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TW201932119A - 膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法 - Google Patents

膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法 Download PDF

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TW201932119A
TW201932119A TW107106844A TW107106844A TW201932119A TW 201932119 A TW201932119 A TW 201932119A TW 107106844 A TW107106844 A TW 107106844A TW 107106844 A TW107106844 A TW 107106844A TW 201932119 A TW201932119 A TW 201932119A
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日商富士軟片股份有限公司
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Abstract

本發明的課題為提供一種對膽道癌示出效果的膽道癌用抗腫瘤劑、和膽道癌的處理方法。根據本發明，提供一種包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的膽道癌用抗腫瘤劑。

Description

膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法
本發明是有關於一種膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法。
已知1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine）（以下，有時稱為「化合物A」）具有優異的抗腫瘤活性，可用作為抗腫瘤劑（專利文獻1）。另外，已知對小鼠（mouse）經口服投予化合物A亦具有強的抗腫瘤活性（非專利文獻1～非專利文獻3）。另外，亦已知化合物A的鹽、前驅藥（prodrug）、注射劑及製造方法（專利文獻2～專利文獻6）。
膽道癌為由膽管上皮細胞產生的侵入性非常高的癌。膽道癌多因缺乏發症早期的臨床症狀而大多病例是於進行期被發現，其預後不良。作為膽道癌的治療，手術切除為唯一的完全治癒治療，但復發率高。另外，對於不能手術的案例或復發症的案例而實施化學療法時，治療效果不充分的情況多。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1997/038001號手冊 [專利文獻2]國際公開第2013/146833號手冊 [專利文獻3]國際公開第2011/074484號手冊 [專利文獻4]國際公開第2014/027658號手冊 [專利文獻5]國際公開第2016/068341號手冊 [專利文獻6]國際公開第2017/150511號手冊 [非專利文獻]
[非專利文獻1]「癌症快報（Cancer Letters）」，1998年，第129卷，p103-110 [非專利文獻2]「癌症快報（Cancer Letters）」，1999年，第144卷，p177-182 [非專利文獻3]「腫瘤學報告（Oncology Reports）」，2002年，第9卷，p1319-1322
[發明所欲解決之課題] 迄今為止，並未報告有化合物A對膽道癌具體發揮治療效果的情況。本發明的課題在於提供一種對膽道癌示出效果的膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法。 [解決課題之手段]
本發明者等人為了解決所述課題而進行了努力研究，結果發現化合物A對膽道癌發揮治療效果，從而完成了本發明。
即，本發明提供下述內容。 （1）一種膽道癌用抗腫瘤劑，其包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。 （2）如（1）所述的抗腫瘤劑，其中膽道癌為膽管癌。 （3）如（1）或（2）所述的抗腫瘤劑，其中膽管癌為肝外膽管癌或肝內膽管癌。 （4）如（1）至（3）中任一項所述的抗腫瘤劑，其中將1次的投予量為20 mg/m2 以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程重覆多次。 （5）如（4）所述的抗腫瘤劑，其中1次的投予量為40 mg/m2 ～200 mg/m2 。 （6）如（4）所述的抗腫瘤劑，其中1次的投予量為80 mg/m2 ～150 mg/m2 。 （7）如（1）至（6）中任一項所述的抗腫瘤劑，其為注射劑。
（8）一種方法，其為包括向對象（包含人在內的哺乳動物）投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量的膽道癌的處理方法、或 對膽道癌患者投予抗腫瘤劑的方法，並且 抗腫瘤劑包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。 （9）如（8）所述的方法，其中膽道癌為膽管癌。 （10）如（8）或（9）所述的方法，其中膽管癌為肝外膽管癌或肝內膽管癌。 （11）如（8）至（10）中任一項所述的方法，其中將1次的投予量為20 mg/m2 以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程重覆多次。 （12）如（11）所述的方法，其中1次的投予量為40 mg/m2 ～200 mg/m2 。 （13）如（11）所述的方法，其中1次的投予量為80 mg/m2 ～150 mg/m2 。 （14）如（8）至（13）中任一項所述的方法，其中抗腫瘤劑為注射劑。
（A）一種方法，其為用以將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於膽道癌的處理的方法，並且包括向需要此種處理的對象（包含人在內的哺乳動物）投予治療有效用量的步驟。 （B）一種膽道癌的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量。 （C）一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的用途，其用以製造膽道癌用抗腫瘤劑。 （D）一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥，其用以於膽道癌的治療中使用。 [發明的效果]
化合物A對膽道癌發揮治療效果。即，根據本發明，提供一種對膽道癌示出效果的膽道癌用抗腫瘤劑和膽道癌的處理方法。
本發明中，「～」所表示的範圍除了特別記載的情況以外包含兩端的值。 所謂「對象」，為需要其預防或治療的人、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物，較佳為需要其預防或治療的人。 所謂「預防」，是指阻礙發症、降低發症風險或延遲發症等。 所謂「治療」，是指成為對象的疾患或狀態的改善或進行的抑制（維持或延遲）等。 所謂「處理」，是指對各種疾患的預防或治療等。 所謂「腫瘤」，是指良性腫瘤或惡性腫瘤。 所謂「良性腫瘤」，是指腫瘤細胞及其排列取得與其原來的正常細胞相近的形態，且無侵入性或轉移性的腫瘤。 所謂「惡性腫瘤」，是指腫瘤細胞的形態或其排列與其原來的正常細胞不同，且示出侵入性或轉移性的腫瘤。
以下，對本發明進行詳細說明。 本發明為包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（化合物A）或其鹽或者前驅藥的膽道癌用抗腫瘤劑。
（化合物A或其鹽或者前驅藥） 首先，對化合物A或其鹽或者前驅藥進行說明。 作為鹽，可列舉藥學上所允許的鹽，具體而言，可列舉礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽，可列舉礦酸鹽及磺酸鹽。
作為礦酸鹽，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，更佳為鹽酸鹽。作為有機羧酸鹽，例如可列舉：甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，例如可列舉甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽，較佳為甲磺酸鹽。
化合物A的鹽可為無水物、水合物或溶媒合物。本說明書中，僅稱為「鹽」時，其形態可為無水物、水合物或溶媒合物。本說明書中，稱為「無水物」時，除了特別記載的情況以外是指處於既非水合物亦非溶媒合物的狀態的情況。本來，即便為並未形成水合物或溶媒合物的物質，並不具有結晶水、水合水及相互作用的溶媒的化合物A的鹽亦包含於本發明中所述的「無水物」中。無水物有時亦稱為「無水合物」。於化合物A的鹽為水合物時，水合水的數量並無特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶媒合物的例子，可列舉甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物及2-丙醇合物。
特佳的化合物A的鹽的具體例為下述。 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽； 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽； 以及所述鹽的任意無水物。
所謂前驅藥，是指投予後，作為前驅藥發揮功能的官能基藉由利用體內的酶或胃液等的反應而被切斷且轉換為示出目標藥理活性的化合物的化合物或其鹽。 作為形成前驅藥的基，例如可列舉斯特拉VJ（Stella VJ）等人、「前驅藥：挑戰與獎賞（Prodrugs：Challenges and Rewards）」第1部分和第2部分（Parts 1 and 2）、2007年、美國藥學科學家協會（American Association of Pharmaceutical Scientists）中記載的基。
所謂化合物A的前驅藥，是指於生物體內的生理條件下藉由利用酶或胃液等的反應而轉換為化合物A或其磷酸化合物的化合物或其鹽。 作為化合物A的前驅藥，可引用及參考國際公開第2016/068341號公報的說明，將該些內容組入本申請案說明書中。 更具體而言，例如將國際公開第2016/068341號公報中記載的通式[1]所表示的硫代核苷（thionucleoside）衍生物或其鹽組入本申請案說明書中，其較佳的範圍亦與國際公開第2016/068341號公報中記載的範圍相同。
本發明中，化合物A或其鹽或者前驅藥可僅使用一種，或者亦可含有兩種以上。
其次，對化合物A或其鹽或者前驅藥的製造方法進行說明。化合物A例如可利用專利文獻1及「有機化學期刊（Journal of Organic Chemistry）」（1999年，第64卷，p7912-7920）中記載的方法而製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶媒合物例如可利用專利文獻4中記載的方法而製造。化合物A的前驅藥例如可利用國際公開第2016/068341號公報中記載的方法而製造。 本發明的化合物A或其鹽或者前驅藥可作為抗腫瘤劑或醫藥組成物的有效成分而使用。
（膽道癌用抗腫瘤劑） 根據本發明，提供一種包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的膽道癌用抗腫瘤劑。
膽道癌較佳為膽管癌，更佳為肝外膽管癌或肝內膽管癌。
本發明的抗腫瘤劑通常亦可包含乳化劑、界面活性劑、溶解輔助基、懸浮化劑、張度調節劑（tonicity adjusting agent）、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
作為本發明的抗腫瘤劑的投予路徑，可列舉靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射的方法、經口投予、經皮投予及/或栓劑等方法。作為投予方法，可列舉利用注射器或點滴的投予。
化合物A或其鹽或者前驅藥的投予量及投予次數可分為1次至多次而投予每日1 mg/m2 ～2000 mg/m2 。每日的投予量較佳為20 mg/m2 以上，更佳為40 mg/m2 以上，進而佳為60 mg/m2 以上。每日的投予量的上限值較佳為200 mg/m2 ，更佳為150 mg/m2 ，進而佳為120 mg/m2 ，特佳為100 mg/m2 。每日的投予量更佳為40 mg/m2 ～200 mg/m2 ，進而佳為40 mg/m2 ～150 mg/m2 ，進而更佳為80 mg/m2 ～150 mg/m2 ，進而尤佳為80 mg/m2 ～120 mg/m2 。然而，並不限制於該些投予量及投予次數。
作為投予方法，可重覆多次將1次的投予量設為20 mg/m2 以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程。該情況下，1次的投予量與所述每日的投予量相同，較佳為40 mg/m2 ～200 mg/m2 ，更佳為40 mg/m2 ～150 mg/m2 ，進而佳為80 mg/m2 ～150 mg/m2 。
作為本發明的膽道癌用抗腫瘤劑的劑型的例子，可列舉液狀醫藥製劑，例如可列舉注射劑。投予劑型可利用對各本領域技術人員而言習知慣用的製劑方法來製造。 液狀醫藥製劑較佳為含有化合物A或其鹽、分子量100以下的多元醇、以及水。 液狀醫藥製劑中，化合物A或其鹽的含量較佳為1 mg/mL～50 mg/mL，更佳為5 mg/mL～50 mg/mL，特佳為10 mg/mL～30 mg/mL。 分子量100以下的多元醇較佳為碳數3或4的多元醇，更佳為丙三醇、丙二醇或丁二醇，特佳為丙三醇。再者，作為丁二醇，可列舉1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，特佳為1,3-丁二醇。多元醇的分子量的下限並無特別限定，通常為50以上。 液狀醫藥製劑的分子量100以下的多元醇的含量較佳為0.5質量%～10質量%，更佳為0.5質量%～5質量%，進而佳為1.0質量%～2.5質量%。 液狀醫藥製劑的pH值較佳為1.5～6.9，更佳為1.5～6.5，進而更佳為2.0～6.5，進而佳為2.0～5.0，進而尤佳為2.0～4.0，特佳為2.6～3.2，最佳為2.8～3.0。 作為液狀醫藥製劑，可引用及參考國際公開第2017/150511號公報的說明，將該些內容組入至本申請案說明書中。再者，液狀醫藥製劑的較佳的組成或較佳的調配比亦與國際公開第2017/150511號公報中記載的組成或調配比相同。
本發明的膽道癌用抗腫瘤劑可有效用於膽道癌的處理。本發明的膽道癌用抗腫瘤劑可作為抗癌劑使用。
本發明提供一種方法，其為對膽道癌患者投予抗腫瘤劑的方法，並且抗腫瘤劑包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥。
本發明提供一種方法，其為用以將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥用於膽道癌的處理的方法，並且包括對需要此種處理的對象（包含人在內的哺乳動物）投予治療有效用量的步驟。
作為對象，可為投予了吉西他濱（gemcitabine）作為前治療的患者。 作為對象，可為投予了吉西他濱作為前治療的患者且並未確認到部分緩解（Partial Response）以上的效果的患者。 作為對象，可為實施了包含吉西他濱在內的併用化學療法作為前治療的患者。 作為對象，可為實施了包含吉西他濱在內的併用化學療法作為前治療的患者且並未確認到部分緩解（Partial Response）以上的效果的患者。 作為對象，可為實施了其他化學療法的患者。 作為對象，可為其他化學療法中並未預見改善的患者。 根據本發明，即便對所述般的先前並未預見治療效果的患者亦可獲得改善效果。
本發明提供一種膽道癌的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量。
本發明提供一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的用途，其用以製造膽道癌用抗腫瘤劑。
本發明提供一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥，其用以於膽道癌的治療中使用。 [實施例]
以下，利用實施例對本發明更詳細地進行說明，但本發明並不受到該些實施例的限制。
實施例1 ＜化合物A的甲磺酸鹽的製備＞ 依照國際公開第2013/146833號手冊中記載的方法（參照段落0487～段落0492中記載的實施例22）合成1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（以下，亦稱為化合物A）的甲磺酸鹽，並於以下的試驗中使用。 ＜液狀醫藥組成物的製備＞ 將化合物A的甲磺酸鹽溶解於適量的注射用水中，使用1 mol/L的氫氧化鈉水溶液調整pH值。以化合物A的濃度成為20 mg/mL的方式添加適量的注射用水並進行混合。 另外，以成為1.5質量%的濃度的方式添加丙三醇（默克（Merck）公司製造，分子量92）。該液狀醫藥製劑的pH值為2.9。使用薄膜過濾器（0.22 μm）對該液體進行過濾，獲得液狀醫藥製劑。 將該液狀醫藥製劑於以下的治療中使用。再者，治療是於美國德克薩斯（Texas）州立大學MD安德森癌症中心（以下，MDACC（MD Anderson Cancer Center））及位於美國科羅拉多（Colorado）州丹佛（Denver）市的薩拉·坎農研究所（以下，SCRI（Sarah Cannon Research Institute））中進行。
＜投予及治療效果的判定＞ 對膽管癌患者，重覆第1週至第3週每週1次、利用靜脈注射投予化合物A且第4週並不投藥的投藥循環。具體而言，將28天作為1個循環，於第1天、第8天及第15天投予化合物A，並重覆包含該28天的循環。化合物A的每1次投予的投予量設為40 mg/m2 ～135 mg/m2 。
治療的效果是以如下基準判定。 藉由利用MRI（核磁共振圖像法；magnetic resonance imaging）的圖像診斷對評價對象進行確認，並以如下基準進行判定。 CR（Complete Response（完全緩解））：腫瘤完全消失的狀態 PR（Partial Response）：腫瘤大小的和減少30%以上的狀態 SD（Stable Disease（疾病穩定））：腫瘤的大小並未變化的狀態 PD（Progressive Disease（疾病進展））：腫瘤大小的和增加20%以上且絕對值亦增加5 mm以上的狀態、或出現新病變的狀態
（膽管癌患者1） 關於以每1次投予為40 mg/m2 投予了化合物A的1名膽管癌（肝內膽管癌）患者，於4個循環（16週）後確認到31%的腫瘤縮小效果（圖1）。另外，即便於將1次投予量增量為60 mg/m2 、90 mg/m2 的情況下，亦確認到PR。該患者接受過吉西他濱及順鉑（cisplatin）的併用化學療法作為前治療，但前治療的結果為PD。將患者的年齡、性別、治療設施、1次的投予量、治療史、本發明的治療效果等示於表1中。以下，相同。
（膽管癌患者2） 關於以每1次投予為60 mg/m2 投予了化合物A的1名膽管癌（肝內膽管癌）患者，於2個循環後確認到31%的腫瘤縮小效果，於4個循環後確認到41%的腫瘤縮小效果（圖2）。該患者接受過吉西他濱及順鉑的併用化學療法、以及吉西他濱及卡培他濱（capecitabine）的併用化學療法作為前治療。前治療的結果為SD。詳細情況示於表1中。
（膽管癌患者3） 膽管癌患者3為膽管膽管癌（bile duct cholangiocarcinoma）。開始投予量為60 mg/m2 ，其後變更為90 mg/m2 。持續32週以上可維持SD。
（膽管癌患者6） 膽管癌患者6為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma）。開始投予量為135 mg/m2 ，其後因發現低血壓及疑似菌血症等副作用而變更為90 mg/m2 。進而，因嗜中性白血球減少症（neutropenia）而變更為67.5 mg/m2 。其後，持續34週以上可維持SD。
（膽管癌患者1～6） 將膽管癌患者1～6的年齡、性別、治療設施、1次的投予量、前治療（治療史）、ECOG、本發明的治療效果等示於表1中。
[表1] 所述表中，ECOG是指美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group），Gem-Cis是指吉西他濱及順鉑的併用化學療法，Gem-Capecitabine是指吉西他濱及卡培他濱的併用化學療法。另外，膽管癌患者1～2實施有多次前治療（治療史），因此亦將該些加以記載。膽管癌患者1的ECOG為0，膽管癌患者2～6的ECOG為1。
為表示膽管癌患者1～6的腫瘤長徑相對於基線（Baseline）的變化率的圖表（圖3）。 為表示包含膽管癌患者在內的臨床試驗中投予了化合物A的38名患者的血漿濃度的Cmax值的圖表（圖4）。另外，臨床試驗中，2人以上的患者中最通常的藥物關聯AE發現有發熱、噁心、發冷、瘙癢、斑疹、皮膚乾燥、皮膚剝離、及疲勞。 [產業上的可利用性]
本發明的抗腫瘤劑作為對膽道癌示出治療效果的抗腫瘤劑而有用。
無
圖1表示針對膽管癌患者1的圖像診斷的結果。 圖2表示針對膽管癌患者2的圖像診斷的結果。 圖3是表示膽管癌患者1～6的腫瘤長徑相對於基線（Baseline）的變化率的圖表。 圖4是表示臨床試驗中投予了化合物A的患者的血漿濃度的Cmax值的圖表。

Claims (14)

  1. 一種膽道癌用抗腫瘤劑，包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其中所述膽道癌為膽管癌。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其中所述膽管癌為肝外膽管癌或肝內膽管癌。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其中將1次的投予量為20 mg/m2 以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程重覆多次。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其中所述1次的投予量為40 mg/m2 ～200 mg/m2 。
  6. 如申請專利範圍第4項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其中所述1次的投予量為80 mg/m2 ～150 mg/m2 。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的膽道癌用抗腫瘤劑，其為注射劑型。
  8. 一種膽道癌的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶或其鹽或者前驅藥的治療有效用量。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的膽道癌的處理方法，其中膽道癌為膽管癌。
  10. 如申請專利範圍第8項或第9項所述的膽道癌的處理方法，其中膽管癌為肝外膽管癌或肝內膽管癌。
  11. 如申請專利範圍第8項至第10項中任一項所述的膽道癌的處理方法，其中將1次的投予量為20 mg/m2 以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程重覆多次。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的膽道癌的處理方法，其中1次的投予量為40 mg/m2 ～200 mg/m2 。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的膽道癌的處理方法，其中1次的投予量為80 mg/m2 ～150 mg/m2 。
  14. 如申請專利範圍第8項至第13項中任一項所述的膽道癌的處理方法，其中抗腫瘤劑為注射劑。
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