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TW201817723A - 作為STING促效劑之苯并[b]噻吩化合物 - Google Patents

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TW201817723A
TW201817723A TW106134034A TW106134034A TW201817723A TW 201817723 A TW201817723 A TW 201817723A TW 106134034 A TW106134034 A TW 106134034A TW 106134034 A TW106134034 A TW 106134034A TW 201817723 A TW201817723 A TW 201817723A
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布蘭登 D 凱許
溫素 張
傑瑞 N 卡門
安德魯 M 海朵
堤摩西 J 韓德森
詹姆士 P 喬維爾
馬修 A 拉森
盧茵 賴
鍾元 林
盧旻
萊恩 D 奧特
東尼 蕭
班傑明 衛斯里 特洛特
斯拉姆 泰亞卡拉珍
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美商默沙東藥廠
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Abstract

本發明提供可用作I型干擾素產生之誘導劑、具體而言用作STING活性劑之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2及X3定義於本文中。亦提供合成本發明化合物之方法及其用途。

Description

作為STING促效劑之苯并[b]噻吩化合物
本發明係關於可用作活化STING (干擾素基因刺激蛋白)路徑之STING促效劑之化合物及其衍生物。本發明亦係關於合成該等化合物之方法及其用途。
免疫系統經進化而識別且中和不同類型之威脅以維持宿主之穩態，且其通常分成兩組：適應性及先天性。適應性免疫系統專用於識別並不天然表現於宿主中之彼等外來抗原且經由許多白血球子組之協同作用建立抗抗原反應。適應性免疫反應之標誌係其能夠提供「記憶」或針對所遇抗原之長效免疫性。儘管此特異性及長效效應對於宿主健康及存活至關重要，但適應性免疫反應需要一定時間來生成成熟反應。 先天性免疫系統補償此時間延遲且專用於迅速作用於不同損傷或危險信號。其提供針對細菌、病毒、寄生蟲及其他感染性威脅之一線防禦，但其亦對某些與細胞或組織損害有關之危險信號具有強烈反應。先天性免疫系統並無抗原特異性，但對各種效應物機制具有反應。調理作用、吞噬作用、補體系統活化及可溶性生物活性分子(例如細胞介素或趨化介素)之產生皆係先天性免疫系統調介其反應之機制。藉由對上述該等損害相關分子模式(DAMP)或病原體相關分子模式(PAMP)作出反應，先天性免疫系統能夠向宿主提供針對寬範圍威脅之寬廣保護。 游離胞質DNA及RNA屬該等PAMP及DAMP。最新證實，胞質DNA之主要感測劑係cGAS (環狀GMP-AMP合酶)。在識別胞質DNA後，cGAS催化生成環狀二核苷酸2’3’-cGAMP，後者係強烈結合至ER-跨膜轉接蛋白STING之非典型第二信使。結合cGAMP之STING發生構象變化，其易位至核周隔室中且誘導關鍵轉錄因子IRF-3及NF-κB之活化。此引起I型干擾素之強烈誘導及促發炎細胞介素(例如IL-6、TNF-α及IFN-γ)之產生。 已極其充分地確定I型干擾素及促發炎細胞介素對免疫系統之各種細胞之重要性。特定而言，該等分子藉由增強樹突細胞及巨噬球攝取抗原、加以處理、呈遞且交叉呈遞至T細胞之能力來強烈強化T細胞活化。藉由上調關鍵共刺激分子(例如CD80或CD86)來增大該等抗原呈遞細胞之T細胞刺激能力。最後，I型干擾素可快速接合其同源受體且觸發干擾素反應基因之活化，此可顯著有助於適應性免疫細胞活化。 自治療角度考慮，已展示，I型干擾素藉由直接抑制人類B型肝炎病毒及C型肝炎病毒複製且藉由刺激對病毒感染細胞之免疫反應而具有抗病毒活性。將可誘導I型干擾素產生之化合物用於疫苗中，其中其用作佐劑，從而藉由減小劑量且擴大免疫反應來增強對抗原之特異性免疫反應且最小化副效應。 另外，干擾素及可誘導干擾素產生之化合物具有治療人類癌症之潛在用途。該等分子可用作具有多條活性路徑之抗癌劑。干擾素可直接抑制人類腫瘤細胞增殖且可與各種已批准化學治療劑協同作用。I型干擾素可藉由誘導適應性及先天性免疫細胞之活化來顯著增強抗腫瘤免疫反應。最後，干擾素可藉由調節與組織再建模相關之酶表現來抑制腫瘤侵襲。 鑒於I型干擾素及I型干擾素誘導化合物作為抗病毒劑及抗癌劑之潛力，仍需要可誘導強效I型干擾素產生之新藥劑。隨著愈來愈多之數據證實cGAS-STING胞質DNA感覺路徑具有誘導I型干擾素之顯著能力，STING活化劑之研發在當前抗腫瘤療法領域中正快速佔據重要位置。
本發明係關於新穎通式(Ia)化合物。特定而言，本發明係關於具有一般結構式(Ia)之化合物：(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。本發明實施例包含通式(Ia)化合物及其醫藥上可接受之鹽以及通式(Ia)化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成及分離。亦揭示通式(Ia)化合物之用途。 本發明亦係關於新穎通式(Ia’)化合物。特定而言，本發明係關於具有一般結構式(Ia’)之化合物：(Ia’) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。本發明實施例包含通式(Ia’)化合物及其醫藥上可接受之鹽以及通式(Ia’)化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成及分離。亦揭示通式(Ia’)化合物之用途。 本發明亦係關於新穎通式(Ib)化合物。特定而言，本發明係關於具有一般結構式(Ib)之化合物：(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。本發明實施例包含通式(Ib)化合物及其醫藥上可接受之鹽以及通式(Ib)化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成及分離。亦揭示通式(Ib)化合物之用途。 本發明亦係關於新穎通式(Ib’)化合物。特定而言，本發明係關於具有一般結構式(Ib’)之化合物：(Ib’) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。本發明實施例包含通式(Ib’)化合物及其醫藥上可接受之鹽以及通式(Ib’)化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成及分離。亦揭示通式(Ib’)化合物之用途。 另外，本發明係關於通式(I)化合物之用途：(I) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。 另外，本發明係關於通式(I’)化合物之用途：(I’) 或其醫藥上可接受之鹽，如本文所闡述。 本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步闡述於隨後之說明、實例及隨附申請專利範圍中或自說明、實例及隨附申請專利範圍將顯而易見。
電子方式提交的序列表之參考 本申請案之序列表係以電子方式經由EFS-Web作為ASCII-格式化序列表來提交，檔案名稱為「24170_SEQLIST-OCT2017」，產生日期為2017年8月24日，且大小為25KB。經由EFS-Web提交之此序列表係本說明書之一部分且其全部內容以引用方式併入本文中。 本發明包含通式(Ia)化合物及其醫藥上可接受之鹽。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 本發明包含通式(Ia’)化合物及其醫藥上可接受之鹽。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 本發明亦包含通式(Ib)化合物及其醫藥上可接受之鹽。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 本發明亦包含通式(Ib’)化合物及其醫藥上可接受之鹽。該等化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 另外，本發明包含通式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之用途。通式(I)化合物可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 另外，本發明包含通式(I’)化合物及其醫藥上可接受之鹽之用途。通式(I’)化合物可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。 第一實施例係關於通式(Ia)化合物：(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1 -C6 烷基、CN、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；其中在X1 -X2 -X3 係X1 -CHR8 -X3 或X1 -CHR8 CH2 -X3 時，R2 及R3 中之至少一者並不選自由以下組成之群：鹵素、OR6 、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基。 在第一實施例之第一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R1 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團係如在上文第一實施例之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第二態樣中，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環。在此態樣之情況下，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 。在此態樣之特定情況下，R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第三態樣中，R3 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環。在此態樣之情況下，R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 。在此態樣之特定情況下，R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第二態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第四態樣中，R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R4 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第三態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第五態樣中，R5 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R5 係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第四態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第六態樣中，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第五態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第七態樣中，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之特定情況下，X3 係COOR6 。在此態樣之甚至更特定情況下，X3 係COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第六態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第八態樣中，每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。在此態樣之情況下，每一R9 獨立地係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第七態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第九態樣中，X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ，其中每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1 -C6 烷基、CN、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此態樣之第一情況下，X2 係CH2 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基。在此第一情況之特定情形下，X2 係CH2 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣之第二情況下，X2 係CHR8 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此第二情況之特定情形下，X2 係CHR8 CHR8 ，其中R8 係選自由H及C1 -C3 烷基組成之群，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此態樣之第三情況下，X2 係CH2 C(R8 )2 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此第三情況之特定情形下，X2 係CH2 C(R8 )2 ，其中R8 係選自由H及C1 -C3 烷基組成之群，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例或上述第一至第八態樣之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第十態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；X2 係CH2 CHR8 ；每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基；且X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；其中X1 -X2 -X3 係選自由以下組成之群：C(O)-CH2 CHR8 -COOR6 、C(O)-CH2 CHR8 -SO2 R6 及C(O)-CH2 CHR8 -C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係H；每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群；X2 係CH2 CHR8 ；R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基；且X3 係COOH；其中X1 -X2 -X3 係C(O)-CH2 CHR8 -COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第十一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；X2 係CHR8 CHR8 ；每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；且X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；其中X1 -X2 -X3 係選自由以下組成之群：C(O)-CHR8 CHR8 -COOR6 、C(O)-CHR8 CHR8 -SO2 R6 及C(O)-CHR8 CHR8 -C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係H；每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群；X2 係CHR8 CHR8 ；每一R8 係選自由H及C1 -C3 烷基組成之群，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；且X3 係COOH；其中X1 -X2 -X3 係C(O)-CHR8 CHR8 -COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例之通式(Ia)中所提供。 在第一實施例之第十二態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；X2 係CH2 C(R8 )2 ；每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；且X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；其中X1 -X2 -X3 係選自由以下組成之群：C(O)-CH2 C(R8 )2 -COOR6 、C(O)-CH2 C(R8 )2 -SO2 R6 及C(O)-CH2 C(R8 )2 -C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係H；每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群；X2 係CH2 C(R8 )2 ；每一R8 係選自由H及C1 -C3 烷基組成之群，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；且X3 係COOH；其中X1 -X2 -X3 係C(O)-CH2 C(R8 )2 -COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第一實施例之通式(Ia)中所提供。 第一實施例之第十三態樣係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括(a)根據上文第一實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑。 第一實施例之第十四態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第一實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第一實施例之第十五態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 第一實施例之第十六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第一實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第一實施例之第十七態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 第一實施例之第十八態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其向該個體包括投與治療有效量之根據上文第一實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第十九態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 在本文所闡述第一實施例之每一態樣中，通式(Ia)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 第二實施例係關於通式(Ia’)化合物：(Ia’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代；X1 係C(O)；X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；其中在X1 -X2 -X3 係X1 -CHR8 -X3 或X1 -CHR8 CH2 -X3 時，R2 及R3 中之至少一者並非選自由以下組成之群：鹵素、OR6 、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基。 在第二實施例之第一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R1 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第二態樣中，R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之情況下，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基。在此態樣之特定情況下，R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第三態樣中，R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之情況下，R3係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基。在此態樣之特定情況下，R3係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第二態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第四態樣中，R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R4 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第三態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第三及第四態樣之一些情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在第一該情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S及N組成之群之環成員之稠合5員雜環，且該雜環視情況經一或多個C1 -C3 烷基取代。在第二該情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O及N組成之群之環成員之稠合5員雜環，且該雜環視情況經CH3 取代。在該等情況下，所有其他基團皆係如上文第二實施例之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第五態樣中，R5 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R5 係選自由H及Cl組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第四態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第六態樣中，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 鹵代烷基)取代。在此態樣之情況下，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第五態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第七態樣中，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之特定情況下，X3 係選自由COOR6 及組成之群。在此態樣之甚至更特定情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第六態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第八態樣中，每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。在此態樣之情況下，每一R9 獨立地係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第七態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第九態樣中，X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ，其中每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之第一情況下，X2 係CH2 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。在此第一情況之特定情形下，X2 係CH2 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣之第二情況下，X2 係CHR8 CHR8 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此第二情況之特定情形下，X2 係CHR8 CHR8 ，其中R8 係選自由H及C1 -C4 烷基組成之群，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此第二情況之具體情形下，X2 係CHR8 CHR8 ，其中2個R8 與其所附接之原子一起形成3員稠合環。在此態樣之第三情況下，X2 係CH2 C(R8 )2 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、OH、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此第三情況之特定情形下，X2 係CH2 C(R8 )2 ，其中R8 係選自由以下組成之群：H、OH及CH3 。在此第三情況之其他情形下，X2 係CH2 C(R8 )2 ，其中2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例或上述第一至第八態樣之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第十態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第十一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CHR8 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CHR8 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且每一R8 係選自由H及C1 -C4 烷基組成之群。在此態樣之其他情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CHR8 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例之通式(Ia’)中所提供。 在第二實施例之第十二態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 C(R8 )2 ；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且每一R8 係選自由以下組成之群：H、OH、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 C(R8 )2 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且每一R8 係選自由以下組成之群：H、OH及CH3 。在此態樣之其他情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 C(R8 )2 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第二實施例之通式(Ia’)中所提供。 第二實施例之第十三態樣係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括(a)根據上文第二實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑。 第二實施例之第十四態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第二實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第二實施例之第十五態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 第二實施例之第十六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第二實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Ia’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第二實施例之第十七態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 第二實施例之第十八態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其向該個體包括投與治療有效量之根據上文第二實施例或上述第一至第十二態樣之通式(Iaa)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第二實施例之第十九態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十三態樣之組合物。 在本文所闡述第二實施例之每一態樣中，通式(Ia’)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 第三實施例係關於通式(Ib)化合物：(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C6 烷基、CN、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；其中X1 -X2 -X3 係X1 -CH2 CHR8 -X3 。 在第三實施例之第一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R1 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團係如在上文第三實施例之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第二態樣中，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環。在此態樣之情況下，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 。在此態樣之特定情況下，R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 。在此態樣中，所有其他基團係如上文第三實施例或上述第一態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第三態樣中，R3 係選自由以下組成之群：鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環。在此態樣之情況下，R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 。在此態樣之特定情況下，R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第二態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第四態樣中，R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R4 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第三態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第五態樣中，R5 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 。在此態樣之情況下，R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R5 係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第四態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第六態樣中，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第五態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第七態樣中，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之特定情況下，X3 係COOR6 。在此態樣之甚至更特定情況下，X3 係COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第六態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第八態樣中，每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。在此態樣之情況下，每一R9 獨立地係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第七態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第九態樣中，X2 係CH2 CHR8 ，其中每一R8 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C6 烷基、CN、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基。在此態樣之情況下，R8 係選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基。在特定情況下，R8 係選自由以下組成之群：CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例或上述第一至第八態樣之通式(Ib)中所提供。 在第三實施例之第十態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、C2 -C3 烯基及N(R6 )2 ；R4 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R8 係選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基、由OH取代之C1 -C3 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基及C3 -C6 環烷基；且X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；其中X1 -X2 -X3 係選自由以下組成之群：C(O)-CH2 CHR8 -COOR6 、C(O)-CH2 CHR8 -SO2 R6 及C(O)-CH2 CHR8 -C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、CH3 、CH2 CH3 、CH=CH2 、OCH3 及N(R6 )2 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係H；每一R6 獨立地選自由H及CH3 組成之群；R8 係選自由以下組成之群：CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基；且X3 係COOH；其中X1 -X2 -X3 係C(O)-CH2 CHR8 -COOH。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第三實施例之通式(Ib)中所提供。 第三實施例之第十一態樣係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括(a)根據上文第三實施例或上述第一至第十一態樣之通式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑。 第三實施例之第十二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第三實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第三實施例之第十三態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 第三實施例之第十四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第三實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第三實施例之第十五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 第三實施例之第十六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第三實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第三實施例之第十七態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 在本文所闡述第三實施例之每一態樣中，通式(Ib)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 第四實施例係關於通式(Ib’)化合物：(Ib’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；其中X1 -X2 -X3 係C(O)-CH2 CHR8 -X3 。 在第四實施例之第一態樣中，R1 係選自由以下組成之群：R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R1 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第二態樣中，R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之情況下，R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基。在此態樣之特定情況下，R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第三態樣中，R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之情況下，R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基。在此態樣之特定情況下，R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第二態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第四態樣中，R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R4 係選自由H及F組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第三態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第三及第四態樣之一些情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在第一該情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S及N組成之群之環成員之稠合5員雜環，且該雜環視情況經一或多個C1 -C3 烷基取代。在第二該情況下，R3 及R4 與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O及N組成之群之環成員之稠合5員雜環，且該雜環視情況經CH3 取代。在該等情況下，所有其他基團皆係如上文第四實施例之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第五態樣中，R5 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基。在此態樣之情況下，R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基。在此態樣之特定情況下，R5 係選自由H及Cl組成之群。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第四態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第六態樣中，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代。在此態樣之情況下，每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第五態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第七態樣中，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 。在此態樣之特定情況下，X3 係選自由COOR6 及組成之群。在此態樣之甚至更特定情況下，X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第六態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第八態樣中，每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。在此態樣之情況下，每一R9 獨立地係H。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第七態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第九態樣中，X2 係CH2 CHR8 ，其中每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代。在此態樣之情況下，R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。在特定情況下，R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例或上述第一至第八態樣之通式(Ib’)中所提供。 在第四實施例之第十態樣中，R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基；R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。在此態樣之情況下，R1 係選自由H及F組成之群；R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ；R4 係選自由H及F組成之群；R5 係選自由H及Cl組成之群；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係CH2 CHR8 ；X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。在此態樣中，所有其他基團皆係如上文第四實施例之通式(Ib’)中所提供。 第四實施例之第十一態樣係關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括(a)根據上文第四實施例或上述第一至第十一態樣之通式(Ib’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(b)醫藥上可接受之載劑。 第四實施例之第十二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第四實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第四實施例之第十三態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 第四實施例之第十四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第四實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第四實施例之第十五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 第四實施例之第十六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第四實施例或上述第一至第十態樣之通式(Ib’)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第四實施例之第十七態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上述第十一態樣之組合物。 在本文所闡述第四實施例之每一態樣中，通式(Ib’)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 本發明之第五實施例之態樣係關於通式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之用途。通式(I)化合物可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。在第五實施例之該等態樣中，式(I)化合物係(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、由OR6 取代之C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、由OR6 取代之C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、COOR6 及C(O)N(R6 )2 ；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基；X1 係C(O)；X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C1 -C6 烷基、CN、OR6 、N(R6 )2 、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；視情況，2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。 第五實施例之第一態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之上文通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第五實施例之第二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第五實施例之第三態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第五實施例之第四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第五實施例之第五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之上文通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第五實施例之第六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在本文所闡述第五實施例之每一態樣中，通式(I)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 本發明之第六實施例之態樣係關於通式(I’)化合物及其醫藥上可接受之鹽之用途。通式(I’)化合物可用作誘導免疫反應、誘導STING依賴性I型干擾素產生及/或治療細胞增殖病症之藥劑。在第六實施例之該等態樣中，式(I’)化合物係(I’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由：CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基；每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代；X1 係C(O)；X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ；每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代；視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環；視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環；X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。 第六實施例之第一態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之上文通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第六實施例之第二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第六實施例之第三態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第六實施例之第四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第六實施例之第五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之上文通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第六實施例之第六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括上文通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在本文所闡述第六實施例之每一態樣中，通式(I’)及其各個態樣及情況之變量R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、X1 、X2 及X3 各自彼此獨立地選擇，條件係R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之至少一者並非H。 第七實施例係關於選自由以下組成之群之化合物： 及及其醫藥上可接受之鹽。在此第七實施例之態樣中，該化合物係選自由以下組成之群：、 及，其醫藥上可接受之鹽。在此實施例之其他態樣中，該化合物係選自由以下組成之群： 及，及其醫藥上可接受之鹽。 第七實施例之第一態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第七實施例之第二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第七實施例之第三態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第七實施例之第四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第七實施例之第五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第七實施例之第六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第七實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第八實施例係關於選自下文所展示實例1至54中所繪示之實例性物質之化合物。 第八實施例之第一態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第八實施例之第二態樣係關於誘導個體中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第八實施例之第三態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第八實施例之第四態樣係關於誘導個體中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 第八實施例之第五態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 第八實施例之第六態樣係關於誘導個體中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之包括根據上文第八實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 本發明之其他實施例包含下列部分： (a) 一種醫藥組合物，其包括有效量之通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 (b) 一種醫藥組合物，其包括有效量之通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 (c) 一種醫藥組合物，其包括有效量之通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 (d) 一種醫藥組合物，其包括有效量之通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 (e) 如(a)之醫藥組合物，其進一步包括選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑。 (f) 如(b)之醫藥組合物，其進一步包括選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑。 (g) 如(c)之醫藥組合物，其進一步包括選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑。 (h) 如(d)之醫藥組合物，其進一步包括選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑。 (i) 一種醫藥組合，其係以下之組合：(i)通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑；其中通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽及活性劑各自係以使得該組合有效誘導患者中之免疫反應之量來採用。 (j) 一種醫藥組合，其係以下之組合：(i)通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑；其中通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽及活性劑各自係以使得該組合有效誘導患者中之免疫反應之量來採用。 (k) 一種醫藥組合，其係以下之組合：(i)通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑；其中通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽及活性劑各自係以使得該組合有效誘導患者中之免疫反應之量來採用。 (l) 一種醫藥組合，其係以下之組合：(i)通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽及(ii)選自由以下組成之群之活性劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌及化學治療劑；其中通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽及活性劑各自係以使得該組合有效誘導患者中之免疫反應之量來採用。 (m) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (n) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (o) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (p) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (q) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (r) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (s) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(a)、組合物(e)或組合(i)。 (t) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(b)、組合物(f)或組合(j)。 (u) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(c)、組合物(g)或組合(k)。 (v) 一種誘導患者中之免疫反應之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(d)、組合物(h)或組合(l)。 (w) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (x) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (y) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (z) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (a1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (b1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (c1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(a)、組合物(e)或組合(i)。 (d1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(b)、組合物(f)或組合(j)。 (e1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(c)、組合物(g)或組合(k)。 (f1) 一種誘導患者中之STING依賴性I型干擾素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(d)、組合物(h)或組合(l)。 (g1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (h1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (i1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (j1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (k1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (l1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 (m1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(a)、組合物(e)或組合(i)。 (n1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(b)、組合物(f)或組合(j)。 (o1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(c)、組合物(g)或組合(k)。 (p1) 一種誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生之方法，其包括向該個體投與治療有效量之組合物(d)、組合物(h)或組合(l)。 (q1) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (r1) 如(q1)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (s1) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(Ia’)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (t1) 如(s1)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (u1) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (v1) 如(u1)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (w1) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(Ib’)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (x1) 如(w1)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (y1) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (z1) 如(y1)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (a2) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之通式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽； (b2) 如(a2)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (c2) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合物(a)、組合物(e)或組合(i)。 (d2) 如(c2)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (e2) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合物(b)、組合物(f)或組合(j)。 (f2) 如(e2)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (g2) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合物(c)、組合物(g)或組合(k)。 (h2) 如(g2)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 (i2) 一種治療個體之細胞增殖病症之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之組合物(d)、組合物(h)或組合(l)。 (j2) 如(i2)之方法，其中該細胞增殖病症係癌症。 本發明亦包含用於以下之本發明化合物：(i) (a)誘導患者中之免疫反應或(b)誘導患者中之STING依賴性細胞介素產生，(ii)作為用於(a)或(b)之藥劑，或(iii)製備用於(a)或(b)之藥劑。在該等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌劑及化學治療劑之活性劑組合採用。 本發明之其他實施例包含上文(a)至(j2)中所陳述之醫藥組合物、組合及方法及前述段落中所陳述之用途，其中用於其中之本發明化合物化合物係上述化合物之一個實施例、態樣、情況、情形或特徵之化合物。在所有該等實施例中，化合物可視情況適當地以醫藥上可接受之鹽形式來使用。 在上文所提供化合物之實施例中，應理解，每一實施例可與一或多個其他實施例進行組合，該組合程度應使得此一組合提供穩定化合物且與實施例之闡述一致。另外應理解，如上文(a)至(j2)所提供組合物及方法之實施例應理解為包含化合物之所有實施例，包含該等因實施例組合而獲得之實施例。 本文所用之術語「個體」 (或者「患者」)係指作為治療、觀察或實驗之目標之哺乳動物。哺乳動物可為雄性或雌性。哺乳動物可為一或多種選自由以下組成之群者：人類、牛類(例如牛)、豬類(例如豬)、羊類(例如綿羊)、山羊類(例如山羊)、馬類(例如馬)、犬類(例如家養狗)、貓類(例如家貓)、兔形目(Lagomorpha) (兔)、齧齒類動物(例如大鼠或小鼠)、浣熊屬(Procyon lotor) (例如浣熊)。在特定實施例中，個體係人類。 如本文中所使用，術語"免疫反應"係關於下列反應中之任一者或多者：特異性免疫反應、非特異性免疫反應、特異性及非特異性反應、先天性反應、初級免疫反應、適應性免疫性、二級免疫反應、記憶免疫反應、免疫細胞活化、免疫細胞增殖、免疫細胞分化及細胞介素表現。在某些實施例中，將通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽與一或多種包含以下之其他治療劑聯合投與：抗病毒化合物、意欲刺激對一或多種預定抗原之免疫反應之疫苗、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌劑及化學治療劑等。在某些實施例中，將通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽與一或多種包含以下之其他組合物聯合投與：抗病毒化合物、意欲刺激對一或多種預定抗原之免疫反應之疫苗、佐劑、CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑及其他免疫調節劑、脂質、脂質體、肽、抗癌劑及化學治療劑等。化合物 術語「烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數之單價直鏈或具支鏈、飽和脂肪族烴基團。因此，舉例而言，「C1-6 烷基」 (或「C1 -C6 烷基」)係指己基烷基及戊基烷基異構體以及正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異丙基、乙基及甲基中之任一者。作為另一實例，「C1-4 烷基」係指正-、異-、第二-及第三丁基、正-及異丙基、乙基及甲基。 如本文中所使用，術語「伸烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數之雙價直鏈、飽和脂肪族烴基團。 如本文中所使用，術語「烯基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包含一或多個雙鍵之單價直鏈或具支鏈、不飽和脂肪族烴基團。 如本文中所使用，術語「伸烯基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包含一或多個雙鍵之二價直鏈、不飽和脂肪族烴基團。 如本文中所使用，術語「炔基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包含一或多個三鍵之單價直鏈或具支鏈、不飽和脂肪族烴基團。 如本文中所使用，術語「伸炔基」係指具有指定範圍內之碳原子數且包含一或多個三鍵之二價直鏈、不飽和脂肪族烴基團。 術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基、氯基、溴基及碘基或F、Cl、Br及I)。 術語「鹵代烷基」係指如上文所定義一或多個氫原子經鹵素代替之烷基。因此，舉例而言，「C1-6 鹵代烷基」(或「C1 -C6 鹵代烷基」)係指如上文所定義具有一或多個鹵素取代基之C1 至C6 直鏈或具支鏈烷基。術語「氟烷基」具有類似含義，只是鹵素取代基限於氟。適宜氟烷基包含(CH2 )0-4 CF3 系列(亦即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基等)。 如本文中所使用，術語「鹵代烯基」係指如上文所定義一或多個氫原子經鹵素代替之烯基。 如本文中所使用，術語「鹵代炔基」係指如上文所定義一或多個氫原子經鹵素代替之炔基。 如本文中所使用，本文所用之術語「烷氧基」 (單獨或組合)包含連結至氧基連結原子之烷基。術語「烷氧基」亦包含烷基醚基團，其中術語「烷基」定義於上文中，且「醚」意指中間具有氧原子之兩個烷基。適宜烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、甲氧基甲烷(亦稱為「二甲基醚」)及甲氧基乙烷(亦稱為「乙基甲基醚」)。 如本文中所使用，術語「環烷基」係指含有一個具有指定碳原子數之環之飽和烴。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 如本文中所使用，本文所用之術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」代表飽和或不飽和且由碳原子及一至兩個選自由N、O及S組成之群之雜原子組成之穩定3員至6員單環。雜環可附接於使得產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處。該術語包含雜芳基部分。該等雜環要素之實例包含(但不限於)氮呯基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋呫基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、𠳭烷基、㖕啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基碸、1,3-二氧戊環基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異𠳭烷基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、三唑基及噻吩基。 如本文中所使用，術語「稠合環」係指藉由直鏈或具支鏈烷烴中之單獨原子上之取代基形成之環狀基團，或係指藉由另一環中之單獨原子上之取代基形成之環狀基團。 如本文中所使用，術語「螺環」或「螺環環」係指藉由單一原子上之取代基形成之懸垂環狀基團。 除非明確陳述相反之情形，否則本文所引用之所有範圍皆係包含性；亦即，該範圍包含範圍之上限值及下限值以及其間之所有值。作為一實例，溫度範圍、百分比、當量範圍及本文所闡述之類似術語包含範圍之上限值及下限值以及其間之任一連續值。本文所提供之數值及術語「約」之使用可包含± 1%、± 2%、±3%、± 4%、± 5%、± 10%、± 15%及± 20%及其數值當量之變化。 本文中所使用，術語「一或多個」物項包含選自列表之單一物項以及兩個或更多個選自列表之物項之混合物。 在通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽中，各原子可呈現其自然同位素豐度，或者可以人工方式使一或多種原子富含具有相同原子序數但原子量或質量數不同於在自然界中主要發現之原子量或質量數的特定同位素。本發明意欲包含通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽之所有適宜同位素變化形式。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包含氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。氕係發現於自然界中之主要氫同位素。富含氘可提供某些治療益處，例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求；或可提供可用作表徵生物試樣之標準之化合物。同位素富集型通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽可在無需過多實驗時藉由熟習此項技術者熟知之習用技術或者藉由類似於闡述於本文反應圖及實例中者之製程使用適當之同位素富集型試劑及/或中間體來製備。 在通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽之特定實施例中，化合物同位素富集氘。在該等實施例之態樣中，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R9 中之一或多者可包含氘。 如一般結構式及如本文所提供具體化合物之結構中所展示，對掌性中心處之直線包含(R)立體異構體及(S)立體異構體及其混合物。同樣，除非另外指定(例如100%純化合物)，否則所提及某一位置之特定立體化學提供具有指示立體化學之化合物，但不排除存在在指示位置具有不同立體化學之立體異構體。 申請專利範圍中敘述或繪示特定化合物(亦即物質)並不指示特定立體構形或此一指示針對少於所有對掌性中心意欲涵蓋(對於該等未指示對掌性中心)化合物之外消旋物、外消旋混合物、每一個別對映異構體、非對映異構體混合物及每一個別非對映異構體，其中該等形式因一或多個不對稱中心之存在係可能的。可在合成通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽期間以中間步驟分離立體異構體混合物，或可針對最終外消旋產物進行分離。絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，其可使用含有已知構形之立體性中心之試劑衍生而來)之X-射線晶體學分析測定。或者，可藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析來測定絕對立體化學。本發明包含所有該等異構體以及該等外消旋物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體鹽、溶劑合物(包含水合物)及溶劑化鹽及其混合物。 本發明包含所有可能之對映異構體及非對映異構體及兩種或更多種立體異構體之混合物(例如對映異構體及/或非對映異構體以所有比率之混合物)。因此，對映異構體係本發明之一個標的，呈鏡像異構純形式(左旋對映體及右旋對映體二者)、呈外消旋物形式，及呈該兩種對映異構體之所有比率之混合物形式。在順式/反式異構現象之情形下，本發明包含順式形式及反式形式以及該等形式以所有比率之混合物。若期望，則可藉由使用常用方法(例如藉由層析或結晶，藉由使用立體化學均勻起始材料進行合成或藉由立體選擇性合成)分離混合物來製備個別立體異構體。視情況，可在分離立體異構體之前實施衍生。可在合成通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽期間以中間步驟分離立體異構體混合物，或可針對最終外消旋產物進行分離。絕對立體化學式可藉由結晶產物或結晶中間體(若需要，其可使用含有已知構形之立體性中心之試劑衍生而來)之X-射線晶體學分析測定。除非指示該外消旋物、對映異構體或非對映異構體之特定異構體、鹽、溶劑合物(包含水合物)或溶合鹽，否則本發明包含該等外消旋物、對映異構體、非對映異構體及其混合物之所有該等異構體以及鹽溶劑合物(包含水合物)及溶合鹽。 術語「化合物」係指一定化合物及在某些實施例中在穩定情形下係指其任一水合物或溶劑合物。水合物係使用水複合之化合物，且溶劑合物係使用溶劑複合之化合物，溶劑可為有機溶劑或無機溶劑。 「穩定」化合物係可製備並分離之化合物，且其結構及性質在足夠長時間內基本保持不變或可使其基本保持不變以容許將該化合物用於本文所闡述之目的(例如治療性投與個體)。本發明化合物限於由通式(Ia)、通式(Ia’)、通式(Ib)、通式(Ib’)、通式(I)及通式(I’)涵蓋之穩定化合物或其醫藥上可接受之鹽。鹽 如上文所指示，本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽之形式來採用。熟習此項技術者將認識到本發明化合物可形成鹽之彼等情況。該等化合物之實例藉由參照可能鹽闡述於本文中。該參考僅用於闡釋意義。醫藥上可接受之鹽可與用於治療患者之化合物一起使用。然而，非醫藥鹽可用於製備中間體化合物。 術語「醫藥上可接受之鹽」係指擁有類似於親代化合物之有效性且並不在生物上或其他方面不期望(例如有毒或另外有害於其接受者)之鹽(包含內鹽，例如兩性離子)。因此，本發明之一實施例提供本發明化合物之醫藥上可接受之鹽。本文所用之術語「鹽」表示下列中之任一者：使用無機及/或有機酸形成之酸性鹽以及使用無機及/或有機鹼形成之鹼性鹽。舉例而言，可藉由熟習此項技術者已知之方法且藉由使本發明化合物與一定量(例如一當量)酸或鹼在諸如可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應、隨後凍乾來形成本發明化合物之鹽。 實例性酸加成鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate，亦稱為tosylate)及諸如此類。適宜鹽包含可(例如)藉由混合化合物溶液與醫藥上可接受之酸(例如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)之溶液來形成之酸加成鹽。另外，通常視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥有用鹽之酸論述於(例如)以下文獻中：P. Stahl等人，Camille G. (編輯),Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19；P. Gould,International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York；及The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.，在其網站上)。該等揭示內容以引用方式併入本文中。 實例性鹼性鹽包含銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、使用有機鹼(舉例而言，有機胺，例如二環己基胺、第三丁基胺、膽鹼)形成之鹽及使用胺基酸例如(精胺酸、離胺酸及諸如此類)形成之鹽。鹼性含氮基團可使用諸如以下等試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如苄基溴及苯乙基溴)及其他試劑。可將攜載酸性部分之化合物與適宜醫藥上可接受之鹽混合以提供(例如)鹼性金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)及使用適宜有機配體形成之鹽(例如四級銨鹽)。同樣，在存在酸(-COOH)或醇基團之情形下，可採用醫藥上可接受之酯來改變化合物之溶解性或水解特性。 所有該等酸式鹽及鹼式鹽皆意欲成為本發明範圍內之醫藥上可接受之鹽且出於本發明目的所有酸式及鹼式鹽可視為等效於相應化合物之游離形式。 另外，在本發明化合物含有鹼性部分(例如(但不限於)脂肪族一級、二級、三級或環狀胺、芳香族或雜芳基胺、吡啶或咪唑)及酸性部分(例如(但不限於)四唑或羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包含於本文所用之術語「鹽」內。應理解，某些本發明化合物可以在同一化合物內具有陰離子及陽離子中心及淨中性電荷之兩性離子形式存在。該等兩性離子包含於本發明內。製備化合物之方法 製備通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽之若干方法闡述於下列反應圖及實例中。起始材料及中間體係購自商業來源，自已知程序製得，或另外加以闡釋。在一些情形下，可改變反應圖步驟之實施順序以促進反應或避免不期望之反應產物。 在下列方法及反應圖中，LG代表離去基團，其可為鹵化物或三氟甲磺酸酯基團。變量R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R8 及X2 具有與上文所提供相同之含義。 方法 1 苯并[b ]噻吩2-甲酸b及其醫藥上可接受之鹽通常係自鄰-鹵基苯甲醛製得。該序列始於使用進行α-硫基乙酸酯在鹼性條件下進行處理。將所得化合物中之酯在鹼性條件下裂解成羧酸以提供期望經取代苯并[b ]噻吩2-甲酸1C。反應圖 1 方法 2 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法詳述於反應圖2中。該序列始於在2-位經適當1,3-二羰基(例如β-酮基酯)取代之苯并[b]噻吩。使其與α-鹵代酯在鹼性條件下進行反應以在烷基鏈之2位提供取代。然後，使用酸性或鹼性條件水解兩種酯；在進一步暴露於鹼性條件時，對應於起始材料中之酯之羧酸發生去羧基化以得到期望苯并[b ]噻吩酮基酸2C。反應圖 2 方法 3 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法詳述於反應圖3中。該序列始於在2位未經取代之苯并[b ]噻吩。使用第三丁基鋰、隨後使用環狀酸酐進行處理以得到期望4-酮基羧酸產物3B。反應圖 3 方法 4 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法詳述於反應圖4中。該序列始於在2位經羧酸取代之苯并[b ]噻吩。使用草醯氯/二氯甲烷進行處理。使用調介偶合之過渡金屬(例如銅或鈀)使所得醯氯與烷基鋅試劑(通常含有酯)進行反應。然後，在鹼性或酸性條件下裂解酯以提供期望苯并[b ]噻吩γ-酮基酸4D。反應圖 4 方法 5 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法詳述於反應圖5中。該序列始於在2位經γ-酮基酯取代之苯并[b ]噻吩及始於苯并[b ]噻吩上之鹵化物或三氟甲磺酸酯。使用酸酯、酸或三氟硼酸酯及鈀觸媒在水性鹼性條件下進行處理。然後，將所得化合物中之酯在鹼性條件下裂解成羧酸以提供期望經取代苯并[b ]噻吩5C。下列反應圖繪示R2 取代基之引入，但在採用與適當放置之LG相關之基質時，此相同一般方法偶合亦產生某些R3 取代基。反應圖 5 方法 6 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法涉及在亞硫醯氯存在下環化肉桂酸。使用調介偶合之過渡金屬(例如銅或鈀)使所得醯氯與烷基鋅試劑(通常含有酯)進行反應。然後，在鹼性或酸性條件下裂解酯以提供期望苯并[b ]噻吩γ-酮基酸6D。反應圖 6 方法 7 製備苯并[b]噻吩2-甲酸及其醫藥上可接受之鹽之另一方法詳述於反應圖7中。該序列始於使用溫勒伯醯胺(Weinreb amide) 7A提供甲基酮7B之格氏反應(Grignard reaction)。使用LDA將酮去質子化，隨後添加丙酮酸乙酯以得到7C。反應圖 7 使用方法 可將具有治療應用之本文所闡述之化合物(例如通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物、實例1至54之化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽)投與患者以用於誘導免疫反應、誘導STING依賴性細胞介素產生及/或誘導抗腫瘤活性之目的。術語「投與(administration)」及其變體(例如「投與(administering)」化合物)意指向需要治療之個體提供化合物。在將化合物與一或多種其他活性劑(例如可用於治療HCV感染之抗病毒劑或用於治療癌症之抗腫瘤劑)組合提供時，「投與」及其變體各自應理解為包含同時及依序提供化合物或鹽及其他藥劑。 本文所揭示之化合物可為STING促效劑。該等化合物潛在地可用於治療包含(但不限於)細胞增殖病症之疾病或病症。細胞增殖病症包含(但不限於)癌症、良性乳頭狀瘤病、妊娠性滋養層疾病及良性贅瘤性疾病(例如皮膚乳頭瘤(疣)及生殖器乳頭瘤)。 在具體實施例中，擬治療疾病或病症係細胞增殖病症。在某些實施例中，細胞增殖病症係癌症。在特定實施例中，癌症係選自腦癌及脊柱癌、頭頸癌、白血病及血液癌、皮膚癌、生殖系統癌、胃腸道系統癌、肝癌及膽管癌、腎癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺體癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線道癌及原發灶不明之癌症(亦即發現轉移癌症但原始癌症位點未知之癌症)。在特定實施例中，癌症存在於成人患者中；在其他實施例中，癌症存在於兒科患者中。在特定實施例中，癌症與AIDS相關。 在具體實施例中，癌症係選自腦癌及脊柱癌。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：退行性星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤及嗅神經母細胞瘤(亦稱為嗅覺母細胞瘤)。在特定實施例中，腦癌係選自由以下組成之群：星形細胞腫瘤(例如纖維狀細胞性星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、瀰漫性星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、星形細胞瘤、巨細胞神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、繼發性神經膠母細胞瘤、原發性成人神經膠母細胞瘤及原發性兒科神經膠母細胞瘤)、寡樹突膠質細胞腫瘤(例如寡樹突神經膠質瘤及退行性寡樹突神經膠質瘤)、寡樹突星形細胞腫瘤(例如寡星形細胞瘤及退行性寡星形細胞瘤)、室管膜瘤(例如黏液乳頭狀室管膜瘤及退行性室管膜瘤)、髓母細胞瘤、原始神經外胚層瘤、神經鞘瘤、腦脊髓膜瘤、非典型腦脊髓膜瘤、退行性腦脊髓膜瘤、垂體腺瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、視通路及下丘腦神經膠質瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤。在該等實施例之具體情況下，腦癌係選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性神經膠母細胞瘤、副神經節瘤及幕上原始神經外胚層瘤(sPNET)。 在具體實施例中，癌症係選自頭頸癌(包含鼻咽癌)、鼻腔癌及副鼻竇癌、下咽癌、口腔癌(例如鱗狀細胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺腫瘤、喉癌(例如喉鱗狀細胞癌、橫紋肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定實施例中，眼部癌症係選自由眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤組成之群。 在具體實施例中，癌症係選自白血病及血液癌。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：骨髓增殖性贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增殖性贅瘤、急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增殖性贅瘤(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)相關高風險MDS或AML、急性期慢性骨髓性白血病、血管免疫胚細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病、蘭格罕氏組織細胞增生症(Langerans cell histiocytosis)、毛細胞白血病及漿細胞贅瘤(包含漿細胞瘤及多發性骨髓瘤)。本文所提及之白血病可為急性或慢性。 在具體實施例中，癌症係選自皮膚癌。在特定實施例中，皮膚癌係選自由以下組成之群：黑色素瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌。 在具體實施例中，癌症係選自生殖系統癌症。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、前列腺癌、陰莖癌及睪丸癌。在該等實施例之具體情況下，癌症係選自由導管癌及葉狀腫瘤組成之群之乳癌。在該等實施例之具體情況下，乳癌可為雄性乳癌或雌性乳癌。在該等實施例之具體情況下，癌症係選自由鱗狀細胞癌及腺癌組成之群之子宮頸癌。在該等實施例之具體情況下，癌症係選自由上皮癌組成之群之卵巢癌。 在具體實施例中，癌症係選自胃腸道系統之癌症。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：食管癌、胃癌(gastric cancer) (亦稱為胃癌(stomach cancer))、胃腸道類癌腫瘤、胰臟癌、膽囊癌、結腸直腸癌及肛門癌。在該等實施例之情況下，癌症係選自由以下組成之群：食管鱗狀細胞癌、食管腺癌、胃腺癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤、胃淋巴瘤、胃腸道淋巴瘤、胰臟之實體假乳突狀腫瘤腫瘤、胰臟母細胞瘤、胰島細胞腫瘤、胰臟癌(包含腺泡細胞癌及導管腺癌)、膽囊腺癌、結腸直腸腺癌及肛門鱗狀細胞癌。 在具體實施例中，癌症係選自肝癌及膽管癌。在特定實施例中，癌症係肝癌(亦稱為肝細胞癌)。在特定實施例中，癌症係膽管癌(bile duct cancer) (亦稱為膽管癌(cholangiocarcinoma))；在該等實施例之情況下，膽管癌係選自由肝內膽管癌及肝外膽管癌組成之群。 在具體實施例中，癌症係選自腎癌及膀胱癌。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群之腎癌：腎細胞癌症、維爾姆斯氏腫瘤(Wilms tumor)及移行細胞癌。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群之膀胱癌：尿路上皮癌(移行細胞癌)、鱗狀細胞癌及腺癌。 在具體實施例中，癌症係選自骨癌。在特定實施例中，骨癌係選自由以下組成之群：骨肉瘤、骨之惡性纖維性組織細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、脊索瘤(沿脊柱之骨之癌症)。 在具體實施例中，癌症係選自肺癌。在特定實施例中，肺癌係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腫瘤及胸膜肺母細胞瘤。 在具體實施例中，癌症係選自惡性間皮瘤。在特定實施例中，癌症係選自由上皮間皮瘤及肉瘤樣間皮瘤組成之群。 在具體實施例中，癌症係選自肉瘤。在特定實施例中，肉瘤係選自由以下組成之群：中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤、腱鞘之透明細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。 在具體實施例中，癌症係選自淋巴瘤。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) (例如裡德-斯藤伯格細胞(Reed-Sternberg cell))、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma) (例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性中樞神經系統淋巴瘤)、皮膚T細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤。 在具體實施例中，癌症係選自腺體癌。在特定實施例中，癌症係選自由以下組成之群：腎上腺皮質癌(亦稱為腎上腺皮質癌瘤(adrenocortical carcinoma或adrenal cortical carcinoma))、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、垂體腫瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤。 在具體實施例中，癌症係選自甲狀腺癌。在特定實施例中，甲狀腺癌係選自由以下組成之群：髓質甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌及濾泡性甲狀腺癌。 在具體實施例中，癌症係選自生殖細胞腫瘤。在特定實施例中，癌症係選自由惡性顱外生殖細胞腫瘤及惡性性腺外生殖細胞腫瘤組成之群。在該等實施例之具體情況下，惡性性腺外生殖細胞腫瘤係選自由非精原細胞瘤及精原細胞瘤組成之群。 在具體實施例中，癌症係選自心臟腫瘤。在特定實施例中，心臟腫瘤係選自由以下組成之群：惡性畸胎瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、嬰兒性纖維肉瘤及滑膜肉瘤。 在具體實施例中，細胞增殖病症係選自良性乳頭狀瘤病、良性贅瘤性疾病及妊娠性滋養層疾病。在特定實施例中，良性贅瘤性疾病係選自皮膚乳頭瘤(疣)及生殖器乳頭瘤。在特定實施例中，妊娠性滋養層疾病係選自由以下組成之群：葡萄胎及妊娠性滋養層贅瘤形成(例如侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養層腫瘤及上皮樣滋養層腫瘤)。 如本文中所使用，術語「治療(treatment及treating)」係指可減緩、中斷、阻止、控制或停止本文所闡述疾病或病症之進展之所有過程。該等術語未必指示完全消除所有疾病或病症症狀。 術語「投與(administration及或administering)」化合物應理解為包含向個體提供本文所闡述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及前者之組合物。 投與個體之化合物之量係足以在個體中誘導免疫反應及/或誘導STING依賴性I型干擾素產生之量。在一實施例中，化合物之量可為「有效量」或「治療有效量」，從而以分別在組織、系統、動物或人類中引發由研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學(亦即意欲治療)反應之量來投與標題化合物。有效量未必包含對於與化合物投與相關之毒性及安全性之考慮。 化合物之有效量隨以下因素而有所變化：所選特定化合物(例如考慮化合物之功效、效能及/或半衰期)；所選投與途徑；所治療病狀；所治療病狀之嚴重程度；所治療個體之年齡、個頭、體重及身體狀況；所治療個體之病史；治療持續時間；並行療法之性質；期望治療效應；及類似因素；且可通常由熟習此項技術者來確定。 可藉由任一適宜途徑(包含經口及非經腸投與)來投與本文所揭示之化合物。非經腸投與通常係藉由注射或輸注來進行且包含靜脈內、肌內及皮下注射或輸注。 本文所揭示之化合物可一次性投與或根據投藥方案來投藥，其中在給定時間段中以不同時間間隔來投與諸多劑量。舉例而言，劑量可每天投與一次、兩次、三次或四次。可投與劑量直至達成期望治療效應為止或無限投與以維持期望治療效應。用於本文所揭示化合物之適宜投藥方案取決於該化合物之藥物動力學性質，例如可由熟習此項技術者測定之吸收、分佈及半衰期。另外，本文所揭示化合物之適宜投藥方案(包含投與該等方案之持續時間)取決於所治療疾病或病狀、疾病或病狀之嚴重程度、所治療個體之年齡及身體狀況、所治療個體之病史、並行療法之性質、期望治療效應及熟習此項技術者已知及鑒定之類似因素。該等熟習此項技術者進一步將理解，適宜投藥方案可能需要根據個別個體對投藥方案之反應或隨時間變化在個別個體需要改變時進行調整。典型日劑量可端視所選特定投與途徑而有所變化。 本發明之一實施例提供治療細胞增殖病症之方法，其包括向需要治療之個體投與治療有效量之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及前述化合物之醫藥上可接受之鹽。在實施例中，擬治療疾病或病症係細胞增殖病症。在該等實施例之態樣中，細胞增殖病症係癌症。在該等實施例之其他態樣中，癌症係選自腦癌及脊柱癌、頭頸癌、白血病及血液癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸道系統癌症、肝癌及膽管癌、腎癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺體癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線道癌及原發灶不明之癌症。 在一實施例中，本文揭示通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於療法中。該化合物可用於誘導個體(例如需要抑制之哺乳動物)中之免疫反應及/或誘導STING依賴性I型干擾素產生之方法中，該方法包括向該個體投與有效量之化合物。 在一實施例中，本文揭示包括至少一種通式(Ia)化合物、至少一種通式(Ia’)化合物、至少一種通式(Ib)化合物、至少一種通式(Ib’)化合物、至少一種通式(I)化合物、至少一種通式(I’)化合物或前述化合物之至少一種醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於潛在治療以誘導免疫反應及/或誘導STING依賴性I型干擾素產生。 本文所揭示之一實施例係通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造誘導免疫反應及/或誘導STING依賴性I型干擾素產生之藥劑。在實施例中，擬治療疾病或病症係細胞增殖病症。在該等實施例之態樣中，細胞增殖病症係癌症。在該等實施例之其他態樣中，癌症係選自腦癌及脊柱癌、頭頸癌、白血病及血液癌、皮膚癌、生殖系統癌症、胃腸道系統癌症、肝癌及膽管癌、腎癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺體癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線道癌及原發灶不明之癌症。組合物 本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋以指定量包括指定化合物之劑型以及直接或間接源自指定量之指定化合物之組合的任一劑型。該術語意欲涵蓋包括通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之劑型。因此，本發明組合物涵蓋藉由混合本發明化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑製得之任一組合物。「醫藥上可接受」意指，載劑或賦形劑與本文所揭示之化合物及組合物之其他成分相容。 出於誘導免疫反應及/或誘導STING依賴性I型干擾素產生目的，可藉由使活性劑與藥劑作用位點產生接觸之方式投與通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽。可藉由可與醫藥聯合使用之習用方式以個別治療劑或治療劑之組合形式來投與化合物。化合物可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之醫藥載劑一起投與。 在一實施例中，本文揭示一種組合物，其包括通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。可以整體形式製備及包裝該組合物，其中可提取治療有效量之本發明化合物且然後(例如以粉劑或糖漿形式)給予個體。或者，可以單位劑型來製備及包裝組合物，其中每一物理離散單位含有治療有效量之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽。 通常將本文所揭示之化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑調配成適於藉由期望投與途徑投與個體之劑型。舉例而言，劑型包含適用於以下情形者：(1)經口投與，例如錠劑、膠囊、囊片、丸劑、糖錠劑、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、小藥囊及扁囊劑；及(2)非經腸投與，例如無菌溶液、懸浮液及重構用粉劑。適宜醫藥上可接受之載劑或賦形劑將端視所選特定劑型而有所變化。另外，適宜醫藥上可接受之載劑或賦形劑可經選擇以用於其可在組合物中發揮之特定功能。舉例而言，某些醫藥上可接受之載劑或賦形劑可經選擇以能夠促進均勻劑型之產生。某些醫藥上可接受之載劑或賦形劑可經選擇以能夠促進穩定劑型之產生。某些醫藥上可接受之載劑或賦形劑可經選擇以能夠促進本文所揭示化合物在投與個體後自身體之一個器官或部分至身體之另一器官或另一部分之攜載或傳輸。某些醫藥上可接受之載劑或賦形劑可經選擇以能夠增強患者順從性。 適宜醫藥上可接受之賦形劑包含下列類型之賦形劑：稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、助流劑、造粒劑、塗覆劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、氣味遮蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、黏度增加劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。 熟習此項技術者熟知以適當量選擇適宜醫藥上可接受之載劑及賦形劑以用於本發明組合物中。另外，存在諸多熟習此項技術者可用之來源，其闡述醫藥上可接受之載劑及賦形劑且可用於選擇適宜醫藥上可接受之載劑及賦形劑。實例包含Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。 使用熟習此項技術者已知之技術及方法來製備本發明組合物。業內通常使用之一些方法闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中。 在一實施例中，本發明係關於一種固體口服劑型(例如錠劑或膠囊)，其包括治療有效量之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及稀釋劑或填充劑。適宜稀釋劑及填充劑包含乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。固體口服劑型可進一步包括黏合劑。適宜黏合劑包含澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮(povidone)及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。固體口服劑型可進一步包括崩解劑。適宜崩解劑包含交聚維酮(crospovidone)、乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、海藻酸及羧基甲基纖維素鈉。固體口服劑型可進一步包括潤滑劑。適宜潤滑劑包含硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石粉。 若適當，則供經口投與之劑量單位調配物可經微囊化。 組合物亦可如(例如)藉由將微粒材料包覆或包埋於聚合酶、蠟或諸如此類中來製備以延長或維持釋放。 本文所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥乙基天門冬醯胺苯酚或聚環氧乙烷聚離胺酸。此外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。 在一實施例中，本發明係關於液體口服劑型。諸如溶液、糖漿及酏劑等口服液體可以劑量單位形式製備，從而給定量含有預定量之本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。糖漿可藉由將本發明化合物溶於適宜矯味之水溶液中來製備；酏劑係經由使用無毒酒精性媒劑製備。可藉由將本文所揭示之化合物分散於非毒性媒劑中來調配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或其他天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑及諸如此類)。 在一實施例中，本發明係關於用於非經腸投與之組合物。適於非經腸投與之組合物可包含含水及無水無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質；以及含水及無水無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)呈現，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在即將使用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。臨時配製之注射溶液及懸浮液可自無菌粉劑、粒劑及錠劑製得。組合 通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物及/或前述化合物之醫藥上可接受之鹽可與一或多種其他活性劑組合投與。在實施例中，可共投與一或多種通式(Ia)化合物、一或多種通式(Ia’)化合物、一或多種通式(Ib)化合物、一或多種通式(Ib’)化合物、一或多種通式(I)化合物、一或多種通式(I’)化合物或前述化合物之一或多種醫藥上可接受之鹽及一或多種其他活性劑。可以單一劑型投與其他活性劑與通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽，或可以分開劑型投與其他活性劑與含有通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之劑型。 若適當，則可以醫藥上可接受之鹽形式提供其他活性劑。 其他活性劑可為一或多種選自由以下組成之群之藥劑：STING促效劑化合物、抗病毒化合物、抗原、佐劑、抗癌劑、CTLA-4、LAG-3及PD-1路徑拮抗劑、脂質、脂質體、肽、細胞毒性藥劑、化學治療劑、免疫調節細胞系、檢查點抑制劑、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、平滑受體抑制劑、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、類視色素及免疫調節劑(包含(但不限於)抗癌疫苗)。應理解，該(等)其他活性劑可提供為醫藥上可接受之鹽。應理解，上述其他活性劑之闡述可具有重疊性。亦應理解，對治療組合實施最佳化，且應理解，基於個別患者之需要來確定使用通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種其他活性劑之最佳組合。 本文所揭示之化合物可與一或多種其他活性劑組合使用，該等其他活性劑包含(但不限於)用於預防、治療、控制、改善特定疾病或病狀(例如細胞增殖病症)或減小其風險之其他抗癌劑。在一實施例中，將本文所揭示之化合物與一或多種其他抗癌劑進行組合，該等其他抗癌劑用於預防、治療、控制、改善本文所揭示之化合物對其有用之特定疾病或病狀或減小其風險。該等其他活性劑可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或依序投與。 在同時使用本文所揭示之化合物與一或多種其他活性劑時，涵蓋除本文所揭示之化合物外亦含有該等其他活性劑之組合物。因此，本發明組合物包含彼等除本文所揭示化合物外亦含有一或多種其他活性成分之組合物。本文所揭示之化合物可與一或多種其他活性劑同時或在其之前或之後投與。本文所揭示之化合物可藉由相同或不同投與途徑分開投與，或以相同醫藥組合物與其他藥劑一起投與。 以組合形式提供之產品可包含含有通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及一或多種其他活性劑之組合物(一起呈同一醫藥組合物形式)，或可包含含有通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之組合物及包括一或多種其他活性劑之組合物(以分開形式，例如以套組形式或以經設計以使得能夠分開投與(同時或以分開投藥時間表)之任一形式)。 通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽對第二活性劑之重量比率可有所變化且取決於每一藥劑之治療有效劑量。通常，使用每一成分之治療有效劑量。本文所揭示之化合物及其他活性劑之組合通常亦在上文所提及之範圍內，但在每一情形下，應使用每一活性劑之治療有效劑量。在該等組合中，本文所揭示化合物與其他活性劑可單獨投與或聯合投與。另外，一種要素可在其他藥劑投與之前、同時或之後投與。 在一實施例中，本發明提供包括通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽及至少一種其他活性劑之組合物，其作為組合製劑同時、分開或依序用於療法中。在一實施例中，該療法係細胞增殖病症(例如癌症)之治療。 在一實施例中，本發明提供包括兩種或更多種分開醫藥組合物之套組，至少一種組合物含有通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，該套組包括分開保留該等組合物之構件，例如容器、分開之瓶子或分開之箔包。此一套組之一實例係如通常用於錠劑、膠囊及諸如此類之包裝之泡罩包裝。 本發明套組可用於投與不同劑型(例如口服及非經腸劑型)，以不同劑量間隔投與分開組合物，或遞增分開組合物相對於彼此之劑量。為有助於順從性，本發明套組通常包括投與說明書。 本文揭示通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療細胞增殖病症，其中製備該藥劑以用於與另一活性劑一起投與。本發明亦提供另一活性劑用於治療細胞增殖病症之用途，其中將該藥劑與通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽一起投與。 本發明亦提供通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療細胞增殖病症，其中患者先前(例如在24小時內)已使用另一活性劑進行治療。本發明亦提供另一活性劑治療細胞增殖病症之用途，其中患者先前(例如在24小時內)已使用通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽進行治療。可在投與本文所揭示之化合物之後一週、數週、一個月或數月投與第二藥劑。 可與本文所揭示之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之STING促效劑化合物包含(但不限於)環狀二核苷酸化合物。 可與本文所揭示之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之抗病毒化合物包含B型肝炎病毒(HBV)抑制劑、C型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV NS4A抑制劑、HCV NS5A抑制劑、HCV NS5b抑制劑及人類免疫缺陷病毒(HIV)抑制劑。若適當，則該等抗病毒化合物可提供為醫藥上可接受之鹽。 可與通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之抗原及佐劑包含B7共刺激分子、介白素-2、干擾素-y、GM-CSF、CTLA-4拮抗劑、OX-40/0X-40配體、CD40/CD40配體、沙格司亭(sargramostim)、左旋咪唑(levamisol)、牛痘病毒、卡介苗(Bacille Calmette-Guerin) (BCG)、脂質體、明礬、弗氏完全或不完全佐劑(Freund's complete or incomplete adjuvant)、去毒內毒素、礦物油、表面活性物質(例如脂卵磷脂、普羅尼克(pluronic)多元醇、聚陰離子、肽及油)或烴乳液。可添加佐劑(例如氫氧化鋁或磷酸鋁)以增加疫苗觸發、增強或延長免疫反應之能力。單獨使用或與所闡述組合物組合使用之其他材料(例如細胞介素、趨化介素及細菌核酸序列(例如CpG)、類鐸受體(TLR) 9促效劑以及用於TLR 2、TLR 4、TLR 5、TLR 7、TLR 8、TLR9之其他促效劑(包含脂蛋白、LPS、單磷醯脂質A、脂磷壁酸、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)及另外視黃酸可誘導基因I (RIG-I)促效劑(例如聚I:C))亦係潛在佐劑。若適當，則該等抗原及佐劑可提供為醫藥上可接受之鹽。 CLTA-4及PD-1路徑係免疫反應之重要負調控劑。經活化T細胞上調結合抗原呈遞細胞且抑制T細胞刺激、IL-2基因表現及T細胞增殖之CTLA-4；該等抗腫瘤效應已在結腸癌瘤、轉移前列腺癌及轉移黑色素瘤之小鼠模型中觀察到。PD-1結合至活性T細胞且阻抑T細胞活化；PD-1拮抗劑亦已顯示抗腫瘤效應。可與本文所揭示之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之CTLA-4及PD-1路徑拮抗劑包含伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、CT-011、AMP-224及MDX-1106。 「PD-1拮抗劑」或「PD-1路徑拮抗劑」意指阻斷癌細胞上所表現PD-L1結合至免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上所表現PD-1且較佳地亦阻斷癌細胞上所表現PD-L2結合至免疫細胞所表現PD-1之任一化學化合物或生物分子。PD-1及其配體之替代名稱或同義詞包含：對於PD-1，PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；對於PD-L1，PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；及對於PD-L2，PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273。在本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者(其中治療人類個體)中，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1結合至人類PD-1，且較佳地阻斷人類PD-L1及PD-L2結合至人類PD-1。人類PD-1胺基酸序列可參見NCBI基因座編號：NP_005009。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列可分別參見NCBI基因座編號：NP_054862及NP_079515。 可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者之PD-1拮抗劑包含特異性結合PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合人類PD-1或人類PD-L1的單株抗體(mAb)或其抗原結合片段。mAb可為人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體且可包含人類恆定區。在一些實施例中，人類恆定區係選自由以下組成之群：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區，且在較佳實施例中，人類恆定區係IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中，抗原結合片段係選自由以下組成之群：Fab、Fab'-SH、F(ab')2 、scFv及Fv片段。 結合人類PD-1且可用於本發明之治療方法、藥劑及用途之mAb之實例闡述於以下案件中：美國專利第US7488802號、第US7521051號、第US8008449號、第US8354509號及第US8168757號、PCT國際專利申請案公開案第WO2004/004771號、第WO2004/072286號及第WO2004/056875號及美國專利申請案公開案第US2011/0271358號。 結合人類PD-L1且可用於本發明之治療方法、藥劑及用途之mAb之實例闡述於PCT國際專利申請案第WO2013/019906號及第WO2010/077634 A1號及美國專利第US8383796號中。可用作本發明之治療方法、藥劑及用途之PD-1拮抗劑之具體抗人類PD-L1 mAb包含MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C及分別包括WO2013/019906中SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:21之重鏈及輕鏈可變區的抗體。 可用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之任一者之其他PD-1拮抗劑包含特異性結合PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合人類PD-1或人類PD-L1的免疫黏附分子，例如含有融合至免疫球蛋白分子之恆定區(例如Fc區)之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的融合蛋白。特異性結合PD-1之免疫黏附分子之實例闡述於PCT國際專利申請案公開案第WO2010/027827號及第WO2011/066342號中。可用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑之具體融合蛋白包含AMP-224 (亦稱為B7-DCIg)，其係PD-L2-FC融合蛋白且結合至人類PD-1。 可與通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之細胞毒性劑之實例包含(但不限於)三氧化砷(以商品名TRISENOX® 出售)、天門冬醯胺酶(亦稱為L-天門冬醯胺酶及歐文氏菌屬(Erwinia) L-天門冬醯胺酶，以商品名ELSPAR® 及KIDROLASE® 出售)。 可與本文所揭示之通式(Ia)化合物、通式(Ia’)化合物、通式(Ib)化合物、通式(Ib’)化合物、通式(I)化合物、通式(I’)化合物或前述化合物之醫藥上可接受之鹽組合使用之化學治療劑包含乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、六甲蜜胺(altretamine)、脫水長春鹼(anhydrovinblastine)、奧裡斯他汀(auristatin)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、BMS 184476、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺醯胺、博來黴素(bleomycin)、N,N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基-L-脯胺醯基- 1-L脯胺酸-第三丁基醯胺、惡病質素(cachectin)、西馬多丁(cemadotin)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、3',4'-二去氫-4'去氧-8'-諾文(norvin)-長春喊(caleukoblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、多西他賽(doxetaxel)、環磷醯胺、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、順鉑(cisplatin)、念珠藻素(cryptophycin)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine) (DTIC)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱多拉斯他汀(decitabine dolastatin)、多柔比星(doxorubicin) (阿德力黴素(adriamycin))、依託泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、非那雄胺(finasteride)、氟他胺(flutamide)、羥基脲及羥基脲紫杉烷、異環磷醯胺(ifosfamide)、利阿唑(liarozole)、氯尼達明(lonidamine)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、MDV3100、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine) (氮芥(nitrogen mustard))、美法侖(melphalan)、羥乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、利索新(rhizoxin)、色替納弗(sertenef)、鏈脲黴素(streptozocin)、絲裂黴素(mitomycin)、胺甲喋呤(methotrexate)、紫杉烷(taxane)、尼魯米特(nilutamide)、尼沃魯單抗、奧那司酮(onapristone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、派姆單抗、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、RPR109881、磷酸雌莫司汀(stramustine phosphate)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、紫杉醇(taxol)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、硫酸長春地辛(vindesine sulfate)及長春氟寧(vinflunine)。若適當，則該等化學治療劑可提供為醫藥上可接受之鹽。 血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑之實例包含(但不限於)貝伐珠單抗(bevacizumab) (以商標AVASTIN由Genentech/Roche出售)、阿西替尼(axitinib) (闡述於PCT國際專利公開案第WO01/002369號中)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate) (2-胺基丙酸(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙烷-2-基)酯，亦稱為BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺且闡述於PCT國際專利申請案公開案第WO02/068470號中)、帕瑞肽(pasireotide) (亦稱為SO 230且闡述於PCT國際專利公開案第WO02/010192號中)及索拉菲尼(sorafenib) (以商品名NEXAVAR出售)。若適當，則該等抑制劑可提供為醫藥上可接受之鹽。 拓撲異構酶II抑制劑之實例包含(但不限於)依託泊苷(亦稱為VP-16及磷酸依託泊苷(Etoposide phosphate)，以商品名TOPOSAR、VEPESID及ETOPOPHOS出售)及替尼泊苷(teniposide) (亦稱為VM-26，以商品名VUMON出售)。若適當，則該等抑制劑可提供為醫藥上可接受之鹽。 烷基化劑之實例包含(但不限於)5-氮胞苷(5-azacytidine) (以商品名VIDAZA出售)、地西他濱(decitabine) (以商品名DECOGEN出售)、替莫唑胺(temozolomide) (以商品名TEMODAR及TEMODAL由Schering-Plough/Merck出售)、放線菌素(亦稱為放線菌素-D且以商品名COSMEGEN出售)、美法侖(亦稱為L-PAM、L-溶肉瘤素及苯丙胺酸氮芥，以商品名ALKERAN出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、以商品名HEXALEN出售)、卡莫司汀(以商品名BCNU出售)、苯達莫司汀(bendamustine) (以商品名TREANDA出售)、白消安(busulfan) (以商品名BUSULFEX® 及MYLERAN® 出售)、卡鉑(以商品名PARAPLATIN® 出售)、洛莫司汀(亦稱為CCNU，以商品名CEENU® 出售)、順鉑(亦稱為CDDP，以商品名PLATINOL® 及PLATINOL® -AQ出售)、氮芥苯丁酸(以商品名LEUKERAN® 出售)、環磷醯胺(以商品名CYTOXAN® 及NEOSAR® 出售)、達卡巴嗪(亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商品名DTIC-DOME® 出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲基三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN® 出售)、異環磷醯胺(以商品名IFEX® 出售)、丙卡巴肼(以商品名MATULANE® 出售)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine) (亦稱為氮芥、氮芥(mustine)及鹽酸氮芥(mechloroethamine hydrochloride)，以商品名MUSTARGEN® 出售)、鏈脲黴素(以商品名ZANOSAR® 出售)、噻替派(亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，且以商品名THIOPLEX® 出售)。若適當，則該等烷基化劑可提供為醫藥上可接受之鹽。 抗腫瘤抗生素之實例包含(但不限於)多柔比星(以商品名ADRIAMYCIN® 及RUBEX® 出售)、博來黴素(以商品名LENOXANE® 出售)、柔紅黴素(亦稱為柔紅黴素鹽酸鹽(dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素(daunomycin)及紅比黴素鹽酸鹽(rubidomycin hydrochloride)，以商品名CERUBIDINE® 出售)、柔紅黴素脂質體(檸檬酸柔紅黴素(daunorubicin citrate)脂質體，以商品名DAUNOXOME® 出售)、米托蒽醌(mitoxantrone) (亦稱為DHAD，以商品名NOVANTRONE® 出售)、泛艾黴素(epirubicin) (以商品名ELLENCE™出售)、艾達比星(idarubicin) (以商品名IDAMYCIN® 、IDAMYCIN PFS® 出售)及絲裂黴素C (以商品名MUTAMYCIN® 出售)。若適當，則該等抗腫瘤抗生素可提供為醫藥上可接受之鹽。 抗代謝劑之實例包含(但不限於)克拉屈濱(claribine) (2-氯去氧腺苷，以商品名LEUSTATIN® 出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名ADRUCIL® 出售)、6-硫鳥嘌呤(以商品名PURINETHOL® 出售)、培美曲塞(pemetrexed) (以商品名CYTOSAR-U® 出售)、阿糖胞苷(亦稱為阿糖胞嘧啶(Ara-C)，以商品名CYTOSAR-U® 出售)、阿糖胞苷脂質體(亦稱為脂質體Ara-C，以商品名DEPOCYT™出售)、地西他濱(以商品名DACOGEN® 出售)、羥基脲(以商品名HYDREA® 、DROXIA™及MYLOCEL™出售)、氟達拉濱(fludarabine) (以商品名FLUDARA® 出售)、氟尿苷(floxuridine) (以商品名FUDR®出售)、克拉屈濱(cladribine) (亦稱為2-氯去氧腺苷(2-CdA)，以商品名LEUSTATIN™出售)、胺甲蝶呤(亦稱為甲胺蝶呤(amethopterin)、胺甲蝶呤鈉(MTX)，以商品名RHEUMATREX® 及TREXALL™出售)及噴司他丁(pentostatin) (以商品名NIPENT® 出售)。若適當，則該等抗代謝物可提供為醫藥上可接受之鹽。 類視色素之實例包含(但不限於)阿利維A酸(alitretinoin) (以商品名PANRETIN® 出售)、維A酸(tretinoin) (全反視黃酸，亦稱為ATRA，以商品名VESANOID® 出售)、異維甲酸(Isotretinoin) (13-順式-視黃酸，以商品名ACCUTANE® 、AMNESTEEM® 、CLARAVIS® 、CLARUS® 、DECUTAN® 、ISOTANE® 、IZOTECH® 、ORATANE® 、ISOTRET® 及SOTRET® 出售)及貝沙羅汀(bexarotene) (以商品名TARGRETIN® 出售)。若適當，則該等化合物可提供為醫藥上可接受之鹽。活性： STING 生物化學 [3H]cGAMP 競爭分析 藉由以下方式將本文實例中所闡述之個別化合物定義為STING促效劑：(i)結合至STING蛋白，如藉由在STING生物化學[3H]cGAMP競爭分析中於20uM下經氚化cGAMP配體至STING蛋白之結合減小至少20% (所測試化合物之濃度)所證實，及(ii)在THP1細胞分析中於30uM下顯示干擾素產生且誘導6%或更大之IFN-β分泌(其中將由30uM cGAMP引起之誘導設定於100%)。 使用放射性過濾-結合分析藉由與經氚化cGAMP配體競爭人類STING受體膜之能力來量化化合物結合STING之能力。該結合分析採用自過表現內部製備之全長HAQ STING及亦內部純化之經氚化cGAMP配體之Hi-Five細胞膜獲得的STING受體。 下列實驗程序詳述本發明之具體實例之製備。該等實例之化合物以其中性形式繪製於下文之程序及表中。在一些情形下，端視用於最終純化之方法及/或固有分子性質，以鹽形式分離化合物。該等實例僅用於闡釋性目的且並不意欲以任何方式限制本發明範圍。實例 縮寫 製備 1 ： CPhos Pd G4 步驟 1 ： CPhos Pd G4 將(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚體(439mg, 0.573mmol)及2'-(二環己基膦基)-N 2,N 2,N 6,N 6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2,6-二胺(500mg, 1.15mmol)於DCM (6mL)中之混合物在室溫下攪拌2h。然後使用Et2 O (30mL)稀釋溶液。過濾溶液並在減壓下濃縮。然後將殘餘物在戊烷中製成漿液並在減壓下再次濃縮以提供CPhos Pd G4。參見Bruno, N. C.；Niljianskul, N.；Buchwald, S. L.J. Org. Chem. 2014 ,79 , 4161。製備 2 ： 5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 向2-氟-4,5-二甲氧基苯甲醛(18.7g, 102mmol)於DMF (600mL)中之經攪拌溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(11.9g, 112mmol)及K2 CO3 (42.1g, 305mmol)。然後將所得混合物在60℃下加熱15h。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。使用H2 O (500mL)稀釋所得殘餘物並使用DCM (600mL)萃取。藉由Na2 SO4 乾燥有機相，過濾，並在減壓下濃縮以提供5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS (C12 H13 O4 S) (ES, m/z): 253 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H)。製備 3 ： 5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 甲酸 向來自製備2之5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯(23g, 91mmol)於MeOH (200mL)、THF (200mL)及H2 O (200mL)之懸浮液中添加KOH (51g, 910mmol)。將所得懸浮液加熱至60℃保持30min。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮反應混合物。將H2 O (600mL)添加至所得殘餘物中，且然後向溶液中添加檸檬酸以調節pH 6。經由過濾收集沈澱材料以提供5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。實例 1 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 乙基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )-3- 乙基琥珀酸 1- 乙基酯 4- 甲基酯 在室溫下，向3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸酯(可購自SPECS，0.10g, 0.32mmol)於DMF (1.6mL)中之攪拌溶液中添加2-溴丁酸甲酯(37uL, 0.32mmol)及K2 CO3 (54mg, 0.39mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且然後使用H2 O (3mL)及DCM (6ml)稀釋。分離各相，且使用額外DCM (3×6mL)洗滌水層。在減壓下濃縮合併之有機層並在高真空下乾燥過夜。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以得到2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-乙基琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯，其未經進一步純化即使用。LCMS (C20 H25 O7 S) (ES, m/z): 409 [M+H]+ 。 步驟 2 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 乙基 -4- 側氧基丁酸 向2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-乙基琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯(83mg, 0.20mmol)於THF (1.8mL)及H2 O (0.18mL)中之混合物中添加LiOH (39mg, 1.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用2M HCl水溶液(0.30mL, 0.59mmol)將混合物驟冷，且然後使用EtOAc及H2 O稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化所得殘餘物以提供4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-乙基-4-側氧基丁酸。藉由對掌性SFC (CHIRACEL OJ-H (250mm*21mm)，於CO2 中之25% MeOH (+0.25% DMEA))拆分外消旋混合物以提供兩種滯留時間為3.65min及5.26min之化合物。濃縮第一洗脫峰可提供產物。LCMS (C16 H19 O5 S) (ES, m/z): 323 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.15 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.3Hz, 3H)。實例 2 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 異丙基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )-3- 異丙基琥珀酸 1- 乙基酯 4- 甲基酯 在室溫下，向3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(SPECS, 0.15g, 0.49mmol)於DMF (2.4mL)中之攪拌混合物中添加2-溴異戊酸甲酯(73uL, 0.49mmol)及K2 CO3 (81mg, 0.58mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜且然後使用H2 O (3.0mL)及DCM (6.0ml)稀釋。分離各相，且使用額外DCM (3×6.0mL)洗滌水層。在減壓下濃縮合併之有機層並在高真空下乾燥過夜。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-異丙基琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯，其未經進一步純化即用於下一反應中。LCMS (C21 H27 O7 S) (ES, m/z): 423 [M+H]+ 。 步驟 2 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 異丙基 -4- 側氧基丁酸 向2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-異丙基琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯(68mg, 0.16mmol)於THF (0.80mL)、MeOH (0.40mL)及H2 O (0.18mL)中之混合物中添加LiOH (19mg, 0.80mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，然後使用2M HCl水溶液(0.40mL, 0.80mmol)將混合物驟冷，且然後使用EtOAc及H2 O稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-異丙基-4-側氧基丁酸。藉由對掌性SFC (CHIRALPAK IC (250mm*21mm)，於CO2 中之40% MeOH (+0.25% DMEA))拆分外消旋混合物以提供兩種滯留時間為5.70min及7.05min之化合物。濃縮第二洗脫峰可提供產物。LCMS (C17 H21 O5 S) (ES, m/z): 337 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.17 (1H, s), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H)。實例 3 ： 2- 環丙基 -4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 2- 環丙基 -3-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 琥珀酸二乙基酯 在室溫下，向3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(SPECS, 0.30g, 0.97mmol)於DMF (4.9mL)中之攪拌混合物中添加2-溴-2-環丙基乙酸乙酯(0.20g, 0.97mmol)且然後添加K2 CO3 (0.16g, 1.2mmol)。將混合物攪拌過夜且然後使用H2 O (3.0mL)及DCM (6.0mL)稀釋。分離各相，且使用DCM (3×6mL)洗滌水層。在減壓下濃縮合併之有機物並在高真空下乾燥過夜。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供2-環丙基-3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)琥珀酸二乙基酯。LCMS (C22 H27 O7 S) (ES, m/z): 435 [M+H]+ 。 步驟 2 ： 2- 環丙基 -4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向2-環丙基-3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)琥珀酸二乙基酯(90mg, 0.21mmol)於THF (1.0mL)、MeOH (0.50mL)及H2 O (0.50mL)中之混合物中添加LiOH (25mg, 1.0mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2h。在2h之後，使用1N HCl (0.50mL, 1.0mmol)酸化混合物且然後使用EtOAc及H2 O稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (於己烷中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供呈外消旋混合物形式之2-環丙基-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。藉由對掌性SFC (OJ-H管柱，於CO2 中之25% MeOH (+0.25% DMEA))拆分外消旋混合物以提供兩種滯留時間為5.3min及6.9min之化合物。濃縮第一洗脫峰可提供產物。LCMS (C17 H19 O5 S) (ES, m/z): 335 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 1H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.54-0.34 (m, 4H)。實例 4 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷甲酸 步驟 1 ： 5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 向5, 6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(製備3，2.00g, 8.39mmol)於喹啉(20mL)中之攪拌溶液中添加銅(0.907g, 14.3mmol)且然後將混合物在190℃下加熱2h。在冷卻至室溫後，使用EtOAc稀釋混合物且然後使用HCl水溶液(2M)、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌。藉由MgSO4 乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化殘餘物以得到5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩。LCMS (C10 H11 O2 S) (ES, m/z): 195 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 7.54 (s, 1H), 7.51 (d,J = 5.3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d,J = 5.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷甲酸 在-78℃及N2 氣氛下經5min，向5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩(500mg, 2.57mmol)於THF (12mL)中之攪拌溶液中逐滴添加t- BuLi (3.0mL, 3.9mmol) (1.3M於正戊烷中)。將混合物在-78℃下攪拌1h，且然後經10min逐滴添加於THF (10mL)中之3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(577mg, 5.15mmol)。將混合物升溫至室溫且然後在室溫及N2 氣氛下攪拌12h。向混合物中添加H2 O (15mL)，且然後使用EtOAc (10mL)萃取混合物。使用額外EtOAc (10mL)萃取水層且然後使用HCl水溶液(1.0M)調節至pH = 5-6並進一步使用EtOAc (3×30mL)萃取。使用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化所得殘餘物以得到2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸。藉由對掌性SFC (管柱AD (250mm*30mm)，於CO2 中之40% (1:1 H2 O (+0.1% NH3 )及 EtOH))拆分外消旋混合物以提供兩種滯留時間為5.61min及6.22min之化合物。濃縮第一洗脫峰可提供產物。LCMS (C15 H15 O5 S) (ES, m/z): 307 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 11.35 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 1H)。 根據或可根據類似於彼等概述於上文實例4中之程序使用適當起始材料(如製備所闡述或如自商業來源所獲得)來製備實例5及6 (如下表1中所展示)。表 1 實例 7 ： 4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5- 氯 -2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.00g, 6.49mmol)於AcOH (2mL)中之攪拌溶液中添加SO2 Cl2 (1.05mL, 13.0mmol)。在室溫下攪拌12h之後，反應已完成。將反應混合物傾倒至冰水(50mL)中。藉由真空過濾收集所得沈澱物，使用H2 O (3×20mL)洗滌，並風乾以提供5-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛。LCMS (C8 H7 ClFO2 ) (ES, m/z): 189 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 10.18 (s, 1H), 7.88 (d,J = 7.28Hz, 1H), 6.72 (d,J = 11.69Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。19 F NMR (376MHz, CDCl3 ): δ -119.91 (dd,J = 7.15, 11.32Hz)。 步驟 2 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 將5-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.04g, 5.51mmol)、2-巰基乙酸甲酯(0.740mL, 8.27mmol)、K2 CO3 (2.29g, 16.5mmol)及DMF (50mL)之混合物在80℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫並傾倒至500mL冰水中。添加HCl水溶液(1M)以將混合物調節至pH 5。藉由過濾收集沈澱物，使用H2 O (3×100mL)洗滌，並在減壓下乾燥以得到5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯，其直接用於下一步驟中。LCMS (C11 H10 ClO3 S) (ES, m/z): 257 [M+H]+ 。 步驟 3 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯(1.15g, 4.46mmol)於H2 O (10mL)、THF (10mL)及MeOH (10mL)中之攪拌懸浮液中添加LiOH·H2 O (0.562g, 13.4mmol)。將所得混合物加熱至50℃保持3h。然後將反應混合物冷卻至室溫，且藉由蒸餾在減壓下去除有機溶劑。使用H2 O (20mL)稀釋殘餘物並使用DCM (3×10mL)洗滌。使用1M HCl水溶液將水層酸化至pH 5，且使用H2 O (3×10mL)洗滌所得沈澱物。在減壓下乾燥剩餘固體以得到5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C10 H8 ClO3 S) (ES, m/z): 243 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 13.43 (br, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃下，向5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(215mg, 0.886mmol)及THF (10mL)之混合物中添加(COCl)2 (0.4mL, 4.73mmol)及DMF (4uL, 0.055mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16h且然後冷卻至室溫。使用甲苯(20mL)稀釋混合物並在減壓下濃縮。然後將經濃縮反應混合物再次再溶於甲苯(20mL)中並在減壓下濃縮。將所得經濃縮反應混合物在真空中於50℃-80℃下乾燥1h且然後使用Ar氣回填以用於儲存。將所得5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯直接用於下一步驟中。 步驟 5 ： 4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在Ar氣囊下，向烘乾之舒倫克燒瓶(Schlenk flask)中裝填攪拌棒及((噻吩-2-羰基)氧基)銅(500mg, 2.62mmol)。在附接至高真空源的同時，藉由使用熱槍加熱3min來乾燥燒瓶。在冷卻至0℃之後，經由注射器向燒瓶中添加(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (5.0mL, 0.5M於THF中，2.5mmol)以形成混合物。在0℃下攪拌40min之後，向混合物中添加5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(272mg, 0.885mmol)於THF (5mL)中之溶液。將所得混合物逐漸升溫至室溫並攪拌16h。使用NH4 Cl飽和水溶液(20mL)將反應混合物驟冷並使用EtOAc (3×30mL)萃取。使用飽和Na2 CO3 水溶液(2×15mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C15 H16 ClO4 S) (ES, m/z): 327 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.16 (q,J = 7.0Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (t,J = 6.8Hz, 2H), 2.78 (t,J = 6.8Hz, 2H), 1.27 (t,J = 7.0Hz, 5H)。 步驟 6 ： 4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(62mg, 0.19mmol)於MeOH (6mL)及H2 O (3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH·H2 O (0.12g, 5.0mmol)。將混合物在45℃下攪拌2h，且在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於H2 O (15mL)中並使用DCM (2×15mL)洗滌。使用濃HCl水溶液將水層酸化至pH~2且然後使用DCM (5×10mL)萃取。藉由無水Na2 SO4 乾燥合併之有機相，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C13 H12 ClO4 S) (ES, m/z): 299 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ): δ 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.5Hz, 2H)。實例 8 ： 4-(5- 甲氧基 -6- 乙烯基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 向4-溴-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(5.00g, 21.5mmol)於DMF (100mL)中之經攪拌溶液中添加2-巰基乙酸甲酯(2.51g, 23.6mmol)及K2 CO3 (8.90g, 64.4mmol)。使用N2 將反應混合物脫氣3次。然後將所得混合物在室溫下攪拌15h。向反應混合物中添加EtOAc (500mL)及H2 O (1200mL)。分離有機層並使用鹽水(2×200mL)洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EtOAc)純化殘餘物以得到6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS (C11 H10 BrO3 S) (ES, m/z): 301, 303 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ = 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯(1.45g, 4.81mmol)於MeOH (20mL)、THF (20mL)及H2 O (20mL)之懸浮液中添加NaOH (1.93g, 48.1mmol)。將所得懸浮液加熱至50℃保持0.5h。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑。向殘餘物中添加H2 O (200mL)，且添加檸檬酸以將溶液調節至pH = 6。使用EtOAc (3×50mL)萃取剩餘水性懸浮液。使用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ):δ = 13.52 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。 步驟 3 ： 6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃下，向6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(800mg, 2.79mmol)於無水THF (6mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加(COCl)2 (1.06g, 8.36mmol)。然後將混合物在75℃下加熱15h且然後冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑以得到粗製6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 4 ： 4-(6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在Ar氣氛及0℃下，將(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (19.6mL, 0.5M於THF中，9.82mmol)之溶液添加至含有((噻吩-2-羰基)氧基)銅(1.87g, 9.82mmol)之烘乾燒瓶中。將反應混合物在0℃及Ar氣氛下攪拌20min。然後在0℃下將6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(1.00g, 3.27mmol)於THF (20mL)中之Ar脫氣溶液添加至反應混合物中。將所得懸浮液升溫至室溫且再攪拌3h。然後將反應混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)驟冷。將混合物升溫至室溫且攪拌10min。然後過濾混合物以去除任何沈澱固體，且使用EtOAc (50mL)及鹽水(20mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(50mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠管柱層析(於PE中之DCM)純化殘餘物以得到4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C15 H16 BrO4 S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ):δ = 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.18 (q,J = 7.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.34 (t,J = 6.7Hz, 2H), 2.80 (t,J = 6.7Hz, 2H), 1.28 (t,J = 7.1Hz, 3H)。 步驟 5 ： 4-(5- 甲氧基 -6- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 向4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(40.0mg, 0.108mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(33.2mg, 0.215mmol)及Cs2 CO3 (105mg, 0.323mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)及H2 O (0.2mL)中之攪拌混合物中添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化物(12mg, 0.022mmol)。藉由置於減壓下並使用N2 回填3次來將反應混合物脫氣。將反應混合物在90℃及N2 氣氛下攪拌2h，冷卻至室溫，並過濾以去除任何固體。使用EtOAc (5mL)及鹽水(5mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(5mL)洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到4-(5-甲氧基-6-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (C17 H19 O4 S) (ES, m/z): 319 [M+H]+ 。 步驟 6 ： 4-(5- 甲氧基 -6- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向4-(5-甲氧基-6-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(25mg, 0.079mmol)於MeOH (0.5mL)、THF (0.5mL)及H2 O (0.5mL)中之經攪拌懸浮液中添加LiOH (18.8mg, 0.785mmol)。將所得懸浮液加熱至50℃保持2h且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑，且藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-(5-甲氧基-6-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H15 O4 S) (ES, m/z): 291 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ):δ = 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 11.3, 17.8Hz, 1H), 5.87 (br d,J = 17.4Hz, 1H), 5.32 (br d,J = 11.2Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.71 (br t,J = 6.5Hz, 2H)。實例 9 ： 4-(6- 溴 -5- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向來自實例8-步驟4之4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(20mg, 0.054mmol)於MeOH (0.5mL)、THF (0.5mL)及H2 O (0.5mL)中之懸浮液中添加LiOH (1.3mg, 0.054mmol)。將所得懸浮液加熱至50℃保持2h且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑，且藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C13 H12 BrO4 S) (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ):δ = 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (t,J = 6.4Hz, 2H), 2.74 (t,J = 6.4Hz, 2H)。實例 10 ： 4-(6- 甲氧基 -5-( 甲基胺基 ) 苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 2- 氟 -4- 甲氧基 -5- 硝基苯甲醛 在-15℃下經5min，向2-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.00g, 6.49mmol)於濃H2 SO4 (5.88mL, 110mmol)中之經攪拌溶液中逐滴添加於濃H2 SO4 (0.795mL, 14.9mmol)中之濃HNO3 (0.414mL, 6.49mmol)。在低於-10℃下攪拌1h之後，將反應混合物傾倒至50mL冰水中。藉由過濾收集沈澱物。使用H2 O (3×100mL)洗滌濾餅並在減壓下乾燥以得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛，其直接用於下一步驟中。LCMS (C8 H7 FNO4 ) (ES, m/z): 200 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 10.22 (s, 1H), 8.47 (d,J = 7.24Hz, 1H), 6.88 (d,J = 11.54Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6- 甲氧基 -5- 硝基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 將2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯甲醛(1.14g, 5.72mmol)、2-巰基乙酸甲酯(0.77mL, 8.6mmol)及K2 CO3 (2.37g, 17.2mmol)於DMF (50mL)中之混合物在60℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫且然後傾倒至500mL冰水中。添加HCl水溶液(1M)以調節至pH 5。藉由過濾收集沈澱物，使用H2 O (3×100mL)洗滌，並在減壓下乾燥以得到6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯，其直接用於下一步驟中。LCMS (C11 H10 NO5 S) (ES, m/z): 268 [M+H]+ 。 步驟 3 ： 6- 甲氧基 -5- 硝基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯(1.50g, 5.61mmol)於H2 O (10mL)、THF (10mL)及MeOH (10mL)之懸浮液中添加LiOH·H2 O (0.707g, 16.8mmol)。將所得混合物加熱至50℃保持5h且然後冷卻至室溫。在減壓下去除有機溶劑，使用20mL H2 O稀釋殘餘物，且使用DCM (3×10mL)萃取混合物。使用HCl水溶液(1M)將水層酸化至pH 5。藉由過濾收集沈澱物且然後使用H2 O (3×10mL)洗滌。在減壓下乾燥所得固體以得到6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-甲酸，其直接用於下一步驟中。LCMS (C10 H8 NO5 S) (ES, m/z): 254 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 13.93-13.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)。 步驟 4 ： 6- 甲氧基 -5- 硝基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃下，向6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(400mg, 1.58mmol)於無水THF (15mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加(COCl)2 (1.20g, 9.48mmol)。將混合物在75℃下加熱15h且然後冷卻至室溫。在減壓下去除溶劑以得到粗製6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 5 ： 4-(6- 甲氧基 -5- 硝基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在Ar氣氛及0℃下，將(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (17.7mL, 0.5M於THF中，8.83mmol)之溶液添加至含有((噻吩-2-羰基)氧基)銅(1.69g, 8.83mmol)之烘乾燒瓶中。將反應混合物在0℃及Ar氣氛下攪拌20min。然後在0℃下將6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(800mg, 2.94mmol)於THF (10mL)中之Ar脫氣溶液添加至反應混合物中。將所得懸浮液升溫至室溫且再攪拌8h。然後將反應混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(30mL)驟冷。將混合物升溫至室溫且攪拌10min。過濾混合物，且使用EtOAc (50mL)及鹽水(30mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(50mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物殘餘物。藉由prep-TLC (SiO2 ，於PE中之DCM)純化殘餘物以得到4-(6-甲氧基-5-硝基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C15 H16 NO6 S) (ES, m/z): 338 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ = 8.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (t,J = 6.6Hz, 2H), 2.81 (t,J = 6.5Hz, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H)。 步驟 6 ： 4-(5- 胺基 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 向4-(6-甲氧基-5-硝基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(140mg, 0.415mmol)於EtOH (2mL)、THF (2mL)及H2 O (2mL)中之溶液中添加Fe (116mg, 2.08mmol)及NH4 Cl (222mg, 4.15mmol)。將混合物加熱至80℃保持1h，冷卻至室溫，並過濾。向濾液中添加H2 O (10mL)，且使用EtOAc (3×5mL)萃取水層。使用鹽水(5 ml)洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，並過濾。在減壓下濃縮濾液以得到4-(5-胺基-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (C15 H18 NO4 S) (ES, m/z): 308 [M+H]+ 。 步驟 7 ： 4-(6- 甲氧基 -5-( 甲基胺基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 向4-(5-胺基-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(55 mg, 0.18 mmol)、MeB(OH)2 (16.1mg, 0.268mmol)及py (56.6mg, 0.716mmol)於1,4-二噁烷(2.0mL)中之經攪拌溶液中添加二乙醯氧基銅(48.8mg, 0.268mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌2h且然後冷卻至室溫。過濾混合物，且使用EtOAc (5.0mL)及鹽水(5.0mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(5mL)洗滌，藉由無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下濃縮以得到4-(6-甲氧基-5-(甲基胺基)苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (C16 H20 NO4 S) (ES, m/z): 322 [M+H]+ 。 步驟 8 ： 4-(6- 甲氧基 -5-( 甲基胺基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向4-(6-甲氧基-5-(甲基胺基)苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(30mg, 0.093mmol)於MeOH (0.5mL)、THF (0.5mL)及H2 O (0.5mL)中之懸浮液中添加LiOH (44.7mg, 1.87mmol)。將所得懸浮液加熱至50℃保持2h且然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑，且藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-(6-甲氧基-5-(甲基胺基)苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H16 NO4 S) (ES, m/z): 294 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, MeOH-d4 ): δ 8.07 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (t,J = 6.4Hz, 2H)。實例 11 ： (S )-4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃及Ar下，向來自製備3之5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(5.0g, 21mmol)於THF (200mL)中之攪拌溶液中添加(COCl)2 (5.5ml, 63mmol)，隨後添加DMF (0.1ml, 1.3mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌 1h且然後升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，且所得5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯未經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (600MHz, CH3 CN-d3 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。 步驟 2 ： (S)-4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在0℃下，向含有噻吩-2-甲酸銅(I) (797mg, 4.2mmol)之烘乾、Ar吹掃、圓底燒瓶中逐滴添加(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (7.8mL, 0.5M於THF中，3.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20min。向反應混合物中逐滴添加5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯 (777mg, 3.0mmol)於THF (15mL)中之懸浮液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌6h。使用飽和NH4 Cl水溶液(15mL)稀釋反應混合物，隨後使用DCM (30mL)稀釋。在萃取之前藉由過濾去除沈澱物。分離各層，且使用DCM (3×30mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之(於EtOAc中之25% EtOH))純化殘餘物以提供(S )-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C16 H19 O5 S) (ES, m/z): 323 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CHCl3 -d ): δ 7.89 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (dd,J = 16.9, 7.6Hz, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.05 (dd,J = 16.9, 6.0Hz, 1H), 1.31 (d,J = 7.2Hz, 3H)。 步驟 3 ： (S)-4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向(S )-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(200mg, 0.62mmol)於H2 O (1.2mL)及THF (5mL)中之溶液中添加LiOH (59mg, 2.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用額外1M HCl水溶液將反應混合物調節至約pH 2。向反應混合物中添加DCM (15mL)，且分離各層。在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之(於EtOAc中之25% EtOH))純化所得殘餘物以提供(S )-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H17 O5 S) (ES, m/z): 309 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, CH3 OH-d4 ,): δ 8.06 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (dd,J = 17.1, 8.3Hz, 1H), 3.08 (dd,J = 17.2, 5.3Hz, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.26 (d,J = 7.1Hz, 3H)。 根據或可根據類似於彼等概述於上文實例11中之程序使用適當起始材料(如製備所闡述或如自商業來源所獲得)來製備實例12至16 (如下表2中所展示)。表 2 實例 17 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2-( 甲氧基甲基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 琥珀酸 1- 乙基酯 4- 甲基酯 在室溫下，向3-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(SPECS, 231mg, 0.75mmol)於DMF (2.5mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(125µl, 0.93mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使用H2 O (3mL)及DCM (6ml)稀釋反應混合物。分離各相，且使用DCM (3×6mL)洗滌水層。在減壓下濃縮合併之有機物並在真空中乾燥過夜。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之(於EtOAc中之25% EtOH))純化產物以得到2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-(甲氧基甲基)琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯，其未經進一步純化即使用。LCMS (C20 H25 O8 S) (ES, m/z): 425 [M+H]+ 。 步驟 2 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2-( 甲氧基甲基 )-4- 側氧基丁酸 在室溫下，向2-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基)-3-(甲氧基甲基)琥珀酸1-乙基酯4-甲基酯(200mg, 0.5mmol)於EtOH (3ml)中之攪拌溶液中添加HCl水溶液(490µl, 6M, 2.9mmol)。將反應混合物在密封微波小瓶中加熱至100℃保持2h。在冷卻後，將KOH水溶液(490µl, 10M, 4.9mmol)添加至攪拌反應混合物中，且將反應混合物在100℃下再加熱1h。使用HCl水溶液(1M)將反應混合物之pH調節至約2，如由pH測試條帶所指示。在減壓下濃縮反應混合物以去除EtOH，然後使用DCM (10mL)稀釋。分離各層，且使用DCM (3×10mL)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機層，且藉由管柱層析在二氧化矽上(於EtOAc中之25% EtOH))純化殘餘物。在減壓下濃縮含產物部分以得到4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-(甲氧基甲基)-4-側氧基丁酸。藉由對掌性SFC (CHIRACEL OJ-H (250mm*21mm)，於CO2 中之25% MeOH (+0.25% DMEA))拆分外消旋混合物以提供兩種滯留時間為3.12min及3.96min之化合物。濃縮第一洗脫峰可提供產物。LCMS (C16 H19 O6 S) (ES, m/z): 339 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d6 ): δ 12.32 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.44 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.58-3.51 (2H, m), 3.46-3.40 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.09-3.07 (2H, m)。實例 18 ： 4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 在0℃下，將2-氟-4-甲氧基苯甲醛(9.0g, 58mmol)緩慢(逐份)添加至Br2 (6.0mL, 120mmol)於MeOH (40mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2h。在0℃下，向反應混合物中緩慢添加NaHSO3 (24.3g, 234mmol)於H2 O (300mL)中之溶液。然後將所得懸浮液在0℃下攪拌30min。過濾反應混合物，且使用額外H2 O (3×25mL)洗滌濾液。然後在減壓下乾燥濾液以提供5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛。產物未經純化即使用。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 10.02 (s, 1H), 7.98 (d,J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (d,J = 13.0Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。 步驟 2 ： 5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸第三丁基酯 在20℃及Ar氣氛下，將K2 CO3 (19.0g, 137mmol)緩慢(逐份)添加至5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(10.7g, 45.8mmol)及2-巰基乙酸第三丁基酯(6.65mL, 45.8mmol)於DMF (50mL)中之溶液中。攪拌反應混合物並加熱至100℃保持16h。然後將反應混合物冷卻至室溫並使用Et2 O (1000mL)稀釋。然後使用H2 O (500mL，然後2×250mL)洗滌混合物，且使用Et2 O (2×200mL)萃取合併之水層。然後合併有機層並使用鹽水(50mL)洗滌。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸第三丁基酯。產物未經純化即使用。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 步驟 3 ： 5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 在20℃下，將HCl (56mL，4.0M於1,4-二噁烷中，230mmol)添加至5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸第三丁基酯(15.5g, 45.0mmol)於DCM (200mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌3天。然後藉由逐滴添加Hex (500mL)來稀釋反應混合物。在添加後，將所得懸浮液在室溫下再攪拌2h。過濾反應混合物，且使用Hex (2×50mL)洗滌所收集固體並在減壓下乾燥以提供5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸，其未經純化即使用。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 13.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃及Ar氣氛下，將DMF (0.049mL, 0.63mmol)緩慢(逐滴)添加至5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(6.0g, 21mmol)及(COCl)2 (5.5mL, 63mmol)於THF (100mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌2h且然後升溫至室溫。將反應混合物在室溫下攪拌18h。然後在減壓下濃縮反應混合物以提供5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯。產物未經純化即使用。 步驟 5 ： 4-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在Ar氣氛及0℃下，將(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (13.8mL, 0.50M於THF中，6.9mmol)之溶液添加至含有((噻吩-2-羰基)氧基)銅(1.31g, 6.87mmol)之烘乾燒瓶中。將反應混合物在0℃及Ar氣氛下攪拌20min。然後在0℃下經由套管向反應混合物中添加5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(1.52g, 4.98mmol)於THF (25.0mL)中之Ar脫氣溶液；將所得懸浮液升溫至室溫且再攪拌3h。將反應混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(50mL)驟冷。將混合物升溫至室溫並再攪拌10min。過濾混合物，且使用EtOAc (500mL)及鹽水(50mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(25mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之EtOAc)純化殘餘物以提供4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C15 H16 BrO4 S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 3H)。 步驟 6 ： 4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在室溫下及使用Ar脫氣的同時，向4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(100mg, 0.269mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(50mg, 0.32mmol)、Pd2 (dba)3 (12mg, 0.013mmol)、X-phos (13mg, 0.027mmol)及Cs2 CO3 (263mg, 0.808mmol)之Ar脫氣混合物中添加1,4-二噁烷(3mL)及H2 O (0.3mL)。在使用Ar脫氣(次表面吹掃)的同時將反應混合物攪拌5min，然後將混合物在Ar氣氛下加熱至90℃保持2h。然後將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (20mL)稀釋。經由含有MgSO4 之釉料過濾所得懸浮液。在減壓下濃縮有機層(濾液)。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C17 H19 O4 S) (ES, m/z): 319 [M+H]+ 。 步驟 7 ： 4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 將NaOH水溶液(0.33mL, 1.0M, 0.33mmol)添加至4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(21mg, 0.066mmol)於MeOH (4.0mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。使用HCl水溶液(0.33mL, 1.0M, 0.33mmol)將反應混合物驟冷且然後在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H15 O4 S) (ES, m/z): 291 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 (dd,J = 17.5, 11.5Hz, 1H), 5.87 (d,J = 17.5Hz, 1H), 5.33 (d,J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H)。實例 19 ： 4-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 將NaOH水溶液(0.54mL, 1.0M, 0.54mmol)添加至來自實例17-步驟5之4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(40mg, 0.11mmol)於MeOH (2.0mL)中之溶液中。將反應混合物在20℃下攪拌24h。使用HCl水溶液(0.54mL, 1.0M, 0.54mmol)將反應混合物驟冷。然後在減壓下濃縮混合物以提供粗產物殘餘物。藉由prep- HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C13 H12 BrO4 S) (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H)。實例 20 ： 4-((S )-4-(5,6- 二氯苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5,6- 二氯苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向4,5-二氯-2-氟苯甲醛(V-Pharma, 386mg, 2.00mmol)、2-巰基乙酸第三丁基酯(356mg, 2.40mmol)及甲苯(5ml)之溶液中添加Cs2 CO3 (1.30g, 4.00mmol)，且將反應液在回流下加熱2h。然後過濾反應混合物，且使用甲苯(5mL)洗滌濾液。然後向濾液中添加TFA (10mL)，且將混合物攪拌1h。過濾反應混合物，使用甲苯及己烷洗滌，並在減壓下乾燥以提供5,6-二氯苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C9 H3 Cl2 O2 S) (ES, m/z): 245 [M-H]- 。 步驟 2 ： (S)-4-(5,6- 二氯苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向5,6-二氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.049g, 0.20mmol)及DCM (2ml)之混合物中添加DMF (4uL, 0.055mmol)。然後添加(COCl)2 (0.175ml, 2.00mmol)，且將反應液在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物再溶於THF (2.0ml)中，添加來自製備1之CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)，且攪拌混合物，同時一次性添加(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.40mL, 0.5M於THF中，0.20mmol)。將反應液攪拌2h，且然後添加LiOH (0.048g, 2.0mmol)、H2 O (1mL)及MeOH (1mL)。將反應混合物再攪拌2h，且然後在減壓下去除溶劑。經由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以提供(S )-4-(5,6-二氯苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C13 H11 Cl2 O3 S) (ES, m/z): 317 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.45 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.38 (dd,J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.10 (dd,J = 17.6, 5.0Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 1.16 (d, 3H)。實例 21 ： (S )-4-(6- 乙基 -5- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 6- 乙基 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向4-乙基-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(Biogene Organics, 364mg, 2.00mmol)、2-巰基乙酸第三丁基酯(356mg, 2.40mmol)及甲苯(5ml)之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.30g, 4.00mmol)，且將反應液在回流下加熱2h。然後過濾反應混合物，且使用甲苯(5mL)洗滌濾液。然後向濾液中添加TFA (10mL)，且將混合物攪拌1h。過濾反應混合物，使用甲苯及Hex洗滌，並在減壓下乾燥以提供6-乙基-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C12 H11 O3 S) (ES, m/z): 236 [M-H]- 。 步驟 2 ： (S)-4-(6- 乙基 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向6-乙基-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(0.047g, 0.20mmol)及DCM (2ml)之混合物中添加DMF (4uL, 0.055mmol)。然後添加(COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)，且將反應液在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物再溶於THF (2.0ml)中，添加來自製備1之CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)，且攪拌混合物，同時一次性添加(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.40mL, 0.5M於THF中，0.20mmol)。將反應液攪拌2h，且然後添加LiOH (48mg, 2.0mmol)、H2 O (1 mL)及MeOH (1 mL)。將反應混合物再攪拌2h，且然後在減壓下去除溶劑。然後經由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以提供(S )-4-(6-乙基-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C16 H19 O4 S) (ES, m/z): 307 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (dd,J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.07 (dd,J = 17.4, 5.1Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.65 (q,J = 7.5Hz, 2H), 1.16-1.14 (m, 6H)。實例 22 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6- 甲基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5- 甲氧基 -6- 甲基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯甲醛(Biogene Organics, 336mg, 2.00mmol)、2-巰基乙酸第三丁基酯(356mg, 2.40mmol)及甲苯(5ml)之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.30g, 4.00mmol)，且將反應液在回流下加熱2h。過濾反應混合物，且使用甲苯(5mL)洗滌濾液。然後向濾液中添加TFA (10mL)，且將混合物攪拌1h。過濾反應混合物，使用甲苯及Hex洗滌，並在減壓下乾燥以提供5-甲氧基-6-甲基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C11 H9 O3 S) (ES, m/z): 221 [M-H]- 。 步驟 2 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6- 甲基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向5-甲氧基-6-甲基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(0.044g, 0.20mmol)及DCM (2ml)之混合物中添加DMF (4uL, 0.055mmol)。然後添加(COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)，且將反應液在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物再溶於THF (2.0ml)中，添加CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)，且攪拌混合物，同時一次性添加(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.40mL, 0.5M於THF中，0.20mmol)。將反應液攪拌2h，且然後添加LiOH (48mg, 2.0mmol)、H2 O (1mL)及MeOH (1mL)。將反應混合物再攪拌2h，且然後在減壓下去除溶劑。然後經由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以提供(S )-4-(5-甲氧基-6-甲基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H17 O4 S) (ES, m/z): 293 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (dd,J = 17.4, 8.5Hz, 1H), 3.06 (dd,J = 17.4, 5.2Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.15 (d,J = 7.2Hz, 3H)。實例 23 ： 4-(6- 氯 -5- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 6- 氯 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(38mg, 0.20mmol)、2-巰基乙酸第三丁基酯(54mg, 0.30mmol)及1,4-二噁烷(2ml)之經攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (326mg, 1.00mmol)，且將反應液在回流下加熱4h。然後過濾反應混合物，使用1,4-二噁烷(2mL)洗滌，並在減壓下濃縮。將濃縮物在DCM (1mL)中製成漿液，且添加TFA (1mL)。然後，將反應液在室溫下攪拌2h。在減壓下去除溶劑以提供6-氯-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C10 H6 ClO3 S) (ES, m/z): 241 [M-H]- 。 步驟 2 ： 4-(6- 氯 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向6-氯-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(0.045g, 0.20mmol)及DCM (2ml)之混合物中添加DMF (4uL, 0.055mmol)。然後添加(COCl)2 (0.175mL, 2.00mmol)。將反應液在室溫下攪拌1h，且在減壓下去除溶劑。將殘餘物再溶於THF (2.0ml)中，添加來自製備1之CPhos Pd G4 (0.033g, 0.040mmol)，且攪拌混合物，同時一次性添加3-第三丁氧基-3-側氧基丙基溴化鋅(0.40ml, 0.5M於THF中，0.20mmol)。將反應液攪拌2h，且然後在減壓下去除溶劑。然後，添加DCM (1mL)及TFA (1mL)。將反應混合物再攪拌2h，且然後在減壓下去除溶劑。然後經由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以提供4-(6-氯-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C13 H12 ClO4 S) (ES, m/z): 299 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.23 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.23 (t,J = 6.6Hz, 2 H), 2.52 (t,J = 6.4Hz, 2 H)。實例 24 ： (S )-4-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S)-4-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在Ar氣氛及0℃下，將(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (57.7mL, 0.50M)於THF (28.9mmol)中之溶液添加至含有((噻吩-2-羰基)氧基)銅(5.50g, 28.9mmol)之烘乾燒瓶中。將反應混合物在0℃及Ar氣氛下攪拌20min。然後在0℃下經由套管向反應混合物中添加來自實例18-步驟4之5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(6.39g, 20.9mmol)於THF (100mL)中之Ar脫氣溶液。將所得懸浮液升溫至室溫且再攪拌3h。將反應混合物冷卻至0℃並經由套管添加至NH4 Cl飽和水溶液(300mL)及EtOAc (500mL)之攪拌混合物中。將混合物升溫至室溫並再攪拌16h。過濾混合物，且使用EtOAc (1000mL)及鹽水(100mL)稀釋濾液。分離有機層，使用額外鹽水(50mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於DCM中之EtOAc)純化殘餘物以提供(S )-4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C15 H16 BrO4 S) (ES, m/z): 371, 373 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.27-8.24 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.19 (d,J = 7.0Hz, 3H)。 步驟 2 ： (S)-4-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 將NaOH水溶液(0.61mL, 1.0M, 0.61mmol)添加至(S )-4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(50mg, 0.14mmol)於THF (4.0mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。使用HCl水溶液(0.61mL, 1.0M, 0.61mmol)將反應混合物驟冷。然後在減壓下濃縮混合物以提供粗產物殘餘物，藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化以提供(S )-4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H14 BrO4 S) (ES, m/z): 357, 359 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.22 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 1.18 (d,J = 7.5Hz, 3H)。實例 25 ： 4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在室溫下，將1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸酯) (SELECTFLUOR™, 77mg, 0.22mmol)添加至來自製備2之5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲基酯(50mg, 0.20mmol)於ACN (1ml)中之混合物中。將所得混合物在45℃下攪拌15h。將混合物冷卻至室溫，使用NaHCO3 飽和水溶液(10mL)稀釋，並使用EtOAc (3×10mL)萃取。使用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-TLC (SiO2 ，於PE中之EtOAc)純化殘餘物以得到4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯。LCMS (C12 H12 FO4 S) (ES, m/z): 293 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。 步驟 2 ： 4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 在室溫下，將LiOH·H2 O (71.4 mg, 1.70mmol)逐份添加至4-氟-5, 6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸甲酯(46mg, 0.170mmol)於THF (3ml)、MeOH (1ml)及H2 O (1ml)中之混合物中。然後，將混合物攪拌15h。使用1N HCl將混合物調節至pH=5並使用EtOAc (3×10ml)萃取。使用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化殘餘物以得到4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸。LCMS (C11 H9 FO4 S) (ES, m/z): 257 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 在0℃下，向4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-甲酸(153mg, 0.60mmol)於無水THF (5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加(COCl)2 (0.21mL, 2.40mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h且然後在室溫下攪拌1h。在減壓下去除溶劑以得到4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯，其未經進一步純化即使用。 步驟 4 ： 4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 使用N2 將噻吩-2-甲酸銅(I) (125mg, 0.65mmol)之懸浮液吹掃5min且然後冷卻至0℃。在N2 氣氛及0℃下，添加(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (17.7mL, 0.5M於THF中，8.83mmol)之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌20min。然後在0℃下向反應混合物中添加4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(130mg, 0.47mmol)於THF (3mL)中之N2 吹掃溶液。將所得懸浮液升溫至室溫且再攪拌8h。將反應混合物在攪拌下傾倒至NH4 Cl飽和水溶液(20mL)中。使用EtOAc (2×20mL)萃取混合物。使用H2 O及鹽水洗滌合併之有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化殘餘物以得到4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C16 H18 FO5 S) (ES, m/z): 341 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 8.02 (d,J = 0.7Hz, 1H), 7.10 (t,J = 1.0Hz, 1H), 4.19 (q,J = 7.2Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 6H), 3.36 (t,J = 6.7Hz, 2H), 2.81 (t,J = 6.7Hz, 2H), 1.29 (t,J = 7.2Hz, 3H)。 步驟 5 ： 4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(124mg, 0.36mmol)於MeOH (1.5mL)及THF (1.5mL)中之溶液中添加1N LiOH水溶液(1.5mL, 1.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，且然後添加1N HCl水溶液(1.5mL, 1.5mmol)。藉由抽濾收集所得沈澱物並藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化以提供4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H14 FO5 S) (ES, m/z): 313 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (s, 1H), 8.33 (d,J = 0.7Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H)。實例 26 ： (S )-4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S)-4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 使用N2 將噻吩-2-甲酸銅(I) (125mg, 0.65mmol)之懸浮液吹掃5min且然後冷卻至0℃。在N2 氣氛下添加(R )-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (1.21mL, 0.5M於THF中，0.606mmol)之溶液，且將反應混合物在0℃下攪拌20min。然後添加來自實例25-步驟3之4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-羰基氯(130mg, 0.47mmol)於THF (3mL)中之N2 吹掃溶液，且將所得懸浮液升溫至室溫並再攪拌8h。將反應混合物在攪拌下傾倒至NH4 Cl飽和水溶液(20mL)中且然後使用EtOAc (2×20mL)萃取。使用H2 O及鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化殘餘物以得到(S) -4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C16 H18 FO5 S) (ES, m/z): 341 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ) δ 7.98 (d,J = 0.7Hz, 1H), 7.09 (t,J = 1.0Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (dd,J = 17.0, 7.9Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 17.0, 5.7Hz, 1H), 1.32 (d,J = 7.2Hz, 3H)。 步驟 2 ： (S)-4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向(S )-4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(90mg, 0.26mmol)於MeOH (1.5mL)及THF (1.5mL)中之溶液中添加1N LiOH水溶液(1.5mL, 1.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，且然後添加1N HCl水溶液(1.5mL, 1.5mmol)。藉由抽濾收集所得沈澱物並藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化以提供(S )-4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H16 FO5 S) (ES, m/z): 327 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 8.33 (d,J = 0.7Hz, 1H), 7.59 (d,J = 1.1Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (dd,J = 17.6, 8.7Hz, 1H), 3.14 (dd,J = 17.6, 5.0Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 1.19 (d,J = 7.3Hz, 3H)。實例 27 ： 4-(3- 氯 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 3- 氯 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 向(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸(5.7g, 27mmol)於氯苯(40mL)中之反應混合物中緩慢添加SOCl2 (9.0mL, 120mmol)。在室溫下30min之後，緩慢添加py (0.58mL, 7.1mmol)。然後將混合物加熱至回流保持24h。在冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物以提供3-氯-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 2 ： 4-(3- 氯 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 向烘乾圓底燒瓶中添加Cu-Cl (510mg, 5.2mmol)。使用Ar吹掃反應燒瓶。在室溫下添加(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.5M於THF中，12mL, 6.2mmol)。在室溫下30min之後，添加3-氯-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯(1.5g, 5.2mmol)於THF (10mL)中之混合物。在30min之後，使用飽和NH4 Cl (6.0mL)將混合物驟冷並使用EtOAc稀釋。分離有機層且然後在減壓下濃縮以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化殘餘物以得到4-(3-氯-5,6-二甲氧基苯并 [b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C16 H18 ClO5 S) (ES, m/z): 357 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz，丙酮-d 6 ) δ 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.13 (q,J = 7.1Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (t,J = 6.3Hz, 2H), 2.75 (t,J = 6.3Hz, 2H), 1.24 (t,J = 7.1Hz, 3H)。 步驟 3 ： 4-(3- 氯 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 將4-(3-氯-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(58mg, 0.16mmol)及LiOH (23mg, 0.98mmol)於THF (1.5mL)、H2 O (0.40mL)及MeOH (1.0mL)中之混合物在室溫下攪拌1.5h。使用HCl (1.0N於H2 O中)將反應混合物調節至pH介於3與4之間且然後使用DCM稀釋。分離有機層，且然後使用DCM (2×20mL)再萃取H2 O層。在減壓下濃縮合併之有機層以提供粗產物。藉由prep HPLC (於0.1% TFA中之ACN/H2O)純化粗產物。合併含有純產物之液體部分且然後使用凍乾器凍乾以產生4-(3-氯-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H14 ClO5 S) (ES, m/z): 329 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (t,J = 5.0Hz, 2H), 2.62 (t,J = 6.2Hz, 2H)。實例 28 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸第三丁基酯 向5-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛(0.055 g, 0.3 mmol)、Cs2 CO3 (0.49g, 1.5mmol)及二噁烷(1.5mL)之混合物中添加2-巰基乙酸第三丁基酯(0.053g, 0.36 mmol)。將反應液在回流下加熱6小時。在6h之後，將混合物冷卻至室溫且然後使用二噁烷(2.0mL)稀釋。添加大孔聚苯乙烯結合性異氰酸酯(1.59mmol/g-0.50g)，且將反應液在室溫下振盪1h。在1h之後，過濾混合物，使用二噁烷洗滌並在減壓下濃縮以提供含有5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸第三丁基酯之粗製混合物，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。 步驟 2 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 向含有5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸第三丁基酯之粗製殘餘物中添加DCM (1.0mL)及TFA (1.0mL)。在1h之後，使用Hex (2.0mL)稀釋混合物且然後在減壓下濃縮以提供5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。 步驟 3 ： 5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基氯 向含有5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸之粗製殘餘物中添加於DCM中之DMF (0.05M DMF，於DCM中，1.5mL)之混合物。向反應混合物中緩慢添加(COCl)2 (0.13mL, 1.5mmol)，且將混合物攪拌1h。在1h之後，使用Hex稀釋混合物且然後在減壓下濃縮以提供5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。 步驟 4 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 向含有5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯及(R)-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.5M於THF中，1.2mL, 0.60mmol)之粗製殘餘物中添加結合至有機二氧化矽基質之二苯基膦-Pd(II)觸媒(([O3 Si]n (CH2 )y DPP-Pd)，可以SILIACAT ® DPP-Pd R390-100形式自Silicycle購買0.25mmol/g, 0.23g, 0.060mmol)，且將反應液在室溫下攪拌18h。然後使用THF (4mL)稀釋混合物且添加N,N-二乙醇胺基甲基聚苯乙烯(1.6mmol/g, 0.50g)。將混合物攪拌1h。在1h之後，過濾混合物，使用THF (3.5mL)洗滌固體，且在減壓下濃縮濾液以提供(S)-4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯，其未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。 步驟 5 ： (S)-4-(5- 氯 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向含有(S)-4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯之粗製反應混合物中添加THF (1.0mL)、MeOH (0.30mL)及LiOH水溶液(1.0M於H2 O中，1.0mL, 1.0mmol)。在室溫下3h之後，使用AcOH (0.20mL)將混合物驟冷，且在減壓下濃縮混合物。將殘餘物吸收於DMSO (1.5mL)中，且藉由反相HPLC (ACN/H2 O 0.1% TFA)純化混合物以提供(S)-4-(5-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H13 ClO4 S) (ES, m/z): 313 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.41 (dd,J = 17.2, 8.4Hz, 1H), 3.09 (dd,J = 17.4, 5.0Hz, 1H), 2.94 – 2.85 (m, 1H), 1.19 (d,J = 7.2Hz, 3H)。 根據或可根據類似於彼等概述於上文實例28中之程序使用適當起始材料(如製備所闡述或如自商業來源所獲得)來製備實例29至34 (如下表3中所展示)。表 3 實例 35 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 3-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-3- 側氧基丙酸第三丁基酯 在-78℃下，向含有THF (10mL)之燒瓶中添加LDA (2.0M於THF/庚烷/苯中，4.2mL, 8.4mmol)。逐滴添加乙酸第三丁基酯(1.1mL, 8.3mmol)。在完成添加之後，將混合物在-78℃下攪拌15min。逐滴添加N,5,6-三甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(1.9g, 6.9mmol)於THF (15mL)中之混合物。在完成添加之後，將混合物在-78℃下攪拌1h。然後將混合物升溫至室溫。在升溫至室溫之後，將混合物冷卻至5℃且然後使用HCl水溶液(1N)驟冷直至pH=2。使用乙酸異丙酯(2×20mL)萃取混合物。使用NaHCO3 飽和水溶液及鹽水洗滌合併之有機物，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗製殘餘物以提供3-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯。LCMS (C17 H21 O5 S – C4 H8 ) (ES, m/z): 281 [M+H]+ 。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。 步驟 2 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 在0℃及N2 氣氛下，將Et2 Zn (1.0M於Hex中，6.0mL, 6.0mmol)添加至DCM (20mL)中。然後逐滴添加CH2 I2 (0.50mL, 6.0mmol)。在將混合物在0℃下攪拌10min之後，添加3-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯(0.50g, 1.5mmol)，隨後添加TMSCl (20µL, 0.15mmol)。將混合物升溫至室溫且然後攪拌18h。然後使用NH4 Cl飽和水溶液將反應混合物驟冷並使用DCM (3×20mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機物。將殘餘物在DCM (30mL)中複溶，且添加TFA (0.50mL, 6.0mmol)。將反應混合物攪拌20min之後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由反相Prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化產物以提供4-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H16 O5 S) (ES, m/z): 309 [M+H]+ 。1 H NMR(CD3 OD, 600MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.46 (dd,J = 17, 8Hz, 1H), 3.08 (dd,J = 17, 5Hz, 1H), 3.02 (sextet,J = 7.0Hz, 1H), 1.26 (d,J = 7Hz, 3H)實例 36 ： 4-(5- 乙炔基 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 4-(6- 甲氧基 -5-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在室溫下及在使用Ar脫氣的同時，向4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(100mg, 0.269mmol)、Pd(Ph3 P)4 (78mg, 0.067mmol)及Cu-I (51mg, 0.27mmol)之Ar脫氣混合物中添加DMF (1.0mL)，隨後添加三乙胺(0.188mL, 1.35mmol)及乙炔基三甲基矽烷(0.192 L, 1.35mmol)。在使用Ar脫氣(次表面吹掃)的同時將混合物攪拌5min，然後將混合物在Ar及20℃下攪拌18h。使用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供4-(6-甲氧基-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C20 H25 O4 SSi) (ES, m/z): 389 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.06 (q,J = 7.0Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34–3.30 (m, 2H), 2.68–2.64 (m, 2H), 1.17 (t,J = 7.0Hz, 3H), 0.24 (s, 9H)。 步驟 2 ： 4-(5- 乙炔基 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 將NaOH (1.0M in H2 O, 1.0mL, 1.0mmol)添加至4-(6-甲氧基-5-((三甲基矽基)乙炔基)苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(61mg, 0.16mmol)於MeOH (5.0mL)中之懸浮液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌2.5小時。使用HCl (37%於H2 O中，0.083mL, 1.0mmol)將反應混合物驟冷。然後在減壓下濃縮混合物以提供粗產物殘餘物。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供4-(5-乙炔基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H13 O4 S) (ES, m/z): 289 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.30–3.24 (m, 2H), 2.63–2.57 (m, 2H)。實例 37 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基胺基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S) 4-(6-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 )-5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在室溫下及在使用Ar脫氣的同時，向(S)-4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(40mg, 0.11mmol)、甲基胺基甲酸第三丁基酯(21mg, 0.16mmol)、Pd2 (dba)3 (5mg, 5µmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(XANTPHOS, 9mg, 0.02mmol)及Cs2 CO3 (70mg, 0.22mmol)之Ar脫氣混合物中添加二噁烷(0.50mL)。在使用Ar脫氣(次表面吹掃)的同時將混合物攪拌5min，然後將混合物在Ar氣氛下加熱至95℃保持12h。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (20mL)稀釋。經由含有矽藻土之釉料過濾所得懸浮液。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供(S)-4-(6-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C21 H28 NO6 S) (ES, m/z): 422 [M+H]+ 。 步驟 2 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基胺基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在20℃下，將TFA (0.34mL, 4.4mmol)添加至(S)-4-(6-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(37mg, 0.088mmol)於DCM (2.0mL)中之混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物以提供呈粗產物殘餘物形式之(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基胺基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。粗產物殘餘物未經後處理或純化即用於後續步驟中。LCMS (C16 H20 NO4 S) (ES, m/z): 322 [M+H]+ 。 步驟 3 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基胺基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 在20℃下，將NaOH (2.0M於H2 O中，0.35mL, 0.70mmol)添加至(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基胺基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(28mg, 0.087mmol)於DMSO (0.50mL)及MeOH (2.0mL)中之混合物中。將反應混合物在20℃下攪拌18h。使用HCl (0.057mL, 37%於H2 O中，0.70mmol)將反應混合物驟冷且然後使用額外DMSO (1.0mL)稀釋。藉由反相Prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基胺基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H18 NO4 S) (ES, m/z): 308 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.07 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34–3.29 (m, 1H), 3.04–2.96 (m, 1H), 2.90–2.82 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.16 (d,J = 7.0Hz, 3H)。實例 38 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 將DMSO (1.00mL)添加至(S)-4-(6-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(95mg, 0.26mmol)、Cu-I (12mg, 0.064mmol)及乙酸鋅(94mg, 0.51mmol)之混合物中。將所得混合物在N2 下加熱至120℃保持20h。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (50mL)稀釋且然後經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物殘餘物。藉由prep- HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C16 H19 O4 S2 ) (ES, m/z): 339 [M+H]+ 。 步驟 2 ： (S)-4-(5- 甲氧基 -6-( 甲基硫基 ) 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 在20℃下，將NaOH (2.0M於H2 O中，0.19mL, 0.38mmol)添加至(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(32mg, 0.095mmol)於DMSO (1.00mL)中之溶液中。將所得混合物在20℃及N2 下攪拌15min。然後使用HCl (0.035mL, 37%於H2 O中，0.43mmol)將反應混合物驟冷。過濾反應混合物並藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化以提供(S)-4-(5-甲氧基-6-(甲基硫基)苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C15 H17 O4 S2 ) (ES, m/z): 325 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45–3.37 (m, 1H), 3.13–3.07 (m, 1H), 2.91–2.88 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.18 (d,J = 7.0Hz, 3H)。實例 39 ： (1S,2R)-2-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： (1S,2R)-2-(5- 溴 -6- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷甲酸甲酯 在0℃下，將TMS-重氮甲烷(2.0M於Hex中，1.4mL, 2.8mmol)添加至(1S,2R)-2-(5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸(891mg, 2.51mmol)於DCM (20mL)及MeOH (20mL)中之混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供(1S,2R)-2-(5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸甲酯。LCMS (C15 H14 BrO4 S) (ES, m/z): 369, 371 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.30 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.18–3.12 (m, 1H), 2.44–2.39 (m, 1H), 1.60–1.57 (m, 1H), 1.42–1.39 (m, 1H)。 步驟 2 ： (1S,2R)-2-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷甲酸甲酯 在室溫下及在使用Ar脫氣的同時，向(1S,2R)-2-(5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸甲酯(100mg, 0.271mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(50mg, 0.33mmol)、Pd2 (dba)3 (12mg, 0.014mmol)、X-Phos (12mg, 0.027mmol)及Cs2 CO3 (176mg, 0.542mmol)之Ar脫氣混合物中添加二噁烷(1.50ml)及H2 O (0.2 ml)。在使用Ar脫氣(次表面吹掃)的同時將混合物攪拌5min，然後將混合物在Ar氣氛下加熱至90℃保持16h。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (20mL)稀釋。經由含有MgSO4 之釉料過濾所得懸浮液。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供(1S,2R)-2-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸甲酯。LCMS (C17 H17 O4 S) (ES, m/z): 317 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05–6.97 (m, 1H), 5.88 (d,J = 17.5Hz, 1H), 5.34 (d,J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.20–3.13 (m, 1H), 2.46–2.38 (m, 1H), 1.62–1.56 (m, 1H), 1.44–1.36 (m, 1H)。 步驟 3 ： (1S,2R)-2-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 在20℃下，將三甲基氫氧化錫(34mg, 0.19mmol)添加至(1S,2R)-2-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷甲酸甲酯(30mg, 0.095mmol)於1,2-二氯乙烷(2.0mL)中之混合物中。攪拌反應混合物並加熱至85℃保持2天。將反應混合物冷卻至室溫並使用NaHSO4 (2.0M於H2 O中，0.19mL, 0.378mmol)驟冷且然後使用EtOAc (100mL)及H2 O (25mL)稀釋。分離有機層，使用鹽水(10mL)洗滌，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物殘餘物。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供(1S,2R)-2-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷-1-甲酸。LCMS (C16 H15 O4 S) (ES, m/z): 303 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.22 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05–6.96 (m, 1H), 5.88 (d,J = 17.5Hz, 1H), 5.33 (d,J = 11.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10–3.02 (m, 1H), 2.30–2.25 (m, 1H), 1.56–1.50 (m, 1H), 1.34–1.30 (m, 1H)。 根據或可根據類似於彼等概述於上文實例39中之程序使用適當起始材料(如製備所闡述或如自商業來源所獲得)來製備實例40 (如下表4中所展示)。表 4 實例 41 ： (S)-4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S)-4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在室溫下及使用Ar脫氣的同時，向(S)-4-(5-溴-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(122mg, 0.329mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(61mg, 0.39mmol)、Pd2 (dba)3 (15mg, 0.016mmol)、X-Phos (15mg, 0.033mmol)及Cs2 CO3 (321mg, 0.986mmol)之Ar脫氣混合物中添加二噁烷(3.0mL)及H2 O (0.30mL)。在使用Ar脫氣(次表面吹掃)的同時將混合物攪拌5min，然後將混合物在Ar氣氛下加熱至90℃保持2h。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (20mL)稀釋。經由含有MgSO4 之釉料過濾所得懸浮液。在減壓下濃縮濾液以提供粗產物殘餘物。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化粗產物殘餘物以提供(S)-4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C17 H19 O4 S) (ES, m/z): 319 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05–6.96 (m, 1H), 5.86 (d,J = 17.5Hz, 1H), 5.34 (d,J = 11.5Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.47–3.40 (m, 1H), 3.24–3.16 (m, 1H), 3.00–2.93 (m, 1H), 1.19 (d,J = 6.5Hz, 3H)。 步驟 2 ： (S)-4-(6- 甲氧基 -5- 乙烯基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 將NaOH (1.0M於H2 O中，0.41mL, 0.41mmol)添加至(S)-4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(26mg, 0.082mmol)於THF (3.0mL)中之溶液中。將所得懸浮液在20℃下攪拌18h。使用HCl (1.0M於H2 O中，0.41mL, 0.41mmol)將反應混合物驟冷。然後在減壓下濃縮反應混合物以提供粗產物殘餘物。藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗產物殘餘物以提供(S)-4-(6-甲氧基-5-乙烯基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C16 H17 O4 S) (ES, m/z): 305 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.06–6.96 (m, 1H), 5.92–5.81 (m, 1H), 5.38–5.30 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44–3.36 (m, 1H), 3.14–3.05 (m, 1H), 2.93–2.85 (m, 1H), 1.18 (bs, 3H)。實例 42 ： (S )-4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 (4R ,5R )-5- 羥基 -1,2- 二噻烷 -4- 基酯 向(S )-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸(81mg, 0.26mmol)及EDC (50mg, 0.26mmol)於DCM (2.0mL)中之經攪拌溶液中添加(4R ,5R )-1,2-二噻烷-4,5-二醇(30mg, 0.20mmol)及DMAP (1.6mg, 0.013mmol)。將溶液攪拌3天並藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化。合併期望部分，濃縮，並藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)再純化以提供(S)-4-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸(4R,5R)-5-羥基-1,2-二噻烷-4-基酯。LCMS (C19 H23 O6 S3 ) (ES, m/z): 443 [M+H]+ 。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.49 (d,J = 5.6Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (dd,J = 17.3, 8.3Hz, 1H), 3.22 (dd,J = 17.3, 5.1Hz, 1H), 3.15–3.09 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.89–2.83 (m, 2H), 1.21 (d,J = 7.1Hz, 3H)。實例 43 ： (S )-4-(6- 羥基 -5- 甲氧基苯并 [b ] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (S)-4-(6- 羥基 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 向(S )-4-(5,6-二甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸(47mg, 0.15mmol)於DCM (2.0mL)中之經攪拌溶液中添加AlCl3 (140mg, 1.10mmol)。將反應混合物攪拌2h，濃縮，並藉由prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化。藉由對掌性SFC (管柱AD-H (21×250mm)，於CO2 中之含有0.25% DMEA之40% MeOH )再純化(S )-4-(6-羥基-5-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸及(S )-4-(5-羥基-6-甲氧基苯并[b ]噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸之混合物以提供DMEA鹽形式之產物(滯留時間：6.2min)。將鹽溶於H2 O中並使用1N HCl酸化至pH為2。過濾沈澱物，使用H2 O洗滌，並在高真空下乾燥以提供產物。LCMS (C14 H15 O5 S) (ES, m/z): 295 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.05 (dd,J = 17.1, 5.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.17 (d,J = 7.1Hz, 3H)。實例 44 ： (2S)-4-(5- 甲氧基 -6- 丙基 -1- 苯并噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： (2S)-4-(5- 甲氧基 -6- 丙基 -1- 苯并噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 在使用之前，將無水Na2 CO3 (16mg, 0.15mmol)在高真空下於加蓋微波小瓶加熱至125℃保持1h。將此小瓶移動至手套箱內部。在手套箱內部，將脫氣二甲氧基乙烷(7.0mL)添加至含有氯化鎳(II)乙二醇二甲基醚複合物(5.8mg)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(8.0mg)之2打蘭(dram)小瓶中。將所得混合物在室溫下攪拌25min以製備溶液A。 向第二小瓶中，將脫氣二甲氧基乙烷(2.4mL)添加至Ir(2-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶)2 (4,4’-二-第三丁基-2,2’-聯吡啶)PF6 (7.2mg)。將所得混合物在室溫下攪拌10min以製備溶液B。 向第三小瓶中，將脫氣二甲氧基乙烷(0.38mL)添加至(2S)-4-(6-溴-5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(28mg, 0.075mmol)及參(三甲基矽基)矽烷(23µL, 0.075mmol)之混合物中。向此小瓶中添加溶液A (101µL)、溶液B (280µL)、1-溴丙烷(28mg, 0.23mmol)及Na2 CO3 (16mg, 0.15mmol)。將小瓶加蓋並使用石蠟膜(PARAFILM)密封。反應混合物取至手套箱外部，攪拌並使用兩個34W藍色LED燈輻照4h。應注意，燈位於距反應器皿適當距離處以提供輻照而不將反應混合物顯著加熱遠高於室溫。含有(2S)-4-(5-甲氧基-6-丙基-1-苯并噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯之粗製反應混合物未經進一步純化或表徵即用於下一步驟中。 步驟 2 ： (2S)-4-(5- 甲氧基 -6- 丙基 -1- 苯并噻吩 -2- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 在室溫下，向(2S)-4-(5-甲氧基-6-丙基-1-苯并噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯於二甲氧基乙烷(0.76mL)中之粗製混合物中添加MeOH (0.76mL)、H2 O (0.19mL)及LiOH (22mg, 0.91mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1.5h，且然後使用HCl水溶液(2.0N)調節至pH=5並過濾。藉由反相Prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化濾液以提供(2S)-4-(5-甲氧基-6-丙基-1-苯并噻吩-2-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C17 H21 O4 S) (ES, m/z): 321 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.65 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.60 (sextet,J = 7.4Hz, 2H), 1.18 (d,J = 7.5Hz, 3H), 0.91 (t,J = 7.3Hz, 3H)。 根據或可根據類似於彼等概述於上文實例44中之程序使用適當起始材料(如製備所闡述或如自商業來源所獲得)來製備實例45至47 (如下表5中所展示)。表 5 實例 48 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基丁酸乙酯 步驟 1 ： N,5,6- 三甲氧基 -N- 甲基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲醯胺 在0℃下，向5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(2.0g, 8.4mmol)於THF (17mL)中之混合物中添加N, O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.6g, 17mmol)、EDC (3.2g, 17mmol)且然後添加Hunig鹼(5.9mL, 34mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌18h。然後使用EtOAc及H2 O稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(於Hex中之EtOAc)純化粗製殘餘物以提供期望產物。LCMS (C13 H16 NO4 S) (ES, m/z): 282 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 步驟 2 ： 1-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 乙烷 -1- 銅 在0℃下，向N,5,6-三甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醯胺(0.20g, 0.71mmol)於THF (3.6mL)中之混合物中緩慢添加MeMgBr (3.0M於THF中，0.36mL, 1.1mmol)。在0℃下30min之後，添加額外MeMgBr (3.0M於THF中，0.10mL, 0.28mmol)。在0℃下15min之後，添加額外MeMgBr (3.0M於THF中，0.19mL, 0.57mmol)。在0℃下45min之後，使用NH4 Cl飽和水溶液將混合物緩慢驟冷且然後使用EtOAc稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(於Hex中之EtOAc)純化粗製殘餘物以提供期望產物。LCMS (C12 H13 O3 S) (ES, m/z): 237 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 羥基 -2- 甲基 -4- 側氧基丁酸乙酯 在-78℃下，向1-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(50mg, 0.21mmol)於THF (4.2mL)中之混合物中添加LDA (2.0M於THF/庚烷/苯中，0.50mL, 1.0mmol)。在-78℃下45min之後，添加丙酮酸乙酯(78µl, 0.70mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌30min。在30min之後，使用NH4 Cl飽和水溶液將混合物驟冷並升溫至室溫。添加EtOAc，且分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(於Hex中之EtOAc)純化殘餘物以提供呈外消旋混合物形式之期望產物。然後藉由對掌性SFC (ES Industries, ChromegaChiral CCC, 21×250 mm管柱，於CO2 中之40% MeOH (+0.25% DMEA))純化經純化外消旋混合物以提供兩種滯留時間為3.9min及6.3min之化合物。濃縮第一洗脫峰可提供產物。LCMS (C17 H21 O6 S) (ES, m/z): 353 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.08 (q,J = 6.8Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (d,J = 16.0Hz, 1H), 3.35 (d,J = 15.0Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (t,J = 7.1Hz, 3H)。實例 49 ： 2-(2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 戊酸 步驟 1 ： 2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 )-3- 丙基琥珀酸 1-( 第三丁基 ) 酯 4- 甲基酯 向3-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯(0.15g, 0.45mmol)於DMF (4.5mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (0.29g, 0.89mmol)，且將混合物攪拌20min。在20min之後，添加2-溴戊酸甲酯(0.17g, 0.89mmol)，且將混合物攪拌30min。在30min之後，使用EtOAc及鹽水稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供呈異構體混合物形式之2-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-丙基琥珀酸1-(第三丁基)酯4-甲基酯。LCMS (C23 H31 O7 S) (ES, m/z): 451 [M+H]+ 。 步驟 2 ： 2-(2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 戊酸甲酯 向於CH2 Cl2 (0.94mL)中之2-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-丙基琥珀酸1-第三丁基酯4-甲基酯(0.16g, 0.35mmol)中添加TFA (0.47mL)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。使用EtOAc及飽和NaHCO3 稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以提供2-(2-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙基)戊酸甲酯。LCMS (C18 H23 O5 S) (ES, m/z): 351 [M+H]+ 。 步驟 3 ： 2-(2-(5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-2- 側氧基乙基 ) 戊酸 向2-(2-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙基)戊酸甲酯(69mg, 0.20mmol)於THF (1.0mL)、MeOH (0.50mL)及H2 O (0.50mL)中之混合物中添加LiOH (24mg, 0.99mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2h。在2h之後，使用HCl水溶液(2.0N, 0.50mL, 1.0mmol)將混合物驟冷且然後使用EtOAc及H2 O稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由對掌性SFC (CHIRALCEL, OJ-H, 21×250mm，於CO2 中之20% MeOH (+0.25% DMEA))純化殘餘物以提供滯留時間為4.2min及6.7min之經分離對映異構體。合併含有第一峰之部分並在減壓下濃縮。然後將殘餘物吸收於H2 O中並經由凍乾進行冷凍乾燥以提供2-(2-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-側氧基乙基)戊酸。LCMS (C17 H21 O5 S) (ES, m/z): 337 [M+H]+ 。1 H NMR (600MHz, DMSO-d6 ) δ 12.02 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.36–3.31 (m, 1H), 3.04 (dd,J = 17.2, 4.3Hz, 1H), 2.82–2.76 (m, 1H), 1.59–1.51 (m, 1H), 1.51–1.42 (m, 1H), 1.36–1.26 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.2Hz, 3H)。實例 50 ： 2- 乙基 -4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 3-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-3- 側氧基丙酸第三丁基酯 向4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(290mg, 1.1mmol)於7.5mL THF之混合物中添加 1,1’-羰基二咪唑(220mg, 1.4mmol)。在2h之後，添加3-(第三 丁氧基)-3-側氧基丙酸鎂(0.58g, 1.7mmol)，且將反應混合物攪拌18h。然後使用EtOAc及H2 O稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化粗製殘餘物以提供3-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯。LCMS (C17 H20 FO5 S–C4 H8 ) (ES, m/z): 299 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2- 乙基 -4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸甲酯 向3-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸第三丁基酯(0.12g, 0.34mmol)於DMF (1.0mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (0.22g, 0.68mmol)，且將混合物攪拌20min。然後添加2-溴丁酸甲酯(78µl, 0.68mmol)，且將混合物在室溫下攪拌3h。在3h之後，使用EtOAc及H2 O稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。向粗製殘餘物中添加CH2 Cl2 (1.7mL)及TFA (0.85mL)，且將混合物加熱至50℃保持4h。在冷卻至室溫後，使用EtOAc及NaHCO3 飽和水溶液稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化粗製殘餘物以提供2-乙基-4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C17 H20 FO5 S) (ES, m/z): 355 [M+H]+ 。 步驟 3 ： 2- 乙基 -4-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向2-乙基-4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸甲酯(57mg, 0.16mmol)於THF (1.0mL)、MeOH (0.50mL)及H2 O (0.50mL)中之混合物中添加LiOH (19mg, 0.80mmol)，且將混合物在40℃下攪拌2h。在2h之後，將混合物冷卻至室溫且然後使用HCl水溶液(2.0M, 0.40mL, 0.80mmol)驟冷，且然後使用EtOAc及H2 O稀釋。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由對掌性SFC (Lux-4, 21×250mm，於CO2 中之45% MeOH (+0.25% DMEA))純化殘餘物以提供滯留時間為2.8min及5.3min之經分離對映異構體。合併含有第二峰之部分並濃縮。然後將殘餘物吸收於H2 O中並經由凍乾冷凍乾燥以提供2-乙基-4-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C16 H18 FO5 S) (ES, m/z): 341 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.52–3.42 (m, 1H), 3.15–3.07 (m, 1H), 2.81–2.71 (m, 1H), 1.68–1.55 (m, 2H), 0.92 (t,J = 7.3Hz, 3H)。實例 51 及 52 ： (1R,2S)-2-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲酸及 (1S,2R)-2-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 步驟 1 ： 4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 向4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酸(0.090g, 0.35mmol)於喹啉(0.83mL, 7.0mmol)中之混合物中添加銅(0.038g, 0.60mmol)，且將混合物加熱至190℃保持2h。在2h之後，將混合物冷卻至室溫且然後使用EtOAc及2N HCl稀釋。過濾混合物，且然後分離有機層。然後使用H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹽水連續洗滌有機層。藉由MgSO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(於Hex中之EtOAc)純化混合物以提供4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩。LCMS (C10 H10 FO2 S) (ES, m/z): 213 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz，氯仿-d ) δ 7.33 (d,J = 5.4Hz, 1H), 7.27 (d,J = 5.2Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(4- 氟 -5,6- 二甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 在0℃下，向4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩(45mg, 0.21mmol)於CH2 Cl2 (2.0mL)中之混合物中添加AlCl3 (37mg, 0.28mmol)且然後添加3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(48mg, 0.42mmol)。將混合物在0℃下攪拌1h且然後升溫至室溫並攪拌18h。在18h之後，使用EtOAc及H2 O稀釋混合物。分離有機層，藉由MgSO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供期望產物之外消旋混合物。然後藉由對掌性SFC (Lux-4, 21×250mm，於CO2 中之45% MeOH (+0.25% DMEA))分離對映異構體以提供滯留時間為4.0min及4.9min之(1R,2S)-2-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷-1-甲酸及(1S,2R)-2-(4-氟-5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基)環丙烷-1-甲酸。合併含有第一峰(滯留時間：4.0min)之部分並濃縮。將殘餘物吸收於H2 O中並經由凍乾冷凍乾燥以提供一種純對映異構體。LCMS (C15 H14 FO5 S) (ES, m/z): 325 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (q,J = 8.0Hz, 1H), 2.33–2.28 (m, 1H), 1.58–1.48 (m, 1H), 1.34–1.27 (m, 1H)。合併含有第二峰(滯留時間：4.9min)之部分並濃縮。將殘餘物吸收於H2 O中並經由凍乾冷凍乾燥以提供一種純對映異構體。LCMS (C15 H14 FO5 S) (ES, m/z): 325 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.14 (q,J = 7.9Hz, 1H), 2.29 (q,J = 8.0Hz, 1H), 1.57–1.49 (m, 1H), 1.34–1.27 (m, 1H)。實例 53 ： 4-(6-( 二氟甲氧基 )-5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 4-(6- 羥基 -5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在25℃下，向4-(5,6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(0.45g, 1.4mmol)及DCM (12mL)之混合物中添加AlCl3 (0.56g, 4.2mmol)。將混合物在25℃下攪拌15h。在15h之後，向混合物中添加額外AlCl3 (1.0g, 7.5mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16h。在16h之後，使用HCl水溶液(1.0N, 20mL, 20mm)將混合物驟冷並使用DCM (3×30mL)萃取。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(於PE中之EtOAc)純化所得殘餘物以得到粗製4-(6-羥基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。然後藉由對掌性SFC純化粗產物以提供4-(6-羥基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C15 H17 O5 S) (ES, m/z): 309。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.17 (q,J = 7.3Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 (t,J = 6.7Hz, 2H), 2.78 (t,J = 6.8Hz, 2H), 1.27 (t,J = 7.0Hz, 3H)。 步驟 2 ： 4-(6-( 二氟甲氧基 )-5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸乙酯 在30℃下，向4-(6-羥基-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(25mg, 0.081mmol)於DMF (1.5ml)中之混合物中添加2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(48mg, 0.24mmol)及Cs2 CO3 (79mg, 0.24mmol)。將所得混合物加熱至100℃保持3h。在冷卻至室溫後，使用H2 O (10mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3×10mL)萃取。使用H2 O (20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由反相Prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化粗製物以提供4-(6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯。LCMS (C16 H17 F2 O5 S) (ES, m/z): 359 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.60 (t,J = 74Hz, 1H), 4.15 (q,J = 7.2Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (t,J = 6.4Hz, 2H), 2.77 (t,J = 6.4Hz, 2H), 1.25 (t,J = 7.2Hz, 3H)。 步驟 3 ： 4-(6-( 二氟甲氧基 )-5- 甲氧基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-4- 側氧基丁酸 向4-(6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸乙酯(5.0mg, 0.014mmol)於MeOH (0.50mL)、THF (0.50mL)及H2 O (0.50mL)中之混合物中添加LiOH (3.3mg, 0.14mmol)。將混合物加熱至50℃保持2h。在2h之後，將混合物冷卻至室溫且添加HCl水溶液(1.0M)直至混合物具有pH=6為止。在減壓下濃縮混合物。將所得殘餘物溶於DMF (2mL)中並藉由反相Prep-HPLC (含有0.1% TFA之ACN/H2 O)純化以提供4-(6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-4-側氧基丁酸。LCMS (C14 H13 F2 O5 S) (ES, m/z): 331 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.83 (t,J = 75Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.36 (t,J = 6.0Hz, 2H), 2.73 (t,J = 6.0Hz, 2H)。實例 54 ： (S)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基噻吩并 [2',3':5,6] 苯并 [1,2-d] 噁唑 -7- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 步驟 1 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -6- 硝基苯酚 向50mL圓底燒瓶中添加4-氟-2-甲氧基苯酚(3.7mL, 32mmol)及EtOAc (90mL)。將混合物冷卻至0℃並攪拌。經5min向攪拌混合物中逐滴添加硝酸(2.1mL, 33mmol)。將反應液在此溫度下攪拌30min。使用EtOAc (30mL)稀釋混合物，使用H2 O (100mL)洗滌，藉由無水Na₂SO₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由管柱層析在矽膠上(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以得到4-氟-2-甲氧基-6-硝基苯酚。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 10.60 (s, 1H), 7.41 (dd,J = 8.4, 2.7Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 9.2, 2.4Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 胺基 -4- 氟 -6- 甲氧基苯酚 向100mL圓底燒瓶中添加4-氟-2-甲氧基-6-硝基苯酚(826mg, 4.41mmol)、Pd/C (235mg, 0.221mmol)及EtOAc (30mL)。攪拌混合物。使用N2 將混合物脫氣然後置於H2 下。在攪拌16h之後，經由矽藻土過濾反應液，且使用EtOAc洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液以提供2-胺基-4-氟-6-甲氧基苯酚，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS (C7 H9 FNO2 ) (ES, m/z): 158 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.23-6.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)。 步驟 3 ： 5- 氟 -7- 甲氧基 -2- 甲基苯并 [d] 噁唑 向20mL小瓶中添加2-胺基-4-氟-6-甲氧基苯酚(0.58g, 3.7mmol)及1,1,1-三甲氧基乙烷(4.0mL, 31mmol)。攪拌混合物並加熱至70℃。在10min之後，將混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發溶劑以提供粗製殘餘物，藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化以提供5-氟-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑。LCMS (C9 H9 FNO2 ) (ES, m/z): 182 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 7.05 – 6.90 (m, 1H), 6.61 (d,J = 11.1Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 氟 -7- 甲氧基 -2- 甲基苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛 向20mL小瓶中添加5-氟-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑(423mg, 2.33mmol)、1,3,5,7-四氮雜金剛烷(556mg, 3.97mmol)及TFA (0.50mL)。攪拌混合物並加熱至90℃保持3h。將反應液冷卻至室溫，使用EtOAc (40mL)稀釋並使用NaHCO3 飽和水溶液(100mL)分配。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗製殘餘物，藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化以提供5-氟-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲醛。LCMS (C10 H9 FNO3 ) (ES, m/z): 210 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 10.42 (s, 1H), 6.60 (d,J = 12.7Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。 步驟 5 ： 4- 甲氧基 -2- 甲基噻吩并 [2',3':5,6] 苯并 [1,2-d] 噁唑 -7- 甲酸 向4mL小瓶中添加5-氟-7-甲氧基-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲醛(185mg, 0.884mmol)及DMSO (4.0mL)。攪拌混合物。向混合物中添加Et3 N (1.2mL, 8.8mmol)及2-巰基乙酸甲酯(0.79mL, 8.8mmol)。將混合物加熱至100℃保持15min。將混合物冷卻至室溫。添加KOH水溶液(10M, 1.8mL, 18mmol)，且將混合物攪拌10min。使用HCl水溶液(6M)將反應液酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱物，使用H2 O (2×20mL)洗滌且然後使用MeOH (2×2mL)洗滌，從而得到4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-甲酸。LCMS (C12 H10 NO4 S) (ES, m/z): 264 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。 步驟 6 ： 4- 甲氧基 -2- 甲基噻吩并 [2',3':5,6] 苯并 [1,2-d] 噁唑 -7- 羰基氯 向20ml小瓶中添加 4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-甲酸(106mg, 0.404mmol)、CH2 Cl2 (1.0mL)及DMF (6.3µL, 0.081mmol)。攪拌混合物並冷卻至0℃。添加(COCl)2 (0.074mL, 0.85mmol)。在5min之後，將反應液升溫至室溫並攪拌35min。在減壓下濃縮反應液以提供粗製4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-羰基氯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟 7 ： (S)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基噻吩并 [2',3':5,6] 苯并 [1,2-d] 噁唑 -7- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸甲酯 向20mL小瓶中添加Cu-Cl (14mg, 0.15mmol)。將小瓶抽真空，然後 使用N2 再填充3次。向小瓶中添加THF (0.25mL)。將混合物冷卻至0℃。經2min向攪拌混合物中逐滴添加(R)-(3-甲氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.5M於THF中，1.5mL, 0.73mmol)。然後將混合物攪拌10min。經2min向混合物中逐滴添加4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-羰基氯(41mg, 0.15mmol)於NMP (2.0mL)中之溶液。將混合物攪拌20min。使用EtOAc (15mL)稀釋反應液並使用NH4 OH水溶液(3M, 30mL, 90mmol)洗滌。藉由無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(於Hex中之EtOAc)純化所得殘餘物以提供(S )-4-(4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯。LCMS (C17 H18 NO5 S) (ES, m/z): 348 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 8.36 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (dd,J = 16.6, 7.5Hz, 1H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (d, J = 7.0Hz, 3H)。 步驟 8 ： (S)-4-(4- 甲氧基 -2- 甲基噻吩并 [2',3':5,6] 苯并 [1,2-d] 噁唑 -7- 基 )-2- 甲基 -4- 側氧基丁酸 在室溫下，向4mL小瓶中添加(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸甲酯(48mg, 0.14mmol)、KOH水溶液(0.5M, 0.55mL, 0.28mmol)及2-丙醇(1.4mL)。在30min之後，使用HCl水溶液將混合物酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱物並使用H2 O (2×5mL)及MeOH (2mL)洗滌。藉由矽膠層析(於DCM中之MeOH)進一步純化沈澱物以提供(S )-4-(4-甲氧基-2-甲基噻吩并[2',3':5,6]苯并[1,2-d]噁唑-7-基)-2-甲基-4-側氧基丁酸。LCMS (C16 H16 NO5 S) (ES, m/z): 334 [M+H]+ 。1 H NMR (500MHz, DMSO-d6 ): δ 12.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.51 (dd,J = 17.4, 8.6Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 17.5, 4.9Hz, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.20 (d,J = 7.2Hz, 3H)。生物評估 藉由以下方式將本文實例中所闡述之個別化合物定義為STING促效劑：(i)結合至STING蛋白，如藉由在STING生物化學[3H]cGAMP競爭分析中於20uM下經氚化cGAMP配體至STING蛋白之結合減小至少20% (所測試化合物之濃度)所證實，及(ii)在THP1細胞分析中於30uM下顯示干擾素產生且誘導6%或更大之IFN-β分泌(其中將由30uM cGAMP引起之誘導設定於100%)。[3 H]-cGAMP 合成 向塑膠50mL AMICON管中添加2.3mL含有80mM TrisCl、200mM MgCl2 及20mM NaCl之緩衝溶液，隨後添加0.32mL 10mM GTP水溶液。然後添加[3 H]ATP (21Ci/mmol, 45mCi)之0.5mL H2 O溶液，隨後添加1mL 1mg/mL DNA溶液(Herring testes活化劑DNA，Sigma，編號D6898)及53uL 47mM cGAS酶溶液。添加額外H2 O以使總體積達到10mL。 將反應液在37℃下攪拌2h且然後直接添加至Amicon Ultra-15 10K離心管中並在4,000g下旋轉1h。然後在半製備型Mono Q管柱上使用下列移動相純化所收集溶液： A：0.05M TrisCl，pH 8.5，使用1M NaOH調節 B：0.05M TrisCl、0.5M pH 8.5 NaCl，使用1M NaOH調節 梯度：在5min內100% A，隨後係在25min內至50:50 (A:B)之線性梯度，3mL/min，254nm。 彙集所收集產物部分且使用緩衝液A調節至30mL之總體積。以98.0%之放射化學純度在21.5Ci/mmol之比活性下分離出總產量為15.5mCi之[3 H]cGAMP。cGAS 酶 以化學方式合成重組DNA載體以表現截短之人類cGAS酶(殘基161-522)。為幫助表現及純化，胺基末端含有六組胺酸標籤、SUMO標籤及TEV裂解位點。使重組酶過表現於ROSETTA™ 2(DE3)單一勝任細胞(Novagen)中。使用HIS-Select HF鎳親和凝膠(Sigma)實施親和純化，隨後使用Hi-Load 26/60 SUPERDEX200製備級管柱(GE Healthcare)實施粒徑篩析層析。彙集各部分，濃縮，在液氮中急速冷凍且儲存於-80℃下直至需要為止。實例 55 ： 3 H-cGAMP 過濾結合分析 (HAQ STING) 使用放射性過濾-結合分析藉由與經氚化cGAMP配體競爭人類STING受體膜之能力來量化化合物結合STING之能力。該結合分析採用自過表現全長HAQ STING及經氚化cGAMP配體之粉紋夜蛾(Trichoplusia ni )細胞膜(T.ni ；Expression Systems，目標編號94-002F，www.expressionsystems.com )獲得的STING受體。 基本HAQ STING過濾分析方案如下所述： 藉由Hamilton STARPlus CORE在96孔板(Greiner, 651201號)中使用1:3十點劑量反應格式連續滴定化合物。在化合物製備之後，藉由在分析緩衝液(1× PBS；Invitrogen SH30028.02號)中稀釋濃縮膜且使用人工組織均質器(Wheaton, 357546號)均質化7倍來製備STING膜(SEQ. ID. No. 1)之2.2ug/ml工作濃度。然後將148uL所製備膜人工添加至96孔深孔聚丙烯板(Fisher Scientific, 12-566-121號)之每一孔中。在添加膜後，使用Biomek FX向適當孔中添加2uL經滴定測試化合物、DMSO對照(Sigma 276855號)或冷cGAMP對照。然後將化合物及膜在室溫下預培育60min以使化合物結合達到平衡。在平衡後，藉由稀釋至分析緩衝液中來製備8nM [3 H] c-GAMP配體，且然後將50uL此工作儲備液人工添加至分析板之每一孔中。然後將板在室溫下培育60min，且然後經由96孔GF/B過濾板(PerkinElmer, 6005250號)使用配備有20mM HEPES緩衝液(Fisher Scientific, BP299500號)之TomTec MACH III細胞收穫器過濾每一分析板之內容物。然後使用加壓烘箱將過濾板在55℃下乾燥30min，隨後向每一孔中添加30uL Ultima GOLD F閃爍液。然後使用PerkinElmer TopCount讀板儀量測每一反應孔之氚含量。 在正規化至對照之後，藉由量測剩餘放射性之量來計算每一化合物濃度之活性百分比。使用4參數劑量反應方程式擬合百分比活性對log化合物濃度之繪圖以計算EC50 值。 最終反應條件如下： 所測試化合物濃度為含有1.0%殘餘DMSO之20.000μM、637.00μM、2.200μM、0.740μM、0.247μM、0.082μM、0.027μM、0.009μM、0.003μM及0.001μM。全長 STING (HAQ) 病毒生成 使用昆蟲細胞桿狀病毒系統生成STING病毒。將草地貪夜蛾Sf21 細胞(Kempbio, Inc.)在不含抗生素之Sf-900II SFM培養基(LifeTechnologies 10902088號)中稀釋至5e5個細胞/ml。將細胞懸浮液添加至經處理6孔板之每一孔中(2mL/孔，總共1e6個細胞)，且使細胞黏附至少30min。同時，藉由組合500ng HAQ STING [STING(1-379)R71H,G230A,H232R,R293Q-GG-AviTag-GS-HRV3C-HIS8/pBAC1] DNA (Genewiz custom synthesis)與1mL含有10µL Cellfectin® II試劑(Invitrogen 10362100號)及100ng病毒主鏈BestBac 2.0, v-cath/chiA缺失線性化桿狀病毒DNA (Expression Systems 91-002號)之Sf-900II SFM培養基來彙集1mL共轉染混合物。將轉染混合物培育30min。在培育之後，自6孔板中之黏附細胞輕柔去除培養基，添加1mL轉染混合物(1mL/孔)，且將板置於27℃下之加濕培育器中。第二天，將1mL Sf-900II SFM培養基(無抗生素)添加至6孔板之每一孔中。在添加培養基之後，將細胞與DNA (SEQ. ID. No. 2)在27℃下一起培育5-7天以生成P0病毒儲備液。為生成P1病毒儲備液，將0.5mL P0病毒上清液添加至含有5µg/mL慶大黴素(gentamicin) (Invitrogen 15710072號)之Sf-900II SFM培養基中之50mL未感染Sf21 細胞(在感染前一天以5×105 細胞/mL之密度接種以進行一個過夜倍增)中。然後將感染細胞在27℃下及在110rpm下振盪的同時培育3天 (ATR Biotech Multitron Infors HT AJ118號)。在第3天，使用ViCell XR (Beckman Coulter Life Sciences 383556號)對P1培養物進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為85-95%)。在50mL圓錐形管中收穫培養物且在4℃下以2000×g離心10min。將P1病毒上清液傾倒至清潔50ml離心管中，且使用剩餘P1細胞糰粒來生成桿狀病毒感染之昆蟲細胞(BIIC)。製備含有Sf-900II SFM培養基(含有10%熱滅活FBS、10% DMSO (Sigma D2650號)及5µg/ml慶大黴素)之冷凍保藏培養基且在即將使用之前經由0.22µM過濾器滅菌。將P1細胞糰粒再懸浮至密度為2e7個細胞/ml且等分至冷凍小瓶中(1mL/小瓶)。將冷凍小瓶置於 ‑80℃下之MR. FROSTY™細胞冷凍器O/N中且在第二天轉移至液氮中以用於長期儲存。為生成P2病毒儲備液，將0.5mL P1病毒上清液添加至含有5µg/mL慶大黴素之Sf-900II SFM培養基中之50mL未感染Sf21 細胞(在感染前一天以5×105 個細胞/mL之密度接種以進行一個過夜倍增)中。將該等細胞在27℃下及在110rpm下振盪的同時培育3天，然後收穫P2儲備液並在4℃下以2000×g離心10min。傾倒掉P2病毒上清液且棄除，同時使用P2細胞糰粒遵循上述相同方案來生成P2 BIIC。驗證桿狀病毒生成方案以始終以2e9 pfu/mL (2e7個細胞/mL×100 pfu/細胞)之效價產生P1/P2 BIIC。全長 STING (HAQ) 表現 為生成STING膜，藉由將解凍BIIC添加至以1.0×106 個細胞/mL之密度接種之Sf21 細胞中來過夜擴增P1/P2 BIIC。使用2e9 pfu/ml之假設BIIC效價計算用於感染培養物之BIIC之體積以在過夜擴增中達成MOI 10。在過夜培養之後，在ViCell XR上對細胞進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為80-90%)。基於(100 pfu/經感染Sf21 細胞)來計算來自過夜擴增且用於感染大規模表現之粉紋夜蛾(T.ni ； Expression Systems，目錄號94-002F,www.expressionsystems.com ，以1.0×106 之密度在MOI = 2.0下接種於細胞培養基(ESF921 SFM，含有5µg/mL慶大黴素)中)之經感染Sf21 細胞之體積。使細胞在27℃下表現48h，然後，藉由在4℃下以3,400×g離心10min來收穫細胞糰粒。在ViCell XR上對T. ni 細胞進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為80-90%)，然後進行收穫。全長 STING (HAQ) 膜生成 緩衝儲備液試劑： 1) 1M pH 7.5 HEPES, Teknova，目錄號H1035 2) 5M NaCl, Sigma Aldrich，目錄號S5150-1L 3) KCl, Sigma Aldrich，目錄號319309-500ML 4)完全無EDTA蛋白酶抑制劑錠劑，Roche Diagnostics，目錄號11873580001 5) Benzonase, Universal Nuclease, Pierce，目錄號88702 將裂解緩衝液[25mM pH 7.5 HEPES、10mM MgCl2 、20mM KCl, (Benzonase 1:5000，完全蛋白酶抑制劑錠劑/50mL)]以5mL裂解緩衝液/g細胞糰粒添加至表現上文製得之全長STING (HAQ)之細胞糰粒中。再懸浮糰粒且使用Wheaton Dounce均質器均質化處理20次以破壞細胞膜。然後使均質化裂解物通過壓力接近5000PSI之emulsiflex-C5微射流均質機。將再懸浮糰粒在4℃下以36,000rpm (100,000×g)於45Ti轉子超高速離心機中離心45min。去除上清液。然後將糰粒以50mL糰粒/離心管之體積再懸浮於洗滌緩衝液[(25mM pH7.5 HEPES、1mM MgCl2 、20mM KCl、1M NaCl (全蛋白酶抑制劑錠劑/50mL)]中。然後使用玻璃均質器在冰上(20下)將糰粒/洗滌緩衝液混合物均質化，隨後在4℃下以36,000rpm離心45min。去除上清液。再重複洗滌步驟一次。將所得膜再懸浮於20mM pH 7.5 HEPES、500mM NaCl、10%甘油、無EDTA蛋白酶抑制劑(1錠劑/50mL)中。藉由Bradford分析(Bio-Rad Protein Assay，目錄號500-0006)量測蛋白質濃度，且藉由SDS-PAGE測定蛋白質富集並藉由西方印漬(Western blot)予以證實。將再懸浮膜儲存於-80℃下。全長 HAQ STING [STING(1-379)R71H,G230A,H232R,R293Q-GG-AviTag-GS-HRV3C-HIS8] 胺基酸序列 ： MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELHHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTADRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCQTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFSGGGLNDIFEAQKIEWHEGSLEVLFQGPHHHHHHHH (SEQ. ID. No. 1)全長 HAQ [STING(1-379)R71H,G230A,H232R,R293Q-GG-AviTag-GS-HRV3C-HIS8/pBAC1] 質體 DNA 序列 ： GGAACGGCTCCGCCCACTATTAATGAAATTAAAAATTCCAATTTTAAAAAACGCAGCAAGAGAAACATTTGTATGAAAGAATGCGTAGAAGGAAAGAAAAATGTCGTCGACATGCTGAACAACAAGATTAATATGCCTCCGTGTATAAAAAAAATATTGAACGATTTGAAAGAAAACAATGTACCGCGCGGCGGTATGTACAGGAAGAGGTTTATACTAAACTGTTACATTGCAAACGTGGTTTCGTGTGCCAAGTGTGAAAACCGATGTTTAATCAAGGCTCTGACGCATTTCTACAACCACGACTCCAAGTGTGTGGGTGAAGTCATGCATCTTTTAATCAAATCCCAAGATGTGTATAAACCACCAAACTGCCAAAAAATGAAAACTGTCGACAAGCTCTGTCCGTTTGCTGGCAACTGCAAGGGTCTCAATCCTATTTGTAATTATTGAATAATAAAACAATTATAAATGCTAAATTTGTTTTTTATTAACGATACAAACCAAACGCAACAAGAACATTTGTAGTATTATCTATAATTGAAAACGCGTAGTTATAATCGCTGAGGTAATATTTAAAATCATTTTCAAATGATTCACAGTTAATTTGCGACAATATAATTTTATTTTCACATAAACTAGACGCCTTGTCGTCTTCTTCTTCGTATTCCTTCTCTTTTTCATTTTTCTCTTCATAAAAATTAACATAGTTATTATCGTATCCATATATGTATCTATCGTATAGAGTAAATTTTTTGTTGTCATAAATATATATGTCTTTTTTAATGGGGTGTATAGTACCGCTGCGCATAGTTTTTCTGTAATTTACAACAGTGCTATTTTCTGGTAGTTCTTCGGAGTGTGTTGCTTTAATTATTAAATTTATATAATCAATGAATTTGGGATCGTCGGTTTTGTACAATATGTTGCCGGCATAGTACGCAGCTTCTTCTAGTTCAATTACACCATTTTTTAGCAGCACCGGATTAACATAACTTTCCAAAATGTTGTACGAACCGTTAAACAAAAACAGTTCACCTCCCTTTTCTATACTATTGTCTGCGAGCAGTTGTTTGTTGTTAAAAATAACAGCCATTGTAATGAGACGCACAAACTAATATCACAAACTGGAAATGTCTATCAATATATAGTTGCTGATCAGATCTGATCATGGAGATAATTAAAATGATAACCATCTCGCAAATAAATAAGTATTTTACTGTTTTCGTAACAGTTTTGTAATAAAAAAACCTATAAATATAGGATCCATGCCCCACTCCAGCCTGCATCCATCCATCCCGTGTCCCAGGGGTCACGGGGCCCAGAAGGCAGCCTTGGTTCTGCTGAGTGCCTGCCTGGTGACCCTTTGGGGGCTAGGAGAGCCACCAGAGCACACTCTCCGGTACCTGGTGCTCCACCTAGCCTCCCTGCAGCTGGGACTGCTGTTAAACGGGGTCTGCAGCCTGGCTGAGGAGCTGCACCACATCCACTCCAGGTACCGGGGCAGCTACTGGAGGACTGTGCGGGCCTGCCTGGGCTGCCCCCTCCGCCGTGGGGCCCTGTTGCTGCTGTCCATCTATTTCTACTACTCCCTCCCAAATGCGGTCGGCCCGCCCTTCACTTGGATGCTTGCCCTCCTGGGCCTCTCGCAGGCACTGAACATCCTCCTGGGCCTCAAGGGCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAGTGTGTGAAAAAGGGAATTTCAACGTGGCCCATGGGCTGGCATGGTCATATTACATCGGATATCTGCGGCTGATCCTGCCAGAGCTCCAGGCCCGGATTCGAACTTACAATCAGCATTACAACAACCTGCTACGGGGTGCAGTGAGCCAGCGGCTGTATATTCTCCTCCCATTGGACTGTGGGGTGCCTGATAACCTGAGTATGGCTGACCCCAACATTCGCTTCCTGGATAAACTGCCCCAGCAGACCGCTGACCGTGCTGGCATCAAGGATCGGGTTTACAGCAACAGCATCTATGAGCTTCTGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCTGTGTCCTGGAGTACGCCACCCCCTTGCAGACTTTGTTTGCCATGTCACAATACAGTCAAGCTGGCTTTAGCCGGGAGGATAGGCTTGAGCAGGCCAAACTCTTCTGCCAGACACTTGAGGACATCCTGGCAGATGCCCCTGAGTCTCAGAACAACTGCCGCCTCATTGCCTACCAGGAACCTGCAGATGACAGCAGCTTCTCGCTGTCCCAGGAGGTTCTCCGGCACCTGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGTTACTGTGGGCAGCTTGAAGACCTCAGCGGTGCCCAGTACCTCCACGATGTCCCAAGAGCCTGAGCTCCTCATCAGTGGAATGGAAAAGCCCCTCCCTCTCCGCACGGATTTCTCTGGCGGTGGCCTGAACGACATCTTCGAAGCCCAGAAAATCGAATGGCATGAAGGCAGCCTGGAAGTGCTGTTCCAGGGCCCACACCACCATCATCACCATCACCATTAATGAGCGGCCGCACTCGAGCACCACCACCACCACCACTAACCTAGGTAGCTGAGCGCATGCAAGCTGATCCGGGTTATTAGTACATTTATTAAGCGCTAGATTCTGTGCGTTGTTGATTTACAGACAATTGTTGTACGTATTTTAATAATTCATTAAATTTATAATCTTTAGGGTGGTATGTTAGAGCGAAAATCAAATGATTTTCAGCGTCTTTATATCTGAATTTAAATATTAAATCCTCAATAGATTTGTAAAATAGGTTTCGATTAGTTTCAAACAAGGGTTGTTTTTCCGAACCGATGGCTGGACTATCTAATGGATTTTCGCTCAACGCCACAAAACTTGCCAAATCTTGTAGCAGCAATCTAGCTTTGTCGATATTCGTTTGTGTTTTGTTTTGTAATAAAGGTTCGACGTCGTTCAAAATATTATGCGCTTTTGTATTTCTTTCATCACTGTCGTTAGTGTACAATTGACTCGACGTAAACACGTTAAATAGAGCTTGGACATATTTAACATCGGGCGTGTTAGCTTTATTAGGCCGATTATCGTCGTCGTCCCAACCCTCGTCGTTAGAAGTTGCTTCCGAAGACGATTTTGCCATAGCCACACGACGCCTATTAATTGTGTCGGCTAACACGTCCGCGATCAAATTTGTAGTTGAGCTTTTTGGAATTATTTCTGATTGCGGGCGTTTTTGGGCGGGTTTCAATCTAACTGTGCCCGATTTTAATTCAGACAACACGTTAGAAAGCGATGGTGCAGGCGGTGGTAACATTTCAGACGGCAAATCTACTAATGGCGGCGGTGGTGGAGCTGATGATAAATCTACCATCGGTGGAGGCGCAGGCGGGGCTGGCGGCGGAGGCGGAGGCGGAGGTGGTGGCGGTGATGCAGACGGCGGTTTAGGCTCAAATGTCTCTTTAGGCAACACAGTCGGCACCTCAACTATTGTACTGGTTTCGGGCGCCGTTTTTGGTTTGACCGGTCTGAGACGAGTGCGATTTTTTTCGTTTCTAATAGCTTCCAACAATTGTTGTCTGTCGTCTAAAGGTGCAGCGGGTTGAGGTTCCGTCGGCATTGGTGGAGCGGGCGGCAATTCAGACATCGATGGTGGTGGTGGTGGTGGAGGCGCTGGAATGTTAGGCACGGGAGAAGGTGGTGGCGGCGGTGCCGCCGGTATAATTTGTTCTGGTTTAGTTTGTTCGCGCACGATTGTGGGCACCGGCGCAGGCGCCGCTGGCTGCACAACGGAAGGTCGTCTGCTTCGAGGCAGCGCTTGGGGTGGTGGCAATTCAATATTATAATTGGAATACAAATCGTAAAAATCTGCTATAAGCATTGTAATTTCGCTATCGTTTACCGTGCCGATATTTAACAACCGCTCAATGTAAGCAATTGTATTGTAAAGAGATTGTCTCAAGCTCGGATCGATCCCGCACGCCGATAACAAGCCTTTTCATTTTTACTACAGCATTGTAGTGGCGAGACACTTCGCTGTCGTCGAGGTTTAAACGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGGACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGTTTACAATTTCCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCA (SEQ. ID. No. 2) 在如上文所闡述之HAQ STING活體外結合分析中評估本發明之某些化合物。下表製表該等化合物之生物數據(以EC50 值形式)。表 6 ： HAQ STING 之 3 H-cGAMP 過濾結合分析 實例 56 ： 3 H-cGAMP 過濾結合分析 (WT STING) 使用放射性過濾-結合分析藉由與經氚化cGAMP配體競爭人類STING受體膜之能力來量化化合物結合STING之能力。該結合分析採用自過表現全長WT STING及經氚化cGAMP配體之粉紋夜蛾細胞膜(T.ni ；Expression Systems，目標編號94-002F，www.expressionsystems.com )獲得的STING受體。 基本WT STING過濾分析方案如下所述： 藉由稀釋至分析緩衝液中來製備16nM [3 H] c-GAMP配體，且將50uL此工作儲備液人工添加至分析板之每一孔中。在添加配體後，使用Biomek FX向適當孔中添加2uL經滴定測試化合物、DMSO對照(Sigma 276855號)或冷cGAMP對照。在Hamilton STARPlus CORE上於96孔板(Greiner, 651201號)中使用1:3十點劑量反應格式來製備連續滴定之化合物。在添加化合物後，藉由在分析緩衝液(1× PBS；Invitrogen SH30028.02號)中稀釋濃縮膜且使用人工組織均質器(Wheaton, 357546號)均質化7次來製備STING膜(SEQ. ID. No. 3)之2.2ug/ml工作濃度。然後將148uL此製備膜人工添加至96孔深孔聚丙烯板(Fisher Scientific, 12-566-121號)之每一孔中。然後將化合物、配體及膜在室溫下培育60min，隨後經由96孔GF/B過濾板(PerkinElmer, 6005250號)使用配備有20mM HEPES緩衝液(Fisher Scientific, BP299500號)之TomTec MACH III細胞收穫器過濾每一分析板之內容物。然後使用加壓VWR烘箱將過濾板在55℃下乾燥30min，隨後向每一孔中添加30uL Ultima GOLD F閃爍液。然後使用PerkinElmer TopCount讀板儀量測每一反應孔之氚含量。 在正規化至對照之後，藉由量測剩餘放射性之量來計算每一化合物濃度之活性百分比。使用4參數劑量反應方程式擬合百分比活性對log化合物濃度之繪圖以計算EC50 值。 最終反應條件如下： 所測試化合物濃度為含有1.0%殘餘DMSO之20.000μM、637.00μM、2.200μM、0.740μM、0.247μM、0.082μM、0.027μM、0.009μM、0.003μM及0.001μM。全長 STING (WT) 病毒生成 使用昆蟲細胞桿狀病毒系統生成STING病毒。將草地貪夜蛾Sf21 細胞(Kempbio, Inc.)在不含抗生素之Sf-900II SFM培養基(LifeTechnologies 10902088號)中稀釋至5e5個細胞/ml。將細胞懸浮液添加至經處理6孔板之每一孔中(2mL/孔，總共1e6個細胞)，且使細胞黏附至少30min。同時，藉由組合500ng WT STING[STING(1-379) H232R-gg-AviTag-gs-HRV3C-HIS8/pBAC1] (Genewiz custom synthesis)與1mL含有10µL Cellfectin® II試劑(Invitrogen 10362100號)及100ng病毒主鏈BestBac 2.0, v-cath/chiA缺失線性化桿狀病毒DNA (Expression Systems 91-002號)之Sf-900II SFM培養基來彙集1mL共轉染混合物。將轉染混合物培育30min。在培育之後，自6孔板中之黏附細胞輕柔去除培養基，添加1mL轉染混合物(1mL/孔)，且將板置於27℃下之加濕培育器中。第二天，將1mL Sf-900II SFM培養基(無抗生素)添加至6孔板之每一孔中。在添加培養基之後，將細胞與DNA [(SEQ. ID. No. 4)及線性化病毒主鏈BestBac 2.0]在27℃下一起培育5-7天以生成P0病毒儲備液。為生成P1病毒儲備液，將0.5mL of P0病毒上清液添加至含有5µg/mL慶大黴素(Invitrogen 15710072號)之Sf-900II SFM培養基中之50mL未感染Sf21 細胞(在感染前一天以5×105 個細胞/mL之密度接種以進行一個過夜倍增)中。然後將感染細胞在27℃下及在110rpm下振盪的同時培育3天 (ATR Biotech Multitron Infors HT AJ118號)。在第3天，使用ViCell XR (Beckman Coulter Life Sciences 383556號)對P1培養物進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為85-95%)。在50mL圓錐形管中收穫培養物且在4℃下以2000×g離心10min。將P1病毒上清液傾倒至清潔50ml離心管中，且使用剩餘P1細胞糰粒來生成桿狀病毒感染之昆蟲細胞(BIIC)。製備含有Sf-900II SFM培養基(含有10%熱滅活FBS、10% DMSO (Sigma D2650號)及5µg/ml慶大黴素)之冷凍保藏培養基且在即將使用之前經由0.22µM過濾器滅菌。將P1細胞糰粒再懸浮至密度為2e7個細胞/ml且等分至冷凍小瓶中(1mL/小瓶)。將冷凍小瓶置於-80℃下之MR. FROSTY™細胞冷凍器O/N中且在第二天轉移至液氮中以用於長期儲存。為生成P2病毒儲備液，將0.5mL P1病毒上清液添加至含有5µg/mL慶大黴素之Sf-900II SFM培養基中之50mL未感染Sf21 細胞(在感染前一天以5×105 個細胞/mL之密度接種以進行一個過夜倍增)中。將該等細胞在27℃下及在110rpm下振盪的同時培育3天，然後收穫P2儲備液並在4℃下以2000×g離心10min。傾倒掉P2病毒上清液且棄除，同時使用P2細胞糰粒遵循上述相同方案來生成P2 BIIC。驗證桿狀病毒生成方案以始終以2e9 pfu/mL (2e7個細胞/mL×100pfu/細胞)之效價產生P1/P2 BIIC。全長 STING (WT) 表現 為生成STING膜，藉由將解凍BIIC添加至以1.0×106 個細胞/mL之密度接種之Sf21 細胞中來過夜擴增P1/P2 BIIC。使用2e9 pfu/ml之假設BIIC效價計算用於感染培養物之BIIC之體積以在過夜擴增中達成MOI 10。在過夜培養之後，在ViCell XR上對細胞進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為80-90%)。基於(100pfu/經感染Sf21 細胞)來計算來自過夜擴增且用於感染大規模表現之粉紋夜蛾(T.ni ； Expression Systems，目錄號94-002F,www.expressionsystems.com ，以1.0×106 之密度在MOI = 2.0下接種於細胞培養基(ESF921 SFM，含有5µg/mL慶大黴素)中)之經感染Sf21 細胞之體積。使細胞在27℃下表現48h，然後，藉由在4℃下以3,400×g離心10min來收穫細胞糰粒。在ViCell XR上對T. ni 細胞進行計數以證實已發生感染(細胞大小大於未感染細胞≥3µm且存活率大約為80-90%)，然後進行收穫。全長 STING (WT) 膜生成 緩衝儲備液試劑： 1) 1 M pH 7.5 HEPES, Teknova，目錄號H1035 2) 5 M NaCl, Sigma Aldrich，目錄號S5150-1L 3) KCl, Sigma Aldrich，目錄號319309-500ML 4)完全無EDTA蛋白酶抑制劑錠劑，Roche Diagnostics，目錄號11873580001 5) Benzonase, Universal Nuclease, Pierce，目錄號88702 將裂解緩衝液[25mM pH 7.5 HEPES、10mM MgCl2 、20mM KCl, (Benzonase 1:5000，完全蛋白酶抑制劑錠劑/50mL)]以5mL裂解緩衝液/g細胞糰粒添加至表現上文製得之全長STING (WT)之細胞糰粒中。再懸浮糰粒且使用Wheaton Dounce均質器均質化處理20次以破壞細胞膜。然後使均質化裂解物通過壓力接近5000PSI之emulsiflex-C5微射流均質機。將再懸浮糰粒在4℃下以36,000rpm (100,000×g)於45Ti轉子超高速離心機中離心45min。去除上清液。然後將糰粒以50mL糰粒/離心管之體積再懸浮於洗滌緩衝液[(25mM pH 7.5 HEPES、1mM MgCl2 、20mM KCl、1M NaCl (全蛋白酶抑制劑錠劑/50mL)]中。然後使用玻璃均質器在冰上(20下)將糰粒/洗滌緩衝液混合物均質化，隨後在4℃下以36,000rpm離心45min。去除上清液。再重複洗滌步驟一次。將所得膜再懸浮於20mM pH 7.5 HEPES、500mM NaCl、10%甘油、無EDTA蛋白酶抑制劑(1錠劑/50mL)中。藉由Bradford分析(Bio-Rad Protein Assay，目錄號500-0006)量測蛋白質濃度，且藉由SDS-PAGE測定蛋白質富集並藉由西方印漬予以證實。將再懸浮膜儲存於-80℃下。全長 STING WT [STING(1-379)H232R-gg-AviTag-gs-HRV3C-HIS8] 胺基酸序列： MPHSSLHPSIPCPRGHGAQKAALVLLSACLVTLWGLGEPPEHTLRYLVLHLASLQLGLLLNGVCSLAEELRHIHSRYRGSYWRTVRACLGCPLRRGALLLLSIYFYYSLPNAVGPPFTWMLALLGLSQALNILLGLKGLAPAEISAVCEKGNFNVAHGLAWSYYIGYLRLILPELQARIRTYNQHYNNLLRGAVSQRLYILLPLDCGVPDNLSMADPNIRFLDKLPQQTGDRAGIKDRVYSNSIYELLENGQRAGTCVLEYATPLQTLFAMSQYSQAGFSREDRLEQAKLFCRTLEDILADAPESQNNCRLIAYQEPADDSSFSLSQEVLRHLRQEEKEEVTVGSLKTSAVPSTSTMSQEPELLISGMEKPLPLRTDFSGGGLNDIFEAQKIEWHEGSLEVLFQGPHHHHHHHH (SEQ. ID. No. 3)全長 WT STING [STING(1-379)H232R-gg-AviTag-gs-HRV3C-HIS8/pBAC1] 質體序列 ： GGAACGGCTCCGCCCACTATTAATGAAATTAAAAATTCCAATTTTAAAAAACGCAGCAAGAGAAACATTTGTATGAAAGAATGCGTAGAAGGAAAGAAAAATGTCGTCGACATGCTGAACAACAAGATTAATATGCCTCCGTGTATAAAAAAAATATTGAACGATTTGAAAGAAAACAATGTACCGCGCGGCGGTATGTACAGGAAGAGGTTTATACTAAACTGTTACATTGCAAACGTGGTTTCGTGTGCCAAGTGTGAAAACCGATGTTTAATCAAGGCTCTGACGCATTTCTACAACCACGACTCCAAGTGTGTGGGTGAAGTCATGCATCTTTTAATCAAATCCCAAGATGTGTATAAACCACCAAACTGCCAAAAAATGAAAACTGTCGACAAGCTCTGTCCGTTTGCTGGCAACTGCAAGGGTCTCAATCCTATTTGTAATTATTGAATAATAAAACAATTATAAATGTCAAATTTGTTTTTTATTAACGATACAAACCAAACGCAACAAGAACATTTGTAGTATTATCTATAATTGAAAACGCGTAGTTATAATCGCTGAGGTAATATTTAAAATCATTTTCAAATGATTCACAGTTAATTTGCGACAATATAATTTTATTTTCACATAAACTAGACGCCTTGTCGTCTTCTTCTTCGTATTCCTTCTCTTTTTCATTTTTCTCTTCATAAAAATTAACATAGTTATTATCGTATCCATATATGTATCTATCGTATAGAGTAAATTTTTTGTTGTCATAAATATATATGTCTTTTTTAATGGGGTGTATAGTACCGCTGCGCATAGTTTTTCTGTAATTTACAACAGTGCTATTTTCTGGTAGTTCTTCGGAGTGTGTTGCTTTAATTATTAAATTTATATAATCAATGAATTTGGGATCGTCGGTTTTGTACAATATGTTGCCGGCATAGTACGCAGCTTCTTCTAGTTCAATTACACCATTTTTTAGCAGCACCGGATTAACATAACTTTCCAAAATGTTGTACGAACCGTTAAACAAAAACAGTTCACCTCCCTTTTCTATACTATTGTCTGCGAGCAGTTGTTTGTTGTTAAAAATAACAGCCATTGTAATGAGACGCACAAACTAATATCACAAACTGGAAATGTCTATCAATATATAGTTGCTGATCAGATCTGATCATGGAGATAATTAAAATGATAACCATCTCGCAAATAAATAAGTATTTTACTGTTTTCGTAACAGTTTTGTAATAAAAAAACCTATAAATATAGGATCCATGCCCCACTCCAGCCTGCATCCATCCATCCCGTGTCCCAGGGGTCACGGGGCCCAGAAGGCAGCCTTGGTTCTGCTGAGTGCCTGCCTGGTGACCCTTTGGGGGCTAGGAGAGCCACCAGAGCACACTCTCCGGTACCTGGTGCTCCACCTAGCCTCCCTGCAGCTGGGACTGCTGTTAAACGGGGTCTGCAGCCTGGCTGAGGAGCTGCGCCACATCCACTCCAGGTACCGGGGCAGCTACTGGAGGACTGTGCGGGCCTGCCTGGGCTGCCCCCTCCGCCGTGGGGCCCTGTTGCTGCTGTCCATCTATTTCTACTACTCCCTCCCAAATGCGGTCGGCCCGCCCTTCACTTGGATGCTTGCCCTCCTGGGCCTCTCGCAGGCACTGAACATCCTCCTGGGCCTCAAGGGCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTGCAGTGTGTGAAAAAGGGAATTTCAACGTGGCCCATGGGCTGGCATGGTCATATTACATCGGATATCTGCGGCTGATCCTGCCAGAGCTCCAGGCCCGGATTCGAACTTACAATCAGCATTACAACAACCTGCTACGGGGTGCAGTGAGCCAGCGGCTGTATATTCTCCTCCCATTGGACTGTGGGGTGCCTGATAACCTGAGTATGGCTGACCCCAACATTCGCTTCCTGGATAAACTGCCCCAGCAGACCGGTGACCGTGCTGGCATCAAGGATCGGGTTTACAGCAACAGCATCTATGAGCTTCTGGAGAACGGGCAGCGGGCGGGCACCTGTGTCCTGGAGTACGCCACCCCCTTGCAGACTTTGTTTGCCATGTCACAATACAGTCAAGCTGGCTTTAGCCGGGAGGATAGGCTTGAGCAGGCCAAACTCTTCTGCCGGACACTTGAGGACATCCTGGCAGATGCCCCTGAGTCTCAGAACAACTGCCGCCTCATTGCCTACCAGGAACCTGCAGATGACAGCAGCTTCTCGCTGTCCCAGGAGGTTCTCCGGCACCTGCGGCAGGAGGAAAAGGAAGAGGTTACTGTGGGCAGCTTGAAGACCTCAGCGGTGCCCAGTACCTCCACGATGTCCCAAGAGCCTGAGCTCCTCATCAGTGGAATGGAAAAGCCCCTCCCTCTCCGCACGGATTTCTCTGGCGGTGGCCTGAACGACATCTTCGAAGCCCAGAAAATCGAATGGCATGAAGGCAGCCTGGAAGTGCTGTTCCAGGGCCCACACCACCATCATCACCATCACCATTAATGAGCGGCCGCACTCGAGCACCACCACCACCACCACTAACCTAGGTAGCTGAGCGCATGCAAGCTGATCCGGGTTATTAGTACATTTATTAAGCGCTAGATTCTGTGCGTTGTTGATTTACAGACAATTGTTGTACGTATTTTAATAATTCATTAAATTTATAATCTTTAGGGTGGTATGTTAGAGCGAAAATCAAATGATTTTCAGCGTCTTTATATCTGAATTTAAATATTAAATCCTCAATAGATTTGTAAAATAGGTTTCGATTAGTTTCAAACAAGGGTTGTTTTTCCGAACCGATGGCTGGACTATCTAATGGATTTTCGCTCAACGCCACAAAACTTGCCAAATCTTGTAGCAGCAATCTAGCTTTGTCGATATTCGTTTGTGTTTTGTTTTGTAATAAAGGTTCGACGTCGTTCAAAATATTATGCGCTTTTGTATTTCTTTCATCACTGTCGTTAGTGTACAATTGACTCGACGTAAACACGTTAAATAGAGCTTGGACATATTTAACATCGGGCGTGTTAGCTTTATTAGGCCGATTATCGTCGTCGTCCCAACCCTCGTCGTTAGAAGTTGCTTCCGAAGACGATTTTGCCATAGCCACACGACGCCTATTAATTGTGTCGGCTAACACGTCCGCGATCAAATTTGTAGTTGAGCTTTTTGGAATTATTTCTGATTGCGGGCGTTTTTGGGCGGGTTTCAATCTAACTGTGCCCGATTTTAATTCAGACAACACGTTAGAAAGCGATGGTGCAGGCGGTGGTAACATTTCAGACGGCAAATCTACTAATGGCGGCGGTGGTGGAGCTGATGATAAATCTACCATCGGTGGAGGCGCAGGCGGGGCTGGCGGCGGAGGCGGAGGCGGAGGTGGTGGCGGTGATGCAGACGGCGGTTTAGGCTCAAATGTCTCTTTAGGCAACACAGTCGGCACCTCAACTATTGTACTGGTTTCGGGCGCCGTTTTTGGTTTGACCGGTCTGAGACGAGTGCGATTTTTTTCGTTTCTAATAGCTTCCAACAATTGTTGTCTGTCGTCTAAAGGTGCAGCGGGTTGAGGTTCCGTCGGCATTGGTGGAGCGGGCGGCAATTCAGACATCGATGGTGGTGGTGGTGGTGGAGGCGCTGGAATGTTAGGCACGGGAGAAGGTGGTGGCGGCGGTGCCGCCGGTATAATTTGTTCTGGTTTAGTTTGTTCGCGCACGATTGTGGGCACCGGCGCAGGCGCCGCTGGCTGCACAACGGAAGGTCGTCTGCTTCGAGGCAGCGCTTGGGGTGGTGGCAATTCAATATTATAATTGGAATACAAATCGTAAAAATCTGCTATAAGCATTGTAATTTCGCTATCGTTTACCGTGCCGATATTTAACAACCGCTCAATGTAAGCAATTGTATTGTAAAGAGATTGTCTCAAGCTCGGATCGATCCCGCACGCCGATAACAAGCCTTTTCATTTTTACTACAGCATTGTAGTGGCGAGACACTTCGCTGTCGTCGAGGTTTAAACGCTTCCTCGCTCACTGACTCGCTGCGCTCGGTCGTTCGGCTGCGGCGAGCGGTATCAGCTCACTCAAAGGCGGTAATACGGTTATCCACAGAATCAGGGGATAACGCAGGAAAGAACATGTGAGCAAAAGGCCAGCAAAAGGCCAGGAACCGTAAAAAGGCCGCGTTGCTGGCGTTTTTCCATAGGCTCCGCCCCCCTGACGAGCATCACAAAAATCGACGCTCAAGTCAGAGGTGGCGAAACCCGACAGGACTATAAAGATACCAGGCGTTTCCCCCTGGAAGCTCCCTCGTGCGCTCTCCTGTTCCGACCCTGCCGCTTACCGGATACCTGTCCGCCTTTCTCCCTTCGGGAAGCGTGGCGCTTTCTCATAGCTCACGCTGTAGGTATCTCAGTTCGGTGTAGGTCGTTCGCTCCAAGCTGGGCTGTGTGCACGAACCCCCCGTTCAGCCCGACCGCTGCGCCTTATCCGGTAACTATCGTCTTGAGTCCAACCCGGTAAGACACGACTTATCGCCACTGGCAGCAGCCACTGGTAACAGGATTAGCAGAGCGAGGTATGTAGGCGGTGCTACAGAGTTCTTGAAGTGGTGGCCTAACTACGGCTACACTAGAAGGACAGTATTTGGTATCTGCGCTCTGCTGAAGCCAGTTACCTTCGGAAAAAGAGTTGGTAGCTCTTGATCCGGCAAACAAACCACCGCTGGTAGCGGTGGTTTTTTTGTTTGCAAGCAGCAGATTACGCGCAGAAAAAAAGGATCTCAAGAAGATCCTTTGATCTTTTCTACGGGGTCTGACGCTCAGTGGAACGAAAACTCACGTTAAGGGATTTTGGTCATGAGATTATCAAAAAGGATCTTCACCTAGATCCTTTTAAATTAAAAATGAAGTTTTAAATCAATCTAAAGTATATATGAGTAAACTTGGTCTGACAGTTACCAATGCTTAATCAGTGAGGCACCTATCTCAGCGATCTGTCTATTTCGTTCATCCATAGTTGCCTGACTCCCCGTCGTGTAGATAACTACGATACGGGAGGGCTTACCATCTGGCCCCAGTGCTGCAATGATACCGCGAGACCCACGCTCACCGGCTCCAGATTTATCAGCAATAAACCAGCCAGCCGGAAGGGCCGAGCGCAGAAGTGGTCCTGCAACTTTATCCGCCTCCATCCAGTCTATTAATTGTTGCCGGGAAGCTAGAGTAAGTAGTTCGCCAGTTAATAGTTTGCGCAACGTTGTTGCCATTGCTACAGGCATCGTGGTGTCACGCTCGTCGTTTGGTATGGCTTCATTCAGCTCCGGTTCCCAACGATCAAGGCGAGTTACATGATCCCCCATGTTGTGCAAAAAAGCGGTTAGCTCCTTCGGTCCTCCGATCGTTGTCAGAAGTAAGTTGGCCGCAGTGTTATCACTCATGGTTATGGCAGCACTGCATAATTCTCTTACTGTCATGCCATCCGTAAGATGCTTTTCTGTGACTGGTGAGTACTCAACCAAGTCATTCTGAGAATAGTGTATGCGGCGACCGAGTTGCTCTTGCCCGGCGTCAATACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAACTTTAAAAGTGCTCATCATTGGAAAACGTTCTTCGGGGCGAAAACTCTCAAGGATCTTACCGCTGTTGAGATCCAGTTCGATGTAACCCACTCGTGCACCCAACTGATCTTCAGCATCTTTTACTTTCACCAGCGTTTCTGGGTGAGCAAAAACAGGAAGGCAAAATGCCGCAAAAAAGGGAATAAGGGCGACACGGAAATGTTGAATACTCATACTCTTCCTTTTTCAATATTATTGAAGCATTTATCAGGGTTATTGTCTCATGAGCGGATACATATTTGAATGTATTTAGAAAAATAAACAAATAGGGGTTCCGCGCACATTTCCCCGAAAAGTGCCACCTGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGTTTACAATTTCCCATTCGCCATTCAGGCTGCGCAACTGTTGGGAAGGGCGATCGGTGCGGGCCTCTTCGCTATTACGCCA (SEQ. ID. No. 4) 在如上文所闡述之WT STING活體外結合分析中評估本發明之某些化合物。下表製表該等化合物之生物數據(以EC50 值形式)。表 7 ： WT STING 之 3 H-cGAMP 過濾結合分析 實例 57 ： THP1 細胞培養中之 IFN- β 分泌 (5h) 使用人類IFN-β AlphaLISA套組(Perkin Elmer，目錄編號AL265F)量測化合物刺激干擾素-β自THP1細胞之分泌之能力。基本方案如下所述： 使用Labcyte Echo 550聲學分配器將溶於DMSO中之120nL化合物轉移至空無菌384孔微量板(Corning，目錄編號3712)之孔中。將先前冷凍於恢復培養基(Life Technologies，目錄編號12648-010)中之THP1細胞(美國模式培養物保藏所(American Type Culture Collection)，目錄編號TIB202)解凍且立即在37℃分析培養基(RPMI 1640 + L-麩醯胺酸及酚紅，Life Technologies，目錄編號11875-085；0.5%熱滅活胎牛血清，Sigma Aldrich，目錄編號F4135；1mM丙酮酸鈉，Life Technologies，目錄編號11360-070；1×非必需胺基酸；Life Technologies，目錄編號11140-050)中稀釋10倍。使用Beckman Coulter V-Cell XR細胞計數器來確定細胞存活率及計數。將細胞懸浮液在室溫下以200×g離心5min。將細胞以0.8×106 /mL之密度再懸浮於37℃分析培養基中。隨後使用Matrix電子多通道吸量管或Agilent Bravo自動化液體處理平臺實施液體轉移。 藉由將40μL先前製得之細胞懸浮液分配至含有化合物之板孔中來開始分析。在37℃、5% CO2 下於加濕氣氛中培育5h之後，將細胞及化合物之板在室溫下以200×g離心5min。自每一孔將5μL上清液轉移至白色384孔板(Perkin Elmer，目錄編號6005620)之相應孔中。向該等含上清液孔中添加10μL 5×抗分析物受體珠粒(50μg/mL AlphaLISA HiBlock緩衝液)且在室溫下培育30min，同時在定軌板式振盪器上振盪。向每一孔中添加10μL 5×生物素化抗分析物抗體(5nM於AlphaLISA HiBlock緩衝液中)且於定軌板式振盪器上在室溫下培育60min或在4℃下培育過夜。向每一孔中添加25μL 2× SA-供體珠粒(80μg/mL於AlphaLISA HiBlock緩衝液中)且在室溫下於暗處培育30-45min，同時在定軌板式振盪器上振盪。然後在Perkin Elmer Envision (λex = 680nm, λem = 570nm)上讀取板。基於30uM cGAMP陽性對照及0.3% DMSO陰性對照來計算在每一化合物濃度下AlphaLISA信號之效應百分比。使用4參數濃度反應方程式擬合效應百分比對log化合物濃度之繪圖以計算EC50 值。在含有0.3%殘餘DMSO之濃度30000nM、10000nM、3333nM、1111nM、370.4nM、123.4nM、41.2nM、13.7nM、4.6nM及1.5nM下測試測試化合物。在含有0.3%殘餘DMSO之濃度100000nM、33333nM、11111nM、3704nM、1235nM、412nM、137nM、46nM、及15nM下測試對照化合物cGAMP。 在上文所闡述之THP1細胞培養物中評估本發明化合物之IFN-β分泌。下表製表該等化合物之生物數據(以相對於30µM濃度下之2’3’-cGAMP之活化百分比形式)。表 8 ： THP1 細胞培養物中之 IFN- β 分泌 (5h) 應瞭解，各種上文所論述及其他特徵及功能或其替代物可被可期望地組合至諸多其他不同系統或應用中。同樣，應瞭解，熟習此項技術者可隨後作出其中各種目前無法預測或未預料到之替代、修改、變化或改良且亦意欲由下列申請專利範圍涵蓋。

Claims (22)

  1. 一種式(Ia’)化合物，(Ia’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代； X1 係C(O)； X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； 視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環； 視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；其中在X1 -X2 -X3 係X1 -CHR8 -X3 或X1 -CHR8 CH2 -X3 時，R2 及R3 中之至少一者並非選自由以下組成之群：鹵素、OR6 、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且 R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)、SC1 -C3 烷基； R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)、SC1 -C3 烷基； R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C4 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CHR8 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且 每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C3 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。
  5. 如請求項1或4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CHR8 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 每一R8 係選自由H及C1 -C4 烷基組成之群。
  6. 如請求項1或4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CHR8 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、OR6 、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 C(R8 )2 ； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且 每一R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中視情況，2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。
  8. 如請求項1或7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 C(R8 )2 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 每一R8 係選自由以下組成之群：H、OH及CH3 。
  9. 如請求項1或7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 C(R8 )2 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 2個R8 與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環。
  10. 一種式(Ib’)化合物，(Ib’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)及O(C1 -C3 鹵代烷基)取代； X1 係C(O)； X2 係CH2 CHR8 ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R3 係選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵代烷基、OC1 -C3 烷基、OC1 -C3 鹵代烷基、OH、C2 -C3 烯基、C2 -C3 炔基、N(C1 -C3 烷基)2 、NH(C1 -C3 烷基)及SC1 -C3 烷基； R4 係選自由以下組成之群：H、F、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； R5 係選自由以下組成之群：H、F、Cl、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ，其中每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 ；且 R8 係選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基、由OH取代之C1 -C4 烷基、由OC1 -C4 烷基取代之C1 -C4 烷基及C3 -C6 環烷基。
  12. 如請求項10或11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由H及F組成之群； R2 係選自由以下組成之群：Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R3 係選自由以下組成之群：鹵素、Br、Cl、F、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH2 CH2 F、CH=CH2 、C≡CH、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、SCH3 及NHCH3 ； R4 係選自由H及F組成之群； R5 係選自由H及Cl組成之群； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C4 烷基及C1 -C4 鹵代烷基； X1 係C(O)； X2 係CH2 CHR8 ； X3 係選自由以下組成之群：COOH、COOC(CH3 )3 及；且 R8 係選自由以下組成之群：H、CH3 、CH2 OH、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CH2 OCH3 及環丙基。
  13. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 及，或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群： 及，或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包括如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  16. 一種式(I’)化合物之用途，其用以製造用於誘導免疫反應之藥劑，其中該式(I’)化合物係(I’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 鹵代烷基)取代； X1 係C(O)； X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； 視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環； 視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物之用途，其用以製造用於誘導免疫反應之藥劑。
  18. 一種式(I’)化合物之用途，其用以製造用於誘導STING依賴性I型干擾素產生之藥劑，其中該式(I’)化合物係(I’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 鹵代烷基)取代； X1 係C(O)； X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； 視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環； 視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物之用途，其用以製造用於誘導STING依賴性I型干擾素產生之藥劑。
  20. 一種式(I’)化合物之用途，其用以製造用於治療細胞增殖病症之藥劑，其中該式(I’)化合物係(I’) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R1 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； R2 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R3 係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、COOR6 、C(O)N(R6 )2 、SR6 、SO2 R6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R4 係選自由以下組成之群：H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 視情況，R3 及R4 可與其所附接之原子一起形成包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之5員或6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； R5 係選自H、鹵素、OR6 、N(R6 )2 、CN、由OR6 取代之C1 -C6 烷基、由SR6 取代之C1 -C6 烷基、由N(R6 )2 取代之C1 -C6 烷基、由OR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基、由SR6 取代之C1 -C6 鹵代烷基及由N(R6 )2 取代之C1 -C6 鹵代烷基； 每一R6 獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基，其中該等C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵代烷基視情況經OH、O(C1 -C3 烷基)、O(C1 -C3 鹵代烷基)取代； X1 係C(O)； X2 係(C(R8 )2 )(1-3) ； 每一R8 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OR6 、N(R6 )2 、SR6 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C3 -C6 環烷基及包含1至2個選自由O、S、N及N(R6 )組成之群之環成員之3員至6員雜環，其中該等C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵代烯基、C2 -C6 炔基、C2 -C6 鹵代炔基、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環基團視情況經一或多個獨立地選自由CN、OR6 、N(R6 )2 及SR6 組成之群之取代基取代，且其中該等C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環各自進一步視情況經由C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵代烷基組成之群之成員取代； 視情況，不同碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員稠合環； 視情況，單一碳原子上之2個R8 可與其所附接之原子一起形成3員至6員螺環； X3 係選自由以下組成之群：COOR6 、、C(O)SR6 、C(S)OR6 、SO2 R6 及C(O)N(R9 )2 ；且 每一R9 獨立地選自由以下組成之群：H、COOR6 及SO2 R6 。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項15之醫藥組合物之用途，其用以製造用於治療細胞增殖病症之藥劑。
  22. 如請求項20或21之用途，其中該細胞增殖病症係癌症。
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