WO2004106280A1

WO2004106280A1 - ＣａＳＲアンタゴニスト

Info

Publication number: WO2004106280A1
Application number: PCT/JP2004/007758
Authority: WO
Inventors: Yuko Shinagawa; Teruhiko Inoue; Toshihiro Kiguchi; Taku Ikenogami; Naoki Ogawa; Takashi Nakagawa; Masanori Shindo; Yuki Soejima
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2004-12-09
Anticipated expiration: 2005-11-28
Also published as: JPWO2004106280A1; EP1630157A1; US7285572B2; CA2527203A1; CA2527203C; US20060135572A1; EP1630157A4

Description

明細書

C a SRアン夕ゴニスト

技術分野

本発明は、カルシウム感知受容体（calcium- sensing receptor： C a SR 以下、単にカルシウム受容体という。）拮抗作用を有する化合物、それら化合物を含有してなる医薬組成物、特にカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。

背景技術

カルシウム受容体は細胞外の C a ²⁺濃度を感知して細胞内の C a ²⁺を上昇させ、それによつて C a²⁺代謝調節及び骨代謝調節に係る副甲状腺ホルモン (parathyroid hormone： PTH)の産生を抑制する働きをする。

正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約 9〜10mg/l 00ml (約 2. 5mM) に維持されており、これを生体のカルシウムホメォス夕シス (calcium homeostasis) と呼ぶ。この値が 50 %以下に低下すると、テ夕二一 (強直）を起こし、逆に 50%上昇すると意識の混濁を起こし、いずれの場合も生命を脅かす状態となる。このカルシウムホメォス夕シスの維持には、十二指腸が Ca²⁺の取込み器官として、骨が Ca²⁺の貯蔵器官として、また腎臓が Ca²⁺の排泄器官としてそれぞれ役割を担っている。さらに、そのような Ca²⁺動態の制御は、「カルシウム調節ホルモン」と総称される種々のホルモンにより行われている。代表的ホルモンには、活性型ビタミン D [1α, 25 (OH) ₂D₃]、 P TH、カルシトニン、副甲状腺ホルモン関連蛋白（Parathyroid Hormone- Related Protein： PTH-related Protein： PTHr P) などが挙げられる。

骨は、生体の支持組織として、及び運動器官としての役割のみならず、その構成成分である C a²⁺の貯蔵器官としての重要な役割を担っている。そのような機能を果たすために、骨組織は、一生涯の間、その形成（骨形成）と吸収（骨吸収）を繰り返している。骨形成は、間葉系細胞由来の骨芽細胞が主な役割を担つており、また骨吸収は、造血系細胞由来の破骨細胞が主な役割を担っている。骨形成のメカニズムは、骨形成表面に存在する骨芽細胞が産生する骨有機質（I型コラーゲンなどの骨基質蛋白）による類骨の形成とそれに引き続く石灰化を経るメカニズムである。一方、骨吸収のメカニズムは、破骨細胞が骨表面に付着し、プロテアーゼ酸分泌及びイオン輸送を介して細胞内に C a²⁺を吸収し、吸収した Ca²⁺を骨髄側に排出することにより、血中に Ca²⁺を送り出すメカニズムである。破骨細胞により吸収された骨の欠損部は、骨芽細胞による骨形成により修復される。このような一連の現象は、骨のリモデリングと呼ばれ、リモデリングにより、古い骨が新しい骨に置換され、骨全体の強度が維持されるとともに、カルシゥムホメォス夕シスが維持されている。

PTHは、カルシウムホメォスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンである。血中 Ca²⁺濃度が低下すると副甲状腺から P THの分泌が直ちに促進され、骨においては骨芽細胞に作用して（骨芽細胞による破骨細胞の活性化、骨有機質分解酵素の産生など）破骨細胞性骨吸収を促進し、骨から血中へ Ca²⁺を動員する。また、 PTHは、腎臓においては、遠位尿細管での Ca²⁺の再吸収を促進するとともに、近位尿細管では 25 (OH) ビタミン D₃の 1α位を水酸化することで、腸管からの Ca²⁺吸収を促進する機能を有する活性型ビタミン D₃ [1 α, 25 (OH) ₂D₃3 の産生を促す。またリンの腎臓での再吸収を抑制する。以上のように、 P THは直接又は間接的に血中 Ca²⁺濃度を上昇させる働きを有する。

一方、血中 Ca²⁺濃度が上昇すると、カルシウム受容体がそれを感知し、副甲状腺からの P THの分泌を直ちに抑制して、血中へ供給される C a²⁺量を減少させる（ブラウン E. M. (Brown, E.M.) 著、「ホメォスタティックメカニズムズレギュレイティングェクストラセルラ一アンドイントラセルラ一カルシウムメ夕ボリズムインザパラサイロイズ（ Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids) 」、 (米国) 、ラヴェン -プレス (Raven press) 、 19 94年、 p.19参照）。 PTHの分泌はまた、活性型ビタミン D [1α, 25 (OH) ₂D₃] によっても抑制される。

P T Hは C a²⁺代謝調節及び骨代謝調節で重要な役割を担うホルモンであることから、骨粗鬆症治療に応用する試みが検討されている。 1982年に Tamらは甲状腺/副甲状腺摘出ラットにゥシ PTH( 1—84)を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することを見出した（「ェンドクリノロジ一（Endocrinology) 」、第 110号、 1982年、 p. 506 - 512参照）。更に、 Uzawa らは P T Hの持続投与と間歇投与の作用を若齢ラット長管骨骨端部と骨幹端部海綿骨で比較した。その結果、 PTHを持続投与すると軟骨内骨化の影響の大きい骨幹端部海綿骨で骨端板軟骨の肥厚や線維性骨炎などの異常所見を認めながらも骨量は顕著に増加したが、その影響の小さな骨端部海綿骨では骨吸収が著しく亢進し、また皮質骨の粗鬆化を伴つて骨量が減少することを明らかにした（「ボーン（Bone) 」、第 16号、 1995年、 p. 477— 484参照）。また、 PTHを間歇投与した場合には、骨端部と骨幹端部海綿骨いずれにおいても破骨細胞の増加や皮質骨の減少を伴わずに骨量及び骨梁幅が有意に増加していた旨の報告もなされている。

さらに、 Scutt らは、ニヮトリ頭蓋冠由来骨芽細胞では、 PTHの短時間（1 0〜20分）処理は長時間（18時間）処理に比較して細胞増殖が促進することを報告している（「カルシファイドティシューイン夕一ナショナル (Calcified Tissue International) 」、第 55号、 1994年、 p. 208 - 215参照）。このことからしても、 PTHの骨芽細胞に対する作用のいくつかは一過性であり、かつ、それらの作用が極めて短時間の処理で発現するという現象は、 in vivo における PTHの持続投与と間歇投与とでは骨組織に対する作用が異なることと関連している可能性があると考えられる。

また、石津谷らは in vitroの実験系を用いて骨芽細胞の分化に対する P T H の作用を検討した結果、 P T Hの作用は処理時間に依存して異なることを明らかにしている。彼らは、まず培養したラット頭蓋冠由来骨芽細胞に PTHを持続的に作用させると、骨芽細胞の分化は強力に抑制され、 in vitroの骨形成もほぼ完全に抑制されたが、 48時間を 1サイクルとして最初の 6時間だけ PTHを作用させることを繰り返すと、骨芽細胞の分化は有意に促進され、 in vitroの骨形成が促進されたことを報告している。

また、 PTHは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有すると考えられている。 Wronski らは、卵巣摘出後 4週間で海綿骨が明らかに減少する 90日齢の S Dラヅトを用いて、卵巣摘出後 4週目から 15週間、ヒト PTH (1-34) を間歇投与した。その結果、投与開始後 5週目から 10週目まで骨形成の宂進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約 2倍まで増加することを示した（「ェンドクリノ口ジ一（Endocrinology) 、第 132号、 1993年、 p. 823— 831参照」。また、彼らは、この実験でエストロゲンやビスホスホネ一トは卵巣摘出による骨量減少を防止したが、 P T Hのような骨量増加は認められないことを報告している。また彼らは、この実験系の皮質骨を詳細に解析し、ヒト PT H (1-34) 間歇投与により骨膜側及び骨内膜側に骨形成促進像と骨量増加が認められたことから、 P T Hによる海綿骨の増加は皮質骨の減少を伴つたものではないことも明らかにした（「ボーン（Bone) 」、第 15号、 1994年、 p. 51-58参照）。

さらに、 Mosekilde らは、ヒト PTH (1-34) 又はヒト PTH (1-8 4 ) の間歇投与により、ラット椎体骨の海綿骨（「エンドクリノロジ一 (Endocrinology) 」、第 129号、 1991年、 p. 421 -428参照）や皮質骨（「ジャーナルォブボーンアンドミネラルリサーチ（Journal of Bone and Mineral Research) 」、第 8号、 1993年、 p. 1097 - 11 01参照）では骨量の増加だけでなく、骨質の指標となる圧縮強度や曲げ強度も用量依存的に増加することを報告している。このように PTHは実験動物では明らかな骨量増加作用を示すが、実際に臨床応用する際に想定される制約条件についても種々の検討が行われている。溝口は、骨粗鬆症の成因の一つと考えられている血中 PTHが有意に上昇している状態でも PTH間歇投与による薬理作用が見られるか否かを検討し、通常通り骨量増加が起こることを認めている（「日骨形態誌」、第 5卷、 1995年、 p. 33— 39参照）。また、高尾らは、 PT Hの投与間隔について検討し、正常ラットにおいて 12週間、週 1回の投与でも骨吸収の亢進を殆ど伴わず、用量依存的に骨量が増加することを報告し（「日骨代謝誌」、第 12巻（Suppl.)、 1994年、 p. S 343参照）、臨床的に有用な低頻回投与が有効である可能性を示唆した。以上の成績は、 PTHは閉経後骨粗鬆症あるいは卵巣摘出後骨粗鬆症の治療に対し、骨量増加とともに骨折率も低下させ得る、強力かつ有望な治療薬となる可能性を示唆している。

これらの結果から、 PTHを間歇投与することによって骨粗鬆症の治療が可能であることは明らかである。しかし、 PTHの場合は投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題も残っている。一方、血中の PTH濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤は、上記 P T Hや、従来のカルシトニンとは異なる新たな作用機序による骨粗鬆症治療薬として大いに期待される。

ところで、カルシウム受容体は P T H分泌調節に必須の分子としてクローニングされた、細胞膜を 7回貫通する G蛋白質共役型受容体である。ヒトカルシウム受容体は 1078個のアミノ酸からなり、ゥシカルシウム受容体と 93 %のアミノ酸相同性を示している。ヒトカルシウム受容体は 612個のアミノ酸からなる大きな N端細胞外領域と、 250個のアミノ酸からなる細胞膜貫通領域、及び 2 16個のアミノ酸からなる C端細胞内領域から構成されている。

カルシウム受容体は副甲状腺に加え、腎臓、甲状腺 C細胞、脳などにも発現が認められ、骨においても骨髄細胞での発現が確認されている。

カルシウム受容体は Ca²⁺などのリガンドと結合すると、 G蛋白と共役してホスホリパーゼ Cを活性化し、イノシトール 3リン酸の産生、細胞内 Ca²⁺濃度の上昇をもたらし、その結果、 P THの分泌が抑制される（「ネィチヤ一 (Nature)」、第 366号、 1993年、 p. 575 - 580参照）。上記の通り、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞における P T H分泌の抑制を解除し、 P T H分泌を促進させる。また、この時拮抗作用が PTHの血中濃度を非持続的、間歇的に上昇させ得るものであるならば、その拮抗剤には P T Hを間歇投与した場合と同じ効果が期待でき、骨粗鬆症の治療に極めて有効な薬剤が得られるものと考えられる。

一方、シトクロム（cyt ochrome P450、以下、 P 450 ) はプ口トヘムを含有する分子量 5万前後のタンパク質であり、その生理機能は多岐にわたる。例えば、薬物代謝において様々な反応を触媒する酵素としての機能を有する。 P450 (CYP) のフアミリーに属する C YP 2 D 6は、ヒト薬物代謝酵素で重要なものであり、多くの化合物の代謝に関わっている。 CYP2D6の代謝機能を阻害するような薬物を投与した場合、その薬物は体内に蓄積されることとなり、薬物の影響が強く出てしまうことがある。従って、薬物としては、 C YP2D6の代謝機能阻害活性の弱い化合物が望ましい。

C a SR拮抗薬として有用な化合物は、これまでにも種々報告されてい.る。具体的には、例えば、下記一般式

〔Aはァリール等、 Dは C又は N、 X 及び X₅は水素、シァノ等、 X₂、 X₃及び X₄は水素、ハロゲン、 Ci— ₄アルキル等である。〕

で表される化合物（国際公開第 02/38106号パンフレヅト参照）。

また、下記一般式

〔Aはァリール等、 Dは C又は N、 X_t及び X₅は水素、シァノ等、 X₂は水素等、 X₃及び X₄は水素、 CMアルキル等である。〕

で表される化合物（国際公開第 02/34204号パンフレット参照）、

また、下記一般式

〔Aは C又は N、 Dは C又は N、 Xはシァノ、ニトロ等、 Yは塩素、フッ素等、 A rはフエニル、ナフチル等である。〕

で表される化合物（国際公開第 02/076 73号パンフレツト参照）、

また、下記一般式

〔Xはシァノ、ニトロ等、 Yは塩素、フッ素等、 Arはフエニル、ナフチル等である。〕

で表される化合物（特表 2002-536330号公報、国際公開第 00/45 816号パンフレット、ヨーロッパ出願公開 1148876号および米国特許 6 417215号参照）、

また、下記一般式

〔Xi、 X₂、 X₃、 X₄および X₅は、 H、ハロゲンなど、は、共有結合、無置換など、 Y₂は、無置換、 C_1-4アルキルなど、 Y₃は、共有結合、 0など、 R₃および R₄は、独立にメチル、ェチルなど、 R₅は、ァリ一ル、縮合ァリールなど、 R₇は、 H、 OHなど、 R₈は、 H、 C_1-4アルキルなど、 Aおよび Bは、.独立に結合、 CH₂など、 Gは、共有結合、 CHR_B (R₆は、 Hなど）などである。〕で表される化合物（特表 2002-5 10671号公報、国際公開第 99/5 1 569号パンフレツト、ヨーロッパ出願公開 1070048号および米国特許 6 395919号参照）が記載されている。

また、 CaSR拮抗薬として、下記一般式

〔xは、下式 w x₄

(la)

(式中、 XL、 X₂、 X₃及び X₄は独立に、 CN、 N0₂など、 Wは、 SOsRtなど、 R₂は H、 C_1-4アルキルなど）など、は、共有結合、無置換など、 Y₂は、無置換、 C ₄アルキルなど、 Y₃は、共有結合、 0など、 R₃および R₄は、独立にメチル、ェチルなど、 R₅は、ヘテロァリール、縮合へテロァリールなど、 R₇ は、 H、 OHなど、 R₈は、 H、 CHアルキルなど、 Aおよび Bは、独立に結合、 CH₂など、 Gは、共有結合、 CHR₆ (R₆は、 Hなど）などである。〕

で表される化合物（特表 2 0 0 2 - 5 1 0 6 3 6号公報、国際公開第 9 9/5 1 24 1号パンフレット、ヨーロッパ出願公開 1 0 6 9 9 0 1号および米国出願公開 200205 2 509号参照）、

また、 C a SR拮抗薬として下記一般式

〔式中、は共有結合、無置換など、 Y₂は無置換、 CHアルキルなど、 Zは共有結合、 0など、 R₃及び R₄は独立に、メチル又はェチルなど、 R₅はフエニル、ナフチルなど、 Gは共有結合又は C— R₆ (ここで R₆は H、 OHなど）、 R₇は H、 OHなど、 R₈は H又は C_1-4アルキルなど、 A— B部位は CH₂CH₂、共有結合など

Xは下式

(式中、 Wは 11 S0₂Ri (ここで Riは水素、 CHアルキルなど）など、 Xi、 X₂s X₃及び X₄は独立に、 CN、 N0₂など、 R₂は水素、 CMアルキルなど）などである〕で表される化合物（特表 2001-523223号公報、国際公開第 98/45255号パンフレット、ヨーロッパ出願公開 973730号および米国特許 6294531号参照）、

また、 C a SR拮抗薬として下記一般式

CRiはァリール等、 R₂は水酸基等、 R₃及び R₄は低級アルキル等、 R₅は置換ナフチル、置換フエニル等、はアルキレン等、 Y₂はアルキレン、 Υ₃はアルキレン、 Ζは酸素等である。〕

で表される化合物（特表 2001 - 501584号公報、国際公開第 97/37 967号パンフレット、ヨーロッパ出願公開 901459号および米国特許 60 22894号参照）、

また、下記一般式

〔Xはニトロ等、 Υは水素等、 Qは C_1-4アルキル等、 Arはフエニル、ナフチル等、 mは 0〜2、 nは 1〜3である。〕

で表される化合物（特表 2002-522499号公報、国際公開第 00/09 132号パンフレツトおよびヨーロッパ出願公開 1112073号参照）、

また、下記一般式

〔Xはシァノ等、 Yは塩素等、 Qは水素等、 Wは酸素等、 Dは水素等、 nは 2〜 4である。〕

で表される化合物（特表 2002-522532号公報、国際公開第 00/09 491号パンフレツトおよびョ一ロヅパ出願公開 1104411号参照）が記載されている。

Maxine Go en らは、 C a S R拮抗作用を有する N P S— 2143と呼ばれる化合物

NPS-2143

を OVXラットに経口投与して、その血中濃度や骨密度を測定することによって、該 NPS— 2143の骨形成に対する影響を試験し、その結果を報告している ( 「ザジャーナルォブクリニカルインぺスティゲイシヨン（The

Journal of Clinical Investigation) 」、第 105 、 2000年、 p. I D 95 - 1604参照）。

それによれば、 NPS— 2143は PTHの放出を有意に促進するものの、 in vitroでは骨芽細胞と破骨細胞に対して何ら直接的な効果を有しておらず、結果的には骨減少もなければ骨増加もなかったとのことである。その原因の一つとして、 NPS— 2143の血中半減期が長すぎることが指摘されている。即ち、 0 VXラヅトにラット PTH (1-34) を 5 g/kgの用量で投与した場合は、血中 PTH濃度は 30分後には約 175pg/mlのピークとなり、 2時間後には再び元の状態に戻るのに対して、 NPS— 2143を 100 mo の用量で投与した場合は、血中 PTH濃度は 30分後に約 115pg/mlとなつた後にもさらに P T H濃度は上昇し続け、 4時間後においてさえその濃度は約 1 40 p g/mlであった（「ザジャーナルォプクリニカルインべスティゲイシヨン（The Journal of Clinical Investigation) 」、第 105号、 20 00年、 p. 1595— 1604、第 1598頁、第 3図参照）。

またこの時、 NP S— 2143自体の血中濃度は、投与 8時間後でも 100 n g/ml以上に上昇したままであって、 10 ng/ml以下となって検出できなくなるのは 24時間後であった。

上記 Maxine Gowen らの文献は、血中半減期があまりに長いカルシウム受容体拮抗剤は、あたかも PTHを持続的に投与した場合と同様の結果をもたらし、決して骨量増加を期待できないことを示すものである。このように従来の大半の力ルシゥム受容体拮抗剤はいずれも持続的に血中 PTH濃度を上昇させるものであつて、十分な骨形成促進作用を期待することができない。従来のカルシウム受容体拮抗剤中、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口、間歇投与可能であり、しかも血中 PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能である、下記一般式 [I]

【ェ】

CR¹は置換されてもよいァリ一ル基等、 R²は C_1-6アルキル基、 C₃_₇シクロアルキル基等、 R³は水酸基等、 R⁴は水素原子等、 R⁵及び R⁶はアルキル基等、 R⁷は置換されてもよいァリ一ル基等、 X¹は単結合、（ ₆アルキレン等、 X²は置換されてもよいアルキレン、 X³は単結合又は置換されてもよいアルキレン、 X⁴及び X⁵は一緒になつて単結合、メチレン等である。〕

で表される化合物が開示されている（国際公開第 02/14259号パンフレツト参照）。当該公報に開示されている範囲の化合物と、本発明化合物との活性を比較したところ、驚くべきことに本発明化合物がより高い活性を有し、かつ、代謝酵素 CYP 2D 6の阻害作用が低い化合物であることが分かった。

しかしながら、このような有効な化合物の報告は少なく、さらなる研究が望まれている。

本発明は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口投与可能であり、しかも血中 PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能な化合物を提供することを目的とする。また本発明は、該化合物を含有してなる、カルシゥムホメォス夕シスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬、特に骨粗鬆症治療薬として有効な、経口投与及び間歇投与可能な医薬組成物を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、下記一般式 ( 1) または（1' ) で表される化合物が優れたカルシウム受容体拮抗作用を有し、且つ経口投与可能なことを見出して、本発明を完成した。下記一般式（ 1) または（ 1，）で表される化合物は驚くべきことに血中 PTH濃度を非持続的に、間歇的に上昇させることが可能であり、優れた骨粗鬆症治療薬としての実用化が大いに期待できるものである。

後述の試験例からも明らかな通り、本発明化合物は、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有するばかりか、非持続的で、一過性の PTH分泌促進作用を有するものである。従って、本発明化合物を投与することによって、 PTHを間歇投与した場合と同様の効果が得られ、骨粗鬆症の治療に極めて有効でると考えられる。しかも、本発明化合物は後記の試験例に示す通り、 CYP 2D 6の代謝機能阻害活性が弱く、医薬品として望ましいといえる。本発明の PTH分泌促進作用は、従来知られている化合物に比べ低用量から認められる。また、本発明化合物は、経口吸収性や溶解性が改善されており、副作用が弱いことも明らかである。本発明は、下記一般式（1) または（1' ) で示される化合物、該化合物を有効成分とするカルシウム受容体拮抗薬並びに骨粗鬆症治療薬に関する。より詳しくは、下記 [1]乃至 [12] に示す通りである。

[1] 下記式（1) で示される化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：

環 Aは、 CU ₆シクロアルキル基、

を 75し、

は、 — 6アルキル基または R^A0— C ( = 0) —X— (0) n- [ここで、 R^Aは水素原子、 C^ ₆アルキル基または R^B0— C ( = 0) 0— アルキレンー（ここで、 R^Bは ( ぃ ₆アルキル基または C_{3 6}シクロアルキル基を表

す。）を表し、 Xは C ₆アルキレン基、 C₂_₄アルケニレン基、 C₂_₄アルキ二レン基、

(ここで、 mは 0乃至 6の整数を表す。）または

を表し、 nは 0または 1を表す。] を示し、

R²は、ヒドロキシー Ci-eアルキル基、カルボキシーアルキル基、 C₁ _₆アルコキシ一カルボ二ルー Cい ₆アルキル基、力ルバモイルー C ₆アルキル基、 — 7ァシルアミノー Ci-sアルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、ォキサ口基、アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸基、 R^A0 -C ( = 0) — （R^Aは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する 5乃至 6員のへテロ環残基（該ヘテロ環残基はォキソ基で置換されていてもよい）を示し、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、ハロ C i— eアルキル基またはハロ Cい ₆アルコキシ基を示し、

は、 Ci-eアルキル基または C₃_₆シクロアルキル基を示し、

は、水素原子または： R^c (ここで、 R^cはカルボキシル基で置換されてもよいァシル基を表す。）を示す、

R R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、 C i-eアルキル基、 C₂— ₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ — 6アルキル基、 C i— ₆アルコキシ基、ハロ C i-eアルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接する R ⁷と; R ⁸が一緒になつて、一CH = CH— CH = CH—を形成し、

但し、（ 1) 環 Aが式（a) の基であり、かつ R¹が — 6アルキル基であるとき、 R⁶は R^cであり、

(2) 環 Aが式（b) の基であり、かつ R²がカルボキシル基または C i— ₆アルコキシ—カルボニル基であるとき、 R⁷は C₂_₄アルケニル基であり、 (3) 環 Aが式（b) の基であり、かつ R²がヒドロキシカルバモイル基であるとき、 R³は水素原子であり、あるいは

(4) 璟 Aが式（a) の基であり、 R¹が R^A0— C ( = 0) -X- (0) n- であり、かつ Xが

のとき、 nは 0である。

[2] 環 Aが、

(a) であり、

R¹が、（ ₆アルキル基または R^A0— C ( = 0) -X- (0) n— [ここで、 R^Aが水素原子であり、 Xは ( ₆アルキレン基、 C₂_₄アルケニレン基、 . C₂— ₄ アルキニレン基、

(ここで、 mは 0乃至 6の整数である。）または

であり、 nは 0である。] であり、

R ⁵が、 C i ₆アルキル基または C _{3 6}シクロアルキル基であり、

R⁶は、水素原子であり、

R R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、 — 6アルキル基、 C _{2 4}アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ Ci ₆アルキル基、 Ci ₆アルコキシ基、ハロ C ₆アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接する R⁷と R⁸が一緒になつて、一 CH=CH— CH = CH—を形成する、上記 [1]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

[3] 環 Aが、

）

であり、

R²は、ヒドロキシアルキル基、カルボキシー Ci— ₆アルキル基、 C_x _ ₆アルコキシ—カルボニル— C _ ₆アルキル基、力ルバモイルー C i _ ₆アルキル基、（^ -7ァシルァミノ— Ci— ₆アルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基であり、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、 — 6アルキル基、。い ₆アルコキシ基、ハロ C i— 6アルキル基またはハロ Cい ₆アルコキシ基であり、

R ⁵は、 C i _ ₆アルキル基または C ₃ _ 6シクロアルキル基であり、

R⁶は、水素原子であり、

R⁷、 R⁸およびは、同一又は異なって、それそれ水素原子、 — ₆アルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ（ぃ ₆アルキル基、 — 6アルコキシ基、ハロ（^_₆アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接する R⁷と R⁸がー緖になって、 — CH = CH— CH = CH—を形成する、上記 [1]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。

[4] 以下の構造式からなる群から選択される、上記 [1]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩： 8Ϊ

SLL00/ 00Zdt/LDd 08 0謂 OAV 6T

SLL00/P00Zdr/13d 08Ζ901/1700Ζ OAV

SLL00/ 00ZdT/13d 08Ζ90Ϊ請 OAV

SLL00/ 00ZdT/13d 08Ζ90Ϊ請 OAV τι

S--00/^00Zdf/X3d 08J90l/t00Z Ο/Ά

SLL00/ 00ZdT/13d 08Ζ90Ϊ請 OAV

[5] 下記式（ 1 ' ) で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：

璟 Aは、〇_3-6シクロアルキル基、

を ττ;し、

R¹は、（ ₆アルキル基または R^A0— C ( = 0) —X— (0) n- [ここで、 R^Aは水素原子、 C_1-6アルキル基または R^B0— C ( = 0) 0— C アルキレン— (ここで、： R^Bは C_1-6アルキル基または C_3-6シクロアルキル基を表す。）を表し、 Xはアルキレン基、 C_2-4アルケニレン基、 C₂ アルキニレン基、または

(ここで、 mは 0乃至 6の整数を表す。 ) を表し、 nは 0または 1を表す。 ] を示し、

R²は、ヒドロキシ— C_1-6アルキル基、カルボキシー C_1-6アルキル基、 C_1-6ァルコキシーカルボニル _〇_1-6アルキル基、力ルバモイルー C_1-6アルキル基、ァシルァミノ _ C_1-6アルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、 C_1-6アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基、 R^A0— C ( = 0 ) — （R^Aは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する 5乃至 6員のへテロ環残基（該へテロ環残基はォキソ基で置換されていてもよい）を示し、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、 C_1-6アルキル基またはアルコキシ基を示し、

R⁵は、 C_1-6アルキル基または C_3-6シクロアルキル基を示し、

は、水素原子または R^c (ここで、 R^cはカルボキシル基で置換されてもよい C_1-7ァシル基を表す。）を示す、

R⁷、 R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、 C_1-6アルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ C _1-6アルキル基、 C _1-6アルコキシ基、ハロ C_1-6アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接する R⁷ と H⁸が一緒になつて、一 C H = C H— C H = C H—を形成し、

但し、（ 1 ) 環 Aが式（a ) の基であり、かつ R¹が C_1-6アルキル基であるとき、 R⁶は: R^eであり、

( 2 ) 環 Aが式（b ) の基であり、かつ R²がカルボキシル基またはアルコキシーカルボ二ル基を表すとき、 R⁷は C₂_₄アルケニル基であり、

( 3 ) 環 Aが式（b ) の基であり、かつ: R²がヒドロキシカルバモイル基であるとき、 R³は水素原子であり、あるいは (4)環 Aが式（a) の基であり、 R¹が R^A0— C ( = 0) -X- (0) n あり、かつが

のとき、 nは 0である。

[6] 上記 [1]乃至 [5]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。

[7] 薬学的に許容される担体と、有効成分として上記 [1]乃至 [5]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。

[8] 薬学的に許容される担体と、有効成分として上記 [1]乃至 [5]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる骨粗鬆症治療薬。

[ 9 ] 他の骨粗鬆症治療薬との併用のための上記 [ 8 ] 記載の骨粗鬆症治療薬。

[10] 他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビタミン D製剤、ビタミン K 製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアン夕ゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネ一ト製剤およびイブリフラボン製剤からなる群より選ばれる、上記 [9]記載の骨粗鬆症治療薬。

[11] 骨粗鬆症患者に有効量の上記 [ 1 ] 乃至 [ 5 ] 記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。

[12] 薬学的に許容される担体と、有効成分として上記 [1]乃至 [5]記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなるカルシウム受容体拮抗薬。

発明を実施するための最良の形態

本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。

「（^-6アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6個、好ましくは 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソぺンチル基、 t e r t—ペンチル基又はへキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基及び t e r t—プチル基から選ばれる C_1-4アルキル基である。としては、メチル基が好ましい。 R₃、 R₄としてはメチル基又はェチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。 R₅ としては、メチル基が好ましい。 R₆、 R_Vs R₈としてはメチル基が好ましい。 R_Bとしてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基又はプチル基が好ましく、メチル基又はェチル基が特に好ましい。

「ハロ C_1-6アルキル基」とは、前記「（^-6アルキル基」に 1又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロ C _1-6アルキル基」.としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、クロ口メチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジプロモメチル基、トリブロモメチル基、ョ一ドメチル基、ジョ一ドメチル基、トリヨ一ドメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2， 2 —トリフルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2—ジクロロェチル基、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチル基、 2—プロモェチル基、 2 , 2—ジブロモェチル基、 2 , 2 , 2—トリブロモェチル基、 3—クロ口プロピル基又は 4一クロ口プチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメチル基又は 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル基のハロ C_1-2アルキル基であり、特に好ましくはトリフルォロメチル基である。

「ヒドロキシ— アルキル基」とは、前記「C_1-6アルキル基」に水酸基が置換したヒドロキシアルキル基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ヒドロキシ— C _1-6アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、

1—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基、 1—ヒドロキシプチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4ーヒドロキシプチル基、 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1 , 1—ジメチルェチル基、 5—ヒドロキシペンチル基又は 6—ヒドロキシへキシル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基及び 4ーヒドロキシプチル基から選ばれるヒドロキシ— C _1-4アルキル基である。

「C _1-6アルコキシ基」とは、炭素数 1乃至 6個、好ましくは 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又は t e r t—ブトキシ基から選ばれる C Hアルコキシ基である。

「ハロ C^— ₆アルコキシ基」とは、前記「C ₆アルコキシ基」に 1又はそれ以上のハロゲン原子が置換したハロアルコキシ基を表し、その置換位置は化学的に許容されるならば、特に限定されるものではない。「ハロ C ₆アルコキシ基」としては、例えばフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリプロモメトキシ基、ョ一ドメトキシ基、ジョ一ドメトキシ基、トリヨ一ドメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2，

2—ジフルォロエトキシ基、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2 , 2—ジクロ口エトキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ基、 2—プロモェトキシ基、 2， 2—ジブロモエトキシ基、 2， 2 , 2—トリブロモェトキシ基、 3—クロ口プロポキシ基又は 4—クロ口ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルォロメトキシ基又は 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ基のハ口アルコキシ基であり、特に好ましくはトリフルォロメトキシ基である。

「C H3アルコキシ一カルボニル基」とは、 C _1-6アルコキシ部が前記ァルコキシ基」であるアルコキシ一カルボ二ル基を表す。例えばメトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ィソブトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボ二ル基等が挙げられる。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ィソブトキシカルボニル基又は t e r t一ブトキシカルボニル基である。

「(^_₇ァシル基」とは、炭素数 1乃至 7個のアルカノィル基、アルケノィル基又はァロイル基を表し、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基、ェテノィル基、プロぺノィル基、プテノィル基又はペンゾィル基等が挙げられる。好ましくはホルミル基、ァセチル基、ビバロイル基又はべンゾィル基である。当該ァシル基はカルボキシル基で置換されていてもよく、例えばカルボキシァセチル基、 3—カルボキシプロピオニル基、 4—カルボキシプチリル基、 3—カルボキシプロぺノィル基等が挙げられる。

「C ₃_₆シクロアルキル基」とは、炭素数 3乃至 6個の環状アルキル基を表し、例えばシクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基又はシクロへプチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基等の C ₃_₅シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基又はシクロプチル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。

「C ₂_₄アルケニル基」とは、炭素数 2乃至 4個のアルケニル基を表し、例えばビエル基、 1 一プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、ァリル基、 1 —ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—プテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基である。

「（ ^アルキレン基」とは、炭素数 1乃至 6個、好ましくは 1乃至 4の、直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を表し、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、プチレン基、ペンチレン基、へキシレン基、

丫 ^CH3

、 /

等が挙げられる。好ましくはメチレン基、プロピレン基又はプチレン基である。

R^Aに含まれる「C_1-6アルキレン基」としては、

またはが好ましく、特に

が好ましい。

「C₂_₄ァルケ二レン基」とは、炭素数 2乃至 4個、好ましくは 2乃至 3個のアルケニレン基を表し、例えばビニレン基、 1一プロぺニレン基、 2—プロぺニレン基、 1—ブテニレン基、 2—プテニレン基、 3—ブテニレン基等が挙げられる。好ましくはビニレン基、 1—プロぺニレン、 2—プロぺニレン基であり、特にビニレン基が好ましい。

「C₂_₄アルキニレン基」とは、炭素数 2乃至 4個、好ましくは 2乃至 3個のアルキニレン基を表し、例えばェチニレン、 1一プロピニレン、 2—プロピニレン、 1—ブチニレン、 2—プチ二レン、 3—プチ二レン、 1一ペンチ二レン、 2 —ペンチ二レン、 3—ペンチ二レン、 4—ペンチ二レン、 1—へキシニレン、 2 一へキシニレン、 3—へキシニレン、 4一へキシニレン又は 5—へキシニレン等が挙げられる。好ましくはェチニレン、 1—プロピニレン、 2—プロピニレンである。

ァシルァミノ— C _1-6アルキル基」とは、前記 ₇ァシルァミノ基」が前記「c ₆アルキル基」に置換した基であり、例えば、ホルミルアミノメチル基、ァセチルァミノメチル基、プロピオニルァミノメチル基、プチリルアミノメチル基、ビバロイルァミノメチル基、ホルミルアミノエチル基、ァセチルアミノエチル基、プロピオニルアミノエチル基、プチリルアミノエチル基、ビバロイルアミノエチル基、ホルミルアミノプロピル基、ァセチルァミノプロピル基、プ口ピオニルァミノプロピル基、ブチリルァミノプロピル基、ビバロイルアミノブ口ピル基、ホルミルアミノブチル基、ァセチルアミノブチル基、プロピオニルァミノプチル基、プチリルアミノブチル基、ビバロイルァミノブチル基、ホルミルァミノペンチル基、ァセチルァミノペンチル基、プロピオニルァミノペンチル基、プチリルアミノペンチル基、ビバロイルァミノペンチル基、ホルミルァミノへキシル基、ァセチルァミノへキシル基、プロピオニルァミノへキシル基、プチリルァミノへキシル基、ビバロイルァミノへキシル基等のアルカノィルァミノ一 c_1-6 アルキル基；ペンゾィルァミノメチル基、ペンゾィルアミノエチル基、ベンゾィルァミノプロピル基、ベンゾィルアミノブチル基、ベンゾィルァミノペンチル基、ペンゾィルァミノへキシル基等のァロイルァミノ一 C _1-6アルキル基が挙げられ、中でもァセチルァミノメチル基又はァセチルァミノェチル基が好ましい。

「カルボキシ— C ₆アルキル基」とは、前記「c _1-6アルキル基」にカルボキシル基が置換した基であり、例えばカルボキシメチル基、カルボキシェチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシプチル基、カルボキシペンチル基、カルボキシへキシル基などが挙げられる。中でも、カルボキシメチル基が好ましい。

「アルコキシ一カルボ二ルーアルキル基」とは、前記「c_1-6アルコキシーカルボニル基」が前記「c ₆アルキル基」に置換した基であり、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルォキシカルボニルメチル基、へキシルォキシカルボニルメチル基などが挙げられる。好ましくはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、エトキシカルボニルェチル基などが挙げられ、特に好ましくはエトキシカルボニルメチル基である。

「力ルバモイル— c_1-6アルキル基」とは、力ルバモイル基が前記「c ₆アルキル基」に置換した基であり、例えば、力ルバモイルメチル基、力ルバモイルェチル基、力ルバモイルプロピル基、力ルバモイルブチル基、力ルバモイルペンチル基、力ルバモイルへキシル基などが挙げられる。好ましくはカルパモイルメチル基である。

「（^_₆アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基」とは、メチルスルホニルカルバモイル基、ェチルスルホニルカルバモイル基、プロピルスルホ二ルカルバモイル基、プチルスルホニルカルバモイル基、ペンチルスルホニルカルバモイル基、へキシルスルホニルカルバモイル基などが挙げられる。好ましくはメチルスルホ二ルカルバモイル基である。

アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基」とは、前記「(^_₆アルキル基」がリン酸基（— P 0₃H₂) に置換してもよい基を表し、例えば、ホスホノ基、ヒドロキシメトキシホスホリル基、エトキシヒドロキシホスホリル基、ヒドロキシプロポキシホスホリル基、ブトキシヒドロキシホス.ホリル基、ヒドロキシペンチルォキシホスホリル基、へキシルォキシヒドロキシホスホリル基、ジメトキシホスホリル基、ジエトキシホスホリル基、ジプロポキシホスホリル基、ジブトキシホスホリル基、エトキシメトキシホスホリル基、メトキシプロポキシホスホリル基、ブトキシメトキシホスホリル基などが挙げられる。中でもホスホノ基、ヒドロキシメトキシホスホリル基、エトキシヒドロキシホスホリル基が好ましく、特にホスホノ基、エトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。

「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する 5乃至 6員のへテロ環残基」とは、例えば、チェニル基、ジヒドロチェニル基、フリル基、ジヒドロリル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ィミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、チァゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、ォキサゾリル基、ォキサゾリニル基、イソォキサゾリル基、イソォキサゾリニル基、トリァゾリル基、トリアゾリニル基、チアジアゾリル基、チアジアゾ'リニル基、ォキサジァゾリル基、ォキサジァゾリニル基、ジチアゾリル基、ジチアゾリニル基、ジォキサゾリル基、ジォキサゾリニル基、テトラゾリル基等の不飽和 5員環；ピリジニル基、ビラジニル基、ピリミジニル基、ビラニル基等の不飽和 6員環；ピロリジニル基、ォキゾラニル基、ジォキゾラニル基、チオラニル基、ジチオラニル基、ビラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソォキサゾリジニル基、ィソチアゾリジニル基等の飽和 5員璟；ピペリジニル基、ォキサニル基、チアニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジォキサニル基、ジチアニル基などが挙げられる。好ましくはォキサジァゾリル基、チアジア、)リル基又はテトラゾリル基である。該へテ口環残基はォキソ基で置換されていてもよい。

本発明化合物の「塩」としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコ一ル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩又はァスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；ァスパラギン酸塩又はグル夕ミン酸塩等のアミノ酸付加塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥム又は亜鉛等との無機塩基塩；メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、トリスヒドロキシメチルァミノメタン、ジシクロへキシルァミン、エチレンジァミン、グァニジン、メグルミン又は 2—アミノエ夕ノール等との有機塩基塩；ァスパラギン、ダル夕ミン、アルギニン、ヒスチジン又はリジン等のアミノ酸との塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩は塩酸塩、ナトリウム塩、力リウム塩、カルシウム塩であり、特に塩酸塩又はナトリウム塩が好ましい。

本発明化合物は、溶媒和物を含むものであり、ここで化合物の「溶媒和物」とは、結晶やアモルファス等の固体状態又は溶液中において、本発明化合物が水、アルコール等の溶媒分子とファンデルワールス力や、静電的相互作用、水素結合、電荷移動結合、配位結合等の比較的弱い結合で結合したものを意味する。また、場合によっては、含水物や含アルコール物等の固体状態中に溶媒が取り込まれているものであってもよい。好ましい溶媒和物は水和物である。

化合物の「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物の誘導体である。本発明に係る一般式（ 1 ) または ( 1，）における R^Aで表される置換基、及び RBで表される置換基は、プロドラヅグを指向した置換基であり、 —C O R 及び又は一 0 R Bは生体内で— c 0₂ H及び/又は一 0 Hに変換される置換基である。

本発明に係る一般式（ 1 ) または（ 1，）で表される化合物は、種々の異性体、例えば光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。

本発明化合物を医薬品として用いる場合の形態としては、化合物それ自体（遊離体）、化合物の塩、化合物の溶媒和物又は化合物のプロドラッグ体があるが、好ましい形態は、遊離体、化合物の塩又は化合物の溶媒和物であり、特に好ましくは化合物の塩である。

本発明化合物を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬は、他の骨粗鬆症治療薬と併用することができる。他の骨粗鬆症治療薬としては、例えば、カルシウム剤（乳酸カルシウム（Calcium Lactate)、グルコン酸カルシウム（Calcium

Gluconate )s L—ァスパラギン酸カルシウム（Calcium Aspartate)、塩化カルシゥム (Calcium Chloride )、リン酸水素カルシウム (Calcium Hydrogen Phosphate) 等が挙げられる。 ) 、ビタミン D製剤 (アルファカルシド一ル (Alfacalcidol)、カルシトリオ一ル（Calcitriol)、マキサカルシトール (Maxacaldtol)、ファレ力ルシトリオール (Falecalcitriol)等が挙げられる。）、ビタミン K製剤（メナテトレノン (Menatetrenone)等が挙げられる。）、女性ホルモン製剤（エストラジオール (Estradiol )、エストリオール (Estriol)等が挙げられる。）、エストロゲンアン夕ゴニスト製剤（ラロキシフェン（Raloxifen) 等が挙げられる。）、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤（テリパラチド（Teriparatide)、 P T H( 1— 8 4 )等が挙げられる。）、カルシトニン製剤（エルカトニン

(Elcatonin)、サケカルシトニン（Calcitonin salmon)等が挙げられる。）、ビスホスホネ一ト製剤（アレンドロン酸ナトリゥム水和物 (Alendronate sodium hydrate )_s リセドロン酸ナトリゥム水和物 (Sodium risedronate hydrate )、ェチドロン酸ニナトリゥム（Etidronate disodium)、パミドロン酸ニナトリウム

(Pamidronate disodium)、インカドロン酸ニナ卜リゥム ( Incadronate didodium) 等が挙げられる。）、イブリフラボン製剤（イブリフラボン（Ipriflavone))、その他骨粗鬆症治療剤、例えばラネル酸ストロンチウム（Strontium Ranelate)、 WN T阻害剤、 P P ARァァゴ二スト、ォステオボンチン（Osteopontin)、ス夕チン製剤 (Statin preparation^ R AN K/R AN K L阻害剤、 S r c阻害剤、 P y k 2阻害剤、ォステオプロテジエリン（Osteoprotegerin)などが挙げられる。本発明化合物および他の骨粗鬆症治療薬を含有する骨粗鬆症治療薬は、骨粗鬆症患者に有効量投与することができる。

次に、本発明に係る一般式（ 1 ) または（ 1，）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論である。本発明化合物を構築するに際し、構築順序は適宜行い易い部位から行えばよい。また、各工程において、反応性官能基がある場合は適宜保護、脱保護を行えばよく、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。

各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。

以下、 R⁶が水素原子である場合について説明する。

<環八がへテロ環残基で置換されたビフエニルである化合物の製造方法 1 >

OA)

(式中、 L²はハロゲン原子（前記と同義）を表し、 L¹は脱離基、例えばハロゲン原子（前記と同義）又は 3—ニトロベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルェンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—プロモベンゼンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基若しくはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基等のスルホ二ルォキシ基を表し、その他の各記号はそれそれ前記と同義である。）

第 1 A工程

イソプロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノールなどあるいはこれらの混合溶媒中、化合物（ 1 A) を、一 1 0 °C乃至室温で、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤により還元することによって、化合物（2 A) が得られる。また、化合物（1A)を、（+ ) —B—クロロジイソピノカンフヱイルボラン、（S)— 5, 5 ージフエニル一 2—メチル一3, 4—プロパノー 1, 3, 2—ォキサザボロリジンーボラン—ジメチルスルフィド錯塩等の不斉還元剤を用いた還元反応や、ジクロロ [ (S) — 2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一1, 1，ービナフチル] [ (S) — 1, 1，一ビス（p—メトキシフエ二ル）一 2—イソプロピルェタン— 1, 2—ジァミン]ルテニウム（II)等のルテニウム錯体及びカリウム一 t e r t—プトキシドを用いた不斉水素化反応に付すことにより、立体選択的に反応が進行し、化合物 (2 A)の R体が得られる。

第 2 A工程

第 1 A工程で得られる化合物（2A) を、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、 N, N ージイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一ジメチルアミノビリジン等の塩基存在下、 0 °C乃至室温で化合物（ 3 A 1 ) 又は化合物 (3 A2) と反応させることにより、化合物（4A) が得られる。この場合、硫酸水素テトラプチルアンモニゥム等の硫酸水素アルキルアンモニゥムを加えることができる。

用いる試薬や脱離基の選択により、立体選択的な反応が行える。

例えば、化合物（2A) を、 N, N—ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリゥムの存在下、（R) —グリシジルノシレートと反応させることにより、化合物 (4A) が得られる。

第 3 A工程

第 2 A工程で得られる化合物（4A) を、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N, N ージメチルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェタン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジウム（Π) 、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0 ) などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（K₃P 0₄) 、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を用いて、化合物

( 5 Α) と反応させることにより、化合物（6 Α) が得られる（鈴木カップリング反応) 。

第 4 Α工程

第 3 A工程で得られる化合物（6 A) と化合物 ( 7 A) を、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、 1， 4— ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン等あるいはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（8 A) が得られる。この場合、過塩素酸リチウム等の過塩素酸アル力リを加えることが好ましい。

第 5 A工程

N , N—ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、第 4 A工程で得られる化合物（8 A) を塩化アンモニゥムおよびァジ化ナトリウムと室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（9 A) が得られる。

<環八がへテロ環残基で置換されたビフヱニルである化合物の製造方法 2 >

(^4B) (5B)

(式中、 P¹は水酸基の保護基であり、その他の各記号は前記と同義である。）第 1B工程

化合物（8A) の水酸基を常法にて保護することにより、化合物（1B) が得られる。例えば、水酸基を t e r t—プチルジメチルシリル基（TBS) で保護する場合、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾ'一ルなどの塩基の存在下、 t e r t—プチルジメチルシリルクロライドと反応させることにより、化合物（1B) が得られる。その他の保護基での保護を所望の場合は、'当該保護基を導入するために通常行われる方法を用いればよい。

第 2B工程

第 1 B工程で得られる化合物（1B) と化合物（2B) をジメチルスルホキシド、エタノール、水等あるいはこれらの混合溶媒中、室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（3B) が得られる。

第 3B工程

第 2B工程で得られる化合物（3B) を、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル等あるいはこれらの混合溶媒中、 1, 1， —チォカルボニルジイミダゾール (TCD I) と反応させた後、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル等あるいはこれらの混合溶媒中、三フッ化ホウ素エーテル錯塩で処理することにより、化合物 (4B) が得られる。

第 4B工程

第 3 B工程で得られる化合物（4B) の水酸基の保護基を常法にて脱保護することにより、化合物（5B) が得られる。例えば、 t一プチルジメチルシリル基 (TB S) で保護されている場合、テトラヒドロフラン、水等あるいはこれらの混合溶媒中、テトラプチルアンモニゥムフルオライド（TBAF) と反応させることにより、化合物（5B) が得られる。その他の保護基で保護されている場合は、当該保護基を除去するために通常行われる方法を用いればよい。

<璟がへテロ環残基で置換されたビフエニルである化合物の製造方法 3 >

(式中、各記号は前記と同義である。）

第 1 C工程

第 2 B工程で得られる化合物（3 B ) を、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、などの塩基の存在下、クロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキルと反応させ、次いでキシレン、トルエン等の溶媒中、室温乃至還流温度で環化することにより、化合物 ( 1 C) が得られる。

第 2 C工程

第 1 C工程で得られる化合物（ 1 C ) を第 4 B工程と同様な反応に付すことにより、化合物 ( 2 C) が得られる。

環 Aが、ここに例示したヘテロ環以外のへテ口環で置換されたビフエニルである化合物を所望の場合は、所望のへテロ環を構築するために通常行われる方法を行うことによって、環 Aが当該へテロ環で置換されたビフヱニルである化合物が得られる。

く環 Aがー 0— X— C 0₂Hで置換されたフエニルである化合物の製造方法 > ί>、、へ L

0

(3A1)

(式中、 L³はハロゲン原子（前記と同義）を表し、 Rは C_1-6アルキル基（前記と同義）を表し、その他の各記号は前記と同義である）

第 1D工程

化合物（ID) を、常法にて水酸基を保護することにより、化合物（2D) が得られる。例えば、水酸基を 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル（SE M)基で保護する場合、クロ口ホルム、塩化メチレン等の溶媒中、ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基の存在下、 2— （トリメチルシリル）エトキシメチルハライド（例えば、 2— （トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（SE MC1) ) と反応させることにより、化合物（2D) が得られる。また、その他の保護基で保護する場合は、当該保護基を導入するために通常行われる方法を用いればよい。

第 2D工程

第 1D工程で得られる化合物（2D) を第 1 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (3D) が得られる。

第 3 Di

第 2D工程で得られる化合物（3D) を化合物（3A1) 又は化合物（3A 2) と、第 2 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（4D) が得られる。第 4D工程

第 3D工程で得られる化合物（4D) を化合物 (7 A) と、第 4A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5D) が得られる。

第 5。工程

第 4 D工程で得られる化合物（5D) の水酸基の保護基を、常法にて脱保護することにより、化合物（6D) が得られる。例えば、化合物（5D) の水酸基が 2— （トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護されている場合、 1， 3—ジメチルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 ( 1 H) —ピリミジノン中、テトラプチルアンモニゥムハライド（例えば、テトラプチルアンモニゥムフルオライドなど）および MS4Aの存在下で脱保護することにより、化合物（6D) が得られる。また、その他の保護基で保護されている場合は、当該保護基を除去するために通常行われている方法を行えばよい。

第 6D工程

N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、第 5Dェ程で得られる化合物 (6D) を化合物（7D) と反応させることにより、化合物

(8D)が得られる。

第 7D工程

第 6D工程で得られる化合物（8D) を常法にて加水分解することにより、化合物（9D) が得られる。例えば、化合物（8D) を、テトラヒドロフランーメ夕ノール—水中、水酸化ナトリウム存在下で加水分解することにより、化合物 (9D) が得られる。

<璟八がー C₂_₄アルキニレン一 C0₂Hで置換されたフエニルである化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である）

第 1 F工程

第 2 A工程と同様にして得られる化合物（4A， ) を、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の溶媒中、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) などのパラジウム触媒、ヨウ化銅などの触媒および炭酸力リウム、トリエチルァミンなどの塩基の存在下、化合物 (IF) と反応させることにより、化合物 (2 F) が得られる。

第 2F工程

第 1 F工程で得られる化合物（2F) と化合物（7A) を第 4A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (3F) が得られる。

第 3F工程

第 2 F工程で得られる化合物（3F) を第 7D工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4F) が得られる。

<環が C_1-6アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基で置換されたビフヱニルである化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である）

第 1G工程

化合物（4A) と化合物（1G) を、第 3 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（2 G) が得られる。

第 2G工程

第 1 G工程で得られる化合物（2G) と化合物 (7 A) を、第 4 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (3G) が得られる。第 3 G工程

第 2G工程で得られる化合物（3G) を第 1B工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4G) が得られる。

第 4G工程

第 3G工程で得られる化合物（4G) を第 7D工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5G) が得られる。

第 5G工程

第 4 G工程で得られる化合物（5 G) を、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中、 4— (ジメチルァミノ）ピリジンなどの塩基および 1一ェチル—3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤の存在下、メタンスルホンアミドと反応させることにより、化合物（6 G) が得られる。第 6G工程

第 5 G工程で得られる化合物（6 G) を第 4B工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (7G) が得られる。

<璟八が力ルバモイル基で置換されたビフエニルである化合物の製造方法 >

第 1H工程

第 4 G工程で得られる化合物（5G) を、 N， N—ジメチルホルムアミド中、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール等の添加剤およびトリエチルァミンの存在下、塩化アンモニゥムまたはアンモニア水と反応させることにより、化合物（1H) が得られる。

第 2H工程

第 1工程で得られる化合物（1H) を、第 4B工程と同様な反応に付すことにより、化合物（2H) が得られる。

<環 Aがヒドロキシカルバモイル基で置換されたビフエニルである化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である。）

第 1 I工程

第 4 G工程で得られる化合物（5 G) を N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセト二トリル等あるいはこれらの混合溶媒中、ジシクロへキシルカルポジイミド、 1 ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルポジイミド、ジフエニルホスホリルアジド、 2—エトキシ— 1—エトキシカルボニル— 1, 2—ジヒドロキノリン（EEDQ)等の縮合剤及び 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 4ージメチルァミノピリジン等の添加剤存在下、 0— (トリメチルシリル）ヒドロキシルァミンと反応させることにより、化合物（1 I) が得られる。

第 2 I工程

第 1 I工程で得られる化合物（I I) を、第 4 B工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (21)が得られる。

<環八がカルボキシチェニル基で置換されたフエニル基である化合物の製造方法 >

(8J)

(式中、各記号は前記と同義である）

第 1 J工程

化合物 ( 1J) のカルボキシル基を常法にてエステル化することにより化合物 (2 J) が得られる。例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等の溶媒中、 4— (ジメチルァミノ）ピリジンなどの塩基および 1一ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド等の縮合剤存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと反応させることにより、化合物

(2 J) が得られる。また、化合物（1 J) を、硫酸などの酸触媒存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールと反応させることにより、化合物（2 J) が得られる。

第 2J工程

第 1 J工程で得られる化合物（2 J) と化合物（3 J) を、第 3 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（4 J) が得られる。

第 3 J工程

第 2 J工程で得られる化合物（4 J) を、第 1 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5 J)が得られる。

第 4 J工程

第 3 J工程で得られる化合物（5 J) と化合物（3A1) 又は化合物（3 A 2) を、第 2 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（6 J) が得られる。第 5 J工程

第 4 J工程で得られる化合物（6 J) と化合物（7A) を、第 4 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (7 J) が得られる。

第 6 J工程

第 5 J工程で得られる化合物（7 J) を、第 7D工程と同様な反応に付すことにより、化合物（8 J) が得られる。

<璟八が二ト口ビフェニル基及ぴァミノビフェニル基である化合物の製造方法 >

(式中、 Υ¹はハロゲン原子（前記と同義）又はトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基を表し、その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。）

第 1K工程

化合物（1K) を、ジメチルスルホキシド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド、 1 , 4—ジォキサン等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口セン塩化パラジウム（Π) またはそのジクロロメ夕ン錯体および酢酸力リウム等の塩基を用いて、ビスピナコレ一トジボロンと反応させることにより、化合物 (2Κ)が得られる。

第 2Κ工程

第 1 Κ工程で得られる化合物（2Κ) を、トルエン、エタノール、ベンゼン、アセトン、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 Ν, Ν ージメチルホルムアミド、 1, 2—ジメトキシェ夕ン、ジメチルスルホキシド、水等あるいはこれらの混合溶媒中、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) などのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム（K₃P0₄) 、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リウム等の塩基を用いて、化合物 (4Α) と反応させることにより、化合物 (3Κ) が得られる。

第 3Κ工程

第 2Κ工程で得られる化合物（3Κ) と化合物 (7 Α) を、第 4Α工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4Κ) が得られる。

第 4Κ工程

第 3Κ工程で得られる化合物（4Κ) を、テトラヒドロフラン、エタノール、水、メタノール等あるいはこれらの混合溶媒中、鉄および塩化アンモニゥムを用いて反応させることにより、化合物 (5Κ) が得られる。

<環がァシルァミノ一 C_1-6アルキル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法 >

(式中、一 CO— R，基は C ₇ァシル基（前記と同義）を表し、その他の各記号は前記と同義である）

第 1 L工程化合物（ 1 L) を R，一 C0₂Hで表される化合物またはその反応性誘導体と常法にて反応させることにより、化合物（ 2 L) が得られる。例えば、化合物 ( 1 L) を、クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸ェチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリェチルァミンなどの塩基の存在下、 R' — C0₂Hで表される化合物の酸無水物と反応させることにより、化合物 (2L) が得られる。

第 1 L工程で得られる化合物（2 L) を、第 1 K工程〜第 3 K工程と同様の方法に付すことにより、化合物 (3L) が得られる。

<璟 Aがカルボキシ— C _1-6アルキル基で置換されたビフヱ二ル基である化合物の製造方法 >

(式中、各言己号は前記と同義である）

第 1M工程

化合物（1M) を、第 1 J工程と同様な反応に付すことにより、化合物（2 M) が得られる。

第 2M工程、第 3M工程

第 1M工程で得られる化合物（2M) を、第 1K工程と同様な反応に付し、化合物（3M) を得、これを化合物（4A) と、第 2 K工程と同様な反応に付すことにより、化合物（4M) が得られる。第 4M工程

第 3M工程で得られる化合物（4M) と化合物（7A) を、第 4A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5M) が得られる。

第 5M工程

第 4M工程で得られる化合物（5M) を、第 7 D工程と同様な反応に付すことにより、化合物（6M) が得られる。

<環八が力ルバモイルーアルキル基で置換されたビフェニル基である化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である。）

第 6 M工程

第 5 M工程で得られる化合物（6M) を、第 1 H工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (7M) が得られる。

<環八が C_1-6アルキル基でエステル化されたリン酸残基で置換されたビフエ二ル基である化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である）

第 1N工程

化合物（1N) を、トルエン等の溶媒中、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) などの触媒およびトリェチルァミンなどの塩基の存在下、化合物（2N) と室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（3N) が得られる。

第 2N工程

第 1N工程で得られる化合物（3N) を、第 1K工程と同様な反応に付すことにより、化合物（4N) が得られる。

第 3N工程

第 2 N工程で得られる化合物（4N) と化合物（4A) を、第 2 K工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5N) が得られる。

第 4N工程

第 3 N工程で得られる化合物（5N) と化合物（7A) を、第 4 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (6N) が得られる。

第 5N工程

第 4N工程で得られる化合物（6N) を、ジクロロメタン中、 N, 0—ビス (トリメチルシリル）トリフルォロアセ夕ミド（BSTFA) およびトリメチルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルクロライド、トリメチルシリルプロマイド）存在下で反応させることにより、化合物（7N) が得られる。この場合、トリメチルシリルハラィドを約 2.5当量加えることが好ましい。

<環がリン酸残基で置換されたビフ工ニル基である化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である）

第 6N工程

第 4 N工程で得られる化合物（6N) を、第 5 N工程と同様な反応に付すことにより、化合物（8N) が得られる。この場合、トリメチルシリルハラィドを約

4当量加えることが好ましい。

化合物（8N) は常法にて塩とすることができる。例えば、水中、水酸化ナトリウムを加えることにより、化合物 (8N) のジナトリウム塩が得られる。

く璟 Aが R^B0— C ( = 0) 0— Ci-₆アルコキシ一カルボニル基で置換されたビフ工ニル基である化合物の製造方法 >

(3P)

(式中、 R^Dは R^B0— C ( = 0) 0— ₆アルキル基を表し、その他の各記号は前記と同義である）

第 1P工程

化合物（3G) を第 7 D工程と同様な反応に付すことにより、化合物（1P) が得られる。

第 2P工程

第 1 P工程で得られる化合物（1P) を、を N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジメチルスルホキシド、アセトン、ァセトニトリル等あるいはこれらの混合溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基およびヨウ化カリウムの存在下、化合物（2P) と反応させることにより、化合物（3P) が得られる。

<環八がカルボキシー C₂_₆アルキル基で置換されたフヱニル基である化合物の製造方法 >

(式中、各記号は前記と同義である。）

第 1Q工程

テトラヒドロフラン中、化合物（1Q) を 9一ボラビシクロ [3. 3. 1] ノナンと反応させることにより、化合物 (2Q)が得られる。

第 2Q工程

第 2 A工程と同様にして得られる化合物（4A' ) を、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の溶媒中、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジゥム（I I) (またはそのジクロロメタン錯体）およびリン酸三カリウムなどの塩基の存在下、第 1 Q工程で得られる化合物（2Q) と反応させることにより、化合物 (3Q) が得られる。第 3Q工程

第 2 Q工程で得られる化合物（3 Q) と化合物 (7 A) を、第 4 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4Q) が得られる。

第 4Q工程

第 3 Q工程で得られる化合物（4Q) を、第 7D工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5 Q) が得られる。

また、璟 Aがカルボキシェチル基で置換されたフエニル基である化合物については、以下の方法でも製造することができる。

(式中、各記号は前記と同義である）

第 1R工程

化合物（1R) を、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の溶媒中、酢酸パラジゥム（I I)、トリ— o—トリルホスフィンなどの触媒およびトリェチルアミンなどの塩基の存在下、化合物（4A，）と室温乃至還流温度で反応させることにより、化合物（2R) が得られる。

第 2R工程

第 1工程で得られる化合物（2R) を、常法にて接触還元することにより化合物（3R) が得られる。例えば、メタノール溶媒中、ロジウム一アルミナなどの触媒存在下で還元することにより、化合物 (3R) が得られる。

第 3R工程

第 2 R工程で得られる化合物（3R) と化合物（7A) を、第 4 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4R)が得られる。

第 4R工程

第 3R工程で得られる化合物（4R) を、第 7D工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (5R) が得られる。 .

<璟 Aが C ₃_₆シクロアルキル基である化合物の製造方法 >

!> '、へ L¹

0

(3A1)

'1-4

—⁴ 第 1 S工程第 2 S工程

(1S) (2S) (3S)

(4S) (式中、各記号は前記と同義である）

第 1 S工程

化合物（1 S) を、第 1 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（2 S) が得られる。

第 2S工程

第 1 S工程で得られる化合物（2 S) と化合物（3 A1) 又は化合物（3 A 2) を、第 2 A工程と同様な反応に付すことにより、化合物（3 S) が得られる。第 3 S工程

第 2 S工程で得られる化合物（3S) と化合物（7A) を、第 4A工程と同様な反応に付すことにより、化合物 (4S) が得られる。

R⁶が R^Gである本発明化合物は、 R⁶が水素原子である本発明化合物をクロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸ェチル等あるいはこれらの混合溶媒中、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルアミノビリジンなどの塩基の存在下、（R^G)₂0 (R^eは前記と同義である。）で表される酸無水物または — L¹ (各記号は前記と同義である。）で表されるハロゲン化.ァシル等の化合物と反応させることにより得られる。

一般式（1) または（1' ) で表される化合物の塩を所望の場合、公知の方法を用いることができる。例えば、酸付加塩を所望の場合、一般式（1) または (1，）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェ夕ン又はクロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の酸を溶解した上記溶媒を加えて析出する結晶を濾取するか、減圧濃縮すればよい。

また、塩基塩を所望の場合、一般式（1) または（1，）で表される化合物を水、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン等あるいはこれらの混合溶媒に溶解させ、所望の塩基を当量溶解した上記溶媒を加えて析出する固体を濾取するか、減圧濃縮すればよい。

また、一般式（1) または（1，）で表される化合物の酸付加塩を遊離体にする場合、一般式（1) または（1' ) で表される化合物の酸付加塩を炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の水溶液に加え、水溶液の pHを中性〜弱酸性にした後、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェ夕ン、クロ口ホルム、メチルェチルケトン又はトルエン等の溶媒との 2層系で分配することによって、一般式（1) または（1' ) で表される化合物の遊離体が得られ ο

また、一般式（1) または（1' ) で表される化合物の塩基塩を遊離体にする場合、一般式（1) または（1，）で表される化合物の塩基塩の水溶液に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クェン酸等の酸の水溶液を加えて析出する固体を濾取するか、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、メチルェチルケトン又はトルエン等の溶媒との 2層系で分配することによって、一般式（1) または（1，）で表される化合物の遊離体が得られる。

かくして得られる本発明に係る一般式（1) または（1' ) で示される化合物は優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。本発明化合物を骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジエツト病、液性高カルシウム血症、常染色体優性低カルシウム血症等の治療薬として用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処置時間等により異なるが、通常成人一人当たり 0. 0 lmg乃至 10 gの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。

本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルヒドリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケィ酸末等と混合される。また、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。

錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセル口一スフ夕レート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はェチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。

経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、この組成物は希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。

非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水シクロデキストリン及びその誘導体、トリエ夕ノールァミン、ジェ夕ノールァミン、モノエタノールァミン、トリェチルァミン等の有機ァミン類ぁるいは無機アル力リ溶液等がある。

水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリ一ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リボソーム形成）等も用いられる。また、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシェチレンポリォキシプロピレングリコール等からなるェマルジョン製剤にすることもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はぺヅサリ一等にしてもよい。

(実施例)

本発明に係る一般式（ 1) または（ 1，）で示される化合物及びその製造方法を、以下の実施例によって具体的に説明する。しかしながら本発明はこれらの実施例に限定されるものでないことは勿論である。

実施例 1

3- [2 - [ (1R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ _ 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フヱニル] プロピオン酸

工程 1

( 2 R) - 2 - [ [ ( 1 R) 一 1一（ 2—プロモフヱニル）エトキシ] メチル] ォキシラン

(R) - 1 - (2—プロモフヱニル）エタノール（30.0 g)及び（R) —グリシジルノシレート（50.3 g)を N, N—ジメチルホルムアミド（300 ml)に溶解させ、水素化ナトリゥム（7.76g、 60%油性）を加えて室温で 2時間攪拌した。反応混合物に 10%クェン酸水溶液 (600 ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) にて精製して、表記ィ匕合物 (32.9 g)を得た。

MMRi 300MHz, 5ppm,CDCl₃) 7.53-7.49(2H,m)₅ 7.37-7.32(lH,m), 7.16- 7.10(lH,m), 4.89(lH,q,J=6.4Hz), 3.62- 3.57(lH,m), 3.34-3.28(lH,m), 3.18- 3.12(lH，m), 2.79-2.76(lH,m)₃ 2.58-2.55(lH₃m), 1.44(3H,d,J=6.4Hz).

工程 2

3- [2- [ (1R) - 1- ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル]アクリル酸メチルエステル

工程 1で得られた（2R) — 2— [ [ (1 ) — 1一（2—プロモフヱニル）エトキシ] メチル] ォキシラン（1.00 g)をァセトニトリル（10 ml)に溶解させ、酢酸パラジウム（Π) (45 mg)、トリ— o—トリルホスフィン（63 mg)、トリェチルァミン（0.65 ml)、アクリル酸メチル（0.42 ml)を加え、 3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) にて精製し、表記化合物 (203 mg)を得た。

工程 3

3- [2- [ (1R) - 1- ( ( (2R) ーォキシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] プロピオン酸メチルエステル

工程 2で得られた 3_ [2- [ (1R) - 1- ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル]アクリル酸メチルエステル（330 mg)をメタノ一ル（10 ml)に溶解させ、 5%ロジウム一アルミナ (43 mg)を加え、常圧で終夜水素添加した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1) にて精製し、表記化合物 (291 mg)を得た。

工程 4

3- [2- [ (1R) - 1 - [ (2 ) 一 2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] プロピオン酸メチルエステル

工程 3で得られた 3— [2- [ ( 1R) 一 1一 ( ( (2R) —才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] プロピオン酸メチルエステル（286 mg)をァセト二トリル（10 ml)に溶解させ、 [2—メチル一 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン— 2—ィル]ァミン（218 mg)及び過塩素酸リチウム（157 mg)を順次加え、終夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10： 1) にて精製し、表記化合物 (539 mg)を得た。

工程 5

3- [2- [ (1R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フエニル] プロピオン酸

工程 4で得られた 3— [2 - [ ( 1R) - 1 - [ (2R) —2—ヒドロキシー 3 - [ [2—メチルー 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] アミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] プロピオン酸メチルエステル（539 mg)をメタノール（20 ml)及びテトラヒドロフラン（20 ml)に溶解させ、 4 N—水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 ml)を加えて、 50°Cで 8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、 10%クェン酸水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物 (332 ing)を得た。

!H-NMR ( 300MHz, 5ppm,DMS0-d₆) 7.92-7.86 (3H,m), 7.75 (lH，s), 7.54-7.47 (2H,m), 7.39-7.37 (2H，m), 7.27-7.20 (3H,m), 4.78 (lH,q, J=6.3Hz)， 3.96- 3.94 (lH,m), 3.36-3.34 (lH,m), 3.26-3.10 (2H,m)， 3.10 (2H，s), 2.92-2.86 (3H,m), 2.49-2.52 (2H，m), 1.36 (3H,d， J=6.3Hz)， 1.22 (6H,s).

MS(ESI,m/z) 450(M+H)⁺.

実施例 2

6— [2 - [ ( 1 R) — 1— [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フエニル] へキサン酸

工程 1

6 - [2 - [ ( 1 R) - 1 - ( ( (2 ) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] へキサン酸メチルエステル

5—へキセン酸メチルエステル（608 mg)に氷泠下、 0. 5M 9—ボラビシク口 [3. 3. 1] ノナン—テトラヒドロフラン溶液（9.5 ml)を加え室温で終夜攪拌した。この反応液をテトラヒドロフラン（10 ml)、実施例 1の工程 1で得られた（2R) - 2 - [ [ ( 1 R) — 1— (2—プロモフヱニル）エトキシ] メチル] ォキシラン（1.06 g)、リン酸三カリウム（1.32 g)、ビス（ジフヱニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジウム（Π) —ジクロロメ夕ン錯体（170 mg)の懸濁液に滴下し、 7時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) にて精製し、表記化合物 (621 mg)を得た。

工程 2

6— [2 - [ ( 1 R) - 1 - [ (2R) — 2—ヒドロキシ一 3

ルー 1— (ナフ夕レンー2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ]

ェチル] フエニル] へキサン酸メチルエステル

工程 1で得られた 6— [2- [ ( 1R) - 1- ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] へキサン酸メチルエステル（616 mg)及び [2— メチルー 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン（422 mg)より、実施例 1の工程 4と同様にして、表記化合物 (589 mg)を得た。

工程 3

6- [2 - [ (1R) - 1- [ (2R) —2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] へキサン酸

工程 2で得られた 6— [2 - [ ( 1R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3 - [ [2—メチル一1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] アミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] へキサン酸メチルエステル（583 mg)より、実施例 1の工程 5と同様にして、表記化合物 (483 mg)を得た。

腿 ( 300MHz ₃8ppm₅DMS0-d₆) 7.89-7.83 (3H,m)， 7.72 (lH,s)， 7.51-7.45 (2H,m), 7.36-7.34 (2H,m)， 7.22-7.13 (3H,m)₃ 4.74 (lH,q，J=5.7Hz), 3.92- 3.90 (lH,m), 3.32-3.30 (lH，m), 3.22-3.20 (lH，m), 3.06-3.04 (lH,m), 3.05 (2H，s)， 2.81-2.79 (lH,m)， 2.59 (2H，t， J=7.8Hz)， 2.19 (2H,t， J=7.3Hz)， 1.57-1.48 (4H，m)， 1.40-1.38 (2H,m)， 1.33 (3H,d， J=5.7Hz), 1.18 (6H₃s).

MS(ESI,m/z) 492(M+H)⁺.

実施例 3

(2R) — 1—ジシクロプロピルメトキシ一 3— [ [2—メチル一 1― (ナフ夕レン一 2 Γル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロパン一 2—オール

工程 1

ジシクロプロピルメ夕ノ一ル

ジシクロプロピルケトン（1.21g) のメタノール（12 ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（407 mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物 (885 mg)を得た。工程 2

(2R) -2- [ (ジシクロプロピルメトキシ）メチル] ォキシラン

工程 1で得られたジシクロプロピルメ夕ノ一ル（880 mg)及び（ R ) —グリシジルノシレート（3.05 g)をテトラヒドロフラン（7.3 ml)に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム（471 mg)、ジメチルスルホキシド（1.5 ml)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90： 10) にて精製し、表記化合物 (760 mg)を得た。

工程 3

(2R) - 1ージシクロプロピルメトキシー 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一2—ィル] ァミノ] プロパン一 2—オール

工程 2で得られた（2R) —2— [ (ジシクロプロピルメトキシ）メチル] ォキシラン（420 mg)及び [ 2—メチル一 1— (ナフ夕レンー 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン（498 mg)より、実施例 1の工程 4と同様にして、表記化合物 (548 mg)を得た。

^-NMR (300MHz, δρριη, CDC 1₃) 7.84-7.79 (3H,m), 7.70 (lH,s), 7.49-7.47 (2H,m), 7.35-7.32 (lH,m), 4.15-4.05 (lH,m)， 3.70-3.68 (2H，d, J=5.5Hz)， 3.26-3.21 (lH,m)， 3.11-3.02 (3H,m)， 2.06-2.00 (lH,t， J=8.1Hz), 1.36 (3H，s)， 1.34 (3H₃s), 0.80-0.75 (2H,m), 0.45-0.43 (4H，m), 0.23-0.12 (4H，m).

MS(ESI,m/z) 368(M+H)⁺.

実施例 4

[2' - [ (1R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエ二ルー 3—ィル] 酢酸

工程 1

3—プロモフエニル酢酸ェチル

3—プロモフエニル酢酸（5.03 g)をエタノール（40 ml)に溶解させ、濃硫酸 (0.5 ml)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して、表記化合物 (5.4 g)を得た。

工程 2

[2，一 [( 1R)- 1 - ( ( (2R) —ォキシラニル）メトキシ）ェチル] ビフエ二ルー 3—ィル] 酢酸ェチルエステル

工程 1で得られた 3—プロモフェニル酢酸ェチル（2.00 g)をジメチルスルホキシド（42 ml)に溶解させ、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジゥム（Π) —ジクロロメ夕ン錯体 (202 mg)、酢酸カリウム（2.42 g)、ビスピナコレートジボロン（2.30 g)を加えて 80°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸ェチルを加えてセライト濾過した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（17 ml)に溶解させ、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (476 mg)及び実施例 1の工程 1で得られた（2R) — 2 - [ [ ( 1 R) - (2—プロモフヱニル）エトキシ] メチル] ォキシラン (2.12 g)のトルエン（17 ml)混合物に加え、さらに 2M—炭酸ナトリウム水溶液 (8.2 ml)を加えて終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、水及び酢酸ェチルを加えてセライト濾過した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、表記化合物 (1.38 g)を得た。

工程 3

[2，一 [ ( 1R) - 1 - [ (2 R) — 2—ヒドロキシ一3 _ [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエニル— 3—ィル] 酢酸ェチルエステル

工程 2で得られた [2， - [( 1R)- 1 - ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] ビフヱ二ルー 3—ィル] 酢酸ェチルエステル（340 mg)及び [2 —メチル一 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン（199 mg) より、実施例 1の工程 4と同様にして、表記化合物 (410 mg)を得た。

工程 4

[2，一 [ ( 1R) — 1一 [ (2R) —2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル L - (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフ: ϋ二ルー 3—ィル] 酢酸

工程 3で得られた [2，一 [ ( 1R) - 1 - [ (2R) — 2—ヒドロキシー 3 - [ [2—メチルー 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一2—ィル] アミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエ二ルー 3—ィル] 酢酸ェチルエステル（400 mg)をメタノール（2 ml)及ぴテトラヒドロフラン（4 ml)に溶解させ、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 ml)を加えて、室温で 6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水で希釈し、 10%クェン酸水溶液を加えて中和した。析出した白色固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表記化合物（325mg) を得た。

^-NMR ( 300MHz ₅5ppm,DMS0-d₆) 7.90-7.82 (3H,m)， 7.73 (lH,s), 7,53-7.23 (9H,m), 7.18 (lH,dd₃ J=7.7₃ 1.1Hz), 7.11 (lH，d， J=7.7Hz), 4.50 (lH,q，J=6.3Hz), 3.87-3.80 (lH,m), 3.54 (lH，d, J=14Hz), 3.47 (lH₅d₃ J=14Hz)₃ 3.20 (2H,d,J=5.9Hz), 3.02 (2H,s), 2.90 (lH,dd,J=12, 2.6Hz), 2.67 (lH，dd，J=12, 8.6Hz), 1.19 (3H,d， J=6.3Hz)， 1.14 (6H,s).

MS(ESI，m/z) 512(M+H)⁺.

実施例 5

N— [ [2' — [ ( 1R) 一 1一 [ (2R) 一 2—ヒドロキシー 3— [ [2— メチルー 1— (ナフ夕レンー2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] ァセトアミド

工程 1

N— (4—ョ一ドペンジル）ァセトアミド

4ーョ一ドベンジルァミン（5.32 g)をクロ口ホルム（50 ml)に溶解させ、氷冷下、ピリジン（2.76 ml)及び無水酢酸 (2.58 ml)を加えて 4時間攪拌した。反応液を水、 1N—塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1:2〜： 1:3) にて精製して、表記化合物 (5.18 g)を得た。

工程 2

N- [ [2' - [ ( 1R) - 1 - ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ァセトアミド

工程 1で得られた N— （4—ョ一ドペンジル）ァセトアミド（2.00 g)及び実施例 1の工程 1で得られた（2R) —2— [ [ ( 1 R) - 1 - (2—プロモフヱ二ル）エトキシ] メチル] ォキシラン（1.87 g)より、実施例 4の工程 2と同様にして、表記ィ匕合物 (706 mg)を得た。

工程 3

N— [ [2' — [ ( 1R) — 1— [ (2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— [ [2— メチルー 1— (ナフタレン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ァセトアミド

工程 2で得られた N— [ [2' — [ ( 1R) 一 1一 ( ( (2R) ーォキシラニル）メトキシ）ェチル] ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] ァセトアミド（700 mg) 及び [2—メチル— 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン (428 mg)より、実施例 1の工程 4と同様にして、表記化合物 (510 mg)を得た。

!H- MR ( 300MHz, 5ppm₅DMS0-d₆) 8.41 (lH,t,J=5.9Hz)， 7.92-7.86 (3H,m), 7.74 (lH,s), 7.56-7.42 (4H,m), 7.39-7.33 (4H,m), 7.25 (2H,d, J=8.0Hz), 7.17 (lH,dd,J=7.7₅ 1.1Hz), 4.49 (lH，q， J=6.2Hz), 4.32 (2H,d， J=5.9Hz), 3.80 (lH，brs), 3.16-3.06 (5H,m)₅ 2.85-2.75 (lH,m), 1.90 (3H，s), 1.30 (3H,d₅J=6.2Hz)₅ 1.20 (6H,s).

MS(ESI,m/z) 525(M+H)⁺.

実施例 6

(Z) —ブテン二酸モノー [ (2R) — 1一 [ ( 1 R) - (シクロプロピル）一（2—メチルフエニル）メトキシ] 一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロパン一 2—ィル] エステル

(2 R) - 1 - [ ( 1 R) 一（シクロプロピル）一（2—メチルフヱニル）メトキシ] 一 3— [ [2—メチル一 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2— ィル] ァミノ] プロパン一 2—オール（1.25g) をクロ口ホルム（10 ml)に溶解させ、氷冷下、ピリジン（0.485 ml)及び無水マレイン酸 (294 mg)を加えて 4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルェ一テルを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノ —ル =98 ： 2〜95 ： 5) にて精製して、表記化合物 (1.40 g)を得た。

!H-NMR ( 300MHz ₅6ppm,DMS0-d₆) 8.00-7.00 (llH,m), 6.32 (lH，d， J=11.7Hz), 5.83 (lH,d,J=11.7Hz), 5.20-5.00 (lH,m), 4.20-3.90 (lH,m), 3.60-3.10 (6H,m), 2.30 (3H,s), 1.40-1.00 (7H,m), 0.60-0.05 (4H₃m).

MS(ESI,m/z) 510闺 +.

実施例 7

(R) —3— [ [2—メチル一1一 (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパン一 2— ィル] ァミノ] 一 1一 [1一 [4，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 2 _ィル] エトキシ] プロパン一 2—オール

工程 1

2，一 [1— ( ( (2R) —才キシラニル）メトキシ）ェチル] ビフヱ二ルー 4一カルボ二トリル

(R) - 2 - [ 1 - ( 2—プロモフヱニル）エトキシメチル] ォキシラン (8.24 g)をトルエン（38 ml)及びエタノール（150 ml)に溶解させ、 2M—炭酸ナトリウム水溶液（80 ml)、 4一シァノフヱニルポロン酸（5.65 g)、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (1.85 g)を順次加え、終夜加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、ジェチルェ一テルで 3回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、表記化合物 (2.40 g)を得た。

工程 2

2，一 [1— [ (2R) — 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエニル— 4一カルボ二トリル

工程 1で得られた 2， - [ 1 - ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] ビフエ二ルー 4一カルボ二トリル（2.40 g)及び [ 2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン（1.71 より、実施例 1の工程 4 と同様にして、表記化合物 (3.18 g)を得た。

工程 3

(R) — 3— [ [2—メチルー 1— (ナフタレン一 2—ィル）プロパン一2— ィル] ァミノ] — 1— [ 1— [4，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフヱ二ルー 2—ィル Ί エトキシ] プロパン— 2—オール

工程 2で得られた 2⁵ - [ 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4—カルボ二トリル（500 mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（6.0 ml)に溶解させ、塩化アンモニゥム（535 mg)及びアジ化ナトリウム (676 mg)を順次加え 1 1 5 °Cで終夜攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。固体をメ夕ノ一ルに溶解させ、水を加えた後減圧濃縮して析出した固体を濾取し、表記化合物 (280 mg)を得た。

^- MR ( 300MHz ,5ppm₅DMS0-d₆) 8.08 (2H₅d, J=8.2Hz), 7.92-7.78 (3H，m), 7.74 (lH,s)， 7.60-7.43 (4H,m), 7.40-7.35 (4H,m), 7.27-7.19 (lH,m), 4.57 (lH,q,J=6.3Hz), 3.88-3.80 (1H m), 3.24-3.04 (5H，m)， 2.96-2.81 (lH，m)， 1.36-1.33 (3H，m)， 1.22 (6H,s). MS(ESI,m/z) 522(M+H)⁺.

実施例 8

2， - [ 1 - [ (2R) —2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン— 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエニル— 4—カルボン酸 1一（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチルエステル

工程 1

1—クロ口ェチルシクロへキシルカーボネート

シクロへキサノール（4.58 g)をクロ口ホルム（75 ml)に溶解させ、ピリジン (3.63 g)を加えた後、一 78°Cに冷却して、 1—クロ口ェチルクロロカ一ボネ —ト（5.0 ml)を加えた。反応液を徐々に室温に戻し、 1日攪拌した。反応液に水を加えて、有機層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して表記化合物 (8.85 g)を得た。

工程 2

2，一 [1— [ (2R) —2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフヱ二ルー 4—カルボン酸

実施例 7の工程 2で得られた 2，一 [1— [ (2 R) —2—ヒドロキシ— 3— [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4—カルボ二トリル（1.0 g)をエチレングリコール（15 ml)に溶解させ、水酸化力リウム（2.76 g)を加えて 160°Cで終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を少量加えた後、 10%クェン酸水溶液を加えて pH4〜5に調整した。析出した固体を濾取して、表記化合物（924 mg)を得た。工程 3

2，一 [1- [ (2R) —2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル一 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチルエステル

工程 1で得られた、 1一クロ口ェチルシクロへキシル力一ボネート（149 mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（5.0 ml)に溶解させ、工程 2で得られた 2' — [1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン— 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4一力ルボン酸（300 mg)、炭酸カリウム（99 mg)、ヨウ化カリウム（50 mg)を順次加えて 60°Cで 1日攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を水で 3回、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 15 : 1) で精製して、表記化合物 (381 mg)を得た。

7.87-7.76 (3H，m), 7.66 (lH,s)， 7.60-7.55 (lH,m)， 7.50-7.33 (7H,m), 7.21-7.19 (lH,m), 6.93- 6.88 (lH，m), 4.62-4.53 (lH，m), 4.44-4.38 (lH,m)， 3.60-3.52 (lH,m), 3.45- 3.29 (lH,m), 3.13-3.09 (2H,m), 2.78 (2H，brs)， 2.70-2.45 (2H₅m)₅ 1.88- 1.76 (2H，in), 1.68-1.58 (5H,m)， 1.50-1.12 (9H,m)， 0.99-0.97 (6H，m).

MS(ESI,m/z) 668(M+H)⁺.

実施例 9 5 - [ 2 - [ 1— [ ( 2 ) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [ 2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] チォフェン一 2—カルボン酸

工程 1

5—プロモチォフェン— 2—力ルボン酸ェチルエステル

5—プロモチォフェン一 2—カルボン酸（5.40 g)をエタノール（50 ml )に溶解させ、 4—ジメチルァミノピリジン（3.82 g)及び 1一ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（6.0 g)を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、 1 0 %クェン酸水溶液で 2回、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、表記化合物 (5.99 g)を得た。工程 2

5 - ( 2—ァセチルフエニル）チォフェン一 2—カルボン酸ェチルエステル

工程 1で得られた 5—ブロモチォフェン— 2—力ルボン酸ェチルエステル ( 3.06 g)、 2—ァセチルフエニルボロン酸（2.56 g)より、実施例 7の工程 1と同様にして、表記化合物 (3.52 g)を得た。

工程 3

5 - [ 2 - ( 1ーヒドロキシェチル) フエニル] チォフェン一 2—力ルボン酸ェチルエステル 0 H₃

工程 2で得られた 5— (2—ァセチルフエニル）チォフェン一 2—力ルボン酸ェチルエステル（3.52 g)をエタノール（30 ml)に溶解させ、 0°Cに冷却した後、水素化ホウ素ナトリゥムを加えて 0°C〜室温で終夜攪拌した。反応液を 0°Cに冷却し、 10%クェン酸水溶液を滴下した後、エタノールを留去させた。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル二 3 ： 1) で精製して、表記化合物 (3.30 g)を得た。

工程 4

5 - [2 - [ l - ( ( (2R) —ォキシラニル）メトキシ）ェチル] フヱニル] チォフェン一 2—カルボン酸ェチルエステル

工程 3で得られた 5— [2 - ( 1ーヒドロキシェチル）フエニル] チォフェン一 2—カルボン酸ェチルエステル（3.30 g)、（R) —グリシジルノシレート (4.64 g)より、実施例 1の工程 1と同様にして、表記化合物 (1.99 g)を得た。

工程 5

5 - [2— [ 1 - [ (2 R) — 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル一 1一 (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] チォフェン— 2—カルボン酸ェチルエステル

工程 4で得られた 5— [2 - [1 - ( ( (2 ) —ォキシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] チォフェン一 2—カルボン酸ェチルエステル（499 mg)をトルェンに溶解させ、 [2—メチルー 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2 —ィル]ァミン（299 mg)及び過塩素酸リチウム（160 mg)を順次加えて室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製し、表記化合物 (770 mg) を得た。

工程 6

5 - [2— [ 1一 [ (2 R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパンー2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] チォフェン一 2—力ルボン酸

工程 5で得られた 5— [2— [1 - [ (2R) ー 2—ヒドロキシー3— [ [2 ーメチルー 1一 (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパンー 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フエニル] チォフェン— 2—カルボン酸ェチルエステル（770 mg)より、実施例 4の工程 4と同様にして、表記ィ匕合物 (672 mg)を得た。

!H-NMR (300MHz₅8ppm,DMSO-d₆) 7.89-7.83 (3H,m)， 7.73 (lH,s)， 7.60-7.55 (lH,m), 7.49-7.43 (4H，m), 7.39-7.33 (3H,m), 7.01 (lH,d, J=3.4Hz)， 4.82- 4.74 (lH,m), 3.92-3.85 (lH,m)， 3.22-3.19 (2H₃m)₅ 3.08-3.00 (3H,m), 2.89- 2.74 (lH，m), 1.34 ( 3H₅ d, J=5.2Hz ) , 1.18 (6H，s).

S(ESI₃m/z) 504(腿) ⁺.

実施例 10

[2 - [ 1 - [ (2R) —2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フエ二ル] プロピン酸

工程 1

(R) 一 2— [ [1— (2—ョードフヱニル）エトキシ] メチル]ォキシラン

2—ョ一ドアセトフ工ノン（6.30 g)をメタノール（50 ml)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（726 mg)を加えて室温で 1. 5時間攪拌した。反応液に 10% クェン酸水溶液を加えた後、エタノールを留去させ、水を加えて酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、得られた残渣をテトラヒド口フラン（50 ml)に溶解させた。溶液を 0 °Cに冷却し、水素化ナトリウム (1.54gs 60%油性）、 (R) —グリシジルノシレ一ト（9.95 g)、ジメチルスルホキシド（10 ml)を順次加え、 0°C〜室温で終夜攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水で 2回、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、表記化合物 (6.36 g)を得た。

工程 2

[2 - [ 1— ( ( (2 R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フヱニル] プ口ピン酸メチルエステル

工程 1で得られた（R) -2- [ [1 - (2—ョ一ドフエニル）エトキシ] メチル] ォキシラン（1.50 g)をテトラヒドロフラン（15 ml)に溶解させ、プロピン酸メチルエステル（1.66 g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0) (69.2 mg)、ヨウ化銅 (37.5 mg)、炭酸カリウム（2.72 g)を順次加え、 6 5°Cで終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加えてセライト濾過した後、濾液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、表記化合物 (43 mg)を得た。

工程 3

[2 - [ 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル一1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] フヱニル] プロピン酸メチルエステル

工程 2で得られた [2— [1- ( ( (2R) 一才キシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] プロピン酸メチルエステル（40.0 mg)、 [2—メチルー 1— (ナフタレン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル]ァミン（30 mg)より、実施例 9の工程 5と同様にして、表記化合物 (20 mg)を得た。

工程 4

[2- [1— [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一3— [ [2—メチル一1— (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フエ二ル] プロピン酸

工程 3で得られた [2— [1- [ (2R) —2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1一（ナフタレン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] フエニル] プロピン酸メチルエステル（20 mg)より、実施例 4の工程 4と同様にして、表記化合物 (5.8 mg)を得た。

^JH -腿 ( 300MHz, 6ppm₃DMS0-d₆) 7.92-7.86 (3H,m), 7.77 (lH，s), 7.54-7.38 (6H,m), 7.33-7.28 (lH,m), 4.97 (lH，q, J=6.3Hz)， 4.15-4.09 (lH,m), 3.48- 3.18 (3H,m), 3.14 (2H,s), 3.01-2.94 (lH,m), 1.42 (3H₃d, J=6.3Hz), 1.25 (6H，s).

MS(ESI,m/z) 446(M+H)⁺.

実施例 11

[2， ― [ ( 1R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4—ィル] ホスホン酸モノェチルエステル

工程 1

(4一プロモフエニル）ホスホン酸ジェチルエステル

1, 4—ジブロモベンゼン（2.36 g)、ジェチルホスファイト（1.52 g)及びトリェチルァミン（1.53 ml)をトルエンに溶解させ、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0 ) (578 mg)を加えて、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、表記化合物 (1.16 g)を得た。

工程 2

[2- [ (1R) -1- ( ( (2R) ーォキシラニル）メトキシ）ェチル] フェニル] ホスホン酸ジェチルエステル

工程 1で得られた（4一プロモフエ二ル）ホスホン酸ジェチルエステル (1.16 g)及びビスピナコレートジボロン（1.11 g)をジメチルスルホキシド（15 ml)に溶解させ、ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン塩化パラジウム (II) (146 mg)及び酢酸カリウム（1.17 g)、を加えて 80 °Cで 14時間攪拌した。次いで、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（10 ml)及びビス（ジフエニルホスフィノ）フヱロセン塩化パラジウム（II) (146 mg)及び実施例 1の工程 1で得られた (2R) -2- [ [ ( 1 R) - 1 - (2—プロモフヱニル）エトキシ] メチル] ォキシラン（1.02 g)を加えて 80°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温に戻し、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、表記化合物 (426 mg)を得た。工程 3

[2，一 [ ( 1 R) — 1一 [ (2R) 一 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエ二ルー 4一ィル] ホスホン酸ジェチルエステル

工程 2で得られた [2— [ (1 R) — 1一（（ (2R) ーォキシラニル）メトキシ）ェチル] フエニル] ホスホン酸ジェチルエステル（420 mg)より、実施例 1の工程 4と同様にして、表記化合物 (580 mg)を得た。

工程 4

[2，一 [ ( 1R) — 1一 [ (2 ) — 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパン一2—ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル 1 ビフエ二ルー 4一ィル] ホスホン酸モノェチルエステル

工程 3で得られた [2，一 [ ( 1 R) - 1 - [ (2R) 一 2—ヒドロキシー 3 - [ [2—メチル一 1一（ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] アミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエニル— 4一ィル] ホスホン酸ジェチルエステル（574 mg)をジクロロメタン（10 ml)に溶解させ、ビス（トリメチルシリル）トリフルォロアセトアミド（284 〃1)及びトリメチルシリルプロマイド（300 〃1)を加えて 0°Cで 1時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して得られた残渣を 1N—水酸化ナトリゥムに溶解させ、 10%クェン酸水溶液を加えて酸性に調整した。析出した固体を濾取して、表記化合物 (184 mg)を得た。

^-NMR ( 00MHz ₅5ppm₃CD₃0D) 7.90-7.75 (6H₃m)₅ 7.55-7.15 (9H,m), 4.52 (lH，q，J=6.4Hz), 3.90-3.80 (3H,m)， 3.35-3.10 (5H,m), 3.00-2.90 (lH,m)， 1.33 (6H，s), 1.30 (3H,d,J=6.4Hz), 1.21 (3H，t, J=9.2Hz).

MS(ESI，m/z) 56Z(M+H)⁺.

実施例 12

[2， - [ ( 1R) 一 1一 [ (2R) ー2—ヒドロキシー 3— [ [2—メチル - 1 - (ナフ夕レン一 2—ィル）プロパン一 2—ィル] ァミノ] プロポキシ] ェチル] ビフエニル— 4一ィル] ホスホン酸ジナトリウム

実施例 1 1の工程 3で得られた [2， — [ (1R) — 1— [ (2R) — 2—ヒドロキシ一 3— [ [2—メチルー 1一 (ナフ夕レン一 2—ィル) プロパン— 2 - ィル] ァミノ] プロボキシ] ェチル] ビフエニル— 4一ィル] ホスホン酸ジェチルエステル（627 mg)をジクロロメタン（10 ml)に溶解させ、ビス（トリメチルシリル）トリフルォロアセトアミド（311 〃1)及びトリメチルシリルブロマイド (560 を加えて 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を 1N—水酸化ナトリウム水溶液で 2回抽出し、水酸化ナトリゥム水溶液層を 10 %クェン酸水溶液を用いて酸性に調整して、析出したホスホン酸（460 mg)を濾取した。得られたホスホン酸 (200 mg)を 2当量の 1N—水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて、表記化合物 (217 mg)を得た。

!H-NMR (400MHz, 5ppm₃CD₃0D) 7.95-7.90 (2H,m), 7.80-7.70 (3H,m), 7.65 (lH,s), 7.50-7.05 (9H,m), 4.52 (lH,q， J=6.0Hz), 3.75-3.65 (lH,m), 3.14- 3.12 (2H，m)， 2.90-2.50 (4H,m)， 1.27 (3H,d，J=6.0Hz), 1.10 (3H，s), 1.07 (3H₃s).

MS(ESI,m/z) 534(M+3H-2Na)⁺.

実施例 13〜33

実施例 1〜 12のいずれかの方法に基づいて、実施例 13〜33を得た。得られた結果を表 1 5に示す。

表 2

， · ·

r で ¾ で，

OさAVv:>さ ozfcld

寸

t

/ O 08SSさAVvuさ sfcld

表 5 さ

[試験例]

次に、本発明化合物の生物活性について試験した。

試験例 1

レポ—夕一遺伝子を用いたカルシウム受容体に対する拮抗作用の評価

ラット副腎由来細胞株にルシフェラ一ゼ cDNA及びヒトカルシウム受容体 c DNAを導入し形質転換した細胞を用い、培地 80 zl (0. 5%透析ゥマ血清及び 0. 25%透析ゥシ胎児血清含有 F 12培地）中で培養した。被験化合物群には被験化合物 0 . 1〜1 0 0 0 0 /zMを含むジメチルスルホキシド溶液を培地で 1 0 0倍希釈したものを 1ゥエル当たり 1 0〃 1づっ添加した（ジメチルスルホキシド終濃度 0 . 1 %) 。被験化合物群と同様にコントロール群およびプランク群にはジメチルスルホキシドを培地で 1 0 0倍希釈したものを加えた。その後、プランク群を除くすべてのゥヱルに 5 O mM塩化カルシウム含有培地を 1ゥエル当たり 1 0〃 1づっ加えた（終濃度 5 mM) 。プランク群には培地のみを添加した。 4時間培養した後、ルシフェラ一ゼ基質を添加し、フォトルミノメ一夕一でルシフ: cラーゼ活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％) を以下の式にて求めた。

化合物群の測定値一ブランク群の測定値

阻害率 (X) =100- ~~ X 100

コントロール群の測定値一ブランク群の測定値これより 5 0 %阻害率を示す濃度（I C_5fl) を求めた。結果を表 6に示した。

表 6

試験例 2

PTH分泌促進作用

20時間絶食させた 5〜 9週齢雄性 SDラット（日本チヤ一ルス ' リバ一）に被験化合物を溶媒（0. 5 %メチルセルロース水溶液）を用いて 3mg/5ml /kg又は 30mg/5ml/kgの用量で、経口投与した。コントロール群は溶媒のみを 5ml/kgの用量で経口投与した。被験化合物を投与 15分、 30 分、 60分及び 120分後に尾静脈より採血し、血清を採取した。血清中の PT H濃度をラヅト PTH ELI SAキヅト（アマシャムバイオサイエンス）で測定した。結果を表 7に示した。表 7

試験例 3

代謝酵素 CYP 2D 6阻害活性

代謝酵素 CYP2D 6の阻害測定キヅト（BD バイオサイエンス）を用い、キットの手順書に従い被験化合物の阻害活性を測定した。被験化合物無添加時の酵素活性を 100%として、 50%阻害率を示す濃度（I C₅₍₎) を求めた。結果を表 8に示した。表中、「> 10」は 10 zM超を示す。

表 8

カルシウム受容体の作用を阻害することによって Ρ ΤΗの血中濃度を高めて、骨粗鬆症を治療しょうとする場合、それに用いる化合物は少なくとも下記のような特性を有していなければならないと考えられる。

①それら化合物がカルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有すること。即ち、それら化合物の I C_5Q値が十分に低い値であること。ちなみに、国際公開 W 099/51241号明細書には、「一般的に、カルシウム受容体の阻害剤のァッセィにおいて低い I C₅。値を有する化合物はより優れた化合物である。 50 M以上の I C_5fl値を有する化合物は不活性であると考えられる。好ましい化合物は 10〃M以下のI C₅。値を有し、より好ましい化合物は 1 Mの I C₅₀値を有し、もっとも好ましい化合物は 0. 1 /M以下の I C_5D値を有する。」と記載されている。

②それら化合物を投与することによって、血中 PTH濃度が十分に向上すること。

③それら化合物を投与した時の経時的な血中濃度が非持続的であること。望ましくは化合物の投与 3、時間後には投与前の P T H濃度に復帰すること。

上記試験結果からすると、本発明化合物は上記の特性を有していることは明らかである。

①について；表 6に示した通り、本願発明化合物の I C₅₍₎値はいずれも ΐ ίΜ 以下であって、カルシウム受容体に対して十分な拮抗作用を有する。本願発明化合物は I C₅。値の観点からしても、いずれも好ましい化合物といえるだろう。

②について；表 7に示した通り、 15分後の血清中 P TH濃度がコントロールに比べて 1. 4〜3. 4倍（但し、被験化合物が実施例 6の場合のみ 30分後で比較）あり、本願発明化合物はいずれも優れた PTH分泌促進作用を有することが確認された。

③について；表 7に示した通り、本願発明化合物の PTH分泌は、投与 15分後または 30分後にピークに達し、その後急激に減少しておよそ 1~2時間後には投与前の血中 P T H濃度に復帰する。本願発明化合物はこの観点からも優れていることが明らかである。一方、文献に示される NPS— 2143について、我々も追試を行ったところ、 NPS— 2143の PTH分泌促進作用はやはり持続的であることが確認された。

産業上の利用可能性

本発明に係る一般式（1) または（I³ ) で示される化合物は、上記試験例 1 からも明らかな通り、優れたカルシウム受容体拮抗作用を有する。従って、カルシゥムホメォスタシスの異常を伴う疾患、即ち骨粗鬆症、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジエツト病、液性高カルシゥム血症、常染色体優性低カルシゥム血症等の治療薬としての有用性が期待される。また、試験例 2及び 3からも明らかな通り、本願発明化合物は一過性の P T H分泌促進作用を有し、試験例 4からも明らかな通り、代謝酵素 C Y P 2 D 6阻害作用が弱い。従って、骨粗鬆症治療薬として特に有用である。

本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 3 - 1 5 1 6 1 0を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（ 1) で示される化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：

環 Aは、 C₃— ₆シクロアルキル基、

を^し、

R¹は、 C — ₆アルキル基または R^A0— C ( = 0) -X- (0) n- [ここで、 R^Aは水素原子、 — 6アルキル基または R^B0— C ( = 0) 0— (^— 6アルキレンー（ここで、 R^Bは Ci— ₆アルキル基または C₃— ₆シクロアルキル基を表

す。）を表し、 Xはアルキレン基、 C₂_₄アルケニレン基、 C₂— ₄アルキ二レン基、

(ここで、 mは 0乃至 6の整数を表す。）または

を表し、 nは 0または 1を表す。] を示し、

R²は、ヒドロキシー C -sアルキル基、カルボキシ— Ci— ₆アルキル基、 C₁ — ₆アルコキシ一カルボ二ルー C i— ₆アルキル基、力ルバモイルー C i— ₆アルキル基、じ？ァシルアミノー Ci-eアルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、ォキサ口基、 C^-eアルキル基でエステル化されていてもよいリン酸基、 R^A0

-C ( = 0) (R^Aは前記と同様の意味を表す。 ) または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する 5乃至 6員のへテロ環残基（該ヘテロ環残基はォキソ基で置換されていてもよい）を示し、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、（^— 6アルコキシ基、ハロ C ₆アルキル基またはハロ - ₆アルコキシ基を示し、

R ⁵は、 C _ ₆アルキル基または C ₃ _ ₆シクロアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または R^c (ここで、 R^cはカルボキシル基で置換されてもよい — ₇ァシル基を表す。）を示す、

R R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、アルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ ₆アルキル基、アルコキシ基、ハロ（^_₆アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接する R ⁷と R ⁸がー緒になって、一 CH = CH— CH二 CH—を形成し、

但し、（ 1) 環 Aが式（a) の基であり、かつ R¹が（ぃ ₆アルキル基であるとき、 R⁶は R^cであり、

(2) 環 Aが式（b) の基であり、かつ R²がカルボキシル基または C — ₆アルコキシ一カルボニル基であるとき、 R ⁷は C ₂ _₄アルケニル基であり、

(3) 環 Aが式（b) の基であり、かつ R ²がヒドロキシカルバモイル基であるとき、 R³は水素原子であり、あるいは

(4) 環 Aが式（a) の基であり、 R¹が R^A0— C ( = 0) —X— (0) n— であり、かつが

のとき、 nは 0である。

2. 環 Aが、

(a) であり、

R¹が、 Ci— sアルキル基または R^A0— C ( = 0) -X- (0) n— [こ R^Aが水素原子であり、 Xは (： ₆アルキレン基、 C₂_₄アルケニレン基、 C₂_ アルキニレン基、

(ここで、 mは 0乃至 6の整数である。）またはノ ^S、

であり、 nは 0である。] であり、

R ⁵が、 C i _ ₆アルキル基または C ₃ _ ₆シクロアルキル基であり、

R⁶は、水素原子であり、

R⁷、 R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、 Ci— eアルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ（卜 ₆アルキル基、（卜 ₆アルコキシ基、ハロ（^_₆アルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接する R⁷と R⁸がー緒になって、 — CH=CH— CH = CH—を形成する、請求項 1記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 3. 環 Aが、

(b) であり、

R²は、ヒドロキシーアルキル基、カルボキシ— Ci— ₆アルキル基、 C_x _ ₆アルコキシ一カルボニル— C _ ₆アルキル基、力ルバモイル— C — ₆アルキル基、ァシルアミノー Ci— ₆アルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基またはアミノ基であり、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、アルキル基、 Ci— ₆アルコキシ基、ハロ C アルキル基またはハロ C卜 ₆アルコキシ基であり、

H⁵は、アルキル基または C₃— ₆シクロアルキル基であり、

R⁶は、水素原子であり、

R⁷、 R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、（卜 ₆アルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ（：ぃ ₆アルキル基、 C — ₆アルコキシ基、ハロ Ci-eアルコキシ基、またはカルボキシル基であるか、あるいは隣接する R⁷と R⁸がー緒になって、一 CH=CH— CH二 CH—を形成する、請求項 1記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩。 4. 以下の構造式からなる群から選択される、請求項 1記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩：

90ΐ

S'SLLOO/ OOZdt/IDd 08 90 0 OAV 2,01

SLLOO/ OOZdT/lDd

08Ζ90囊 OAV 80ΐ

SLL00/ 00ZdT/13d 08Ζ90Ϊ請 OAV 60Ϊ

SLL00/ 00ZdT/13d 08Ζ90Ϊ請 OAV Οΐΐ

S..00/1-00Zdf/X3d 08ί90Ι歸 Ζ ΟΛ\

5. 下記式（ ) で示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその光学活性体：

環 Aは、〇₃—₆シクロアルキル基、

を ττ;し、

R¹は、（ト ₆アルキル基または R^A〇一 C ( = 0 ) —X— ( 0 ) n - [ここで、 R^Aは水素原子、 C アルキル基または R^B 0— C ( = 0 ) 0— C _1-6アルキレン一 (ここで、 RBは C_1-6アルキル基または C₃_₆シクロアルキル基を表す。）を表し、 Xは C HSアルキレン基、 C₂— ₄ァルケ二レン基、 C₂_₄アルキニレン基、または

(ここで、 mは 0乃至 6の整数を表す。）を表し、 nは 0または 1を表す。 ] を示し、

R²は、ヒドロキシーアルキル基、カルボキシ— C_1-6アルキル基、 C ₆ァルコキシ—カルボニル— c_1-6アルキル基、力ルバモイルーアルキル基、 c_1-7 ァシルアミノー c_1-6アルキル基、力ルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、アルキルスルホ二ルー力ルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、 C _1-6アルキル基でエステル化されていてもよいリン酸残基、 R^A 0— C ( = 0 ) - ( R^Aは前記と同様の意味を表す。）または窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する 5乃至 6員のへテロ環残基（該へテロ環残基はォキソ基で置換されていてもよい）を示し、

R³および R⁴は、同一または異なって、水素原子、シァノ基、ハロゲン原子、 c _1-6アルキル基または c_1-6アルコキシ基を示し、

R⁵は、 C _1-6アルキル基または C₃-₆シクロアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または R^e (ここで、： R^cはカルボキシル基で置換されてもよい

C_wァシル基を表す。）を示す、

R⁷、 R⁸および R⁹は、同一又は異なって、それそれ水素原子、 C_1-6アルキル基、 C₂_₄アルケニル基、ハロゲン原子、ハロ C_1-6アルキル基、 C_1-6アルコキシ基、ハロ C_1-6アルコキシ基、またはカルボキシル基を示すか、あるいは隣接する R⁷ と R⁸が一緒になつて、一 CH = CH— CH = CH—を形成し、

但し、（1)環 Aが式（a) の基であり、かつ R¹がアルキル基であるとき、 R⁶は R^Gであり、

(2)環 Aが式（b) の基であり、かつ R²がカルボキシル基またはアルコキシ一カルボ二ル基を表すとき、 R⁷は C₂— ₄アルケニル基であり、

(3)環 Aが式（b) の基であり、かつ R²がヒドロキシカルバモイル基であるとき、 R³は水素原子であり、あるいは

(4)環 Aが式（a) の基であり、 R¹が R^A0— C ( = 0) -X- (0) n—であり、かつ Xが

のとき、 nは 0である。

6. 請求項 1乃至 5記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。

7. 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項 1乃至 5記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。

8. 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項 1乃至 5記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなる骨粗鬆症治療薬。

9. 他の骨粗鬆症治療薬との併用のための請求項 8記載の骨粗鬆症治療薬。

1 0 . 他の骨粗鬆症治療薬がカルシウム剤、ビ夕ミン D製剤、ビ夕ミン K製剤、女性ホルモン製剤、エストロゲンアン夕ゴニスト製剤、蛋白同化ステロイド製剤、副甲状腺ホルモン製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤およびィプリフラボン製剤からなる群より選ばれる、請求項 9記載の骨粗鬆症治療薬。

1 1 . 骨粗鬆症患者に有効量の請求項 1乃至 5記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法。

1 2 . 薬学的に許容される担体と、有効成分として請求項 1乃至 5記載の化合物、その光学活性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなるカルシゥム受容体拮抗薬。