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KR102876124B1 - 고형 약물 제제 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

고형 약물 제제 및 이의 제조 방법과 용도

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KR102876124B1
KR102876124B1 KR1020227033065A KR20227033065A KR102876124B1 KR 102876124 B1 KR102876124 B1 KR 102876124B1 KR 1020227033065 A KR1020227033065 A KR 1020227033065A KR 20227033065 A KR20227033065 A KR 20227033065A KR 102876124 B1 KR102876124 B1 KR 102876124B1
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타오타오 지앙
지비아오 왕
한 양
리 리
자오링 단
커이 주
젠야 정
보 수
시 첸
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상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
양쯔리버 파마슈티칼 그룹 컴퍼니 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 고형 약물 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 상세하게는, 오렉신 수용체 길항제 화합물을 포함하는 고형 약물 제제 및 이의 제조 방법을 개시하였고, 상기 고형 약물 제제는 활성 성분인 식(I)의 화합물, 충전제, 접착제, 붕해제, 윤활제를 포함한다. 해당 고형 약물 제제는 훌륭한 용출도, 안정성 및 체외 생체이용률을 갖고 있다.

Description

고형 약물 제제 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 약물 제제 분야에 관한 것으로, 상세하게는, 오렉신 수용체 길항제 화합물을 포함하는 고형 약물 제제 및 이의 제조 방법과 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 응용에 관한 것이다.
오렉신(orexin)은 시상하부에서 생성되는 두 가지 신경 펩티드: 오렉신A (OX-A) (33개 아미노산의 펩티드)과 오렉신B (OX-B) (28개 아미노산의 펩티드)(Sakurai T.등, Cell, 1998, 92, 573-585)를 포함한다. 사람들은 오렉신이 쥐(rat)의 음식 소모를 자극할 수 있음을 발견하였고, 이는 섭식행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘에서, 이러한 펩티드가 매개체로서의 생리학적 역할을 갖고 있음을 설명하고 있다(Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 수면 및 불면 상태를 조절 가능하므로, 잠재적으로 발작성 수면증 또는 불면증 환자의 치료를 위한 새로운 방법을 제기하였다(Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451). 오렉신은 또한 각성, 동기 부여, 학습 및 기억에서 특정 역할을 한다(Harris, 등, Trends Neurosc1., 2006, 29(10), 571-577). 포유류 동물에서는 이미 오렉신-1 수용체 및 오렉신-2 수용체의 두가지 오렉신 수용체가 클론되고 특성화되었다. 이들은 G 단백질 결합 수용체 슈퍼패밀리에 속하며(Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585), 여기서 오렉신-1 수용체(OX 또는 OX1R)는 OX-A에 대하여 선택성을 가지고, 오렉신-2 수용체(OX2 또는 OX2R)는 OX-A 및 OX-B에 결합될 수 있다. 사람들은 오렉신이 참여하는 생리학적 역할은 OX1 수용체와 OX2 (오렉신 수용체의 두 가지 아형)의 둘 중 하나 또는 두개의 발현에 의해 구현되는 것으로 인식되었다.
온혈 동물의 뇌에서 오렉신 수용체를 발견할 수 있고, 오렉신 수용체는 예를 들면 다음과 같은 병변과 관련된다. 우울증; 불안증; 중독; 강박성 질환의 강제 증상; 정서적 신경증; 우울성 신경증; 불안성 신경증; 정신적 질환의 우울 증상(deprementia disease); 행동 장애; 기분 장애; 성기능 장애; 성심리적 기능 장애; 성정체성 장애(gender disease); 정신 분열증; 조울증; 정신착란; 치매; 헌팅턴 무도병(Huntington's Disease: HD) 및 투렛 증후군(Tourette's syndrome)과 같은 중증의 정신지체와 운동 장애; 거식증, 식용 이상 항진증, 악액질 및 비만증과 같은 섭식 장애; 중독성 섭식행동; 폭식 및 폭설사 섭식 행동; 심혈관 질환; 당뇨병; 식욕/미각 불균형; 구토, 구역질, 메쓰거움; 천식; 암 질환; 파킨슨병; 쿠싱 증후군/질환; 호염기성세포선종; 프로락틴샘종; 고프로락틴혈증; 뇌하수체 종양/선종; 시상하부 질환; 염증성 장질환; 위기능 장애; 위궤양; 비만성 생식기위축; 선하수체 질환; 뇌하수체 질환; 하수체선부 기능저하; 하수체선부 기능항진; 시상하부의 생식선 기능저하; 칼만 증후군(후각소실, 후각저하); 기능성 또는 심인성 폐경; 뇌하수체 기능저하; 시상하부의 갑상선 기능저하; 시상하부-부신 기능장애; 돌발성의 고프로락틴혈증; 시상하부질환의 성장호르몬 결핍증; 돌발성의 생장부족; 왜소증; 거인증; 말단 비대증; 간섭받은 생체 및 일주기 리듬 장애; 정신착란, 신경성 통증 및 하지불안 증후군과 관련되는 수면 장애; 심장 및 폐 질환; 급성 및 울혈성 심부전; 저혈압; 고혈압증; 요폐; 골다공증; 협심증; 급성 심근경색; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막 출혈; 궤양; 알레르기; 양성 전립선 비대; 만성 신부전; 신질환; 내당능 장애; 편두통, 통각과민, 통증, 통각과민, 작열통 및 촉각 이질통(tactile odynia)과 같이 통증에 대하여 증강된 또는 과장된 민감성; 급성 통증; 화상성 통증; 비전형적 안면 통증; 신경성 통증; 요통; 복합 부위 통증 증후군 I와 II; 관절염 통증; 운동 상처에 의한 통증; HIV과 같이 감염과 관련된 통증; 화학요법 후 통증; 중풍 후 통증; 수술 후 통증; 신경통; 구토, 메쓰거움, 구역질; 과민성 대장 증후군 및 협심증과 같이 내장 통증과 관련되는 질환 증상; 편두통; 절박성 요실금과 같은 방광 실금; 마취제 또는 마취 제거제에 대한 내성; 수면 장애; 수면무호흡증; 기면증; 불면증; 사건 수면(parasomnia) 상태; 시차 증후군; 및 탈억제-치매-진전마비-근육 위축 증후군과 같은 질환 분류 실체를 포함하는 신경변성 증상; 간질; 간질 발작 증상 및 일반 오렉신계통의 기능 장애와 관련된 기타 질환이다.
중국 특허 CN106414439A에는, OX1 및 OX2 GPCR 수용체에 대해 현저한 억제 역할을 갖는 오렉신 수용체 길항제인 피페리딘 유도체가 개시되어 있으며, 연구에 따르면, 상기 피페리딘 유도체를 고형 약물 조성물로 제조할 경우, 용출속도 및 용출도가 상대적으로 낮고, 생체이용률이 상대적으로 낮으며, 생체내 반감기가 상대적으로 높은 단점이 있다. 하지만, 불면증 치료용 약물에 있어서, 상대적으로 긴 반감기는 필연코 불리한 영향이 존재하는 바, 예를 들면, 다음날에 잔존 효과가 발생하여, 환자에게 좋지 않은 후과를 초래할 수 있다. 따라서 보다 폭넓은 임상 투여 요구에 부응하기 위해서는, 상대적으로 높은 용출속도 및 용출도, 상대적으로 높은 생체이용률 및 상대적으로 낮은 반감기를 갖는 고형 약물 제형으로의 개발이 필요하다.
본 발명은 안정성이 좋고, 용출 효과가 좋으며, 또한 양호한 생체이용률을 갖는, 식 I의 화합물을 포함하는 고형 약물 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 제1 측면에서, 본 발명은 고형 약물 제제를 제공하는 바, 상기 고형 약물 제제는 활성 성분을 포함하고, 해당 활성 성분은 식(I)에 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물을 포함하되;
여기서, Ra는 수소, 불소, 염소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시이고;
Z는 N 또는 CR0이고; R0은 수소, 할로겐 또는 C1-3알킬이며;
N은 0, 1 또는 2이고;
또한 상기 활성 성분의 입경은 D90≤50 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤35 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤10 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식(I)에 표시된 화합물은 식(II)의 화합물:
((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온이다. 중국 특허 CN106414439A에 기재된 바와 같이, FLIPR(Fluorescent Imaging Plate Reader, 형광 이미징 플레이트 리더)를 통하여 세포내 칼슘 신호의 변화를 검출하고, 화합물의 IC50값을 지표로, OX1 및 OX2 GPCR수용체에 대한 식(II)의 화합물의 억제 효과를 평가하되, 그의 활성은 각각 20 nM(hOX1R) 및 36 nM(hOX2R)이다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 여기서, 약학적으로 허용되는 산 부가염은 유리 염기의 생물학적 유효성을 유지하면서 다른 부작용 없는, 무기 산 또는 유기 산과 형성된 염을 의미한다. 무기 산염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 유기 산염은 포르메이트염, 아세테이트염, 프로피오네이트염, 글리콜레이트염, 글루코네이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 말레에이트염, 숙시네이트염, 푸마레이트염, 타르트레이트염, 구연산염, 글루타민산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 메실산염, p-톨루엔술폰산염 및 살리실산염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이들 염은 본 발명이 속하는 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 염기의 염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 유기 염기의 염, 예를 들면 암모늄염, 트리에틸아민염, 라이신염, 아르기닌염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들 염은 본 발명이 속하는 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 식(I) 및 식(II)에 표시된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 형태일 수 있는 바, 구체적 형태는 무정형, 임의의 결정형, 수화물, 용매화물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 식(II)에 표시된 화합물은 결정형태 A로 존재하되, 이의 Cu-Kα복사에 의한 XRPD스펙트럼의 분석은 하기와 같고, 이의 구조는 도 6에 표시된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 식(II)에 표시된 화합물은 결정형태 B로 존재하되, 이의 Cu-Kα복사에 의한 XRPD스펙트럼의 분석은 하기와 같고, 이의 구조는 도 7에 표시된 바와 같다.
본 발명에 따른 결정형태 A 및 결정형태 B는 특허 CN107709318A에 기재된 방법을 참조하여 제조 및 특성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 식(II)에 표시된 화합물은 결정형태로 존재하고, 이의 단결정 X선 회절은 식(II)의 화합물이 도 10에서 도시되는 바와 같은 입체 구조의 타원체도를 갖고 있음을 나타내고 있다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 함량은 1% - 15%이고, 더욱 바람직하게는 4% - 10%이고, 더욱 바람직하게는 9.5% - 10%이며, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 접착제를 더 포함하고, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴(Carbopol), 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 접착제의 함량은 0.5% - 10%이며, 더욱 바람직하게는 1.5% - 3%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E50, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 충전제를 더 포함하고, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 인산수소칼슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 충전제의 함량은 60% 내지 90%이고, 더욱 바람직하게는 73% 내지 85%이고, 더욱 바람직하게는 73% - 82.5%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스 및 유당이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 붕해제를 더 포함하고, 상기 붕해제는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 붕해제의 함량은 5% - 15%이며, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 붕해제는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 윤활제를 더 포함하고, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 윤활제의 함량은 0.1% - 1%이고, 더욱 바람직하게는 0.4% - 0.5%이고, 더욱 바람직하게는 0.48% - 0.5%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 점적환제(drop pill) 또는 필름 제형이고, 바람직하게는 정제이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성 성분을 포함한다. a) 활성 성분: ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고; 상기 활성 성분의 함량은 1% - 15%이고, 더욱 바람직하게는 4% - 10%이고, 더욱 바람직하게는 9.5% - 10%이며;
b) 충전제, 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말, 인산수소칼슘, 탄산칼슘로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 충전제의 함량은 60% - 90%이고, 더욱 바람직하게는 73% - 85%이며, 더욱 바람직하게는 73% - 82.5%이고;
c) 접착제, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 접착제의 함량은 0.5% - 10%이며, 더욱 바람직하게는 1.5% - 3%이며;
d) 붕해제, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 붕해제의 함량은 5% - 15%이고;
e) 윤활제, 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 윤활제의 함량은 0.1% - 1%이며, 더욱 바람직하게는 0.4% - 0.5%이고, 더욱 바람직하게는 0.48% - 0.5%이고;
여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90≤35 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤10 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 제제는 정제이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 함량은 5 mg ~ 100 mg이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 함량은 10 mg ~ 50 mg이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 활성 성분의 함량은 10 mg, 20 mg 또는 40 mg이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E50, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스 및 유당이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 붕해제는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성의 성분을 포함한다. a) 활성 성분: ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고; 상기 활성 성분의 함량은 4% - 10%이며;
b) 미정질셀룰로오스, 함량은 24% - 27.5%이고;
c) 유당, 함량은 48.5% - 56.5%이고;
d) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, 함량은 1.5% - 3%이고;
e) 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 함량은 5% - 15%이고;
f) 스테아린산마그네슘, 함량은 0.4% - 0.5%이고;
여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90≤35 μm, 또는 D90≤30 μm, 또는 D90≤20 μm, 또는 D90≤10 μm, 또는 D90=1 μm ~ 30 μm, 또는 D90=1 μm ~ 20 μm, 또는 D90=1 μm ~ 10 μm, 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서,고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성의 성분을 포함한다:
a) 활성 성분: ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고; 상기 활성 성분의 함량은 9.5% - 10%이고;
b) 미정질셀룰로오스, 함량은 24% - 27.5%이고;
c) 유당, 함량은 48.5% - 56.5%이고;
d) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, 함량은 1.5% - 3%이고;
e) 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 함량은 5% - 15%이고;
f) 스테아린산마그네슘, 함량은 0.48% ~ 0.5%이고;
여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 30 μm, 또는 D90=1 μm ~ 20 μm, 또는 D90=1 μm ~ 10 μm, 또는 D90=10 μm ~ 20 μm, 상기 고형 제제는 정제이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 유당은 200메쉬, 100메쉬, 50메쉬 등 이다. 더 바람직하게는, 유당은 200메쉬이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스 및 유당이고; 미정질셀룰로오스 및 유당의 중량비는 (24-27.5):(48.5-56.5)이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 고형 약물 제제는 제조예 중의 어느 하나의 정제이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 약 10 mg, 약 20 mg 또는 약 40 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 약 25 mg 내지 약 150 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 약 50 mg 내지 약 300 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 약 1 mg 내지 약 15 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 약 10 mg 내지 약 50 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 HPMC-K4M); 약 0.5 mg 내지 약 3 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 약 10 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 약 25 mg 내지 약 26 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 약 51 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 약 3 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 약 10 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711); 약 0.5 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 약 20 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 약 51 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 약 102 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 약 6 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 약 20 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711); 약 1 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하고, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 약 40 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 약 102 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 약 204 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 약 12 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 약 40 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711); 약 2 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 8 mg 내지 12 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 20 mg 내지 30 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 46 mg 내지 56 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 2 mg 내지 4 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 5 mg 내지 15 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711); 0.3 mg 내지 0.7 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 18 mg 내지 22 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 46 mg 내지 56 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 97 mg 내지 107 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 5 mg 내지 7 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 15 mg 내지 25 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711); 0.8 mg 내지 1.2 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 단위 제형을 제공하는 바, 해당 단위 제형은, 해당 단위 제형의 전체 중량을 기준으로, 38 mg 내지 42 mg의 활성 성분 - 해당 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -; 97 mg 내지 107 mg의 미정질셀룰로오스(예를 들면 미정질셀룰로오스 PH101); 199 mg 내지 209 mg의 유당(예를 들면 Granulac 200); 11 mg 내지 13 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 E5); 35 mg 내지 45 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(예를 들면 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨SD711); 1.8 mg 내지 2.2 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되, 여기서 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이고; 일부 실시형태에서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공되는 상기 어느 하나의 단위 제형 중 활성 성분로서의 식(II)의 화합물은 무정형, 임의의 결정형, 수화물, 용매화물 등을 포함한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 활성 성분로서의 식(II)의 화합물은 무정형 형태, 결정형태 A 또는 결정형태 B로 존재한다. 일부 실시형태에서, 활성 성분인 식(II)의 화합물은 결정형태 A로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 단위 제형는 정제 또는 캡슐제이다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 제형는 정제이다. 일부 실시형태에서, 상기 단위 제형는 정제로서 코팅을 더 포함한다.
정제는 일반적인 압축 성형, 습식 제립 또는 건식 제립 방법에 의해 제조할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 습식 제립 방법으로 제조된 정제이다. 정제는 또한 1종 또는 복수 종의 표면 코팅, 예를 들면 청징 코팅 및/또는 유색 코팅을 더 포함할 수 있다. 각종 코팅 및 이들의 응용 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 것으로, Remington's Pharmaceutical Sciences(제 17 판, 마크(Mack) 출판사, Easton, Pa., 1985)에서 개시된 것들을 포함한다. 적당한 양의 코팅이 있는 경우, 정제의 중량은 일반적으로 2% ~ 3% 증가되고, 따라서 정제는 일반적으로 약 50 mg 내지 약 1000 mg 사이에 있을 수 있고, 일부 실시형태에서, 정제의 중량은 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg 등이며, 이는 치료 용도에 요구되는 용량에 따라 결정된다.
본 발명의 상기 단위 제형에서의 중량 수치 앞에 사용되는 "약"자는 ±10 mg, 또는 ±5 mg, 또는 ±2 mg, 또는 ±1 mg, 또는 ±0.5 mg, 또는 ±0.2 mg, 또는 ±0.1 mg의 범위 값을 의미한다.
본 발명에 따른 활성 성분의 입경 D90은 하나의 샘플의 누적된 입도 분포의 백분율이 90%에 도달될 때에 대응되는 입경을 의미한다.
본 발명의 제제에 사용될 수 있는 박막 코팅은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 것으로, 일반적으로 중합체(일반적으로 셀룰로오스형 중합체), 착색제 및 가소제를 포함한다. 박막 코팅 조제물에 다른 성분 예를 들면 당류, 교미제, 오일 및 윤활제가 포함되어 박막 코팅에 특정 특성이 부여되도록 할 수 있다. 본 명세서의 조성물과 제형을 병합하여 고체로 가공한 후, 캡슐 형태 예를 들면 젤라틴 캡슐에 넣을 수도 있다.
본 발명의 제제의 일부 성분이 다중 기능을 가질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 주어진 성분을 충전제로 사용할 수도 있고, 붕해제로 사용할 수도 있다. 이러한 경우의 일부에서, 주어진 성분은 성질에 따르면 다기능성으로 허용될수 있으나, 기능은 단일 기능으로 간주될 수 있다.
본 발명에서, 유당은 약학 분야에 적용되고 시판되는 유당으로부터 선택될 수 있고, Flow100, Granulac 200, Tableffose 100, Spherolac 100 등을 포함한다. 미정질셀룰로오스는 약학 분야에 적용되고 시판되는 미정질셀룰로오스로부터 선택될 수 있고, pH101, pH102, pH301, pH302, KG1000, KG802, UF702, UF711 등을 포함한다. 전호화분 녹말(개질된 전분라고도 함)은 약학 분야에 적용되고 시판되는 전호화분 녹말으로부터 선택될 수 있고, Starch 1500, PC10 등을 포함한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 약학 분야에 적용되고 시판되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 선택될 수 있고, HPMC E3, HPMC E5, HPMC K4M, HPMC E15 등을 포함한다. 폴리비돈은 약학 분야에 적용되고 시판되는 폴리비돈으로부터 선택 가능하되, 폴리비돈 K30, 폴리비돈 K90를 포함한다. 가교된 폴리비돈은 약학 분야에 적용되고 시판되는 가교된 폴리비돈으로부터 선택될 수 있고, PVPP XL-10, PVPP VL-10, PVPP XL를 포함한다. 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨은 약학 분야에 적용되고 시판되는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로부터 선택될 수 있고, RC-A591NF, SD-711 등을 포함한다.
본 발명의 제2 측면에서, 본 발명은 정제의 제조 방법을 제공하는 바, 상기 방법은,
(a) 활성 성분 과립, 충전제, 접착제 및 제１ 붕해제를 혼합한 후 습식 제립을 행하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물을 건조시키는 단계;
(c) 단계 (b)에서 얻어진 생성물, 제2 붕해제 및 윤활제를 건식 혼합하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 얻어진 생성물을 정제로 압축 성형하는 단계를 포함하고,
여기서 활성 성분은 ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고;
활성 성분 과립의 입경은 D90≤50 μm이다.
제１붕해제 및 제２ 붕해제는 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90≤35 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90≤30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90≤20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90≤10 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90=1 μm ~ 30 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90=1 μm ~ 20 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90=1 μm ~ 10 μm이다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분 과립의 입경은 D90=10 μm ~ 20 μm이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말, 인산수소칼슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 제1 및 제2 붕해제는 각각 독립적으로 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 활성 성분의 함량은, 단계 (c)에 따라 얻은 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로, 4% - 10%이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 충전제의 함량은, 단계 (c)에 따라 얻은 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로, 73% - 82.5%이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 접착제의 함량은, 단계 (c)에 따라 얻은 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로, 1.5% - 3%이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 제１붕해제의 함량은 단계 (a)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로, 2% - 10%이고, 더욱 바람직하게는 5% - 6%이며; 제２ 붕해제의 함량은 단계 (c)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로, 5% - 10%이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 윤활제의 함량은 단계 (c)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로, 0.1% - 1%이고, 더욱 바람직하게는 0.4% - 0.5%이고, 더욱 바람직하게는 0.48% - 0.5%이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 방법은 단계 (e)를 더 포함하여, 단계 (d)의 생성물에 대해 코팅을 수행한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계 (e)의 코팅 물질은 위용성 박막 코팅의 예비혼합물(premix)이고, 코팅액의 농도는 10%-20%이다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 또한 본 명세서에 따른 방법에 의한 생성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면에서, 본 발명의 제1 측면에 따른 고형 약물 제제의 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 응용을 제공한다.
더 바람직하게는, 상기 오렉신 관련 질환은 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함한다.
본 명세서에서 제시된 재료, 방법 및 예들은 설명을 위한 것일뿐, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전체가 참고로 인입된다.
본 발명의 범위 내에서, 전술한 본 발명의 각 기술적 특징과 하기(예를 들면 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징들 사이에는 서로 결합되어 새로운 기술적 특징 또는 바람직한 기술적 특징을 구성할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 인해 더 이상 설명하지 않기로 한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 제조예 1-1, 1-2, 1-3 및 1-4 처방의 용출 그래프이고;
도 2은 제조예 2-1, 2-2, 2-6 및 2-7 처방의 용출 그래프이고;
도 3은 제조예 2-1, 2-2, 2-3, 2-4 및 2-5 처방의 용출 그래프이고;
도 4는 제조예 3, 2-1 및 2-4 처방의 용출 그래프이고;
도 5는 제조예 4-1, 4-2 및 4-3 처방의 용출 그래프이고;
도 6은 결정형태 A로 존재하는 식(II)의 화합물의 Cu-Kα복사에 의한 XRPD스펙트럼이고;
도 7은 결정형태 A로 존재하는 식(II)의 화합물의 Cu-Kα복사에 의한 XRPD스펙트럼이고;
도 8은 제조예 2-8 및 제조예 6 처방의 pH 6.8인 인산염 완충 용액을 용출 매개체로 하는 체외 용출 그래프이고;
도 9는 제조예 2-8 및 제조예 6 처방의 0.1N HCl을 용출 매개체로 하는 체외 용출 그래프이고;
도 10은 식(II) 화합물의 단결정 입체 구조의 타원체도이다.
제조 방법
본 발명에 따른 고형 약물 제제는 본 발명이 속하는 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 과립제의 경우, 수요에 따라 식(I) 또는 식(II)에 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제, 접착제, 붕해제, 윤활제 등을 혼합하여 교반 제립, 압출 제립, 회전 제립, 스프레이 일괄제립 등을 통해 제조할 수도 있고, 직접 건식으로 제립할 수도 있다. 또한, 펠렛에 약을 바르는 형태로도 제조될 수 있다. 또한, 수요에 따라 정립(granulate) 및 분쇄를 수행할 수도 있다. 나아가, 상기 과립제에 부형제, 붕해제, 접착제, 항산화제, 착색제 등을 더 첨가하여 정제 압축을 수행할 수 있다.
더 상세하게 설명하기 위해, 본 발명의 코팅되지 않은 정제(심플 정제) 또는 코팅된 정제는 처방이 상이함에 따라, 첨가량을 변화시키거나 아래의 제조 공정에 따라 대응하는 성분을 제조할 수 있다. 상기 제조 공정은 원료약물 분쇄, 보조재료 체(sieve) 통과, 칭량, 혼합 제립, 습식 정립(wet granulation), 건조, 건식 정립, 최종 혼합, 정제로 압축, 코팅(코팅된 정제 제조시 수요함)을 포함한다.
원료약물 분쇄: 합격된 원료약물 (식(I) 또는 식(II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물) 자체의 입경은 120 ~ 150 μm이고, 분쇄 장비의 다양한 파라미터를 통하여 원료의 입경이 요구에 만족되도록 조절한다. (1) 입경을 D90≤10 μm, D90≤20 μm 또는 D90≤30 μm로 컨트롤 함: 합격된 원료약물 (식(I) 또는 식(II) 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물)을 체에 통과한 후, 제트 밀(jet mill)에 첨가하여 분쇄하고, 공급기의 회전 속도를 100 ~ 500 rpm로 컨트롤하고, 원료 공급 압력을 3 ~ 7 bar, 분쇄 압력을 2 ~ 7 bar로 조절하는 것을 통하여, 분쇄를 컨트롤한 후, 원료약물의 입경을 검측하고, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤10 μm, D90≤20 μm, D90≤30 μm를 만족하여야 하고; (2) 입경을 D90≤50 μm로 컨트롤 함: 합격된 원료약물 (식(I) 또는 식(II))을, 실험실 전단 분쇄기로 분쇄하되, 3min 분쇄하고, 5min 간헐하는 것으로, 일정한 시간 동안 분쇄한 후, 샘플링하여 원료약물의 입경을 검측한다. 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 D90≤50 μm를 만족하여야 한다.
보조재료 체 통과: 검사하여 합격된 보조재료 유당(Granulac 200메쉬)을 발급받는다.
칭량: 원료약물 (이미 분쇄된 것임), 미정질셀룰로오스(PH101), 유당(Granulac 200메쉬)(이미 체 통과를 수행한 것임), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M(붕해제가 내포됨)을 칭량한다.
혼합 제립: 슬러리 조제, 즉, 접착제의 조제: 정제수 300 g을 칭량하고, 교반하면서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 30 g을 첨가하고, 용해될 때까지 계속 교반함으로써, 10% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 조제하여, 60 메쉬의 체에 통과시켜 사용을 위해 준비해 둔다. 혼합, 즉: 습식 혼합제립기에 원료약물 (이미 분쇄된 것임), 유당(이미 체 통과를 수행한 것임)을 차례로 첨가하고 교반 혼합을 시작하고 - 교반 속도는 300 ~ 500 rpm(예를 들면 300 rpm 또는 400 rpm), 절쇄 속도는 350 ~ 400 rpm 또는 400 ~ 500 rpm(예를 들면 400 rpm), 교반 시간은 300초 임 -; 재료 용기의 커버를 열고, 계속하여 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M(붕해제 포함), 미정질셀룰로오스(PH101)를 용기에 차례로 가하고; 교반 혼합을 시작하되, 교반 속도는 300 ~ 500 rpm(예를 들면 350 rpm 또는 400 rpm), 절쇄 속도는 400 ~ 500 rpm(바람직하게는 400 rpm), 교반 시간은 600초이다. 연질재료 제조, 전체 연질재료의 제조 공정은 두개 단계로 나뉜다. 제１ 단계: 습식 혼합제립기의 파라미터 사전설정을 시동하고, 교반 속도를 350 ~ 500 rpm(예를 들면 350 rpm)로, 절단 속도를 1000 ~ 1500 rpm(예를 들면 1000 rpm)로 설정하여, 10S 작동 후, 습식 혼합제립기에 전부의 10%(w/w) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액 접착제를 천천히 첨가하고, 접착제 용액을 전부 첨가한 후, 교반 프로펠러 및 절쇄칼을 시동하여 제조된 습한 과립을 균질화하고, 또한 뚜렷한 덩어리가 없도록 만들되, 제립 시간(슬러리 첨가시간)은 ≤300초(예를 들면 60s)이고; 제２단계: 교반 속도를 500 rpm 또는 350 rpm로, 절단 속도를 1500 rpm 또는 1000 rpm로 설정하고, 더불어 교반 절단을 시동하여, 계속하여 60 s 동안 교반 절단함으로써, 적절한 습한 과립으로 제조한다.
습식 정립: 제조된 습한 과립을 진동식 제립기로, 18메쉬 스테인리스강 체 또는 20메쉬 체에 통과시켜 수동 습식 정립을 수행한다.
건조: 베이킹 트레이에 정립을 거친 습한 과립을 두께가 1.5 cm±0.5 cm로 되게 고르게 펴놓고, 습한 과립을 펴놓은 베이킹 트레이를 오븐에 밀어넣어 건조를 시작하되, 건조 온도는 65.0 ℃±5.0 ℃가 되도록 한다. 건조 시 매 30 min마다 각각 트레이(tray)를 뒤집고 과립의 수분 함량을 검측하되, 건조의 종점은 건조 후 과립의 수분 함량이 ≤2.0%일 때이다.
건식 정립: 건조 후의 과립을 진동식 제립기로 20메쉬 스테인리스강 체에 통과시켜 정립한다.
최종 혼합: 혼합기에 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M (붕해제는 별도로 첨가), 건식 정립을 거친 과립 및 스테아린산마그네슘을 함께 투입하여 300초 혼합하되, 혼합 탱크의 회전 속도는 16 rpm이다. 전반 혼합을 거친 후, 전체 과립의 수분 함량은 ≤3.0%이다.
정제 압축: 원료약제의 최종 혼합 과립을 발급받은 후, 회전식 정제 압축기로 정제 압축을 수행한다.
코팅: 압축 성형된 심플 정제에 대해 코팅을 수행하되, 목표 코팅의 중량 증가량은 2% ~ 3%이다. 위용성 박막 코팅의 예비혼합물을 코팅 재료로 선택하되, 코팅액의 농도는 15%이고, 구체적인 조제 방법은 하기와 같다. 코팅 분말 30g을 칭량하여, 정제수 200g에 첨가하고 균일하게 분산되도록 교반하여 얻고(중량 증가량 3%의 200%에 따라 조제)를 얻은 후, 고효율 코팅 장치로 코팅한다. 코팅은 하기의 공정 파라미터를 적용하여 수행한다.
이하, 구체적 실시예를 결합하여, 본 발명을 더 상세하게 설명한다. 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기의 실시예에서, 구체적 조건을 설명하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건, 또는 제조업체에서 제안한 조건에 따른다. 달리 설명되지 않는 한, 백분율과 부수는 중량 백분율과 중량부이다. 하기의 실시예에 사용된 실험 재료 및 시약은, 달리 설명되지 않는 한, 시판 체널을 통해 얻을 수 있다.
단결정 구조는 D8 Venture X선 단결정 회절기로 테스트한다. 광원: Cu타겟, X선: Cu-Kα(=1.54178Å), 탐지기: CMOS면 탐지기, 해상도 0.8 Å, 전류 전압: 50 kV, 1.2 mA, 노출 시간10 s, 면 탐지기 에서 샘플까지의 거리 40 mm, 테스트 온도150(2) K이다.
달리 설명되지 않는 한, 본 명세서에서 공개된 고형 약물 제제의 활성 성분, 충전제 성분, 접착제 성분, 붕해제 성분 및 윤활제 성분에 제시된 중량 백분율은 각 성분이 최종 고형 약물 제제에서 차지하는 백분율이지, 임의의 표면 피복물, 예를 들면 정제 코팅(예를 들면 임의의 청징 또는 유색 코팅) 또는 캡슐도 포함하지 않는다. 하기 구체적 실시예에서의 코팅된 정제는 코팅 중량까지 계산하여 포함하여, 그 중 활성 성분, 충전제 성분, 접착제 성분, 붕해제 성분 및 윤활제 성분의 중량 백분율의 계산에 약간의 변화가 있도록 하나, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는데 사용하여서는 안된다. 달리 설명되지 않는 한, 하기 제조예에서, 구체적 처방 중의 활성 성분인 식(II)의 화합물은 모두 결정형태 A로 존재하고, 미정질셀룰로오스는 미정질셀룰로오스 PH101로부터 선택되고, 유당은 유당 Granulac 200메쉬로부터 선택되며, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨은 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 SD711로부터 선택된다.
제조예 1-1 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 4%
미정질셀룰로오스 26.16%
유당 56.32%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3.04%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.48%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 기류분쇄기 내로 첨가하며, 분쇄압력을 6 ~ 7 bar, 급기 압력을 7 ~ 8 bar, 원료 공급 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 회전 속도를 100 ~ 150 rpm로 설정하여 분쇄 완료 후 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축한다. 규격이 500 mg인 코팅되지 않은 심플 정제를 제조하였다.
제조예 1-2 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 4%
미정질셀룰로오스 26.16%
유당 56.32%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3.04%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.48%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하고, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축한다. 규격이 500 mg인 코팅되지 않은 심플 정제를 제조하였다.
제조예 1-3 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 4%
미정질셀룰로오스 26.16%
유당 56.32%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3.04%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.48%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 2 ~ 4 bar, 급기 압력을 4 ~ 5 bar, 원료 공급 압력을 3 ~ 4 bar, 원료 공급 회전 속도를 300 ~ 400 rpm로 설정하여 분쇄 완료 후, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤35 μm(D90= 30.7 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤35 μm(D90= 30.7 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축한다. 규격이 500 mg인 코팅되지 않은 심플 정제를 제조하였다.
제조예 1-4 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 4%
미정질셀룰로오스 26.16%
유당 56.32%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3.04%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.48%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시킨 후, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤150 μm(D90=144.5 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤150 μm(D90=144.5 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축한다. 규격이 500 mg인 코팅되지 않은 심플 정제를 제조하였다.
제조예 2-1 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 2-2 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 410 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 2-3 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 기류분쇄기 내에 첨가하며, 분쇄압력을 6 ~ 7 bar, 급기 압력을 7 ~ 8 bar, 원료 공급 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 회전 속도를 100 ~ 150 rpm로 설정하여 분쇄 완료 후 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 2-4 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 실험실 전단 분쇄기로 분쇄하되, 3 min 분쇄하고, 5 min 간헐하는 것으로, 10 min 분쇄 후, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤50 μm(D90= 45.71 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤50 μm(D90= 45.71 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 2-5 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시킨 후, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤150 μm(D90=144.5 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤150 μm(D90=144.5 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 2-6 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 10%
미정질셀룰로오스 25.5%
유당 51%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.5%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시킨 후, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90=17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤20 μm(D90=17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축한다. 규격이 200 mg인 코팅되지 않은 정제를 제조하였다.
제조예 2-7 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 10%
미정질셀룰로오스 25.5%
유당 51%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.5%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시킨 후, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90=17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤20 μm(D90=17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하여, 규격이 400 mg인 코팅되지 않은 정제를 제조하였다.
제조예 2-8 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 6 ~ 7 bar, 급기 압력을 7 ~ 8 bar, 원료 공급 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 회전 속도를 100 ~ 150 rpm로 설정하여 분쇄 완료 후, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤10 μm(D90= 8.93 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤10 μm(D90= 8.93 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 3 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 4%
미정질셀룰로오스 26.2%
유당 56.3%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 3%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 10%
스테아린산마그네슘 0.48%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 기류분쇄기 내에 첨가하며, 분쇄압력을 6 ~ 7 bar, 급기 압력을 7 ~ 8 bar, 원료 공급 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 회전 속도를 100 ~ 150 rpm로 설정하여 분쇄 완료 후 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤10 μm(D90= 7.461 μm)인 식(II)의 화합물, 유당, 미정질셀룰로오스를 첨가하여 교반 혼합한 후, 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 더 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후의 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이고, 정제로 압축한다. 규격이 500 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 4-1 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 10%
미정질셀룰로오스 24.3%
유당 48.7%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 1.5%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 15%
스테아린산마그네슘 0.5%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당, 미정질셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M를 첨가하여 교반 혼합한 후, 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 더 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후의 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이고, 정제로 압축한다. 규격이 200 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 4-2 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 10%
미정질셀룰로오스 27.5%
유당 55%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 5%
스테아린산마그네슘 0.5%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당, 미정질셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M를 첨가하여 교반 혼합한 후, 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 더 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후의 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이고, 정제로 압축한다. 규격이 200 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 4-3 코팅되지 않은 심플 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 10%
미정질셀룰로오스 25.8%
유당 51.7%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 10%
스테아린산마그네슘 0.5%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당, 미정질셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M를 첨가하여 교반 혼합한 후, 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 더 첨가하여 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후의 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이고, 정제로 압축한다. 규격이 200 mg인 정제를 제조하였다.
제조예 5 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.8%
미정질셀룰로오스 25%
유당 50%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.94%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.8%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 1.96%
식(II)의 화합물을 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 4 ~ 6 bar, 급기 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 압력을 5 ~ 6 bar, 원료 공급 회전 속도를 200 ~ 300 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 D90≤20 μm(D90= 17.89 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합한 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10% (질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐 건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 102 mg인 정제하였다.
제조예 6 코팅된 정제의 처방
식(II)의 화합물을 포함하는 정제의 처방(질량 백분율):
식(II)의 화합물 9.76%
미정질셀룰로오스 24.88%
유당 49.76%
하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 2.93%
가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 9.76%
스테아린산마그네슘 0.49%
박막 코팅 예비혼합물 2.44%
식(II)의 화합물(결정형태 B로 존재) 20메쉬의 체에 통과시키고, 체 통과 후의 원료약물을 제트 밀에 첨가하며, 분쇄압력을 6 ~ 7 bar, 급기 압력을 7 ~ 8 bar, 원료 공급 압력을 6 ~ 7 bar, 원료 공급 회전 속도를 100 ~ 150 rpm로 설정하고, 샘플링하여 검측하였으며, 레이저 입도 분포 분석기로 입경 분포를 측정한 후 입경 D90≤20 μm(D90= 10.09 μm)를 만족한다. 습식 혼합제립기에 입경 D90≤20 μm(D90= 10.09 μm)인 식(II)의 화합물, 유당을 첨가하여 교반 혼합시킨 후, 미정질셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 더 첨가하여 교반 혼합한 후, 습식 혼합제립기에 10%(질량 백분율) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 수용액을 천천히 첨가하고, 습식 제립, 습식 정립, 오븐건조를 수행하되, 건조 후 과립의 수분은 ≤2.0%이다. 그리고, 건식 정립을 수행하고, 얻어진 건식 정립 후의 과립, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 스테아린산마그네슘을 혼합기에서 최종 혼합하되, 최종 혼합 후 전체 과립의 수분은 ≤3.0%이다. 정제로 압축하고, 위용성 박막 코팅 예비혼합물로 코팅하여, 규격이 205 mg인 정제를 제조하였다.
테스트예 1 체외 용출 테스트
중국 약전 2015년 편집판 제4부 통칙 0931의 제2 방법에 따라, 상기 제조예에서 제조된 정제의 처방에 대해 체외(in vitro) 용출 실험을 수행하여, 그의 pH 6.8의 인산염 완충 용액에서의 용출 상황을 검측하되, 여기서 용출 방법은 프로펠러식이고, 용출 매개체는 pH 6.8인 완충 용액, 수욕 온도는 37.0 ± 0.5℃, 용출 부피는 900ml, 회전 속도는 분단 회전수가 50회, 샘플링 시간은 5 min, 10 min, 15 min, 20 min, 30 min, 45 min, 60 min이며, 샘플링 부피는 5 ml, 여과막은 폴리에테르설폰 필터이다. 실험 결과는 하기 표 1-1 내지 1-5 및 도 1 내지 도 5에 표시되었다.
테스트예 2 안정성 테스트
제조된 샘플을 고온 60℃ 및 가속(40℃/75%Rh) 조건에 특정 시간 동안 방치시킨 후, 중국 약전 2015년 편집판 제 4 부 통칙 0512 및 0931의 제2 방법에 따라 샘플의 함량, 관련 물질 및 용출도를 검출하여, 그의 안정성을 확인하였다. 테스트 결과는 표 2-1에 표시되었다.
테스트예 3 개의 경구 생체이용률 테스트
제조된 샘플에 대해 개의 경구 생체이용률을 연구하였다. 전 중국 국가식품의약국(CFDA)의 약물 비임상 약동학 연구 기술 원칙 및 ICH M3(R2)에 따라 설계를 수행하였다. 정제의 규격은 20mg, 1 정/개 한마리이고, 설계된 시점에 따라 샘플을 채취하고, 샘플 내 활성 성분의 농도를 HPLC-MS/MS 방법으로 검출하여 약동학적 파라미터를 계산하였다. 상세한 실험 내용은 하기와 같다.
동물 및 투여: 7-14개월의 일반 등급 비글견(Beagle), 체중 9.51 kg - 11.14 kg이고, 경구 투여하되, 각 투여일에 1회 투여하고, 투여 시간은 8:00-12:00이며, 모든 동물에 대해 매번 투여하기 전에 밤새 금식하고, 투여 후 2-3 시간 동안 계속 금식하여, 전체 금식 시간이 24시간 초과되지 않게 한다.
채혈: 앞다리 정맥 채혈, 채혈 시간은 각 투여일(즉, 1일, 5일, 8일, 12일 및 15일)이다. 채혈 시점은 투여 전(0 h), 투여 후 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h 및 24 h이다. 약 1 mL 혈액을 EDTA 디칼륨 항응고 진공 채혈 튜브에 수집한다. 채혈 후 가볍게 흔들어 혈액과 항응고제가 충분히 혼합되어 균일화되도록 한다. 채혈 후 혈액을 쇄빙에 넣고 채혈 후 1시간 이내에 원심분리(4℃, 2000 g, 10 min)하였다. 원심분리 후 약 400 μL의 혈장을 하나의 갈색 플라스틱 튜브에 수집하고 즉시 드라이아이스가 담긴 용기에 보관한 후, 초저온 냉장고(≤ -65℃)로 옮겨 빛을 피하여 보관한다.
샘플 분석: HPLC-MS/MS 방법을 사용하여 샘플 중 활성 성분의 농도를 검출하고, Microsoft Excel 2013을 사용하여 데이터 처리 및 계산을 수행한다. 혈장 중 샘플의 농도를 분석 및 측정한 후, WinNonlin 6.3 소프트웨어를 사용하여 농도 - 시간 그래프를 그리고, 비구획모델에 따라 약동학적 파라미터를 계산한다. 해당 처방의 약동학적 파라미터의 결과는 각각 표 3-1, 표 3-2 및 표 3-3에 표시한 바와 같은 바, 동일한 표의 결과는 동일한 차례에서 테스트하여 얻은 것이고, 다른 표에서의 결과는 서로 다른 차례에서 테스트한 결과이다.
상기 표에서 볼수 있듯이, 처방 중 활성 성분의 다른 입경은, 비글견(Beagle)의 생체내 약동학 파라미터에 대하여 다른 영향을 주는 바, 예를 들면 반감기가 연장되거나 노출량이 감소되는 영향을 준다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 개별적으로 참조로 인용된 것과 같이 본 출원에 참조로서 인용된다. 이 외에, 본 발명의 전술한 교시 내용을 읽은 후, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진자는 본 발명에 다양한 변경 또는 보정을 행할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (26)

  1. 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 고형 약물 제제에 있어서,
    활성 성분을 포함하고, 상기 활성 성분은 식(II)에 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이며;

    여기서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤35μm이고,
    상기 활성 성분의 함량은 1% - 15%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하며,
    상기 고형 약물 제제는 접착제를 더 포함하고, 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 접착제의 함량은 0.5% - 10%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하며,
    상기 고형 약물 제제는 충전제를 더 포함하고, 상기 충전제는 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말, 인산수소칼슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 충전제의 함량은 60% 내지 90%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하며,
    상기 고형 약물 제제는 붕해제를 더 포함하고, 상기 붕해제는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 붕해제의 함량은 5% - 15 %이며, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하며,
    상기 고형 약물 제제는 윤활제를 더 포함하고, 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 윤활제의 함량은 0.1% - 1%이고, 상기 백분율은 고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하며,
    상기 오렉신 관련 질환으로서 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 입경은 D90≤20㎛인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 성분의 함량은 4% - 10%인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 접착제의 함량은 1.5% - 3%인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 충전제의 함량은 73% 내지 85%인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 윤활제의 함량은 0.4% - 0.5%인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 고형 약물 제제는 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 점적환제(drop pill) 또는 필름 제형인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성의 성분을 포함하고,
    a) 활성 성분 - 상기 활성성분은 ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고, 상기 활성 성분의 함량은 9.5% - 10% 임 -;
    b) 충전제 - 상기 충전제는 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말, 인산수소칼슘, 탄산칼슘로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 충전제의 함량은 73% - 82.5% 임 -;
    c) 접착제 - 상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 접착제의 함량은 1.5% - 3% 임 -;
    d) 붕해제 - 상기 붕해제는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 붕해제의 함량은 5% - 15% 임 -; 및
    e) 윤활제 - 상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 상기 윤활제의 함량은 0.48% - 0.5% 임 -;
    여기서, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤35 μm, 또는 D90≤30 μm, 또는 D90≤20 μm, 또는 D90≤10 μm, 또는 D90=1 μm ~ 30 μm, 또는 D90=1 μm ~ 20 μm, 또는 D90=1 μm ~ 10 μm, 또는 D90=10 μm ~ 20 μm인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성의 성분을 포함하고,
    a) 활성 성분 - 상기 활성성분은 ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고, 상기 활성 성분의 함량은 4% - 10%임 -;
    b) 미정질셀룰로오스 - 상기 미정질셀룰로오스 함량은 24% - 27.5% 임 -;
    c) 유당 - 상기 유당 함량은 48.5% - 56.5% 임 -;
    d) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5, - 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 함량은 1.5% - 3% 임 -;
    e) 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M - 상기 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 함량은 5% - 15% 임 -; 및
    f) 스테아린산마그네슘 - 상기스테아린산마그네슘 함량은 0.4% - 0.5% 임 -;
    그 중, 상기 활성 성분의 입경은 D90≤30 μm, 또는 D90≤20 μm, 또는 D90≤10 μm, 또는 D90=1 μm ~ 30 μm, 또는 D90=1 μm ~ 20 μm, 또는 D90=1 μm ~ 10 μm, 또는 D90=10 μm ~ 20 μm인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    고형 약물 제제의 전체 건조 중량을 기준으로 하기 조성의 성분을 포함하고,
    a) 활성 성분 - 상기 활성성분은 ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고, 상기 활성 성분의 함량은 9.5% - 10% 임 -;
    b) 미정질셀룰로오스 - 상기 미정질셀룰로오스 함량은 24% - 27.5% 임-;
    c) 유당 - 상기 유당 함량은 48.5% - 56.5%임 -;
    d) 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 - 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-E5 함량은 1.5% - 3%이고;
    e) 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M - 상기 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M 함량은 5% - 15% 임 -; 및
    f) 스테아린산마그네슘 - 상기 스테아린산마그네슘 함량은 0.48% ~ 0.5% 임 -;
    여기서, 상기 활성 성분의 입경은 D90=1 μm ~ 30 μm, 또는 D90=1 μm ~ 20 μm, 또는 D90=1 μm ~ 10 μm, 또는 D90=10 μm ~ 20 μm이고, 상기 고형 약물 제제가 정제인 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제.
  12. 정제의 제조 방법에 있어서,
    하기 (a) 내지 (d) 단계를 포함하고,
    (a) 활성 성분 과립, 충전제, 접착제 및 제１붕해제를 혼합한 후 습식 제립하는 단계;
    (b) 단계 (a)에서 얻어진 생성물을 건조시키는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 얻어진 생성물, 제2 붕해제 및 윤활제를 건식 혼합하는 단계; 및
    (d) 단계 (c)에서 얻어진 생성물을 정제로 압축 성형하는 단계;
    여기서, 활성 성분은 ((1S,2R,5S)-2-(((5-플루오로피리딘-2-일)옥시)메틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)(5-메틸-2-(피리미딘-2-일)페닐)메탄온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 양자의 혼합물이고;
    활성 성분 과립의 입경은 D90≤35μm이고,
    상기 활성 성분의 함량은 단계 (c)에 따라 얻어진 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로 4% - 10%이고,
    상기 접착제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비돈, 알긴산나트륨, 카보폴, 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 접착제의 함량은 단계 (c)에 따라 얻어진 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로 1.5% - 3%이며,
    상기 충전제는 미정질셀룰로오스, 유당, 셀룰로오스유당복합체, 전호화분 녹말, 인산수소칼슘, 탄산칼슘으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 충전제의 함량은 단계 (c)에 따라 얻은 혼합물의 전체 건조 중량을 기준으로 73% - 82.5%이며,
    상기 제１붕해제 및 상기 제２붕해제는 각각 독립적으로 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스-K4M, 가교된 폴리비돈, 카복시메틸스타치나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 제１붕해제의 함량은 단계 (a)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로 2% - 10%이고, 제２붕해제의 함량은 단계 (c)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로 5% - 10%이며,
    상기 윤활제는 스테아린산마그네슘, 탈크, 글리세릴모노스테아레이트, 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종 또는 복수 종이고, 윤활제의 함량은 단계 (c)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로 0.1% - 1%인 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 12 항에 있어서,
    제１ 붕해제의 함량은 단계 (a)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로 5% - 6%인 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  17. 제 12 항에 있어서,
    윤활제의 함량은 단계 (c)의 전부 성분의 전체 건조 중량을 기준으로 0.4% - 0.5%인 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  18. 제 12 항에 있어서,
    (e) 단계 (d)에서 얻어진 생성물에 대해 코팅을 수행하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정제의 제조 방법.
  19. 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 단위 제형에 있어서,
    단위 제형의 전체 중량을 기준으로,
    10 mg, 20 mg 또는 40 mg의 활성 성분 - 상기 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -,
    ;
    25 mg 내지 150 mg의 미정질셀룰로오스;
    50 mg 내지 300 mg의 유당;
    1 mg 내지 15 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스;
    10 mg 내지 50 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및
    0.5 mg 내지 3 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되,
    여기서, 상기 활성 성분의 입경이 D90=1 μm ~ 20 μm이고,
    상기 오렉신 관련 질환으로서 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 제형.
  20. 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 단위 제형에 있어서,
    단위 제형의 전체 중량을 기준으로,
    8 mg 내지 12 mg의 활성 성분 - 상기 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -,
    ;
    20 mg 내지 30 mg의 미정질셀룰로오스;
    46 mg 내지 56 mg의 유당;
    2 mg 내지 4 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스;
    5 mg 내지 15 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및
    0.3 mg 내지 0.7 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되,
    여기서, 상기 활성 성분의 입경이 D90=1 μm ~ 20 μm이고,
    상기 오렉신 관련 질환으로서 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 제형.
  21. 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 단위 제형에 있어서,
    단위 제형의 전체 중량을 기준으로,
    18 mg 내지 22 mg의 활성 성분 - 상기 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -,
    ;
    46 mg 내지 56 mg의 미정질셀룰로오스;
    97 mg 내지 107 mg의 유당;
    5 mg 내지 7 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스;
    15 mg 내지 25 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및
    0.8 mg 내지 1.2 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되,
    여기서, 상기 활성 성분의 입경이 D90=1 μm ~ 20 μm이고,
    상기 오렉신 관련 질환으로서 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 제형.
  22. 오렉신 관련 질환의 치료를 위한 단위 제형에 있어서,
    단위 제형의 전체 중량을 기준으로,
    38 mg 내지 42 mg의 활성 성분 - 상기 활성 성분은 식(II)의 화합물임 -;

    97 mg 내지 107 mg의 미정질셀룰로오스;
    199 mg 내지 209 mg의 유당;
    11 mg 내지 13 mg의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스;
    35 mg 내지 45 mg의 가교된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨; 및
    1.8 mg 내지 2.2 mg의 스테아린산마그네슘을 포함하되,
    여기서, 상기 활성 성분의 입경이 D90=1 μm ~ 20 μm이고,
    상기 오렉신 관련 질환으로서 불면증, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐쇄성 수면무호흡증, 기면, 불안, 강박, 공황, 니코틴 의존 또는 섭식 혼란 장애를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 제형.
  23. 제 1 항에 따른 고형 약물 제제 또는 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 단위 제형에 있어서,
    활성 성분인 식(II)의 화합물이 결정형태 A 또는 결정형태 B로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 약물 제제 또는 단위 제형.
  24. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 단위 제형에 있어서,
    상기 단위 제형이 정제 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 단위 제형.
  25. 삭제
  26. 삭제
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