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TW202140014A - 萊博雷生的原料藥及含有其的醫藥組成物 - Google Patents

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TW202140014A
TW202140014A TW110101414A TW110101414A TW202140014A TW 202140014 A TW202140014 A TW 202140014A TW 110101414 A TW110101414 A TW 110101414A TW 110101414 A TW110101414 A TW 110101414A TW 202140014 A TW202140014 A TW 202140014A
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TW110101414A
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阿部太一
綾田雄輔
鈴木伸哉
秋本百合恵
志方太
財満泰弘
吉田宜央
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日商衛材R&D企管股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種含有萊博雷生的醫藥組成物，其藉由使用90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體作為萊博雷生的原料藥，顯示出良好的溶出分佈。

Description

萊博雷生的原料藥及含有其的醫藥組成物
本發明涉及一種萊博雷生（Lemborexant）的原料藥及含有其的醫藥組成物。
食慾素受體係大腦內占主要地位的G蛋白偶聯型受體。它們的內源性配位基食慾素-A和食慾素-B由存在於下丘腦的神經元表現。食慾素-A係33個胺基酸的肽，食慾素-B由28個胺基酸組成（非專利文獻1）。食慾素受體存在2種亞型：OX1及OX2；OX1優先與食慾素-A結合，OX2與食慾素-A及食慾素-B兩者結合。食慾素會刺激大鼠進食，這啟示了食慾素傳訊能夠參與用於調節攝食行為的中心回饋機制（非專利文獻1）。還觀察到食慾素會控制覺醒-睡眠狀態（非專利文獻2）。食慾素還能參與和類鴉片及尼古丁依賴症（非專利文獻3及4）以及酒精依賴症（非專利文獻5）相關的大腦變化。進而，食慾素參與一部分應激反應（非專利文獻6）。
已知(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺（也稱為「萊博雷生」）等化合物係強力的食慾素受體拮抗劑，它們對醫治失眠症等睡眠障礙以及其他治療用途有用（專利文獻1及2）。針對含有1 mg～25 mg萊博雷生的錠劑的溶出試驗，報告了其結果（專利文獻3）。 [化1]
Figure 02_image001
[背景技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/039371號 [專利文獻2]國際公開第2013/123240號 [專利文獻3]國際公開第2016/063995號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Sakurai T.等人，Cell [細胞]，1998年，92卷，573-585頁 [非專利文獻2]Chemelli R.M.等人，Cell [細胞]，1999年，98卷，437-451頁 [非專利文獻3]S.L.Borgland等人，Neuron [神經元]，2006年，49卷，598-601頁 [非專利文獻4]C.J.Winrow等人，Neuropharmacology [神經藥理學]，2010年，58卷，185-194頁 [非專利文獻5]J.R.Shoblock等人，Psychopharmacology [精神藥理學]，2011年，215卷，191-203頁 [非專利文獻6]T.Ida等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. [生物化學與生物物理研究通訊]，2000年，270卷，318-323頁
[發明要解決的問題]
醫藥組成物理想為其物理化學性質良好。本發明的目的在於提供一種顯示良好的溶出分佈的含有萊博雷生的醫藥組成物。 [解決問題的技術手段]
本發明者等人為了解決上述問題，反復努力進行研究，結果發現，藉由使用具有規定的90%累積直徑（D90）的萊博雷生的粉粒體作為原料藥，含有萊博雷生的醫藥組成物顯示出良好的溶出分佈。
即，本發明涉及以下[1]至[15]。 [1] 一種萊博雷生的原料藥，其係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。 [2] 一種醫藥組成物，其含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，所述醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥來製造的，所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。 [3] 根據 [2] 所述之醫藥組成物，其以攪拌槳，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。 [4] 根據 [2] 所述之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（水、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。 [5] 根據 [2] 所述之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：100 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。 [6] 根據 [2] 所述之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示80%以上。 [7] 根據 [2] 至 [6] 中任一項所述之醫藥組成物，其中醫藥組成物係錠劑。 [8] 根據 [2] 至 [7] 中任一項所述之醫藥組成物，其含有2.5 mg～10 mg萊博雷生。 [9] 根據 [8] 所述之醫藥組成物，其含有10 mg萊博雷生。 [10] 根據 [8] 所述之醫藥組成物，其含有5 mg萊博雷生。 [11] 根據 [8] 所述之醫藥組成物，其含有2.5 mg萊博雷生。 [12] 一種醫藥組成物，其含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，且以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示80%以上，且在另一試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃  ±  0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。 [13] 根據 [12] 所述之醫藥組成物，其中萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。 [14] 根據 [12] 所述之醫藥組成物，其係使用萊博雷生的原料藥來製造的，所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。 [15] 一種醫藥組成物之製造方法，所述醫藥組成物含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，所述方法包括將萊博雷生的原料藥與藥劑學上可接受的添加劑進行混合的步驟，所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。 [發明的效果]
本發明能夠提供一種含有萊博雷生的醫藥組成物，其藉由使用90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體作為萊博雷生的原料藥，顯示出良好的溶出分佈。
以下，說明本說明書中記載的記號、術語等的含義，對本說明書進行詳細說明。
本發明的某一實施方式中，萊博雷生係游離鹼。
萊博雷生可依照例如國際公開第2012/039371號、國際公開第2013/123240號所記載的方法等已知方法來製造。
萊博雷生的原料藥的粒徑（particle size）在某些試驗液中影響溶出分佈，因此在粒子的累積分佈（體積分佈）中，較佳的是90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
本發明的某一實施方式中，萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
依照所期望的方法製造的萊博雷生的原料藥有時係90%累積直徑（D90）大於64 μm的粉粒體，因此可藉由已知方法將萊博雷生的原料藥粉碎。 粉碎沒有特別限定，例如可使用板式粉碎機（plate beater）（100UPZ、160UPZ）、針磨機（100UPZ、160UPZ）等進行。
本發明的某一實施方式中，藉由對依照所期望的方法製造的萊博雷生的原料藥進行粉碎，如表1所示，萊博雷生的原料藥能夠成為90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
[表1]
批次 粒徑（D90（μm））
1 47
2 18
3 48
4 32
5 39
6 23
7 40
8 35
9 34
平均 35.1
標準差 10.0
平均 ＋ 置信區間上限a 65
a 置信區間上限 = 批量分析數據的標準差的3倍
萊博雷生的原料藥的粉粒體粒徑能夠藉由雷射衍射散射法進行測定。 粒徑的測定可在以下條件下進行。 使萊博雷生的原料藥約30 mg分散於分散溶劑0.1%聚山梨醇酯20水溶液50 mL中，製成試樣懸浮液。將試樣懸浮液投入到衍射裝置中，添加適量的分散溶劑。測定試樣懸浮液的粒徑分佈，並以累積直徑分佈的形式記錄試樣的粒徑值。 衍射裝置的粒度分佈測定條件可設為如下條件。 流速：50% 測定次數：3次 測定時間：30秒 形狀：非球形 穿透性：穿透 粒子折射率：1.81 溶劑折射率：1.33
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，該萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。藉由將藥劑學上可接受的添加劑與作為90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體的萊博雷生的原料藥混合，能夠製造醫藥組成物。本發明的醫藥組成物例如可依照日本藥典第十六修訂版的製劑總則所記載的方法等已知方法來製造。
本發明的某一實施方式中，添加劑包括賦形劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、甜味劑、香料、穩定劑、流化劑等，但並不限定於該等。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物係固體製劑，在某一實施方式中，醫藥組成物係口服固體製劑。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物係錠劑。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有2.5 mg～10 mg萊博雷生。醫藥組成物中的萊博雷生的含量可設為2.5 mg、5 mg或10 mg。
本說明書中，溶出試驗可依照日本藥典、美國藥典、歐州藥典所記載的攪拌槳法（例如日本藥典第十六修訂版的6.10溶出試驗法中規定的攪拌槳法），在以下條件下進行試驗。 裝置：攪拌槳裝置 試驗液的量：900 mL 試驗液的溫度：37℃ ± 0.5℃ 試驗液：0.1 mol/L的鹽酸、日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第1液（pH值1.2）、稀釋後的McIlvaine緩衝液（pH值5.0）、日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）或水 攪拌槳轉速：50 rpm或100 rpm 溶出試驗第1液係指將氯化鈉2.0 g溶於鹽酸7.0 mL及水中成為1000 mL的溶液。 溶出試驗第2液係指在pH值6.8的磷酸緩衝液1體積中添加水1體積而獲得的溶液。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，該醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥來製造的，該萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體，該醫藥組成物以攪拌槳法，使用槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，該醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥來製造的，該萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體，該醫藥組成物以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（水、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，該醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥來製造的，該萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體，該醫藥組成物以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：100 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，該醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥來製造的，該萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體，該醫藥組成物以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示80%以上。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物含有萊博雷生及1種以上的藥劑學上可接受的添加劑，以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示80%以上，且在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示50%以上。
本發明的某一實施方式中，醫藥組成物可根據其劑型相應地對患者施用。
本發明的某一實施方式中，萊博雷生的施用量根據症狀程度、年齡、性別、體重、施用形態/鹽的種類、疾病的具體種類等而不同，通常成人每天口服施用2.5 mg～10 mg，或從2.5 mg、5 mg或10 mg中選擇。 [實施方式]
以下，藉由實施方式對本發明進行詳細說明。但是，本發明並不限定於該等實施方式。另外，以下使用的縮寫係熟悉該項技術者周知的慣用縮寫，一些縮寫如下所示。
質子核磁共振（1 H-NMR）譜的化學位移係以相對於四甲基矽烷的δ單位（ppm）進行記錄，偶合常數係以赫茲（Hz）進行記錄。關於譜型，s係指單峰，d係指雙峰，br係指寬峰，m係指多重峰。
1 H-NMR譜及13 C-NMR譜係使用Varian400或500 MHz分光計、或日本電子股份有限公司製造的JNM-AL400型核磁共振裝置（400 MHz）進行測定。
以下實施方式中，「室溫」通常表示約10℃至約35℃。若無特別說明，則%表示重量百分比。
本發明的萊博雷生係利用以下記載的方法來製造。式A的化合物例如可利用國際公開第2012/039371號或國際公開第2013/123240號所記載之製造方法來製造。
(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺（萊博雷生）的製造 [化2]
Figure 02_image003
將(1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基甲酸（62.4 kg，197 mol，1.00當量）、5-氟吡啶-2-胺（24.3 kg，217 mol，1.10當量）、乙酸乙酯（499 L）、N,N-二異丙基乙基胺（53.5 kg，414 mol，2.10當量）、1-丙基膦酸酐（50%乙酸乙酯溶液）（188 kg，296 mol，1.50當量）的混合物在70℃的外部溫度下進行加熱，藉由HPLC（High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法）分析確認反應結束。待反應液冷卻後，添加純化水312 L並進行攪拌後，靜置。排出水層後，於有機層中添加碳酸鈉水溶液（碳酸鈉68.9 kg及純化水312 L）並進行攪拌後，靜置。排出水層後，於有機層中添加純化水（187 L）並進行攪拌後，靜置。排出水層，於有機層中添加純化水（187 L）並進行攪拌後，靜置。排出水層，對有機層進行過濾。用乙酸乙酯對澄清過濾線進行沖洗後，在減壓下蒸餾去除一部分溶劑。對濃縮殘渣（包含萊博雷生75.3 kg）添加乙酸乙酯，使總體積為256 L，將由此製備的混合物在以60℃的外部溫度攪拌下加熱溶解後，添加正庚烷（12.8 kg），冷卻至45℃以下。添加乙酸乙酯（31 L），冷卻至35℃以下後，添加正庚烷（670 kg）。然後，將懸浮液冷卻至10℃以下，過濾並取出混合物中的固體，用乙酸乙酯及正庚烷的混合液洗淨。在60℃以下的外部溫度下對所獲得的固體進行減壓乾燥，以產率87%獲得萊博雷生（70 kg）。
用來確認上述反應的HPLC條件： 試劑及流動相： ・ 純化水 ・ 乙腈（關東化學目錄編號01031-2B高效液相層析儀用，或等效品） ・ 三氟乙酸（和光純藥工業目錄編號208-02741試劑特級，或等效品） ・ 流動相A液：水/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） ・ 流動相B液：乙腈/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） ・ 溶解液：水/乙腈/三氟乙酸混合液（500/500/1，v/v/v） ・ HPLC裝置針沖洗液：水/乙腈混合液（100/900，v/v） ・ 溶解液：水/乙腈混合液（1/1，v/v） ・ (1R,2S)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)環丙基甲酸)標準品 HPLC條件 檢測器：Shimadzu SPD-20A 紫外吸光光度計（測定波長：283 nm）或等效物 層析柱：在內徑4.6 mm、長度15 cm的不銹鋼管中填充了3.5 μm的液相層析儀用十八烷基矽烷基化矽膠的層析柱 例如：SunFire C18（Waters）（相當於USP packing L1） 層析柱溫度：40℃左右的一定溫度 流動相： A液：水/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） B液：乙腈/三氟乙酸混合液（1000/1，v/v） 流量：約1.0 mL/min的一定流量 梯度條件： 時間（分鐘）         流動相B液的比率（%） 0                          5＞線性梯度 7                          30 20                        30＞線性梯度 34                        100 39                        100 39.01                    5 50                        停止 注入量：5 μL 樣品架溫度：10℃左右的一定溫度 針沖洗液：水/乙腈混合液（10/90，v/v） 面積測定對象範圍：約34分鐘
NMR數據 (1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丙基甲醯胺：1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 1H), 7.62 (tt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)；13 C NMR (125 MHz, DMSO-d6 ) δ168.68, 161.98 (d, JCF = 242.3 Hz), 158.46,155.15, 155.38 (d, JCF = 247.9 Hz), 148.90, 148.51, 145.00 (d, JCF = 7.7 Hz), 139.37, 135.15 (d, JCF = 24.9 Hz), 130.06 (d, JCF = 8.4 Hz), 125.05 (d, JCF = 19.5Hz), 124.70 (d, JCF = 2.6 Hz), 115.71 (d, JCF = 21.7 Hz), 114.20 (d, JCF = 4.1 Hz), 113.70 (d, JCF = 20.9 Hz), 70.80, 34.09 (d, JCF = 1.9 Hz), 26.90, 24.38, 18.37, 17.78。
實施方式1：具有各種粒徑的萊博雷生的原料藥的製備 使用萊博雷生的原料藥的未粉碎品，改變160UPZ（板式粉碎機、針磨機）轉速，由此製備具有不同粒度的多個萊博雷生的原料藥。 預先在容器中稱量萊博雷生的原料藥的未粉碎原料藥1 kg，一邊用碼錶計時一邊投入到粉碎機（160UPZ板式粉碎機、網眼1 mm篩網）中。投入係用鏟子手動來投入。在轉速4000、5600、8000、9500 rpm、進料速率（Feed rate）10 kg/h的條件下實施（批次S1、S2、S3、S4、S6）。但是，批次S6係在轉速5600 rpm、進料速率60 kg/h的條件下進行1次粉碎後（批次S5），用160UPZ針磨機以5600 rpm進行粉碎後，繼續以10000 rpm進行粉碎而製備的。將各粉碎條件及所獲得的粉碎後的90%累積直徑（D90）匯總於表2。 90%累積直徑（D90）的測定係使用粒度分佈計（Microtrac MT3300EXII）進行。使萊博雷生的原料藥約30 mg分散於分散溶劑0.1%聚山梨醇酯20水溶液50 mL中，製成試樣懸浮液。將試樣懸浮液投入到粒度分佈計中，添加適量的分散溶劑。測定試樣懸浮液的粒徑分佈，以累積直徑分佈的形式記錄試樣的粒徑值。 粒度分佈計的測定條件如下所述。 流速：50% 測定次數：3次 測定時間：30秒 形狀：非球形 穿透性：穿透 粒子折射率：1.81 溶劑折射率：1.33
[表2]
批次 轉速（rpm） 進料速率 （kg/h） D90（μm）
S1 4000 10 98
S2 5600 10 79
S3 8000 10 64
S4 9500 10 56
S5 5600 60 110
S6 10000 10 20
實施方式2：萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑的製造 使用實施方式1中獲得的各批次（S1、S2、S3、S4、S6），製造萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑。 將所製造的錠劑的構成成分及組成示於表3。
[表3]
萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑的構成成分、組成及每批的量
構成成分 分量
2.5 mg 10 mg
mg/片 g/批 mg/片 g/批
造粒部分
萊博雷生 2.5 27.08 10.0 108.3
乳糖水合物 96.38 1044.12 88.88 962.87
低取代度羥丙基纖維素 10.8 117.0 10.8 117.0
羥丙基纖維素 3.6 39.0 3.6 39.0
純化水 q.s. 163 q.s. 163
外部添加部分
低取代度羥丙基纖維素 6.0 65.0 6.0 65.0
硬脂酸鎂 0.72 7.8 0.72 7.8
總重量 120.0 1300.0 120.0 1300.0
萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑係藉由混合、造粒、乾燥、整粒、混合及壓片步驟來製造的。將萊博雷生的原料藥、乳糖水合物及低取代度羥丙基纖維素投入到攪拌造粒機中，混合5分鐘。於裝有所獲得的混合物的攪拌造粒機中，投入使羥丙基纖維素溶於純化水而成的液體，造粒3分鐘。所獲得的濕性顆粒藉由流動層乾燥機（給氣溫度70℃）進行乾燥，直至排氣溫度高於38℃。所獲得的乾燥顆粒使用整粒機以篩網直徑1.0 mm進行整粒。低取代度羥丙基纖維素及硬脂酸鎂根據顆粒的產率來稱量。將乾燥顆粒、低取代度羥丙基纖維素及硬脂酸鎂投入到滾筒型混合機中，混合16分鐘。使用壓片機在壓片壓力1150 kgf下對所獲得的混合物進行壓片，獲得錠劑。
實施方式3：溶出試驗 （1）裝置及材料 用於溶出試驗的裝置及材料列於表4。
[表4]
裝置及材料
項目 裝置及材料
裝置 溶出系統（裝置2）：Evolution 6100（DISTEK）
HPLC系統：LC-2010CHT （島津製作所）
化學天平
材料 乙腈（HPLC級）
70%過氯酸（分析級）
0.1 mol/L鹽酸
溶出試驗第1液（日本藥典第十六修訂版）
日本生物等效性試驗指導原則中列出的稀釋後的McIlvaine緩衝液（pH值5.0）
溶出試驗第2液（日本藥典第十六修訂版）
純化水
（2）溶出試驗條件 實施的溶出試驗條件示於表5。 各試驗係用由實施方式2所記載的方法所製造的6或12個錠劑來實施。
[表5]
溶出試驗條件
裝置 轉速 試驗液 液量 溫度
裝置2 （攪拌槳） 50 rpm 0.1 mol/L鹽酸 900 mL 37℃ ± 0.5℃
pH值1.2（溶出試驗第1液（日本藥典第十六修訂版））
pH值5.0（稀釋後的McIlvaine緩衝液）
pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典第十六修訂版））
水
100 rpm pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典第十六修訂版））
（3）分析程序 溶出試驗係依照日本藥典第十六修訂版中列出的攪拌槳裝置來實施。錠劑係使用900 mL的0.1 mol/L的鹽酸、溶出試驗第1液（pH值1.2）、稀釋後的McIlvaine緩衝液、溶出試驗第2液（pH值6.8）或水作為試驗液，以50 rpm或100 rpm的攪拌槳轉速進行試驗。使一定分量的試驗液在規定的時間點藉由過濾器並取出。標準溶液製備成具有與樣品溶液的通常濃度對應的萊博雷生濃度。藉由HPLC或紫外可見吸光度測定法來確定所釋出的萊博雷生的量。HPLC條件及紫外可見吸光度測定法的條件如下所示。 ＜HPLC條件＞ 檢測器：紫外吸光光度計（測定波長：283 nm） 層析柱：內徑4.6 mm、長度7.5 cm（YMC-TriartC18（YMC）） 填充劑：3 μm的液相層析儀用十八烷基矽烷基化矽膠 層析柱溫度：40℃ 流動相：水/乙腈/70%過氯酸（550 : 450 : 1、v/v/v） 流量：1.2 mL/min 注入量：50 μL 樣品架溫度：25℃ 分析時間：5分鐘 ＜紫外可見吸光度測定法的條件（僅針對0.1 mol/L鹽酸用本方法測定＞ 測定波長：233 nm及400 nm 對照：試驗液
（4）結果 試驗用6或12個錠劑實施，顯示它們的平均值。將使用0.1 mol/L的鹽酸作為試驗液時的萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑的溶出試驗的結果示於表6及表7以及圖1。不管萊博雷生的原料藥的粒徑及含量如何，所有錠劑均在0.1 mol/L的鹽酸中在15分鐘內完全溶出。
[表6]
萊博雷生2.5 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘
98μ m 81.0 95.8 96.9 97.1 97.0
79μ m 79.4 95.2 97.5 97.6 97.4
64μ m 82.4 97.6 99.8 100.0 100.7
56μ m 82.3 96.8 98.5 98.3 98.3
20μ m 81.8 97.8 100.0 100.1 100.5
[表7]
萊博雷生10 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘
98μ m 80.3 95.3 96.8 96.7 96.7
79μ m 79.1 94.8 96.8 96.7 96.7
64μ m 82.7 97.6 99.9 99.8 99.8
56μ m 78.8 94.3 97.1 97.0 96.9
20μ m 82.1 98.4 101.0 100.9 100.9
將萊博雷生2.5 mg片劑在不同試驗液中的溶出試驗的結果示於表8-12及圖2-圖4。另外，將萊博雷生10 mg錠劑在不同試驗液中的溶出試驗的結果示於表13-17及圖5-圖7。此外，以下表中的「N/T」表示未測定（Not Tested）。萊博雷生的原料藥的粒徑（D90）為64 μm以下的錠劑關於萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑，均在所有試驗液中顯示出良好的溶出分佈。另一方面，確認到萊博雷生的原料藥的粒徑（D90）為79 μm及98 μm的錠劑關於萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑，均在稀釋後的McIlvaine緩衝液、溶出試驗第2液（pH值6.8）及水中的溶出率（%）降低。 因此，表明藉由使萊博雷生的原料藥的粒徑（D90）為64 μm以下，能夠顯示良好的溶出分佈，提供均質的醫藥組成物。 另外，實施方式3的溶出試驗如美國藥典（USP42）的＜711＞Dissolution一項中所記載，係日本藥典、美國藥典及歐州藥典中統一的試驗方法。基於該試驗方法，確認2.5 mg錠劑及10 mg錠劑顯示良好的溶出分佈。2.5 mg錠劑與10 mg錠劑係用乳糖水合物置換1片中的原料藥量的差量的配方，因此期待根據括弧法，2.5 mg～10 mg錠劑、例如5 mg錠劑也會同樣地顯示良好的溶出分佈。
[表8]
萊博雷生2.5 mg錠劑在pH值1.2（溶出試驗第1液（日本藥典））（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
79μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
64μ m 85.0 98.5 100.5 100.6 100.2 N/T
56μ m 83.3 98.5 100.1 100.2 100.3 N/T
20μ m 80.9 97.2 99.9 99.4 99.7 N/T
[表9]
萊博雷生2.5 mg錠劑在pH值5.0（稀釋後的McIlvaine緩衝液）（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m 19.3 32.1 40.8 55.0 63.1 68.3
79μ m 21.7 35.9 45.6 60.6 68.4 73.3
64μ m 31.0 48.0 59.0 75.2 82.5 86.9
56μ m 30.3 49.1 60.7 76.8 83.6 87.5
20μ m 38.8 63.9 77.4 92.1 95.8 96.8
[表10]
萊博雷生2.5 mg錠劑在pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典））（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m 22.0 34.2 42.3 55.8 63.5 68.6
79μ m 24.0 38.5 47.7 62.6 70.6 75.8
64μ m 32.9 50.8 61.6 77.1 84.1 88.1
56μ m 34.6 53.5 64.3 78.7 84.8 88.3
20μ m 41.8 67.0 79.7 92.9 96.3 97.3
[表11]
萊博雷生2.5 mg錠劑在水（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m 20.7 34.6 43.4 57.0 64.3 69.0
79μ m 23.9 39.2 48.7 63.2 70.6 75.3
64μ m 34.9 54.9 66.4 81.2 87.3 90.5
56μ m 37.6 57.7 68.5 82.0 87.2 89.9
20μ m 40.2 69.5 83.7 96.6 99.5 100.1
[表12]
萊博雷生2.5 mg錠劑在pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典））（轉速100 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
79μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
64μ m 43.4 59.5 68.9 83.0 89.3 92.8
56μ m 45.9 61.8 70.9 84.1 89.8 92.9
20μ m 55.0 76.3 86.0 96.9 99.6 100.4
[表13]
萊博雷生10 mg錠劑在pH值1.2（溶出試驗第1液（日本藥典））（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
79μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
64μ m 82.2 98.3 100.7 100.6 100.7 N/T
56μ m 76.8 94.4 97.2 97.3 97.2 N/T
20μ m 82.2 99.1 101.9 101.8 101.8 N/T
[表14]
萊博雷生10 mg錠劑在pH值5.0（稀釋後的McIlvaine緩衝液）（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m 15.2 27.0 34.7 46.9 54.1 58.9
79μ m 15.3 28.0 36.5 49.5 57.1 62.1
64μ m 22.6 37.8 47.6 62.7 70.9 76.2
56μ m 24.0 40.1 50.1 64.7 72.2 76.9
20μ m 29.0 51.4 64.1 80.4 87.8 92.0
[表15]
萊博雷生10 mg錠劑在pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典））（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m 18.2 29.9 37.4 50.0 57.4 62.1
79μ m 20.1 32.4 40.2 53.0 60.3 65.4
64μ m 24.8 41.3 51.7 66.7 74.6 79.7
56μ m 25.6 43.2 53.4 67.7 75.0 79.4
20μ m 29.3 54.6 68.2 84.2 90.2 94.1
[表16]
萊博雷生10 mg錠劑在水（轉速50 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
79μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
64μ m 25.7 41.8 51.5 66.1 73.7 78.5
56μ m 26.8 44.1 54.0 67.7 74.5 78.6
20μ m 31.9 57.0 69.7 85.0 91.5 94.8
[表17]
萊博雷生10 mg錠劑在pH值6.8（溶出試驗第2液（日本藥典））（轉速100 rpm）中的溶出分佈
粒徑 （D90） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘
98μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
79μ m N/T N/T N/T N/T N/T N/T
64μ m 34.4 48.8 57.8 72.4 80.3 85.5
56μ m 32.4 49.2 58.4 72.2 79.3 83.8
20μ m 37.2 61.8 73.0 87.5 94.0 97.5
實施方式4：萊博雷生2.5 mg、5 mg及10 mg錠劑的製造 將所製造的錠劑的構成成分及組成示於表18。
[表18]
萊博雷生2.5 mg、5 mg及10 mg錠劑的構成成分、組成及每批的量
構成成分 分量
2.5 mg 5 mg 10 mg
mg/片 kg/批 mg/片 kg/批 mg/片 kg/批
造粒部分
萊博雷生 2.5 0.271 5 0.542 10 1.083
乳糖水合物 96.38 10.441 93.88 10.17 88.88 9.629
低取代度羥丙基纖維素 10.8 1.17 10.8 1.17 10.8 1.17
羥丙基纖維素 3.6 0.39 3.6 0.39 3.6 0.39
純化水 q.s. 3.68 q.s. 2.88 q.s. 2.88
外部添加部分
低取代度羥丙基纖維素 6 0.65 6 0.65 6 0.65
硬脂酸鎂 0.72 0.078 0.72 0.078 0.72 0.078
總重量 120.0    120.0    120.0   
萊博雷生2.5 mg、5 mg及10 mg錠劑係藉由混合、造粒、乾燥、整粒、混合及壓片步驟來製造。將萊博雷生的原料藥（32 μm（D90））、乳糖水合物及低取代度羥丙基纖維素投入到攪拌造粒機中，混合5分鐘。在裝有所獲得的混合物的攪拌造粒機中投入使羥丙基纖維素溶於純化水而成的溶液，進行3分鐘造粒。所獲得的濕性顆粒藉由流動層乾燥機（供氣溫度70℃）進行乾燥，直至排氣溫度高於40℃。所獲得的乾燥顆粒使用整粒機以篩網直徑0.8 mm進行整粒。低取代度羥丙基纖維素及硬脂酸鎂根據顆粒的產率來稱量。將乾燥顆粒、低取代度羥丙基纖維素及硬脂酸鎂投入到滾筒型混合機中，混合14分鐘。利用壓片機在壓片壓力700 kgf、1150 kgf及1600 kgf下對所獲得的混合物進行壓片，獲得錠劑。
實施方式5：溶出試驗 （1）裝置及材料 用於溶出試驗的裝置及材料列於表19。
[表19]
項目 裝置及材料
裝置 溶出系統（裝置2）：Evolution 6100（DISTEK）
紫外可見分光光度計：UV-1700（島津製作所）
化學天平
材料 乙腈（HPLC級）
0.1 mol/L鹽酸
（2）溶出試驗條件 所實施的溶出試驗條件示於表20。 各試驗係用由實施方式4所記載的方法製造的6個錠劑來實施。
[表20]
溶出試驗條件
裝置 轉速 試驗液 液量 溫度
裝置2（攪拌槳） 50 rpm 0.1 mol/L鹽酸 900 mL 37℃ ± 0.5℃
（3）分析程序 溶出試驗係依照日本藥典第十六修訂版中列出的攪拌槳裝置來實施。錠劑係使用900 mL的0.1 mol/L的鹽酸作為試驗液，以50 rpm的攪拌槳轉速進行試驗。使一定分量的試驗液在規定的時間點藉由過濾器並取出。標準溶液製備成具有與樣品溶液的通常濃度對應的萊博雷生濃度。藉由紫外可見吸光度測定法來確定所釋出的萊博雷生的量。紫外可見吸光度測定法的條件如下所示。 ＜紫外可見吸光度測定法的條件＞ 測定波長：233 nm及400 nm 對照：試驗液
（4）結果 試驗用6個錠劑來實施，顯示它們的平均值。關於使用0.1 mol/L的鹽酸作為試驗液時在不同的壓片壓力下製造的萊博雷生的2.5 mg、10 mg及5 mg錠劑，將溶出試驗的結果示於表21-表23以及圖8。
[表21]
在各壓片壓力下製造的萊博雷生2.5 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸（轉速50 rpm）中的溶出分佈
壓片壓力 （kgf） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘
700 86.2 98.2 99.1 99.2 99.2 99.3
1150 83.8 96.8 97.3 97.5 97.5 97.4
1600 82.5 97.6 99.3 99.5 99.6 99.7
[表22]
在各壓片壓力下製造的萊博雷生10 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸（轉速50 rpm）中的溶出分佈
壓片壓力 （kgf） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘
700 89 98.2 99.1 99.8 100.1 100.1
1150 88.2 97.8 98.4 98.5 98.7 98.8
1600 82.2 96.6 97.4 97.5 97.6 97.6
[表23]
在各壓片壓力下製造的萊博雷生5 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸（轉速50 rpm）中的溶出分佈
壓片壓力 （kgf） 溶出率（%）
5分鐘 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘
700 85.6 98.3 99.4 99.6 99.8 99.7
1150 82.8 97.5 99.1 99.1 99.1 99.3
1600 83.9 99.1 100.3 100.4 100.5 100.5
在2.5 mg錠劑、5 mg錠劑及10 mg錠劑使用0.1 mol/L的鹽酸的溶出試驗中，確認壓片壓力在700 kgf至1600 kgf的範圍內時，對溶出性沒有影響。
[圖1] 圖1（a）及（b）分別表示表6及表7所示的萊博雷生2.5 mg及10 mg錠劑在0.1 mol/L的鹽酸中的溶出試驗之結果。 [圖2] 圖2（a）及（b）分別表示表8及表9所示的萊博雷生2.5 mg錠劑在試驗液中的溶出試驗之結果。 [圖3] 圖3（a）及（b）分別表示表10及表12所示的萊博雷生2.5 mg錠劑在試驗液中的溶出試驗之結果。 [圖4] 圖4表示表11所示的萊博雷生2.5 mg錠劑在水中的溶出試驗之結果。 [圖5] 圖5（a）及（b）分別表示表13及表14所示的萊博雷生10 mg錠劑在試驗液中的溶出試驗之結果。 [圖6] 圖6（a）及（b）分別表示表15及表17所示的萊博雷生10 mg錠劑在試驗液中的溶出試驗之結果。 [圖7] 圖7表示表16所示的萊博雷生10 mg錠劑在水中的溶出試驗之結果。 [圖8] 圖8（a）、（b）及（c）分別表示表21、表22及表23所示的萊博雷生2.5 mg、10 mg及5 mg錠劑在試驗液中的溶出試驗之結果。

Claims (15)

  1. 一種萊博雷生的原料藥，其係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
  2. 一種醫藥組成物，其含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，所述醫藥組成物係使用萊博雷生的原料藥而製造，所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為50%以上。
  4. 如請求項2之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（水、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為50%以上。
  5. 如請求項2之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：100 rpm），在試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為50%以上。
  6. 如請求項2之醫藥組成物，其以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為80%以上。
  7. 如請求項2至6中任一項之醫藥組成物，其中醫藥組成物係錠劑。
  8. 如請求項2至7中任一項之醫藥組成物，其含有2.5 mg～10 mg萊博雷生。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其含有10 mg萊博雷生。
  10. 如請求項8之醫藥組成物，其含有5 mg萊博雷生。
  11. 如請求項8之醫藥組成物，其含有2.5 mg萊博雷生。
  12. 一種醫藥組成物，其含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，且以攪拌槳法，使用攪拌槳裝置（轉速：50 rpm），在試驗液（0.1 mol/L鹽酸、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為80%以上，且在另一試驗液（日本藥典第十六修訂版的溶出試驗第2液（pH值6.8）、900 mL、37℃ ± 0.5℃）中，萊博雷生的溶出率在溶出試驗開始後15分鐘內顯示為50%以上。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其係使用萊博雷生的原料藥而製造，且所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
  15. 一種醫藥組成物之製造方法，所述醫藥組成物含有萊博雷生及藥劑學上可接受的添加劑，所述製造方法包括將萊博雷生的原料藥與藥劑學上可接受的添加劑混合的步驟，所述萊博雷生的原料藥係90%累積直徑（D90）為64 μm以下的粉粒體。
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