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TW202214226A - 治療三陰性乳癌之方法及組成物 - Google Patents

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TW202214226A
TW202214226A TW110121877A TW110121877A TW202214226A TW 202214226 A TW202214226 A TW 202214226A TW 110121877 A TW110121877 A TW 110121877A TW 110121877 A TW110121877 A TW 110121877A TW 202214226 A TW202214226 A TW 202214226A
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paclitaxel
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atezolizumab
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TW110121877A
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英 阮德
仁智 崔
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美商建南德克公司
瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 的方法及組成物 (例如醫藥組成物)。在一些方面，該等方法包含向該個體投予包含 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案。在一些方面，與使用該紫杉烷、該蒽環及該烷基化劑而不使用該 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加該個體具有病理完全緩解 (pCR) 之可能性。亦提供用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 的醫藥組成物。

Description

治療三陰性乳癌之方法及組成物
本發明涉及用於治療乳癌 (例如三陰性乳癌 (TNBC)，例如早期 TNBC (eTNBC)) 之方法及組成物 (例如醫藥組成物)，該等方法實性瘤 (例如) 藉由 投予包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗 (atezolizumab)) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (taxane) (例如 nab-紫杉醇 (paclitaxel) 或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素 (doxorubicin) 或表阿黴素 (epirubicin)) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺 (cyclophosphamide)) 之治療方案來達成。
癌症仍然是對人類健康最致命的威脅之一。癌症或惡性腫瘤以不受控方式快速轉移及生長，從而使得極難以及時偵測及治療。在美國，癌症每年影響近 130 萬新患者，且係僅次於心臟病之第二大死因 (約佔死亡數之四分之一)。實性瘤造成了彼等死亡之大部分。乳癌係在女性中最常見之癌症。大約 10-15% 之乳癌對於雌激素、助孕酮及 HER2 受體之表現而言為三陰性，且亦稱為三陰性乳癌 (TNBC)。TNBC 之攻擊性通常大於雌激素受體陽性乳癌及 HER2 陽性乳癌且可能難以治療。
程式性死亡配體 1 (PD-L1) 係在癌症、慢性感染、懷孕、組織同種異體移植物及自體免疫疾病期間與免疫系統反應之抑制有關的蛋白質。PD-L1 藉由結合至稱為程式性死亡蛋白 1 (PD-1) 之抑制性受體來調控免疫反應，該抑制性受體表現於 T 細胞、B 細胞及單核球之表面上。PD-L1 亦經由與另一受體 B7-1 相互作用來負面地調控 T 細胞功能。形成 PD-L1/PD-1 及 PD-L1/B7-1 複合物會負面地調控 T 細胞受體訊號傳導，從而隨後下調 T 細胞活化且抑制抗腫瘤免疫活性。
儘管癌症 (例如乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC))) 之治療已取得顯著進展，但仍尋求改良之療法。
本發明 尤其涉及治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之方法及用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 的醫藥組成物。一般而言，所用之方法及醫藥組成物涉及包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥 (nitrogen mustard) 衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案。所用之方法及醫藥組成物可用於例如新輔助療法及輔助療法中。
在一方面，本發明描述治療個體之早期三陰性乳癌 (eTNBC) 的方法，該方法包含向個體投予包含有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環及烷基化劑的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有病理完全緩解 (pCR) 之可能性。
在另一方面，本發明描述用於治療個體之 eTNBC 之包含 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包含投予包含有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環及烷基化劑的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法（neoadjuvant therapy ）或輔助療法（adjuvant therapy），且其中與使用紫杉烷、蒽環及烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體或抗 PD-1 抗體。
在一些方面，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。
在一些方面，紫杉烷為 nab-紫杉醇或紫杉醇。
在一些方面，蒽環為阿黴素或表阿黴素。
在一些方面，烷基化劑為氮芥衍生物。
在一些方面，氮芥衍生物為環磷醯胺、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、烏拉莫司汀 (uramustine)、黴法蘭 (melphalan) 或苯達莫司汀 (bendamustine)。
在一些方面，氮芥衍生物為環磷醯胺。
在一些方面，治療方案包含 (i) 第一投藥週期，其包含向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑及紫杉烷；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑、蒽環及烷基化劑。
在一些方面，治療方案為新輔助療法且包含 (i) 第一投藥週期，其包含向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週。
在一些方面，個體先前未針對 eTNBC 進行治療。
在一些方面，個體尚未接受 (i) 用於治療或預防乳癌之先前全身性療法；(ii) 用於任何惡性腫瘤之使用蒽環或紫杉烷的先前療法；或 (iii) 先前免疫療法。
在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品業在構成腫瘤樣品之約 1% 或更多之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在另一方面，本發明描述治療個體之 eTNBC 的方法，該方法包含向個體投予包含有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包含 (i) 第一投藥週期，其包含向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本發明描述用於治療個體之 eTNBC 之包含阿替利珠單抗的醫藥組成物，其中該治療包含向個體投予包含有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包含 (i) 第一投藥週期：其包含向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
應理解，可組合本文所闡述之各個方面及實施例中之一種、一些或所有性質以形成本發明之其他方面及實施例。本發明之此等及其他方面對於熟習此項技術者將變得顯而易見。藉由下文之實施方式來進一步闡述本發明之該等以及其他方面及實施例。
序列表
本申請案包含序列表，其已經以 ASCII 格式以電子方式提交，並藉由引用全文併入本文。該 ASCII 複本創建於 2021 年 6 月 11 日，命名為 51177-031TW2_Sequence_Listing_6_11_21_ST25 ，且大小為 23,399 個位元組。 I. 簡介
本發明提供治療性方法及組成物 (例如醫藥組成物)，其用於先前尚未治療其癌症之患者中所包括的癌症 (例如乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)))。本發明至少部分地係基於如下發現：與其他治療方案 (例如不使用 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 之治療方案)相比，包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案出人意料地可有效改良個體的臨床益處。 II. 定義
在詳細描述本發明之前，應理解，本發明不限於特定組成物或生物系統，其可理所當然有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於闡述特定方面或實施例之目的，且並不意欲加以限制。
除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示劑。因此，舉例而言，提及「一分子」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及其類似者。
如本文所使用之術語「約」是指本技術領域的技術人員容易知道的各個值的通常誤差範圍。本文提及「約」值或參數包括 (和描述) 針對該值或參數本身的實施例。
應理解，本文所述之本發明之方面及實施例包括「包含」方面及實施例、「由」方面及實施例「組成」及「基本上由」方面及實施例「組成」。
術語「程式性死亡配體 1」及「PD-L1」在本文中係指天然序列 PD-L1 多肽、多肽變異體以及天然序列多肽及多肽變異體之片段 (其進一步定義於本文中)。本文所闡述之 PD-L1 多肽可自各種來源 (例如自人類組織類型或自另一來源) 分離，或藉由重組或合成方法製得。
「天然序列 PD-L1 多肽」包含與衍生自自然界之相應 PD-L1 多肽具有相同胺基酸序列的多肽。
「PD-L1 多肽變異體」或其變化形式意指與如本文所揭示之任一天然序列 PD-L1 多肽序列具有至少約 80% 胺基酸序列同一性之如本文所定義的 PD-L1 多肽、通常活性 PD-L1 多肽。該等 PD-L1 多肽變異體包括 (例如) 在天然胺基酸序列之 N-末端或 C-末端處添加或缺失一個或多個胺基酸殘基的 PD-L1 多肽。通常，PD-L1 多肽變異體與如本文所揭示之天然序列 PD-L1 多肽序列具有至少約 80% 的胺基酸序列同一性，或者具有至少約 81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98% 或 99% 之胺基酸序列同一性。通常，PD-L1 變異體多肽之長度為至少約 10 個胺基酸，或者長度為至少約 20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288 或 289 個胺基酸或更長。視情況，與天然 PD-L1 多肽序列相比，PD-L1 變異體多肽將具有不超過一個保守胺基酸取代，或者與天然 PD-L1 多肽序列相比，具有不超過約 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 個保守胺基酸取代。
本文可互換使用之「多核苷酸」或「核酸」係指任意長度核苷酸之聚合物，且包括 DNA 及 RNA。核苷酸可為脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾之核苷酸或鹼基及/或其類似物，或可藉由 DNA 或 RNA 聚合酶或藉由合成反應併入聚合物之任何受質。因此，例如，如本文所定義之多核苷酸包括但不限於：單鏈及雙鏈 DNA；包括單鏈和雙鏈區域之 DNA；單鏈和雙鏈 RNA；及包括單鏈和雙鏈區域之 RNA、包含 DNA 和 RNA 之雜合分子（可為單鏈或更通常為雙鏈或者包括單鏈和雙鏈區域）。另外，如本文所用之術語「多核苷酸」係指包含 RNA 或 DNA 或者 RNA 和 DNA 兩者之三鏈區。此等區域中之鏈可來自相同分子或不同分子。該區域可包括一個或多個分子之全部，但是更通常僅包括一些分子的區域。三螺旋區之分子之一通常為寡核苷酸。術語「多核苷酸」具體而言包括 cDNA。
本文所用之「寡核苷酸」通常係指長度小於約 250 個核苷酸 (但未必)之短、單鏈多核苷酸。寡核苷酸可為合成的。術語「寡核苷酸」及「多核苷酸」並不相互排斥。上文關於多核苷酸之闡述同樣且完全適用於寡核苷酸。
術語「引子」係指能夠雜交至核酸且容許互補核酸發生聚合 (通常藉由提供游離 3’-OH 基團) 之單鏈多核苷酸。
術語「偵測」包括任何偵測方式，包括直接及間接偵測。
本文所用之術語「生物標記物」係指可在樣品中偵測出之指示劑，例如預測性、診斷性及/或預後性指示劑，例如 PD-L1。生物標記物可用作特徵在於某些分子、病理、組織學及/或臨床特徵之疾病或病症 (例如癌症) 之特定亞型的指示劑。於一些實施例中，生物標記為基因。生物標記物包括但不限於多核苷酸 (例如 DNA 及/或 RNA)、多核苷酸拷貝數變化 (例如 DNA 拷貝數)、多肽及多核苷酸修飾 (例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記物。
與個體之臨床益處增加有關之生物標記物之「量」或「含量」係生物樣品中的可偵測含量。該等參數可藉由熟習此項技術者已知且亦揭示於本文中之方法進行測量。可使用所評價之生物標記物的表現量或量來測定治療反應。
術語「表現量 (level of expression or expression level)」通常互換使用，並且通常係指生物樣本中生物標記的量。「表現」通常係指將訊息（例如，基因編碼和/或表觀遺傳之訊息）轉換為細胞中存在並在其中起作用之結構的過程。因此，如本文中所使用，「表現」可係指轉錄成多核苷酸或轉譯成多肽。經轉錄之多核苷酸、經轉譯之多肽或多核苷酸和/或多肽修飾（例如，多肽的轉譯後修飾）的片段也應視為已得到表現，無論它們來源於藉由選擇性剪接或降解的轉錄本生成的轉錄本，還是來源於多肽的轉譯後加工（例如，藉由蛋白水解實現）。「表現出之基因」包括那些以 mRNA 的形式轉錄成多核苷酸，然後轉譯成多肽的基因，以及那些轉錄成 RNA 但未被轉譯成多肽的基因（例如，轉移和核糖體 RNA）。
「表現增加」、「表現量增加」、「含量增加」、「表現升高」、「表現量升高」或「含量升高」係指相對於對照 (例如未患有疾病或病症 (例如癌症) 之一個或多個個體或內部對照 (例如管家生物標記物)) 個體中生物標記物之表現增加或含量增加。
「表現降低」、「表現量降低」、「含量降低」、「表現減小」、「表現量減小」或「含量減小」係指相對於對照 (例如未患有疾病或病症 (例如癌症) 之一個或多個個體或內部對照 (例如管家生物標記物)) 個體中生物標記物之表現降低或含量降低。在一些實施例中，表現減小係表現很少或沒有表現。
術語「持家生物標記」係指通常在所有細胞類型中相似地存在的生物標記或生物標記組（例如，多核苷酸和/或多肽）。在一些實施例中，管家生物標記物為「管家基因」。「管家基因」在本文中係指編碼其活性對於維持細胞功能是必需的並且通常類似地存在於所有細胞類型中的蛋白質的基因或基因組。
本文所用之「擴增」通常係指產生多個拷貝之期望序列的過程。「多個拷貝」意指至少兩個拷貝。「拷貝」未必意指與模板序列之完全序列互補性或同一性。舉例而言，拷貝可包括核苷酸類似物 (例如去氧肌苷)、有意序列變化 (例如經由包含可雜交至模板但不互補之序列之引子引入的序列變化) 及/或發生於擴增期間之序列誤差。
術語「複用-PCR」係指使用一個以上引子 (經設定用於在單一反應中擴增兩個或更多個 DNA 序列之目的) 在自單一來源 (例如個體) 獲得之核酸上實施的單一 PCR 反應。
本文所用之「聚合酶鏈反應」或「PCR」技術通常係指如 (例如) 在美國專利第 4,683,195 號中所闡述擴增少量核酸、RNA 及/或 DNA 之特定片段的程序。通常，需要獲得來自所關注區域之末端或另一端之序列資訊，從而可設計寡核苷酸引子；該等引子之序列將與擬擴增之模板的相反鏈相同或類似。兩個引子之 5’末端核苷酸可與所擴增物質之末端一致。PCR 可用於擴增特定 RNA 序列、來自全基因體 DNA 之特定 DNA 序列及自總細胞 RNA、細菌噬菌體或質體序列轉錄之 cDNA 等。通常參見 Mullis 等人，Cold Spring Harbor Symp. Quant.Biol. 51:263 (1987) 及 Erlich 編輯，PCR Technology, (Stockton Press, NY, 1989)。如本文中所使用，將 PCR 視為用於擴增核酸測試樣品之核酸聚合酶反應方法中的一個 (但非唯一) 實例，包含使用已知核酸 (DNA 或 RNA) 作為引子；且利用核酸聚合酶來擴增或生成特定核酸片段或控擴增或生成與特定核酸互補之特定核酸片段。
「定量實時聚合酶鏈反應」或「qRT-PCR」係指在 PCR 反應中之每一步驟處測量 PCR 產物之量的 PCR 形式。此技術已闡述於各種出版物中，包括 (例如) Cronin等人，Am. J.Pathol. 164(1):35-42 (2004) 及 Ma 等人，Cancer Cell 5:607-616 (2004)。
術語「微陣列」係指可雜交陣列元件、較佳地多核苷酸探針在受質上之有序排列。
本文使用之術語「診斷」係指分子或病理狀態、疾病或病狀 (例如癌症 (例如肺癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)))) 的鑑別或分類。例如，「診斷」可以係指識別特定類型之癌症。「診斷」還可以係指癌症的特定亞型的分類，例如，藉由組織病理學標准或藉由分子特徵（例如，以一種生物標記或其組合的表現為特徵的亞型（例如，特定基因或由所述基因編碼之蛋白質））。
如本文所用，術語「樣本」係指獲自或源自目標受試者及/或個體的組成物，其包含例如，基於物理、生化、化學及/或生理特性表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化形式係指獲自所關注個體之任何樣品，其應期望或已知含有待表徵之細胞及/或分子實體。樣品包括但不限於組織樣品、原代或經培養之細胞或細胞系、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、母乳、全血、血液源細胞、尿液、腦脊液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織萃取物 (例如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物及其組合。
「組織樣本」或「細胞樣本」意指從受試者或個體的組織獲得的相似細胞的集合。組織或細胞樣本的來源可以是來自新鮮的、冷凍的和/或保存的器官、組織樣本、生檢和/或抽吸之實體組織；血液或任何血液成分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊水、腹膜液或間質液；受試者妊娠或發育中任何時間之細胞。組織樣本還可以是原代或培養之細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣本獲自疾病組織/器官。例如，「腫瘤樣本」是從腫瘤或其他癌組織獲得的組織樣本。組織樣本可以包含細胞類型之混合群體（例如，腫瘤細胞和非腫瘤細胞、癌細胞和非癌細胞）。組織樣本可含有在自然中不與組織自然混合的化合物，諸如防腐劑、抗凝血劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或類似者。
如本文所用，「腫瘤浸潤免疫細胞」係指存在於腫瘤或其樣本中的任何免疫細胞。腫瘤浸潤免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤週圍免疫細胞、其他腫瘤基質細胞（例如，纖維母細胞）或其任意組合。此等腫瘤浸潤免疫細胞可為例如，T 淋巴細胞（例如，CD8+ T 淋巴細胞及/或 CD4+ T 淋巴細胞）、B 淋巴細胞或其他骨髓譜系細胞，包括顆粒球（例如，嗜中性球、嗜酸性球和嗜鹼性球）、單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞（例如，交錯樹突狀細胞）、組織細胞和自然殺手細胞。
如本文所用，「腫瘤細胞」係指存在於腫瘤或其樣本中的任何腫瘤細胞。使用本領域已知的和/或本文描述的方法，可以將腫瘤細胞與腫瘤樣本中可能存在的其他細胞區分開，例如，基質細胞和腫瘤浸潤免疫細胞。
如本文所用，「參考樣本」、「參考細胞」、「參考組織」、「控制樣本」、「控制細胞」或「控制組織」係指用於比較目的之樣本、細胞、組織、標準或水平。在一個具體實例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織自相同個體或個人之身體之健康及/或未患病部分（例如組織或細胞）獲得。例如，參考樣本、參考細胞、參考組織、控制樣本、控制細胞或控制組織可以是與患病細胞或組織相鄰的健康和/或未患病的細胞或組織（例如，與腫瘤相鄰的細胞或組織）。在另一具體實例中，參考樣品自相同個體或個人之身體之未處理組織及/或細胞獲得。在又一具體實例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該個體或個人的個人之身體的健康及/或未患病部分（例如組織或細胞）。在又另一具體實例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自並非該個體或個人的個人之身體的未處理組織及/或細胞。
為了本文的目的，組織樣本的「切片」意指組織樣本的單個部分或一片，例如，從組織樣本（例如，腫瘤樣本）切下的組織或細胞的薄片。應當理解，可以採集組織樣本的多個切片並進行分析，只要可以理解，可以在形態和分子水平兩者上分析組織樣本的相同切片，或者分析關於多肽（例如，藉由免疫組織化學）和/或多核苷酸（例如，藉由原位雜交）。
「相關 (correlate/correlating)」意指以任何方式將第一分析或方案的性能和/或結果與第二分析或方案的性能和/或結果進行比較。例如，可以在執行第二方案時使用第一分析或方案的結果，和/或可以使用第一分析或方案的結果以確定是否應該執行第二分析或方案。關於多肽分析或方案之實施例，可使用多肽表現分析或方案之結果來確定是否應執行特定治療方案。關於多核苷酸分析或方案之實施例，可使用多核苷酸表現分析或方案之結果來確定是否應執行特定治療方案。
本文中使用的短語「基於」意指有關一種或多種生物標記之訊息用於告知治療決策、包裝說明書上提供的訊息或市售/促銷指南等。
本文所用之詞語「標記」係指直接或間接結合或融合至某一試劑 (例如多核苷酸探針或抗體) 且有利於偵測其所結合或融合之試劑的化合物或組成物。標記可自身偵測 (例如放射性同位素標記或螢光標記)，或在酶標記之情形下可催化可偵測之受質化合物或組成物的化學改變。該術語意欲涵蓋藉由使可偵測物質偶合 (亦即物理連接) 至探針或抗體來直接標記探針或抗體以及藉由與另一直接標記之試劑進行反應來間接標記探針或抗體。間接標記之實例包括使用經螢光標記之二級抗體偵測一級抗體及使用生物素末端標記 DNA 探針以便其可使用經螢光標記之鏈黴抗生物素蛋白 (streptavidin) 來偵測。
術語「PD-1 軸結合拮抗劑」係指如下分子：其抑制 PD-1 軸結合配偶體與其任一種或多種結合配偶體之相互作用以去除由 PD-1 訊號軸上之訊號傳導引起的 T 細胞功能障礙，由此恢復或增強 T 細胞功能 (例如增殖、細胞因子產生及/或靶細胞殺死)。如本文所用，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑和 PD-L2 結合拮抗劑。
術語「PD-L1 結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其任一種或多種結合配偶體 (例如 PD-1 及/或 B7-1) 之相互作用引起的訊號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L1 結合拮抗劑抑制 PD-L1 與 PD-1 和/或 B7-1 之結合。在一些實施例中，PD‑L1 結合拮抗劑包括抗 PD-L1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及降低、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L1 與其一種或多種結合配偶體 (例如 PD-1 或 B7-1) 之相互作用引起的訊號轉導的其他分子。在一實施例中，PD-L1 結合拮抗劑減少了藉由或經由 T 淋巴球調介之訊號傳導 (經由 PD-L1) 上表現之細胞表面蛋白所調介的負共刺激訊號，從而減輕功能障礙性 T 細胞之功能障礙 (例如增強了效應物對抗原識別之反應)。於一些實施例中，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。在一具體方面，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗，阿替利珠單抗係以TECENTRIQ® 進行銷售且其 WHO 藥物資訊 (國際非專利藥物物質名稱 (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances)) (Proposed INN: 列表 112，第 28 卷，第 4 期，2015 年 1 月 16 日出版 (參見第 485 頁)) 闡述於本文中。於另一個具體方面，抗 PD-L1 抗體為本文所揭示之 MDX-1105。於又一個具體方面，抗 PD-L1 抗體為本文所揭示之 YW243.55.S70。在再一具體方面，抗 PD-L1 抗體為本文所闡述之 MEDI4736 (德瓦魯單抗 (durvalumab))。在再一具體方面，抗 PD-L1 抗體為本文所闡述之 MSB0010718C (阿維魯單抗 (avelumab))。
術語「PD-1 結合拮抗劑」係指如下分子：其降低、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-1 與其一種或多種結合配偶體 (例如 PD-L1 及/或 PD-L2) 之相互作用引起的訊號轉導。在一些實施例中，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-1 結合拮抗劑抑制 PD-1 與 PD-L1 和/或 PD-L2 之結合。舉例而言，PD-1 結合拮抗劑包括抗 PD-1 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及降低、阻斷、抑制、消除或擾由 PD-1 與 PD-L1 及/或 PD-L2 之相互作用引起之訊號轉導的其他分子。在一實施例中，PD-1 結合拮抗劑減少了藉由或經由 T 淋巴球調介之訊號傳導 (經由 PD-1) 上表現之細胞表面蛋白所調介的負共刺激訊號，從而減輕功能障礙性 T 細胞之功能障礙 (例如增強了效應物對抗原識別之反應)。於一些實施例中，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體。在一具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所闡述之 MDX-1106 (尼沃魯單抗 (nivolumab))。在另一具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所闡述之 MK-3475 (派姆單抗 (pembrolizumab))。在另一具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所闡述之 MEDI-0680 (AMP-514)。於另一個具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所揭示之 PDR001。於另一個具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所揭示之 REGN2810。於另一個具體方面，PD-1 結合拮抗劑為本文所揭示之 BGB-108。
術語「PD-L2 結合拮抗劑」係指如下分子：其降低、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (例如 PD-1) 之相互作用引起的訊號轉導。在一些實施例中，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其一種或多種結合配偶體之結合的分子。在具體方面，PD-L2 結合拮抗劑抑制 PD-L2 與 PD-1 之結合。在一些實施例中，PD-L2 拮抗劑包括抗 PD-L2 抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及降低、阻斷、抑制、消除或干擾由 PD-L2 與其任一種或多種結合配偶體 (諸如 PD-1) 之相互作用引起之訊號轉導的其他分子。在一實施例中，PD-L2 結合拮抗劑減少了藉由或經由 T 淋巴球調介之訊號傳導 (經由 PD‑L2) 上表現之細胞表面蛋白所調介的負共刺激訊號，從而減輕功能障礙性 T 細胞之功能障礙 (例如增強了效應物對抗原識別之反應。於一些實施例中，PD-L2 結合拮抗劑為免疫黏附素。
本文所用之「紫杉烷」係可與微管蛋白結合以促進微管組裝及穩定化及/或防止微管解聚的藥劑 (例如二萜)。實例性紫杉烷包括但不限於紫杉醇 (亦即 TAXOL®，CAS ＃ 33069-62-4)、多西他賽 (docetaxel) (亦即 TAXOTERE®，CAS ＃ 114977-28-5)、拉羅他賽 (larotaxel)、卡巴他賽 (cabazitaxel)、米拉他賽 (milataxel)、替塞他賽 (tesetaxel) 及/或奧拉他賽 (orataxel)。本文所包括之紫杉烷亦包括紫杉類 10-去乙醯漿果赤黴素 III 及/或其衍生物。於一些實施例中，紫杉烷為經白蛋白包被之奈米顆粒 (例如，奈米白蛋白結合型 (nab)-紫杉醇，亦即，ABRAXANE® 及/或 nab-多西他賽，ABI-008)。於一些實施例中，紫杉烷為白蛋白結合型紫杉醇 (ABRAXANE®)。在一些實施例中，紫杉烷係調配於 CREMAPHOR® 中 (例如 TAXOL®) 及/或 TWEEN® (例如聚山梨酯 80) 中 (例如TAXOTERE®)。在一些實施例中，紫杉烷是脂質體包封的紫杉烷。在一些實施例中，紫杉烷是紫杉烷的前驅藥形式和/或結合形式（例如，與紫杉醇、聚谷胺酸紫杉醇和/或亞油酸碳酸酯-紫杉醇共價結合的 DHA）。在一些實施例中，在基本上不含表面活性劑下調配紫杉醇 (例如在不存在 CREMAPHOR 及/或 TWEEN® 下，例如 TOCOSOL® 紫杉醇)。
本文所用之「蒽環」係指展現細胞毒性活性之一類抗生素化合物。蒽環可經由 DNA 嵌入、拓撲異構酶-II-介導之毒性、生成反應性氧物質及/或 DNA 加合物形成來引起細胞毒性。實例性蒽環包括但不限於阿黴素、表阿黴素、伊達比星 (idarubicin)、柔紅黴素 (daunorubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone) 及戊柔比星 (valrubicin)。在一些方面，蒽環為阿黴素或表阿黴素。在一些具體方面，蒽環為阿黴素。在其他具體方面，蒽環為表阿黴素。
本文所用之「烷基化劑」係指使烷基附接至核苷酸 (例如 DNA) 之一類化學治療劑。通常，烷基附接至 DNA 之鳥嘌呤鹼。實例性烷基化劑包括但不限於氮芥衍生物 (例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、烏拉莫司汀、黴法蘭或苯達莫司汀)、亞硝基脲 (例如卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine) 或鏈脲菌素 (streptozocin))、烷基磺酸酯 (例如白消安 (busulfan))、三嗪 (例如達卡巴嗪 (dacarbazine) 或替莫唑胺 (temozolomide) 及乙烯亞胺 (例如六甲蜜胺 (altretamine) 或噻替派 (thiotepa))。
在免疫功能障礙之背景中，術語「功能障礙」係指對抗原性刺激之免疫反應性性降低的狀態。該術語包括「耗竭」及/或「無緩解性」之共同元素，其中可發生抗原識別，但隨後之免疫反應無法控制感染或腫瘤生長。
本文所用之術語「功能障礙」亦包括對抗原識別不反應或無反應，具體而言係將抗原識別轉變為下游 T 細胞效應功能 (例如增殖、細胞激素產生 (例如 IL-2) 及/或靶細胞殺死) 之能力受損。
術語「無反應性」係指針對源自經由 T 細胞受體遞送之不完整或不充分訊號 (例如在 不存在 ras 活化下細胞內 Ca +2之增加) 之抗原刺激的無反應性狀態。在使用抗原在不存在共刺激下亦可產生 T 細胞無反應性，從而使該細胞變得難以隨後由抗原活化，即使在共刺激之背景下。通常可藉由存在介白素-2 來克服無反應性狀態。無反應性 T 細胞並不發生純系擴增且/或獲得效應功能。
術語「耗竭」係指呈 T 細胞功能障礙狀態之 T 細胞耗竭，該功能障礙係因在許多慢性感染及癌症期間發生之持續 TCR 訊號傳導所產生。其與無反應性之區別在於，其並不經由不完整或缺陷性訊號傳導產生，而係來自持續訊號傳導。其定義係基於較差效應功能、抑制性受體之持續表現及不同於功能性效應或記憶 T 細胞之轉錄狀態。耗竭可防止感染及腫瘤之最佳控制。耗竭可源自外源性負調控路徑 (例如免疫調控性細胞激素) 以及細胞內源性負調控 (共刺激) 路徑 (PD-1、B7-H3、B7-H4 等)。
「腫瘤免疫」係指腫瘤逃避免疫識別及清除之過程。因此，作為一種治療概念，當此類逃避減弱時，「腫瘤免疫」得到「治療」，並且腫瘤得到免疫系統識別和攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤萎縮及腫瘤清除。
「免疫原性」係指特定物質激發免疫反應之能力。腫瘤可產生免疫性並增強免疫原性，有助於藉由免疫應答清除腫瘤細胞。增強腫瘤免疫原性之實例包括使用包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案進行治療。
在本發明之上下文中，術語「對……具有緩解」或「對……具有緩解性」指示，患有、懷疑患有或易於患有癌症 (例如乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之患者對療法展示緩解，該療法係例如包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案。熟習此項技術者能夠容易地確定根據本發明方法使用包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案治療者是否展示緩解。舉例而言，緩解可反映為患癌率降低，例如腫瘤生長減弱及/或終止、腫瘤大小減小及/或一種或多種癌症症狀發生改善。較佳的是，緩解可反映為癌症之轉移性轉變指數或癌症指數降低或減小，例如預防形成轉移或減小轉移之數量或大小。緩解可為例如完全緩解 (例如病理完全緩解 (pCR))、部分緩解、無進展存活有所改良、整體存活有所改良、無侵襲性疾病存活 (iDFS) 有所改良或持續緩解。
「持續緩解」係指停止治療後對減少腫瘤生長的持續作用。舉例而言，與投予期開始時之大小相比，腫瘤大小可保持不變或減小。在一些具體實例中，持續緩解之持續時間長度至少與治療持續時間相同，為治療持續時間之至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
如本文中所使用，「減少或抑制癌症復發」意指減少或抑制腫瘤或癌症復發或腫瘤或癌症進展。如本文所揭示，癌症復發及/或癌症進展包括但不限於癌症轉移。
如本文所用，「完全緩解」或「CR」係指所有靶病灶消失。
如本文中所使用，「病理學完全緩解」或「pCR」係指不存在來自乳房及淋巴結之侵襲性腫瘤。術語 pCR 包括在乳房及腋窩淋巴結中不存在侵襲性癌症且不論原位導管癌如何 (亦即 ypT0/is ypN0)；在乳房及腋窩淋巴結中不存在侵襲性癌症及原位癌症 (亦即 ypT0 ypN0)；及在乳房中不存在侵襲性癌症且不論原位導管癌或淋巴結受累如何 (亦即 ypT0/is)。在特定方面，pCR係指在乳房及腋窩淋巴結中不存在侵襲性癌症且不論原位導管癌如何 (亦即 ypT0/is ypN0)。
如本文所用，「部分緩解」或「PR」係指靶病灶的最長直徑 (SLD) 之和相比於基線 SLD 減小至少 30%。
如本文所用，「疾病無變化」或「SD」係指以治療開始以來的最小 SLD 為參考，標靶病徵既未萎縮至滿足 PR 的要求又未增大至滿足 PD 的要求。
如本文所用，「疾病惡化」或「PD」係指以治療開始時記錄到的最小 SLD 為參考，標靶病徵的 SLD 增加至少 20%，或出現一個或多個新病灶。
如本文中所使用，「無進展存活期」 (PFS) 係指在治療期間及之後擬治療疾病 (例如癌症) 未惡化的時間長度。疾病無惡化存活期可包括患者發生完全緩解或部分緩解的時間以及患者疾病無變化的時間。
如本文中所使用，「整體緩解率」或「客觀緩解率」 (ORR) 係指完全緩解 (CR) 率及部分緩解 (PR) 率之總和。
如本文中所使用，「整體存活率」 (OS) 係指群組中可在特定持續時間之後存活之個體的百分比。
如本文中所使用，術語「治療」係指經設計以改變所治療之個體或細胞在臨床病理學之病程期間的天然過程的臨床介入。所需治療效應包括降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改善預後。舉例而言，若與癌症相關之一種或多種症狀得到減輕或消除，包括（但不限於）降低癌細胞增殖（或破壞癌細胞）、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長個體之存活期，則個體為成功「治療的」。
如本文中所使用，「延遲疾病進展」係指延緩、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或延遲疾病 (例如癌症) 之發生。此延緩可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不發展該疾病。舉例而言，可延緩晚期癌症，諸如癌轉移發展。
本文可互換使用之「有效量」或「治療有效量」係至少實現特定病症之可測量改良或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者之年齡、性別及體重以及藥劑於個體中誘發期望反應之能力等因素而改變。有效量亦係該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。對於預防用途而言，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度，或延緩疾病發作，疾病包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理學表型之生物化學、組織學及/或行為症狀。對於治療用途而言，有益或期望結果包括諸如以下等臨床結果：減少由疾病引起之一種或多種症狀、提高患病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥劑的劑量及增強另一藥劑之效應 (例如經由靶向)、延遲疾病進展及/或延長存活期。在癌症或腫瘤之情形下，有效量之藥物可具有以下效應：減小癌細胞數量；減小腫瘤大小；抑制 (亦即在一定程度上減緩或在理想情況下停止) 癌細胞浸潤至週邊器官中；抑制 (亦即在一定程度上減緩及在理想情況下停止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與該病症有關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投藥中投予。出於本發明的目的，藥物、化合物或藥物組成物的有效量為足以直接或間接完成預防性或治療性治療的量。如在臨床背景中理解，藥物、化合物或藥物組成物之有效量可與或不與另一藥物、化合物或藥物組成物聯合而達成。因此，在投予一種或多種治療劑 (例如包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之治療方案)的背景中，可考慮「有效量」，且若聯合一種或多種其他藥劑可達成或達成期望結果，則可考慮以有效量給予單一藥劑。
如本文中所使用，「與……組合」或「與……聯合」係指除一種治療形式外亦投予另一治療形式。因此，「與……結合」係指在向個體投予一種治療方式之前、之中或之後投予另一種治療方式。
「病症」為將受益於治療之任何病況，其包括但不限於包括使哺乳動物易患相關病症的病理性病況之慢性及急性病症或疾病。
術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與某種程度的異常細胞增殖相關之病症。在一個具體實例中，細胞增殖性病症為癌症。在一個具體實例中，細胞增殖性病症為腫瘤。
本文所用之術語「腫瘤」係指所有贅瘤性細胞生長及增殖 (不論惡性抑或良性) 及所有癌前及癌性細胞及組織。術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性疾病」、「增生性疾病」和「腫瘤」在本文中並不互相排斥。
術語「癌症」和「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控的細胞生長為特徵的生理狀況。術語「乳癌」包括但不限於 HER2+乳癌及三陰性乳癌 (TNBC)，三陰性乳癌係其中癌細胞針對雌激素受體 (ER-)、助孕酮受體 (PR-) 及 HER2 (HER2-) 為陰性且可局部晚期、不可切除性及/或轉移性 (例如轉移性三陰性乳癌 (mTNBC)) 之乳癌形式。本文所闡述之方法適於治療各種階段之癌症，包括局部晚期及/或轉移性之癌症。在癌症分期中，局部晚期通常定義為已自局部區域擴散至附近組織及/或淋巴結之癌症。在羅馬數字分期系統中，局部晚期通常分成階段 II 或 III。轉移性癌症係癌症在整個身體中擴散至遠端組織及器官之階段 (階段 IV)。
如本文中所使用，術語「早期 TNBC」及「eTNBC」係指早期 TNBC，包括階段 I-階段 III TNBC。早期 TNBC 佔所有新早期乳癌診斷之 10% 至 20%，其中在使用新輔助蒽環及紫杉烷療法治療之後的 3 年無事件存活率為 74% 至 76%。
如本文中所使用，術語「化學治療劑」包括可用於治療癌症、例如 mTNBC 之化合物。化學治療劑之實例包括：埃羅替尼 (erlotinib) (TARCEVA®，建南德克公司/OSI Pharm.)、硼替佐米 (bortezomib) (VELCADE®，Millennium Pharm.)、雙硫崙 (disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、鹽孢子醯胺 A、卡非佐米 (carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素 (geldanamycin))、根赤殼菌素、乳酸去氫酶 A (LDH-A)、氟司特芬 (fulvestrant) (FASLODEX®，AstraZeneca)、舒尼替尼 (sunitib) (SUTENT®，Pfizer/Sugen)、來曲唑 (letrozole) (FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate) (GLEEVEC®，Novartis)、非那沙酸酯 (finasunate) (VATALANIB®，Novartis)、奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸 (leucovorin)、雷帕黴素 (rapamycin) (西羅莫司 (Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼 (Lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、羅納非單抗 (lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼 (sorafenib) (NEXAVAR®，Bayer Labs)、吉非替尼 (gefitinib) (IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478；烷基化劑，例如噻替派 (thiotepa) 及 CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸酯，例如白消安 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴 (benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、米得哌 (meturedopa) 及烏得哌 (uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括奧曲胺 (altretamine)、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基磷醯胺、三亞乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；番荔枝內酯 (acetogenin) (尤其布洛他辛 (bullatacin) 及布洛他辛酮 (bullatacinone))；喜樹鹼 (camptothecin) (包括托泊替康 (topotecan) 及伊立替康 (irinotecan))；草苔蟲素 (bryostatin)；卡利抑制素 (callystatin)；CC‑1065 (包括其阿多來新 (adozelesin)、卡折來新 (carzelesin) 及比折來新 (bizelesin) 合成類似物)；念珠藻素 (cryptophycin) (尤其念珠藻素 1 及念珠藻素 8)；腎上腺皮質類固醇 (包括普賴松 (prednisone) 及潑尼松龍 (prednisolone))；乙酸環丙孕酮 (cyproterone acetate)；5α-還原酶 (包括非那雄胺 (finasteride) 及度他雄胺 (dutasteride))；伏立諾他 (vorinostat)、羅米地辛 (romidepsin)、帕比司他 (panobinostat)、丙戊酸 (valproic acid)、莫賽替諾司他 (mocetinostat)、多拉斯他汀 (dolastatin)；阿地介白素 (aldesleukin)、滑石粉多卡米星 (duocarmycin) (包含合成類似物 KW-2189 及 CB1-TM1)；艾榴塞洛素 (eleutherobin)；水鬼蕉鹼 (pancratistatin)；匍枝珊瑚醇 (sarcodictyin)；海綿素 (spongistatin)；氮芥，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥 (chlomaphazine)、氯磷醯胺 (cholophosphamide)、雌氮芥 (estramustine)、異環磷醯胺 (ifosfamide)、雙氯乙基甲胺 (mechlorethamine)、鹽酸甲氧氮芥 (mechlorethamine oxide hydrochloride)、黴法蘭、新恩比興 (novembichin)、苯芥膽固醇 (phenesterine,)、潑尼莫司汀 (prednimustine)、曲洛磷胺 (trofosfamide)、尿嘧啶氮芥 (uracil mustard)；亞硝基脲，例如卡莫斯汀 (carmustine)、氯脲黴素 (chlorozotocin)、福莫汀 (fotemustine)、洛莫斯汀 (lomustine)、尼莫斯汀 (nimustine) 及拉尼莫司汀 (ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素 (例如加利車黴素 (calicheamicin)，尤其加利車黴素 γ1I 及 加利車黴素 ω1I ( Angew Chem. Intl. Ed. Engl.33:183-186 (1994))；強力黴素 (dynemicin)，包括達尼黴素 (dynemicin) A；雙磷酸鹽，例如氯屈磷酸鹽 (Clodronate)；埃斯佩拉黴素 (esperamicin)；以及新製癌菌素生色團 (neocarzinostatin chromophore) 及相關色蛋白烯二炔抗生素生色團)、紫膠菌素 (aclacinomysin)、放線菌素 (actinomycin)、安麯黴素 (authromycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素 (bleomycin)、放線菌素 (cactinomycin)、卡拉黴素 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌黴素 (carzinophilin)、色黴素 (chromomycinis)、放線菌素 (dactinomycin)、道諾黴素 (daunorubicin)、地托比星 (detorubicin)、6-重氮-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、嗎啉代-阿黴素、氰基嗎啉代-阿黴素、2-吡咯烷-阿黴素及去氧阿黴素、表阿黴素、埃索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、馬賽黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素 (mitomycin) (例如絲裂黴素 C)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素 (olivomycin)、培洛黴素 (peplomycin)、泊非黴素 (porfiromycin)、嘌呤黴素 (puromycin)、三鐵阿黴素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黴黑素 (streptonigrin)、鏈脲菌素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲蝶呤 (methotrexate) 及 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸 (denopterin)、胺甲蝶呤、蝶呤素 (pteropterin)、三甲蝶呤 (trimetrexate)；嘌呤類似物，如氟達拉濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻蟲嘌呤 (thiamiprine)、硫代鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安他濱 (ancitabine)、阿紮胞苷 (azacitidine)、6‑硫唑脲嘧啶、卡莫呋 (carmofur)、阿糖胞苷 (cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿嘧啶 (floxuridine)；雄激素，例如卡蘆睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睪內酯 (testolactone)；抗腎上腺素，例如胺麩精、米托坦 (mitotane)、曲洛司坦 (trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸（frolinic acid）；乙醯葡醛酸內酯 (aceglatone)；醛磷醯胺醣苷 (aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶 (eniluracil)；安吖啶 (amsacrine)；百垂布昔 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)；依達曲沙 (edatraxate)；地磷醯胺 (defofamine)；秋水仙胺 (demecolcine)；地嗪酮 (diaziquone)；依洛美丁 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；埃博黴素 (epothilone)；依託格魯 (etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣 (lentinan)；氯尼達明 (lonidainine)；類美登素 (maytansinoid)，例如美登素 (maytansine) 及安神黴素 (ansamitocin)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇 (mopidamnol)；尼群克林 (nitraerine)；噴司他丁 (pentostatin)；苯來美特 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；洛索蒽醌 (losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙醯肼；丙卡巴肼 (procarbazine)；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生 (razoxane)；根黴素 (rhizoxin)；西佐喃 (sizofuran)；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯 (trichothecene) (尤其 T-2 毒素、疣皰菌素A (verrucarin A)、桿孢菌素 (roridin A) 及蛇形菌素 (anguidine))；尿烷；長春地辛 (vindesine)；達卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露醇氮芥 (mannomustine)；二溴甘露醇 (mitobronitol)；二溴衛矛醇 (mitolactol)；哌泊溴烷 (pipobroman)；噶薩托辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷 (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱 (gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲蝶呤；長春鹼 (vinblastine)；依託泊苷 (etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺 (ifosfamide)；米托蒽醌；長春新鹼 (vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱 (vinorelbine))；諾安托 (novantrone)；替尼泊苷 (teniposide)；依達曲沙 (edatrexate)；道諾黴素 (daunomycin)；胺基蝶呤 (aminopterin)；卡培他濱 (capecitabine) (XELODA®)；伊班磷酸鹽 (ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；維生素 A酸（retinoids），例如視黃酸；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括「基於鉑」之化學治療劑，其包含含有鉑作為分子之組成部分的有機化合物。通常，鉑類化學治療劑是鉑的配位複合物。鉑類化學治療劑在本領域中有時被稱為「鉑類劑」。基於鉑之化學治療劑之實例包括但不限於卡鉑 (carboplatin)、順鉑 (cisplatin) 及奧沙利鉑 (oxaliplatin)。
化學治療劑亦包括 (i) 對腫瘤具有調控或抑制激素作用之抗激素劑，例如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬 (tamoxifen) (包括 NOLVADEX®；檸檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬 (droloxifene)、碘氧芬 (iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬 (trioxifene)、雷洛西芬 (keoxifene)、LY117018、奧那司酮 (onapristone) 及 FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬 ((toremifine citrate))；(ii) 抑制酶芳香化酶之芳香化酶抑制劑，該酶調控腎上腺之雌激素生成，例如4(5)-咪唑、胺麩精、MEGASE® (乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦 (exemestane)；Pfizer)、福美司坦 (formestanie)、法曲唑 (fadrozole)、RIVISOR® (伏洛唑 (vorozole))、FEMARA® (來曲唑 (letrozole)；Novartis) 及 ARIMIDEX® (阿那曲唑 (anastrozole)；AstraZeneca)；(iii) 抗雄激素，例如氟他胺 (flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、亮丙瑞林 (leuprolide) 及戈舍瑞林 (goserelin)；布舍瑞林 (buserelin)、曲普瑞林 (tripterelin)、乙酸甲羥孕酮 (medroxyprogesterone acetate)、己二烯雌酚 (diethylstilbestrol)、曲普瑞林 (premarin)、氟甲孕酮 (fluoxymesterone)、所有反式維甲酸、芬太尼 (fenretinide) 以及曲沙西他濱 (troxacitabine) (1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv) 蛋白激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，尤其係彼等抑制與異常細胞增殖有關之訊號傳導路徑中的基因表現者，例如 PKC-α、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，例如 VEGF 表現抑制劑 (例如 ANGIOZYME®) 及 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，例如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID®；PROLEUKIN®，rIL-2；拓撲異構酶 1 抑制劑，例如 LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；及 (ix) 上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，例如阿崙單抗 (alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗 (bevacizumab) (AVASTIN®，建南德克公司)、西妥昔單抗 (cetuximab) (ERBITUX®，Imclone)、帕尼單抗 (panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗 (rituximab) (RITUXAN®，建南德克公司/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (pertuzumab) (OMNITARG®，2C4，建南德克公司)、曲妥珠單抗 (trastuzumab) (HERCEPTIN®，建南德克公司)、托西莫單抗 (tositumomab) (Bexxar，Corixia)；及抗體藥物結合物，例如吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作為與本發明化合物組合之藥劑之治療潛力的其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、阿替珠單抗（atlizumab）、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐妥珠單抗 (bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗 (cidfusituzumab)、西地妥珠單抗 (cidtuzumab)、達克珠單抗 (daclizumab)，依庫麗單抗 (eculizumab)、依法珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、非維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗 (ipilimumab)、拉貝珠單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊利單抗 (mepolizumab)、莫他維珠單抗 (motavizumab)、莫托維珠單抗 (motovizumab)、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾維珠單抗 (nolovizumab)、努維珠單抗 (numavizumab)、奧瑞珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬珠單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、培伏珠單抗(pecfusituzumab)、帕妥株單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、來利珠單抗 (ralivizumab)、雷珠單抗 (ranibizumab)、瑞利珠單抗 (reslivizumab)、瑞利珠單抗 (reslizumab)、來西維珠單抗 (resyvizumab)、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、西利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、替他珠單抗 (tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特非珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)，托利珠單抗 (toralizumab)、西莫介白素單抗 (tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗 (tucusituzumab)、烏嗎維珠單抗 (umavizumab)、烏珠單抗 (urtoxazumab)、優特克單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab)；及抗介白素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40 蛋白之重組專有人類序列、全長 IgG 1λ 抗體。
化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接與 EGFR 交互作用並阻止或降低其訊號傳導活性的化合物，並且可替代地稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。結合至 EGFR 之抗體之實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第 4,943, 533 號) 及其變異體，例如嵌合 225 (C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®) 及改型人類 225 (H225) (例如參見 WO 96/40210, Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種全人類 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；結合 II 型突變 EGFR 之抗體 (美國專利第 5,212,290 號)；結合 EGFR 之人類化及嵌合抗體，如美國專利第 5,891,996 號中所闡述；及結合 EGFR 之人類抗體，例如 ABX-EGF 或帕尼單抗 (panitumumab) ( 參見WO98/50433, Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人， Eur. J.Cancer32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，與 EGF 及 TGF-α 競爭結合 EGFR 之針對 EGFR 的一種人類化 EGFR 抗體 (EMD/Merck)；人類 EGFR抗體 HuMax-EGFR (GenMab)；稱為以下各項之全人類抗體：E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 和 E7.6.3，並在 US 6,235,883 中有所闡述；MDX-447 (Medarex Inc)；及 mAb 806 或人類化 mAb 806 (Johns等人， J.Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。可以將抗 EGFR 抗體與細胞毒劑結合，從而生成免疫結合體（參見例如 EP659439A2，Merck Patent GmbH）。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利號中所述的化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 和 5,747,498，以及以下 PCT 出版物的化合物：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016 和 WO99/24037。特定小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA®，建南德克公司/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®)，4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 (6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-六氫吡啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[(2-甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前一段中所提及之 EGFR 靶向藥物；小分子 HER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如可自 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑 (Pfizer 及 OSI)；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表達細胞二者的雙重 HER 抑制劑，例如 EKB-569 (可自 Wyeth 獲得)；拉帕替尼 (GSK572016，可自 Glaxo-SmithKline 獲得)，其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可自 Novartis 獲得)；泛 HER 抑制劑，例如卡奈替尼 (CI-1033，Pharmacia)；Raf-1 抑制劑，例如可自 ISIS Pharmaceuticals 獲得之抑制 Raf-1 訊號傳導的反義藥劑 ISIS-5132；非 HER 靶向 TK 抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可自 Glaxo SmithKline 獲得)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼 (SUTENT®，可自 Pfizer 獲得)；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (PTK787/ZK222584，可自 Novartis/Schering AG 獲得)；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040 (可自 Pharmacia 獲得)；喹唑啉類，例如 PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶並嘧啶類；嘧啶並嘧啶類；吡咯並嘧啶類，例如 CGP 59326，CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶類；薑黃素 (二阿魏醯甲烷，4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺)；含有硝基噻吩部分的替伏汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子 (例如彼等與編碼 HER 之核酸結合者)；喹喔啉類 (美國專利第 5,804,396 號)；替伏汀 (美國專利第 5,804,396 號)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)，雷帕黴素 (西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如任何下列專利公開案中所闡述者：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松 (dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶 (metoprine)、環孢素、兩性黴素、硝基甲嘧唑乙醇、阿侖單抗、阿利維 A 酸 (alitretinoin)、異嘌呤醇、胺磷汀 (amifostine)、三氧化二砷、天門冬醯胺酸酶、活 BCG、貝伐珠單抗 (bevacizumab)、貝沙羅汀 (bexarotene)、克拉屈濱、氯法拉濱 (clofarabine)、阿法達貝泊汀 (darbepoetin alfa)、地尼介白素 (denileukin)、右雷佐生 (epoetin alfa)、阿法依泊汀 (elotinib)、埃羅替尼、非格司亭、乙酸組胺瑞林 (histrelin acetate)、替伊莫單抗、干擾素 α-2a、干擾素 α-2b、來那度胺 (lenalidomide)、左旋咪唑、美司鈉 (mesna)、甲氧沙林、諾龍 (nandrolone)、奈拉濱、諾非圖單抗 (nofetumomab)、奧普瑞介白素 (oprelvekin)、帕利夫明 (palifermin)、帕米磷酸 (pamidronate)、培加酶 (pegademase)、培門冬酶 (pegaspargase)、培非格司亭 (pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉 (pemetrexed disodium,)、普卡黴素 (plicamycin)、卟吩姆鈉 (porfimer sodium)、奎納克林 (quinacrine)、拉布立酶 (rasburicase)、沙格司亭、替莫唑胺 (temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬 (toremifene)、視網酸、ATRA、戊柔比星、唑來磷酸鹽 (zoledronate) 及唑來磷酸 (zoledronic acid) 及其醫藥上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松、乙酸氫化可體松、乙酸可體松、特戊酸硫氫可體松、丙酮特安皮質醇、曲安西龍醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟洛奈皮質醇、丙酮氟洛皮質醇、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍及乙酸氟潑尼定；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，例如苯丙胺酸-麩胺醯胺-甘胺酸 (FEG) 及其 D-異構體形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥，例如硫唑嘌呤、環孢素(環孢黴素 A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯喹、來氟米特米諾環素、柳氮磺吡啶；腫瘤壞死因子 α (TNFα) 阻斷劑，例如依那西普 (ENBREL®)、英夫利昔單抗 (infliximab) (REMICADE®)、阿達木單抗 (adalimumab) (HUMIRA®)、賽妥珠單抗 (CIMZIA®)、高利單抗 (SIMPONI®)；介白素-1 (IL-1) 阻斷劑，例如阿那白滯素 (KINERET®)；T 細胞共刺激阻斷劑，例如阿巴西普 (ORENCIA®)；介白素-6 (IL-6) 阻斷劑，例如托珠單抗 (ACTEMERA®)；介白素-13 (IL-13) 阻斷劑，例如萊布基珠單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，例如羅利珠單抗 (rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，例如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，例如抗 M1 原代抗體；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa1/β2 阻斷劑，例如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素 (例如At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；混雜調查性藥劑，例如硫鉑 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18- OCH 3或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749，L-744832)；多酚，例如槲皮素、白藜蘆醇、白皮杉醇、沒食子兒茶素酸酯（epigallocatechine gallate）、茶黃素、黃烷醇、原花青素、樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，例如氯喹；δ-9-四氫大麻酚 (屈大麻酚，MARINOL®)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙素類；樺木酸；乙醯喜樹鹼，莨菪素（莨菪素），及 9‑胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (UFTORAL®)；貝沙羅汀 (TARGRETIN®)；二磷酸鹽類，例如氯磷酸鹽 (例如 BONEFOS® 或 OSTAC®)、依替磷酸鈉 (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來磷酸/唑來磷酸鹽 (ZOMETA®)、阿崙磷酸鹽 (FOSAMAX®)、帕米磷酸鹽 (AREDIA®)、替魯磷酸鹽 (SKELID®) 或利塞磷酸鹽 (ACTONEL®)；以及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，例如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛，COX-2 抑制劑 (例如塞來昔布或依託昔布)，蛋白體抑制劑 (例如 PS341)；CCI-779；替吡法尼 (R11577)；奧拉非尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，例如奧利默森鈉 (oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼 (SCH 6636，SARASAR TM)；及上述任一項之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩項或更多項之組合，例如 CHOP (環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法的縮寫) 及 FOLFOX (奧沙利鉑 (ELOXATIN TM) 組合 5-FU 及亞葉酸之治療方案的縮寫))。
化學治療劑還包括具有鎮痛、退熱和抗發炎作用之非類固醇抗炎藥。NSAID 包括環氧化酶之非選擇性抑制劑。NSAID 的具體實例包括：阿司匹林；丙酸衍生物，諸如布洛芬、芬諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪和萘普生；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、雙氯芬酸；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、屈昔康、氯諾昔康和伊索昔康；苯甲酸衍生物，諸如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、甲苯磺那酸；以及 COX-2 抑制劑，諸如塞來昔布、依托考昔、魯美昔布、帕瑞昔布、羅非昔布和伐地昔布。NSAID 適用於緩解症狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、Reiter 氏症候群、急性痛風、經痛、轉移性骨痛、頭痛和偏頭痛、術後疼痛、發炎症和組織損傷引起的輕度至中度疼痛、發熱、腸阻塞和腎絞痛。
本文所用之術語「細胞毒性劑」係指對細胞有害 (例如引起細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻止細胞功能) 的任何藥劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素 (例如，At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212及 Lu 的放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，例如核酸酶；及毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。實例性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷基化劑、抗生素劑、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素及激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期訊號傳導抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一實施例中，細胞毒性劑為基於鉑之化學治療劑。在一實施例中，細胞毒性劑為 EGFR 拮抗劑。在一實施例中，細胞毒性劑為 N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 (例如埃羅替尼，TARCEVA™)。在一實施例中，細胞毒性劑為 RAF 抑制劑。在一實施例中，RAF抑制劑為 BRAF 及/或 CRAF 抑制劑。在一實施例中，RAF 抑制劑為威羅菲尼。在一實施例中，細胞毒性劑為 PI3K 抑制劑。
當用於本文時，「生長抑制劑」涉及在 活體外或 活體內抑制細胞生長的化合物或組成物。在一實施例中，生長抑制劑為生長抑制抗體，其防止或減少表現該抗體所結合之抗原之細胞的增殖。在另一實施例中，生長抑制劑可為顯著降低 S 期細胞之百分比的抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展 (在除 S 期以外處) 之藥劑，例如誘導 G1 停滯及 M 期停滯的藥劑。典型 M 期阻滯劑包括長春花 (vincas) (長春新鹼和長春鹼)、紫杉烷類及拓撲異構酶II抑製劑，例如阿黴素、表阿黴素 (epirubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、依托泊苷 (etoposide) 及博來黴素 (bleomycin)。阻滯 G1 的那些藥劑也會湧入 S 期阻滯中，例如 DNA 烷化劑，例如他莫昔芬 (tamoxifen)、強體松 (prednisone)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、氮芥（mechlorethamine）、順鉑、甲胺蝶呤 (methotrexate)、5-氟尿嘧啶及 ara-C，更多資訊可見於 Mendelsohn 及 Israel 編，The Molecular Basis of Cancer，第 1 章，標題為 「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」，Murakami 等人 (W.B.Saunders, Philadelphia, 1995)，例如，第 13 頁。
本文所用之術語「前驅藥」係指醫藥活性物質之前體或衍生物形式，其相較於母體藥物對腫瘤細胞具有較低細胞毒性且能夠酶促活化或轉化成活性較高之母體形式。例如參見 Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) 及 Stella 等人，「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,」Directed Drug Delivery, Borchardt 等人 (編輯)，pp. 247-267, Humana Press (1985)。本發明之前驅藥包括但不限於含磷酸鹽前驅藥、含硫代磷酸鹽前驅藥、含硫酸鹽前驅藥、含肽前驅藥、D-胺基酸修飾之前驅藥、醣基化前驅藥、含 β-內醯胺前驅藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺前驅藥或含視情況經取代之苯基乙醯胺前驅藥、5-氟胞嘧啶及可轉化成活性較高之無細胞毒性之藥物之其他 5-氟尿苷前驅藥。可衍生化成用於本發明中之前驅藥形式的細胞毒性藥物之實例包括但不限於上述之化學治療劑。
「放射療法」意指使用定向的伽馬射線或 β 射線來誘導對細胞的充分損害，從而限制其正常功能的能力或完全破壞細胞。將理解的是，在本技術領域中將有許多方法可確定治療的劑量和持續時間。典型治療為一次投用，且典型劑量範圍為為每天 10 至 200 單位 (Grays)。
「抗血管生成劑」或「血管生成抑制劑」係指直接或間接抑制血管生成、血管發生或不期望血管滲透性之小分子量物質、多核苷酸、多肽、分離蛋白、重組蛋白、抗體或其結合物或融合蛋白。應理解，抗血管生成劑包括彼等結合血管生成因子或其受體且阻斷其血管生成活性之藥劑。舉例而言，抗血管生成劑係如上文所定義之血管生成因子的抗體或其他拮抗劑，例如 VEGF-A (例如貝伐珠單抗) 或 VEGF-A 受體 (例如 KDR 受體或 Flt-1 受體) 之抗體、抗 PDGFR 抑制劑 (例如 GLEEVEC™，甲磺酸伊馬替尼)。抗血管生成劑亦包括天然血管生成抑制劑，例如血管抑素 (angiostatin)、內皮抑素及諸如此類。例如參見 Klagsbrun 及 D’Amore, Annu. Rev. Physiol., 53:217-39 (1991)；Streit 及 Detmar, Oncogene, 22:3172-3179 (2003) (例如列示惡性黑色素瘤中之抗血管生成療法的表 3)；Ferrara 及 Alitalo, Nature Medicine 5(12):1359-1364 (1999)；Tonini等人，Oncogene, 22:6549-6556 (2003) 及 Sato Int. J.Clin. Oncol., 8:200-206 (2003)。
本文可互換使用之術語「個體(subject、individual)」或「患者」係用於治療目的且係指任何分類為哺乳動物之動物，包括人類、家養及農場動物以及動物園、運動或寵物動物，例如貓、狗、馬、牛及諸如此類。較佳的是，哺乳動物為人類。
本文中之術語「抗體」係以最廣泛意義使用且特定言之，涵蓋單株抗體（包括全長單株抗體）、多株抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及抗體片段，只要其等展現所需生物活性。
「經分離」抗體為已經鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為會干擾抗體之研究、診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些具體實例中，抗體(1)經純化至抗體之重量計大於95%，如藉由例如勞立法（Lowry method）所測定，且在一些具體實例中經純化至大於99重量%；(2)經純化至足以藉由使用例如旋轉杯式定序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度；或(3)經純化至同質，其係藉由在還原或非還原條件下使用例如考馬斯藍（Coomassie blue）或銀染料進行SDS-PAGE達成。經分離抗體包括重組細胞內之 原位抗體，此乃因抗體之天然環境的至少一種組分將不存在。然而，通常，經分離抗體將藉由至少一個純化步驟來製備。
「天然抗體」通常為約150,000道爾頓之雜四聚體醣蛋白，由兩個相同輕鏈（L）及兩個相同重鏈（H）構成。各輕鏈藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而在不同免疫球蛋白同型之重鏈中，二硫鍵數目不同。各重鏈及輕鏈亦具有有規律地間隔之鏈內雙硫鍵。每一重鏈在一端具有可變域 (V H)，接著為多個恆定域。每一輕鏈在一端具有可變域 (V L) 且在其另一端具有恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對齊，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對齊。據信，特定的胺基酸殘基在輕鏈和重鏈可變域之間形成界面。
術語「恆定域」係指具有相對於含有抗原結合位點之免疫球蛋白之其他部分（可變域）更保守之胺基酸序列的免疫球蛋白分子之部分。恆定區含有重鏈之 C H1、C H2 及 C H3 域 (統稱為 CH) 及輕鏈的 CHL(或 CL) 域。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈之可變域可稱為「V H」。輕鏈之可變域可稱為「V L」。此等域通常為抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指如下事實：可變域之某些部分在抗體當中在序列方面廣泛地不同，且用於各特定抗體對於其特定抗原之結合及特異性。然而，可變性並非均勻分佈於抗體之整個可變域中。其集中在輕鏈及重鏈可變域中之三個稱作高變異區（HVR）的區段中。可變域中保守性較高之部分稱為骨架區 (FR)。天然重鏈和輕鏈之可變域各自包含四個 FR 區域，主要採用 β-折疊構型，藉由三個 HVR 連接，其形成連接 β-折疊結構之環並在一些情況下形成 β-折疊結構之一部分。每一鏈中之 HVR 藉由 FR 區緊密地結合在一起，且與另一鏈之 HVR 一起有助於形成抗體之抗原結合位點 (參見 Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版，National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991))。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，但展現各種效應功能，諸如抗體依賴性細胞毒性中抗體的參與。
來自任何哺乳動物物種之抗體（免疫球蛋白）之「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而分配至稱為kappa（「κ」）及lambda（「λ」）的兩種明顯不同類型中之一者。
如本文所用，術語 IgG「同功型」或「亞型」係指由其恆定區的化學和抗原特性所定義之免疫球蛋白的任何亞型。
根據其重鏈恆定域之胺基酸序列，抗體（免疫球蛋白）可歸類為不同的類別。有五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG 及 IgM，且該等種類中之幾種可進一步分為亞型 (同型)，例如 IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1及 IgA 2。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為 α、γ、ɛ、γ 及 μ。不同種類之免疫球蛋白之亞單位結構及三維組態已眾所周知且通常闡述於例如 Abbas 等人， Cellular and Mol. Immunology, 第4版. (W.B.Saunders, Co., 2000) 所述。抗體可以是較大融合分子的一部分，其藉由抗體與一種或多種其他蛋白質或肽的共價或非共價締合形成。
本文可互換使用之術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」係指呈其基本上完整形式、不為如下文所定義之抗體片段的抗體。該等術語尤其係指具有含Fc區之重鏈的抗體。
出於本文之目的，「裸抗體」為未與細胞毒性部分或放射性標記結合之抗體。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳地包含其抗原‑結合區。在一些具體實例中，本文所述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括 Fab、Fab’、F(ab’) 2及 Fv 片段；二價抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之番木瓜蛋白酶消化產生兩個相同的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名字反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生 F(ab’) 2片段，其具有兩個抗原組合位點且仍能夠與抗原交聯。
「Fv」為含有整個抗原結合位點之最小抗體片段。在一個具體實例中，雙鏈Fv物種由一個重鏈及一個輕鏈可變域以緊密、非共價結合之二聚體組成。在單鏈Fv（scFv）物種中，一個重鏈及一個輕鏈可變域可藉由可撓性肽連接子共價連接，以使得輕鏈及重鏈可結合於類似於雙鏈Fv種中之結構的「二聚體」結構中。在此組態中，各可變域之三個HVR相互作用以界定VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。六個HVR共同地賦予抗體以抗原結合特異性。但是，即使單個可變域 (或僅包含對抗原具有特異性之三個 HVR 的 Fv 的一半) 也具有識別和結合抗原之能力，儘管其親和力低於整個結合位點。
Fab片段含有重鏈及輕鏈可變域，且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域（CH1）。Fab’ 片段與 Fab 片段不同之處在於，在重鏈 CH1 域之羧基端添加幾個殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一個或多個半胱胺酸。Fab'-SH 是指恆定域之半胱胺酸殘基帶有一個游離硫醇基的 Fab'。F(ab') 2抗體片段最初作為成對 Fab' 片段產生，其之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學耦聯也是已知的。
「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域，其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言，scFv多肽在VH與VL域之間進一步包含多肽連接子，其使得scFv能夠形成用於抗原結合之所需結構。關於 scFv 之綜述，例如參見 Plückthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第 113 卷, Rosenburg 及 Moore 編輯, (Springer-Verlag, New York, 1994), 第 269-315 頁。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段包含連接至同一多肽鏈（VH-VL）中之輕鏈可變域（VL）的重鏈可變域（VH）。藉由使用過短以使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子，迫使該等域與另一條鏈之互補域配對，且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或雙特異性的。二價抗體更全面地闡述於例如 EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003)；及 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 6444-6448 (1993) 中。三功能抗體及四功能抗體亦揭示於 Hudson 等人， Nat. Med.9:129-134 (2003) 中。
本文所用之術語「單株抗體」係指獲自基本上均質之抗體群體之抗體，例如構成該群體之個別抗體為相同的，除了可少量存在之可能的突變外，例如天然突變。因此，修飾語「單株」指示抗體不為不同抗體之混合物之特徵。在某些具體實例中，此類單株抗體通常包括包含結合目標之多肽序列的抗體，其中該目標結合多肽序列係藉由包括自複數個多肽序列選擇單個標靶結合多肽序列之方法獲得。舉例而言，選擇方法可為自複數個純系（諸如一組融合瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系）選擇獨特純系。應理解，所選靶結合序列可經進一步改變，例如以改善對於靶之親和力、人類化靶結合序列、改善其於細胞培養物中之產生、降低其 活體內免疫原性、產生多特異性抗體等，且包含經改變靶結合序列之抗體亦為本發明之單株抗體。與典型地包括針對不同決定位 (抗原決定區) 之不同抗體的多株抗體製劑形成對比，單株抗體製劑中之各單株抗體係針對抗原上之單一決定位。除其特異性以外，單株抗體製劑亦為有利的，原因在於其通常未經其他免疫球蛋白污染。
修飾詞「單株」表示抗體之特徵係獲自實質上同源之抗體群體，並且不應解釋為需要藉由任何特定方法生產該抗體。舉例而言，根據本發明使用的單株抗體可藉由多種技術進行製備，該等技術包括例如融合瘤法 (例如 Kohler 及 Milstein, Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo 等人， Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow 等人， Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第 2 版，1988)；Hammerling 等人， Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組 DNA 方法 (例如參見美國專利第 4,816,567 號)、噬菌體顯示技術 (例如參見 Clackson 等人， Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks 等人 ., J.Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Sidhu 等人， J.Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee 等人， J.Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及 Lee 等人， J.Immunol. Methods284(1-2): 119-132 (2004)；及用於在動物中產生具有一部分或所有人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列之基因之人類或人類樣抗體的技術 (例如參見 WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits 等人 ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA90: 2551 (1993); Jakobovits 等人 ., Nature362: 255-258 (1993)；Bruggemann 等人＜ ., Year in Immunol.7:33 (1993)；美國專利第 5,545,807 號、第 5,545,806 號、第 5,569,825 號、第 5,625,126 號、第 5,633,425 號及第 5,661,016 號；Marks 等人 ., Bio/Technology10: 779-783 (1992); Lonberg 等人 ., Nature368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature368: 812-813 (1994); Fishwild 等人 ., Nature Biotechnol.14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol.14: 826 (1996); 及 Lonberg 等人 ., Intern. Rev. Immunol.13: 65-93 (1995)。
本文之單株抗體特定地包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與源自特定物種或屬於特定抗體種類或子類之抗體之相應序列相同或同源，而鏈之其餘部分與源自另一物種或屬於另一抗體種類或子類之抗體以及此類抗體之片段之相應序列相同或同源，只要其展現期望生物活性即可 (例如參見美國專利第 4,816,567 號；及 Morrison 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體包括 PRIMATTZED® 抗體，其中抗體之抗原結合區源自藉由例如用所關注抗原使獼猴免疫而產生之抗體。
非人類（例如鼠類）抗體之「人類化」形式為含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在一個具體實例中，人類化抗體為人類免疫球蛋白（受體抗體），其中來自受體之HVR的殘基經來自具有所需特異性、親和力及/或容量之非人類物種（供體抗體），諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物之HVR的殘基置換。在一些實施例中，人類免疫球蛋白之 FR 殘基由相應非人類殘基代替。此外，人源化抗體可包含不存在於受體抗體或供體抗體中之殘基。可進行此等修飾以進一步優化抗體效能。一般而言，人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域中的基本上所有可變域，其中所有或基本上所有高變異環對應於非人類免疫球蛋白之高變異環，且所有或基本上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人源化抗體還視情況包含免疫球蛋白恆定區 (Fc) 之至少一部分，該恆定區通常為人免疫球蛋白之恆定區。更多細節可參見例如：Jones 等人， Nature321:522-525 (1986)；Riechmann 等人，， Nature332:323-329 (1988)；及 Presta, Curr. Op. Struct. Biol.2:593-596 (1992)。亦參見例如 Vaswani 及 Hamilton， Ann. Allergy, Asthma & Immunol.1:105-115 (1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions23:1035-1038 (1995)；Hurle 及 Gross, Curr. Op. Biotech.5:428-433 (1994)；及美國專利第 6,982,321 號及第 7,087,409 號。
「人類抗體」為具有以下胺基酸序列之抗體：對應於由人類所產生及/或已使用製造如本文所揭示之人類抗體之技術中之任一者所製造之抗體的胺基酸序列。人抗體的該定義特定地排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。人抗體可使用本領域中已知的各種技術（包括噬菌體顯示庫）來生產。Hoogenboom 及 Winter, J.Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks 等人， J.Mol. Biol., 222:581 (1991)。可用於製備人類單株抗體之方法亦闡述於於以下文獻中：Cole 等人， Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R. Liss，第 77 頁 (1985)；Boerner 等人，， J.Immunol., 147(1):86-95 (1991)。亦參見 van Dijk 及 van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001)。可藉由將抗原投予轉基因動物來製備人類抗體，該轉基因動物已經改造以因應於抗原攻擊而產生該等抗體，但其內源基因座已失去功能，例如異源小鼠 (例如參見關於 XENOMOUSE TM技術之美國專利第 6,075,181 號及第 6,150,584 號)。關於經由人類 B 細胞融合瘤技術生成之人類抗體，亦參見例如 Li 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。
「物種依賴性抗體」為相比於對來自第二哺乳動物物種之該抗原之同源物具有的結合親和力，對來自第一哺乳動物物種之抗原具有更強結合親和力的抗體。通常，物種依賴性抗體「特異性結合」至人類抗原 (例如結合親和力(Kd) 值為不超過約 1×10 -7M，較佳不超過約 1×10 -8M 且較佳不超過約 1×10 -9M)，但對來自第二非人類哺乳動物物種之抗原的同源物之結合親和力比其針對人類抗原之結合親和力弱至少約 50 倍，或至少約 500 倍，或至少約 1000 倍。物種依賴性抗體可為如上文所定義之抗體之各種類型中之任一者，但較佳為人類化或人類抗體。
當在本文中使用時，術語「高度可變區」、「HVR」或「HV」是指抗體可變域的序列高度變異和/或形成結構上定義的環圈的區。一般而言，抗體包含六個 HVR；三個在 VH 中 (H1、H2、H3)，及三個在 VL 中 (L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3 和 L3 在六個 HVR 中表現出最多的多樣性，尤其是據信 H3 在賦予抗體優良特異性方面發揮獨特的作用。參見例如 Xu 等人， Immunity13:37-45 (2000)；Johnson 與 Wu, in Methods in Molecular Biology248:1-25 (Lo, 編, Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，在不存在輕鏈的情況下，僅由重鏈組成的天然駱駝科抗體具有功能和穩定性。參見例如 Hamers-Casterman 等人， Nature363:446-448 (1993)；Sheriff 等人， Nature Struct. Biol.3:733-736 (1996)。
HVR 的許多描述在使用中，並涵蓋於本文中。Kabat 互補決定區 (CDR) 基於序列變異性，且為最常用者 (Kabat 等人， Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。Chothia 代之以係指結構環之位置 (Chothia 及 Lesk J.Mol. Biol.196:901-917 (1987))。AbM HVR 代表 Kabat HVR 和 Chothia 結構環之間的中間物，並被 Oxford Molecular 的 AbM 抗體建模軟體所採用。「Contact」HVR 基於對可用複雜晶體結構的分析。這些 HVR 中的每一個的殘基如下所示。 環 Kabat              AbM                Chothia       ContactL1          L24-L34          L24-L34          L26-L32      L30-L36 L2          L50-L56          L50-L56          L50-L52      L46-L55 L3          L89-L97          L89-L97          L91-L96      L89-L96 H1         H31-H35B      H26-H35B      H26-H32     H30-H35B (Kabat 編號) H1         H31-H35         H26-H35         H26-H32     H30-H35 (Chothia 編號) H2         H50-H65         H50-H58         H53-H55     H47-H58 H3         H95-H102       H95-H102       H96-H101   H93-H101
HVRs 可包含如下「延長 HVR」：VL 中之 24-36 或 24-34 (L1)、46-56 或 50-56 (L2) 和 89-97 或 89-96 (L3)，及 VH 中之 26-35 (H1)、50-65 或 49-65 (H2) 和 93-102、94-102 或 95-102 (H3)。關於此等定義中之每一者，可變域殘基根據 Kabat 等人 (見上文) 編號。
「框架」或「FR」殘基是如本文定義的 HVR 殘基以外的那些可變域殘基。
術語「如 Kabat 中的可變域殘基編號」或「如 Kabat 中的胺基酸位置編號」及其變體係指用於 上文的 Kabat 等人中抗體彙編的重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用該編號系統，實際線性胺基酸序列可包含較少或額外的胺基酸，其對應於可變域的 FR 或 HVR 的縮短或插入。舉例而言，重鏈可變域可包括在 H2 的殘基 52 之後單個胺基酸插入 (根據 Kabat 為殘基 52a) 及在重鏈 FR 殘基 82 之後的插入殘基 (例如根據 Kabat 為殘基 82a、82b 及 82c 等)。可藉由比對給定抗體之序列同源性區域與「標準」Kabat 編號序列來確定該抗體之殘基的 Kabat 編號。
當提到可變域中的殘基時，一般使用 Kabat 編號系統（大約是輕鏈的殘基 1-107 和重鏈的殘基 1-113)（例如，Kabat 等人， Sequences of Immunological Interest第 5 版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區域中的殘基時，通常使用「EU 編號系統」或「EU 索引」（例如，Kabat 等人報導的 EU 索引，同上）。「如 Kabat 中的 EU 索引」係指人 IgG1 EU 抗體的殘基編號。
表述「線性抗體」係指 Zapata 等人 ( Protein Eng, 8(10):1057-1062, 1995) 中所闡述之抗體。簡言之，此等抗體包含串聯Fd區段（VH-CH1-VH-CH1）對，其與互補輕鏈多肽一起形成抗原結合區對。線抗體可為雙特異性或單特異性的。
如本文所用，術語「結合」、「特異性結合」或「特定於」係指可測量且可重現之交互作用，諸如標靶與抗體之間之結合，其取決於異種分子（包括生物分子）群體存在下是否存在標靶。舉例而言，結合於或特異性結合於目標（其可為抗原決定區）之抗體為結合此目標之親和力、親合力、容易性及/或持續時間強於其結合至其他目標的抗體。在一實施例中，抗體結合不相關標靶之程度小於抗體結合抗原的約 10%，例如藉由放射免疫分析 (RIA) 所測量。在某些具體實例中，特異性結合於標靶之抗體的解離常數（Kd）為≤ 1 μM、≤100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM或≤ 0.1 nM。於某些實施例中，抗體特異性結合至不同物種蛋白質中保守的蛋白質上之抗原決定區。於另一個實施例中，特異性結合可包括但不要求專一結合。
在本文中所鑑別的有關多肽序列之「胺基酸殘基同一性百分比 (%)」定義為候選序列中胺基酸殘基與所比較多肽中之胺基酸殘基相同之百分比，在比對序列並引入間隙後 (如有必要)，可達到最大的序列同一性百分比，且不考慮將任何保守取代作為序列同一性之一部分。為確定胺基酸序列同一性百分比之目的之比對可透過本領域中技術範圍內之各種方式完成，例如，使用公眾可取得的電腦軟體，諸如 BLAST、BLAST-2、ALIGN、或 Megalign (DNASTAR) 軟體。本領域之技術人員可確定用於測量比對之合適參數，包括在所比較之序列全長上實現最大比對所需之任何演算法。然而，出於本文的目的，使用序列比較電腦程式 ALIGN-2 產生 ％ 胺基酸序列同一性值。ALIGN-2 序列比較電腦程式由 Genentech，Inc. 編寫，原始碼已與用戶文件一起歸檔在 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559，並經註冊於美國版權註冊號 TXU510087。ALIGN-2 程式可透過 Genentech, Inc., South San Francisco, California 公眾可取得。ALIGN-2 程式應編譯為在 UNIX 操作系統 (較佳為數位 UNIX V4.0D) 上使用。所有序列比較參數均由 ALIGN-2 程式設置，並且沒有變化。
在使用 ALIGN-2 進行胺基酸序列比較的情況下，既定胺基酸序列 A 對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 的 % 胺基酸序列同一性 (其視情況表述為既定胺基酸序列 A，其對、與、或相對於既定胺基酸序列 B 具有或包含一定 % 的胺基酸序列同一性) 計算如下： 100 乘以分數 X/Y 其中 X 是序列比對程式 ALIGN-2 在 A 與 B 程式比對中評分為同一匹配的胺基酸殘基數，Y 是 B 中胺基酸殘基的總數。應當理解的是，在胺基酸序列 A 的長度不等於胺基酸序列 B 的長度的情況下，A 與 B 的 ％ 胺基酸序列同一性將不等於 B 與 A 的 ％ 胺基酸序列同一性。除非另有特別說明，否則如前一段所述，使用 ALIGN-2 電腦程式獲得本文使用的所有 ％ 胺基酸序列同一性值。
除非另有說明，否則本文所述之胺基酸序列是連續的胺基酸序列。
術語「包裝說明書」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、聯合治療、禁忌症及/或警告等資訊。
術語「醫藥製劑 (pharmaceutical formulation)」及「醫藥組成物」在本文中互換使用，其所指的製劑，是形式為允許其中所含之活性成分的生物活性有效，並且不含對製劑將投予之受試者具有不可接受之毒性的其他組分。此類調配物為無菌的。在一較佳實施例中，將醫藥組成物或醫藥調配物投予人類個體。
「無菌」醫藥製劑是無菌的或不含或基本上不含所有活的微生物及其孢子。
「醫藥上可接受之載劑」是指醫藥調配物中除對受試者無毒之活性成分以外的成分。醫藥上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文中所使用，「投予」意指給予個體一定劑量之化合物 (例如 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))) 或組成物 (例如醫藥組成物，例如包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))且視情況亦包括另一治療劑之醫藥組成物) 的方法。本文所述方法中使用的組成物可以以如下方式投藥，例如，玻璃體內、肌肉內、靜脈內、皮內、經皮、動脈內、腹腔、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、局部、腫瘤內、腹膜、皮下、結膜下、囊內、黏膜、心包內、臍內、眼內、眼眶內、口服、局部、透皮、眼周、結膜、腱膜下、肌內、視網膜下、眼球後，小管內、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由局部灌注直接灌洗目標細胞、藉由導管、藉由灌洗、在乳脂中或在脂質組成物中。本文所述之方法中使用的組成物亦可以全身或局部投予。投予方法可以根據多種因素而變化（例如，投予之化合物或組成物以及待治療之病狀、疾病或疾患的嚴重程度）。 III. 方法、使用組成物及用於治療乳癌之用途
本文提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 或延遲其進展之方法，其包含向個體投予有效量之包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案。在一些實施例中，治療會在個體中產生反應。在一些實施例中，反應為完全緩解 (CR) (例如病理完全緩解 (pCR))。本文所闡述之方法可用於治療其中期望增強免疫原性、例如增加腫瘤免疫原性以用於治療癌症的病狀。本文亦提供增強患有乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之個體中之免疫功能的方法，其包含向個體投予有效量之包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案。業內已知或本文所闡述之任一 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環或烷基化劑皆可用於該等方法中。
在一方面，本文提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有緩解 (例如 CR，例如 pCR) 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 之包括 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有緩解 (例如 CR，例如 pCR) 之可能性。
在另一方面，本文提供包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的藥劑，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑(例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷(例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有緩解 (例如 CR，例如 pCR) 之可能性。
舉例而言，在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有客觀緩解 (例如 CR) 之可能性，延長個體之無進展存活 (PFS)，延長個體之整體存活 (OS)，延長個體之無疾病存活 (DFS) (例如侵襲性 DFS (iDFS))，延長個體之無事件存活 (EFS)，及/或延長個體之緩解持續時間 (DOR)。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案增加個體具有客觀緩解之可能性。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案增加個體具有 CR (例如 pCR) 之可能性。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之 PFS。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之 OS。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之 PFS。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之無疾病存活 (DFS)。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之無侵襲性疾病存活 (iDFS)。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之無事件存活 (EFS)。
在一些方面，與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，治療方案延長個體之 DOR。
在特定方面，治療方案可增加個體具有 pCR 之可能性。
在一方面，本文提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 之包括 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括 PD-1 軸結合拮抗劑之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的藥劑，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在一些方面，治療方案可為個體之主要癌症治療。
在其他方面，可在主要癌症治療 (例如手術) 之前、期間或之後的任何階段處向個體投予治療方案。在一些方面，主要癌症治療為手術 (例如保乳手術 (例如病灶切除術、四分之一乳房切除術、部分乳房切除術或區段乳房切除術) 或乳房切除術 (包括單乳切除術或雙乳切除術)。在一些方面，治療方案為新輔助療法或輔助療法。在一些方面，治療方案為新輔助療法。在其他方面，治療方案為輔助療法。
在一方面，本文提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 之包括 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括 PD-1 軸結合拮抗劑之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 的藥劑，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
可治療任何適宜乳癌。在一些方面，乳癌為 TNBC。
在一方面，本文提供治療個體之 TNBC 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有病理完全緩解 (pCR) 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之 TNBC 之包括 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括 PD-1 軸結合拮抗劑之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之 TNBC 的藥劑，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
可治療任何適宜 TNBC。在一些方面，TNBC 為 eTNBC。
舉例而言，在一方面，本文提供治療個體之 eTNBC 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有病理完全緩解 (pCR) 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之 eTNBC 之包括 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括 PD-1 軸結合拮抗劑之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之 eTNBC 的藥劑，其中該治療包括投予包括有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑而不使用 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在一些方面，pCR 係在乳房組織及淋巴結中不存在癌症。
在一些方面，pCR 包括原位導管癌之存在或不存在。
在一些方面，eTNBC 為階段 I、階段 II 或階段 III eTNBC。
在一些方面，eTNBC 為階段 II 或階段 III eTNBC。
在一些方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 中之一者、兩者、三者或所有四者 的任何組合。
舉例而言，在一些方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 中之一者。舉例而言，在一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)。在另一具體方面，治療方案包括紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)。在另一具體方面，治療方案包括蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)。在另一具體方面，治療方案包括烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。
在另一實例中，在一些方面，治療方案包括PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 中之兩者。舉例而言，在一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑及紫杉烷。在另一具體方面， 治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑及烷基化劑。在另一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑及蒽環。在另一具體方面，治療方案包括紫杉烷及烷基化劑。在另一具體方面，治療方案包括紫杉烷及蒽環。在另一具體方面，治療方案包括烷基化劑及蒽環。
在又一實例中，在一些方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 中之三者。舉例而言，在一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷及烷基化劑。在另一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷及蒽環。在又一具體方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑、烷基化劑及蒽環。在另一具體方面，治療方案包括紫杉烷、烷基化劑及蒽環。
在一特定實例中，在一些方面，治療方案包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 中之所有四者。在一具體特定實例中，在一些方面，治療方案基本上由PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))組成或由其組成。
可使用任何適宜 PD-1 軸結合拮抗劑，包括業內已知或本文中(例如下文之章節 V 中) 所闡述之任何 PD-1 軸結合拮抗劑。在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑為 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗))、PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體) 或 PD-L2 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L2 抗體)。在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體。
可以使用任何適宜 PD-L1 結合拮抗劑。在一些方面，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 拮抗劑抗體。可使用任何適宜抗 PD-L1 抗體。在一具體方面，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。在另一具體方面，抗 PD-L1 抗體為 MDX-1105。在再一具體方面，抗 PD-L1 抗體為 YW243.55.S70。在再一具體方面，抗 PD-L1 抗體為 MEDI4736 (德瓦魯單抗)。在再一具體方面，抗 PD-L1 抗體為 MSB0010718C (阿維魯單抗)。
在一些特定方面，抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。
在其他方面，可使用任何適宜 PD-1 結合拮抗劑。在一些方面，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 拮抗劑抗體。在一具體方面，抗 PD-1 抗體為 MDX-1106 (尼沃魯單抗)。在另一具體方面，抗 PD-1 抗體為 MK-3475 (派姆單抗)。在另一具體方面，抗 PD-1 抗體為 MEDI-0680 (AMP-514)。在另一具體方面，抗 PD-1 抗體為 PDR001。在另一具體方面，抗 PD-1 抗體為 REGN2810。在另一具體方面，抗 PD-1 抗體為 BGB-108。在一些實施例中，PD-1 結合拮抗劑為免疫黏附素(例如包含融合至恆定區 (例如免疫球蛋白序列之 Fc 區) 之PD-L1 或 PD-L2 之細胞外或 PD-1 結合部分的免疫黏附素)。在一些具體實例中，PD-1結合拮抗劑為AMP-224。
可使用任何適宜紫杉烷。舉例而言，在一些方面，紫杉烷包括 nab-紫杉醇、紫杉醇、多西他賽、拉洛他賽、卡巴他賽、米拉他賽、替塞他賽及/奧拉他賽。在一些方面，紫杉烷為 nab-紫杉醇或紫杉醇。在一些具體方面，紫杉烷為 nab-紫杉醇。在其他具體方面，紫杉烷為紫杉醇。
可使用任何適宜蒽環。舉例而言，在一些方面，蒽環包括阿黴素、表阿黴素、伊達比星、柔紅黴素、米托蒽醌及/或戊柔比星。在一些方面，蒽環為阿黴素或表阿黴素。在一些具體方面，蒽環為阿黴素。在其他具體方面，蒽環為表阿黴素。
可使用任何適宜烷基化劑。舉例而言，在一些方面，烷基化劑為氮芥衍生物 (例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、烏拉莫司汀、黴法蘭或苯達莫司汀)、亞硝基脲 (例如卡莫司汀、洛莫司汀或鏈脲菌素)、烷基磺酸酯 (例如白消安)、三口井 (例如達卡巴嗪或替莫唑胺) 及乙烯亞胺 (例如六甲蜜胺或噻替派)。在一些方面，烷基化劑為氮芥衍生物。
可使用任何適宜氮芥衍生物。在一些方面，氮芥衍生物為環磷醯胺、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、烏拉莫司汀 (uramustine)、黴法蘭 (melphalan) 或苯達莫司汀 (bendamustine)。在一些具體方面，氮芥衍生物為環磷醯胺。
在一些方面，治療方案至少包含第一投藥週期及第二投藥週期。在一些方面，治療方案包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑及紫杉烷；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑、蒽環及烷基化劑。
在一些方面，第一投藥週期包括每週、每兩週、每三週或每四週投予 PD-1 軸結合拮抗劑，且每週、每兩週、每三週或每四週投予紫杉烷。在一些方面，第一投藥週期包括每兩週投予 PD-1 軸結合拮抗劑且每週投予紫杉烷。
第一投藥週期可具有任何適宜時間長度。舉例而言，第一投藥週期之時間長度可為約 1 週、約 2 週、約 3 週、約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週或約 24 週。在特定方面，第一投藥週期具有約 12 週之時間長度。
在一些方面，第二投藥週期包括每週、每兩週、每三週或每四週投予 PD-1 軸結合拮抗劑；每週、每兩週、每三週或每四週投予蒽環；且每週、每兩週、每三週或每四週投予烷基化劑。在一些方面，第二投藥週期包括每兩週投予 PD-1 軸結合拮抗劑；每兩週投予蒽環；且每兩週投予烷基化劑。
第一投藥週期可具有任何適宜時間長度。舉例而言，第二投藥週期之時間長度可為約 1 週、約 2 週、約 3 週、約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週或約 24 週。在特定方面，第二投藥週期具有約 8 週之時間長度。
在一些方面，投藥方案可進一步包括維持期。在一些方面，維持期包括例如每週、每兩週、每三週或每四週向患者投予 PD-1 軸結合拮抗劑。在一些方面，維持期包括例如每三週向患者投予 PD-1 軸結合拮抗劑。維持期可具有任何適宜時間長度，例如約 1週、約 2 週、約 3週、約 4週、約 5週、約 6週、約 7週、約 8週、約 9週、約 10 週、約 11週、約 12 週、約 13週、約 14週、約 15週、約 16週、約 17週、約 18週、約 19週、約 20 週、約 21週、約 22 週、約 23週、約 24週、約 25週、約 26週、約 27週、約 28週、約 29週、約 30 週、約 31週、約 32 週、約 33週、約 34週、約 35週、約 36週、約 37週、約 38週、約 39週、約 40 週、約 41週、約 42 週、約 43週、約 44週、約 45週、約 46週、約 47週、約 48週、約 49週、約 50 週、約 51週、約 52 週或更長。在一些方面，維持期包括每三週投予 PD-1 軸結合拮抗劑總共 11 個劑量。在一些方面，維持期包括每三週投予 PD-1 軸結合拮抗劑並持續至最長第一治療劑量之後一年。在一些情況下，提供維持期直至達成緩解為止。在其他情況下，提供維持期直至進展發生為止。
在一些方面，治療方案為新輔助療法。
在一些方面，治療方案為新輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週。
在一些方面，治療方案為輔助療法。
在一些方面，治療方案為輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 80 mg/m 2紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素或約 90 mg/m 2表阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週。
在一些方面，治療方案進一步在第二投藥週期後包括維持期，維持期包括每三週向個體經靜脈內投予約 1200 mg 阿替利珠單抗。
在一些方面，個體先前未針對乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC) 進行治療。
在一些方面，個體尚未接受 (i) 用於治療或預防乳癌之先前全身性療法；(ii) 用於任何惡性腫瘤之使用蒽環或紫杉烷的先前療法；或 (iii) 先前免疫療法。
在一些方面，個體在開始治療時具有 (i) 經組織學證實之乳癌 (例如 TNBC，例如 eTNBC)；(ii) 0 或 1 之美國東部腫瘤協作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態；(iii) 大於約 2 cm 之原發性乳房腫瘤大小；及/或 (iv) cT2-cT4、cN0-cN3、cM0 之癌症階段，根據 TNM 惡性腫瘤分類 (TNM) 分類系統。
在另一方面，本文提供治療個體之 eTNBC 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供用於治療個體之 eTNBC 之包括阿替利珠單抗的醫藥組成物，該治療包括向個體投予案包括有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方，其中該治療方案為新輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括阿替利珠單抗之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之 eTNBC 的藥劑，該治療包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供治療個體之 eTNBC 的方法，該方法包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 80 mg/m 2紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素或約 90 mg/m 2表阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週；接以 (iii) 維持期，其包括每三週向個體經靜脈內投予約 1200 mg 阿替利珠單抗，且其中與使用紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案有效地延長個體之 iDFS。
在另一方面，本文提供用於治療個體之 eTNBC 包括阿替利珠單抗的醫藥組成物，該治療包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 80 mg/m 2紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素或約 90 mg/m 2表阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週；接以 (iii) 維持期，其包括每三週向個體經靜脈內投予約 1200 mg 阿替利珠單抗，且其中與使用紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案有效地延長個體之無侵襲性疾病存活 (iDFS)。
在另一方面，本文提供包括阿替利珠單抗之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之 eTNBC 的藥劑，該治療包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加個體具有 pCR 之可能性。
在另一方面，本文提供包括阿替利珠單抗之醫藥組成物的用途，其用以製造用於治療個體之 eTNBC 的藥劑，該治療包括向個體投予包括有效量之阿替利珠單抗、紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為輔助療法且包括 (i) 第一投藥週期，其包括向個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 80 mg/m 2紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包括每兩週向個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素或約 90 mg/m 2表阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週；接以 (iii) 維持期，其包括每三週向個體經靜脈內投予約 1200 mg 阿替利珠單抗，且其中與使用紫杉醇、阿黴素或表阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案有效地延長個體之無侵襲性疾病存活 (iDFS)。
在一些方面，治療方案可包括向個體投予有效量之 G-CSF 及/或 GM-CSF (例如非格司亭 (filgrastim) 及/或培非格司亭)。
可投予有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))以預防或治療疾病。可基於以下因素來確定 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))之適當劑量：擬治療疾病之類型、PD-1 軸結合拮抗劑及紫杉烷之類型、疾病之嚴重程度及病程、個體之臨床狀況、個體之臨床史及治療反應以及主治醫師之判斷。
為預防或治療癌症 (例如乳癌，例如 TNBC，例如 eTNBC)，本文所闡述 (在單獨或與一種或多種其他其他治療劑組合使用時) 之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑，例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 的適當劑量將取決於擬治療疾病之類型、疾病之嚴重程度及病程、投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑，例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 係用於預防目的亦或治療目的、先前療法、患者之臨床史及對 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體)) 的反應及主治醫師之判斷。將PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑，例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 適宜地一次性或經一系列治療來投予患者。端視上述因素，一種典型之日劑量可在約 1 µg/kg 至 100 mg/kg 或更多的範圍內。對於在幾天或更長時間內重複投予，視病症而定，治療通常將持續直至出現所需的疾病症狀抑制。該等劑量可間歇性地 (例如每週或每三週) 投予 (從而例如患者接受例如約兩個至約二十個或例如約 6 個劑量之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體)))。可投予初始較高負荷劑量，隨後投予一個或多個較低劑量。但是，可以使用其他劑量方案。透過習用技術和測定很容易監測此治療的進展。
在一些情況下，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體)) 之有效量可為介於約 60 mg 至約 5000 mg 之間 (例如介於約 60 mg 至約 4500 mg 之間、介於約 60 mg 至約 4000 mg 之間、介於約 60 mg 至約 3500 mg 之間、介於約 60 mg 至約 3000 mg 之間、介於約 60 mg 至約 2500 mg 之間、介於約 650 mg 至約 2000 mg 之間、介於約 60 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 100 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 300 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 500 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 700 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 1000 mg 至約 1500 mg 之間、介於約 1000 mg 至約 1400 mg 之間、介於約 1100 mg 至約 1300 mg 之間、介於約 1150 mg 至約 1250 mg 之間、介於約 1175 mg 至約 1225 mg 或介於約 1190 mg 至約 1210 mg 之間，例如約 1200 mg ± 5 mg、約 1200 ± 2.5 mg、約 1200 ± 1.0 mg、約 1200 ± 0.5 mg、約 1200 ± 0.2 mg 或約 1200 ± 0.1 mg)。在一些情況下，該等方法包括以約 1200 mg (例如約 1200 mg 或約 15 mg/kg 之固定劑量) 向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。
在一些情況下，投予個體 (例如人類) 之 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體)) 之量可在約 0.01 mg/kg 個體體重至約 50 mg/kg 個體體重的範圍內 (例如介於約 0.01 mg/kg 至約 45 mg/kg 之間、介於約 0.01 mg/kg 至約 40 mg/kg 之間、介於約 0.01 mg/kg 至約 35 mg/kg 之間、介於約 0.01 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間、介於約 0.1 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間、介於約 1 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間、介於約 2 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間、介於約 5 mg/kg 至約 30 mg/kg 之間、介於約 5 mg/kg 至約 25 mg/kg 之間、介於約 5 mg/kg 至約 20 mg/kg 之間、介於約 10 mg/kg 至約 20 mg/kg 之間或介於約 12 mg/kg 至約 18 mg/kg 之間，例如約 15 ± 2 mg/kg、約 15 ± 1 mg/kg、約 15 ± 0.5 mg/kg、約 15 ± 0.2 mg/kg 或約 15 ± 0.1 mg/kg)。在一些情況下，該等方法包括以約 15 mg/kg 向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。
在一些情況下，每三週 (q3w) 以 1200 mg 將 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體)) 經靜脈內投予個體 (例如人類)。該劑量可以單劑量或以多劑量 (例如 2、3、4、5、6、7 或大於 7 個劑量) 投予，例如輸注。
在一些情況下，可每兩週以約 840 mg 之劑量例如經靜脈內來投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。
在一些情況下，可每三週以約 1200 mg 之劑量例如經靜脈內來投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。
在一些情況下，可每 4 週以約 1680 mg 之劑量例如經靜脈內來投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。
在一些情況下，可經 60 分鐘經靜脈內 (例如藉由輸注) 來投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 或 PD-1 結合拮抗劑 (例如抗 PD-1 抗體))。在一些情況下，舉例而言，若第一劑量可耐受，則可經 30 分鐘經靜脈內 (例如藉由輸注) 來投予後續劑量。
在一些情況下，可每兩週以約 840 mg 之劑量經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
在一些情況下，可每三週以約 1200 mg 之劑量經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
在一些情況下，可每 4 週以約 1680 mg 之劑量經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
在一些情況下，可每兩週以 840 mg 之劑量經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
在一些情況下，可每三週以 1200 mg 之劑量經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
在一些情況下，可每 4 週以 1680 mg 之劑量例如經靜脈內來投予阿替利珠單抗。
可經 60 分鐘經靜脈內 (例如藉由輸注) 來投予阿替利珠單抗。在一些情況下，舉例而言，若第一劑量可耐受，則經 30 分鐘經靜脈內 (例如藉由輸注) 來投予後續劑量之阿替利珠單抗可。
組合治療中之所投予抗體的劑量可小於單一治療。藉由習用技術可容易地監測此療法的進展。在一情況下，以單一療法形式將 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑，例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 投予個體以治療癌症。在其他情況下，以如本文所闡述之組合療法形式將 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如 PD-L1 結合拮抗劑，例如抗 PD-L1 抗體，例如阿替利珠單抗) 投予個體以治療癌症。
在一些方面，向個體投予有效量之紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇、紫杉醇或多西他賽)。可以任何適宜劑量投予紫杉烷。一般而言，投予人類之紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇) 的治療有效量在約 25 至約 300 mg/m 2的範圍內 (例如約 25 mg/m 2、約 50 mg/m 2、約 75 mg/m 2、約 100 mg/m 2、約 125 mg/m 2、約 150 mg/m 2、約 175 mg/m 2、約 200 mg/m 2、約 225 mg/m 2、約 250 mg/m 2、約 275 mg/m 2或約 300 mg/m 2)，不論藉由一個抑或多個投予。在一些方面，紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇) 可例如每週、每 2 週、每 3 週、每 4 週、每 21 天週期的第 1、8 及 15 天或每 28 天週期的第 1、8 及 15 天投予。
在一些方面，紫杉烷為 nab-紫杉醇。在一些方面，每週以約 50 mg/m 2至約 200 mg/m 2劑量來投予 nab-紫杉醇。舉例而言，在一些方面，投予約 100 mg/m 2的 nab-紫杉醇。在一些方面，nab-紫杉醇以每週約 100 mg/m 2的劑量投予個體。在其他方面，投予約 125 mg/m 2的 nab-紫杉醇。在一些方面，nab-紫杉醇以每週約 125 mg/m 2的劑量投予個體。在特定方面，nab-紫杉醇可以每週約 125 mg/m 2的劑量投予。在一些方面，可每週以約 125 mg/m 2之劑量來投予 nab-紫杉醇並持續約 1 週、約 2 週、約 3 週、約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在特定方面，可每週以約 125 mg/m 2之劑量來投予 nab-紫杉醇並持續約 12 週。
在其他方面，紫杉烷為紫杉醇。在一些方面，每週以約 40 mg/m 2至約 200 mg/m 2的劑量向個體投予紫杉醇。在一些方面，紫杉醇以約 80 mg/m 2的劑量投予個體。在一些方面，紫杉醇以每週約 80 mg/m 2的劑量投予個體。在其他方面，以 100 mg/m 2投予紫杉醇。在其他方面，紫杉醇以約 125 mg/m 2的劑量投予個體。在一些方面，可每週以約 80 mg/m 2之劑量來投予紫杉醇並持續約 1 週、約 2 週、約 3 週、約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在特定方面，可每週以約 80 mg/m 2之劑量來投予紫杉醇並持續約 12 週。
在一些方面，向個體投予有效量之蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)。可以任何適宜劑量投予蒽環。舉例而言，可以介於約 1 mg/m 2至約 200 mg/m 2之間的劑量來投予蒽環，例如 約 1 mg/m 2, 約 5 mg/m 2、 約 10 mg/m 2、 約 15 mg/m 2、 約 20 mg/m 2、 約 25 mg/m 2、 約 30 mg/m 2、 約 35 mg/m 2、 約 40 mg/m 2、 約 45 mg/m 2、 約 50 mg/m 2、 約 55 mg/m 2、 約 60 mg/m 2、 約 65 mg/m 2、 約 70 mg/m 2、 約 75 mg/m 2、 約 80 mg/m 2、 約 85 mg/m 2、 約 90 mg/m 2、 約 95 mg/m 2、 約100 mg/m 2、 約 105 mg/m 2、 約110 mg/m 2、 約 115 mg/m 2、 約 120 mg/m 2、 約 125 mg/m 2、 約 130 mg/m 2、 約 135 mg/m 2、 約 140 mg/m 2、 約 145 mg/m 2、 約 150 mg/m 2、 約 155 mg/m 2、 約 160 mg/m 2、 約 165 mg/m 2、 約 170 mg/m 2、 約 175 mg/m 2、 約 180 mg/m 2、 約 185 mg/m 2、 約 190 mg/m 2、 約 195 mg/m 2、 or 約 200 mg/m 2.  在一些方面，每週、每兩週、每三週或每四週向個體投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)。在特定方面，每兩週以約 60 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)。在一些方面，每兩週以約 60 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 並持續約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在一些方面，每兩週以約 60 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 並持續約 8 週。在其他特定方面，每兩週以約 90 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)。在一些方面，每兩週以約 90 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 並持續約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在一些方面，每兩週以約 90 mg/m 2之劑量來投予蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 並持續約 8 週。
舉例而言，在一些方面，每兩週以約 60 mg/m 2之劑量來投予阿黴素並持續約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在一些方面，每兩週以約 60 mg/m 2之劑量來投予阿黴素且持續約 8 週。
在另一實例中，在一些方面，每兩週以約 90 mg/m 2之劑量來投予表阿黴素且持續約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在一些方面，每兩週以約 90 mg/m 2之劑量來投予表阿黴素且持續約 8 週。
在一些方面，向個體投予有效量之烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。可以任何適宜劑量投予烷基化劑。舉例而言，可以介於約 1  mg/m 2至約 2000 mg/m 2之間的劑量來投予烷基化劑，例如 約 1 mg/m 2、 約 50 mg/m 2、 約 100 mg/m 2、約 150 mg/m 2、 約 200 mg/m 2、 約 250 mg/m 2、 約 300 mg/m 2、 約 350 mg/m 2、 約 400 mg/m 2、 約 450 mg/m 2、 約 500 mg/m 2、 約 550 mg/m 2、 約 600 mg/m 2、 約 650 mg/m 2、 約 700 mg/m 2、 約 750 mg/m 2、 約 800 mg/m 2、 約 850 mg/m 2、 約 900 mg/m 2、 約 950 mg/m 2、 約 1000 mg/m 2、 約 1050 mg/m 2、 約 1100 mg/m 2、 約 1150 mg/m 2、 約 1200 mg/m 2、 約 1250 mg/m 2、 約 1300 mg/m 2、 約 1350 mg/m 2、 約 1400 mg/m 2、 約 1450 mg/m 2、 約 1500 mg/m 2、 約 1550 mg/m 2、 約 1600 mg/m 2、 約 1650 mg/m 2、 約 1700 mg/m 2、 約 1750 mg/m 2、 約 1800 mg/m 2、 約 1850 mg/m 2、 約 1900 mg/m 2、 約 1950 mg/m 2、 or 約 2000 mg/m 2.  在一些方面，每週、每兩週、每三週或每四週向個體投予烷化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。在一些方面，每兩週以約 600 mg/m 2之劑量來投予烷化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))且持續約 4 週、約 5 週、約 6 週、約 7 週、約 8 週、約 9 週、約 10 週、約 11 週、約 12 週、約 13 週、約 14 週、約 15 週、約 16 週、約 17 週、約 18 週、約 19 週、約 20 週、約 21 週、約 22 週、約 23 週、約 24 週或更長時間。在一些方面，每兩週、約每兩週以約 600 mg/m 2之劑量來投予烷化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 並持續約 8 週。
在一些方面，本發明之組合療法包含投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)。可以業內已知之任何適宜方式來投予PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如環磷醯胺)。舉例而言，可依序 (在不同時間) 或同時 (在相同時間) 投予PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如環磷醯胺)。在一些方面，每一藥劑處於單獨組成物中。舉例而言，在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 與紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如環磷醯胺) 處於單獨組成物中。在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 與紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如環磷醯胺) 處於同一組成物中。
可藉由相同投予途徑或藉由不同投予途徑來投予PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些方面，紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些方面，蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些方面，烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 係靜脈內、肌內、皮下、局部、口服、經皮、腹膜膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投予。在一些方面，經靜脈內投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素),及 the烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。在一些方面，經靜脈內藉由輸注投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。
在一些方面，該等方法可進一步包含其他療法。額外療法可以是放射治療、手術（例如，腫塊切除術和乳房切除術）、化學治療、基因療法、DNA 療法、病毒療法、RNA 療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法或前述的組合。額外療法可為採取輔助療法或新輔助療法的形式。在一些方面，該其他療法為投予小分子酶抑制劑或抗轉移劑。在一些方面，其他療法為投予副效應限制劑 (例如旨在減輕治療副效應之發生及/或嚴重程度的藥劑，例如抗反胃劑等)。在一些方面，其他療法為放射療法。在一些方面，其他療法為手術。在一些方面，其他療法為放射療法與手術的組合。在一些方面，其他療法為 γ 輻照。在一些方面，其他療法係靶向 PI3K/AKT/mTOR 路徑之療法、HSP90 抑制劑、微管蛋白抑制劑、細胞凋亡抑制劑及/或化學預防劑。其他療法可為本文所闡述之一種或多種化學治療劑。其他療法可包括 G-CSF 及/或 GM-CSF (例如非格司亭及/或培非格司亭)。
在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量，該等腫瘤浸潤性免疫細胞佔腫瘤樣品之約 1% 或更多 (例如約 1% 或更多、2% 或更多、3% 或更多、5% 或更多、6% 或更多、7% 或更多、8% 或更多、9% 或更多、10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、約 50% 或更多、約 60% 或更多、約 70% 或更多、約 80% 或更多、約 90% 或更多、約 95% 或更多、約 96% 或更多、約 97% 或更多、約 98% 或更多、約 99% 或更多或 100%)。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量，該等腫瘤浸潤性免疫細胞佔腫瘤樣品之約 1% 至小於約 5% (例如 1% 至 4.9%、1% 至 4.5%、1% 至 4%、1% 至 3.5%、1% 至 3%、1% 至 2.5% 或 1% 至 2%)。
在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中約 1% 或更多 (例如約 1% 或更多、2% 或更多、3% 或更多、5% 或更多、6% 或更多、7% 或更多、8% 或更多、9% 或更多、10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、約 50% 或更多、約 60% 或更多、約 70% 或更多、約 80% 或更多、約 90% 或更多、約 95% 或更多、約 96% 或更多、約 97% 或更多、約 98% 或更多、約 99% 或更多或 100%) 之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中約 1% 至小於約 5% (例如 1% 至 4.9%、1% 至 4.5%、1% 至 4%、1% 至 3.5%、1% 至 3%、1% 至 2.5% 或 1% 至 2%) 之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在佔腫瘤樣品之約 5% 或更多之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量，該等腫瘤浸潤性免疫細胞佔腫瘤樣品之約 5% 至小於約 10% (例如 5% 至 9.5%、5% 至 9%、5% 至 8.5%、5% 至 8%、5% 至 7.5%、5% 至 7%、5% 至 6.5%、5% 至 6%、5% 至 5.5%、6% 至 9.5%、6% 至 9%、6% 至 8.5%、6% 至 8%、6% 至 7.5%、6% 至 7%、6% 至 6.5%、7% 至 9.5%、7% 至 9%、7% 至 7.5%、8% 至 9.5%、8% 至 9% 或 8% 至 8.5%)。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 5% 或更多之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 5% 至小於約 10% (例如 5% 至 9.5%、5% 至 9%、5% 至 8.5%、5% 至 8%、5% 至 7.5%、5% 至 7%、5% 至 6.5%、5% 至 6%、5% 至 5.5%、6% 至 9.5%、6% 至 9%、6% 至 8.5%、6% 至 8%、6% 至 7.5%、6% 至 7%、6% 至 6.5%、7% 至 9.5%、7% 至 9%、7% 至 7.5%、8% 至 9.5%、8% 至 9% 或 8% 至 8.5%) 之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量，該等腫瘤浸潤性免疫細胞佔腫瘤樣品之約 10% 或更多 (例如 10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、50% 或更多、60% 或更多、70% 或更多、80% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、99% 或更多或 100%)。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 10% 或更多 (例如 10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、50% 或更多、60% 或更多、70% 或更多、80% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、99% 或更多或 100%) 之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之in約 50% 或更多 (例如約 50% 或更多、51% 或更多、52% 或更多、53% 或更多、54% 或更多、55% 或更多、56% 或更多、57% 或更多、58% 或更多、59% 或更多、60% 或更多、61% 或更多、62% 或更多、63% 或更多、64% 或更多、65% 或更多、66% 或更多、67% 或更多、68% 或更多、69% 或更多、70% 或更多、71% 或更多、72% 或更多、73% 或更多、74% 或更多、75% 或更多、76% 或更多、77% 或更多、78% 或更多、79% 或更多、80% 或更多、81% 或更多、82% 或更多、83% 或更多、84% 或更多、85% 或更多、86% 或更多、87% 或更多、88% 或更多、89% 或更多、90% 或更多、91% 或更多、92% 或更多、93% 或更多、94% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多或 99% 或更多) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量，且/或在佔腫瘤樣品約 10% 或更多 (例如 10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、50% 或更多、60% 或更多、70% 或更多、80% 或更多、90% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多、99% 或更多或 100%) 之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
應理解，在任一前述方法中，腫瘤浸潤性免疫細胞所佔的腫瘤樣品的百分比可為腫瘤浸潤性免疫細胞在獲自個體的腫瘤樣品切片中所覆蓋的腫瘤面積的百分比，例如如藉由使用抗 PD-L1 抗體 (例如 SP142 抗體) 的 IHC 所評價。例如參見實例 1 (例如表 4)。
在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 1% 或更多 (例如約 1% 或更多、2% 或更多、3% 或更多、5% 或更多、6% 或更多、7% 或更多、8% 或更多、9% 或更多、10% 或更多、11% 或更多、12% 或更多、13% 或更多、14% 或更多、15% 或更多、16% 或更多、17% 或更多、18% 或更多、19% 或更多、20% 或更多、21% 或更多、22% 或更多、23% 或更多、24% 或更多、25% 或更多、26% 或更多、27% 或更多、28% 或更多、29% 或更多、30% 或更多、31% 或更多、32% 或更多、33% 或更多、34% 或更多、35% 或更多、36% 或更多、37% 或更多、38% 或更多、39% 或更多、40% 或更多、41% 或更多、42% 或更多、43% 或更多、44% 或更多、45% 或更多、46% 或更多、47% 或更多、48% 或更多、49% 或更多、50% 或更多、51% 或更多、52% 或更多、53% 或更多、54% 或更多、55% 或更多、56% 或更多、57% 或更多、58% 或更多、59% 或更多、60% 或更多、61% 或更多、62% 或更多、63% 或更多、64% 或更多、65% 或更多、66% 或更多、67% 或更多、68% 或更多、69% 或更多、70% 或更多、71% 或更多、72% 或更多、73% 或更多、74% 或更多、75% 或更多、76% 或更多、77% 或更多、78% 或更多、79% 或更多、80% 或更多、81% 或更多、82% 或更多、83% 或更多、84% 或更多、85% 或更多、86% 或更多、87% 或更多、88% 或更多、89% 或更多、90% 或更多、91% 或更多、92% 或更多、93% 或更多、94% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多或 99% 或更多) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 1% 至小於約 5% (例如 1% 至 4.9%、1% 至 4.5%、1% 至 4%、1% 至 3.5%、1% 至 3%、1% 至 2.5% 或 1% 至 2%) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之 小於約1% 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 5% 或更多之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。舉例而言，在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 5% 至小於 50% (例如 5% 至 49.5%、5% 至 45%、5% 至 40%、5% 至 35%、5% 至 30%、5% 至 25%、5% 至 20%、5% 至 15%、5% 至 10%、5% 至 9%、5% 至 8%、5% 至 7%、5% 至 6%、10% 至 49.5%、10% 至 40%、10% 至 35%、10% 至 30%、10% 至 25%、10% 至 20%、10% 至 15%、15% 至 49.5%、15% 至 45%、15% 至 40%、15% 至 35%、15% 至 30%、15% 至 30%、15% 至 25%、15% 至 20%、20% 至 49.5%、20% 至 45%、20% 至 40%、20% 至 35%、20% 至 30%、20% 至 25%、25% 至 49.5%、25% 至 45%、25% 至 40%、25% 至 35%、25% 至 30%、30% 至 49.5%、30% 至 45%、30% 至 40%、30% 至 35%、35% 至 49.5%、35% 至 45%、35% 至 40%、40% 至 49.5%、40% 至 45% 或45% 至 49.5%) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
在其他方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 50% 或更多 (例如約 50% 或更多、51% 或更多、52% 或更多、53% 或更多、54% 或更多、55% 或更多、56% 或更多、57% 或更多、58% 或更多、59% 或更多、60% 或更多、61% 或更多、62% 或更多、63% 或更多、64% 或更多、65% 或更多、66% 或更多、67% 或更多、68% 或更多、69% 或更多、70% 或更多、71% 或更多、72% 或更多、73% 或更多、74% 或更多、75% 或更多、76% 或更多、77% 或更多、78% 或更多、79% 或更多、80% 或更多、81% 或更多、82% 或更多、83% 或更多、84% 或更多、85% 或更多、86% 或更多、87% 或更多、88% 或更多、89% 或更多、90% 或更多、91% 或更多、92% 或更多、93% 或更多、94% 或更多、95% 或更多、96% 或更多、97% 或更多、98% 或更多或 99% 或更多) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。在一些方面，自個體獲得之腫瘤樣品經測定在腫瘤樣品中之約 50%至約99% (例如 50% 至 99%、50% 至 95%、50% 至 90%、50% 至 85%、50% 至 80%、50% 至 75%、50% 至 70%、50% 至 65%、50% 至 60%、50% 至 55%、55% 至 99%、55% 至 95%、55% 至 90%、55% 至 85%、55% 至 80%、55% 至 75%、55% 至 70%、55% 至 65%、55% 至 60%、60% 至 99%、60% 至 95%、60% 至 90%、60% 至 85%、60% 至 80%、60% 至 75%、60% 至 70%、60% 至 65%、65% 至 99%、65% 至 95%、65% 至 90%、65% 至 85%、65% 至 80%、65% 至 75%、65% 至 70%、70% 至 99%、70% 至 95%、70% 至 90%、70% 至 85%、70% 至 80%、70% 至 75%、75% 至 99%、75% 至 95%、75% 至 90%、75% 至 85%、75% 至 80%、80% 至 99%、80% 至 95%、80% 至 90%、80% 至 85%、85% 至 99%、85% 至 95%、85% 至 90%、90% 至 99% 或 90% 至 95%) 之腫瘤細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
本文所闡述之任一方法可包括測定 PD-L1 之存在及/或表現量。
在前述方面中之任一者的一些方面，腫瘤樣品係福爾馬林 (formalin) 固定且石蠟包埋 (FFPE) 之腫瘤樣品、存檔腫瘤樣品、新鮮腫瘤樣品或經冷凍腫瘤樣品。
可使用本文所闡述之任何方法或使用業內已知方式來測定本文所闡述之任一生物標記物 (例如 PD-L1) 的存在及/或表現量。
可基於業內已知之任何適宜準則 (包括但不限於 DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因拷貝數) 來定性地及/或定量地評價上述任一生物標記物之存在及/或表現量 (包括 PD-L1 (例如自患者獲得之腫瘤樣品中之腫瘤浸潤性免疫細胞 (IC) 上的 PD-L1 表現及/或自患者獲得之腫瘤樣品中之腫瘤細胞 (TC) 上的 PD-L1 表現))。測量該等生物標記物之方法在業內已知且得到熟習此項技術者的理解，包括但不限於 IHC、西方墨點分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選 (「FACS」)、MassARRAY、蛋白質體學、基於血液的定量分析 (例如血清 ELISA)、生化酶活性分析、原位雜交 (ISH)、螢光原位雜交 (FISH)、南方分析、北方分析、全基因體定序、包括定量即時 PCR (qRT-PCR) 的聚合酶鏈反應 (PCR) 及其他擴增類型的偵測方法 (例如分支 DNA、SISBA、TMA 及諸如此類)、RNA-seq、微陣列分析、基因表現譜分析、全基因體定序 (WGS) 及/或基因表現系列分析 (「SAGE」) 以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析執行的多種分析中的任一者。用於評估基因及基因產物狀態的典型方案可參見例如 Ausubel 等人編輯 ( Current Protocols In Molecular Biology,1995)、第 2 單元 (北方印漬術)、第 4 單元 (南方印漬術)、第 15 單元 (免疫印漬術) 及第 18 單元 (PCR 分析)。也可使用多重免疫測定，例如，可從 Rules Based Medicine 或 Meso Scale Discovery (「MSD」) 獲得的那些測定法。
在一些方面，生物標記物之表現量可為蛋白質表現量。在某些方面，該方法包含在允許結合生物標記物之條件下使樣品與特異性結合至本文所闡述生物標記物的抗體接觸，及偵測抗體與生物標記物之間是否形成複合物。該方法可為 活體外或 活體內方法。在一些方面，使用抗體來選擇適於使用包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體 (例如用於選擇個體之生物標記物)) 之抗癌療法治療的患者。
可使用業內已知或本文所提供之測量蛋白質表現量的任何方法。舉例而言，在一些方面，使用選自由以下項組成之群組之方法來測定生物標記物中的蛋白質表現量：免疫組織化學 (IHC)、流式細胞術 (例如螢光活化細胞分選 (FACS™))、西方墨點、酶聯免疫吸附分析 (ELISA)、免疫沈澱、免疫螢光、放射免疫分析、斑點印跡、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿共振、光學光譜術、質譜及 HPLC。
在一些方面，在腫瘤浸潤性免疫細胞中測定生物標記物之蛋白質表現量。在一些方面，在腫瘤細胞中測定生物標記物之蛋白質表現量。在一些方面，在腫瘤浸潤性免疫細胞中及/或在腫瘤細胞中測定生物標記物之蛋白質表現量。在一些方面，在周邊血單核細胞 (PBMC) 中測定生物標記物之蛋白質表現量。
在某些方面，使用 IHC 及染色方案檢驗樣品中之生物標記物蛋白的存在及/或表現量/數量。已展示，組織切片之 IHC 染色係確定或偵測樣品中之蛋白質存在的可靠方法。在方法、分析及/或套組中之任一者的一些方面，生物標記物為 PD-L1 或 CD8 之一種或多種蛋白質表現產物。在一方面，使用包含以下步驟之方法來測定生物標記物的表現量：(a) 使用抗體對樣品 (例如自患者獲得之腫瘤樣品) 執行 IHC 分析；及 (b) 測定樣品中之生物標記物的表現量。在一些方面，相對於參考來測定IHC 染色強度。在一些方面，參考為參考值。在一些方面，參考為參考樣品 (例如對照細胞系染色樣品、來自非癌性患者之組織樣品或針對所關注生物標記物確定為陰性的腫瘤樣品)。
舉例而言，在一些方面，使用 IHC 測定 PD-L1 之蛋白質表現量。在一些方面，使用抗 PD-L1 抗體偵測 PD-L1 的蛋白質表現量。可使用任何適宜抗 PD-L1 抗體。在一些方面，抗 PD-L1 抗體為 SP142。
IHC 可與其他技術組合執行，例如形態染色及/或 原位雜交 (例如 ISH)。可利用兩種一般 IHC 方法，亦即直接分析及間接分析。根據第一分析，直接測定抗體與靶抗原之結合。此直接分析使用可未經進一步抗體相互作用即可觀察之經標記試劑，例如螢光標籤或經酶標記之一級抗體。在典型間接分析中，未結合之一級抗體結合至抗原且然後經標記二級抗體結合至一級抗體。在二級抗體結合至酶標記之情形下，添加發色或螢光受質以觀察抗原。發生訊號擴增，此乃因若干二級抗體可與一級抗體上之不同抗原決定區發生反應。
用於 IHC 之一級及/或二級抗體通常經可偵測部分標記。可利用諸多標記，其通常可分組成下列種類：(a) 放射性同位素，例如 35S、 14C、 125I、 3H 及 131I；(b) 膠質金顆粒；(c) 螢光標記，包括但不限於稀土螯合物 (銪螯合物)、德克薩斯紅 (Texas Red)、羅丹明 (rhodamine)、螢光素、丹醯、麗絲胺 (lissamine)、傘形酮、藻紅蛋白 (phycocrytherin)、藻藍蛋白或市售螢光團 (例如 SPECTRUM ORANGE7 及 SPECTRUM GREEN7) 及/或上述任一者或多者的衍生物；(d) 可利用各種酶-受質標記且美國專利第 4,275,149 號提供一些該等標記之綜述。酶標記之實例包括螢光素酶 (例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶；例如參見美國專利第 4,737,456 號)、螢光素、2,3-二氫酞口井二酮、蘋果酸去氫酶、脲酶、過氧化物酶 (例如辣根過氧化物酶 (HRPO))、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、醣氧化酶 (例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸去氫酶)、雜環氧化酶 (例如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化物酶、微過氧化物酶及諸如此類。
酶-受質組合之實例包括例如辣根過氧化物酶 (HRPO) 與作為受質之過氧化氫酶；鹼性磷酸酶 (AP) 與作為發色受質之磷酸對硝基苯基酯；及 β-D-半乳糖苷酶 (β-D-Gal) 與發色受質 (例如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶) 或螢光受質 (例如 4-甲基傘形基-β-D‑半乳糖苷酶)。關於該等實例之一般綜述，例如參見美國專利第 4,275,149 號及第 4,318,980 號。
可例如手動或使用自動化染色儀器 (例如 Ventana BenchMark XT 或 Benchmark ULTRA 儀器) 來製備樣本。可安裝由此製得之樣本並蓋上蓋玻片。然後例如使用顯微鏡評估載玻片，且可採用業內通常使用之染色強度準則。在一方面，應理解，在使用 IHC 檢驗腫瘤之細胞及/或組織時，可在腫瘤細胞及/或組織 (而非可存在於樣品中之基質或周圍組織) 中測定或評價染色。在其他方面，可在可存在於樣品中之基質或周圍組織中測定或評價染色。在一些方面，應理解，在使用 IHC 檢驗腫瘤之細胞及/或組織時，染色包括在腫瘤浸潤性免疫細胞 (包括腫瘤內或腫瘤周圍免疫細胞) 中進行測定或評價。在一些方面，藉由 IHC 在 ＞0% 樣品中、在至少 1% 樣品中、在至少 5% 樣品中、在至少 10% 樣品中、在至少 15% 樣品中、在至少 15% 樣品中、在至少 20% 樣品中、在至少 25% 樣品中、在至少 30% 樣品中、在至少 35% 樣品中、在至少 40% 樣品中、在至少 45% 樣品中、在至少 50% 樣品中、在至少 55% 樣品中、在至少 60% 樣品中、在至少 65% 樣品中、在至少 70% 樣品中、在至少 75% 樣品中、在至少 80% 樣品中、在至少 85% 樣品中、在至少 90% 樣品中、在至少 95%樣品中或在更多樣品中偵測生物標記物是否存在。可使用業內已知之任何方法對樣品進行評分，例如藉由病理學家或自動化影像分析。
在任一方法之一些方面，藉由免疫組織化學使用診斷抗體 (亦即一級抗體) 來偵測生物標記物。在一些方面，診斷抗體特異性結合人類抗原。在一些方面，診斷抗體為非人類抗體。在一些方面，診斷抗體為大鼠、小鼠或兔抗體。 在一些方面，診斷抗體為兔抗體。在一些方面，診斷抗體為單株抗體。在一些方面，直接標記診斷抗體。在其他方面，間接標記 (例如藉由二級抗體) 診斷抗體。
在前述方法中之任一者的其他方面，生物標記物之表現量可為核酸表現量 (例如 DNA 表現量或 RNA 表現量 (例如 mRNA 表現量))。可使用測定核酸表現量之任何適宜方法。在一些方面，核酸表現量係使用 RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、複用 qPCR 或 RT-qPCR、微陣列分析、SAGE、MassARRAY 技術、ISH 或其組合來測定。
評估細胞中之 mRNA 的方法已眾所周知且包括例如基因表現連續分析 (SAGE)、全基因體定序 (WGS)、使用互補 DNA 探針之雜交分析 (例如使用對一種或多種基因具有特異性之經標記核糖探針的原位雜交、北方墨點及相關技術) 及各種核酸擴增分析 (例如使用對一種或多種基因具有特異性之互補引子的 RT-PCR (例如 qRT-PCR)；及其他擴增類型的偵測方法，例如具支鏈 DNA、SISBA、TMA 及諸如此類)。另外，該等方法可包括一個或多個容許測定生物樣品中靶 mRNA 之含量 (例如藉由同時檢驗「管家」基因 (例如肌動蛋白家族成員) 之對比性對照 mRNA 序列的含量) 的步驟。視情況，可確定經擴增靶 cDNA 之序列。可選方法包括藉由微陣列技術檢驗或偵測組織或細胞樣品中之 mRNA(例如靶 mRNA) 的方案。使用核酸微陣列，逆轉錄來自測試及對照組織樣品之測試及對照 mRNA 樣品並標記以生成 cDNA 探針。然後使探針雜交至固定於固體載體上之核酸陣列。陣列經組態以便每一陣列成員之序列及位置係已知的。舉例而言，可將其表現與包含免疫療法及抑制性基質拮抗劑之治療之臨床益處增加或減小相關的所選基因排列於固體載體上。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示，衍生探針之樣品表現該基因。
在前述方面中之任一者的一些方面，在投予抗癌療法之前 (例如之前數分鐘、數小時、數天、數週 (例如 1、2、3、4、5、6 或 7 週)、數月或數年) 自個體獲得樣品。在前述方法中之任一者的一些方面，來自個體之樣品係在投予抗癌療法後約 2 週至約 10 週 (例如 2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 週) 獲得。在一些方面，來自個體之樣品係在投予抗癌療法後約 4 週至約 6 週獲得。
在一些方面，在以下各項中偵測生物標記物之表現量或數量：組織樣品、原代或經培養之細胞或細胞系、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、母乳、全血、血液源細胞、尿液、腦脊液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織萃取物 (例如均質化組織)、腫瘤組織、細胞萃取物或其任何組合。在一些方面，樣品係組織樣品 (例如腫瘤組織樣品)、細胞樣品、全血、血漿樣品、血清樣品或其組合。在一些方面，腫瘤組織樣品，其中腫瘤組織樣品包括腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞或其組合。在一些方面，腫瘤組織樣品係福爾馬林固定且石蠟包埋 (FFPE) 之樣品、存檔樣品、新鮮樣品或冷凍樣品。
舉例而言，在前述方法中之任一者的一些方面，在腫瘤浸潤性免疫細胞、腫瘤細胞、PBMC 或其組合中使用已知技術 (例如 IHC、免疫螢光顯微術或流式細胞術) 來偵測生物標記物之表現量。腫瘤浸潤性免疫細胞包括但不限於腫瘤內免疫細胞、腫瘤週圍免疫細胞或其任何組合及其他腫瘤基質細胞 (例如纖維母細胞)。該等腫瘤浸潤性免疫細胞可為 T 淋巴球 (例如 CD8 +T 淋巴球 (例如 CD8 +T 效應 (Teff) 細胞) 及/或 CD4 +T 淋巴球 (例如 CD4 +Teff 細胞)、B 淋巴球或其他骨髓譜系細胞 (包括顆粒球 (嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球)、單核球、巨噬球、樹突狀細胞 (例如指突狀樹突狀細胞)、組織球及天然殺手 (NK) 細胞)。在一些方面，生物標記物之染色偵測為膜染色、細胞質染色或其組合。在其他方面，生物標記物之不存在偵測為相對於參考樣品在樣品中不存在或沒有染色。
在前述方法中之任一者的特定方面，在含有或懷疑含有癌細胞之樣品中評價生物標記物的表現量。樣品可為例如組織生檢或自患有、懷疑患有或經診斷患有癌症 (例如乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC))) 之患者獲得的轉移性病灶。在一些方面，樣品係乳房組織樣品、乳房腫瘤生檢、已知或所懷疑轉移性乳癌病灶或切片或已知或懷疑包含循環癌細胞 (例如乳癌細胞) 之血樣 (例如周邊血樣)。樣品可包含癌細胞 (亦即腫瘤細胞) 及非癌性細胞 (例如淋巴球，例如 T 細胞或 NK 細胞)，且在某些方面包含癌性細胞及非癌性細胞。獲得生物樣品 (包括組織切片、生檢及體液，例如包含癌/腫瘤細胞之血樣) 之方法在業內已眾所周知。
患者可患有癌症之晚期、難治性、復發性、抗化學療法性及/或抗鉑性形式。
在某些方面，與第二樣品中之存在/不存在及/或表現量/數量相比，第一樣品中之生物標記物的存在及/或表現量/數量有所增加或升高。在某些方面，與第二樣品中之存在及/或表現量/數量相比，第一樣品中之生物標記物的存在/不存在及/或表現量/數量有所降低或減小。在某些方面，第二樣品係參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。
在某些方面，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係單一樣品或來自同一患者或個體之在一個或多個不同於測試樣品之獲得時間之時間點下獲得的組合多樣品。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係在早於測試樣品之獲得時間的時間點下自同一患者或個體所獲得。若參考樣品係在初始癌症診斷期間獲得且測試樣品係隨後在癌症變得轉移性時獲得，則該參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可較為有用。
在某些方面，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、或對照組織係來自一個或多個非患者之健康個體的組合多樣品。在某些方面，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係來自一個或多個非患者或個體之患有疾病或病症 (例如癌症) 之個體的組合多樣品。在某些方面，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係來自正常組織之經彙集 RNA 樣品或來自一個或多個非患者個體的經彙集血漿或血清樣品。在某些方面，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係來自腫瘤組織之經彙集 RNA 樣品或來自一個或多個患有疾病或病症 (例如癌症) 之非患者個體的經彙集血漿或血清樣品。 IV. 其他組合療法
本文亦提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 或延遲其進展的方法，其包含向個體聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與另一抗癌劑或癌症療法。在一些方面，該等方法包含向個體投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)及另一治療劑。可使用任何適宜之抗癌劑、癌症療法及/或其他治療劑。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與其他化學療法或化學治療劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與輻射療法或放射治療劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向療法或靶向治療劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與其他免疫療法或免疫治療劑 (例如單株抗體)。
不期望受限於理論，據信，藉由促進活化共刺激分子或藉由抑制負共刺激分子來增強 T 細胞刺激可促進腫瘤細胞死亡，由此治療癌症或延遲其進展。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對活化共刺激分子之激動劑。在一些方面，活化共刺激分子可包括 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127。在一些方面，針對活化共刺激分子之激動劑係結合至 CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM 或 CD127 之激動劑抗體。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對抑制性共刺激分子之拮抗劑。在一些方面，抑制性共刺激分子可包括 CTLA-4 (亦稱為 CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶。在一些方面，針對抑制性共刺激分子之拮抗劑係結合至 CTLA-4、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B 或精胺酸酶的拮抗劑抗體。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 CTLA-4 (亦稱為 CD152) 之拮抗劑 (例如阻斷抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與伊匹單抗 (ipilimumab) (亦稱為 MDX-010、MDX-101 或 YERVOY®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與曲美目單抗 (tremelimumab) (亦稱為替西木單抗 (ticilimumab) 或 CP-675,206)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 B7-H3 (亦稱為 CD276) 之拮抗劑 (例如阻斷抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 MGA271。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 TGF β 之拮抗劑 (例如美替木單抗 (metelimumab) (亦稱為 CAT-192)、夫蘇木單抗 (fresolimumab) (亦稱為 GC1008) 或 LY2157299)。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與包含接受性轉移表現嵌合抗原受體 (CAR) 之 T 細胞 (例如細胞毒性 T 細胞或 CTL) 的治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)與包含接受性轉移包含顯性陰性 TGF β 受體 (例如顯性陰性 TGF β II 型受體) 之 T 細胞的治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)與包含 HERCREEM 方案 (例如參見 ClinicalTrials.gov Identifier NCT00889954) 的治療。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)與針對 CD137 (亦稱為 TNFRSF9、4-1BB 或 ILA) 之激動劑 (例如活化抗體)。在一些方面，可聯合投予PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與烏瑞魯單抗 (urelumab) (亦稱為 BMS-663513)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 CD40 之激動劑 (例如活化抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 CP-870893。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 OX40 (亦稱為 CD134) 之激動劑 (例如活化抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與抗 OX40 抗體 (例如 AgonOX)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 CD27 之激動劑 (例如活化抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 CDX-1127。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對吲哚胺-2,3-二氧合酶 (IDO) 之拮抗劑。在一些方面，IDO 拮抗劑為 1-甲基-D-色胺酸 (亦稱為 1-D-MT)。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與抗體-藥物結合物。在一些方面，抗體-藥物結合物包含莫登素 (mertansine) 或單甲基奧裡斯他汀 (auristatin) E (MMAE)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與抗 NaPi2b 抗體-MMAE 結合物 (亦稱為 DNIB0600A 或 RG7599)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與曲妥珠單抗艾坦辛 (trastuzumab emtansine) (亦稱為 T-DM1、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛 (ado-trastuzumab emtansine) 或 KADCYLA®，建南德克公司)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 DMUC5754A。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向內皮素 B 受體 (EDNBR) 之抗體-藥物結合物(例如與 MMAE 結合之針對 EDNBR 的抗體)。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與血管生成抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對 VEGF (例如 VEGF-A) 之抗體。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體，例如 MPDL3280A) 及紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇) 與貝伐珠單抗 (亦稱為 AVASTIN®，建南德克公司)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與針對血管生成素 2 (亦稱為 Ang2) 之抗體。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 MEDI3617。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 抗瘤劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CSF-1R (亦稱為 M-CSFR 或 CD115) 之藥劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與抗 CSF-1R (亦稱為 IMC-CS4)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與干擾素 (例如干擾素 α 或干擾素 γ)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 Roferon-A (亦稱為重組干擾素 α-2a)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 GM-CSF (亦稱為重組人類顆粒球巨噬球群落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭 (sargramostim) 或 LEUKINE®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-2 (亦稱為阿地介白素 (aldesleukin) 或 PROLEUKIN®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-12。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CD20 之抗體。在一些方面，靶向 CD20 之抗體為奧妥珠單抗 (obinutuzumab) (亦稱為 GA101 或 GAZYVA®) 或利妥昔單抗。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 GITR 之抗體。在一些方面，靶向 GITR 之抗體為 TRX518。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與癌症疫苗。在一些方面，癌症疫苗為肽癌症疫苗，其在一些方面為個性化肽疫苗。在一些方面，肽癌症疫苗為多價長肽、多重肽、肽混合劑、雜合肽或肽脈衝化樹突狀細胞疫苗 (例如參見 Yamada 等人，Cancer Sci, 104:14-21, 2013)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與佐劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與包含 TLR 激動劑 (例如聚-ICLC (亦稱為 HILTONOL®)、LPS、MPL 或 CpG ODN) 之治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與腫瘤壞死因子 (TNF) α。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-1。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 HMGB1。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-10 拮抗劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-4 拮抗劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 IL-13 拮抗劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 HVEM 拮抗劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺)與 ICOS激動劑 (例如藉由投予 ICOS-L 或針對 ICOS 之激動性抗體)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CX3CL1 之治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CXCL9 之治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CXCL10 之治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向 CCL5 之治療。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 LFA-1 或 ICAM1 激動劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與選擇素激動劑。
在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與靶向療法。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 B-Raf 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與威羅菲尼 (亦稱為 ZELBORAF®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與達拉菲尼 (dabrafenib) (亦稱為 TAFINLAR®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與埃羅替尼 (亦稱為 TARCEVA®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 MEK (例如 MEK1 (亦稱為 MAP2K1) 或 MEK2 (亦稱為 MAP2K2)) 之抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與克美替尼 (cobimetinib) (亦稱為 GDC-0973 或 XL-518)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與曲美替尼 (trametinib) (亦稱為 MEKINIST®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 K-Ras 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 c-Met 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與昂拉妥珠單抗 (onartuzumab) (亦稱為 MetMAb)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 Alk 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 AF802 (亦稱為 CH5424802 或阿雷替尼 (alectinib))。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 BKM120。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與艾代拉裡斯 (idelalisib) (亦稱為 GS-1101 或 CAL-101)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與哌立福辛 (perifosine) (亦稱為 KRX-0401)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 Akt 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑與 MK2206。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 GSK690693。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 GDC-0941。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 mTOR 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與西羅莫司 (亦稱為雷帕黴素)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與替西羅莫司 (temsirolimus) (亦稱為 CCI-779 或 TORISEL®)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與依維莫司 (everolimus) (亦稱為 RAD001)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與瑞達福羅莫司 (ridaforolimus) (亦稱為 AP-23573、MK-8669 或地弗莫司 (deforolimus))。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 OSI-027。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 AZD8055。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 INK128。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與雙重 PI3K/mTOR 抑制劑。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 XL765。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 GDC-0980。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 BEZ235 (亦稱為 NVP-BEZ235)。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 BGT226。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 GSK2126458。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 PF-04691502。在一些方面，可聯合投予 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如環磷醯胺) 與 PF-05212384 (亦稱為 PKI-587)。
在前述方面中之任一者中，PD-1 軸結合拮抗劑可為人類 PD-1 軸結合拮抗劑。
在前述方面中之任一者的一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體。
在前述方面中之任一者的一些方面，紫杉烷為 nab-紫杉醇或紫杉醇。
在前述方面中之任一者的一些方面，蒽環為阿黴素或表阿黴素。
在前述方面中之任一者的一些方面，烷基化劑為氮芥衍生物 (例如環磷醯胺、苯丁酸氮芥、烏拉莫司汀、黴法蘭或苯達莫司汀)。在一些方面，烷化劑為環磷醯胺。 V.   PD-1 軸結合拮抗劑
本文提供治療個體之乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 或延遲其進展之方法，其包含向個體投予有效量之包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案。在一些方面，該治療在個體中產生反應。在一些方面，反應為完全緩解 (例如病理完全緩解)。本文亦提供增強患有乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之個體中之免疫功能的方法，其包含向個體投予有效量之包括 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 的治療方案。本文所闡述之任一方法可涉及下文所闡述之任一 PD-1 軸結合拮抗劑。
舉例而言，PD-1 軸結合拮抗劑包括 PD-L1 結合拮抗劑、PD-1 結合拮抗劑及 PD-L2 結合拮抗劑。PD-L1 (程序性死亡配體 1) 在本領域中也稱為「程序性細胞死亡 1 配體 1」、「PDCD1LG1」、「CD274」、「B7-H」及「PDL1」。實例性人類 PD-L1 展示於 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7.1 中。PD-1（計畫性死亡 1）在本技術領域中亦稱為「計畫性細胞死亡 1」、「PDCD1」、「CD279」及「SLEB2」。例示性的人 PD-1 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot Accession No. Q15116。PD-L2（計畫性死亡配體 2）在本領域中亦稱為「計畫性細胞死亡 1 配體 2」、「PDCD1LG2」、「CD273」、「B7-DC」、「Btdc」及「PDL2」。例示性的人 PD-L2 顯示於 UniProtKB/Swiss-Prot Accession No. Q9BQ51。在一些方面，PD-L1、PD-L1 及 PD-L2 為人類 PD-L1、PD-1 及 PD-L2。
在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。在一些方面，抗 PD-L1 抗體係選自由以下項組成之群組：阿替利珠單抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736 (德瓦魯單抗) 及 MSB0010718C (阿維魯單抗)。抗體 YW243.55.S70 係一種闡述於 W0 2010/077634 中之抗 PD-L1 抗體。MDX-1105 (亦稱為 BMS-936559) 係闡述於 WO2007/005874 中之一種抗 PD-L1 抗體。MEDI4736 係闡述於 WO2011/066389 及 US2013/034559 中之一種抗 PD-L1 單株抗體。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體能夠抑制 PD-L1 和 PD-1 之間及/或 PD-L1 和 B7-1 之間的結合。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為抗體片段，其選自由下列所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人抗體。
可用於本發明方法之抗 PD-L1 抗體之實例及其製備方法闡述於 PCT專利申請案 2010/077634、WO 2007/005874、WO 2011/066389 及 US 2013/034559中，該等申請案以引用方式併入本文中。可用於本發明中之抗 PD-L1 抗體 (包括含有該等抗體之組成物) 可與紫杉烷、蒽環及烷基化劑組合使用以治療癌症。
在一些實施例中，PD-1 結合拮抗劑為抑制 PD-1 與其配體結合配偶體體之結合的分子。在一具體方面，PD-1 配體結合配偶體為 PD-L1 及/或 PD-L2。在一些方面，PD-L1 結合拮抗劑為抑制 PD-L1 與其結合配偶體之結合的分子。於一個具體方面，PD-L1 結合配偶體為 PD-1 及/或 B7-1。在另一方面，PD-L2 結合拮抗劑為抑制 PD-L2 與其結合配偶體之結合的分子。在一具體方面，PD-L2 結合配偶體為 PD-1。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。
在一些方面，PD-1 結合拮抗劑為抗 PD-1 抗體 (例如，人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體)。在一些方面，抗 PD-1 抗體係選自由以下項組成之群組：MDX 1106 (尼沃魯單抗)、MK-3475 (派姆單抗)、MEDI-0680 (AMP-514)、PDR001、REGN2810 及 BGB-108。在一方面，PD-1 結合拮抗劑係一種免疫黏附素 (例如包含與恆定區 (例如免疫球蛋白序列的 Fc 區) 融合的 PD-L1 或 PD-L2 的細胞外或 PD-1 結合部分的免疫黏附素)。在一些方面，PD-1 結合拮抗劑為 AMP-224。在一些方面，PD-L1 結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體。MDX-1106 (亦稱為 MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558 或尼沃魯單抗) 係闡述於 WO2006/121168 中之一種抗 PD-L1 抗體。MK-3475 (亦稱為 蘭布魯珠單抗) 係闡述於 WO2009/114335 中之一種抗 PD-L1 抗體。AMP-224 (亦稱為 B7-DCIg) 係闡述於 WO 2010/027827 及 WO 2011/066342 中之 PD-L2-Fc 融合可溶性受體。 抗 PD-L1 抗體
在一些方面，調配物中之抗體在重鏈及/或輕鏈序列中包含至少一個色胺酸 (例如至少兩個、至少三個或至少四個)。在一些方面，胺基酸色胺酸位於抗體之 HVR 區、框架區及/或恆定區中。在一些方面，抗體在 HVR 區中包含兩個或三個色胺酸殘基。在一些方面，調配物中之抗體為抗 PD-L1 抗體。PD-L1 (程式性死亡配體 1) 亦稱為 PDL1、B7-H1、B7-4、CD274 及 B7-H，其係跨膜蛋白，且其與 PD-1 之相互作用會抑制 T 細胞活化及細胞介素產生。在一些方面，本文所闡述之抗 PD-L1 抗體結合至人類 PD-L1。可用於本文所闡述之方法中之抗 PD-L1 抗體的實例闡述於 PCT 專利申請案 WO 2010/077634 A1 及美國專利第 8,217,149 號中，該等案件之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體能夠抑制 PD-L1 和 PD-1 之間及/或 PD-L1 和 B7-1 之間的結合。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為單株抗體。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為抗體片段，其選自由下列所組成之群組：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv 和 (Fab') 2片段。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人源化抗體。在一些方面，抗 PD-L1 拮抗劑抗體為人抗體。
WO 2010/077634 A1 及 US 8,217,149 中所闡述之抗 PD-L1 抗體可用於本文所闡述之方法中。在一些方面，抗 PD-L1 抗體包含 SEQ ID NO:3 之重鏈可變區序列及/或 SEQ ID NO: 4 之輕鏈可變區序列。在另一方面，提供包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區序列之抗 PD-L1 抗體，其中： (a)重鏈序列與以下重鏈序列具有至少 85%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 之序列同一性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:3)；且 (b)輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少 85%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 之序列同一性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一方面，抗 PD-L1 抗體包含含有 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3 序列之重鏈可變區，其中： (a)HVR-H1 序列為 GFTFSX 1SWIH                            (SEQ ID NO:5)； (b)HVR-H2 序列為 AWIX 2PYGGSX 3YYADSVKG   (SEQ ID NO:6)； (c)HVR-H3 序列為 RHWPGGFDY                             (SEQ ID NO:7)； 另外，其中：  X 1為 D 或 G；X 2為 S 或 L；X 3為 T 或 S。在一具體方面，X 1為 D；X 2為 S 且 X 3為 T。
在另一方面，多肽進一步根據下式包含並置於 HVR 之間的可變區重鏈框架序列：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)。在又一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，框架序列中之至少一者如下： HC-FR1 為 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS                         (SEQ ID NO:8) HC-FR2 為 WVRQAPGKGLEWV                                                     (SEQ ID NO:9) HC-FR3 為 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR      (SEQ ID NO:10) HC-FR4 為 WGQGTLVTVSA                                                           (SEQ ID NO:11)。
在另一方面，進一步組合重鏈多肽與包含 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 之可變區輕鏈，其中： (a) HVR-L1 序列為 RASQX 4X 5X 6TX 7X 8A           (SEQ ID NO:12)； (b) HVR-L2 序列為 SASX 9LX 10S                          (SEQ ID NO:13)； (c) HVR-L3 序列為 QQX 11X 12X 13X 14PX 15T          (SEQ ID NO:14)； 其中：X 4為 D 或 V；X 5為 V 或 I；X 6為 S 或 N；X 7為 A 或 F；X 8為 V 或 L；X 9為 F 或 T；X 10為 Y 或 A；X 11為 Y、G、F 或 S；X 12為 L、Y、F 或 W；X 13為 Y、N、A、T、G、F 或 I；X 14為 H、V、P、T 或 I；X 15為 A、W、R、P 或 T。在另一方面，X 4為 D；X 5為 V；X 6為 S；X 7為 A；X 8為 V；X 9為 F；X 10為 Y；X 11為 Y；X 12為 L；X 13為 Y；X 14為 H；X 15為 A。
在另一方面，輕鏈進一步根據下式包含並置於 HVR 之間的可變區輕鏈框架序列：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，框架序列中之至少一者如下： LC-FR1 為 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                                  (SEQ ID NO:15) LC-FR2 為 WYQQKPGKAPKLLIY                                                   (SEQ ID NO:16) LC-FR3 為 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC            (SEQ ID NO:17) LC-FR4 為 FGQGTKVEIKR                                                               (SEQ ID NO:18)。
在另一方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之經分離抗 PD-L1 抗體或抗原結合片段，其中： (a)   重鏈包含 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3，其中另外： (i) HVR-H1 序列為 GFTFSX 1SWIH；                            (SEQ ID NO:5) (ii) HVR-H2 序列為 AWIX 2PYGGSX 3YYADSVKG      (SEQ ID NO:6) (iii) HVR-H3 序列為 RHWPGGFDY，且                       (SEQ ID NO:7) (b)  輕鏈包含 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3，其中另外： (i) HVR-L1 序列為 RASQX 4X 5X 6TX 7X 8A                      (SEQ ID NO:12) (ii) HVR-L2 序列為 SASX 9LX 10S；且                            (SEQ ID NO:13) (iii) HVR-L3 序列為 QQX 11X 12X 13X 14PX 15T；              (SEQ ID NO:14) 其中：  X 1為 D 或 G；X 2為 S 或 L；X 3為 T 或 S；X 4為 D 或 V；X 5為 V 或 I；X 6為 S 或 N；X 7為 A 或 F；X 8為 V 或 L；X 9為 F 或 T；X 10為 Y 或 A；X 11為 Y、G、F 或 S；X 12為 L、Y、F 或 W；X 13為 Y、N、A、T、G、F 或 I；X 14為 H、V、P、T 或 I；X 15為 A、W、R、P 或 T。在一具體方面，X 1為 D；X 2為 S 且 X 3為 T。在另一方面，X 4為 D；X 5為 V；X 6為 S；X 7為 A；X 8為 V；X 9為 F；X 10為 Y；X 11為 Y；X 12為 L；X 13為 Y；X 14為 H；X 15為 A。在又一方面，X 1為 D；X 2為 S 且 X 3為 T，X 4為 D；X 5為 V；X 6為 S；X 7為 A；X 8為 V；X 9為 F；X 10為 Y；X 11為 Y；X 12為 L；X 13為 Y；X 14為 H 且 X 15為 A。
在另一方面，重鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)；且輕鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，重鏈框架序列係衍生自 Kabat 子組 I、II 或 III 序列。在另一方面，重鏈框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，將重鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:8、9、10 及 11 所示。在另一方面，輕鏈框架序列係衍生自 Kabatκ I、II、II 或 IV 子組序列。在另一方面，輕鏈框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，將輕鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:15、16、17 及 18 所示。
在另一特定方面，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一方面，人類恆定區係選自由以下項組成之群組：IgG1、IgG2、IgG2、IgG3 及 IgG4。在另一特定方面，人類恆定區為IgG1。在另一方面，鼠類恆定區係選自由以下項組成之群組：IgG1、IgG2A、IgG2B 及 IgG3。在另一方面，鼠類恆定區為 IgG2A。在另一特定方面，抗體具有降低的或最小效應功能。在另一具體方面，最小效應功能源自「較少效應物 Fc 突變」或無醣基化。在另一方面，較少效應物 Fc 突變係恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。
在又一方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之抗 PD-L1 抗體，其中： (a)   重鏈進一步包含 HVR-H1, HVR-H2 及 an HVR-H3 序列，該等序列分別與 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:20) 及 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:21) 具有至少 85% 之序列同一性，或 (b)  輕鏈進一步包含 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 序列，該等序列分別與 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:22)、SASFLYS (SEQ ID NO:23) 及 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24) 具有至少 85% 之序列同一性。
在一具體方面，序列同一性為 86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100%。
在另一方面，重鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間的框架序列，如：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)；且輕鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，重鏈框架序列係衍生自 Kabat 子組 I、II 或 III 序列。在另一方面，重鏈框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，將重鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:8、9、10 及 11 所示。在另一方面，輕鏈框架序列係衍生自 Kabatκ I、II、II 或 IV 子組序列。在另一方面，輕鏈框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，將輕鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:15、16、17 及 18 所示。
在另一特定方面，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一方面，人類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4。在另一特定方面，人類恆定區為IgG1。在另一方面，鼠類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一方面，鼠類恆定區為IgG2A。在另一特定方面，抗體具有降低的或最小效應功能。在另一具體方面，最小效應功能源自「較少效應物 Fc 突變」或無醣基化。在另一方面，較少效應物 Fc 突變係恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。
在另一其他方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中： (a)重鏈序列與以下重鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:25)，且/或 (b)輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一具體方面，序列同一性為 86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100%。在另一方面，重鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間的框架序列，如：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)；且輕鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，重鏈框架序列係衍生自 Kabat 子組 I、II 或 III 序列。在另一方面，重鏈框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，將重鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:8、9、10 及 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:27) 所示。
在另一方面，輕鏈框架序列係衍生自 Kabatκ I、II、II 或 IV 子組序列。在另一方面，輕鏈框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，將輕鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:15、16、17 及 18 所示。
在另一特定方面，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一方面，人類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4。在另一特定方面，人類恆定區為IgG1。在另一方面，鼠類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一方面，鼠類恆定區為IgG2A。在另一特定方面，抗體具有降低的或最小效應功能。在另一具體方面，最小效應功能源自原核細胞中所產生。在另一具體方面，最小效應功能源自「較少效應物 Fc 突變」或無醣基化。在另一方面，較少效應物 Fc 突變係恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。
在另一方面，重鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)；且輕鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在另一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，重鏈框架序列係衍生自 Kabat 子組 I、II 或 III 序列。在另一方面，重鏈框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，重鏈框架序列中之一者或多者如下： HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS             (SEQ ID NO:29) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWVA                                                  (SEQ ID NO:30) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR      (SEQ ID NO:10) HC-FR4 WGQGTLVTVSS                                                            (SEQ ID NO:27)。
在另一方面，輕鏈框架序列係衍生自 Kabatκ I、II、II 或 IV 子組序列。在另一方面，輕鏈框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，輕鏈框架序列中之一者或多者如下： LC-FR1  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC                               (SEQ ID NO:15) LC-FR2  WYQQKPGKAPKLLIY                                                (SEQ ID NO:16) LC-FR3  GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC        (SEQ ID NO:17) LC-FR4  FGQGTKVEIK                                                              (SEQ ID NO:28)。
在另一特定方面，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一方面，人類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4。在另一特定方面，人類恆定區為IgG1。在另一方面，鼠類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一方面，鼠類恆定區為IgG2A。在另一特定方面，抗體具有降低的或最小效應功能。在另一具體方面，最小效應功能源自「較少效應物 Fc 突變」或無醣基化。在另一方面，較少效應物 Fc 突變係恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。
在又一方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之抗 PD-L1 抗體，其中： (c)   重鏈進一步包含 HVR-H1、HVR-H2 及 HVR-H3 序列，該等序列分別與 GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:19)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:20) 及 RHWPGGFDY (SEQ ID NO:21) 具有至少 85% 之序列同一性，且/或 (d)  輕鏈進一步包含 HVR-L1、HVR-L2 及 HVR-L3 序列，該等序列分別與 RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:22)、SASFLYS (SEQ ID NO:23) 及 QQYLYHPAT (SEQ ID NO:24) 具有至少 85% 之序列同一性。
在一具體方面，序列同一性為 86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100%。
在另一方面，重鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間的框架序列，如：(HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4)；且輕鏈可變區包含一個或多個並置於 HVR 之間之框架序列，如：(LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4)。在又一方面，框架序列係衍生自人類共有框架序列。在另一方面，重鏈框架序列係衍生自 Kabat 子組 I、II 或 III 序列。在另一方面，重鏈框架序列為 VH 子組 III 共有框架。在另一方面，將重鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:8、9、10 及 WGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:31) 所示。
在另一方面，輕鏈框架序列係衍生自 Kabatκ I、II、II 或 IV 子組序列。在另一方面，輕鏈框架序列為 VLκ I 共有框架。在另一方面，將輕鏈框架序列中之一者或多者如 SEQ ID NO:15、16、17 及 18 所示。在另一特定方面，抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一方面，人類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG2、IgG3、IgG4。在另一特定方面，人類恆定區為IgG1。在另一方面，鼠類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3。在另一方面，鼠類恆定區為IgG2A。在另一特定方面，抗體具有降低的或最小效應功能。在另一具體方面，最小效應功能源自「較少效應物 Fc 突變」或無醣基化。在另一方面，較少效應物 Fc 突變係恆定區中的 N297A 或 D265A/N297A 取代。
在另一方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中： (a)重鏈序列與以下重鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK (SEQ ID NO:26)，或 (b)輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:4)。
在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中輕鏈可變區序列與 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 的序列同一性。在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中重鏈可變區序列與 SEQ ID NO:26 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 的序列同一性。在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈可變區序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中輕鏈可變區序列與 SEQ ID NO:4 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99%、或 100% 的序列同一性且重鏈可變區序列與 SEQ ID NO:26 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99%、或 100% 的序列同一性。在一些方面，可缺失、取代或修飾重鏈及/或輕鏈之 N-末端處的一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸殘基。
在另一方面，提供包含重鏈及輕鏈序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中： (a)重鏈序列與以下重鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:32)，且/或 (b)輕鏈序列與如下輕鏈序列具有至少 85% 之序列同一性： DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:33)。
在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中輕鏈序列與 SEQ ID NO:33 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、或至少 99% 的序列同一性。在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中重鏈序列與 SEQ ID NO:32 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、或至少 99% 的序列同一性。在一些方面，提供包含重鏈及輕鏈序列之一種經分離抗 PD-L1 抗體，其中輕鏈序列與 SEQ ID NO:33 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、或至少 99% 的序列同一性且重鏈序列與 SEQ ID NO:32 之胺基酸序列具有至少 85%、至少 86%、至少 87%、至少 88%、至少 89%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、或至少 99% 的序列同一性。
在一些方面，經分離抗 PD-L1 抗體係無醣基化的。抗體之醣基化典型地為N-連接或O-連接的。N-連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基的側鏈相聯。三肽序列，天冬醯胺酸-X-絲胺酸和天冬醯胺酸-X-蘇胺酸，其中 X 是除脯胺酸外的任何胺基酸，是將碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈酶促相聯的識別序列。因此，多肽中這些三肽序列中任一個的存在產生潛在的醣基化位點。O連接型醣基化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥胺基酸，最通常是絲胺酸或蘇胺酸的連接，但亦可使用5-羥脯胺酸或5-羥離胺酸。移除醣基化位點形式抗體宜藉由改變胺基酸序列以使得上文所描述之三肽序列（針對N連接型醣基化位點）中之一者得以移除來實現。可藉由將醣基化位點內之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基取代成另一胺基酸殘基（例如甘胺酸、丙胺酸或保守性取代物）來進行改變。
在本文之任一方面，經分離抗 PD-L1 抗體可結合至人類 PD-L1，例如如 UniProtKB/Swiss-Prot 登錄號 Q9NZQ7.1 中所展示的人類 PD-L1 或其變異體。 抗 PD-1 抗體
在一些方面，抗 PD-1 抗體為 MDX-1106。「MDX-1106」之替代名稱包括 MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558 或尼沃魯單抗。在一些方面，抗 PD-1 抗體為尼沃魯單抗 (CAS 登記號：946414-94-4)。在另一方面，提供一種經分離抗 PD-1 抗體，其包含含有來自 SEQ ID NO:1 之重鏈可變區胺基酸序列的重鏈可變區及/或含有來自 SEQ ID NO:2 之輕鏈可變區胺基酸序列的輕鏈可變區。在另一方面，提供包含重鏈及/或輕鏈序列之一種經分離抗 PD-1抗體，其中： (a)重鏈序列與以下重鏈序列具有至少 85%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 之序列同一性： QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:1)，且 (b)輕鏈序列與以下輕鏈序列具有至少 85%、至少 90%、至少 91%、至少 92%、至少 93%、至少 94%、至少 95%、至少 96%、至少 97%、至少 98%、至少 99% 或 100% 之序列同一性： EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:2)。 核酸、宿主細胞及載體
在另一方面，提供編碼本文所闡述之任一抗體的經分離核酸。在一些方面，核酸進一步包含適於表現編碼先前所闡述之任一抗 PD-L1 抗體之核酸的載體。在另一具體方面，載體位於適於表現核酸之宿主細胞中。在另一具體方面，宿主細胞係真核細胞或原核細胞。在另一具體方面，真核細胞係哺乳動物細胞，例如中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞。
可使用業內已知方法來製備抗體或其抗原結合片段，例如藉由包含以下步驟之製程：在適於產生該抗體或片段之條件下培養含有編碼先前所闡述任一抗 PD-L1 抗體或抗原結合片段之核酸 (呈適於表現之形式) 的宿主細胞，且回收抗體或片段；或根據下文在章節 VI 中所闡述之任何方法。 VI. 抗體性質及製備
使用業內可用於生成抗體之技術來製備本文所闡述之抗體，其實例性方法更詳細地闡述於下列章節中。
抗體係針對所關注抗原 (例如 PD-L1 (例如人類 PD-L1)、PD-1 (例如人類 PD-1)、PD-L2 (例如人類 PD-L2) 等)。較佳地，抗原為生物學上重要的多肽且向罹患病症之哺乳動物投予抗體可在該哺乳動物中產生治療益處。
在某些方面，本文所提供之抗體的解離常數 (Kd) 為≤1μM、≤150 nM、≤100 nM、≤50 nM、≤10 nM、≤1 nM、≤0.1 nM、≤0.01 nM 或 ≤0.001 nM(例如 10 -8M 或更小，例如 10 -8M 至 10 -13M，例如 10 -9M 至 10 -13M)。
在一方面，Kd係藉由放射性標記之抗原結合分析 (RIA) 來測量，該分析利用所關注抗體之 Fab 型式及其抗原來執行，如藉由下列分析所闡述。藉由以下方式來測量 Fab 對抗原之溶液結合親和力：在一個滴定系列之未標記抗原存在下使用最低濃度之( 125I)標記抗原來平衡 Fab，然後使用經抗 Fab 抗體塗覆之盤來捕捉結合抗原 (例如參見 ,Chen 等人， J.Mol. Biol.293:865-881(1999))。為了建立分析條件，將 MICROTITER® 多孔盤 (Thermo Scientific) 用在 50 mM 碳酸鈉 (pH 9.6) 中的 5 μg/ml 捕獲抗 Fab 抗體 (Cappel Labs) 塗覆過夜，然後用在室溫 (大約23°C) 下，將在 PBS 中 2% (w/v) 的牛血清白蛋白封阻二至五小時。在非吸附盤（Nunc #269620）中，將100 pM或26 pM[ 125I]-抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合。然後將所關注 Fab 培育過夜；然而，培育可持續較長時段 (例如約 65 小時) 以確保達到平衡。然後，將混合物轉移至捕捉盤中以在室溫下培育 (例如持續一小時)。然後去除溶液並使用於 PBS 中之 0.1% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20®) 將盤洗滌八次。在盤已乾燥時，添加 150 μL/孔 之閃爍劑 (MICROSCINT-20 TM；Packard)，並在 TOPCOUN TM伽瑪計數器 (Packard) 上進行 10 分鐘計數。選擇提供小於或等於最大結合濃度的 20% 的各種 Fab 的濃度以用於競爭性結合測定中。
根據另一方面，使用表面電漿共振分析且使用 BIACORE®-2000 或 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) 在 25℃ 下利用固定抗原 CM5 晶片在約 10 個反應單位 (RU) 下測量Kd。簡言之，根據供應商之說明書，使用 N-乙基- N ’-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDC) 及 N-羥基琥珀醯亞胺 (NHS) 來活化羧基甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片 (CM5，BIACORE, Inc.)。使用 10 mM 乙酸鈉 (pH 4.8) 將抗原稀釋至 5 μg/mL (約 0.2 μM)，然後以 5 μL/分鐘的流速注入以獲得大約 10 個反應單位 (RU) 的偶合蛋白。注入抗原後，注入 1 M 乙醇胺以封閉未反應的基團。在動力學測量中，將 Fab 之兩倍連續稀釋液 (0.78 nM 至 500 nM) 在 25℃ 下以約 25 μL/min 的流速注入含有 0.05% 聚山梨糖醇酯 20 (TWEEN-20™) 表面活性劑 (PBST) 的 PBS 中。透過同時擬合結合和解離感測圖，使用簡單的一對一 Langmuir 結合模型 (BIACORE® 評估軟體版本 3.2) 計算結合速率 (k on) 和解離速率 (k off)。平衡解離常數 (Kd) 藉由 k 解離/k 締合比率計算得出 。例如參見 Chen 等人， J.Mol. Biol.293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿共振測定法測得之締合速率超過10 6M -1s -1，則可使用螢光淬滅技術測定締合速率，該技術可測量 25℃ 下 PBS (pH 7.2) 中的 20 nM 抗原抗體 (Fab 形式) 在存在濃度升高的抗原的情況下螢光發射強度的增加或減少 (激發波長 = 295 nm；發射波長 = 340 nm，帶通 16 nm)，該抗原濃度可藉由分光光度計、例如停流分光光度計 (Aviv Instruments) 或帶有攪拌比色管的 8000 系列 SLM-AMINCO TM分光光度計 (ThermoSpectronic) 測得。 (i) 抗原製備
可使用視情況結合至其他分子之可溶性抗原或其片段作為用於生成抗體的免疫原。對於跨膜分子 (例如受體) 而言，可使用該等分子之片段 (例如受體之細胞外域) 作為免疫原。或者，可使用表現跨膜分子之細胞作為免疫原。該等細胞可衍生自天然來源 (例如癌細胞株) 或可為已藉由重組技術進行轉型以表現跨膜分子之細胞。可用於製備抗體之其他抗原及其形式為熟習此項技術者所熟知。 (ii) 某些基於抗體之方法
較佳地在動物中藉由多次經皮下 (s.c.) 或經腹膜腔內 (i.p.) 注射相關抗原及佐劑來產生多株抗體。可有用地使用雙功能或衍生劑使相關抗原結合至在擬免疫化物種中具有免疫原性的蛋白質 (例如鑰孔帽貝血藍蛋白、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑)，該雙功能或衍生劑為例如馬來醯亞胺基苯甲醯基磺基琥珀醯亞胺酯 (經由半胱胺酸殘基結合)、N-羥基琥珀醯亞胺 (經由離胺酸殘基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl 2或 R 1N=C=NR (其中 R 及 R 1係不同烷基)。
藉由以下方式針對抗原、免疫原性結合物或衍生物對動物實施免疫：將 (例如) 100 μg 或 5 μg 蛋白質或結合物 (分別用於兔或小鼠) 與 3 體積之弗氏完全佐劑 (Freund's complete adjuvant) 組合，並將該溶液經皮內注射至多個位點。一個月後，藉由多位點皮下注射使用佔初始量 (例如) 1/5 至 1/10 之於弗氏完全佐劑中之肽或結合物對動物實施加強免疫。在 7 至 14 天後，對動物進行抽血且分析血清之抗體效價。對動物加強免疫直至效價達到穩定狀態。較佳的是，使用結合至不同蛋白及/或經由不同交聯試劑結合之相同抗原的結合物對動物實施加強免疫。亦可在重組細胞培養物中製備呈蛋白質融合體形式之結合物。同樣，諸如明礬等凝集劑適用於增強免疫反應。
可使用融合瘤方法來製備本發明之單株抗體，該融合瘤方法首次闡述於 Kohler 等人， Nature, 256:495 (1975) 中，且進一步闡述於例如以下文獻中：Hongo 等人， Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人， Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第 2 版，1988)；Hammerling 等人， Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)；及 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (關於人類-人類融合瘤)。其他方法包括彼等闡述於例如美國專利第 7,189,826 號中者，其涉及自融合瘤細胞系產生單株人類天然 IgM 抗體。人融合瘤技術 (三源融合瘤技術) 闡述於 Vollmers 及 Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 及 Vollmers 及 Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005) 中。
關於各種其他融合瘤技術，例如參見美國專利公開案第 2006/258841 號；第 2006/183887 號 (全人類抗體)；第 2006/059575 號；第 2005/287149 號；第 2005/100546 號；及第 2005/026229 號；及美國專利第 7,078,492 號及第 7,153,507 號。用於使用融合瘤方法產生單株抗體之實例性方案闡述如下。在一方面，對小鼠或其他適當的宿主動物 (例如倉鼠) 實施免疫以誘發產生或能夠產生與用於免疫化之蛋白質特異性結合之抗體的淋巴球。在動物中藉由多次經皮下 (SC) 或經腹膜腔內 (IP) 注射本發明多肽或其片段及佐劑 (例如單磷醯基脂質 A (MPL)/海藻糖二棒分支菌酸酯 (TDM) (Ribi Immunochem.Research, Inc., Hamilton, MT)) 來產生抗體。可使用業內熟知方法來製備多肽 (例如抗原) 或其片段，例如重組方法，一些方法進一步闡述於本文中。分析來自免疫化動物之血清之抗抗原抗體，且視情況實施加強免疫化。分離動物中產生抗抗原抗體之淋巴球。可替代地，可以在活體外免疫淋巴細胞。
然後使用適宜融合劑 (例如聚乙二醇) 將淋巴球與骨髓瘤細胞融合以形成融合瘤細胞。例如參見 Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)。可使用有效融合、支持藉由所選抗體產生細胞來穩定地大量產生抗體且對培養基 (例如 HAT 培養基) 敏感的骨髓瘤細胞。實例性骨髓瘤細胞包括但不限於鼠類骨髓瘤細胞系，例如彼等可衍生自 MOPC-21 及 MPC-11 小鼠腫瘤 (可自 Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Calif. USA 獲得) 者；及可自美國模式培養物保藏所 (American Type Culture Collection) , Rockville, Md. USA 獲得之 SP-2 或 X63-Ag8-653 細胞。亦已闡述用於產生人類單株抗體的人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞系 (Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur 等人 ., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
將由此製備的融合瘤細胞接種於適宜培養基中並使其生長，該培養基例如含有一種或多種抑制未融合之親代骨髓瘤細胞之生長或生存的物質。舉例而言，若親代骨髓瘤細胞缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 (HGPRT 或 HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常包括次黃嘌呤、胺蝶呤及胸苷 (HAT 培養基)，該等物質阻止 HGPRT 缺陷細胞之生長。較佳的是，使用無血清融合瘤細胞培養方法來減少使用動物源血清 (例如胎牛血清)，如例如 Even 等人， Trends in Biotechnology, 24(3), 105-108 (2006) 中所闡述。
作為用於改善融合瘤細胞培養之生產力之工具的寡肽闡述於 Franek, Trends in Monoclonal Antibody Research, 111-122 (2005) 中。具體而言，使標準培養基富集某些胺基酸 (丙胺酸、絲胺酸、天門冬醯胺酸、脯胺酸) 或富集蛋白質水解產物部分，且細胞凋亡可由合成寡肽 (由三至六個胺基酸殘基構成) 顯著抑制。肽係以毫莫耳濃度或較高濃度存在。
可分析生長融合瘤細胞之培養基中之結合至本文所揭示抗體之單株抗體的產生。融合瘤細胞產生的單株抗體的結合特異性可藉由免疫沉澱或活體外結合測定法 (如放射免疫測定 (RIA) 或酶聯免疫吸附測定 (ELISA)) 來確定。可例如藉由斯卡查德分析 (Scatchard analysis) 來測定單株抗體之結合親和力。例如參見Munson 等人， Anal. Biochem., 107:220 (1980)。
在鑑別出產生具有所欲之特異性、親和力及/或活性之抗體的融合瘤細胞之後，可藉由有限稀釋程序將純系亞選殖並藉由標準方法使其生長。例如參見 Goding 之 上文文獻。用於此目的之適宜培養基包括例如 D-MEM 或 RPMI-1640 培養基。另外，可使融合瘤細胞作為動物內之腹水腫瘤 在活體內生長。藉由習用免疫球蛋白純化程序以適當方式將由亞選殖株分泌之單株抗體與培養基、腹水或血清分離，該等免疫球蛋白純化程序係例如蛋白質 A-瓊脂糖、羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析。自融合瘤細胞分離蛋白質之一種程序闡述於 US 2005/176122 及美國專利第 6,919,436 號中。該方法包括在結合過程中使用最少鹽 (例如溶致鹽)且較佳地亦在洗脫過程中使用少量有機溶劑。 (iii) 庫源抗體
本文所揭示之抗體可透過篩選組合文庫中具有所需之一種或多種活性的抗體來分離。例如，此領域中所公知的多種方法用於產生噬菌體展示庫並篩選此等庫中具有所需之結合特性的抗體。其他方法綜述於例如 Hoogenboom 等人， Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編輯，Human Press, Totowa, NJ, 2001) 且進一步闡述於例如以下文獻中：McCafferty 等人， Nature348:552-554；Clackson 等人， Nature352: 624-628 (1991)；Marks 等人， J.Mol. Biol.222: 581-597 (1992)；Marks 及 Bradbury， Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo 編輯，Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu 等人， J.Mol. Biol.338(2): 299-310 (2004)；Lee 等人， J.Mol. Biol.340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472 (2004)；及 Lee 等人， J.Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體顯示方法中，藉由聚合酶鏈反應 (PCR) 分別選殖 VH 及 VL 基因庫，並在噬菌體庫中隨機重組，然後可如以下文獻中所闡述來篩選抗原結合噬菌體：Winter 等人， Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)。噬菌體通常以單鏈 Fv (scFv) 片段或 Fab 片段展示抗體片段。來自免疫源的庫無需構建融合瘤即可向免疫原提供高親和力抗體。患者，可在不進行任何免疫化的情況下選殖天然組庫（naive repertoire） (例如來自人類) 以向各種非自身以及自身抗原提供單一來源的抗體，如 Griffiths 等人， EMBO J,12: 725-734 (1993) 中所闡述。最後，亦可藉由選殖幹細胞中未重排的 V 基因片段並使用含有隨機序列的 PCR 引子來編碼高變異性 CDR3 區並 在活體外完成重排來合成天然庫，如 Hoogenboom 及 Winter, J.Mol. Biol., 227: 381-388 (1992) 中所闡述。描述人類抗體噬菌體庫的專利公開包括例如：美國專利號 5,750,373 及美國專利公開號 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936 和 2009/0002360。
從人抗體庫分離的抗體或抗體片段在本文中被視作人抗體或人抗體片段。 (iv) 嵌合、人類化及人類抗體
在某些方面，本文所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體闡述於例如美國專利第 4,816,567 號；及 Morrison 等人 ， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) 中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人可變區（例如，源自小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物如猴的可變區）及人恆定區。在又一個實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類或亞型相比於其親代抗體已發生變更。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些方面，嵌合抗體為人源化抗體。通常，非人抗體被人源化以降低對人類的免疫原性，同時保留親代非人抗體之特異性及親和力。通常，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中 HVR 如 CDR (或其部分) 源自非人抗體，並且 FR (或其部分) 源自人抗體序列。人源化抗體視情況將也包含人恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中的一些 FR 殘基經來自非人抗體 (例如衍生 HVR 殘基之抗體) 之對應殘基取代，以例如恢復或改善抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製備方法綜述於例如 Almagro 及 Fransson， Front. Biosci.13:1619-1633 (2008) 中，且進一步闡述於例如以下文獻中：Riechmann 等人 ， Nature332:323-329 (1988)；Queen 等人， Proc. Nat ’ l Acad. Sci. USA86:10029-10033 (1989)；美國專利第 5, 821,337 號、第 7,527,791 號、第 6,982,321 號及第 7,087,409 號；Kashmiri 等人， Methods36:25-34 (2005) (闡述 SDR (a-CDR) 接枝)；Padlan, Mol. Immunol.28:489-498 (1991) (闡述「表面重修」)；Dall’Acqua 等人， Methods36:43-60 (2005) (闡述「FR 混排」)；及 Osbourn 等人， Methods36:61-68 (2005) 及 Klimka 等人， Br. J.Cancer, 83:252-260 (2000) (闡述 FR 混排之「導向選擇」方式)。
可以用於人源化的人框架區包括但不限於：  使用「最佳擬合」方法選擇之框架區 (例如參見 Sims 等人， J.Immunol.151:2296 (1993))；衍生自輕鏈或重鏈可變區之特定亞組之人類抗體之共有序列的框架區 (例如參見 Carter等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；及 Presta 等人， J.Immunol., 151:2623 (1993))；人成熟 (經體細胞突變) 框架區或人種系框架區 (例如參見 Almagro 及 Fransson, Front. Biosci.13:1619-1633 (2008))；及衍生自篩選 FR 庫之框架區 (例如參見 Baca 等人， J.Biol. Chem.272:10678-10684 (1997) 及 Rosok 等人， J.Biol. Chem.271:22611-22618 (1996))。
在某些方面，本文所提供之抗體為人抗體。可使用此領域中所公知的各種技術生產人抗體。人抗體一般性描述於：van Dijk 及 van de Winkel， Curr. Opin. Pharmacol.5: 368-74 (2001) 及 Lonberg， Curr. Opin. Immunol.20:450-459 (2008)。
可透過對轉基因動物給予免疫原來製備人抗體，該轉基因動物已被修飾以響應於抗原攻擊而產生完整的人抗體或具有人可變區的完整抗體。此等動物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機嵌入到動物的染色體中。在此等轉基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座通常已被滅活。有關從轉基因動物中獲得人抗體的方法的綜述，參見 Lonberg， Nat. Biotech.23:1117-1125 (2005)。亦例如參見美國專利第 6,075,181 號及第 6,150,584 號 (闡述 XENOMOUSE ™技術)；美國專利第 5,770,429 號 (闡述 HUMAB® 技術)；美國專利第 7,041,870 號 (闡述 K-M MOUSE® 技術)；及美國專利申請公開案第 US 2007/0061900 號(闡述 VELOCIMOUSE® 技術)。由此等動物產生的來源於完整抗體的人可變區可被進一步修飾，例如透過與不同的人恆定區結合來修飾。
人抗體也可透過基於融合瘤的方法進行製備。用於生產人單株抗體的人骨髓瘤及小鼠-人異源骨髓瘤細胞株已有描述。(例如參見 Kozbor J.Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur 等人， Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及 Boerner 等人， J.Immunol., 147: 86 (1991)。)  透過人 B 細胞融合瘤技術產生的人抗體也描述於 Li 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。其他方法包括描述於例如美國專利號 7,189,826 (描述了由融合瘤細胞株生產單株人 IgM 抗體)，及 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (描述了人-人融合瘤)。人融合瘤技術 (Trioma 技術) 也描述於 Vollmers 及 Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 及 Vollmers 及 Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)。
人抗體也可以藉由分離選自人源性噬菌體展示庫的 Fv 可變域序列來產生。然後可以將此等可變域序列與所需的人恆定域組合。下文描述了從抗體庫中選擇人抗體的技術。 (v) 抗體片段
可藉由傳統手段（諸如酶消化）或藉由重組技術產生抗體片段。在某些情形中，使用抗體片段而非全抗體有優點。較小的片段尺寸允許快速清除，且可改善對固態腫瘤的進入。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人(2003) Nat. Med. 9:129-134。
已開發出用於產生抗體片段的各種技術。傳統上，此等片段經由完整抗體之蛋白水解消化而獲得（參見例如Morimoto等人, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)；及Brennan等人, Science, 229:81 (1985)）。然而，此等片段現可藉由重組型宿主細胞直接產生。Fab、Fv 及 ScFv抗體片段皆可在 大腸桿菌中表現且自大腸桿菌分泌，從而容易產生大量該等片段。抗體片段可自上文所討論之抗體噬菌體庫中分離。或者，Fab'-SH 片段可自 大腸桿菌直接回收且化學偶合而形成F(ab') 2片段 (Carter 等人， Bio/Technology10:163-167 (1992))。根據另一方式，F(ab') 2片段可自重組宿主細胞培養物直接分離。 活體內半衰期增加、包含救助受體結合抗原決定區殘基之 Fab 及 F(ab’) 2片段闡述於美國專利第 5,869,046 號中。產生抗體片段之其他技術對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。在某些方面，抗體為單鏈Fv片段(scFv)。例如參見 WO 93/16185；美國專利第 5,571,894 號；及第 5,587,458 號。Fv 及 scFv 係具有缺乏恆定區之完整組合位點的僅有物質；因此，其可適於減小活體內應用期間之非特異性結合。scFv 融合蛋白可經構築以在 scFv 之胺基或羧基末端處融合效應蛋白。參見Antibody Engineering, Borrebaeck編, 前述。舉例而言，抗體片段亦可為「線性抗體」，例如如美國專利第 5,641,870 號中所闡述。此類線抗體可具有單特異性或雙特異性。 (vi) 多特異性抗體
多特異性抗體對至少兩個不同抗原決定區具有結合特異性，其中該等抗原決定區通常來自不同抗原。儘管該等分子通常僅結合兩個不同抗原決定區 (亦即雙特異性抗體，BsAb)，但本文所用之此表述涵蓋具有額外特異性之抗體 (例如三特異性抗體)。雙特異性抗體可製成全長抗體或抗體片段 (例如 F(ab’) 2雙特異性抗體)。
製備雙特異性抗體之方法為業內所已知。全長雙特異性抗體之傳統產生方法係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對的共表現，其中兩條鏈具有不同特異性 (例如參見 Millstein 等人， Nature, 305:537-539 (1983))。因免疫球蛋白重鏈及輕鏈係隨機配合，故該等融合瘤 (四源融合瘤) 可產生 10 種不同抗體分子之潛在混合物，其中僅一種分子具有正確之雙特異性結構。通常藉由親和力層析步驟來純化正確分子係相當繁瑣的，且產物產率較低。類似程序揭示於 WO 93/08829 及 Traunecker 等人， EMBO J., 10:3655-3659 (1991) 中。
業內已知用於製備雙特異性抗體之一種方式係「杵與臼」或「隆突與空腔」方式 (例如參見 美國專利第 5,731,168 號)。在此方式中，兩種免疫球蛋白多肽 (例如重鏈多肽) 各自包含界面。一個免疫球蛋白多肽之界面與另一免疫球蛋白多肽上之相應界面相互作用，由此容許兩個免疫球蛋白多肽發生締合。可改造該等界面，從而位於一個免疫球蛋白多肽之界面中之「杵」或「隆突」 (該等術語可在本文中互換使用) 對應於位於另一免疫球蛋白多肽之界面中的「臼」或「空腔」 (該等術語可在本文中互換使用)。在一些方面，臼與杵具有相同或類似之大小且適宜地經定位以便在兩個界面相互作用時一個界面之杵可定位於另一界面的相應臼中。不期望受限於理論，據信，此可穩定異源多聚體且有利於較其他物質 (例如同源多聚體) 形成異源多聚體。在一些方面，此方式可用於促進兩個不同免疫球蛋白多肽之異源多聚化，從而產生包含兩個對不同抗原決定區具有結合特異性之免疫球蛋白多肽的雙特異性抗體。
在一些方面，可藉由使用較大側鏈代替較小胺基酸側鏈來構築杵結構。在一些方面，可藉由使用較小側鏈代替大胺基酸側鏈來構築臼結構。杵或臼可存在於原始界面中，或其可以合成方式引入。舉例而言，可以合成方式藉由改變編碼界面之核酸序列以使用至少一個「引入」胺基酸殘基代替至少一個「原始」胺基酸殘基來引入杵或臼。改變核酸序列之方法可包括業內熟知之標準分子生物學技術。各種胺基酸殘基之側鏈體積展示於下表中。在一些方面，原始殘基具有較小側鏈體積 (例如丙胺酸、天門冬醯胺酸、天門冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸)，且用於形成杵結構之引入殘基為天然胺基酸並可包括精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸。在一些方面，原始殘基具有大側鏈體積 (例如精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸)，且用於形成臼結構之引入殘基為天然胺基酸並可包括丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。 表 1. 胺基酸殘基之性質
胺基酸 單字母縮寫 質量 a ( 道爾頓 ) 體積 b (Å 3) 可及表面積 c (Å 2)
丙胺酸 (Ala) A 71.08 88.6 115
精胺酸 (Arg) R 156.20 173.4 225
天門冬醯胺酸 (Asn) N 114.11 117.7 160
天門冬胺酸 (Asp) D 115.09 111.1 150
半胱胺酸 (Cys) C 103.14 108.5 135
麩醯胺酸 (Gln) Q 128.14 143.9 180
麩胺酸 (Glu) E 129.12 138.4 190
甘胺酸 (Gly) G 57.06 60.1 75
組胺酸 (His) H 137.15 153.2 195
異白胺酸 (Ile) I 113.17 166.7 175
白胺酸 (Leu) L 113.17 166.7 170
離胺酸 (Lys) K 128.18 168.6 200
甲硫胺酸 (Met) M 131.21 162.9 185
苯丙胺酸 (Phe) F 147.18 189.9 210
脯胺酸 (Pro) P 97.12 122.7 145
絲胺酸 (Ser) S 87.08 89.0 115
蘇胺酸 (Thr) T 101.11 116.1 140
色胺酸 (Trp) W 186.21 227.8 255
酪胺酸 (Tyr) Y 163.18 193.6 230
纈胺酸 (Val) V 99.14 140.0 155
a胺基酸之分子量減去水之分子量。該等值來自 Handbook of Chemistry and Physics，第 43 版，Cleveland 編輯，Chemical Rubber Publishing Co., 1961。 b該等值來自 A.A.Zamyatnin, Prog.Biophys. Mol. Biol. 24:107-123, 1972。 c該等值來自 C. Chothia, J.Mol. Biol. 105:1-14, 1975。可及表面積定義於此參考文獻之圖 6-20 中。
在一些方面，基於異源多聚體之三維結構來鑑別用於形成杵結構或臼結構的原始殘基。業內已知用於獲得三維結構之技術可包括 X 射線結晶分析及 NMR。在一些方面，界面係免疫球蛋白恆定域之 CH3 域。在該等方面，人類 IgG 1之 CH3/CH3 界面涉及位於 4 條逆平行 β-鏈上之每一域上的 16 個殘基。不期望受限於理論，突變殘基較佳地位於兩條中央逆平行 β-鏈上以最小化凸起可由周圍溶劑而非配偶體 CH3 域中之補償性孔洞容納的風險。在一些方面，在兩個免疫球蛋白多肽中形成相應杵結構及臼結構之突變對應於下表中所提供的一個或多個對。 表 2. 相應杵和臼結構形成突變之實例性組
第一免疫球蛋白之 CH3 第二免疫球蛋白之 CH3
T366Y Y407T
T366W Y407A
F405A T394W
Y407T T366Y
T366Y:F405A T394W:Y407T
T366W:F405W T394S:Y407A
F405W:Y407A T366W:T394S
F405W T394S
藉由原始殘基、隨後使用 EU 編號系統之位置及然後輸入殘基來表示突變 (所有殘基皆以單字母胺基酸代碼給出)。多個突變由冒號分開。
在一些方面，免疫球蛋白多肽包含含有一個或多個列示於上文表 2 中之胺基酸取代的 CH3 域。在一些方面，雙特異性抗體包含：第一免疫球蛋白多肽，其包含含有一個或多個列示於表 2 之左側欄中之胺基酸取代的 CH3 域；及第二免疫球蛋白多肽，其包含含有一個或多個列示於表 2 之右側欄中之相應胺基酸取代的 CH3 域。
在如上所述使 DNA 突變後，可使用業內已知之標準重組技術及細胞系統來表現編碼具有一種或多種相應杵結構或臼結構形成突變之經修飾免疫球蛋白多肽的多核苷酸並純化。例如參見美國專利第 5,731,168 號；第 5,807,706 號；第 5,821,333 號；第 7,642,228 號；第 7,695,936 號；第 8,216,805 號；美國公開案第 2013/0089553 號；及 Spiess 等人，Nature Biotechnology 31: 753-758, 2013。可使用原核宿主細胞 (例如 大腸桿菌) 或真核宿主細胞 (例如 CHO 細胞) 來產生經修飾免疫球蛋白多肽。含有杵和界結構之相應免疫球蛋白多肽可表現於共培養之宿主細胞中並一起純化為異源多聚體，或其可表現於單一培養物中，單獨純化，並 在活體外組裝。在一些方面，使用業內已知之標準細菌培養技術共培養細菌宿主細胞之兩個菌株 (一個菌株表現具有杵之免疫球蛋白多肽，且另一菌株表現具有臼之免疫球蛋白多肽)。在一些方面，可以特定比率混合兩個菌株以例如在培養物中達成相等表現量。在一些方面，可以 50:50、60:40 或 70:30 比率來混合兩個菌株。在多肽表現之後，可將細胞一起溶解，且可萃取蛋白質。業內已知容許測量同源多聚體物質與異源多聚體物質之豐度的標準技術可包括粒徑篩析層析。在一些方面，使用標準重組技術單獨表現每一經修飾免疫球蛋白多肽，且可 在活體外將其組裝至一起。可例如藉由以下方式來達成組裝：純化每一經修飾免疫球蛋白多肽，以相等質量將其一起混合並培育，還有二硫化物 (例如藉由使用二硫蘇糖醇進行處理)，濃縮，並再氧化多肽。可使用標準技術 (包括陽離子交換層析) 來純化所形成雙特異性抗體並使用標準技術 (包括粒徑篩析層析) 進行測量。關於該等方法之較詳細說明，參見 Speiss等人， Nat. Biotechnol.31:753-8, 2013。在一些方面，經修飾免疫球蛋白多肽可單獨表現於 CHO 細胞中並 在活體外使用上述方法進行組裝。
根據不同方式，使具有所欲結合特異性 (抗體-抗原組合位點) 之抗體可變域融合至免疫球蛋白恆定域序列。較佳地使用包含鉸鏈區、CH2 區及 CH3 區之至少部分的免疫球蛋白重鏈恆定域來進行融合。通常在至少一個融合體中存在含有輕鏈結合所需之位點的第一重鏈恆定區 (CH1)。將編碼免疫球蛋白重鏈融合體及視需要免疫球蛋白輕鏈之 DNA 插入單獨表現載體中，且共轉染至適宜宿主生物體中。在用於構築之三條多肽鏈的不等比率提供最佳產率時，此共轉染可為調節各方面中三個多肽片段之相互比例提供較大靈活性。然而，在以等比率表現至少兩條多肽鏈可產生高產率時或在該等比率並不特別重要時，可將兩條或所有三條多肽鏈之編碼序列插入一個表現載體中。
在此方式之一方面，雙特異性抗體係由一個臂中具有第一結合特異性之雜合免疫球蛋白重鏈與另一臂中的雜合免疫球蛋白重鏈-輕鏈對 (提供第二結合特異性) 構成。已發現，此不對稱結構有利於分離期望雙特異性化合物與不期望免疫球蛋白鏈組合，此乃因僅在雙特異性分子之一半中存在免疫球蛋白輕鏈提供了靈活之分離方式。此方式揭示於 WO 94/04690 中。關於生成雙特異性抗體之其他細節，參見例如 Suresh 等人， Methods in Enzymology, 121:210 (1986)。
根據闡述於 WO96/27011 中之另一方式，可改造抗體分子對之間之界面以最大化自重組細胞培養物回收之異源二聚體的百分比。一個界面包含抗體恆定域之 C H3 域的至少一部分。在此方法中，使用較大側鏈 (例如酪胺酸或色胺酸) 代替第一抗體分子之界面的一條或多條較小胺基酸側鏈。藉由使用較小胺基酸側鏈 (例如丙胺酸或蘇胺酸) 代替較大胺基酸側鏈，在第二抗體之界面上形成與較大側鏈具有相同或類似大小的「互補」空腔。此提供了較其他不期望副產物 (例如同源二聚體) 增加異源二聚體之產率的機制。
雙特異性抗體包括交聯或「異源結合」抗體。舉例而言，異源結合物中之一種抗體可偶合至抗生物素蛋白，另一抗體則偶合至生物素。舉例而言，已提出，使用該等抗體將免疫系統細胞靶向不期望細胞 (美國專利第 4,676,980 號) 且治療 HIV感染 (WO 91/00360、WO 92/200373 及 EP 03089)。可使用任何便利之交聯方法來製備異源結合抗體。適宜交聯劑在業內已眾所周知，且與諸多交聯技術一起揭示於美國專利第 4,676,980 號中。
用於自抗體片段生成雙特異性抗體之技術亦已闡述於文獻中。舉例而言，可使用化學鍵聯來製備雙特異性抗體。Brennan 等人， Science, 229: 81 (1985) 闡述其中以蛋白水解方式裂解完整抗體以生成 F(ab’) 2片段之程序。在二硫醇複合劑亞砷酸鈉存在下還原該等片段以穩定鄰位二硫醇且防止形成分子間二硫化物。然後將所生成 Fab’片段轉化成硫基硝基苯甲酸酯 (TNB) 衍生物。然後藉由使用巰基乙基胺進行還原來將一種 Fab’-TNB 衍生物再轉化成 Fab’-硫醇且與等莫耳量之其他 Fab’-TNB 衍生物混合以形成雙特異性抗體。可使用所產生雙特異性抗體作為用於選擇性固定酶之藥劑。
最新進展促進了自 大腸桿菌直接回收 Fab’-SH 片段，該等片段可以化學方式偶合以形成雙特異性抗體。Shalaby 等人， J.Exp.Med., 175: 217-225 (1992) 闡述了完全人類化雙特異性抗體 F(ab’) 2分子之產生。自 大腸桿菌單獨分泌每一 Fab’ 片段並經歷活體外定向化學偶合以形成雙特異性抗體。
亦已闡述用於直接自重組細胞培養物來製備及分離雙特異性抗體片段之各種技術。舉例而言，已使用白胺酸拉鍊產生雙特異性抗體。Kostelny 等人， J.Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。藉由基因融合使來自 Fos 及Jun 蛋白之白胺酸拉鍊肽連接至兩個不同抗體的 Fab' 部分。在鉸鏈區處還原抗體同源二聚體以形成單體且然後再氧化以形成抗體異源二聚體。此方法亦可用於產生抗體同源二聚體。闡述於 Hollinger 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993) 中之「二價抗體」技術已提供用於製備雙特異性抗體片段的替代機制。該等片段包含藉由連接體連結至輕鏈可變域 (V L) 之重鏈可變域 (V H)，連接體極短以致不容許在同一鏈上之兩個域之間進行配對。因此，一個片段之 V H及 V L域被迫與另一片段之互補 V L及 V H域配對，由此形成兩個抗原結合位點。亦已報導用於藉由使用單鏈 Fv (sFv) 二聚體來製備雙特異性抗體片段的另一策略。參見 Gruber 等人， J.Immunol, 152:5368 (1994)。
用於製備雙特異性抗體片段之另一技術為「雙特異性 T 細胞銜接體」或 BiTE® 方式 (例如參見 WO2004/106381、WO2005/061547、WO2007/042261 及 WO2008/119567)。此方式利用兩個排列於單一多肽上之抗體可變域。舉例而言，單一多肽鏈包括兩個單鏈 Fv (scFv) 片段，每一片段具有由多肽連接體隔開之可變重鏈 (V H) 及可變輕鏈 (V L) 域，該多肽連接體之長度足以容許兩個域之間的分子內締合。此單一多肽進一步在兩個 scFv 片段之間包括多肽間隔體序列。每一 scFv 識別不同抗原決定區，且該等抗原決定區可對不同細胞類型具有特異性，從而在每一 scFv 在與其同族抗原決定區銜接時兩種不同細胞類型之細胞變得緊鄰或系連。此方式一特定方面包括識別由免疫細胞表現之細胞表面抗原 (例如 T 細胞上之 CD3 多肽) 的 scFv，其連接至識別由靶細胞 (例如惡性或腫瘤細胞) 表現之細胞表面抗原的另一 scFv。
因係單一多肽，故可使用業內已知之任何原核或真核細胞表現系統 (例如 CHO 細胞系) 來表現雙特異性 T 細胞銜接體。然而，可能需要特定純化技術 (例如參見 EP1691833) 來分離單體雙特異性 T 細胞銜接體與其他多聚體物質，該等多聚體物質可具有除單體之預期活性外的生物活性。在一實例性純化方案中，使含有經分泌多肽之溶液經歷金屬親和力層析，且使用咪唑濃度之梯度洗脫多肽。使用陰離子交換層析進一步純化此洗脫液，且使用氯化鈉濃度之梯度洗脫多肽。最後，使此洗脫液經歷粒徑篩析層析以分離單體與多聚體物質。
考慮具有大於兩個化合價之抗體。舉例而言，可製備三特異性抗體。例如參見 Tuft 等人， J.Immunol.147: 60 (1991)。 (vii) 單域抗體
在一些方面，本文所揭示之抗體為單域抗體。單域抗體為包含抗體之全部或一部分重鏈可變域或全部或一部分輕鏈可變域的單一多肽鏈。在某些方面，單域抗體為人類單域抗體 (Domantis, Inc., Waltham, Mass.； 例如參見美國專利第 6,248,516 B1 號)。在一方面，單域抗體由抗體之全部或一部分重鏈可變域組成。 (viii) 抗體變異體
在一些方面，涵蓋本文所闡述抗體之胺基酸序列修飾。例如，可能希望改善抗體的結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適合的變化引入編碼抗體之核苷酸序列或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變體。此類修飾包括例如在抗體之胺基酸序列內的殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所需特徵。可在製得序列時，在標的抗體胺基酸序列中引入胺基酸變化。 (ix) 取代、插入及缺失變異體
在某些方面，提供了具有一個或多個胺基酸取代的抗體變體。取代誘變的目標位點包括 HVR 和 FR。保守取代展示於表 1 中的「保守取代」標題下。表 1 中之「例示性取代」標題下提供了更多實質性變更，並且下文將參考胺基酸側鏈類別進行進一步描述。胺基酸取代可引入至所關注抗體中，且針對如下期望活性篩選產物：例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之 ADCC 或 CDC。 表 3. 例示性取代
初始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp；Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據常見的側鏈特性進行分組： a.      疏水性：正白胺酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile； b.     中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； c.      酸性：Asp，Glu； d.     鹼性：His，Lys，Arg; e.      影響鏈取向之殘基：Gly，Pro； f.       芳族：Trp，Tyr，Phe。
非保守性替換需要將這些類別中之一類的成員交換為另一類的成員。
一種類型的取代變體涉及取代一個或多個親代抗體 (例如，人源化或人抗體) 之超變異區殘基。通常，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親代抗體在某些生物性質 (例如提高親和性、降低免疫原性) 上具有修飾 (例如改良) 及/或基本上保留親代抗體之某些生物性質。一種實例性取代型變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體顯示之親和力成熟技術 (例如本文所闡述之彼等) 便利地生成。簡言之，一個或多個 HVR 殘基發生突變，並且變異體抗體在噬菌體上展示並篩選出特定的生物學活性（例如，結合親和性）。
可以在 HVR 中進行改變 (例如取代) 以例如改良抗體親和力。該等改變可在 HVR 「熱點」(亦即由在體細胞成熟過程中經歷高頻率突變之密碼子編碼的殘基) (例如參見 Chowdhury, Methods Mol. Biol.207:179-196 (2008)) 及/或 SDR(a-CDR) 中進行，其中對所得變異 VH 或 VL 測試結合親和力。藉由構築二級庫及自二級庫再選擇來達成親和力成熟已闡述於例如 Hoogenboom 等人， Methods in Molecular Biology178:1-37 (O’Brien 等人編輯，Human Press, Totowa, NJ, (2001)) 中。在親和性成熟之某些方面，通過多種方法 (例如，易錯 PCR、鏈混排或寡核苷酸定向誘變) 將多樣性引入選擇用於成熟的變異基因中。然後創建第二庫。然後篩選該庫，以識別具有所需之親和力的任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及將若干 HVR 殘基 (例如一次 4 個至 6 個殘基) 隨機化之 HVR 導引方式。可特異性地鑑別抗原結合所涉及之 HVR 殘基，例如使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化來鑑別。特別地，CDR-H3 和 CDR-L3 經常成為靶點。
在某些方面，在一個或多個 HVR 內可能發生取代、插入或刪除，只要此等修改不顯著降低抗體以結合抗原的能力即可。例如，可在 HVR 中實施基本上不降低結合親和力的保守修改（例如，本文所提供之保守性替換）。此類改變可在HVR「熱點」或SDR外。在上文提供之 VH 和 VL 序列變體的某些方面，每個 HVR 均未改變，或包含不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
如 Cunningham 和 Wells (1989) ( Science，244: 1081-1085) 所述，用於識別可能誘變的抗體殘基或區域的一種有用的方法稱為「丙胺酸掃描誘變」。在此方法中，殘基或靶殘基組 (例如帶電殘基，例如Arg、Asp、His、Lys 及 Glu) 經鑑別且經中性或帶負電胺基酸 (例如丙胺酸或聚丙胺酸) 代替以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在胺基酸位置引入更多取代，表明對初始取代具有良好的功能敏感性。可替代地或另外地，可使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。此等接觸殘基和鄰近殘基可靶向或消除為取代的候選物。可篩選變異體以確定它們是否包含所需之特性。
胺基酸序列插入包括胺基及/或羧基末端融合體之長度，從一個殘基到包含一百個或更多殘基之序列，以及單個或多個胺基酸殘基的序列內插入。末端插入的實例包括具有 N 端甲硫胺醯基殘基的抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之 N 末端或 C 末端與酶(例如 對於 ADEPT 而言) 或延長抗體之血清半衰期之多肽的融合體。 (x) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文提供的抗體以增加或減少抗體發生醣基化之程度。抗體中添加或刪除醣基化位點可透過改變胺基酸序列以使得產生或去除一個或多個醣基化位點而方便地實現。
當抗體包含 Fc 區域時，可改變與其相連的碳水化合物。哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡糖，其通常藉由 N 鍵連接至 Fc 區域 CH2 域之 Asn297。例如參見 Wright 等人 TIBTECH15:26-32 (1997)。寡醣可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺 (GlcNAc)、半乳糖及唾液酸以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之 GlcNAc 的岩藻醣。在一些方面，可對本文所揭示之抗體中的寡糖進行修飾以產生具有某些改良性質的抗體變異體。
在一個方面，提供抗體變異體，其包含 Fc 區，其中連接至 Fc 區之碳水化合物結構具有減少之岩藻糖或不具有岩藻醣，此可改良 ADCC 功能。具體而言，本文中涵蓋相對於野生型 CHO 細胞中產生之相同抗體上之岩藻醣的量具有減少之岩藻醣的抗體。亦即，其特徵為具有的岩藻醣之量低於其在由天然 CHO 細胞 (例如產生天然醣基化模式之 CHO 細胞，例如含有天然 FUT8 基因之 CHO 細胞) 產生之情況下將另外具有的量。在某些方面，抗體為其中在其上小於約 50%、40%、30%、20%、10% 或 5% 之N-連接聚醣包含岩藻醣的抗體。舉例而言，此類抗體中之岩藻醣之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。在某些方面，抗體為其中在其上之 N-連接聚醣中無一者包含岩藻醣的抗體，亦即其中抗體完全不含岩藻醣，或不具有岩藻醣或經去岩藻醣基化。藉由計算 Asn297 醣鏈中岩藻醣的平均含量來測定岩藻醣相對於藉由 MALDI-TOF 質譜測得的連接至 Asn 297 的所有糖結構 (例如複雜型、雜合型和高甘露糖型) 的總和之含量，例如 WO 2008/077546 中所述。Asn297 係指位於 Fc 區位置 297 附近之天門冬醯胺酸殘基 (Fc 區殘基的 EU 編號)；然而，Asn297 亦可位於位置 297 上游或下游大約 ±3 個胺基酸處，亦即由於抗體之微小序列變化而介於位置 294 與 300 之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改善的 ADCC 功能。例如參見美國專利公開案第 US 2003/0157108 號 (Presta, L.)；第 US 2004/0093621 號 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關的出版物示例包括：US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 等人， J.Mol. Biol.336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體的細胞系的實例包括缺乏蛋白岩藻醣基化之 Lec13 CHO 細胞 (Ripka 等人， Arch. Biochem. Biophys.249:533-545 (1986)；美國專利申請案第 US 2003/0157108 A1 號；及 WO 2004/056312 A1，尤其係在實例 11 中)，及敲除細胞系，例如敲除 α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因 FUT8的 CHO 細胞 (例如參見 ,Yamane-Ohnuki 等人， Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人， , Biotechnol. Bioeng, 94(4):680-688 (2006)；及 WO2003/085107)。
抗體變異體進一步具備平分型寡醣，例如其中連接至抗體之 Fc 區的雙觸寡醣藉由 GlcNAc 平分。此等抗體變異體可具有減少的岩藻醣基化和/或改善的 ADCC 功能。該等抗體變異體之實例闡述於例如 WO 2003/011878；美國專利第 6,602,684 號；US 2005/0123546；及 Ferrara 等人，Biotechnology and Bioengineering, 93(5): 851-861 (2006) 中。還提供了在寡糖上具有至少一個連接至 Fc 區域之半乳糖殘基的抗體變異體。此等抗體變異體可具有改善的 CDC 功能。該等抗體變異體闡述於例如 WO 1997/30087；WO 1998/58964；及 WO 1999/22764 中。
在某些方面，本文所闡述之包含 Fc 區之抗體變異體能夠與 FcγRIII 結合。在某些方面，本文所闡述之包含 Fc 區之抗體變異體在人類效應細胞存在下具有 ADCC 活性，或在人類效應細胞存在下具有相比於包含人類野生型 IgG1Fc 區之另外相同的抗體增加的 ADCC 活性。 (xi) Fc 區變異體
在某些方面，可在本文所提供之抗體的 Fc 區域中引入一個或多個胺基酸修飾，從而產生 Fc 區域變體。Fc 區變異體可包含人類 Fc 區序列 (例如人類 IgG1、IgG2、IgG3 或 IgG4 Fc 區)，其在一個或多個胺基酸位置苯基胺基酸修飾 (例如取代)。
在某些方面，本發明考慮了一種具有一部分但非全部效應子功能的抗體變體，使其成為以下應用中所需之候選抗體：其中抗體體內半衰期很重要，但某些效應子功能 (例如補體和 ADCC) 是不必要或有害的。可實施體外及/或體內細胞毒性測定，以確認 CDC 及/或 ADCC 活性之下降/耗竭。舉例而言，可實施 Fc 受體 (FcR) 結合分析以確保抗體缺乏 FcR 結合 (因此可能缺乏 ADCC 活性)，但保留 FcRn 結合能力。介導 ADCC 的主要細胞 NK 細胞僅表現 FcγRIII，而單核球表現 FcγRI、FcγRII、及 FcγRIII。FcR 在造血細胞上之表現匯總於 Ravetch 和 Kinet 的論文 ( Annu. Rev. Immunol.9: 457-492 (1991)) 之第 464 頁的表 3 中。用於評估所關注分子之 ADCC 活性的 活體外分析的非限制性實例闡述於美國專利第 5,500,362 號中 (例如參見 Hellstrom 等人， Proc. Nat ’ l Acad. Sci. USA83:7059-7063 (1986)) 及 Hellstrom, I 等人， Proc. Nat ’ l Acad. Sci. USA82:1499-1502 (1985)；第 5,821,337 號 (參見 Bruggemann 等人， J.Exp.Med.166:1351-1361 (1987))。可替代地，可採用非放射性分析方法 (參見例如：用於流式細胞術的 ACTI™ 非放射性細胞毒性測定 (CellTechnology，Inc. Mountain View，CA)；及 CytoTox 96® 非放射性細胞毒性測定 (Promega，Madison，WI))。用於此等分析的有用的效應細胞包括外周血單核細胞 (PBMC) 及自然殺手 (NK) 細胞。替代地或另外，可 在活體內評估所關注分子之ADCC 活性，例如 ,在動物模型中，例如 Clynes 等人，＜ Proc. Nat ’ l Acad. Sci. USA95:652-656 (1998) 中所揭示之動物模型。還可實施 C1q 結合測定以確認該抗體無法結合 C1q 並因此缺乏 CDC 活性。例如參見 WO 2006/029879 及 WO 2005/100402 中之C1q 及 C3c 結合 ELISA。為評價補體活化，可執行 CDC 分析 (例如參見 Gazzano-Santoro 等人， JImmunol. Methods202:163 (1996)；Cragg 等人， Blood101:1045-1052 (2003)；及 Cragg 等人， Blood103:2738-2743 (2004))。FcRn 結合及 活體內清除率/半衰期測定亦可使用業內己知之方法來執行 (例如參見 Petkova 等人， Int ’ l. Immunol.18(12):1759-1769 (2006))。
效應子功能下降的抗體包括一個或多個 Fc 區域殘基 238、265、269、270、297、327 和 329 被取代之抗體 (美國第 6,737,056 號專利)。此類 Fc 突變體包括在胺基酸位置 265、269、270、297 和 327 中的兩個或更多個取代的 Fc 突變體，包括所謂的「DANA」Fc 突變體，其中殘基 265 和 297 被丙胺酸所取代 (美國專利號 7,332,581)。
其中描述了某些與 FcR 的結合能力得到改善或減弱的抗體變異體。(例如參見美國專利第 6,737,056 號；WO 2004/056312；及 Shields 等人， J.Biol. Chem.9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些方面，抗體變異體包含具有一個或多個胺基酸取代的 Fc 區，該等取代改良了 ADCC，例如 Fc 區的位置 298、333 及/或 334 (殘基的 EU 編號) 處之取代。 在一實例性方面，抗體在其Fc區中包含下列胺基酸取代：S298A、E333A及K334A。
在一些方面，在 Fc 區中進行改變以得到經改變 (亦即改良或減少) 之 C1q 結合及/或補體依賴性細胞毒性 (CDC)，例如如美國專利第 6,194,551 號、WO 99/51642 及 Idusogie 等人， J.Immunol.164: 4178-4184 (2000) 中所闡述。
半衰期增加及與新生Fc 受體 (FcRn，其負責母體 IgG 至胎兒之轉移) 之結合改良的抗體 (Guyer 等人， J.Immunol.117:587 (1976) 及 Kim 等人， J.Immunol.24:249 (1994)) 闡述於 US2005/0014934A1 (Hinton 等人)) 中。那些抗體包含其中具有一個或多個取代之 Fc 區域，其改善了 Fc 區域與 FcRn 之結合。此等 Fc 變異體包括在一個或多個 Fc 區域殘基上發生取代之 Fc 變異體：238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 or 434, 例如 ,Fc 區殘基 434 之取代 (美國專利第 7,371,826 號)。另請參見 Duncan & Winter， Nature322: 738-40 (1988)；美國專利號 5,648,260；美國專利號 5,624,821；及 WO 94/29351，其中涉及 Fc 區域變異體之其他實例。 (xii) 抗體衍生物
可進一步修飾本文所揭示之抗體以含有業內已知且容易獲得的其他非蛋白質部分。在某些方面，適於衍生抗體之部分係水可溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇 (PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸 (均聚物或無規共聚物) 以及葡聚醣或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇 (例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由於其水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，並且可以為支鏈聚合物或非支鏈聚合物。連接至抗體的聚合物之數量可以變化，並且如果連接的聚合物超過一種，則它們可以為相同或不同之分子。通常，用於衍生化的聚 合物之數量和/或類型可基於以下考慮因素來確定，這些考慮因素包括但不限於待改善之抗體的特定性質或功能、抗體衍生物是否將用於指定條件下的治療中等。 (xiii) 載體、宿主細胞及重組方法
亦可使用重組方法產生抗體。對於抗抗原抗體之重組產生，分離編碼抗體之核酸並將其插入可複製載體中以供進一步選殖 (DNA 擴增) 或表現。編碼抗體之 DNA 可使用習用程序 (例如藉由使用能夠與編碼抗體重鏈及輕鏈的基因特異性結合的寡核苷酸探針) 容易地分離並定序。可利用許多載體。載體組分通常包括但不限於下列各項中的一者或多者：訊號序列、複製起點、一個或多個標記物基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。 (a) 訊號序列組分
本文所揭示之抗體不僅可直接重組產生，亦可與異源多肽作為融合多肽來重組產生，該異源多肽較佳係訊號序列或其他在成熟蛋白或多肽的 N 末端具有特異性裂解位點的多肽。所選異源性訊號序列較佳係由宿主細胞識別及處理 (例如由訊號肽酶裂解) 者。對於不能識別及處理天然抗體訊號序列之原核宿主細胞而言，可藉由選自例如鹼性磷酸酶、青黴素酶、lpp 或熱穩定腸毒素 II 前導序列之群組的原核訊號序列取代該訊號序列。對於酵母分泌而言，天然訊號序列可由例如酵母轉化酶前導序列、α因子前導序列 (包括 酵母菌屬 (Saccharomyces)及 克魯維酵母屬 (Kluyveromyces)α-因子前導序列) 或酸性磷酸酶前導序列、 白色念珠菌 (C. albicans)葡萄糖澱粉酶前導序列或闡述於 WO 90/13646 中之訊號取代。在哺乳動物細胞表現中，可利用哺乳動物訊號序列以及病毒分泌性前導序列 (例如單純皰疹 gD 訊號)。 (b) 複製起點
表現及選殖載體二者均含有使得載體能夠在一種或多種所選宿主細胞中複製之核酸序列。通常，在選殖載體中此序列係使得載體能夠獨立於宿主染色體 DNA複製者，且其包括複製起點或自主複製序列。用於多種細菌、酵母及病毒之此等序列是眾所周知的。來自質體 pBR322 之複製起點適用於大多數革蘭氏陰性細菌，2µ 質體起點適用於酵母，且各種病毒起點 (SV40、多瘤病毒、腺病毒、VSV 或 BPV) 可用於在哺乳動物細胞中的選殖載體。通常，哺乳動物表現載體無需複製起點組分 (通常可僅使用 SV40 起點，此乃因其含有早期啟動子。 (c) 選擇基因組分
表現及選殖載體可含有選擇基因，亦稱為可選標記物。典型選擇基因編碼具有以下性質之蛋白質：(a) 賦予對抗生素或其他毒素 (例如胺苄青黴素 (ampicillin)、新黴素 (neomycin)、胺甲喋呤或四環素) 之抗性，(b) 補體營養缺陷型不足，或 (c) 供應無法自複合培養基獲得之關鍵營養素，例如編碼 桿菌 (Bacilli)之 D-丙胺酸消旋酶之基因。
選擇方案之一實例利用藥物來阻止宿主細胞之生長。彼等經異源基因成功轉型之細胞產生賦予抗藥性的蛋白質，且由此可在該選擇方案中存活。該顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸及潮黴素 (hygromycin)。
哺乳動物細胞之適宜可選標記物之另一實例係彼等使得能夠鑑別可吸收編碼抗體之核酸的勝任細胞者，例如 DHFR、麩醯胺酸合成酶 (GS)、胸苷激酶、金屬硫蛋白-I 及-II (較佳地靈長類動物金屬硫蛋白基因)、腺苷去胺酶、鳥胺酸去羧酶 等。
舉例而言，藉由在含有胺甲喋呤 (Mtx，DHFR 之一種競爭性拮抗劑) 之培養基中培養轉型體來鑑別經 DHFR 基因轉型之細胞。在該等條件下，將 DHFR 基因與任何其他共轉型核酸一起擴增。可使用缺乏內源性 DHFR 活性之中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞系 (例如 ATCC CRL-9096)。
或者，藉由在含有 L-甲硫胺酸硫醯亞胺 (Msx，一種 GS 抑制劑) 之培養基中培養轉型體來鑑別經 GS 基因轉型之細胞。在該等條件下，將 GS 基因與任何其他共轉型核酸一起擴增。可組合使用 GS 選擇/擴增系統與上述 DHFR 選擇/擴增系統。
或者，經編碼所關注抗體、野生型 DHFR 基因及另一可選標記物 (例如胺基糖苷 3’-磷酸轉移酶 (APH)) 之 DNA 序列轉型或共轉型之宿主細胞 (尤其含有內源性 DHFR 之野生型宿主) 可藉由在含有針對該可選標記物之選擇劑 (例如胺基糖苷抗生素，例如康黴素 (kanamycin)、新黴素或 G418) 的培養基中使細胞生長來進行選擇。參見美國專利第 4,965,199 號。
用於酵母中之適宜選擇基因係存在於酵母質體 YRp7 中之 trp1 基因 (Stinchcomb 等人， Nature, 282:39 (1979))。 trp1 基因為不能在色胺酸中生長的突變型酵母菌株 (例如 ATCC 編號 44076 或 PEP4-1) 提供選擇標記物。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。在酵母宿主細胞基因體中存在 trp1 病灶則提供有效環境以偵測藉由在不存在色胺酸下進行生長所產生的轉型。類似地，藉由具有 Leu2 基因之已知質體來補充 Leu2 缺陷型酵母菌株 (ATCC 20,622 或 38,626)。
另外，可使用衍生自 1.6 µm 環形質體 pKD1 之載體來轉型 克魯維酵母屬酵母。或者，針對 乳酸克魯維酵母菌 (K. lactis)報導用於大規模產生重組牛凝乳酶之表現系統。例如參見 Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。亦已揭示藉由 克魯維酵母菌屬之工業菌株分泌成熟重組人類血清白蛋白的穩定多拷貝表現載體。Fleer 等人， Bio/Technology, 9:968-975 (1991)。 (d) 啟動子組分
表現及選殖載體通常含有由宿主生物體識別及可操作地連接至編碼抗體之核酸的啟動子。適用於原核宿主之啟動子包括 phoA 啟動子、β-內醯胺酶及乳糖啟動子系統、鹼性磷酸酶啟動子、色胺酸 (trp) 啟動子系統及雜合啟動子 (例如 tac 啟動子)。然而，其他已知細菌啟動子也是合適的。用於細菌系統中之啟動子亦將含有可操作地連接至編碼抗體之 DNA 的 Shine-Dalgarno (S.D.) 序列。
已知用於真核生物之啟動子序列。事實上，所有真核基因皆具有富 AT 區域，其位於轉錄起始位點上游約 25 至 30 個鹼基處。在許多基因之轉錄起點上游 70 至 80 個鹼基處發現的另一序列係CNCAAT 區，其中 N 可為任何核苷酸。在大多數真核基因之 3’ 端處為 AATAAA 序列，其可能係向編碼序列之 3’ 端添加聚 A 尾的訊號。所有該等序列皆適於插入真核表現載體中。
與酵母宿主一起使用之適宜啟動子序列之實例包括 3-磷酸甘油酸酯激酶或其他醣酵解酶 (例如烯醇化酶、甘油醛-3-磷酸去氫酶、己糖激酶、丙酮酸去羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸異構酶、3-磷酸甘油酸酯變位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖異構酶、磷酸葡萄糖異構酶及葡糖激酶) 的啟動子。
其他酵母啟動子為具有藉由生長條件控制轉錄之額外優勢之誘導型啟動子，為醇去氫酶 2、異構細胞色素 C、酸性磷酸酯酶、與氮代謝相關之降解酶、金屬硫蛋白、甘油醛-3-磷酸去氫酶及負責麥芽糖與半乳糖利用之酶的啟動子區。用於酵母表現之適合載體及啟動子進一步闡述於 EP 73,657 中。酵母增強子亦有利地與酵母啟動子一起使用。
在哺乳動物宿主細胞中自載體轉錄抗體可受控於例如下列所獲得之啟動子：病毒基因體，該等病毒係例如多瘤病毒、雞痘病毒、腺病毒 (例如腺病毒 2)、牛乳頭瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨細胞病毒、反轉錄病毒、B 型肝炎病毒、猿猴病毒 40 (SV40)；異源性哺乳動物啟動子，例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子；熱休克啟動子，條件係該等啟動子與宿主細胞系統相容。
SV40 病毒之早期及晚期啟動子係便利地以 SV40 限制性片段形式獲得，其亦含有 SV40 病毒複製起點。人類巨細胞病毒之立即早期啟動子係便利地以 HindIII E限制片段形式獲得。用於使用牛乳頭瘤病毒作為載體在哺乳動物宿主中表現 DNA 之系統揭示於美國專利第 4,419,446 號中。此系統之修飾闡述於美國專利第 4,601,978 號中。關於在來自單純皰疹病毒之胸苷激酶啟動子的控制下在小鼠細胞中表現人類 β-干擾素 cDNA，亦參見 Reyes 等人， Nature297:598-601 (1982)。或者，可使用 Rous 肉瘤病毒長末端重複作為啟動子。 (e) 增強子元件組分
藉由高等真核生物中編碼本發明抗體之 DNA 的轉錄通常可藉由將增強子序列插入載體中來增加。現已知許多增強子序列來自哺乳動物基因 (球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎兒蛋白、及胰島素)。然而，通常將使用來自真核細胞病毒之增強子。實例包括位於複製起點後側上之 SV40 增強子 (bp 100-270)、巨細胞病毒早期啟動子增強子、位於複製起點後側上之多瘤病毒增強子、及腺病毒增強子。關於用於活化真核啟動子之增強元件，亦參見 Yaniv, Nature297:17-18 (1982)。可將增強子剪接至載體中在抗體編碼序列之 5’ 或 3’ 位置處，但較佳地位於啟動子之 5’ 位點處。 (f) 轉錄終止組分
用於真核宿主細胞 (酵母、真菌、昆蟲、植物、動物、人、或來自其他多細胞性生物體之有核細胞) 中之表現載體亦可含有終止轉錄及穩定 mRNA 所需之序列。該等序列通常可自真核生物或病毒 DNA 或 cDNA 之 5’ 及 (偶爾) 3’ 非轉譯區獲得。該等區域含有在編碼抗體之 mRNA 之非轉譯部分中轉錄為多腺苷酸化片段的核苷酸區段。一種有用之轉錄終止組分係牛生長激素多聚腺苷酸化區。參見 WO94/11026 及其中所揭示之表現載體。 (g) 宿主細胞之選擇及轉型
用於選殖或表現在本文中之載體中的 DNA 之適宜宿主細胞為上述原核生物、酵母或高等真核生物細胞。用於此目的之適宜原核生物包括真細菌，例如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如腸桿菌科 (Enterobacteriaceae)，例如 艾氏菌屬 (Escherichia)(例如 大腸桿菌)、 腸桿菌屬(Enterobacter)、 伊文氏桿菌屬 (Erwinia)、 克雷伯氏菌屬 (Klebsiella)、 變形桿菌屬 (Proteus)、 沙門氏菌屬 (Salmonella)(例如 鼠傷寒沙門氏菌 (Salmonella typhimurium)) 、沙雷菌屬 (Serratia)(例如 黏質沙雷氏菌 (Serratia marcescans)及 志賀桿菌屬 (Shigella)以及 桿菌屬 (Bacilli)(例如 枯草桿菌 (B. subtilis)及 地衣桿菌 (B. licheniformis)(例如揭示於 1989 年 4 月 12 日公開之 DD 266,710 中的 地衣桿菌41P))、 假單胞菌屬 (Pseudomonas)(例如 綠膿桿菌 (P. aeruginosa)) 及 鏈黴菌屬 (Streptomyces)。一致較佳 大腸桿菌選殖宿主為 大腸桿菌294 (ATCC 31,446)，但其他菌株 (例如 大腸桿菌B、 大腸桿菌X1776 (ATCC 31,537) 及 大腸桿菌W3110 (ATCC 27,325)) 亦適宜。這些實例是說明性而非限制性。
可在細菌中產生全長抗體、抗體融合蛋白及抗體片段，尤其在無需醣基化及 Fc 效應功能時，例如在治療抗體結合至本身展示有效破壞腫瘤細胞之細胞毒性劑 (例如毒素) 時。全長抗體在循環中具有較大半衰期。 大腸桿菌中之產生較為迅速及成本更為有效。關於抗體片段及多肽在細菌中之表現，例如參見美國專利第 5,648,237 號 (Carter 等人)、美國專利第 5,789,199 號 (Joly 等人)、美國專利第 5,840,523 號 (Simmons 等人) (其闡述用於最佳化表現及分泌之轉譯起始區 (TIR) 及訊號序列)。亦參見 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol.248 (B.K.C. Lo 編輯，Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254，其闡述了抗體片段在 大腸桿菌中之表現。在表現之後，可以可溶性部分形式自 大腸桿菌細胞漿液分離抗體且可經由例如蛋白質 A 或 G 管柱 (基於同型) 進行純化。可類似於純化表現於例如 CHO 細胞中之抗體的製程來實施最終純化。
除原核生物外，真核微生物 (例如絲狀真菌或酵母) 亦係用於編碼抗體之載體的適宜選殖或表現宿主。 釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)或常用焙用酵母 (baker’s yeast) 係最常用之低等真核宿主微生物。然而，諸多其他屬、物種及菌株通常可獲得且用於本文中，例如 裂殖酵母菌 (Schizosaccharomyces pombe)； 克魯維酵母菌屬宿主，例如 乳酸克魯維酵母菌、 脆壁克魯維酵母菌 (K. fragilis)(ATCC 12,424)、 保加利亞克魯維酵母菌 (K. bulgaricus)(ATCC 16,045)、 威克海姆克魯維酵母菌 (K. wickeramii)(ATCC 24,178)、 瓦爾特克魯維酵母菌 (K. waltii)(ATCC 56,500)、 果蠅克魯維酵母菌 (K. drosophilarum)(ATCC 36,906)、 耐熱克魯維酵母菌 (K. thermotolerans)及 馬科斯克魯維酵母菌 (K. marxianus)； 子囊菌酵母屬 (yarrowia)(EP 402,226)； 巴斯德畢赤酵母菌 (Pichia pastoris)(EP 183,070)； 念珠菌屬 (Candida)； 裡氏木黴菌 (Trichoderma reesia)(EP 244,234)； 粗糙鏈孢黴菌 (Neurospora crassa)； 許旺酵母屬 (Schwanniomyces)，例如 西方許旺酵母 (Schwanniomyces occidentalis)；及絲狀真菌，例如 鏈孢黴屬 (Neurospora)、 青黴屬 (Penicillium)、 彎頸黴屬 (Tolypocladium)；及 曲黴菌屬 (Aspergillus)宿主，例如 曲黴菌屬 (A. nidulans)及 黑麯黴 (A. niger)。關於論述使用酵母及絲狀真菌來產生治療蛋白之綜述，例如參見 Gerngross, Nat. Biotech.22:1409-1414 (2004)。
可選擇其中醣基化路徑已經「人類化」從而產生具有部分或完全人類醣基化模式之抗體的某些真菌及酵母菌株。例如參見 Li 等人， Nat. Biotech.24:210-215 (2006) (闡述 巴斯德畢赤酵母菌中之醣基化路徑的人類化)；及 Gerngross 等人之 上文文獻。
用於表現醣基化抗體的合適的宿主細胞也來源於多細胞生物 (無脊椎動物和脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物和昆蟲細胞。已鑑別諸多桿狀病毒株及變異體以及來自諸如以下等宿主之相應許可性昆蟲宿主細胞： 草地黏蟲 (Spodoptera frugiperda)(毛蟲)、 埃及伊蚊 (Aedes aegypti)(蚊子)、 白紋伊蚊 (Aedes albopictus)(蚊子)、 黑腹果蠅 (Drosophila melanogaster)(果蠅) 及 家蠶 (Bombyx mori)。用於轉染之各種病毒株可公開獲得 (例如 苜蓿銀紋夜蛾 (Autographa californica)NPV 之 L-1 變異體及 家蠶NPV之 Bm-5 株)，且該等病毒可用作本文中之本發明病毒，尤其用於轉染 草地黏蟲細胞。
亦可利用棉花、玉米、馬鈴薯、大豆、矮牽牛、番茄、青萍 ( 浮萍 (Leninaceae))、紫花苜蓿 ( 蒺藜苜蓿 (M. truncatula)) 及煙草之植物細胞培養物作為宿主。例如參見美國專利第 5,959,177 號、第 6,040,498 號、第 6,420,548 號、第 7,125,978 號及第 6,417,429 號 (闡述用於在轉基因植物中產生抗體的PLANTIBODIES TM技術)。
可使用脊椎動物細胞作為宿主，且在培養物 (組織培養物) 中繁殖脊椎動物細胞已成為常規程序。有用哺乳動物宿主細胞系之實例為由 SV40 轉型之猴腎 CV1 細胞系(COS-7, ATCC CRL 1651)；人類胚胎腎細胞系 (經亞選殖以生長於懸浮培養物中之 293 或 293 細胞，Graham 等人， J.Gen Virol.36:59 (1977))；幼倉鼠腎細胞 (BHK, ATCC CCL 10)；小鼠賽特利氏 (sertoli) 細胞 (TM4, Mather, Biol. Reprod.23:243-251 (1980))；猴腎細胞 (CV1 ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞 (VERO-76, ATCC CRL-1587)；人類子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC CCL 2)；犬類腎細胞 (MDCK, ATCC CCL 34)；水牛大鼠肝細胞 (BRL 3A, ATCC CRL 1442)；人類肺細胞 (W138, ATCC CCL 75)；人類肝細胞 (Hep G2, HB 8065)；小鼠乳房腫瘤 (MMT 060562, ATCC CCL51)；TRI 細胞 (Mather 等人， Annals N.Y.Acad. Sci.383:44-68 (1982))；MRC 5 細胞；FS4 細胞；及人類肝細胞瘤細胞系 (Hep G2)。其他可用的哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢 (CHO) 細胞，包括 DHFR -CHO 細胞 (Urlaub 等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞系，例如 NS0 及 Sp2/0。關於某些適用於抗體產生的哺乳動物宿主細胞系的綜述，例如參見 Yazaki 及 Wu， Methods in Molecular Biology,第 248 卷 (B.K.C. Lo 編輯，Humana Press，Totowa, NJ., 2003), pp. 255-268。
使用上述用於抗體產生的表現或選殖載體轉型宿主細胞，並在經適當修飾的習用營養培養基中培養以誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼期望序列之基因。 (h) 培養宿主細胞
可在各種培養基中培養用於產生本發明抗體之宿主細胞。市售培養基 (例如 Ham's F10 (σ)、最小必需培養基 ((MEM)，σ)、RPMI-1640 (σ) 及達爾伯克改良伊格爾培養基 ([DMEM]，σ) ) 適於培養宿主細胞。另外，闡述於 Ham 等人， Meth. Enz.58:44 (1979)；Barnes 等人， Anal. Biochem.102:255 (1980)，美國專利第 4,767,704 號；第 4,657,866 號；第 4,927,762 號；第 4,560,655 號；或第 5,122,469 號；WO 90/03430；WO 87/00195；或 U.S. Pat. Re.30,985 中之任一培養基皆可用作宿主細胞的培養基。該等培養基中的任一者可根據需要補充激素及/或其他生長因子 (例如胰島素、轉鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽 (例如氯化鈉、鈣、鎂及磷酸鹽)、緩衝劑 (例如 HEPES)、核苷 (例如腺苷及胸苷)、抗生素 (例如 GENTAMYCIN TM藥物)、微量元素 (定義為通常在微莫耳濃度範圍內之最終濃度下存在的無機化合物) 以及葡萄糖或等效能量來源。任何其他必要的補充劑也可以熟習本領域技術者已知的適當濃度包含。培養條件，如溫度、pH 等，是先前用於選擇表現的宿主細胞的條件，對熟習本領域技術者來說是清楚明顯的。 (xiv) 抗體純化
在使用重組技術時，抗體可產生於細胞內，產生於周質空間中，或直接分泌至培養基中。若抗體係產生於細胞內，則作為第一步驟，藉由例如離心或超濾來去除微粒碎屑 (宿主細胞或溶解片段)。Carter 等人， Bio/Technology10:163-167 (1992) 闡述用於用於分離分泌至 大腸桿菌之周質空間中之抗體的程序。簡言之，在乙酸鈉 (pH 3.5)、EDTA 及苯甲磺醯氟 (PMSF) 存在下經約 30 分鐘將細胞漿液解凍。可藉由離心去除細胞碎屑。在抗體分泌至培養基中時，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器 (例如 Amicon 或 Millipore Pellicon 超濾單元) 濃縮來自該等表現系統之上清液。蛋白酶抑制劑 (例如 PMSF) 可包括於前述步驟中之任一者中以抑制蛋白水解且可包括抗生素以防止生長後天污染物。
可使用 (例如) 羥基磷灰石層析、疏水性相互作用層析、凝膠電泳、透析及親和力層析來純化自細胞製得之抗體組成物，其中親和力層析係通常較佳之純化步驟之一。蛋白質 A 作為親和力配體之適宜性取決於存在於抗體中之任何免疫球蛋白 Fc 域的種類及同型。蛋白質 A 可用於純化基於人類 γ1、γ2 或 γ4 重鏈之抗體 (Lindmark 等人， J.Immunol. Meth.62:1-13 (1983))。將蛋白質 G 推薦用於所有小鼠同型及人類 γ3 (Guss 等人， EMBO J.5:15671575 (1986))。親和力配體所附接之基質最經常為瓊脂糖，但可使用其他基質。機械上穩定之基質 (例如定孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯) 使得可達成較使用瓊脂糖更快之流速及更短的處理時間。在抗體包含 C H3 域之情形下，可使用 Bakerbond ABX TM樹脂 (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) 進行純化。取決於擬回收之抗體，亦可利用其他蛋白質純化技術，例如在離子交換管柱上分級分離、乙醇沈澱、反相 HPLC、二氧化矽上之層析、肝素 SEPHAROSE TM上之層析、陰離子或陽離子交換樹脂 (例如聚天門冬胺酸管柱) 上之層析、層析聚焦、SDS-PAGE 及硫酸銨沈澱。
一般而言，製備用於研究、測試及臨床中之抗體的各種方法在業內充分確立，且與上述方法一致及/或由熟習此項技術者認為適用於所關注特定抗體。 (xv) 選擇生物活性抗體
如上文所闡述產生之抗體可經歷一個或多個「生物活性」分析以選擇自治療角度考慮具有有益性質之抗體或選擇保留抗體生物活性的調配物及條件。可測試抗體與其產生所針對抗原之結合的能力。舉例而言，可使用業內已知方法 (例如 ELISA、西方墨點等)。
舉例而言，對於抗 PD-L1 抗體而言，可在偵測結合至 PD-L1 之能力之分析中評估抗體的抗原結合性質。在一些方面，舉例而言，可藉由飽和結合、ELISA 及/或競爭分析 (例如 RIA) 測定抗體結合。此外，可使該抗體經受其他生物活性測定，以便例如評估其作為治療劑之有效性。此等測定為此項技術中已知的且視標靶抗原及該抗體之預期用途而定。舉例而言，可在 CD8+T 細胞、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒 (LCMV) 小鼠模型及/或同基因腫瘤模型中評價抗體阻斷 PD-L1 之生物效應，例如如美國專利 8,217,149 中所闡述。
為篩選結合至所關注抗原 (例如彼等阻斷實例之抗 PD-L1 抗體與 PD-L1 的結合者) 上之特定抗原決定區的抗體，可執行常規交叉阻斷分析，例如闡述於 Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow 及 David Lane (1988) 中者。或者，可執行抗原決定區定位 (例如如 Champe 等人， J.Biol. Chem.270:1388-1394 (1995) 中所闡述) 以確定抗體是否結合所關注抗原決定區。 VII. 醫藥組成物及調配物
本文亦提供包含本文所闡述之 PD-1 軸結合拮抗劑及/或抗體(例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體) 及視情況醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物及調配物。本發明亦提供包含紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇 (ABRAXANE®)、紫杉醇或多西他賽) 之醫藥組成物及調配物。本發明亦提供包含蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素)之醫藥組成物及調配物。本發明亦提供包含烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 之醫藥組成物及調配物。
可藉由混合具有期望純度之活性成分 (例如 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))) 與一種或多種可選醫藥上可接受之載劑 ( Remington ’ s Pharmaceutical Sciences第 16 版，Osol, A.編輯 (1980)) 以凍乾調配物或水溶液形式來製備如本文所闡述之醫藥組成物及調配物。醫藥上可接受之載劑在所採用之劑量及濃度下一般對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝劑，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (例如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量 (少於約 10 個殘基) 多肽；蛋白，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如 EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，例如鈉；金屬複合物 (例如鋅-蛋白複合物)；及/或非離子表面活性劑，例如聚乙二醇 (PEG)。本文中之實例性醫藥上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，例如可溶性中性活性透明質酸酶糖蛋白 (sHASEGP)，例如人類可溶性 PH-20 透明質酸酶糖蛋白，例如 rHuPH20 (HYLENEX®，Baxter International, Inc.)。某些例示性 sHASEGP 及用法 (包括 rHuPH20) 描述於美國專利公開號 2005/0260186 和 2006/0104968 中。在一個方面，sHASEGP 與一種或多種額外的糖胺聚醣酶諸如軟骨素酶結合在一起。
例示性凍乾抗體製劑如美國專利號 6,267,958 所述。水性抗體製劑包括在美國專利號 6,171,586 和 WO2006/044908 中描述的那些，後者的製劑包括組氨酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文之組成物及調配物亦可含有多於一種為所治療之特定適應症所必需之活性成分，較佳為具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性成分。此等活性成分適宜地以對預期目的有效的量組合存在。
活性成分可以包載在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此等技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences(第 16 版，Osol, A. 主編，1980)。
可以製備緩釋製劑。緩釋製劑的適宜實例包括含有抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質係成形物品的形式，例如膜或微膠囊。用於體內投藥的製劑通常是無菌的。無菌性可易於例如透過無菌濾膜過濾來實現。 VIII. 製品或套組
在另一方面，提供一種製品或套組，其包含  PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺))。在一些方面，製品或套組進一步包含包裝說明書，該包裝說明書包含關於使用 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 來治療或延遲個體中乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之進展或增強具有乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之個體之免疫功能的說明。在一些方面，製品或套組進一步包含包裝說明書，該包裝說明書包含關於使用 PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 根據本文所揭示之任一方法來治療或延遲個體中乳癌 (例如 TNBC (例如 eTNBC)) 之進展的說明。本文所闡述的任何 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環及/或烷基化劑皆可包括在製品或套組中。
在一些方面，PD-1 軸結合拮抗劑 (例如抗 PD-L1 抗體 (例如阿替利珠單抗) 或抗 PD-1 抗體)、紫杉烷 (例如 nab-紫杉醇或紫杉醇)、蒽環 (例如阿黴素或表阿黴素) 及/或烷基化劑 (例如氮芥衍生物 (例如環磷醯胺)) 位於同一容器或單獨容器中。合適的容器包括，例如，瓶、小瓶、袋和注射器。容器可以由多種材料形成，例如，玻璃、塑料（例如，聚氯乙烯或聚烯烴）或金屬合金（例如，不銹鋼或赫史特合金）。在一些方面，容器容納製劑，且在容器上或伴隨容器的標記可指示使用說明。製品或套組可以進一步包括從商業和用戶角度出發期望的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器和帶有使用說明的包裝說明書。在一些方面，製品進一步包括一種或多種另一藥劑 (例如化學治療劑及抗腫瘤劑)。用於一種或多種藥劑的合適容器包括，例如，瓶、小瓶、袋和注射器。 實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範圍。應理解，本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且鑒於其之各種修改或改變將由熟習此項技術者想到，且將包括在本申請之精神及範圍以及隨附申請專利範圍之範圍內。 實例 1 ：來自 III 期之 IMpassion031 研究的結果，該研究在患有早期三陰性乳癌 (TNBC) 之個體中於新輔助背景下研究阿替利珠單抗及化學療法且與安慰劑及化學療法進行比較
TNBC 在各乳癌類型中具有最差預後。在早期 TNBC (eTNBC) 中，儘管投予基於蒽環-紫杉烷之療法，但 5-年無轉移存活率僅為約 70%。IMpassion031 係高風險侵襲性 eTNBC 患者中之整體、III 期、多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照研究，其評估新輔助阿替利珠單抗 (atezo) 或安慰劑 (P) 與 nab-紫杉醇 (nP) 及隨後之 atezo 或 P 與阿黴素+環磷醯胺的效能及安全性。在此處報告 IMpassion031 之主要終點。 方法 發明內容
合格患者 ≥ 18 歲，且具有新診斷、先前未治療、集中證實之侵襲性 eTNBC 及 cT2-T4d 與任何 N、M0、ECOG PS 0-1 及可評估 PD-L1 狀態 (根據 VENTANA SP142 IHC 分析) 的腫瘤組織。Impassion031 之研究示意圖展示於圖 1 中。使患者 (n = 205) 以 1:1 隨機接受 840 mg atezo 或 P (q2w) + 125 mg/m 2nP (qw) (6 個 atezo 劑量)，隨後接受 840 mg atezo 或 P (q2w) + 60 mg/m 2阿黴素+ 600 mg/m 2環磷醯胺 (q2w) (4 個 atezo 劑量)，隨後進行手術。在手術之後，在所有患者中評價病理完全緩解 (pCR；乳房及淋巴結中之腫瘤根除 [ypT0/is 及 ypN0]) 且使研究者針對研究治療進行解盲。atezo 組中之患者繼續接受 1200 mg atezo (q3w，11 個劑量)。接受 P 之患者僅進行臨床隨訪。共主要終點係在新輔助治療及手術之後 ITT 或 PD-L1+ 患者中之局部評價的 pCR，且評價安全性。使用卡方測試 (Chi-square test) 在 ITT 及 PD-L1+ (IC 上 ≥ 1% PD-L1) 群體中比較 atezo + chemo 與 P + chemo 之間的估計 pCR 率。
主要納入準則包括在組織學上證實有 TNBC (在中心實驗室評價為 HER2、ER 及 PgR 陰性)；女性或男性年齡 ≥ 18 歲；ECOG 體能狀態為 0 或 1；原發性乳房腫瘤大小 ＞ 2 cm；招募時階段為 cT2-cT4、cN0-cN3、cM0；及可評估 PD-L1 表現之 FFPE 腫瘤組織樣品。主要排除準則包括用於治療或預防乳癌之先前全身性療法及用於任何惡性腫瘤之使用蒽環或紫杉烷的先前療法。 治療及患者評價
使患者以 1:1 隨機接受阿替利珠單抗或安慰劑與化學療法之組合 (圖1)。分級因素為診斷階段 (II 對 III) 及腫瘤 PD-L1 狀態 (IC0 vs IC1/2/3)，其中將 IC 上之 PD-L1 表現 ≥ 1% 作為分級閾值(IC1/2/3)。
根據製造商說明書來執行 VENTANA SP142 IHC 分析。VENTANA SP142 IHC 分析之 IC 及 TC IHC 診斷準則分別闡述於表 4 及 5 中。亦參見國際專利申請案公開案第 WO 2016/183326 號及第 WO 2016/196298 號 (例如在實例 1 中)。 表 4. 腫瘤浸潤免疫細胞 (IC) IHC 診斷標準
PD-L1 診斷評估 IC 評分
缺少任何可識別的 PD-L1 染色 OR 存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ＜1％ IC0
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥1% 至 ＜5% IC1
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥5% 至 ＜10% IC2
存在腫瘤浸潤免疫細胞中可識別的任何強度的 PD-L1 染色，覆蓋腫瘤細胞、相關腫瘤內基質和連續腫瘤週圍增生基質所佔腫瘤區域的 ≥10% IC3
表 5. 腫瘤細胞 (TC) IHC 診斷標準
PD-L1 診斷評估 TC 評分
缺少任何可識別的 PD-L1 染色 OR ＜1% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色 TC0
≥1% 至 ＜5% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色 TC1
≥5% 至 ＜50% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色 TC2
≥50% 的腫瘤細胞中存在可識別的任何強度的 PD-L1 染色 TC3
在手術後，對患者解盲，且阿替利珠單抗組中之彼等患者繼續每三週接受阿替利珠單抗 (1200 mg) 並進行 11 個劑量。
收集腫瘤樣品、血漿及血液以供探索性生物標記物分析。在基線下、在治療期間 (可選)、在手術時及在復發後獲取腫瘤生檢。
療效目標在所有患者中，主要終點係病理完全緩解 (pCR)。 pCR 定義為自乳房及淋巴結根除侵襲性腫瘤 (ypT0/is ypN0)。 次要效能終點包括： PD-L1 選擇性 IC1/2/3 腫瘤子組中之 pCR 無事件存活，定義為在所有患者中及在 PD-L1-選擇性 IC1/2/3 子組中自隨機化直至首次記載疾病復發、進展或因任何原因死亡之時間 OS，定義為在所有患者中及在 PD-L1-選擇性 IC1/2/3 子組中自隨機化直至因任何原因死亡之時間 根據歐洲癌症研究與治療組織 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) QLQ-30 之功能與健康相關生活品質 (HRQoL) 量表來測量患者報告結果 根據週期及各治療組評價功能與整體健康狀態/KRQoL之平均值及自基線分數的平均變化。
安全性目標對 nab-紫杉醇 +阿替利珠單抗及隨後阿黴素 +環磷醯胺 +阿替利珠單抗與nab-紫杉醇 +安慰劑及隨後阿黴素 +環磷醯胺 +安慰劑之安全性及耐受性進行比較 不良事件的發生率和嚴重程度係如由美國國家癌症研究所不良事件通用術語準則 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) v4.0 所定義。
主要探索性目標存檔及/或新鮮腫瘤組織及血液中之預測、預後及藥效動力學探索性生物標記物以及其與效能終點 (包括但不限於 pCR) 之關聯 招募
在全球大約 66 個地點招募大約 204 名患者。 結果匯總 療效
IMpassion031 係阿替利珠單抗 (TECENTRIQ®) 與化學療法 (nab-紫杉醇及隨後阿黴素及環磷醯胺 (AC)) 之組合作為新輔助治療用於 eTNBC 的實證研究，其中治療意向 (ITT) 群體中之 pCR 具有統計學顯著及臨床有意義的改良 (圖 2)。在阿托珠單抗 +化學療法組中，ITT 群體中具有 pCR 之患者的百分比為 57.6% (95% CI: 49.65, 65.22)，與之相比，在安慰劑 +化學療法組中為 41.1% (95% CI: 33.55, 48.91) ( P =0.0044) (圖 2)。
PD-L1 陽性群體中之 pCR 具有數值改良, 在臨床上具有意義f但無 統計學上的顯著性 (圖 3).  PD-L1 陽性群體中具有 pCR 之患者的百分比為 68.8% (95% CI: 57.26, 78.91)，與之相比，在安慰劑 +化學療法組中為 49.3% (95% CI: 37.58, 61.14)，在安慰劑 +化學療法組中 ( P= 0.0206) (圖 3)。 安全性
阿替利珠單抗與新輔助化學療法之組合充分耐受且與每一個別研究藥物之已知風險一致。未鑑別出新安全訊號。 實例 2 ：在 可手術 TNBC 患者中比較阿替利珠單抗與基於蒽環 / 紫杉烷之輔助化學療法之組合與單獨化學療法的研究 (IMpassion030)
IMpassion030 研究 (ClinicalTrials.gov identifier NCT03498716) 係一種多中心、隨機化、開放標記研究，其評估阿替利珠單抗與基於蒽環/紫杉烷之輔助化學療法之組合與單獨化學療法在可手術階段 II-III TNBC 患者中的效能、安全性及藥物動力學。
藉由靜脈內方式以 840 mg 每 2 週向參與者投予阿替利珠單抗 (與如下文所闡述之化學療法的組合) 且持續 10 個劑量，隨後藉由靜脈內方式以 1200 mg 每 3 週投予阿替利珠單抗維持療法直至自第一劑量完成 1 年治療。化學療法包括以 80 mg/m 2每週經靜脈內投予之紫杉醇，為期 12 週；隨後 (i) 劑量密集性阿黴素 (以60 mg/m 2) 經靜脈內投予) +環磷醯胺 (以 600 mg/m 2經靜脈內投予，每 2 週，4 個劑量且輔以顆粒球群落刺激因子 (G-CSF) 或顆粒球-巨噬球群落刺激因子 (GM-CSF)；或 (ii) 劑量密集性表阿黴素 (以 90 mg/m 2) 經靜脈內投予) +環磷醯胺 (以 600 mg/m 2) 經靜脈內投予) ，每 2 週，4 個劑量且輔以 G-CSF 或 GM-CSF。
IMpassion030 之主要結果量度為無侵襲性疾病存活 (iDFS) (時間範圍：隨機化至首次出現 iDFS 事件或死亡，直至研究結束 (大約 7 年))。iDFS 事件定義如下： 1.     同側侵襲性乳房腫瘤復發 2.     同側局部區域侵襲性乳癌復發 3.     同側第二原發性侵襲性乳癌 4.     對側侵襲性乳癌 5.     遠端復發 6.     歸因於任何原因之死亡
IMpassion030 之次要結果量度包括： 1.     整體存活 (OS) (時間範圍：整體存活 (OS) (時間範圍：隨機化至來自任何原因之死亡，直至研究結束 (大約 7 年)) 2.     無疾病存活 (DFS) (時間範圍：隨機化至首次出現 DFS 事件，直至研究結束 (大約 7 年))。DFS 定義為主要終點之任何事件及新診斷之同側或對側非侵襲性乳癌。 3.     無復發間隔 (RFI) (時間範圍：隨機化至局部、區域性或遠端乳癌疾病復發，直至研究結束 (大約 7 年)) 4.     遠端 RFI (時間範圍：隨機化至遠端疾病復發，直至研究結束 (大約 7 年)) 5.     具有不良事件之參與者的百分比 (時間範圍：基線至研究結束 (大約 7 年)) 6.     阿替利珠單抗之血清濃度 (時間範圍：輸注前 (0 小時)；在第 1 週第 1 天輸注後 30 分鐘 (輸注時間長度 = 60 分鐘)；在第 5、9、13、21、33 及 45 週第 1 天輸注前；在中斷治療時 (最長大約 1 年)；在最後劑量之後 120 天) 7.     PDL1-選擇性患者中之無侵襲性疾病存活 (iDFS) (時間範圍：隨機化至首次出現 iDFS 事件或死亡，直至研究結束 (大約 7 年)) 8.     淋巴結陽性疾病中之無侵襲性疾病存活 (iDFS) (時間範圍：隨機化至首次出現 iDFS 事件或死亡，直至研究結束 (大約 7 年)) 9.     包括第二原發性非侵襲性乳癌之無侵襲性疾病存活 (iDFS) (時間範圍：隨機化至首次出現 iDFS 事件或死亡，直至研究結束 (大約 7 年)) 10.  對阿替利珠單抗具有抗藥物抗體 (ADA) 之參與者的百分比 (時間範圍：在第 1、5、9、13、21、33 及 45 週之第 1 天輸注前 (0 小時)；在中斷治療時 (最長第 51 週)；在最後劑量之後 120 天) 11.  患者報告功能 (角色、身體) 自基線之平均變化 (時間範圍：基線，第 4 週期第 1 天，每隔一週期之第 1 天直至第 16 週期 (週期= 21天)，在治療/中斷訪視結束時 ((最長大約 1 年)，及在研究隨訪期間 (最長大約 7 年))。 12.  使用歐洲癌症研究與治療組織之生活品質問卷-核心 30 (EORTC QLQ-C30) 來評價角色、身體功能自基線分數之平均變化 13.  患者報告之健康相關生活品質 (HRQoL) 自基線之平均變化 (時間範圍：時間範圍：基線，第 4 週期第 1 天，每隔一週期之第 1 天直至第 16 週期 (週期= 21天)，在治療/中斷訪視結束時 (最長大約 1 年)，及在研究隨訪期間 (最長大約 7 年))。 14.  使用歐洲癌症研究與治療組織之生活品質問卷-核心 30 (EORTC QLQ-C30) 來評價 HRQoL 自基線分數之平均變化。 納入準則包括： 非轉移性可手術階段 II-III 乳癌 組織學記載之 TNBC (三陰性乳癌) 經證實之腫瘤 PD-L1 評估，如經由代表性腫瘤組織樣本之集中測試所記載 適當切除：患者必須已經歷保乳手術或乳房切除術/保留乳頭或皮膚之乳房切除術 其他實施例
儘管為了清楚理解起見，藉由圖示及實例的方式對上述發明進行了詳細描述，但是這些描述及實例不應解釋為限製本發明的範圍。本文引用的所有專利和科學文獻的揭示內容均以引用的方式明確納入其全部內容。
圖 1為展示 III 期 IMpassion031 臨床研究之研究設計的示意圖。IC，腫瘤浸潤性免疫細胞；IV，經靜脈內；pCR，病理完全緩解；q2w，每兩週；q3w，每三週；qw，每週；R，隨機化。IC1/2/3 = IC 上之 PD-L1 表現 ≥ 1%；IC0 = IC 上之 PD-L1 表現 ＜1%。 圖 2為展示對於經阿替利珠單抗 +化學療法或安慰劑+化學療法治療之患者 IMpassion031 臨床研究之治療意向 (ITT) 群體中之 pCR 的圖形。CI，信賴區間。*單側顯著性邊界= 0.0184 (考慮適應性富集設計)。 圖 3為展示對於經阿替利珠單抗 +化學療法或安慰劑+化學療法治療之患者 IMpassion031 臨床研究之 PD-L1-陽性群體中之 pCR 的圖形。*單側顯著性邊界= 0.0184 (考慮適應性富集設計)。 
<![CDATA[<110>  建南德克公司 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司]]>
          <![CDATA[<120>  治療三陰性乳癌之方法及組成物]]>
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          <![CDATA[<160>  33    ]]>
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
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          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
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                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
              210                 215                 220                 
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          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
              290                 295                 300                 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
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          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
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          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
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                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ala 
                  115             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 D 或 G]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Ser Trp Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 S 或 L]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 T 或 S]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ala Trp Ile Xaa Pro Tyr Gly Gly Ser Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 D 或 V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 V 或 I]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 S 或 N]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 A 或 F]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 V 或 L]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 F 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 Y 或 A]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Ser Ala Ser Xaa Leu Xaa Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 Y, G, F, 或 S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 L, Y, F, 或 W]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 Y, N, A, T, G, F, 或 I]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 H, V, P, T, 或 I]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  Xaa]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 為 A, W, R, P, 或 T]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  25]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  30]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構建體]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210
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Claims (14)

  1. 一種治療個體之早期三陰性乳癌 (eTNBC) 的方法，該方法包含向該個體投予包含有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環及烷基化劑之治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用該紫杉烷、該蒽環及該烷基化劑而不使用該 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加該個體具有病理完全緩解 (pCR) 之可能性。
  2. 如請求項 1 之方法，其中該 PD-1 軸結合拮抗劑為抗 PD-L1 抗體或抗 PD-1 抗體。
  3. 如請求項 2 之方法，其中該抗 PD-L1 抗體為阿替利珠單抗。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之方法，其中該紫杉烷為 nab-紫杉醇或紫杉醇。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之方法，其中該蒽環為阿黴素或表阿黴素。
  6. 如請求項 1 至 5 中任一項之方法，其中該烷基化劑為氮芥衍生物。
  7. 如請求項 6 之方法，其中該氮芥衍生物為環磷醯胺、苯丁酸氮芥、烏拉莫司汀、黴法蘭或苯達莫司汀。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之方法，其中該治療方案包含 (i) 第一投藥週期，其包含向該個體投予該 PD-1 軸結合拮抗劑及該紫杉烷；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含向該個體投予該 PD-1 軸結合拮抗劑、該蒽環及該烷基化劑。
  9. 如請求項 8 之方法，其中該治療方案為新輔助療法且包含 (i) 第一投藥週期，其包含向該個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含每兩週向該個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之方法，其中該個體先前未針對 eTNBC 進行治療。
  11. 如請求項 10 之方法，其中該個體尚未接受 (i) 用於治療或預防乳癌之先前全身性療法；(ii) 用於任何惡性腫瘤之使用蒽環或紫杉烷的先前療法；或 (iii) 先前免疫療法。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之方法，其中自該個體獲得之腫瘤樣品在佔該腫瘤樣品之約 1% 或更多之腫瘤浸潤性免疫細胞中具有可偵測的 PD-L1 表現量。
  13. 一種用於治療個體之 eTNBC 之包含 PD-1 軸結合拮抗劑的醫藥組成物，其中該治療包含投予包含有效量之 PD-1 軸結合拮抗劑、紫杉烷、蒽環及烷基化劑的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法或輔助療法，且其中與使用該紫杉烷、該蒽環及該烷基化劑而不使用該 PD-1 軸結合拮抗劑之治療相比，該治療方案增加該個體具有 pCR 之可能性。
  14. 一種治療個體之 eTNBC 的方法，該方法包含向該個體投予包含有效量之阿替利珠單抗、nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺的治療方案，其中該治療方案為新輔助療法且包含 (i) 第一投藥週期，其包含向該個體每兩週經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗且每週經靜脈內投予約 125 mg/m 2nab-紫杉醇，為期約 12 週；接以 (ii) 第二投藥週期，其包含每兩週向該個體經靜脈內投予約 840 mg 阿替利珠單抗、約 60 mg/m 2阿黴素及約 600 mg/m 2環磷醯胺，為期約 8 週，且其中與使用 nab-紫杉醇、阿黴素及環磷醯胺而不使用阿替利珠單抗之治療相比，該治療方案增加該個體具有 pCR 之可能性。
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