TW202132334A

TW202132334A - Ｃｘｃｒ４拮抗劑肽

Info

Publication number: TW202132334A
Application number: TW109139932A
Authority: TW
Inventors: 肯尼康帝
Original assignee: 美商寇峇有限公司
Priority date: 2019-11-14
Filing date: 2020-11-16
Publication date: 2021-09-01
Also published as: US20220395553A1; EP4058465A1; WO2021097256A1

Abstract

本揭示係關於細胞生物學以及與免疫細胞之遷移及定位以及異常細胞增生、遷移及惡性病相關的細胞信號傳導之調節的領域。亦揭示了有效調節幹細胞動員、治療癌症、增強化學療法或免疫療法、治療遺傳病症並且作為免疫調節劑之肽。亦揭示了有效治療纖維化疾病之肽。本揭示亦提供肽及肽類似物以及其在治療與CXCR4有關之疾病之方法中的使用。

Description

CXCR4拮抗劑肽

相關申請之交叉參考

本申請主張2019年11月14日申請之美國臨時專利申請第62/935,168號及2020年3月30日申請之美國臨時專利申請第63/002,338號的優先權益，二者均以全文引用之方式併入本文中。以引用的方式併入以電子方式提交之材料

本申請含有作為本揭示之單獨部分的序列表，該序列表呈電腦可讀形式，檔案名54031A_Seqlisting.TXT，創建於2020年11月10日，檔案大小27,484位元組，且以全文引用的方式併入本文中。若序列表與本說明書中之序列不同，則應以本說明書為主。

本揭示係關於細胞生物學以及與免疫細胞之遷移及定位以及異常細胞增生、遷移及惡性病相關的細胞信號傳導之調節的領域。亦揭示了有效調節幹細胞動員、治療癌症、增強化學療法或免疫療法、治療遺傳病症並且作為免疫調節劑之肽。亦揭示了有效治療纖維化疾病之肽。亦揭示了有效作為CXCR4拮抗劑之肽。

關於細胞行為之控制尚未得到清晰地瞭解。細胞代謝途徑失調可導致能量恆定之失衡，且可能導致多種代謝障礙，包含但不限於肥胖症、糖尿病、高血壓、動脈硬化、高膽固醇、高脂血症及其他疾病。調控細胞凋亡之確切細胞機制尚不完全明瞭。細胞凋亡之失調牽涉到許多人類疾病。細胞中細胞凋亡之抑制不當可能導致該細胞不受控制之增殖，從而可能促進癌症之發展。相比之下，無法控制凋亡細胞死亡之程度可能導致特定組織及細胞類型之退化，諸如在神經退化、自體免疫病症及其他疾病中發生的情形。

需要更有效的療法來調節控制細胞活性，包含例如控制細胞代謝、細胞增殖及細胞活力之細胞機制。更具體言之，仍迫切需要能夠藉由安全地調控代謝途徑來解決多種代謝障礙的更有效治療方法。需要調節細胞機制的更有效療法，該等細胞機制包含誘導或抑制患有以不當細胞增殖或不當細胞死亡為特徵之病症之個體的細胞及/或組織中之細胞凋亡的細胞機制。

粒線體，作為真核細胞中代謝過程之中心，參與許多細胞過程，尤其包含能量產生、ATP合成、活性含氧物（ROS）生成、計劃性細胞死亡、信號傳導、細胞分化、以及細胞週期及細胞生長之控制。迄今為止，已鑑別出少量具有不同結構及廣泛不同之生物特性的粒線體DNA源性信號傳導肽。儘管獲得此成果，但絕大多數理論粒線體DNA源性肽序列之天然存在及功能仍未確定，而且其作為外源肽之潛在生物活性係完全未知的，且無法由其結構預測。本發明人已鑑別出基於粒線體DNA的具有意想不到之特性的治療上有用之經分離肽，且構思出具有改善之特性的新穎類似物及衍生物。在一些實施例中，肽為經分離的肽。在一些實施例中，肽為非天然存在的肽。

趨化因子（CXC模體）受體4（CXCR4）（屬於I類G蛋白偶聯受體（GPCR）或類視紫質GPCR家族之七次跨膜GPCR）及其唯一已知的配體CXCL12（亦被稱作基質細胞衍生因子1（SDF-1））被認為在調節器官特異性轉移以及腫瘤生長、侵襲、存活及血管生成中起重要作用。在正常生理條件下，CXCR4發揮多種作用，並且主要在造血及免疫系統中表現。其在許多組織中表現，包含腦、胸腺、淋巴組織、脾臟、胃及小腸，且亦在特定的細胞類型中表現，諸如造血幹細胞（HSC）、成熟淋巴細胞及成纖維細胞。CXCR4介導幹細胞在胚胎發育期間以及回應於損傷及炎症之遷移。CXCR4在諸如細胞增生性病症、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、HIV、類風濕性關節炎、肺纖維化等人類疾病中已顯示出多種作用。舉例來說，已經在若干腫瘤類型中注意到了CXCR4及CXCL12之表現。CXCL12由癌症相關成纖維細胞（CAF）表現，並經常以高水準存在於腫瘤微環境（TME）中。在包含乳癌、卵巢癌、腎癌、肺癌及黑色素瘤在內的多種腫瘤類型的臨床研究中，CXCR4/CXCL12之表現與預後不良相關，並且轉移至淋巴結、肺臟、肝臟及腦之風險增加，該等部位係CXCL12表現之部位。CXCR4經常在黑色素瘤細胞上表現，尤其是被認為代表黑色素瘤幹細胞的CD133+群體。阻斷CXCR4信號傳導之策略可能會帶來有希望的新療法。

揭示了包括式I、式II、式III、式IV、式V及/或式VI之胺基酸序列的肽，該等肽展現調節細胞機制之活性。本揭示亦提供肽及肽類似物以及其在治療與CXCR4有關之疾病之方法中的使用。亦揭示包括胺基酸序列SEQ ID NO: 1-82之肽、其類似物及衍生物。

此外，本揭示包含醫藥組成物，該等醫藥組成物包括本文所描述之胺基酸序列SEQ ID NO: 1-82、其類似物及衍生物以及醫藥學上可接受之賦形劑；以及治療或預防患者之疾病或醫學病況（例如癌症、代謝疾病）之方法。該方法包括向患者投與有效治療適當疾病或醫學病況之量的本發明所揭示之肽、衍生物或類似物，該肽、衍生物或類似物視情況調配成醫藥組成物。

本揭示進一步包含編碼本文所描述之肽的多核苷酸；包括該等多核苷酸之載體；以及包括該等多核苷酸或載體之宿主細胞。

本揭示進一步包含製備前述任一種產物之合成及重組方法。

為簡潔起見，本文所描述之許多態樣，包含方法及用途，係關於本文所描述之肽進行描述。應理解，本揭示亦包含如本文所描述之該等肽之肽類似物、衍生物、鹽等的對應方法及用途；以及包括此類肽之組成物及二聚體以及多聚體的對應方法及用途。此外，為簡明起見，本發明之肽在表中按共同結構或基團分組成一個種類；一個種類或一個表的每一個別物種被視作個別實施例；且亞類及子集亦被視作實施例。

除非本申請或上下文另外明確指示，否則若本文參考一個種類之肽（例如，式I肽）描述實施例、細節或變化，則應理解，該等實施例、細節及變化意欲應用於其他種類（包含類似物、衍生物等）。

本文中描述為方法之實施例亦可被描述為「用途」，並且所有此類用途均被視作實施例。同樣地，本文中描述為具有「用途」之組成物可替代地描述為使用過程或方法，其被視作實施例。舉例來說，作為替代實施例，描述為治療方法之態樣具有用於治療的用途及用於製造用以治療之藥劑的用途。

此外，本揭示包含組成物，該等組成物包括與醫藥學上可接受之賦形劑一起配製的本文所描述之肽、其類似物及衍生物。描述為使用肽之用途或方法的態樣及實施例，例如治療患者之疾病或醫學病況之方法，應理解為包含用組成物來實踐的等效用途及方法。例示性方法包括向患者投與有效治療適當疾病或醫學病況之量的本發明所揭示之肽、衍生物或類似物，該肽、衍生物或類似物視情況調配成醫藥組成物。

本揭示之其他態樣將自以下實施方式及申請專利範圍而變得顯而易知。

在一個態樣中，揭示了在治療上調節細胞機制之肽。

在一個實施例中，揭示了SEQ ID NO: 1-82中的任一個中所闡述之胺基酸序列中之任何一個或多個的肽。

一實施例包括式I之胺基酸序列的肽： X¹ -L-X² -RYHHS-X³ -RSSLRPYT-X⁴ （I）（SEQ ID NO: 1）其中X¹ 不存在或若存在則為具有非極性側鏈之胺基酸，X² 為具有極性側鏈之胺基酸，X³ 為具有非極性側鏈之胺基酸，且X⁴ 不存在或若存在則為具有極性側鏈之胺基酸；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括具有式I之胺基酸序列的肽，其中X¹ 不存在或若存在則選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，X² 係選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)，X³ 係選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，且X⁴ 不存在或若存在則選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式I之胺基酸序列的肽，其中X¹ 為M或不存在，X² 為R或E，X³ 為V或(dA)，且X⁴ 不存在或為K；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式I之胺基酸序列的肽，其中X¹ 為M或不存在，X² 為R、D或E，X³ 為V或(dA)，且X⁴ 不存在或為K；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式I之胺基酸序列的肽，其進一步包括其溶劑合物及/或共晶體。一實施例包含其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括以下胺基酸序列之肽：MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）。在一些實施例中，肽係SEQ ID NO: 2之修飾形式，相對於SEQ ID NO: 2，該修飾形式包括至多7個胺基酸修飾。在一些實施例中，肽係SEQ ID NO: 2之修飾形式，相對於SEQ ID NO: 2，該修飾形式包括至多5個胺基酸修飾，該（該等）修飾在位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中之一個或多個中，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO: 2。在一些實施例中，肽係SEQ ID NO: 2之修飾形式，相對於SEQ ID NO: 2，該修飾形式包括至多4個胺基酸修飾，該（該等）修飾在位置1、3、9或18中之一個或多個中，其中胺基酸編號對應於SEQ ID NO: 2。

一實施例包括式I之胺基酸序列的肽，其中X² 為D或E，X¹ 不存在或為M，X³ 為V，且X⁴ 不存在或為K。

一實施例包括式I之胺基酸序列的肽，其中該肽並非SEQ ID NO: 2-3之胺基酸序列中的任一個。

一實施例包括選自MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）、LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）、及LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）之肽；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）；或LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括選自LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 6）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）及LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）之肽；其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括式II之胺基酸序列的肽： X⁵ -SVRSSLRPYTK （II）（SEQ ID NO: 9）其中X⁵ 不存在或選自H-、HH-、YHH-、RYHH-或RRYHH-；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式II之胺基酸序列的肽，其進一步包括其溶劑合物及/或共晶體。

一實施例包括選自RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 10）、RYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 11）、YHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 12）、HHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 13）、HSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 14）、SVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 15）及LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）之肽；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括選自RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 10）、RYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 11）、YHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 12）、HHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 13）、HSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 14）及SVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 15）之肽；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括式III之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHSVRSS-X⁷ （III）（SEQ ID NO: 17）其中X⁶ 係選自R或E，且X⁷ 不存在或選自-L、-LR、-LRP、-LRPY或-LRPYT；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式III之胺基酸序列的肽，其進一步包括其溶劑合物及/或共晶體。

一實施例包括式III之胺基酸序列的肽，其中X⁶ 為E。

一實施例包括式III之胺基酸序列的肽，其中X⁷ 為-LRPYT。

一實施例包括選自LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO: 18）、LERYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO: 19）、LERYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO: 20）、LERYHHSVRSSLR（SEQ ID NO: 21）、LERYHHSVRSSL（SEQ ID NO: 22）及LERYHHSVRSS（SEQ ID NO: 23）之肽；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括選自LRRYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO: 24）、LRRYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO: 25）、LRRYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO: 26）、LRRYHHSVRSSLR（SEQ ID NO: 27）、LRRYHHSVRSSL（SEQ ID NO: 28）及LRRYHHSVRSS（SEQ ID NO: 29）之肽；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括式IV之胺基酸序列的肽： X⁸ -X⁹ -X¹⁰ -X¹¹ -X¹² -X¹³ -X¹⁴ -X¹⁵ -RSSLRPYTK （IV）（SEQ ID NO: 30）其中X⁸ 係選自L或dA；X⁹ 係選自R或E；X¹⁰ 係選自R、D或E；X¹¹ 係選自Y或F；X¹² 係選自H、N或Q；X¹³ 係選自H、N或Q；X¹⁴ 係選自S或T；且X¹⁵ 係選自V或dA；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式IV之胺基酸序列的肽，其進一步包括其溶劑合物及/或共晶體。

一實施例包括式IV之胺基酸序列的肽，其中X⁸ 為L；X⁹ 為R或E；X¹⁰ 為R；X¹¹ 為Y或F；X¹² 為H；X¹³ 為H；X¹⁴ 為S或T；且X¹⁵ 係選自V或dA。

一實施例包括式IV之胺基酸序列的肽，其限制條件為該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。

一實施例包括選自LREYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 31）、LREYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 32）、(dA)RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 33）、(dA)ERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 34）、(dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 35）、LRDYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 36）、LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 37）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 38）、LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 39）、LERYHHT(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 40）、LRRYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 41）、LERYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 42）、LERYNHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 43）、LRRYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 44）、LERYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 45）、LERYHNS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 46）、LRRYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 47）、LERYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 48）、LERYQHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 49）、LRRYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 50）、LERYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 51）、LERYHQS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 52）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 54）、LERFHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 55）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）及LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 57）之肽；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括式V之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHS-X¹⁵ -X¹⁶ -X¹⁷ -X¹⁸ -L-X¹⁹ -X²⁰ -X²¹ -X²² -K （V）（SEQ ID NO: 58）其中X⁶ 係選自R或E，X¹⁵ 係選自V或dA，X¹⁶ 係選自R、D或E，X¹⁷ 係選自S或T，X¹⁸ 係選自S或T，X¹⁹ 係選自R、D或E，X²⁰ 係選自P或G，X²¹ 係選自Y或F，且X²² 係選自S或T；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。一實施例包括式V之胺基酸序列的肽，其進一步包括其溶劑合物及/或共晶體。

一實施例包括式V之胺基酸序列的肽，其中X⁶ 為R或E，X¹⁵ 為V或dA，X¹⁶ 為R，X¹⁷ 為S或T，X¹⁸ 為S或T，X¹⁹ 為R，X²⁰ 為P或G，X²¹ 為Y，且X²² 為S或T。

一實施例包括式V之胺基酸序列的肽，其限制條件為該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。

一實施例包括選自LRRYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 59）、LERYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 60）、LERYHHS(dA)RSSLRPFTK（SEQ ID NO: 61）、LRRYHHSVESSLRPYTK（SEQ ID NO: 62）、LRRYHHSVRSSLEPYTK（SEQ ID NO: 63）、LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK（SEQ ID NO: 64）、LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK（SEQ ID NO: 65）、LRRYHHSVDSSLRPYTK（SEQ ID NO: 66）、LRRYHHSVRSSLDPYTK（SEQ ID NO: 67）、LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK（SEQ ID NO: 68）、LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK（SEQ ID NO: 69）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 72）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHS(dA)RTSLRPYTK（SEQ ID NO: 76）、LERYHHS(dA)RSTLRPYTK（SEQ ID NO: 77）、LERYHHS(dA)RSSLRPYSK（SEQ ID NO: 78）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）及LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）之肽；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。

一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽： L-X²³ -RX²⁴ HHX²⁵ -X²⁶ -R-X²⁷ -X²⁸ -LR-X²⁹ -Y-X³⁰ -X³¹ （VI）（SEQ ID NO: 82）其中X²³ 為R、D或E，X²⁴ 為Y或F，X²⁵ 為S或T，X²⁶ 為V或dA，X²⁷ 為S或T，X²⁸ 為S或T，X²⁹ 為P或G，X³⁰ 為S或T，且X³¹ 不存在或為K，其限制條件為當X²⁴ 為Y，X²⁵ 為S，X²⁶ 為V，X²⁷ 為S，X²⁸ 為S，X²⁹ 為P，X³⁰ 為S，且X³¹ 不存在或為K時，X²³ 不為R；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該肽或其C末端酸或醯胺或N-醯基衍生物抑制過度表現CXCR4之永生化細胞中之CXCR4/CXCL12結合。

一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²³ 為D或E。一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²⁵ 為T。一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²⁴ 為F。一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²⁹ 為G。一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²⁷ 為T。一實施例包括式VI之胺基酸序列的肽，其中X²⁸ 為T。在一些實施例中，該肽包括式VI之胺基酸序列，其中X²³ 、X²⁴ 、X²⁵ 、X²⁷ 、X²⁸ 及X²⁹ 中之兩個或多於兩個根據此段落定義。

一實施例包括選自LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 39）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）、LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 54）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 38）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）及LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO: 18）之肽；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，肽由表1中所列之肽表示。表 1

序列	SEQ ID NO:
MLRRYHHSVRSSLRPYTK	2
LRRYHHSVRSSLRPYTK	3
LERYHHSVRSSLRPYTK	4
LERYHHS(dA)RSSLRPYT	5
LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK	6
LREYHHSVRSSLRPYTK	31
LRRYHHSVESSLRPYTK	62
LRRYHHSVRSSLEPYTK	63
LREYHHS(dA)RSSLRPYTK	32
LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK	64
LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK	65
(dA)RRYHHSVRSSLRPYTK	33
(dA)ERYHHSVRSSLRPYTK	34
(dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK	35
LDRYHHSVRSSLRPYTK	7
LRDYHHSVRSSLRPYTK	36
LRRYHHSVDSSLRPYTK	66
LRRYHHSVRSSLDPYTK	67
LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK	8
LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK	37
LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK	68
LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK	69
LRRYHHTVRSSLRPYTK	38
LRRYHHSVRTSLRPYTK	70
LRRYHHSVRSTLRPYTK	71
LRRYHHSVRSSLRPYSK	72
LERYHHTVRSSLRPYTK	39
LERYHHSVRTSLRPYTK	73
LERYHHSVRSTLRPYTK	74
LERYHHSVRSSLRPYSK	75
LERYHHT(dA)RSSLRPYTK	40
LERYHHS(dA)RTSLRPYTK	76
LERYHHS(dA)RSTLRPYTK	77
LERYHHS(dA)RSSLRPYSK	78
LRRYHHSVRSSLRGYTK	79
LERYHHSVRSSLRGYTK	80
LERYHHS(dA)RSSLRGYTK	81
RRYHHSVRSSLRPYTK	10
RYHHSVRSSLRPYTK	11
YHHSVRSSLRPYTK	12
HHSVRSSLRPYTK	13
HSVRSSLRPYTK	14
SVRSSLRPYTK	15
LRRYHHSVRSSLRPYT	24
LRRYHHSVRSSLRPY	25
LRRYHHSVRSSLRP	26
LRRYHHSVRSSLR	27
LRRYHHSVRSSL	28
LRRYHHSVRSS	29
LRRYNHSVRSSLRPYTK	41
LERYNHSVRSSLRPYTK	42
LERYNHS(dA)RSSLRPYTK	43
LRRYHNSVRSSLRPYTK	44
LERYHNSVRSSLRPYTK	45
LERYHNS(dA)RSSLRPYTK	46
LRRYQHSVRSSLRPYTK	47
LERYQHSVRSSLRPYTK	48
LERYQHS(dA)RSSLRPYTK	49
LRRYHQSVRSSLRPYTK	50
LERYHQSVRSSLRPYTK	51
LERYHQS(dA)RSSLRPYTK	52
LRRFHHSVRSSLRPYTK	53
LERFHHSVRSSLRPYTK	54
LERFHHS(dA)RSSLRPYTK	55
LRRYHHSVRSSLRPFTK	59
LERYHHSVRSSLRPFTK	60
LERYHHS(dA)RSSLRPFTK	61
LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺	16
LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺	56
LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺	57
LERYHHSVRSSLRPYT	18
LERYHHSVRSSLRPY	19
LERYHHSVRSSLRP	20
LERYHHSVRSSLR	21
LERYHHSVRSSL	22及
LERYHHSVRSS	23。

在一些實施例中，本文所揭示之肽包括與胺基酸序列SEQ ID NO: 1-82中的任一個具有至少66%序列一致性的序列。在某些實施例中，與給定序列之一致性百分比係選自例如至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%或更高序列一致性。在某些實施例中，一致性百分比在例如約65%至約70%、約70%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、或約90%至約95%；在約70%與約80%之間、在約80%與約90%之間及在約90%與約99%之間的序列一致性的範圍內。

在本文描述為包含多於一種肽之某些實施例中，諸如表1中所揭示之集體實施例，每一個別肽被視為個別實施例。此外，每一子群組亦意欲作為實施例；且其組合被視作實施例。

在某些實施例中，肽包括與胺基酸序列SEQ ID NO: 1-82中的任一個具有至少66%序列一致性的序列。在某些實施例中，與給定參考序列之一致性百分比為至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%或更高序列一致性。在某些實施例中，一致性百分比在例如約65%至約70%、約70%至約80%、約80%至約85%、約85%至約90%、或約90%至約95%；在約70%與約80%之間、在約80%與約90%之間及在約90%與約99%之間的序列一致性的範圍內，但不包括SEQ ID NO: 2中所闡述之序列。

在一些實施例中，本文所描述之肽具有10-20個胺基酸殘基之長度。所有個別長度（10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20）及所有子範圍都被視作實施例。在一些實施例中，本文所描述之肽具有12-18個胺基酸殘基之長度。在一些實施例中，本文所描述之肽具有14-16個胺基酸殘基之長度。在一些實施例中，本文所揭示之肽包括具有8或9個胺基酸、10或11個胺基酸、12或13個胺基酸、14或15個胺基酸、16或17個胺基酸或18個胺基酸之序列。在一些實施例中，本文所揭示之肽包括具有少於20個胺基酸之序列。

本揭示之肽包含以任何方式且出於任何原因修飾之肽，該修飾例如用於：（1）降低蛋白水解之敏感性，（2）改變結合親和力，及（3）賦予或改變其他物理化學或功能特性。舉例而言，可在序列中進行單個或多個胺基酸取代（例如等效物、保守或非保守取代、缺失或添加）。

保守胺基酸取代係指肽中之胺基酸經具有類似特性（例如大小、電荷、疏水性、親水性及/或芳香性）的功能類似之胺基酸取代。表2中呈現以下六組，其各自含有彼此保守取代之胺基酸。表 2 1. 丙胺酸（A）、絲胺酸（S）及蘇胺酸（T） 2. 天冬胺酸（D）及麩胺酸（E） 3. 天冬醯胺酸（N）及麩醯胺酸（Q） 4. 精胺酸（R）及離胺酸（K） 5. 異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）及纈胺酸（V） 6. 苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）及色胺酸（W）

另外，如本文中所用，在術語「等效胺基酸取代」之含義內，在一個實施例中，在下文指示之胺基酸組中，一個胺基酸可取代成另一個胺基酸： 1. 具有極性側鏈之胺基酸（Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr及Cys）， 2. 具有小非極性殘基或微小極性殘基之胺基酸（Ala、Ser、Thr、Pro、Gly）； 3. 具有非極性側鏈之胺基酸（Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro及Met） 4. 具有較大脂族非極性殘基之胺基酸（Met、Leu、Ile、Val、Cys、正白胺酸（Nle）、高半胱胺酸） 5. 具有脂族側鏈之胺基酸（Gly、Ala Val、Leu、Ile） 6. 具有環狀側鏈之胺基酸（Phe、Tyr、Trp、His、Pro） 7. 具有芳族側鏈之胺基酸（Phe、Tyr、Trp） 8. 具有酸性側鏈之胺基酸（Asp、Glu） 9. 具有鹼性側鏈之胺基酸（Lys、Arg、His） 10. 具有醯胺側鏈之胺基酸（Asn、Gln） 11. 具有羥基側鏈之胺基酸（Ser、Thr） 12. 具有含硫側鏈之胺基酸（Cys、Met） 13. 中性、弱疏水性胺基酸（Pro、Ala、Gly、Ser、Thr） 14. 親水性、酸性胺基酸（Gln、Asn、Glu、Asp），以及 15. 疏水性胺基酸（Leu、Ile、Val）。

在一些實施例中，胺基酸取代並非保守胺基酸取代，例如為非保守胺基酸取代。此類別一般包含對應的D-胺基酸、高胺基酸、N-烷基胺基酸、β胺基酸及其他非天然胺基酸。非保守胺基酸取代仍在上文關於等效胺基酸取代所標識之描述[例如極性、非極性等]範圍內。非保守胺基酸之實例提供於下。

丙胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：D-丙胺酸[Dala、(dA)、a]、N -乙醯基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-D-丙胺酸、N -Me-D-Ala-OH、N -Me-Ala-OH、H-β-Ala-β-萘、L-(－)-2-胺基-3-脲基丙酸、(R )-(+)-α-烯丙基丙胺酸、(S )-(－)-α-烯丙基丙胺酸、D-2-胺基丁酸、L-2-胺基丁酸、DL-2-胺基丁酸、2-胺基異丁酸、α-胺基異丁酸、(S )-(+)-2-胺基-4-苯基丁酸乙酯、α-胺基異丁酸苯甲酯、Abu-OH、Aib-OH、β-(9-蒽基)-Ala-OH、β-(3-苯并噻吩基)-Ala-OH、β-(3-苯并噻吩基)-D-Ala-OH、Cha-OH、Cha-OMe、β-(2-呋喃基)-Ala-OH、β-(2-呋喃基)-D-Ala-OH、β-碘-Ala-OBzl、β-碘-D-Ala-OBzl、3-碘-D-Ala-OMe、β-碘-Ala-OMe、1-Nal-OH、D-1-Nal-OH、2-Nal-OH、D-2-Nal-OH、(R )-3-(2-萘基)-β-Ala-OH、(S )-3-(2-萘基)-β-Ala-OH、β-苯基-Phe-OH、3-(2-吡啶基)-Ala-OH、3-(3-吡啶基)-Ala-OH、3-(3-吡啶基)-D-Ala-OH、(S )-3-(3-吡啶基)-β-Ala-OH、3-(4-吡啶基)-Ala-OH、3-(4-吡啶基)-D-Ala-OH、β-(2-喹啉基)-Ala-OH、3-(2-喹啉基)-DL-Ala-OH、3-(3-喹啉基)-DL-Ala-OH、3-(2-喹喔啉基)-DL-Ala-OH、β-(4-噻唑基)-Ala-OH、β-(2-噻吩基)-Ala-OH、β-(2-噻吩基)-D-Ala-OH、β-(3-噻吩基)-Ala-OH、β-(3-噻吩基)-D-Ala-OH、3-氯-D-丙胺酸甲酯、N -[(4-氯苯基)磺醯基]-β-丙胺酸、3-環己基-D-丙胺酸、3-環戊基-DL-丙胺酸、(－)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-L-丙胺酸、3,3-二苯基-D-丙胺酸、3,3-二苯基-L-丙胺酸、N -[(S )-(+)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-L-丙胺酸、N -[1-(S )-(+)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙胺醯基羧基環內酸酐、N-(3-氟苯甲基)丙胺酸、N -(3-吲哚基乙醯基)-L-丙胺酸、(RS )-2-(胺基甲基)-3-苯基丙酸甲酯、3-(2-側氧基-1,2-二氫-4-喹啉基)丙胺酸、3-(1-吡唑基)-L-丙胺酸、3-(2-吡啶基)-D-丙胺酸、3-(2-吡啶基)-L-丙胺酸、3-(3-吡啶基)-L-丙胺酸、3-(4-吡啶基)-D-丙胺酸、3-(4-吡啶基)-L-丙胺酸、3-(2-喹啉基)-DL-丙胺酸、3-(4-喹啉基)-DL-丙胺酸、D-苯乙烯基丙胺酸、L-苯乙烯基丙胺酸、3-(2-噻吩基)-L-丙胺酸、3-(2-噻吩基)-DL-丙胺酸、3-(2-噻吩基)-DL-丙胺酸、3,3,3-三氟-DL-丙胺酸、N -甲基-L-丙胺酸、3-脲基丙酸、Aib-OH、Cha-OH、脫氫-Ala-OMe、脫氫-Ala-OH、D-2-Nal-OH、β-Ala-ONp、β-高丙胺酸-OH、β-D-高丙胺酸-OH、β-丙胺酸、β-丙胺酸乙酯、β-丙胺酸甲酯、(S )-二苯基-β-高丙胺酸-OH、(R )-4-(4-吡啶基)-β-高丙胺酸-OH、(S )-4-(4-吡啶基)-β-高丙胺酸-OH、β-Ala-OH、(S )-二苯基-β-高丙胺酸-OH、L-β-高丙胺酸、(R )-4-(3-吡啶基)-β-高丙胺酸-OH、α-甲基-α-萘基丙胺酸[Manap]、N-甲基-環己基丙胺酸[Nmchexa]、環己基丙胺酸[Chexa]、N-甲基-環戊基丙胺酸[Nmcpen]、環戊基丙胺酸[Cpen]、N-甲基-α-萘基丙胺酸[Nmanap]、α-萘基丙胺酸[Anap]、L-N-甲基丙胺酸[Nmala]、D-N-甲基丙胺酸[Dnmala]、α-甲基-環己基丙胺酸[Mchexa]、α-甲基-環戊基丙胺酸[Mcpen]。每種可能性代表一個獨立實施例。

精胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：高精胺酸（hArg）、N-甲基精胺酸（NMeArg）、瓜胺酸、2-胺基-3-胍基丙酸、N-亞胺基乙基-L-鳥胺酸、Nω-單甲基-L-精胺酸、Nω-硝基-L-精胺酸、D-精胺酸、2-胺基-3-脲基丙酸、Nω,ω-二甲基-L-精胺酸、Nω-硝基-D-精胺酸、L-α-甲基精胺酸[Marg]、D-α-甲基精胺酸[Dmarg]、L-N-甲基精胺酸[Nmarg]、D-N-甲基精胺酸[Dnmarg]、β-高精胺酸-OH、L-高精胺酸、N-(3-胍基丙基)甘胺酸[Narg]及D-精胺酸[Darg、(dR)、r]。每種可能性代表一個獨立實施例。

天冬醯胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-α-甲基天冬醯胺酸[Masn]、D-α-甲基天冬醯胺酸[Dmasn]、L-N-甲基天冬醯胺酸[Nmasn]、D-N-甲基天冬醯胺酸[Dnmasn]、N-(胺甲醯基甲基)甘胺酸[Nasn]及D-天冬醯胺酸[Dasn、(dN)、n]。每種可能性代表一個獨立實施例。

天冬胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-α-甲基天冬胺酸酯[Masp]、D-α-甲基天冬胺酸酯[Dmasp]、L-N-甲基天冬胺酸[Nmasp]、D-N-甲基天冬胺酸酯[Dnmasp]、N-(羧基甲基)甘胺酸[Nasp]及D-天冬胺酸[Dasp、(dD)、d]。每種可能性代表一個獨立實施例。

半胱胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-氧化半胱胺酸、L-半胱胺酸亞磺酸、D-乙硫胺酸、S-(2-噻唑基)-L-半胱胺酸、DL-高半胱胺酸、L-高半胱胺酸、L-高胱胺酸、L-α-甲基半胱胺酸[Mcys]、D-α-甲基半胱胺酸[Dmcys]、L-N-甲基半胱胺酸[Nmcys]、D-N-甲基半胱胺酸[Dnmcys]、N-(硫代甲基)甘胺酸[Ncys]及D-半胱胺酸[Dcys、(dC)、c]。每種可能性代表一個獨立實施例。

麩胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：γ-羧基-DL-麩胺酸、4-氟-DL-麩胺酸、β-麩胺酸、L-β-高麩胺酸、L-α-甲基麩胺酸酯[Mglu]、D-α-甲基麩胺酸[Dmglu]、L-N-甲基麩胺酸[Nmglu]、D-N-甲基麩胺酸酯[Dnmglu]、N-(2-羧基乙基)甘胺酸[Nglu]及D-麩胺酸[Dglu、(dE)、e]。每種可能性代表一個獨立實施例。

麩醯胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：Cit-OH、D-瓜胺酸、硫代-L-瓜胺酸、β-Gln-OH、L-β-高麩醯胺酸、L-α-甲基麩醯胺酸[Mgln]、D-α-甲基麩醯胺酸[Dmgln]、L-N-甲基麩醯胺酸[Nmgln]、D-N-甲基麩醯胺酸[Dnmgln]、N-(2-胺甲醯基乙基)甘胺酸[Ngln]及D-麩醯胺酸[Dgln、(dQ)、q]。每種可能性代表一個獨立實施例。

甘胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：tBu-Gly-OH、D-烯丙基甘胺酸、N -[雙(甲硫基)亞甲基]甘胺酸甲酯、Chg-OH、D-Chg-OH、D-環丙基甘胺酸、L-環丙基甘胺酸、(R )-4-氟苯基甘胺酸、(S )-4-氟苯基甘胺酸、亞胺基二乙酸、(2-二氫茚基)-Gly-OH、(±)-α-膦醯基甘胺酸三甲酯、D-炔丙基甘胺酸、炔丙基-Gly-OH、(R )-2-噻吩基甘胺酸、(S )-2-噻吩基甘胺酸、(R )-3-噻吩基甘胺酸、(S )-3-噻吩基甘胺酸、2-(4-三氟甲基-苯基)-DL-甘胺酸、(2S,3R,4S)-α-(羧基環丙基)甘胺酸、N -(氯乙醯基)甘胺酸乙酯、(S)-(+)-2-氯苯基甘胺酸甲酯、N-(2-氯苯基)-N-(甲基磺醯基)甘胺酸、D-α-環己基甘胺酸、L-α-環丙基甘胺酸、亞胺基二甲酸二第三丁酯、乙醯胺基氰基乙酸乙酯、N-(2-氟苯基)-N-(甲基磺醯基)甘胺酸、N-(4-氟苯基)-N-(甲基磺醯基)甘胺酸、N -(2-呋喃亞甲基乙醯基)甘胺酸甲酯、N -(2-呋喃甲醯基)甘胺酸、N -(2-羥基乙基)亞胺基二乙酸、N -(4-羥基苯基)甘胺酸、亞胺基二乙酸、N -月桂醯基肌胺酸鈉鹽、L-α-新戊基甘胺酸、N -(膦醯基甲基)甘胺酸、D-炔丙基甘胺酸、L-C-炔丙基甘胺酸、肌胺酸、N ,N -二甲基甘胺酸、N ,N -二甲基甘胺酸乙酯、D-Chg-OH、α -膦醯基甘胺酸三甲酯、N-環丁基甘胺酸[Ncbut]、L-α-甲基乙基甘胺酸[Metg]、N-環庚基甘胺酸[Nchep]、L-α-甲基-異丁基甘胺酸[Mtbug]、N-甲基甘胺酸[Nmgly]、L-N-甲基-乙基甘胺酸[Nmetg]、L-乙基甘胺酸[Etg]、L-N-甲基-第三丁基甘胺酸[Nmtbug]、L-第三丁基甘胺酸[Tbug]、N-環己基甘胺酸[Nchex]、N-環癸基甘胺酸[Ncdec]、N-環十二烷基甘胺酸[Ncdod]、N-環辛基甘胺酸[Ncoct]、N-環丙基甘胺酸[Ncpro]、N-環十一烷基甘胺酸[Ncund]、N-(2-胺基乙基)甘胺酸[Naeg]、N-(N-(2,2-二苯基乙基)二苯基乙基)甘胺酸[Nnbhm]、N-(2,2-胺甲醯基甲基-甘胺酸[Nbhm]、N-(N-(3,3-二苯基丙基)二苯基丙基)甘胺酸[Nnbhe]及N-(3,3-胺甲醯基甲基-甘胺酸[Nbhe]。每種可能性代表一個獨立實施例。

組胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-α-甲基組胺酸[Mhis]、D-α-甲基組胺酸[Dmhis]、L-N-甲基組胺酸[Nmhis]、D-N-甲基組胺酸[Dnmhis]、N-(咪唑基乙基)甘胺酸[Nhis]及D-組胺酸[Dhis、(dH)、h]。每種可能性代表一個獨立實施例。

異白胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：N -甲基-L-異白胺酸[Nmile]、N -(3-吲哚基乙醯基)-L-異白胺酸、別-Ile-OH、D-別-異白胺酸、L-β-高異白胺酸、L-α-甲基異白胺酸[Mile]、D-α-甲基異白胺酸[Dmile]、D-N-甲基異白胺酸[Dnmile]、N-(1-甲基丙基)甘胺酸[Nile]及D-異白胺酸[Dile、(dD)、i]。每種可能性代表一個獨立實施例。

白胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：D-白胺酸[Dleu、(dL)、l]。環白胺酸、DL-白胺酸、N -甲醯基-Leu-OH、D-第三-白胺酸、L-第三-白胺酸、DL-第三-白胺酸、L-第三-白胺酸甲酯、5,5,5-三氟-DL-白胺酸、D-β-Leu-OH、L-β-白胺酸、DL-β-白胺酸、L-β-高白胺酸、DL-β-高白胺酸、L-N-甲基-白胺酸[Nmleu]、D-N-甲基-白胺酸[Dnmleu]、L-α-甲基-白胺酸[Mleu]、D-α-甲基-白胺酸[Dmleu]、N-(2-甲基丙基)甘胺酸[Nleu]、D-白胺酸[Dleu、l]、D-正白胺酸、L-正白胺酸、DL-正白胺酸、L-N-甲基正白胺酸[Nmnle]及L-正白胺酸[Nle]。每種可能性代表一個獨立實施例。

離胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：DL-5-羥基離胺酸、(5R )-5-羥基-L-離胺酸、β-Lys-OH、L-β-高離胺酸、L-α-甲基-離胺酸[Mlys]、D-α-甲基-離胺酸[Dmlys]、L-N-甲基-離胺酸[Nmlys]、D-N-甲基-離胺酸[Dnmlys]、N-(4-胺基丁基)甘胺酸[Nlys]及D-離胺酸[Dlys、(dK)、k]。每種可能性代表一個獨立實施例。

甲硫胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-β-高甲硫胺酸、DL-β-高甲硫胺酸、L-α-甲基甲硫胺酸[Mmet]、D-α-甲基甲硫胺酸[Dmmet]、L-N-甲基甲硫胺酸[Nmmet]、D-N-甲基甲硫胺酸[Dnmmet]、N-(2-甲硫基乙基)甘胺酸[Nmet]及D-甲硫胺酸[Dmet、(dM)、m]。每種可能性代表一個獨立實施例。

苯丙胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：N -乙醯基-2-氟-DL-苯丙胺酸、N -乙醯基-4-氟-DL-苯丙胺酸、4-胺基-L-苯丙胺酸、3-[3,4-雙(三氟甲基)苯基]-L-丙胺酸、Bpa-OH、D-Bpa-OH、4-第三丁基-Phe-OH、4-第三丁基-D-Phe-OH、4-(胺基)-L-苯丙胺酸、外消旋 -β² -高苯丙胺酸、2-甲氧基-L-苯丙胺酸、(S )-4-甲氧基-β-Phe-OH、2-硝基-L-苯丙胺酸、五氟-D-苯丙胺酸、五氟-L-苯丙胺酸、Phe(4-Br)-OH、D-Phe(4-Br)-OH、Phe(2-CF₃ )-OH、D-Phe(2-CF₃ )-OH、Phe(3-CF₃ )-OH、D-Phe(3-CF₃ )-OH、Phe(4-CF₃ )-OH、D-Phe(4-CF₃ )-OH、Phe(2-Cl)-OH、D-Phe(2-Cl)-OH、Phe(2,4-Cl₂ )-OH、D-Phe(2,4-Cl₂ )-OH、D-Phe(3-Cl)-OH、Phe(3,4-Cl₂ )-OH, Phe(4-Cl)-OH、D-Phe(4-Cl)-OH、Phe(2-CN)-OH、D-Phe(2-CN)-OH、D-Phe(3-CN)-OH、Phe(4-CN)-OH、D-Phe(4-CN)-OH、Phe(2-Me)-OH、D-Phe(2-Me)-OH、Phe(3-Me)-OH、D-Phe(3-Me)-OH、Phe(4-Me)-OH、Phe(4-NH₂ )-OH、Phe(4-NO₂ )-OH、Phe(2-F)-OH、D-Phe(2-F)-OH、Phe(3-F)-OH、D-Phe(3-F)-OH、Phe(3,4-F₂ )-OH、D-Phe(3,4-F₂ )-OH、Phe(3,5-F₂ )-OH、Phe(4-F)-OH、D-Phe(4-F)-OH、Phe(4-I)-OH、D-3,4,5-三氟苯丙胺酸、對溴-DL-苯丙胺酸、4-溴-L-苯丙胺酸、β-苯基-D-苯丙胺酸、4-氯-L-苯丙胺酸、DL-2,3-二氟苯丙胺酸、DL-3,5-二氟苯丙胺酸、3,4-二羥基-L-苯丙胺酸、3-(3,4-二甲氧基苯基)-L-丙胺酸、N -[(9H -茀-9-基甲氧基)羰基]-2-甲氧基-L-苯丙胺酸、鄰氟-DL-苯丙胺酸、間氟-L-苯丙胺酸、間氟-DL-苯丙胺酸、對氟-L-苯丙胺酸、對氟-DL-苯丙胺酸、4-氟-D-苯丙胺酸、2-氟-L-苯丙胺酸甲酯、對氟-DL-Phe-OMe、D-3-溴苯丙胺酸、D-4-溴苯丙胺酸、L-β-(6-氯-4-吡啶基)丙胺酸、D-3,5-二氟苯丙胺酸、L-3-氟苯丙胺酸、L-4-氟苯丙胺酸、L-β-(1H -5-吲哚基)丙胺酸、2-硝基-L-苯丙胺酸、五氟-L-苯丙胺酸、phe(3-br)-oh、Phe(4-Br)-OH、Phe(2-CF₃ )-OH、D-Phe(2-CF₃ )-OH、Phe(3-CF₃ )-OH、D-Phe(3-CF₃ )-OH、Phe(4-CF₃ )-OH、D-Phe(4-CF₃ )-OH、Phe(2-Cl)-OH、D-Phe(2-Cl)-OH、Phe(2,4-Cl₂ )-OH、D-Phe(2,4-Cl₂ )-OH、Phe(3,4-Cl₂ )-OH、D-Phe(3,4-Cl₂ )-OH、Phe(4-Cl)-OH、D-Phe(4-Cl)-OH、Phe(2-CN)-OH、D-Phe(2-CN)-OH、D-Phe(3-CN)-OH、Phe(4-CN)-OH、Phe(2-Me)-OH、Phe(3-Me)-OH、D-Phe(3-Me)-OH、Phe(4-NO₂ )-OH、D-Phe(4-NO₂ )-OH、D-Phe(2-F)-OH、Phe(3-F)-OH、D-Phe(3-F)-OH、Phe(3,4-F₂ )-OH、Phe(3,5-F₂ )-OH、D-Phe(4-F)-OH、Phe(4-I)-OH、D-Phe(4-I)-OH、4-(膦醯基甲基)-Phe-OH、L-4-三氟甲基苯丙胺酸、3,4,5-三氟-D-苯丙胺酸、L-3,4,5-三氟苯丙胺酸、6-羥基-DL-DOPA、4-(羥基甲基)-D-苯丙胺酸、N -(3-吲哚基乙醯基)-L-苯丙胺酸、對碘-D-苯丙胺酸、4-碘-L-苯丙胺酸、α-甲基-D-苯丙胺酸、α-甲基-L-苯丙胺酸、α-甲基-DL-苯丙胺酸、α-甲基-DL-苯丙胺酸甲酯、4-硝基-D-苯丙胺酸、4-硝基-L-苯丙胺酸、4-硝基-DL-苯丙胺酸、(S )-(+)-4-硝基苯丙胺酸甲酯、2-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸、2-(三氟甲基)-L-苯丙胺酸、3-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸、3-(三氟甲基)-L-苯丙胺酸、4-(三氟甲基)-D-苯丙胺酸、3,3',5-三碘-L-甲狀腺胺酸、http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/860794(R )-4-溴-β-Phe-OH、N-乙醯基-DL-β-苯丙胺酸、(S )-4-溴-β-Phe-OH、(R )-4-氯-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-4-氯-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-4-氯-β-Phe-OH、(S )-4-氯-β-Phe-OH、(S )-2-氰基-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-4-氰基-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-4-氰基-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-3-氰基-β-Phe-OH、(R )-4-氰基-β-Phe-OH、(S )-4-氰基-β-Phe-OH、(R )-3,4-二甲氧基-β-Phe-OH、(S )-3,4-二甲氧基-β-Phe-OH、(R )-4-氟-β-Phe-OH、(S )-4-氟-β-Phe-OH、(S )-4-碘-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-3-氰基-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-3,4-二氟-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-4-氟-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-β2-高苯丙胺酸、(R )-3-甲氧基-β-Phe-OH、(S )-3-甲氧基-β-Phe-OH、(R )-4-甲氧基-β-Phe-OH、(S )-4-甲基-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-2-甲基-β-Phe-OH、(S )-2-甲基-β-Phe-OH、(R )-3-甲基-β-Phe-OH、(S )-3-甲基-β-Phe-OH、(R )-4-甲基-β-Phe-OH、(S )-4-甲基-β-Phe-OH、β-Phe-OH、D-β-Phe-OH、(S )-2-(三氟甲基)-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-2-(三氟甲基)-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-3-(三氟甲基)-β-高苯丙胺酸-OH、(R )-4-(三氟甲基)-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-2-(三氟甲基)-β-Phe-OH、(R )-3-(三氟甲基)-β-Phe-OH、(S )-3-(三氟甲基)-β-Phe-OH、(R )-4-(三氟甲基)-β-Phe-OH、(S )-4-(三氟甲基)-β-Phe-OH、β-高苯丙胺酸-OH、D-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-2-甲基-β-高苯丙胺酸-OH、(S )-3-甲基-β-高苯丙胺酸-OH、β-Phe-OH、β-D-Phe-OH、(S )-3-(三氟甲基)-β-高苯丙胺酸-OH、L-β-高苯丙胺酸、DL-β-高苯丙胺酸、DL-β-苯丙胺酸、DL-高苯丙胺酸甲酯、D-高苯丙胺酸、L-高苯丙胺酸、DL-高苯丙胺酸、D-高苯丙胺酸乙酯、(R )-β² -高苯丙胺酸、L-α-甲基-高苯丙胺酸[Mhphe]、L-α-甲基苯丙胺酸[Mphe]、D-a-甲基苯丙胺酸[Dmphe]、L-N-甲基-高苯丙胺酸[Nm phe]、L-高苯丙胺酸[Hphe]、L-N-甲基苯丙胺酸[Nmphe]、D-N-甲基苯丙胺酸[Dnmphe]、N-苯甲基甘胺酸[Nphe]及D-苯丙胺酸[Dphe、(dF)、f]。每種可能性代表一個獨立實施例。

脯胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：高脯胺酸（hPro）、(4-羥基)Pro（4HyP）、(3-羥基)Pro（3HyP）、γ-苯甲基-脯胺酸、γ-(2-氟-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-氟-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-氟-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-氯-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-氯-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-氯-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-溴-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-溴-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-溴-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-硝基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-硝基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-硝基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(l-萘基甲基)-脯胺酸、γ-(2-萘基甲基)-脯胺酸、γ-(2,4-二氯-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3,4-二氯-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3,4-二氟-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-三氟-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-三氟-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-三氟-甲基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-氰基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-氰基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-氰基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(2-碘-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-碘-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-碘-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-苯基-烯丙基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(3-苯基-丙基-苯甲基)-脯胺酸、γ-(4-第三丁基-苯甲基)-脯胺酸、γ-二苯甲基-脯胺酸、γ-(4-聯苯-甲基)-脯胺酸、γ-(4-噻唑基-甲基)-脯胺酸、γ-(3-苯并噻吩基-甲基)-脯胺酸、γ-(2-噻吩基-甲基)-脯胺酸、γ-(3-噻吩基-甲基)- 脯胺酸、γ-(2-呋喃基-甲基)-脯胺酸、γ-(2-吡啶基-甲基)-脯胺酸、γ-(3-吡啶基-甲基)-脯胺酸、γ-(4-吡啶基-甲基)-脯胺酸、γ-烯丙基-脯胺酸、γ-丙炔基-脯胺酸、α-經修飾之脯胺酸殘基、2-哌啶甲酸、吖呾-3-甲酸、L-β-高脯胺酸、L-β³ -高脯胺酸、L-β-高羥基脯胺酸、羥基脯胺酸[Hyp]、L-α-甲基脯胺酸[Mpro]、D-α-甲基脯胺酸[Dmpro]、L-N-甲基脯胺酸[Nmpro]、D-N-甲基脯胺酸[Dnmpro]及D-脯胺酸[Dpro、(dP)、p]。每種可能性代表一個獨立實施例。

絲胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：(2R ,3S )-3-苯基異絲胺酸、D-環絲胺酸、L-異絲胺酸、DL-異絲胺酸、DL-3-苯基絲胺酸、L-β-高絲胺酸、D-高絲胺酸、D-高絲胺酸、L-3-高絲胺酸、L-高絲胺酸、L-α-甲基絲胺酸[Mser]、D-α-甲基絲胺酸[Dmser]、L-N-甲基絲胺酸[Nmser]、D-N-甲基絲胺酸[Dnmser]、D-絲胺酸[Dser、(dS)、s]、N-(羥基甲基)甘胺酸[Nser]及磷酸絲胺酸[pSer]。每種可能性代表一個獨立實施例。

蘇胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：L-別 -蘇胺酸、D-甲狀腺素、L-β-高蘇胺酸、L-α-甲基蘇胺酸[Mthr]、D-α-甲基蘇胺酸[Dmthr]、L-N-甲基蘇胺酸[Nmthr]、D-N-甲基蘇胺酸[Dnmthr]、D-蘇胺酸[Dthr、(dT)、t]、N-(1-羥基乙基)甘胺酸[Nthr]及磷酸蘇胺酸[pThr]。每種可能性代表一個獨立實施例。

色胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：5-氟-L-色胺酸、5-氟-DL-色胺酸、5-羥基-L-色胺酸、5-甲氧基-DL-色胺酸、L-相思子鹼、5-甲基-DL-色胺酸、H-Tpi-OMe。β-高色胺酸-OMe、L-β-高色胺酸、L-α-甲基色胺酸[Mtrp]、D-α-甲基色胺酸[Dmtrp]、L-N-甲基色胺酸[Nmtrp]、D-N-甲基色胺酸[Dnmtrp]、N-(3-吲哚基乙基)甘胺酸[Nhtrp]、D-色胺酸[Dtrp、(dW)、w]。每種可能性代表一個獨立實施例。

酪胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：3,5二碘酪胺酸（3,5-dITyr）、3,5二溴酪胺酸（3,5-dBTyr）、高酪胺酸、D-酪胺酸、3-胺基-L-酪胺酸、3-胺基-D-酪胺酸、3-碘-L-酪胺酸、3-碘-D-酪胺酸、3-甲氧基-L-酪胺酸、3-甲氧基-D-酪胺酸、L-甲狀腺素、D-甲狀腺素、L-甲狀腺胺酸、D-甲狀腺胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、O-甲基-D-酪胺酸、D-甲狀腺胺酸、O-乙基-L-酪胺酸、O-乙基-D-酪胺酸、3,5,3'-三碘-L-甲狀腺胺酸、3,5,3'-三碘-D-甲狀腺胺酸、3,5-二碘-L-甲狀腺胺酸、3,5-二碘-D-甲狀腺胺酸、D-間酪胺酸、L-間酪胺酸、D-鄰酪胺酸、L-鄰酪胺酸、苯丙胺酸、經取代之苯丙胺酸、N-硝基苯丙胺酸、p-硝基苯丙胺酸、3-氯-Dtyr-oh、Tyr(3,5-diI)、3-氯-L-酪胺酸、Tyr(3-NO₂ )-OH、Tyr(3,5-diI)-OH、N -Me-Tyr-OH、α-甲基-DL-酪胺酸、3-硝基-L-酪胺酸、DL-鄰酪胺酸、β-高酪胺酸-OH、(R )-β-Tyr-OH、(S )-β-Tyr-OH、L-α-甲基酪胺酸[Mtyr]、D-α-甲基酪胺酸[Dmtyr]、L-N-甲基酪胺酸[Nmtyr]、D-N-甲基酪胺酸[Dnmtyr]、D-酪胺酸[Dtyr、(dY)、y]、O-甲基-酪胺酸及磷酸酪胺酸[pTyr]。每種可能性代表一個獨立實施例。

纈胺酸非保守胺基酸之非限制性實例為：3-氟-DL-纈胺酸、4,4,4,4',4',4'-六氟-DL-纈胺酸、D-纈胺酸[Dval、(dV)、v]、N -Me-Val-OH [Nmval]、N -Me-Val-OH、L-α-甲基纈胺酸[Mval]、D-α-甲基纈胺酸[Dmval]、(R )-(+)-α-甲基纈胺酸、(S )-(－)-α-甲基纈胺酸及D-N-甲基纈胺酸[Dnmval]。每種可能性代表一個獨立實施例。

可作為非保守置換取代的其他非天然胺基酸包含：鳥胺酸及其修飾：D-鳥胺酸[Dorn]、L-鳥胺酸[Orn]、DL-鳥胺酸、L-α-甲基鳥胺酸[Morn]、 D-α-甲基鳥胺酸[Dmorn]、L-N-甲基鳥胺酸[Nmorn]、D-N-甲基鳥胺酸[Dnmorn]及N-(3-胺基丙基)甘胺酸[Norn]。每種可能性代表一個獨立實施例。

脂環族胺基酸：L-2,4-二胺基丁酸、L-2,3-二胺基丙酸、N-Me-Aib-OH、(R )-2-(胺基)-5-己炔酸、哌啶-2-甲酸、胺基降冰片烷基-甲酸酯[Norb]、α-胺基丁酸[Abu]、胺基環丙烷-甲酸酯[Cpro]、(順 )-3-胺基雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸、外-順-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、1-胺基-1-環丁烷甲酸、順 - 2-胺基環庚烷甲酸、1-胺基環己烷甲酸、順 -2-胺基環己烷甲酸、反 - 2-胺基環己烷甲酸、順 -6-胺基-3-環己烯-1-甲酸、2-(1-胺基環己基)乙酸、順 -2-胺基-1-環辛烷甲酸、順 -2-胺基-3-環辛烯-1-甲酸、(1R ,2S )-(－)-2-胺基-1-環戊烷甲酸、(1S ,2R )-(+)-2-胺基-1-環戊烷甲酸、順 -2-胺基-1-環戊烷甲酸、2-(1-胺基環戊基)乙酸、順 -2-胺基-2-甲基環己烷甲酸、順 -2-胺基-2-甲基環戊烷甲酸、3-胺基-3-(4-硝基苯基)丙酸、3-氮雜環丁烷甲酸、amchc-oh、1-胺基環丁烷甲酸、1-(胺基)環己烷甲酸、順 -2-(胺基)-環己烷甲酸、反 - 2-(胺基)-環己烷甲酸、順 -4-(胺基)環己烷甲酸、反 - 4-(胺基)環己烷甲酸、(±)-順 -2-(胺基)-3-環己烯-1-甲酸、(±)-順 -6-(胺基)-3-環己烯-1-甲酸、2-(1-胺基環己基)乙酸、順 -[4-(胺基)環己基]乙酸、1-(胺基)環戊烷甲酸、(±)-順 -2-(胺基)環戊烷甲酸、(1R,4S)-(+)-4-(胺基)-2-環戊烯-1-甲酸、(±)-順 -2-(胺基)-3-環戊烯-1-甲酸、2-(1-胺基環戊基)乙酸、1-(胺基)環丙烷甲酸、1-胺基環丙烷甲酸乙酯、1,2-反-achec-oh、1-(胺基)環丁烷甲酸、1-(胺基)環己烷甲酸、順 -2-(胺基)-環己烷甲酸、反 - 2-(胺基)環己烷甲酸、順 -4-(胺基)環己烷甲酸、反 - 4-(胺基)環己烷甲酸、順 -[4-(胺基)環己基]乙酸、1-(胺基)環戊烷甲酸、(1R ,4S )-(+)-4-(胺基)-2-環戊烯-1-甲酸、(1S ,4R )-(－)-4-(胺基)-2-環戊烯-1-甲酸、1-(胺基)環丙烷甲酸、反 - 4-(胺基甲基)環己烷甲酸、β-Dab-OH、3-胺基-3-(3-溴苯基)丙酸、3-胺基丁酸、順 -2-胺基-3-環戊烯-1-甲酸、DL-3-胺基異丁酸、(R )-3-胺基-2-苯基丙酸、(±)-3-(胺基)-4-(4-聯苯yl)丁酸、順 -3-(胺基)環己烷甲酸、(1S ,3R )-(+)-3-(胺基)環戊烷甲酸、(2R ,3R )-3-(胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸、(2S ,3R )-3-(胺基)-2-羥基-4-苯基丁酸、2-(胺基甲基)苯基乙酸、(R )-3-( 胺基)-2-甲基丙酸、(S )-3-(胺基)-2-甲基丙酸、(R )-3-(胺基)-4-(2-萘基)丁酸、(S )-3-(胺基)-4-(2-萘基)丁酸、(R )-3-(胺基)-5-苯基戊酸、(R )-3-(胺基)-2-苯基丙酸、乙基 3-(苯甲基胺基)丙酸酯、順 -3-(胺基)環己烷甲酸、(S )-3-(胺基)-5-己烯酸、(R )-3-(胺基)-2-甲基丙酸、(S )-3-(胺基)-2-甲基丙酸、(R )-3-(胺基)-4-(2-萘基)丁酸、(S )-3-(胺基)-4-(2-萘基)丁酸、(R )-(－)-吡咯啶-3-甲酸、(S)-(+)-吡咯啶-3-甲酸、N-甲基-γ-胺基丁酸酯[Nmgabu]、γ-胺基丁酸[Gabu]、N-甲基-α-胺基-α-甲基丁酸酯[Nmaabu]、α-胺基-α-甲基丁酸酯[Aabu]、N-甲基-α-胺基異丁酸酯[Nmaib]、α-胺基異丁酸[Aib]、α-甲基-y-胺基丁酸酯[Mgabu]。每種可能性代表一個獨立實施例。

苯基甘胺酸及其修飾：Phg-OH、D-Phg-OH、2-(哌𠯤基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸、2-(哌𠯤基)-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(4-(哌𠯤基))-2-(3-氟苯基)乙酸、2-(4-(哌𠯤基))-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(4-(哌𠯤基))-2-(3-吡啶基)乙酸、2-(4-(哌𠯤基))-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸、L-(+)-2-氯苯基甘胺酸、(±)-2-氯苯基甘胺酸、(±)-4-氯苯基甘胺酸、(R )-(－)-2-(2,5-二氫苯基)甘胺酸、(R )-(－)-N -(3,5-二硝基苯甲醯基)-α-苯基甘胺酸、(S )-(+)-N -(3,5-二硝基苯甲醯基)-α-苯基甘胺酸、2,2-二苯基甘胺酸、2-氟-DL-α-苯基甘胺酸、4-氟-D-α-苯基甘胺酸、4-羥基-D-苯基甘胺酸、4-羥基-L-苯基甘胺酸、2-苯基甘胺酸、D-(－)-α-苯基甘胺酸、D-(－)-α-苯基甘胺酸、DL-α-苯基甘胺酸、L-(+)-α-苯基甘胺酸、N -苯基甘胺酸、(R )-(－)-2-苯基甘胺酸甲酯、(S )-(+)-2-苯基甘胺酸甲酯、2-苯基胺基乙腈鹽酸鹽、α-苯基胺基乙腈、3-(三氟甲基)-DL-苯基甘胺酸及4-(三氟甲基)-L-苯基甘胺酸。每種可能性代表一個獨立實施例。

青黴胺及其修飾：N-乙醯基-D-青黴胺、D-青黴胺、L-青黴胺[Pen]、DL-青黴胺。α-甲基青黴胺[Mpen]、N-甲基青黴胺[Nmpen]。每種可能性代表一個獨立實施例。

β-高吡咯啶。每種可能性代表一個獨立實施例。

芳族胺基酸：3-乙醯胺基苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-乙醯胺基-2-甲基苯甲酸、N -乙醯基鄰胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸鹽酸鹽、4-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、2-胺基二苯甲酮-2'-甲酸、2-胺基-4-溴苯甲酸、2-胺基-5-溴苯甲酸、3-胺基-2-溴苯甲酸、3-胺基-4-溴苯甲酸、3-胺基-5-溴苯甲酸、4-胺基-3-溴苯甲酸、5-胺基-2-溴苯甲酸、2-胺基-3-溴-5-甲基苯甲酸、2-胺基-3-氯苯甲酸、2-胺基-4-氯苯甲酸、2-胺基-5-氯苯甲酸、2-胺基-5-氯苯甲酸、2-胺基-6-氯苯甲酸、3-胺基-2-氯苯甲酸、3-胺基-4-氯苯甲酸、4-胺基-2-氯苯甲酸、4-胺基-3-氯苯甲酸、5-胺基-2-氯苯甲酸、5-胺基-2-氯苯甲酸、4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸、2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲酸、3-胺基-2,5-二氯苯甲酸、4-胺基-3,5-二氯苯甲酸、2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸、4-(2-胺基乙基)苯甲酸鹽酸鹽、2-胺基-4-氟苯甲酸、2-胺基-5-氟苯甲酸、2-胺基-6-氟苯甲酸、4-胺基-2-氟苯甲酸、2-胺基-5-羥基苯甲酸、3-胺基-4-羥基苯甲酸、4-胺基-3-羥基苯甲酸、2-胺基-5-碘苯甲酸、5-胺基間苯二甲酸、2-胺基-3-甲氧基苯甲酸、2-胺基-4-甲氧基苯甲酸、2-胺基-5-甲氧基苯甲酸、3-胺基-2-甲氧基苯甲酸、3-胺基-4-甲氧基苯甲酸、3-胺基-5-甲氧基苯甲酸、4-胺基-2-甲氧基苯甲酸、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸、5-胺基-2-甲氧基苯甲酸、2-胺基-3-甲基苯甲酸、2-胺基-5-甲基苯甲酸、2-胺基-6-甲基苯甲酸、3-(胺基甲基)苯甲酸、3-胺基-2-甲基苯甲酸、3-胺基-4-甲基苯甲酸、4-(胺基甲基)苯甲酸、4-胺基-2-甲基苯甲酸、4-胺基-3-甲基苯甲酸、5-胺基-2-甲基苯甲酸、3-胺基-2-萘甲酸、6-胺基-2-萘甲酸、2-胺基-3-硝基苯甲酸、2-胺基-5-硝基苯甲酸、2-胺基-5-硝基苯甲酸、4-胺基-3-硝基苯甲酸、5-胺基-2-硝基苯甲酸、3-(4-胺基苯基)丙酸、3-胺基鄰苯二甲酸、4-胺基鄰苯二甲酸、3-胺基水楊酸、4-胺基水楊酸、5-胺基水楊酸、5-胺基水楊酸、2-胺基對苯二甲酸、2-胺基-3,4,5,6-四氟苯甲酸、4-胺基-2,3,5,6-四氟苯甲酸、(R )-2-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸、(S )-2-胺基-1,2,3,4-四氫-2-萘甲酸、2-胺基-3-(三氟甲基)苯甲酸、2-胺基-3-(三氟甲基)苯甲酸、3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸、5-胺基-2,4,6-三碘間苯二甲酸、2-胺基-3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯胺基苯基乙酸、2-Abz-OH、3-Abz-OH、4-Abz-OH、2-(胺基甲基)苯甲酸、3-(胺基甲基)苯甲酸、4-(胺基甲基)苯甲酸、2-胺基苯甲酸第三丁酯、3-胺基苯甲酸第三丁酯、4-胺基苯甲酸第三丁酯、4-(丁基胺基)苯甲酸、2,3-二胺基苯甲酸、3,4-二胺基苯甲酸、3,5-二胺基苯甲酸、3,5-二胺基苯甲酸、3,5-二氯鄰胺基苯甲酸、4-(二乙基胺基)苯甲酸、4,5-二氟鄰胺基苯甲酸、4-(二甲基胺基)苯甲酸、4-(二甲基胺基)苯甲酸、3,5-二甲基鄰胺基苯甲酸、5-氟-2-甲氧基苯甲酸、2-Abz-OH、3-Abz-OH、4-Abz-OH、3-(胺基甲基)苯甲酸、4-(胺基甲基)苯甲酸、4-(2-肼基)苯甲酸、3-羥基鄰胺基苯甲酸、3-羥基鄰胺基苯甲酸、3-胺基苯甲酸甲酯、3-(甲基胺基)苯甲酸、4-(甲基胺基)苯甲酸、2-胺基-4-氯苯甲酸甲酯、2-胺基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯、4-硝基鄰胺基苯甲酸、N -苯基鄰胺基苯甲酸、N -苯基鄰胺基苯甲酸及4-胺基水楊酸鈉。每種可能性代表一個獨立實施例。

其他胺基酸：(S )-α-胺基-γ-丁內酯、DL-2-胺基辛酸、7-胺基頭孢烷酸、4-胺基肉桂酸、(S )-(+)-α-胺基環己烷丙酸、(R )-胺基-(4-羥基苯基)乙酸甲酯、5-胺基乙醯丙酸、4-胺基-菸鹼酸、3-胺基苯基乙酸、4-胺基苯基乙酸、2-胺基-2-苯基丁酸、4-(4-胺基苯基)丁酸、2-(4-胺基苯硫基)乙酸、DL-α-胺基-2-噻吩乙酸、5-胺基戊酸、8-苯甲基(S)-2-胺基辛二酸酯、4-(胺基)-1-甲基吡咯-2-甲酸、4-(胺基)四氫硫代哌喃-4-甲酸、(1R ,3S ,4S )-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸、L-氮雜環丁烷-2-甲酸、氮雜環丁烷-3-甲酸、4-(胺基)哌啶-4-甲酸、二胺基乙酸、Inp-OH、(R )-Nip-OH、(S )-4-側氧基哌啶-2-甲酸、2-(4-哌𠯤基)-2-(4-氟苯基)乙酸、2-(4-哌𠯤基)-2-苯基乙酸、4-哌啶乙醛、4-哌啶基乙酸、(－)-L-硫代脯胺酸、Tle-OH、3-哌啶甲酸、L-(+)-刀豆胺酸、(±)-肉鹼、氮芥苯丁酸、2,6-二胺基庚二酸、內消旋 -2,3-二胺基琥珀酸、4-(二甲基胺基)肉桂酸、4-(二甲基胺基)苯基乙酸、(S )-N -Boc-哌啶-3-甲酸乙酯、哌𠯤基乙酸乙酯、4-[2-(胺基)乙基]哌𠯤-1-基乙酸、(R )-4-(胺基)-5-苯基戊酸、(S )-氮雜環丁烷-2-甲酸、氮雜環丁烷-3-甲酸、丙種檳榔鹼、Inp-OH、(R )-Nip-OH、DL-Nip-OH、4-苯基-哌啶-4-甲酸、1-哌𠯤乙酸、4-哌啶乙酸、(R )-哌啶-2-甲酸、(S )-哌啶-2-甲酸、(S )-1,2,3,4-四氫去甲哈爾滿-3-甲酸、Tic-OH、D-Tic-OH、亞胺基二乙酸、吲哚啉-2-甲酸、DL-犬尿胺酸、L-氮丙啶-2-甲酸酯、4-胺基丁酸甲酯、(S )-2-哌𠯤甲酸、2-(1-哌𠯤基)乙酸、(R )-(-)-3-哌啶甲酸、2-吡咯啶酮-5-甲酸、(R )-(+)-2-吡咯啶酮-5-甲酸、(R )-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸、(S )-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸、L-4-噻唑啶甲酸、(4R )-(－)-2-硫酮基-4-噻唑啶甲酸、肼基乙酸及3,3',5-三碘-L-甲狀腺胺酸。每種可能性代表一個獨立實施例。

本揭示提供包括肽模擬化合物之肽，該等肽模擬化合物具有進一步改善之穩定性及細胞滲透性特性。一些實施例包括根據SEQ ID NO: 1-82中的任一個之肽，其中該肽內多個肽鍵（-CO-NH-）中的一個可例如經以下取代：N-甲基化醯胺鍵（-N(CH₃ )-CO-）；酯鍵（-C(=O)-O-）；酮基亞甲基鍵（-CO-CH₂ -）；亞磺醯基亞甲基鍵（-S(=O)-CH₂ -）；α-氮雜鍵（-NH-N(R)-CO-），其中R係任何烷基（例如甲基）；胺鍵（-CH₂ -NH-）；硫醚鍵（-CH₂ -S-）；伸乙基鍵（-CH₂ -CH₂ -）；羥基伸乙基鍵（-CH(OH)-CH₂ -）；硫代醯胺鍵（-CS-NH-）；烯係雙鍵（-CH=CH-）；經氟化之烯係雙鍵（-CF=CH-）；或逆醯胺鍵（-NH-CO-）；肽衍生物（-N(R^x )-CH₂ -CO-），其中R^x 係天然地存在於碳原子上的「正常」側鏈。此等修飾可出現在沿肽鏈之任一鍵處且甚至同時出現在若干（2-3）個鍵處。

一些實施例之肽較佳以線性形式使用，不過，應瞭解，在環化不嚴重干擾肽特徵的情況下，該肽之環狀形式亦可使用且被視作實施例。

根據一些實施例，共軛物包括與用於延長半衰期或增加細胞滲透之部分共軛的本文所描述之肽及類似物中的任一個。舉例而言，半衰期延長部分可為肽或蛋白質，且該共軛物係融合蛋白或嵌合多肽。替代地，該半衰期延長部分可為聚合物，例如聚乙二醇。此外，本揭示提供二聚體及多聚體，其包括本文所描述之肽及類似物中的任一個。

此項技術中已知用於主動地或被動地促進或增強細胞中肽之滲透性的任何部分均可用於與肽核心共軛。非限制性實例包含：疏水性部分，諸如脂肪酸、類固醇及大體積之芳族或脂族化合物；可具有細胞膜受體或載劑之部分，諸如類固醇、維生素及糖、天然及非天然胺基酸及轉運蛋白肽。根據一較佳實施例，疏水性部分係脂質部分或胺基酸部分。滲透性增強部分可直接或經由間隔子或連接子連接至肽部分中之任何位置，較佳地連接至肽部分之胺基末端。疏水性部分可較佳地包括脂質部分或胺基酸部分。根據一個特定實施例，疏水性部分係選自由以下組成之群組：磷脂、類固醇、神經鞘胺醇、神經醯胺、辛基甘胺酸、2-環己基丙胺酸、苯甲醯基苯丙胺酸、丙醯基（C₃ ）；丁醯基（C₄ ）；戊醯基（C₅ ）；己醯基（C₆ ）；庚醯基（C₇ ）；辛醯基（C₈ ）；壬醯基（C₉ ）；癸醯基（C₁₀ ）；十一醯基（C_n ）；月桂醯基（C₁₂ ）；十三醯基（C₁₃ ）；肉豆蔻醯基（C₁₄ ）；十五醯基（C₁₅ ）；軟脂醯基（C₁₆ ）；植烷醯基（(CH₃ )₄ ）；十七醯基（C₁₆ ）；硬脂醯基（C₁₈ ）；十九醯基（C₁₉ ）；花生醯基（C₂₀ ）；二十一醯基（C₂₁ ）；山崳醯基（C₂₂ ）；二十三醯基（C₂₃ ）；及二十四醯基（C₂₄ ）；其中該疏水性部分經醯胺鍵、硫氫基、胺、醇、酚基或碳-碳鍵附接至該嵌合多肽。可使用之脂質部分的其他實例包含：Lipofectamine、Transfectace、Transfectam、Cytofectin、DMRIE、DLRIE、GAP-DLRIE、DOTAP、DOPE、DMEAP、DODMP、DOPC、DDAB、DOSPA、EDLPC、EDMPC、DPH、TMADPH、CTAB、離胺醯基-PE、DC-Cho、-丙胺醯基膽固醇；DCGS、DPPES、DCPE、DMAP、DMPE、DOGS、DOHME、DPEPC、Pluronic、Tween、BRIJ、縮醛磷脂（plasmalogen）、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、甘油-3-乙基磷脂醯膽鹼、二甲基銨丙烷、三甲基銨丙烷,二乙基銨丙烷、三乙基銨丙烷、溴化二甲基雙十八烷基銨、鞘脂、鞘磷脂、溶血脂質（lysolipid）、糖脂、腦硫脂、鞘糖脂、膽固醇、膽固醇酯、膽固醇鹽、油、N-琥珀醯基二油醯基磷脂醯乙醇胺、1,2-二油醯基-甘油、1,3-二棕櫚醯基-2-琥珀醯基甘油、1,2-二棕櫚醯基-3-琥珀醯基甘油、l-十六烷基-2-棕櫚醯基甘油磷脂醯乙醇胺、棕櫚醯基高半胱胺酸、N,N'-雙 (十二烷基胺基羰基亞甲基)-N,N'-雙((-N,N,N-三甲基銨甲基-胺基羰基亞甲基)乙二胺四碘化物；N,N"-雙(十六烷基胺基羰基亞甲基)-N,N',N"-參((-N,N,N-三甲基銨-乙基胺基羰基亞甲基二伸乙基三胺六碘化物；N,N'-雙(十二烷基胺基羰基亞甲基)-N,N"-雙((-N,N,N-三甲基銨乙基胺基羰基亞甲基)伸環己基-l,4-二胺四碘化物；l,7,7-肆((N,N,N,N-四甲基銨甲基胺基-羰基亞甲基)-3-十六烷基胺基羰基-亞甲基-l,3,7-三氮雜庚烷七碘化物；N,N,N',N'-肆((N,N,N-三甲基銨-乙基胺基羰基亞甲基)-N'-(1,2-二油醯基甘油-3-磷酸乙醇胺基-羰基亞甲基)二伸乙基三胺四碘化物；二油醯基磷脂醯乙醇胺、脂肪酸、溶血脂質、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇、鞘脂、糖脂、葡萄糖脂、腦硫脂、鞘糖脂、磷脂酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、帶有聚合物之脂質、帶有磺化醣之脂質、膽固醇、生育酚半琥珀酸酯、具有醚連接之脂肪酸的脂質、具有酯連接之脂肪酸的脂質、聚合脂質、二乙醯基磷酸酯、硬脂胺、心磷脂、具有6-8個碳長度之脂肪酸的磷脂、具有不對稱醯基鏈之磷脂、6-(5-膽固烯-3b-基氧基)-l-硫代-b-D-哌喃半乳糖苷、二半乳糖基甘油二酯、6-(5-膽固烯-3b-基氧基)己基-6-胺基-6-去氧-l-硫代-b-D-哌喃半乳糖苷、6-(5-膽固烯-3b-基氧基)己基-6-胺基-6-去氧-l-硫代-a-D-哌喃甘露糖苷、12-(((7'-二乙基胺基-香豆素-3-基)羰基)甲基胺基)-十八烷酸；N-[12-(((7'-二乙基胺基香豆素-3-基)羰基)甲基-胺基)十八烷醯基]-2-胺基棕櫚酸；膽固醇基)4'-三甲基-銨基)丁酸酯；N-琥珀醯基二油醯基-磷脂醯乙醇胺；1,2-二油醯基-甘油；1,2-二棕櫚醯基-3-琥珀醯基-甘油；1,3-二棕櫚醯基-2-琥珀醯基甘油、l-十六烷基-2-棕櫚醯基甘油-磷酸乙醇胺及棕櫚醯基高半胱胺酸。

本文中所揭示之肽可與一個或多個部分共軛，由此產生共軛物以發揮前藥作用。舉例而言，美國專利第8969288號及美國公開案20160058881中所描述之N-胺基酸相關部分可與本文中所揭示之肽共軛且此類共軛物包含在本揭示中。

根據一些實施例，肽可附接（共價或非共價附接）至滲透劑。如本文所使用，短語「滲透劑」係指增強任何所附接肽跨細胞膜移位之試劑。典型地，基於肽之滲透劑具有含高相對豐度的諸如離胺酸或精胺酸之類帶正電胺基酸的胺基酸組成，或具有含交替模式之極性/帶電胺基酸與非極性疏水性胺基酸的序列。藉助於非限制性實例，可使用細胞滲透肽（CPP）序列以增強細胞內滲透。CPP可包含HIV TAT蛋白質之蛋白質轉導域（PTD）的短形式及長形式，諸如YARAAARQARA（SEQ ID NO: 83）、YGRKKRR（SEQ ID NO: 84）、YGRKKRRQRRR（SEQ ID NO: 85）或RRQRR（SEQ ID NO: 86）]。然而，本揭示不限於此，且如本領域中熟習此項技術者所知，任何適合的滲透劑均可使用。增強細胞滲透之另一種方法係經由N-末端肉豆蔻醯化。在此蛋白質修飾中，肉豆蔻醯基（衍生自肉豆蔻酸）係經由醯胺鍵共價附接至肽之N末端胺基酸的α-胺基。

根據一些實施例，該肽經修飾以包含持續時間增強部分。持續時間增強部分可為水溶性聚合物、或長鏈脂族基團。在一些實施例中，複數個持續時間增強部分可附接至肽，在此情況下，連接至每個持續時間增強部分之每個連接子獨立地選自本文所描述之連接子。

根據一些實施例，肽之胺基末端經修飾，例如經醯化。根據額外實施例，羧基末端經修飾，例如，其可經醯化、醯胺化、還原或酯化。根據一些實施例，該肽包括醯化胺基酸（例如非編碼之醯化胺基酸（例如包括醯基之胺基酸，該醯基係天然存在之胺基酸非原生的））。根據一個實施例，該肽包括醯基，其經由酯、硫酯或醯胺鍵聯附接至該肽，以達到延長循環半衰期及/或延遲作用起始及/或延長作用持續時間及/或改善對蛋白酶之抗性的目的。醯化可在該肽內之任何位置（例如在C末端處之胺基酸）處進行，條件是保持該活性，若活性未增強的話。在一些實施例中，肽可在連接親水性部分之相同胺基酸位置處或在不同胺基酸位置處醯化。醯基可直接共價連接至該肽之胺基酸，或經由間隔子間接地共價連接至該肽之胺基酸，其中間隔子係定位於該肽之胺基酸與醯基之間。

在特定態樣中，該肽藉由對該肽中胺基酸側鏈之胺、羥基或硫醇直接醯化進行修飾以包括醯基。就此而言，醯化肽可包括SEQ ID NO: 1-82中的任一個之胺基酸序列，或其包括本文所描述之胺基酸修飾中之一個或多個的經修飾之胺基酸序列。

在一些實施例中，該肽包括在類似物與醯基之間的間隔子。在一些實施例中，該肽共價結合至間隔子，該間隔子共價結合至醯基。在一些實施例中，間隔子係包括側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸，或包括含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的二肽或三肽。間隔子附接之胺基酸可為包括允許鍵聯至間隔子之部分的任何胺基酸（例如單或雙α-取代之胺基酸）。舉例而言，包括側鏈NH₂ 、-OH或-COOH之胺基酸(例如Lys、Orn、Ser、Asp或Glu)係適合的。在一些實施例中，間隔子係包括側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸，或包括含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的二肽或三肽。當醯化經由間隔子之胺基發生時，醯化可經由胺基酸之α胺或側鏈胺發生。在α胺經醯化之情況下，間隔子之胺基酸可為任何胺基酸。舉例而言，間隔子之胺基酸可為疏水性胺基酸，例如Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸。替代地，間隔子之胺基酸可為酸性殘基，例如Asp、Glu、高麩胺酸、高氧化半胱胺酸、氧化半胱胺酸、γ-麩胺酸。在間隔子之胺基酸的側鏈胺經醯化之情況下，間隔子之胺基酸係包括側鏈胺之胺基酸。在此情況下，間隔子之胺基酸的α胺與側鏈胺均可經醯化，由此使肽經二醯化實施例包含此類二醯化之分子。當醯化經由間隔子之羥基發生時，該胺基酸或二肽或三肽之一個胺基酸可為Ser。當醯化經由間隔子之硫醇基發生時，該胺基酸或二肽或三肽之一個胺基酸可為Cys。在一些實施例中，間隔子係親水性雙官能間隔子。在某些實施例中，親水性雙官能間隔子包括兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、羥基、硫醇及羧基，或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔子包括羥基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔子包括胺基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔子包括硫醇基及羧酸酯基。

在一個特定實施例中，間隔子包括胺基聚(烷氧基)羧酸酯。就此而言，間隔子可包括例如NH₂ (CH₂ CH₂ O)_n (CH₂ )_m COOH，其中m係1至6之任何整數且n係2至12之任何整數，諸如8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可購自Peptides International, Inc.（肯塔基州路易斯維爾（Louisville, Ky.））。在一些實施例中，間隔子係疏水性雙官能間隔子。疏水性雙官能間隔子係此項技術中已知的。參見例如《生物共軛技術（Bioconjugate Techniques ）》, G. T. Hermanson (Academic Press, 加利福尼亞州聖地亞哥（San Diego, Calif.）, 1996)，其以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，疏水性雙官能間隔子包括兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、羥基、硫醇及羧基，或其任何組合。在某些實施例中，疏水性雙官能間隔子包括羥基及羧酸酯基。在其他實施例中，疏水性雙官能間隔子包括胺基及羧酸酯基。在其他實施例中，疏水性雙官能間隔子包括硫醇基及羧酸酯基。包括羧酸酯基及羥基或硫醇基之適合疏水性雙官能間隔子係此項技術中已知的且包含例如8-羥基辛酸及8-巰基辛酸。在一些實施例中，雙官能間隔子不為在羧酸酯基之間包括1-7個碳原子之未分支亞甲基的二羧酸。在一些實施例中，雙官能間隔子係在羧酸酯基之間包括1-7個碳原子之未分支亞甲基的二羧酸。在特定實施例中，間隔子（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔子或疏水性雙官能間隔子）係3至10個原子（例如6至10個原子（例如6、7、8、9或10個原子）長度。在更具體之實施例中，間隔子係約3至10個原子（例如6至10個原子）長度且醯基係C₁₂ 至C₁₈ 脂肪醯基，例如C₁₄ 脂肪醯基、C₁₆ 脂肪醯基，由此使間隔子及醯基之總長度係14至28個原子，例如約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28個原子。在一些實施例中，間隔子及醯基之長度係17至28個（例如19至26個、19至21個）原子。根據某些前述實施例，雙官能間隔子可為合成或天然存在之胺基酸（包含但不限於本文所描述之胺基酸中的任一個），其包括3至10個原子長度之胺基酸主鏈（例如6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸）。或者，間隔子可為具有長度為3至10個原子（例如6至10個原子）之肽主鏈的二肽或三肽間隔子。該二肽或三肽間隔子之每個胺基酸可與該二肽或三肽之其他胺基酸相同或不同，且可獨立地選自由以下組成之群組：天然存在或編碼及/或非編碼或非天然存在之胺基酸，包含例如天然存在之胺基酸（Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、Ile、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr）之D或L異構體中的任一種，或選自由以下組成之群組的非天然存在或非編碼之胺基酸之任何D或L異構體：β-丙胺酸（β-Ala）、N-α-甲基-丙胺酸（Me-Ala）、胺基丁酸（Abu）、γ-胺基丁酸（7-Abu）、胺基己酸（ε-Ahx）、胺基異丁酸（Aib）、胺基甲基吡咯甲酸、胺基哌啶甲酸、胺基絲胺酸（Ams）、胺基四氫哌喃-4-甲酸、精胺酸N-甲氧基-N-甲基醯胺、β-天冬胺酸（β-Asp）、氮雜環丁烷甲酸、3-(2-苯并噻唑基)丙胺酸、α-第三丁基甘胺酸、2-胺基-5-脲基-正戊酸（瓜胺酸、Cit）、β-環己基丙胺酸（Cha）、乙醯胺基甲基-半胱胺酸、二胺基丁酸（Dab）、二胺基丙酸（Dpr）、二羥基苯丙胺酸（DOPA）、二甲基噻唑啶（DMTA）、γ-麩胺酸（γ-Glu）、高絲胺酸（Hse）、羥基脯胺酸（Hyp）、異白胺酸N-甲氧基-N-甲基醯胺、甲基-異白胺酸（MeIle）、異哌啶甲酸（Isn）、甲基-白胺酸（MeLeu）、甲基-離胺酸、二甲基-離胺酸、三甲基-離胺酸、甲橋脯胺酸、甲硫胺酸-亞碸（Met(O)）、甲硫胺酸-碸（Met(O₂ )）、正白胺酸（Nle）、甲基-正白胺酸（Me-Nle）、正纈胺酸（Nva）、鳥胺酸（Orn）、對胺基苯甲酸（PABA）、青黴胺（Pen）、甲基苯丙胺酸（MePhe）、4-氯苯丙胺酸（Phe(4-Cl)）、4-氟苯丙胺酸（Phe(4-F)）、4-硝基苯丙胺酸（Phe(4-NO₂ )）、4-氰基苯丙胺酸（(Phe(4-CN)）、苯基甘胺酸（Phg）、哌啶基丙胺酸、哌啶基甘胺酸、3,4-脫氫脯胺酸、吡咯啶基丙胺酸、肌胺酸（Sar）、硒代半胱胺酸（Sec）、O-苯甲基-磷酸絲胺酸、4-胺基-3-羥基-6-甲基庚酸（Sta）、4-胺基-5-環己基-3-羥基戊酸（ACHPA）、4-胺基-3-羥基-5-苯基戊酸（AHPPA）、1,2,3,4,-四氫-異喹啉-3-甲酸（Tic）、四氫哌喃甘胺酸、噻吩基丙胺酸（Thi）、O-苯甲基-磷酸酪胺酸、O-磷酸酪胺酸、甲氧基酪胺酸、乙氧基酪胺酸、O-(雙-二甲基胺基-膦醯基)-酪胺酸、酪胺酸硫酸酯四丁基胺、甲基-纈胺酸（MeVal）及烷基化3-巰基丙酸。在一些實施例中，間隔子包括總體負電荷，例如包括一或兩個帶負電之胺基酸。在一些實施例中，二肽不為具有通式結構A-B之二肽中的任一種，其中A選自由以下組成之群組：Gly、Gln、Ala、Arg、Asp、Asn、Ile、Leu、Val、Phe及Pro，其中B選自由以下組成之群組：Lys、His、Trp。在一些實施例中，二肽間隔子係選自由以下組成之群組：Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁酸-γ-胺基丁酸、Glu-Glu及γ-Glu-γ-Glu。

經由胺、羥基及硫醇進行肽醯化之適合方法係此項技術中已知的。參見例如Miller, 《生物化學與生物物理研究通訊（Biochem Biophys Res Commun ）》218: 377-382(1996)；Shimohigashi及Stammer, 《國際肽與蛋白質研究雜誌（Int J Pept Protein Res ）》19: 54-62(1982)；以及Previero等人, 《生物化學與生物物理學學報（Biochim Biophys Acta ）》263: 7-13(1972)（關於經由羥基醯化之方法）；以及San及Silvius, 《肽研究雜誌（J Pept Res ）》66: 169-180(2005)（關於經由硫醇醯化之方法）；《生物共軛化學（Bioconjugate Chem.）》「蛋白質之化學修飾：歷史及應用（Chemical Modifications of Proteins: History and Applications）」第1、2-12頁(1990)；Hashimoto等人, 《藥學研究（Pharmaceutical Res.）》「胰島素之棕櫚醯基衍生物的合成及其生物活性（Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity）」, 第6卷, 第2期, 第171-176頁(1989)。醯化胺基酸之醯基可具有任何大小，例如任何長度之碳鏈，且可為直鏈或分支鏈。在一些特定實施例中，醯基係C₄ 至C₃₀ 脂肪酸。舉例而言，醯基可為以下中的任一個：C₄ 脂肪酸、C₆ 脂肪酸、C₈ 脂肪酸、C₁₀ 脂肪酸、C₁₂ 脂肪酸、C₁₄ 脂肪酸、C₁₆ 脂肪酸、C₁₈ 脂肪酸、C₂₀ 脂肪酸、C₂₂ 脂肪酸、C₂₄ 脂肪酸、C₂₆ 脂肪酸、C₂₈ 脂肪酸或C₃₀ 脂肪酸。在一些實施例中，醯基係C₈ 至C₂₀ 脂肪酸，例如C₁₄ 脂肪酸或C₁₆ 脂肪酸。在一個替代實施例中，醯基係膽汁酸。膽汁酸可為任何適合之膽酸，包含但不限於膽酸（cholic acid）、鵝去氧膽酸、去氧膽酸、石膽酸、牛膽酸、甘膽酸及膽固醇酸。在一些實施例中，肽藉由使肽上之長鏈烷烴醯化而包括醯化胺基酸。在特定態樣中，長鏈烷烴包括胺、羥基或硫醇基（例如十八烷基胺、十四烷醇及十六烷硫醇），其與肽之羧基或其經活化形式反應。該肽之羧基或其經活化形式可為該肽之胺基酸（例如麩胺酸、天冬胺酸）之側鏈的一部分，或可為類似物主鏈之一部分。在某些實施例中，該肽藉由用附接至該肽之間隔子使長鏈烷烴醯化進行修飾以包括醯基。在特定態樣中，長鏈烷烴包括胺、羥基或硫醇基，其與間隔子之羧基或其經活化形式反應。包括羧基或其經活化形式之適合間隔子在本文中有描述且包含例如雙官能間隔子，例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔子及疏水性雙官能間隔子。

如本文所使用，術語羧基之「經活化形式」係指具有通式R(C═O)X之羧基，其中X係脫離基且R係肽或間隔子。舉例而言，羧基之經活化形式可包含但不限於醯基氯化物、酸酐及酯。在一些實施例中，經活化羧基係具有N-羥基琥珀醯亞胺酯（NHS）脫離基之酯。

就長鏈烷烴經肽或間隔子醯化之此等態樣而言，長鏈烷烴可具有任何大小且可包括任何長度之碳鏈。長鏈烷烴可為直鏈或分支鏈的。在某些態樣中，長鏈烷烴係C₄ 至C₃₀ 烷烴。舉例而言，長鏈烷烴可為以下任一種：C₄ 烷烴、C₆ 烷烴、C₈ 烷烴、C₁₀ 烷烴、C₁₂ 烷烴、C₁₄ 烷烴、C₁₆ 烷烴、C₁₈ 烷烴、C₂₀ 烷烴、C₂₂ 烷烴、C₂₄ 烷烴、C₂₆ 烷烴、C₂₈ 烷烴或C₃₀ 烷烴。在一些實施例中，長鏈烷烴包括C₈ 至C₂₀ 烷烴，例如C₁₄ 烷烴、C₁₆ 烷烴或C₁₈ 烷烴。

另外，在一些實施例中，該肽之胺、羥基或硫醇基經膽固醇酸醯化。在一個特定實施例中，該肽經由烷基化脫胺基Cys間隔子，亦即，烷基化3-巰基丙酸間隔子連接至膽固醇酸。烷基化脫胺基Cys間隔子可例如為包括十二甘醇部分之脫胺基-Cys間隔子。

本文所描述之肽可進一步經修飾以包括親水性部分。在一些特定實施例中，親水性部分可包括聚乙二醇（PEG）鏈。親水性部分可經由任何適合方式，諸如本文所描述之方法中的任一種併入。就此而言，醯化肽可具有SEQ ID NO: 1-82中的任一個，包含本文所描述之修飾中的任一個，其中至少一個胺基酸包括醯基且至少一個胺基酸共價鍵結至親水性部分（例如PEG）。在一些實施例中，醯基係經由包括Cys、Lys、Orn、高半胱胺酸或Ac-Phe之間隔子附接，且親水性部分在Cys殘基處或在C末端處併入。

替代地，肽可包括間隔子，其中間隔子經醯化且經修飾以包括親水性部分。適合的間隔子之非限制性實例包含包括選自由以下組成之群組之一個或多個胺基酸的間隔子：Cys、Lys、Orn、高半胱胺酸及Ac-Phe。

根據一些實施例，該肽包括烷基化胺基酸（例如非編碼之烷基化胺基酸（例如包括天然存在之胺基酸非原生之烷基的胺基酸））。烷基化可在肽內任何位置處進行，包含本文中描述為醯化位點之位置中之任一者，包含但不限於胺基酸位置、C末端延伸內之位置處或在C末端處中的任一個，只要保持生物活性即可。烷基可直接共價連接至肽之胺基酸，或經由間隔子間接地共價連接至肽之胺基酸，其中間隔子係定位於肽之胺基酸與烷基之間。該等肽可在連接親水性部分之相同胺基酸位置處或在不同胺基酸位置處烷基化。在特定態樣中，肽可藉由使該等肽中胺基酸之側鏈的胺、羥基或硫醇直接烷基化進行修飾以包括烷基。就這一點而言，烷基化肽可包括至少一個胺基酸經修飾成包括側鏈胺、羥基或硫醇之任何胺基酸的胺基酸序列。在又其他實施例中，包括側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸係雙取代之胺基酸。在一些實施例中，烷基化肽包括在該肽與烷基之間的間隔子。在一些實施例中，該肽共價結合至間隔子，該間隔子共價結合至烷基。在一些示例性實施例中，肽藉由使間隔子之胺、羥基或硫醇烷基化進行修飾以包括烷基，該間隔子附接至胺基酸之側鏈。間隔子附接之胺基酸可為包括允許鍵聯至間隔子之部分的任何胺基酸。舉例而言，包括側鏈NH₂ 、-OH或-COOH之胺基酸(例如Lys、Orn、Ser、Asp或Glu)係適合的。在一些實施例中，間隔子係包括側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸，或包括含側鏈胺、羥基或硫醇之胺基酸的二肽或三肽。當烷基化經由間隔子之胺基發生時，烷基化可經由胺基酸之α胺或側鏈胺發生。在α胺經烷基化之情況下，間隔子之胺基酸可為任何胺基酸。舉例而言，間隔子之胺基酸可為疏水性胺基酸，例如Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Trp、Met、Phe、Tyr、6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸。替代地，間隔子之胺基酸可為酸性殘基，例如Asp及Glu，只要烷基化在酸性殘基之α胺上發生。在間隔子之胺基酸的側鏈胺經烷基化的情況下，間隔子之胺基酸係包括側鏈胺之胺基酸，例如式I之胺基酸（例如Lys或Orn）。在此情況下，間隔子之胺基酸的α胺基側鏈均經烷基化，使得該肽經二烷基化。實施例包含此類二烷基化分子。當烷基化經由間隔子之羥基發生時，胺基酸可為Ser。當烷基化經由間隔子之硫醇基發生時，胺基酸可為Cys。在一些實施例中，間隔子係親水性雙官能間隔子。在某些實施例中，親水性雙官能間隔子包括兩個或兩個以上反應性基團，例如胺、羥基、硫醇及羧基，或其任何組合。在某些實施例中，親水性雙官能間隔子包括羥基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔子包括胺基及羧酸酯基。在其他實施例中，親水性雙官能間隔子包括硫醇基及羧酸酯基。在一個特定實施例中，間隔子包括胺基聚(烷氧基)羧酸酯。就此而言，間隔子可包括例如NH₂ (CH₂ CH₂ O)_n (CH₂ )_m COOH，其中m係1至6之任何整數且n係2至12之任何整數，諸如8-胺基-3,6-二氧雜辛酸，其可購自Peptides International, Inc.（肯塔基州路易斯維爾）。包括羧酸酯基及羥基或硫醇基之適合疏水性雙官能間隔子係此項技術中已知的且包含例如8-羥基辛酸及8-巰基辛酸。在特定實施例中，間隔子（例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔子或疏水性雙官能間隔子）係3至10個原子（例如6至10個原子（例如6、7、8、9或10個原子））長度。在更具體之實施例中，間隔子係約3至10個原子（例如6至10個原子）長度且烷基係C₁₂ 至C₁₈ 烷基，例如C₁₄ 烷基、C₁₆ 烷基，由此使間隔子及醯基之總長度係14至28個原子，例如約14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28個原子。在一些實施例中，間隔子及烷基之長度係17至28個(例如19至26個、19至21個)原子。根據某些前述實施例，雙官能間隔子可為合成或非天然存在或非編碼之胺基酸，其包括3至10個原子長度之胺基酸主鏈（例如6-胺基己酸、5-胺基戊酸、7-胺基庚酸及8-胺基辛酸）。或者，間隔子可為具有長度為3至10個原子（例如6至10個原子）之肽主鏈的二肽或三肽間隔子。二肽或三肽間隔子可由天然存在或編碼及/或非編碼或非天然存在之胺基酸構成，包含例如本文中所教示之胺基酸中的任一個。在一些實施例中，間隔子包括總體負電荷，例如包括一或兩個帶負電之胺基酸。在一些實施例中，二肽間隔子係選自由以下組成之群組：Ala-Ala、β-Ala-β-Ala、Leu-Leu、Pro-Pro、γ-胺基丁酸-γ-胺基丁酸及γ-Glu-γ-Glu。經由胺、羥基及硫醇進行肽烷基化之適合方法係此項技術中已知的。舉例而言，可使用威廉森氏醚合成（Williamson ether synthesis）在肽之羥基與烷基之間形成醚鍵聯。此外，肽與烷基鹵化物之親核取代反應可產生醚、硫醚或胺基鍵聯中之任一個。烷基化肽之烷基可具有任何大小，例如任何長度之碳鏈，且可為直鏈或分支鏈。在一些實施例中，烷基係C₄ 至C₃₀ 烷基。舉例而言，烷基可為以下任一個：C₄ 烷基、C₆ 烷基、C₈ 烷基、C₁₀ 烷基、C₁₂ 烷基、C₁₄ 烷基、C₁₆ 烷基、C₁₈ 烷基、C₂₀ 烷基、C₂₂ 烷基、C₂₄ 烷基、C₂₆ 烷基、C₂₈ 烷基或C₃₀ 烷基。在一些實施例中，烷基係C₈ 至C₂₀ 烷基，例如C₁₄ 烷基或C₁₆ 烷基。在本揭示之一些實施例中，肽包括藉由使親核性長鏈烷烴與肽反應產生的烷基化胺基酸，其中該肽包括適用於親核取代之脫離基。在特定態樣中，長鏈烷烴之親核性基團包括胺、羥基或硫醇基（例如十八烷基胺、十四烷醇及十六烷硫醇）。該肽之脫離基可為胺基酸之側鏈的一部分或可為肽主鏈之一部分。適合脫離基包含例如N-羥基琥珀醯亞胺、鹵素及磺酸酯。在某些實施例中，該肽藉由親核性長鏈烷烴與附接至該肽之間隔子反應進行修飾以包括烷基，其中該間隔子包括脫離基。在特定態樣中，該長鏈烷烴包括胺、羥基或硫醇基。在某些實施例中，包括脫離基之間隔子可為本文所論述之任何間隔子，例如胺基酸、二肽、三肽、親水性雙官能間隔子及疏水性雙官能間隔子，其進一步包括適合脫離基。就長鏈烷烴經肽或間隔子烷基化的本揭示之此等態樣而言，長鏈烷烴可具有任何大小且可包括任何長度之碳鏈。長鏈烷烴可為直鏈或分支鏈的。在某些態樣中，長鏈烷烴係C₄ 至C₃₀ 烷烴。舉例而言，長鏈烷烴可為以下任一種：C₄ 烷烴、C₆ 烷烴、C₈ 烷烴、C₁₀ 烷烴、C₁₂ 烷烴、C₁₄ 烷烴、C₁₆ 烷烴、C₁₈ 烷烴、C₂₀ 烷烴、C₂₂ 烷烴、C₂₄ 烷烴、C₂₆ 烷烴、C₂₈ 烷烴或C₃₀ 烷烴。在一些實施例中，長鏈烷烴包括C₈ 至C₂₀ 烷烴，例如C₁₄ 烷烴、C₁₆ 烷烴或C₁₈ 烷烴。此外，在一些實施例中，烷基化可在肽與膽固醇部分之間發生。舉例而言，膽固醇之羥基可置換長鏈烷烴上之脫離基以形成膽固醇-肽產物。本文所描述之烷基化肽可進一步修飾以包括親水性部分。在一些特定實施例中，親水性部分可包括聚乙二醇（PEG）鏈。親水性部分可經由任何適合方式，諸如本文所描述之方法中的任一種併入。或者，烷基化肽可包括間隔子，其中間隔子經烷基化且經修飾以包括親水性部分。適合間隔子之非限制性實例包括含選自由以下組成之群組之一或多個胺基酸的間隔子：Cys、Lys、Orn、高半胱胺酸及Ac-Phe。

在一些實施例中，該肽在1位或2位處、或在1位及2位處包括實現肽對肽酶裂解之抗性的胺基酸。在一些實施例中，該肽在1位包括選自由以下組成之群組的胺基酸：D-組胺酸、脫胺基組胺酸、羥基-組胺酸、乙醯基-組胺酸、高組胺酸、N-甲基組胺酸、α-甲基組胺酸、咪唑乙酸或α,α-二甲基咪唑乙酸（DMIA）。在一些實施例中，該肽在2位處包括選自由以下組成之群組的胺基酸：D-絲胺酸、D-丙胺酸、纈胺酸、甘胺酸、N-甲基絲胺酸、N-甲基丙胺酸或α胺基異丁酸。在一些實施例中，該肽在2位處包括實現肽對肽酶之抗性的胺基酸且實現肽對肽酶之抗性的胺基酸不為D-絲胺酸。在一些實施例中，此共價鍵係除內醯胺橋外的分子內橋。舉例而言，適合共價鍵結方法包含以下任一種或多種：烯烴複分解、基於羊毛硫胺酸之環化、二硫橋鍵或經修飾之含硫橋形成、使用α,ω-二胺基烷烴係鏈、形成金屬-原子橋及使肽環化之其他方式。

在一些實施例中，肽藉由胺基酸取代及/或添加修飾，該等胺基酸取代及/或添加將帶電胺基酸引入類似物之C末端部分中。在一些實施例中，此類修飾增強穩定性及溶解性。如本文所使用，術語「帶電胺基酸」或「帶電殘基」係指包括在生理pH值下在水溶液中帶負電(亦即，去質子化)或帶正電(亦即，質子化)之側鏈的胺基酸。在一些態樣中，引入帶電胺基酸修飾之此等胺基酸取代及/或添加可在C末端位置處。在一些實施例中，可在C末端位置處引入一個、兩個或三個（且在一些情況下，多於三個）帶電胺基酸。在示例性實施例中，一個、兩個或全部帶電胺基酸可為帶負電的。在一些實施例中，帶負電胺基酸係天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸或高麩胺酸。在一些態樣中，此等修飾增加溶解性。

根據一些實施例，本文中所揭示之肽可藉由截短C末端一個或兩個胺基酸殘基進行修飾。就此而言，肽可包括視情況具有本文所描述之額外修飾中之任一個的序列（SEQ ID NO: 1-82）。

在一些實施例中，肽包括經修飾之SEQ ID NO: 1-82，其中C末端胺基酸之羧酸經呈電中性之基團，諸如醯胺或酯置換。因此，在一些實施例中，肽係醯胺化肽，使得C末端殘基包括醯胺替代胺基酸之α羧酸酯。如本文所使用，大體上提及的肽或類似物意圖涵蓋具有經修飾之胺基末端、經修飾之羧基末端或胺基及羧基末端修飾的肽。舉例而言，包含醯胺基替代末端羧酸之胺基酸鏈意欲涵蓋在指定標準胺基酸之胺基酸序列內。

根據一些實施例，本文中所揭示之肽可藉由共軛於至少一個胺基酸殘基上進行修飾。就此而言，該等肽可包括視情況具有本文所描述之額外共軛物中之任一個的序列（SEQ ID NO: 1-82）。

本揭示進一步提供共軛物，其包括與異源部分共軛的一種或多種本文所描述之肽。如本文所使用，術語「異源部分」與術語「共軛物部分」同義且係指不同於本文所描述之肽的任何分子（化學或生物化學、天然存在或非編碼之分子）。可連接至本文所描述之類似物中之任一種的示例性共軛物部分包含但不限於異源肽或多肽（包含例如血漿蛋白質）、靶向劑、免疫球蛋白或其部分（例如可變區、CDR或Fc區）、診斷標記，諸如放射性同位素、螢光團或酶標記、包含水溶性聚合物在內之聚合物、或其他治療劑或診斷劑。在一些實施例中，提供包括肽及血漿蛋白質之共軛物，其中血漿蛋白質選自由以下組成之群組：白蛋白、轉鐵蛋白、纖維蛋白原及球蛋白。在一些實施例中，該共軛物之血漿蛋白質部分係白蛋白或轉鐵蛋白。

在一些實施例中，該共軛物包括本文所描述之肽中之一個或多個及以下中之一個或多個：不同肽（其不同於本文所描述之肽）、多肽、核酸分子、抗體或其片段、聚合物、量子點、小分子、毒素、診斷劑、碳水化合物、胺基酸。在一些實施例中，異源部分係聚合物。在一些實施例中，聚合物係選自由以下組成之群組：聚醯胺；聚碳酸酯；聚伸烷基及其衍生物，包含聚伸烷二醇、聚氧化烯、聚對苯二甲酸伸烷基酯；丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之聚合物，包含聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)及聚(丙烯酸十八烷酯)；聚乙烯聚合物，包含聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯鹵化物、聚(乙酸乙烯酯)及聚乙烯吡咯啶酮；聚乙交酯；聚矽氧烷；聚胺基甲酸酯及其共聚物；纖維素，包含烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羧乙基纖維素、三乙酸纖維素及纖維素硫酸鈉鹽；聚丙烯；聚乙烯，包含聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)及聚(對苯二甲酸乙二酯)；及聚苯乙烯。在一些態樣中，聚合物係可生物降解聚合物，包含合成可生物降解聚合物（例如乳酸及乙醇酸之聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚胺基甲酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)及聚(丙交酯-共-己內酯)），及天然可生物降解聚合物（例如海藻酸酯及其他多醣，包含聚葡萄糖及纖維素、膠原蛋白、其化學衍生物（化學基團例如烷基、伸烷基之取代、添加、羥基化、氧化及本領域中熟習此項技術者常規地進行之其他修飾）、白蛋白及其他親水性蛋白質（例如玉米蛋白及其他醇溶蛋白及疏水性蛋白質）），以及其任何共聚物或混合物。一般而言，此等材料藉由酶水解或在活體內暴露於水、藉由表面或整體侵蝕而降解。在一些態樣中，聚合物係生物黏附聚合物，諸如H. S. Sawhney、C. P. Pathak及J. A. Hubbell於《大分子（Macromolecules）》, 1993, 26, 581-587（其教示內容併入本文中）中描述之生物可侵蝕水凝膠；聚玻尿酸；酪蛋白；明膠；明膠蛋白；聚酸酐；聚丙烯酸；海藻酸酯；幾丁聚醣；聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)；聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(甲基丙烯酸異丁酯)；聚(甲基丙烯酸己酯)；聚(甲基丙烯酸異癸酯)；聚(甲基丙烯酸月桂酯)；聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚(丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸異丙酯)；聚(丙烯酸異丁酯)；及聚(丙烯酸十八酯)。

在一些實施例中，聚合物係水溶性聚合物或親水性聚合物。親水性聚合物在本文中於「親水性部分」下進一步描述。適合的水溶性聚合物係此項技術中已知的且包含例如聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基纖維素（HPC；Klucel）、羥丙基甲基纖維素（HPMC；Methocel）、硝化纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素（Ethocel）、羥乙基纖維素、各種烷基纖維素及羥烷基纖維素、各種纖維素醚、乙酸纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、聚甲基丙烯酸羥基烷酯、甲基丙烯酸羥基甲酯、甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸甲酯、順丁烯二酸酐/甲基乙烯基醚共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉及聚丙烯酸鈣、聚丙烯酸、酸性羧基聚合物、羧基聚亞甲基、羧基乙烯基聚合物、聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物、聚甲基乙烯基醚共聚順丁烯二酸酐、羧甲基醯胺、甲基丙烯酸鉀二乙烯苯共聚物、聚氧乙二醇、聚氧化乙烯以及其衍生物、鹽及組合。在特定實施例中，聚合物係聚烷二醇，包含例如聚乙二醇（PEG）。

在一些實施例中，異源部分係碳水化合物。在一些實施例中，碳水化合物係單醣（例如葡萄糖、半乳糖、果糖）、雙醣（例如蔗糖、乳糖、麥芽糖）、寡醣（例如棉子糖、水蘇糖）、多醣（澱粉、澱粉酶、支鏈澱粉、纖維素、幾丁質、胼胝糖、昆布糖、木聚糖、甘露聚糖、褐藻糖膠、半乳甘露聚糖。

在一些實施例中，異源部分係脂質。在一些實施例中，脂質係脂肪酸、類廿烷酸、前列腺素、白三烯、血栓素、N-醯基乙醇胺）、甘油脂質（例如單取代、二取代、三取代的甘油）、甘油磷脂（例如磷脂醯膽鹼、磷脂醯肌醇、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸）、鞘脂（例如神經鞘胺醇、神經醯胺）、固醇脂質（例如類固醇、膽固醇）、異戊烯醇脂質、醣脂、或聚酮、油、蠟、膽固醇、固醇、脂溶性維生素、甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂。

在一些實施例中，異源部分經由非共價或共價鍵附接至本揭示之肽。在某些態樣中，異源部分經由連接子附接至本揭示之肽。鍵聯可藉由共價化學鍵、物理力，諸如靜電、氫、離子、凡得瓦爾力（van der Waals）或疏水性或親水性相互作用實現。可使用多種非共價偶合系統，包含生物素-抗生物素蛋白、配體/受體、酶/受質、核酸/核酸結合蛋白、脂質/脂質結合蛋白、細胞黏附分子搭配物；或對彼此具有親和力之任何結合搭配物或其片段。在一些實施例中，肽藉由使類似物之目標胺基酸殘基與有機衍生劑反應，經由直接共價鍵連接至共軛物部分，該有機衍生劑能夠與此等目標胺基酸之選定側鏈或N末端或C末端殘基反應。類似物或共軛物部分上之反應性基團包含例如醛、胺基、酯、硫醇、α-鹵代乙醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基。衍生劑包含例如順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基磺基琥珀醯亞胺酯（經由半胱胺酸殘基共軛）、N-羥基琥珀醯亞胺（經由離胺酸殘基共軛）、戊二醛、琥珀酸酐或此項技術中已知之其他試劑。或者，共軛物部分可經由中間物載劑，諸如多醣或多肽載劑間接連接至類似物。多醣載劑之實例包含胺基聚葡萄糖。適合多肽載劑之實例包含聚離胺酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、其共聚物及此等胺基酸及其他（例如絲胺酸）之混合聚合物，以賦予所得經裝載之載劑所希望的溶解性特性。半胱胺醯基殘基最常與α-鹵代乙酸酯(及相應胺)，諸如氯乙酸、氯乙醯胺反應以產生羧甲基或羧醯胺基甲基衍生物。半胱胺醯基殘基亦可藉由與溴三氟丙酮、α-溴-β-(5-咪唑基)丙酸、氯乙醯基磷酸酯、N-烷基順丁烯二醯亞胺、3-硝基-2-吡啶基二硫化物、甲基2-吡啶基二硫化物、對氯汞基苯甲酸酯、2-氯汞基-4-硝基苯酚或氯-7-硝基苯并-2-氧雜-1,3-二唑反應而衍生化。組胺醯基殘基藉由在pH 5.5-7.0下與焦碳酸二乙酯反應而衍生化，因為此試劑對組胺醯基側鏈具有相對較高特異性。對溴苯甲醯甲基溴亦為有用的；反應較佳在pH 6.0下於0.1 M二甲胂酸鈉中執行。離胺醯基及胺基末端殘基可與琥珀酸酐或其他羧酸酐反應。用此等試劑衍生化具有逆轉離胺醯基殘基之電荷的作用。用於使含α-胺基之殘基衍生化的其他適合試劑包含醯亞胺酯，諸如吡啶甲醯亞胺酸甲酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯硼氫化物、三硝基苯磺酸、O-甲基異脲、2,4-戊二酮及轉胺酶催化的與乙醛酸酯之反應。精胺醯基殘基可藉由與一或數種習知試劑反應來進行修飾，在該等試劑中有苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1,2-環己二酮及茚滿三酮。由於胍官能基具有高pKa，故精胺酸殘基之衍生化需要在鹼性條件下執行反應。此外，此等試劑可與離胺酸之基團以及精胺酸ε-胺基反應。可對酪胺醯基殘基進行特異性修飾，其中藉由與芳族重氮化合物或四硝基甲烷反應將光譜標記引入酪胺醯基殘基中特別值得關注。最常見的係，使用N-乙醯基咪唑及四硝基甲烷分別形成O-乙醯基酪胺醯基物種及3-硝基衍生物。羧基側基（天冬胺醯基或麩胺醯基）可藉由與碳化二亞胺(R-N═C═N-R')反應進行選擇性修飾，其中R及R'係不同烷基，諸如1-環己基-3-(2-𠰌啉基-4-乙基)碳化二亞胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳化二亞胺。此外，天冬胺醯基及麩胺醯基殘基可藉由與銨離子反應而轉化為天冬醯胺酸醯基及麩醯胺醯基殘基。其他修飾包含脯胺酸及離胺酸之羥基化；絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之羥基的磷酸化；離胺酸、精胺酸及組胺酸側鏈之α-胺基的甲基化（T.E.Creighton, 《蛋白質：結構及分子特性（Proteins: Structure and Molecular Properties）》, 舊金山（San Francisco）的W.H.Freeman&Co., 第79-86頁(1983)）；天冬醯胺酸或麩醯胺酸之脫醯胺；N末端胺之乙醯化；及/或C末端羧酸基團之醯胺化或酯化。另一類型之共價修飾涉及以化學方式或酶方式將糖苷偶合至肽。糖可附接至（a）精胺酸及組胺酸；（b）游離羧基；（c）游離硫氫基，諸如半胱胺酸之硫氫基；（d）游離羥基，諸如絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸之羥基；（e）芳族殘基，諸如酪胺酸或色胺酸之芳族殘基；或（f）麩醯胺酸之醯胺基。此等方法描述於1987年9月11日揭示之WO87/05330，以及Aplin及Wriston, 《CRC生物化學評論（CRC Crit. Rev. Biochem.）》, 第259-306頁 (1981)。在一些實施例中，肽經由該肽之胺基酸的側鏈與異源部分之間的共價鍵共軛至異源部分。在一些態樣中，共價連接至異源部分（例如包括異源部分之胺基酸）之胺基酸係Cys、Lys、Orn、高半胱胺酸或Ac-Phe，且該胺基酸之側鏈共價鍵結至異源部分。在一些實施例中，共軛物包括將肽接合至異源部分之連接子。在一些態樣中，連接子包括1至約60個、或1至30個原子或更長、2至5個原子、2至10個原子、5至10個原子、或10至20個原子長之原子鏈。在一些實施例中，鏈原子可全部為碳原子。在一些實施例中，連接子主鏈中之鏈原子可選自由C、O、N及S組成之群。鏈原子及連接子可根據其預期溶解性（親水性）選擇以便提供溶解性較高之共軛物。在一些實施例中，連接子提供官能基，該官能基經歷酶或其他催化劑或目標組織或器官或細胞中存在之水解條件的裂解。在一些實施例中，連接子之長度足夠長以減小空間位阻之可能性。若連接子係共價鍵或肽鍵且共軛物係多肽，則整個共軛物可為融合蛋白。此類肽基連接子可為任何長度。示例性連接子可為約1至50個胺基酸長度、5至50個、3至5個、5至10個、5至15個、或10至30個胺基酸長度。此類融合蛋白可替代地藉由本領域中一般熟習此項技術者已知之重組基因工程改造方法製造。

如上文所指出，在一些實施例中，肽可與免疫球蛋白或其部分（例如可變區、CDR或Fc區）共軛，例如融合。免疫球蛋白（Ig）之已知類型包含IgG、IgA、IgE、IgD或IgM。Fc區係Ig重鏈之C末端區，其負責與Fc受體結合，由此發揮活性，諸如再循環（其使半衰期延長）、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）及補體依賴性細胞毒性（CDC）。舉例而言，根據一些定義，人類IgG重鏈Fc區自重鏈之Cys226伸長至C末端。「鉸鏈區」一般自人類IgG1之Glu216延伸至Pro230（其他IgG同型之鉸鏈區可藉由對準半胱胺酸鍵結中所涉及之半胱胺酸來與IgG1序列對準）。IgG之Fc區包含兩個恆定域：CH2及CH3。人類IgG Fc區之CH2域通常自胺基酸231延伸至胺基酸341。人類IgG Fc區之CH3域通常自胺基酸342延伸至447。提到的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段或區域之胺基酸編號均基於Kabat等人, 1991, 《免疫相關蛋白質之序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest）》, U.S. Department of Public Health, 馬里蘭州貝塞斯達（Bethesda, Md）。在相關實施例中，Fc區可包括除CH1外的來自免疫球蛋白重鏈之一或多個原生或經修飾之恆定區，例如IgG及IgA之CH2及CH3區、或IgE之CH3及CH4區。適合共軛物部分包含免疫球蛋白序列中包含FcRn結合位點之部分。FcRn係一種救助受體，負責免疫球蛋白再循環並使其返回至血液循環。已基於X射線結晶學描述IgG之Fc部分中結合至FcRn受體的區域（Burmeister等人1994, 《自然（Nature）》372:379）。Fc與FcRn之主要接觸區域接近CH2與CH3域之接合點。Fc-FcRn接觸點均在單一Ig重鏈內。主要接觸位點包含CH2域之胺基酸殘基248、250-257、272、285、288、290-291、308-311及314，以及CH3域之胺基酸殘基385-387、428及433-436。一些共軛物部分可包含或可不包含FcγR結合位點。FcγR引起ADCC及CDC。Fc區內與FcγR直接接觸之位置的實例有胺基酸234-239（下部鉸鏈區）、胺基酸265-269（B/C環）、胺基酸297-299（C'/E環）及胺基酸327-332（F/G）環（Sondermann等人, 《自然》406:267-273, 2000）。IgE之下部鉸鏈區亦牽涉到FcRI結合（Henry等人, 《生物化學（Biochemistry）》36, 15568-15578, 1997）。參與IgA受體結合之殘基描述於Lewis等人（《免疫學雜誌（J Immunol.）》175:6694-701, 2005）中。參與IgE受體結合之胺基酸殘基描述於Sayers等人（《生物化學雜誌（J Biol Chem.）》279(34):35320-5, 2004）中。可對免疫球蛋白之Fc區進行胺基酸修飾。此類變異體Fc區包括Fc區CH3域中之至少一個胺基酸修飾（殘基342-447）及/或Fc區CH2域中之至少一個胺基酸修飾（殘基231-341）。咸信賦予FcRn增加之親和力的突變包含T256A、T307A、E380A及N434A（Shields等人, 2001, 《生物化學雜誌》276:6591）。其他突變可減少Fc區與FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB及/或FcγRIIIA之結合，同時不會明顯減小對FcRn之親和力。舉例而言，Fc區297位之Asn經Ala或另一胺基酸取代移除高度保守之N-糖基化位點且可引起免疫原性降低且伴隨Fc區半衰期延長，以及與FcγR之結合減少（Routledge等人, 1995, 《移植（Transplantation）》60:847；Friend等人, 1999, 《移植》68:1632；Shields等人, 1995, 《生物化學雜誌》276:6591）。已對IgG1之位置233-236進行胺基酸修飾以減少與FcγR之結合（Ward及Ghetie, 1995, 《治療免疫學（Therapeutic Immunology）》2:77，及Armour等人, 1999, 《歐洲免疫學雜誌（Eur.J. Immunol.）》29:2613）。一些示例性胺基酸取代描述於美國專利第7,355,008號及第7,381,408號中，其各自以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，本文所描述之肽係插入免疫球蛋白分子內之環區中。在其他實施例中，本文所描述之肽置換免疫球蛋白分子內之環區的一或多個胺基酸。

本文所描述之肽可進一步經修飾以改善在生理pH值下其在水溶液中之溶解性及穩定性，同時保持生物活性。親水性部分，諸如聚乙二醇基團，可在任何適合用於使蛋白質與活化聚合物分子反應之條件下附接至類似物。可使用此項技術中已知之任何方式，包含經由醯化、還原性烷基化、邁克爾加成（Michael addition）、硫醇烷基化或經由PEG部分上之反應性基團(例如醛、胺基、酯、硫醇、α-鹵代乙醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基)與類似物上之反應性基團(例如酸、醛、胺基、酯、硫醇、α-鹵代乙醯基、順丁烯二醯亞胺基或肼基)進行的其他化學選擇性共軛/接合方法。可用於將水溶性聚合物連接至一種或多種蛋白質之活化基團包含但不限於碸、順丁烯二醯亞胺、硫氫基、硫醇、三氟甲磺酸鹽、三氟乙磺酸鹽、氮雜環丙烷、環氧乙烷、5-吡啶基及α-鹵代醯基（例如α-碘乙酸、α-溴乙酸、α-氯乙酸）。若藉由還原烷基化附接至肽，則所選聚合物應具有單一反應性醛以便控制聚合度。參見，例如，Kinstler等人，《高級藥物遞送綜述（Adv. Drug. Delivery Rev. ）》54：477-485（2002）；Roberts等人，《高級藥物遞送綜述》54：459-476（2002）；及Zalipsky等人，《高級藥物遞送綜述》16：157-182（1995）。在特定態樣中，該肽中具有硫醇之胺基酸殘基經親水性部分，諸如PEG修飾。在一些實施例中，硫醇在邁克爾加成反應中經順丁烯二醯亞胺活化之PEG修飾，產生包括硫醚鍵聯之聚乙二醇化類似物。在一些實施例中，硫醇在親核取代反應中經鹵代乙醯基活化之PEG修飾，產生包括硫醚鍵聯之聚乙二醇化類似物。適合的親水性部分包含聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇、聚氧乙基化多元醇（例如POG）、聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化甘油（POG）、聚氧化烯、聚乙二醇丙醛、乙二醇/丙二醇之共聚物、單甲氧基-聚乙二醇、單-(C₁ -C₁₀ )烷氧基-聚乙二醇或芳氧基-聚乙二醇、羧甲基纖維素、聚縮醛、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯啶酮、聚1,3-二氧雜環戊烷、聚1,3,6-三惡烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚(β-胺基酸)(均聚物或無規共聚物)、聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物（PPG）及其他聚氧化烯、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、大腸酸（colonic acid）或其他多醣聚合物、Ficoll或聚葡萄糖及其混合物。聚葡萄糖係主要由α1-6鍵連接之葡萄糖次單元的多醣聚合物。可用聚葡萄糖在多個分子量範圍內，例如約1 kD至約100 kD，或約5 kD、10 kD、15 kD或20 kD至約20 kD、30 kD、40 kD、50 kD、60 kD、70 kD、80 kD或90 kD。涵蓋線性或分支聚合物。所得共軛物製劑基本上可為單分散或多分散的，且每一類似物可具有約0.5、0.7、1、1.2、1.5或2個聚合物部分。

在一些實施例中，肽經由在該肽之胺基酸的側鏈與親水性部分之間的共價鍵共軛至親水性部分。在一些實施例中，肽經由胺基酸之側鏈、C末端延伸內之位置、或C末端胺基酸、或此等位置之組合共軛至親水性部分。在一些態樣中，共價連接至親水性部分（例如包括親水性部分之胺基酸）之胺基酸係Cys、Lys、Orn、高半胱胺酸或Ac-Phe，且胺基酸之側鏈共價鍵結至親水性部分（例如PEG）。在一些實施例中，本揭示之共軛物包括與輔助類似物融合之肽，該輔助類似物能夠形成類似於化學PEG（例如重組PEG（rPEG）分子）的延伸之構形，諸如國際專利申請揭示案第WO2009/023270號及美國專利申請公開案第US20080286808號中所述者。在一些態樣中，rPEG分子係包括以下一或多個之多肽：甘胺酸、絲胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、丙胺酸或脯胺酸。在一些態樣中，rPEG係均聚物，例如聚甘胺酸、聚絲胺酸、聚麩胺酸、聚天冬胺酸、聚丙胺酸或聚脯胺酸。在其他實施例中，rPEG包括兩種類型之胺基酸重複，例如聚(Gly-Ser)、聚(Gly-Glu)、聚(Gly-Ala)、聚(Gly-Asp)、聚(Gly-Pro)、聚(Ser-Glu)等。在一些態樣中，rPEG包括三種不同類型之胺基酸，例如聚(Gly-Ser-Glu)。在特定態樣中，rPEG增加肽之半衰期。在一些態樣中，rPEG包括淨正電荷或淨負電荷。在一些態樣中，rPEG缺乏二級結構。在一些實施例中，rPEG大於或等於10個胺基酸長度且在一些實施例中為約40至約50個胺基酸長度。在一些態樣中，輔助肽經由肽鍵或蛋白酶裂解位點與本揭示之肽的N末端或C末端融合，或插入本揭示之肽的環中。在一些態樣中，rPEG包括親和標籤或連接至超過5 kDa之PEG。在一些實施例中，rPEG賦予本揭示之肽增加之流體動力半徑、血清半衰期、蛋白酶抗性或溶解性且在一些態樣中賦予類似物降低之免疫原性。

視情況具有本文所描述之任一共軛物的包括序列（SEQ ID NO: 1-82）之肽被視作實施例。

本揭示進一步提供本文所揭示之肽的多聚體或二聚體，包含同多聚體或異多聚體、或同二聚體或異二聚體。兩種或兩種以上類似物可使用本領域中熟習此項技術者已知之標準連接劑及程序連接在一起。舉例而言，可經由使用雙官能硫醇交聯劑及雙官能胺交聯劑在兩個肽之間形成二聚體，特別是對於已經半胱胺酸、離胺酸鳥胺酸、高半胱胺酸或乙醯基苯丙胺酸殘基取代之類似物而言。二聚體可為同二聚體，或替代地，可為異二聚體。在某些實施例中，連接兩種（或更多種）類似物之連接子係PEG，例如5 kDa PEG、20 kDa PEG。在一些實施例中，連接子係二硫鍵。舉例而言，二聚體之每個單體可包括Cys殘基（例如定位於末端或內部之Cys）且每個Cys殘基之硫原子參與二硫鍵之形成。在一些態樣中，單體可經由末端胺基酸（例如N末端或C末端）、經由內部胺基酸、或經由至少一個單體之末端胺基酸及至少一個其他單體之內部胺基酸連接。在特定態樣中，單體不經由N末端胺基酸連接。在一些態樣中，多聚體之單體可以「尾至尾」取向附接在一起，其中每個單體之C末端胺基酸可附接在一起。

本文所揭示之肽可以多種方式製備。從頭合成肽之適合方法描述於例如Merrifield, 《美國化學協會雜誌（J. Am. Chem. Soc）》, 85, 2149 (1963)；Davis等人, 《國際生物化學（Biochem. Intl.）》, 10, 394-414 (1985)；Larsen等人, 《美國化學協會雜誌》, 115, 6247 (1993)；Smith等人, 《肽與蛋白質研究雜誌（J. Peptide Protein Res.）》, 44, 183 (1994)；O'Donnell等人, 《美國化學協會雜誌》, 118, 6070 (1996)；Stewart及Young, 《固相肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis）》, Freeman (1969)；Finn等人, 《蛋白質（The Proteins）》, 第3版, 第2卷, 第105-253頁(1976)；Erickson等人, 《蛋白質》, 第3版, 第2卷, 第257-527頁(1976)；及Chan等人, 《Fmoc固相肽合成（Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis）》, Oxford University Press, 英國牛津（Oxford, United Kingdom）, 2005。本揭示涵蓋合成肽。製備該等肽之方法本身為本發明之實施例。

替代地，肽可使用標準重組方法，藉由將編碼肽之核酸引入宿主細胞中而以重組方式表現，該等宿主細胞可經培養以表現該肽。參見例如Sambrook等人, 《分子選殖：實驗室手冊（Molecular Cloning: A Laboratory Manual.）》第3版, Cold Spring Harbor Press, 紐約冷泉港（Cold Spring Harbor, N.Y.）, 2001；以及Ausubel等人, 《分子生物學實驗手冊（Current Protocols in Molecular Biology）》, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, 紐約, 1994。此類肽可自培養基或細胞集結粒純化。

在一些實施例中，本揭示之肽可經分離或為非天然存在的。在一些實施例中，本揭示之肽可經純化。應認識到，「純度」係一種相對術語，且不必解釋為絕對純度或絕對富集或絕對選擇。在一些態樣中，純度為至少或約50%、至少或約60%、至少或約70%、至少或約80%、或至少或約90%（例如至少或約91%、至少或約92%、至少或約93%、至少或約94%、至少或約95%、至少或約96%、至少或約97%、至少或約98%、至少或約99%或為約100%。

在一些實施例中，本文所描述之肽可在商業上由以下公司合成：諸如Genscript（新澤西州皮斯卡塔威（Piscataway, NJ））、New England Peptide（馬薩諸塞州加特納（Gardner, MA））及CPC Scientific（加利福尼亞州森尼維耳市（Sunnyvale, CA））、Peptide Technologies Corp.（馬里蘭州蓋瑟斯堡（Gaithersburg, Md.））及Multiple Peptide Systems（加利福尼亞州聖地亞哥）。就此而言，肽可為合成、重組、經分離及/或經純化的。

根據一個實施例，本揭示之肽可提供作為套組之一部分。因此，在一些實施例中，提供用於向有需要之患者投與肽的套組，其中該套組包括如本文所述之肽。

在一個實施例中，該套組具備用於向患者投與組成物之裝置，例如注射器針、筆裝置、噴射式注射器或另一種無針注射器。套組可替代地或另外地包含一或多個容器，例如小瓶、管、瓶子、單室或多室預填充注射器、藥筒、輸液泵（外部或可植入式）、噴射式注射器、預填充筆裝置及類似物，其中視情況含有呈凍乾形式或在水溶液中之肽。在一些實施例中，套組包括使用說明書。根據一個實施例，套組之裝置係氣霧劑分配裝置，其中組成物預先包裝在氣霧劑裝置內。在另一個實施例中，套組包括注射器及針，且在一個實施例中，無菌組成物預先包裝在注射器內。

另一實施例包含一種治療疾病之方法，該方法包括以下中之一個或多個：對需要治療之個體開處方、銷售或廣告銷售、購買、指導自投與、或投與本文所描述之肽，其中該肽已經管理機構批准用於治療病況。另一實施例包含一種供應用於治療疾病之肽的方法，該方法包括對銷售該肽之醫師、處方集、患者或保險公司進行補償。定義

術語「肽」係指包括藉由肽鍵將兩個或兩個以上胺基酸殘基彼此接合之分子。此等術語涵蓋例如天然及人造蛋白質、蛋白質片段及具有蛋白質序列之多肽類似物（諸如突變蛋白、變異體及融合蛋白）以及轉譯後、或以其他方式共價或非共價修飾之肽。肽可為單體或聚合物。在某些實施例中，「肽」係α碳可經由肽鍵連接之胺基酸鏈。因此，在鏈一端之末端胺基酸（胺基末端）具有游離胺基，而在鏈另一端之末端胺基酸（羧基末端）具有游離羧基。如本文所使用，術語「胺基末端」（縮寫N末端）係指在肽之胺基末端處之胺基酸上的游離α-胺基或在該肽內任何其他位置處之胺基酸的α-胺基（當參與肽鍵時的亞胺基）。類似地，術語「羧基末端」係指在肽之羧基末端上的游離羧基或在肽內任何其他位置處之胺基酸的羧基。肽亦包含基本上任何聚胺基酸，包含但不限於肽模擬物，諸如由醚而不是醯胺鍵接合之胺基酸。

術語「治療性肽」係指具有一種或多種治療及/或生物活性之肽或其片段或變異體。

術語「非天然存在」指示人為操縱從而以功能上相關的方式改變物質之結構、改變物質之形式及/或改變環境。結構改變包含可由不同化學式表示的改變及/或可藉由物理化學或生物化學分析法量測的改變。形式改變包含例如新的結晶形式或新的鏡像異構調配物。環境改變包含天然不一起存在之物種的化學混合物及天然不存在之比例的混合物，該等混合物與天然存在之混合物相比提供了功能上之改善，諸如治療相關的功能上之改善。

在提及肽時，術語「分離的」可意謂肽至少基本上不含至少一種與其天然締合並且天然存在的其他組分。在一些變化形式中，「分離的」係指與天然存在之組分分離，該組分之存在對肽的治療相關功能有害。

如本文所使用，術語「類似物」描述包括一個或多個胺基酸修飾之肽，該一個或多個胺基酸修飾諸如但不限於任何天然或非天然胺基酸、合成胺基酸或肽模擬物之任一個胺基酸殘基之取代及/或一個或多個缺失及/或一個或多個添加，及/或在任何可用位置處將側鏈附接至天然或非天然胺基酸、合成胺基酸或肽模擬物中之任一個。胺基酸殘基之添加或缺失可在肽之N末端處及/或在肽之C末端處進行。

在一些實施例中，類似物具有1、2、3、4或5個此類修飾。在一些實施例中，類似物保持原始肽之生物活性。在一些實施例中，類似物係原始肽之競爭性或非競爭性抑制劑。

肽序列係使用標準單字母或三字母縮寫指示。除非另外指示，否則肽序列在左側具有其胺基末端且在右側具有其羧基末端。肽之特定區段可藉由胺基酸殘基編號（諸如胺基酸3至6）指定，或藉由在該位點處之實際殘基（諸如Met3至Gly6）指定。特定肽序列亦可藉由說明其與參考序列之不同來描述。

當在本文中使用時，術語「天然胺基酸」係選自由以下組成之群組的胺基酸（括號中為常見三字母代碼及單字母代碼）：甘胺酸（Gly及G）、脯胺酸（Pro及P）、丙胺酸（Ala及A）、纈胺酸（Val及V）、白胺酸（Leu及L）、異白胺酸（Ile及I）、甲硫胺酸（Met及M）、半胱胺酸（Cys及C）、苯丙胺酸（Phe及F）、酪胺酸（Tyr及Y）、色胺酸（Trp及W）、組胺酸（His及H）、離胺酸（Lys及K）、精胺酸（Arg及R）、麩醯胺酸（Gin及Q）、天冬醯胺酸（Asn及N）、麩胺酸（Glu及E）、天冬胺酸（Asp及D）、絲胺酸（Ser及S）及蘇胺酸（Thr及T）。若在本文任何地方，提及肽、類似物或衍生物、或包括或不包括G、P、A、V、L、I、M、C、F、Y、H、K、R、Q、N、E、D、S或T之肽，則在未進一步指明的情況下，意指胺基酸。若不另外指示，則以大寫字母表示之單字母代碼指示的胺基酸指示L-同功異構物，然而，若胺基酸用小寫字母指示，則此胺基酸以其D-形式使用/應用。先前定義之此類D-形式及其他非保守胺基酸取代係包含在非天然胺基酸之定義中。

若由於鍵入錯誤，存在與常用代碼之偏差，則應用常用代碼。肽中存在之胺基酸較佳為可藉由核酸編碼之胺基酸。如自以上實例顯而易見，胺基酸殘基可藉由其全稱、其單字母代碼及/或其三字母代碼標識。此三種方式係完全等效的。

「非保守胺基酸取代」亦指此等種類中之一個種類的成員取代成另一種類的成員。在進行該等改變時，根據某些實施例，可考慮胺基酸之親水指數。已基於疏水性及電荷特徵指定各胺基酸之親水指數。其為：異白胺酸（+4.5）；纈胺酸（+4.2）；白胺酸（+3.8）；苯丙胺酸（+2.8）；半胱胺酸/胱胺酸（+2.5）；甲硫胺酸（+1.9）；丙胺酸（+1.8）；甘胺酸（-0.4）；蘇胺酸（-0.7）；絲胺酸（-0.8）；色胺酸（-0.9）；酪胺酸（-1.3）；脯胺酸（-1.6）；組胺酸（-3.2）；麩胺酸（-3.5）；麩醯胺酸（-3.5）；天冬胺酸（-3.5）；天冬醯胺酸（-3.5）；離胺酸（-3.9）；及精胺酸（-4.5）。此項技術中理解親水胺基酸指數在賦予蛋白質相互作用生物功能方面之重要性（參見例如Kyte等人, 1982, 《分子生物學雜誌》157:105-131）。已知某些胺基酸可取代為具有類似親水指數或分數之其他胺基酸且仍保持類似生物活性。在基於親水指數進行改變時，在某些實施例中，包含親水指數在±2內之胺基酸的取代。在某些實施例中，包含親水指數在±1內之胺基酸的取代，且在某些實施例中，包含親水指數在±0.5內之胺基酸的取代。此項技術中亦應理解，可基於親水性有效地進行類似胺基酸之取代，特別是在由此產生之生物功能蛋白或肽意圖用於如本文中所揭示之免疫實施例中時。在某些實施例中，蛋白質之最大局部平均親水性，如由其相鄰胺基酸之親水性所決定，與其免疫原性及抗原性，亦即與蛋白質之生物特性相關。已對此等胺基酸殘基指定以下親水性值：精胺酸（+3.0）；離胺酸（+3.0）；天冬胺酸（+3.0.+-.1）；麩胺酸（+3.0.+-.1）；絲胺酸（+0.3）；天冬醯胺酸（+0.2）；麩醯胺酸（+0.2）；甘胺酸（0）；蘇胺酸（-0.4）；脯胺酸（-0.5.+-.1）；丙胺酸（-0.5）；組胺酸（-0.5）；半胱胺酸（-1.0）；甲硫胺酸（-1.3）；纈胺酸（-1.5）；白胺酸（-1.8）；異白胺酸（-1.8）；酪胺酸（-2.3）；苯丙胺酸（-2.5）；及色胺酸（-3.4）。在基於類似親水性值進行改變時，在某些實施例中，包含親水性值在±2內之胺基酸的取代，在某些實施例中，包含親水性值在±1內之胺基酸的取代，且在某些實施例中，包含親水性值在±0.5內之胺基酸的取代。

其他胺基酸取代闡述於表3中。表 3

原始殘基	取代	較佳取代
Ala	Val、Leu、Ile	Val
Arg	Lys、Gln、Asn	Lys
Asn	Gln
Asp	Glu
Cys	Ser、Ala	Ser
Gln	Asn	Asn
Glu	Asp	Asp
Gly	Pro、Ala	Ala
His	Asn、Gln、Lys、Arg	Arg
Ile	Leu、Val、Met、Ala、Phe、正白胺酸	Leu
Leu	正白胺酸、Ile、Val、Met、Ala、Phe	Ile
Lys	Arg、Gln、Asn、1,4二胺基丁酸	Arg
Met	Leu、Phe、Ile	Leu
Phe	Leu、Val、Ile、Ala、Tyr	Leu
Pro	Ala	Gly
Ser	Thr、Ala、Cys	Thr
Thr	Ser	Ser
Trp	Tyr、Phe	Tyr
Tyr	Trp、Phe、Thr、Ser	Phe
Val	Ile、Met、Leu、Phe、Ala、正白胺酸	Leu

如本文所使用，術語「帶電胺基酸」或「帶電殘基」係指包括在生理pH值下在水溶液中帶負電(亦即，去質子化)或帶正電(亦即，質子化)之側鏈的胺基酸。舉例而言，帶負電胺基酸包含天冬胺酸、麩胺酸、氧化半胱胺酸、高氧化半胱胺酸及高麩胺酸，而帶正電胺基酸包含精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶電胺基酸包含在20種編碼胺基酸中之帶電胺基酸，以及非典型或非天然存在或非編碼之胺基酸。

如本文所使用，術語「酸性胺基酸」係指包括第二酸性部分（除胺基酸之羧酸以外)，包含例如羧酸或磺酸基之胺基酸。

如本文所使用，術語「醯化胺基酸」係指包括天然存在之胺基酸之非原生醯基的胺基酸，不管該胺基酸之製造方式如何（例如在將胺基酸併入肽中之前醯化，或在併入肽中之後醯化）。

如本文所使用，術語「烷基化胺基酸」係指包括天然存在之胺基酸非原生之烷基的胺基酸，不管該胺基酸之製造方式如何。因此，本揭示之醯化胺基酸及烷基化胺基酸係非編碼胺基酸。

熟練技術人員將能夠使用熟知技術確定如本文所闡述之肽的活性變異體。在某些實施例中，本領域中熟習此項技術者可藉由靶向咸信對活性不重要之區域來鑑別分子中可經改變而不破壞活性之適合區域。在其他實施例中，熟練技術人員可鑑別分子中在類似肽間保守之殘基及部分。在其他實施例中，甚至對於生物活性或對於結構很重要之區域亦可經歷保守胺基酸取代，而不破壞生物活性或不會不利地影響肽結構。眾所周知，用測試化合物處理之細胞中半胱天冬酶活性之變化可指示潛在治療效用。不管半胱天冬酶是否已確定地牽涉到疾病之病因或病理結果，半胱天冬酶活性降低均與由不當凋亡性細胞死亡引起之若干病況之症狀改善相關聯，該等病況包含糖尿病、心血管疾病、不利的肝細胞凋亡、缺血再灌注損傷、創傷性腦損傷、器官移植及神經退化（Choadhry, 《胸科與心血管外科雜誌（J Thorac Cardiovasc Surg.）》2007年7月;134(1):124-31, 131.e1-3.；McIlwain, 《冷泉港實驗室生物學展望（Cold Spring Harb Perspect Biol）》2013;5:a008656）。此外，眾所周知，半胱天冬酶活性增加指示用於治療對誘導細胞凋亡起反應之疾病及病症的潛在效用，包含癌症、自體免疫性病症、類風濕性關節炎、感染性疾病、發炎性疾病（Elmore, 《毒性病理學（Toxicol Pathol.）》2007; 35(4): 495-516）。眾所周知，用測試化合物處理之細胞中細胞活力之改變指示潛在治療效用。細胞活力降低指示用於治療對細胞活力/增殖變化起反應之疾病及病症的潛在效用，包含例如癌症（Boyd, 《藥物開發研究（Drug Dev Res）》34:91-109(1995)）。細胞活力增加指示用於治療與細胞活力降低相關之疾病的潛在效用，包含糖尿病、心血管疾病、缺血再灌注損傷、創傷性腦損傷、器官移植、化學療法及神經退化。另外，細胞活力增加指示用於改善培養物中動物細胞之細胞活力的潛在效用。

此外，本領域中熟習此項技術者可回顧鑑別類似肽中對於活性或結構很重要之殘基的結構-功能研究。鑒於此類比較，熟練技術人員可預測肽中對應於對類似肽中活性或結構很重要之胺基酸殘基的胺基酸殘基之重要性。本領域中熟習此項技術者可選擇對該等所預測之重要胺基酸殘基進行之化學上類似之胺基酸取代。

本領域中熟習此項技術者亦可相對於類似肽之結構分析三維結構及胺基酸序列。鑒於此類資訊，本領域中熟習此項技術者可預測肽之胺基酸殘基關於其三維結構之比對。在某些實施例中，本領域中熟習此項技術者可選擇不對預測位於肽表面上之胺基酸殘基進行基團變化，因為此類殘基可涉及與其他分子之重要相互作用。此外，本領域中熟習此項技術者可產生在每個所需胺基酸殘基處含有單一胺基酸取代之測試變異體。接著，可使用本領域中熟習此項技術者已知之活性分析來篩選該等變異體。此等變異體可用以收集關於適合變異體之資訊。舉例而言，若發現改變特定胺基酸殘基導致破壞、不合需要地降低或不適合之活性，則可避免具有此類改變之變異體。換言之，基於自該等常規實驗收集之資訊，本領域中熟習此項技術者可容易確定胺基酸，其中應避免單獨或與其他突變組合之其他取代。

如本文所使用，術語「衍生物」意謂經化學修飾之肽，其中一或多個側鏈已共價附接至肽。術語「側鏈」亦可稱為「取代基」。因此，包括此類側鏈之衍生物將為「衍生化」肽或「衍生化」類似物。該術語亦可指含有一或多個通常不為肽分子之一部分的化學部分之肽，該一或多個化學部分諸如游離羧基之酯及醯胺、游離胺基之醯基及烷基衍生物、磷酸酯及游離羥基之醚。此類修飾可藉由使肽之目標胺基酸殘基與有機衍生劑反應而引入分子中，該有機衍生劑能夠與所選側鏈或末端殘基反應。較佳之化學衍生物包含經磷酸化、C末端醯胺化或N末端乙醯化之肽。該術語亦可指如本文所使用之肽，其可藉由此項技術中已知之方式，由作為側鏈存在於殘基或N末端或C末端基團上之官能基來製備，且包含在本文中，只要其保持醫藥學上可接受，亦即，其不會破壞肽之活性，不會賦予含有其之組成物毒性特性且不會不利地影響其抗原特性即可。此等衍生物可例如包含羧基之脂族酯、藉由與氨或與一級或二級胺反應產生的羧基之醯胺、藉由與醯基部分（例如烷醯基或碳環芳醯基）反應形成的胺基酸殘基之游離胺基的N-醯基衍生物、或藉由與醯基部分反應形成的游離羥基之O-醯基衍生物（例如絲胺醯基或蘇胺醯基殘基之游離羥基）。

經修飾之胺基酸殘基係任何基團或鍵藉由缺失、添加或用不同基團或鍵置換而修飾之胺基酸殘基，只要保留胺基酸殘基之官能基即可，或在官能基改變(例如酪胺酸用經取代苯丙胺酸置換)之情況下，只要該修飾不削弱含有經修飾殘基之肽之活性即可。

如本文所使用，術語「取代基」或「側鏈」意謂鍵結，尤其共價鍵結至胺基酸殘基，尤其胺基酸殘基上之任何可用位置的任何適合之部分。典型地，該適合之部分係化學部分。

術語「脂肪酸」指具有4至28個碳原子之脂族單羧酸，其較佳為未分支的，且其可為飽和或不飽和的。在本揭示中，包括10至16個胺基酸之脂肪酸較佳。

術語「脂肪二酸」係指如上文所定義但在ω位置中具有額外羧酸基團之脂肪酸。因此，脂肪二酸係二羧酸。在本揭示中，包括14至20個胺基酸之脂肪酸較佳。

術語「序列一致性百分比」在本文中可與術語「一致性百分比」互換使用，且係指在使用序列比對程式比對時，兩個或多於兩個肽序列之間的胺基酸序列一致性水準、或兩個或多於兩個核苷酸序列之間的核苷酸序列一致性水準。舉例而言，如本文所使用，80%一致性意謂藉由所定義之演算法確定為80%序列一致性之事物，且意謂給定序列與另一長度之另一序列至少80%一致。

術語「序列同源性百分比」在本文中可與術語「同源性百分比」互換使用，且係指當使用序列比對程式比對時，兩個或兩個以上肽序列之間的胺基酸序列同源性水準、或兩個或兩個以上核苷酸序列之間的核苷酸序列同源性水準。舉例而言，如本文所使用，80%同源性意謂由所定義之演算法確定為80%序列同源性之事物，且因此，給定序列之同源物在給定序列之長度內具有大於80%序列同源性。

可用於確定兩個序列之間之一致性或同源性程度的示例性電腦程式包含但不限於在網際網路上之NCBI網站揭示可得的BLAST程式套件，例如BLASTN、BLASTX及TBLASTX、BLASTP及TBLASTN。亦參見Altschul等人, 1990, 《分子生物學雜誌》 215: 403-10（特別提及所公佈之預設設定，亦即，參數w=4，t=17）及Altschul等人, 1997, 《核酸研究（Nucleic Acids Res.）》, 25:3389-3402。當相對於GenBank蛋白質序列及其他公共資料庫中之胺基酸序列評價給定胺基酸序列時，典型地使用BLASTP程式進行序列搜索。BLASTX程式較佳用於針對Genbank蛋白質序列及其他公共資料庫中之胺基酸序列搜索所有閱讀框架中轉譯之核酸序列。BLASTP及BLASTX兩者使用11.0之開放空位罰分及1.0之延伸空位罰分的預設參數運行，且利用BLOSUM-62矩陣。（同上文）。除計算序列一致性百分比外，BLAST演算法亦執行兩個序列之間相似性之統計分析(參見例如，Karlin及Altschul, 《美國國家科學院院刊（Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA）》, 90:5873-5787 (1993)）。由BLAST演算法提供的一種相似性量測法係最小和概率（P(N)），其指示兩個核苷酸或胺基酸序列之間出現偶然匹配的概率。

「醫藥組成物」係指適於動物或人類之醫藥用途的組成物。醫藥組成物包括藥理學及/或治療有效量之活性劑及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。醫藥組成物及其製備方法對於本領域中熟習此項技術者將為顯而易見的。此類組成物及其製備方法可見於例如《雷氏藥學大全（Remington's Pharmaceutical Sciences）》, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)。醫藥組成物一般調配為無菌、大體上等張且完全符合美國食品與藥物管理局（U. S. Food and Drug Administration）之所有GMP法規的形式。該術語亦涵蓋美國藥典(US Pharmacopeia)中列舉的用於包含人類在內之動物的任何試劑。適合的醫藥載劑及調配物描述於《雷氏藥學大全》, 第21版, 2005, Mack Publishing Co, 伊斯頓（Easton）中。

「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指當投與動物或人類時不會產生不良、過敏性或其他不良反應的組成物。如本文所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包含生理學上相容之任何及全部溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及類似物。醫藥學上可接受之賦形劑之一些實例有水、生理食鹽水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及類似物，以及其組合。在多數情況下，賦形劑將在組成物中包含等張劑，例如糖；多元醇，諸如甘露糖醇、山梨糖醇；或氯化鈉。醫藥學上可接受之賦形劑之額外實例有潤濕劑或少量輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，由此增加肽之保存期限或有效性。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持母體肽之生物活性且不會在生物學上或在其他方面不合需要的肽之鹽。許多本文所揭示之肽能夠藉助於胺基及/或羧基或其類似之基團的存在形成酸及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包含鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包含但不限於一級、二級及三級胺之鹽。

製備、純化及/或處理肽之對應溶劑合物可為便利或合乎需要的。本文所使用之術語「溶劑合物」在習知意義上係指溶質(例如肽、肽之鹽)與溶劑之複合物。若溶劑係水，則溶劑合物可適宜地稱為水合物，例如單水合物、二水合物、三水合物等。除非另外說明，否則提及特定肽亦包含其溶劑合物及水合物形式。

如本文所使用，「共晶體」或「共晶體鹽」意謂由兩種或多於兩種獨特固體在室溫下構成之結晶材料，該等固體各自具有獨特的物理特徵，諸如結構、熔點及熔化熱、吸濕性、溶解性及穩定性。共晶體或共晶體鹽可根據本身已知之共結晶方法製造。術語共晶體（co-crystal/cocrystal）或共晶體鹽亦指存在一個或多個主體API（活性醫藥成分）分子，諸如式I之肽，及一個或多個客體(或共形成物)分子之多組分系統。

如本文所使用，肽之「治療有效量」當根據所揭示及所主張之方法提供給個體時影響生物活性，諸如調節與異常細胞增生及惡性病有關之細胞信號傳導、影響細胞活力及提供神經保護。

如本文所使用，「與CXCR4有關之疾病、病症或病況」意謂個體中由於CXCR4之過度表現、活化及/或上調而引起的任何疾病或異常病況，或可藉由本發明之肽治療的任何疾病或異常臨床病況。舉例而言，CXCR4在各種實體及血液惡性病（包含淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病）中功能性表現或過度表現。CXCR4拮抗劑對CXCR4之抑制可為彼等患者提供可行的治療。

本發明之實施例係關於CXCR4抑制劑。一種CXCR4抑制劑係一種能夠干擾CXCR4蛋白之信號傳導活性使得該信號傳導活性顯著降低或完全被阻斷的化合物。

如本文所使用，術語「CXCR4拮抗劑」或「CXCR4抑制劑」定義為以可量測的親和力結合CXCR4並抑制一種或多種CXCR4生物活性（如可在實驗室分析法或動物模型中證實）的化合物。在某些實施例中，拮抗劑之IC₅₀ 及/或結合常數小於約100 mM、小於約50 nM、小於約1 µM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。可在以下分析中證實對CXCR4之抑制：β-抑制蛋白補充分析，諸如實例19及22中所描述之分析；細胞遷移分析，諸如實例20及25中所描述之分析；結合分析，諸如實例23及24中所描述之分析；受體信號傳導分析，諸如實例26中所描述之分析。

本發明之實施例係關於抑制CXCR4/CXCL12結合之CXCR4抑制劑，諸如過度表現CXCR4之永生化細胞中之CXCR4/CXCL12結合，例如實例23中所描述。本發明之實施例係關於具有大於50%抑制、或大於60%抑制、或大於70%抑制、或大於80%抑制、或大於90%抑制的CXCR4/CXCL12結合抑制的CXCR4抑制劑。

本發明之實施例係關於抑制諸如培養細胞（諸如培養的jurkat細胞）中之CXCR4/CXCL12誘導性p-MEK產生的CXCR4抑制劑，例如實例26中所描述。本發明之實施例係關於具有大於70%抑制、或大於80%抑制、或大於90%抑制的CXCR4/CXCL12誘導性p-MEK產生抑制的CXCR4抑制劑。

本發明之實施例係關於抑制諸如培養細胞（諸如培養的jurkat細胞）中之CXCL12介導性遷移的CXCR4抑制劑，例如實例25中所描述。本發明之實施例係關於具有大於50%抑制、或大於60%抑制、或大於70%抑制、或大於80%抑制、或大於90%抑制之CXCL12介導性遷移抑制的CXCR4抑制劑。

本發明之實施例係關於抑制諸如培養的C2C12 CXCR4β-抑制蛋白細胞中之CXCR4活化的CXCR4抑制劑；例如實例22中所描述。本發明之實施例係關於針對CXCR4活化抑制具有小於100 nM、或小於20 nM、或小於10 nM、或小於5 nM之IC50的CXCR4抑制劑。

術語「治療（treat/treating/treatment）」係指用於獲得有益或所希望之臨床結果的方法。另外，本文中提及的「療法」包含提及治癒性、姑息性及預防性治療。術語「治療」係指抑制、預防或停滯病變（疾病、病症或病況）之發展及/或引起病變之減輕、緩解或消退。本領域中熟習此項技術者應理解，可使用各種方法及分析評估病變之發展，且類似地，可使用各種方法及分析評估病變之減輕、緩解或消退。

術語「改善細胞存活」係指與對照，例如在不治療之相同條件下存活之細胞數量相比，在給定條件下存活之細胞數量增加。條件可為活體外、活體內、離體或原位的。改善之細胞存活可以比較值表示，例如若細胞存活改善兩倍，則有多達兩倍的細胞存活。改善之細胞存活可由細胞凋亡減少、細胞壽命增加或細胞功能及條件改善引起。

為清楚起見，術語「指導」除包含其通常所理解之定義外，亦意欲包含關於由監管機構批准之標記之資訊。

除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一（a）」、「或」及「該（the）」包含複數個指示物。應瞭解，本文所述的本揭示之態樣及變化形式包含「由態樣及變化形式組成」及/或「基本上由態樣及變化形式組成」。

如本文所使用，術語「約」意謂比所述值或所述值之範圍大或小10%，但不意圖將任何值或值之範圍指定為僅此較寬定義。前面有術語「約」之各值或值之範圍亦意圖涵蓋所述絕對值或值之範圍的實施例。

如本文所使用，術語「預防」係指防止有患病風險但尚未診斷為患有該疾病之個體發生疾病、病症或病況。

如本文所使用，術語「個體」包含哺乳動物，較佳地為處於任何年齡的罹患該病變之人類。較佳地，此術語涵蓋有發展病變之風險的個體。

醫藥組成物典型地適於非經腸投與。如本文所使用，醫藥組成物之「非經腸投與」包含以物理突破個體之組織並經由組織中之裂口投與醫藥組成物，由此總體上直接投與血流、肌肉或內部器官中的任何投藥途徑。因此，非經腸投藥包含但不限於藉由注射組成物、藉由經手術切口施加組成物、藉由經組織穿透性非手術傷口施加組成物及類似方式來投與醫藥組成物。確切地說，預期非經腸投與包含但不限於皮下注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射、靜脈內注射、動脈內注射、鞘內注射、室內注射、尿道內注射、顱內注射、滑膜內注射或輸注；或腎臟透析輸注技術。

在各種實施例中，將肽與醫藥學上可接受之賦形劑混合以形成醫藥組成物，該醫藥組成物可經口或經由以下方式向個體全身投與：靜脈注射、肌肉內注射、皮下注射、腹腔內注射、透皮注射、動脈內注射、胸骨內注射、鞘內注射、室內注射、尿道內注射、顱內注射、滑膜內注射或經由輸注。醫藥組成物較佳含有至少一種在自然界中未發現之組分。

適合於非經腸投與之醫藥組成物的調配物典型地通常包括活性成分與醫藥學上可接受之賦形劑的組合，該賦形劑諸如無菌水或無菌等張生理食鹽水，。此類調配物可以適於以推注投與或連續投與之形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，諸如在安瓿中或含有防腐劑之多劑量容器中。用於非經腸投與之調配物包含但不限於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液、乳液；糊劑；及類似物。此類調配物可進一步包括一種或多種額外成分，包含但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非經腸投與之調配物的一個實施例中，活性成分係以乾燥（亦即，粉末或顆粒狀）形式提供，用於在非經腸投與復水之組成物之前用適合媒劑（例如無菌無熱原水）復水。非經腸調配物亦包含水溶液，其可含有載劑，諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑（較佳地達到自3至9之pH值），但對於一些應用，其可更適當地調配為無菌非水性溶液或擬與適合媒劑，諸如無菌無熱原質水組合的乾燥形式。示例性非經腸投與形式包含在無菌水溶液，例如丙二醇或右旋糖水溶液中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。其他有用的可非經腸投與之調配物包括含在微晶形式或脂質體製劑中之活性成分的調配物。用於非經腸投與之調配物可調配成速釋型及/或調釋型。調釋型調配物包含延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。

本揭示包含用於經皮或局部遞送，以在施用點局部起作用，或在進入身體之血液循環後，亦即全身起作用的組成物及方法。在此等系統中，遞送可藉由諸如直接局部施用呈軟膏或類似物形式之物質或藥物的技術來實現，或藉由貼劑與容納藥物（或其他物質）之儲庫或類似物黏著並以控制時間之方式將其釋放至皮膚來實現遞送。對於局部投與，該等組成物可呈乳液、洗劑、凝膠、乳膏、膠凍、溶液、懸浮液、軟膏及經皮貼片形式。一些局部遞送組成物可含有多烯基磷脂醯膽鹼（本文中縮寫為「PPC」）。在一些情況下，PPC可用於增強表皮滲透。如本文所使用，術語「多烯基磷脂醯膽鹼」意思指帶有兩個脂肪酸部分之任何磷脂醯膽鹼，其中該兩個脂肪酸中之至少一個係在其結構中具有至少兩個雙鍵的不飽和脂肪酸，諸如亞麻油酸。此類局部調配物可包括一種或多種乳化劑、一種或多種界面活性劑、一種或多種聚乙二醇、一種或多種卵磷脂、一種或多種脂肪酸酯或一種或多種經皮滲透增強劑。製劑可包含無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液，在某些實施例中，其可與個體之血液等張。非水性溶劑之實例係聚丙二醇；聚乙二醇；植物油，諸如橄欖油、芝麻油、椰子油、花生油（arachis oil/peanut oil）；礦物油；有機酯，諸如油酸乙酯；或不揮發性油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。水性溶劑包含水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包含生理食鹽水及緩衝介質。非經腸媒劑包含氯化鈉溶液、1,3-丁二醇、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸林格氏溶液或不揮發性油。靜脈內媒劑包含流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如基於林格氏右旋糖之電解質補充劑)及類似物。亦可存在防腐劑及其他添加劑，諸如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體，及類似物。

舉例而言，在一個態樣中，無菌可注射溶液可藉由將所需量之肽與以上所列舉之成分之一或其組合一起併入適合溶劑中，必要時，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將活性肽併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉之成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法，諸如真空乾燥及冷凍乾燥，自其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何其他所需成分之散劑。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包含延遲吸收劑，例如單硬脂酸鹽及明膠來達成。在各種實施例中，可注射組成物將使用市售拋棄式可注射裝置投與。

非經腸調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器，諸如安瓿及小瓶中，且可在經冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，僅需要在即將使用之前添加用於注射之無菌液體賦形劑，例如注射用水。可自此項技術中已知種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。可注射調配物係根據本揭示。關於可注射組成物之有效藥物賦形劑的要求係一般本領域中一般熟習此項技術者熟知的（參見例如《製藥學及藥劑學實踐（Pharmaceutics and Pharmacy Practice ）》 , J. B. Lippincott Company, 賓夕法尼亞州費城（Philadelphia, Pa.）, Banker及Chalmers編, 第238-250頁(1982)，及《ASHP可注射藥物手冊（ASHP Handbook on Injectable Drugs ）》, Toissel, 第4版, 第622-630頁(1986)）。

另外，本揭示之肽可藉由與各種基質，諸如乳化基質或水溶性基質混合而製成供直腸投與之栓劑。適於經陰道投與之調配物可呈子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物形式，除含有活性成分以外，其亦含有此項技術中已知適當之該等載劑。

本領域中熟習此項技術者應瞭解，除上文所描述之醫藥組成物外，本揭示之肽亦可調配為包合複合物形式，諸如環糊精包合複合物或脂質體。

該肽可經鼻內或藉由吸入投與，典型地呈乾燥粉末（單獨、呈混合物形式、或呈混合組分粒子形式，例如混有適合醫藥學上可接受之載劑）自乾粉吸入器吸入；呈氣霧劑噴霧形式自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器（較佳地使用電流體動力學產生細霧之霧化器）或噴灑器投與，其中存在或不存在使用適合推進劑；或呈鼻滴劑形式。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器一般含有肽之溶液或懸浮液，其包括例如用於將活性劑分散、溶解或延遲釋放之適合試劑、作為溶劑之推進劑。在以乾燥粉末或懸浮液調配物使用之前，藥品一般經微米尺寸化為適合於藉由吸入遞送之大小(典型地小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎方法達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成奈米粒子之超臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥。用於吸入器或吹入器之膠囊、泡殼及藥筒可經調配成含有肽、適合粉末基質及效能調節劑之粉末混合物。可將適合的調味劑，諸如薄荷醇及左薄荷腦；或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉，添加至欲用於吸入/鼻內投與的該等調配物中。用於吸入/鼻內投與之調配物可調配為速釋型及/或調釋型。調釋型調配物包含延遲釋放型、持續釋放型、脈衝釋放型、受控釋放型、靶向釋放型及程控釋放型。在乾粉吸入劑及氣霧劑之情況下，藉助於閥遞送計量之量來確定劑量單位。各單位典型地佈置成投與計量之量或「噴出」之肽。總日劑量將典型地以單次劑量投與，或更通常在全天以分次劑量投與。

根據一個態樣，肽係用於醫學，特別是人類醫學。該等肽有效地調節與異常細胞增生及惡性疾病相關之細胞信號傳導。另外，本揭示提供有效影響細胞活力及細胞保護之肽。

在一些態樣中，本文提供用於治療病況之方法，對於該病況，凋亡性細胞死亡、炎症、自體免疫性、血管生成及/或癌轉移係病因決定因素。

在另一態樣中，提供一種肽，其用於預防及/或治療骨或軟骨病症/疾病、癌症、自體免疫疾病、纖維化疾病、發炎性疾病、肥胖症、I型及II型糖尿病、神經退化性疾病、骨折、骨骼軟骨發育不良、感染性疾病、肺病、不孕症、肌肉病症、衰老、皮膚病及代謝疾病。

在一些態樣中，投與肽以治療與細胞應激反應，諸如但不限於與熱休克蛋白及/或代謝及氧化應激之誘導相關之病況。細胞應激反應可對任何應激因素起反應，該應激因素包含例如熱、免疫、細胞介素、氧化性、代謝、缺氧、內質網、網狀、蛋白質解折迭、營養、化學、機械、滲透壓及血糖應激。

在一些態樣中，肽係根據本文所提供之方法投與以治療發炎性病況，諸如但不限於糖尿病、心血管疾病、腎病、視網膜病變、肥胖症、代謝疾病、神經退化性疾病、胃腸疾病、自體免疫疾病、風濕病或感染性疾病。

不受特定理論的束縛，用肽處理脂肪細胞後細胞培養基中的游離脂肪酸（FFA）指示參與脂質或脂肪細胞調節的途徑的調節酸水平。培養基中脂肪酸水平的降低可能由許多過程導致，包括但不限於抑制信號傳導途徑，減少細胞脂肪生成，減少脂解作用或增加脂肪酸氧化。對游離脂肪酸淨濃度有影響之肽具有治療代謝障礙的潛在效用。

肽可用於治療由葡萄糖、活性含氧物（ROS）及/或游離脂肪酸（FFA）之異常血液含量表現之代謝狀態不平衡相關的病況。有利代謝狀態定義為能量恆定平衡，其特徵在於葡萄糖、ROS及FFA之血液含量等於健康個體之含量（在健康人群之平均含量的範圍內）。因此，如本文所使用，不利代謝狀態係指葡萄糖、ROS及/或FFA之血液含量異常，亦即，與健康對照個體體內各別含量相比顯著改變（例如，如由醫師或熟習此項技術者評價）。在一些實施例中，術語不利代謝狀態係指葡萄糖、ROS及/或FFA之血液含量與健康對照個體體內各別含量相比顯著提高（例如，如由醫師或熟習此項技術者評價）。不利代謝狀態可能由異常代謝引起，其可能涉及葡萄糖（碳水化合物）及/或脂肪酸氧化路徑。當涉及脂肪酸氧化路徑異常時，不利代謝狀態典型地由與健康對照個體相比顯著增加之ROS血液含量，及/或異常FFA血液含量表現。此等異常亦可由氧化低密度脂蛋白（LDL）之血液含量升高表現。當涉及葡萄糖代謝異常時，與健康對照個體相比，葡萄糖血液含量典型地顯著增加。如本文所使用，若如本文所述，血糖含量顯著增加伴有異常血液ROS及/或FFA值，則該血糖含量顯著增加不超過不平衡血糖控制臨限值之患者將被定義為具有不利代謝狀態。如此項技術中所知，該醫師或熟練技術人員亦可藉由考慮能量攝入及各種能量消耗以及利用參數，來評價不平衡代謝狀態。舉例而言但不限於，可評價在細胞層面上之參數，諸如細胞（例如血小板）ATP產生及細胞氧化，以及在全身層面上之參數，諸如呼吸商（RQ），以確定個體之代謝狀態。舉例而言，藉由比較健康與患病患者之間此類參數的相對比率，熟習此項技術者可評價該個體相較於健康對照的代謝狀態。在罹患慢性代謝及/或炎性病症之患者中可發現不利代謝狀態，該慢性代謝及/或發炎性病症未經適合治療方案充分治療或平衡。

術語「代謝疾病」或「代謝障礙」係指一組已鑑別之病症，在該等病症中存在代謝錯誤、代謝不平衡或次佳代謝，其可涉及葡萄糖（碳水化合物）、脂肪酸及/或蛋白質氧化路徑。因此，當不平衡時，此等病症典型地由不利代謝狀態表現，不利代謝狀態之特徵在於與健康對照個體體內之各別含量相比，葡萄糖、ROS及/或FFA之血液含量異常，如本文所描述。此類病症包含但不限於糖尿病及與營養或內分泌不平衡相關之病症。

不利代謝狀態亦可作為慢性發炎性病症之結果出現，其中非消減、不平衡炎性過程伴有由與健康對照個體之各別含量相比，葡萄糖、ROS及/或FFA之異常血液含量表現的繼發性代謝併發症。此類病症之非限制性實例係敗血症及自體免疫疾病。

X症候群（或代謝症候群）表示與腹部脂肪累積相關之一組病徵及症狀。此形式之脂肪分佈在中年男性中很常見，且通常呈現為壺形腹或大肚子形式。X症候群以多種病症為特徵，包含痛風、葡萄糖代謝受損（對糖尿病之易感性增加）、血壓升高及血液膽固醇含量升高。X症候群患者患心臟病之風險很高。美國臨床內分泌學家協會（American Association of Clinical Endocrinologists）將X症候群定義為血清或血漿胰島素/葡萄糖含量比率、脂質、尿酸含量、血管生理學及凝血因子不平衡之代謝異常的群集。因此，如本文所使用，術語「X症候群」係指由以下至少兩種之陽性診斷為特徵的病況：非胰島素依賴性糖尿病、血壓超過被認為正常之水準、胰島素含量超過被認為正常之水準、血脂異常及肥胖症。

肽可用於以下代謝疾病（a）預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY（年輕人成年型糖尿病）、妊娠期糖尿病、及/或用於減少HbAlC；（b）延遲或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展；延遲葡萄糖耐量異常（IGT）進展為需要胰島素之2型糖尿病；延遲或預防胰島素抵抗；及/或延遲不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；（c）改善β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡；增加β-細胞功能及/或β-細胞塊；及/或用於恢復葡萄糖對β-細胞之敏感性；（d）預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）、帕金森氏病（Parkinson's disease）及/或多發性硬化症；（e）預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感；治療或預防藉由投與抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃運動；延遲胃排空；增加軀體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；（f）預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病變，包含周邊神經病變；腎病；及/或視網膜病變；（g）改善脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常，降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a（Lp(a)）之血漿含量；抑制活體外及/或活體內載脂蛋白a（apo(a)）之產生；（h）預防及/或治療心血管疾病，諸如X症候群、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、低氧症、大腦缺血、早期心臟疾病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行（閉塞性動脈粥樣硬化）、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或血壓降低，諸如收縮壓降低；https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2016083499&recNum=2&tab=PCTClaims&maxRec=71&office=+%28OF%3Awo%29&prevFilter=&sortOption=Relevance&queryString=PA%3Anovo+AND+EN_CL%3A%28%22syndrome+x%22+%7E2%29+ - H0https://patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2016083499&recNum=2&tab=PCTClaims&maxRec=71&office=+%28OF%3Awo%29&prevFilter=&sortOption=Relevance&queryString=PA%3Anovo+AND+EN_CL%3A%28%22syndrome+x%22+%7E2%29+ - H1 （i）預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病（Crohn's disease）或大腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑狼瘡；（j）預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病（CIPNP）患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身炎症反應症候群（SIRS）；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使患有急性病之重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；（k）預防及/或治療多囊性卵巢症候群（PCOS）；（l）預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；（m）預防及/或治療睡眠呼吸暫停；（n）預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用；（o）預防或治療脂肪肝病況，包含但不限於脂肪肝病（FLD）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）；及/或（p）治療細胞內活性含氧物（ROS）之產生。

在其他態樣中，本文提供藉由向需要治療之患者投與有效量之肽來治療糖尿病及/或糖尿病相關併發症的方法。有利地，用於根據本文所提供之方法治療糖尿病及/或相關併發症的肽具有針對胰臟β細胞之抗細胞凋亡活性及/或刺激胰臟β細胞增殖，使得投與肽增加產生胰島素之β細胞的數量及由患者產生之胰島素的含量。

本揭示亦包含治療癌症之方法，該等方法包括向需要治療之個體投與有效量的肽或其變異體。本文所提供之肽發揮多種抗癌作用，且可用於治療眾多癌症及其他增生性病症。本文所提供之肽可具有多種抗癌活性，諸如但不限於誘導癌細胞之細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤轉移、調節細胞週期、抑制癌細胞增殖、促進癌細胞分化、抑制活性氧物種之產生及/或防止活性含氧物影響，及增強應激抗性。「癌症」一般係指以不受控制之異常細胞生長及增殖為特徵的疾病。「腫瘤」或「贅瘤」係由過量、不受控制及進行性細胞分裂引起之異常組織塊。本文所述之方法可用於治療任何類型之癌症及增生性病症，包含但不限於癌瘤、肉瘤、軟組織肉瘤、淋巴瘤、血液癌症、白血病、生殖細胞腫瘤及非實體腫瘤之癌症（例如造血系統癌症）。在各種實施例中，肽可用於治療源自及/或影響任何組織之癌症及/或腫瘤，包含但不限於肺、乳房、上皮、大腸、直腸、睪丸、膀胱、甲狀腺、膽囊、膽管、膽道、前列腺、大腸、胃、食道、胰臟、肝臟、腎臟、子宮、子宮頸、卵巢及腦組織。可用肽治療之特定癌症的非限制性實例包含但不限於急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、腦基底細胞癌、膽管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦幹神經膠質瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層瘤、視路及下丘腦神經膠質瘤、乳癌、男性支氣管腺瘤/類癌、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）、類癌、胃腸原發灶不明癌中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、大腸癌、大腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病及塞紮萊氏症候群（sezary syndrome）、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏家族腫瘤（Ewing's family tumors）、生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃（gastric/stomach）癌症、胃腸類癌、妊娠期卵巢、滋養細胞腫瘤、神經膠質瘤、下丘腦皮膚癌（黑素瘤）、皮膚癌（非黑素瘤）、皮膚癌瘤、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發性鱗狀頸癌、轉移性胃癌、胃癌、t細胞淋巴瘤、睪丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂移行細胞癌、輸尿管滋養細胞腫瘤、移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）、威耳姆氏腫瘤（Wilms'tumor）、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞（肝臟）癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、胰島細胞癌（內分泌胰臟）、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、腎（腎臟細胞）癌症、腎癌、喉癌、毛細胞唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、皮膚t細胞、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏骨惡性纖維組織細胞瘤/骨肉瘤神經管胚細胞瘤、眼內（眼睛）梅克爾細胞癌、間皮瘤、惡性間皮瘤、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生疾病、骨髓性白血病、多發性骨髓增生病、慢性鼻腔及鼻竇癌症、鼻咽癌、胸膜肺母細胞瘤、骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤。在一些較佳態樣中，癌症係乳癌。在一些較佳態樣中，癌症係前列腺癌。

在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與肽增強確定之癌症療法的功效。在其他態樣中，根據本文所提供之方法投與肽增強另一種癌症療法，諸如放射或化學療法之抗癌活性。在一些態樣中，本文提供用於誘導癌細胞及/或腫瘤細胞之細胞死亡的方法，該等方法包括投與足以誘導癌細胞死亡及/或腫瘤細胞死亡之量的本文所描述之肽。

在一些實施例中，肽具有一種或多種細胞保護性（cell protective）或細胞保護（cytoprotective）活性。舉例而言，在一些實施例中，肽能夠防止細胞損傷、改善細胞存活及/或增強對環境脅迫之抗性，諸如但不限於熱休克、血清剝奪、化學療法及/或放射。

在一些實施例中，根據本文所提供之方法投與肽降低確定之癌症療法的不利影響。

本文所揭示之方法包含神經保護，治療由病況、疾病或事件引起的與CNS組織或細胞中之任一種，且尤其是神經元、神經膠質細胞或內皮細胞的完整性及功能相關之病況，或治療其損傷，否則該病況、疾病或事件將導致對該等組織或細胞或對血腦屏障之完整性的損害。此類神經保護作用可用以防止、減少或治療由該病況、疾病或事件引起之損害，否則該損害將出現在該等組織或細胞中。該等方法包含治療創傷性脊髓受傷、創傷性腦損傷、多發性硬化症、周邊神經損傷及缺血性或出血性中風。

確切地說，該等肽可有效保護白血球免受抑制、保護生殖細胞免於經歷由化學治療劑誘導之細胞死亡及抑制由化學治療劑誘導的生育力降低或減退。

舉例而言，在一些態樣中，根據本文所提供之方法投與肽保護非癌細胞免受非特異性癌症療法，諸如放射或化學療法之不利影響。

在一些實施例中，本文所提供之肽針對周邊神經系統中之神經毒性，諸如但不限於與化學治療劑、放射線療法、抗感染劑及/或其他治療劑相關之神經毒性具有神經保護活性。舉例而言，本文所提供之肽可針對與長春花生物鹼、鉑類化合物、蘇拉明（suramin）、紫杉烷（taxanes）及/或其他化學治療劑相關之周邊神經毒性發揮神經保護活性。

在一些實施例中，該等肽針對疾病相關細胞及/或刺激物，諸如但不限於罹患糖尿病、腎病及/或癌症之個體的細胞展現細胞存活促進（例如抗細胞凋亡）活性。舉例而言，在一些態樣中，該等肽針對糖尿病個體及/或腫瘤細胞之胰臟β-細胞具有抗細胞凋亡活性。

有利地，根據本文所提供之方法投與肽針對神經退化性作用，包含例如由肌肉萎縮性側索硬化個體體內之SOD1突變體、突變APP、PS-1、PS-22或阿茲海默氏病個體體內之澱粉樣β（Aβ）肽及/或亨廷頓氏病個體體內之多麩醯胺酸重複突變誘導之細胞死亡提供保護作用。

在一些實施例中，本文所提供之肽針對疾病相關細胞，諸如但不限於糖尿病個體之胰臟β-細胞具有細胞生長刺激活性。

在一些實施例中，本文所提供之肽針對疾病相關細胞具有分化刺激活性。舉例而言，在一些態樣中，該等肽刺激胰島素誘導的糖尿病患者之脂肪細胞分化。

在一些實施例中，肽具有抗癌活性。舉例而言，在一些態樣中，肽針對癌細胞，諸如但不限於前列腺癌細胞及/或乳癌細胞具有促細胞凋亡活性。在其他態樣中，肽針對癌細胞，諸如但不限於前列腺癌細胞及/或乳癌細胞具有抗增殖活性。

更佳之醫學用途包含治療或預防退化性病症，特別是神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、共濟失調（例如脊髓小腦失調）、甘乃迪氏病（Kennedy disease）、肌緊張性營養障礙、路易體性癡呆、多系統萎縮、肌肉萎縮性側索硬化、原發性側索硬化、脊髓性肌萎縮、朊病毒相關疾病（例如庫-賈二氏病（Creutzfeldt-Jacob disease））、多發性硬化症、毛細管擴張、巴藤氏病（Batten disease）、皮質基底核退化症、皮質基底核退化症、脊髓亞急性聯合變性、脊髓癆、泰-薩二氏病（Tay-Sachs disease）、中毒性腦病、嬰兒雷弗素姆氏病（infantile Refsum disease）、雷夫蘇姆氏病、神經性棘紅細胞增多症、尼曼-匹克二氏病（Niemann-Pick disease）、萊姆氏病、馬查多-約瑟夫二氏病（Machado-Joseph disease）、山多夫氏病（Sandhoff disease）、夏伊-德爾格二氏症候群（Shy-Drager syndrome）、刺蝟搖擺症候群（wobbly hedgehog syndrome）、蛋白質構象病、腦β-澱粉樣血管病、青光眼中之視網膜神經節細胞退化、突觸核蛋白病、τ蛋白病、額顳葉變性（FTLD）、癡呆、cadasil症候群、伴隨澱粉樣變性之遺傳性腦出血、亞歷山大氏病（Alexander disease）、Seipin蛋白病、家族性澱粉樣變性神經病變、老年型全身澱粉樣變性病、Seipin蛋白病、AL（輕鏈）澱粉樣變性病（原發性全身澱粉樣變性病）、AH（重鏈）澱粉樣變性病、AA（繼發性）澱粉樣變性病、主動脈內側澱粉樣變性病、ApoAI澱粉樣變性病、ApoAII澱粉樣變性病、ApoAIV澱粉樣變性病、芬蘭型家族性澱粉樣變性病（FAF）、溶菌酶澱粉樣變性病、纖維蛋白原澱粉樣變性病、透析澱粉樣變性病、包涵體肌炎/肌病、白內障、伴隨視紅紫質突變之色素性視網膜炎、甲狀腺髓樣癌、心臟心房澱粉樣變性病、垂體促乳素瘤、遺傳性格子狀角膜變性病、皮膚苔癬狀澱粉樣變性病、麥洛利氏小體（Mallory bodies）、角膜乳鐵傳遞蛋白澱粉樣變性病、肺泡蛋白沈積症、牙源性（平伯氏（Pindborg））澱粉樣腫瘤、囊腫性纖維化、鐮狀細胞病或重症肌病（CIM）。不受特定理論限制，咸信本文所提供之肽具有能夠修復及/或防止神經細胞及/或其他細胞類型之神經退化性損傷的一種或多種活性。可根據本文所提供之方法治療的「神經退化性疾病」係例如由神經元細胞死亡（細胞凋亡）導致神經元退化及/或損失之進行性疾病。神經退化性疾病之實例包含但不限於腦退化性疾病（例如阿茲海默氏病（AD）、帕金森氏病、進行性核上麻痹及亨廷頓氏病（HD）），及脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病（例如肌肉萎縮性側索硬化（ALS）、（SMA：韋-霍二氏病（Werdnig-Hoffmann disease）或庫-韋二氏症候群（Kugelberg-Welander syndrome））、脊髓小腦失調、延髓肌肉萎縮（BSMA；肯-奧-宋三氏症候群（Kennedy-Alter-Sung syndrome）））。「運動神經元退化疾病」係以控制體內運動之上下運動神經元之進行性逆行障礙為特徵的一種神經退化性疾病。在其他態樣中，肽及其組成物亦有效改善由運動神經元退化疾病引起之病況，諸如肌肉萎縮、肌肉無力、延髓麻痹（面部、咽部及舌之肌肉萎縮或無力，以及由此引起之失語或吞咽困難）、肌肉束化及呼吸道病症。

其他用途包含預防及治療與粒線體功能障礙相關之疾病或病況。粒線體對於代謝過程而言至關重要，涉及能量產生、計劃性細胞死亡及活性含氧物（ROS）產生。傳統上，粒線體被視為「終端功能」細胞器，接收並加工大量細胞信號以調控能量產生及細胞死亡。肽及其醫藥調配物可用於治療具有許多代謝影響之各種年齡相關疾病。其亦具有影響，亦在活體外及活體內以各種方式測試以影響粒線體呼吸、葡萄糖轉運、葡萄糖利用、糖酵解、胰島素調控及細胞增殖/存活。粒線體功能障礙與以下相關聯但不限於以下：代謝障礙、神經退化性疾病、慢性炎性疾病及衰老疾病。一些粒線體疾病係歸因於粒線體基因體中之突變或缺失。粒線體以比其宿主細胞更快之周轉率分裂及增殖，且其複製受核基因體之控制。若細胞中臨限比例之粒線體有缺陷，且若在組織內臨限比例之此類細胞具有有缺陷之粒線體，則可引起組織或器官功能障礙之症狀。實際上任何組織均可受影響，且取決於不同組織所累及之程度，可能存在多種症狀。除涉及遺傳缺陷粒線體之先天性病症之外，獲得性粒線體功能障礙引起疾病，尤其是與衰老相關之神經退化性病症，如帕金森氏病、阿茲海默氏病及亨廷頓氏病。粒線體DNA中體細胞突變之發生率隨年齡以指數方式上升；呼吸鏈減弱普遍出現在老年人中。粒線體功能障礙亦涉及興奮性毒性神經元損傷，諸如與癲癇發作或缺血相關之神經元損傷。與粒線體功能障礙相關之其他病症包含慢性發炎性病症及代謝障礙。

細胞保護性肽具有延長細胞在培養物中之活力的潛在效用。肽可用於製造生物產品，包含蛋白質、抗體及類似物。本揭示大體上係關於用於調節細胞培養物之一或多個特性的肽及方法，該細胞培養物包含哺乳動物細胞培養物，諸如CHO細胞培養物或大腸桿菌細胞培養物。在一個實施例中，提供一種增加表現重組蛋白之哺乳動物細胞培養物之比產率的方法，該方法包括在培養基中產生哺乳動物細胞培養物；藉由使該細胞培養物與包括肽之培養基接觸來增加細胞生長活力；以及藉由使該培養物與包括肽之培養基接觸來維持該細胞培養物。

本文所描述之肽及組成物通常適用於抑制CXCR4或其突變體或用作CXCR4或其突變體之拮抗劑。

可在活體外、活體內或細胞株中分析在本發明中用作CXCR4或其突變體之拮抗劑的肽之活性。活體外分析包含確定對CXCR4或其突變體之抑制或拮抗作用的分析。替代的活體外分析對抑制劑結合CXCR4之能力進行定量。用於分析在本發明中用作CXCR4或其突變體之拮抗劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。

所提供之肽為CXCR4之拮抗劑，且因此適用於治療與CXCR4之活性相關的一種或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療CXCR4介導之病症的方法，其包括向有需要之患者投與本發明之肽或其醫藥學上可接受之組成物的步驟。

如本文所使用，術語「CXCR4介導之」病症、疾病及/或病況如本文所使用意謂其中已知CXCR4或其突變體起作用之任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療其中已知CXCR4或其突變體起作用之一種或多種疾病或減輕其嚴重程度。

本發明之特徵在於藉由靶向CXCR4來診斷及預後細胞增生性病症（例如癌症）並且治療此等病症的方法及組成物。本文所描述之細胞增生性病症包含例如癌症、肥胖症及增殖依賴性疾病。此類病症可使用此項技術中已知之方法診斷。

在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤（GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤）、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為CNS癌症。

在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤（例如I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤（GBM））、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成年人中更常見之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤（JPA）、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或橫紋肌瘤。在一些實施例中，患者為成人。在一些實施例中，患者為兒童或兒科患者。

在另一實施例中，癌症包含（但不限於）間皮瘤、肝膽（肝及膽管）癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、大腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸道（胃、大腸直腸及十二指腸)癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊髓軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或一種或多種前述癌症之組合。[00106]本發明之特徵進一步在於用於病毒相關癌症之診斷、預後及治療的方法及組成物，該等癌症包含：人類免疫缺乏病毒（HIV）相關實體腫瘤；人類乳頭狀瘤病毒（HPV）- l 6陽性不可治癒實體腫瘤；及成人T細胞白血病，其由I型人類T細胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus type I；HTLV-I)引起且為特徵在於HTLV-I在白血病細胞中之純系整合的CD4+ T細胞白血病之高侵襲性形式(參見https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、頭頸部鱗狀細胞癌及梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)中之病毒相關腫瘤。

在一些實施例中，腫瘤係藉由遏制腫瘤之進一步生長來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使腫瘤之大小（例如體積或質量）相對於治療前腫瘤之大小減小至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療。在一些實施例中，腫瘤係藉由使患者之腫瘤量相對於治療前之腫瘤量減少至少5%、10%、25%、50%、75%、90%或99%來治療。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療一種或多種病症、疾病及/或病況的方法，其中該病症、疾病或病況包含但不限於原發性免疫缺乏疾病或病症，該方法包括向有需要之患者投與有效量的所揭示肽。藉由本發明之方法可治療的原發性免疫缺乏包含：疣、低伽瑪球蛋白血症、感染、嗜中性白血球骨髓保留症（WHIM）症候群；重度先天性嗜中性白血球減少症（SCN），尤其由G6PC3缺乏引起的彼等嗜中性白血球減少症（McDermott等人(2010) 《血液（Blood）》 116:2793-2802）；GATA2缺乏症（Mono MAC症候群）（Maciejweski-Duval等人(2015) 《白血球生物學雜誌（J. Leukoc. Biol.》5MA0815-288R（印刷版之前的電子版）；特發性CD4+ T淋巴細胞減少症（ICL）；及偉-爾二氏症候群（Wiskott-Aldrich Syndrome）。

在一些實施例中，本發明提供一種用於治療疣、低伽瑪球蛋白血症、免疫缺乏、嗜中性白血球骨髓保留症（WHIM症候群）或瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症的方法。

在一些實施例中，本發明提供一種自骨髓動員細胞之方法。舉例而言，該等細胞係選自造血細胞、造血幹細胞、造血前驅細胞、白血球、粒細胞、嗜中性球及巨噬細胞。又，該等細胞係選自造血腫瘤細胞及惡性細胞。

根據本發明之肽及組成物可使用有效治療以下疾病或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑來投與：癌症、自體免疫病症、原發性免疫缺乏、增生性病症、發炎性病症、神經退化性病症或神經系統病症、精神分裂症、與骨骼有關之病症、肝病或心臟病症。

在各種實施例中，本發明之肽可用於減少T細胞產生之干擾素γ，治療自體免疫疾病，治療多發性硬化症，治療其他神經系統疾病，以及調節血管生成。在本發明之一些態樣中，本發明之肽可以在有或沒有β干擾素的情況下用於治療多發性硬化症。

根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之CXCR4活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明之肽或包括該肽之組成物接觸的步驟。根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之CXCR4或其突變體活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明之肽或包括該肽之組成物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆地抑制生物樣品中之CXCR4或其突變體活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明之肽或包括該肽之組成物接觸的步驟。

如本文所使用，術語「生物樣品」包含（但不限於）細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。

本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之CXCR4的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。

根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中之CXCR4或其突變體活性的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種抑制患者中之CXCR4或其突變體活性的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者中由CXCR4或其突變體介導之病症的方法，其包括向該患者投與根據本發明之肽或其醫藥學上可接受之組成物的步驟。此類病症詳細描述於本文中。視待治療之特定病況或疾病而定，通常經投與以治療該病況之額外治療劑亦可存在於本發明之組成物中。如本文所使用，通常經投與以治療特定疾病或病況之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病況」。

CXCR4為參與腫瘤生長、侵襲、血管生成、癌轉移及治療抗性的關鍵趨化因子受體。CXCR4亦調控骨髓中之造血幹細胞及惡性細胞之歸巢及停留。CXCR4在75%的人類腫瘤中過度表現，且高水準與侵襲性癌轉移及消極預後有關。抑制CXCR4可動員免疫細胞，增強各種癌症中化學療法及免疫療法之效果，並藉由阻止腫瘤細胞逃避免疫監視之能力來減少轉移性腫瘤之形成。CXCR4在多種人類癌症中過度表現，並且此過度表現與多種癌症患者之復發風險增加及總存活率低有關，該等癌症包含乳癌、肺癌、腎癌、大腸癌、卵巢癌及腦癌以及淋巴瘤及血液惡性病，諸如白血病。據報導，CXCR4抑制可增強諸如PD-1及PD-Ll抗體之免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用。阻斷CXCR4信號傳導之策略可能會帶來有希望的新癌症療法。CXCR4之抑制亦具有幹細胞動員及治療CXCR4失調的孤兒適應症的潛力。

根據另一實施例，肽係與其他已知之化學治療劑及/或抗炎劑共投與或共調配。

本發明之肽或其醫藥學上可接受之鹽亦可與一種或多種額外醫藥活性化合物/醫藥活性劑組合投與，在一特定實施例中，該額外醫藥活性劑為可用於治療癌症之藥劑。舉例而言，額外醫藥活性劑可選自抗贅生劑、抗血管生成劑、化學治療劑及肽性癌症治療劑，在又一實施例中，該等抗贅生劑係選自抗生素類藥劑、烷化劑、抗代謝物藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑、激酶抑制劑、混雜藥劑及其組合。應注意，該等額外醫藥活性化合物/醫藥活性劑可為傳統有機化學小分子或可為大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、DNA、RNA或該等大分子之片段。又，本發明包含與抗雌激素、微管活性劑及抗增生抗體之組合。

可與本發明之一種或多種肽組合使用的特定醫藥活性劑之實例包含：阿特珠單抗（atezolizumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、伊匹單抗（ipilimumab）、甲胺喋呤（methotrexate）；他莫昔芬（tamoxifen）；氟尿嘧啶（fluorouracil）；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巰基嘌呤；順鉑（cispiatin）；卡鉑（carboplatin）；道諾黴素（daunorubicin）；小紅黴（doxorubicin）；依託泊苷（etoposide）；長春鹼（vinblastine）；長春新鹼（vincristine）；紫杉醇（pacitaxei）；硫鳥嘌呤；艾達黴素（idarubicin）；放線菌素（dactinomycin）；伊馬替尼（imatinib）；吉西他濱（gemcitabine）；六甲蜜胺（altretamine）；天冬醯胺酸酶；博萊黴素（bleomycin）；卡培他濱（capecitabine）；卡莫司汀（carmustine）；克拉定飽和NaCl水溶液（cladisat. aq. NaCl solution）；環磷醯胺；阿糖胞苷（cytarabine）；達卡巴嗪（decarazine）；多烯紫杉醇（docetaxel）；艾達黴素；異環磷醯胺；伊立替康（irinotecan）；氟達拉濱（fludarabine）；絲裂黴素（mitosmycin）；米托烷（mitoxane）；米托蒽醌（mitoxantrone）；拓朴替康（topotecan）；長春瑞濱（vinoreibine）；阿德力黴素（adriamycin）；密特拉姆（mithram）；咪喹莫德（imiquimod）；阿來組單抗（alemtuzmab）；依西美坦（exemestane）；貝伐單抗（bevacizumab）；西妥昔單抗（cetuximab）；阿紮胞苷（azacitidine）；氯法拉濱（clofarabine）；地西他濱（decitabine）；德沙替尼（desatinib）；右雷佐生（dexrazoxane）；多烯紫杉醇；表柔比星（epirubicin）；奧沙利鉑（oxaliplatin）；埃羅替尼（erlotinib）；雷洛昔芬（raloxifene）；氟維司群（fulvestrant）；來曲唑（letrozole）；吉非替尼（gefitinib）；吉妥珠單抗（gemtuzumab）；曲妥珠單抗（trastuzumab）；吉非替尼；伊沙匹隆（ixabepilone）；拉帕替尼（lapatinib）；來那度胺（lenalidomide）；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺（temozolomide）；奈拉濱（nelarabine）；索拉非尼（sorafenib）；尼洛替尼（nilotinib）；培門冬酶（pegaspargase）；培美曲塞（pemetrexed）；利妥昔單抗（rituximab）；達沙替尼（dasatinib）；沙利度胺（thalidomide）；貝瑟羅汀（bexarotene）；西羅莫司（temsirolimus）；硼替佐米（bortezomib）；伏立諾他（vorinostat）；卡培他濱（capecitabine）；唑來膦酸（zoledronic acid）；阿那曲唑（anastrozole）；舒尼替尼（sunitinib）；阿瑞匹坦（aprepitant）及奈拉濱（nelarabine），或其醫藥學上可接受之鹽。

抗癌劑之其他實例包含但不限於MEK（例如MEK1、MEK2或MEK1及MEK2）抑制劑（例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼（selumetinib）/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼（trametinib）、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766）、烷化劑（例如環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、硫酸布他卡因（busulfan）、美法侖（melphalan）、甲基二(氯乙基)胺（mechlorethamine）、烏拉莫司汀（uramustine）、噻替派（thiotepa）、亞硝基脲、氮芥（nitrogen mustard）（例如甲基二(氯乙基)胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖）、伸乙亞胺及甲基三聚氰胺（例如六甲基三聚氰胺、噻替派）、磺酸烷基酯（例如，硫酸布他卡因）、亞硝基脲（例如卡莫司汀、洛莫司汀（lomusitne）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素）、三氮烯（達卡巴嗪（decarbazine）））、抗代謝物（例如5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸、卡培他濱、氟達拉濱、吉西他濱、培美曲塞、雷替曲塞（raltitrexed）、葉酸類似物（例如甲胺喋呤）或嘧啶類似物（例如氟尿嘧啶、氟瑞啶（floxouridine）、阿糖胞苷）、嘌呤類似物（例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀（pentostatin））等）、植物鹼（例如長春新鹼、長春鹼、長春瑞濱（vinorelbine）、長春地辛（vindesine）、鬼臼毒素（podophyllotoxin）、紫杉醇、多烯紫杉醇等）、拓樸異構酶抑制劑（例如伊立替康、拓朴替康、安吖啶（amsacrine）、依託泊苷（VP 16）、磷酸依託泊苷、替尼泊苷（teniposide）等）、抗腫瘤抗生素（例如小紅黴、阿德力黴素、道諾黴素、表柔比星、放線菌素、博萊黴素、絲裂黴素、米托蒽醌、普卡黴素（plicamycin）等）、鉑類化合物（例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑）、蒽醌（例如米托蒽醌）、經取代之脲（例如羥基脲）、甲基肼衍生物（例如丙卡巴肼（procarbazine））、腎上腺皮質激素抑制劑（例如米托坦（mitotane）、胺魯米特（aminoglutethimide））、表鬼臼毒素（例如依託泊苷）、抗生素（例如道諾黴素、小紅黴、博萊黴素）、酶（例如L-天冬醯胺酸酶）、促分裂原活化蛋白激酶信號傳導之抑制劑（例如U0126、PD98059、PD 184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素（wortmannin）或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體（例如美羅華（rituxan））、棉酚（gossyphol）、吉納森思（genasense）、多酚E、氯富辛（Chlorofusin）、全反式維甲酸（ATRA）、苔蘚蟲素（bryostatin）、腫瘤壞死因子相關的細胞凋亡誘導配體（TRAIL）、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式維甲酸、小紅黴、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼（Gleevec.RTM.）、格爾德黴素（geldanamycin）、l7-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-AAG）、夫拉平度（flavopiridol）、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-epi-l、25二羥基維生素D3；5-乙炔尿嘧啶（5-ethynyluracil）；阿比特龍（abiraterone）；阿克拉黴素（aclarubicin）；醯基富烯（acylfulvene）；腺環戊醇（adecypenol）；阿多來新（adozelesin）；阿地白介素（aldesleukin）；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀（ambamustine）；艾美多（amidox）；阿米福汀（amifostine）；胺基乙醯丙酸；胺柔比星（amrubicin）；安吖啶；阿那格雷（anagrelide）；阿那曲唑；穿心蓮內酯（andrographolide）；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利（antarelix）；抗背突形態發生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗腫瘤藥；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素（aphidicolin glycinate）；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸去胺酶；奧沙那寧（asulacrine）；阿他美坦（atamestane）；阿莫司汀（atrimustine）；阿新司坦汀1（axinastatin 1）；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊（azasetron）；阿紮托新（azatoxin）；重氮酪胺酸；漿果赤黴素III衍生物；巴拉諾（balanol）；巴馬司他（batimastat）；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚（benzochlorin）；苯甲醯基星形孢菌素（benzoylstaurosporine）；β內醯胺衍生物；β-阿立辛（beta-alethine）；β克拉黴素B（betaclamycin B）；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺（bicalutamide）；比生群（bisantrene）；雙氮丙啶基精胺（bisaziridinylspermine）；雙奈法德（bisnafide）；雙特拉汀A（bistratene A）；比折來新（bizelesin）；比銳來特（breflate）；溴匹立明（bropirimine）；布度鈦（budotitane）；丁硫胺酸亞碸亞胺（buthionine sulfoximine）；卡泊三醇（calcipotriol）；鈣磷酸蛋白C；喜樹鹼（camptothecin）衍生物；金絲雀痘IL-2（canarypox IL-2）；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨來源的抑制劑；卡折來新（carzelesin）；酪蛋白激酶抑制劑（ICOS）；栗樹精胺（castanospermine）；殺菌肽B；西曲瑞克（cetrorelix）；二氫卟酚；氯喹㗁啉磺醯胺；西卡前列素（cicaprost）；順式卟啉（cis-porphyrin）；克拉屈濱（cladribine）；氯米芬（clomifene）類似物；克黴唑（clotrimazole）；克立黴素A（collismycin A）；克立黴素B；康普瑞汀A4（combretastatin A4）；康普瑞汀類似物；康納京尼（conagenin）；卡那貝西汀816（crambescidin 816）；克立那托（crisnatol）；念珠藻環肽8；念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A（curacin A）；環戊蒽醌；環普蘭姆（cycloplatam）；西匹黴素（cypemycin）；十八烷基磷酸阿糖胞苷（cytarabine ocfosfate）；細胞溶解因子；細胞抑素（cytostatin）；達昔單抗（dacliximab）；地西他濱；去氫膜海鞘素B（dehydrodidemnin B）；德舍瑞林（deslorelin）；地塞米松（dexamethasone）；右異環磷醯胺（dexifosfamide）；右雷佐生（dexrazoxane）；右維拉帕米（dexverapamil）；地吖醌（diaziquone）；膜海鞘素B（didemnin B）；地多西（didox）；二乙基降精胺（diethylnorspermine）；二氫-5-氮雜胞苷；9-二㗁黴素（dioxamycin）；二苯基螺莫司汀（diphenyl spiromustine）；多可沙諾（docosanol）；多拉司瓊（dolasetron）；去氧氟尿苷（doxifluridine）；曲洛昔芬（droloxifene）；屈大麻酚（dronabinol）；倍癌黴素SA（duocarmycin SA）；依布硒啉（ebselen）；依考莫司汀（ecomustine）；依地福新（edelfosine）；依決洛單抗（edrecolomab）；依氟鳥胺酸；欖香烯（elemene）；乙嘧替氟（emitefur）；表柔比星；依立雄胺（epristeride）；雌莫司汀（estramustine）類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑（etanidazole）；磷酸依託泊苷；依西美坦；法屈唑（fadrozole）；法紮拉濱（fazarabine）；非瑞替尼（fenretinide）；非格司亭（filgrastim）；非那雄安（finasteride）；夫拉平度；氟卓斯汀（flezelastine）；氟斯特酮（fluasterone）；氟達拉濱；鹽酸氟道諾欣（fluorodaunorunicin hydrochloride）；福酚美克（forfenimex）；福美司坦（formestane）；福司曲星（fostriecin）；福莫司汀；德卟啉釓（gadolinium texaphyrin）；硝酸鎵；加洛他濱（galocitabine）；加尼瑞克（ganirelix）；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普法姆（hepsulfam）；海瑞古林（heregulin）；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃毒（hypericin）；伊班膦酸（ibandronic acid）；艾達黴素；艾多昔芬（idoxifene）；伊決孟酮（idramantone）；伊莫福新（ilmofosine）；伊洛馬司他（ilomastat）；咪唑吖啶酮（imidazoacridone）；咪喹莫德；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍（iobenguane）；碘代小紅莓（iododoxorubicin）；4-甘薯醇（ipomeanol）；伊羅普拉（iroplact）；伊索拉定（irsogladine）；異苯胍唑（isobengazole）；異海利德林B（isohomohalicondrin B）；伊他司瓊（itasetron）；伽斯利德（jasplakinolide）；卡哈利德F（kahalalide F）；三乙酸片螺素-N（lamellarin-N triacetate）；蘭瑞肽（lanreotide）；雷那黴素（leinamycin）；來格司亭（lenograstim）；硫酸磨菇多糖；立托斯坦汀（leptolstatin）；來曲唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德（leuprolide）+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑（levamisole）；利阿唑（liarozole）；線性多胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺7（lissoclinamide 7）；洛鉑（lobaplatin）；蚯吲磷脂；洛美曲索（lometrexol）；氯尼達明（lonidamine）；洛索蒽醌（losoxantrone）；洛伐他汀（lovastatin）；洛索立賓（loxoribine）；勒托替康（lurtotecan）；德卟啉鑥（lutetium texaphyrin）；里斯福林（lysofylline）；裂解肽；美坦新（maitansine）；麥洛坦汀A（mannostatin A）；馬立馬司他（marimastat）；馬索羅酚（masoprocol）；馬斯平（maspin）；基質溶素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾（menogaril）；美巴酮（merbarone）；美替瑞林（meterelin）；蛋胺酶；甲氧氯普胺（metoclopramide）；MTF抑制劑；米非司酮（mifepristone）；米替福新（miltefosine）；米立司亭（mirimostim）；誤配的雙股RNA；丙脒腙（mitoguazone）；二溴衛矛醇（mitolactol）；絲裂黴素類似物；米托萘胺（mitonafide）；米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin）；米托蒽醌；莫法羅汀（mofarotene）；莫拉司亭（molgramostim）；單株抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多抗藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制因子1之療法；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B (mycaperoxide B)；分支桿菌細胞壁提取物；邁瑞酮(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；經N取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納帕維(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯胺(nilutamide)；尼撒黴素（nisamycin）；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；06-苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽（octreotide）；奧克恩（okicenone）；寡核苷酸；奧那司酮（onapristone）；昂丹司瓊（ondansetron）；昂丹司瓊；奧拉新（oracin）；口服細胞介素誘導劑；奧馬鉑（ormaplatin）；奧沙特隆（osaterone）；奧沙利鉑；厄諾黴素（oxaunomycin）；巴拉烏胺（palauamine）；軟脂醯基唑欣（palmitoylrhizoxin）；帕米膦酸（pamidronic acid）；帕納三醇（panaxytriol）；帕諾米芬（panomifene）；帕拉巴汀（parabactin）；帕折普汀（pazelliptine）；培門冬酶；培得星（peldesine）；戊聚糖多硫酸鈉；噴司他汀；泮托唑（pentrozole）；潘氟隆（perflubron）；培磷醯胺（perfosfamide）；紫蘇醇；芬那黴素（phenazinomycin）；苯乙酸酯；磷酸酶抑制劑；畢西巴尼（picibanil）；鹽酸匹魯卡品（pilocarpine hydrochloride）；吡柔比星（pirarubicin）；吡曲克辛（piritrexim）；普拉汀A（placetin A）；普拉汀B；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉（porfimer sodium）；泊非羅黴素（porfiromycin）；潑尼松（prednisone）；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻類蛋白激酶C抑制劑；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素（purpurin）；派拉瑞丁（pyrazoloacridine）；吡哆醛化血紅蛋白聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；拉莫司瓊（ramosetron）；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀（retelliptine demethylated）；依替膦酸錸Re 186；根黴素（rhizoxin）；核酶；RII維甲醯胺（RII retinamide）；羅谷亞胺（rogletimide）；羅希吐鹼（rohitukine）；羅莫肽（romurtide）；羅喹美克（roquinimex）；盧比龍B 1（rubiginone B 1）；盧伯（ruboxyl）；沙芬戈（safmgol）；散特平（saintopin）；SarCNU；塞克菲特A（sarcophytol A）；沙格司亭（sargramostim）；Sdi 1模擬物；司莫司汀；引起衰老之抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西索菲蘭（sizofuran）；索布佐生（sobuzoxane）；硼卡鈉；苯乙酸鈉；索維洛（solverol）；體介素結合蛋白；索納明（sonermin）；膦門冬酸；斯卡黴素D（spicamycin D）；螺莫司汀；斯蘭羅皮汀（splenopentin）；海綿抑素1；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂醯胺（stipiamide）；基質溶素抑制劑；索莫欣（sulfmosine）；超活性血管活性腸道肽拮抗劑；蘇拉斯塔（suradista）；蘇拉明（suramin）；苦馬豆素（swainsonine）；合成葡糖胺聚糖；他莫司汀（tallimustine）；他莫昔芬甲碘化物（tamoxifen methiodide）；牛磺莫司汀（tauromustine）；他紮羅汀（tazarotene）；替康蘭鈉（tecogalan sodium）；喃氟啶（tegafur）；碲哌喃鎓（tellurapyrylium）；端粒酶抑制劑；替莫泊芬（temoporfm）；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑明（tetrazomine）；噻立拉斯汀（thaliblastine）；噻可拉林（thiocoraline）；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新（thymalfasin）；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南（thymotrinan）；促甲狀腺激素；錫乙基艾迪普林（tin ethyl etiopurpurin）；替拉紮明（tirapazamine）；二氯化二茂鈦（titanocene bichloride）；特西汀（topsentin）；托瑞米芬（toremifene）；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸（tretinoin）；三乙醯基尿苷；曲西立濱（triciribine）；曲美沙特（trimetrexate）；曲普瑞林（triptorelin）；特比司瓊（tropisetron）；妥羅雄脲（turosteride）；酪胺酸激酶抑制劑；泰福斯汀（tyrphostin）；UBC抑制劑；烏苯美司（ubenimex）；尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽（vapreotide）；維洛林B（variolin B）；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣（velaresol）；凡拉明（veramine）；維汀（verdin）；維替泊芬（verteporfm）；長春瑞賓；維夏汀（vinxaltine）；維他欣（vitaxin）；伏羅唑（vorozole）；紮諾特隆（zanoterone）；折尼鉑（zeniplatin）；亞苄維（zilascorb）；淨司他丁司他美（zinostatin stimalamer）、阿德力黴素、放線菌素、博萊黴素、長春鹼、順鉑、阿西維辛（acivicin）；阿克拉黴素；鹽酸阿考達唑（acodazole hydrochloride）；阿克羅寧（acronine）；阿多來新；阿地介白素；六甲蜜胺；安波黴素（ambomycin）；乙酸阿美蒽醌（ametantrone acetate）；胺魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安麴黴素（anthramycin）；天冬醯胺酸酶；曲林菌素（asperlin）；阿紮胞苷；阿紮替派（azetepa）；阿佐黴素（azotomycin）；巴馬司他；苯佐替派（benzodepa）；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博萊黴素；布喹那鈉（brequinar sodium）；溴匹立明；硫酸布他卡因；放線菌素C（cactinomycin）；卡魯睾酮（calusterone）；卡醋胺（caracemide）；卡貝替姆（carbetimer）；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星（carubicin hydrochloride）；卡折來新；西地芬戈（cedefmgol）；苯丁酸氮芥；西羅黴素（cirolemycin）；克拉屈濱；甲磺酸克立那托；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪（dacarbazine）；鹽酸道諾黴素；地西他濱；右奧馬鉑（dexormaplatin）；地紮胍寧（dezaguanine）；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌；小紅莓；鹽酸小紅莓；曲洛昔芬；檸檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）；達佐黴素（duazomycin）；依達曲沙（edatrexate）；鹽酸依氟鳥胺酸（eflomithine hydrochloride）；依沙蘆星（elsamitrucin）；恩洛鉑（enloplatin）；恩普胺酯（enpromate）；依匹哌啶（epipropidine）；鹽酸表柔比星；厄布洛唑（erbulozole）；鹽酸依索比星（esorubicin hydrochloride）；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他噠唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；埃托寧（etoprine）；鹽酸法屈唑；法紮拉濱；非瑞替尼；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱（fluorocitabine）；磷喹酮（fosquidone）；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸艾達黴素；異環磷醯胺；依莫福辛（iimofosine）；介白素II（包含重組介白素II或rlL.sub.2）、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-nl；干擾素α-n3；干擾素β-la；干擾素γ-lb；異丙鉑（iproplatin）；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽；來曲唑；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀（lomustine）；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素（maytansine）；鹽酸甲基二(氯乙基)胺；乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）；乙酸甲烯雌醇（melengestrol acetate）；美法侖；美諾立爾（menogaril）；巰基嘌呤；甲胺喋呤；甲胺喋呤鈉；氯苯胺啶（metoprine）；美妥替哌（meturedepa）；米丁度胺（mitindomide）；米托卡西（mitocarcin）；米托羅米（mitocromin）；米托潔林（mitogillin）；米托馬星（mitomalcin）；絲裂黴素；米托司培（mitosper）；米托坦；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑(nocodazoie)；諾加黴素（nogalamycin）；奧馬鉑；奧昔舒侖（oxisuran）；培門冬酶；培利黴素（peliomycin）；奈莫司汀（pentamustine）；硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate）；培磷醯胺；哌泊溴烷（pipobroman）；哌泊舒凡（piposulfan）；鹽酸吡羅蒽醌（piroxantrone hydrochloride）；普卡黴素；普洛美坦（plomestane）；卟吩姆鈉；泊非羅黴素；潑尼莫司汀（prednimustine）；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素（puromycin）；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）；利波腺苷（riboprine）；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦（simtrazene）；司泊索非鈉（sparfosate sodium）；司帕黴素（sparsomycin）；鹽酸鍺螺胺（spirogermanium hydrochloride）；螺莫司汀；螺鉑（spiroplatin）；鏈黴黑素（streptonigrin）；鏈脲菌素；磺氯苯脲（sulofenur）；他利黴素（talisomycin）；替康蘭鈉（tecogalan sodium）；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌（teloxantrone hydrochloride）；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆（teroxirone）；睾內酯（testolactone）；噻咪嘌呤（thiamiprine）；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林（tiazofurin）；替拉紮明；檸檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龍（trestolone acetate）；磷酸曲西立濱；曲美沙特；葡萄糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑（tubulozole hydrochloride）；尿嘧啶氮芥（uracil mustard）；烏瑞替派（uredepa）；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定（vinepidine sulfate）；硫酸長春甘酯（vinglycinate sulfate）；硫酸長春羅新（vinleurosine sulfate）；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定（vinrosidine sulfate）；硫酸長春利定（vinzolidine sulfate）；伏羅唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸左柔比星（zorubicin hydrochloride），遏制G2-M期中之細胞及/或調節微管之形成或穩定性的藥劑(例如Taxol.TM（亦即紫杉醇）、Taxotere.TM、包括紫杉烷骨架之化合物、厄布洛唑（亦即R-55104）、海兔毒素10（亦即DLS-10及NSC-376128）、羥乙基磺酸米伏布林（Mivobulin isethionate）(亦即CI-980）、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯（亦即NVP-XX-A-296）、ABT-751（雅培公司（Abbott），亦即E-7010）、埃托素（Altorhyrtin）(例如埃托素A及埃托素C）、海綿抑素（例如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9）、鹽酸西馬多丁（Cemadotin hydrochloride）（亦即LET-l 03793及NSC-D-669356）、埃博黴素（Epothilone）（例如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C（亦即去氧埃博黴素A或dEpoA）、埃博黴素D（亦即KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B）、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、l6-氮雜-埃博黴素B、2l-胺基埃博黴素B（亦即BMS-310705）、21-羥基埃博黴素D（亦即去氧埃博黴素F及dEpoF）、26-氟埃博黴素、奧瑞他汀PE（Auristatin PE）（亦即NSC-654663）、索波度素（Soblidotin）（亦即TZT-1027）、LS-4559-P（法瑪西亞公司（Pharmacia），亦即LS-4577）、LS-4578（法瑪西亞公司，亦即LS-477-P）、LS-4477（法瑪西亞公司）、LS-4559（法瑪西亞公司）、RPR-l 12378（安內特公司（Aventis））、硫酸長春新鹼、DZ-3358（第一實業公司（Daiichi））、FR-182877（藤澤公司（Fujisawa），亦即WS-9885B）、GS-164（武田公司（Takeda））、GS-198（武田公司）、KAR-2（匈牙利科學院（Hungarian Academy of Sciences））、BSF-223651（BASF，亦即ILX-651及LU-223651）、SAH-49960（禮來公司（Lilly）/諾華公司（Novartis））、SDZ-268970（禮來公司/諾華公司）、AM-97（Armad/協和醱酵公司（Kyowa Hakko））、AM-132（Armad）、AM-138（Armad/協和醱酵公司）、IDN-5005（意迪那公司（Indena））、念珠藻環肽52（亦即LY-355703）、AC-7739（味之素公司（Ajinomoto），亦即AVE-8063A及CS-39.HC1）、AC-7700（味之素公司，亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A）、維替維胺（Vitilevuamide）、特吡萊辛A（Tubulysin A）、加拿登醇（Canadensol）、矢車菊黃素（Centaureidin）（亦即NSC-106969）、T-138067（Tularik公司，亦即T-67、TL-138067及TI-138067）、COBRA-l（派克休斯研究所（Parker Hughes Institute），亦即DDE-261及WHI-261）、H10（堪薩斯州立大學（Kansas State ETniversity）、H16（堪薩斯州立大學）、昂科素Al（Oncocidin Al）（亦即BTO-956及DIME）、DDE-313（派克休斯研究所）、非間醯胺B（Fijianolide B）、絡厘麥萊蒂（Laulimalide）、SPA-2（派克休斯研究所）、SPA-l（派克休斯研究所，亦即SPIKET-P）、3-IAABU（細胞骨架公司（Cytoskeleton）/西奈山醫學院（Mt. Sinai School of Medicine），亦即MF-569）、那可汀（Narcosine）（亦被稱作NSC-5366）、諾司卡品（Nascapine）、D-24851（愛斯達製藥公司（Asta Medica））、A-105972（雅培公司）、哈米特林（Hemiasterlin）、3-BAABU（細胞骨架公司/西奈山醫學院，亦即MF-191）、TMPN（亞利桑那州立大學（Arizona State University））、二茂釩丙酮酸乙醯酯（Vanadocene acetyl acetonate）、T-138026（Tularik公司）、孟沙醇（Monsatrol）、那諾森（lnanocine）（亦即NSC-698666）、3-IAABE（細胞骨架公司/西奈山醫學院）、A-204197（雅培公司）、T-607（Tuiarik公司，亦即T-900607）、RPR-l 15781（安內特公司）、軟珊瑚醇（Eleutherobin）(諸如去甲基軟珊瑚醇、去乙醯基軟珊瑚醇、異軟珊瑚醇A及Z-軟珊瑚醇）、卡瑞醯胺（Caribaeoside）、卡瑞巴素（Caribaeolin）、軟海綿素B（Halichondrin B）、D-64131（愛斯達製藥公司）、D-68144（愛斯達製藥公司）、含氯環肽A（Diazonamide A）、A-293620（雅培公司）、NPI-2350（Nereus公司）、塔卡醯胺A（Taccalonolide A）、TUB-245（安內特公司）、A-259754（雅培公司）、二唑他丁（Diozostatin）、(-)-苯基纖維素（(-)-Phenylahistin）（亦即NSCL-96F037）、D-68838（愛斯達製藥公司）、D-68836（愛斯達製藥公司）、米色溫素B（Myoseverin B）、D-43411（依特納公司（Zentaris），亦即D-81862）、A-289099（雅培公司）、A-318315（雅培公司）、HTI-286（亦即SPA-110，三氟乙酸鹽）（惠氏公司（Wyeth））、D-82317（依特納公司）、D-82318（依特納公司）、SC-12983（NCI）、力司弗拉司達汀（Resverastatin）磷酸鈉、BPR-OY-007（美國國家衛生研究院（National Health Research Institutes）及SSR-250411（賽諾菲公司（Sanofi））、類固醇（例如地塞米松）、非那雄安、芳香酶抑制劑、促性腺素釋放激素促效劑（GnRH）（諸如戈舍瑞林（goserelin）或亮丙立德）、腎上腺皮質類固醇（例如潑尼松）、孕激素（例如己酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮）、雌激素（例如己烯雌酚（diethlystilbestrol）、乙炔基雌二醇（ethinyl estradiol））、抗雌激素（例如他莫昔芬）、雄激素（例如丙酸睪固酮、氟羥甲基睾酮）、抗雄激素（例如氟他胺（flutamide））、免疫刺激劑（例如卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin）（BCG）、左旋咪唑、介白素-2、α-干擾素等）、單株抗體（例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體）、免疫毒素（例如抗CD33單株抗體-卡奇黴素（calicheamicin）共軛物、抗CD22單株抗體-綠膿桿菌外毒素（pseudomonas exotoxin）共軛物等）、放射免疫療法（例如與¹¹³ In、⁹⁰ Y或¹³¹ I共軛之抗CD20單株抗體等）、雷公藤內酯（triptolide）、高粗榧鹼（homoharringtonine）、放線菌素、小紅莓、表柔比星、拓朴替康、伊曲康唑（itraconazole）、長春地辛、西立伐他汀（cerivastatin）、長春新鹼、去氧腺苷、舍曲林（sertraline）、匹伐他汀（pitavastatin）、伊立替康、氯法齊明（clofazimine）、5-壬氧基色胺、維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）、埃羅替尼、吉非替尼、EGFR抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR）靶向療法或治療劑（例如吉非替尼（Iressa™）、埃羅替尼（Tarceva™）、西妥昔單抗（Erbitux™）、拉帕替尼（Tykerb™）、帕尼單抗（panitumumab）（Vectibix™）、凡德他尼（vandetanib）（Caprelsa™）、阿法替尼（afatinib）/BIBW2992、CI-l033/卡奈替尼（canertinib）、來那替尼（neratinib）/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達可替尼（dacomitinib）/PF299804、OSI-420/去甲基埃羅替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼（pelitinib）/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626）、索拉非尼、伊馬替尼、舒尼替尼、達沙替尼或其類似者。

如本文所使用，術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生，亦即抑制基質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包含但不限於類固醇，尤其為依西美坦及福美司坦，且特定言之包含非類固醇，尤其為胺魯米特、伏羅唑、法屈唑、阿那曲唑及特別尤其為來曲唑。依西美坦可例如以其銷售形式，例如以商標AROMASIN™銷售之形式投與。福美司坦可例如以其銷售形式，例如以商標LENTARON™銷售之形式投與。法屈唑可例如以其銷售形式，例如以商標AFEMA™銷售之形式投與。阿那曲唑可例如以其銷售形式，例如以商標ARIMIDEX™銷售之形式投與。來曲唑可例如以其銷售形式，例如以商標FEMARA™或FEMAR™銷售之形式投與。胺魯米特可例如以其銷售形式，例如以商標ORIMETEN™銷售之形式投與。

如本文所使用，術語「抗雌激素」係關於在雌激素受體水準上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包含但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其銷售形式，例如以商標NOLVADEX™銷售之形式投與。鹽酸雷洛昔芬可例如以其銷售形式，例如以商標EVISTA™銷售之形式投與。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示進行調配，或其可例如以其銷售形式，例如以商標FASLODEX™銷售之形式投與。

如本文所使用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包含但不限於拓朴替康、伊立替康、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148（WO99/17804中之化合物A1）。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標CAMPTOSAR™銷售之形式投與。拓朴替康可例如以其銷售形式，例如以商標HYCAMTIN™銷售之形式投與。如本文所使用，術語「拓樸異構酶Il抑制劑」包含但不限於：蒽環黴素(anthracycline)，小紅莓（包含脂質調配物，例如CAELYX™）、表柔比星、艾達黴素及奈莫柔比星；蒽醌，米托蒽醌及洛索蒽醌；及鬼臼毒素，依託泊苷及替尼泊苷。依託泊苷可例如以其銷售形式，例如以商標ETOPOPHOS™銷售之形式投與。替尼泊苷可例如以其銷售形式，例如以商標VM 26-BRISTOL™銷售之形式投與。小紅莓可例如以其銷售形式，例如以商標ADRIBLASTIN™銷售之形式投與。表柔比星可例如以其銷售形式，例如以商標FARMORUBICIN™銷售之形式投與。艾達黴素可例如以其銷售形式，例如以商標ZAVEDOS™銷售之形式投與。米托蒽醌可例如以其銷售形式，例如以商標NOVANTRON™銷售之形式投與。

術語「微管活性劑」係關於使微管穩定以及使微管不穩定的藥劑，包含但不限於：紫杉烷，紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，例如長春鹼（尤其硫酸長春鹼）、長春新鹼（尤其硫酸長春新鹼）及長春瑞濱；圓皮海綿內酯；及埃博黴素，諸如埃博黴素B及D。多烯紫杉醇可例如以其銷售形式，例如以商標TAXOTERE™銷售之形式投與。硫酸長春鹼可例如以其銷售形式，例如以商標VINBLASTIN R.P.™銷售之形式投與。硫酸長春新鹼可例如以其銷售形式，例如以商標FARMISTIN™銷售之形式投與。圓皮海綿內酯可如US 5,010,099中所揭示獲得。

如本文所使用，術語「烷化劑」包含但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺及美法侖。環磷醯胺可例如以其銷售形式，例如以商標CYCLOSTIN™銷售之形式投與。異環磷醯胺可例如以其銷售形式，例如以商標HOLOXAN™銷售之形式投與。

術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司（Rapamune®）、依維莫司（everolimus）（Certican™）、CCI-779及ABT578。

術語「抗贅生性抗代謝物」包含但不限於5-氟尿嘧啶、喃氟啶、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、氟尿苷（fluorouridine）、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲胺喋呤、依達曲沙及此類化合物之鹽，且此外包含ZD 1694（RALTITREXED™）、LY231514（ALIMTA™）、LY264618（LOMOTREXOL™）及OGT719。

如本文所使用，術語「鉑化合物」包含但不限於卡鉑、順鉑及奧沙利鉑。卡鉑可例如以其銷售形式，例如以商標CARBOPLAT™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式，例如以商標ELOXATIN™銷售之形式投與。

如本文所使用，術語「激酶抑制劑」包含但不限於降低例如血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生長因子（PDGF）、Bcr-Abl酪胺酸激酶、c-kit、Flt-3及類胰島素生長因子I受體（IGF-IR）以及週期蛋白依賴型激酶（CDK）之活性的化合物，以及具有不同於降低蛋白激酶活性的另一作用機制的抗血管生成化合物。

降低VEGF之活性的化合物尤其為抑制VEGF受體（尤其VEGF受體之酪胺酸激酶活性）之化合物以及與VEGF結合之化合物，且特定言之為WO 98/35958（該文獻中描述式I化合物）、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899及EP 0 769 947中一般及特定揭示之彼等化合物、蛋白質及單株抗體；如M. Prewett等人在《癌症研究（Cancer Research）》, 59 (1999) 5209-5218中、F. Yuan等人在《美國國家科學院院刊（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）》, 第93卷, 第14765-14770頁, 1996年12月中、Z. Zhu等人在《癌症研究》, 58, 1998, 3209-3214中及J. Mordenti等人在《毒理學病理學（Toxicologic Pathology）》, 第27卷, 第1期, 第14-21頁, 1999年中、WO 00/37502及WO 94/10202中所描述之彼等化合物；M. S. O'Reilly等人在《細胞（Cell）》, 79, 1994, 315-328中描述之Angiostatin™；以及M. S. O'Reilly等人在《細胞》, 88, 1997, 277-285中描述之Endostatin™；降低EGF之活性的化合物尤其為抑制EGF受體（尤其EGF受體之酪胺酸激酶活性）之化合物以及與EGF結合之化合物，且特定言之為WO 97/02266（該文獻中描述式IV化合物）、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/33980中一般及特定揭示之彼等化合物；降低c-Src之活性的化合物包含但不限於如下文所定義的抑制c-Src蛋白酪胺酸激酶之化合物，以及SH2相互作用抑制劑，諸如WO97/07131及WO97/08193中所揭示之彼等者；抑制c-Src蛋白酪胺酸激酶活性之化合物包含但不限於屬於吡咯并嘧啶之結構類別的化合物，尤其吡咯并[2,3-d]嘧啶、嘌呤、吡唑并嘧啶（尤其吡唑并[3,4-d]嘧啶）、吡唑并嘧啶（尤其吡唑并[3,4-d]嘧啶）及吡啶并嘧啶（尤其吡啶并[2,3-d]嘧啶）。較佳地，該術語係關於WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879及WO97/49706中所揭示之彼等化合物；降低蛋白激酶C之活性的化合物尤其為EP 0 296 110中所揭示之彼等星形孢菌素衍生物（WO 00/48571中所描述之醫藥製劑），該等化合物為蛋白激酶C抑制劑；降低蛋白激酶活性且亦可與本發明之化合物組合使用的其他特定化合物為伊馬替尼（GleevecΘ/Glivec®）、米哚妥林（midostaurin）、Iressa™（ZD1839）、PKM 66、凡塔藍尼（Vatalanib）、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632及KRN-633；具有不同於降低蛋白激酶活性之另一作用機制的抗血管生成化合物包含但不限於例如沙立度胺（THALOMID）、塞內昔布（celecoxib）（Celebrex）、SU5416及ZD6126。如本文所使用，術語「性腺釋素促效劑」包含但不限於阿巴瑞克（abarelix）、戈舍瑞林及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林揭示於US 4,100,274中，且可例如以其銷售形式，例如以商標ZOLADEX™銷售之形式投與。

如本文所使用，術語「抗增生性抗體」包含但不限於曲妥珠單抗（Herceptin™）、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼（Tarceva™）、貝伐單抗（Avastin™）、利妥昔單抗（Rituxan®）、PRO64553（抗CD40）及2C4抗體。

本發明之肽亦可與放射療法、激素療法、手術及免疫療法組合使用，該等療法係本領域中熟習此項技術者眾所周知的。

由於本發明之一個態樣涵蓋用可分開投與之醫藥活性化合物之組合來治療疾病/病況，因此本發明進一步係關於以套組形式組合獨立醫藥組成物。該套組包括兩種獨立醫藥組成物：本發明之肽及第二醫藥化合物。套組包括用於容納獨立組成物之容器，諸如分開之瓶或分開之箔片包裝。容器之額外實例包含注射器、盒子及袋子。套組通常包括使用獨立組分之說明。當獨立組分較佳以不同劑型（例如經口及非經腸）投與時、以不同給藥時間間隔投與時或處方醫師或獸醫需要滴定組合之個別組分時，套組形式為尤其有利的。

在一些實施例中，本發明之肽可作為唯一活性成分或與其他藥物結合（例如作為其他藥物之佐劑）投與，該等其他藥物例如用於治療或預防疣、低伽瑪球蛋白血症、免疫缺乏、嗜中性白血球骨髓保留症，例如抗感染劑或抗炎劑。舉例而言，本發明之肽可與γ球蛋白、免疫球蛋白、細胞介素（例如G-CSF、GM-CSF、IL-3、幹細胞因子、flt-3配體）或與另一CXCR4拮抗劑組合使用。

在一些實施例中，本發明之肽亦可與在感染性疾病中有效的其他藥物一起投與，該等其他藥物諸如抗生素、抗菌劑或抗病毒化合物，例如抗HPV劑、抗HIV劑。特定言之，本發明之肽可與以下一起投與：來自輝瑞公司（Pfizer）之馬拉維若（Maraviroc）（UK 427857）；來自先靈葆雅公司（Schering-Plough）之維利韋洛（SCH-417690、SCH-D）、GSK（Ph lib）、GSK 873140（亦被稱作AK 602或ONO 4128）；來自武田公司之TAK-652。本發明之肽亦可與以下一起投與：β-內醯胺，例如青黴素；頭孢菌素；碳青黴烯；酮內酯；喹啉酮，例如氟喹啉酮；巨環內酯，例如克拉黴素（clarithromycin）、阿奇黴素（azithromycin）或萬古黴素（vancomycin）；利福黴素（rifamycin）；單醯胺菌素（monobactam）；異菸肼（isoniazid）；林可醯胺（licosamide）；莫匹羅星（mupirocin）；磺醯胺；利膽醇（phenicol）；磷黴素（fosfomycin）；糖肽；四環素（tetracycline）；鏈黴殺陽菌素（streptogramin）；氯黴素（chloramphenicol）；及㗁唑啶酮、泛昔洛韋（famciclovir）或噴昔洛韋（penciclovir）。

如本文所使用，術語「抗病毒劑」包含但不限於：抗反轉錄病毒劑；抗病毒抗體；例如抗HIV抗體；反轉錄酶抑制劑；例如HIV反轉錄酶抑制劑，尤其核苷類似物，諸如來自葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）之瑞德西韋（remdesivir）、Retrovir®（3'-疊氮基-3'-去氧嘧啶，齊多夫定（Zidovudine））及3'-疊氮基-3'-去氧胸苷（AZT），來自霍夫-曼羅氏公司（Hoffmann-LaRoche）之HMD®（2',3'-雙去氧胞苷，紮西他濱（Zalcitabine）），來自百時美施貴寶公司（Bristol-Myers-Squibb）之Videx®或VidexEC®（2',3'雙去氧肌苷，地達諾新（Didanosine）），來自葛蘭素史克公司之Epivir®（拉米夫定（Lamivudine）），來自百時美施貴寶公司之Zerit®（司他夫定（stavudine）），來自吉利德公司（Gilead）之Viread®（替諾福韋DF（tenofovir DF）），來自葛蘭素史克公司之ziagen®（阿巴卡韋（abacavir）），來自吉利德科學公司（Gilead Sciences）之Emtriva®（恩曲他濱（Emtricitabine），FTC）；或非核苷類似物，諸如來自輝瑞公司之rescriptor®（迪拉韋啶（delavirdine）），來自百時美施貴寶公司之Sustiva®（依法韋侖（Efavirenz）），來自勃林格殷格翰公司（Boehringer-lngelheimsi）之viramune®（奈韋拉平（nevirapine）），異環丙基-δ.H-二氫^-甲基-(6H)-二吡啶并[3,2-b;2',3'-e]-[1,4]二氮呯-6-酮，膦醯基甲酸三鈉，銨-21-鎢酸-9-銻酸鹽，1-β-D-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；病毒性或反轉錄病毒性蛋白酶之抑制劑，例如病毒性天冬胺酸酯蛋白酶之抑制劑，例如HIV蛋白酶之抑制劑，諸如來自葛蘭素史克公司之aganerase®（安普那韋（amprenavir）），來自百時美施貴寶公司之reyataz®（阿紮那韋（atazanavir）），來自GSK之lexiva®（夫沙那韋（fosamprenavir）），來自默克公司（Merck & Co.）之Crixivan®（茚地那韋（Indinavir）），來自阿古倫公司（Agouron）之viracept®（奈非那韋（nelfinavir）），來自雅培公司之norvir®（利托那韋（Ritonavir）），來自霍夫-曼羅氏公司之fortovase®及Invirase®（沙奎那韋（saquinavir））；以及其他化合物，諸如拉西那韋（lasinavir）（5(S)-(第三丁氧基羰基胺基)-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)(2,3,4-三甲氧基苯基甲基)-己醯基-(L)-纈胺醯基-N-(2-甲氧基-乙基)-醯胺），阿德力黴素，來自葛蘭素公司（GlaxoWellcome）之KVX-478，來自頂點公司（Vertex）之VX-478；來自Kissei醫藥公司之141W94；來自阿古倫公司之AG-1343；來自日本新日礦公司（Nippon Mining）之KNI-272；來自Upjohn公司之U-96988；來自勃林格殷格翰公司之BILA-2011 BS（帕利那韋（Palinavir））；防止病毒滲透之化合物，諸如醋孟南（polymannoacetate）；融合抑制劑，諸如來自霍夫-羅曼氏公司之fuzeon®（恩夫韋肽（enfuvirtide），T-20）；或其任何組合，諸如來自葛蘭素史克公司之Epzicom®（阿巴卡韋及拉米夫定），來自葛蘭素史克公司之Trizivir®（阿巴卡韋、拉米夫定及齊多夫定），來自吉利德科學公司之Truvada®（恩曲他濱及替諾福韋DF），來自葛蘭素史克公司之Combivir®（拉米夫定及齊多夫定），來自雅培公司之kaletra®（洛匹那韋（lopinavir）及利托那韋）。術語「抗病毒劑」進一步包含治療機會性感染的藥劑，該等機會性感染係由病毒感染（例如HIV感染）所引起的免疫抑制導致。

根據本發明之各種態樣，本發明之肽用於治療造血細胞，例如增加造血幹細胞或前驅細胞增殖、自我更新、擴增、增生或外周化之速率。在各個態樣中，本發明係關於提高造血細胞增殖速率之方法，其包含增加及/或維持細胞增殖、自我更新、擴增、增生或外周化之過程。在一些實施例中，這對於用於骨髓移植、外周血液動員或離體擴增之活體外造血細胞培養物係有用的。舉例而言，在一些涉及諸如癌症或自體免疫疾病之人類疾病的實施例中，CXCR4拮抗劑治療性地用於在活體內刺激造血細胞之增殖、自我更新、擴增、增生或外周化。本發明之肽靶向的造血細胞包含造血前驅細胞或幹細胞。

在替代實施例中，本發明之肽用於治療多種造血細胞，並且此等細胞係分離的或可以在活體內或活體外僅形成經處理的細胞群體的部分。適於用CXCR4拮抗劑治療的細胞包含造血譜係中始於富潛能幹細胞的細胞，諸如骨髓幹細胞或前驅細胞、淋巴幹細胞或前驅細胞、髓樣幹細胞、CFU-GEMM細胞（群落形成單位粒細胞、類紅血球、巨噬細胞、巨核細胞）、B幹細胞、T幹細胞、DC幹細胞、前B細胞、前胸腺細胞、BFU-E細胞（爆發形成單位-類紅血球）、BFU-MK細胞（爆發形成單位-巨核細胞）、CFU-GM細胞（群落形成單位-粒細胞-巨噬細胞）、CFU-bas細胞（群落形成單位-嗜鹼性球）、CFU-肥大細胞（群落形成單位-肥大細胞）、CFU-G細胞（群落形成單位粒細胞）、CFU-M/DC細胞（群落形成單位單核球/樹突狀細胞）、CFU-Eo細胞（群落形成單位嗜酸性球）、CFU-E細胞（群落形成單位類紅血球）、CFU-MK細胞（群落形成單位巨核細胞）、骨髓母細胞、單核母細胞、B淋巴母細胞、T淋巴母細胞、前紅血球母細胞、嗜中性骨髓細胞、前單核球，或其他分化產生諸如巨噬細胞、髓樣相關樹突細胞、肥大細胞、漿細胞、紅血球、血小板、嗜中性球、單核球、嗜酸性球、嗜鹼性球、B細胞、T細胞或淋巴相關樹突細胞之成熟細胞的造血細胞。

在一些實施例中，本發明之肽藉由將造血細胞自骨髓動員至外周血液而用於增加造血細胞之循環，包括向經歷自體動員之患者之造血細胞投與有效量的CXCR4拮抗劑，其中造血幹細胞/前驅細胞（1）在由骨髓抑制化學療法誘導的短暫粒細胞減少及血小板減少後白血球及/或血小板之反彈階段其間、（2）由於造血生長因子或（3）由於兩者之組合而被動員至外周血液中。實施此類治療，以便有效地將造血細胞自骨髓位點（亦即，骨髓中之位置）動員至外周血液位點（亦即，外周血液中之位置）。此類治療係在白細胞去除或血球分離之臨床處理的背景下或針對其進行的。在替代實施例中，CXCR4拮抗劑用於離體幹細胞擴增，以向幹細胞移植物中補充更成熟的前體，以縮短或潛在地預防造血細胞耗竭，包含諸如全部血球減少症、粒細胞減少症、血小板減少症、貧血或其組合的病況；增加原始前驅細胞之數目，以幫助確保為多週期大劑量療法提供造血支持；經由一次骨髓穿刺術或血球分離術獲得足夠數目的幹細胞，從而減少對多次白細胞去除的骨髓之大規模收穫的需求；自單個臍帶血單元產生足夠的細胞，以使大劑量化學療法後的成年人能夠恢復；清除污染腫瘤細胞的幹細胞產物；產生具有抗腫瘤活性的大量具有免疫活性的細胞，以用於免疫治療方案或增加可能成為基因療法靶點的幹細胞庫。

在一些實施例中，本發明之肽用於治療及預防HIV感染及相關疾病病況。

如本文所使用，術語「HIV」包含但不限於HIV-1及HIV-2。

在一些實施例中，本發明之肽用於治療、預防及/或抑制纖維化之方法中。

在一些實施例中，本發明係關於一種在有需要之個體中治療、預防或抑制纖維變性肺病的方法，該方法包括向該個體投與有效量的本發明之肽。

在一些實施例中，纖維變性肺病係選自由以下組成之群組：肺纖維化、纖維變性間質性肺病、間質性肺炎、非特異性間質性肺炎之纖維變性變體、囊腫性纖維化、肺纖維化、慢性阻塞性肺部肺病（COPD）及肺動脈性高血壓。在一些實施例中，纖維變性肺病為肺纖維化。

本發明之肽可用於治療纖維化。舉例而言，該等肽用於治療肺纖維化，諸如特發性肺纖維化。纖維化之特徵在於至少部分由於修復或反應性過程（諸如回應於損傷）而導致的過量纖維結締組織的形成。在纖維化中，細胞外基質蛋白之異常積累可導致受影響組織之瘢痕形成及增厚。纖維化可以發生在各種器官中，包含肺臟、肝臟、心臟、腎臟、胰腺、皮膚及腦。各種病況及病症都伴有纖維化，諸如心肌病、高血壓、動脈僵硬、慢性丙型肝炎感染、克羅恩氏病、成人呼吸窘迫症候群及類肉瘤病。例示性纖維化疾病包含但不限於多系統性（例如全身性硬化症、多灶性纖維硬化、骨髓移植受者中之硬皮病樣移植物抗宿主病、腎源性全身纖維化或硬皮病）及器官特異性病症（例如，肺臟、心臟、腎臟、胰臟、皮膚、腦、眼部及其他器官之纖維化）。舉例而言，肺纖維化可以與以下一種或多種相關（例如繼發於）：疾病過程，例如石棉肺病及矽肺病；職業危險；環境污染物；吸菸；自體免疫結締組織病症（例如類風濕性關節炎、硬皮病及全身性紅斑狼瘡（SLE））；結締組織病症（例如類肉瘤病）；或感染性疾病（例如感染，尤其慢性感染）、囊腫性纖維化、其他不同病因之彌漫性肺實質疾病，包含醫源性藥物引起之纖維化、職業及/或環境引起之纖維化、肉芽腫性疾病（超敏性肺炎）、膠原血管疾病、肺泡蛋白沉著症、蘭格漢氏細胞肉芽腫病（langerhans cell granulomatosis）、淋巴管平滑肌肌瘤病、遺傳性疾病（哈布二氏症候群（Hermansky-Pudlak Syndrome）、神經纖維瘤、代謝儲存障礙、家族性間質性肺病）、博萊黴素引起之肺纖維化、石棉引起之肺纖維化、腎小管間質纖維化、腎小球性腎炎、局灶性節段性腎小球硬化症、IgA腎病、Alport、腸道纖維化、肝硬化、酒精引起之肝纖維化、毒性/藥物引起之肝纖維化、血色素沉著症、非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）、膽道損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染引起之肝纖維化、病毒引起之肝纖維化及自體免疫肝炎、角膜瘢痕、肥厚性瘢痕、杜普宜特朗氏病（Dupuytren disease）、瘢痕瘤、皮膚纖維化、皮膚硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、佩洛尼氏病（Peyronie's disease）或慢性淋巴細胞性甲狀腺炎纖維化。

在一個實施例中，肺部之纖維變性病況與自體免疫結締組織病症（例如硬皮病或狼瘡，例如SLE）有關。

在其他實施例中，肺纖維化包含但不限於與以下有關之肺纖維化：慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、硬皮病、肋膜纖維化、慢性哮喘、急性肺部症候群、澱粉樣變性、肺支氣管發育不全、卡普蘭氏病（Caplan's disease）、德雷勒斯症候群（Dressler's syndrome）、組織細胞增生症X、特發性肺含鐵血紅素沈積症、淋巴管肌瘤病、二尖瓣狹窄、多發性肌炎、肺水腫、肺高血壓（例如特發性肺高血壓（IPH））、塵肺症、放射線療法（例如輻射引起之纖維化）、類風濕性疾病、謝弗氏病（Shaver's disease）、全身性紅斑狼瘡、全身性硬化症、熱帶性肺嗜伊紅血球過多症、結節性硬化症、偉柯二氏疾病（Weber-Christian disease）、韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis）、惠普耳氏病（Whipple's disease）或暴露於毒素或刺激物（例如醫藥藥物，諸如胺碘酮（amiodarone）、博萊黴素、硫酸布他卡因、卡莫司汀、氯黴素、六羥季銨、甲胺喋呤、二甲麥角新鹼（methysergide）、絲裂黴素C、硝基呋喃妥因（nitrofurantoin）、青黴胺、培洛黴素或心得寧（practolol）；或吸入滑石或粉塵，例如煤塵、二氧化矽）。在某些實施例中，肺纖維化與肺部之發炎性病症，例如哮喘或COPD中之一者或兩者有關。

「纖維化相關病況」意謂與纖維化有關的任何病況。因此，纖維化相關病況可由纖維化引起，伴隨纖維化，或引起纖維化。慢性腎病為纖維化相關病況之一個實例。

本發明之另一實施例係關於一種治療患者之心臟損傷或CNS損傷的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。

本發明之另一實施例係關於一種治療患者之肌肉骨骼損傷的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。

本發明之另一實施例係關於一種治療患者之潮熱的方法，其包括向該患者投與本發明之肽或包括該肽之組成物的步驟。

本發明之另一實施例係關於預防及/或治療CXCR4介導之疾病[例如，發炎性及免疫疾病（例如類風濕性關節炎、關節疼痛、視網膜病變、肺纖維化、移植器官排斥、移植物抗宿主病（GVHD）、自體免疫疾病（全身性紅斑狼瘡等）等）、過敏性疾病（例如哮喘、異位性皮炎等）、感染（例如HIV感染、RSV感染等）、與HIV感染相關之疾病（例如後天免疫缺乏症候群（AIDS）、囊蟲肺炎、卡波西氏肉瘤、惡性淋巴瘤等）、精神神經性疾病（例如癡呆症，包含阿茲海默氏病、帕金森氏病、中風、癲癇症等）、大腦及心血管疾病（例如缺血性心臟病（動脈硬化、缺血性再灌注、高血壓、心肌梗塞等）、與新血管生成相關之疾病（例如視網膜病變（糖尿病性視網膜病變等）、黃斑變性（年齡相關黃斑變性等）、癌擴散等）等）、血液疾病（例如嗜中性白血球減少症等）、代謝疾病（例如糖尿病、骨質疏鬆等）、癌症、癌轉移等]、癌性疾病及其類似者。本發明化合物亦適用作針對癌症治療劑之敏化劑以及用於再生療法之藥劑（例如，用於動員外周血液幹細胞之藥劑等。

在一個態樣中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與至少一種本文所描述之肽來動員造血幹細胞（「HSC」）的方法。又，在一個態樣中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與至少一種本文所描述之肽來自骨髓移植腫瘤細胞的方法。

在一個態樣中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與至少一種本文所描述之肽來自骨髓動員腫瘤細胞的方法。更具體言之，其涉及動員骨髓中之造血腫瘤細胞或惡性細胞。

在一些實施例中，本發明之肽可以作為唯一活性成分或與例如用於動員造血幹細胞之其他藥物結合（例如作為其他藥物之佐劑）投與。舉例而言，本發明之肽可與環磷醯胺、介白素-17、多烯紫杉醇及細胞介素（例如粒細胞群落刺激因子（G-CSF））或與另一CXCR4拮抗劑組合使用。

在一個獨立實施例中，本發明提供一種治療創傷癒合之方法，其包含向有需要之個體投與至少一種本文所描述之肽。

在一個態樣中，本發明提供一種方法，其中額外治療劑為免疫活化劑，亦即活化免疫反應之治療劑。實例包含檢查點抑制劑、共活化受體促效劑及針對癌症或針對病原體之疫苗。

在一個態樣中，本發明提供一種方法，其中額外治療劑為檢查點抑制劑。實例包含CTLA及PD-1路徑抑制劑。

在一個態樣中，本發明提供一種方法，其中額外治療劑為PD-1路徑抑制劑。如本文所使用，「PD-1路徑抑制劑」包含但不限於PD-1結合劑、PD-Ll結合劑及PD-L2結合劑。PD-1結合劑包含特異性結合PD-1之抗體。PD-Ll及PD-L2結合劑包含特異性結合PD-Ll及/或PD-L2之抗體，以及特異性結合PD-Ll及/或PD-L2之可溶性PD-1多肽。

在一些實施例中，PD-1路徑抑制劑為PD-1結合劑，例如抗PD-1抗體。在一些實施例中，PD-1路徑抑制劑為PD-L1結合劑，例如抗PD-Ll抗體。在一些實施例中，PD-1路徑抑制劑為PD-L2結合劑，例如抗PD-L2抗體。在其他實施例中，PD-Ll結合劑為可溶性PD-1多肽，例如能夠結合PD-Ll之PD-l-Fc融合多肽。在其他實施例中，PD-L2結合劑為可溶性PD-1多肽，例如能夠結合PD-L2之PD-l-Fc融合多肽。

適用於本發明之抗人類PD-1抗體（或自其衍生之VH及/或VL域）可使用此項技術中熟知之方法產生。替代地，可使用此項技術公認之抗PD-1抗體。舉例而言，可使用WO 2006/121 168中所描述之單株抗體5C4（在本文中稱為尼沃魯單抗（Nivolumab）或BMS-936558）、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及5F4。其他已知的PD-1抗體包含WO 2008/156712中所描述之拉立珠單抗（lambrolizumab）（MK-3475）及WO 2012/145493中所描述之AMP-514。其他已知的PD-1抗體及其他PD-1抑制劑包含例如WO 2009/014708、WO 03/099196、WO 2009/114335及WO 2011/161699中所描述之彼等者，該等文獻以引用之方式併入本文中。在一個實施例中，抗PD-1抗體為REGN2810。在一個實施例中，抗PD-1抗體為PDR001。另一已知的抗PD-1抗體為皮立珠單抗（pidilizumab）（CT-011）。

在一個實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗。尼沃魯單抗（亦稱為「OPDIVO®」；以前稱為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）為全人類IgG4（S228P）PD-1檢查點抑制劑抗體，其選擇性阻止與PD-1配體（PD-L1及PD-L2）之相互作用，從而阻斷抗腫瘤T細胞功能之下調（美國專利第8,008,449號；Wang等人, 《癌症免疫學研究（Cancer Immunol Res.）》2(9):846-56 (2014)）。在另一實施例中，抗PD-1抗體或其片段與尼沃魯單抗交叉競爭。在其他實施例中，抗PD-1抗體或其片段結合於與尼沃魯單抗相同之抗原決定基。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有與尼沃魯單抗相同之CDR。

以高親和力特異性結合PD-1之人類單株抗體（HuMAb）揭示於美國專利第8,008,449號及第8,779,105號中。其他抗PD-1 mAb描述於例如美國專利第6,808,710號、第7,488,802號、第8, 168,757號及第8,354,509號以及PCT公開案第WO 2012/145493號中，該等文獻以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，已經證明抗PD-1抗體表現出一種或多種以下特徵：（a）以1×10"7 M或更小的KD結合人類PD-1，如使用Biacore生物感測器系統藉由表面電漿子共振所測定；（b）實質上不與人類CD28、CTLA-4或ICOS結合；（c）在混合淋巴細胞反應（MLR）分析中增加T細胞增生；（d）在MLR分析中增加干擾素-γ產生；（e）在MLR分析中增加IL-2分泌；（f）與人類PD-1及食蟹獼猴PD-1結合；（g）抑制PD-L1及/或PD-L2與PD-1之結合；（h）刺激抗原特異性記憶反應；（i）刺激抗體反應；及（j）活體內抑制腫瘤細胞生長。適用於本發明之抗PD-1抗體包含特異性結合人類PD-1且表現至少一種、至少兩種、至少三種、至少四種或至少五種前述特徵的mAb。表現一種或多種此等特徵之抗PD-1抗體揭示於美國專利第8,008,449號、第8,779, 105號、第6,808,710號、第7,488,802號、第8, 168,757號及第8,354,509號以及PCT公開案第WO 2012/145493號中，該等文獻以引用的方式併入本文中。在另一實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。派姆單抗為針對人類細胞表面受體PD-1（計劃性死亡-1或計劃性細胞死亡-1）之人源化單株IgG4（S228P）抗體。派姆單抗描述於例如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中，該等文獻以引用的方式併入本文中。在另一實施例中，抗體為西普利單抗（cemiplimab）（LIBTAYO®）。

在一些實施例中，抗PD-1抗體或其片段與派姆單抗交叉競爭。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其片段結合於與派姆單抗相同之抗原決定基。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有與派姆單抗相同之CDR。在另一實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。派姆單抗（亦被稱作「KEYTRUDA®」、拉立珠單抗及MK-3475）為針對人類細胞表面受體PD-1（計劃性死亡-1或計劃性細胞死亡-1）之人源化單株IgG4抗體。派姆單抗描述於例如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中。派姆單抗已由FDA審批通過用於治療復發性或難治性黑色素瘤。

在其他實施例中，抗PD-1抗體或其片段與MEDI0608交叉競爭。在其他實施例中，抗PD-1抗體或其片段結合於與MEDI0608相同之抗原決定基。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有與MEDI0608相同之CDR。在其他實施例中，抗PD-1抗體為MEDI0608（以前為AMP-514），其為單株抗體。MEDI0608描述於例如美國專利第8,609,089號中。

在某些實施例中，抗體為抗PD-1拮抗劑。抗PD-1拮抗劑之一個實例為AMP-224，其為B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224論述於美國公開案第2013/0017199號中。

在其他實施例中，抗PD-1抗體或其片段與BGB-A317交叉競爭。在一些實施例中，抗PD-1抗體或其片段結合於與BGB-A317相同之抗原決定基。在某些實施例中，抗PD-1抗體具有與BGB-A317相同之CDR。在某些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-A317，其為人源化單株抗體。BGB-A317描述於美國公開案第2015/0079109號中。

在一些實施例中，抗體為皮立珠單抗（CT-011），其為先前據報導結合PD-1之抗體但咸信其結合另一目標，皮立珠單抗描述於美國專利第8,686,119號或第WO 2013/014668號中。

在某些實施例中，與尼沃魯單抗交叉競爭結合於人類PD-1或與尼沃魯單抗結合於人類PD-1之同一抗原決定區的抗體為mAb。為了向人類個體投與，此等交叉競爭抗體可為嵌合抗體，或人源化或人類抗體。此類嵌合、人源化或人類mAb可藉由此項技術中熟知之方法製備及分離。

其他抗PD-1單株抗體描述於例如美國專利第6,808,710號、第7,488,802號、第8,168,757號及第8,354,509號；美國公開案第2016/0272708號；及PCT公開案第WO 2012/145493號、第WO 2008/156712號、第WO 2015/112900號、第WO 2012/145493號、第WO 2015/112800號、第WO 2014/206107號、第WO 2015/35606號、第WO 2015/085847號、第WO 2014/179664號、第WO 2017/020291號、第WO 2017/020858號、第WO 2016/197367號、第WO 2017/024515號、第WO 2017/025051號、第WO 2017/123557號、第WO 2016/106159號、第WO 2014/194302號、第WO 2017/040790號、第WO 2017/133540號、第WO 2017/132827號、第WO 2017/024465號、第WO 2017/025016號、第WO 2017/106061號、第WO 2017/019846號、第WO 2017/024465號、第WO 2017/025016號、第WO 2017/132825號及第WO 2017/133540號中，其中之每一者均以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自由以下組成之群組：尼沃魯單抗（亦被稱作OPDIVO®、5C4、BMS-936558、MDX-1106及ONO-4538）、派姆單抗（默克公司；亦被稱作KEYTRUDA®、拉立珠單抗及MK-3475；參見WO2008/156712）、PDR001（諾華公司；參見WO 2015/112900）、MEDI-0680（阿斯利康公司；亦被稱作AMP-514；參見WO 2012/145493）、西普利單抗（再生元公司（Regeneron）；亦被稱作REGN-2810；參見WO 2015/112800）、JS00l（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；參見Si-Yang Liu等人, 《血液腫瘤學雜誌（J. Hematol. Oncol.）》70: 136 (2017)）、BGB-A317（百濟神州公司（Beigene）；參見WO 2015/35606及US 2015/0079109）、INCSHR1210（江蘇恆瑞醫藥公司（Jiangsu Hengrui Medicine）；亦被稱作SHR-1210；參見WO 2015/085847；Si-Yang Liu等人, 《血液腫瘤學雜誌》70: 136 (2017)）、TSR-042（Tesaro生物製藥公司（Tesaro Biopharmaceutical）；亦被稱作ANBOl l；參見WO2014/179664）、GLS-010（無錫藥明康德/哈爾濱譽衡藥業公司（Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals）；亦被稱作WBP3055；參見Si-Yang Liu等人, 《血液腫瘤學雜誌》70: 136 (2017)）、AM-0001（Armo公司）、STI-1110（索倫托醫療公司（Sorrento Therapeutics）；參見WO 2014/194302）、AGEN2034（艾吉納斯公司（Agenus）；參見WO 2017/040790）、MGA012（微基因公司（Macrogenics），參見WO 2017/19846）及IBI308（信達公司（Innovent）；參見WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825及WO 2017/133540）。

適用於本發明所揭示之組成物的抗PD-1抗體亦包含以上抗體之抗原結合部分。已充分證明，抗體之抗原結合功能可藉由全長抗體之片段進行。涵蓋在術語抗體之「抗原結合部分」內的結合片段之實例包含：（i）Fab片段，其為由YL、VH、CL及CHI域組成之單價片段；（ii）F(ab')2片段，其為在鉸鏈區包括由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段；（iii）由VH及CHI域組成之Fd片段；及（iv）由抗體之單一臂之Vz及YH域組成的Fv片段。

可用於所揭示之方法中之抗PD-1抗體亦包含特異性結合於人類PD-1且與本文揭示之任何抗PD-1抗體（例如尼沃魯單抗）交叉競爭結合於人類PD-1之經分離抗體（參見例如美國專利第8,008,449號及第8,779,105號；WO 2013/173223）。在一些實施例中，抗PD-1抗體與本文所描述之任何抗PD-1抗體（例如尼沃魯單抗）結合於同一抗原決定基。抗體交叉競爭結合於抗原之能力指示此等單株抗體結合於抗原之同一抗原決定區，且在空間上阻礙其他交叉競爭抗體與該特定抗原決定區之結合。由於此等交叉競爭抗體與參考抗體（例如尼沃魯單抗）結合於PD-1之同一抗原決定區，因此預期其具有極類似的功能特性。交叉競爭抗體可基於其在標準PD-1結合分析，諸如Biacore分析、ELISA分析或流式細胞量測術中與尼沃魯單抗交叉競爭之能力來容易地加以鑑別（參見例如WO 2013/173223）。

適用於所揭示之方法中之抗PD-1抗體為以高特異性及親和力結合於PD-1、阻斷PD-Ll及或PD-L2之結合且抑制PD-1信號傳導路徑之免疫抑制作用的抗體。在本文所揭示之任何組成物或方法中，抗PD-1「抗體」包含結合於PD-1受體且在抑制配體結合及上調免疫系統方面表現出與全抗體相似的功能特性的抗原結合部分或片段。在某些實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分與尼沃魯單抗交叉競爭結合於人類PD-1。在其他實施例中，抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合、人源化或人類單株抗體或其部分。在某些實施例中，抗體為人源化抗體。在其他實施例中，抗體為人類抗體。可使用IgGl、IgG2、IgG3或IgG4同型之抗體。

在其他實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。在其他實施例中，抗PD-1抗體係選自美國專利第8,008,449號中描述之人類抗體17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及5F4。在其他實施例中，抗PD-1抗體為MEDI0608（以前為AMP-514）、AMP-224或BGB-A317。

在實施例中，抗PD-1抗體為雙特異性抗體。

在某些實施例中，本申請涵蓋抗PD-Ll抗體作為PD-1路徑抑制劑之用途。在一個實施例中，抗PD-Ll抗體抑制PD-L1受體（亦即PD-1）與其配體PD-L1之結合。

適用於本發明之抗人類PD-Ll抗體（或自其衍生之VH及/或VL域）可使用此項技術中熟知之方法產生。替代地，可使用此項技術公認之抗PD-Ll抗體。舉例而言，可使用美國專利第7,943,743號中所揭示之人類抗PD-Ll抗體。此類抗PD-Ll抗體包含3G10、12A4（亦稱作BMS-936559）、10A5、5F8、10H10、1B12、7H1、11E6、12B7及13G4。在一些實施例中，抗PD-Ll抗體為阿特珠單抗（泰聖奇（Tecentriq）或RG7446）（參見例如Herbst等人(2013)《臨床腫瘤學雜誌（J Clin Oncol）》31(增刊):3000. 摘要；美國專利第8,217,149號）、度伐魯單抗（durvalumab）（英飛凡（Imfinzi）或MEDI4736）（Khleif (2013)在2013年歐洲癌症大會之會議記錄中；2013年9月27日至10月1日；荷蘭阿姆斯特丹, 摘要802）、阿維魯單抗（avelumab）（Bavencio）。可使用的其他此項技術中公認之抗PD-Ll抗體包含例如美國專利第7,635,757號及第8,217,149號、美國公開案第2009/0317368號及PCT公開案第WO 2011/066389號及第WO 2012/145493號中所描述之彼等者，該等文獻以引用的方式併入本文中。亦可使用與此等此項技術中公認的抗體或抑制劑中之任一者競爭結合於PD-Ll之抗體。適用於本揭示之方法之抗PD-Ll抗體的實例包含揭示於美國專利第9,580,507號中的抗體。已證明美國專利第9,580,507號中揭示之抗PD-Ll人類單株抗體表現出以下一種或多種特徵：（a）以1×10-7 M或更小的KD結合人類PD-Ll，如使用Biacore生物感測器系統藉由表面電漿子共振所測定；（b）在混合淋巴細胞反應（MLR）分析中增加T細胞增生；（c）在MLR分析中增加干擾素-γ產生；（d）在MLR分析中增加IL-2分泌；（e）刺激抗體反應；（f）逆轉T調控細胞對T細胞效應細胞及/或樹突細胞的作用。可用於本發明中之抗PD-Ll抗體包含特異性結合人類PD-Ll且表現至少一種（在一些實施例中至少五種）前述特徵的單株抗體。

在某些實施例中，抗PD-Ll抗體為BMS-936559（以前為12A4或MDX-1105）（參見例如美國專利第7,943,743號；WO 2013/173223）。在其他實施例中，抗PD-Ll抗體為MPDL3280A（亦被稱作RG7446及阿特珠單抗）（參見例如Herbst等人2013《臨床腫瘤學雜誌》31(增刊):3000；美國專利第8,217,149號）、MEDI4736（Khleif, 2013, 在2013年歐洲癌症大會之會議記錄中；2013年9月27日至10月1日；荷蘭阿姆斯特丹, 摘要802）或MSB0010718C（亦被稱為阿維魯單抗；參見US 2014/0341917）。在某些實施例中，與上文所提及PD-Ll抗體交叉競爭結合於人類PD-Ll或與上文所提及PD-Ll抗體結合於人類PD-Ll之同一抗原決定區的抗體為mAb。為了向人類個體投與，此等交叉競爭抗體可為嵌合抗體，或可為人源化或人類抗體。此類嵌合、人源化或人類mAb可藉由此項技術中熟知之方法製備及分離。在某些實施例中，抗PD-Ll抗體係選自由以下組成之群組：BMS-936559（亦被稱作12A4、MDX-1105；參見例如美國專利第7,943,743號及WO 2013/173223）、阿特珠單抗（羅氏公司；亦被稱作TECENTRIQ®；MPDL3280A、RG7446；參見US 8,217,149；亦參見Herbst等人(2013)《臨床腫瘤學雜誌》31(增刊):3000）、度伐魯單抗（阿斯利康公司；亦被稱作IMFINZI™、MEDI-4736；參見WO 2011/066389）、阿維魯單抗（輝瑞公司；亦被稱作BAVENCIO®、MSB-0010718C；參見WO 2013/079174）、STI-1014（索倫托公司；參見WO2013/181634）、CX-072（Cytomx公司；參見WO2016/149201）、KN035（思路迪醫藥公司（3D Med）/康寧傑瑞（Alphamab）；參見Zhang等人, 《細胞研究（Cell Discov.）》 7:3 (2017年3月)）、LY3300054（禮來公司；參見例如WO 2017/034916）及CK-301（Checkpoint醫療公司；參見Gorelik等人, AACR:摘要4606 (2016年4月)）。

在某些實施例中，PD-L1抗體為阿特珠單抗（TECENTRIQ®）。阿特珠單抗為完全人源化的IgGl單株抗PD-Ll抗體。

在某些實施例中，PD-L1抗體為度伐魯單抗（IMFINZI™）。度伐魯單抗為人類IgGl κ單株抗PD-Ll抗體。

在某些實施例中，PD-L1抗體為阿維魯單抗（BAVENCIO®）。阿維魯單抗為人類IgGl λ單株抗PD-Ll抗體。

可用於所揭示之方法中之抗PD-Ll抗體亦包含特異性結合人類PD-L1且與本文所揭示之任何抗PD-Ll抗體（例如阿特珠單抗、度伐魯單抗及/或阿維魯單抗）交叉競爭結合於人類PD-Ll的經分離抗體。在一些實施例中，抗PD-Ll抗體與本文所描述之任何抗PD-Ll抗體（例如阿特珠單抗、度伐魯單抗及/或阿維魯單抗）結合於同一抗原決定基。抗體交叉競爭結合於抗原之能力指示此等抗體結合於抗原之同一抗原決定區，且在空間上阻礙其他交叉競爭抗體與該特定抗原決定區之結合。由於此等交叉競爭抗體與參考抗體（例如阿特珠單抗及/或阿維魯單抗）結合於PD-L1之同一抗原決定區，因此預期其具有極類似的功能特性。交叉競爭抗體可基於其在標準PD-L1結合分析，諸如Biacore分析、ELISA分析或流式細胞量測術中與阿特珠單抗及/或阿維魯單抗交叉競爭之能力來容易地加以鑑別（參見例如WO 2013/173223）。

在某些實施例中，與阿特珠單抗、度伐魯單抗及/或阿維魯單抗交叉競爭結合於人類PD-L1，或與其結合於人類PD-L1抗體之同一抗原決定區的抗體為單株抗體。為了向人類個體投與，此等交叉競爭抗體為嵌合抗體、經工程改造之抗體或者人源化或人類抗體。此類嵌合、經工程改造、人源化或人類單株抗體可藉由此項技術中熟知之方法來加以製備及分離。

可用於所揭示發明之方法中的抗PD-Ll抗體亦包含以上抗體之抗原結合部分。已充分證明，抗體之抗原結合功能可藉由全長抗體之片段進行。適用於所揭示之方法或組成物中之抗PD-Ll抗體為以高特異性及親和力結合於PD-Ll、阻斷PD-1之結合且抑制PD-1信號傳導路徑之免疫抑制作用的抗體。在本文所揭示之任何組成物或方法中，抗PD-Ll抗體包含結合於PD-Ll且在抑制受體結合及上調免疫系統方面表現出與全抗體相似的功能特性的抗原結合部分或片段。在某些實施例中，抗PD-Ll抗體或其抗原結合部分與阿特珠單抗、度伐魯單抗及/或阿維魯單抗交叉競爭結合於人類PD-Ll。

在某些實施例中，本申請涵蓋抗CTLA-4抗體之用途。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體結合並抑制CTLA-4。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗（YERVOY）、曲美木單抗（tremelimumab）（替西單抗（ticilimumab）；CP-675,206）、AGEN-1884或ATOR-1015。

在某些實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、Tim-3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑、CD27促效劑、CD28促效劑、CD122促效劑、OX40促效劑、ICOS促效劑、IDOl拮抗劑、STING拮抗劑、GARP拮抗劑、CD40拮抗劑、A2aR拮抗劑、CEACAMl（CD66a）拮抗劑、CEA拮抗劑、CD47拮抗劑、PVRIG拮抗劑、TDO拮抗劑、VISTA拮抗劑或KIR拮抗劑。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CDX-1127（塞德斯公司（Celldex））。在一個實施例中，檢查點抑制劑為NKTR-214（內克塔公司（Nektar））。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為抗LAG-3抗體。實例包含瑞拉利單抗（relatlimab）、BMS-986016、BI 754111、REGN-3767、LAG-525。此類抗體正與PD-1路徑抑制劑組合用於臨床研究中。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CTLA-4拮抗劑。在某些實施例中，CTLA-4拮抗劑為抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗（YERVOY）、曲美木單抗（替西單抗；CP-675,206）、AGEN-1884或ATOR-1015。

在一個實施例中，CTLA-4拮抗劑為可溶性CTLA-4多肽。在一個實施例中，可溶性CTLA-4多肽為阿巴西普（abatacept）（恩舒瑞（Orencia））、貝拉西普（belatacept）（Nulojix）、RG2077或RG-1046。在另一實施例中，CTLA-4拮抗劑為基於細胞之療法。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為抗CTLA-4 mAb RNA/GITRL RNA轉染的自體樹突細胞疫苗或抗CTLA-4 mAb RNA轉染的自體樹突細胞疫苗。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為KIR拮抗劑。在某些實施例中，KIR拮抗劑為抗KIR抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗KIR抗體為利瑞魯單抗（lirilumab）(1-7F9、BMS-986015、IPH 2101）或IPH4102。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為TIGIT拮抗劑。在一個實施例中，TIGIT拮抗劑為抗TIGIT抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗TIGIT抗體為BMS-986207、AB 154、COM902（CGEN-15137）或OMP-313M32。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為Tim-3拮抗劑。在某些實施例中，Tim-3拮抗劑為抗Tim-3抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗Tim-3抗體為TSR-022或LY3321367。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為IDOl拮抗劑。在另一實施例中，IDOl拮抗劑為英多莫德（indoximod）（LG8189；l-甲基-D-TRP）、依多司他（epacadostat）（INCB-024360、INCB-24360）、KHK2455、PF-06840003、那沃莫德（navoximod）（RG6078、GDC-0919、LG919）、BMS-986205（F001287）或吡咯啶-2,5-二酮衍生物。

在一個實施例中，免疫活化劑為STING拮抗劑。在某些實施例中，STING拮抗劑為2'或3'單氟取代之環二核苷酸；2'3'二氟取代之混合鍵2',5'-3',5'環二核苷酸；2'氟取代之雙-3',5'環二核苷酸；2',2"-diF-Rp,Rp,雙-3',5'環二核苷酸；或氟化環二核苷酸。

在一個實施例中，免疫活化劑為CD20拮抗劑。在一些實施例中，CD20拮抗劑為抗CD20抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗（美羅華；IDEC-102；IDEC-C2B8）、ABP 798、奧法木單抗（ofatumumab）或奧比妥珠單抗（obinutuzumab）。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD80拮抗劑。在某些實施例中，CD80拮抗劑為抗CD80抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，抗CD80抗體為加利昔單抗（galiximab）或AV 1142742。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為GARP拮抗劑。在一些實施例中，GARP拮抗劑為抗GARP抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗GARP抗體為ARGX-115。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD40拮抗劑。在某些實施例中，CD40拮抗劑為抗CD40抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗CD40抗體為BMS3h-56、魯卡木單抗（lucatumumab）（HCD122及CHIR-12.12）、CHIR-5.9或達西珠單抗（dacetuzumab）（huS2C6、PRO 64553、RG 3636、SGN 14、SGN-40）。在另一實施例中，CD40拮抗劑為可溶性CD40配體（CD40-L）。在一個實施例中，可溶性CD40配體為融合多肽。在一個實施例中，可溶性CD40配體為CD40-L/FC2或單體CD40-L。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為A2aR拮抗劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為小分子。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為CPI-444、PBF-509、伊曲茶鹼（istradefylline）（KW-6002）、普雷迪南（preladenant）（SCH420814）、托紮耐特（tozadenant）（SYN115）、韋帕迪蘭（vipadenant）（BIIB014）、HTL-1071、ST1535、SCH412348、SCH442416、SCH58261、ZM241385或AZD4635。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CEACAMl拮抗劑。

在一些實施例中，CEACAMl拮抗劑為抗CEACAMl抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，抗CEACAMl抗體為CM-24（MK-6018）。

在一個實施例中，免疫活化劑為CEA拮抗劑。在一個實施例中，CEA拮抗劑為抗CEA抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗CEA抗體為阿姆白介素-2-瑟妥珠單抗（cergutuzumab amunaleukin）（RG7813、RO-6895882）或RG7802（R06958688）。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為CD47拮抗劑。在一些實施例中，CD47拮抗劑為抗CD47抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗CD47抗體為HuF9-G4、CC-90002、TTI-621、ALX148、NI-1701、NI-1801、SRF231或Effi-DEM。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為PVRIG拮抗劑。在某些實施例中，PVRIG拮抗劑為抗PVRIG抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，抗PVRIG抗體為COM701（CGEN-15029）。

在一個實施例中，檢查點抑制劑為TDO拮抗劑。在一個實施例中，TDO拮抗劑為4-(吲哚-3-基)-吡唑衍生物、經3-吲哚取代之衍生物或3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑為IDO及TDO雙拮抗劑。在一個實施例中，IDO及TDO雙拮抗劑為小分子。

本發明之一些實施例係關於向患者投與治療有效量的本發明之肽及PD-1路徑抑制劑。

本發明之一些實施例係關於向患者投與治療有效量的本發明之肽及免疫檢查點抑制劑。

在本發明之一些實施例中，用於治療癌症之免疫活化劑為過繼細胞療法，或表現嵌合抗原受體之T細胞（CAR T細胞）或表現經修飾之T細胞受體之T細胞，其中任何該等細胞識別癌細胞。CAR T細胞之實例包含替沙侖賽（tisagenlecleucel）（KYMRIAH）、阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel）（YESCARTA）或JCARH125。其他療法為用於CEA之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於Epcam（CARTEPC）之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於CD22之嵌合抗原受體經修飾T細胞、靶向CD123之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於CD30之嵌合抗原受體經修飾T細胞、靶向CD19之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於EGFR806之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於HER2之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於P-BCMA-101自體T幹細胞記憶（Tscm）（P-BCMA-101）之嵌合抗原受體經修飾T細胞、用於GD2之嵌合抗原受體經修飾T細胞及用於VGFR2之嵌合抗原受體經修飾T細胞。

OX40為一種腫瘤壞死因子（TNF）受體，且亦被稱為CD134。抗OX40抗體已顯示在治療癌症中之臨床實用性。在一個實施例中，檢查點抑制劑為MEDI0562、MEDI6469或MEDI6383。

在本發明之一些實施例中，免疫活化劑為靶向免疫細胞及腫瘤細胞兩者之雙特異性抗體，例如二價雙特異性T細胞接合器（BITE）或四價雙特異性抗體（TandAb）。已開發出了若干種雙特異性抗體形式。BiTE（雙特異性T細胞接合器）分子已得到很好的表徵（Nagorsen及Bauerle, 《實驗細胞研究（Exp Cell Res）》, 317, 1255-1260 (2011)中綜述）。BiTE為串聯scFv分子，其中兩個scFv分子經可撓性連接子融合。針對T細胞接合所評價的其他雙特異性形式包含雙功能抗體（Holliger等人, 《防護工程（Prot Eng）》, 9, 299-305 (1996)）及其衍生物，諸如串聯雙功能抗體（Kipriyanov等人, 《分子生物學雜誌（J Mol Biol）》, 293, 41-66 (1999)）。最近開發出所謂的DART（雙親和性再靶向）分子，其係基於雙功能抗體形式，但特徵為C末端二硫橋鍵以達成額外穩定化（Moore等人, 《血液》 117, 4542-51 (2011)）。

在一個態樣中，本發明提供一種方法，其中額外治療劑為溶瘤病毒。溶瘤病毒為天然存在或經修飾之病毒，該等病毒選擇性地在癌細胞中繁殖且特異性地感染並殺死腫瘤細胞。此係一種靶向療法，亦被稱為溶瘤病毒療法、病毒性療法及病毒療法。溶瘤病毒之實例包含拉他莫基（talimogene laherparepvec）（T-VEC或Imlygic®）、Pexa-Vec（JX-594）、TG6002、OBP-301、ADV/HSV-tk、LOAd703、GL-ONC1及CG0070。

因此，熟習此項技術者應瞭解，基於本文提供之揭示內容，根據治療技術中熟知之方法調整劑量及給藥方案。亦即，可容易確定最大耐受劑量，且亦可確定向個體提供可偵測之治療益處的有效量，亦可確定投與各藥劑以向個體提供可偵測之治療益處的時間要求。因此，儘管本文中例示某些劑量及投藥方案，但此等實例決不限制在實踐本揭示時可向個體提供之劑量及投藥方案。

在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其中該方法包括向該患者投與所揭示之肽組成物與一種或多種額外治療劑之組合，該等額外治療劑選自激酶抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑或磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）抑制劑。

在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自哌柏西利（palbociclib）、瑞波西利（ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib）或曲拉西利（trilaciclib）。

在一些實施例中，額外治療劑為激酶抑制劑，包含VEGF-R抑制劑或VEGF拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包含：貝伐單抗（Avastin®，基因泰克公司（Genentech）/羅氏公司（Roche）），一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗（ramucirumab）（Cyramza®，禮來公司)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普（ziv-aflibercept），亦被稱為VEGF捕獲劑（VEGF Trap）（Zaltrap®；再生元公司/賽諾菲公司）。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼（regorafenib）（Stivarga®，拜耳公司（Bayer））；凡德他尼（Caprelsa®，阿斯利康公司）；阿昔替尼（axitinib）（Inlyta®，輝瑞公司）；及侖伐替尼（lenvatinib）（Lenvima®，衛材公司（Eisai））；Raf抑制劑，諸如索拉非尼（Nexavar®，拜耳AG及Onyx）；達拉非尼（Tafmlar®，諾華公司）；基維羅非尼（Zelboraf®，基因泰克公司/羅氏公司）；MEK抑制劑，諸如卡比替尼（cobimetanib）（Cotellic®，Exelexis公司/基因泰克公司/羅氏公司）；曲美替尼（Mekinist®，諾華公司）；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼（Gleevec®，諾華公司）；尼洛替尼（Tasigna®，諾華公司）；達沙替尼（Sprycel®，百時美施貴寶公司）；波舒替尼（bosutinib）（Bosulif®，輝瑞公司）；及普納替尼（ponatinib）（Inclusig®，阿瑞雅德製藥公司（Ariad Pharmaceuticals）；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼（Iressa®，阿斯利康公司）；埃羅替尼（Tarceeva®，基因泰克公司/羅氏公司/安斯泰來公司（Astellas））；拉帕替尼（Tykerb®，諾華公司）；阿法替尼（Gilotrif®，勃林格殷格翰公司）；奧希替尼（osimertinib）（靶向活化之EGFR，Tagrisso®，阿斯利康公司）；及布格替尼（brigatinib）（Alunbrig®，阿瑞雅德製藥公司）；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼（cabozanitib）（Cometriq®，Exelexis公司）；及多激酶抑制劑，諸如舒尼替尼（Sutent®，輝瑞公司）；帕唑帕尼（pazopanib）（Votrient®，諾華公司）；ALK抑制劑，諸如克唑替尼（crizotinib）（Xalkori®，輝瑞公司）；色瑞替尼（ceritinib）（Zykadia®，諾華公司）；及艾樂替尼（alectinib）（Alecenza®，基因泰克公司/羅氏公司）；布魯東氏酪胺酸激酶抑制劑，諸如依魯替尼（ibrutinib）（Imbruvica®，Pharmacyclics公司/強生公司（Janssen））；及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林（Rydapt®，諾華公司）。

處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包含替沃紮尼（tivozanib）（Aveo製藥公司（Aveo Pharmaecuticals））；凡塔藍尼（拜耳公司/諾華公司）；魯西坦布（lucitanib）（克洛維斯腫瘤學公司（Clovis Oncology））；多韋替尼（dovitinib）（TKI258，諾華公司）；西奧羅尼（Chiauanib）（微芯生物科技公司（Chipscreen Biosciences））；CEP-11981（塞法隆公司（Cephalon））；利尼法尼（linifanib）（雅培實驗室（Abbott Laboratories））；來那替尼（HKI-272，彪馬生物技術公司（Puma Biotechnology））；拉多替尼（radotinib）（Supect®，IY5511，韓國一洋藥品公司（Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea））；盧佐替尼（ruxolitinib）（Jakafi®，因賽特公司（Incyte Corporation））；PTC299（PTC Therapeutics公司）；CP-547,632（輝瑞公司）；弗雷替尼（foretinib）（Exelexis公司，葛蘭素史克公司）；喹雜替尼（quizartinib）（第一三共公司（Daiichi Sankyo））；及莫替沙尼（motesanib）（安進公司（Amgen）/武田公司）。

在一些實施例中，額外治療劑為磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）抑制劑，諸如艾拉利司（idelalisib）（Zydelig®，吉利德公司）。可用於本發明之其他PI3K抑制劑包含阿培利司（alpelisib）（BYL719，諾華公司）；他塞利司（taselisib）（GDC-0032，基因泰克公司/羅氏公司）；匹替利司（pictilisib）（GDC-0941，基因泰克公司/羅氏公司）；考泮利司（copanlisib）（BAY806946，拜耳公司）；度維利司（duvelisib）（之前為IPI-145，無限製藥公司（Infinity Pharmaceuticals））；PQR309（Piqur Therapeutics公司，瑞士）；及TGR1202（之前為RP5230，TG Therapeutics公司）。

在一些實施例中，額外治療劑為替莫唑胺。

應注意，劑量值可隨待改善之病況的類型及嚴重程度而變化，且可包含單次或多次劑量。應進一步瞭解，對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組成物或監督組成物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為示例性的且不意欲限制所主張之組成物的範圍或實踐。此外，具有本揭示之組成物的劑量方案可基於多種因素，包含疾病類型；個體之年齡、體重、性別、醫學病況；病況之嚴重程度；投與途徑；及所採用之特定肽。因此，劑量方案可變化極大，但可使用標準方法常規地確定。舉例而言，可基於藥物動力學或藥效學參數來調整劑量，該等參數可包含臨床效果，諸如毒性效果及/或實驗室值。因此，本揭示涵蓋熟練技術人員所確定之個體內劑量遞增。確定適當劑量及方案係相關技術中熟知的且一旦提供本文所揭示之教示，熟習此項技術者應理解為涵蓋在內。

本揭示之肽的劑量亦將由可能伴隨投與本揭示之特定肽的任何不良副作用的存在、性質及程度來確定。典型地，主治醫師將考慮多種因素，諸如年齡、體重、一般健康狀況、飲食、性別、待投與的本揭示之肽、投與途徑及所治療病況之嚴重程度，來決定用於治療每一個別患者的本揭示之肽的劑量。舉例而言且不意欲作為限制，本揭示之肽的劑量可為約0.0001至約100毫克/公斤經治療個體之體重/天、約0.001至約10毫克/公斤體重/天，或約0.01毫克至約1毫克/公斤體重/天。肽可分一或多次劑量投與，諸如分1至3次劑量投與。

在一些實施例中，該醫藥組成物包括適於投與患者之純度水準的本文所揭示之類似物中的任一種。在一些實施例中，該類似物具有至少約90%、較佳地高於約95%、更佳地高於約99%的純度水準，及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。

該等醫藥組成物可經調配以達到生理上相容之pH值。在一些實施例中，取決於調配物及投與途徑，該醫藥組成物之pH值可為至少5、或至少6、或至少7。

在各種實施例中，取決於個體需要且耐受之劑量及頻率，投與醫藥組成物之單次或多次投藥。在任何情況下，該組成物應提供足夠量的至少一種本文所揭示之肽以有效治療個體。劑量可投與一次，但可定期施用，直至達到治療結果或直至副作用需要中止療法。

投與肽醫藥組成物之給藥頻率取決於療法性質及所治療之特定疾病。肽之投與可為每天一次、兩次、三次或四次。用治療有效量之肽治療個體可包含單一治療，或較佳地，可包含一係列治療。在一個較佳實例中，每天、每週一次或每兩週一次用肽治療個體。

已描述肽及其用途，以下實例係藉助於說明提供且並非限制。實例實例1

除非另外具體說明，否則肽係藉由與下文所述類似之方法，在適合樹脂上使用t-Boc或Fmoc化學或其他完善的技術，經由固相合成製備（參見例如：Stewart及Young, 《固相肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis）》, Pierce Chemical Co., 伊利諾伊州羅克福德（Rockford, III.）, 1984；E. Atherton及R. C. Sheppard, 《固相肽合成實用方法（Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach）》, Oxford-IRL Press, 紐約（New York）, 1989；Greene及Wuts, 「有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, John Wiley & Sons, 1999；Florencio Zaragoza Dorwald, 「固相有機合成（Organic Synthesis on solid Phase）」, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000；及「Fmoc固相肽合成（Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis）」, W. C. Chan及P. D. White編輯, Oxford University Press, 2000）。

固相合成係藉由將N末端保護之胺基酸及其羧基末端附接至帶有可裂解連接子之惰性固體載體起始。該固體載體可為允許偶合初始胺基酸之任何聚合物，例如Pam樹脂、三苯甲基樹脂、氯三苯甲基樹脂、Wang樹脂或Rink樹脂，其中羧基（或對於Rink樹脂而言為羧醯胺）與樹脂之鍵聯對酸敏感（當使用Fmoc策略時）。聚合物載體在肽合成期間用於使□-胺基脫除保護基之條件下穩定。在第一個胺基酸偶合至固體載體之後，移除此胺基酸之脉-胺基保護基。接著，使用適當醯胺偶合劑，使其餘經保護之胺基酸按肽序列表示之次序先後偶合，該等偶合劑例如BOP（苯并三唑-l-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻）、HBTU（2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓）、HATU（O-(7-氮雜苯并三唑-1-基-氧基-參-(二甲基胺基)-鏻）或DIC（N,N'-二異丙基碳化二亞胺）/HOBt（1-羥基苯并三唑），其中BOP、HBTU及HATU用於三級胺鹼。或者，釋放之N末端可用除胺基酸外之基團，例如羧酸等官能化。通常，胺基酸之反應性側鏈基團用適合封閉基團保護。在組裝好所希望之肽之後，移除此等保護基。保護基移除與在相同條件下所需產物自樹脂之裂解同時進行。保護基及引入保護基之程序可見於《有機合成中之保護基》, 第3版, Greene, T.W.及Wuts, P.G.M., Wiley & Sons(紐約:1999）。在一些情況下，可能希望具有能選擇性移除之側鏈保護基，而其他側鏈保護基保持完整。在此情況下，釋放之官能基可選擇性官能化。舉例而言，離胺酸可用ivDde保護基保護（S.R.Chhabra等人, 《四面體通訊（Tetrahedron Lett.）》39, (1998), 1603），該保護基對親核性極強的鹼，例如含4%肼之DMF（二甲基甲醯胺）不穩定。因此，若N末端胺基及所有側鏈官能基用酸不穩定性保護基保護，則可使用含4%肼之DMF選擇性移除ivDde（[1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己-1-基)-3-甲基丁基）基團且接著，可例如藉由醯化對相應游離胺基進一步修飾。離胺酸可替代地與經保護之胺基酸偶合且接著，可使此胺基酸之胺基脫除保護基，產生另一個游離胺基，該胺基可經醯化或附接至其他胺基酸。最後，使肽自樹脂裂解。此可藉由使用HF或King混合液實現（D.S. King, C.G.Fields, G.B.Fields, 《國際肽與蛋白質研究雜誌（Int.J.Peptide Protein Res.）》36, 1990, 255-266）。必要時，接著可藉由層析法，例如製備型RP-HPLC純化原材料。

包含非天然胺基酸及/或共價附接之N末端單肽或二肽模擬物之肽、類似物或衍生物可如實驗部分中所描述來製造。或參見例如Hodgson等人: 「含有非天然胺基酸之肽及蛋白質的合成（The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids）」, 及《化學會評論（Chemical Society Reviews）》, 第33卷, 第7期 (2004), 第422-430頁。

除非另外具體說明，否則該等肽係根據以下提及之肽合成方法製備且表1中呈現之序列可按與以下提及之合成方法類似的方法製備。

一種肽合成方法係在基於微波之Liberty肽合成器（北卡羅萊納州（North Carolina）之CEM公司）上，藉由Fmoc化學反應進行。樹脂係具有約0.25 mmol/g裝載量的Tentagel S RAM、或具有約0.43 mmol/g裝載量之PAL-ChemMatrix、或具有0.5-0.75 mmol/g裝載量之PAL AM基質。偶合化學試劑係使用0.3 M且6-8倍莫耳過量之胺基酸溶液的含DIC/HOAt或DIC/Oxyma之NMP或DMF。偶合條件係在至多70℃下保持5分鐘。脫除保護基係在至多70℃下用含10%哌啶之NMP進行。使用的經保護胺基酸係標準Fmoc-胺基酸（由例如Anaspec或Novabiochem或Protein Technologies供應）。

另一種肽合成方法係在Prelude肽合成器（亞利桑那州（Arizona）之Protein Technologies）上，藉由Fmoc化學反應進行。樹脂係具有約0.25 mmol/g裝載量的Tentagel S RAM、或具有約0.43 mmol/g裝載量之PAL-ChemMatrix、或具有0.5-0.75 mmol/g裝載量之PAL AM。偶合化學試劑係使用0.3 M且6-8倍莫耳過量之胺基酸溶液的含DIC/HOAt或DIC/Oxyma之NMP或DMF。偶合條件係在室溫下單次偶合或雙重偶合1或2小時。脫除保護基係用含20%哌啶之NMP進行。使用的經保護胺基酸係標準Fmoc-胺基酸（由例如Anaspec或Novabiochem或Protein Technologies供應）。粗肽經歷純化，諸如藉由半製備型HPLC，在裝填5 um或7 um C-18二氧化矽之20 mm × 250 mm管柱上純化。將肽溶液泵送至HPLC管柱上並將沈澱之肽溶解於5 ml 50%乙酸水溶液中且用H₂ O稀釋至20 ml，並將其注射於管柱上，接著在40℃下，用40-60% CH₃ CN/0.1% TFA梯度以10 ml/min溶離50分鐘。收集含有肽之溶離份。在用水稀釋溶離液之後，將經純化之肽凍乾。

除非另外具體說明，否則本文所描述的具有C末端醯胺之所有肽係藉由與下文所描述類似之方法製備。在肽合成期間使用MBHA樹脂（4-甲基苯甲基羥胺聚苯乙烯樹脂。MBHA樹脂，100-180目，1% DVB交聯聚苯乙烯；裝載量0.7-1.0 mmol/g）、經Boc保護及經Fmoc保護之胺基酸可購自Midwest Biotech。在Applied Biosystem 430A肽合成器上，使用經Boc保護之胺基酸執行固相肽合成。使用Applied Biosystems 433型肽合成器執行經Fmoc保護之胺基酸合成。

在Applied Biosystem 430A型肽合成器上執行肽合成。藉由向含有2 mmol經Boc保護之胺基酸的濾筒中依序添加胺基酸來構築合成肽。確切地說，合成係使用Boc DEPBT活化之單次偶合來進行。在偶合步驟結束時，用TFA處理肽基-樹脂以移除N末端Boc保護基。將其用DMF反覆洗滌且重複此重複循環達到所需數目之偶合步驟。組裝之後，藉由20%哌啶處理移除側鏈保護Fmoc且使用DIC進行醯化。在整個合成結束時，藉由使用DCM乾燥肽基-樹脂，且藉由無水HF使肽自樹脂裂解。用無水HF處理肽基-樹脂，且由此典型地得到約350 mg（約50%產率）粗製經脫除保護基之肽。確切地說，將肽基-樹脂（30 mg至200 mg）放入氟化氫（HF）反應容器中進行裂解。將500 μL對甲酚添加至容器中作為碳鎓離子清除劑。將該容器附接至HF系統並浸入甲醇/乾冰混合物中。用真空泵排空容器並將10 ml HF蒸餾至反應容器中。在0℃下，將此肽基-樹脂與HF之反應混合物攪拌一小時，之後建立真空並快速排空HF（10-15分鐘）。小心地移出容器並填充約35 ml乙醚以使肽沈澱且萃取對甲酚及由HF處理得到的小分子有機保護基。利用鐵氟龍（Teflon）過濾器過濾此混合物並重複兩次以移除所有過量的甲酚。將此濾液丟棄。將沈澱之肽溶解於約20 ml之10%乙酸（水溶液）中。收集此含有所需肽之濾液，並凍乾。實例2 半胱天冬酶3/7活性

可在經培養細胞中使用半胱天冬酶-3/7分析法評估肽對細胞死亡/存活之影響。將肽以10 mM溶解於DMSO中作為儲備溶液，以供以10 µM之最終濃度使用。使用星形孢菌素作為半胱天冬酶誘導之高效陽性對照。將星形孢菌素（Selleckchem）以1 mM溶解於DMSO中作為儲備溶液。半胱天冬酶-Glo 3/7分析試劑係購自普洛麥格公司（Promega）（威斯康星州麥迪遜（Madison, WI））。A172人腦神經膠母細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection）（弗吉尼亞州馬納薩斯（Manassas, VA））。使A172細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將A172細胞以每孔8,000個細胞接種於96孔盤上。次日，使用0.1% DMSO最終濃度，將細胞與10 μM測試肽或濃度在10 nM與1 µM之間的星形孢菌素一起培育，並在37℃下，在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。根據製造商說明書，使用半胱天冬酶-Glo 3/7分析套組（普洛麥格公司）來測定半胱天冬酶3/7活性。使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測該盤上各樣品孔之發光。活性係相對於0.1% DMSO對照進行計算。DMSO對照之相對標準差＜10%。星形孢菌素（10 nM）處理之半胱天冬酶3/7活性係背景校正之DMSO對照值的189%。結果報告於表4中。表 4 MDA-MB-231細胞中之半胱天冬酶3/7活性

SEQ ID NO:	序列	對照活性之百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	96.7
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	121.4
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	107.7
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	104.7

實例3 細胞活力

可以使用合適的活力分析，諸如PrestoBlue®分析（賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific），馬薩諸塞州沃爾瑟姆（Waltham, MA）），在經培養細胞中評估肽對細胞活力之影響。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）進行測試。使用星形孢菌素作為誘導細胞凋亡/細胞死亡之高效陽性對照。將星形孢菌素用DMSO溶解，並以10 nM至1 µM（0.1% DMSO）之最終濃度進行測試。PrestoBlue分析試劑係購自賽默飛世爾科技公司。A172人腦神經膠母細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯）。使A172細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將A172細胞以每孔8,000個細胞接種於96孔盤上。次日，使用0.1% DMSO最終濃度，將細胞與10 μM測試肽或星形孢菌素一起培育，並在37℃下，在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。根據製造商說明書，使用PrestoBlue分析試劑（普洛麥格公司）來測定細胞活力。在560 nm及590 nm下使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司（BioTek, Winooski, VT））來量測該盤上各樣品孔之吸光度。活性係相對於0.1% DMSO未處理之對照進行計算。單獨0.1% DMSO處理用作細胞活力活性對照。DMSO對照之相對標準差＜5%。使用星形孢菌素作為降低細胞活力之高效陽性對照。星形孢菌素（1 uM）處理之細胞活力小於背景校正之DMSO對照值的75%。結果報告於表5中。表 5 A172細胞中之PrestoBlue分析

SEQ ID NO:	序列	對照活性之百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	96.4
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	97.3
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	96.0
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	98.8

實例4. 經培養之小鼠脂肪細胞中的游離脂肪酸含量

可使用針對培養細胞，諸如小鼠脂肪細胞中游離脂肪酸含量之分析來評估肽對脂肪酸代謝之影響。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）使用。使用異丙基腎上腺素作為脂肪酸產生之高效誘導劑。將購自ZenBio之小鼠3T3-L1細胞以每孔3,000個細胞接種於96孔盤中的前脂肪細胞培養基（Zen-Bio）中，並使其在37℃下於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中生長至匯合。在匯合之後兩天，將細胞放入脂肪細胞分化培養基（Zen-Bio）中並在37℃下，在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中再培養三天。接著，將該培養基更換為脂肪細胞維持培養基（Zen-Bio）並在37℃下，將細胞在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中再維持9-12天，且每隔一天更換部分培養基。分化12-15天之後，添加0.1% DMSO中10 µM最終濃度之測試肽並在37℃下，在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中於脂肪細胞維持培養基中培育20-22小時。20-22小時之後，將1 nM異丙基腎上腺素添加至除未處理對照外的所有孔中並補充測試肽。將100 nM胰島素添加至對照孔中。在37℃下，在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中，將細胞在分析緩衝液（Zen-Bio）中培育3小時。根據製造商說明書，在540 nm下使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司），使用游離脂肪酸分析套組（Zen-Bio）確定培養基中之游離脂肪酸濃度。針對未處理之背景校正吸光度值，並相對於異丙基腎上腺素處理之細胞表示。單獨異丙基腎上腺素（1 nM）處理用作游離脂肪酸含量刺激對照。異丙基腎上腺素對照之相對標準差＜10%。胰島素用作降低脂肪酸含量之高效陽性對照。胰島素（100 nM）處理之游離脂肪酸含量小於異丙基腎上腺素對照值之5%。結果報告於表6中。表 6 3T3-L1小鼠脂肪細胞中之游離脂肪酸含量

SEQ ID NO:	序列	ISO% 平均值
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	83.2
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	82.0
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	92.3
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	86.9

實例5. 葡萄糖利用

可使用針對培養細胞，諸如小鼠肌母細胞之葡萄糖利用的分析來評估肽對葡萄糖代謝之影響。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）使用。C2C12小鼠肌母細胞細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯）。在37℃下，將C2C12培養物維持在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中，且每隔一天更換培養基。使C2C12細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM（1 g/L葡萄糖）中生長。將C2C12細胞以每孔7,000個細胞接種於96孔盤上且培養至匯合。細胞達到匯合後，將培養基更換為補充有2% HS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM（1 g/L葡萄糖），並在37℃下維持在含有5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。誘導分化後5天，將補充有2% HS以及100 IU/ml青黴素及100 μg/ml鏈黴素之新鮮DMEM（1 g/L葡萄糖）添加至培養物中。在37℃下，將細胞在含5% CO₂ 及95%空氣之潮濕氛圍中維持5小時。5小時後，將在新鮮分化培養基中製備的10 µM測試肽或對照（於1% DMSO中之0.5 mM或1 mM二甲雙胍）添加至細胞中，並在37℃下將培養物在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-22小時。在培育結束時，自細胞中移除培養基，並在570 nm下使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司），根據製造商說明書使用葡萄糖分析套組（Abcam）來量測剩餘的葡萄糖濃度。培養基中之葡萄糖濃度係相對於0.1% DMSO處理之對照細胞進行計算。0.1% DMSO處理之對照之結果的相對標準差＜20%。二甲雙胍用作降低葡萄糖含量（增加葡萄糖利用）之陽性對照，用二甲雙胍（1 mM）處理進行處理的葡萄糖含量小於0.1% DMSO處理之對照值的20%。結果報告於表7中。表 7 C2C12小鼠肌母細胞中之葡萄糖利用

SEQ ID NO:	序列	未處理之對照百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	126.7
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	125.8
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	127.8
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	128.3

實例6. ATP含量

可使用針對培養細胞，諸如人類神經母細胞瘤細胞中之ATP含量的分析來評估肽對細胞代謝之影響。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）使用。使用星形孢菌素作為誘導細胞凋亡/細胞死亡從而降低ATP含量之高效陽性對照。將星形孢菌素溶解於DMSO中，並在0.1% DMSO中以10 nM至1 µM之最終濃度使用。CellTiter-Glo®分析套組係購自普洛麥格公司。SH-SY5Y人骨髓神經母細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯），並獲得紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）（紐約州紐約（New York, NY））的許可。使SH-SY5Y細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM/F12培養基中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將SH-SY5Y細胞以每孔30,000個細胞接種於96孔盤上。次日，將細胞與0.1% DMSO中10 μM之測試肽或指定濃度之星形孢菌素一起培育，並在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。根據製造商說明書，使用CellTiter-Glo分析套組（普洛麥格公司）來測定ATP含量。使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測該盤上各樣品孔之發光。活性係相對於0.1% DMSO處理之對照進行計算。0.1% DMSO處理之對照之結果的相對標準差＜5%。使用星形孢菌素作為降低ATP含量之高效陽性對照。星形孢菌素（1 µM）處理之ATP含量小於0.1% DMSO處理之對照值的5%。結果報告於表8中。表 8 培養的SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞中之ATP含量

SEQ ID NO:	序列	對照 %
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	100.1
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	102.5
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	98.5
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	97.0

實例7. 暴露於星形孢菌素之細胞中之ATP含量

可使用針對暴露於合適應激（諸如星形孢菌素暴露）之經培養細胞，諸如人類神經母細胞瘤細胞中之ATP含量的分析來評估肽對細胞活力之潛在細胞保護作用或潛在協同作用。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）進行測試。使用星形孢菌素作為降低細胞ATP含量之高效細胞凋亡/細胞死亡誘導劑。使用濃度介於10 nM至1 µM範圍內之星形孢菌素。CellTiter-Glo®分析套組係購自普洛麥格公司。SH-SY5Y人神經母細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯），並獲得紀念斯隆-凱特琳癌症中心（紐約州紐約）的許可。使SH-SY5Y細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM/F12培養基中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將SH-SY5Y細胞以每孔30,000個細胞接種於96孔盤上。次日，將細胞與0.1% DMSO中10 μM之測試肽及星形孢菌素（40 µM）一起培育，並在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。根據製造商說明書，使用CellTiter-Glo分析套組（普洛麥格公司）來測定ATP含量。使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測該盤上各樣品孔之發光。活性係相對於40 µM星形孢菌素處理之ATP降低進行計算。小於100%的值指示細胞保護作用，而大於100%的值指示對活力之協同作用。40 µM星形孢菌素處理之對照細胞之結果的相對標準差＜5%。結果報告於表9中。表 9 暴露於星形孢菌素的經培養SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞中之ATP含量

SEQ ID NO:	序列	對照之經誘導 ATP 降低百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	84.5
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	84.9
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	77.1
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	80.0

實例8. 細胞增生

可使用針對培養細胞中之BrdU併入的分析來評估肽對細胞增生之影響。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）進行測試。BrdU細胞增生分析套組係購自Cell Signaling Technology公司。H-4-II-E大鼠肝臟肝細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯）。使H-4-II-E細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將H-4-II-E細胞以每孔20,000個細胞接種於96孔盤上。次日，將細胞與0.1% DMSO中10 μM之測試肽一起培育，並在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。根據製造商說明書，使用BrdU細胞增生分析套組（Cell Signaling Technology公司）來測定細胞增生。在450 nm下使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測該盤上各樣品孔之吸光度。活性係相對於0.1% DMSO未處理之對照進行計算。結果報告於表10中。表 10 培養的大鼠H-4-II-E細胞中之BrdU併入

SEQ ID NO:	序列	對照百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	123.6
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	130.3
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	114.4
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	131.1

實例9. 活性含氧物之含量

可使用針對暴露於合適氧化應激之培養細胞中之ROS的分析來評估肽對由氧化應激誘導之活性含氧物（ROS）之細胞含量的保護或協同作用。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，且以10 μM之最終濃度（0.1% DMSO）進行測試。使用第三丁基過氧化氫（TBHP）作為ROS之高效誘導劑。使用100 µM最終濃度之TBHP。使用10 μM最終濃度之蘿蔔硫素作為針對TBHP誘導之ROS產生之保護性抗氧化劑對照。DCFDA細胞ROS偵測分析套組係購自Cell Signaling Technology公司。H-4-II-E大鼠肝臟肝細胞瘤細胞株係購自美國典型培養物保藏中心（弗吉尼亞州馬納薩斯）。使H-4-II-E細胞在補充有10% FBS以及100 IU/ml青黴素及100 µg/ml鏈黴素之DMEM中生長。在37℃下，將培養物維持於含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中。將H-4-II-E細胞以每孔15,000-20,000個細胞接種於96孔盤上。次日，將細胞與0.1% DMSO中10 μM之測試肽或10 μM之蘿蔔硫素一起培育，且在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中維持18-20小時。培育18-20小時之後，向細胞裝載DCFDA，保持45分鐘。接著，將100 µM TBHP添加至適當孔中，保持1小時。根據製造商說明書，使用DCFDA細胞ROS偵測分析套組（Abcam）來測定ROS活性。在Ex/Em = 485/535 nm下使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測該盤上各樣品孔中之發光。活性係相對於TBHP對照進行計算。0.1% DMSO處理之對照之相對標準差＜5%。在此分析中，添加硫代丙烷陽性對照（10 μM）將ROS含量降低至THBP誘導之ROS含量的45.5%。活性係相對於THBP處理之對照進行計算。結果報告於表11中。表 11 對培養的大鼠H-4-II-E細胞中TBHP誘導之ROS的影響

SEQ ID NO:	序列	對照百分比
2	MLRRYHHSVRSSLRPYTK	90.9
3	LRRYHHSVRSSLRPYTK	95.5
4	LERYHHSVRSSLRPYTK	95.8
5	LERYHHS(dA)RSSLRPYT	99.2

實例10 對飲食誘發肥胖（DIO）之小鼠中代謝參數的影響

DIO小鼠研究係藉由此項技術中熟知之方法進行。使C57BL/6小鼠維持高脂肪飲食6至48週以發展飲食誘發之肥胖症。基於血糖含量及/或體重將動物隨機分入治療組。每天一次或每天兩次藉由腹膜內或皮下注射投與本發明之肽或媒劑對照，持續5至21天。監測體重、血糖含量及食物攝入量。藉由腹膜內投與葡萄糖（1至3 g/kg），隨後量測2小時血糖含量來評估葡萄糖耐量。當與用媒劑對照治療之動物相比較時，投與本發明之肽引起選自以下之一種或多種作用：較高的體重減輕、較大程度之血糖降低及改善之葡萄糖耐量。實例11 小鼠異種移植模型

小鼠異種移植模型係藉由此項技術中熟知之方法製備。舉例而言，對SCID小鼠注射人類腫瘤細胞（例如MCF-7、MDA-MB-231、PC-3或類似物）並監測腫瘤生長。當腫瘤達到足夠大小時，將動物隨機分入治療組並每天、每隔一天或每週給與本發明之肽、媒劑對照、陽性對照（例如吉西他濱或太平洋紫杉醇）或本發明之肽+陽性對照之組合。在14至28天內監測腫瘤生長、體重及存活率。當與用媒劑對照治療之動物相比較時，投與單獨本發明之肽及/或其與陽性對照之組合使腫瘤生長減少及/或使存活期延長。實例12 保護細胞免受細胞毒性傷害

藉由此項技術中熟知之方法培養細胞（例如嚙齒動物腦細胞、嚙齒動物或人類神經源性細胞株及類似細胞之初代培養物）。用本發明之肽、媒劑對照或陽性對照處理細胞，並使細胞暴露於細胞毒性條件，例如添加麩胺酸、移除血清、產生活性含氧物、添加β-澱粉樣蛋白、暴露於細胞毒性劑（例如MPTP、星形孢菌素、寡黴素等）、暴露於化學治療劑（例如順鉑等）及類似條件。藉由此項技術中熟知之方法（例如量測細胞提取物中之乳酸脫氫酶（LDH）活性；量測細胞內ATP、MTT（3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物）分析；MTS（3(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓）分析；錐蟲藍染色；鈣黃綠素染色等）量測細胞存活率。當與用媒劑對照處理之細胞相比較時，在暴露於細胞毒性條件之前及/或期間用本發明之肽處理細胞使得細胞存活率增加。實例13 血漿中之穩定性

可藉由在血漿中培育來活體外評估肽之代謝穩定性。將肽（100 μM）在適合的物種（諸如嚙齒動物或靈長類物種）之合併血漿中在37℃下培育，取出樣品，並在3小時內藉由LC/MS/MS立即分析完整肽之濃度。各時間點血漿中剩餘的肽的百分比係相對於初始峰面積進行計算。實例14 對甘油三酯含量及肝損傷標誌物之影響。

可在合適的動物模型中評估肽對甘油三酯之循環含量及肝損傷標誌物之影響。使雄性C57BL/6小鼠維持高脂肪飲食12至22週以發展飲食誘發之肥胖症。基於血糖含量及體重將動物隨機分入治療組。藉由適當的途徑每天向雄性DIO小鼠組投與一次或兩次肽，持續5至28天。其他雄性DIO小鼠組（n = 8/組）接受對照測試物品或僅媒劑。在終止時獲得血清樣品。藉由此項技術中熟知之方法來分析樣品之標準臨床化學參數。將甘油三酯之血清濃度及肝損傷標誌物（諸如ALT和AST）與僅用媒劑治療之動物進行比較。實例15 食蟹獼猴中之藥物動力學.

在給藥前使雄性食蟹獼猴（2至6 kg）禁食8小時。藉由合適途徑向各組動物注射單次劑量之測試肽（0.1至15 mg/kg）。在24小時內以一定時間間隔抽取血液樣品並加工以獲得血漿。在注射後四小時恢復進食。藉由適合分析方法（例如LC/MS-MS）測定血漿樣品中肽及/或代謝物之濃度並藉由非房室方法計算藥物動力學參數。實例16 在肥胖症之非人類靈長類動物模型中的影響.

使自發肥胖之雄性食蟹獼猴適應給藥及處理至少3週。確定基線動物特徵並基於體重及基線代謝參數，諸如甘油三酯含量，將動物隨機分入治療組。隨機分組之後，各組猴接受藉由適合途徑投與的每天一次或每天兩次劑量的本發明之肽，持續4週或更長時間。對照組猴接受每天劑量之媒劑或陽性對照。在研究期間，以一定時間間隔量測食物消耗量及體重。將投與之肽對體重、食物攝入量、BMI及/或代謝參數之影響與用媒劑治療之對照動物相比較。實例17 在非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）之STAM®小鼠模型中的影響

在NASH之STAM模型中，在出生後三天，對C57/BL6小鼠注射單次皮下劑量之鏈球菌毒素（streptotoxin），以破壞胰臟β-細胞。在4週齡時，動物接受高脂肪飲食。此組合處理導致發展脂肪變性、纖維化、肝硬化且最終導致肝細胞癌（HCC）以及高血糖症及中度高脂血症，因此與人類NASH極其相似。自6週齡開始，用每天一次或每天兩次藉由適當途徑投與的本發明之肽治療各組STAM動物（8隻動物/組），直至研究終止。對照組動物接受每天投與的適合陽性對照化合物（例如替米沙坦（telmisartan））。在約9週齡時，測定代謝參數並處死動物。獲得肝臟樣品並固定，包埋於石蠟中，用蘇木精及伊紅或梅森氏三色染色法（Masson's trichrome）染色，並藉由光學顯微鏡檢查。根據此項技術中已知之方法，以組織病理學方式確定脂肪變性之程度及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）活動度分數（NAS）。實例18 經培養細胞中CXCR4受體之抑制

可使用監測過度表現CXCR4之培養細胞（諸如小鼠肌母細胞細胞株C2C12細胞）中β-抑制蛋白補充的分析來評估肽對CXCL12活化CXCR4的影響。藉由Eurofins-DiscoverX（加利福尼亞州夫利蒙（Fremont, CA）），使用C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞株（共表現ProLink標記之人類CXCR4及酶受體標記之β-抑制蛋白）及PathHunter偵測套組進行β-抑制蛋白補充分析。最初將肽製備為於DMSO中之1 mM儲備液，且以1 μM之最終濃度（0.1% DMSO）進行測試。將C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞接種於384孔盤上之標準培養基中。隔夜培養之後，將培養基替換為含有1 µM肽的緩衝液，並在37℃下預培育30分鐘。在預培育期之後，將3.2 nM CXCL12（對照促效劑；EC80）添加至對照孔（僅促效劑）或與肽一起預培育之孔中，並在37℃下培育另外90分鐘。在90分鐘培育期結束時，使用化學發光互補報導體分析定量回應於各種處理之β-抑制蛋白補充以量測經標記之人類APJ（ProLink標記）及經標記之β-抑制蛋白（酶受體標記）之締合。數據以CXCL12回應之抑制百分比（抑制% = 100 × (1-(測試物品樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC80對照促效劑之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))）表示，其中各數據點表示一式兩份之平均值。結果顯示於表12中。表 12 培養的C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞中β-抑制蛋白補充之抑制

SEQ ID NO:	CXCL12 介導之 CXCR4 活性抑制百分比
3	113.8
媒劑對照	0.0

實例19 經培養細胞中CXCR4受體之抑制的IC50測定

可使用監測過度表現CXCR4之培養細胞（諸如小鼠肌母細胞細胞株C2C12）中β-抑制蛋白補充的分析來評估肽對CXCR4受體抑制之作用的IC50。藉由Eurofins-DiscoverX（加利福尼亞州夫利蒙），使用C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞株（共表現ProLink標記之人類CXCR4及酶受體標記之β-抑制蛋白）及PathHunter偵測套組進行β-抑制蛋白補充分析。最初將肽製備為於DMSO中之10 mM儲備液，並使用3倍稀釋步驟在十（10）步濃度反應曲線中進行測試，其中10 mM為最高濃度（最終為0.1% DMSO）；濃度範圍為10 µM - 0.5 nM。將C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞接種於384孔盤上之標準培養基中。隔夜培養後，將培養基替換為含有適當濃度之肽或AMD3100（陽性對照；競爭性CXCR4拮抗劑）的緩衝液，並在37℃下預培育30分鐘。在預培育期之後，將3.2 nM CXCL12（對照促效劑；EC80）添加至對照孔（僅促效劑）或與肽或AMD3100一起預培育之孔中，並在37℃下培育另外90分鐘。在90分鐘培育期結束時，使用化學發光互補報導體分析定量回應於各種處理之β-抑制蛋白補充以量測經標記之人類APJ（ProLink標記）及經標記之β-抑制蛋白（酶受體標記）之締合。數據表示為CXCL12介導的CXCR4 β-抑制蛋白補充活化之IC50，其中各數據點表示一式兩份之平均值。結果顯示於表13中。表 13 培養的C2C12 CXCR4β-抑制蛋白細胞中β-抑制蛋白補充之抑制的IC50值

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCR4 抑制之 IC50
AMD3100	68.0 nM
3	0.51 nM
4	2.28 nM
5	121 nM

實例20 使用培養的U937細胞進行細胞遷移分析

可藉由監測諸如人淋巴瘤細胞株U937之培養細胞之細胞遷移來評估肽對CXCR4/CXCL12介導之趨化性的影響。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液，且以1 μM之最終濃度進行測試。使用CXCL12（CXCR4促效劑）作為強效化學引誘劑，且使用AMD3100（競爭性CXCR4拮抗劑）作為抑制CXCL12/CXCR4介導之遷移的陽性對照。將U937細胞以5 × 10⁶ 個細胞/毫升之密度再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白之無血清培養基（RPMI + GlutaMax（馬里蘭州蓋瑟斯堡之Gibco/賽默飛世爾科技公司））中。細胞（50 μL中有250,000個細胞）未經處理或用30 μM之AMD3100或10 μM之肽處理，然後接種至96孔5 μm HTS Transwell濾芯（馬薩諸塞州圖克斯伯里（Tewksbury, MA）之Corning/Costar）之上部腔室中。立即將濾芯放在不具有或具有100 nM CXCL12（175微升/孔）的含有無血清培養基 + 0.5%牛血清白蛋白之96孔接收托盤的頂部，並在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中放置4小時。4小時培育期之後，小心地取出濾芯，並根據製造商說明書，藉由使用Cell TiterGlo 2.0（威斯康星州麥迪遜之普洛麥格公司）量測ATP含量來測定細胞在濾紙中向底部腔室（接收孔）的遷移；使用Cytation 3盤讀取器（佛蒙特州威努斯基之伯騰公司）來量測發光。數據以CXCL12回應之抑制百分比（抑制% = 100 × (1-(測試肽樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC80對照促效劑之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))）表示，其中各數據點表示一式三份之平均值。結果顯示於表14中。表 14 使用培養的U937細胞進行的CXCL12介導之細胞遷移的抑制

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCL12 介導之遷移的抑制百分比
AMD3100	99%
2	58%
3	101%
4	98%
5	86%

實例21. 同源小鼠癌症模型中腫瘤生長之抑制

可藉由監測同源小鼠癌症模型（諸如小鼠黑色素瘤細胞株B16F10）中之腫瘤體積來評估肽對腫瘤生長之影響。該研究由HD Biosciences/WuXi（加利福尼亞州聖地亞哥）進行。在植入之前，B16F10細胞在培養物中最多擴增五代，直到收穫時呈指數增長。在第0天，將B16F10細胞（100 mL無血清培養基中0.2 × 10⁶ 個細胞；≥95%活腫瘤細胞）植入雌性C57Bl/6小鼠之右後側腹中。當達到約100 mm³ （介於75 - 125 mm³ 內）之平均腫瘤體積時，將荷瘤動物隨機分組，並在同一天開始治療。將測試肽再懸浮於磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）中，且藉由在5.0 ml/kg媒劑中以10 mg/kg皮下注射每天一次（QD）投與。媒劑（PBS）藉由以5 ml/kg腹膜內注射QD投與。替莫唑胺藉由在5.0 ml/kg媒劑中以50 mg/kg經口管飼每週三次（TIW）投與。在11天內每天檢查動物是否有異常。每週兩次藉由卡尺量測來測定腫瘤體積，且根據下式計算：V（mm³ ）= W² × L/2（L = 長度且W = 腫瘤之垂直寬度，L ＞ W）。數據表示為在第11天每隊8-10隻動物之腫瘤體積的平均值（SEM）以及相對於媒劑對照治療之腫瘤體積減少百分比。與媒劑對照治療或僅替莫唑胺治療相比，用測試肽與替莫唑胺之組合進行治療可更大程度地減少腫瘤體積。表 15 對B16F10同源小鼠模型中之腫瘤體積的影響

治療	第 11 天的平均（ SEM ）腫瘤體積（ mm³ ）	相對於對照之腫瘤體積減少百分比平均值（ SEM ）
媒劑對照	1910（110）	0.0
替莫唑胺	1190（111）	37.9
SEQ ID NO: 4	1620（109）	14.9
SEQ ID NO: 4 +替莫唑胺	1050（639）	45.0
SEQ ID NO: 5	1770（155）	7.2
SEQ ID NO: 5 +替莫唑胺	742（60.2）	61.1

實例22 經培養細胞中CXCR4受體活化之抑制的IC50測定

可使用監測在過度表現CXCR4之培養細胞（諸如小鼠肌母細胞細胞株C2C12細胞）中回應於配體（CXCL12）結合而引起的β-抑制蛋白補充的分析來測定肽對CXCR4受體活性之抑制作用的IC50。該分析使用DiscoverX方案進行。藉由Eurofins-DiscoverX（加利福尼亞州夫利蒙），使用C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞株（共表現ProLink標記之人類CXCR4及酶受體標記之β-抑制蛋白）及PathHunter偵測套組進行β-抑制蛋白補充分析。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液，並使用3倍稀釋步驟在十（10）步濃度反應曲線中進行測試，其中1 µM為最高濃度；測試1 µM - 0.05 nM之濃度範圍。將C2C12 CXCR4 β-抑制蛋白細胞接種於384孔盤上之標準培養基中。隔夜培養後，將培養基替換為含有適當濃度之肽或AMD3100（陽性對照；競爭性CXCR4拮抗劑）的緩衝液，並在37℃下預培育30分鐘。在預培育期之後，將7 nM CXCL12（對照促效劑；EC80）添加至對照孔（僅促效劑）或與肽或AMD3100一起預培育之孔中，並在37℃下培育另外90分鐘。在90分鐘培育期結束時，使用化學發光互補報導體分析定量回應於各種處理之β-抑制蛋白補充以量測經標記之人類APJ（ProLink標記）及經標記之β-抑制蛋白（酶受體標記）之締合。數據表示為各測試物品的CXCL12介導的CXCR4 β-抑制蛋白補充活化之抑制的IC50，其中各數據點表示一式兩份之平均值。結果顯示於表16中。表16. 培養的C2C12 CXCR4β-抑制蛋白細胞中β-抑制蛋白補充之抑制的IC50值

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCR4 活化抑制之 IC50 （ nM ）
AMD3100	61
2	11
3	5
4	4
5	244
6	8
31	＞1000
62	64
63	14
32	＞1000
64	14
65	40
33	7
34	＞1000
35	291
7	1.5
36	＞1000
66	27
67	14
8	3
37	＞1000
68	13
69	63
38	3
70	2
71	3
72	5
39	3
73	4
74	5
75	4
40	5
76	6
77	4
78	12
79	3
80	4
81	3
10	103
11	175
12	＞1000
13	＞1000
14	＞1000
15	＞1000
24	102
25	51
26	67
27	34
28	4
29	46
41	4
42	22
43	14
44	32
45	121
46	187
47	11
48	53
49	66
50	121
51	134
52	121
53	3
54	3
55	4
59	3
60	4
61	8
16	8
56	11
57	33
18	24
19	19
20	37
21	16
22	17
23	28

實例23 永生化細胞中CXCR4受體/CXCL12結合之抑制

可使用監測在過度表現CXCR4之永生化細胞（諸如人胚胎腎細胞株HEK293 Tag-lite CXCR4細胞）中之配體-受體結合的分析來評估肽對CXCR4/CXCL12相互作用之影響。根據CisBio之方案，使用均質時間分辨螢光（HTRF）格式以及購自PerkinElmer-CisBio（馬薩諸塞州貝德福德（Bedford, MA））之試劑進行CXCR4受體/CXCL12配體結合分析；Tag-lite CXCR4細胞（瞬時表現用螢光染料鋱標記的SNAP經標記CXC4受體之HEK293細胞）、CXCR4R螢光探針（用紅色螢光探針標記之CXCL12/SDF-1□）及Tag-lite緩衝液（TLB）。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液，且以400 nM之最終濃度進行測試。按照製造商之方案，將Tag-lite CXCR4細胞之冷凍等分試樣解凍，並立即接種至384孔盤上之TLB中。添加細胞後，立即將於TLB中之400 nM肽（最終濃度）添加至適當的孔中。然後將15 nM（最終濃度；EC80）之CXCR4R螢光探針添加至各孔中，以起始HTRF分析。將盤用鋁箔覆蓋，並在室溫下放置3小時。在3小時培育期之後，將盤自培育箱中移出，並使用Cytation 1盤讀取器使用HTRF濾光塊（Em 330 nm及Ex 620 nm/665 nm；伯騰公司；佛蒙特州威努斯基）來量測螢光。根據製造商說明書，藉由計算665 nm信號（620發射之665 nm激發的TRF；結合至鋱標記之CXCR受體之CXCR4R螢光探針的量）/620 nm信號（330 nm光源之620激發；孔中經鋱標記之CXCR4受體之量的標準化係數）之比率 × 10,000來進行數據簡化。數據表示為結合至經鋱標記之CXCR受體的CXCR4R螢光探針發出的螢光信號的抑制百分比（抑制% = 100 × (1-(測試肽樣品之平均RFU)/(EC80對照促效劑之平均RFU))），其中各數據點表示一式三份之平均值。結果顯示於表17中。表17. HTRF格式之CXCR4/CXCL12結合之抑制百分比

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCR4/CXCL12 結合之抑制百分比（ 400 nM 肽）
4	88
6	-10
31	-16
62	4
63	9
32	-18
64	-6
65	-5
33	77
34	-17
35	-13
7	89
36	-11
66	-5
67	3
8	86
37	-14
68	-10
69	-5
38	12
70	11
71	29
72	6
39	87
73	87
74	88
75	81
40	76
76	75
77	77
78	72
79	12
80	88
81	81
10	-8
11	-9
12	-13
13	-10
14	-15
15	-11
24	8
25	0
26	1
27	10
28	12
29	14
41	-2
42	32
43	53
44	0
45	1
46	-4
47	5
48	13
49	20
50	-5
51	-2
52	-2
53	5
54	79
55	56
59	-3
60	60
61	54
16	-2
56	79
57	77
18	57
19	44
20	37
21	20
22	14
23	23

實例24 永生化細胞中CXCR4受體/CXCL12配體結合之抑制的IC50測定

可使用監測過度表現CXCR4之永生化細胞（諸如人胚胎腎細胞株HEK293 Tag-lite CXCR4細胞）中之配體-受體結合的分析來測定肽對CXCR4/CXCL12相互作用之抑制作用的IC50。根據CisBio之方案，使用均質時間分辨螢光（HTRF）格式以及購自PerkinElmer-CisBio（馬薩諸塞州貝德福德（Bedford, MA））之試劑進行CXCR4受體/CXCL12配體結合分析；Tag-lite CXCR4細胞（瞬時表現用螢光染料鋱標記的SNAP經標記CXC4受體之HEK293細胞）、CXCR4R螢光探針（用紅色螢光探針標記之CXCL12/SDF-1脉）及Tag-lite緩衝液（TLB）。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液。使用3倍稀釋步驟在十一（11）步濃度反應曲線中測試肽或AMD3100（陽性對照；競爭性CXCR4拮抗劑），其中10 µM為最高濃度；濃度範圍為10 µM - 0.170 nM。按照製造商之方案，將Tag-lite CXCR4細胞之冷凍等分試樣解凍，並立即接種至384孔盤上之TLB中。添加細胞後，立即將於TLB中之肽或AMD3100添加至適當的孔中。然後將12.5 nM或15 nM（最終濃度；EC80）之CXCR4R螢光探針添加至各孔中，以起始HTRF分析。將盤用鋁箔覆蓋，並在室溫下放置3小時。在3小時培育期之後，將盤自培育箱中移出，並使用Cytation 1盤讀取器使用HTRF濾光塊（Em 330 nm及Ex 620 nm/665 nm；伯騰公司；佛蒙特州威努斯基）來量測螢光。根據製造商說明書，藉由計算665 nm信號（620發射之665 nm激發的TRF；結合至鋱標記之CXCR受體之CXCR4R螢光探針的量）/620 nm信號（330 nm光源之620激發；孔中經鋱標記之CXCR受體之量的標準化係數）之比率 × 10,000來進行數據簡化。數據表示為各測試物品的結合至經鋱標記之CXCR受體之CXCR4R螢光探針之抑制的IC50，其中各數據點表示一式三份之平均值。結果顯示於表18中。表18. HTRF格式之CXCR4/CXCL12結合之抑制的IC50值

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCR4/CXCL12 結合的 IC50 （ nM ）
AMD3100	56
2	375
3	497
4	6
5	33
33	42
34	4537
35	6310
7	5
36	5987
66	563
67	380
8	9
38	175
70	336
71	133
72	589
39	8
73	10
74	6
75	11
79	670
80	6
81	23
53	108
54	8
55	31
59	382
60	17
16	573
56	5
57	7
18	18

實例25 經培養細胞中CXCR4/CXCL12介導之趨化性的抑制

可藉由監測諸如人T淋巴細胞細胞株Jurkat之培養細胞之細胞遷移來評估肽對CXCR4/CXCL12介導之趨化性的影響。該分析係根據與Peng等人, 《分子癌症治療（Mol Cancer Ther.）》, 14 480-90 (2015)所描述之方案類似的方案進行，該文獻以引用的方式併入本文中。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液，且以1.1 µM之最終濃度進行測試。使用CXCL12（CXCR4促效劑）作為強效化學引誘劑，且使用AMD3100（競爭性CXCR4拮抗劑）作為抑制CXCL12/CXCR4介導之遷移的陽性對照。將Jurkat細胞以5 × 10⁶ 個細胞/毫升之密度再懸浮於含有0.5%牛血清白蛋白之無血清培養基（RPMI + GlutaMax；Gibco/賽默飛世爾科技公司；馬里蘭州蓋瑟斯堡）中。細胞未經處理（用於基礎對照及CXCL12對照樣品），或用肽（1.1 µM）或AMD3100（1.1 µM；抑制性對照樣品）處理。將補充有適當處理之細胞（50 μl中250,000個細胞）接種至96孔5 μm HTS Transwell濾芯（Corning/Costar；馬薩諸塞州圖克斯伯里）之上部腔室中。將不含有（基礎對照樣品）或含有100 ng/ml CXCL12（誘導遷移）之無血清培養基 + 0.5%牛血清白蛋白（150 - 175微升/孔）添加至適當的接收托盤孔中。將肽（1.1 µM）或AMD3100（1.1 µM；抑制性對照樣品）包含在適當的接收孔中。立即將濾芯放在96孔接收托盤的頂部，並在37℃下在含5% CO₂ /95%空氣之潮濕氛圍中放置1小時。1小時培育期之後，小心地取出濾芯，並根據製造商說明書，藉由使用Cell TiterGlo 2.0（普洛麥格公司；威斯康星州麥迪遜）量測ATP含量來測定細胞在濾紙中向底部腔室（接收孔）的遷移；使用Cytation 3盤讀取器（伯騰公司；佛蒙特州威努斯基）來量測發光。數據以CXCL12回應之抑制百分比（抑制% = 100 × (1-(測試肽樣品之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU)/(EC80對照促效劑之平均RLU - 媒劑對照之平均RLU))）表示，其中各數據點表示一式三份之平均值。結果顯示於表19中。表19. 使用培養的Jurkat細胞進行的CXCL12介導之細胞遷移抑制

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCL12 介導之遷移的抑制百分比（ 1.1 µM 測試物品）
AMD3100	91
2	4
3	66
4	77
5	46
7	52
8	94
70	21
39	77
73	82
74	61
75	81
79	36
80	71
53	59
54	54
60	33
16	21
56	83
57	30
18	66

實例26 經培養細胞中CXCR4/CXCL12下游信號傳導之抑制

可使用監測諸如人T淋巴細胞細胞株Jurkat之培養細胞中之磷酸-MEK（p-MEK）含量的分析來評估肽對CXCR4/CXCL12介導之信號傳導的抑制作用。該分析係根據與Peng等人, 《分子癌症治療》, 14 480-90 (2015)所描述之方案類似的方案進行，該文獻以引用的方式併入本文中。最初將肽製備為於H₂ O中之1 mM儲備液，且以100 nM之最終濃度進行測試。使用5 nM之CXCL12（CXCR4促效劑）來誘導CXCR4介導之p-MEK產生，且使用100 nM之AMD3100（競爭性CXCR4拮抗劑）作為抑制CXCL12/CXCR4介導之p-MEK產生的陽性對照。將Jurkat細胞再懸浮於含有10% FBS及1%青黴素/鏈黴素之標準生長培養基（RPMI + GlutaMax培養基；Gibco/賽默飛世爾科技公司；馬里蘭州蓋瑟斯堡）中。使用新鮮或條件培養基（在Jurkat細胞存在下培養隔夜之培養基）以2 × 10⁶ 個細胞/毫升之密度再懸浮細胞來進行分析，然後將500μl細胞懸浮液立即置於1.7 ml微量離心管中。細胞未經處理（用於基礎對照及CXCL12對照樣品），或用肽（1 μM或100 nM）或AMD3100（1 μM或100 nM；抑制性對照樣品）處理，然後在37℃下放置10分鐘。預培育10分鐘後，將適當的樣品用5 nM CXCL12處理，並在37℃下放置5分鐘。培育5分鐘後，將細胞在4℃下以1000 × g離心4分鐘。除去上清液，並用1 ml含有鈣及鎂之HBSS沖洗細胞。除去HBSS，使細胞立即在150μl包含於磷酸-MEK1（Ser217/221）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology公司；馬薩諸塞州丹佛斯（Danvers, MA））中之溶解緩衝液中溶解；溶解緩衝液在使用前補充有1m M PMSF（密理博-西格瑪（Millipore-Sigma）；密蘇里州聖路易斯（Saint Louis, MO））及Halt蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物（賽默飛世爾公司；馬薩諸塞州沃爾瑟姆）。然後將樣品放在冰上10分鐘，並定期渦旋。溶解步驟後，將樣品在4℃下以12,500 rpm離心10分鐘。然後根據製造商說明書，使用磷酸-MEK1（Ser217/221）夾心ELISA套組量測每個樣品中之p-MEK表現。在450 nM下使用Cytation 3盤讀取器（伯騰公司；佛蒙特州威努斯基）來量測吸光度。數據表示為CXCL12回應之抑制百分比（抑制% = 100 × (1-(測試肽樣品之平均吸光度 - 媒劑對照之平均吸光度)/(EC80對照促效劑之平均吸光度 - 媒劑對照之平均吸光度))），其中各數據點表示一式兩份之平均值。結果顯示於表20中。表20. CXCR4/CXCL12誘導之p-MEK表現的抑制百分比

參考化合物或 SEQ ID NO:	CXCR4/CXCL12 誘導之 p-MEK 抑制百分比（ 1 μM 測試物品）	CXCR4/CXCL12 誘導之 p-MEK 抑制百分比（ 100 nM 測試物品）
AMD3100	91	79
2	28	-1
3	91	29
4	76	40
5	24	-20
33	42	7
34	2	-1
35	-6	-7
7	96	60
36	-5	22
66	13	-7
67	42	-8
8	88	32
38	96	51
70	93	57
71	94	56
72	86	8
39	95	38
73	96	47
74	93	48
75	100	60
40	94	33
76	44	5
77	68	7
78	46	29
79	100	46
80	96	52
81	20	-16
43	40	5
53	98	62
54	92	46
55	72	16
59	93	43
60	82	34
61	46	15
16	100	74
56	98	69
57	72	10
18	78	45

本文中所揭示及主張之所有製品及方法均可根據本揭示製備及執行，無需過多實驗。雖然已根據較佳實施例描述本揭示之製品及方法，但本領域中熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離本揭示之精神及範圍的情況下，可將變化施加於該等製品及方法。本領域中熟習此項技術者顯而易見的所有此類變化及等效物，無論是現有的抑或以後將開發的，均被認為在由所附申請專利範圍界定的本揭示之精神及範圍內。說明書中所提及之所有專利、專利申請案及出版物指示本揭示所涉及之領域中的一般熟習此項技術者之水準。本文示例性揭示之揭示內容適當地可在無本文未具體揭示之任何要素的情況下實踐。因此，例如，在本文之各種情況下，術語「包括」、「基本上由……組成」及「由……組成」中之任一個可由另外兩個術語中之任一個置換。所採用之術語及表述係作為描述而非限制之術語使用，且在使用此類術語及表述中不意欲排除所顯示及描述之特徵的任何等效物或其部分，但應認識到，在本揭示所主張之範圍內，各種修改係可能的。因此，應瞭解，儘管本揭示已由較佳實施例及視情況選用之特徵具體地揭示，但本領域中熟習此項技術者可採取本文所揭示之概念的修改及變化形式，且此類修改及變化形式應視為在所附申請專利範圍所界定的本揭示之範圍內。

本文所引用之所有參考文獻，包含出版物、專利申請案及專利，均以全文引用之方式併入本文中，且引用程度就如同單獨地且特定地指示各參考文獻以引用之方式併入且在本文中闡述全文（在法律允許之最大範圍內）。所有標題及子標題僅為方便起見在本文中使用且不應以任何方式理解為限制性的。除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如「諸如」)僅旨在更佳地闡明本揭示，而不對本揭示之範圍造成限制。本說明書之語言均不應解釋為指示任何非主張之要素對於本揭示之實踐為必不可少的。本文中專利文件之引用及併入僅為方便起見而進行，且不反映此類專利文件之有效性、專利性及/或執行性之任何觀點。實施例

為了方便起見且為了在參考回多個實施例時易於且清晰地參考，下列實施例以編號形式呈現。實施例包含： 1. 一種包括式I之胺基酸序列的肽： X¹ -L-X² -RYHHS-X³ -RSSLRPYT-X⁴ （I）（SEQ ID NO:1）其中X¹ 不存在或若存在則為具有非極性側鏈之胺基酸，X² 為具有極性側鏈之胺基酸，X³ 為具有非極性側鏈之胺基酸，且X⁴ 不存在或若存在則為具有極性側鏈之胺基酸；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如實施例1之肽，其中X² 為D或E，X¹ 不存在或為M，X³ 為V，且X⁴ 不存在或為K。 3. 如實施例1或2之肽，其中X¹ 不存在或若存在則選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，X² 係選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)，X³ 係選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，且X⁴ 不存在或若存在則選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 如實施例1至3中任一者之肽，其中X¹ 為M或不存在，X² 為R、D或E，X³ 為V或(dA)，且X⁴ 不存在或為K；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 5. 如實施例1至4中任一者之肽，其包括MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）、LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）或LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 6. 如實施例1至5中任一者之肽，其包括LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）或LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 7. 如實施例1至6中任一者之肽，其包括LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 6）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）或LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）或由其組成；其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 8. 一種包括式II之胺基酸序列的肽： X⁵ -SVRSSLRPYTK （II）（SEQ ID NO: 9）其中X⁵ 不存在或選自H-、HH-、YHH-、RYHH-或RRYHH-；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 9. 如實施例8之肽，其包括RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:10）、RYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:11）、YHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:12）、HHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:13）、HSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:14）或SVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:15）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 10. 一種包括式III之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHSVRSS-X⁷ （III）（SEQ ID NO:17）其中X⁶ 係選自R或E，且X⁷ 不存在或選自-L、-LR、-LRP、-LRPY或-LRPYT；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 如實施例10之肽，其中X⁶ 為E，或其中X⁷ 為-LRPYT。 12. 如實施例10或11之肽，其包括LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO:18）、LERYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO:19）、LERYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO:20）、LERYHHSVRSSLR（SEQ ID NO:21）、LERYHHSVRSSL（SEQ ID NO:22）或LERYHHSVRSS（SEQ ID NO:23）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 13. 如實施例10或11之肽，其包括LRRYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO:24）、LRRYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO:25）、LRRYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO:26）、LRRYHHSVRSSLR（SEQ ID NO:27）、LRRYHHSVRSSL（SEQ ID NO:28）或LRRYHHSVRSS（SEQ ID NO:29）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 一種包括式IV之胺基酸序列的肽： X⁸ -X⁹ -X¹⁰ -X¹¹ -X¹² -X¹³ -X¹⁴ -X¹⁵ -RSSLRPYTK （IV）（SEQ ID NO:30）其中X⁸ 係選自L或dA，X⁹ 係選自R或E，X¹⁰ 係選自R、D或E，X¹¹ 係選自Y或F，X¹² 係選自H、N或Q，X¹³ 係選自H、N或Q，X¹⁴ 係選自S或T，且X¹⁵ 係選自V或dA；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 15. 如實施例14之肽，其中X⁸ 為L，X⁹ 為R或E，X¹⁰ 為R，X¹¹ 為Y或F，X¹² 為H，X¹³ 為H，X¹⁴ 為S或T，且X¹⁵ 為V或dA。 16. 如實施例14之肽，其中該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。 17. 如實施例14至16中任一者之肽，其包括LREYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:31）、LREYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:32）、(dA)RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:33）、(dA)ERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:34）、(dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:35）、LRDYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:36）、LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:37）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:38）、LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:39）、LERYHHT(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:40）、LRRYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:41）、LERYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:42）、LERYNHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:43）、LRRYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:44）、LERYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:45）、LERYHNS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:46）、LRRYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:47）、LERYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:48）、LERYQHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:49）、LRRYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:50）、LERYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:51）、LERYHQS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:52）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:54）、LERFHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:55）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO:56）或LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO:57）或由其組成；或其醫藥學上可接受之鹽。 18. 一種包括式V之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHS-X¹⁵ -X¹⁶ -X¹⁷ -X¹⁸ -L-X¹⁹ -X²⁰ -X²¹ -X²² -K （V）（SEQ ID NO:58）其中X⁶ 係選自R或E，X¹⁵ 係選自V或dA，X¹⁶ 係選自R、D或E，X¹⁷ 係選自S或T，X¹⁸ 係選自S或T，X¹⁹ 係選自R、D或E，X²⁰ 係選自P或G，X²¹ 係選自Y或F，且X²² 係選自S或T；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 19. 如實施例18之肽，其中X⁶ 為R或E，X¹⁵ 為V或dA，X¹⁶ 為R，X¹⁷ 為S或T，X¹⁸ 為S或T，X¹⁹ 為R，X²⁰ 為P或G，X²¹ 為Y，且X²² 為S或T。 20. 如實施例18或19之肽，其中該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。 21. 如實施例18至20中任一者之肽，其包括LRRYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 59）、LERYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 60）、LERYHHS(dA)RSSLRPFTK（SEQ ID NO: 61）、LRRYHHSVESSLRPYTK（SEQ ID NO: 62）、LRRYHHSVRSSLEPYTK（SEQ ID NO: 63）、LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK（SEQ ID NO: 64）、LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK（SEQ ID NO: 65）、LRRYHHSVDSSLRPYTK（SEQ ID NO: 66）、LRRYHHSVRSSLDPYTK（SEQ ID NO: 67）、LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK（SEQ ID NO: 68）、LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK（SEQ ID NO: 69）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 72）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHS(dA)RTSLRPYTK（SEQ ID NO: 76）、LERYHHS(dA)RSTLRPYTK（SEQ ID NO: 77）、LERYHHS(dA)RSSLRPYSK（SEQ ID NO: 78）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）或LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。 22. 一種包括式VI之胺基酸序列的肽： L-X²³ -R-X²⁴ -HH-X²⁵ -X²⁶ -R-X²⁷ -X²⁸ -LR-X²⁹ -Y-X³⁰ -X³¹ （VI）（SEQ ID NO: 82）其中X²³ 為R、D或E，X²⁴ 為Y或F，X²⁵ 為S或T，X²⁶ 為V或dA，X²⁷ 為S或T，X²⁸ 為S或T，X²⁹ 為P或G，X³⁰ 為S或T，且X³¹ 不存在或為K，其限制條件為X²⁴ 為Y，X²⁵ 為S，X²⁶ 為V，X²⁷ 為S，X²⁸ 為S，X²⁹ 為P，X³⁰ 為S，且X³¹ 不存在或為K時，X²³ 不為R；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該肽或其C末端酸或醯胺或N-醯基衍生物抑制過度表現CXCR4之永生化細胞中之CXCR4/CXCL12結合。 23. 如實施例22之肽，其中X²³ 為D或E；或其中X²⁵ 為T；或其中X²⁴ 為F；或其中X²⁹ 為G；或其中X²⁷ 為T；或其中X²⁸ 為T。 24. 如實施例22或23之肽，其包括LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 39）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）、LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 54）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 38）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）或LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO: 18）或由其組成；或其醫藥學上可接受之鹽。 25. 一種經分離或非天然存在的肽或肽二聚體，其包括如實施例1至24中任一者之肽或肽二聚體。 26. 一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如實施例1至24中任一者之肽具有至少約70%序列一致性的胺基酸序列。 27. 一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如實施例1至24中任一者之肽具有至少約80%序列一致性的胺基酸序列。 28. 一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如實施例1至24中任一者之肽具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。 29. 一種肽或肽二聚體，其包括與參考肽相比具有一至六個胺基酸之缺失、插入或取代的胺基酸序列，該參考肽包括選自以下之胺基酸序列 MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）； LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）； LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）； LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）； LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 6）； LREYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 31）； LRRYHHSVESSLRPYTK （SEQ ID NO: 62）； LRRYHHSVRSSLEPYTK （SEQ ID NO: 63）； LREYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 32）； LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK （SEQ ID NO: 64）； LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK （SEQ ID NO: 65）； (dA)RRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 33）； (dA)ERYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 34）； (dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 35）； LDRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 7）； LRDYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 36）； LRRYHHSVDSSLRPYTK （SEQ ID NO: 66）； LRRYHHSVRSSLDPYTK （SEQ ID NO: 67）； LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 8）； LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 37）； LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK （SEQ ID NO: 68）； LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK （SEQ ID NO: 69）； LRRYHHTVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 38）； LRRYHHSVRTSLRPYTK （SEQ ID NO: 70）； LRRYHHSVRSTLRPYTK （SEQ ID NO: 71）； LRRYHHSVRSSLRPYSK （SEQ ID NO: 72）； LERYHHTVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 39）； LERYHHSVRTSLRPYTK （SEQ ID NO: 73）； LERYHHSVRSTLRPYTK （SEQ ID NO: 74）； LERYHHSVRSSLRPYSK （SEQ ID NO: 75）； LERYHHT(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 40）； LERYHHS(dA)RTSLRPYTK （SEQ ID NO: 76）； LERYHHS(dA)RSTLRPYTK （SEQ ID NO: 77）； LERYHHS(dA)RSSLRPYSK （SEQ ID NO: 78）； LRRYHHSVRSSLRGYTK （SEQ ID NO: 79）； LERYHHSVRSSLRGYTK （SEQ ID NO: 80）； LERYHHS(dA)RSSLRGYTK （SEQ ID NO: 81）； RRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 10）； RYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 11）； YHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 12）； HHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 13）； HSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 14）； SVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 15）； LRRYHHSVRSSLRPYT （SEQ ID NO: 24）； LRRYHHSVRSSLRPY （SEQ ID NO: 25）； LRRYHHSVRSSLRP （SEQ ID NO: 26）； LRRYHHSVRSSLR （SEQ ID NO: 27）； LRRYHHSVRSSL （SEQ ID NO: 28）； LRRYHHSVRSS （SEQ ID NO: 29）； LRRYNHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 41）； LERYNHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 42）； LERYNHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 43）； LRRYHNSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 44）； LERYHNSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 45）； LERYHNS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 46）； LRRYQHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 47）； LERYQHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 48）； LERYQHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 49）； LRRYHQSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 50）； LERYHQSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 51）； LERYHQS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 52）； LRRFHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 53）； LERFHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 54）； LERFHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 55）； LRRYHHSVRSSLRPFTK （SEQ ID NO: 59）； LERYHHSVRSSLRPFTK （SEQ ID NO: 60）； LERYHHS(dA)RSSLRPFTK （SEQ ID NO: 61）； LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）； LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）； LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 57）； LERYHHSVRSSLRPYT （SEQ ID NO: 18）； LERYHHSVRSSLRPY （SEQ ID NO: 19）； LERYHHSVRSSLRP （SEQ ID NO: 20）； LERYHHSVRSSLR （SEQ ID NO: 21）； LERYHHSVRSSL （SEQ ID NO: 22）；及 LERYHHSVRSS （SEQ ID NO: 23）。 30. 如實施例29之肽或肽二聚體，其中該肽包括選自（i）具有D-構形之胺基酸及（ii）非天然存在之胺基酸殘基的至少一個胺基酸之取代；或其醫藥學上可接受之鹽。 31. 如實施例1至30中任一者之肽或肽二聚體，其進一步包括持續時間增強部分，該持續時間增強部分視情況經由可代謝裂解的連接子與該肽偶合。 32. 一種組成物，其包括如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體以及醫藥學上可接受之賦形劑。 33. 如實施例32之組成物，其中該賦形劑並非天然存在的。 34. 一種經分離核酸，其包括編碼如實施例1至31中任一者之肽的核苷酸序列。 35. 一種載體或表現載體，其包括如實施例34之經分離核酸。 36. 一種宿主細胞，其包括如實施例34之核酸或如實施例35之載體或表現載體。 37. 一種調節細胞活力之方法，其包括使細胞與如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物接觸。 38. 一種在需要此類治療之患者中治療癌症之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物。 39. 一種在需要此類治療之患者中治療細胞增生之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物。 40. 一種在需要此類治療之患者中治療細胞凋亡疾病之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物。 41. 一種在需要此類治療之患者中治療代謝疾病之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物。 42. 一種在需要此類治療之患者中提供細胞保護的方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或如實施例32或33之組成物。 43. 一種組成物，其包括：如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞；以及醫藥學上可接受之賦形劑。 44. 一種治療癌症之方法，該癌症係選自神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤（GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤）、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。 45. 一種治療癌症之方法，該癌症係選自聽神經瘤、星形細胞瘤（I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤（GBM））、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或神經鞘瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。 46. 一種治療癌症之方法，該癌症係選自腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤（JPA）、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或橫紋肌瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。 47. 一種在有需要之個體中治療與CXCR4相關之疾病、病症或病況的方法，其包括向該個體投與有效量的如實施例1至31中任一者之肽或二聚體、如實施例32至33中任一者之組成物、如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞。 48. 如實施例47之方法，其中該疾病、病症或病況為原發性免疫缺乏。 49. 如實施例47之方法，其中該病況為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰臟癌、多發性骨髓瘤、T急性淋巴母細胞白血病或AML。 50. 如實施例47之方法，其中該病況為纖維化。 51. 如實施例50之方法，其中該纖維化為以下中之任一者：肝硬化；肺纖維化，特發性肺纖維化；心肌梗塞後纖維化；中風後CNS纖維化，或神經退化性病症（例如阿茲海默氏病（Alzheimer's Disease）、多發性硬化症）；增生性玻璃體視網膜病變（PVR）及關節炎；黏連，例如消化道、腹部、骨盆、脊柱中之黏連；腎源性全身性纖維化；心肌纖維化；肝臟/肝纖維化；硬膜外纖維化（腰椎手術失敗症候群）；心內膜心肌纖維化；腎小管間質纖維化；腎間質纖維化；縱隔纖維化；腹膜後纖維化；陰莖纖維化；口腔黏膜下纖維化；腎臟纖維化；特發性肺上葉纖維化（阿米塔尼病（Amitani disease））；先天性肝纖維化；椎骨板切開術後纖維化；疼痛椎間盤纖維化；移植物纖維化；心房纖維化；角膜上皮下纖維化；先天性眼眶纖維化；骨纖維化；腹膜纖維化；腎源性全身性纖維化；非硬化性門脈纖維化；肺結核，僵直性脊柱炎中與疾病相關之肺頂纖維化；大腸直腸纖維化；腎小球周圍纖維化/無腎小管的腎小球；基底纖維化症候群（肺氣腫/纖維化症候群）；組織纖維化；及大塊頸部纖維化。 52. 如實施例47之方法，其中該病況為WHIM症候群。 53. 如實施例47之方法，其中該病況為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症。 54. 一種在有需要之個體中自骨髓動員細胞之方法，其包括向該個體投與有效量的如實施例1至31中任一者之肽或二聚體、如實施例32至33中任一項之組成物、如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞。 55. 如實施例54之方法，其中該等細胞係選自造血細胞、造血幹細胞、造血前驅細胞、白血球、粒細胞、嗜中性球及巨噬細胞。 56. 如實施例54之方法，其中該等細胞係選自造血腫瘤細胞及惡性細胞。 57. 如實施例47或48之方法，其包括共同投與治療上有效無毒量的該肽或肽二聚體以及至少第二藥物物質，其中該第二藥物物質係選自γ球蛋白、免疫球蛋白、細胞介素、抗炎劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗生素、化學治療劑、抗反轉錄病毒劑、抗增生劑、在免疫抑制中有效的藥物、在免疫調節療程中有效的藥物或另一CXCR4拮抗劑。 58. 一種醫藥組合，例如套組，其包括：a）第一藥劑，其為呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的如實施例1至31中任一者之肽或肽二聚體；及b）至少一種輔劑，其係選自γ球蛋白、免疫球蛋白、細胞介素、抗炎劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗生素、化學治療劑、抗反轉錄病毒劑、抗增生劑、在免疫抑制中有效的藥物、在免疫調節療程中有效的藥物或另一CXCR4拮抗劑。 59. 如實施例44至47中任一項之方法，其包括共同投與治療上有效無毒量的該肽或肽二聚體以及至少第二藥物物質，其中該第二藥物物質係選自抗贅生劑，該等抗贅生劑係選自抗生素類藥劑、烷化劑、抗代謝物藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑、激酶抑制劑、混雜藥劑及檢查點抑制劑。 60. 一種如實施例1至31中任一者之肽或肽類似物或二聚體、如實施例32至33中任一項之組成物、如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞的用途，其係用以製造用於治療纖維化之藥劑。 61. 如實施例1至31中任一者之肽或肽類似物或二聚體、如實施例32至33中任一項之組成物、如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞，其係用於治療纖維化。 62. 一種用於在需要此類治療之患者中治療纖維化的藥劑，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如實施例1至31中任一者之肽或二聚體、如實施例32至33中任一項之組成物、如實施例34之核酸、如實施例35之載體或表現載體或如實施例36之宿主細胞。

本揭示包含適用法律容許的在此隨附態樣中所敍述之主題的所有修改及等效物。

無

Claims

一種包括式I之胺基酸序列的肽： X¹ -L-X² -RYHHS-X³ -RSSLRPYT-X⁴ （I）（SEQ ID NO:1）其中X¹ 不存在或若存在則為具有非極性側鏈之胺基酸，X² 為具有極性側鏈之胺基酸，X³ 為具有非極性側鏈之胺基酸，且X⁴ 不存在或若存在則為具有極性側鏈之胺基酸；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之肽，其中X² 為D或E，X¹ 不存在或為M，X³ 為V，且X⁴ 不存在或為K。
如請求項1或2之肽，其中X¹ 不存在或若存在則選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，X² 係選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)，X³ 係選自G、A、(dA)、V、(dV)、L、(dL)、I、(dI)、F、(dF)、W、(dW)、P、(dP)、M及(dM)，且X⁴ 不存在或若存在則選自D、(dD)、E、(dE)、K、(dK)、R、(dR)、H、(dH)、N、(dN)、Q、(dQ)、S、(dS)、T、(dT)、Y、(dY)、C及(dC)；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之肽，其中X¹ 為M或不存在，X² 為R、D或E，X³ 為V或(dA)，且X⁴ 不存在或為K；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至4中任一項之肽，其包括MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）、LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）或LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至5中任一項之肽，其包括LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）或LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至6中任一項之肽，其包括LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 6）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）或LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）或由其組成；其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種包括式II之胺基酸序列的肽： X⁵ -SVRSSLRPYTK （II）（SEQ ID NO: 9）其中X⁵ 不存在或選自H-、HH-、YHH-、RYHH-或RRYHH-；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項8之肽，其包括RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:10）、RYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:11）、YHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:12）、HHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:13）、HSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:14）或SVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:15）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種包括式III之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHSVRSS-X⁷ （III）（SEQ ID NO:17）其中X⁶ 係選自R或E，且X⁷ 不存在或選自-L、-LR、-LRP、-LRPY或-LRPYT；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項10之肽，其中X⁶ 為E；或其中X⁷ 為-LRPYT。
如請求項10或11之肽，其包括LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO:18）、LERYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO:19）、LERYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO:20）、LERYHHSVRSSLR（SEQ ID NO:21）、LERYHHSVRSSL（SEQ ID NO:22）或LERYHHSVRSS（SEQ ID NO:23）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項10或11之肽，其包括LRRYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO:24）、LRRYHHSVRSSLRPY（SEQ ID NO:25）、LRRYHHSVRSSLRP（SEQ ID NO:26）、LRRYHHSVRSSLR（SEQ ID NO:27）、LRRYHHSVRSSL（SEQ ID NO:28）或LRRYHHSVRSS（SEQ ID NO:29）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種包括式IV之胺基酸序列的肽： X⁸ -X⁹ -X¹⁰ -X¹¹ -X¹² -X¹³ -X¹⁴ -X¹⁵ -RSSLRPYTK （IV）（SEQ ID NO:30）其中X⁸ 係選自L或dA，X⁹ 係選自R或E，X¹⁰ 係選自R、D或E，X¹¹ 係選自Y或F，X¹² 係選自H、N或Q，X¹³ 係選自H、N或Q，X¹⁴ 係選自S或T，且X¹⁵ 係選自V或dA；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項14之肽，其中X⁸ 為L，X⁹ 為R或E，X¹⁰ 為R，X¹¹ 為Y或F，X¹² 為H，X¹³ 為H，X¹⁴ 為S或T，且X¹⁵ 為V或dA。
如請求項14之肽，其中該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。
如請求項14至16中任一項之肽，其包括LREYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:31）、LREYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:32）、(dA)RRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:33）、(dA)ERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:34）、(dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:35）、LRDYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:36）、LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:37）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:38）、LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:39）、LERYHHT(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:40）、LRRYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:41）、LERYNHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:42）、LERYNHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:43）、LRRYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:44）、LERYHNSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:45）、LERYHNS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:46）、LRRYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:47）、LERYQHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:48）、LERYQHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:49）、LRRYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:50）、LERYHQSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:51）、LERYHQS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:52）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO:54）、LERFHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO:55）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO:56）或LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO:57）或由其組成；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種包括式V之胺基酸序列的肽： L-X⁶ -RYHHS-X¹⁵ -X¹⁶ -X¹⁷ -X¹⁸ -L-X¹⁹ -X²⁰ -X²¹ -X²² -K （V）（SEQ ID NO:58）其中X⁶ 係選自R或E，X¹⁵ 係選自V或dA，X¹⁶ 係選自R、D或E，X¹⁷ 係選自S或T，X¹⁸ 係選自S或T，X¹⁹ 係選自R、D或E，X²⁰ 係選自P或G，X²¹ 係選自Y或F，且X²² 係選自S或T；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項18之肽，其中X⁶ 為R或E，X¹⁵ 為V或dA，X¹⁶ 為R，X¹⁷ 為S或T，X¹⁸ 為S或T，X¹⁹ 為R，X²⁰ 為P或G，X²¹ 為Y，且X²² 為S或T。
如請求項18或19之肽，其中該肽不為LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）。
如請求項18至20中任一項之肽，其包括LRRYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 59）、LERYHHSVRSSLRPFTK（SEQ ID NO: 60）、LERYHHS(dA)RSSLRPFTK（SEQ ID NO: 61）、LRRYHHSVESSLRPYTK（SEQ ID NO: 62）、LRRYHHSVRSSLEPYTK（SEQ ID NO: 63）、LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK（SEQ ID NO: 64）、LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK（SEQ ID NO: 65）、LRRYHHSVDSSLRPYTK（SEQ ID NO: 66）、LRRYHHSVRSSLDPYTK（SEQ ID NO: 67）、LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK（SEQ ID NO: 68）、LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK（SEQ ID NO: 69）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 72）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHS(dA)RTSLRPYTK（SEQ ID NO: 76）、LERYHHS(dA)RSTLRPYTK（SEQ ID NO: 77）、LERYHHS(dA)RSSLRPYSK（SEQ ID NO: 78）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）或LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）或由其組成；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種包括式VI之胺基酸序列的肽： L-X²³ -R-X²⁴ -HH-X²⁵ -X²⁶ -R-X²⁷ -X²⁸ -LR-X²⁹ -Y-X³⁰ -X³¹ （VI）（SEQ ID NO: 82）其中X²³ 為R、D或E，X²⁴ 為Y或F，X²⁵ 為S或T，X²⁶ 為V或dA，X²⁷ 為S或T，X²⁸ 為S或T，X²⁹ 為P或G，X³⁰ 為S或T，且X³¹ 不存在或為K，其限制條件為X²⁴ 為Y，X²⁵ 為S，X²⁶ 為V，X²⁷ 為S，X²⁸ 為S，X²⁹ 為P，X³⁰ 為S，且X³¹ 不存在或為K時，X²³ 不為R；或其C末端酸或醯胺；或其N-乙醯基衍生物；或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該肽或其C末端酸或醯胺或N-醯基衍生物抑制過度表現CXCR4之永生化細胞中之CXCR4/CXCL12結合。
如請求項22之肽，其中X²³ 為D或E；或其中X²⁵ 為T；或其中X²⁴ 為F；或其中X²⁹ 為G；或其中X²⁷ 為T；或其中X²⁸ 為T。
如請求項22或23之肽，其包括LERYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 39）、LERYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 73）、LERYHHSVRSSLRPYSK（SEQ ID NO: 75）、LERYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 80）、LDRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 7）、LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK（SEQ ID NO: 8）、LERYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 74）、LRRYHHSVRSSLRGYTK（SEQ ID NO: 79）、LERYHHS(dA)RSSLRGYTK（SEQ ID NO: 81）、LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）、LRRFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 53）、LERFHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 54）、LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）、LRRYHHTVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 38）、LRRYHHSVRTSLRPYTK（SEQ ID NO: 70）、LRRYHHSVRSTLRPYTK（SEQ ID NO: 71）、LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）或LERYHHSVRSSLRPYT（SEQ ID NO: 18）或由其組成；或其醫藥學上可接受之鹽。
一種經分離或非天然存在的肽或肽二聚體，其包括如請求項1至24中任一項之肽或肽二聚體。
一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如請求項1至24中任一項之肽具有至少約70%序列一致性的胺基酸序列。
一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如請求項1至24中任一項之肽具有至少約80%序列一致性的胺基酸序列。
一種經分離或非天然存在的肽，其包括與如請求項1至24中任一項之肽具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。
一種肽或肽二聚體，其包括與參考肽相比具有一至六個胺基酸之缺失、插入或取代的胺基酸序列，該參考肽包括選自以下之胺基酸序列 MLRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 2）； LRRYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 3）； LERYHHSVRSSLRPYTK（SEQ ID NO: 4）； LERYHHS(dA)RSSLRPYT（SEQ ID NO: 5）； LRRYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 6）； LREYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 31）； LRRYHHSVESSLRPYTK （SEQ ID NO: 62）； LRRYHHSVRSSLEPYTK （SEQ ID NO: 63）； LREYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 32）； LRRYHHS(dA)ESSLRPYTK （SEQ ID NO: 64）； LRRYHHS(dA)RSSLEPYTK （SEQ ID NO: 65）； (dA)RRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 33）； (dA)ERYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 34）； (dA)ERYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 35）； LDRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 7）； LRDYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 36）； LRRYHHSVDSSLRPYTK （SEQ ID NO: 66）； LRRYHHSVRSSLDPYTK （SEQ ID NO: 67）； LDRYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 8）； LRDYHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 37）； LRRYHHS(dA)DSSLRPYTK （SEQ ID NO: 68）； LRRYHHS(dA)RSSLDPYTK （SEQ ID NO: 69）； LRRYHHTVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 38）； LRRYHHSVRTSLRPYTK （SEQ ID NO: 70）； LRRYHHSVRSTLRPYTK （SEQ ID NO: 71）； LRRYHHSVRSSLRPYSK （SEQ ID NO: 72）； LERYHHTVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 39）； LERYHHSVRTSLRPYTK （SEQ ID NO: 73）； LERYHHSVRSTLRPYTK （SEQ ID NO: 74）； LERYHHSVRSSLRPYSK （SEQ ID NO: 75）； LERYHHT(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 40）； LERYHHS(dA)RTSLRPYTK （SEQ ID NO: 76）； LERYHHS(dA)RSTLRPYTK （SEQ ID NO: 77）； LERYHHS(dA)RSSLRPYSK （SEQ ID NO: 78）； LRRYHHSVRSSLRGYTK （SEQ ID NO: 79）； LERYHHSVRSSLRGYTK （SEQ ID NO: 80）； LERYHHS(dA)RSSLRGYTK （SEQ ID NO: 81）； RRYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 10）； RYHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 11）； YHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 12）； HHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 13）； HSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 14）； SVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 15）； LRRYHHSVRSSLRPYT （SEQ ID NO: 24）； LRRYHHSVRSSLRPY （SEQ ID NO: 25）； LRRYHHSVRSSLRP （SEQ ID NO: 26）； LRRYHHSVRSSLR （SEQ ID NO: 27）； LRRYHHSVRSSL （SEQ ID NO: 28）； LRRYHHSVRSS （SEQ ID NO: 29）； LRRYNHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 41）； LERYNHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 42）； LERYNHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 43）； LRRYHNSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 44）； LERYHNSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 45）； LERYHNS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 46）； LRRYQHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 47）； LERYQHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 48）； LERYQHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 49）； LRRYHQSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 50）； LERYHQSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 51）； LERYHQS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 52）； LRRFHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 53）； LERFHHSVRSSLRPYTK （SEQ ID NO: 54）； LERFHHS(dA)RSSLRPYTK （SEQ ID NO: 55）； LRRYHHSVRSSLRPFTK （SEQ ID NO: 59）； LERYHHSVRSSLRPFTK （SEQ ID NO: 60）； LERYHHS(dA)RSSLRPFTK （SEQ ID NO: 61）； LRRYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 16）； LERYHHSVRSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 56）； LERYHHS(dA)RSSLRPYTK-醯胺（SEQ ID NO: 57）； LERYHHSVRSSLRPYT （SEQ ID NO: 18）； LERYHHSVRSSLRPY （SEQ ID NO: 19）； LERYHHSVRSSLRP （SEQ ID NO: 20）； LERYHHSVRSSLR （SEQ ID NO: 21）； LERYHHSVRSSL （SEQ ID NO: 22）；及 LERYHHSVRSS （SEQ ID NO: 23）。
如請求項29之肽或肽二聚體，其中該肽包括選自（i）具有D-構形之胺基酸及（ii）非天然存在之胺基酸殘基的至少一個胺基酸之取代；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至30中任一項之肽或肽二聚體，其進一步包括持續時間增強部分，該持續時間增強部分視情況經由可代謝裂解的連接子與該肽偶合。
一種組成物，其包括如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體以及醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項32之組成物，其中該賦形劑並非天然存在的。
一種經分離核酸，其包括編碼如請求項1至31中任一項之肽的核苷酸序列。
一種載體或表現載體，其包括如請求項34之經分離核酸。
一種宿主細胞，其包括如請求項34之核酸或如請求項35之載體或表現載體。
一種調節細胞活力之方法，其包括使細胞與如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物接觸。
一種在需要此類治療之患者中治療癌症之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物。
一種在需要此類治療之患者中治療細胞增生之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物。
一種在需要此類治療之患者中治療細胞凋亡疾病之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物。
一種在需要此類治療之患者中治療代謝疾病之方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物。
一種在需要此類治療之患者中提供細胞保護的方法，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或如請求項32或33之組成物。
一種組成物，其包括：如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療癌症之方法，該癌症係選自神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤（GBM，亦稱為神經膠母細胞瘤）、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療癌症之方法，該癌症係選自聽神經瘤、星形細胞瘤（I級-毛細胞型星形細胞瘤、II級-低度星形細胞瘤、III級-多形性星形細胞瘤或IV級-神經膠母細胞瘤（GBM））、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經神經膠質瘤、室管膜下室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、少突神經膠質瘤、垂體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或神經鞘瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療癌症之方法，該癌症係選自腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年型毛細胞性星形細胞瘤（JPA）、神經管胚細胞瘤、視神經神經膠質瘤、松果體腫瘤、原發性神經外胚層腫瘤（PNET）或橫紋肌瘤，該方法包括向有需要之患者投與有效量的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體或其醫藥學上可接受之鹽。
一種在有需要之個體中治療與CXCR4相關之疾病、病症或病況的方法，其包括向該個體投與有效量的如請求項1至31中任一項之肽或二聚體、如請求項32至33中任一項之組成物、如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞。
如請求項47之方法，其中該疾病、病症或病況為原發性免疫缺乏。
如請求項47之方法，其中該病況為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰臟癌、多發性骨髓瘤、T急性淋巴母細胞白血病或AML。
如請求項47之方法，其中該病況為纖維化。
如請求項50之方法，其中該纖維化為以下中之任一者：肝硬化；肺纖維化，特發性肺纖維化；心肌梗塞後纖維化；中風後CNS纖維化，或神經退化性病症（例如阿茲海默氏病（Alzheimer's Disease）、多發性硬化症）；增生性玻璃體視網膜病變（PVR）及關節炎；黏連，例如消化道、腹部、骨盆、脊柱中之黏連；腎源性全身性纖維化；心肌纖維化；肝臟/肝纖維化；硬膜外纖維化（腰椎手術失敗症候群）；心內膜心肌纖維化；腎小管間質纖維化；腎間質纖維化；縱隔纖維化；腹膜後纖維化；陰莖纖維化；口腔黏膜下纖維化；腎臟纖維化；特發性肺上葉纖維化（阿米塔尼病（Amitani disease））；先天性肝纖維化；椎骨板切開術後纖維化；疼痛椎間盤纖維化；移植物纖維化；心房纖維化；角膜上皮下纖維化；先天性眼眶纖維化；骨纖維化；腹膜纖維化；腎源性全身性纖維化；非硬化性門脈纖維化；肺結核，僵直性脊柱炎中與疾病相關之肺頂纖維化；大腸直腸纖維化；腎小球周圍纖維化/無腎小管的腎小球；基底纖維化症候群（肺氣腫/纖維化症候群）；組織纖維化；及大塊頸部纖維化。
如請求項47之方法，其中該病況為WHIM症候群。
如請求項47之方法，其中該病況為瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia）。
一種在有需要之個體中自骨髓動員細胞之方法，其包括向該個體投與有效量的如請求項1至31中任一項之肽或二聚體、如請求項32至33中任一項之組成物、如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞。
如請求項54之方法，其中該等細胞係選自造血細胞、造血幹細胞、造血前驅細胞、白血球、粒細胞、嗜中性球及巨噬細胞。
如請求項54之方法，其中該等細胞係選自造血腫瘤細胞及惡性細胞。
如請求項47或48之方法，其包括共同投與治療上有效無毒量的該肽或肽二聚體以及至少第二藥物物質，其中該第二藥物物質係選自γ球蛋白、免疫球蛋白、細胞介素、抗炎劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗生素、化學治療劑、抗反轉錄病毒劑、抗增生劑、在免疫抑制中有效的藥物、在免疫調節療程中有效的藥物或另一CXCR4拮抗劑。
一種醫藥組合，例如套組，其包括：a）第一藥劑，其為呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的如請求項1至31中任一項之肽或肽二聚體；及b）至少一種輔劑，其係選自γ球蛋白、免疫球蛋白、細胞介素、抗炎劑、抗感染劑、抗病毒劑、抗生素、化學治療劑、抗反轉錄病毒劑、抗增生劑、在免疫抑制中有效的藥物、在免疫調節療程中有效的藥物或另一CXCR4拮抗劑。
如請求項44至47中任一項之方法，其包括共同投與治療上有效無毒量的該肽或肽二聚體以及至少第二藥物物質，其中該第二藥物物質係選自抗贅生劑，該等抗贅生劑係選自抗生素類藥劑、烷化劑、抗代謝物藥劑、激素藥劑、免疫藥劑、干擾素類藥劑、激酶抑制劑、混雜藥劑及檢查點抑制劑。
一種如請求項1至31中任一項之肽或肽類似物或二聚體、如請求項32至33中任一項之組成物、如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞的用途，其係用以製造用於治療纖維化之藥劑。
如請求項1至31中任一項之肽或肽類似物或二聚體、如請求項32至33中任一項之組成物、如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞，其係用於治療纖維化。
一種用於在需要此類治療之患者中治療纖維化的藥劑，其包括向該患者投與藥理學上有效量的如請求項1至31中任一項之肽或二聚體、如請求項32至33中任一項之組成物、如請求項34之核酸、如請求項35之載體或表現載體或如請求項36之宿主細胞。