[go: up one dir, main page]

TW202227089A - 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法 - Google Patents

用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202227089A
TW202227089A TW110144459A TW110144459A TW202227089A TW 202227089 A TW202227089 A TW 202227089A TW 110144459 A TW110144459 A TW 110144459A TW 110144459 A TW110144459 A TW 110144459A TW 202227089 A TW202227089 A TW 202227089A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
inhibitor
day
pharmaceutical composition
pge2
Prior art date
Application number
TW110144459A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI877433B (zh
Inventor
何南海
陳鵬
俞智勇
路楊
Original Assignee
大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202227089A publication Critical patent/TW202227089A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI877433B publication Critical patent/TWI877433B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明公開了一種用於治療PIK3CA突變癌症的組合物療法，包括向有需要的物件施用PI3K(磷酸肌醇3-激酶，Phosphoinositide 3-kinase)抑制劑、前列腺素受體(prostaglandin E2，PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑。本發明的三種聯合用藥方法所帶來的抗腫瘤活性顯著優於PI3K抑制劑和PD-1抑制劑以及前列腺素受體(PGE2)與PD-1抑制劑兩種聯合用藥的活性。

Description

用於治療PIK3CA突變癌症的組合療法
本申請要求於2020年11月30日提交中國專利局、申請號為202011379205.7、發明名稱為“用於治療PIK3CA突變癌症的組合療法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本申請中。
本發明涉及一種組合治療方法及藥物組合物和/藥物組合，包括向有需要的物件施用PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1(programmed cell death 1)抑制劑。
使用抗CTLA4抗體和抗PD(L)1抗體的免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitor，ICI)給癌症免疫治療帶來了深刻的變革。自從2001年第一個免疫檢查點抑制劑(ICI)獲批以來，這一系列的藥物由於在複雜癌症上持久的臨床效果引起了廣泛的關注。然而，仍然有大量的癌症患者對於ICI治療不回應。到目前為止經ICI治療的癌症患者的響應率約為20%，所以找到一種更加有效的免疫治療方式來進一步利用免疫系統治療癌症是非常有必要的。
泛I型P13K抑制劑
PI3K-AKT-mTOR信號通路失調在癌症患者中的發生率很高，其主要調控細胞生長，增殖，代謝等關鍵的細胞過程，在癌症患者中能夠促進癌症細胞的存活，擴張和傳播。由PIK3CA基因編碼的PI3K異構體p110α是人類癌症中排名第二的最容易突變的 原癌基因。
PI3K家族中，PI3Kβ同樣也參與了腫瘤發生，但PI3Kα起著主要作用，除此之外，另外兩個異構體PI3Kγ和PI3Kδ則對免疫系統起著重要調控作用。PI3Kδ能夠調控並維持調節性T細胞(Regulatory T cell,Treg)的功能，PI3Kγ不僅能夠募集抑制性的髓系細胞到癌症微環境中，而且能夠增強它們對於T細胞抗癌症作用的抑制能力。
式I結構的化合物(AN2025)及其藥學上可接受的鹽是口服泛I型PI3K抑制劑，目前已經在臨床三期研發階段，其適應症為頭頸鱗癌。它不僅能夠抑制野生型的PI3α，而且能夠抑制突變型的P13Kα，突變位點包括(H1047R,E542K and E545K)。同時，其對於其他PI3K異構體(PI3Kβ,PI3Kγ,PI3Kδ)也具有抑制活性。AN2025已經在臨床上證實了其對於PI3K/PIK3CA突變導致乳腺癌的發生是有效的，其回應率最高的患者都具有PIK3CA突變(Campone M et al.Eur J Cancer.2018；103：147-154)。AN2025同樣可以通過抑制PI3Kδ和PI3Kγ來下調Tregs和抑制性髓系細胞功能以及其進入腫瘤微環境的能力(O'Donnell JS et al.Semin Cancer Biol.2018；48：91-103.Borazanci et al.The Oncol.2020)。
Figure 110144459-A0202-12-0002-1
EP-4抑制劑
在癌症中，前列腺素E2(PGE2)和其亞型4受體(EP-4)組成的信號通路，不僅能夠促進癌症的發生，而且能夠形成促進癌症發展，免疫抑制的癌症微環境。T細胞中PGE2/EP-4信號通路啟動產生的cAMP能夠啟動cAMP-PKA信號通路，這個過程能夠有 效地抑制T細胞的功能。PGE2/EP-4信號通路也能夠負調控DC的成熟，誘導包括M2巨噬細胞以及髓源抑制性細胞(myeloid derived suppressor cells,MDSC)在內的多種免疫抑制細胞的形成(Tomić S et al.Front Immunol.2019；10：475)。
式(II)結構的化合物(AN0025)及其藥學上可接受的鹽是一種具有高度選擇性的，針對E型前列腺素受體4的小分子抑制劑。在臨床前研究中，AN0025通過抑制PGE2/EP-4信號通路，能夠在腫瘤微環境中有效的減少免疫抑制細胞。AN0025已經運用到多個臨床策略中。在針對多種晚期實體瘤FIH(first in human)I期臨床實驗中，AN0025已經展現出了一定的單藥藥效；並且在結直腸癌的新輔助治療中，AN0025與放化療聯用表現出很強的臨床藥效(Wyrwicz et.al,Poster # 540,ESMO2019)。目前，AN0025與抗PD-1抗體(pembrolizumab)已經在多個實體瘤中進入臨床1b/2階段(NCT04432857)。臨床前以及早期臨床資料支援AN0025作為一個免疫調節劑，通過調控M2巨噬細胞，MDSC以及T細胞來對抗免疫抑制的癌症微環境。
Figure 110144459-A0202-12-0003-2
PD-(L)1(細胞程式死亡-配體1，Programmed cell death 1 ligand 1)抗體
PD-1和PD-L1信號通路在調節T細胞啟動過程中起到關鍵作用。PD-L1主要在免疫細胞以及大多數的人癌症細胞中表達。在腫瘤微環境中，癌症PD-L1與T細胞上的PD-1相互作用，最終抑制T細胞的癌症細胞殺傷活性。大量抗PD-(L)1治療的成功案例，使得它成為現代腫瘤免疫治療的基石。
AN2025和AN0025能夠系統性地調節免疫抑制的腫瘤微環境，這與抗PD(L)1治療殺傷癌症的機制是互補的。通過AN2025靶向PIK3CA突變能夠增加額外的作用機制，使得病人能夠獲益于這種三聯組合帶來的免疫調節活性。這種三聯組合為大多數晚期實體瘤患者，特別是PIK3CA突變的晚期實體瘤患者提供了理想的治療選擇。
本發明所要解決的技術問題在於，解決現有技術中經ICI治療的癌症患者的回應率低的問題。本發明的目的在於提供了一種更加有效的免疫治療方式來進一步利用免疫系統治療癌症。
鑒於此，本發明提供了一種PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑以及PD-1抑制劑三者聯用來治療癌症的方法，所述方法的抗腫瘤活性顯著優於任意兩兩組合。
具體而言，本發明提供了如下技術方案：
一種在有此需要的物件治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的方法，包括向所述物件施用有效量的PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑以及PD-1抑制劑，其中，所述PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和所述PD-1抑制劑可以作為單一制劑(Dosage form)同時、分開或者順序施用。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY- 3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003或其任意組合。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，
Figure 110144459-A0202-12-0005-8
在本發明的一個實施方案中，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑選自EP-1，EP-2，EP-3和EP-4抑制劑。
在本發明的一個實施方案中，其中所述EP-4抑制劑選自具有式(II)的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
Figure 110144459-A0202-12-0005-9
在本發明的一個實施方案中，其中所述PD-1抑制劑包括PD-1/PD-L1抗體療法。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PD-1抑制劑選自：PD-1抗體、PD-L1抗體和PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗或其任意組合物。
在本發明的一個實施方案中，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述PI3K抑制劑，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預 濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型。
在本發明的一個實施方案中，其中每天施用所述PI3K抑制劑1次或2次；或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10天或每1、2或3周施用1次所述PI3K抑制劑；或者每週連續5天每天施用1次所述PI3K抑制劑，然後間隔2天。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PI3K抑制劑在成年人中以約20mg/天-約200mg/天、約30mg/天-約160mg/天、約60mg/天-約120mg/天的劑量範圍施用。
在本發明的技術方案中，其中以約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg的有效劑量向所述物件施用所述PI3K抑制劑。
在本發明的一個實施方案中，其中以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型。
在本發明的一個實施方案中，其中每天施用所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑1次或2次；或者每2、3、4、5、6、7、8、9、10天或每1、2或3周施用1次所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑；或者每週連續5天每天施用1次所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑，然後間隔2天。
在本發明的一個實施方案中，其中所述前列腺素受體(PGE2)在成年人中以約20mg/天-約2000mg/天、約30mg/天-約1600mg/天、約60mg/天-約1200mg/天、約100mg/天-約1000mg/天的劑量範圍施用。
在本發明的一個實施方案中，其中以約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg的有效劑量向所述物件施用所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑。
在本發明的一個實施方案中，其中以消化道外途徑施用所述PD-1抑制劑，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥。
在本發明的一個實施方案中，其中所述PD-1抑制劑配製成溶液劑、凍乾劑、粉針劑。
在本發明的一個實施方案中，其中以0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的有效劑量施用所述PD-1抑制劑。
在本發明的一個實施方案中，其中所述腫瘤/癌症選自PIK3CA突變的癌症。
在本發明的一個實施方案中，其中所述腫瘤/癌症選自：頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合 征、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌；更優選的，所述淋巴瘤選自：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤，所述肺癌選自：非小細胞肺癌和小細胞肺癌，所述白血病選自：慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
除此之外，本發明還提供了一種藥物組合物和/或藥物組合，其包含PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑，以及可藥用載體。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑選自括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003或其任意組合。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，
Figure 110144459-A0202-12-0009-10
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑選自EP-1，EP-2，EP-3和EP-4抑制劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述EP-4抑制劑選自具有式(II)的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
Figure 110144459-A0202-12-0009-11
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PD-1抑制劑選自：PD-1抗體、PD-L1抗體和PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗或其任意組合物。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的劑型(dosage form)中。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述藥物組合物和/或藥物組合可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌 肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，所述PI3K抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中所述PD-1抑制劑可以配製成以消化道外途徑施用的劑型，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的PI3K抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、 300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的前列腺素受體(PGE2)抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
在本發明的藥物組合物和/或藥物組合中，其中每單位劑型中包含1-5000mg劑量的PD-1抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000mg或以上任意兩個數值之間的值。
除此之外，本發明還提供一種藥物組合物和/或藥物組合，其用於治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答。
除此之外，本發明還提供藥物組合物和/或藥物組合用於製備治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的藥物的用途。
除此之外，本發明還提供了一種藥盒，其包含本發明所述的藥物組合物和/或藥物組合，以及使用說明，其中所述PI3K抑 制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的容器中。
圖1 用AN2025、AN0025以及PD-1抗體的不同藥物組合治療單個EMT6腫瘤的腫瘤生長曲線。每組8只小鼠。AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(per os，PO)一次。AN0025給藥：150mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(intraperitoneal，IP)兩次。
圖2 用AN2025、AN0025以及PD-1抗體的不同藥物組合治療單個CT-26腫瘤的腫瘤生長曲線。每組8只小鼠。AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。AN0025給藥：100mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(IP)兩次。
圖3 在人源化小鼠上，用AN2025、AN0025以及PD-1抗體的不同藥物組合治療PIK3CA突變型腫瘤HCT116的生長曲線。AN2025給藥：37.5mg/kg，每天口服(PO)一次。AN0025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(IP)兩次。
術語定義：
除非本文中另外指出，本文所用術語具有在其所屬領域的常規含義。
術語“PI3K抑制劑劑”在本文中是指磷脂醯肌醇3-激酶，是一類高度保守的酶家族，是胞內PI3K-Akt-mTOR信號軸的重要組成部分。PI3K抑制劑的實例包括但不限於PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。具體的實施例包括但不限於Idelalisib、 Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合優選的實例包括但不限於如本文所教導的式I化合物及其藥學上可接受的鹽(本文中又稱AN2025)
Figure 110144459-A0202-12-0013-12
術語“EP-4抑制劑劑”在本文中是指抑制或阻斷通過PGE2與EP-4受體的相互作用而觸發的細胞信號傳導的化合物。EP-4抑制劑的實例包括但不限於ER-819762、MK-2894、MF498、ONO-AE3-208、Evatanepag、ONO-AE2-227、CJ-042794、EP4A、BGC201531、CJ-023423、ONO-AE3-240、GW627368和AH23848，例如作為EP-4受體的抑制劑列舉在IUPHAR資料庫中的。其它實例包括但不限於如本文所教導的式II化合物及其藥學上可接受的鹽(本文中又稱AN0025)。
Figure 110144459-A0202-12-0013-13
在本文中，術語“PD-1抑制劑”與“PD-1和/或PD-L1抗體”具有相同的含義，是指標對程式性死亡蛋白1(PD-1)/程式性死亡蛋白配體1(PD-L1)的抗體。示例性抗體包括但不限於如專利號 US7,029,674、US7,488,802、US7,521,051、US8,008,449、US8,354,509、US8,617,546和US8,709,417中所示的抗體。PD-1/PD-L1抑制劑的具體實例還包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗或其任意組合物。
“治療”、“處理”和“醫治”是指在有需要的物件中減輕、抑制和/或逆轉疾病(如腫瘤/癌症)的發展。術語“治療”包括疾病的成功治療或改善的任何跡象，包括任何客觀或主觀參數，例如減輕；緩和；症狀減少或使受試物件更容易容忍損傷、病理或病症；延遲或減緩發展速率等。治療或改善的測量可基於例如所屬領域已知的身體檢查、病理學檢查和/或診斷檢查的結果。例如，在一個實施方案中，本發明所涉及的“治療”癌症是指對癌症或被診斷患有癌症的物件使用本發明的PI3K抑制劑、PGE2受體抑制劑與PD-1抑制劑聯合治療，以實現至少一項陽性治療結果，例如癌細胞數量減少、腫瘤大小減小、腫瘤細胞浸潤外周器官的速率減少或腫瘤轉移或腫瘤生長速率減小。
治療也可指與在不採取該措施的情況下將會發生的相比，減少疾病的發病或發作風險，或減少疾病復發(例如延長復發時間)。在醫學領域，這種治療也被稱為“預防”。
術語“有效量”或“治療有效量”是指如通過臨床測試和評估、患者觀察等所記錄的，可有效治療疾病的量。“有效量”可進一步表示引起生物或化學活性的可檢測到的變化的量。可檢測到的變化可以由熟悉相關機制或方法的所屬領域技術人員檢測和/或進一步定量。此外，“有效量”可表示維持期望生理狀態(即減少或預防顯著的衰退和/或促進病症的改善)的量。“有效量”可進一步指治療有效量。
在一些實施方案中，PI3K抑制劑以有效量施予物件。有效量通常是每天0.01mg/kg體重至500mg/kg體重。在一些實施方案中，藥學上可接受的組合物可經過配製，使得可以向接受這些組合物的物件施用每天0.01mg/kg體重至200mg/kg體重或0.01mg/kg體重至100mg/kg體重的化合物的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至7.5g或15g)。在某些實施方案中，本發明的活性藥物成分經過配製，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至5.25g)。
在一些實施方案中，PI3K抑制劑的有效劑量為約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg。在一些實施方案中，有效劑量包括約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。劑型可以採取各種合適的形式，例如片劑或膠囊，並且有效劑量可以在一個或多個單位劑型(如片劑、膠囊)中提供，並且每天提供1、2或3次，或以例如4、8或12小時的時間間隔全天提供。片劑或膠囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100或1,250mg化合物。舉例來說，在一些實施方案中將PI3K抑制劑施予人類物件可以包括在100-1,250、150-1,000、200-800或250-750mg範圍的PI3K抑制劑的每日劑量，所述每日劑量可以每天一次全部施用，或者分多份以一定的時間間隔全天施用。也可以製備成液體製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。
在一些實施方案中，EP-4抑制劑以有效量施予物件。有效量通常是每天0.01mg/kg體重至500mg/kg體重。在一些實施方 案中，藥學上可接受的組合物可經過配製，使得可以向接受這些組合物的物件施用每天0.01mg/kg體重至200mg/kg體重或0.01mg/kg體重至100mg/kg體重的化合物的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至7.5g或15g)。在某些實施方案中，本發明的活性藥物成分經過配製，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至5.25g)。
在一些實施方案中，EP-4抑制劑的有效劑量為約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg。在一些實施方案中，有效劑量包括約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。劑型可以採取各種合適的形式，例如片劑或膠囊，並且有效劑量可以在一個或多個單位劑型(如片劑、膠囊)中提供，並且每天提供1、2或3次，或以例如4、8或12小時的時間間隔全天提供。片劑或膠囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100或1,250mg化合物。舉例來說，在一些實施方案中將EP-4抑制劑施予人類物件可以包括在100-1,250、150-1,000、200-800或250-750mg範圍的EP-4抑制劑的每日劑量，所述每日劑量可以每天一次全部施用，或者分多份以一定的時間間隔全天施用。也可以製備成液體製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。
抗體通常將在施用前與藥學上可接受的無毒載體物質(例如生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水)混合，並且可以使用任何醫學上適當的程式施用，所述醫學上適當的程式例如包括但不限於靜脈 內或動脈內施用和注射到腦脊髓液中。在某些情況下，腹膜內、皮內、腔內、鞘內或直接施予腫瘤或為腫瘤供血的動脈可能是有利的。
在一些實施方案中，抗體的有效劑量是約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg。在一些實施方案中，有效劑量包括5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。劑型可以採取例如片劑或膠囊的形式，並且有效劑量可以在一個或多個片劑、膠囊等中提供，並且每天提供一次或以例如4、8或12小時的時間間隔全天提供。片劑或膠囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1,000mg抗體。也可以製備液體製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。
在一些實施方案中，抗體以有效量施予受試物件。有效量通常是每天0.01mg/kg體重至500mg/kg體重。在一些實施方案中，藥學上可接受的組合物可經過配製，使得可以向接受這些組合物的患者施用每天0.01mg/kg體重至200mg/kg體重或0.01mg/kg體重至100mg/kg體重的化合物的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至7.5g或15g)。在某些實施方案中，本發明的組合物經過配製，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的劑量(例如基於75kg的人，劑量為0.75mg至5.25g)。
抗體的有效量可以是例如每劑量0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg(例如基於75kg的人，劑量為3.75mg至600mg)。
抗體的劑量可以在治療過程中每週一次、兩次、三次、四次、五次或更多次、每週一次、每兩週一次、或甚至每三週一次施用。給藥時間可以是每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天 一次、每五天一次、每週一次、每兩週一次或每三週一次。可以製備包含抗體的製劑，使得可以容易地且便利地分配任何劑量。
術語“物件”是指哺乳動物物件，並且尤其是人類物件，包括雄性或雌性物件，並且包括新生兒、嬰兒、幼兒、青少年、成人或老年人物件，並且進一步包括各種人種和種族，例如高加索人種、非洲人種和亞洲人種。本文中，所述對象患有腫瘤/癌症。在一個實施方案中，不考慮所述腫瘤患者是否表達PD-L1。在另一個實施方案中，所述腫瘤患者是PD-L1表達陽性的腫瘤患者。
術語“可藥用鹽”是指本發明式I或式II化合物的相對無毒的無機或有機酸鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過將游離形態的經純化化合物分別與合適的有機酸或無機酸反應並分離如此形成的鹽而製備。代表性的酸鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽。在一個實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽/氯化物鹽。
術語“腫瘤”和“癌症”在本文中可互換使用，表示機體局部組織的失控的異常增生。如果不及時進行醫療介入，腫瘤/癌症可以不受控制地生長，並有可能轉移到機體其他位置，最終造成機體死亡。
術語“癌症”可以包括由遺傳繼承的突變引起的癌症。此類癌症的實例包括但不限於乳腺癌、可能與李弗勞明綜合征相關的癌症(例如兒童肉瘤、白血病和腦癌)、可能與林奇綜合征相關的癌症例如結腸癌、膽管癌、腦癌、子宮內膜癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、小腸癌、胃癌和輸尿管癌、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、視網膜母細胞瘤、甲狀腺癌和子宮癌。
此外，癌症可以是獲得性突變(例如由飲食、環境和/或生活方式引起的突變)或體細胞突變的結果。此類癌症的實例可以包括(但不限於)腎上腺癌、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、原發性腦癌、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌(非限制性實例包括結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、子宮內膜癌、上皮癌、食管癌、膽囊癌、泌尿生殖道癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌(非限制性實例包括腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、淋巴瘤(非限制性實例包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤)、黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性類癌、惡性胰腺胰島素瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、前列腺癌、腎細胞癌、皮膚癌(除了先前提到的癌症以外，例如鱗狀細胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲狀腺癌、甲狀腺濾泡狀癌、威爾姆氏瘤、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫病、惡性高鈣血症、頸椎增生、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、早幼粒細胞性白血病、慢性粒細胞白血病、急性粒細胞白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經鞘瘤、卡波西氏肉瘤、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、軟組織肉瘤、骨源性肉瘤、原發性巨球蛋白血症、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤和視網膜母細胞瘤。
“轉移性癌症”是指其中來自一個器官或身體部分的癌細胞已經(通過“轉移”)擴散到另一個非相鄰器官或身體部分的癌症。非相鄰器官或身體部分處的癌症(“繼發性腫瘤”或“轉移性腫瘤”)包括來源於癌症或癌細胞已經從該器官或身體部分擴散的器官或身體部分的癌細胞。可以發生繼發性腫瘤的部位包括(但不限於)淋巴結、肺、肝、腦和/或骨頭。
“PIK3CA突變癌症”是指癌症細胞中PIK3CA基因由於核酸堿基突變導致的氨基酸變化，這一變化最終導致PI3K細胞傳導信號的異常，突變位元點包括但不限於H1047R,E542K and E545K。
本文中，術語“可藥用”和“藥學上可接受”可互換使用，是指製藥領域技術人員一般接受的類型。例如可藥用鹽、可藥用載體等。
“口服劑型”是指經製備用於通過口服施用途徑用於個體的藥物製劑。已知的口服劑型的實例包括但不限於片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑等。在一些方法，粉末、丸劑、顆粒、膠囊和片劑可經適宜聚合物或常用包衣材料包被以達到(例如)在胃腸中的更高穩定性或達到期望釋放速率。此外，粉末、丸劑或顆粒的膠囊殼經進一步包被。片劑可以刻痕以促進給藥分割。
本發明所述的式I或式II化合物作為口服製劑施用時，其優選地被膜包被。適宜膜為本領域已知且可自市場購得或可根據已知方法來製造。通常，膜衣材料是親水聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素等。膜衣組合物成份可包括常用量的增塑劑，例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、丙二醇、甘油；以及遮光劑，例如二氧化鈦和著色劑，例如氧化鐵，鋁色澱等。通常，膜衣材 料是以例如可提供介於固體口服劑劑型的1%至6%範圍內的膜衣的量來施加。
本發明式I或式II化合物作為口服製劑施用時，可任選地進一步包含至少一種用於藥物的藥學上可接受的載體。“藥學上可接受的載體”是指實質上不具有生物活性且構成製劑的實質性部分的任何藥學上的惰性材料。這些載體的實例包括但不限於稀釋劑和填充劑、崩解劑、助流劑、黏合劑、穩定劑、著色劑、增味劑和防腐劑。
作為稀釋劑，可以選擇的是例如但不限於：微晶纖維素、甘露醇、粉糖、可壓制糖、葡聚糖、糊精、石旋糖、乳糖、纖維素粉末、山梨醇、蔗糖和滑石粉或其組合。其中，稀釋劑可以基於口服製劑總重量的5%至90%，優選為10%至80%，20%-70%，30%-60%，40%-50%。
作為崩解劑，可以選擇的是例如但不限於：纖維素、藻酸鹽、樹膠、交聯聚合物，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮或交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、大豆多糖、澱粉羥乙酸鈉、瓜爾膠或其任意組合。
其中，稀釋劑可以基於口服製劑總重量約1%至15%，優選為2%至10%的量存在。
作為黏合劑，可以選擇的是例如但不限於澱粉、纖維素或其衍生物，例如微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素、蔗糖、右旋糖、玉米糖漿、多糖、明膠或其任意組合。其中，黏合劑可以基於製劑總重量的0.01至10%，優選為1%-10%的量存在。
作為助流劑，可以選擇的是例如但不限於膠體二氧化矽、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石粉或其組合。助流劑可以基於組合物的總重量的0.1%至10%，優選為0.1%-0.5%的量存在。
除非另有說明，否則如本文所用術語“包含”和“包括”具有開放性和非限制性含義。例如，除本發明的PI3K抑制劑、PGE2受體抑制劑與PD-1抑制劑所形成的藥物組合之外，還可以包含其它治療劑，例如“生物治療劑”、“化學治療劑”。
其中，“生物治療劑”是指生物分子，例如抗體或融合蛋白，其在支持腫瘤維持和/或生長或抑制腫瘤免疫應答的任何生物通路中阻斷配體/受體性。例如“生物治療劑”包括但不限於：阿侖單抗、貝伐單抗、貝倫妥單抗維多汀、卡妥索單抗、西妥昔單抗、地諾單抗、吉妥珠單抗、伊匹單抗、尼妥珠單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥珠單抗、納武利尤單抗、阿替珠單抗、度伐單抗、阿維單抗。
其中，“化學治療劑”是可以用於癌症治療的化學化合物，包括但不限於烷化劑、抗代謝物、激酶抑制劑、紡錘體毒素植物生物鹼、細胞毒性/抗腫瘤生物素、拓撲異構酶抑制劑、光敏劑、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、抑制與細胞增殖異常或腫瘤生長有關的基因表達的反義寡核苷酸。例如，化學治療劑的實例包括但不限於苯丁酸氮芥、美法侖、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、達卡巴嗪、替莫唑胺、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、巰基嘌呤、氟達拉濱、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇、多西紫杉醇、拓撲替康、伊立替康、依託泊苷、曲貝替定、更生黴素、多柔比星、表柔比星、道諾黴素、米托蒽醌、博來黴素、絲裂黴素C、伊沙匹隆、他莫昔芬、氟他胺、戈那瑞林類似物、甲地孕酮、強的松、地塞米松、甲潑尼龍、沙利度胺、干擾素α、亞葉酸鈣、西羅莫司、西羅莫司脂化物、依維莫司、阿法替尼、alisertib、amuvatinib、阿帕替尼、阿西替尼、硼替佐米、波舒替尼、布立尼布、卡博替尼、西地尼布、crenolanib、 克卓替尼、達拉菲尼、達可替尼、達努塞替、達沙替尼、多維替尼、厄洛替尼、foretinib、ganetespib、吉非替尼、依魯替尼、埃克替尼、伊馬替尼、iniparib、拉帕替尼、lenvatinib、linifanib、linsitinib、馬賽替尼、momelotinib、莫替沙尼、來那替尼、尼祿替尼、niraparib、oprozomib、olaparib、帕唑帕尼、pictilisib、普納替尼、quizartinib、瑞格菲尼、rigosertib、rucaparib、盧梭利替尼、塞卡替尼、saridegib、索拉非尼、舒尼替尼、替拉替尼、tivantinib、替沃紮尼、托法替尼、曲美替尼、凡德他尼、維利帕尼、威羅菲尼、維莫德吉、volasertib。
對於本發明的聯合治療的劑量方案的選擇取決於多個因素，例如：受治療的個體的實體血清或組織翻轉率、症狀水準、整體免疫原性和靶細胞、組織或器官的可接近程度。優選地，劑量方案將遞送至患者的每種治療劑的量最大化，符合可接受的副作用水準。因此，聯合治療中每種生物治療劑和化學治療劑的劑量和給藥頻率部分取決於具體的治療劑、受治療的癌症的嚴重程度和患者的表徵。
本發明的聯合治療可以在移除腫瘤的手術前或後施用，也可以在放射治療之前、期間、或之後施用。
WO2007084786具體闡述了本發明的式I化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽和其製備工藝公開於WO2007084786的實施例中，其以全文引用方式併入本文中。
WO2012039972具體闡述了本發明的式II化合物，該化合物或其藥學上可接受的鹽和其製備工藝公開於WO2012/039972的實施例中，其以全文引用方式併入本文中。
以下通過實施例來進一步闡述本發明，但實施例不意味著對本發明的保護範圍做任何限定。
在一些實施方案中，PI3K抑制劑、EP-4抑制劑與PD-1抑制劑組合施用導致所述PD-1抑制劑增強，使得例如更小劑量或者更長時間間隔的PD-1抑制劑對於治療可能是有效的。
“抗體”包括所有類型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE或其片段，其可適用于本文所公開的醫學用途。抗體可以是單克隆的或多克隆的，並且可以屬於任何物種來源，包括例如小鼠、大鼠、兔、馬或人。與本發明中使用的抗體所結合的蛋白質或表位(PD-L1或PD-1)保持特異性結合的抗體片段包括在術語“抗體”的範圍內。此類片段可以通過已知技術產生。抗體可以是嵌合的或人源化的，尤其當其用於治療目的時。抗體可以使用所屬領域中已知的方法獲得或製備。
為了可以更充分地理解本文中描述的發明，列出以下實施例。應理解這些實施例僅用於說明性目的，而不應解釋為以任何方式限制本發明。
具體實施例
實施例1：式I化合物(AN2025)、式II化合物(AN0025)與PD-1抗體的組合療法治療小鼠EMT6，CT26腫瘤
材料和方法
試劑和儀器：AN0025購買自上海喀露藍科技有限公司；AN2025購買自CSNpharm。針對小鼠的PD-1的抗體(克隆號：RMP1-14)購買自BioXcell。
細胞系：小鼠結腸癌CT26細胞(CRL-2638)、乳腺癌EMT6細胞(CRL-2755)購自美國組織培養中心。所有細胞都在補充有10%胎牛血清的RPMI-1640(CT26)或者Waymouth’s(1x)MB 752/1(EMT6)培養基中在培養箱中以37℃和5%二氧化碳條件培養，並每週傳代培養兩次，直至獲得必需數量的用於接種小鼠的細胞。
動物：6-8周的BalB/c雌性小鼠購自上海斯萊克實驗動物技術有限公司。動物被圈養在微型隔離籠中，每籠最多5只，執行12h光/暗迴圈。籠每週更換兩次。每週觀察一次動物並記錄臨床徵象。
動物研究：收穫體外培養的癌細胞，分別以2.0×105細胞(CT26)/ml的細胞濃度和2.5×105細胞(EMT6)/ml的細胞濃度懸浮於100μl磷酸鹽緩衝鹽水中，並使用注射器在右側前肢背部皮下(sc)注入小鼠體內。在細胞植入後的6-7天，基於腫瘤大小隨機分配小鼠，對於EMT6模型，採用AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。AN0025給藥：150mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(IP)兩次的方式進行給藥；對於CT26模型，採用AN2025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。AN0025給藥：100mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(IP)兩次的方式進行給藥。在各個研究中被分配到治療組的動物在所有組別中都具有接近的平均腫瘤重量。用數顯卡尺每週2-3次測量腫瘤大小，並使用公式(l×w2)/2=mm3計算體積，其中l和w是指在每次測量中收集的較大和較小正交尺寸。使用GraphPad Prism 6軟體繪製群組腫瘤大小(平均±SEM)對比時間的曲線圖。使用Independent Sample t檢驗進行分析進行統計分析。
實驗結果
如圖1，圖2所示，儘管AN0025和PD-1抗體聯用以及AN2025與PD-1抗體聯用在小鼠乳腺癌EMT6模型和小鼠結直腸癌CT26模型上都體現出了一定的抗腫瘤活性；但是三者聯用，即AN2025，AN0025和PD-1抗體三聯所帶來的抗腫瘤活性顯著優於AN0025和PD-1抗體(p<0.05)以及AN2025與PD-1抗體(p<0.05)二聯活性。
實施例2：AN2025、AN0025與PD-1抗體的組合療法治療PBMC免疫系統人源化小鼠HCT116腫瘤
材料和方法
試劑和儀器：AN0025購買自上海喀露藍科技有限公司；AN2025購買自CSNpharm。針對人的PD-1的抗體(Pembrolizumab)由菲諾克生物科技有限公司提供。human PBMC購買自妙順(上海)生物科技有限公司。
細胞系：HCT116人結腸癌細胞購自中科院細胞庫。細胞在補充有10%胎牛血清的McCoy's 5a培養基中在培養箱中以37℃和5%二氧化碳條件培養，並每週傳代培養兩次，直至獲得必需數量的用於接種小鼠的細胞。
動物：6-8周的NPSG雌性小鼠購自PNK。動物被圈養在IVC隔離籠中，每籠5只，執行12h光/暗迴圈。溫度20~26℃，濕度30-70%。
動物研究：NPSG小鼠以human PBMC 5x106/100ul的接種量，IV注射。接種6天后，在小鼠右側肩部皮下接種HCT116細胞，接種量1×106/mice。接種後，每週1次測量腫瘤體積及體重，當平均腫瘤體積達到約80-100mm3時測量小鼠血液中hCD45+細胞比例。依據腫瘤體積和小鼠血液中hCD45+細胞比例，將小鼠分別隨機分為6組，每組10只。分組時腫瘤體積變異係數CV應
Figure 110144459-A0202-12-0026-30
30%(CV=標準差/平均值)。分組後即開始給藥。AN2025給藥：37.5mg/kg，每天口服(PO)一次。AN0025給藥：30mg/kg，每天口服(PO)一次。PD-1抗體給藥：10mg/kg，每週腹腔注射(IP)兩次。給藥開始後，小鼠每週2次測量體重及腫瘤體積。每週1次流式監控小鼠血液中hCD45+細胞比例。在各個研究中被分配到治療組的動物在所有組別中都具有接近的平均腫瘤重量。腫瘤大小使用公式(l×w2)/2=mm3計算體積，其中l和w是指在每次測量中收集的較 大和較小正交尺寸。對於兩兩兩比較，採用T-Test分析方法，對於三個以上的組相互比較，採用單因素方差分析(One-Way ANOVA)方法進行分析。對於比較潛在的協同效應，採用雙因素方差分析(Two-Way ANOVA)。所有的資料使用SPSS 24.0。p值小於0.05視為有顯著差異。
實驗結果
儘管AN0025和PD-1抗體聯用以及AN2025與PD-1抗體聯用在PBMC免疫系統人源化小鼠HCT116腫瘤體現出了一定的抗腫瘤活性；但是三者聯用，即AN2025、AN0025和PD-1抗體三聯所帶來的抗腫瘤活性顯著優於AN0025和PD-1抗體(p<0.05)以及AN2025與PD-1抗體(p<0.01)二聯活性。

Claims (37)

  1. 一種藥物組合物和/或藥物組合在製備用於治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答的藥物的用途，所述藥物組合物和/或藥物組合包括PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑以及PD-1抑制劑，其中，所述PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和所述PD-1抑制劑可以作為單一制劑(Dosage form)同時、分開或者順序施用。
  2. 如請求項1所述的用途，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。
  3. 如請求項1或2所述的用途，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003和其任意組合。
  4. 如請求項1-3任意一項所述的用途，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110144459-A0202-13-0001-26
  5. 如請求項1-4任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑包括EP-1，EP-2，EP-3和EP-4抑制劑。
  6. 如請求項1-5任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)選自具有式(II)的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
    Figure 110144459-A0202-13-0002-27
  7. 如請求項1-6任意一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑包括PD-1/PDL-1抗體療法。
  8. 如請求項1-7任意一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑選自：PD-1抗體、PD-L1抗體和PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗和其任意組合物。
  9. 如請求項1-8任意一項所述的用途，其中所述PI3K抑制劑適於以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型。
  10. 如請求項1-9任意一項所述的用途，其中所述PI3K抑制劑適於以每天1次或2次施用；或者每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或每1、2或3周施用1次所述PI3K抑制劑；或者每週連續5天每天施用1次所述PI3K抑制劑，然後間隔2天。
  11. 如請求項1-10任意一項所述的用途，其中所述PI3K抑制劑適於在成年人中以約20mg/天-約200mg/天、約30mg/天-約160mg/天、約60mg/天-約120mg/天的劑量範圍施用。
  12. 如請求項1-11任意一項所述的用途，其中所述PI3K抑制劑適於以約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg、或約20至約120mg/kg的有效劑量施用。
  13. 如請求項1-12任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑適於以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型施用，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型。
  14. 如請求項1-13任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑適於以每天1次或2次施用；或者每2、3、4、5、6、7、8、9或10天或每1、2或3周施用1次所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑；或者每週連續5天每天施用1次所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑，然後間隔2天。
  15. 如請求項1-14任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)適於在成年人中以約20mg/天-約2000mg/天、約30mg/天-約1600mg/天、約60mg/天-約1200mg/天或約100mg/天-約1000mg/天的劑量範圍施用。
  16. 如請求項1-15任意一項所述的用途，其中所述前列腺素受體(PGE2)抑制劑適於以約0.5至約250mg/kg、1至約250mg/kg、約2至約200mg/kg、約3至約120mg/kg、約5至約250mg/kg、約10至約200mg/kg或約20至約120mg/kg的有效劑量施用。
  17. 如請求項1-16任意一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑適於以消化道外途徑施用，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥。
  18. 如請求項1-17任意一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑適於以溶液劑、凍乾劑、粉針劑的形式存在。
  19. 如請求項1-18任意一項所述的用途，其中所述PD-1抑制劑適於以0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg的有效劑量施用。
  20. 如請求項1-19任意一項所述的用途，其中所述腫瘤/癌症選自PIK3CA突變的癌症。
  21. 如請求項1-20任意一項所述的用途，其中所述腫瘤/癌症選自：頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌；更優選的，所述淋巴瘤選自：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤，所述肺癌選自：非小細胞肺癌和小細胞肺癌，所述白血病選自：慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白 血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
  22. 一種藥物組合物和/或藥物組合，其包含PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑，以及可藥用載體。
  23. 如請求項22所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑選自PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ亞型抑制劑。
  24. 如請求項22或23所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑選自Idelalisib、Copanlisib、Duvelisib、Alpelisib、Seletalisib、Gedatolisib、Rigosertib sodium、Leniolisib、Umbralisib、Buparlisib(AN2025)、AMG-319、GM-604、Acalisib、Bimiralisib、GDC-0084、ACP-319、Tenalisib、serabelisib、SF-1126、Nemiralisib、Fimepinostat、LY-3023414、Voxtalisib、Dactolisib、Parsaclisib、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003或其任意組合。
  25. 如請求項22-24任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑是具有式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽，
    Figure 110144459-A0202-13-0005-28
  26. 如請求項22-25任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述的前列腺素受體(PGE2)抑制劑選自EP-1，EP-2，EP-3和EP-4抑制劑。
  27. 如請求項22-26任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述EP-4抑制劑是具有式(II)的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
    Figure 110144459-A0202-13-0006-29
  28. 如請求項22-27任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PD-1抑制劑選自：PD-1抗體、PD-L1抗體和PD-L2抗體；優選地，其中所述PD-1抑制劑選自Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、Tremelimumab、特瑞普利單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗或其任意組合物。
  29. 如請求項22-28任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的劑型(dosage form)中。
  30. 如請求項22-29任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述的PI3K抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
  31. 如請求項22-30任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述的前列腺素受體(PGE2)抑制劑可以配製成以經口服、口含或經消化道外途徑的劑型，例如所述口服途徑的劑型可以是片劑、膠囊、粉末、丸劑、顆粒、懸浮液、溶液和溶液預濃縮 劑、乳液和乳液預濃縮劑，例如所述消化道外途徑的劑型可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥的劑型，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑；和/或
  32. 如請求項22-31任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中所述PD-1抑制劑可以配製成以消化道外途徑施用的劑型，例如所述消化道外途徑可以是靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉、顱內、鞘內、瘤內、經皮滲透、經粘膜給藥，例如可以是溶液劑、粉針劑或凍乾劑。
  33. 如請求項22-32任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的PI3K抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
  34. 如請求項22-33任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型(unit dosage form)中包含1-1000mg劑量的前列腺素受體(PGE2)抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mg或以上任意兩個數值之間的值。
  35. 如請求項22-34任一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其中每單位劑型中包含1-5000mg劑量的PD-1抑制劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、 110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000mg或以上任意兩個數值之間的值。
  36. 如請求項22-35任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，其用於治療腫瘤/癌症和/或產生針對腫瘤/癌症的記憶免疫應答。
  37. 一種藥盒，其包含請求項22-35任意一項所述的藥物組合物和/或藥物組合，以及使用說明，其中所述PI3K抑制劑、前列腺素受體(PGE2)抑制劑和PD-1抑制劑可以處於同一和/或分開的容器中。
TW110144459A 2020-11-30 2021-11-29 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法 TWI877433B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011379205 2020-11-30
CN202011379205.7 2020-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202227089A true TW202227089A (zh) 2022-07-16
TWI877433B TWI877433B (zh) 2025-03-21

Family

ID=81754062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110144459A TWI877433B (zh) 2020-11-30 2021-11-29 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20240285640A1 (zh)
EP (1) EP4252774A4 (zh)
JP (1) JP2023551046A (zh)
KR (1) KR20230113594A (zh)
CN (1) CN116635074A (zh)
TW (1) TWI877433B (zh)
WO (1) WO2022111714A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125724A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种固体药物组合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023005992A1 (zh) * 2021-07-27 2023-02-02 广州嘉越医药科技有限公司 药物组合及其应用
TW202328073A (zh) * 2021-09-03 2023-07-16 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 Ｅｐ４拮抗劑化合物及其鹽、多晶型及其製備方法和用途
CN117243963B (zh) * 2023-09-13 2024-08-13 深圳大学 Remodelin与Venetoclax在治疗癌症中的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
CN102740887B (zh) 2009-09-30 2015-04-15 斯隆凯特林防癌纪念中心 用于治疗癌症的组合免疫疗法
PT2619182T (pt) 2010-09-21 2017-01-17 Eisai R&D Man Co Ltd Composição farmacêutica
CN110354266A (zh) * 2014-05-23 2019-10-22 卫材 R&D 管理有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
WO2016128912A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
BR112019004042A2 (pt) * 2016-08-30 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições de liberação de fármaco e usos das mesmas
US11559537B2 (en) * 2017-04-07 2023-01-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
US20210300921A1 (en) * 2018-07-11 2021-09-30 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 inhibitors and synthesis thereof
CN110386941A (zh) * 2019-08-15 2019-10-29 上海邦耀生物科技有限公司 Ep4受体拮抗剂和pd-1抑制剂联合用于癌症的治疗

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023125724A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种固体药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP4252774A4 (en) 2024-11-20
CN116635074A (zh) 2023-08-22
WO2022111714A1 (zh) 2022-06-02
EP4252774A1 (en) 2023-10-04
US20240285640A1 (en) 2024-08-29
JP2023551046A (ja) 2023-12-06
KR20230113594A (ko) 2023-07-31
TWI877433B (zh) 2025-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113453684B (zh) 用于治疗癌症的csf1r抑制剂
US12059397B2 (en) Calcium lactate compositions and methods of use
TWI877433B (zh) 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
TWI764943B (zh) 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
CN113395967A (zh) 包含tno155和pd-1抑制剂的药物组合
US10350213B2 (en) Methods for treating cancer using apilimod
TWI873485B (zh) 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑及cdk4抑制劑之給藥方案
WO2016160102A1 (en) Active metabolites of apilimod and uses thereof
US20190209576A1 (en) Apilimod for use in the treatment of colorectal cancer
JP2016520662A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤および微小管不安定化剤の医薬組み合わせ
JP2025509278A (ja) 小細胞肺癌を治療する方法
JP2021063014A (ja) 白血病治療薬
CN118678958A (zh) 药物组合物及其用途
TW202317134A (zh) 用於治療癌症的組合療法
JP2025531278A (ja) 医薬組成物およびその使用
HK40093376A (zh) 用於治疗pik3ca突变癌症的组合疗法
CN112294814A (zh) 用于治疗胶质母细胞瘤的喹啉衍生物