TW201932120A - 用於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的藥物組成物與抗腫瘤劑及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明的課題為提供一種對具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤示出效果的藥物組成物、與抗腫瘤劑。根據本發明，提供一種包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，且用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的藥物組成物。
Description
本發明是有關於一種用於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的藥物組成物、與抗腫瘤劑。
已知1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine）（以下可簡稱為「化合物A」）具有優異的抗腫瘤活性，作為抗腫瘤劑而有用（專利文獻1）。另外，已知化合物A於對小鼠（mouse）的經口投予中亦具有強的抗腫瘤活性（非專利文獻1～非專利文獻3）。另外，亦已知化合物A的鹽、前驅藥（prodrug）、注射劑及製造方法（專利文獻2～專利文獻6）。
異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）為將NADP+作為輔酶並且催化自作為檸檬酸迴路（TCA迴路）的中間體的異檸檬酸向2-氧代戊二酸（α-酮戊二酸、α-ketoglutarate、αKG）的轉換的酶。已知IDH1局部存在於細胞質中，IDH2局部存在於粒線體（mitochondria）中，並於該些兩種基因中確認到突變。IDH突變為急性骨髓性白血病或神經膠質瘤、軟骨肉瘤及膽管癌等多種惡性腫瘤中發現的基因突變。對IDH進行編碼的IDH基因的突變（IDH突變）形成野生型（wild-type）與雜二聚體，特徵為於產生突變的胺基酸中存在熱點（hotspot），且突變部位集中於對酶反應而言重要的胺基酸或其附近的胺基酸中（專利文獻7）。若為IDH1，則特別是IDH1蛋白質的第132個精胺酸（以下表述為R132）經取代為其他胺基酸的突變佔大多數。例如，已知多為第132個精胺酸經轉換為組胺酸的突變（表述為R132H）或經轉換為半胱胺酸（R132C）、白胺酸（R132L）、絲胺酸（R132S）、甘胺酸（R132G）、纈胺酸（R132V）等的突變。除此以外，亦已知有於G97、R100、H133、A134等中產生突變的例子。IDH2基因突變大部分為R140、或R172經轉換為其他胺基酸的突變。例如，已知有R140Q突變或R172K、R172S突變等。已知此種IDH突變為功能獲得型的突變，且產生作為癌代謝物（oncometabolite）的2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2HG），競爭性地阻礙αKG並帶來後生（epigenetic）的變化而有助於腫瘤的惡性化（非專利文獻4）。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第1997/038001號手冊 [專利文獻2]國際公開第2013/146833號手冊 [專利文獻3]國際公開第2011/074484號手冊 [專利文獻4]國際公開第2014/027658號手冊 [專利文獻5]國際公開第2016/068341號手冊 [專利文獻6]國際公開第2017/150511號手冊 [專利文獻7]國際公開第2016/052697號手冊 [非專利文獻]
[非專利文獻1]「癌症快報（Cancer Letters）」，1998年，第129卷，p103-110 [非專利文獻2]「癌症快報（Cancer Letters）」，1999年，第144卷，p177-182 [非專利文獻3]「腫瘤學報告（Oncology Reports）」，2002年，第9卷，p1319-1322 [非專利文獻4]「實驗醫學」，2017年，第10卷（增刊），p165-170
[發明所欲解決之課題] 迄今為止，並未報告有化合物A對具有IDH突變的腫瘤具體發揮治療效果的情況。本發明的課題在於提供一種對具有IDH突變的腫瘤示出效果的藥物組成物與抗腫瘤劑、及具有IDH突變的腫瘤的預防或治療方法。 [解決課題之手段]
本發明者等人為瞭解決所述課題而進行了努力研究，結果發現化合物A對具有IDH突變的腫瘤發揮治療效果，從而完成了本發明。
即，本發明提供下述內容。 （1）一種藥物組成物，其包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，且 用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤。 （2）如（1）所述的藥物組成物，其中異檸檬酸脫氫酶突變為選自異檸檬酸脫氫酶1突變或異檸檬酸脫氫酶2突變中的至少一種基因突變。 （3）如（1）或（2）所述的藥物組成物，其中將於腫瘤中具有異檸檬酸脫氫酶1突變的患者作為對象而使用。 （4）如（3）所述的藥物組成物，其中異檸檬酸脫氫酶1突變為第132個胺基酸的突變。 （5）如（4）所述的藥物組成物，其中異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向組胺酸（R132H）、半胱胺酸（R132C）、絲胺酸（R132S）、甘胺酸（R132G）、白胺酸（R132L）、纈胺酸（R132V）或麩醯胺酸（R132Q）的取代。 （6）如（4）或（5）所述的藥物組成物，其中異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向半胱胺酸、絲胺酸、甘胺酸或白胺酸的取代。 （7）如（4）至（6）所述的藥物組成物，其中異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向半胱胺酸或絲胺酸的取代。 （8）如（1）至（7）所述的藥物組成物，其中腫瘤為腦腫瘤（包含神經膠質瘤）、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性腫瘤、末梢性T細胞性淋巴瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、胸腺瘤、肝癌、膽道癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、原始神經外胚層腫瘤、B成淋巴細胞性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、大腸癌、膀胱癌或甲狀腺癌。 （9）如（8）所述的藥物組成物，其中腫瘤為膽道癌。 （10）一種用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的抗腫瘤劑，其包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥。 （11）一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的用途，其用以製造具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理用藥物組成物。 （12）一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，其用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤。 （13）一種具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的有效量。 （14）一種具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的有效量，且包括於該投予前確認對象的異檸檬酸脫氫酶突變的有無的步驟。 [發明的效果]
化合物A對具有異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的腫瘤發揮治療效果。即，根據本發明，提供一種對具有IDH突變的腫瘤示出效果的藥物組成物與抗腫瘤劑、及具有IDH突變的腫瘤的處理方法。
本發明中，「～」所表示的範圍除了特別記載的情況以外包含兩端的值。 所謂「對象」，為需要其預防或治療的人、小鼠、猴子、家畜等哺乳動物，較佳為需要其預防或治療的人。 所謂「預防」，是指阻礙發症、降低發症風險或延遲發症等。 所謂「治療」，是指成為對象的疾患或狀態的改善或進行的抑制（維持或延遲）等。 所謂「處理」，是指對各種疾患的預防或治療等。 所謂「腫瘤」，是指良性腫瘤或惡性腫瘤。 所謂「良性腫瘤」，是指腫瘤細胞及其排列取得與其原來的正常細胞相近的形態，且無侵入性或轉移性的腫瘤。 所謂「惡性腫瘤」，是指腫瘤細胞的形態或其排列與其原來的正常細胞不同，且示出侵入性或轉移性的腫瘤。
以下，對本發明進行詳細說明。 本發明為包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（化合物A）、或其鹽、或者其前驅藥，且用以處理具有IDH突變的腫瘤的藥物組成物。
（化合物A、或其鹽、或者其前驅藥） 首先，對化合物A、或其鹽、或者其前驅藥進行說明。 作為鹽，可列舉藥學上所允許的鹽，具體而言，可列舉礦酸鹽、有機羧酸鹽及磺酸鹽。作為較佳的鹽，可列舉礦酸鹽及磺酸鹽。
作為礦酸鹽，例如可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽及硫酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，更佳為鹽酸鹽。作為有機羧酸鹽，例如可列舉：甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、三氯乙酸鹽及三氟乙酸鹽。作為磺酸鹽，例如可列舉甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽及萘磺酸鹽，較佳為甲磺酸鹽。
化合物A的鹽可為無水物、水合物或溶媒合物。本說明書中，僅稱為「鹽」時，其形態可為無水物、水合物或溶媒合物。本說明書中，稱為「無水物」時，除了特別記載的情況以外是指處於既非水合物亦非溶媒合物的狀態的情況。本來，即便為並未形成水合物或溶媒合物的物質，並不具有結晶水、水合水及相互作用的溶媒的化合物A的鹽亦包含於本發明中所述的「無水物」中。無水物有時亦稱為「無水合物」。於化合物A的鹽為水合物時，水合水的數量並無特別限定，可為一水合物、二水合物等。作為溶媒合物的例子，可列舉甲醇合物、乙醇合物、丙醇合物及2-丙醇合物。
特佳的化合物A的鹽的具體例為下述。 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的甲磺酸鹽； 1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶的鹽酸鹽； 以及所述鹽的任意無水物。
所謂前驅藥，是指投予後，作為前驅藥發揮功能的官能基藉由利用體內的酶或胃液等的反應而被切斷且轉換為示出目標藥理活性的化合物的化合物或其鹽。 作為形成前驅藥的基，例如可列舉斯特拉VJ（Stella VJ）等人、「前驅藥：挑戰與獎賞（Prodrugs：Challenges and Rewards）」第1部分和第2部分（Parts 1 and 2）、2007年、美國藥學科學家協會（American Association of Pharmaceutical Scientists）中記載的基。
所謂化合物A的前驅藥，是指於生物體內的生理條件下藉由利用酶或胃液等的反應而轉換為化合物A或其磷酸化合物的化合物或其鹽。 作為化合物A的前驅藥，可引用及參考國際公開第2016/068341號公報的說明，將該些內容組入本申請案說明書中。 更具體而言，例如將國際公開第2016/068341號公報中記載的通式[1]所表示的硫代核苷（thionucleoside）衍生物或其鹽組入本申請案說明書中，其較佳的範圍亦與國際公開第2016/068341號公報中記載的範圍相同。
本發明中，化合物A、或其鹽、或者其前驅藥可僅使用一種，或者亦可含有兩種以上。
其次，對化合物A、或其鹽、或者其前驅藥的製造方法進行說明。化合物A例如可利用專利文獻1及「有機化學期刊（Journal of Organic Chemistry）」（1999年，第64卷，p7912-7920）中記載的方法而製造。化合物A的鹽或其水合物或者溶媒合物例如可利用專利文獻4中記載的方法而製造。化合物A的前驅藥例如可利用國際公開第2016/068341號公報中記載的方法而製造。 本發明的化合物A、或其鹽、或者其前驅藥可作為抗腫瘤劑或藥物組成物的有效成分而使用。
（藥物組成物） 根據本發明，提供一種包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，且用以處理具有IDH突變的腫瘤的藥物組成物。
本發明的藥物組成物通常亦可包含乳化劑、界面活性劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、張度調節劑（tonicity adjusting agent）、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
作為本發明的藥物組成物的投予路徑，可列舉靜脈內、動脈內、直腸內、腹腔內、肌肉內、腫瘤內或膀胱內注射的方法、經口投予、經皮投予及/或栓劑等方法。作為投予方法，可列舉利用注射器或點滴的投予。
化合物A、或其鹽、或者其前驅藥的投予量及投予次數可分為1次至多次而投予每日1 mg/m2
～2000 mg/m2
。每日的投予量較佳為20 mg/m2
以上，更佳為40 mg/m2
～200 mg/m2
，進而佳為80 mg/m2
～150 mg/m2
，進而尤佳為80 mg/m2
～120 mg/m2
。然而，並不限制於該些投予量及投予次數。
作為投予方法，可重覆多次將1次的投予量設為20 mg/m2
以上且進行3週每週1次的投予後第4週停藥的療程。該情況下，1次的投予量較佳為40 mg/m2
～200 mg/m2
，更佳為80 mg/m2
～150 mg/m2
。 較佳為於該投予前確認對象的異檸檬酸脫氫酶突變的有無（IDH突變的確認步驟）。
作為本發明的藥物組成物的劑型的例子，可列舉液狀藥物製劑，例如可列舉注射劑。投予劑型可利用對各本領域技術人員而言習知慣用的製劑方法來製造。 液狀藥物製劑較佳為含有化合物A或其鹽、分子量100以下的多元醇、以及水。 液狀藥物製劑中，化合物A或其鹽的含量較佳為1 mg/mL～50 mg/mL，更佳為5 mg/mL～50 mg/mL，特佳為10 mg/mL～30 mg/mL。 分子量100以下的多元醇較佳為碳數3或4的多元醇，更佳為丙三醇、丙二醇或丁二醇，特佳為丙三醇。再者，作為丁二醇，可列舉1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇，特佳為1,3-丁二醇。多元醇的分子量的下限並無特別限定，通常為50以上。 液狀藥物製劑的分子量100以下的多元醇的含量較佳為0.5質量%～10質量%，更佳為0.5質量%～5質量%，進而佳為1.0質量%～2.5質量%。 液狀藥物製劑的pH值較佳為1.5～6.9，更佳為1.5～6.5，進而更佳為2.0～6.5，進而佳為2.0～5.0，進而尤佳為2.0～4.0，特佳為2.6～3.2，最佳為2.8～3.0。 作為液狀藥物製劑，可引用及參考國際公開第2017/150511號公報的說明，將該些內容組入至本申請案說明書中。再者，液狀藥物製劑的較佳的組成或較佳的調配比亦與國際公開第2017/150511號公報中記載的組成或調配比相同。
本發明的藥物組成物可有效用於例如腦腫瘤（包含神經膠質瘤）、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性腫瘤、末梢性T細胞性淋巴瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、胸腺瘤、肝癌、膽道癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、原始神經外胚層腫瘤、B成淋巴細胞性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、大腸癌、膀胱癌或甲狀腺癌等具有IDH突變的腫瘤的處理中。本發明的藥物組成物特別對膽道癌等具有IDH突變的腫瘤的處理而言較佳。 膽道癌較佳為膽管癌，更佳為肝外膽管癌或肝內膽管癌。
（異檸檬酸脫氫酶突變） 作為本發明中的異檸檬酸脫氫酶突變（IDH突變），例如可列舉：IDH1的第132個精胺酸（以下表述為R132）的突變、G97的突變、R100的突變、H133的突變、A134的突變，但並不限制於該些。另外，作為R132的突變，例如可列舉：向組胺酸的取代（R132H）、向半胱胺酸的取代（R132C）、向白胺酸的取代（R132L）、向絲胺酸的取代（R132S）、向甘胺酸的取代（R132G）、向纈胺酸的取代（R132V），但並不限制於該些。 本發明藥物組成物對具有IDH突變為選自IDH1突變或IDH2突變中的至少一種基因突變的腫瘤的處理而言較佳，對具有IDH1突變的腫瘤的處理而言更佳。對具有IDH1突變為第132個胺基酸的突變、即第132個精胺酸的突變、且為自第132個精胺酸向半胱胺酸的取代（R132C）、向絲胺酸的取代（R132S）、向甘胺酸的取代（R132G）或向白胺酸的取代（R132L）的突變的腫瘤的處理而言較佳，對具有向半胱胺酸（R132C）或絲胺酸（R132S）的取代的突變的腫瘤的處理而言更佳。
本發明提供一種方法，其為對具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤患者投予抗腫瘤劑的方法，並且抗腫瘤劑包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥。
本發明提供一種具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的預防或治療方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的有效投予量。
本發明提供一種方法，其為用以將1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥用於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理的方法，並且包括對需要此種處理的對象（包含人在內的哺乳動物）投予治療有效用量的步驟。
作為對象，可為投予了吉西他濱（gemcitabine）作為前治療的患者。 作為對象，可為投予了吉西他濱作為前治療的患者且並未確認到部分緩解（Partial Response）以上的效果的患者。 作為對象，可為實施了包含吉西他濱在內的併用化學療法作為前治療的患者。 作為對象，可為實施了包含吉西他濱在內的併用化學療法作為前治療的患者且並未確認到部分緩解（Partial Response）以上的效果的患者。 作為對象，可為實施了其他化學療法的患者。 作為對象，可為其他化學療法中並未預見改善的患者。 根據本發明，即便對所述般的先前並未預見治療效果的患者亦可獲得改善效果。
本發明提供一種用於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的抗腫瘤劑，其包括1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥。
本發明提供一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的用途，其用以製造具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理用藥物組成物。
本發明提供一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，其用以於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理中使用。 [實施例]
以下，利用實施例對本發明更詳細地進行說明，但本發明並不受到該些實施例的限制。
實施例1 ＜化合物A的甲磺酸鹽的製備＞ 依照國際公開第2013/146833號手冊中記載的方法（參照段落0487～段落0492中記載的實施例22）合成1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶（以下，亦稱為化合物A）的甲磺酸鹽，並於以下的試驗中使用。 ＜液狀藥物組成物的製備＞ 將化合物A的甲磺酸鹽溶解於適量的注射用水中，使用1 mol/L氫氧化鈉水溶液調整pH值。以化合物A的濃度成為20 mg/mL的方式添加適量的注射用水並進行混合。 另外，以成為1.5質量%的濃度的方式添加丙三醇（默克（Merck）公司製造，分子量92）。該液狀藥物製劑的pH值為2.9。使用薄膜過濾器（0.22 μm）對該液體進行過濾，獲得液狀藥物製劑。 將該液狀藥物製劑於以下的治療中使用。再者，治療是於美國德克薩斯（Texas）州立大學MD安德森癌症中心（以下，MDACC（MD Anderson Cancer Center））及位於美國科羅拉多（Colorado）州丹佛（Denver）市的薩拉·坎農研究所（以下，SCRI（Sarah Cannon Research Institute））中進行。
＜投予及治療效果的判定＞ 對膽管癌患者，重覆第1週至第3週每週1次、利用靜脈注射投予化合物A且第4週並不投藥的投藥循環。具體而言，將28天作為1個循環，於第1天、第8天及第15天投予化合物A，並重覆包含該28天的循環。化合物A的每1次投予的投予量設為40 mg/m2
～90 mg/m2
。
治療的效果是以如下基準判定。 藉由利用MRI（核磁共振圖像法；magnetic resonance imaging）的圖像診斷對評價對象進行確認，並以如下基準進行判定。 CR（Complete Response（完全緩解））：腫瘤完全消失的狀態 PR（Partial Response）：腫瘤大小的和減少30%以上的狀態 SD（Stable Disease（疾病穩定））：腫瘤的大小並未變化的狀態 PD（Progressive Disease（疾病進展））：腫瘤大小的和增加20%以上且絕對值亦增加5 mm以上的狀態、或出現新病變的狀態
（膽管癌患者1） 關於以每1次投予為40 mg/m2
投予了化合物A的1名膽管癌（肝內膽管癌）患者，於4個循環（16週）後確認到31%的腫瘤縮小效果（圖1）。另外，即便於將1次投予量增量為60 mg/m2
及90 mg/m2
的情況下，亦確認到PR。 該患者接受過吉西他濱及順鉑（cisplatin）的併用化學療法作為前治療，但前治療的結果為PD。另外，具有IDH1突變（R132S）。將患者的年齡、性別、治療設施、1次的投予量、治療史、本發明的治療效果等示於表1中。以下，相同。
（膽管癌患者2） 關於以每1次投予為60 mg/m2
投予了化合物A的1名膽管癌（肝內膽管癌）患者，於2個循環後確認到31%的腫瘤縮小效果，於4個循環後確認到41%的腫瘤縮小效果（圖2）。該患者接受過吉西他濱及順鉑的併用化學療法、以及吉西他濱及卡培他濱（capecitabine）的併用化學療法作為前治療。前治療的結果為SD。另外，具有IDH1突變（R132C）。詳細情況示於表1中。
（膽管癌患者1～3） 將膽管癌患者1～3的年齡、性別、治療設施、1次的投予量、前治療（治療史）、ECOG、本發明的治療效果等示於表1中。
[表1]
所述表中，ECOG是指美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group），Gem-Cis是指吉西他濱及順鉑的併用化學療法，Gem-Capecitabine是指吉西他濱及卡培他濱的併用化學療法。另外，膽管癌患者1～2實施有多次前治療（治療史），因此亦將該些加以記載。膽管癌患者1的ECOG為0，膽管癌患者2～3的ECOG為1。
為表示包含膽管癌患者在內的臨床試驗中投予了化合物A的38名患者的血漿濃度的Cmax值的圖表（圖3）。另外，臨床試驗中，2人以上的患者中最通常的藥物關聯AE發現有發熱、噁心、發冷、瘙癢、斑疹、皮膚乾燥、皮膚剝離、及疲勞。
另外，本發明的有用性亦可藉由以下記載的體外（in vitro）試驗進行確認。
實施例2 （使用膽管癌細胞株HuCCT-1細胞的體外（in vitro）藥效試驗） 對pIRES puro 3 vector組入IDH1突變基因（例如，IDH1R132C），製作IDH1突變基因的高表現載體（expression vector）。關於該表現載體，對作為膽管癌細胞株的HuCCT-1細胞進行基因導入，製作IDH1突變高表現細胞株。作為對照，製作僅對並未加入基因的pIRES puro 3 vector進行基因導入而成的細胞株（對照（control）細胞株）。向對照細胞株及IDH1突變高表現細胞株添加化合物A，進行藥效試驗。 結果，可確認到化合物A對於具有IDH突變基因的細胞的藥效。
除了所述膽管癌細胞株以外，大腸癌、膀胱癌、軟骨肉瘤及急性骨髓性白血病等細胞株中亦同樣地進行實驗，可確認到同樣的藥效。 [產業上的可利用性]
本發明的藥物組成物作為對具有IDH突變的腫瘤示出治療效果的藥物組成物而有用。
無
圖1表示針對具有IDH突變的膽管癌患者1的圖像診斷的結果。 圖2表示針對具有IDH突變的膽管癌患者2的圖像診斷的結果。 圖3是表示臨床試驗中投予了化合物A的患者的血漿濃度的Cmax值的圖表。
Claims (13)
- 一種藥物組成物，包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，且 用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤。
- 如申請專利範圍第1項所述的藥物組成物，其中所述異檸檬酸脫氫酶突變為選自異檸檬酸脫氫酶1突變及異檸檬酸脫氫酶2突變中的至少一種基因突變。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述的藥物組成物，其中將於所述腫瘤中具有異檸檬酸脫氫酶1突變的患者作為對象而使用。
- 如申請專利範圍第3項所述的藥物組成物，其中所述異檸檬酸脫氫酶1突變為第132個胺基酸的突變。
- 如申請專利範圍第4項所述的藥物組成物，其中所述異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向組胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、甘胺酸、白胺酸、纈胺酸或麩醯胺酸的取代。
- 如申請專利範圍第4項或第5項所述的藥物組成物，其中所述異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向半胱胺酸、絲胺酸、甘胺酸或白胺酸的取代。
- 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述的藥物組成物，其中所述異檸檬酸脫氫酶1突變為自第132個精胺酸向半胱胺酸或絲胺酸的取代。
- 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的藥物組成物，其中所述腫瘤為腦腫瘤、神經膠質瘤、急性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性腫瘤、末梢性T細胞性淋巴瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、胸腺瘤、肝癌、膽道癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、原始神經外胚層腫瘤、B成淋巴細胞性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、大腸癌、膀胱癌或甲狀腺癌。
- 如申請專利範圍第8項所述的藥物組成物，其中所述腫瘤為膽道癌。
- 一種用於具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的抗腫瘤劑，其包含1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥。
- 一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的用途，其用以製造具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理用藥物組成物。
- 一種1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥，其用以處理具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤。
- 一種具有異檸檬酸脫氫酶突變的腫瘤的處理方法，其包括向對象投予1-(2-脫氧-2-氟-4-硫代-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、或其鹽、或者其前驅藥的有效量。
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