8、m、p和t如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q選自Q3、Q4和Q5：
Figure 110112257-A0202-12-0010-13
R3-R6、m、p和t如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中Q為
Figure 110112257-A0202-12-0011-10
。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110112257-A0202-12-0011-11
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中為通式(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 110112257-A0202-12-0012-14
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選 被一個3至6員雜環基取代；更佳地，R1為
Figure 110112257-A0202-12-0012-17
。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和氰基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、 非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子或C1-6烷基；較佳為C1-6烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；和/或R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中n為0或1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中t為0或1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p為0、1或2；較佳為2。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：G1為CH或N原子；G2和G3均為CH；Q為
Figure 110112257-A0202-12-0014-18
；R1為
Figure 110112257-A0202-12-0014-21
；R2相同或不同，各自獨立地為氫原子 或C1-6烷基；R4為氫原子或C1-6烷基；R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；n為0或1；t為0或1；和p為0、1或2。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用的鹽，其中Q為
Figure 110112257-A0202-12-0014-19
；R1為
Figure 110112257-A0202-12-0014-20
；R2相同或 不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R4為氫原子或C1-6烷基；R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；n為0或1；t為0或1；和p為0、1或2。
表A 本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 110112257-A0202-12-0015-22
Figure 110112257-A0202-12-0016-23
Figure 110112257-A0202-12-0017-24
本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110112257-A0202-12-0017-44
其中：
Rw為C1-6烷基；
G1、G2、G3、R1、R2、Q和n如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110112257-A0202-12-0018-45
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、Q和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110112257-A0202-12-0018-46
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIIaaA)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 110112257-A0202-12-0019-47
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(IIIaa)中所定義。
本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 110112257-A0202-12-0020-25
Figure 110112257-A0202-12-0021-26
Figure 110112257-A0202-12-0022-27
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110112257-A0202-12-0022-48
通式(IA)的化合物發生水解反應，得到通式(I)的化合物，
其中：
Rw為C1-6烷基；
G1、G2、G3、R1、R2、Q和n如通式(I)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110112257-A0202-12-0023-49
通式(IIA)的化合物發生水解反應，得到通式(II)的化合物，
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、Q和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110112257-A0202-12-0023-50
通式(IIIA)的化合物發生水解反應，得到通式(III)的化合物，
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 110112257-A0202-12-0024-51
通式(IIIaaA)的化合物發生水解反應，得到通式(IIIaa)的化合物，
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(IIIaa)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於激動GLP-1受體的藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病、成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)、年輕的成年發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血症、冠心病、腦梗塞、中風、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森氏症、癡呆、胰島素抗性或肝臟胰島素抗性的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病的藥物中的用途。
本揭露還涉及一種激動GLP-1受體的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露還涉及一種治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病、成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)、年輕的成年發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血症、冠心病、腦梗塞、中風、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森氏症、癡呆、胰島素抗性或肝臟胰島素抗性的方法；較佳治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露還涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作GLP-1受體激動劑。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IIIaa)或表A所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病、成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)、年輕的成年發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血症、冠心病、腦梗塞、中風、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森氏症、癡呆、胰島素抗性或肝臟胰島素抗性；更佳為I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病。
“糖尿病併發症”是糖尿病或高血糖症引起的併發症，並且其可以是急性複合體或者慢性複合體。術語“急性複合體”包括酮酸症和感染性疾病(例如皮膚感染、軟組織感染、膽道系統感染、呼吸系統感染、泌尿道感染)，“慢性複合體”包括例如微血管病(例如腎病、視網膜病)、神經病(例如感覺神經障礙、運動神經障礙、自主神經障礙)和壞疽。主要糖尿病複合體包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病和糖尿病神經病。
“冠心病”包括心肌梗塞和心絞痛。
“癡呆”包括例如阿茲海默症、(早發性癡呆)EOD、血管性癡呆和糖尿病性癡呆。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由一般方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。
本揭露治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1至至1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中 製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但并非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊 基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳為含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸 丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳為包含3至12個碳原子，較佳為包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子，更佳為包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0032-53
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0032-52
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三 環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0033-54
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳為茚滿基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳為包 含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1至4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳為包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)；更較佳為包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳為包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、呱啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0034-56
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更 佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0035-57
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0035-58
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0036-59
和
Figure 110112257-A0202-12-0036-61
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0036-60
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、 6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110112257-A0202-12-0037-62
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這 些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為(三甲基矽)乙氧基甲基和第三丁氧羰基。
術語“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳為烷氧基或芳基取代的烷基，更佳為C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳為C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，第三丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基，乙醯基，苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。該羥基保護基較佳為對硝基苯甲醯基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”或側氧基”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基、環烷基如上所定義。
本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用一般技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的 雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本揭露化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據一般試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用于與患者組織接觸而沒有過度毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如本領域技術人員將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本揭露的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本揭露的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳標記；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本揭露的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。
本揭露化合物的合成方法
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110112257-A0202-12-0042-63
通式(IA)的化合物在鹼性試劑存在下發生水解反應，得到通式(I)的化合物
其中：
Rw為C1-6烷基；
G1、G2、G3、R1、R2、Q和n如通式(I)中所定義。
方案二
本揭露通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110112257-A0202-12-0042-64
通式(IIA)的化合物在鹼性試劑存在下發生水解反應，得到通式(II)的化合物
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、Q和n如通式(II)中所定義。
方案三
本揭露通式(III)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110112257-A0202-12-0043-65
通式(IIIA)的化合物在鹼性試劑存在下發生水解反應，得到通式(III)的化合物
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(III)中所定義。
方案四
本揭露通式(IIIaa)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 110112257-A0202-12-0043-69
通式(IIIaaA)的化合物在鹼性試劑存在下發生水解反應，得到通式(IIIaa)的化合物
其中：
Rw為C1-6烷基；
R1、R2、R4至R6、n、p和t如通式(IIIaa)中所定義。
上述方案一至四中鹼性試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為氫氧化鋰或氫氧化鋰一水合物。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：正己烷/二氯甲烷體系，D：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
TsOH為對甲苯磺酸。
實施例1
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸1
Figure 110112257-A0202-12-0046-70
Figure 110112257-A0202-12-0047-71
第一步
3-氟-4-((1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯甲腈1b
6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯1a(96mg，234.4595μmol，採用專利申請“WO2018109607”中說明書第51頁的中間體4公開的方法製備而得)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(133mg，699.2014μmol)，在60℃攪拌4小時。冷卻，過濾，用乙酸乙酯(10mL)洗滌，收集有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮得化合物1b(126mg)，產物不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：310.1[M+1]。
第二步
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1d
(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1c(55mg，186.6096μmol，採用專利申請WO2018109607中說明書第69頁的中間體23公開的方法製備而得)，化合物1b(121mg，185.0889μmol)溶於乙腈(10mL)， 加入碳酸鉀(128mg，926.1571μmol)，50℃下攪拌5小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1d(105mg，產率：99%)。
MS m/z(ESI)：568.1[M+1]。
第三步
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸1
化合物1d(105mg，184.9865μmol)溶於乙腈(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(6mg，250.5397μmol)，40℃攪拌過夜。濃縮，檸檬酸溶液調pH至5-6，加乙腈2mL，溶解後，高效液相製備得1(20mg，產率：19%)。
MS m/z(ESI)：554.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(s,1H),7.88(d,J=9.9Hz,1H),7.81(d,J=8.3Hz,1H),7.74-7.59(m,4H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=4.4Hz,1H),5.49(s,2H),5.11-5.01(m,1H),4.79(dd,J=15.2,7.3Hz,1H),4.64(dd,J=15.3,2.8Hz,1H),4.50-4.43(m,1H),4.41-4.31(m,1H),4.06(d,J=13.5Hz,1H),3.91(d,J=13.5Hz,1H),3.30-3.12(m,3H),2.73(q,J=5.3Hz,2H),2.65(dd,J=11.1,7.1Hz,1H),2.48(s,1H),2.39(t,J=9.5Hz,1H)。
實施例2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸2
Figure 110112257-A0202-12-0049-72
第一步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶2b
將4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯2a(65mg，0.15mmol，採用專利申請WO2019239319中說明書第55頁的中間體C5公開的方法製備而得)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(70mg，0.37mmol)，60℃攪拌4小時，冷卻，過濾，乙酸乙酯(10mL)洗滌，收集有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物2b(75mg，二對甲苯磺酸鹽)，不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：346.1[M+1]。
第二步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯2c
將化合物2b(75mg，0.14mmol，二對甲苯磺酸鹽)溶於10mL乙腈中，加入化合物1c(40mg，0.14mmol)和碳酸鉀(94mg，0.68mmol)，加熱至50℃攪拌5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2c(35mg，產率：42.7%)。
MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。
第三步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸2
將化合物2c(35mg，0.06mmol)溶於5mL乙腈，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(3mg，0.07mmol)和1mL水，40℃反應16小時。冷卻至室溫，濃縮除去乙腈，剩餘物用檸檬酸溶液調節pH到6至7，加乙腈溶解後，經高效液相色譜法製備得到標題化合物2(20mg，產率：58.5%)。
MS m/z(ESI)：590.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.80(brs,1H),8.26(s,1H),7.81(d,1H),7.66(d,1H),7.57-7.54(m,2H),7.33(d,1H),6.87-6.81(m,3H),6.39-6.36(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.08-4.03(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.29-3.12(m,4H),2.79-2.63(m,3H),2.55-2.36(m,4H)。
實施例3
2-((6-(1-(4-氯-2-氟苄基)乙氧基)-3',6'-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸3
Figure 110112257-A0202-12-0051-73
第一步
2-氯-6-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)吡啶3c
第三丁醇鉀(672mg，5.98mmol)加入於四氫呋喃(10mL)中，室溫加入1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇3b(523mg，2.99mmol)，在該溫度下攪拌45分鐘，加入2,6-二氯吡啶3a(444mg，3.00mmol)，室溫攪拌1小時。加水50mL，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3c(700mg，產率：81.7%)。
第二步
6-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-羧酸第三丁酯3e
化合物3c(309mg，999.32μmol)，無水碳酸鈉(317mg，2.99mmol)，四三苯基膦鈀(58mg，50.19μmol)，水(4mL)，二噁烷(16mL)，氬氣保護下，90℃攪拌過夜。TLC顯示反應完畢。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3e(188mg，產率：43.5%)。
MS m/z(ESI)：433.1[M+1]。
第三步
6-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-1’2’,3’,6’-四氫-2,4’-聯吡啶3f
化合物3e(188mg，434.26μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入對甲苯磺酸(206mg，1.08mmol)，60℃攪拌4小時，冷卻，過濾，乙酸乙酯(10mL)洗滌，收集有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題化合物3f(294mg，二對甲苯磺酸鹽，產率：99.9%)。
MS m/z(ESI)：333.1[M+1]。
第四步
2-((6-((4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯3g
化合物3f(270mg，398.69μmol，2TsOH)溶於乙腈(5mL)加入碳酸鉀(135mg，976.80μmol)，加熱至50℃攪拌5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物得到標題化合物3g(81mg，產率：69.6%)。
MS m/z(ESI)：591.1[M+1]。
第五步
2-((6-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸3
化合物3g(80mg，135.3475μmol)溶於乙腈(5mL)和水(1mL)中。加入氫氧化鋰一水合物(8mg，190.47μmol)，40℃攪拌過夜。濃縮，檸檬酸調pH至5-6。加水10mL，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3(35mg，產率：44.8%)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.75(s,1H),8.26(d,J=1.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.66(dd,J=8.1,3.2Hz,1H),7.45(td,J=8.2,2.7Hz,1H),7.41(dt,J=10.2,1.6Hz,1H),7.24(dt,J=8.4,1.5Hz,1H),7.03(dd,J=7.5,2.4Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.60(td,J=3.7,1.9Hz,1H),6.35-6.26(m,1H),5.05(ddd,J=7.4,5.0,2.7Hz,1H),4.79(dd,J=15.2,7.3Hz,1H),4.64(dt,J=15.4,3.1Hz,1H),4.51-4.42(m,1H),4.36(ddd,J=6.1,3.2,1.8Hz,1H),4.06(dd,J=13.5,3.4Hz,1H),3.90(dd,J=13.5,5.6Hz,1H),3.27-3.12(m,2H),2.79-2.55(m,4H),2.46(s,1H),2.42-2.29(m,2H),1.57(d,J=6.6Hz,3H)。
實施例4
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸4
Figure 110112257-A0202-12-0054-74
第一步
(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶4-甲基苯磺酸鹽4b
將(S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(4a，88mg，0.20mmol，採用專利申請WO2019239319中說明書第55頁的實施例中間體C5公開的方法製備並手性拆分而得)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(94mg，0.49mmol)，60℃攪拌4小時，冷卻，減壓濃縮，用正己烷洗(20mL)得到粗品產物4b(102mg，對甲苯磺酸鹽)，產品不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：345.9[M+1]。
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯4c
將粗品化合物4b(102mg，0.20mmol，對甲苯磺酸鹽)溶於10mL乙腈中，加入化合物1c(50mg，0.17mmol)和碳酸鉀(117mg，0.85mmol)，加熱至50℃攪拌5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4c(88mg，產率：85.9%)。
MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。
第三步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸4
將化合物4c(88mg，0.15mmol)溶於5mL乙腈，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(7mg，0.17mmol)和1mL水，40℃反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙腈，剩餘物用檸檬酸溶液調節pH到6至7，加乙腈溶解後，經高效液相色譜法Waters-2767，沖提體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化，得到標題化合物4(50mg，產率：58.2%)。
MS m/z(ESI)：590.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 12.80(brs,1H),8.27(s,1H),7.81(d,1H),7.66(d,1H),7.57-7.54(m,2H),7.33(d,1H),6.87-6.81(m,3H),6.39-6.36(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.48-4.43(m,1H),4.39-4.33(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.32-3.19(m,2H),2.86-2.73(m,2H),2.70-2.64(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.46-2.34(m,2H),2.03(s,3H)。
實施例5
(S)-2-((6-(4-氰基-2-氟苄基)硫基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸5
Figure 110112257-A0202-12-0056-75
第一步
4-(((6-溴吡啶-2-基)硫基)甲基)-3-氟苄腈5b
3-氟-4-(巰基甲基)苄腈5a(309mg，1.84mmol，採用專利申請US2012329788A1中說明書第26頁的中間體I-2公開的方法製備而得)溶於甲苯(10mL)，加入2,6-二溴吡啶(450mg，1.89mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.17mmol)，三(二亞苄基丙 酮)二鈀(90mg，0.10mmol)，N,N-二異丙基乙胺(600mg，4.64mmol)，在100℃微波反應1小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物5b(225mg，產率：37.6%)。
MS m/z(ESI)：325[M+1]。
第二步
6-((4-氰基-2-氟苄基)硫基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯5c
化合物5b(255mg，0.70mmol)溶於1，4-二噁烷(10mL)，加入N-第三丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(220mg，0.71mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，無水碳酸鈉(220mg，2.08mmol)，四三苯基膦鈀(40mg，0.03mmol)，水(3mL)，氮氣氛下加熱至90℃攪拌16小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5c(260mg，產率：87.8%)。
MS m/z(ESI)：426.1[M+1]。
第三步
3-氟-4-(((1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-6-基)硫基)甲基)苄腈對甲苯磺酸鹽5d
化合物5c(125mg，0.29mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(170mg，0.89mmol)，在60℃攪拌4小時。冷卻，過濾，用乙酸乙酯(10mL)洗滌，收集有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮得粗品標題產物5d(146mg)，產物不經純化直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：326.1[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)硫基)-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯5e
化合物1c(80mg，0.27mmol)，化合物5d(146mg，0.29mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸鉀(200mg，1.44mmol)，50℃下攪拌5小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物5e(158mg，產率：99%)。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1]。
第五步
(S)-2-((6-(4-氰基-2-氟苄基)硫基-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸5
化合物5e(150mg，0.26mmol)溶於6mL乙腈和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(13mg，0.31mmol)，40℃攪拌16小時。濃縮，檸檬酸溶液調pH至5至6，加入乙腈(2mL)，溶解後，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物5(90mg，61.5%)。
MS m/z(ESI)：570.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.71(brs,1H),8.26(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.71-7.59(m,4H),7.25(d,1H),7.17(d,1H),6.72(s,1H),5.08-5.04(m,1H),4.82-4.75(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.54(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.09-3.91(m,2H),3.28-3.21(m,2H),3.17(s,2H),2.78-2.72(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.43-2.34(m,1H)。
實施例6
(S)-2-((6-(4-氰基-2-氟苄基)硫基-5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸6
Figure 110112257-A0202-12-0059-76
第一步
4-(((6-氯-3-氟吡啶-2-基)硫基)甲基)-3-氟苯腈6a
3-氟-4-(巰基甲基)苄腈5a(280mg，1.67mmol)溶於甲苯(10mL)，加入2,6-二氯-3-氟吡啶(280mg，1.69mmol，南京藥石科技股份有限公司)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.17mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(80mg，0.09mmol)，N,N-二異丙基乙胺(550mg，4.26mmol)，在100℃微波反應1小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6a(128mg，產率：25.8%)。
MS m/z(ESI)：297.0[M+1]。
第二步
6-((4-氰基-2-氟苄基)硫基)-5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯6b
化合物6a(128mg，0.43mmol)溶於1，4-二噁烷(10mL)，加入N-第三丁氧羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯(22.15g，0.49mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，無水碳酸鈉(100mg，0.94mmol)，四三苯基膦鈀(50mg，0.04mmol)，水(2mL)，氮氣氛下加熱至90℃攪拌4小時。冷卻至室溫，濃縮後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6b(126mg，產率：65.9%)。
MS m/z(ESI)：388.1[M-55]。
第三步
3-氟-4-(((5-氟-1',2',3',6'-四氫-[2,4'-聯吡啶]-6-基)硫基)甲基)苄腈 二對甲苯磺酸鹽6c
化合物6b(126mg，0.28mmol)溶於乙酸乙酯(5mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(160mg，0.84mmol)，在60℃攪拌4小時。冷卻，過濾，用乙酸乙酯(10mL)洗滌，收集有機相，乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品標題化合物6c(195mg)，產物不經純化直接用於下一步。
第四步
(S)-2-((6-((4-氰基-2-氟苄基)硫基)-5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯6d
化合物1c(60mg，0.20mmol)，化合物6c(195mg，0.28mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸鉀(150mg，1.09mmol)，50℃下攪拌5小時。冷卻至室溫，濃縮 後用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物6d(96mg，產率：78.4%)。
MS m/z(ESI)：602.1[M+1]。
第五步
(S)-2-((6-(4-氰基-2-氟苄基)硫基-5-氟-3',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧雜環丁基-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸6
化合物6d(86mg，0.14mmol)溶於6mL乙腈和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(8mg，0.19mmol)，40℃攪拌16小時。濃縮，檸檬酸溶液調pH至5-6，加入乙腈(2mL)，溶解後，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物6(26mg，31.0%)。
MS m/z(ESI)：588.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.77(brs,1H),8.26(d,1H),7.85(dd,2H),7.81(dd,1H),7.67-7.60(m,4H),7.35(dd,1H),6.66(s,1H),5.09-5.04(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.60(s,2H),4.49-4.44(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.08-3.91(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.78-2.71(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.54-2.51(m,1H),2.43-2.36(m,1H)。
實施例7
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸7
Figure 110112257-A0202-12-0062-77
第一步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯7b
將粗品化合物4b(83mg，0.16mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入化合物(S)-2-氯甲基-3-(氧雜環丁基-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯7a(45mg，0.15mmol，採用專利申請WO2019239371A1中說明書第85頁的中間體P27公開的方法製備而得)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)，加熱至50℃攪拌5小時。冷 卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7b(64mg，產率：69.5%)。
MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸7
將化合物7b(64mg，0.11mmol)溶於乙腈(5mL)中，室溫下加入氫氧化鋰一水合物(5mg，0.12mmol)和水(1mL)，40℃反應16小時。冷卻至室溫，減壓濃縮除去乙腈，剩餘物用檸檬酸溶液調節pH到6至7，加乙腈溶解後，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7(15mg，產率：24.0%)。
MS m/z(ESI)：591.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.57-7.53(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.87-6.81(m,3H),6.39-6.36(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.85-4.81(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.12(d,1H),4.01(m,1H),3.28-3.23(m,2H),2.81-2.72(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.02(s,3H)。
生物學評價
測試例1、GLP-1受體激動活性評價
一、測試目的
本實驗的目的是為了測試化合物分子對GLP-1受體的激動活性，根據EC50大小評價分子的體外活性。本實驗使用ONE-GloTM螢光素酶測試系統(ONE-GloTM Luciferase Assay System,Promega,E6110)，在化合物分子作用下，GLP- 1R下游信號通路被活化，引起cAMP水平升高，cAMP與CRE結合可啟動CRE下游螢光素酶基因的轉錄表達，螢光素酶與其底物反應可發出螢光，藉由ONE-GloTM試劑測定螢光信號反映化合物激動GLP-1受體的活性。
二、實驗方法
構建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體穩定細胞株(GLP-1受體質粒自建；CRE-luc質粒Promega E8471)。將CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體細胞消化，離心後重新懸浮，單細胞懸液混勻，用細胞培養液(DME/F-12+10%FBS)調整活細胞密度至2.5×105細胞/mL，以90μl/孔加入96孔細胞培養板(Corning,#3903)。將培養板在培養箱培養16小時(37℃，5% CO2)。
用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為0.2mM，3倍稀釋，稀釋10個點，第11個點為DMSO。另取一塊96孔板，每孔加入95μL的細胞培養液(DME/F-12+10%FBS)，然後每孔加入5μL不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入10μL/孔的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育6小時(37℃，5% CO2)。取出96孔細胞培養板，向每孔加入100μL ONE-GloTM試劑，室溫孵育10分鐘。於酶標儀(EnVision 2105，PE)中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的EC50值，結果參見下表1。
Figure 110112257-A0202-12-0065-78
結論：本揭露化合物對GLP-1受體具有好的激動活性。
測試例2. 本揭露化合物對hERG鉀離子通道的作用
一、測試目的
應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本揭露化合物對hERG鉀電流的阻斷作用
二、測試方法
2.1 實驗材料與儀器
2.1.1 實驗材料：
Figure 110112257-A0202-12-0066-28
2.1.2 實驗儀器：
Figure 110112257-A0202-12-0066-29
2.2 全自動膜片鉗實驗步驟
藉由將已經構建了hERG基因的pCDNA3.1(+)轉染HEK293細胞系，然後藉由加入G418篩選出單純株HEK293-hERG穩定細胞株。HEK293-hERG穩定 細胞株按照1：4的密度在MEM/EBSS培養基(10%FBS，400μg/ml G418,1% MEM非必需胺基酸溶液(100×)，1%丙酮酸鈉溶液)中進行繼代培養，培養48-72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞用0.25%胰酶(life technologies,12563-029)消化後，離心收集細胞，用細胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mMD一水葡萄糖，10mM HEPES，pH7.4，298mOsmol)重新懸浮細胞製成細胞懸液。將細胞懸液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到芯片(NPC-16)上，負壓將單個細胞吸引在芯片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程序得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。藉由HEAK EPC10膜片鉗放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HTsoftware提供的數據分析軟件，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
2.3 測試結果
本揭露化合物對hERG鉀電流的阻斷作用通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 110112257-A0202-12-0067-30
結論：本揭露化合物對hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。
Figure 110112257-A0202-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110112257-A0202-13-0001-31
    其中，
    Q為Q0或Q2，
    Figure 110112257-A0202-13-0001-32
    G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地為CR7或N原子；
    Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自獨立地為CR8或N原子；
    Y選自O原子、S原子、NR9和CR10R11；
    W1和W2相同或不同，且各自獨立地選自O原子、S原子、NR12和CR13R14；
    Ra和Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、 胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7和R8相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R9和R12相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R10、R11、R13和R14相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1、2、3、4或5；
    m為0、1、2、3、4或5；
    t為0、1、2或3；且
    p為0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q為Q1或Q2，
    Figure 110112257-A0202-13-0004-34
    其中，Y、Z1、Z2、Z3、Z4、W1、W2、R3至R6、m、p和t如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1為CH或N原子；G2和G3均為CH；較佳地，G1、G2和G3均為CH。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110112257-A0202-13-0004-33
    其中，
    R1、R2、Q和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Z1、Z2和Z3均為CH，Z4為N原子；和/或Y為O原子。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W1和W2均為O原子。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q選自Q3、Q4和Q5，
    Figure 110112257-A0202-13-0005-36
    R3-R6、m、p和t如請求項1中所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110112257-A0202-13-0006-37
    R1、R2、R4至R6、n、p和t如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIaa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110112257-A0202-13-0006-38
    R1、R2、R4至R6、n、p和t如請求項1中所定義。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被選自鹵素、羥基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環基中的一個或多個取代基所取代。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和氰基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子或C1-6烷基；較佳為C1-6烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；和/或R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C1-6烷基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110112257-A0202-13-0007-39
    Figure 110112257-A0202-13-0008-40
  16. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 110112257-A0202-13-0008-41
    其中，
    Rw為C1-6烷基；
    G1、G2、G3、R1、R2、Q和n如請求項1中所定義。
  17. 如請求項16所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 110112257-A0202-13-0009-42
  18. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 110112257-A0202-13-0010-43
    通式(IA)的化合物發生水解反應，得到通式(I)的化合物，
    其中，
    Rw為C1-6烷基；
    G1、G2、G3、R1、R2、Q和n如請求項1中所定義。
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於激動GLP-1受體的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、特發性I型糖尿病、成人隱匿性免疫性糖尿病(LADA)、年輕的成年發病型糖尿病(MODY)、營養不良相關性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、動脈粥樣硬化、 高血壓、高脂血症、冠心病、腦梗塞、中風、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森氏症、癡呆、胰島素抗性或肝臟胰島素抗性的藥物中的用途；較佳為在製備用於治療和/或預防I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病併發症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病的藥物中的用途。
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