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TW202438071A - 用於癌症的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

用於癌症的藥物組合物及其製備方法 Download PDF

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TW202438071A
TW202438071A TW112131699A TW112131699A TW202438071A TW 202438071 A TW202438071 A TW 202438071A TW 112131699 A TW112131699 A TW 112131699A TW 112131699 A TW112131699 A TW 112131699A TW 202438071 A TW202438071 A TW 202438071A
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cancer
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microcrystalline cellulose
cross
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李清揚
媛媛 謝
李玉芳
炯 蘭
強 呂
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大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司
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Abstract

本發明的目的在於提供一種包含活性成(E)‑3‑(6‑(2‑(6‑甲基吡啶‑2‑基)‑5 ,6‑二氫‑4H‑吡咯并[1 ,2‑b]吡唑‑3‑基)[1 ,2 ,4]三唑并[1 ,5‑a]吡啶‑5‑基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的輔料的藥物組合物，該藥物組合物具有良好的穩定性、藥物溶出度，以及更好的藥效學和藥代動力學優勢，製備工藝簡單，適宜工業化生產。

Description

用於癌症的藥物組合物及其製備方法
本發明屬於藥物製劑領域，具體關於一種藥物組合物，該藥物組合物的製備方法，以及該藥物組合物的醫藥用途。
轉化生長因子β (Transforming growth factor-β，TGF-β)是一個多功能生長因子超家族，具有廣泛的生物學活性，參與早期胚胎發育，軟骨和骨的形成，胞外基質的合成，炎症，間質纖維化，免疫和內分泌功能的調節，腫瘤的形成和發展。TGF-β訊號分子藉由跨膜的受體複合物進行訊號轉導。TGF-β受體是存在於細胞表面的跨膜蛋白，分為I型受體(TGF-βR I)、II型受體(TGF-βR II)和III型受體(TGF-βRIII)。
目前的研究表明，在腫瘤細胞中，TGF-β能直接影響腫瘤的生長(TGF-β訊號的非固有影響)，或者藉由誘導上皮間質轉化、阻斷抗腫瘤免疫反應、增加腫瘤相關纖維化和強化血管再生間接地影響腫瘤生長(TGF-β的固有影響)。同時，TGF-β具有很強的纖維化誘導作用，它是與腫瘤相關的成纖維細胞的激活劑。這些成纖維細胞是膠原I型和其他纖維化因子的主要來源。成纖維細胞和其他纖維化因子的誘導產物可能繼續培育出一個微環境，這個環境會減少免疫反應，增加抗藥性和強化腫瘤血管生成。另外，在個體發育和腫瘤生長過程中，TGF-β影響血管再生。例如，TGF-βRI型缺陷的小鼠胚胎顯示出了嚴重的血管發育缺陷，證明TGF-β訊號通道是血管內皮及平滑肌細胞發育中的關鍵調節器。2013年，FDA授予禮來公司的小分子TGF-βR I抑制劑LY2157299(WO 2002/094833)用以治療神經膠質瘤和肝癌。ZL201880080169.9公開了作為TGF-βRI 抑制劑的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺（式I化合物）的晶型、鹽型，具有良好的穩定性，對其進行後續的藥物製劑研發，開發出具有較高穩定性和生物利用度的藥物製劑，具有重要的臨床意義和應用前景。
本發明的目的在於提供一種包含活性成分(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。該藥物組合物具有良好的穩定性、藥物溶出度，製備工藝簡單，適宜工業化生產。
本發明的第一方面，提供一種藥物組合物，其包含作為活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的輔料，所述藥學上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
在一些具體實施方式中，所述作為活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺的藥學上可接受的鹽選自苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽。
在一些較佳的實施方式中，所述藥學上可接受的鹽為對甲基苯磺酸鹽。
較佳地，所述填充劑選自纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糊精中的一種或多種。
較佳地，所述纖維素包括微晶纖維素。
較佳地，所述澱粉包括預膠化澱粉。
較佳地，所述乳糖包括無水乳糖和一水乳糖。
在一些具體實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素和/或甘露醇。
在一些具體實施方式中，所述崩解劑選自羥乙酸澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉中的一種或多種。
較佳地，所述崩解劑選自羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素中的一種或多種。
較佳地，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素。
在一些具體實施方式中，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。使用其作為本發明的崩解劑，能更好的避免壓片過程中的黏沖風險，且長時間儲存不會產生鼓包現象。
在一些具體實施方式中，所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、氫化植物油、礦物油中的一種或多種。
較佳地，所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。
在一些具體實施方式中，所述助流劑選自粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、二氧化矽、滑石粉中的一種或多種。
較佳地，所述助流劑為膠態二氧化矽。
在一些具體實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素和/或甘露醇。
在一些具體實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇，其中，所述甘露醇與微晶纖維素的質量比為（0.5 - 3）: （0.5 - 3）；較佳地，為（1 - 3）：（3 - 1）；較佳地，為（1 - 2.5）：（2.5 : 1）；例如可以為1 : 3、3 : 1、1 : 2.5、2.5 : 1、1 :1或1.6 : 1。
在一些具體實施方式中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇，其中，所述微晶纖維素與甘露醇的質量比（mg : mg）為45.06 : 17.00、18.35 : 44.71、32.06 : 31.00、82.06 : 27.00、112.65 : 45、105.15 : 45.00、77.50 : 80.15、112.65 : 42.50、180.24 : 68.00、328.24 : 108.00或168.00 : 268.24。
在一些具體實施方式中，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分，例如可以是10 %-40 %、10 %-30 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %或30 %-40 %。
較佳地，包含15 %-30 %活性成分，更佳包含19 %-30 %活性成分。
較佳地，所述填充劑的重量百分含量為10 %-80 %，如可以為10 %-70 %、10 %-60 %、10 %-50 %、10 %-40 %、10 %-30 %、10 %-20 %、20 %-80 %、20 %-70 %、20 %-60 %、20 %-50 %、20 %-40 %、20 %-30 %、30 %-80 %、30 %-70 %、30 %-60 %、30 %-50 %、30 %-40 %、40 %-80 %、40 %-70 %、40 %-60 %、40 %-50 %、50 %-80 %、50 %-70 %、50 %-60 %、60 %-70 %、60 %-75 %、60 %-80 %或72 %-80 %。
在一些具體實施方式中，所述填充劑為15 %-45 %甘露醇和15 %-60 %微晶纖維素。
較佳地，所述崩解劑的重量百分含量為1 %-10 %，例如可以為1 %-4 %、1 %-5 %、2 %-8 %、3 %-6 %或4 %-5 %。
較佳地，所述潤滑劑的重量百分含量為1 %-5 %，例如可以為1 %-3 %或1 %-2 %。
較佳地，所述助流劑的重量百分含量為0.01 %-5 %，例如可以為0.01 %-0.5 %、0.01 %-1 %或0.01 %-2.5 %。
較佳地，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分、10 %-80 %填充劑、1 %-10 %崩解劑、1 %-5 %潤滑劑、0.5 %-2 %助流劑。
在一些具體實施方式中，每單位劑型中包含10 mg-1000 mg活性成分。
較佳地，包含10 mg-100 mg活性成分；更佳地，包含20 mg、50mg或80 mg活性成分。
在一些具體實施方式中，所述藥物組合物的形式是適用於口服的形式； 較佳地，所述藥物組合物的形式為片劑。
本發明的第二方面，提供一種上述藥物組合物的製備方法，藉由將所述活性成分和藥學上可接受的輔料單次或分多次混合後壓片得到。
所述分多次混合指的是部分輔料（例如活性成分和部分填充劑）先混合後再加入部分輔料（例如部分潤滑劑）二次混合，可選二次混合後繼續加入部分輔料（例如填充劑）三次混合，依此類推。
在一實施方式中，所述製備方法包括以下步驟： 步驟（1）過篩：根據藥物組合物配方取物料過篩，備用； 步驟（2）預混：將步驟（1）過篩得到的活性成分、部分或全部填充劑進行預混合； 步驟（3）預潤滑：加入部分潤滑劑混合，進行預潤滑； 步驟（4）製粒：將步驟（3）得到的混合物進行製粒； 步驟（5）總混合：任選地，加入剩餘填充劑，進行總混合； 步驟（6）總潤滑：任選地，加入剩餘潤滑劑混合，進行總潤滑； 任選地，所述步驟（2）或步驟（5）中，還包括加入助流劑。
任選地，所述步驟（2）和/或步驟（5）中，還包括加入崩解劑。
較佳地，所述預潤滑與所述總潤滑中加入的潤滑劑的比例為1 :（0.5-3）。
較佳地，所述製備方法還包括以下步驟： 步驟（7）壓片：將混合物進行壓片得到所述藥物組合物。
在一些具體實施方式中，步驟（1）所述過篩的篩網為20目-100目篩網。
較佳地，步驟（2）所述預混，轉速較佳為10 rpm-30 rpm；混合時間較佳為10 min-20 min。
較佳地，步驟（3）所述預潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為3 min-10 min。
較佳地，步驟（4）所述製粒過程包括將步驟（3）得到的混合物進料、壓輥、整粒、過篩；其中，進料速度較佳為10 rpm-50 rpm，輥輪壓力較佳為3 Mpa -6 Mpa，輥輪轉速較佳為1 rpm -3 rpm，整粒篩網較佳為10目-20目篩網；製粒工藝選自乾法製粒、濕法製粒。
較佳地，步驟（5）所述的總混合，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為5 min-15 min。
較佳地，步驟（6）所述的總潤滑，轉速較佳為10 rpm-20 rpm；混合時間較佳為3 min-10 min。
較佳地，步驟（7）所述的壓片，壓片硬度較佳為40 N-200 N。
較佳地，所述崩解劑可以藉由外加或內加方式與活性成分混合。具體可以為選自內加、外加、部分內加和部分外加的一種混合方式，更佳藉由內加方式混合或藉由部分內加和部分外加的方式混合。
較佳地，所述填充劑可以藉由外加或內加方式與活性成分混合。具體可以為選自內加、外加、部分（例如微晶纖維素和甘露醇）內加和部分（例如微晶纖維素）外加的一種混合方式，更佳藉由內加方式混合或藉由部分內加和部分外加的方式混合。
較佳地，所述潤滑劑可以藉由外加或內加方式與活性成分混合。具體可以為選自內加、外加、部分內加和部分外加的一種混合方式，更佳藉由部分內加和部分外加的方式混合。
較佳地，所述助流劑可以藉由外加或內加方式與活性成分混合。具體可以為選自內加、外加、部分內加和部分外加的一種混合方式，更佳藉由外加方式混合。
在一實施方式中，所述製備方法包括以下步驟： 步驟（1）過篩：根據藥物組合物配方取物料過篩，備用； 步驟（2）初次預混：將步驟（1）過篩得到的活性成分與部分填充劑進行混合得到初次混物； 步驟（3）二次預混：初次預混物、崩解劑、助留劑與其餘填充劑進行混合； 步驟（4）總混合：加入潤滑劑混合； 步驟（5）總潤滑：任選地，加入剩餘潤滑劑混合，進行總潤滑。
較佳地，所述製備方法還包括以下步驟： 步驟（6）壓片：將混合物進行壓片得到所述藥物組合物。
本發明的第三方面，提供上述藥物組合物或上述方法製備得到的藥物組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
本發明的第四方面，提供一種治療TGF-β R1介導的疾病的方法，其包括向受試者施用上述藥物組合物的步驟，所述TGF-β R1介導的疾病較佳為癌症。
本發明的第五方面，提供一種治療癌症的方法，其包括向受試者施用上述藥物組合物的步驟。
較佳地，上述方法包括向受試者施用治療有效量的上述藥物組合物的步驟。
較佳地，上述癌症為實體瘤，所述實體瘤較佳自盆腔副神經節瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部鱗癌、食道鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、膽管癌、甲狀腺癌、膽管癌/膽囊癌、結直腸癌、尿路上皮癌或食道癌。
較佳地，上述癌症為乳腺癌、結腸癌或肝癌。
本發明的有益效果： 1、本發明提供一種適宜工業化生成的藥物組合物配方，對輔料與活性成分的相容性進行了重點研究，該配方藉由本領域常用的製劑製備工藝，例如乾法製粒，即可製備得到合格的片劑製劑。 2、本發明進一步對輔料的含量和配比進行了研究，得到的本發明的組合物片劑外觀性狀藉由簡單工藝即可符合質量要求。
I. 定義
如無特別說明，本發明中的含量均為重量百分比，%含量均為重量%含量。
本發明中所有範圍的公開應當視為對範圍內所有子範圍和所有點值的公開。例如：10 %-80 %的公開應當視為也公開了10 %-50 %、50 %-60 %、50 %-80 %等範圍，同時也公開了20 %、30 %、40 %、44 %、50 %、60 %、70 %等點值。
在本發明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本領域技術人員所通常理解的含義。並且，本文中所用的相關術語和實驗室操作步驟均為相應領域內廣泛使用的術語和常規步驟。同時，為了更好地理解本發明，下面提供相關術語的定義和解釋。
如本文所用，術語｢內加」指的是在製粒過程中加入物料。
如本文所用，術語｢外加」指的是將物料加入壓片之前的乾法製粒顆粒中。
如本文所用，術語｢乾法製粒」是將藥物和輔料的粉末均勻混合後，經擠壓成大片狀或板狀，再經粉碎、整粒製成所需顆粒的方法。乾法製粒主要是利用機械壓力使粒子間的距離縮短而產生結合力，從而確保所得顆粒壓制成片劑後，片劑的硬度或脆碎度合格。
術語｢單位劑型」是指適合作為接受治療的受試者的單位劑量的物理上離散的單位，其中每個單位含有經計算可產生所需的治療效果的預定量的活性物質，任選地與合適的藥物載體組合。單位劑型可以是單個日治療劑量或多個日治療劑量（例如，每天約1至4次或更多次）之一。當使用多個日治療劑量時，對於每個劑量，單位劑型可以相同或不同。
本發明的活性成分可藉由對TGF-β R1的抑制，阻斷TGF-β下游訊號通路，從而發揮期望的藥理作用。因此，本發明的活性成分和包含本發明活性成分的藥物組合物可用於治療或者預防TGF-β介導的相關疾病，例如TGF-β介導的癌症。所述癌症可以為實體瘤。例如所述癌症包括乳腺癌等。
本發明的藥物組合物包含本發明的活性成分和藥學上可接受的載體。本發明的藥物組合物還可以含有任選的其它治療劑。如本文所用，｢藥學可接受的載體」是指無毒、惰性、固態、半固態的物質或液體灌裝劑、稀釋劑、封裝材料或輔助製劑或任何類型輔料，其與患者相兼容，最好為哺乳動物，更佳為人，其適合將活性試劑輸送到目標靶點而不終止試劑的活性。本發明的藥物載體和輔料，能夠更好地與活性成分(例如，式I化合物)配適，製得藥物製劑具有符合標準的溶出度、貯藏穩定性和雜質含量等。
在治療過程中，可以根據情況，單獨使用本發明的藥物或將本發明的藥物與一種或多種其它治療劑組合使用。所述組合使用可以是在使用本發明的藥物的同時一起給予一種或多種其它治療劑，也可以是在使用本發明的藥物之前給予一種或多種其它治療劑或在使用本發明的藥物之後再給予一種或多種其它治療劑。
通常，本發明的活性成分可以與一種或多種藥用載體形成適合的劑型施用。這些劑型適用於口服、直腸給藥、局部給藥、口內給藥以及其他非胃腸道施用(例如，皮下、肌肉、靜脈等)。例如，適合其他非胃腸道給藥的劑型包括注射劑等。上述劑型可由本發明的活性成分與一種或多種載體或輔料經由通用的藥劑學方法製成。上述的載體需要與本發明的活性成分或其他輔料兼容。對於固體製劑，常用的無毒載體包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、葡萄糖、蔗糖等。用於液體製劑的載體包括水(較佳注射用無菌水)等。本發明的活性成分可與上述載體形成溶液或是混懸液。
本發明的藥物組合物以符合醫學實踐規範的方式配製、定量和給藥。給予本發明的活性成分的｢治療有效量」由要治療的具體病症、治療的個體、病症的起因、藥物的靶點以及給藥方式等因素決定。如本文所用，｢治療有效量」是指可對患者(例如人和/或動物)產生功能或活性的且可被人和/或動物所接受的量。
包含作為活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽的片劑可以藉由本領域熟知的方法包衣。
本發明針對活性成分(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽製備了本文所述的藥物組合物，對輔料與活性成分的相容性進行了研究，考察不同藥物組合物崩解時間、溶出速率或片劑硬度等的變化及其對產品性能（例如製劑外觀性狀、生物利用度等）的影響。同時，令人驚訝地發現，本發明的組合物輔料使用最優化（例如盡可能地簡化了處方成分，降低了生產成本），且這些組合物的物理性質更優（例如製得的片劑外觀性狀藉由簡單工藝即可符合質量要求）、在儲存時產品的物理性質更穩定（例如儲存過程中片劑表面無鼓包）、組合物中雜質含量相對較少。不僅如此，本文製備的藥物組合物更加適宜工業化生產（例如減少壓片過程中的黏沖風險等）。
如本文所用，｢患者」或｢受試者」是指一種動物，最好為哺乳動物，更好的為人。術語｢哺乳動物」是指溫血脊椎類哺乳動物，包括如貓、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、豬和人類。
如本文所用，｢治療」是指減輕、延緩進展、衰減、預防或維持現有疾病或病症(例如癌症)。｢治療」還包括將疾病或病症的一個或多個症狀治癒、預防其發展或減輕到某種程度。
II. 實施例
測試方法：
溶出度測定：參照2020《中國藥典》0931｢溶出度與釋放度測定法」第二法（槳法）。藉由自動取樣溶出儀測定，設定自動取樣溶出儀水浴溫度37 ± 0.5 ℃，轉速75 rpm，選用pH 4.5醋酸鹽緩衝液作為溶出介質，體積為900 mL。分別於5 min、10 min、15min、20 min、30 min、45 min、60 min取樣，將所有樣品過0.45μm濾膜，按樣品溶出度測定方法測定分析。
脆碎度測定：參照2020《中國藥典》0923｢片劑脆碎度檢查法」對片劑的脆碎度進行測定。
崩解時間測定：參照2020《中國藥典》0921｢崩解時限檢查法」對片劑的崩解時間進行測定。
以下實施例所用的式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）可以根據ZL201880080169.9 實施例2 所述方法製備得到。
實施例1 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），40.06 mg微晶纖維素（內加），17.00 mg甘露醇，3.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），0.50 mg硬脂富馬酸鈉（內加），5.00 mg微晶纖維素（外加），3.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），1.00 mg膠態二氧化矽，1.50 mg 硬脂富馬酸鈉（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分） 28.9 %
微晶纖維素 40.1 %
甘露醇 17.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂富馬酸鈉 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂富馬酸鈉 1.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂富馬酸鈉（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與硬脂富馬酸鈉（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合共同過40目篩； （2）預混：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇與交聯羧甲基纖維素鈉（內加）混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與步驟（1）過篩所得微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例2 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），18.35 mg微晶纖維素，44.71 mg甘露醇，3.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），0.50 mg硬脂酸鎂（內加），3.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），1.00 mg膠態二氧化矽，0.50 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分） 28.9 %
微晶纖維素 18.4 %
甘露醇 44.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、膠態二氧化矽與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩； （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）與微晶纖維素混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力6 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉（外加）和膠態二氧化矽混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例3 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），32.06 mg微晶纖維素（內加），31.00 mg甘露醇，3.00 mg羧甲基澱粉鈉（內加），0.50 mg硬脂酸鎂（內加），3.00 mg羧甲基澱粉鈉（外加），1.00 mg膠態二氧化矽，0.50 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 32.1 %
甘露醇 31.0 %
羧甲基澱粉鈉 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
羧甲基澱粉鈉 3.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基澱粉鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、羧甲基澱粉鈉（外加）、膠態二氧化矽與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩； （2）預混：將活性成分、甘露醇、羧甲基澱粉鈉（內加）與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力6 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒與羧甲基澱粉鈉（外加）和膠態二氧化矽混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min，但壓片過程中可能會有黏沖風險。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例4 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），67.06 mg微晶纖維素（內加），27.00 mg甘露醇，9.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，0.75 mg硬脂酸鎂（內加），15.00 mg微晶纖維素（外加），1.50 mg膠態二氧化矽，0.75 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         19.3 %
微晶纖維素 44.7 %
甘露醇 18.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 10.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂（內加）與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合後一同過40目篩。 （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒與微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例5 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），74.56 mg微晶纖維素（內加），27.00 mg甘露醇，4.50 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），0.75 mg硬脂酸鎂（內加），7.50 mg微晶纖維素（外加），4.50 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），1.50 mg膠態二氧化矽，0.75 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分） 19.3 %
微晶纖維素 49.7 %
甘露醇 18.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合後一同過40目篩。 （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與步驟（1）過篩所得微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例6 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），100.15 mg微晶纖維素（內加），45.00 mg甘露醇，1.25 mg硬脂酸鎂（內加），12.50 mg微晶纖維素（外加），15.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.50 mg膠態二氧化矽，1.25 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 40.1 %
甘露醇 18.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、硬脂酸鎂（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合後一同過40目篩； （2）預混：將活性成分、微晶纖維素（內加）與甘露醇混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉與步驟（1）過篩所得微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例7 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），145.15 mg微晶纖維素（內加），2.50 mg膠態二氧化矽，1.25 mg硬脂酸鎂（內加），12.50 mg微晶纖維素（外加），15.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，1.25 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 58.1 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0%
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分和膠態二氧化矽一同過40目篩；將微晶纖維素（內加）、硬脂酸鎂（內加）、微晶纖維素（外加）、交聯羧甲基纖維素鈉與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩； （2）預混：將活性成分和膠態二氧化矽的混合物與微晶纖維素(內加)混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、微晶纖維素（外加）和交聯羧甲基纖維素鈉混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例8 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），105.15 mg微晶纖維素，15.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），1.25 mg硬脂酸鎂（內加），45.00 mg甘露醇，2.50 mg膠態二氧化矽，7.50 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），1.25 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 42.1 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0%
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
甘露醇 18.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0%
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分過40目篩；將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、甘露醇、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）和硬脂酸鎂（外加）分別過20目篩； （2）預混：將活性成分、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）和微晶纖維素混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力6 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速1.50 rpm，整粒篩網為14目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、甘露醇、膠態二氧化矽和交聯羧甲基纖維素鈉（外加）混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例9 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），77.50 mg微晶纖維素，80.15 mg甘露醇，7.50 mg交聯聚維酮（內加），1.25 mg硬脂酸鎂（內加），7.50 mg交聯聚維酮（外加），2.50 mg膠態二氧化矽，1.25 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
甘露醇 31.0 %
微晶纖維素 32.1 %
交聯聚維酮 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
交聯聚維酮 3.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝
（1）過篩：將活性成分、甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮（內加）、硬脂酸鎂（內加）、交聯聚維酮（外加）、膠態二氧化矽與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；
（2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯聚維酮（內加）與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min；
（3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min；
（4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力6 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目；
（5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒與交聯聚維酮（外加）和膠態二氧化矽混合；轉速15rpm，時間5 min；
（6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min；
（7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N；
製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例10 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），100.15 mg微晶纖維素（內加），42.50 mg甘露醇，7.50 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），1.25 mg硬脂富馬酸鈉（內加），12.50 mg微晶纖維素（外加），7.50 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），2.50 mg膠態二氧化矽，3.75 mg 硬脂富馬酸鈉（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 40.1 %
甘露醇 17.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂富馬酸鈉 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂富馬酸鈉 1.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂富馬酸鈉（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與硬脂富馬酸鈉（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合共同過40目篩； （2）預混：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇與交聯羧甲基纖維素鈉（內加）混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（外加），繼續混合；轉速10rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例11 片劑
包含115.76 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），160.24 mg微晶纖維素（內加），68.00 mg甘露醇，12.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），2.00 mg硬脂富馬酸鈉（內加），20.00 mg微晶纖維素（外加），12.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），4.00 mg膠態二氧化矽，6.00 mg 硬脂富馬酸鈉（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         28.9 %
微晶纖維素 40.1 %
甘露醇 17.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂富馬酸鈉 0.50%
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂富馬酸鈉 1.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂富馬酸鈉（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與硬脂富馬酸鈉（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合共同過40目篩； （2）預混：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇與交聯羧甲基纖維素鈉（內加）混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與步驟（1）所得微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂富馬酸鈉（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為100 N-140 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例12 片劑
包含115.76 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），268.24 mg微晶纖維素（內加），108.00 mg甘露醇，36.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，3.00 mg硬脂酸鎂（內加），60.00 mg微晶纖維素（外加），6.00 mg膠態二氧化矽，3.00 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         19.3 %
微晶纖維素 44.7 %
甘露醇 18.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 10.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂（內加）與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合後一同過40目篩。 （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒與微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為120 N-160 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例13 片劑
包含115.76 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），268.24 mg微晶纖維素（內加），108.00 mg甘露醇，18.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），3.00 mg硬脂酸鎂（內加），60.00 mg微晶纖維素（外加），18.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），6.00 mg膠態二氧化矽，3.00 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         19.3 %
微晶纖維素 44.7 %
甘露醇 18.0%
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 10.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0%
膠態二氧化矽 1.0%
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩；將微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽混合後一同過40目篩。 （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）與微晶纖維素（內加）混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與微晶纖維素（外加）和膠態二氧化矽的混合物混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為120 N-160 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例14 片劑
包含115.76 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），168.00 mg微晶纖維素，268.24 mg甘露醇，18.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（內加），3.00 mg硬脂酸鎂（內加），18.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（外加），6.00 mg膠態二氧化矽，3.00 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         19.3 %
微晶纖維素 28.0 %
甘露醇 44.7 %
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
交聯羧甲基纖維素鈉 3.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）、硬脂酸鎂（內加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、膠態二氧化矽與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩； （2）預混：將活性成分、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉（內加）與微晶纖維素混合；轉速15 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度10-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）與膠態二氧化矽混合；轉速15rpm，時間5 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速15 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為120 N-160 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例15 片劑
包含28.94 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），82.06 mg微晶纖維素，27.00 mg甘露醇，9.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，1.5 mg硬脂酸鎂，1.50 mg膠態二氧化矽。
組成 重量百分比
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分） 19.3 %
微晶纖維素 54.7 %
甘露醇 18.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 %
硬脂酸鎂 1.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽分別過40目篩； （2）預混1：將活性成分與甘露醇進行混合；轉速20 rpm，時間5min；得到預混物1； （3）預混2：將預混物1、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽進行混合；轉速20 rpm，時間25min；得到預混物2； （4）總混合：加入硬脂酸鎂繼續混合；轉速20 rpm，時間3 min； （5）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例16 片劑
包含72.35 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），112.65 mg微晶纖維素，45.00 mg甘露醇，2.5 mg硬脂酸鎂，15.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.50 mg膠態二氧化矽。
組成 重量百分比
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                          28.9 %
微晶纖維素 45.1 %
甘露醇 18.0 %
硬脂酸鎂 1.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0%
膠態二氧化矽 1.0 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽分別過40目篩； （2）預混1：將活性成分與甘露醇進行混合；轉速20 rpm，時間5min；得到預混物1； （3）預混2：將預混物1、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽進行混合；轉速20 rpm，時間25min；得到預混物2； （4）總混合：加入硬脂酸鎂繼續混合；轉速20 rpm，時間3 min； （5）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為100 N-140 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例17 片劑
包含115.76 mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），328.24 mg微晶纖維素，108.00 mg甘露醇，36.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，6 mg硬脂酸鎂，6.00 mg膠態二氧化矽。
組成 重量百分比
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分）                         19.3 %
微晶纖維素 54.7 %
甘露醇 18.0%
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 %
硬脂酸鎂 1.0 %
膠態二氧化矽 1.0%
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、膠態二氧化矽分別過40目篩； （2）預混1：將活性成分與甘露醇進行混合；轉速20 rpm，時間5min；得到預混物1； （3）預混2：將預混物1、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽進行混合；轉速20 rpm，時間25min；得到預混物2； （4）總混合：加入硬脂酸鎂繼續混合；轉速20 rpm，時間3 min； （5）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為120 N-160 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
實施例18 片劑
包含72.35mg式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分），100.15mg微晶纖維素（內加），45.00 mg乳糖（內加），1.25 mg硬脂酸鎂（內加），12.5 mg微晶纖維素（外加），15.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉，2.50 mg膠態二氧化矽，1.25 mg 硬脂酸鎂（外加）。
組成 重量百分比
內加
式（I）化合物對甲基苯磺酸鹽（活性成分） 28.9 %
微晶纖維素 40.1 %
乳糖 18.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
外加
微晶纖維素 5.0 %
交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 %
膠態二氧化矽 1.0 %
硬脂酸鎂 0.5 %
總計 100%
製備工藝 （1）過篩：將活性成分、微晶纖維素（內加）、乳糖（內加）、硬脂酸鎂（內加）、將微晶纖維素（外加）和交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽與硬脂酸鎂（外加）分別過40目篩； （2）預混：將活性成分、微晶纖維素（內加）和乳糖（內加）混合；轉速20 rpm，時間15 min； （3）預潤滑：加入硬脂酸鎂（內加）繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （4）製粒：步驟（3）所得混合物加入乾法製粒機。輥輪壓力3 Mpa，進料速度20-30 rpm，輥輪轉速2.00 rpm，整粒篩網為16目； （5）總混合：步驟（4）所得製粒顆粒、與步驟（1）過篩所得的微晶纖維素（外加）、交聯羧甲基纖維素鈉（外加）、膠態二氧化矽（外加）混合；轉速10 rpm，時間15 min； （6）總潤滑：加入硬脂酸鎂（外加），繼續混合；轉速10 rpm，時間3 min； （7）壓片：總潤滑顆粒進行壓片，壓片硬度為60 N-100 N； 製得的片劑表面光潔，脆碎度小於1.0 %，檢查合格；崩解時間小於10 min。
製備得到的片劑在溶出介質中30 min溶出度（%）大於75 %，滿足釋放要求。
對比例1
在實施例4的配方中添加本領域常用的表面活性劑，例如波洛沙姆，按照實施例4的方法製備得到片劑，對比進行性能測試，發現表面活性劑成分會導致片劑表面性狀不佳出現表面斑駁的現象，不符合質量要求。
測試例1 穩定性試驗
將實施例1、實施例4、實施例9和實施例13所得產品分別於加速條件（40℃/75%RH）下放置30天後取樣，考察產品穩定性。
表1 穩定性試驗結果
樣品 考察時間 30 min 溶出度（ % ） 含量（ % ） 最大單雜（ % ） 總雜（ % ）
實施例1 0天 ＞75% 98.8 0.12 0.17
30天 ＞75% 97.7 0.13 0.19
實施例4 0天 ＞75% 101.6 0 ＜0.05
30天 ＞75% 98.3 0.04 ＜0.05
實施例9 0天 ＞75% 97.8 0.10 0.22
30天 ＞75% 97.5 0.16 0.30
實施例12 0天 ＞75% 100.7 0 ＜0.05
30天 ＞75% 100.3 0.03 ＜0.05
實施例13 0天 ＞75% 100.7 0.14 0.22
30天 ＞75% 100.3 0.13 0.23
在上述40℃/75%RH條件下，實施例1、實施例4、實施例9、實施例12和實施例13的溶出和含量均沒有顯著變化，樣品穩定性良好，溶出度均滿足30 min大於75%的標準。
測試例2 溶出試驗
本發明示例性實施例產品的具體溶出度測定階段見下表2。
表2 溶出試驗結果
時間點(min) 0 5 10 15 20 30 45 60
實施例1溶出度(%) 0 46 83 88 91 96 99 101
實施例4溶出度(%) 0 41 82 95 98 100 101 101
實施例6溶出度(%) 0 28 73 80 85 91 94 95
實施例7溶出度(%) 0 75 80 82 84 85 87 88
實施例12溶出度(%) 0 92 99 100 100 101 101 102
從表2的數據可以看出，示例性實施例片劑溶出度均滿足30 min大於75%的標準，且實施例1、4、6、12所製備的製劑溶出更快更完全，30 min溶出大於90%，60 min溶出大於95%。
無
無

Claims (13)

  1. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含作為活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽；以及至少一種藥學上可接受的輔料，所述藥學上可接受的輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑中的一種或多種。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述作為活性成分的(E)-3-(6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯醯胺的藥學上可接受的鹽選自苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽；較佳對甲基苯磺酸鹽。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其中，所述填充劑選自纖維素、矽化微晶纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糊精中的一種或多種； 和/或所述崩解劑選自羥乙酸澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、玉米澱粉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、預膠化澱粉、海藻酸鈉中的一種或多種； 和/或所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、氫化植物油、礦物油中的一種或多種； 和/或所述助流劑選自粉狀纖維素、三矽酸鎂、膠態二氧化矽、二氧化矽、滑石粉中的一種或多種。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合物，其中，所述填充劑為微晶纖維素或微晶纖維素和甘露醇；和/或 所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素；和/或 所述潤滑劑為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉；和/或 所述助流劑為膠態二氧化矽。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述填充劑為微晶纖維素和甘露醇，其中，所述甘露醇與所述微晶纖維素的質量比為（0.5 - 3）: （0.5 - 3），較佳為（1 - 3）：（3 - 1），更佳為1 : 3、3 : 1、1 : 2.5、2.5 : 1、1 : 1或1.6 : 1。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分；較佳地，包含15 %-30 %活性成分。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。
  8. 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述填充劑的重量百分含量為10 %-80 %；更佳地，為60 %-80 %；和/或 較佳地，所述崩解劑的重量百分含量為1 %-10 %；更佳地，為2 %-8 %；和/或 較佳地，所述潤滑劑的重量百分含量為1 %-5 %；更佳地，為1 %-3 %；和/或 較佳地，所述助流劑的重量百分含量為0.01 %-5 %；更佳地，為0.5-2%。
  9. 如請求項1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，以重量百分含量計，所述藥物組合物包含10 %-50 %活性成分、10 %-80 %填充劑、1 %-10 %崩解劑、1 %-5 %潤滑劑、0.5 %-2 %助流劑。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的藥物組合物，其中，每單位劑型中包含10 mg-1000 mg活性成分；較佳地，包含10 mg-100 mg活性成分；更佳地，包含20 mg、50mg或80 mg活性成分。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的形式是適用於口服的形式；較佳地，所述藥物組合物的形式為片劑。
  12. 一種如請求項1至11中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，所述藥物組合物藉由將所述活性成分和藥學上可接受的輔料單次或分多次混合後壓片得到。
  13. 一種如請求項1至11中任一項所述的藥物組合物在製備治療癌症的藥物的用途，所述癌症較佳選自實體瘤，所述實體瘤較佳選自盆腔副神經節瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鼻咽癌、胃癌、腸癌、結腸癌、乳腺癌、宮頸癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經內分泌腫瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部鱗癌、食道鱗狀細胞癌、子宮內膜癌、滑膜肉瘤、胸腺癌、膽管癌、甲狀腺癌、膽管癌/膽囊癌、結直腸癌、尿路上皮癌或食道癌。
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