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CN118871129A - 抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合 - Google Patents

抗tim-3抗体与去甲基化药物的药物组合 Download PDF

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CN118871129A
CN118871129A CN202380027569.4A CN202380027569A CN118871129A CN 118871129 A CN118871129 A CN 118871129A CN 202380027569 A CN202380027569 A CN 202380027569A CN 118871129 A CN118871129 A CN 118871129A
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amino acid
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CN202380027569.4A
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桂在智
于鼎
王训强
肖婷
王亮亮
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及抗TIM‑3抗体与去甲基化药物的药物组合；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。本发明还提供了包含所述药物组合的试剂盒，所述药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，以及所述药物组合治疗肿瘤的方法。

Description

抗TIM-3抗体与去甲基化药物的药物组合 技术领域
本公开属于生物医药领域，具体涉及抗TIM-3抗体与去甲基化药物的药物组合。
背景技术
近年来肿瘤发病率呈上升趋势，恶性肿瘤治疗效果差，晚期转移率高。目前临床上采用的常规治疗方法如放疗、化疗和手术治疗虽然能够缓解病痛，延长生存时间，但均存在局限。因此通过对免疫检查点的抑制、实现免疫细胞的再次活化、避免肿瘤细胞的免疫逃逸、从而杀伤肿瘤细胞的免疫治疗，已逐渐成为肿瘤治疗领域的热点。
T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3)，也称为甲型肝炎病毒细胞受体2(Hepatitis A Virus Cellular Receptor 2，HAVCR2)，是免疫调节蛋白TIM家族成员(人TIM家族包括TIM-1、3、4)，TIM-3选择性地表达于活化的Th1细胞表面，还在髓细胞、DC细胞、NK细胞、巨噬细胞上表达，同时也在多种肿瘤细胞上表达，例如黑色素瘤、宫颈癌和肾癌。TIM-3具有多种不同的配体，包括半乳凝素9(Galectin9)、磷酯酰丝氨酸(PtdSer)、高迁移族蛋白B1(HMGB1)和癌胚抗原细胞黏附分子1(CEACAM1)。TIM-3作为一种免疫检查点，其生理功能为负向调节机体的免疫作用，避免过强的免疫作用或自身免疫作用对机体的损伤。越来越多的证据表明，TIM-3蛋白和/或mRNA在多种肿瘤组织和肿瘤相关的免疫细胞上表达上调，参与肿瘤免疫逃逸和免疫应答，促进肿瘤的发展。
DNA甲基化与肿瘤的发生密切相关，几乎所有肿瘤细胞都伴随DNA甲基化异常，出现全基因组低甲基化和特定区域的高甲基化。DNA甲基化异常常导致抑癌基因失活、原癌基因激活、染色体失稳、基因突变及miRNA表达失调，进而促进肿瘤的发生。去甲基化药物在体内和体外均能够抑制DNA甲基转移酶I(DNMTI)，从而抑制DNA甲基化异常，激活抑癌基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，或者诱导肿瘤细胞向正常细胞分化。
但抗TIM-3抗体和去甲基化药物的单药治疗仍存在一定的局限性，仍存在替代疗法的需求，例如抗TIM-3抗体联合去甲基化药物的替代疗法，以提高肿瘤抑制的效果，并潜在地降低毒性。
发明概述
在一方面，本公开提供药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物。在一些实施方案中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为100mg、200mg和/或300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为10mg、25mg和/或50mg的地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含100-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和12-100mg/m2或200-300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含100-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和20-45mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段、和去甲基化药物。在一些实施方案中，所述药物组合包括100-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和86-700mg/m2或1400-4200mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括100-1800mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和99-135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。
在另一方面，本公开提供用于治疗肿瘤的药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在另一方面，本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的本公开的药物组合。另外，本公开还提供了本公开的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。或者，本公开 还提供了抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物可分开包装或包装在一起。并且其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段能够以单份或多份进行包装，所述去甲基化药物能够以单份或多份进行包装；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物可分开包装或包装在一起。并且其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段能够以单份或多个等份进行包装，所述去甲基化药物能够以单份或多个等份进行包装；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物的形式或液体药物组合物的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物各自呈药物组合物的形式；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，可同时、先后和/或交替给药；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以100-1800mg的剂量施用。
在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100mg/m2、37-75mg/m2、约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用7天的给药方案给药。
在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约200mg或约300mg阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用14天的给药方案给药。
在一些实施方案中，所述地西他滨以每天一次，每次20-45mg/m2或约20mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用5天的给药方案给药。或者，所述地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用3天的给药方案给药。
在另一方面，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，其包括本公开的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物；优选地，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
附图说明
图1示出ELISA法检测h50B5与高表达人TIM-3的CHO-S-HuTIM-3细胞的结合；
图2示出h50B5在MLR对IFN-γ分泌的促进作用；
图3示出h50B5的ADCC，并以作为阳性对照；
图4示出h50B5的CDC，并以作为阳性对照；
图5示出肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤模型中，荷瘤小鼠单次静脉注射h50B5后h50B5的血药浓度曲线。
发明详述
本公开提供药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物。在一些实施方案中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合用于治疗肿瘤。
本公开还提供本公开的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供本公开的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本公开的药物组合。
本公开还提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括本公开的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括本公开的药物组合治疗肿瘤的说明。
此外，本公开还提供用于治疗肿瘤的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。本公开还提供抗TIM-3抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供抗TIM-3抗体或其抗原结合片段治疗肿瘤的用途。本公开还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本公开的抗TIM-3抗体或其 抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述肿瘤为实体瘤和/或非实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和/或淋巴瘤。
药物组合
在一方面，本公开提供一种药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物。在一些实施方案中，所述药物组合包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物联合使用以治疗肿瘤的说明。在另一些实施方案中，所述药物组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷联合使用以治疗肿瘤的说明。在另一些实施方案中，所述药物组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨联合使用以治疗肿瘤的说明。在另一些实施方案中，所述药物组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括将抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物的形式或液体药物组合物的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物各自呈药物组合物的形式，且含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物存在于或不存在于同一个药袋。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷各自呈药物组合物的形式，且含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物存在于或不存在于同一个药袋。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨各自呈药物组合物的形式，且含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物存在于或不存在于同一个药袋。
本公开的目的还至少在于提供一种药物包，其在独立的容器中分别包含单包装的药物组合物，其中，在第一个容器中包含含有抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物，并在第二个容器中包含含有去甲基化药物(例如阿扎胞苷或地西他滨)的药物组合物。
在一些具体实施方案中，所述非固定组合中，含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为液体制剂组合物。在一些具体实施方案中，所述液体制剂组合物为注射液。
在一些具体实施方案中，所述非固定组合中，含阿扎胞苷的药物组合物为固体药物组合物。在一些具体实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、散剂等，优选为粉剂或散剂。
在一些具体实施方案中，所述非固定组合中，含地西他滨的药物组合物为固体药物组合物。在一些具体实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、散剂等，优选为粉剂或散剂。
在一些实施方案中，所述药物组合中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg。在一些实施方案中，所述药物组合中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为约60mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg、约280mg、约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约420mg、约440mg、约480mg、约520mg、约540mg、约560mg、约600mg、约640mg、约660mg、约680mg、约720mg、约760mg、约780mg、 约800mg、约840mg、约880mg、约900mg、约920mg、约960mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1080mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1200mg、约1240mg、约1260mg、约1280mg、约1320mg、约1360mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1520mg、约1560mg、约1600mg、约1620mg、约1640mg、约1680mg、约1720mg、约1740mg、约1760mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围。在一些实施方案中，所述药物组合中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为约240mg、约300mg、约360mg和/或约600mg。在一些实施方案中，所述药物组合中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为约240mg和/或约600mg。
在一些实施方案中，所述药物组合中阿扎胞苷的单位剂量为100mg、200mg和/或300mg。
在一些实施方案中，所述药物组合中阿扎胞苷的单位剂量为100mg。
在一些实施方案中，所述药物组合中阿扎胞苷的单位剂量为200mg和/或300mg。
在一些实施方案中，所述药物组合中地西他滨的单位剂量为10mg、25mg和/或50mg。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为100mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约60mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg、约280mg、约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约420mg、约440mg、约480mg、约520mg、约540mg、约560mg、约600mg、约640mg、约660mg、约680mg、约720mg、约760mg、约780mg、约800mg、约840mg、约880mg、约900mg、约920mg、约960mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1080mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1200mg、约1240mg、约1260mg、约1280mg、约1320mg、约1360mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1520mg、约1560mg、约1600mg、约1620mg、约1640mg、约1680mg、约1720mg、约1740mg、约1760mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为100mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg、约300mg、约360mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为100mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为100mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为200mg和/或300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约60mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg、约280mg、约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约420mg、约440mg、约480mg、约520mg、约540mg、约560mg、约600mg、约640mg、约660mg、约680mg、约720mg、约760mg、约780mg、约800mg、约840mg、约880mg、约900mg、约920mg、约960mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1080mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1200mg、约1240mg、约1260mg、约1280mg、约1320mg、约1360mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1520mg、约1560mg、约1600mg、约1620mg、约1640mg、约1680mg、约1720mg、约1740mg、约1760mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为200mg和/或300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg、约300mg、约360mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为200mg和/或300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为200mg和/或300mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为10mg、25mg和/或50mg的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约60mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg、约280mg、约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约420mg、约440mg、约480mg、约520mg、约540mg、约560mg、约600mg、约640mg、约660mg、约680mg、约720mg、约760mg、约780mg、约800mg、约840mg、约880mg、约900mg、约920mg、约960mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1080mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1200mg、约1240 mg、约1260mg、约1280mg、约1320mg、约1360mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1520mg、约1560mg、约1600mg、约1620mg、约1640mg、约1680mg、约1720mg、约1740mg、约1760mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和单位剂量为10mg、25mg和/或50mg的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg、约300mg、约360mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为10mg、25mg和/或50mg的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合包括单位剂量为约240mg和/或约600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和单位剂量为10mg、25mg和/或50mg的地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以是含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物。其中，含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为单剂量或多剂量，优选为多剂量。
在一些实施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的药物组合物。
在一些实施方案中，所述地西他滨可以是含地西他滨的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含12-100mg/m2、37-75mg/m2、或200-300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2、或约100mg/m2的、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含37-75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约100mg、约120mg、约140mg、约160mg、约180mg、约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、或约400mg、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约200mg或约300mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含20-45mg/m2、约20mg/m2、约33mg/m2、或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约20mg/m2、约33mg/m2或约45mg/m2、或上述任意值形成的范围的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含20-45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约20mg/m2、约33mg/m2或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约20mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和12-100mg/m2、37-75mg/m2、或200-300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2、或约100mg/m2、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和37-75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约38 mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约200mg、约220mg、约240mg、约260mg、约280mg、约300mg、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约200mg或约300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约200mg或约300mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约200mg或约300mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合中，包含100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和20-45mg/m2、约20mg/m2、约33mg/m2、或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约20mg/m2、约33mg/m2、或约45mg/m2、或上述任意值形成的范围的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和20-45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约20mg/m2、约33mg/m2或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约20mg/m2、约33mg/m2或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约20mg/m2、约33mg/m2或约45mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约20mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合中，包含约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和约20mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量是药物组合物中的固定剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的含量为统一剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的含量为一个治疗周期的剂量，每个治疗周期为28天。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中阿扎胞苷的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合，其中地西他滨的含量为一日剂量。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以是含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物。其中，含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为单剂量或多剂量，优选为多剂量。
在一些实施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的药物组合物。
在一些实施方案中，所述地西他滨可以是含地西他滨的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结 合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括86-700mg/m2、262-525mg/m2、或1400-4200mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约87mg/m2(例如约86.625mg/m2)、约131mg/m2(例如约131.25mg/m2)、约173mg/m2(例如约173.25mg/m2)、约176mg/m2(例如约175.875mg/m2)、约197mg/m2(例如约196.875mg/m2)、约263mg/m2(例如约262.5mg/m2)、约350mg/m2、约352mg/m2(例如约351.75mg/m2)、约394mg/m2(例如约393.75mg/m2)、约525mg/m2、或约700mg/m2、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg、4100mg、或4200mg、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约263-525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约263mg/m2、约350mg/m2或约525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括4200mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括99-135mg/m2、约99mg/m2、约100mg/m2或约135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括99-135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约99mg/m2、约100mg/m2或约135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约100mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和86-700mg/m2、262-525mg/m2、350-525mg/m2、或1400-4200mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约87mg/m2(例如约86.625mg/m2)、约131mg/m2(例如约131.25mg/m2)、约173mg/m2(例如约173.25mg/m2)、约176mg/m2(例如约175.875mg/m2)、约197mg/m2(例如约196.875mg/m2)、约263mg/m2(例如约262.5mg/m2)、约350mg/m2、约352mg/m2(例如约351.75mg/m2)、约394mg/m2(例如约393.75mg/m2)、约525mg/m2、或约700mg/m2、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg、2100mg、2200mg、2300mg、2400mg、2500mg、2600mg、2700mg、2800mg、2900mg、3000mg、3100mg、3200mg、3300mg、3400mg、3500mg、3600mg、3700mg、3800mg、3900mg、4000mg、4100mg、或4200mg、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和263-525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约263mg/m2、约350mg/m2或约525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约525mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方 案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和4200mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和4200mg的阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和4200mg的阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和99-135mg/m2、约99mg/m2、约100mg/m2或约135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和99-135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约99mg/m2、约100mg/m2或约135mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约100mg/m2的地西他滨。在一些实施方案中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，和约100mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以是含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物。其中，含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为单剂量或多剂量，优选为多剂量。
在一些实施方案中，所述阿扎胞苷可以是含阿扎胞苷的药物组合物。
在一些实施方案中，所述地西他滨可以是含地西他滨的药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的质量比为(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1；其中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷可分开包装或包装在一起。并且其中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段能够以单份或多个等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份或更多等份)进行包装，阿扎胞苷能够以单份或多个等份进行包装。
在一些实施方案中，所述药物组合中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的质量比为(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1；其中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨可分开包装或包装在一起。并且其中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段能够以单份或多个等份(例如2等份、3等份、4等份、5等份、6等份、7等份、8等份或更多等份)进行包装，地西他滨能够以单份或多个等份进行包装。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量；优选为多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量；优选为多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1600 mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量；优选为多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予12-100mg/m2或37-75mg/m2阿扎胞苷、共给药7天的多剂量。在另一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予200mg或300mg阿扎胞苷、共给药7-14天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2、或约100mg/m2、或上述任意值形成的范围的阿扎胞苷，共给药7天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予200mg或300mg阿扎胞苷、共给药7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予37-75mg/m2阿扎胞苷、共给药7天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2阿扎胞苷、共给药7天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予约75mg/m2阿扎胞苷、共给药7天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予约75mg/m2阿扎胞苷、共给药7天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予300mg阿扎胞苷、共给药14天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量， 含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予300mg阿扎胞苷、共给药14天的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含阿扎胞苷的药物组合物被制备为适合每天向患者给予300mg阿扎胞苷、共给药14天的多剂量。
在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续5天、每天向患者给予20-45mg/m2地西他滨的多剂量或者含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续3天、每天三次、每次向患者给予11-15mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续5天、每天向患者给予20mg/m2地西他滨的多剂量或者含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续3天、每天三次、每次向患者给予11mg/m2或15mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续5天、每天向患者给予约20mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续5天、每天向患者给予20mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续5天、每天向患者给予20mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续3天、每天三次、每次向患者给予11mg/m2或15mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续3天、每天三次、每次向患者给予11mg/m2或15mg/m2地西他滨的多剂量。在一些实施方案中，所述药物组合包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，其中含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物被制备为适合第一次给药时向患者给予约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单剂量或多剂量，含地西他滨的药物组合物被制备为适合连续3天、每天三次、每次向患者给予11mg/m2或15mg/m2地西他滨的多剂量。
在另一方面，本公开还提供抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物的药物组合。在一些实施方案中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
在一些实施方案中，本公开提供包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的药物组合治疗肿瘤的用 途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的药物组合。
在另一些实施方案中，本公开提供包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的药物组合治疗肿瘤的用途。本公开还提供在受试者中治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的包含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的药物组合。
在另一方面，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物，以及将含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含去甲基化药物的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物，以及将含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含阿扎胞苷的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。
在另一些实施方案中，本公开提供用于治疗肿瘤的试剂盒，所述试剂盒包括含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物，以及将含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物和含地西他滨的药物组合物联合使用以治疗肿瘤的说明。
在一些实施方案中，所述肿瘤为实体瘤和/或非实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
药物组合的给药/治疗方案
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物分别以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷分别以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨各自呈药物组合物的形式，可同时、先后和/或交替给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨各自呈药物组合物的形式，且各自以间隔给药的方式给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨分别以相同或不同的给药方案进行给药。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨分别以不同的给药方案进行给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每周(q1w)、每2周(q2w)、每3周(q3w)、或每4周(q4w)施用一次。在一些具体的实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每3周施用一次。在一些具体的实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每4周施用一次。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以约100 mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、或约1800mg、或上述任意值形成的范围的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以约800mg、约1200mg或约1600mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以约1200mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每次以约1600mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次，每次以约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每4周施用一次，每次以约800mg、约1200mg或约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每4周施用一次，每次以约1200mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段每4周施用一次，每次以约1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量施用。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷每天施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内施用7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内施用7天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内施用14天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内连续施用7天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内连续施用14天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内连续施用7天，每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述阿扎胞苷在单个治疗周期内连续施用14天，每天一次。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷每次以12-100mg/m2或37-75mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷每次以约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2或约100mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷每次以200mg或300mg的剂量施用。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100mg/m2或37-75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用7天的给药方案给药。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用7天的给药方案给药。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内连续施用7天的给药方案给药。在一些实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约300mg阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内连续施用14天的给药方案给药。阿扎胞苷的单个治疗周期为4-6周，优选为4周、5周或6周，更优选为4周。在一些具体的实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约75mg/m2阿扎胞苷的剂量，连续施用7天、停21天的给药方案给药。在另一个具体的实施方案中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次约300mg阿扎胞苷的剂量，连续施用14天、停14天的给药方案给药。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨每天施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨每天施用三次；优选地，每8小时施用一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨在单个治疗周期内施用5天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨在单个治疗周期内施用3天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨在单个治疗周期内连续施用5天。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述地西他滨在单个治疗周期内连续施用3天。在一些实施方案中，所述地西他滨每次以20-45mg/m2的剂量施用；优选地，所述地西他滨每次以约20mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，所述地西他滨每次以11-15mg/m2的剂量施用；优选地，所述地西他滨每次以约11mg/m2或约15mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，所述地 西他滨以每天一次，每次约20mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用5天的给药方案给药。在一些实施方案中，所述地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用3天的给药方案给药。在一些实施方案中，地西他滨的单个治疗周期为4周及以上，优选为4-6周，更优选为4周或6周。在一些具体的实施方案中，所述地西他滨以每天一次，每次约20mg/m2地西他滨的剂量，连续施用5天、停23天的给药方案给药。在另一些具体的实施方案中，所述地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2地西他滨的剂量，连续施用3天、停39天的给药方案给药。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期；优选地，每4周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期；优选地，每4周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨分别具有相同或不同的治疗周期。在一些具体的实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨具有相同的治疗周期，例如每1周、每2周、每3周、每4周、每5周或每6周为一个治疗周期；优选地，每4周为一个治疗周期。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期给予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予阿扎胞苷7天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期的第1-7天每天给予阿扎胞苷一次。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期给予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予阿扎胞苷14天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期的第1-14天每天给予阿扎胞苷一次。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个周治疗期给予地西他滨5天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期给予地西他滨5天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期给予地西他滨5天、每天一次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次，在每个治疗周期的第1-5天每天给予地西他滨一次。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予地西他滨3天、每天三次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予地西他滨3天、每天三次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周 期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期给予地西他滨3天、每天三次。在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段一次；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-3天每天给予地西他滨三次；优选地，在每个治疗周期的第1-3天每8小时给予地西他滨一次。
在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-7天每天给予37-75mg/m2的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-7天每天给予约38mg/m2、约50mg/m2或约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-7天每天给予约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-7天每天给予约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-7天每天给予约75mg/m2的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-14天每天给予300mg的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-14天每天给予300mg的阿扎胞苷。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-14天每天给予300mg的阿扎胞苷。
在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-5天每天给予20mg/m2的地西他滨。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-5天每天给予20mg/m2的地西他滨。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，在每个治疗周期的第1-5天每天给予20mg/m2的地西他滨。
在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约800mg、约1200mg或约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-3天每天给予地西他滨三次，每次给予11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2的地西他滨。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1200mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-3天每天给予地西他滨三次，每次给予11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2的地西他滨。在一些具体的实施方案中，上述用途或治疗方法中，对于抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，每28天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第8天给予约1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；对于地西他滨，每42天为一个治疗周期，在每个治疗周期的第1-3天每天给予地西他滨三次，每次给予11-15mg/m2、约11mg/m2或约15mg/m2的地西他滨。
在一些实施方案中，在每一个治疗周期中，以(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的质量比，向受试者给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷以多剂量或单剂量给予。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷均以多剂量给予。
在一些实施方案中，在每一个治疗周期中，以(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1(3-12):1或(6-12):1的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的质量比，向受试者给予抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨以多剂量或单剂量给予。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨以单剂量给予。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以选自0.01至50mg/kg、0.1至40mg/kg、0.1至35mg/kg、0.1至30mg/kg、0.1至25mg/kg、0.1至20mg/kg、0.1至15mg/kg、0.1至10mg/kg、1至40mg/kg、1至35mg/kg、1至30mg/kg、1至25mg/kg、1至20mg/kg、1至15mg/kg、1至10mg/kg、1至3mg/kg、3至40mg/kg、3至35mg/kg、3至30mg/kg、3至25mg/kg、3至20mg/kg、3至15mg/kg、3至10mg/kg、10至40mg/kg、10至30mg/kg、10至25mg/kg、或10至20mg/kg的剂量给予受试者；或者以1mg至2400mg、20mg至1800mg、100mg至1800mg、300mg至1800mg、600mg至1600mg、700mg至1600mg、800mg至1600mg、900mg至1600mg、1000mg至1600mg、1100mg至1600mg、1200mg至1600mg、1300mg至1600mg、1400mg至1600mg、1500mg至1600mg、600mg至1500mg、800mg至1500mg、1000mg至1500mg、1200mg至1500mg、600mg至1200mg、800mg至1200mg、1200mg至1800mg、800mg、1000mg、1200mg、1600mg或1800mg的统一剂量施用于受试者。
在一些实施方案中，上述用途或治疗方法中，给予所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和/或去甲基化药物(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的方案(例如，给药剂量、给药周期)可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态进行调整。
抗TIM-3抗体或其抗原结合片段
本公开所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，SEQ ID NO:2或12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，SEQ ID NO:5或15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。上述CDR序列于表S1中示出。
表S1.CDR序列
本领域技术人员应当理解的是，除非另有规定，否则术语给定抗体或其区(例如可变区)的“CDR”或“互补决定区”应理解为涵盖通过任何一种已知方案界定的互补决定区。虽然表S1已经示出了CDR序列(其中，SEQ ID NO:1-6所示的CDR区由AbM编号系统定义)，然而，在涉及用本公开某些划分定义的具体CDR序列限定抗体时，所述抗体的范围还涵盖了转换为其他任意编号系统定义(例如本领域所公知的Kabat、Chothia、IMGT或Contact等定义中的一种或几种的结合)的CDR序列限定的抗体。例如，包含下述氨基酸序列的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段也涵盖在本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的范围内：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2， ARRYYGYDAMDY(SEQ ID NO:21)所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7或17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些具体的实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区。在一些具体的实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示，和轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白的恒定区，或所述恒定区的片段、类似物、变体或衍生物。在一些实施方案中，所述重链恒定区来自人免疫球蛋白重链，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4或其他类别免疫球蛋白的重链，优选为IgG4的重链。在一些实施方案中，所述轻链恒定区来自人免疫球蛋白轻链，例如人免疫球蛋白的κ轻链或λ轻链。在一些实施方案中，所述恒定区可包含任何文本所述的修饰，例如氨基酸的插入、缺失、取代或化学修饰。在一些实施方案中，所述恒定区包含改变效应功能的突变。在一些实施方案中，所述恒定区的任意氨基酸残基可用任意同种异型(allotype)的氨基酸残基取代。
在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9或19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或20所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、 86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的轻链。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链。在一些具体的实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，和轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。在一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的轻链。在一些具体的实施方案中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的重链氨基酸序列如SEQ ID NO:19所示，和轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:20所示。
在一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是专利公开号为WO2020041520或CN112566936的专利申请文件中记载的mAb 50B5或其抗原结合片段。在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是mAb 50B5的嵌合抗体或其抗原结合片段。在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是mAb 50B5的人源化抗体或其抗原结合片段。
在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是专利公开号为WO2020041520或CN112566936的专利申请文件中记载的mAb 15B4或其抗原结合片段。在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是mAb 15B4的嵌合抗体或其抗原结合片段。在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是mAb 15B4的人源化抗体或其抗原结合片段。
在另一些实施方案中，本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段选自Sabatolimab、Cobolimab、Surzebiclimab、Roche的RG-7769、恒瑞医药的SHR-1702、Agenus的INCAGN-2390、药明生物的BC-3402、维立志博的LBL-003、健信生物的LNL-005、或BMS的BMS-986258。
本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段展现出下述性质中的一种或几种的组合：(a)结合人TIM-3； (b)结合猴TIM-3；(d)刺激PBMC分泌IFN-γ；(e)不具有ADCC；和(f)不具有CDC。
另一方面，本公开提供了一种分离的核酸分子，其包含本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
另一方面，本公开提供了一种表达载体，其包含本公开的核酸分子。
另一方面，本公开提供了一种宿主细胞，其包含本公开的核酸分子或本公开的表达载体。
本公开还提供了本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本公开还提供了本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段治疗肿瘤的用途。本公开还提供治疗肿瘤的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本公开的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物
抗TIM-3抗体或其抗原结合片段配制为用于胃肠外途径施用。在一些实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段配制为用于静脉内、肌肉内、皮下或其它胃肠外途径施用，例如注射或输注。在一些实施方案中，用于静脉内、肌肉内或皮下施用。在一些具体的实施方案中，用于静脉注射或输注。
抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以配制成适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。在一些实施方案中，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段可以配制成注射剂。
在一些实施方案中，所述含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物的单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、240-600mg、或其他量的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，例如约60mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约240mg、约280mg、约300mg、约320mg、约360mg、约400mg、约420mg、约440mg、约480mg、约520mg、约540mg、约560mg、约600mg、约640mg、约660mg、约680mg、约720mg、约760mg、约780mg、约800mg、约840mg、约880mg、约900mg、约920mg、约960mg、约1000mg、约1020mg、约1040mg、约1080mg、约1120mg、约1140mg、约1160mg、约1200mg、约1240mg、约1260mg、约1280mg、约1320mg、约1360mg、约1380mg、约1400mg、约1440mg、约1480mg、约1500mg、约1520mg、约1560mg、约1600mg、约1620mg、约1640mg、约1680mg、约1720mg、约1740mg、约1760mg和/或约1800mg、或上述任意值形成的范围的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中，所述含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物中还可包含一种或多种药学上可接受的载体以制成合适的制剂。本文所用的“药学上可接受的载体”用于描述除了本公开的化合物以外的任何成分，包括赋形剂、稀释剂、包封材料、填充剂、缓冲剂或其他试剂。药学上可接受的载体的选择，在很大程度上将取决于诸如特定的施用方式、对溶解度和稳定性的功效以及剂型的性质等因素。如本文所用的，“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。药学上可接受的载体的一些实例为水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。在许多情况下，药学上可接受的载体包含等渗剂。药学上可接受的载体的其他实例为润湿剂或少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂，防腐剂或缓冲剂，其提高抗体的储存期或有效性。在一个具体实施方案中，所述含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为水溶性注射液，所述水溶性注射液包括但不限于未经冻干的水溶性制剂或冻干粉重构的水溶性制剂。在另一些实施方案中，所述含抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的药物组合物为冻干制剂。所述冻干制剂是指水溶液经历冻干过程制备的制剂，在该过程中物质首先被冷冻，然后先通过升华降低溶剂数量(初级干燥过程)，然后通过脱附作用降低溶剂数量(二级干燥过程)，直到溶剂数量为不再支持生物学活性或化学反应的值。本公开的冻干制剂还可以通过本领域已知的其它方法干燥，如喷雾干燥和鼓泡干燥(bubble drying)。
阿扎胞苷
如本公开所用，所述阿扎胞苷的化学名为4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，其具有式(I)的结构式：
本公开中涉及的阿扎胞苷的剂量或含量，除非另有说明，均基于式(I)化合物的分子量。
含阿扎胞苷的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物的单位剂量为100mg阿扎胞苷。在另一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物的单位剂量为200mg或300mg阿扎胞苷。
在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合注射的制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物包括但不限于适合口服、肠胃外、局部施用的制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合皮下注射的制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合口服的制剂。
在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为片剂、粉剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(皮下、肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合口服的固体制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为片剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合注射的固体制剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为粉剂。在一些实施方案中，所述含阿扎胞苷的药物组合物为适合皮下注射的粉剂。
本公开含阿扎胞苷的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
适合的制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在一个特定实施方案中，适合的药学上可接受的载体包括甘露醇、盐酸和/或氢氧化钠。在一个特定实施方案中，适合的药学上可接受的载体包括交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、硅化微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖一水合物、聚乙二醇、二氧化钛和/或三乙酸甘油酯。
地西他滨
如本公开所用，所述地西他滨的化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，其具有式(II)的结构式：
本公开中涉及的地西他滨的剂量或含量，除非另有说明，均基于式(II)化合物的分子量。
含地西他滨的药物组合物
在本公开的一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物的单位剂量为10mg-50mg地西他滨。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物的单位剂量为10mg、25mg或50mg地西他滨。
在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为适合注射的制剂。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物包括但不限于适合口服、肠胃外、局部施用的制剂。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为适合静脉注射的制剂。
在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为片剂、粉剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(皮下、肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒 剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为适合注射的固体制剂。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为粉剂。在一些实施方案中，所述含地西他滨的药物组合物为适合静脉注射的粉剂。
本公开含地西他滨的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
适合的制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。在一个特定实施方案中，适合的药学上可接受的载体包括磷酸二氢钾、盐酸和/或氢氧化钠。
施用方式
下述内容并非限制本公开药物组合的施用方式。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于，口服或肠胃外(例如，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本公开的药物组合的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或皮下注射。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内、皮下)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本公开的药物组合中的组分可以各自独立地、或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体。
本公开的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的肿瘤治疗剂。
肿瘤
在某些方面，本公开所述肿瘤为恶性肿瘤(即癌症)；所述恶性肿瘤是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长。在一些实施方案中，所述肿瘤是非实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是难治性的、不可切除的、复发性的、晚期的和/或转移性的实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是难治性的、复发性的和/或晚期的非实体瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述头颈癌选自头颈鳞癌(HNSCC)、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌、唾液腺癌、鼻窦癌、副鼻窦癌和甲状腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌选自非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌和鳞状细胞肺癌。
在一些实施方案中，所述黑色素瘤选自晚期黑色素瘤、不可切除的黑色素瘤、转移性黑色素瘤、具有BRAF突变的黑色素瘤、具有NRAS突变的黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和眼内黑色素瘤。
在一些实施方案中，所述肾癌为肾细胞癌(RCC)。在一些实施方案中，所述肾细胞癌选自转移性肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌(CCRCC)、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌和管状囊性肾细胞癌。
在一些实施方案中，所述恶性血液病选自骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓纤维化和B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病(CML)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)。
在一些实施方案中，所述肿瘤是复发性和/或难治性MDS。在一些实施方案中，所述肿瘤是复发性和/或难治性AML。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前未治疗过肿瘤(例如，缺乏有效治疗方案)。在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前未接受过化学疗法以治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前未接受 过一线系统化疗以治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前未接受过手术、放射疗法和/或免疫疗法以治疗肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前未接受过辅助疗法以治疗肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前未治疗过MDS。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前未治疗过MDS且不能耐受强化疗。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前未治疗过MDS、适合去甲基化药物治疗且不能耐受强化疗。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前未治疗过AML。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前未治疗过AML且不能耐受强化疗。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前未治疗过AML、适合去甲基化药物治疗且不能耐受强化疗。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过肿瘤(例如，药物治疗不耐受)。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过MDS(例如，药物治疗不耐受)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性MDS，所述复发性和/或难治性MDS的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过MDS(例如，药物治疗不耐受)。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过AML(例如，药物治疗不耐受)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性AML，所述复发性和/或难治性AML的主体先前已经用一种或多种不同的抗肿瘤治疗方法治疗过AML(例如，药物治疗不耐受)。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过肿瘤(例如治疗失败或不适用)。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过MDS(例如治疗失败或不适用)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性MDS，所述复发性和/或难治性MDS的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过MDS(例如治疗失败或不适用)。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过AML(例如治疗失败或不适用)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性AML，所述复发性和/或难治性AML的主体先前已经用手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法中的一种或多种治疗过AML(例如治疗失败或不适用)。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前已经用化学疗法治疗过肿瘤(例如，治疗失败或不适用于化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前已经用化学疗法治疗过MDS(例如，治疗失败或不适用于化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性MDS，所述复发性和/或难治性MDS的主体先前已经用化学疗法治疗过MDS(例如，治疗失败或不适用于化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前已经用化学疗法治疗过AML(例如，治疗失败或不适用于化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性AML，所述复发性和/或难治性AML的主体先前已经用化学疗法治疗过AML(例如，治疗失败或不适用于化疗)。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体先前已经用一线系统化疗方案治疗过肿瘤(例如，治疗失败或不适用于系统化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为MDS，所述MDS的主体先前已经用一线系统化疗方案治疗过MDS(例如，治疗失败或不适用于系统化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性MDS，所述复发性和/或难治性MDS的主体先前已经用一线系统化疗方案治疗过MDS(例如，治疗失败或不适用于系统化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为AML，所述AML的主体先前已经用一线系统化疗方案治疗过AML(例如，治疗失败或不适用于系统化疗)。在一些实施方案中，所述肿瘤为复发性和/或难治性AML，所述复发性和/或难治性AML的主体先前已经用一线系统化疗方案治疗过AML(例如，治疗失败或不适用于系统化疗)。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体已经用手术治疗过其他恶性肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤的主体是伴有FLT3突变的AML患者。在一些实施方案中，所述肿瘤的主体已经用FLT3抑制剂治疗过(例如，治疗失败)。
本公开还提供了以下一些具体的实施方案，但本公开的保护范围不限于此：
实施方案1.一种药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所 示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示氨基酸序列的LCDR3；优选地，
所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。
实施方案2.根据实施方案1所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:7或17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；优选地，
所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区。
实施方案3.根据实施方案2所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:9或19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；优选地，
所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。
实施方案4.根据实施方案1-3任一项所述的药物组合，其中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
实施方案5.根据实施方案1-4任一项所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg。
实施方案6.根据实施方案1-5任一项所述的药物组合，其中，所述阿扎胞苷的单位剂量为100mg、200mg和/或300mg。
实施方案7.根据实施方案1-6任一项所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的质量比为(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1。
实施方案8.根据实施方案1-5任一项所述的药物组合，其中，所述地西他滨的单位剂量为10mg、25mg和/或50mg。
实施方案9.根据实施方案1-5或8任一项所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的质量比为(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1。
实施方案10.根据实施方案1-5任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包含100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
实施方案11.根据实施方案10所述的药物组合，其中，所述药物组合还包含12-100mg/m2、37-75mg/m2、或200-300mg的阿扎胞苷。
实施方案12.根据实施方案10所述的药物组合，其中，所述药物组合还包含20-45mg/m2的地西他滨。
实施方案13.根据实施方案1-5任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
实施方案14.根据实施方案13所述的药物组合，其中，所述药物组合还包括86-700mg/m2、262-525 mg/m2、或1400-4200mg的阿扎胞苷。
实施方案15.根据实施方案13所述的药物组合，其中，所述药物组合还包括99-135mg/m2的地西他滨。
实施方案16.根据实施方案1-15中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合用于治疗肿瘤。
实施方案17.根据实施方案16中所述的药物组合，其中，所述肿瘤为实体瘤或非实体瘤。
实施方案18.根据实施方案16中所述的药物组合，其中，所述肿瘤选自脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
实施方案19.根据实施方案18所述的药物组合，其中，所述恶性血液病选自骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和B细胞恶性肿瘤。
实施方案20.实施方案1-15中任一项所述的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
实施方案21.根据实施方案20中所述的用途，其中，所述肿瘤为实体瘤或非实体瘤。
实施方案22.根据实施方案20中所述的用途，其中，所述肿瘤选自脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
实施方案23.根据实施方案22所述的用途，其中，所述恶性血液病选自骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和B细胞恶性肿瘤。
实施方案24.根据实施方案20-23中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，可同时、先后和/或交替给药。
实施方案25.根据实施方案24所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷，可同时、先后和/或交替给药。
实施方案26.根据实施方案24所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨，可同时、先后和/或交替给药。
实施方案27.根据实施方案20-26中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期，优选地，每4周为一个治疗周期。
实施方案28.根据实施方案27所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期，优选地，每4周为一个治疗周期。
实施方案29.根据实施方案27所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期，优选地，每4周为一个治疗周期。
实施方案30.根据实施方案20-29中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段以每次100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量，单个治疗周期内施用一次的给药方案给药。
实施方案31.根据实施方案20-30中任一项所述的用途，其中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100mg/m2、或37-75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用7天的给药方案给药。
实施方案32.根据实施方案20-30中任一项所述的用途，其中，所述阿扎胞苷以每天一次，每次200mg或300mg阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用14天的给药方案给药。
实施方案33.根据实施方案20-30中任一项所述的用途，其中，所述地西他滨以每天一次，每次20 mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用5天的给药方案给药。
实施方案34.根据实施方案20-30中任一项所述的用途，其中，所述地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用3天的给药方案给药。
实施方案35.一种用于治疗肿瘤的试剂盒，其包含实施方案1-19中任一项所述的药物组合。
实施方案36.一种抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示氨基酸序列的LCDR3。
实施方案37.根据实施方案36所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3。
实施方案38.根据实施方案36所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。
实施方案39.根据实施方案36-38中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7或17所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或18所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链可变区。
实施方案40.根据实施方案39所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链可变区。
实施方案41.根据实施方案39所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链可变区。
实施方案42.根据实施方案39所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:7所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案43.根据实施方案39所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:17所示氨基酸序列的重链可变区，和SEQ ID NO:18所示氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案44.根据实施方案36-43中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段为Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、scFv、Fv片段、Fd片段、Fd’片段或分离的CDR区。
实施方案45.根据实施方案36-44中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。
实施方案46.根据实施方案36-45中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段是IgG1、IgG2或IgG4同种型。
实施方案47.根据实施方案36-46中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9或19所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或20所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链。
实施方案48.根据实施方案47所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链。
实施方案49.根据实施方案47所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少80％同一性的重链，和氨基酸 序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少80％同一性的轻链。
实施方案50.根据实施方案47所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:9所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:10所示氨基酸序列的轻链。
实施方案51.根据实施方案47所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:19所示氨基酸序列的重链，和SEQ ID NO:20所示氨基酸序列的轻链。
实施方案52.根据实施方案36-51中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段，其中所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段具有至少一种选自下述的特征：(a)结合人TIM-3；(b)结合猴TIM-3；(d)刺激PBMC分泌IFN-γ；(e)不具有ADCC；和(f)不具有CDC。
实施方案53.一种分离的核酸分子，其编码实施方案36-52中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段。
实施方案54.一种表达载体，其包含实施方案53所述的核酸分子。
实施方案55.一种宿主细胞，其包含实施方案53所述的核酸分子或实施方案54所述的表达载体。
实施方案56.一种药物组合物，其包含实施方案36-52中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和一种或多种药学上可接受的载体。
实施方案57.实施方案36-52中任一项所述的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
实施方案58.根据实施方案57所述的用途，其中，所述肿瘤为实体瘤或非实体瘤。
实施方案59.根据实施方案57中所述的用途，其中，所述肿瘤选自脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
实施方案60.根据实施方案59所述的用途，其中，所述恶性血液病选自骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和B细胞恶性肿瘤。
技术效果
通常，使用本公开的药物组合将有助于：
(1)与单独给予该组合中的任一药物相比，在减少肿瘤的生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的疗效；
(2)与该组合中的任一药物单独给药相比，提供更少量的给药；
(3)提供在患者中具有良好耐受的治疗，与单一给予的任一药物相比，其不良反应和/或并发症更少；
(4)提供在所治疗患者之中的更好的疾病控制率；
(5)提供在所治疗的患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(6)提供相比于标准的化疗而言，所治疗患者具有更长的生存期(例如中位生存期、无进展生存期或总生存期)；
(7)提供更长时间的疾病缓解持续时间(DOR)；和/或
(8)与单独给予该组合中的任一药物相比，具有良好的治疗肿瘤的活性，表现出更优异的抗肿瘤协同效果。
本公开的药物组合及治疗方案，在治疗肿瘤尤其是恶性血液病中具有较好的疗效，其中至少在ORR、DCR、DOR、PFS、OS、耐受性和副作用中的至少一方面具有有益的效果。
定义和说明
除非另有说明，本公开中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本公开中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如文本所用，术语“药物组合”是指同时或先后施用的两种或两种以上的活性成分(包括以各自的活性成分本身的形式施用，或者以其各自的药学上可接受的盐或酯等衍生物、前药或组合物的形式施用)的组合。所述活性成分可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
如本文所用，术语“抗体”是指具有至少一个抗原结合结构域的结合蛋白。本公开的抗体和其抗原结合片段可以是整个抗体或抗体的任何片段。因此，本公开的抗体和其抗原结合片段包括单克隆抗体或其片段和抗体变体或其片段，以及免疫缀合物。抗体片段的实例包括Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fv片段、Fd片段、Fd’片段、分离的CDR区、单链Fv分子(scFv)和本领域已知的其他抗体片段，以及经过任何本领域已知修饰的抗体(例如糖基化修饰、化学修饰等)。抗体和其抗原结合片段还可以包括重组多肽、融合蛋白、双特异性抗体和多特异性抗体。本文公开的抗TIM-3抗体和其抗原结合片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体种类。抗体和其抗原结合片段可以是嵌合抗体、人源化抗体或完整的人抗体。
“嵌合抗体”是下述抗体：所述抗体具有衍生自一种物种的重链可变区的至少一部分和轻链可变区的至少一部分；以及衍生自另一物种的恒定区的至少一部分。例如，在一个实施方案中，嵌合抗体可以包含鼠类可变区和人恒定区。
“人源化抗体”是下述抗体：所述抗体含有衍生自非人抗体的互补决定区(CDR)；和衍生自人抗体的框架区以及恒定区。例如，抗TIM-3抗体可以包含衍生自一种或多种鼠类抗体的CDR以及人框架区和恒定区。本文提供了示例性人源化抗体。包含本文提供的HCDR和LCDR的另外的抗TIM-3抗体或其变体可以使用任何人框架序列产生，并且也包括在本公开中。在一个实施方案中，适用于在本公开中使用的框架序列包括在结构上与本文提供的框架序列类似的那些框架序列。可以在框架区中进行另外修饰以改进本文提供的抗体的特性。此类另外的框架修饰可以包括化学修饰；点突变以降低免疫原性或去除T细胞表位；或使突变回复为原始种系序列中的残基。在一些实施方案中，此类修饰包括对应于本文示例的突变的那些修饰，包括对种系序列的回复突变。例如，在一个实施方案中，本文提供的人源化抗体的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)的人框架区中的一个或多个氨基酸被回复突变为亲本鼠类抗体中对应的氨基酸。
“抗原结合片段”是指保留全长抗体的抗原结合功能的片段，包括Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv、Fv、Fd、Fd’、分离的CDR区和单一结构域VHH片段和本领域已知的其他抗体片段，或将上述片段进行任何本领域已知修饰的片段。此外，包含该抗原结合片段的重组多肽、融合蛋白和免疫缀合物也涵盖在术语抗原结合片段中。
术语“同一性”，也称一致性。氨基酸序列的“同一性百分数(％)”是指将待比对序列与本文中所示的具体氨基酸序列进行比对并且如有必要的话为达到最大序列同一性百分数而引入空位后，并且不考虑任何保守置换作为序列同一性的一部分时，待比对序列中与本文中所示的具体氨基酸序列的氨基酸残基相同的氨基酸残基百分数。同一性的氨基酸序列比对可以采用本领域范围内的多种方式进行，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可决定用于比对序列的适宜参数，包括在比较序列的全长里获得最大比对需要的任何算法。
术语“治疗”指试图改变治疗个体中疾病的自然进程，并且可以是为了预防或在临床病理学的过程期间实施的临床干预。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解疾病的症状，降低疾病的任何直接或间接病理学后果，预防疾病的转移，减缓疾病的进展率，改善或减轻疾病的状态，延长无症状期频率和持续时间，及消退或改善疾病的预后。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的活性物质(例如本公开的抗体或其抗原结合片段、或化合物)的量可根据一些因素而变化，诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发所需应答的能力。治疗有效量也可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“施用”或“给予”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的药物。
抗体或其抗原结合片段(例如，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段)、或去甲基化药物(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其它胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。本文中使用的短语“胃肠外施用”是指，通常通过注射进行的除了肠内施用以外的施用模式， 且包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。
给予去甲基化药物(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，在一些实施方案中，阿扎胞苷的单次给药剂量可以为：12-100mg/m2或37-75mg/m2。在一些实施方案中，阿扎胞苷的单次给药剂量可以为：约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2、或约100mg/m2的阿扎胞苷。在一些实施方案中，阿扎胞苷的单次给药剂量可以为200mg或300mg。在一些实施方案中，阿扎胞苷的单次给药剂量可以为约75mg/m2。又例如，在一些实施方案中，地西他滨的单次给药剂量可以为11-15mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的单次给药剂量可以为：11mg/m2或15mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的单次给药剂量可以为20-45mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的单次给药剂量可以为20mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的日剂量可以为33-45mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的日剂量可以为：33mg/m2或45mg/m2。在一些实施方案中，地西他滨的日剂量可以为20mg/m2。
去甲基化药物(例如，阿扎胞苷或地西他滨)的给药方案可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案中，阿扎胞苷以每天给药一次的方式给予。在一些实施方案中，地西他滨以每日给药一次的方式给予。在一些实施方案中，地西他滨以每日给药三次的方式给予。在一些实施方案中，阿扎胞苷以间隔给药的方式给予，例如给药7天停药21天、或给药14天停药14天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。在一些实施方案中，地西他滨以间隔给药的方式给予，例如给药5天停药23天、或给药3天停药39天；所述间隔给药方式可以反复进行多次。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予(例如，每天三次)。在一些实施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次约12mg/m2(例如约12.375mg/m2)、约19mg/m2(例如约18.75mg/m2)、约25mg/m2(例如约24.75mg/m2或约25.125mg/m2)、约28mg/m2(例如约28.125mg/m2)、约38mg/m2(例如约37.5mg/m2)、约50mg/m2(例如约50.25mg/m2)、约56mg/m2(例如约56.25mg/m2)、约75mg/m2、或约100mg/m2的阿扎胞苷的剂量皮下注射给药，连续给药7天、停21天。在一些实施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次37-75mg/m2阿扎胞苷的剂量皮下注射给药，连续给药7天、停21天。在一些实施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次约75mg/m2阿扎胞苷的剂量皮下注射给药，连续给药7天、停21天。在另一些实施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次200mg或300mg阿扎胞苷的剂量口服给药，连续给药14天、停14天。在另一些实施方案中，阿扎胞苷以每天一次，每次300mg阿扎胞苷的剂量口服给药，连续给药14天、停14天。在一些实施方案中，地西他滨以每天一次，每次20mg/m2地西他滨的剂量静脉注射给药，连续给药5天、停23天。在一些实施方案中，地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2、11mg/m2或15mg/m2地西他滨的剂量静脉注射给药，连续给药3天、停39天。
术语“统一剂量(flat dose)”的应用是指，不考虑患者的重量或体表面积(BSA)施用给患者的剂量。因此将统一剂量规定为药剂(例如，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段)的绝对量，而不是规定为mg/kg剂量。例如，60kg人和100kg人将接受相同剂量的抗体(例如，800mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段)。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的活性成分或其药物组合与药学上可接受的载体组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本公开的化合物或其药物组合。在本文中，术语“药物组合物”和“制剂”具有相同的含义，并可互换使用。
在本文中，术语“受试者”、“患者”或“主体”可互换使用。“受试者”、“患者”或“主体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物诸如非人灵长类动物、绵羊、狗，和啮齿类动物诸如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方案中，术语“受试者”、“患者”或“主体”是哺乳动物。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是小鼠。在部分实施方案中，所述受试者、患者或主体是人。
如本文所用，“约”表示在本领域普通技术人员判定的对特定值可以接受的误差范围内，其部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的限制。例如，“约”按照本领域实践可表示1倍或超过1倍标准偏差以内。或者，“约”可以表示多至±5％的范围，例如在所给定的具体数值范围±2％范围内、±1％范围内或±0.5％范围内波动。当本公开或权利要求中给出特定值时，除非另有说明，“约”的含义应认为是在该特定值的可接受的误差范围内。在本文中，除非另有说明，步骤参数或条件的值默认均由“约”修饰。
如本文所用，“联用”或“联合使用”意指两种或更多种活性物质可以各自作为单一制剂同时地、或各自作为单一制剂以任何顺序依次地施用于受试者。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒药片，则一粒药片为单剂量；或者一瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。“单位剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元中所含的活性成分的剂量，例如则一粒阿扎胞苷药片中所含阿扎胞苷的剂量为单位剂量；或者一瓶抗体注射液中所含的抗体的剂量为单位剂量。
术语“固定组合”指活性组分(例如，抗TIM-3抗体或其抗原结合片段、阿扎胞苷或地西他滨)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分各自作为独立的实体(例如药物组合物、制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予受试者，其中所述给予受试者的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的例子是鸡尾酒疗法，例如给予3种或以上之活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一或多种活性组分的独立实体的联合使用。
术语“复发性”癌症是在对初始治疗(例如手术)产生应答后，在初始部位或远处部位再生的癌症。“局部复发性”癌症是在治疗后，在与先前治疗的癌症相同的位置出现的癌症。
术语“难治性”是指受试者或哺乳动物即使在强烈治疗后在其体内也具有残留癌细胞的情况。
术语“转移性”癌症是指从身体的一部分(例如肺部)扩散到身体的另一部分的癌症。
如本文所用，“治疗失败”的定义为在治疗过程中或末次治疗后出现疾病进展或复发、或治疗过程中因为毒副作用不可耐受。
除非上下文另有明确指示，单数术语涵盖复数的指示对象，反之亦然。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本公开的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
实施例
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本公开，但是实施例并非限制本公开的范围。本公开所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
选取小鼠抗体mAb 50B5进行人源化设计，小鼠抗体mAb 50B5是专利公开号为WO2020041520或CN112566936的专利申请文件中记载的抗TIM-3抗体mAb 50B5，WO2020041520和CN112566936专利申请文件的全部内容均引入本公开。
采用CDR graft方法，筛选可用于小鼠抗体人源化的人类种系抗体骨架区。通过筛选与小鼠抗体可变区氨基酸序列具有最高序列同一性的人类种系抗体或其亚型，将小鼠抗体的CDR插入到筛选的骨架区中获得人源化抗体。人源化抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列分别如SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8所示。
将人源化抗体的VL基因合成片段连接到人轻链恒定区来构建人源化轻链，将人源化抗体的VH基因合成片段连接到人IgG4重链恒定区来构建人源化重链。将包含人源化轻链DNA的载体和包含人源化重链DNA的载体转染至Expi-CHO细胞进行蛋白表达，然后用Protein A柱对细胞培养上清液中的人源化抗体进行纯化，得到人源化抗TIM-3抗体h50B5，其重链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:10所示。本公开的实施例采用抗TIM-3抗体TSR022作为参照品(benchmark)，参照上述方 法制备，其重链氨基酸序列如SEQ ID NO:22所示，轻链氨基酸序列如SEQ ID NO:23所示。
本公开的实施例以人IgG4(hIgG4)(内部制备)作为阴性对照。
实施例1：抗TIM-3抗体与不同种属TIM-3重组蛋白、非TIM-3重组蛋白的结合
将人TIM-3(R&D)、小鼠TIM-3(Novoprotein)、大鼠TIM-3(中国科学院上海药物研究所)、人B7-1(Sino Biological Inc.)、人B7-H3(Sino Biological Inc.)、人PD-1(Sino Biological Inc.)或人EGFR(Sino Biological Inc.)重组蛋白包被于ELISA 96孔板(Greiner)中，加入不同浓度的抗TIM-3抗体h50B5(100000ng/mL、30000ng/mL、10000ng/mL、3000ng/mL、1000ng/mL、300ng/mL、100ng/mL、30ng/mL、10ng/mL、3ng/mL)，于37℃孵育1小时。PBS(pH 7.4)洗涤96孔板后，加入Goat anti-human Ig kappa chain-HRP conjugate(Millipore)，于37℃孵育1小时，加入HRP底物邻苯二胺二盐酸盐(OPD)，用H2SO4终止反应后，用全功能酶标仪Synergy H4(BioTek)于450nm波长下测定OD值，并根据OD值，计算出结合的EC50。
与食蟹猴TIM-3重组蛋白的结合实验，则将h50B5以2μg/mL的浓度包被于ELISA 96孔板(Greiner)中，加入不同浓度的食蟹猴TIM-3重组蛋白(Acro)(以16μg/mL为起始浓度，4倍梯度稀释，共10个浓度)，于室温孵育2小时。PBST洗涤96孔3次，然后加入Anti-His HRP(Sino Biological Inc.)，室温孵育1小时后，加入HRP底物OPD，用H2SO4终止反应后，用全功能酶标仪Synergy H4(BioTek)于450nm波长下测定OD值，并根据OD值，计算出结合的EC50。
结果显示，h50B5与人TIM-3蛋白结合的EC50为291.0±14.1ng/mL，最大结合Emax(OD450)为0.52±0.03；h50B5与食蟹猴TIM-3蛋白结合的EC50为1639.0±14.1ng/mL，最大结合Emax(OD450)为0.34±0.03。在100μg/mL时，h50B5与人、食蟹猴TIM-3蛋白都有结合，且与人TIM-3蛋白结合量最高；与小鼠、大鼠TIM-3蛋白无明显结合，表明h50B5具有种属选择性；与人B7-1、人B7-H3、人PD-1及人EGFR蛋白无明显结合，表明h50B5与人TIM-3的结合具有特异性。
实施例2：抗TIM-3抗体与高表达人TIM-3细胞的结合
将人TIM-3基因转染至CHO-S细胞，用Dynamis AGT培养液(内含4mM谷氨酸和3μg/mL Puromycin)于37℃、含5％CO2空气的培养箱中培养，得到CHO-S-HuTIM-3细胞。将不同浓度的h50B5或TSR022(300000ng/mL、100000ng/mL、30000ng/mL、10000ng/mL、3000ng/mL、1000ng/mL、300ng/mL、100ng/mL、30ng/mL、10ng/mL)与CHO-S-HuTIM-3细胞于4℃孵育1小时，再加入Goat anti-human Ig kappa chain-HRP conjugate于37℃孵育1小时，最后加入HRP底物OPD，用H2SO4终止反应后，用全功能酶标仪Synergy H4于450nm波长下测定OD值。并根据OD值，计算出结合的EC50。
如图1所示，h50B5与高表达人TIM-3的CHO-S-HuTIM-3细胞结合力强，EC50及最大结合Emax(OD450)分别为1456.0±338.0ng/mL及0.21±0.03；TSR022与CHO-S-HuTIM-3细胞结合的EC50及最大结合Emax(OD450)分别为6815.5±166.2ng/mL及0.26±0.05，h50B5的结合活性强于TSR022。
实施例3：抗TIM-3抗体对混合淋巴细胞反应(MLR)中IFN-γ分泌的影响
用CD14磁珠分选试剂盒(MiltenyiBiotec)从人PBMC(内部制备)中分选出CD14+单核细胞后，用GM-CSF(厦门特宝生物工程有限公司)诱导7天，使其分化为成熟的树突状细胞(DC)；用CD4+T细胞磁珠分选试剂盒(Miltenyi Biotec)从人PBMC中分选出CD4+T细胞，然后将CD4+T细胞与成熟的DC细胞混合，并加入不同浓度的h50B5或TSR022(100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL)，另设空白对照(不加抗体)，孵育5天。孵育结束后，吸取上清，用IFN-γ检测试剂盒(Cisbio)检测上清液中IFN-γ的含量。
如图2所示，DC细胞被诱导成熟后，与异源CD4+T细胞互相作用，h50B5能显著促进MLR中IFN-γ的分泌，活性优于TSR022。
实施例4：抗TIM-3抗体的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
CHO-S-HuTIM-3及Daudi细胞(中科院上海细胞库)先用Calcein-AM染料(日本同仁化学研究所)标记，然后加入10μg/mL或100μg/mL的h50B5(CHO-S-huTIM-3细胞为靶细胞)、10μg/mL或100μg/mL的TSR022(CHO-S-huTIM-3细胞为靶细胞)、10μg/mL或100μg/mL的hIgG4(CHO-S-huTIM-3细胞为靶细胞)、或者1或10μg/mL(Daudi细胞为靶细胞)，另设空白对照(不加抗体)，作用1小时，再加入效应细胞PBMC(上海市长海医院)作用4小时。作用完毕后，离心，取上清以490nm为激发波长，515nm为发射波长，测定荧光值。直接用0.1％Triton X-100裂解细胞，离心后取上清测定总荧光值。根据荧光值，计算出裂解率(％)。
如图3所示，对Daudi细胞有明显的ADCC，而h50B5和TSR022对CHO-S-HuTIM-3细胞没有明显的ADCC。
实施例5：抗TIM-3抗体的补体依赖的细胞毒作用(CDC)
CHO-S-HuTIM-3细胞和Daudi细胞(中科院上海细胞库)接种到96孔板后，然后加入10μg/mL或100μg/mL的h50B5(CHO-S-huTIM-3细胞为靶细胞)、10μg/mL或100μg/mL的TSR022(CHO-S-huTIM-3细胞为靶细胞)、或者10μg/mL或100μg/mL的(Daudi细胞为靶细胞)作用1小时，再加入10％(v/v)的人血清作用4小时。最后加入CCK-8试剂(日本同仁化学研究所)作用4小时，用酶标仪于450nm波长下测定OD值，计算裂解率(％)。
如图4所示，对Daudi细胞有明显的CDC，而h50B5和TSR022对CHO-S-HuTIM-3细胞没有明显CDC。
实施例6：抗TIM-3抗体对肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤肿瘤浸润淋巴细胞的影响
NCG小鼠皮下接种HCC827细胞(中国科学院细胞库)，8×106个细胞/只。待肿瘤长到100～150mm3，静脉注射人PBMC(上海澳赛尔斯生物技术(上海)有限公司，目录号PB004F)，6×106个细胞/只。第二天静脉注射h50B5或hIgG4(给药剂量为10mg/kg)，给药后于不同时间点(5min、4h、24h、48h、72h、96h、168h)从小鼠眼眶取血，分离血清检测药物浓度；每个时间点收集6只小鼠的眼眶血。给药后72小时，解剖第1组和第3组；给药后168小时，解剖第2组和第4组；分别取肿瘤组织，分离肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，用流式细胞仪分析人CD45+、CD3+、CD4+、CD8+细胞比例。试验设计如表1所示。min表示分钟，h表示小时。
表1.试验设计
如表2所示，荷瘤小鼠静脉注射h50B5(10mg/kg)后168小时，TILs中CD8+/CD3+T细胞比例明显高于hIgG4组(46.9±6.9％vs 31.1±6.9％，P<0.01)，CD8+/CD4+T细胞比例明显高于hIgG4组(112.7±32.1％vs 60.2±11.3％，P<0.01)，表明h50B5能够促进HCC827皮下移植瘤组织中CD8+T细胞浸润，显著提高CD3+T细胞中CD8+T细胞比例。如图5所示，荷瘤小鼠单次静脉注射h50B5(10mg/kg)后， h50B5的血清浓度随时间逐渐下降，给药后168小时，h50B5的血清中浓度仍达到29.4±2.3μg/mL。Cmax为150.3μg/mL，AUC0-168h为8142.0h·μg·mL-1。
表2.h50B5或hIgG4单次静脉注射对肺癌HCC827人免疫重建小鼠(PBMC-NCG)皮下移植瘤TILs各种T细胞亚群比例的影响 均数±SD；**P<0.01vs hIgG4组。
实施例7：抗TIM-3抗体的安全性研究
食蟹猴静脉单次注射h50B5：试验期间，食蟹猴各项指标未见异常(一般状态观察、体重、摄食量、体温、Ⅱ导联心电图、血压、呼吸、细胞因子、补体、循环免疫复合物、免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群、血液学检查、血生化检查、尿液检查、眼科检查、骨髓涂片检查、大体解剖观察及组织病理)，食蟹猴血清中均未检出抗h50B5抗体。食蟹猴单次静脉注射h50B5的最大耐受剂量(MTD)为500mg/kg。
食蟹猴静脉多次注射h50B5(食蟹猴每周1次、连续4周(共给药5次)静脉注射15、50、150mg/kgh50B5)：试验期间，各组食蟹猴各项指标未见异常(一般状态观察、体重、摄食量、体温、Ⅱ导联心电图、血压、呼吸、细胞因子、补体、循环免疫复合物、免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群、血液学检查、血生化检查、尿液检查、眼科检查、骨髓涂片检查、大体解剖观察及组织病理)，各组食蟹猴血清中均未检出抗h50B5抗体。食蟹猴每周1次、连续5次静脉注射h50B5，无毒性反应剂量(NOAEL)为150mg/kg。
h50B5注射液的I期安全性、耐受性和药代动力学研究：选择晚期实体瘤受试者进行研究，结果表明在1-1800mg/人的剂量范围内，所有剂量组均未见剂量限制性毒性(DLT)。
实施例8：复发/难治性急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)的临床试验
1.入选标准
a)经病理学确诊的符合世界卫生组织(WHO)造血和淋巴组织肿瘤分类2016(修订版)标准的复发/难治性中高危(IPSS-R中危及以上)MDS、AML受试者，或对其他药物治疗不耐受(例如治疗期间发生导致永久停药的药物相关的≥3级毒性)且研究者判断无其他适当治疗的MDS、AML受试者。
b)年龄≥18周岁(签署知情同意书时)，性别不限。
c)ECOG评分：0～2分。
d)预计生存期超过3个月。
e)主要器官功能正常，即符合下列标准：
i.血常规检查(检查前7天内未输血且未接受生长因子支持)：
AML受试者：血红蛋白(HGB)≥60g/L；中性粒细胞计数(NEUT)≥0.5×109/L；血小板计数(PLT)≥20×109/L(若是本疾病导致的血象低，允许接受血小板输注和/或造血刺激因子使用后满足此标准)；白细胞(WBC)≤30×109/L(允许接受羟基脲或白细胞单采后满足此标准；
MDS受试者：血红蛋白(HGB)≥60g/L；中性粒细胞计数(NEUT)≥0.15×109/L；血小板计数(PLT)≥20×109/L(若是本疾病导致的血象低，允许接受血小板输注和/或造血刺激因子使用后满足此标准)。
ii.血生化检查：谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)≤2.5×ULN；总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN；肌酐(CRE)≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min。
iii.凝血功能：活化部分凝血酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN。
iv.左心室射血分数(LVEF)≥50％。
f)育龄期女性患者在研究入组前的7天内血清妊娠检查必须为阴性，且必须为非哺乳期；患者应同意在 研究期间和研究期结束后6个月内采用避孕措施。
g)患者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。
2.试验药物与给药方案
h50B5注射液：4周为1个治疗周期，通过静脉滴注，每个治疗周期第8天以800mg、1200mg或1600mg h50B5的剂量给药一次。
阿扎胞苷：4周为1个治疗周期，每个治疗周期第1-7天皮下注射阿扎胞苷(每日剂量75mg/m2)。
地西他滨：4周为1个治疗周期，每个治疗周期第1-5天静脉输注地西他滨(每日剂量20mg/m2)。
采用h50B5注射液与阿扎胞苷联用，或者h50B5注射液与地西他滨联用。
3.评价标准
有效性采用骨髓穿刺检查与血液学检查相结合的方式进行评价，根据MDS国际工作组(IWG)2006疗效评价标准、AML IWG反应标准(修订版)和欧洲白血病网(ELN)指南进行疗效评估。
4.终点指标
4.1客观缓解率(ORR)：
在研究结束时，对于MDS受试者：ORR＝完全缓解(CR)+骨髓完全缓解(mCR)+部分缓解(PR)，对于AML受试者：ORR＝CR+形态学完全缓解、血液学未完全恢复(CRi)+伴血小板未完全恢复的完全缓解(CRp)+形态学无白血病状态(MLFS)+PR；
4.2不良事件(AE)发生率及严重程度；
4.3给药后TIM-3的受体占位(RO)情况；
4.4免疫原性相关指标：受试者的抗药抗体(ADA)的发生率及其滴度，中和抗体(Nab)的发生率；
4.5其他疗效指标：无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、CR/mCR率(MDS)、CR/CRi率(AML)、总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)。
并评估h50B5治疗相关的生物标志物，如血液样本中TIM-3的表达情况。
5.治疗效果
初步结果表明，h50B5注射液与阿扎胞苷联用的治疗方案，可安全、有效地治疗AML和/或MDS，尤其是复发或难治性AML和/或MDS，具有延长受试者无进展生存期PFS和总生存期OS的潜在优势，将给受试者带来显著提升的临床疗效和生存获益。
经h50B5注射液(1200mg)与阿扎胞苷联用治疗后，在3名可评估的受试者(均被诊断为AML)中，1名受试者达到完全缓解CR(33％)，疾病控制率DCR达100％。该研究的典型病例如下：
病例：复发性AML
患者，男，69岁，3+年前因“心累、气紧”就诊，经治疗后好转出院。后因无明显诱因出现咳嗽、可谈，晨起时明显，半痰中带血，就诊，查血常规：WBC 26.0×109/L，NEUT 0.7×109/L，LYMPH 5.3×109/L，MONO 20.0×109/L，RBC 1.90×1012/L，HGB 70g/L，MCV 108.9fL，MCH 36.8pg，PLT 6×109/L。骨髓涂片：以原始及幼稚单核细胞增生为主占16％。外周血片查见较多原始及幼稚细胞。骨髓流式：监测到异常原始/幼稚髓系细胞占有核细胞51.08％，另可见单核细胞比例明显增高占21.7％。评估患者白血病全面复发。
按h50B5注射液(1200mg)与阿扎胞苷联用的给药方案进行治疗后，根据疗效评估标准，最佳治疗效果为CR。

Claims (15)

  1. 一种药物组合，其包括抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1或11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2或12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3或13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4或14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5或15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6或16所示氨基酸序列的LCDR3；优选地，
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:1所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:2所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:5所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:6所示氨基酸序列的LCDR3；或
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：SEQ ID NO:11所示氨基酸序列的HCDR1，SEQ ID NO:12所示氨基酸序列的HCDR2，SEQ ID NO:13所示氨基酸序列的HCDR3，SEQ ID NO:14所示氨基酸序列的LCDR1，SEQ ID NO:15所示氨基酸序列的LCDR2，和SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的LCDR3。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:7或17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8或18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；优选地，
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:7所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:8所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:17所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链可变区，和氨基酸序列与SEQ ID NO:18所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链可变区。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:9或19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10或20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；优选地，
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:10所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段包含：氨基酸序列与SEQ ID NO:19所示氨基酸序列具有至少95％同一性的重链，和氨基酸序列与SEQ ID NO:20所示氨基酸序列具有至少95％同一性的轻链。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述去甲基化药物为阿扎胞苷或地西他滨。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的单位剂量为60-1800mg、100-1600mg、120-1600mg、180-1200mg、或240-600mg；可选地，
    所述阿扎胞苷的单位剂量为100mg、200mg和/或300mg；或所述地西他滨的单位剂量为10mg、25mg和/或50mg。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷的质量比为(0.01-30):1、(0.1-15):1、(0.1-10):1、(0.1-5):1、(0.5-5):1、(0.5-3):1、(0.1-0.5):1或(1-3):1；或
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨的质量比为(0.1-60):1、(0.2-30):1、(2-15):1、(3-15):1、(3-12):1或(6-12):1。
  7. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包含100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；可选地，
    所述药物组合还包含12-100mg/m2、37-75mg/m2、或200-300mg的阿扎胞苷；或20-45mg/m2的地西他滨。
  8. 根据权利要求1-5任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg的抗TIM-3抗体或其抗原结合片段；可选地，
    所述药物组合还包括86-700mg/m2、262-525mg/m2、或1400-4200mg的阿扎胞苷；或99-135mg/m2的地西他滨。
  9. 权利要求1-8中任一项所述的药物组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
  10. 根据权利要求9中所述的用途，其中，所述肿瘤为实体瘤或非实体瘤；更优选地，所述肿瘤选自脑癌、头颈癌、食管癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胃癌、肺癌、肺腺癌、肾癌、肾上腺皮质癌、肝癌、胆管癌、胆囊癌、骨癌、胸腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、尿道癌、肛门癌、十二指肠癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、梅克尔细胞癌、鳞状细胞癌、神经内分泌恶性肿瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、肉瘤、软组织肉瘤、间皮瘤、恶性血液病和淋巴瘤。
  11. 根据权利要求10中所述的用途，其中，所述恶性血液病选自骨髓瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化和B细胞恶性肿瘤。
  12. 根据权利要求9-11中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物，可同时、先后和/或交替给药；可选地，
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷，可同时、先后和/或交替给药；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨，可同时、先后和/或交替给药。
  13. 根据权利要求9-12中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和去甲基化药物具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期；可选地，
    所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和阿扎胞苷具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期；或所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段和地西他滨具有相同的治疗周期，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期。
  14. 根据权利要求9-13中任一项所述的用途，其中，所述抗TIM-3抗体或其抗原结合片段以每次100-1800mg、600-1800mg、600-1600mg、或800-1600mg抗TIM-3抗体或其抗原结合片段的剂量，单个治疗周期内施用一次的给药方案给药；可选地，
    所述阿扎胞苷以每天一次，每次12-100mg/m2、或37-75mg/m2阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用7天的给药方案给药；或所述阿扎胞苷以每天一次，每次200mg或300mg阿扎胞苷的剂量，单个治疗周期内施用14天的给药方案给药；或所述地西他滨以每天一次，每次20mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用5天的给药方案给药；或所述地西他滨以每天三次，每次11-15mg/m2地西他滨的剂量，单个治疗周期内连续施用3天的给药方案给药。
  15. 一种用于治疗肿瘤的试剂盒，其包含权利要求1-8中任一项所述的药物组合。
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