WO2004106352A1

WO2004106352A1 - アルドヘキソピラノース中間体の製造法

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Publication number: WO2004106352A1
Application number: PCT/JP2004/007556
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Kakinuma; Masakazu Sato; Hajime Asanuma; Kazuyuki Tomisawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2005-11-29
Also published as: JPWO2004106352A1

Description

明細書アルドへキソピラノース中間体の製造法技術分野

本発明は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療の医薬中間体として有用なアルドへキソピラノース、詳しくは 2， 3， 4， 6 —テトラ一 O—ァセチルー 5 —チォーアルドへキソビラノース及び 2， 3， 4 , 6—テトラ一〇—ァセチルーアルドへキソピラノースの工業的に有用な製造法に関する。背景技術 .

天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された（J . C l i n. Inves t . ,第 80 卷， 1037 項， 1987年、同第 87 卷， 1510 項， 1987年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管の S 1サイトに存在するナトリウム存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2) によることが明らかとなつた ( J . Cl i n. Inves t . ,第 93巻， 397項， 1994年）。

この様な背景から、 SGL 阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている。例えば、化合物 Aで示されるァリール ^ 一 D—ダルコピラノシド化合物が報告されている（ヨーロッパ特許公開 EP0850948号）。

R¹ =H， alkoxycalbonvl

その他に、上記化合物に関連した化合物が公開されている（W00168660 号、漏 228872号、删 380635号、 W00244192号、囊 204606号、 W00301880号、 W001 16 U7 号、 W00268439号、 0253573号、 W00268440号、 W00298893号、 TO030071 2号、 W00236602号、 W00288157号、 W00127128号、 W00283066号、 W00174834号、 W00174835 号、 W00320737号、 W004131 18号）。

上記ァリール /3—D—ダルコピラノシドを合成するために、 2 , 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル— D —ダルコビラノース（I I)を合成中間体とする場合がある。これまでに、式（I I)の化合物の合成法として、 1， 2， 3， 4，' 6 —ペンター O 一ァセチルー D—ダルコビラノース（I)からの製造法が知られている。

(1) (II)

例えば、 Excof i i er らのヒドラジンァセテ一トを用いる方法（Carbohydr . Res . , 第 39 卷、 368項、 1975年）、トリフルォロ酢酸一水を用いる方法、 Bu₃SnOMe又は Bu₂SnOを用いる方法、 SnC l ₄を用いる方法、（Bu₃Sn) ₂0を用いる方法、 K0Hを用いる方法、アンモニアを用いる方法、ラツビト由来の血清を用いる方法などである。このうち、実験室でのスケールではヒドラジンアセテートを用いる方法が最もよく使われている。

一方で、本発明者らはァリール；3— D—ダルコピラノシドの環内酸素原子を硫黄原子に変換したァリ一ル 5—チォ—；3— D —ダルコピラノシド誘導体が SGLT 阻害作用に基づく糖尿病治療薬として極めて有効であることを見出した (W00414930号、 W004 931号）。ァリール 5 —チォー /3— D—ダルコビラノシド誘導体を合成する場合においては、合成中間体として 2 , 3 , 4 , 6—テトラー〇—ァセチル— 5—チォ一 D —ダルコピラノース（IV)を必要とする。式（IV) の化合物の合成においては、ベンジルァミン等の 1級又は 2級ァミンを用いる方法もあるが、収率低下や副生成物の除去が困難等の問題があり必ずしも満足する結果ではない。その中で、ヒドラジンアセテート法が最も頻繁に用いられている。

(IV) しかしながら、ヒドラジンアセテートは発ガン性が疑われる粉末固体試薬である。工業的スケールで用いる場合、秤量時に拡散することによって試験者が粉末に暴露される可能性がある。また、ヒドラジンアセテートを調整する際、ヒドラジン 1水和物及ぴ酢酸のエタノール溶液を濃縮するという極めて爆発の懸念される工程が含まれる。上記方法で濃縮操作せず調整したヒドラジンァセテ一トをそのまま反応に用いると収率が低下する。ヒドラジンァセテ一トの結晶の取り扱いを避ける方法として、無水ヒドラジンと酢酸を反応溶液に加えて調整した中で、本反応を実施することが考えられる。しかし、この場合も爆発が懸念される無水ヒドラジンを使用する必要がある。したがって、従来の方法では工業的に利用することが難しい。そこで、取り扱い容易であって選択的にへミアセタールァシル基を脱保護でき得る試薬の開発が望まれる。発明の開示

本発明は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療として期待される SGL 阻害剤を製造するための中間体、すなわち、 2 , 3， 4， 6—テトラ—〇一ァセチルー 5 - チォ—アルドへキソピラノース及び 2， 3 , 4， 6 —テトラー O—ァセチル—アルドへキソピラノースの工業的に有用な製造法を提供することを目的としている。本発明者は、かかる目的を達成するため鋭意研究した結果、工業的に取り扱いやすい試薬を見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、アルドへキソピラノース又は 5—チォ一アルドへキソピラノースのパーァセチル保護体（V) を低級アルキルヒドラジンと有機酸の混合物で処理することにより、選択的にへミアセタール位のァセチル基を脱保護する方法を提供する。

詳細には、本発明は、下記スキームにより、式（V) で示されるペンター〇一ァセチルーアルドへキソピラノ一スを式 R i R Z N N H sで示されるヒドラジン類と有機酸（R ³ C O O H ) の混合物を反応させることによって選択的にァセチル基を除去し、式（VI) で示されるテトラー O—ァセチルーアルドへキソピラノースを製造する方法を提供する。

上記式中、（V) 及び（VI) は、ェナンチォマー、ジァステレオマー及びこれらの混合物等いずれの立体異性体を含み、 A cはァセチル基を示し、 Xは— 0—又は— S—を示し、 R ¹は水素原子又は C — ₆アルキル基を示し、 R ²は C i— 6ァルキル基、ハロゲン原子で置換された C アルキル基又は水酸基で置換された

C ₆アルキル基を示す。又は、 R ¹と R ²が一緒になつてヒドラジノ基と共に、 C ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C — ₆アルコキシ C — ₆アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノピロリジン、 C J — ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C ₆アルコキシ Cい ₆アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノピぺリジン、 C i— ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C ₆アルコキシ C ァルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N— ァミノモルホリン、 C i— ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C i— 6アルコキシ

C i— ₆アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N— ノビペラジン、又は C i— ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C - 6 アルコキシ C i— eアルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノパーヒドロアゼピンを示し、 R ³は C i— ₆アルキル基を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明の他の態様によると、

前記式（v) が上記式（vi i) で表される化合物若しくはそのェナンチォマはそれらの混合物であり、式（VI) が上記式（VIII) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物である方法を提供する（上記式中、 A c、 1, R²及び R³は前記で定義したとおりである。）。

より好ましくは、 R ¹が水素原子又は C アルキル基であり、 ²が〇 ₁_₆ アルキル基又は水酸基で置換された C - ₆アルキル基である方法を提供する (R ³は前記で定義したとおりである。）。

さらに、より好ましくは、 R ¹が水素原子であり、 R ²が C i— 6アルキル基又は水酸基で置換された C i_₆アルキル基である方法を提供する（R³は前記で定義したとおりである。）。また、本発明の他の態様によると、式（V) 及び（VI) において Xがー〇一である方法を提供する（ここで、 A c、尺 ¹、 R²及び R³は前記で定義したとおりである。）

上記においてより好ましくは、 R ¹が水素原子又は Cェ— ₆アルキル基であり、 R ²が C i— ₆アルキル基又は水酸基で置換された Cェ— ₆アルキル基である方法を提供する（R³は前記で定義したとおりである。）。

さらに好ましくは、 R ¹が水素原子であり、 R²が C — ₆アルキル基又は水酸基で置換された Cェ— eアルキル基である方法を提供する（R ³は前記で定義したとおりである。）。本発明の他の態様によると、

式（V) が上記式（VIV) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物で表され、式（VI) が上記式（X) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物である前記の方法を提供する（上記式中、

A c、 R R²及び R³は前記で定義したとおりである。）。上記においてより好ましくは、 R ¹が水素原子又は C i — ₆アルキル基であり、 R ²が C i — ₆アルキル基又は水酸基で置換された C i — ₆アルキル基である方法を提供する（R ³は前記で定義したとおりである。）。

さらに好ましくは、 R ¹が水素原子であり、： ²が C i — ₆アルキル基又は水酸基で置換された C i — ₆アルキル基である方法を提供する（R ³は前記で定義したとおりである。）。前記の各方法において、 R i R S N N H sと R ³ C O〇Hが 1 ： 1のモル比で用いられることが好ましく、更に R ¹が水素原子であり、 R ²がメチル基であることが好ましい。本発明において使用されている用語は以下に定義される。（定義中、「C _X— _y」とは、その後に続く基が X— y個の炭素原子を有することを示す）

「アルドへキソピラノース」とは、炭素数 6個 6員環でアルデヒド基をもつ単糖であり、 D体、 L体いずれの立体異性体も含む。例えば、ダルコビラノース、マンノビラノース、ガラクトピラノース、ァロビラノース、アル卜ロビラノース、グロピラノース、イドピラノース、. タロビラノ一ス等が挙げられる。

「5—チォ一アルドへキソピラノース」とは、アルドへキソピラノースの環内酸素原子が硫黄原子に置き換わった化合物を意味する。例えば、 5—チオーダルコピラノース、 5—チオーマンノピラノース、 5—チオーガラクトビラノース等が挙げられる。

「C — ₆アルキル基」としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、 n—ブチル基、 t —ブチル基等が挙げられる。

「ハロゲン子で置換された C i — ₆アルキル基」は、その基上の水素原子が 1 個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換された C — ₆アルキル基を示す。例えば、トリフルォロメチル基、 1， 1 , 1 一トリフルォロェチル基、 1 , 1， 1 _トリフルォロプ口ピル基、 1， 1 , 1 一トリフルォロブチル基、 1 , 3—ジフルォロプロプ— 2— ィル基などが挙げられる。中でも、 1 , 1 , 1—トリフルォロェチル基が好ましい。「水酸基で置換された C アルキル基」は、その基上の水素原子が 1個以上 (例えば、 1〜 6個、好ましくは、 1〜4個）の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、 1個の水酸基によって置換された C i— ₆アルキル基であるヒドロキシ C アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシ — ₄アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基（ 1ーヒドロキシェチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。

「C — ₆アルコキシ C i— ₆アルキル基」とは、じ — ₆アルコキシ基と C — ₆ァルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。

「N—ァミノピロリジン」とは、ピロリジンの窒素原子がァミノ基で置換された物を意味する。 C i— eアルキル基、力ルポキシル基及び C i— eアルコキシ C i— eアルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—ァミノピロリジンとしては、 1 _アミノー 2—メトキシメチルピロリジン等が挙げられる。

「N—アミノビペリジン」とは、ピぺリジンの窒素原子がァミノ基で置換されたものを意味する。

「N—アミノモルホリン」とは、モルホリンの 4位窒素原子がアミノ基で置換されたものを意味する。

「N—アミノビペラジン」とは、ピぺラジンの 1位窒素原子がァミノ基で置換されたものを意味する。

「N—ァミノパーヒドロアゼピン」とは、パーヒドロアゼピンの窒素原子がァミノ基で置換されたものを意味する。本反応に用いる出発原料（V) は、市販品を用いても合成品を用いてもよい。例えば、 1 , 2 , 3 , 4 , 6 —ペンター 0 —ァセチルー 5 —チォー D—ダルコピラノースは、 D —ダルコノ一 3 , 6—ラクトンから 8工程で合成することができる

(Te t r ahedr on Le t t . , 第 22卷， 5061項， 1981年、 J . Org. Chem. , 第 31巻， 1514項， 1966年）。 1， 2， 3 , 4, 6—ペンター O—ァセチルー 5—チオーマンノピラノース（J. Carbohydr. C em. , 第 8巻， 753項， 1989年）、 1， 2 , 3 , 4， 6—ペンター Ο— ァセチルー 5—チォ—ガラクトピラノース（Carbohydr. Res., 第 76卷， 165項， 1979年）も既知の方法で合成することができる。

本発明は、以下に示す方法によって遂行することができる。

R¹R²NNH₂で示されるヒドラジンと R³ C O OHで示される有機酸を反応溶媒に加え、ヒドラジン一有機酸混合物を別途調整する。この時、ヒドラジン類と有機酸の混合のモル比は 1 ： 1 ~ 1 ： 3であり、好ましくは 1 ： 1である。ここで用いられる反応溶媒とは、，テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはメタノール、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミドである。

次に、 1 , 2, 3, 4， 6一ペンター O—ァセチルー 5—チォ一アルドへキソピラノース又は 1 , 2, 3 , 4, 6—ペンター O—ァセチル一アルドへキソピラノース [式（V) で示される化合物]を上記反応溶媒に溶解し、ヒドラジン類と有機酸の混合物を 1当量から 3当量、好ましくは 1当量から 1. 5当量加え 1〜 1 2 0時間撹拌する。反応温度は 0でから 8 0 °Cであり、好ましくは 0 °Cから 2 5 °Cである。

生成物は、通常の抽出操作の後、再結晶又はカラムクロマトグラフィ一により精製することができる。

本発明は、 1， 2， 3， 4, 6—ペン夕—〇ーァセチル一アルドへキソビラノースの 1位ァセチル基を選択的に、脱保護でき得る方法を提供するものである。本発明の方法によれば、ベンジルァミン、ピロリジン等のアミン類を用いる方法に比ベ、より収率よく目的物を得ることができる（参考例 1)。また、操作性に優れ、実験者が試薬に暴露されることも防ぐことができる。

本発明の方法で得られる式（ V I )で示されるアルドへキソビラノース中間体は、糖尿病、肥満症等の予防又は治療として有用な SGLT2阻害剤、すなわちァリール |3— D—ダルコビラノシド誘導体を製造するための中間体として有用である。例えば、 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォ—アルドへキソピラノ一スは、 W00414930に公開された方法を利用し、ァリール誘導体と縮合し、ァリ一ル 5—チォ— ]3— D—ダルコシドを製造することができる（参考例 2)。実施例

以下に、実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、下記実施例における収率については出発原料の純度などにより収率が影響を受けているものがある。個々の化合物について製造するための最適化条件を選択することによって、さらに高い収率にすることが可能である。

実施例 1

メチルヒドラジンを用いた 2， 3 , 4, 6—テ卜ラー〇一ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノースの製造 1

1 , 2 , 3 , 4, 6—ペンタ— O—ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコビラノース (42. Og, 103mmol) の N , N—ジメチルホルムアミド（300 mL) 溶液に、，メチルヒドラジン（5.76g， 125I IO1)、酢酸（7.50g， 125mmol) と N， N—ジメチルホルムアミド（125mL) の混合物を加え、室温にて 2時間撹拌した。さらに、メチルヒドラジン（0.967g， 21mmol)、酢酸（l: 26g, 21mmol) と N，N—ジメチルホルムアミド溶液（21mL) の混合物を加え 1時間撹拌し、酢酸ェチル（400mL) で希釈した。反応混合物を酢酸ェチル（1.0L) 飽和食塩水（1.0L) の混合物に注ぎ、有機相を分離した。これを 0.5MHC1 (400mL)、続いて飽和食塩水（400mL) で洗浄し、 MgS0₄で乾燥、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 6 5 : 3 5 ) にて精製し 2， 3 , 4， 6— テトラ一〇ーァセチル一 5—チォー D—ダルコビラノース（a/iS =91.4/8.6の混合物、 26.5g， 70%) を無色結晶として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) of the anomer δ ：

2.02, 2.04, 2.08, 2.08 (each s， each 3H),

3.70 (ddd, / = 3.3, 5.0 and 8.3Hz, 1H),

4.08 (dd, / = 3.3 and 12.0Hz, 1H) ,

4.38 (dd, / = 5.0 and 12.0 Hz, 1H), 5.15-5.19 (m, 2H) , 5.31 (dd， / = 9.6 and 10.9Hz, 1H), 5.55 (t， J = 9.6Hz, 1H) 実施例 2

2 , 3 , 4, 6—テトラー〇—ァセチルー 5—チォ一D—ダルコビラノースの製造 2

1， 2 , 3， 4， 6—ペンタ一 O一ァセチルー 5一チォ— D -ダルコビラノース (34. Og, 0.0837mol) の N， N—ジメチルホルムアミド（200 mL) 溶液に、メチルヒドラジン（6.70niL， 0.125mol)、酢酸（7.2mL, 0.125mol) 及び N，N—ジメチルホルムアミド（25mL) の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて 2.5時間撹拌した後に、反応液に 0.5MHC1 (300mL) を氷冷下にて加え、これを酢酸ェチル（250mL)で 2回抽出した。合わせた有機相を水（200mL)、飽和 NaHC0₃水（100mL) 、水（100mL)、飽和食塩水（lOOmL) の順で洗浄し、 MgS0₄、活性炭 l gを加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をィソプ口ピルェ —テル（70mL)から結晶化し、 2， 3 , 4， 6—テトラー 0—ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース（26.9g， 88¾) を無色結晶として得た。実施例 3

ェチヒドラジンを用いた 2， 3 , 4， 6—テトラ _ O—ァセチルー 5 _チォ一 D 一ダルコビラノースの製造

1 , 2 , 3， 4 , 6一ペンター〇—ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコピラノース (lOOmg, 0.217mmol) の N , N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、ェチルヒドラジン（19.6mg, 0.326匪 ol)、酢酸（19.5mg， 0.326mmol) と Ν, Ν—ジメチルホルムアミド (0.326mL) の混合物を加え、室温にて 1時間撹拌した。さらに、ェチルヒドラジン（6.5mg, 0.108mmol)、酢酸（6.5mg, 0.108mmol) と N, N—ジメチルホルムアミド（0.108mL) の混合物を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HC1、続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2 , 3 , 4 , 6 —テトラー〇一ァセチルー 5 —チォ一 D—ダルコビラノース (64mg, 81%) を無色結晶として得た。実施例 4

N—アミノモルホリンを用いた 2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノースの製造

1 , 2， 3， 4 , 6一ペン夕— O—ァセチルー 5一チォ— D―ダルコビラノース (lOOmg, 0.217mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、 N— ァミノモルホリン (33.3mg, 0.326mmol), 酢酸（19.5mg， 0.326mmol) と N，N— ジメチルホルムアミド（0.326mL)の混合物を加え、室温にて 115時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HCK 続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗净した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2 , 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー 5—チォ— D—ダルコピラノース（49mg， 62%) を無色結晶として得た。実施例 5

N—アミノビペリジンを用いた 2， 3 , 4, 6—テトラー O—ァセチル一 5—チォ一 D—ダルコピラノースの製造

1， 2， 3， 4, 6 —ペン夕一〇一ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコビラノース (lOOmg, 0.217龍 ol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、 N— アミノビペリジン（32.7mg, 0.326mmol), 酢酸（19.5mg, 0.326mmol) と Ν, Ν— ジメチルホルムアミド（0.326mL)の混合物を加え、室温にて 113時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HCK 続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50 : 50) にて精製し 2， 3 , 4， 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース（45mg， 57¾) を無色結晶として得た。実施例 6

2—ヒドロキシェチルヒドラジンを用いた 2， 3 , 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノースの製造

1 , 2 , 3 , 4, 6—ペンタ一 O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコビラノース

(lOOmg, 0.217mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、 2— ヒドロキシェチルヒドラジン（24.8mg, 0.326匪 ol)、酢酸（19.5mg， 0.326mmol) と N， N—ジメチルホルムアミド（0.326mL) の混合物を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HCK 続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2， 3 , 4 , 6—テトラ— O—ァセチルー 5 —チォー D—ダルコピラノース

(62mg, 78¾) を無色結晶として得た。実施例 7

1，1—ジメチルヒドラジンを用いた 2， 3， 4， 6 —テトラー 0_ァセチルー 5 —チォ一D—ダルコピラノースの製造

1 , 2， 3 , 4, 6—ペン夕一〇ーァセチル一 5—チォ一 D—ダルコビラノース (lOOmg, 0.217mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mい溶液に、 1，1 ージメチルヒドラジン（19.5mg, 0.326mmol)、酢酸（19.5mg, 0.326mmol) と N, N—ジメチルホルムアミド (0.326mL) の混合物を加え、室温にて 35時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HC1、続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2 , 3 , 4， 6 —テトラー O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース（50mg, 63¾) を無色結晶として得た。実施例 8

メチルヒドラジン一プロピオン酸を用いた 2， 3 , 4， 6—テトラ— O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコビラノースの製造 3

1 , 2 , 3 , 4, 6—ペン夕一 O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコビラノース (lOOmg, 0.217mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、メチルヒドラジン（15mg, 0.326mmol), プロピオン酸（24.2mg， 0.326匪 ol) と N， N—ジメチルホルムアミド（0.326niL) の混合物を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5M HC1、続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50: 50)にて精製し 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー D—グルコビラノース（66mg, 83%) を無色結晶として得た。実施例 9

メチルヒドラジンを用いた 2， 3 , 4, 6—テトラー〇一ァセチルー D—ダルコピラノースの製造

1， 2， 3， 4 , 6 —ペンター O—ァセチルー D -ダルコビラノース ( 390mg， 0.999mmol) の N , N—ジメチルホルムアミド（8.0mL) 溶液に、メチルヒドラジン（69mg， 1.5mmol)、酢酸（90mg， 1.5mmol) と N， N—ジメチルホルムアミド (1.5iL) の混合物を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5MHC1つづいて飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2 , 3 , 4, 6—テトラー〇_ァセチルー D—ダルコピラノース（α/)3 = 73/27 の混合物、 350mg, 99¾) を無色アモルファスとして得た。

[ひ ]。 ² 。 +72 (C 0.69, CHC1₃)

文献値 K. atanabe. et al. , Carbo ydr. Res. , 154 (1986) 165-176

[ ]_Ό ¹⁵ +71 (C 1.14, CHCI3) 実施例 1 0

メチルヒドラジンを用いた 2， 3 , 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー D—ガラクトビラノースの製造 4

1， 2， 3 , 4 , 6 —ペンター O—ァセチルー /3 — D—ガラク卜ピラノース (lOOmg, 0.256mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（2.0 mL) 溶液に、メチルヒドラジン（17.7mg， 0.384mmol), 酢酸（23mg， 0.384mmol) と Ν, Ν—ジメチルホルムアミド (0.384mL) の混合物を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 0.5MHC1、続いて飽和 NaHC0₃水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50： 50) にて精製し 2， 3 , 4, 6— テトラー 0—ァセチルー D—ガラクトピラノース（81mg， 91¾) を得た。

H-NMR (500MHz, CDC1₃) <5 ：

2.00, 2.06, 2.10, 2.15 (each s， each 3H) , 3.47 (d, J_0H, _x = 3.0Hz, OH), 4.07-4.14 (m， 2H, H_6， 6， )，

4. 8 (ddd, /₅,₄ = 0.9, /₅,₆ = 6.8, /₅,₆. = 6.8Hz, 1H, H-5) ,

5.16 (dd, J₂, ！ = 3.0, /₂,₃ = 10.7Hz, 1H， H - 2)，

5.41 (dd, /₃,₄ = 3.0Hz, 1H, H-3),5.47 (dd, 1H, H-4), 5.52 (t， 1H, H - 1) 実施例 1 1

メチルヒドラジンを用いた 2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー D—マンノビラノースの製造

実施例 9と同様な方法で、 1， 2， 3， 4, 6—ペンター〇ーァセチル— D—マンノピラノース（lOOmg, 0.256龍 ol) から表題化合物を 66%の収率で得た。

iH— NMR (300MHz, CDC1₃) δ ：

2.01, .06, 2.11， 2.17 (each s， each 3H) , 3.60 (d, , = .2Hz, OH), 4.09-4.29 (m， 3H, H-5, 6, 6，）， 5.24-5.34 (m, 3H) ,

5.42 (dd, / = 3.3, J = 10.0Hz, 1H,). 参考例 1

ピロリジンを用いた 2， 3 , 4 , 6—テトラー〇ーァセチル一 5—チォ— D—グルコピラノースの製造

1 , 2 , 3 , 4, 6 —ペンター〇一ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース (300mg, 0.738mmol) の N， N—ジメチルホルムアミド（7.4mい溶液にピロリジン（68.2mg, 0.959腿 ol) を加え室温にて 1 7時間撹拌した。反応液に 1 M HC1 溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機相を MgS0₄で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル- 6 5 : 3 5 ) にて精製し 2， 3 , 4, 6ーテトラ— O—ァセチル — 5—チォ— D—ダルコピラノース（115mg，43¾) を無色結晶として得た。参考例 2

2， - (4 ' —ェチルペンジル）フエニル 5—チォ一 β— D—ダルコピラノシドの製造

( 1 ) 2 , 3 , 4, 6ーテトラー〇—ァセチルー 5一チォー D—ダルコビラノース（lOO mg, 0.274 mniol), 2— (4—ェチルベンジル）フエノール（117 mg, 0.548 mmol)、トリフエニルホスフィン（144 mg， 0.548 mmol)及び THF (3 ml)の混合物に、室温で、ジェチルァゾカルポキシレート（4 0 %トルエン溶液、 0.24 ml)をゆ: 3くり滴下した。室温で 2 0時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) にて精製し、無色粉末状の 2， - (4 ' 一ェチルベンジル）フエニル 2 , 3 , 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 5—チォ一 /3— D—ダルコビラノシド（12 mg)を得た。

¹H— NMR (300MHz, CDC1₃) δ ：

1.20 (t， J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s， 3H) , 2.01 (s， 3H) , 2.04 (s, 3H)， 2.05 (s， 3H), 2.60 (q, ； = 7.6Hz, 2H) , 3.20- 3.30 (m, 1H) , 3.88 (s， 2H) , 4.08-4. 7 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H) , 5.16 (dd, / = 8.9, 9.3Hz, 1H)， 5.33 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, / = 9.3， 10. Hz, 1H)，

5.62 (dd, / = 8.6, 8.9Hz, 1H), 6.94- 7.00. (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 6H) , 7.17-7.24 (m, 1H)

E S I m/ z = 557 (M - H)

mp 114.0-119.0°C

( 2) 2， ― (4 ' 一ェチルベンジル）フエニル 2 , 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー β — Ό一ダルコビラノシド（310rag， 0.555 raraol)とメタノー 6 ル（5 ml)の混合物にナトリウムメトキシド（30mg， 0· 555 mmol)を加え、室温にて 1 0時間攪拌した。反応液に Dowex- 50Wx8 イオン交換樹脂を加え中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノールお 2 0 : 1 ) にて精製し、無色粉末状の標題化合物（170 mg)を得た。

¹H— NMR (300MHz, MeOH-d₄) δ ：

1.19 (t， 7 = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, / = 7.3Hz, 2H) , 2.88- 2.95 (m, 1H)， 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 1H), 3.74- 3.83 (m, 2H) ,

3.90- 3.93 (m, 1H) , 3.97- 3.99 (m, 2H) , 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H)， 6.91 (dt, / = 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H) ,

7. 7 (d, / = 7.9Hz, 1H)

E S I mZ z = 389 (M-H)

m 154.0- 169.0°C 産業上の利用可能性

本発明は、 2 , 3 , 4, 6—ペンタ—◦—ァセチルーアルドへキソビラノース又は 2 , 3 , 4， 6—ペン夕一〇一ァセチルー 5—チォーアルドへキソビラノースの、工業的に安全な製造方法を提供するものである。本発明により、 SGLT2 阻害剤、すなわちァリール β一 D—ダルコビラノシド誘導体を製造するための中間体を製造する方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記スキームにより、式 (V) で示されるペンター 0—ァセチル—アルドへキソピラノースを R i R S N N H zで示されるヒドラジン類と R ³ C O O Hで示される有機酸の混合物を反応させることによって式（VI)で示されるテトラー O —ァセチルーアルドへキソピラノースを製造する方法：

上記スキーム中、 A cはァセチル基を示し、 Xは— O—又は— S —を示し、； ¹ は水素原子又は Cェ— 6アルキル基を示し、 R ²は C アルキル基、ハロゲン原子で置換された C i— eアルキル基又は水酸基で置換された C i— 6アルキル基を示す。又は、 R ¹と R ²がー緖になってヒドラジノ基と共に、 — 6アルキル基、力ルポキシル基及び C i— 6アルコキシ C t— 6アルキル基からなる群から選択される 1— 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノピロリジン、 Cト—₆アルキル基、カルボキシル基及び C i— eアルコキシ C i— eアルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノビペリジン、 C アルキル基、力ルポキシル基及び C ₁— ₆アルコキシ C アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—アミノモルホリン、 C 丄— ₆アルキル基、力ルポキシル基及び C i— eアルコキシ C i— ₆アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N —アミノビペラジン、又は C卜₆アルキル基、力ルポキシル基及び C アルコキシ C — ₆アルキル基からなる群から選択される 1 一 3個の置換基で置換されてもよい N—ァミノパ一ヒドロアゼピンを示し、 R ³は C i— ₆アルキル基を示す。

(VIII) 式（V) が上記式（VII) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物であり、式（VI) が上記式（VIII) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物である請求項 1に記載の方法。

3. R ¹が水素原子又は C i_₆アルキル基であり、 R²が C ₆アルキル基又は水酸基で置換された C卜₆アルキル基である請求項 2記載の方法。

4. ： ¹が水素原子であり、 R ²が C i— 6アルキル基又は水酸基で置換された C丄_₆アルキル基である請求項 3記載の方法。

5. Xがー 0_である請求項 1に記載の方法。

式（V) が上記式（VIV) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物であり、式（VI) が上記式（X) で表される化合物若しくはそのェナンチォマー又はそれらの混合物である請求項 1に記載の方法。

7. R ¹が水素原子又は C卜 ₆アルキル基、 R²が Cい ₆アルキル基又は水酸基で置換された Cェ— 6アルキル基である請求項 5又は 6に記載の方法。

8. R ¹が水素原子であり、 R²が C ₆アルキル基又は水酸基で B換された C i_₆アルキル基である請求項 5又は 6に記載の方法。

9. RiRZN.NHsと R³COOHが 1 ： 1のモル比で用いられる請求項 1〜 8 のいずれか 1項に記載の方法。

1 0. R¹が水素原子であり、 R²がメチル基である請求項 9記載の方法。