TW201813667A

TW201813667A - 一種抗ｐｄ－１抗體和ｖｅｇｆｒ抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途

Info

Publication number: TW201813667A
Application number: TW106134365A
Authority: TW
Inventors: 孫星; 曹國慶; 楊昌永; 張連山; 郭勇
Original assignee: 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司; 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2016-10-10
Filing date: 2017-10-05
Publication date: 2018-04-16
Also published as: RU2762746C2; US20240084013A1; AU2017342880A1; AU2017342880B2; RU2019112029A3; TWI764943B; BR112019005908A2; AU2017342880A9; KR20190066012A; US20200040078A1; US12435144B2; CN108601831A; KR102446673B1; US11866500B2; JP2019530752A; EP3524268A4; RU2019112029A; CA3038586A1; EP3524268A1; WO2018068691A1

Abstract

本發明涉及一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途。

Description

一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途

本發明涉及一種一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途。

PD-1抗體特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而啟動T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。WO201508584公開了一種新的抗PD-1抗體，目前PD-1抗體正處於臨床試驗階段，已經顯示出一定的抗腫瘤作用。

阿帕替尼是全球首個晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，對VEGFR-2具有高度選擇性，強效抗血管生成。在一項關於阿帕替尼二線以後治療轉移性胃/胃食管結合部癌患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗中，結果顯示與安慰劑相比，阿帕替尼單藥能將中位總生存延長1.8個月，中位無進展生存延長0.8個月，且不良事件可控(Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase III Trial of阿帕替尼in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.J Clin Oncol,2016 Feb 16)。阿帕替尼的結構式如式(I)所示。

CN101676267A公開了阿帕替尼的一系列鹽，例如甲磺酸鹽、鹽酸鹽等。CN101675930A公開的臨床前的動物實驗也顯示阿帕替尼聯用細胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿黴素，能明顯增加其療效。

目前尚無PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯用獲批上市，但有多個PD-1抗體(其他公司的)與VEGFR抑制劑(如舒尼替尼，索拉菲尼等)正處於臨床II/III期，適應症分別為惡性肝癌(索拉菲尼與PD-1抗體聯用)和轉移性腎細胞癌(舒尼替尼與PD-1抗體聯用)，初步結果顯示兩種藥物聯用效果均優於單藥。

WO2015119930公開了一種PD-1抗體與阿昔替尼聯用的用途，WO2015088847公開了一種PD-1抗體與帕唑帕尼聯用的用途。但是這些VEGFR抑制劑，包括索拉菲尼、舒尼替尼、阿昔替尼以及帕唑帕尼與阿帕替尼的作用機制有所不同，阿帕替尼對VEGFR-2具有最強的抑制作用，但對於其它激酶則抑制作用較差或完全不具有抑制作用，即阿帕替尼對於VEGFR-2具有高度的選擇性，因此其治療的疾病也與前述藥物有所不同，其與PD-1聯合能否產生協同作用，從而提高療效值得進一步研究；另外，根據目前PD-1單獨給藥臨床研究顯示(Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors.(2017)：e15572-e15572)，PD-1抗體在單獨應用治療時，毛細血管瘤發生率高達79.3%、甲狀腺功能減退發生率為29.3%、瘙癢發生率為19.0%、腹瀉發生率為10.3%，如此高發的不良反應無疑給腫瘤患者的精神健康和生存品質造成了負擔；因此降低其用藥時的不良反應非常重要

本發明提供了一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途。

較佳的，其中所述VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。

本發明較佳的VEGFR抑制劑是按照CN101676267A中公開的測試方法對VEGFR激酶的IC50小於100nM，而對EGFR、HER2、FGFR無抑制活性(IC50>10000nM)，特別佳的VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑，其對VEGFR-2激酶的IC50小於50nM，較佳係小於20nM，更佳係小於10nM，最佳係小於5nM，而同時對VEGFR-1或VEGFR-3抑制效果較差，例如其IC50大於20nM，較佳係大於50nM。

在本發明較佳的實施方案中，所述VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。

PD-1抗體是已知的，較佳係所述的PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

所述的PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

較佳的，所述的PD-1抗體為人源化抗體。

較佳的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；所述的變體較佳係在輕鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為A43S的胺基酸變化。

所述人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體；所述變體較佳係在重鏈可變區有0-10的胺基酸變化；更佳為G44R的胺基酸變化。

特別佳的所述的人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。

前述的人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：重鏈 SEQID NO：7

輕鏈 SEQID NO：8

在本發明較佳的實施例方案中，所述VEGFR抑制劑還可選自MP-0250、DE-120、ALN-VSP、Aflibercept、Anecortave、 BI-695502、Bevacizumab、PF-06439535、Carboxyamidotriazole、Vanucizumab、RG-7716、Bevacizumab類似物、Navicixizumab、Ranibizumab、Ranibizumab類似物、Conbercept、IBI-302、BI-836880、ARQ-736、RPI-4610、LMG-324、PTC-299、ABT-165、AG-13958、Brolucizumab、PAN-90806、Vatalanib、ODM-203、Altiratinib、TG-100572、OPT-302、TG-100801、CEP-7055、TAS-115、Ilorasertib、Foretinib、JNJ-26483327、Metatinib、R-1530、Tafetinib、Vorolanib、Donafenib、Subutinib、Regorafenib、VGX-100、ENMD-2076、Anlotinib、Ningetinib、Tesevatinib、Tanibirumab、Lucitanib、Cediranib、Chiauranib、IMC-3C5、Glesatinib、KRN-633、Icrucumab、PF-337210、RAF265、Puquitinib、SU-014813、Tivozanib、Fruquintinib、Sitravatinib、Pegaptanib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Sulfatinib、Ramucirumab、Plitidepsin、Orantinib、Alacizumab pegol、Telatinib、Ponatinib、Cabozantinib、Lenvatinib、Brivanib Alaninate、Linifanib。

在本發明的用途中，所述癌症較佳為表現PD-L1的癌症；更佳為乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、非小細胞肺癌；最佳為非小細胞肺癌、黑素瘤和腎癌、腸癌，所述的腸癌包括大腸癌、結直腸癌等。在給藥時，阿帕替尼較佳係以可藥用鹽的形式給藥，所述的阿帕替尼可藥用鹽可選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽。

具體地，在給藥時，其中所述的PD-1抗體的用量可以為0.5-30mg/kg，較佳係2-10mg/kg，更佳係2-6mg/kg，最佳係3mg/kg；可以每1至3週給藥一次，較佳係每2週給藥一次。對於成年人類，也可以使用固定劑量，例如100-1000mg每次，較佳係200-600mg。所述的VEGFR抑制劑的劑量可以為3-200mg/kg，對於成年人類，可以使用固定劑量，例如100-1000mg、250-1000mg、較佳係400-850mg，100-500mg，可以每天給藥一次。

本發明中，所謂“聯合”是一種給藥方式，其包括兩種藥物先後，或同時給藥的各種情況，此處所謂“同時”是指在同一給藥週期給予PD-1抗體和VEGFR抑制劑，例如在2天內，或1天內給予兩種藥物。所謂“先後”給藥，則包括在不同給藥週期內分別給予PD-1抗體和VEGFR抑制劑的情況。這些給藥方式，均屬於本發明所述的聯合給藥。

在本發明較佳的實施方案中，所述的PD-1抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體配製成可注射的形式。特別佳的PD-1抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳係二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳係所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳係聚山梨酯20。最為較佳的PD-1抗體的可注射形式包含PD-1 抗體、醋酸鹽緩衝劑、海藻糖和聚山梨酯20。

本發明提供上述抗PD-1抗體聯合上述VEGFR作為治療製備治療腫瘤的藥物。

本發明提供上述抗PD-1抗體聯合上述VEGFR作為減少藥物不良反應的藥物，較佳的，所述的藥物不良反應選自由抗PD-1抗體引起或由VEGFR抑制劑引起。

本發明提供上述抗PD-1抗體聯合上述VEGFR作為降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑單獨施用劑量的藥物。

在本發明中，提供了一種治療腫瘤/癌症的辦法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體和上述VEGFR抑制劑。

在本發明中，提供了一種降低抗PD-1抗體單獨施用劑量和/或VEGFR抑制劑單獨施用劑量的方法，包括向患者施用上述抗PD-1抗體聯合上述VEGFR抑制劑。

較佳的，與PD-1聯合使用時，所述VEGFR抑制劑的給藥劑量是其單獨施用劑量的10%-100%，較佳係10%-75%，更佳係75%、50%、25%、12.5%。

較佳的，與VEGFR聯用時，抗PD-1抗體劑量是抗PD-1抗體單獨施用劑量的10%-100%，較佳係10%-50%。

在本發明較佳的實施例方案中，當PD-1抗體與VEGFR抑制劑聯合使用時，可減少由抗PD-1抗體和/或免疫介導的藥物不良反應；較佳的，所述的不良反應選自血管相關不良反應、腺體機能減退、皮膚不良反應、呼吸系統不良反應、肝臟相關不良反應、內分泌相關不良反應、消化系統不良反應、腎臟相關不良反應、疲勞、發熱；所述較佳血管相關不良反應係選自血管瘤、血管炎、淋巴管瘤、所述腺體功能減退選自甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、胰腺功能減退、前列腺功能減退；所述皮膚不良反應選自瘙癢症、蕁麻疹、皮疹、毒性表皮壞死症；所述呼吸系統不良反應選自肺炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺纖維化；所述肝臟相關不良反應選自肝炎、肝功能異常；所述內分泌相關不良反應選自I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖症；腎臟相關不良反應選自腎炎、腎衰竭；所述消化系統不良反應選自腹瀉、噁心、嘔吐、腸炎、便秘；更佳的，所述藥物不良反應選自血管瘤、甲狀腺機能減退、甲狀旁腺功能減退、瘙癢症、肺炎、肝炎、肝功能異常、I型糖尿病、腎炎、腎衰竭。

本發明還提供了一種藥物套組，或者一種藥物包裝盒，其中含有前述的VEGFR抑制劑和PD-1抗體。

第1圖. 給藥抗體和化合物對荷瘤小鼠MC38(PD-L1)移植瘤相對體積的影響；第2圖. 給藥抗體和化合物對MC38(PD-L1)移植瘤荷瘤小鼠體重的影響，其中*表示p<0.05,vs空白對照組；第3圖. 給藥抗體和化合物對荷瘤小鼠MC38(PD-L1)移植瘤的療效-腫瘤重量。

以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。

實施例1：PD-1抗體、甲磺酸阿帕替尼單用或二者聯用對轉入PD-L1基因的小鼠結腸癌細胞MC-38(PD-L1)移植瘤C57人PD-1轉基因小鼠的療效

1、研究目的

以人PD-1轉基因小鼠為受試動物，評價PD-1抗體和阿帕替尼聯用後對轉入PD-L1基因的小鼠結腸癌細胞MC-38(PD-L1)移植瘤C57人PD-1轉基因小鼠的療效。

2、受試抗體和化合物

PD-1抗體按WO2015085847公開的方法製備，對應其代號為H005-1，其重、輕鏈的序列如本發明中SEQID NO：7和SEQID NO：8。批號：P1512，200mg/每瓶，配成20mg/ml備用。

甲磺酸阿帕替尼，按CN101676267A公開的方法製備，批號：668160401；分子量：493.58；純度：99.60%。

3、實驗動物

人PD-1轉基因C57小鼠，SPF，體重不均等，雌雄各半。從英國IsisInnovation Limited公司購買。

4、藥物配製

PD-1抗體(3mg/kg)：PD-1抗體原液(20mg/ml)用PBS配成0.3mg/ml濃度，腹腔注射體積0.2ml/小鼠。

阿帕替尼(200mpk)：400mg阿帕替尼，溶於20ml 0.5%NaCMC，配成20mg/ml，每隻灌胃0.2ml。

溶媒為HIgG(3mpk)：溶于0.5%CMC，配製成0.3mg/ml, 腹腔注射體積0.2ml/小鼠。

5、試驗方法

5.1 C57小鼠與實驗室環境適應性飼養>5天。

5.2 腫瘤細胞移植

人PD-1轉基因C57小鼠提前一天備皮，於6月12日在右肋部皮下接種MC38(PD-L1)細胞(5×10⁶/隻)，腫瘤生長8天，長至142.17±13.30mm³後將動物隨機分組(d0)，8隻/組(其中每組前四隻為雄性，後四隻為雌性)，共4組。

5.3 給藥劑量及方法

PD-1抗體腹腔注射，Q2D*7(2天一次，共7次)，阿帕替尼，口服灌胃，QD*14(每天一次，共14天)。具體藥物給藥方案見表1。

5.4 移植瘤體積及小鼠體重測定

每週測量2次瘤體積和體重，記錄資料。

5.5 資料統計

使用Excel 2003統計軟體：平均值以avg計算；SD值以STDEV計算；SEM值以STDEV/SQRT計算；組間差異P值以TTEST計算。

腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×L_長×L_短 ²

相對體積(RTV)=V_T/V₀

抑瘤率(%)=(C_RTV-T_RTV)/C_RTV(%)

其中V₀、V_T分別為實驗開始時及實驗結束時的腫瘤體積。C_RTV、T_RTV分別為實驗結束時的空白對照組及實驗組的相對腫瘤體積。

6、試驗結果

本次實驗結果顯示，PD-1抗體腹腔注射，Q2D*7。化合物阿帕替尼，口服灌胃，QD*14。觀察至21天時，PD-1抗體(3mpk)抑瘤率達到20.40%，阿帕替尼(200mpk)單用組抑瘤率達到35.67%；PD-1抗體(3mpk)+與阿帕替尼(200mpk)聯用組抑瘤率達到63.07%(相對於HIgG對照組有顯著差異)，其他單用組相對於HIgG對照組均無顯著差異。從實驗結果來看，PD-1抗體(3mpk)+阿帕替尼(200mpk)聯用組的藥效是優於PD-1抗體和阿帕替尼單用的藥效。給藥各組小鼠體重正常，顯示藥物無明顯毒副作用。具體資料見表1及第1-3圖。

實施例2：抗PD-1抗體聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的臨床研究

入組標準：(1)晚期惡性腫瘤；(2)一線或二線或二線以上化療失敗；(3)具有可測量的病灶；(4)ECOG評分0-1分。

受試藥物：市售甲磺酸阿帕替尼片；實施例1中的PD-1抗體。

給藥方法：截止2017年9月20日共篩了31例受試者，已經入組30例受試者(其中14例受試者已經退出治療，仍有16例受試者再組給藥中)。

001-005例給藥方法為PD-1抗體靜脈滴注，3mg/kg，2週/次；阿帕替尼口服，500mg，一日一次；006-010例給藥方法為PD-1抗體靜脈滴注，200mg，2週/次；阿帕替尼口服，125mg，一日一次；011-031例為PD-1抗體靜脈滴注， 200mg，2週/次；阿帕替尼口服，250mg，一日一次。

臨床結果：在有效性上，6週有24例可評價的療效資料DCR為83.3%(20/24)，12週有19例可評價療效資料DCR為63.2%(12/19)，18週有10例可評價療效資料DCR為70%(7/10),24週5例可評價療效資料DCR為80%(4/5)，目前有2例肝細胞癌受試者的24週療效為PR，PFS長達6個月以上。24例可評價的資料中最佳療效有4例PR，15例SD，5例PD，雖然ORR僅為16.7%，但DCR高達79%，疾病控制率很高且部分受試者的PFS達到6個月以上，具體結果見表2、表3、表4。此外，阿帕替尼在單藥應用治療實體瘤(如胃癌、胃食管結合部腺癌、肝癌等)劑量通常高達850mg/日(阿帕替尼說明書)，而在本發明實施例中，阿帕替尼與PD-1抗體聯用，使阿帕替尼劑量降低至125mg/日，且與單獨給予阿帕替尼相比有效性和安全性更佳。在安全性上，截止9月20日，8例受試者共報了11例次的嚴重不良反應(SAE)，SAE發生率為26.7%(8/30)。而大部分嚴重不良反應的發生由於001-005受試者(試驗初期阿帕替尼的探索劑量較高，為500mg)出現7例次的SAE，後續修改方案調整劑量後發現不僅可以繼續維持良好的抑瘤效果，並顯著降低了由於高劑量阿帕替尼引發的藥物不良反應；另外，在該次臨床研究中，驚喜的發現，阿帕替尼與PD-1抗體在聯合治療惡性腫瘤的過程中發現，與PD-1抗體單獨應用相比，幾乎不發生血管瘤相關不良反應，僅有1例受試者發生血管瘤也是因為不耐受二者聯用選擇單獨使用PD-1抗體所導致的。

實施例3：抗PD-1抗體聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

入組標準：(1)晚期非小細胞肺癌；(2)一線或二線或二線以上化療失敗；(3)具有可測量的病灶；(4)ECOG評分0-1分。

受試藥物：市售甲磺酸阿帕替尼片；實施例1中的PD-1抗體。

給藥方法：PD-1抗體，2週一次，靜脈滴注，每次200mg；甲磺酸阿帕替尼口服每日一次，每次250mg或375mg或500mg。

臨床結果：截至7月28日，共篩選15例受試者，其中已經入組12例。共12例受試者完成至少1週期用藥觀察，10名患者(10/12)疾病穩定，1名患者部分緩解。具體情況見表5。此外，在甲磺酸阿帕替尼和PD-1抗體聯用過程中，我們驚奇的發現，二者聯用在增強療效的同時也減輕了PD-1抗體單獨使用時的不良反應。在本研究中，常見不良反應通常為1~II級，與PD-1抗體或免疫相關不良反應如毛細血管瘤發生率僅為8%(1例)、甲狀腺功能減退發生率僅為8%(1例)、無患者發生腹瀉等消化道不良反應和瘙癢等皮膚不良反應；而在2017年ASCO公開的PD-1抗體單獨用於治療實體瘤的I期臨床報導顯示(Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors.(2017)：e15572-e15572)，PD-1抗體在單獨應用治療時，毛細血管瘤發生率高達79.3%、甲狀腺功能減退發生率為29.3%、瘙癢發生率為19.0%。腹瀉發生率為10.3%。因此甲磺酸阿帕替尼與PD-1抗體聯用不僅可以緩解或控制晚期經化療失敗的非小細胞肺癌的腫瘤增殖，同時降低PD-1抗體治療相關或免疫介導相關的不良反應，提高患者生存品質。

<110> 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司、江蘇恆瑞醫藥股份有限公司

<120> 一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途

<130> 360249CG

<160> 8

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM HCDR1

<400> 1

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM HCDR2

<400> 2

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM HCDR3

<400> 3

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM LCDR1

<400> 4

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM LCDR2

<400> 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM LCDR3

<400> 6

<210> 7

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM重鏈

<400> 7

<210> 8

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> PD-1 FORM輕鏈

<400> 8

Claims

一種抗PD-1抗體和VEGFR抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑是VEGFR-2抑制劑。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該VEGFR-2抑制劑為阿帕替尼或其可藥用鹽。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該PD-1抗體的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
如申請專利範圍第4項所述的用途，其中該PD-1抗體為人源化抗體。
如申請專利範圍第5項所述的用途，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體。
如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該變體係在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該變體為A43S的胺基酸變化。
如申請專利範圍第5項所述的用途，其中該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，該變體係在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該變體為G44R的胺基酸變化。
如申請專利範圍第5項所述的用途，其中該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該癌症為表現PD-L1的癌症。
如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該癌症為乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑素瘤、非小細胞肺癌。
如申請專利範圍第14項所述的用途，其中該癌症為非小細胞肺癌、黑素瘤、肝癌和腎癌。
一種降低抗PD-1抗體或VEGFR抑制劑導致的不良反應的方法，包括向患者聯合施用如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的VEGFR抑制劑和申請專利範圍第4至12項中任一項所述的PD-1抗體。
一種減少PD-1抗體或VEGFR抑制劑單獨施用劑量的方法，包括向患者聯合施用如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的VEGFR抑制劑和申請專利範圍第4至12項中任一項所述的PD-1抗體。
如申請專利範圍第3項所述的用途，其中該阿帕替尼可藥用鹽選自甲磺酸鹽、鹽酸鹽。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該PD-1抗體的用量為100至1000mg每次。
如申請專利範圍第19項所述的用途，其中該PD-1抗體的用量為200至600mg。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑的用量為250至1000mg。
如申請專利範圍第21項所述的用途，其中該VEGFR抑制劑的用量為400至850mg。
一種藥物包裝盒，其中含有申請專利範圍第1至3項中任一項所述的VEGFR抑制劑和申請專利範圍第4至12項中任一項所述的PD-1抗體。