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JP7622031B2 - トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用 - Google Patents

トランス－シクロオクテン生体直交型薬剤並びに癌及び免疫療法における使用 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、２０１９年７月５日に出願された米国仮特許出願第６２／８７１，０５１号明細書、２０２０年２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９７１，１９６号明細書、及び２０２０年２月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９８１，４０１号明細書に対する優先権を主張し、これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、トランス－シクロオクテン誘導体並びに癌及び／又は免疫療法のための被験者への生体直交型送達を目的とする使用を提供する。
腫瘍成長及び癌の播種性転移に対する免疫系の働きを高めるための免疫療法は、臨床的に検証されている。免疫療法戦略は、免疫細胞を利用するものであり、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、免疫チェックポイント阻害剤、ワクチン接種、養子免疫細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及びサイトカイン投与を含む。
ＴＬＲアゴニストは、自然及び適応免疫応答の活性化に基本的な役割を果たす。マウスモデルにおいて、ＴＬＲアゴニストを用いた処置は、腫瘍成長を抑制すること、また、いくつかのケースでは、他の治療薬、例えば、化学療法薬、ｍＡｂ、及びタンパク質、ペプチド、又はプラスミドＤＮＡの形態の様々な腫瘍抗原ワクチンと組み合わせて使用されると、定着腫瘍を破壊することがわかっている。ＴＬＲアゴニストは、プロフェッショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）、即ち樹状細胞（ＤＣ）を活性化する。ＴＬＲは、炎症性サイトカイン発現及び細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を誘発することにより、好ましい抗腫瘍効果を誘導する。アジュバントとして、ＴＬＲアゴニストは、強力な免疫応答を開始して、癌の放射線治療及び生化学療法を補助することができる。最近になって、様々なＴ細胞サブセットに対するＴＬＲの結合が、それらの応答を増大することが実証されたことから、これは、癌免疫療法の有効性を高めるための新規且つ有望な戦略となる。
抗癌免疫応答の制御におけるＳＴＩＮＧの主要な役割は、ＳＴＩＮＧの非存在下で自発的及び放射線誘発適応免疫が低減された観察結果により例証されたが、これは、癌免疫療法に対するＳＴＩＮＧターゲティングの可能性を示している。
生体直交型の共役反応又はクリック反応は、生物系に見出される選択性且つ直交型（非相互作用性）機能性であり、化学、化学生物学、分子診断、及び医学の分野において多様な用途に有用であり、そうした分野で、分子、細胞、粒子及び表面の選択的操作、並びにインビトロ及びインビボでの生体分子のタグ付け及び追跡を容易にするために、それらを使用することができる。これらの反応として、シュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）ライゲーション、アジド－シクロオクチン環化付加、及び逆電子需要ディールス・アルダー（Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ）反応が挙げられる。
国際公開第２０１７／０４４９８３号パンフレットは、腫瘍部位に移植されたテトラジン－官能化アルギン酸塩との生体直交型反応による腫瘍部位でのドキソルビシンの放出によって得られるドキソルビシンのトランス－シクロオクテンコンジュゲートの抗腫瘍効果を記載している。
本開示は、生体直交型化学を用いて、被験者にペイロード分子を送達するためのトランス－シクロオクテン誘導体を提供する。本開示は、組成物を生成する方法、並びに同組成物を使用する方法も提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000001
（式中、
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストからなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、病状又は障害を治療若しくは予防する、又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；治療支持体組成物を投与するステップを含み、治療支持体組成物は、生体適合性支持体と、式
Figure 0007622031000002
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む。
別の態様では、本発明は、疾患若しくは障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置又は予防に使用するための；或いは、免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物とを含む医薬組合せを提供し、上記治療支持体組成物は、本明細書に定義される通り、生体適合性支持体と、式
Figure 0007622031000003
のテトラジン含有基を含む。
別の態様では、本発明は、病状若しくは障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置又は予防のための；或いは、免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；治療支持体組成物とを含む組合せの使用を提供し、上記治療支持体組成物は、本明細書に定義される通り、生体適合性支持体と、式
Figure 0007622031000004
のテトラジン含有基を含む。
本開示の態様は、有効量のペイロードを被験者の標的部位に送達する方法を含み、この方法は、被験者に、本明細書に定義される治療支持体組成物を投与するステップを含む。
本開示の態様はまた、式（Ｉ）の化合物と、本明細書に定義される治療支持体組成物と、任意選択で、本明細書に定義される式（Ｉ－Ｂ）の化合物と、を含むキットも包含する。
本発明の別の態様は、癌を処置するか、又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、以下：
ａ）治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000005
（式中、
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｄ１は、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロードであり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
Ｌ２は、出現する毎に、独立して、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）と；
ｂ）支持体と、式
Figure 0007622031000006
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ） Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基（テトラジン含有基は、支持体に連結しているか、又は直接結合されている）を含む治療支持体組成物と；
ｃ）治療有効量の１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と
を投与するステップを含む。
別の態様では、本発明は、疾患若しくは障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置又は予防に使用するための；或いは、免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物と；免疫調節剤と、の医薬組合せを提供する。
別の態様では、本発明は、病状若しくは障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置又は予防のための；或いは、免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための薬剤の製造における、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物と；免疫調節剤と、の組合せの使用を提供する。
本発明の別の態様は、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；ｂ）免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；ｃ）使用説明書と、を含むキットを提供する。
本発明の別の態様は、ａ）治療支持体組成物と；ｂ）免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；ｃ）使用説明書と、を含むキットを提供する。
本発明の別の態様は、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と；ｂ）免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と；ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、ａ）治療支持体組成物と；ｂ）免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と；ｃ）薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本開示の別の態様は、有効量のペイロードを被験者の標的部位に送達する方法を含み、この方法は、被験者に、本明細書に定義される治療支持体組成物を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、以下：
ａ）治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000007
（式中、
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｄ１は、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロードであり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
Ｌ２は、出現する毎に、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から独立して選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）
を、それを必要とする被験者に投与するステップ；並びに
ｂ）支持体と、式
Figure 0007622031000008
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基（テトラジン含有基は、支持体に連結しているか、又は直接結合されている）を含む治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与するステップ
を含む癌の処置方法を提供し、
この場合、被験者は、第２の腫瘍を有し、ａ）の投与及びｂ）の投与によって、患者の第２の腫瘍の増殖を阻害する。
別の態様において、本発明は、被験者の第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する方法を提供し、この方法は、以下：ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を被験者に投与するステップ；ｂ）被験者の第１の腫瘍に治療支持体組成物を局所投与するステップを含み、ここで、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物と、治療支持体組成物は、本明細書に定義される通りであり、ａ）の投与及びｂ）の投与によって、第２の腫瘍に対する免疫応答を増強若しくは誘発する。
別の態様において、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する方法を提供し、この方法は、以下：ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を被験者に投与するステップ；及びｂ）被験者の第１の腫瘍に治療支持体組成物を局所投与するステップを含み、ここで、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物と、治療支持体組成物は、本明細書に定義される通りである。
別の態様において、本発明は、被験者の第２の腫瘍の増殖を阻害する方法に使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
別の態様において、本発明は、被験者の第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する方法に使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
別の態様において、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者の腫瘍転移を阻害する方法に使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
別の態様において、本発明は、第２の腫瘍の増殖を阻害するための薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む組合せの使用を提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
別の態様において、本発明は、第２の腫瘍に対する免疫応答を増強若しくは誘発するための薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む組合せの使用を提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
別の態様において、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者の腫瘍転移を阻害するための薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む組合せの使用を提供し、この場合、治療支持体組成物を被験者の第１の腫瘍に局所投与し、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を被験者に投与する。
実施例Ｂ１及びＣ１に説明するように、右脇腹にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ１）、プロドラッグ１（Ｇ２）、又はプロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ３）による全身処置と組み合わせて、腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの体重効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹及び左脇腹の両方にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ４）、ドキソルビシン（Ｇ５）、ドキソルビシン及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ６）、プロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ７）、又はプロドラッグ１（Ｇ８）による全身処置と組み合わせて、右脇腹の腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの体重効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｂ１及びＣ１に説明するように、右脇腹にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ１）、プロドラッグ１（Ｇ２）、又はプロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ３）による全身処置と組み合わせて、腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹及び左脇腹の両方にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ４）、ドキソルビシン（Ｇ５）、ドキソルビシン及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ６）、プロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ７）、又はプロドラッグ１（Ｇ８）による全身処置と組み合わせて、右脇腹の腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの右脇腹腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｂ１及びＣ１に説明するように、右脇腹にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ１）、プロドラッグ１（Ｇ２）、又はプロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ３）による全身処置と組み合わせて、腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹及び左脇腹の両方にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ４）、ドキソルビシン（Ｇ５）、ドキソルビシン及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ６）、プロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ７）、又はプロドラッグ１（Ｇ８）による全身処置と組み合わせて、右脇腹の腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの右脇腹腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹及び左脇腹の両方にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ４）、ドキソルビシン（Ｇ５）、ドキソルビシン及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ６）、プロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ７）、又はプロドラッグ１（Ｇ８）による全身処置と組み合わせて、右脇腹の腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの左脇腹腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹及び左脇腹の両方にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した後、食塩水（Ｇ４）、ドキソルビシン（Ｇ５）、ドキソルビシン及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ６）、プロドラッグ１及びＴＬＲ９ａアゴニスト（Ｇ７）、又はプロドラッグ１（Ｇ８）と組み合わせて、右脇腹の腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置したマウスの左脇腹腫瘍サイズに対する効果を示す。データポイントは、群平均体重を表す。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。 処置群Ｇ４、Ｇ５、及びＧ８の処置スケジュールを示す。 処置群Ｇ４、Ｇ５、及びＧ８に観察される、生体材料を注射した右脇腹腫瘍の体積増加に対する効果の比較を示す。陰影を付けた領域は、生体材料１／プロドラッグ１処置期間を表す。 処置群Ｇ４、Ｇ５、及びＧ８に観察される、生体材料を注射していない左脇腹腫瘍の体積増加に対する効果の比較を示す。陰影を付けた領域は、生体材料１／プロドラッグ１処置期間を表す。 処置群Ｇ４、Ｇ５、及びＧ８のマウスについてのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。 処置群Ｇ８の個々のマウスについての腫瘍成長曲線を示す。 処置群Ｇ５の個々のマウスについての腫瘍成長曲線を示す。 処置群Ｇ４の個々のマウスについての腫瘍成長曲線を示す。 処置群Ｇ８について、生体材料を注射した右脇腹腫瘍における、処置から２週間後の腫瘍浸潤免疫細胞プロフィールを示す。 処置群Ｇ８について、生体材料を注射していない左脇腹腫瘍における、処置から２週間後の腫瘍浸潤免疫細胞プロフィールを示す。 実施例Ｃ１に説明するように、右脇腹にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入し（０日目）、プロドラッグ１（Ｇ２）による全身処置と組み合わせて、腫瘍注入部位を修飾ヒアルロン酸ナトリウム生体材料で処置した後、７０日目（図１０Ａに矢印で示す）に、左脇腹へのＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞の２回目の注入を受けた１匹のマウスの腫瘍サイズに対する効果を示す。 同じ日にＭＣ３８結腸直腸腫瘍細胞を注入した５匹のネイティブマウスと図１０Ａの処置群との効果の比較を示す。 処置群Ｇ４、Ｇ６、及びＧ７のマウスについてのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。生存期間の＊＊＊統計的有意性は、ログランク（マンテル・コックス）検定により決定した。
１．定義
別に定義されない限り、本明細書で使用される技術及び科学用語は全て、当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾が生じた場合、定義を含め、本明細書が優先するものとする。好ましい方法及び材料について以下に記載するが、本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で述べる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示的に過ぎず、限定を意図するものではない。
本明細書で使用される場合、「含む」、「包含する」、「有する（こと）」、「有する」、「することができる（ｃａｎ）」、「含有する」、及びそれらの変形は、追加の行為又は構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかに別の解釈が要求されるのでない限り、複数の指示対象を含む。本開示は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態又は要素を「含む」、「から構成される」及び「から本質的に構成される」他の実施形態も考慮する。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を含み、且つ、文脈により要求される意味を有する（例えば、それは、少なくとも特定の量の測定値に関連する誤差の程度を含む）。修飾語「約」はまた、２つの端点の絶対値により画定される範囲を開示するものとしても考慮すべきである。例えば、「約２～約４」という表現は、「２～４」の範囲も開示する。「約」という用語は、表示される数のプラス又はマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し得ると共に、「約１」は、０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、文脈、例えば、四捨五入などから明らかになる場合もあり、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味し得る。
接続詞「又は（若しくは）」は、この接続詞が連結する１つ又は複数の列記された要素のあらゆる組合せを包含する。例えば、「Ａ又はＢを含む装置」というフレーズは、Ａを含み、Ｂが存在しない装置、Ｂを含み、Ａが存在しない装置、又はＡとＢの両方が存在する装置を指すことができる。「Ａ、Ｂ、・・・及びＮの少なくとも１つ」又は「Ａ、Ｂ、・・・Ｎ、若しくはそれらの組合せの少なくとも１つ」というフレーズは、Ａ、Ｂ、・・・及びＮを含む群から選択される１つ若しくは複数の要素を意味するように広義に定義され、換言すれば、任意の１つの要素のみの場合、又は列記されていない別の要素も組み合わせて含み得る他の要素の１つ若しくは複数と組み合わせる場合を含め、要素Ａ、Ｂ、・・・若しくはＮの１つ若しくは複数の任意の組合せを意味するように定義される。
具体的な官能基及び化学用語の定義については、以下により詳しく説明する。本開示の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、化学・物理学ハンドブック第７５版（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ Ｅｄ．）、内表紙に従って同定され、また、具体的な官能基は、概して、そこに記載される通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原理並びに具体的な官能基及び反応性は、以下：Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されており；これら各々は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加されたアルキル基（本明細書に定義される通り）を指す。アルコキシの代表的な例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子を含む直鎖の又は分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－へキシル、３－メチルへキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～３０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味する。アルケニル基は、置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。例えば、アルケニル基は、アリール基、例えば、フェニルなどのアリール基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２～３０個の炭素原子、例えば、２～２０個、又は２～１０個の炭素原子を含み、且つ少なくとも１つの三重結合不飽和の部位を有する直鎖又は分岐一価ヒドロカルボニル基を指す。「アルキン」という用語は、単一又は複数の環を有し、且つ少なくとも１つの三重結合を備える、５～２０個の炭素原子、例えば、５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基も包含する。こうしたアルキニル基の例として、限定されないが、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、並びにシクロアルキニル部分、例えば、限定されないが、置換又は非置換シクロオクチン部分が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基（本明細書に定義される通り）を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば、２～１０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導された二価の基を指す。アルキレンの代表的な例として、限定されないが、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の両方を指す。これはまた、保護された天然アミノ酸及び非天然アミノ酸も含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、フェニル基、又は二環式アリール若しくは三環式アリール縮合環系を指す。二環式縮合系の例としては、親分子部分に付加され、且つ１つのフェニル基と縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例としては、親分子部分に付加され、且つ２つの他のフェニル基と縮合したフェニル基が挙げられる。二環式アリールの代表的な例として、限定されないが、ナフチルが挙げられる。三環式アリールの代表的な例として、限定されないが、アントラセニルが挙げられる。単環式、二環式、及び三環式アリールは、それらの環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分と連結されており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、官能基－Ｎ３を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む炭素環式環系を指す。シクロアルキルの代表的な例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキルが、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義されるアリール基、本明細書に定義されるヘテロアリール基、又は本明細書に定義される複素環と縮合した炭素環式環系も包含する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好ましくは環当たり５～１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロオクテン」という用語は、二重結合を備えた単環を有する、８炭素原子の置換又は非置換非芳香族環状アルキル基を指す。こうしたシクロオクテン基の例として、限定されないが、置換又は非置換トランス－シクロオクテン（ＴＣＯ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素で置換されている、アルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。フルオロアルキルの代表的な例として、限定されないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、フルオロアルキル基（本明細書に定義される通り）を介して親分子部分に付加されたアルコキシ基（本明細書に定義される通り）を指す。
本明細書で使用される場合、「フルオロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのフルオロアルキル基（本明細書に定義される通り）が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。フルオロアルコキシの代表的な例として、限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子が、ハロゲンにより置換されているアルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、少なくとも１つのハロアルキル基（本明細書に定義される通り）が、酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子が、Ｓ、Ｓｉ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子により置換されているアルキル基（本明細書に定義される通り）を意味する。ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。ヘテロアルキルの代表的な例として、限定されないが、アルキルエーテル、２級及び３級アルキルアミン、及びアルキルスルフィドが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環又は芳香族二環式環系又は芳香族三環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３、若しくは４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環である。５員芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員６員芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義される単環式シクロアルキル基、本明細書に定義される単環式アリール基、本明細書に定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書に定義される単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環が挙げられる。三環式ヘテロアリール基の例としては、親分子部分に付加され、且つ本明細書に定義される単環式シクロアルキル基、本明細書に定義される単環式アリール基、本明細書に定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書に定義される単環式複素環のうちの２つと縮合した単環式ヘテロアリール環が挙げられる。単環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、及び２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、クロメチル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、チエノピロリル、チエノチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、ベンゾオキサジアゾリル、及びベンゾピラゾリルが挙げられる。三環式ヘテロアリールの代表的な例として、限定されないが、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニルが挙げられる。単環式、二環式、及び三環式ヘテロアリールは、これらの環内に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分と連結しており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、単環式複素環、二環式複素環、及び三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７、又は８員環である。３員又は４員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０又は１つの二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０、１つ又は２つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。７及び８員環は、０、１つ、２つ又は３つの二重結合と、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表的な例として、限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又はスピロ複素環基、或いは環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により、又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている架橋単環式複素環の環系である。二環式複素環の代表的な例として、限定されないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式複素環の例として、フェニル基に縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、或いは二環式環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環が挙げられる。三環式複素環の例として、限定されないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、及び三環式複素環は、これらの環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分と連結しており、非置換又は置換のいずれであってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書に定義される通りのアルキル基を意味する。
いくつかの事例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」若しくは「Ｃｘ～ｙ」（ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、その最大数である）により表示される。従って、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」及び「Ｃ１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。この２つの慣例的用法（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎｓ）「Ｃｘ～Ｃｙ－」及び「Ｃｘ～ｙ」は、互換可能に使用され、同じ意味を有する。
いくつかの事例では、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」（ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、その最大数である）により表示される。従って、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」は、１～３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。
「置換（された）」という用語は、１つ又は複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を指す。置換基として、限定されないが、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバミン酸塩、及びアシルが挙げられる。
「テトラジン」という用語は、３つの二重結合を備える単環を有する、２炭素原子と４窒素原子の置換又は非置換芳香族環状基を指す。テトラジン基の例として、１，２，３，４－テトラジン及び１，２，４，５－テトラジンが挙げられる。本明細書で使用される場合、１，２，４，５－テトラジンは、「Ｔｚ」基を指す。
「選択的に送達する（こと）」という用語は、他の非標的器官若しくは組織（又はその部分）に有意に結合することなく、処置又は診断が必要な器官若しくは組織（又はその部分）に薬剤（例えば、ペイロード）を送達することを指す。
「ペイロード」という用語は、被験者の標的部位に送達するための薬剤を指す。ペイロードは、治療薬を含む。
「治療薬」という用語は、被験者の病状若しくは疾患、又はその１つ若しくは複数の症状を処置及び／又は改善することができる薬剤を指す。本開示の治療薬はまた、治療薬のプロドラッグ形態も含む。
「診断薬」という用語は、病状又は疾患の診断を補助する薬剤を指す。代表的な診断薬として、常磁性薬剤、光学プローブ、放射性核種などの造影剤が挙げられる。常磁性薬剤は、外的に適用された場の下で磁性を有する造影剤である。常磁性薬剤の例として、限定されないが、鉄ナノ粒子及び鉄マイクロ粒子をはじめとする鉄粒子が挙げられる。光学プローブは、１波長の放射での励起、及び第２の異なる波長の放射での検出によって検出することができる蛍光化合物である。本開示の光学プローブとして、限定されないが、Ｃｙ５．５、Ａｌｅｘａ６８０、Ｃｙ５、ＤｉＤ（１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドジカルボシアニン過塩素酸塩）及びＤｉＲ（１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドトリカルボシアニンヨウ化物）が挙げられる。他の光学プローブとして、量子ドットがある。放射性核種は、検出可能な放射性崩壊を受ける元素である。本開示の実施形態で有用な放射性核種として、限定されないが、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、１９Ｆ、６０Ｃｏ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、８２Ｒｂ、９０Ｓｒ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１３７Ｃｓ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、Ｒｎ、Ｒａ、Ｔｈ、Ｕ、Ｐｕ及び２４１Ａｍが挙げられる。
「ターゲティング剤」という用語は、標的（例えば、標的とされる器官又は組織）に特異的に結合し、それにより、ターゲティング剤と特定の標的との間に安定した会合を形成する化学薬剤又は生物薬剤を指す。「安定に会合した」又は「安定した会合」とは、ある部分が、標準的な生理学的条件下で、別の部分又は構造に結合するか、又はそうでなければ、それと会合することを意味する。結合として、共有結合及び非共有結合性相互作用を挙げることができ、そうしたものとして、限定されないが、イオン結合、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス力（例えば、ロンドン分散力）、双極子－双極子力相互作用などが挙げられる。ターゲティング剤は、特異的結合ペアのメンバーであってもよく、そうしたものとして、限定されないが、以下：受容体／リガンドペアのメンバー；受容体のリガンド結合部分；抗体／抗原ペアのメンバー；抗体の抗原結合断片；ハプテン；レクチン／炭水化物ペアのメンバー；酵素／基質ペアのメンバー；ビオチン／アビジン；ビオチン／ストレプトアビジン；ジゴキシン／抗ジゴキシン；ＤＮＡ又はＲＮＡアプタマー結合ペアのメンバー；ペプチドアプタマー結合ペアのメンバーなどが挙げられる。ターゲティング剤は、特定の臨床的に関連する標的受容体若しくは細胞表面標的に特異的に結合する（又は実質的に特異的に結合する）リガンドを含む。リガンドは、抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又は標的受容体若しくは細胞表面標的に対して特異的な親和性を有する他の分子であってよい。受容体及び細胞表面標的の例として、限定されないが、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３β、阻害性免疫チェックポイント受容体免疫グロブリン様転写物４（ＩＬＴ４）に対するＬＴ４－ヒトｍＡｂ；白血球免疫グロブリン様受容体スーパーファミリーＢメンバー２、ＬＩＬＲＢ２、リンパ球免疫グロブリン様受容体２、ＬＩＲ２、単球／マクロファージ免疫グロブリン様受容体１０、ＭＩＲ－１０、ＣＤ８５ｄ、又は他の細胞受容体若しくは細胞表面標的が挙げられる。
「標的（とされる）器官又は組織」という用語は、ペイロードの送達のためにターゲティングされる器官又は組織を指す。ターゲティング対象の代表的な器官及び組織は、化学又は生物学的ターゲティング剤によりターゲティングすることができるもの、並びに化学又は生物学的ターゲティング剤によりターゲティングすることができない器官及び組織を含む。
「移植する（こと）」という用語は、被験者の体内への外科的移植を指す。
「接触させる（こと）」又は「接触」という用語は、少なくとも２つの異なる種と接触させて、それにより、それらが、例えば、非共有結合性若しくは共有結合性相互作用又は結合反応で、互いに相互作用し得るようにするプロセスを指す。しかし、得られる複合体又は反応生成物が、添加された試薬同士の相互作用若しくは反応から直接、又は添加された試薬若しくは部分の１つ若しくは複数に由来する中間体（接触混合物中に生成され得る）から生成され得ることは理解すべきである。
「結合剤」という用語は、生物学的環境において別の結合剤の相補的官能基と共有結合を形成することができる官能基を有する薬剤を指す。生物学的環境における結合剤同士の結合は、生体共役反応と呼ばれることもある。結合剤は、生体直交型結合剤を含み、これらは、生体直交型官能基を有する結合剤である。生体直交型結合剤の生体直交型官能基は、別の生体直交型結合パートナーの相補的生体直交型官能基と選択的に反応する。生体直交型結合パートナー同士の選択的反応により、他の結合剤、生体化合物、又は他の非相補的生体直交型結合剤若しくは非相補的生体直交型官能基との副反応を最小限に抑えることができる。生体直交型結合剤の生体直交型官能基として、限定されないが、クリック化学反応によるトリアゾール形成のためのアジド及びアルキン、トランス－シクロオクテン（ＴＣＯ）及びテトラジン（Ｔｚ）（例えば、１，２，４，５－テトラジン）などが挙げられる。本開示で有用な結合剤は、反応が迅速であるように、対応する結合剤と高い反応性を有し得る。
「官能化（された）」という用語は、官能基が付着している部分、例えば、結合剤官能基（例えば、生体直交型官能基）が付着している部分を指す。
「投与する（こと）」という用語は、被験者に対する任意の好適な投与の経路、例えば、限定されないが、被験者に対する、経口投与、座薬としての投与、局所接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病変内、鼻腔内若しくは皮下投与、髄腔内投与、又は徐放性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を指す。
本明細書で使用される場合、「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与方法を指す。
「脱離基」という用語は、安定な種として置換されて、それにより結合電子を受け取ることができる電子吸引能力を備える原子（又は原子の基）を指す。好適な脱離基の例として、ハロゲン化物（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、スルホン酸エステル（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、及びブロシレート）、並びにニトロフェノールが挙げられる。
「薬学的に有効な量」及び「治療（に）有効量」という用語は、指定される障害若しくは疾患又は１つ若しくは複数のその症状を処置する、並びに／或いは障害若しくは疾患又は１つ若しくは複数のその症状の発症又は再発のリスクを予防若しくは低減するのに十分な化合物の量を指す。腫瘍形成性の増殖性障害に関して、薬学的に有効な、又は治療に有効量は、とりわけ、腫瘍を収縮させるか、又は腫瘍の増殖速度を低下させる上で十分な量を含む。
本明細書で使用される場合、「被験者」、「患者」、又は「生物」は、ヒト及び哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、及びウマ）を含む。本開示の薬剤を投与することができる典型的な被験者は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトを含み得る。獣医学用途の場合、好適な被験者として、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどの家畜；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽；並びにイヌ及びネコなどのペットを挙げることができる。診断又は研究用途の場合、好適な被験者として、哺乳動物、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、並びに同系交配ブタなどのブタを挙げることができる。
本明細書で使用される「処置する（こと）」又は「処置」という用語は、哺乳動物（特にヒト）などの患者の疾患若しくは病状又はその症状を処置すること、又は処置を意味し、これは、以下：（ａ）疾患若しくは病状又はその症状を改善する、例えば、患者の疾患若しくは病状又はその症状を排除するか、又はその退行をもたらすこと；（ｂ）例えば、疾患若しくは病状又はその症状の発生を遅らせるか、又はそれを停止することにより、患者の疾患若しくは病状又はその症状を抑制すること；或いは（ｃ）患者の疾患若しくは病状又はその症状を緩和することを含む。
「生理学的条件」という用語は、生存細胞と適合性の条件、例えば、生存細胞と適合性の温度、ｐＨ、塩分濃度などの主に水性の条件を包含することを意味する。
本明細書に記載の化合物の場合、その基及び置換基を、この原子及び置換基の許容される原子価に従って選択することができ、その結果、この選択及び置換により、安定した化合物、例えば、転位、環化、排除などによる形態変換を自発的に被らない化合物が得られる。
値の範囲が記載される場合、当該範囲の上限と下限の間の介在値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ ｖａｌｕｅ）（文脈から明らかに別の解釈が要求されない限り、下限の単位の１／１０まで）、及びこの記載の範囲内の他の記載される値又は介在値の全てが本発明の範囲に包含されることは理解されたい。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立して、このより小さい範囲に含まれ得ると共に、この記載される範囲内の任意の具体的に排除された限界を条件として本発明に包含され得る。記載される範囲が、一方又は両方の限界を含む場合は、これらの含まれる限界のいずれか一方又は両方を排除する範囲も、本開示に含まれる。
本明細書における数値範囲の記載の場合、同程度の正確さを有するその間の介在値の各々が明示的に考慮される。例えば、６～９の範囲の場合、７と８の数が、６と９に加えて考慮され、６．０～７．０の範囲の場合、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０の数が明示的に考慮される。
個別の実施形態に関連して、明瞭化のために記載される本発明の特定の特徴が、単一の実施形態で組み合わせて提供される場合もあることは理解されたい。反対に、単一の実施形態に関連して、簡略化のために記載される本発明の様々な特徴が個別に、又はいずれかの好適な部分的組合せで提供される場合もある。本発明に関する実施形態のあらゆる組合せは、本発明に具体的に包含され、そうした組合せが、例えば、安定した化合物（即ち、作製、単離、特性決定、及び生体活性について試験することができる化合物）である主題を包含する範囲まで、各及び全ての組合せが個別且つ明示的に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態及びその要素（例えば、そのような変形を説明する実施形態に列記される化学基の要素）のあらゆる部分組合せもまた、本発明に具体的に包含され、そうした部分組合せの各々及び全てが、本明細書に個別且つ明示的に開示されているのと全く同様に、本明細書に開示される。
２．組成物
Ａ．トランス－シクロオクテン官能化ペイロード
本開示のトランス－シクロオクテン官能化ペイロードは、式（Ｉ）の化合物（Ｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｌ１、ｍ及びｐは、本明細書で定義される通りである）を含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物（Ｄ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｌ１、ｍ及びｐは、本明細書で定義される通りである）を含む。
Figure 0007622031000009
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素であってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ａは、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ１ｂは、以下：Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され得る。Ｒ１ｂはさらに、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され得る。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、若しくは－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであってもよく；又はＲ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであってもよく；又はＲ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ａは、水素であってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ａは、Ｃ１～４アルキルであってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ａは、ＣＨ３であってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｂは、水素であってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈであってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈであってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＨであってよい。
本明細書に記載の化合物において、Ｒ１ｃは、水素であってよい。
本開示のトランス－シクロオクテン官能化ペイロードは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、
Figure 0007622031000010
を含み、
式中、Ｄ１は、出現する毎に、独立して、抗癌薬ペイロード、微生物免疫抑制薬ペイロード、再狭窄抑制薬ペイロード、抗生剤ペイロード、抗真菌薬ペイロード、抗ウイルス薬ペイロード、抗炎症薬／抗関節炎薬ペイロード、コルチコステロイド薬ペイロード、及び免疫抑制薬ペイロードから選択されるペイロードであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｌ１、ｐ、及びｍは、式（Ｉ－Ｂ）について本明細書で定義される通りである。例えば、ｐは、０であってよく；ｍは、１であり；Ｌ１は、
Figure 0007622031000011
である。
一部の実施形態では、抗癌薬は、ドキソルビシンである。
本開示のトランス－シクロオクテン官能化ペイロードは、式（ＩＩ－Ａ）（式中、Ｄ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ｍ及びｐは、本明細書で定義される通りである）の化合物を含む。
式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、式（ＩＩ－Ａ’）（式中、Ｄ１、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ｍ及びｐは、本明細書で定義される通りである）を有し得る。
Figure 0007622031000012
一部の実施形態では、Ｒ１Ｂは、以下：Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；ここで、ｎ、Ｇ１及びＲ１ｃは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；Ｇ１は、第１の窒素と、任意選択で、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の別のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されており；ｎは、０、１、又は２であり、ここで、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；Ｇ１は、環窒素原子を介して結合され、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されている、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン－４－イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－１－イル）、アゼパニル（例えば、アゼパン－１－イル）、又はピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。
一部の実施形態では、Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２であり；Ｒ１ｃは、水素又はＣ１～４アルキルであり；Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；ｍ、ｎ、ｐ、Ｄ１、及びＬ１は、本明細書で定義される通りである。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２であり；Ｒ１ｃは、水素又はＣ１～４アルキルであり；Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；ｍ、ｎ、ｐ、Ｄ１、及びＬ１は、本明細書で定義される通りである。
別の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又は－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２であり；Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；Ｒ１ｃは、水素又はＣＨ３であり；ｍ、ｎ、ｐ、Ｄ１、及びＬ１は、本明細書で定義される通りである。
また別の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、又は－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２であり；Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；ｍ、ｎ、ｐ、Ｄ１、及びＬ１は、本明細書で定義される通りである。
本開示のトランス－シクロオクテン官能化ペイロードは、式（ＩＩＩ－Ａ）（式中、Ｄ１、Ｒ１Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ｍ及びｐは、式（ＩＩ－Ａ）及び（ＩＩ－Ａ’）で定義される通りである）の化合物を含む。
Figure 0007622031000013
本明細書に記載の化合物において、リンカーＬ１は、１～１００個の連結原子を有するものでよく、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、及びケトン官能基を含み得る。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
リンカーは、放出不可能なリンカーであってもよい。放出不可能なリンカーは、少なくとも２つの部分の間に結合を形成し、この結合は、放出不可能なリンカーを用いる組成物が使用される条件下では、有意に破断されない（例えば、リンカー中の共有結合は、インタクトなままであり、切断されない）。
リンカーは、放出可能なリンカーであってもよい。放出可能なリンカーは、少なくとも２つの部分の間に結合を形成し、この結合は、これらの部分がもはや互いに結合されないように、放出条件下で破断され得る（例えば、リンカー中の１つ又は複数の結合が切断され得る）。放出可能なリンカーは、上記部分の間に結合を有し得るが、これらは、放出可能なリンカーが、放出条件、例えば、限定されないが、光、熱、音、放出剤（例えば、化学放出剤（例えば、酸、塩基、酸化剤、還元剤）、溶剤、酵素など）、それらの組合せなどに曝露されると破断される。一部の実施形態では、放出可能なリンカーは、上記部分同士の結合を破断するために、外的刺激の適用又は放出条件との接触を必要としない場合もある。例えば、放出可能なリンカーは、１つ若しくは複数の不安定な結合又は官能基をリンカーに含んでもよく、それらは、外的刺激又は放出条件との接触なしに、自発的に切断されて、それにより、支持体組成物からペイロードを放出することができる。前述のように自発的に切断され得る結合又は官能基の例として、限定されないが、カルバミン酸塩があり、これは、自発的切断時に二酸化炭素を放出する。放出可能なリンカーを含む本開示の官能化ペイロードは、被験者の標的部位へのペイロードの送達を促進し得る。
いくつかのケースでは、放出可能なリンカーを放出条件に接触させることにより、前述のようにペイロードを放出することができる。放出条件は、標的特異的であってよく、例えば、被験者の所望される標的位置（例えば、治療支持体組成物が存在する標的位置）に直接適用される放出条件であり得る。一部の実施形態では、放出条件は、非特異的であってもよく、例えば、細胞外機構（例えば、腫瘍組織中の低ｐＨ、低酸素、酵素など）に対する放出可能なリンカーの曝露によるものであり得る。他の事例では、ペイロードの放出は、細胞内（例えば、リソソーム）放出機構（例えば、グルタチオン、プロテアーゼ（例えば、カテプシン）、異化作用など）を介して達成することができる。これらのケースでは、治療支持体組成物を細胞内に内在化した後、細胞内に存在する放出条件に曝露してもよい。細胞内放出条件（例えば、グルタチオン、カテプシンなど）は、治療支持体組成物からのペイロードの放出を引き起こし、それにより、ペイロードが細胞から分散されて、隣接細胞に治療効果をもたらすことができる。こうしたタイプの放出可能なリンカーの例として、限定されないが、ヒドラゾン（酸不安定性）、ペプチドリンカー（カテプシンＢ切断性）、ジスルフィド部分（チオール切断性）などが挙げられる。このタイプの放出の作用機構は、腫瘍（例えば、異種受容体発現を有する腫瘍、若しくはｍＡｂ浸透が不良な腫瘍）などの疾患又は病状の処置を容易にし得る。
特定の実施形態では、ペイロードとトランス－シクロオクテンの間のリンカーは、自壊的（ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）リンカーである。
特定の実施形態では、ペイロードとトランス－シクロオクテンの間のリンカーは、ｐＨ調節可能なリンカーである。
いくつかの事例では、治療薬は、アミド結合を介してリンカーと共有結合しており；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのカルボニル基を結合させるためにアミン含有治療薬であってもよいし、又は他のケースでは、治療薬は、治療薬とリンカーのアミン基を結合させるためにカルボキシル含有治療薬であってもよい。いくつかの事例では、治療薬とリンカーは、一緒にカルバミン酸塩基を形成し；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのアシルオキシ基を結合させるためにアミン含有治療薬であってもよい。いくつかの事例では、治療薬とリンカーは、一緒に炭酸塩基を形成し；例えば、治療薬は、治療薬とリンカーのアシルオキシ基を結合させるためにヒドロキシ含有治療薬であってもよい。
例えば、本明細書に記載の化合物では、Ｌ１は、
Figure 0007622031000014
又は－Ｏ－であり；
ここで、Ｌ３は、結合又はＣ１～６アルキレンであり；Ｌ４は、結合、－ＮＨＮ：－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Figure 0007622031000015
であり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；Ｒ１７は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－であり；Ｇｘは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により置換されたフェニルである。
本明細書に記載の化合物において、ｍは、１であってよい。ｍが１である場合、
Figure 0007622031000016
は、
Figure 0007622031000017
Figure 0007622031000018
であってよく；式中、Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり；ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；Ｄ’は、ペイロード部分（例えば、環状ジヌクレオチドペイロード部分、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分、ＴＬＲアゴニストペイロード部分、ＳＴＩＮＧアゴニストペイロード部分）である。
本明細書に記載の化合物において、
Figure 0007622031000019
は、
Figure 0007622031000020
であってよく、式中、Ｄ’は、環状ジヌクレオチドペイロード部分である。
ｍが１である場合、
Figure 0007622031000021
は、
Figure 0007622031000022
Figure 0007622031000023
であってよく；式中、Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ１ａであり；ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；Ｄ１ａは、ペイロード部分（例えば、抗癌ペイロード部分）である。
当業者であれば、リンカーに結合したペイロードＤ／Ｄ１は、ペイロード分子自体を指すのではなく、リンカーに結合したペイロード分子の部分を指すことを認識されよう。本明細書の化合物からのＤ／Ｄ１の放出によって、ペイロード自体が放出される。
本明細書で使用される「ペイロード部分」とは、リンカーに結合するその求核基、例えば、ＮＨ、ＮＣ１～４アルキル、Ｏ、若しくはＳを除く、又はリンカーに結合するその求電子基、例えば、Ｃ（Ｏ）、即ち、ペイロードの残りを除いたペイロードＤ／Ｄ１を指す。例えば、式
Figure 0007622031000024
の化合物は、
Figure 0007622031000025
などの化合物を含み；化合物
Figure 0007622031000026
は、
Figure 0007622031000027
などの化合物を含み；
Figure 0007622031000028
は、
Figure 0007622031000029
などの化合物を含み；式
Figure 0007622031000030
の化合物は、
Figure 0007622031000031
などの化合物を含む。Ｄ１Ｈ、ＮＨ２－Ｄ１ａ、ＨＯＯＣ－Ｄ１ａ、又はＨＯ－Ｄ’の放出によって、ペイロード自体が放出される。
本明細書に記載の化合物において、ｐは、０であってよい。
本明細書に記載の化合物において、ｍは、２又は３であってよい。一部の実施形態において、ｍは、２であり、
Figure 0007622031000032
は、
Figure 0007622031000033
である。
一部の実施形態において、ｍは、２であり、
Figure 0007622031000034
は、
Figure 0007622031000035
である。
Ｄ１は、抗癌薬ペイロード、微生物免疫抑制薬ペイロード、又は再狭窄抑制薬ペイロードから選択される薬物ペイロードであってよい。抗癌薬は、以下：メトトレキサート、プリン、ピリミジン、植物アルカロイド、エポチロン、トリプトリド化合物、抗生物質（特に、アクチノマイシンＤ）、ホルモン及び抗体から選択される１種又は複数種であってよい。植物アルカロイドの中でも、特に、パクリタキセル、ドキソルビシン、メイタンシン、アウリスタチン、カリケアミシン、デュオカルマイシン、チューブリシン及びカンプトテシンを挙げることができる。微生物免疫抑制薬は、以下：シクロスポリンＡ、タクロリムス及びその類似体、デスペルグアリン（ｄｅｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ミコフェノール酸エステル、ラパマイシン及びその誘導体、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）株由来のＦＲ－９００５２０物質、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）株由来のＦＲ－９００５２３物質、ダクリズマブ、ペンタンアミド、カングレマイシンＣ、スペルグアリン、プロジギオシン－２５Ｃ、トラニラスト、ミリオシン、シクロスポリンＣ、ブレディニン、ミコフェノール酸、ブレフェルジンＡ及びケトステロイドから選択される１つ又は複数であってよい。再狭窄抑制薬は、以下：バチマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤、１７β－エストラジオール、ＮＯドナー、２－クロロデオキシアデノシン、２－デオキシコホルマイシン、フィンゴリモド、ミコフェノール酸ナトリウム、ＩＳＡＴＸ２４７（シクロスポリンＡ誘導体）、エルシブコール、ダクリズマブ、バシリキシマブ、抗胸腺細胞グロブリン、エベロリムス、メトトレキサート、ネオーラル、シクロホスファミド、ブレキナルナトリウム、レフルノミド及びミゾリビンから選択される１種又は複数種であってよい。
例示的な抗癌薬として、限定されないが、以下のものが挙げられる：酢酸アビラテロン、アビトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）（メトトレキサート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、アドセトリス（ブレンツキシマブ・ベドチン）、ＡＤＥ、Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、アドルシル（フルオロウラシル）、ジマレイン酸アファチニブ、アフィニトール（エベロリムス）、アルダラ（イミキモド）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アロキシ（パロノセトロン塩酸塩）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アンボクロリン（Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ）（クロラムブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、アラノン（ネララビン）、三酸化ヒ素、アルゼラ（オファツムマブ）、アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アバスチン（ベバシズマブ）、アキシチニブ、アザシチジン、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベンダムスチン塩酸塩、ＢＥＰ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベキサー（トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボシュリフ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、ブスルフェクス（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、ＣＡＦ、キャンパス（アレムツズマブ）、カンプトサール（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ、カソデックス（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セルビジン（ダウノルビシン塩酸塩）、セルバリックス（組換えＨＰＶ二価ワクチン）、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン、クラフェン（シクロホスファミド）、クロファラビン、クロファレックス（クロファラビン）、クロラール（クロファラビン）、ＣＭＦ、コメトリク（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、コスメゲン（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、ＣＶＰ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、シタラビン、リポソーム、シトサール－Ｕ（シタラビン）、シトキサン（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダコゲン（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン・ジフチトクス、デノスマブ、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソームシタラビン）、ＤｅｐｏＦｏａｍ（リポソームシタラビン）、デクスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｄｏｘ－ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、エフデックス（フルオロウラシル）、エリテック（ラスブリカーゼ）、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エロキサチン（オキサリプラチン）、エルトロンボパグ・オラミン（Ｅｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ Ｏｌａｍｉｎｅ）、イメンド（アプレピタント）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、ＥＰＯＣＨ、アービタックス（セツキシマブ）、メシル酸エリブリン、エリベッジ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼ・エルウィニア・クリサンセミ）、エトポフォス（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エバセット（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エベロリムス、エビスタ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、ファレストン（トレミフェン）、ファスロデックス（フルベストラント）、ＦＥＣ、フェマーラ（レトロゾール）、フィルグラスチム、フルダラ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、フルオロプレックス（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フォレックス（メトトレキサート）、フォレックスＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリ、フォルフィリ－ベバシズマブ、フォルフィリ－セツキシマブ、フォルフィリノクス、フォルフォックス（ロイコボリン、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、フォロチン（プララトレキサート）、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント、ガルダシル（組換えＨＰＶ四価ワクチン）、ガザイバ（Ｇａｚｙｖａ）（オビヌツズマブ）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ジェムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（ゲムシタビン塩酸塩）、ジオトリフ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）（アファチニブ二マレイン酸塩）、グリベック（イマチニブメシル酸塩）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、ハラベン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＨＰＶ二価ワクチン（組換え体）、ＨＰＶ四価ワクチン（組換え体）、ハイカムチン（トポテカン塩酸塩）、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブ・チウキセタン、イブルチニブ、ＩＣＥ、イクルシグ（ポナチニブ塩酸塩）、アイフェックス（イホスファミド）、イホスファミド、イホスファミダム（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、イムブルビカ（イブルチニブ）、イミキモド、インライタ（アキシチニブ）、イントロンＡ（組換えインターフェロンα－２ｂ）、ヨウ素１３１トシツモマブ及びトシツモマブ、イピリムマブ、イレッサ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、イストダックス（ロミデプシン）、イキサベピロン、イクゼンプラ（イキサベピロン）、ジャカフィ（ルキソリチニブリン酸塩）、ジェブタナ（カバジタキセル）、カドサイラ（Ａｄｏ－トラスツズマブ・エムタンシン）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、ケピバンス（パリフェルミン）、キプロリス（カルフィルゾミブ）、二トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、ロイケラン（クロラムブシル）、酢酸リュープロリド、レブラン（アミノレブリン酸）、リンフォリジン（クロラムブシル）、リポドックス（ＬｉｐｏＤｏｘ）（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、リポソームシタラビン、ロムスチン、リュープロン（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－Ｐｅｄ（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－３ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、リュープロンデポット－４ヶ月（ロイプロリド酢酸塩）、マルキボ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、マチュレーン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、メキニスト（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（メスナ）、メタゾラストン（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、メキセート（メトトレキサート）、メキセート－ＡＱ（メトトレキサート）、ミトマイシンＣ、ミトジトレックス（ミトマイシンＣ）、ＭＯＰＰ、モゾビル（プレリキサフォル）、ムスタルゲン（メクロレタミン塩酸塩）、ムタマイシン（ミトマイシンＣ）、ミレラン（ブスルファン）、ミロサール（アザシチジン）、ミロタルグ（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ナノ粒子パクリタキセル（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ナベルビン（ビノレルビン酒石酸塩）、ネララビン、ネオサール（シクロホスファミド）、ニューポジェン（フィルグラスチム）、ネキサバール（トシル酸ソラフェニブ）、ニロチニブ、ノルバデックス（クエン酸タモキシフェン）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペスクシネート、オンキャスパー（ペグアスパラガーゼ）、オンタック（デニロイキン・ジフチトクス）、ＯＥＰＡ、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パラプラット（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ＰＥＧ－イントロン（ペグインターフェロンα－２ｂ）、ペメトレキセド二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツムマブ、プラチノール（シスプラスチン）、プラチノール－ＡＱ（シスプラスチン）、プレリキサフォル、ポマリドミド、ポマリスト（ポマリドミド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、プロロイキン（アルデスロイキン）、プロリア（デノスマブ）、プロマクタ（エルトロンボパグ・オラミン）、プロベンジ（シプロイセル－Ｔ）、プリネトール（メルカプトプリン）、ラジウム２２３、二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラスブリカーゼ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＣＶＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン、組換えＨＰＶ四価ワクチン、組換えインターフェロンα－２ｂ、レゴラフェニブ、レブリミド（レナリドミド）、リウマトレックス（メトトレキサート）、リツキサン（リツキシマブ）、リツキシマブ、ロミデスピン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、スクレロソール・イントラプルーラル・アエロゾル（タルク）、シプロイセル－Ｔ、トシル酸ソラフェニブ、スプリセル（ダサチニブ）、スタンフォードＶ、滅菌タルク粉末（タルク）、ステリタルク（タルク）、スチバーガ（レゴラフェニブ）、リンゴ酸スニチニブ、ステント（リンゴ酸スニチニブ）、サイラトロン（Ｓｙｌａｔｒｏｎ）（ペグインターフェロンα－２ｂ）、シノビール（Ｓｙｎｏｖｉｒ）（サリドマイド）、シンリボ（オマセタキシン・メペスクシネート）、タフィンラー（ダブラフェニブ）、タルク、クエン酸タモキシフェン、タラビンＰＦＳ（シタラビン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タルグレチン（ベキサロテン）、タシグナ（ニロチニブ）、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、テモダール（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、サロミド（サリドマイド）、トポサール（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トリセル（テミロリムス）、トシツモマブ及びＩ１３１ヨウ素トシツモマブ、トテクト（デクスラゾキサン塩酸塩）、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレアンダ（ベンダムスチン塩酸塩）、トリセノックス（三酸化ヒ素）、タイケルブ（二トシル酸ラパチニブ）、バンデタニブ、ＶＡＭＰ、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＶｅｌＰ、ベルバン（ビンブラスチン硫酸塩）、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ベルサール（ビンブラスチン硫酸塩）、ベムラフェニブ、ベプシド（エトポシド）、ビアジュール（ロイプロリド酢酸塩）、ビダーザ（アザシチジン）、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサーＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、ボラキサーゼ（グルカルピダーゼ）、ボリノスタット、ボトリエント（パゾパニブ塩酸塩）、ウェルコボリン（ロイコボリンカルシウム）、ザーコリ（Ｘａｌｋｏｒｉ）（クリゾチニブ）、ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（カペシタビン）、Ｘｅｌｏｘ、Ｘｇｅｖａ（デノスマブ）、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３ジクロリド）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、ヤーボイ（イピリムマブ）、ザルトラップ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ゼルボラフ（ベムラフェニブ）、ゼバリン（イブリツモマブ・チウキセタン）、ジンカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（デクスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、ゾリンザ（ボリノスタット）、ゾメタ（ゾレドロン酸）、並びにザイティガ（酢酸アビラテロン）。
特定の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ＰＢＤ二量体、カリチアマイシン、スペロマイシン（ｓｐｅｒｏｍｙｃｉｎ）、チューブリシンＢ、リゾキシン、ドラスタチン、ジデムニンＢ、カンプトテシン、ＣＢＩ、テムシロリムス、アクチノマイシンＤ、エポチロンＢ、タキソール、クリプトフィシン、ＳＮ３８、ベルケイド、ブルセアンチン、ＤＡＶＬＢＨ、ＤＭ１、フィラントシド（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｏｓｉｄｅ）、アリムタ、Ｔ２毒素、ＭＭＣ、バンタラニブ（ｖａｎｔａｌａｎｉｂ）、ビノレルビン、ブレフェルジン、スニチニブ、ダウノマイシン、セマキサニブ、タルセバ、イレッサ、イリノテカン、ＬＹ－５４１５０３、ゲルダノマイシン（ｇｅｌｄａｎｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、グリベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、トポテカン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、Ｎ－マスタード（Ｎ－ｍｕｓｔａｒｄｓ）、エトポシド、又は５－ＦＵである。
特定の実施形態では、抗癌薬は、アントラサイクリンである。特定の実施形態では、抗癌薬は、タキサンである。特定の実施形態では、抗癌薬は、ゲムシタビンである。特定の実施形態では、抗癌薬は、ドキソルビシンである。特定の実施形態では、抗癌薬は、ドセタキセルである。特定の実施形態では抗癌薬は、ＳＮ３８である。特定の実施形態では、抗癌薬は、モノメチルアウリスタチンＥである。特定の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、デキサメタゾンである。特定の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、セレコキシブである。特定の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ゲンタマイシンである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、バンコマイシンである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ダプトマイシンである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ドキソルビシンである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ゲムシタビンである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、ドセタキセルである。一部の実施形態では、Ｄ１の薬物ペイロードは、環状アデノシンモノモノホスファチジル（ｃ－ＡＭＰ）である。
具体的な
Figure 0007622031000036
として、
Figure 0007622031000037
Figure 0007622031000038
Figure 0007622031000039
Figure 0007622031000040
Figure 0007622031000041
Figure 0007622031000042
Figure 0007622031000043
Figure 0007622031000044
Figure 0007622031000045
が挙げられる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかは、
Figure 0007622031000046
が、
Figure 0007622031000047
Figure 0007622031000048
である、さらに別の実施形態である。
式（Ｉ－Ｂ）及び（ＩＩ－Ａ）の好ましい化合物として、式
Figure 0007622031000049
の化合物、例えば、
Figure 0007622031000050
が挙げられる。
式（Ｉ－Ｂ）及び（ＩＩ－Ａ）の好ましい化合物として、式
Figure 0007622031000051
の化合物、例えば、
Figure 0007622031000052
例えば、
Figure 0007622031000053
が挙げられる。
式（Ｉ－Ａ）の好ましい化合物として、式
Figure 0007622031000054
の化合物
が挙げられる。
ペイロードＤは、ＴＬＲアゴニスト又はＳＴＩＮＧアゴニストである。
ＴＬＲアゴニストは、免疫調節剤である。病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答するＴＬＲ媒介シグナル伝達は、転写調節事象の連続的カスケードであり、それらの事象は、ＴＬＲアゴニスト、関連する細胞型及び抗原の病原性に応じて変動する。個別の遺伝子（特に、炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ－１（α及びβ）、ＩＬ－６、ＩＬ－１８、ＴＮＦ－Ｃ）は一過性誘導されるが、これは、自然免疫系が、分割を促進しながら、感染を解釈して、適切な応答を指示する能力を表している（Ｔ．Ｒａｖａｓｉ，Ｃ．Ａ．Ｗｅｌｌｓ，Ｄ．Ａ．Ｈｕｍｅ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２９，１２１５（Ｎｏｖ．１５，２００７）；Ｊ．Ｃ．Ｒｏａｃｈｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４，１６２４５（Ｏｃｔ．９，２００７）；Ｍ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４４１，１７３（Ｍａｙ １１，２００６））。
ＴＬＲアゴニストとして、限定されないが、以下のものが挙げられる：ＴＬＲ１／２ヘテロ二量体（例えば、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、即ち、トリスパルミトイルＣｙｓＳｅｒＬｙｓＬｙｓＬｙｓＬｙｓ）、ＴＬＲ３（例えば、ポリＩ：Ｃ、ポリＩＣＬＣ）、ＴＬＲ４（例えば、モノホスホリルリピドＡ、リポ多糖、ＧＬＡ－ＳＥ、Ｇ１００）、ＴＬＲ５（例えば、フラゲリン）、ＴＬＲ２／６ヘテロ二量体（例えば、グラム陽性菌のジアシルリポペプチド、マイコプラズマ及び真菌）、ＴＬＲ７（例えば、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、イミキモド、及び本明細書に参照により組み込まれる米国特許第４，６８９，３３８号明細書に記載のもの、並びにポリリボイノシン酸－ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）など）、ＴＬＲ３（ポリアデニル酸－ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ））、ＴＬＲ２（ペプチドグリカン）、ＴＬＲ２及びＴＬＲ４（例えば、バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ））、
Figure 0007622031000055
ＴＬＲ７／８（例えば、ロキソリビン、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、レシキモド（Ｒ８４８）及びＭＥＤＩ９１９７）、
Figure 0007622031000056
ＴＬＲ８（例えば、ＶＴＸ－２３３７）
Figure 0007622031000057
並びにＴＬＲ９（例えば、ＣｐＧ ＯＤＮ、例えば、ＯＤＮ Ｄ－ＳＬ０１、ＭＧＮ１７０３、ＣＰＧ７９０９、ＳＤ－１０１、ＥＭＤ １２０１０８１）。ＣｐＧ ＯＤＮは、特定の配列関係（ＣｐＧモチーフ）において非メチル化ＣｐＧジヌクレオチドを含む短い合成一本鎖ＤＮＡ分子である。ＣｐＧ ＯＤＮは、ゲノム細菌ＤＮＡに存在する天然のホスホジエステル（ＰＯ）骨格とは対照的に、部分的又は完全にホスホロチオエート化した（ＰＳ）骨格を有する。構造的特徴、並びにヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、特にＢ細胞及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に対する活性に基づいて、３つの主なクラスの刺激ＣｐＧ ＯＤＮが同定されている。ＣｐＧ－Ａ ＯＤＮは、ＰＯ中心ＣｐＧ含有回文配列モチーフと、ＰＳ修飾３’ポリ－Ｇ鎖を特徴とする。これらは、ｐＤＣからの高いＩＦＮ－α産生を誘導するが、ＴＬＲ９－依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達及び炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ－６）産生の弱い刺激因子である。ＣｐＧ－Ｂ ＯＤＮは、１つ又は複数のＣｐＧジヌクレオチドを有する全ＰＳ骨格を含む。これらは、Ｂ細胞及びＴＬＲ－依存性ＮＦ－κＢシグナル伝達を強力に活性化するが、ＩＦＮ－α分泌を刺激するのは弱い。ＣｐＧ－Ｃ ＯＤＮは、クラスＡ及びＢの両方の特徴を兼ね備える。これらは、完全なＰＳ骨格と、ＣｐＧ含有回文配列モチーフとを含む。ＣクラスのＣｐＧ ＯＤＮは、ｐＤＣからの強度のＩＦＮ－α産生と共にＢ細胞刺激も誘導する。
さらに別のＴＬＲ９アゴニストは、国際公開第２０１９／１１５４０２号パンフレット、欧州特許第２０１７２８１号明細書、米国特許第２０１９／０１６０１７３号明細書、米国特許第２０１９／０１５１３４５号明細書、米国特許第２０１１／０３１１５１８号明細書、米国特許第２０１１／０２９３５６５号明細書に記載されており、その各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
一本鎖及び二本鎖ＲＮＡは、Ｒｏｅｒｓ ｅｔ ａｌ．のＩｍｍｕｎｉｔｙ （２０１６）４４，７３９－７５４（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているように、ＴＬＲアゴニストとして機能し得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、細胞の細胞質ゾル中の環状ジヌクレオチドを認識後に、Ｉ型インターフェロン、及び炎症性サイトカインをはじめとする多くの炎症性サイトカイン宿主防御遺伝子の制御を担う免疫調節剤である。次に、これらのシグナルは、抗原の交差提示及びＴ細胞プライミングを介し、他の機構と一緒に適応免疫系を刺激することができる（Ｂａｒｂｅｒ ＧＮ．ＳＴＩＮＧ：ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；１５（１２）：７６０－７０）。ＴＬＲ及びＳＴＩＮＧアゴニストはまた、免疫療法で処置される固形腫瘍及び癌において、抗腫瘍免疫応答を促進することもできる（Ｂｅｒｇｅｒ Ｇ，Ｍａｒｌｏｙｅ Ｍ，Ｌａｗｌｅｒ ＳＥ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１９；２５（５）：４１２－４２７）。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＡＤＵ－Ｓ１００及び２’３’－ｃＧＳＡＳＭＰを含む。ＳＴＩＮＧアゴニストは、以下を含む：環状ジヌクレオチド及びその類似体、例えば、
Figure 0007622031000058
。
ＳＴＩＮＧアゴニストはさらに、修飾環状ジヌクレオチドも含む。一部の実施形態では、修飾環状ジヌクレオチドは、天然に存在しないか、又は化学的に合成してもよい。一部の実施形態では、修飾環状ジヌクレオチドは、式：
Figure 0007622031000059
の化合物である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、９－プリン、９－アデニン、９－グアニン、９－ヒポキサンチン、９－キサンチン、９－尿酸、又は９－イソグアニンであってよく、その構造は、以下：
Figure 0007622031000060
の通りである。Ｒ１及びＲ２は、同じでも異なってもよい。一部の実施形態では、米国特許第２０１６／０２８７６２３号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているように、主にＲｐ．Ｒｐ又はＲｐ．Ｓｐ．の立体異性体、又はプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩の形態で提供され得る。一部の実施形態では、化合物は、主にＲｐ．Ｒｐの立体異性体の形態で提供され得る。特定の実施形態では、化合物は、以下の式又はその主にＲｐ．Ｒｐの立体異性体の形態であってもよい：
Figure 0007622031000061
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／０３３３５５２号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000062
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００６４７４５号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000063
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５１１号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000064
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１４／１８９８０６号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000065
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／００６２３６５号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000066
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１９８０７６号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000067
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００９２９３７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000068
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０２７３５７８号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000069
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８３９１７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000070
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５０９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000071
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１８５５１０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000072
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／０２３３４３０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000073
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０００２３６９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000074
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０１８６８２８号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000075
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／００１６７５０号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000076
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／０１６２８９９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000077
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１３８６８４号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000078
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１３８６８５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000079
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／１１８８３９号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000080
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１７／００４４２０６号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000081
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１１８６６５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000082
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／２０８６６７号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000083
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／１２５９７４号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000084
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／００９６４８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000085
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／００９６５２号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000086
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／０１３８８７号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000087
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／０１３９０８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000088
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０４６５１１号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000089
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０５１４８８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000090
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０５１４８９号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000091
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１９／０１９２５４９号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000092
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１８／１００５５８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000093
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０９２６６０号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000094
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、国際公開第２０１９／０２７８５８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000095
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、米国特許第２０１８／００９３９６４号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載のように、式
Figure 0007622031000096
の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
Figure 0007622031000097
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｚ、Ｙ、ｎ、及びＲ６～Ｒ８は、国際公開第２０１８／２３４８０５号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
Figure 0007622031000098
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｙ、及びＲ６～Ｒ８は、国際公開第２０１８／２３４８０７号明細書（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、式
Figure 0007622031000099
（式中、Ｘ、Ｘ１～Ｘ３、Ｌ、Ｑ、Ｙ、及びＲ６～Ｒ１１は、国際公開第２０１８／２３４８０８号パンフレット（本明細書に参照により組み込まれる）に記載の通りである）の化合物を含み得る。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、化合物ＤＭＸＡＡ：
Figure 0007622031000100
を含む。
ＳＴＩＮＧアゴニストは、ジ－アミドベニミダゾール、例えば、
Figure 0007622031000101
を含む。
好ましくは、Ｄは、環状ジヌクレオチド、例えば、
Figure 0007622031000102
（式中、Ｙは、核酸塩基であり、Ｘは、Ｏ又はＳである）であり、以下に例示される通りである。核酸塩基としては、天然に存在するプリン及びピリミジン塩基、並びに修飾プリン及びピリミジン塩基、及び修飾された他の複素環式塩基が挙げられる。こうした修飾物としては、メチル化プリン又はピリミジン、アシル化プリン又はピリミジンなどがある。核酸塩基修飾物としては、例えば、デアザプリン、Ｎ－１－メチルグアノシン、イソグアニン、２－アミノプリン、１，３－ジアザ－２－オキソフェノチアジン、１，３－ジアザ－２－オキソフェノキサジン、７－ニトロ－１，３－ジアザ－２－オキソフェノキサジン、２，６－ジアミノプリン、プリン、６－チオグアニン、ヒポキサンチン、２－ピリミジノン、２－ピリドン、４－チオウリジン、イミダゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－置換５－（カルボキシアミド）ウリジン、例えば、５－（Ｎ－ベンジルカルボキシアミド）－ウリジン、又は５－フルオロ－デオキシウリジンを挙げることができる。
前述したペイロード部分の定義によれば、「環状ジヌクレオチドペイロード部分」は、リンカーに結合するその求核基（典型的にＯ）を除いた環状ジヌクレオチドである。例えば、
Figure 0007622031000103
が、
Figure 0007622031000104
であるとき、環状ジヌクレオチドペイロード部分は、
Figure 0007622031000105
であり得る。
一部の実施形態では、ペイロードＤは、
Figure 0007622031000106
である。
式（Ｉ）／（Ｉ－Ａ）の化合物は、以下：
Figure 0007622031000107
Figure 0007622031000108
Figure 0007622031000109
を含む。
好ましくは、Ｄは、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミン、例えば、
Figure 0007622031000110
である。前述したペイロード部分の定義によれば、「イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分」は、リンカーに結合するその求核基（典型的にＯ又はＮ）を除いたイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンである。例えば、
Figure 0007622031000111
が、
Figure 0007622031000112
であるとき、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分Ｄ’は、
Figure 0007622031000113
であり得る。例えば、
Figure 0007622031000114
が、
Figure 0007622031000115
であるとき、イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンペイロード部分Ｄ’は、
Figure 0007622031000116
であり得る。化合物式（Ｉ）／（Ｉ－Ａ）の化合物は、
Figure 0007622031000117
を含む。
トランス－シクロオクテン修飾ペイロードの合成方法は、国際公開第２０１８／１８７７４０号パンフレット、国際公開第２０１４／２０５１２６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３９０２５号パンフレット、国際公開第Ｏ２０１７／０４４９８３号パンフレットに詳しく記載されており、これらは、本明細書に参照により組み込まれる。
本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在するものであってもよい。この立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０で定義されている立体配置である。本開示は様々な立体異性体及びその混合物を考慮しており、これらは、明示的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。不斉中心若しくはキラル中心を含む市販の出発材料から、又はラセミ混合物の調製及びそれに続く当業者には周知の分割方法によって、化合物の個々の立体異性体を合成により調製することができる。こうした分割方法としては、以下のものが挙げられる：（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄで説明されているような、エナンチオマーの混合物のキラル補助剤との結合、再結晶若しくはクロマトグラフィーによる、得られたジアステレオマーの混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助剤からの光学的遊離、又は（２）キラルカラムクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶法。
本化合物は、互変異性型及び幾何異性体を有し得ること、並びに、これらも本発明の態様を構成することを理解すべきである。
本開示はまた、同位体標識化合物も含み、これらの化合物は、１つ若しくは複数の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されているということ以外は、本明細書に記載される化合物と同一である。本発明の化合物への含有に適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素であり、例えば、限定されないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。重水素（即ち、２Ｈ）など、より重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は投与量の要求の低減）から、特定の治療上の利点がもたらされ得るため、いくつかの状況では好ましい場合がある。この化合物は、受容体の分布を決定するための医用画像及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験のために、陽電子放出同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。本明細書で開示されている同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者には周知の従来の技術により、又は添付の実施例で説明されているものと類似の方法により調製することができる。
Ｂ．治療支持体組成物
治療支持体組成物は、支持体を含む。支持体は、生体適合性の支持体組成物、即ち、被験者の身体に適合性のものであり得る。いくつかの事例では、支持体は、被験者に対して非毒性であり、しかも、被験者における組織又は生体化合物と実質的に反応しない。例えば、支持体は、中でも、ヒドロゲルであってよい。支持体は、被験者の身体内に移植が可能であり、結合剤（例えば、テトラジン含有基）、並びに結合剤コンジュゲート後のペイロードを支持することができる。代表的な支持体として、限定されないが、ポリマー、粘性若しくは非粘性液体材料、ゲル、ヒドロゲル、多糖ヒドロゲル、架橋ポリマーマトリックス、金属、セラミック、プラスチック、骨移植材料、アルギン酸塩、セルロース、キトサン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、ヘパリンなどが挙げられる。また、支持体には、ナノ粒子、マイクロ粒子などの粒子も含まれる。
ヒドロゲルは、多糖ヒドロゲル、アルギン酸塩、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、キトシン（ｃｈｉｔｏｓｉｎ）、キチン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸塩、ヘパリンなどであってよい。他の好適な糖ベースの生体材料として、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，２５，４４８－４６０に記載されているものが挙げられる。支持体として使用され得るポリマーとして、限定されないが、以下：ポリホスファゼン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリカーボネート、ポリアミド、及びポリエーテル、並びにこれらのブレンド／複合体／コポリマーを挙げることができる。代表的なポリエーテルとして、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、トリブロックプルロニック（登録商標）（［ＰＥＧ］ｎ－［ＰＰＧ］ｍ－［ＰＥＧ］ｎ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、及びＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）が挙げられる。支持体には、タンパク質及び他のポリ（アミノ酸）、例えばコラーゲン、ゼラチン、エラスチン及びエラスチン様ポリペプチド、アルブミン、フィブリン、ポリ（γ－グルタミン酸）、ポリ（Ｌ－リジン）、ポリ（Ｌ－グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）なども含まれ得る。
一部の実施形態では、支持体は、ヒドロゲルである。一部の実施形態では、支持体は、アルギニン酸塩である。一部の実施形態では、支持体は、キチンである。一部の実施形態では、支持体は、ヒアルロン酸（例えば、実質的に架橋を含まない非ヒドロゲルヒアルロン酸）である。一部の実施形態では、支持体はキトシンである。
特定の実施形態では、支持体は粒子である。本開示の粒子は、２ｃｍ以下の直径、例えば、１．５ｃｍ以下、又は１ｃｍ以下、又は０．５ｃｍ以下の直径を有し得る。例えば、この粒子は、ナノ粒子又はマイクロ粒子であってよい。ナノ粒子としては、ナノメートルスケールの平均寸法（例えば、１０００ｎｍ以下）を有する粒子がある。マイクロ粒子は、マイクロメートルスケールの平均寸法（例えば、１０００μｍ以下）を有する粒子である。「平均」とは、算術平均を意味する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、１ｎｍ～１μｍの範囲、例えば、１０ｎｍ～１μｍ、又は２５ｎｍ～１μｍ、又は５０ｎｍ～１μｍ、又は７５ｎｍ～１μｍ、又は１００ｎｍ～１μｍ、又は１５０ｎｍ～１μｍ、又は２００ｎｍ～１μｍ、又は２５０ｎｍ～１μｍ、又は３００ｎｍ～１μｍ、又は３５０ｎｍ～１μｍ、又は４００ｎｍ～１μｍ、又は４５０ｎｍ～１μｍ、又は５００ｎｍ～１μｍの範囲の直径を有する。他の実施形態では、マイクロ粒子は、１μｍ～１ｍｍの範囲、例えば、１０μｍ～１ｍｍ、又は２５μｍ～１ｍｍ、又は５０μｍ～１ｍｍ、又は７５μｍ～１ｍｍ、又は１００μｍ～１ｍｍ、又は１５０μｍ～１ｍｍ、又は２００μｍ～１ｍｍ、又は２５０μｍ～１ｍｍ、又は３００μｍ～１ｍｍ、又は３５０μｍ～１ｍｍ、又は４００μｍ～１ｍｍ、又は４５０μｍ～１ｍｍ、又は５００μｍ～１ｍｍの範囲の直径を有する。別の実施形態では、直径が１０～１００ｎｍほどの小粒子を集めて、より大きい複合体（例えば、１～１０μｍほどのクラスター又は集合体）を形成することができる。本開示の粒子は、実質的に球状であってよく、その結果、これらの粒子は、実質的に円形の断面を有する。他の粒子形状を使用してもよく、例えば、限定されないが、楕円体、立方体、円柱形、円錐形、針状、又は他の不規則な形状を使用してもよい。
「粒子」は、任意の製造された材料、分子、クリプトファン、ウイルス、ファージなどの形態を取ることができる。粒子は、限定されないが、金属、セラミック、プラスチック、ガラス、複合材、ポリマー、ヒドロゲルなどの材料で構成され得る。例えば、粒子を、アルギン酸塩又は酸化鉄等の不活性材料で作製することができる。一部の例では、粒子は、磁性であることができ、常磁性材料、超常磁性材料若しくは強磁性材料、又は磁場に応答する他の材料から形成することができる。さらに、粒子は、任意の形状、例えば、球体、ロッド、非対称形状であってもよい。粒子、又は複合体中のいくつかの粒子の一群は、臨床的に関連する基質に結合するか、又はそれと相互作用する特異的親和性を有する受容体で官能化してもよい。受容体は、粒子自体に固有であってもよい。例えば、粒子自体は、特定の基質に対して固有の親和性を有するウイルス又はファージであってもよい。加えて、又はこれに代わり、臨床的に関連する基質に特異的に結合するか、又はそうでなければそれを認識する受容体と共有結合させか、又はそれに付着若しくは会合させることにより、粒子を官能化することもできる。官能化受容体は、標的基質に対して規定の親和性を有する抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又はいずれか他の分子であってよい。「粒子」及び／又は「支持体」に使用することができる材料の例として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡポリマー、アルギン酸塩及びアルギン酸塩誘導体、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ヒアルロン酸、ラミニンリッチゲル、アガロース、天然及び合成多糖、ポリアミノ酸、ポリペプチド、ポリエステル、ポリ無水物、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（アリルアミン）（ＰＡＭ）、ポリ（アクリレート）、修飾スチレンポリマー、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリオキサマー、ポリ（ウロン酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、並びにこれらのいずれかのコポリマー又はグラフトコポリマーが挙げられる。これらの例は、その濃度、別の薬剤とその架橋、その投与方法、その設計分解プロフィール及び当業者には周知の他の特徴を限定するものではない。
粒子、又は複合体中のいくつかの粒子の一群を、標的（例えば標的受容体又は細胞表面標的、例えば、臨床的に関連する受容体若しくは細胞表面標的（例えば抗原））に特異的に結合する（又は実質的に特異的に結合する）ターゲティング剤（例えばリガンド又は抗体）で官能化してもよい。このターゲティング剤は、粒子自体に直接付着させてもよい。このターゲティング剤は、標的受容体又は細胞表面標的に対する特異的親和性を有する抗体、ペプチド、核酸、ファージ、細菌、ウイルス、又はいずれか他の分子であってよい。いくつかの事例では、この受容体又は細胞表面標的は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ－４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＳＲＣ、ＪＡＫ２、ＭＡＰ２Ｋ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ、４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ、ＧＳＫ３β、又は他の細胞受容体若しくは細胞表面標的である。これらの粒子に、粒子の検出（例えば、インビボ検出）に役立ち得る他の化合物又は分子（例えば、蛍光色素若しくは自家蛍光マーカ若しくは発光マーカ）を付着させてもよい。これらの粒子に、リガンド及び／又は検出可能な標識を直接付着させてもよいし、又は本明細書に記載の生体直交型官能基を介して付着させてもよい。
特定の実施形態では、支持体は、骨移植材料、例えば、骨移植代替材料である。骨移植代替材料とは、構造が骨と類似する生体適合性材料のことである。いくつかの事例では、骨移植代替材料は、生体再吸収性であり、それにより、この骨移植代替材料は、時間の経過とともに体内で溶解するか、又は吸収され得る。骨移植代替材料は、骨伝導性であってもよく、それにより、骨移植代替材料中への血管及び新たな骨の形成が促進される。いくつかの事例では、骨移植代替材料は、骨誘導性であり、それにより、周囲組織からの間葉幹細胞の能動的動員を介して新たな骨の形成が促進される。例えば、骨移植代替材料に、骨形成タンパク質などの成長因子を含有させることができる。骨移植代替材料として、限定されないが、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、脱塩骨マトリックス、ウシコラーゲン、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、海綿骨細片など、並びにこれらの組合せが挙げられる。
本開示の治療支持体組成物は、支持体と、支持体に共有結合した第１結合剤とを含む。支持体の表面、例えば、支持体の溶媒接触可能表面（例えば、周囲の溶媒と接触した支持体の表面）に、結合剤を付着させてもよい。いくつかのケースでは、結合剤は、支持体に直接付着させる。例えば、結合剤は、例えば、アミド、アミン、エステル、カルバミン酸塩、尿素、チオエーテル、チオカルバミン酸塩、チオ炭酸塩、チオ尿素などの共有結合を介して、支持体の表面と共有結合させることができる。いくつかの事例では、アミド結合を介して結合剤を支持体に共有結合させる。他の事例では、リンカーを介して結合剤を支持体と連結させてもよい。任意の好適なリンカーを使用して、結合剤を支持体と連結させることができる。代表的なリンカーは、１～１００個の連結原子を有してよく、そうしたものとして、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、及びケトン官能基を挙げることができる。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。代表的なリンカーの例として、限定されないが、以下に示すものが挙げられる：
Figure 0007622031000118
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、支持体と、式：
Figure 0007622031000119
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000120
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーであり、エチレン－オキシ基、アミン、エステル、アミド、カルバミン酸塩、及びケトン官能基を含み得る）
を有する。例えば、リンカーは、１～５０個の連結原子、又は５～５０個の連結原子、又は１０～５０個の連結原子を有し得る。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000121
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；ｔは、０、１、３、又は４である）
を有する。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000122
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択される）
の単位を有する置換アルギン酸塩、又はその塩
を含む。
特定の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000123
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000124
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000125
の単位を含む。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式（ＩＩ）：
Figure 0007622031000126
（式中、Ｇ２は、
Figure 0007622031000127
であり；Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーであり；Ｒ２０は、本明細書で定義される通りである）
の単位を有する置換ヒアルロン酸を含む。
別の実施形態では、Ｇ２は、
Figure 0007622031000128
である。
また別の実施形態では、Ｇ２は、
Figure 0007622031000129
であり；Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0007622031000130
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択される）
の化合物を含む。式（ＩＩＩ）に従う別の実施形態では、Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである。
一部の実施形態では、治療支持体組成物は、式：
Figure 0007622031000131
の単位を含む。
別の治療支持体組成物は、国際公開第２０１７／０４４９８３号、国際公開第２０１５／１３９０２５Ａ１号パンフレット、及び国際公開第２０１４／２０５１２６Ａ１号パンフレットに例示されており、これらの各々の全内容は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
ヒアルロン酸誘導体は、複数のグルクロン酸単位を有するヒアルロン酸、及びヒアルロン酸のグルクロン酸単位と連結又は直接結合したテトラジン含有基を含む。ヒアルロン酸はまた、複数のＮ－アセチルグルコサミン単位を有してもよい。特定の実施形態では、ヒアルロン酸のＮ－アセチルグルコサミン単位は、テトラジン含有基に連結又は共役されていない。
テトラジン含有基は、グルクロン酸単位のカルボン酸を介して連結又は直接結合している。テトラジン含有基は、テトラジン含有基と連結又は共役しているカルボン酸の％により測定して、約０．１％～約８０％のヒアルロン酸、例えば、テトラジン含有基と連結又は共役しているカルボン酸の％により測定して、約１％～約７５％、約５％～約７５％、約１０％～約５０％、若しくは約４０％～約７５％のヒアルロン酸に組み込むことができる。
３．合成方法
開示の化合物は、本化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解することができる。
概して、式（Ｉ－Ａ）／（Ｉ－Ｂ）／（ＩＩ－Ａ）／（ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、シクロオクテン部分にリンカーを結合させる前又はその後のいずれかに、好適に活性化されたリンカーと、１級アミン、２級アミン、又はヒドロキシル基を有するペイロードと反応させることにより調製することができる。リンカー上の反応基（例えば、エステル、炭酸塩、塩化アシル、カルボン酸）は、リンカー基の任意の選択された部位に配置することができることは理解されたい。反対に、リンカーは、ペイロード上の好適な基と反応し得る求核アミン又はヒドロキシ基、例えば、アルデヒド、ケトン、エステル、炭酸塩、カルボン酸、又は塩化アシルを含み得る。
特定の実施形態では、以下で示すように、求核付加のために活性化されたトランス－シクロオクテンを、塩基の存在下で、適切なペイロード（Ｄ／Ｄ１）、又はリンカーＬ４－Ｈに付着したペイロードと反応させて、官能化ペイロードを得ることができる。このペイロード又はリンカーは、活性化ＴＣＯと反応する１級アミン、２級アミン、又はヒドロキシル基を含み得る。特定の実施形態では、脱離基（ＬＧ）は、クロロ脱離基、ｐ－ニトロフェノール脱離基、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミド脱離基である。この反応に使用される例示的な塩基としては、有機塩基及び無機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、及び重炭酸ナトリウムが挙げられる。
スキーム１に示すように、活性化炭酸エステルを有するトランス－シクロオクテンを（Ｄ／Ｄ１）－Ｌ４－Ｈとカップリングして、中間体４を得ることができ、これを酸５へとさらに加水分解するか、又は塩基性条件下でアミンＧ１－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｈとカップリングして、７を得ることができる。スキーム１の方法に好適なＧ１－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｈとしては、例えば、ＨＮ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、ＨＮ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、ＨＮ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、及びＨＮ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルが挙げられる。
Figure 0007622031000132
以下のスキーム２に示すように、活性化炭酸エステルを有するトランス－シクロオクテンを、アミンを有するペイロード（例えば、ドキソルビシン、ｄｏｘｏと略）とカップリングすることができる。中間体４を酸に加水分解して、本発明の官能化ペイロードを得ることができる。
Figure 0007622031000133
スキーム３は、上記化学の別の応用を示し、この場合、中間体炭酸エステルをダプトマイシンのオルニチン側鎖と反応させた後、さらに塩基性条件下でアミノ含有基Ｇ１－Ｎ（Ｒ１ｃ）Ｈとカップリングすることができる。
Figure 0007622031000134
スキーム４は、中間体１０を中間体１１に変換する合成順序を示す。１０又は１１のいずれかを使用し、国際公開第２０１７／０４４９８３号パンフレットに開示される一般的合成方法を用いて、リンカー、保護リンカー、又はペイロードに付着したリンカーを作製することができる。合成順序の適切な時点でトリメチルシリルエチル基を除去して、カルボン酸を取得することができる。当業者であれば、合成経路及び保護基戦略を改変して、本発明の化合物を達成することができるだろう。
Figure 0007622031000135
例えば、スキーム５は、１１のカルボン酸中間体への変換を示し、これをペイロード担持生成物１３及び１４にさらに変換することができる。
Figure 0007622031000136
１１を用いて調製され得る他のカルボン酸として、スキーム６に示すものがある。スキーム５及び６のペイロードＤ’は、ペイロードＤ又はＤ１のいずれかのペイロード部分である。
Figure 0007622031000137
スキーム７は、ＴＣＯ上にアミド置換を含むＴＣＯコンジュゲートを調製するための一般的方法を示す。
Figure 0007622031000138
代表的なＳＴＩＮＧアゴニストＴＣＯコンジュゲートを調製するための合成方法をスキーム８に示す。
Figure 0007622031000139
代表的なＳＴＩＮＧアゴニストＴＣＯコンジュゲートを調製するための合成方法をスキーム９に示す。
Figure 0007622031000140
スキーム１０は、式（Ｉ）に示すようなトランス－シクロオクテンに環状ジヌクレオチドを共役させるための一般的方法を示す。例示される方法は、塩基の存在下で、炭酸ニトロフェニル置換トランス－シクロオクテンと環状ジヌクレオチドと反応させることによって進行し、トランス－シクロオクテンの量に応じて、モノ又はビス－置換環状ジヌクレオチドを形成する。
Figure 0007622031000141
スキーム１１は、環状ジヌクレオチドをトランス－シクロオクテンと共役させる一般的方法を示し、この場合、Ｒ２は、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、又は－ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルであり、これは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルである、式（Ｉ）のＲ１ｂと対応する。スキーム１１のプロセスは、スキーム１～３、７、及び９に示すものと同様に進行する。スキーム１０と同様に、過剰のトランス－シクロオクテン試薬を用いて、ビス－共役環状ジヌクレオチドを取得するために、スキーム１１に示すプロセスを改変してもよい。
Figure 0007622031000142
スキーム１２及び１３は、スキーム１０及び１１と類似の手順に従って、式（Ｉ）に示すようなトランス－シクロオクテンにイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－４－アミンを共役させる代表的な合成方法を示す。
Figure 0007622031000143
Figure 0007622031000144
開示されている化合物を、立体特異的合成又は分割のいずれかにより、ラセミ体で又は個別のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして調製することができる。この化合物を、例えば、標準的な技術（例えば、光学的に活性な塩基との塩形成による立体異性体対の形成、続いて分別結晶化及び遊離酸の再生）により、この化合物の成分エナンチオマー又はジアステレオマーへと分割することができる。また、この化合物を、立体異性体エステル又はアミドの形成、続いてクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することもできる。或いは、この化合物を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することもできる。エナンチオマーを、リパーゼ酵素を用いた、対応するエステルのラセミ体の速度論的光学分割から得ることもできる。
本明細書で説明されている化合物は塩の形態であってよく、例えば、薬学的に許容される塩の形態であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で説明されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩が含まれる。従来の方法で、この塩と塩基又は酸を接触させた後、親化合物を単離することにより、中性型の化合物を再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性等の特定の物理的特性が、様々な塩形態とは異なるが、それ以外では、この塩は、本開示の目的に関して親形態の化合物と同等である。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１－１９に論じられている。
例えば、本化合物が、アニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基（例えば－ＣＯＯＨは、－ＣＯＯ－であり得る）を有する場合には、好適なカチオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例として、限定されないが、アルカリ金属イオン（例えば、Ｎａ＋及びＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えば、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋）、並びに他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例として、限定されないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４ ＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ１ ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、以下に由来するものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにアミノ酸（例えばリジン及びアルギニン）。
本化合物がカチオン性である場合、又はカチオン性であり得る官能基（例えば、－ＮＨ２は、－ＮＨ３ ＋であり得る）を有する場合には、好適なアニオンで塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例として、限定されないが、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
好適な有機アニオンの例として、限定されないが、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられる：２－アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン（ｇｌｕｃｈｅｐ ｔｏｎｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸。好適な高分子有機アニオンの例として、限定されないが、以下の高分子酸から誘導されるものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
別に指定されない限り、特定の化合物を示す場合、その塩形態も含まれる。
活性化合物を化学的に保護された形態で調製すること、精製すること及び／又は取り扱うことが好都合であるか、又は望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的意味で使用され、１つ又は複数の反応性官能基が指定条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒など）下で、望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際には、公知の化学的方法を使用して、指定条件下で、そうでなければ反応性となる官能基を可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態では、１つ又は複数の反応性官能基は、保護された（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）基又は保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）基（マスク（された）基若しくはマスキング基又はブロック（された）基若しくはブロッキング基としても知られている）の形態である。反応性官能基を保護することにより、他の保護されていない反応性官能基が関与する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく実施することができ；保護基は、通常、後の工程で、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい。別に指定のない限り、特定の化合物を示す場合、その化学的に保護された形態も含まれる。
有機合成において、多種多様なそのような「保護」、「ブロッキング」又は「マスキング」方法が広く使用されており、よく知られている。例えば、２つの非等価の反応性官能基（これらはいずれも、指定条件下では反応性となり得る）を有する化合物を誘導体化して、指定条件下で、官能基のうちの一方を「保護」し、従って非反応性にし；そのように保護して、この化合物を、事実上１つの反応性官能基だけを有する反応体として使用することができる。（他の官能基が関与する）所望の反応が完了した後、この保護された基を「脱保護」してその本来の官能性に戻すことができる。
ヒドロキシ基は、エーテル（－ＯＲ）又はエステル（－ＯＣ（Ｏ）Ｒ）として保護することができ、例えば、ｔ－ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ－ブチルジメチルシリルエーテル；又はアセチルエステル（－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＯＡｃ）として保護することができる。
アルデヒド基又はケトン基はそれぞれ、例えば、１級アルコールとの反応により、カルボニル基（Ｒ２Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）に変換されているアセタール（ＲＣＨ（ＯＲ）２）又はケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護することができる。このアルデヒド基又はケトン基は、酸の存在下、大過剰量の水を用いる加水分解により容易に再生される。
アミン基は、例えば、アミド（－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ）又はウレタン（－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ）として保護することができ、例えば、メチルアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－Ｃｂｚ）として；ｔ－ブトキシアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ－Ｂｏｃ）；２－ビフェニル－２－プロポキシアミド（－ＮＨＣＯ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、－ＮＨ－Ｂｐｏｃ）として、９－フルオレニルメトキシアミド（－ＮＨ－Ｆｍｏｃ）として、６－ニトロベラトリルオキシアミド（－ＮＨ－Ｎｖｏｃ）として、２－トリメチルシリルエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｅｏｃ）として、２，２，２－トリクロロエチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（－ＮＨ－Ａｌｌｏｃ）として、２（－フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（－ＮＨ－Ｐｓｅｃ）として；又は、適切な場合（例えば環状アミン）では、ニトロキシドラジカル（＞Ｎ－Ｏ≪）として保護することができる。
カルボン酸基は、エステルとして保護することができ、例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ－ブチルエステル）；ハロアルキルエステル（例えば、ハロアルキルエステル）；トリアルキルシリルアルキルエステル；若しくはアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；又はアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
チオール基は、チオエーテル（－ＳＲ）として保護することができ、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（－Ｓ－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
本明細書で説明されている化合物を、適切な官能性を付加することにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強させることもできる。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、そうしたものとして、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を改変するもの、及び／又は排出率を改変するものが挙げられる。これらの修飾の例として、限定されないが、以下のものが挙げられる：ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）又は脂肪酸置換基による誘導体化、カルバミン酸塩への変換、芳香環のヒドロキシル化、及び芳香環中でのヘテロ原子置換。
特定の実施形態では、生成物を、例えば、置換基の操作によりさらに修飾してもよい。こうした操作として、限定されないが、還元、酸化、有機金属クロスカップリング、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応が挙げられ、これらは、当業者には周知である。いくつかのケースでは、反応を促進するために、又は不要な反応産物を回避するために、前述した反応スキームを実施する順序を変更してもよい。
４．製剤
本発明の別の態様は、ａ）式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩；ｂ）１つ若しくは複数の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩；及びｃ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、ａ）治療支持体組成物；ｂ）１つ若しくは複数の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩；及びｃ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
組成物（例えば、支持体組成物、１つ若しくは複数の免疫調節剤、及び／又は官能化ペイロード）は、任意の好適な形態、例えば、薬学的に許容される製剤の形態で提供することができ、任意の好適な投与経路、例えば、経口、局所又は非経口投与経路用に製剤化することができる。組成物を注射液として提供する場合（例えば、それらが、静脈内又は組織に直接投与される実施形態において）、組成物は、すぐに使用できる剤形、又は薬学的に許容される担体及び賦形剤を含有し得る再構成可能な貯蔵安定性粉末若しくは液体として提供することができる。
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、又は「薬学的に許容されるアジュバント」は、医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤、希釈剤、担体、及び／又はアジュバントであり、それらは、概して、安全、非毒性であり、且つ生物学的に若しくはそれ以外でも有害ではなく、獣医学的用途及び／又はヒトの製薬用途に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、及び／又はアジュバント」は、１種又は複数種の賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを含む。
組成物を製剤化する方法は、容易に利用可能なものから改変することができる。例えば、組成物は、治療有効量の組成物と、薬学的に許容される担体（例えば、食塩水）を含む医薬製剤として提供することができる。医薬製剤は、任意選択で、他の添加物（例えば、緩衝剤、安定剤、保存料など）を含有してもよい。一部の実施形態では、製剤は、哺乳動物への投与に好適であり、例えば、ヒトへの投与に好適なものである。
本開示の組成物は、様々な経口、非経口及び局所剤形に調製することができる。経口製剤としては、被験者による摂取に好適な錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェット、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本開示の組成物はまた、注射によっても投与することができ、それは、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内注射である。いくつかの事例では、本明細書に記載の組成物は、吸入により、例えば、鼻内投与することができる。いくつかの事例では、本開示の組成物は、経皮投与することができる。いくつかの事例では、組成物は、眼内、膣内、及び直腸内経路により投与することができ、そうしたものとして、座薬、送気、粉末及びエアゾール製剤（例えば、ステロイド吸入剤、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５を参照）が挙げられる。従って、本開示はまた、本明細書に記載の組成物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
本開示の組成物から医薬製剤を調製するために、薬学的に許容される担体は固体又は液体であってよい。固体の製剤は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェット、座薬、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、１つ若しくは複数の物質であってよく、これは、希釈剤、香味料、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質としても作用し得る。製剤化及び投与のための技術に関する詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ”）に見出される。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、薬学的に許容される担体、及び任意選択で抗原を含むワクチンである。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される抗原は、有効量（例えば、治療又は予防方法での使用に有効な量）で提供され得る。例えば、感染症及び癌などの疾患若しくは病状を処置又は予防するために、本発明の免疫原性組成物を用いることができる。例示的な抗原として、限定されないが、腫瘍抗原及び感染症抗原が挙げられる。本明細書に提供される免疫原性組成物に使用される抗原は、典型的に、宿主に対して外性の高分子（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリヌクレオチド）である。抗原は、任意の標的エピトープ、分子（生体分子を含む）、分子複合体（生体分子を含有する分子複合体を含む）、細胞内集合体、被験者の免疫反応性の誘発若しくは増強が所望される細胞又は組織であってよい。往々にして、抗原という用語は、目的のポリペプチド抗原を指し得る。しかし、抗原は、本明細書で使用される場合、目的のポリペプチド抗原をコードする組換え構築物（例えば、発現構築物）を指す場合もある。特定の好ましい実施形態では、抗原は、感染症、癌、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、又は抗原特異的免疫応答が望ましいか、若しくは有益となり得るいずれか他の病状に関連する、感染性病原体及び／若しくはエピトープ、生体分子、細胞若しくは組織であり得るか、又はそれに由来し得るか、又はそれと免疫学的に交差反応性であり得る。
特定の実施形態では、腫瘍抗原又は癌抗原を、本明細書に提供される免疫原性組成物と一緒に使用する。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド腫瘍抗原又は糖タンパク質腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、糖含有腫瘍抗原、例えば、糖脂質腫瘍抗原又はガングリオシド腫瘍抗原である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原、例えば、ＲＮＡベクター構築物又はプラスミドＤＮＡなどのＤＮＡベクター構築物である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、生存若しくは死滅又は透過性癌細胞全体である。本明細書に提供される免疫原性組成物と一緒に使用されるのに適した腫瘍抗原は、多種多様な分子、例えば、（ａ）ポリペプチド含有腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド（例えば、８～２０アミノ酸長であり得るが、この範囲外の長さも一般的である）、リポポリペプチド及び糖タンパク質など、（ｂ）糖含有腫瘍抗原、例えば、多糖、ムチン、ガングリオシド、糖脂質及び糖タンパク質など、並びに（ｃ）抗原性ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドを包含する。
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連する完全長分子、（ｂ）相同体及びその修飾された形態、例えば、欠失、付加及び／又は置換された部分を含む分子、並びに（ｃ）それらの断片である。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、組換え形態で提供される。特定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、ＣＤ８＋リンパ球により認識されるクラスＩ－制限抗原又はＣＤ４＋リンパ球により認識されるクラスＩＩ－制限抗原を含む。
特定の実施形態では、腫瘍抗原は、限定されないが、以下を含む：（ａ）癌／精巣抗原、例えば、ＮＹＥＳＯ－１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、並びにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ及びＭＡＧＥファミリーポリペプチド、例えば、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、及びＭＡＧＥ－１２（例えば、黒色腫、肺、頭部及び頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸、及び膀胱腫瘍に対処するために使用することができる）、（ｂ）変異抗原、例えば、ｐ５３（様々な固形腫瘍、例えば、大腸、肺、頭部及び頸部癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌及び大腸癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ－８（例えば、頭部及び頸部癌に関連する）、ＣＩＡ ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ－Ａ２－Ｒｌ ７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ－ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ ０２０５、ＣＤＣ－２７、及びＬＤＬＲ－ＦＵＴ、（ｃ）過剰発現抗原、例えば、ガレクチン４（例えば、大腸癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ １（例えば、様々な白血病に関連する）、炭酸脱酵素（例えば、腎臓癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌及び卵巣癌に関連する）、α－フェトプロテイン（例えば、肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、大腸癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓及び胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ－１（例えば、乳癌及び卵巣癌に関連する）、Ｇ－２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）、及び癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、及び大腸癌などの消化管の癌に関連する）、（ｄ）共通抗原、例えば、メラノーマメラノサイト分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ－１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ｇｐ １００、ＭＣ１ Ｒ、メラノサイト刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質－１／ＴＲＰ１及びチロシナーゼ関連タンパク質－２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）例えば、前立腺癌に関連する前立腺関連抗原、例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨＰ１、ＰＳＭ－Ｐ１、ＰＳＭ－Ｐ２、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、黒色腫及びＢ細胞リンパ腫に関連する）、並びに（ｇ）下記を含むポリペプチド及び糖含有抗原などの他の腫瘍抗原：（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎ及びシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌及び大腸癌に関連する）、さらには様々なムチンを含み；糖タンパク質は、キャリアタンパク質に結合している（例えば、ＭＵＣ－１は、ＫＬＨに結合している）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に連結したＭＵＣ－１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合した、多糖（例えば、グロボＨ合成六糖）、（ｉｖ）やはりキャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合した、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳腫瘍、肺癌、黒色腫に関連する）などのガングリオシド。
特定の実施形態では、腫瘍抗原として、限定されないが、以下のものが挙げられる：ｐ１５、Ｈｏｍ／ＭｅＩ－４０、Ｈ－Ｒａｓ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、Ｅ６及びＥ７を含むヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス抗原、ＴＳＰ－１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ １９－９、ＣＡ ７２－４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１ Ｔｇｐ７２、β－ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ １２５、ＣＡ １５－３（ＣＡ ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ １９５、ＣＡ ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０（Ｍａｃ－２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ－関連タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなど。
５．処置方法
本開示の態様は、被験者の標的部位にペイロードを送達する方法を含む。特定の実施形態では、本方法は、被験者の標的部位にペイロードを選択的に送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、ペイロードの投与を必要としない被験者の他の部位（例えば、他の器官若しくは組織、又はその部分）をターゲティングすることなく、標的部位（例えば、器官若しくは組織、又はその部分）にペイロードを送達することを含む。ペイロードの選択的送達は、本明細書に記載の支持体組成物及び官能化ペイロードを使用して達成され得る。
いくつかの事例では、本開示の支持体組成物は、被験者における所望の標的部位に局在化され得る。例えば、本開示の方法は、本明細書に記載の支持体組成物を被験者に投与することを含み得る。支持体組成物は、被験者における所望の標的部位で、被験者に投与され得る。いくつかの事例では、支持体組成物は、被験者における所望の標的部位で、被験者に移植してもよい。一部の実施形態では、支持体組成物は、本明細書に記載のターゲティング剤と結合させてもよいし、本方法は、支持体組成物を被験者に投与する（例えば、全身投与する）ことを含んでもよい。これらの実施形態では、ターゲティング剤と結合した支持体組成物は、ターゲティング剤とその標的の特異的結合（例えば、抗体－抗原相互作用など）によって、被験者における所望の標的部位で局在化させてもよいし、又はターゲティング剤とその標的の特異的結合（例えば、抗体－抗原相互作用など）によって、所望の標的の表面（例えば、細胞表面）上に局在化させてもよい。
本明細書に記載されるように、直交型結合パートナー同士の（例えば、支持体組成物のテトラジン結合剤と、その官能化ペイロードの相補的トランス－シクロオクテン結合剤との間の）選択的結合が起こり得る。前述したように、被験者の所望の部位への支持体組成物の局在化された投与により、支持体組成物の結合剤と、その官能化ペイロードの相補的結合剤との間の選択的結合が、ペイロードを所望の標的部位に局在化させることになる。従って、特定の実施形態では、本方法は、官能化ペイロードが、支持体組成物と結合して、支持体複合体を形成するように、官能化ペイロードを被験者に投与することを含む。例えば、官能化ペイロードは、被験者に全身投与され得る。官能化ペイロードを被験者に投与すると、支持体組成物の結合剤と、官能化ペイロードの相補的結合剤との間に接触が起こり、その結果、結合剤とその相補的結合剤が互いに結合して、支持体複合体を形成し、それにより、ペイロードが被験者の標的部位に選択的に送達され得る。一部の実施形態では、官能化ペイロードの選択的送達によって、標的部位において、被験者の他の箇所（例えば、被験者における非標的部位）でのペイロードの濃度より高い濃度のペイロードが達成される。
このアプローチの適応症は、血液系及び固形癌両方の癌、感染症、創傷治癒、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞（抗凝固剤による血栓）、抗増殖薬、コルチコステロイド及び誘導体、及び／又はＮＳＡＩＤによる炎症、自己免疫障害、移植片、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、インプラントのコーティング、ペースト、ワックス、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）構築物によるプロテーゼ周囲感染などを含む。特定の実施形態では、本アプローチは、軟部組織肉腫：横紋筋肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに軟部組織肉腫及び骨肉腫のあらゆるサブタイプの処置及び／又は診断に使用することができる。本組成物は、色素性絨毛結節性滑膜炎の処置及び／又は診断に使用することができる。
本開示の組成物は、ペイロード（例えば、親薬物（即ち、組成物との共役前の薬物））の投与による処置又は診断に適している被験者の病状若しくは疾患の処置及び／又は診断に有用である。「処置」とは、被験者が患う病状に関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、この場合、改善は、広義に使用され、少なくとも、処置される病状に関連するパラメータ（例えば、症状）の程度の低下を指す。従って、処置は、病的状態、又は少なくとも、それに関する症状が完全に阻害され、例えば、発生が予防されるか、又は停止、例えば、終結して、被験者が病状、又は少なくとも、病状を特徴付ける症状にもはや苛まされない状態も含む。処置は、阻害、即ち、臨床的症状の発生又はさらなる発生の停止、例えば、活動性疾患の緩和若しくは完全な阻害を含み得る。処置は、軽減、即ち、臨床的症状の退行をもたらすことを含み得る。例えば、癌に関連して、「処置する」という用語は、以下：固形腫瘍の増殖の低減、癌細胞の複製の阻害、腫瘍負荷全体の低下、生存期間の増加、及び癌に関連する１つ若しくは複数の症状の改善のいずれか又は全部を含む。
処置を受ける被験者は、治療法を必要とする者であり、その際、処置を受ける被験者は、親薬物を用いた処置に適した者である。従って、様々な被験者が、本明細書に開示される組成物を用いた処置に適すると考えられる。一般に、こうした被験者は、「哺乳動物」であり、ヒトも対象とされる。他の被験者として、ペット（例えば、イヌ及びネコ）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマなど）、げっ歯類（例えば、マウス、モルモット、及びラット、例えば、疾患の動物モデルとして）、並びにヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー及びサル）が挙げられる。
官能化ペイロード、治療支持体組成物、及び方法は、任意の標的疾患の処置、予防、及び／又は診断に使用することができる。このアプローチの適応症は、血液系及び固形癌両方の癌、感染症、創傷治癒、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞（抗凝固剤による血栓）、抗増殖薬、コルチコステロイド及び誘導体、及び／又はＮＳＡＩＤによる炎症、自己免疫障害、移植片、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、インプラントのコーティング、ペースト、ワックス、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）構築物によるプロテーゼ周囲感染などを含む。特定の実施形態では、官能化ペイロード、治療支持体組成物、及び方法は、軟部組織肉腫：横紋筋肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに軟部組織肉腫及び骨肉腫の全てのサブタイプの処置、予防、及び／又は診断に使用することができる。本組成物は、色素性絨毛結節性滑膜炎の処置及び／又は診断に使用することができる。
特定の実施形態では、官能化ペイロード、治療支持体組成物、別の治療薬、１つ若しくは複数種の免疫調節剤、及び方法は、固形腫瘍の処置、予防、及び／又は診断に使用することができ、そうした固形腫瘍として、限定されないが、中でも、黒色腫（例えば、切除不能、転移性黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌）、卵巣癌（例えば、転移性上皮性卵巣癌などの上皮性卵巣癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膠芽腫（例えば、多形性膠芽腫）、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌が挙げられる。開示されるアプローチは、アジュバント／ネオアジュバント系として適している。例えば、生検中に、本明細書に開示される粒子を配置することができ、試験の結果が戻ってきたら、医師は、適切なカクテルを身体の所望の部位に送達することができる。これは、特に、外科的に切除可能な腫瘍に関して、腫瘍のサイズを最小限にし得る。次に、手術の終了時に、外科医は、切除空洞の周囲に、より多くの粒子を配置し、患者をさらに別の治療薬（例えば、開示されるアプローチの化学療法薬）の投与で処置することにより、切除縁で見落とした可能性のあるあらゆる癌細胞のリスクを最小限にすることができる。
特定の実施形態では、開示される方法は、生検の時点で、本明細書に開示される粒子を配置することを可能にする。結果が戻ってきたら、医師は、生検部位を介して、より少ない副作用で免疫系を増強するための免疫調節剤、例えば、ＴＬＲアゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ケモカイン（癌細胞及び／又は免疫細胞を誘引する薬剤）及びアジュバント、並びに免疫療法薬と組み合わせた化学療法薬を送達することができる。この併用アプローチは、患者に有益となり得る。化学療法薬が、固形腫瘍又は特定の部位を処置すると同時に、免疫療法の応答増強が、遠位の転移部位に役立ち得る。例えば、特定の実施形態では、開示される組成物及び方法は、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン及び他の薬剤を使用するか、又はそれらと一緒に用いられて、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ（別名：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｐｆｉｚｅｒ）などの１種若しくは複数種の免疫調節剤の効果を高めることができる。
開示される化合物及び組成物は、処置方法に使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、細菌感染症を処置するために使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、ＭＲＳＡ感染症を処置又は予防するために使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、癌を処置するために使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、色素性絨毛結節性滑膜炎を処置するために使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、炎症に関する疾患又は障害を処置するために使用することができる。本明細書に開示される処置方法は、関節炎を処置するために使用することができる。
ａ．細菌感染症
開示される方法は、細菌感染症を処置又は予防するために使用することができる。細菌は、有害とは限らず、場合によっては有益となり得るが、細菌はまた、感染症を引き起こす場合もある。細菌感染症は、複数の臓器及び体組織に影響を及ぼす可能性があり、そうしたものとして、限定されないが、皮膚、粘膜、血液、肺、腎臓、尿路、眼、心臓、腸、髄膜、気道、性器、胃、骨、結合組織、及び臓器の周辺組織が挙げられる。細菌感染症は、２つ以上の臓器又は体組織に影響し得る。細菌感染症は、全身性であり得る。細菌感染症は、無症候性であり得る。細菌感染症は、様々な症状を引き起こし得、そうしたものとして、限定されないが、発熱、炎症、治癒しない創傷、滲出創傷、皮膚発疹、皮膚の紅斑、膿瘍、リンパ節腫大、吐気、下痢、頭痛、耳痛、喉の痛み、疲労、低血圧、過換気症候群、弱い速脈、局所又は全身痛、並びに筋肉痛が挙げられる。細菌感染症は、死亡の原因となり得る。併存症又は免疫系の欠陥を有する被験者は、細菌感染症に対して感受性が高くなり得る。細菌感染症は、手術部位に起こり得る。細菌感染症は、カテーテル配置に関連し得る。
細菌感染症の診断は、限定されないが、症状の診断、微生物培養、顕微鏡検査、生化学的試験、ＰＣＲによる診断、及びメタゲノミクスシーケンシングを含み得る。微生物検査は、サンプル収集、微生物培養、同定、及び抗生物質感受性の試験を含み得る。診断は、細菌培養物のグラム染色を含み得る。診断は、細菌培養物のコアグラーゼ試験を含み得る。診断は、細菌培養物のカタラーゼ試験を含み得る。診断は、血液検査を含み得る。血液検査は、限定されないが、全血球計算、Ｃ反応性タンパク質の測定、プロカルシトニンの測定、及び急速血漿レアギンの測定を含み得る。診断は、ＥＬＩＳＡを含み得る。診断は、ＰＣＲを含み得る。ＭＲＳＡを同定するために、ＰＢＰ２ａタンパク質を検出する高速ラテックス凝集試験を実施してもよい。サンプルを寒天プレート上で増殖させてもよい。サンプルをニュートリエントブロス中で増殖させてもよい。増殖条件は、増殖する細菌の種類を決定するために、様々な要因（例えば、増殖培地の種類、栄養素、選択的化合物、抗生物質、温度、ｐＨレベル、酸素レベル）を含み得る。寒天プレート上又はニュートリエントブロス中で増殖する細菌の決定により、被験者の感染症の原因である細菌を判定することができる。抗生剤化合物を含むディスクを寒天プレート上に配置してもよい。抗生剤化合物は、プレート上で増殖する細菌を死滅させ得る。ディスク周囲の死滅細菌のゾーン（阻害ゾーン）が大きいほど、抗生剤の有効性が高いことを示し得る。
細菌感染症を診断するためのサンプルは、処置を必要とする被験者から得ることができる。検査のためのサンプルは、感染症の部位からのものであってもよい。検査のためのサンプルは、皮膚、喉、又は鼻腔のスワッビングにより被験者から取得することができる。検査のためのサンプルは、創傷、膿瘍、又は他の皮膚感染症からの膿若しくは液体を採取することにより、被験者から得ることができる。検査のためのサンプルは、体液を採取することにより、被験者から得ることができる。体液は、血液、唾液、尿、及び／又は他の体液を含み得る。複数のサンプルを被験者から採取してもよい。複数のサンプルをプロテーゼ又は医療デバイス周辺から採取してもよい。
細菌感染症は、本明細書に開示される化合物及び組成物を用いて処置され得る。本明細書に開示される化合物及び組成物により処置され得る細菌感染症としては、限定されないが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＳＳＡ）、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、ノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトコッカス・ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）、フランシセラ（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、レギオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セノセパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）（ＶＲＥ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＶＲＳＡ）が挙げられる。処置しようとする細菌感染症は、１種又は多種の抗生物質に対して耐性であり得る。本明細書で処置される細菌感染症は、グラム陽性菌に起因し得る。本明細書で処置される細菌感染症は、バンコマイシン耐性のグラム陽性菌に起因し得る。本明細書で処置される細菌感染症は、多剤耐性グラム陽性菌に起因し得る。
ｉ．ＭＲＳＡ感染症
開示される方法は、ＭＲＳＡを処置するために使用され得る。ＭＲＳＡは、β－ラクタム抗生物質に対して多耐性を形成した黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）のいずれかの株であり、そうした抗生物質として、ペニシリン（メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリンなど）、及びセファロスポリンが挙げられる。ＭＲＳＡは、ｍｅｃＡ遺伝子の水平伝播から、少なくとも５つの異なる黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株に進化した。ＭＲＳＡ感染症は、限定されないが、敗血症、心内膜炎、ＭＲＳＡ肺炎、骨感染症、及びインプラントの感染症など、重篤で、生命を脅かす内部感染症を急速に引き起こし得る。ＭＲＳＡは、皮膚の感染症を引き起こし得る。ＭＲＳＡ皮膚感染症は、せつ又は膿瘍を引き起こし得る。ＭＲＳＡは、全身性又は内部感染症を引き起こし得る。一部のＭＲＳＡ感染症は、現在入手可能な抗生物質で治療不可能であり、その結果、一般に、重度の、衰弱させる感染症、又は死亡を招く。ＭＲＳＡ感染症は、入院していた被験者に起こることもあり、これは、医療関連ＭＲＳＡ（ＨＡ－ＭＲＳＡ）として知られる。ＭＲＳＡ感染症は、皮膚同士の接触により蔓延する可能性があるが、これは、市中感染（ＣＡ－ＭＲＳＡ）として知られる。ＭＲＳＡの症例は、家畜動物に増加している。ＭＲＳＡの変異型であるＣＣ３９８は、動物に出現し、集約飼育生産動物（例えば、ブタ、畜牛、及び家禽）に認められ、そこで、ＭＲＳＡは、ヒトにＬＡ－ＭＲＳＡ（家畜関連ＭＲＳＡ）として伝染され得る。
本明細書に開示される化合物及び組成物を用いて処置しようとするＭＲＳＡの株として、限定されないが、以下：ＣＢＤ－６３５、ＳＴ２５０ ＭＲＳＡ－１、ＳＴ２４７０－ＭＲＳＡ－Ｉ、ＳＴ２３９－ＭＲＳＡ－ＩＩＩ、ＳＴ５－ＭＲＳＡ－ＩＩ、ＳＴ５－ＭＲＳＡ－ＩＶ、ＳＴ２３９－ＭＲＳＡ－ＩＩＩ、ＥＭＲＳＡ１５、ＥＭＲＳＡ１６、ＭＲＳＡ２５２、ＳＴ５：ＵＳＡ１００、ＥＭＲＳＡ １、ＳＴ８：ＵＳＡ３００、ＳＴ１：ＵＳＡ４００、ＳＴ８：ＵＳＡ５００、ＳＴ５９：ＵＳＡ１０００、ＵＳＡ１１００、ＵＳＡ６００、ＵＳＡ８００、ＵＳＡ３００、ＳＴ３０、ＳＴ９３、ＳＴ８０、ＳＴ５９、ＣＣ２２、ＣＣ８、ＣＣ４２５、及びＣＣ３９８が挙げられる。
ｉｉ．カテーテル関連血流感染
開示される方法は、カテーテル関連血流感染を処置するために使用され得る。カテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩ）は、静脈内カテーテルに由来する菌血の存在として定義される。ＣＲＢＳＩは、高頻度で起こる可能性があり、致死的であり得ると共に、院内菌血症の一般的な原因となり得る。静脈内カテーテルは、最新技術の実施と一体であり、液体、血液製剤、薬剤、栄養溶液の投与、及び血行動態モニタリングのために、重症患者に挿入される。中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）は、他のいずれのタイプの医療デバイスよりも高いデバイス関連感染のリスクを呈する恐れがあり、罹患及び死亡の主因となり得る。それらは、入院患者の菌血症及び敗血症の原因となり得る。ＣＲＢＳＩは、ＣＶＣと関連し得る。
開示される方法は、移植された生体材料（例えば、生体直交型基で置換されたポリマー又はヒドロゲル）に分子ペイロードを送達するために、使用され得る。上記材料は、特定の病原体又は問題がまだ判明していない場合でも、あらゆる局所操作（例えば、手術によるインプラント又は留置デバイス挿入（「局所注入」））の間に、身体の所望の位置に移植することができる。例えば、好適に修飾されたポリマー又はヒドロゲル、例えば、テトラジンで修飾したヒアルロン酸（ＨＡＴ）を使用し、ヒアルロン酸によるプラスチック材料のコーティングのための公知の手順を用いて、カテーテル材料又は他の移植医療デバイスをコーティングすることができる。コーティング手順は、ポリウレタン（ＰＵ）又は塩化ポリビニル（ＰＶＣ）チュービングの小さな部分で最適化することができる。ヒアルロン酸（ＨＡ）との共有結合官能化のためのアミン基を組み込むために、ＰＵ又はＰＶＣチュービングを蒸留水中の３－アミノプロピルトリエトキシシランで処理することができる。次に、文献で詳述されているカルボジイミド化学条件を用いて、ＨＡＴ又は非修飾ＨＡの基層を表面に結合させることができる。同様のカルボジイミド化学条件を用いるディップコーティング手順を手で繰り返すことにより、さらに計１０層が適用されるまで、ＨＡＴ又はＨＡのさらなる層を付着させることができる。表面形態を調べるための走査電子顕微鏡検査により、コーティング厚さを決定するための共焦点顕微鏡検査により、並びに表面親水性を評価するための接触角測定によって、最終的なコーティングチューブを特性決定することができる。
生体材料コーティングデバイスの移植後、反応パートナーで薬物を修飾することにより作製した不活性プロドラッグを、必要とされるあらゆる箇所で血流に注射する（「全身曝露」）。不活性プロドラッグは全身に広がるが、それらが生体材料付近に到達すると、コーティング又はゲルの形態であるかに関わらず、プロドラッグは迅速に生体材料に付着（「捕捉」）するため、所望の部位でプロドラッグが濃縮される。最後に、活性薬物が、生体材料から自発的に放出されて、その機能を果たす（「放出する」）。これは、全身薬物送達の時間的制御を備えるシステムを提供し、全身薬物を局在化薬剤へと効果的に変化させる（図８）。
プロドラッグの限定的な全身作用のために、薬物耐性菌などの身体の天然のマイクロバイオームの妨害又は感染症の発生に関する問題が予防されることになる。治療上考えられる最高用量を投与することができ、これによって、薬物の治療指数を高めると共に、感染部位の細菌が耐性を形成する可能性を低下させ得る。ＣＶＣ又は他の移植デバイスの表面をゲルでコーティングすることにより、薬物は、通常の用量で全身薬物が到達することができない組織の深部に蓄積することができる。
開示される方法は、プロドラッグによる「再ロード」を達成して、局所放出及び有効性の改善を確実にし得る。これは、抗菌剤の優れた利用及び耐性菌の出現低下につながるであろう。細菌又は真菌感染が、第１プロドラッグに対して耐性であることが判明したら、既に移植したゲル又はコーティングデバイスによって第２プロドラッグを「捕捉及び放出させる」ことができる。標準的技術は、同様の結果を達成するために、インプラントの除去及び配置を必要とする。開示される生分解性コーティングは、それを移植又は除去するために追加の侵襲的処置を必要としない。
ｂ．癌
開示される方法は、癌を処置又は予防するために使用することができる。癌は、持続的な増殖シグナル伝達、増殖抑制因子の回避、細胞死に対する耐性、複製性不死の実現、血管新生の誘導、並びに浸潤及び転移の活性化を含み得る関連疾患の１群である。開示される方法は、被験者の癌に対する免疫応答を増強又は誘発することができる。免疫応答は、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球の１つ又は複数の増加を招き得る。
開示される方法により治療され得る癌として、限定されないが、以下：星細胞腫、副腎皮質癌、虫垂癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、脳幹癌、脳幹神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性橋膠腫、乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、ユーイング肉腫、食道癌、眼の癌、線維肉腫、膀胱癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃腸癌、胚細胞腫瘍、神経膠腫、肝細胞癌、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、黒色腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、喉頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、下垂体癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、固形腫瘍、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫、甲状腺癌、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
一部の実施形態では、開示される方法により処置され得る癌は、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、又は膵臓癌である。一部の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。一部の実施形態では、癌は、軟部組織癌である。一部の実施形態では、癌は、線維肉腫である。一部の実施形態では、癌は、びまん性橋膠腫である。
特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び方法を用いる特定の抗癌薬の局所放出は、免疫原性細胞死（ＩＣＤ）を引き起こし得るか、又はそれに寄与し得る。例えば、特定の抗癌薬（例えば、アントラサイクリン、シクロホスファミド、オキサリプラチン）は、ＩＣＤを誘導することが報告されている。Ｋｒｏｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３（３１），５１－７２。癌細胞の免疫原性アポトーシスは、樹状細胞（ＤＣ）の活性化及びその結果としての特異的Ｔ細胞応答の活性化によって、有効な抗腫瘍免疫応答を誘導することができる。ＩＣＤは、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）の分泌を特徴とする。ＩＣＤの最中に、３つの重要なＤＡＭＰが、細胞表面に露出する。ＤＡＭＰ分子の１つであるカルレチクリン（ＣＲＴ）は、通常、小胞体（ＥＲ）の管腔内にあるが、免疫原性アポトーシスの誘導後に死滅細胞の表面に転位し、そこで、それは、プロフェッショナル食細胞に対する「イートミー（ｅａｔ ｍｅ）」シグナルとして機能する。他の重要な表面露出ＤＡＭＰは、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、即ち、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０であり、それらも、ストレス条件下で、原形質膜に転位する。細胞表面上で、それらは、ＣＤ９１及びＣＤ４０のようないくつかの抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面受容体との相互作用に応じて免疫刺激作用を有すると共に、ＭＨＣクラスＩ分子上の腫瘍細胞に由来する抗原の交差提示も促進し、続いて、これが、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を招く。ＩＣＤに特有の他の重要なＤＡＭＰは、分泌されるアンホテリン（ＨＭＧＢ１）及びＡＴＰである。ＨＭＧＢ１は、後期アポトーシスマーカと考えられ、細胞外空間へのその放出は、樹状細胞に対する腫瘍抗原の最適な放出及び提示に必要であるようだ。これは、ＡＰＣ上に発現されるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）２及び４などのいくつかのパターン認識受容体（ＰＲＲ）に結合する。免疫原性細胞死中に放出されるＤＡＭＰとして最近認められたのは、ＡＴＰであり、これは、分泌されると、単球に対する「ファインドミー（ｆｉｎｄ－ｍｅ）」シグナルとして機能し、アポトーシスの部位へのそれらの誘引を誘導する。Ｋｒｏｅｍｅｒ ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８（２０），５０４－５１１。
従って、本発明の化合物及び方法を用いたＩＣＤ誘導因子の局所放出は、１種又は複数種の免疫調節剤と組み合わせれば、有益となり得る。
一態様では、本発明は、癌を処置する方法を提供し、これは、ａ）治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物を、それが必要な被験者に投与するステップ；及びｂ）被験者の第１の腫瘍に、本明細書に記載の治療支持体組成物を局所投与するステップを含み；ここで、被験者は、第２の腫瘍を有し、ａ）の投与及びｂ）の投与は、第２の腫瘍の増殖を阻害する。
別の態様は、被験者の第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する方法を提供し、これは、ａ）治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物を、被験者に投与するステップ；及びｂ）被験者の第１の腫瘍に、本明細書に記載の治療支持体組成物を局所投与するステップを含み；ここで、ａ）の投与及びｂ）の投与は、第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する。
別の態様では、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する方法を提供し、これは、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、被験者に投与するステップ；及びｂ）被験者の第１の腫瘍に、治療支持体組成物を局所投与するステップを含み；ここで、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物と治療支持体組成物は、本明細書に定義される通りである。
別の態様では、本発明は、被験者の第２の腫瘍の増殖を阻害する方法で使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
別の態様では、本発明は、被験者の第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する方法で使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
別の態様では、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する方法で使用するための、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せを提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
別の態様では、本発明は、第２の腫瘍の増殖を阻害する薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む医薬組合せの使用を提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
別の態様では、本発明は、第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む組合せの使用を提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
別の態様では、本発明は、腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；ｂ）治療支持体組成物と、を含む組合せの使用を提供し、ここで、治療支持体組成物は、被験者の第１の腫瘍に局所投与され、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物は、被験者に投与される。
腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する方法は、腫瘍転移のリスクがある被験者を識別する、及び／又は選択するステップもさらに含み得る。腫瘍転移のリスクがある被験者は、血清及び／若しくは組織バイオマーカ、並びに／又はイメージング技術によって、腫瘍の病理的状態を評価するための腫瘍生検から識別することができる。
本明細書に開示される方法及び使用において、第２の腫瘍は、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物の投与時点で、被験者に存在していても、又は存在していなくてもよい。本明細書に開示される方法及び使用において、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物とは、第２の腫瘍の形成又は発生を阻害し得る（即ち、予防）。一部の実施形態では、治療支持体組成物は、第２の腫瘍に局所投与されない。癌を処置する方法又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法、及び開示される医薬組合せは、さらに、免疫調節剤の使用と組み合わせてもよい。或いは、任意選択の免疫調節剤は除外してもよい。
特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示される方法及び使用は、原発腫瘍（局在化治療支持体組成物）及び／又は二次性腫瘍（非局在化治療支持体組成物）に対する免疫応答を誘発若しくは増強することにより、転移又は二次性腫瘍の形成若しくは増殖を阻害することができる。免疫応答は、自然及び適応免疫細胞の１つ若しくは複数の増加又は減少であり得る。例えば、免疫応答は、白血球、リンパ球、単球、好酸球、及び抗体のうちの１つ若しくは複数の増加又は減少であり得る。さらに、例えば、免疫応答は、第１の腫瘍及び／又は第２の腫瘍中のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、及び／又はＰＤ－１陽性腫瘍浸潤リンパ球の増加であり得る。免疫応答はまた、第１の腫瘍及び／又は第２の腫瘍中の調節Ｔ細胞の減少であり得る。
特定の理論に束縛されるものではないが、ドキソルビシンによるマウス乳癌及び線維肉腫腫瘍の処置によって、ＩＦＮ－ｇ産生ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖が起こり、腫瘍Ａへのそれらの動員は、放射線療法と同様に観察され、同タイプの細胞傷害性化合物（例えば、アントラサイクリン、シクロホスファミド、及びオキサリプラチン）も免疫原性細胞死経路を活性化し、その結果、カルレチクリンの細胞表面発現に続いて、ＡＴＰ、ＨＭＧＢ１、及びＨＳＰの放出が起こり、それにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する腫瘍抗原のＤＣ媒介性交差提示を招く。確証となるインビトロエビデンスは、５－フルオロウラシル又はドキソルビシンに対する癌細胞の曝露が、ＨＳＰ放出を刺激し、ＤＣによる細胞残屑の貪食を促進し、それにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する交差提示を促進する。同様に、ドキソルビシン処理癌細胞を同種移植マウスに注入すると、ＤＣは、細胞残屑を貪食し、腫瘍特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞抗腫瘍免疫応答を生成する（Ｍｅｄｌｅｒ ＴＲ，ｅｔ．ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１５；１（１）：６６－７５．）。
治療支持体組成物で処置していない転移又は二次性腫瘍の阻害は、処置腫瘍に細胞死を引き起こし得る。細胞死によって、腫瘍微小環境に対するストレス分子及び抗原の放出が起こり得る。これらの抗原は、抗原提示細胞により細胞傷害性Ｔ細胞に提示されて、それが、第２の腫瘍の位置で類似抗原を有する細胞に対する局所及び全身免疫応答を誘発し得る。この処置は、マクロファージ、ＮＫ細胞、及び細胞傷害性Ｔ細胞を二次性腫瘍に動員する恐れがあり、これにより、腫瘍浸潤リンパ球の全体的増加と、それに続いて、二次性腫瘍での抗腫瘍免疫応答が起こる。
本方法は、腫瘍転移のリスクがある被験者における固形悪性腫瘍の転移を阻害するために使用され得る。腫瘍転移のリスクがある被験者は、多発性腫瘍を含むステージＩＶ（転移性疾患）、又はステージＩＩ～ＩＩＩ（局所伝播）である者を含む。腫瘍転移のリスクがある被験者はまた、高悪性度固形腫瘍を有する者、転移を示す組織及び／又は血清バイオマーカを呈示する者も含む。グレード３又は「高悪性度」のいずれかとして分類される腫瘍は、細胞組織分化が乏しく、グレード１及び２の腫瘍より速く伝播する。転移のバイオマーカとして、限定されないが、以下：ＣＣＲ７、Ｅ－カドヘリン、ＣＸＣＲ４、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、Ｅ－カドヘリン、ＥｐＣＡＭ、ＶＣＡＭ、インテグリン－α１０、Ｎ－カドヘリン、ビメンチン、及びフィブロネクチンが挙げられる。さらなるバイオマーカとしては、Ｂｒｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ＆ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ（２０１２）９：３４５－３５６（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、以下：ＡＧＲ２、ＡＧＲ３、α－エノラーゼ、ＣＡ１２５、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣａｃｙＢＰ、ＣＣＲ７、Ｅ－カドヘリン、ＣＸＣＲ４、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＥＧＦＲ、ＥＭＰ２、ＥｐｈＡ２、ガレクチン－１、ＧＤＦ１５、Ｈ２Ｋ１８ａｃ、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２、Ｈ３Ｋ９ｍｅ２、ＨＥ４、ＨＥＲ２－ｎｅｕ、ＨＳＰ２７、ＨＳＰ６０、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ７、ＩＬ６、ＩＬ６ｓＲ、ＩＬＫ、インテグリンαｖβ６、ＬＣＮ２、ＭＳＬＮ、Ｍｕｃ－１、ＰＤＸ６、プレクチン、ＳＡＡ、ＳＰＡＲＣ、ＴＦＦ３、ＴＧＦ－β１、ＴＧＭ２、ＴＧＭ４、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＵＳＰ９Ｘ、ＶＣＡＭ－１、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、ＶＶＥＧＦＲ－３が挙げられる。
バイオマーカは、タンパク質バイオマーカであり得る。タンパク質バイオマーカは、非転移性又は非癌対照からの標準サンプルと比較して、タンパク質発現の増加又は減少のいずれかにより、腫瘍転移のリスクを示し得る。
一部の実施形態では、転移のリスクがある被験者において、第１の腫瘍細胞を第１の腫瘍から分離する。別の実施形態では、第１の腫瘍細胞は、第１の腫瘍周囲の組織中に存在し、腫瘍細胞－血小板凝集体中に存在し、被験者の全身循環中に存在し、及び／又は被験者の第２の腫瘍位置に存在する。
特定の実施形態では、官能化ペイロード、治療支持体組成物、及び方法は、固形腫瘍の処置、予防、及び／又は診断に使用することができ、そうした固形腫瘍として、限定されないが、中でも、黒色腫（例えば、切除不能、転移性黒色腫）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、前立腺癌（例えば、転移性去勢抵抗性前立腺癌）、卵巣癌（例えば、転移性上皮性卵巣癌などの上皮性卵巣癌）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌）、膠芽腫（例えば、多形性膠芽腫）、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、軟部組織肉腫、線維肉腫、骨肉腫、膵臓癌が挙げられる。
開示されるアプローチは、アジュバント／ネオアジュバント系として適している。例えば、生検中に、本明細書に開示される治療支持体組成物を配置することができ、試験の結果が戻ってきたら、医師は、適切なカクテルを投与して、身体の所望の部位に治療薬を送達することができる（式（ＩＩ－Ａ）の化合物と、任意選択で別の治療薬）。生検の結果は、腫瘍の部位に送達すべき治療薬の量及び種類を示し得る。例えば、ケモカイン（癌細胞及び／又は免疫細胞を誘引する薬剤）と、より少ない副作用で免疫系を増強するアジュバント、さらには化学療法薬を送達することができ、免疫療法薬と組み合わせることができる。
開示される化合物及び組成物は、外科的切除の前に投与してもよい。開示される方法は、外科的切除の前に腫瘍のサイズを最小限にし得る。これは、特に、外科的に切除可能な腫瘍に関して、腫瘍のサイズを最小限にし得る。開示される化合物及び組成物は、外科的切除の最中に投与してもよい。開示される化合物及び組成物は、外科的切除後に投与してもよい。外科的切除の終了時に、治療支持体組成物を切除空洞の周囲に配置してもよく、続いて、被験者をさらに別の治療薬（例えば、プロ－ドキソルビシン）の投与で処置することにより、切除縁で見落とした可能性のあるあらゆる癌細胞のリスクを最小限にすることができる。
開示される方法は、１つの位置に集中する官能化ペイロードの複数用量の全身投与を含み得る。開示される方法を用いて、第２ペイロードを送達してもよい。腫瘍が第１ペイロードに対して耐性である場合には、開示される方法を用いて、第２官能化ペイロードを投与してもよい。第２ペイロードは、ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードであってよい。ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードは、ドキソルビシンと組み合わせて投与してもよい。第２官能化ペイロードは、第１プロドラッグに使用される治療支持体組成物により活性化してもよい。
本明細書に開示される官能化ペイロードは、アジュバントとして機能し得る。この併用アプローチは、患者にとって有益となり得る。化学療法薬は、固形腫瘍又は特定の位置を処置し、免疫応答を増強若しくは誘発することができ、また、官能化ペイロード及び／又は別の薬剤の免疫療法の応答の増強は、遠位転移部位に役立ち得る。例えば、特定の実施形態では、開示される組成物及び方法は、アントラサイクリン、タキサン、ゲムシタビン及び他の薬剤を使用するか、又はそれらと一緒に用いられて、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アベルマブ（別名：ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；Ｐｆｉｚｅｒ）の効果を高めることができる。
ｉ．びまん性橋膠腫
開示される方法は、びまん性橋膠腫を処置するために使用され得る。びまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、小児性脳幹腫瘍であり、極めて悪性となる可能性があり、治療が困難であり得る。ＤＩＰＧのための公知の治療処置法はなく、生存の可能性は、過去４０年にわたり依然として惨憺たるものである。ＤＩＰＧ患者は、全生存期間の中央値がわずか１１ヶ月で、２年生存率は１０％未満である。ＤＩＰＧは、小児の脳幹腫瘍の７５～８０％を占め、米国で毎年推定２００～３００人の小児が罹患している。この悲惨な疾患が希少であり、また、過去の実験モデル系がないために、研究が阻まれ、過去４０年にわたり生存の可能性は同じままである。ＤＩＰＧの診断は、臨床的症状で開始され、ＭＲＩで確認され得る。この疾患は、数ヶ月にわたる一般化症状で始まり得るが、そうした症状として、学校での挙動の変化及び困難、複視、眼球運動の異常又は制限、非対称の笑顔、平衡感覚障害、及び虚弱が挙げられる。或いは、重度の神経機能低下が急速に起こることもあり、症状は、診断前の１ヶ月未満に存在する。臨床検査によって、多発性脳神経障害、反射亢進及びクローヌスなどの長索路症状、並びに運動失調の３組が明らかになり得る。脳幹の橋区間の伸長は、閉塞性水頭症及び頭蓋内圧の増加を引き起こし得る。２
呼吸及び心拍など、生命を維持する機能に極めて重要な神経核は、脳橋にあり、処置しなければ、呼吸及び心拍は、ＤＩＰＧにより損傷され得る。
開示される方法は、分子ペイロードをＤＩＰＧの部位に送達するために使用され得る（例えば、パノビノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤）。開示される方法は、腫瘍部位でしか活性化されない薬物を全身投与するステップを含み得る。開示される方法は、ネオアジュバント又はアジュバント療法として使用され得る。生検中に、生体材料を配置してもよい。生検の結果は、腫瘍の部位に送達すべき治療薬の量及び種類を示し得る。開示される化合物及び組成物は、外科的切除の前に投与してもよい。開示される方法は、外科的切除の前に腫瘍のサイズを最小限にし得る。開示される化合物及び組成物は、外科的切除の最中に投与してもよい。開示される化合物及び組成物は、外科的切除後に投与してもよい。外科的切除の終了時に、生体材料を切除空洞の周囲に配置してもよく、続いて、被験者をさらに別の治療薬（例えば、プロ－ドキソルビシン）の投与で処置してもよい。生検又は手術時に、開示される生分解性ゲルを移植してもよい。開示される方法は、開示される化合物及び組成物の追加用量を送達するために別の侵襲的処置を必要としない。
開示される方法は、１つの位置に集中する官能化ペイロードの複数用量の全身投与を含み得る。開示される方法を用いて、第２ペイロードを送達してもよい。腫瘍が第１ペイロードに対して耐性である場合には、開示される方法を用いて、第２官能化ペイロードを投与してもよい。第２ペイロードは、ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードであってよい。ゲムシタビン又はドセタキセルのＴＣＯ標識ペイロードは、ドキソルビシンと組み合わせて投与してもよい。第２官能化ペイロードは、第１プロドラッグに使用される治療支持体組成物により活性化してもよい。
ｃ．炎症関連疾患又は障害
開示される方法は、炎症に関連する疾患及び障害を処置又は予防するために使用され得る。開示される方法により処置及び／又は予防され得る疾患及び／又は障害として、限定されないが、喘息、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、自己免疫疾患、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、耳炎、壊死性腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、大腸炎、ベーチェット病、血管炎、移植片拒絶反応、及び自己免疫甲状腺疾患が挙げられる。
ｉ．色素性絨毛結節性滑膜炎
開示される方法は、色素性絨毛結節性滑膜炎を処置するために使用され得る。色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）としても知られ、慢性、進行性腫瘍形成プロセスであり、関節、滑液包、又は腱鞘の滑膜ライニング層の肥厚を引き起こして、攻撃的な様式で過剰増殖し、転移のリスクは非常に低い。この病状は、米国で百万人当たり約１．８人、又は毎年約６００人が罹患し、一般に、２０～４５歳の人に現れる。ＰＶＮＳは、巣状又はびまん性であり得る。びまん型の場合、疾患プロセスは、腱及び関節の摩耗を加速する恐れがあり、伝統的な治療戦略では、４０～５０％の局所再発率を有し得る。ＰＶＮＳの良性ではあるが、攻撃的な挙動のために、臨床医は、疾患プロセスの自然な経過に対して処置の病的状態を比較考察しなければならないことから、治療は困難になる。治療薬を局所的に送達し、活性化する方法が、びまん性ＰＶＮＳなどの病状に対する解決策となり得る。これによって、薬剤の全身性副作用が制限される。びまん性色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）は、疾患の関節外発現の場合、同義で腱滑膜巨細胞腫（ＴＧＣＴ）とも呼ばれており、主に局在化した、攻撃的腫瘍形成プロセスであり、関節、滑液包、又は腱鞘の滑膜ライニング層に影響を及ぼし、それを肥厚及び過成長させて、破壊的炎症プロセスを誘導する。
ＰＶＮＳの局在化及びびまん性のいずれのタイプも、患者の大部分は、マクロファージコロニー刺激因子（ＣＳＦ－１）の部位である、染色体１ｐ１１～１３に遺伝子再構成を有する。転位によって、ＣＳＦ－１の過剰発現が起こり、ＣＳＦ－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）を発現する炎症性細胞を誘引し、ＰＶＮＳ．１３ ＣＳＦ－１、即ち、分泌サイトカイン及び造血成長因子の形成を駆動し、増殖、分化、並びに単球、マクロファージ、及び関連細胞の生存に不可欠の役割を果たす。
ＰＶＮＳに罹患した組織内で、単核間質細胞の小集団（２～１６％）だけが、ＣＳＦ－１を過剰発現することが実証されており、これらの腫瘍性細胞は、腫瘍内のマイナー成分を成す。しかし、細胞のほとんどは、非腫瘍性で、高レベルの受容体（ＣＳＦＲ１）発現を有し、腫瘍性細胞により産生されたＣＳＦ１によって動員及び活性化される。ＣＳＦＲ１は、ＩＩＩ群受容体チロシンキナーゼであるため、ＣＳＦ１Ｒをターゲティングするチロシンキナーゼ受容体阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、エマクツズマブ、及びＰＬＸ３３９７）は、ＰＶＮＳ進行を阻害すると共に、手術による死亡率を低減して、患者のクオリティオブライフを保持することが推測される。
少なくとも２つの型の疾患があり、それらは、組織学的に識別され得る。第１の巣状ＰＶＮＳ／ＧＣＴＴＳは、関節内又は関節を支持する腱鞘の周囲に出現し得る。それは、局在化関節外プロセスとして発現することもあり、通常、手又は手首（６５％～８９％）並びに足及び足首（５％～１５％）の小さな関節に影響を及ぼし、或いは、局在化関節内疾患として発現して、通常、膝、股、又は足首に影響を及ぼす。開示された方法を用いて、第１型のＰＶＮＳ／ＧＣＴＴＳを処置することができる。第２型のＰＶＮＳは、滑膜ライニング層全体に影響を及ぼすびまん型である。これは、大きな関節、通常、股（４～１６％）及び膝（６６～８０％）に最も一般的であるが、他の関節（足首、肩、肘、脊椎など）にも同様に起こり得る。この型の疾患は、より侵襲性であり、外科的切除による処置は成功しにくい。開示された方法を用いて、第２型のＰＶＮＳを処置することができる。
症状性、攻撃的ＰＶＮＳ、特にびまん型を有する患者は、現在、長期にわたり影響をもたらす処置を受けている。手術及び放射線の同時期アプローチは、最終的に良性の病状には強力過ぎる。ＣＳＦ－１Ｒ経路に対して作用を有する全身性医薬の最近の開発は、このもどかしい病状に対する興味深い新たなアプローチを生み出した。手術に対するアジュバントとしての使用は、有望な早期の結果を実証したが、副作用が依然として制限となっている。治療薬を局所的に送達及び活性化する開示の方法は、処置自体の長期にわたる後遺症を回避しながら、ＰＶＮＳを処置するのに容易に有益となるであろう。開示の方法は、ＰＶＮＳ患者の手術の必要性を排除し得る。開示の方法は、巣状型ＰＶＮＳでの手術の必要性を排除し得る。開示の方法は、ＰＶＮＳの再発を低減し得る。開示の方法は、びまん型のＰＶＮＳの局所再発を低減し得る。
ｉｉ．関節炎
開示される処置方法は、関節炎を処置するために使用され得る。関節炎は、関節に影響を及ぼすあらゆる障害を意味し得る用語である。症状としては、関節痛及びこわばりを挙げることができる。他の症状としては、発赤、温かさ、腫脹、及び患部関節の運動範囲の減少を挙げることができる。いくつかのタイプの関節炎では、他の器官も影響を受け得る。発症は、漸進的又は突然のいずれもあり得る。１００を超えるタイプの関節炎が存在し得る。最も一般的な型は、変形性関節症と関節リウマチである。変形性関節症は、加齢とともに起こり、指、膝、及び股に影響を及ぼし得る。関節リウマチは、自己免疫障害であり、手の関節、脚の関節、皮膚、肺、心臓及び血管、血液、腎臓、眼、肝臓、骨並びに神経系に影響を及ぼし得る。
一部の実施形態では、開示される化合物及び組成物を用いて、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎を処置することができる。
ｂ．投与方法
処置方法は、開示の化合物又は組成物を投与する任意の数の方法を含み得る。投与方法は、錠剤、丸薬、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、皮膚用パッチ、皮膚用クリーム、皮膚用ゲル、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油形エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリクシル、固体エマルジョン、固体分散体又は分散性粉末を含み得る。経口投与用の医薬組成物の調製の目的で、本明細書に開示される化合物又は組成物を、アジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存料、香味料（例えば、エーテル油）、溶解性増強剤（例えば、安息香酸ベンジル、又はベンジルアルコール）又はバイオアビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と混合してもよい。医薬組成物において、本明細書に開示の化合物又は組成物をマイクロ粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散させてもよい。
非経口投与の場合、本明細書に開示される化合物又は組成物は、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、緩衝剤、可溶化剤を含む若しくは含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解若しくは懸濁させてもよい。好適な油として、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油及びゴマ油を挙げることができる。非経口投与の場合、本明細書に開示の化合物又は組成物は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液又は懸濁液の形態で投与してもよいし、或いは、リポソーム又はナノ－懸濁液の形態で投与してもよい。
本明細書で使用される「非経口（で）」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与方法を指す。
本明細書に開示される化合物及び組成物は、局所投与され得る。本明細書に開示される局所組成物は、それを必要とする被験者の皮膚に適用され得る。処置のために選択される皮膚の箇所は、細菌感染の部位であってよい。処置のために選択される皮膚の箇所は、感染部位周囲の皮膚であってもよい。処置のために選択される皮膚の箇所は、細菌感染の部位及び感染部位周囲の皮膚であってもよい。皮膚の感染症は、ＭＲＳＡに起因し得る。本明細書に開示される局所組成物は、それを必要とする被験者の粘膜に適用され得る。処置のために選択される粘膜は、細菌感染の部位であってよい。処置のために選択される粘膜の箇所は、細菌感染周囲の粘膜であってよい。処置のために選択される粘膜は、細菌感染の部位及び感染部位周囲の粘膜であってよい。粘膜の感染症は、ＭＲＳＡに起因し得る。
局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有するパッチを用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有する溶解性パッチを用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有するクリームを用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有するフォームを用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有するローションを用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有する軟膏を用いて行ってもよい。局所投与は、本明細書に開示の化合物及び組成物を含有するゲルを用いて行ってもよい。局所投与は、抗生物質の全身投与より副作用が少なくなり得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物及び組成物を治療有効量で含む局所組成物を、被験者の感染した皮膚及び／若しくは粘膜に適用して、感染を軽減若しくは排除し、且つ／又は損傷した皮膚及び／若しくは粘膜の治癒を改善することができる。特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物及び組成物を治療有効量で含む局所組成物を、ＭＲＳＡバイオフィルムに起因する感染を含め、ＭＲＳＡに感染した皮膚及び／又は粘膜の箇所に適用することができる。これらの実施形態では、本明細書に開示の化合物及び組成物は、単独で、又は１種若しくは複数種の他の活性薬剤と組み合わせて投与して、皮膚及び／若しくは粘膜の感染を軽減し、且つ／又は皮膚及び／若しくは粘膜の治癒を促進することができる。
治療支持体組成物を、注射又は移植などにより、腫瘍の部位に局所投与するのが好ましい。式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物などの官能化ペイロードは、被験者の状態及び医療専門家の判断を考慮して、任意の好都合な経路により投与してよい。非経口投与は、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ａ）、又は（ＩＩＩ－Ａ）の化合物の好適な投与手段である。
被験者に投与される組成物の量は、初め、親薬物の用量及び／又は投薬レジメンのガイダンスに基づいて決定することができる。概して、組成物は、結合した薬物の標的化送達及び／又はその血清半減期の増大を可能にすることができ、従って、投薬レジメンにおける用量の減少又は投与の減少の少なくとも１つを可能にする。従って、本組成物は、本開示の組成物中に共役させる前の親薬物と比較して、投薬レジメンにおける用量の減少及び／又は投与の減少を可能にする。
本開示の組成物は、任意の好適な手段により送達することができ、そうしたものとして、経口、非経口及び局所方法が挙げられる。例えば、局所経路による経皮投与方法は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗薬、粉末、及びエアゾールとして製剤化することができる。
医薬製剤は、単位剤形として提供することができる。このような剤形の場合、医薬製剤は、適切な量の本開示の組成物を含有する単位用量に分割され得る。単位剤形は、パッケージされた製剤であってよく、このパッケージは、個別量の製剤、例えば、パウチ、バイアル又はアンプル中にパックされた錠剤、カプセル、及び粉末を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、糖衣錠、カシェット、若しくはロゼンジであってもよく、又はそれらのいずれかを適切な数でパッケージ形態に含むものであってもよい。
本開示の組成物は、任意の好適な量で存在してよく、それは、限定されないが、被験者の体重及び年齢、疾患の状態などを含む様々な要因に応じて変動し得る。本開示の組成物の好適な用量としては、０．１ｍｇ～１０，０００ｍｇ、又は１ｍｇ～１０００ｍｇ、又は１０ｍｇ～７５０ｍｇ、又は２５ｍｇ～５００ｍｇ、又は５０ｍｇ～２５０ｍｇが挙げられる。例えば、本開示の組成物の好適な用量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、又は１０００ｍｇが挙げられる。
一部の実施形態では、複数用量の組成物が投与される。組成物の投与頻度は、様々な要因、例えば、症状の重症度、被験者の状態などのいずれかに応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、組成物は、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、又は１日３回（ｔｉｄ）投与される。
本開示の組成物は、任意の好適な頻度、間隔及び期間で投与することができる。例えば、本開示の組成物は、被験者の所望の投薬レベルを達成するように、１時間に１回、若しくは１時間に２、３回以上、１日１回、若しくは１日２、３回以上、又は２日、３日、４日、５日、６日、若しくは７日毎に１回投与することができる。本開示の組成物が、１日２回以上投与される場合、代表的な間隔として、５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分及び６０分、並びに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、及び２４時間が挙げられる。本開示の組成物は、１時間、１～６時間、１～１２時間、１～２４時間、６～１２時間、１２～２４時間、１日、１～７日、１週間、１～４週間、１ヶ月、１～１２ヶ月、１年以上、又は無期限に、１回、２回、又は３回以上投与することができる。
本開示の組成物は、別の活性薬剤と一緒に併用投与することができる。併用投与は、本開示の組成物と活性薬剤を互いに０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、又は２４時間以内の間隔で投与することを含む。併用投与はまた、本開示の組成物と活性薬剤を同時に若しくはほぼ同時に（例えば、互いに約１分、５分、１０分、１５分、２０分、又は３０分以内の間隔で）、又は任意の順に連続して投与することも含む。加えて、本開示の組成物と活性薬剤は、各々、１日当たりの所望の投薬レベルを達成するように、１日１回、又は１日２、３回、若しくはそれ以上投与することができる。
併用投与は、併用移植又は併用注射を伴ってもよい。
一部の実施形態では、併用投与は、共製剤化、例えば、本開示の組成物と活性薬剤の両方を含む単一の医薬製剤の調製を伴うこともできる。他の実施形態では、本開示の組成物と活性薬剤を個別に製剤化し、被験者に併用投与することができる。
本開示の組成物と活性薬剤は、任意の好適な重量比、例えば、１：１００～１００：１（ｗ／ｗ）、又は１：５０～５０：１、若しくは１：２５～２５：１、若しくは１：１０～１０：１、若しくは１：５～５：１（ｗ／ｗ）で製剤中に存在し得る。本開示の組成物と他の活性薬剤は、任意の好適な重量比、例えば、１：１００（ｗ／ｗ）、１：７５、１：５０、１：２５、１：１０、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、７５：１、又は１００：１（ｗ／ｗ）で存在し得る。本明細書に記載される製剤及び方法において、本開示の組成物と活性薬剤の他の用量及び用量比も好適である。
ｃ．併用療法
一態様では、本発明は、癌を治療する、又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法を提供し、これは、それを必要とする被験者に、以下：治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；治療有効量の１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と、を投与するステップを含む。
本発明はまた、疾患又は障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置若しくは予防に使用するための；又は免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；１種若しくは複数種の免疫調節剤と、を含む医薬組合せも提供する。本発明はまた、疾患又は障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎を処置若しくは予防する方法に使用するための；又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法に使用するための、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；本明細書に記載の治療支持体組成物と；１種若しくは複数種の免疫調節剤と、を含む医薬組合せも提供する。
本発明はまた、病状又は障害、例えば、癌、感染症、組織傷害、狭窄、虚血、血管再生、心筋梗塞、不整脈、血管閉塞、炎症、自己免疫障害、移植片拒絶、黄斑変性、関節リウマチ、変形性関節症、プロテーゼ周囲感染、及び色素性絨毛結節性滑膜炎の処置若しくは予防ための；又は免疫応答の増強若しくは誘発に使用するための薬剤の製造における、ａ）式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物と；１種若しくは複数種の免疫調節剤と、を含む医薬組合せの使用も提供する。
本明細書に記載される方法及び使用において、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と；治療支持体組成物と；１種若しくは複数種の免疫調節剤と、を含む医薬組合せは、同時に、個別に、又は順次、及び任意の順で投与／使用してもよいし、また、成分を個別に、又は固定組合せとして投与してもよい。例えば、本発明に従い疾患の進行を遅らせること、又は疾患の処置は、同時に又は任意の順で順次、合わせて治療有効量若しくは有効量で、例えば、本明細書に記載の量に相当する１日用量で、遊離又は薬学的に許容される塩形態での第１有効成分の投与、及び遊離又は薬学的に許容される塩形態での第２有効成分の投与を含み得る。組合せの個々の有効成分は、治療期間中の様々な時点で個別に、又は分割剤形若しくは単一剤形で同時に投与することができる。本発明は、従って、そうした同時又は交互の処置のレジームを全て包含するものとして理解すべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈すべきである。このように、医薬組合せは、本明細書で使用される場合、組合せ投与のための１つの単位剤形又は個別の剤形中のどちらの固定組合せも定義し、その場合、組合せ投与は、同時又は異なる時点で独立に投与され得る。別の例として、治療支持体組成物及び１種若しくは複数種の免疫調節剤を同時に（例えば、併用注射若しくは併用移植により）、個別に、又は順次投与／使用した後、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を投与してもよい。
癌の処置における方法及び使用は、治療支持体組成物を腫瘍に投与／局在化することを含む。本明細書に開示される方法及び使用において、式（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物；治療支持体組成物；及び１種若しくは複数種の免疫調節剤の投与は、腫瘍の増殖を阻害し得る。
式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）若しくは（ＩＩＩ－Ａ）を用いる本明細書に開示の併用療法を含む、方法及び使用のいずれも、別の治療薬、例えば、抗癌薬、抗菌剤、免疫調節剤、及びワクチンとさらに組み合わせてもよい。
別の治療薬は、抗癌薬であってよく、抗癌薬は、式（Ｉ－Ｂ）又は（ＩＩ－Ａ）の抗癌ペイロード薬物として本明細書に記載されるいずれの抗癌薬であってもよい。
別の治療薬は、アジュバント及び／又は抗原を含むワクチンであってもよい。
別の治療薬は、式（Ｉ）／（Ｉ－Ａ）について本明細書に記載されるＴＬＲ又はＳＴＩＮＧアゴニストであってもよい。他の免疫調節剤として、サイトカイン、ケモカイン、ケモカインアンタゴニスト、及び免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。
サイトカインは、直接抗増殖性若しくはアポトーシス促進活性により、又は腫瘍細胞に対する免疫細胞の細胞傷害活性を刺激することにより間接的に、腫瘍細胞増殖を制限し得る。免疫調節剤として使用され得るサイトカインとしては、限定されないが、米国特許出願公開第２００８／００１４２２２号明細書に記載されているように、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、及びＩＦＮ－γ、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－２９、特に、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ－α及びＴＮＦ－β）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、ＭＩＰ３ａ、ＩＣＡＭ、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）及び顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）が挙げられる。本発明の複数の実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、免疫グロブリンに共有結合したＩＬ－２（例えば、セルグツズマブアムナロイキン、ＲＯ６８７４２８１）又はＰＥＧ分子（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）、ＩＬ－１０、ＰＥＧ化ＩＬ－１０（例えば、ペギロデカキン）、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、組換えアグリコシル化ＩＬ－１５、ＩＬ－１５Ｒαの結合ドメインとＩＬ－１５の融合タンパク質（例えば、ＲＬＩ）、ヒトＩＬ－１５のトリプル（ｔｒｉｐｌｅ）融合タンパク質、ＩＬ－１５Ｒαとアポリポタンパク質Ａ－Ｉの結合ドメイン、ＡＬＴ－８０３（ＩｇＧ１ Ｆｃドメインに融合したｉｌ－１５）、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、ＩＦＮ－α、ペグ化ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－αとのアポリポタンパク質Ａ－Ｉ融合タンパク質である。
また、特定のサイトカインの阻害剤、それらのコグネイト受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニストを癌療法に使用してもよい。サイトカインは、免疫系のホメオスタシスを調節するための細胞内シグナル伝達の媒介物質として作用する分泌又は膜結合タンパク質である。これらは、微生物、自己抗原及び腫瘍抗原に応答して、自然及び適応免疫の細胞により産生される。ＴＦＮ－αの阻害剤（例えば、インフリキシマブ、セルトリズマブ）は、とりわけＰＤ－１経路遮断に関して、ＴＧＦ－β（例えば、ガルニセルチブ、フレソリムマブ、Ｍ７８２４）、及びＣＳＦ－１（例えば、ペキシダルチニブ、カビラリズマブ）を本発明の方法に用いることができる。
サイトカイン及びサイトカイン阻害剤を用いる免疫療法は、Ｂｅｒｒａｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１９）１２０，６－１５（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
サイトカイン及び／又はケモカイン受容体阻害剤を免疫調節剤として使用してもよく；これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、及び他の細胞を炎症、感染及び／又は腫瘍成長の部位に誘引する可能性を有する走化性タンパク質である。これらのタンパク質は、通常、低分子量（７～９ｋＤ）である。ケモカインは、その１級アミノ酸構造により分類される４つの構造サブクラス（Ｃ、ＣＣ、ＣＸＣ、及びＣＸ３Ｃ）を形成し、これらは、保存システイン残基の様々な組合せを含有する。
好適となり得る免疫調節ケモカインは、ＣＣＬ２７及びＣＣＬ２８、ＣＣ（ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ５）及びＣＸＣ（ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＬ１２）である。
ＩＬ－８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ－２、及びＥＮＡ－７８（Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，１９９５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７０：２７３４８－５７）などのＥＬＲＣＸＣケモカインは、腫瘍血管新生（新たな血管成長）の誘導にも関与しているとされている。血管新生活性は、周辺血管における血管上皮細胞（ＥＣ）の表面に発現される、ＣＸＣＲ２、及びＩＬ－８の場合、恐らくＣＸＣＲ１と、ＥＬＲＣＸＣ－ケモカインの結合、並びにそれらの活性化に起因する。多くの異なるタイプの腫瘍が、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかにされている。ケモカイン産生は、より攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅ，２０００，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，６：２１０４－２１１９）及び予後の不良（Ｙｏｎｅｄａ，１９９８，Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ，９０：４４７－５４）と相関している。ケモカインは、強力な走化性因子であり、とりわけ、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化性を誘導することが証明されている。従って、これらのケモカインは、腫瘍中のそれらの産生部位に向けて上皮細胞の走化性を誘導すると考えられる。これは、腫瘍による血管新生の誘導における重要なステップであり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤又はＣＸＣＲ２及びＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管新生活性を阻害し、従って、腫瘍の増殖を阻止するであろう。この抗腫瘍活性は、ＩＬ－８（Ａｒｅｎｂｅｒｇ，１９９６，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，９７：２７９２－８０２）、ＥＮＡ－７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇ，１９９８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１０２：４６５－７２）、及びＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｎｄａｒ，２０００，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６７：５３－６２）に対する抗体について実証されている。ＣＸＣケモカイン阻害剤は、米国特許第１０，０４６，００２号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、以下
Figure 0007622031000145
を含む。
本発明の方法で使用するのに好適な免疫調節剤として、腫瘍微小環境中への抑制免疫細胞の動員を阻害するケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニストが挙げられる。例えば、限定されないが、本発明の方法は、骨髄系サプレッサー細胞及び調節Ｔ細胞の浸潤を低減するＣＣＲ１、ＣＣＲ２又はＣＣＲ５アンタゴニストを使用してもよい。
好適なＣＣＲ、ＣＸＣＲ、及びＣＣＬ阻害剤としては、Ｐｏｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１９），Ａｒｔｉｃｌｅ ３７９，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１９．００３７９；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００８）７：１０３７－４３；及びＣｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１５）８：１２５３３－４０に記載されているように、以下のものが挙げられる：ＣＣＲ１（例えば、ＣＣＸ７２１、ＢＬ５９２３）、ＣＣＲ２（例えば、ＣＣＸ９５８８、ＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ８７２、ＲＤＣ０１８、７４７、ｉＣＣＲ２）、ＣＣＬ２（例えば、ＣＮＴＯ ８８８）、ＣＣＲ４（例えば、Ａｆｆｉ ５、ＡＦ３９９／４２０／１８０２）、ＣＣＲ５（例えば、Ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ７（例えば、ｓｉＲＮＡ、ＭＳＭ Ｒ７０７）、ＣＸＣＲ２（例えば、Ｎａｖａｒｉｘｉｎ、ＳＢ２２５００２、Ｒｅｐａｒｉｘｉｎ、ＳＢ２６５６１０、ＡＺＤ５０６９）、ＣＸＣＲ４（例えば、ＡＭＤ３１００、ＡＭＤ３４６５、ＬＹ２５１０９２４、ＢＫＴ１４０、ＢＭＳ－９３６５６４、ＰＦ－０６７４７１４３、ＰＲＸ１７７５６１、ＰＯＬ５５５１、ＵＳＬ３１１、ＣＴＣＥ－９９０８）。
免疫チェックポイント阻害剤として、限定されないが、以下：ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、シンチリマブ、ＡＭＰ－２２４）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキシモド、エパカドスタット）、ＴＩＧＩＴ阻害剤（例えば、ＬＡＧ－３、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体；ＴＩＭ－３、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載の抗ＴＩＭ－３抗体）、及びＢＴＬＡ経路アンタゴニストが挙げられる。
一部の実施形態では、免疫応答は、生体外物質、生物製剤、天然由来若しくは人工アジュバント、細胞療法、並びに／或いはＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、Ｂ７分子、ＴＩＧＩＴ、Ｔｉｍ－３及び／又はＬａｇ－３、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤を含むチェックポイント阻害剤を用いて調節される。
別の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤であってもよい。免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ、シンチリマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）又はＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキシモド、エパカドスタット）が挙げられる。
別の治療薬は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩であってもよい。
細菌感染症の処置のために、化合物及び組成物を様々な抗生物質と組み合わせてもよい。抗生物質としては、限定されないが、バンコマイシン、リンゾリド、テイコプラニン、セフタロリン、クリンダマイシン、ムピロシン、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、ダプトマイシン、サルファ剤、セフトビプロール、セフタロリン、ダルババンシン、テラバンシン、トレゾリド、イクラプリム、ネモノキサシン、プラテンシマイシン、及びオキサジアゾールが挙げられる。
化合物及び組成物は、細菌バイオフィルム形成を阻害する薬剤と組み合わせてもよい。細菌バイオフィルム形成を阻害する薬剤としては、限定されないが、イミダゾール誘導体、インドール誘導体、エモジン、フラボノイド、ショウガエキス、セイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、７－エピクルシアノン、イソリモン酸、タンニン酸、ケレリトリン、カルバクロール、ブグガイン、レスベラトロール、ニンニクエキス、天然ハロゲン化フラノン、臭素化アルキリデンラクタム、及びＡＨＬベースの阻害剤が挙げられる。
化合物及び組成物は、リシン共役脂肪族ノルスペルミジン類似体と組み合わせてもよい。化合物及び組成物をファージ療法薬と組み合わせてもよい。医療デバイス又はプロテーゼに関連する感染症の場合には、化合物及び組成物を、医療デバイス又はプロテーゼの除去と組み合わせて投与してもよい。新しい滅菌医療デバイス又はプロテーゼを被験者に移植してもよい。
化合物及び組成物は、抗菌剤からの潜在的な副作用を緩和する薬剤と組み合わせてもよい。副作用を媒介又は処置し得る薬剤として、限定されないが、プロバイオティクス、下痢止め剤、鎮吐薬、及び鎮痛剤が挙げられる。
被験者は、併存症の様々な処置を受けていてもよい。
別の治療薬は、開示される化合物及び組成物と同時に又は連続的に投与してもよい。連続的投与は、開示される化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。別の治療薬は、開示される化合物及び組成物の前に投与してもよい。別の治療薬は、開示される化合物及び組成物の後に投与してもよい。別の治療薬は、開示される化合物及び組成物と同時に投与してもよい。一部の実施形態では、別の治療薬を、開示される化合物と同じ組成物中で投与してもよい。他の実施形態では、別の治療薬の投与と開示される化合物又は組成物の投与の間に時間的間隔を置いてもよい。一部の実施形態では、別の治療薬と開示される化合物又は組成物の投与は、より低用量の他の治療薬及び／又はより低頻度の間隔での投与を可能にし得る。１種又は複数種の他の有効成分と組み合わせて使用すると、本発明の化合物又は組成物及び他の有効成分は、各々を単独で使用した場合よりも低用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、１種又は複数種の有効成分を含有するものを含む。
５．キット
本開示の態様は、本明細書に記載される組成物を有するキットを含む。
キットは、式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物、及び治療支持体組成物を含み得る。キットは、式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ－Ａ）、若しくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を含み得る。
キットは、式（ＩＩ－Ａ）若しくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と、１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物と、任意選択で、治療支持体組成物と、を含み得る。キットは、本明細書に記載の治療支持体組成物と、１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩、若しくは組成物を含み得る。
治療支持体組成物、１種又は複数種の免疫調節剤、及び式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ａ）、及び／又は式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、パッケージング内の個別の容器中に入っていてもよい。キットには、１種又は複数種の治療支持体組成物が提供され得る。
本明細書に記載のキットは、組成物（例えば、治療支持体組成物及び／又は１種若しくは複数種の免疫調節剤）を含有するように構成されたパッケージングを含み得る。同様に、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（ＩＩ－Ａ）、及び／又は式（ＩＩＩ－Ａ）のうちの１つ若しくは複数の化合物がキットに提供され得る。パッケージングは、滅菌密封パッケージングなどの密封パッケージングであってよい。「滅菌」とは、微生物（例えば、真菌、細菌、ウイルス、胞子形態など）が実質的に存在しないことを意味する。いくつかの事例では、パッケージングは、密封されるように構成されていてもよく、例えば、任意に気密及び／又は真空封入下での、耐湿性パッケージングであってもよい。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載される放出可能なリンカー用の放出剤として使用され得る試薬を含む。放出試薬は、本明細書に記載される放出剤のいずれであってもよく、例えば、限定されないが、化学放出剤（例えば、酸、塩基、酸化剤、還元剤）、溶媒などがある。キット内の放出試薬は、任意の好都合な形態で提供することができ、例えば、ガス、溶液、固体、顆粒、粉末、懸濁液などがある。放出試薬は、キット内の組成物とは別の容器内にパッケージングしてもよい。
上記成分に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための説明書をさらに含んでもよい。これらの説明書は、多様な形態で主題のキット内に存在してよく、それらの１つ又は複数がキット内に存在し得る。これらの説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体又は支持体、例えば、キットのパッケージング内、パッケージ挿入片などにおいて、情報が印刷された１枚若しくは複数枚の紙に印刷された情報としてのものである。説明書の別の形態は、情報が記録又は保存されたコンピュータ可読媒体、例えば、ＣＤ、ＤＶＤ、ブルーレイ、コンピュータ可読メモリー（例えば、フラッシュメモリー）などであり得る。存在し得る説明書のまた別の形態は、ウェブサイトアドレスであり、これは、インターネットを介して、削除されたサイトで情報を閲覧することができる。任意の好都合な手段がキットに存在し得る。
６．実施例
本開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される多数の態様を有する。以下の実施例は、通常の当業者に、本発明をいかにして作製及び使用するかの完全な開示及び説明を提供するために記載されるものであり、本発明者らが自身の発明としてみなすものの範囲を限定することは意図されず、以下の実験が、実施された全ての実験であると表明することも意図されない。使用される数（例えば、量、温度など）に関しては正確さを確実にするよう努めたが、いくらかの実験誤差及び偏差は考慮すべきである。別に指示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度は、セルシウス度であり、圧力は、大気圧又はほぼ大気圧である。「平均」とは、算術平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｂｐ（塩基対）；ｋｂ（キロベース）；ｐｌ（ピコリットル）；ｓ若しくはｓｅｃ（秒）；ｍｉｎ（分）；ｈ若しくはｈｒ（時間）；ａａ（アミノ酸）；ｋｂ（キロベース）；ｂｐ（塩基対）；ｎｔ（ヌクレオチド）；ｉ．ｍ．（筋肉内（に））；ｉ．ｐ．（腹腔内（に））；ｓ．ｃ．（皮下（に））などが使用され得る。
開示される化合物を合成するのに有用な周知の化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的参照文献が利用可能である（例えば、以下を参照されたい：Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；又はＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８）。
本明細書に記載の化合物は、当技術分野で公知の任意の精製プロトコル、例えば、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーにより精製することができる。任意の好適な定常相を使用することができ、そうしたものとして、順相及び逆相並びにイオン樹脂が挙げられる。特定の実施形態では、開示される化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、以下を参照されたい：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９。
主題の化合物を調製するいずれかの工程中に、いずれかの該当分子上の感受性若しくは反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合もある。これは、以下に挙げるような標準的論文に記載されている通常の保護基を用いて達成され得る：Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９，ｉｎ “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ． Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１，ｉｎ “Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４，ｉｎ Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、及び／又はＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ： Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、後の好都合な段階で除去してもよい。
主題の化合物は、市販の出発材料及び／又は従来の合成方法により調製される出発材料を用いて、様々な異なる合成経路を介して合成することができる。本明細書に開示の化合物を合成するために使用することができる合成経路の様々な例を下記スキームで説明する。式（Ｉ－Ｂ）の化合物を調製するための合成手順に従って、式（Ｉ－Ａ）の化合物を調製することができる。
本明細書では、以下の略語を使用する：
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｙ５ シアニン５
Ｃｙ５．５ シアニン５．５
ダプト（ｄａｐｔ） ダプトマイシン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ ２回蒸留
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ドキソ ドキソルビシン
ＥＤＣＩ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＡ ヒアルロン酸
ＨＡＴ テトラジンで修飾されたヒアルロン酸
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロリン酸塩ベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＭＴ ヒドロゲル修飾テトラジン
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフ
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＥＳ ２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸
ＭｅＴｚ メチルテトラジン
ｍｉｎ 分
ＭＴＤ 最大耐用量
ＮＨＳ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＭＰＮ－メチルピペラジン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ｐｐｍ 百万分率
ｐｙｒ ピリジン
ｒｔ／ＲＴ 室温
ＳＥＭ 標本平均の標準誤差
スルホ－ＮＨＳ Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド
ＴＡＧ テトラジン修飾活性化ゲル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＣＯ トランス－シクロオクテン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｓＣｌ 塩化トシル又は塩化トルエンスルホニル
ＵＶＬＶＧ 超高純度低粘度グルロン酸
Ｖａｎｃｏ バンコマイシン
実施例Ａ１
酸－ＴＣＯ－ドキソルビシン（アキシャル異性体）
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｅ，６Ｒ，ｐＳ）－６－ヒドロキシ－１－メチルシクロオクト－４－エン－１－カルボン酸（アキシャル異性体２）
１６．７ｍＬの水中の５．３４ｇ（９５．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液を、３７ｍＬのメタノール中のトランス－シクロオクテンエステル１異性体混合物（Ｒｏｓｓｉｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２０１６，２７，１６９７－１７０６）（１．６４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、この具体的バッチの場合、アキシャル／エクアトリアル異性体比は約１．２：１）の水冷溶液に５分かけて添加した。溶液を室温で１８ｈ攪拌した。水（５１ｍＬ）を添加し、混合物を３×１５０ｍＬのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬの水で洗浄した後、真空下で乾燥させて、加水分解されていないエクアトリアルエステル１ｂを取得した。合わせた水層を、３００ｍＬのＴＢＭＥ、次に１５ｇのクエン酸で処理した。これらの層を分離し、水層をＴＢＭＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させてから、２５℃で回転蒸発させて、８７３ｍｇ（５７％）のトランス－シクロオクテン酸の純粋なアキシャル異性体２を無色の油として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．１５－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｂｓ，１Ｈ），２．４－１．７（ｍ，７Ｈ），１．６（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１８５．４（Ｃ＝Ｏ），１３４．８（＝ＣＨ），１３０．７（＝ＣＨ），６９．８（ＣＨ），４４．８，３８．２，３１．０，２９．８（ＣＨ２），１８．１（ＣＨ３）．
ｒｅｌ－（１Ｒ，４Ｅ，６Ｒ，ｐＳ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル－６－（（（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）－１－メチルシクロオクト－４－エン－１－カルボン酸塩（アキシャル異性体３）
２４．０ｍＬのＭｅＣＮ中の化合物２（８７３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジル（５．２２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで３日間攪拌した後、真空下、２５℃で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタンを用い、４０ｇシリカ上でクロマトグラフにより分離した後、ＴＢＭＥ（０～２０％）を漸増量で含有するジクロロメタンで溶離した。生成物画分を合わせ、真空下で乾燥させた。得られた残渣を、均質な懸濁液が得られるまで、ＴＢＭＥと一緒に攪拌した。濾過及び洗浄により、白色の固体として７６１ｍｇの生成物３が得られた（３８％）；１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝６．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．８３（２ｓ，８Ｈ），２．５－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２－１．９（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）．
ＮＨＳ－ＴＣＯ－ドキソルビシン（アキシャル異性体４）
ドキソルビシン塩酸塩（５３．７ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）及び３（３９．１ｍｇ；０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（６０．１ｍｇ；０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温のアルゴン雰囲気下で２２ｈ攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、二重ピークを有する約６０％の所望の生成物を示した。粗生成物を２つの部分に分割した。
・１つの部分は、モルホリン（４．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で、室温にて２４ｈ処理した。出発材料がまだ存在したため、反応物を室温でさらに２０ｈ攪拌した。変換率は、約７１％であった。生成物には二重ピークも示された。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物を得た。生成物は、ＬＣＭＳにより、ｍ／ｚ ９３５．９（Ｍ＋１１４－１）を有すると確認された。
・別の部分は、１－メチルピペラジン（４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）で、室温にて２４ｈ処理した。出発材料がまだ存在したため、反応物を室温でさらに２０ｈ攪拌した。変換は、約６４％であった。生成物には二重ピークも示された。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物を得た。生成物は、ＬＣＭＳによりｍ／ｚ ９４８．９（Ｍ＋１１４－１）を有すると確認された。
ＮＨＳ－ＴＣＯ－ドキソルビシン（アキシャル異性体４）
ドキソルビシン塩酸塩（１．０５ｇ；１．８ｍｍｏｌ）及び３（７６１ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（１．１６ｇ；９．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温の窒素雰囲気下で２２ｈ攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が良好に進行したことを示し、生成物は単一ピークを有した。残りの粗生成物をｒｏｔａｖａｐｏｒで乾燥まで濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＦＣＣ（ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ：０％～２３％）により精製して、純粋な生成物４（１．０１５ｇ、６６％）を赤色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１３．９７（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ）．５．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），２．４－１．７（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 0007622031000146
ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）中の中間体４（約２．４ｍｇ）を室温にて、飽和重炭酸ナトリウム（０．１０ｍＬ）で処理することができた。１８ｈ後、出発材料はほとんど消費され、反応物はまだ複雑であった。粗生成物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣにより精製して、かなり純粋な生成物を得ることができた。
実施例Ａ２
Figure 0007622031000147
ＴＣＯ－ペキシダルチニブの調製のための一般的手順
０℃のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）（３７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（約６０％、３９ｍｇ、約０．９６ｍｍｏｌ）を添加し；反応混合物を窒素下で１ｈ攪拌した後、ＴＣＯ－ＰＮＢエステル（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、真空下で蒸発させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で蒸発させた。ジクロロメタン、次にＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２（０～５％）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ＴＣＯ－ペキシダルチニブ（１４５ｍｇ、３７％）を取得した。ＬＣ－ＭＳ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ １Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０ －０．８０（ｍ，８Ｈ）．
実施例Ａ３
Figure 0007622031000148
ＴＣＯ－バルデコキシブの調製のための一般的手順
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のバルデコキシブ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＯ－ＰＮＢエステル（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで４０ｈ攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させた。ＤＣＭ、次にＭｅＯＨ－ＤＣＭ（５％）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、化合物ＴＣＯ－バルデコキシブ（２０１ｍｇ、９７％）を白色の固体として取得した。ＬＣ－ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，７Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０９－０．７７（ｍ，９Ｈ）．
実施例Ａ４
Figure 0007622031000149
ＴＣＯ－セレコキシブの調製のための一般的手順
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のセレコキシブ（１４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＣＯ－ＰＮＢエステル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０ｈ攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮させた。ＤＣＭ中のメタノール（５％）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して、ＴＣＯ－セレコキシブ（１６２ｍｇ、８８％）を取得した。ＬＣ－ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ ３Ｈ），２．０３－０．７６（ｍ，９Ｈ）．
実施例Ａ５
ＴＣＯ－モノメチルアウリスタチンＥ（ＴＣＯ－ＭＭＡＥ）コンジュゲートの合成
Figure 0007622031000150
ＴＣＯ－ＭＭＡＥコンジュゲートの調製
ｒｔのＤＭＦ（２ｍＬ）中のモノメチルアウリスタチンＥ（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌し、アセトニトリル（ＡＣＮ、８ｍＬ）を添加し、混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（８８ｍｇ、３６％）を取得した。ｒｔのＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のＴＣＯ－ＮＨＳ－ＭＭＡＥ（７８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（９．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで２０ｈ攪拌した。溶媒を除去した後、ＨＣｌ（ａｑ、０．５Ｎ）をｐＨ約３まで添加した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水０～１００％、ギ酸０．１％）により精製して、ＴＣＯ－酸－ＭＭＡＥ（５４ｍｇ、７６％、２つの異性体）を取得した。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ＋）９２８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例Ａ６
トランス－シクロオクテン（ＴＣＯ）－グリシン－ドキソルビシンコンジュゲートの合成
Figure 0007622031000151
ＴＣＯ－グリシン－ドキソルビシンコンジュゲートの調製
１ｍＬのＤＭＳＯ中のドキソルビシン塩酸塩（１００ｍｇ）の溶液に、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（７５ｍｇ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（１４８μＬ）を注入により添加した。混合物を一晩攪拌した後、反応物にグリシン（５１ｍｇ）を一度に添加し、反応物を２４ｈ攪拌した。混合物を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、ＨＰＬＣにより精製して、ＴＣＯ－Ｇｌｙ－Ｄｏｘを取得した。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）８３３［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例Ａ７
抗生物質－ＴＣＯコンジュゲート
実施例Ａ７Ａ
ダプト－ＴＣＯ－アミノ酸合成
Figure 0007622031000152
プロトコル例：ＤＭＳＯに、ダプトマイシン（１００ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（６２．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６２．５μＬ、４５．３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩攪拌して、ダプト－ＴＣＯ－ＮＨＳを生成する。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ－）１９２６．８ ［Ｍ－Ｈ］。ダプト－ＴＣＯ－ＮＨＳ（１２６．１ｍｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）に、アスパラギン酸（１０４．５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１５０．９ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、３７℃で１８ｈ攪拌する。ＨＰＬＣにより精製して、ダプト－ＴＣＯ－アスパラギン酸を取得する。収率：１００ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ－）１９４４．８［Ｍ－Ｈ］。
このアプローチを用いて、グリシン及びアスパラギン酸修飾ＴＣＯ－プロドラッグが生成され、これは、一般に、他のアミノ酸カーゴの組込みにも適用することができる。
実施例Ａ７Ｂ
ダプトマイシン－ＴＣＯ－グリシンコンジュゲート
Figure 0007622031000153
ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のダプトマイシン（５３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＣＯ－ビス－ＮＨＳ（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）。ＲＴで一晩攪拌する。次に、３７℃に加熱する。グリシン（３００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、１８ｈ攪拌する。８ｍＬの水を添加し、ＨＰＬＣにより精製する。収率：ダプト－ＴＣＯ－グリシン－３７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５９．６％。
実施例Ａ７Ｃ
バンコ－ビス－ＴＣＯ－グリシンコンジュゲート
Figure 0007622031000154
実施例Ａ７Ｃは、実施例Ａ７Ｂと類似のプロトコルを用いて合成することができる。６４μｇ／ｍｌ（３２μＭ）まで試験したバンコ－ビス－ＴＣＯ－グリシンは、微小熱量測定による測定で、細菌に対する活性を全く呈示しないが、これは、修飾後の薬剤失活を示している。
ＴＣＯアミノ酸コンジュゲートの一般的なＨＰＬＣ精製条件は以下の通りである：
カラム：Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃａｔ＃ＰＳ－２５３Ｃ－Ｃ１８５、２５０×３０ｍｍ、Ｐｈａｌａｎｘ Ｃ１８ ５μｍ
溶媒Ａ：水（０．１％ギ酸）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
Figure 0007622031000155
実施例Ａ８
ヒアルロン酸修飾テトラジン
Figure 0007622031000156
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（２００ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで（４時間）攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（２３．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（４２．０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を２０時間攪拌し、その後、それをヒドロキシルアミン（６６．２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）でクエンチングした。暗所でヒアルロン酸生成物を、塩を漸減濃度（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ～０．０Ｍ）で含有する脱イオン水に対して、５日にわたり精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過（０．２２μｍ）し、５日間凍結乾燥した。
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（１００ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで（４時間）攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（４０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（７２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２８．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を２０時間攪拌し、その後、それをヒドロキシルアミン（１１７．１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）でクエンチングした。暗所でヒアルロン酸生成物を、塩を漸減濃度（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ～０．０Ｍ）で含有する脱イオン水に対して、５日にわたり精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過（０．２２μｍ）し、５日間凍結乾燥した。
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（６０ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで（４時間）攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（５８．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（１０３．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（４０．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を２０時間攪拌し、その後、それをヒドロキシルアミン（１６５．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）でクエンチングした。暗所でヒアルロン酸生成物を、塩を漸減濃度（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ～０．０Ｍ）で含有する脱イオン水に対して、５日にわたり精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過（０．２２μｍ）し、５日間凍結乾燥した。
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、０．０５００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（５ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで（４時間）攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（１４５．９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（２５７．３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１００．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を２０時間攪拌し、その後、それをヒドロキシルアミン（４１３．４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）でクエンチングした。暗所でヒアルロン酸生成物を、塩を漸減濃度（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ～０．０Ｍ）で含有する脱イオン水に対して、５日にわたり精製した。ヒアルロン酸生成物を濾過（０．２２μｍ）し、５日間凍結乾燥した。
実施例Ａ９
ヒアルロン酸修飾テトラジン
Figure 0007622031000157
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝４．５）に、０．５０００グラムのヒアルロン酸ナトリウム（１４．８ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（１４．２ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（１２５．７ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（１５１．２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を４時間攪拌し、その後、それを１％（ｗ／ｗ）まで希釈してから、０．４５μｍフィルターで濾過した。次に、ヒアルロン酸生成物をタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）により精製した後、最終滅菌濾過（０．２２μｍ）し、３日間凍結乾燥した。元素分析によれば、ヒアルロン酸ナトリウム出発材料へのテトラジン組込みは４０％である。
実施例Ａ１０
テトラジン修飾アルギン酸塩ゲル
Figure 0007622031000158
５ｍＬのＭＥＳバッファー（０．１Ｍ ＭＥＳ、０．３Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ＝６．５）に、５０ｍｇのＵＰＬＶＧアルギン酸塩（７５～２００ｋＤａ）を添加し、それが溶解するまで（４時間）攪拌した。これに、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミド（３４．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（６１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び（４－（６－メチル－１，２，４，５－テトラジン－３－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（２４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。暗所で反応混合物を２０時間攪拌し、その後、それをヒドロキシルアミン（９９．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）でクエンチングした。暗所でアルギン酸塩生成物を、塩を漸減濃度（ＮａＣｌ、０．１３Ｍ～０．０Ｍ）で含有する脱イオン水に対して、４日にわたり精製した。アルギン酸塩を濾過（０．２２μｍ）し、５日間凍結乾燥した。
実施例Ｃ１
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＭＣ－３８皮下同種移植モデルの薬剤の抗腫瘍効果試験のインビボ検査
１．概論
生体材料１（ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬ１）／プロドラッグ１（ＰＲＯＤＲＵＧ１）処置は、プロドラッグ１（ドキソルビシンのトランス－シクロオクテン修飾プロドラッグ）と生体材料１（テトラジン修飾ヒアルロン酸生体材料）の併用療法である。プロドラッグ１は、活性が減弱されているため、自発的変換及び全身性ドキソルビシン（Ｄｏｘ）への曝露の最小限のリスクで、全身投与することができる。プロドラッグ１（ＰＲＯＤＲＵＧ１）プロドラッグは、生体材料１と反応した後に初めて活性化されることになり、生体材料１は、局所部位に注射される。
２．試験の目的
本試験は、従来のＤｏｘ、及びＴＬＲアゴニスト（ＴＬＲａ）と組み合わせた場合と比較して、免疫正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＭＣ３８大腸癌モデルにおける生体材料１／プロドラッグ１処置のインビボ治療有効性を評価することを目的とする。
３．試験設計
３つの群が５匹のマウス／群、７つの群が１０匹のマウス／群で、合計１０群。
３．１ 処置群及び投薬
注記：腫瘍が、約１００ｍｍ３のサイズに達したら、処置を開始した。処置の１日目を以下の通り「１日目」と表記した。
Figure 0007622031000159
Figure 0007622031000160
群１～３（単一腫瘍モデル）の場合、免疫正常雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に５×１０５，個のＭＣ３８腫瘍細胞をＳＣ接種した。
群４～１０（二重腫瘍モデル）の場合、免疫正常雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右脇腹に５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞（大きな注射腫瘍）を、また左脇腹に１×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞（小さな非注射腫瘍）を接種した。
注入の前に、５０％マトリゲルと混合した０．１ｍＬのＤＭＥＭ培地にＭＣ３８細胞を懸濁させて、腫瘍を成長させた。大きな腫瘍の平均腫瘍体積が、約１００ｍｍ３に達したら、動物を体重及び腫瘍体積に基づいて、群当たり５～１０匹マウスを含む１０の処理群にランダムに分けた。全ての群は、大きな腫瘍（以後、注射腫瘍）付近に腫瘍周囲生体材料注射（１００μＬ／匹）を受けた。１時間後、群１、４及び１０に食塩水対照（ＱＤ×５日）をＩＶ投与し；群２、８及び９にプロドラッグ１（ＰＲＯＤＲＵＧ１）プロドラッグ（２８．６ｍｇ／ｋｇ Ｄｏｘ Ｅｑ ＱＤ×５日；累積量１４３ｍｇ／ｋｇ Ｄｏｘ Ｅｑ）をＩＶ投与し；群５にはＤｏｘ ＨＣｌ対照（ＭＴＤ；８．１ｍｇ／ｋｇ Ｑ４Ｄ×３用量；累積量２４．３ｍｇ／ｋｇ）をＩＶ投与した。両腫瘍の腫瘍体積を、カリパスを用いて２次元で毎週３回測定し、体積はｍｍ３で表した。８つの群を用いて、腫瘍成長の阻害を評価し、群９及び１０（プロドラッグ１、食塩水 ｎ＝１０／群）を用いて、フローサイトメトリーにより免疫細胞浸潤を決定した。群３、６及び７（ｎ＝１０）を用いて、Ｄｏｘ＋ＴＬＲ９アゴニスト（ＳＬ－０１）及びプロドラッグ１＋ＴＬＲ９アゴニストを試験した。ＴＬＲ９アゴニストは、１匹当たり２５μｇの最後のプロドラッグ１又はＤｏｘ用量後に原発性腫瘍への腫瘍内注射として投与した。完全な応答マウスの場合、１匹当たり５×１０５個の細胞で腫瘍再チャレンジを実施した。フローサイトメトリー分析を動物群９及び１０（プロドラッグ１、食塩水 ｎ＝１０／群）で実施して、フローサイトメトリーにより免疫細胞浸潤を決定した。１及び２週間後に、それぞれ第２及び第４サブグループに対して腫瘍採取を実施した。ＲＢＣ溶解及びＦｃブロッキングの後、腫瘍由来細胞を、フローサイトメトリーにより、細胞表面（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＰＤ－１）又は細胞内（ＦｏｘＰ３）マーカについて分析した。また、細胞を生死判定試薬（Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｉｎ）で標識して、生存細胞から非生存細胞を識別した。ＣＤ４５は、造血系由来（即ち、血液由来）のほとんどの細胞上で得られる細胞表面（膜貫通）分子である。これを使用して、ＭＣ３８腫瘍（結腸癌種系列であり、ＣＤ４５を欠失している）のネイティブ細胞から浸潤細胞を識別する。ＣＤ３は、汎Ｔ細胞マーカであり、ＣＤ４及びＣＤ８は、それぞれ、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）及び細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）サブセット上に存在する。ＦｏｘＰ３は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞上に存在する細胞内マーカであり、典型的に、ＴｒｅｇＳの最も一般的なタイプとして同定される。ＰＤ－１は、免疫チェックポイントタンパク質であり、また、細胞（一般に、Ｔ細胞）上に存在するプログラム細胞死受容体である。そのコグネイトリガンドにより結合されると、ＰＤ－１は、抗原特異的（ＣＤ４＋又はＣＤ８＋）Ｔ細胞のアポトーシスをトリガーすることができる。
Figure 0007622031000161
３．２ 再処置群及び投与
接種から３８日後（ｄｐｉ）に、再処置を実施した。
群２－残った全てのマウス（ｎ＝８）
１．１００μＬの生体材料１の腫瘍周囲注射（５つの極を通して）を１回
２．１ｈ後、１６．６ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ（以前より低用量）の１日用量のプロドラッグ１を５回
群３－残った全てのマウス（ｎ＝１０）
群３を２つのサブグループに分ける。
各サブグループは、ｎ＝５を含み：ｎ＝３は腫瘍＞１００ｍｍ３を有し、ｎ＝２は腫瘍＜１００ｍｍ３を有した。
１つのサブグループは、生体材料１＋ＴＬＲａの併用投与（腫瘍周囲）と食塩水のみでＩＶ処置した。
第２サブグループは、生体材料１＋ＴＬＲａの併用投与（腫瘍周囲）と、プロドラッグ１の１日用量ＩＶ５回で処置した。
生体材料１＋ＴＬＲａの併用投与
１．１００μＬの生体材料１を２５μｇのＴＬＲａと混合した（１匹のマウスについて；以前より低いＴＬＲａ量）
２．ＴＬＲａと混合した生体材料１の腫瘍周囲注射を１回
３．１ｈ後、１６．６ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶの１日用量のプロドラッグ１を５回
４．２ 被験物質
４．２．１ 生体材料１
約１０～１５ｋＤ ＭＷ及び約３０％修飾を有する、式
Figure 0007622031000162
ように修飾されたテトラジン修飾ヒアルロン酸ナトリウム
・外観：シリンジ内に充填されたピンク色の液体
・保存：－２０℃
・製剤化：必要なし
４．２．２ プロドラッグ１
Figure 0007622031000163
・外観：乾燥した赤色の粉末
・保存：－２０℃
・製剤化：プロドラッグ１粉末を滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に溶解させる。ｐＨ７．２まで１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを調節する。無菌条件下、０．２μｍ膜により濾過。製剤は毎日ＩＶ注射の前に新しく調製する。
４．２．３ ＴＬＲａ
Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ製のＯＤＮ Ｄ－ＳＬ０１
・外観：乾燥した白色の固体
・保存：－２０℃
・製剤化：２００μｇのＴＬＲａを４００μＬの内毒素非含有水中に溶解させる。製剤は毎日ＩＴ注射の前に新しく調製する。
４．３ ＦＡＣＳ抗体及び試薬
Figure 0007622031000164
・マウスＦｃブロック（＃５５３１４１）、ＢＤホライゾン・ブリリアント染色バッファー（ＢＤ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒ）（＃５６３７９４）及びコンペンセーションビーズ（＃５５４８２５）は、ＢＤから取得した。
・Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉｂｉｏｔｅｃ，＃１３０－０９６－７３０）
・ＲＢＣ溶解バッファー（ＢＤ，＃５５５８９９）
・７０μｍセルストレーナ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉｂｉｏｔｅｃ，＃１３０－０９８－４６２）
５．実験方法及び手順：
５．１ 細胞培養
５％ＣＯ２インキュベーター内で、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭと一緒にＭＣ－３８細胞を３７℃で培養した。細胞を週２回継代させた。細胞を採取し、計数し、継代させた後、約７０％コンフルエントに達したら、接種した。
５．２ 腫瘍接種及び分類
８５匹の動物を有効性試験に登録した。腫瘍体積が、約１００ｍｍ３の平均体積に達したら、その腫瘍サイズに基づき、エクセルによるブロックランダム化を用いて、動物を以下のようにランダム化した。これにより、全ての群がベースラインで同等であることを確実にした。５０％マトリックスゲルと混合した１００μＬＰＢＳ中に懸濁させた５×１０５個のＭＣ－３８細胞を右脇腹に皮下接種した。群４から１０については、５０％マトリックスゲルと混合した１００μＬＰＢＳ中に懸濁させた１×１０５個のＭＣ－３８細胞を左脇腹に皮下接種した。
５．３ 観察
日常的なモニタリング時に、正常な挙動に対する腫瘍成長及び／又は処置のあらゆる悪影響、例えば、可動性、餌及び水消費（観察のみによる）、並びに体重の増減（体重は、投与前段階では週２回、投与段階では毎日測定した）、眼／毛のもつれに対する影響、並びに腫瘍の潰瘍形成を含む他のあらゆる異常な影響について動物をチェックした。動物の体重減少が１０％に達したら、出資者に知らせた。予期しない死亡及び観察された臨床的徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。動物を瀕死の状態にさせなかった。
５．４ 腫瘍測定及びエンドポイント
腫瘍体積を、カリパスを用いて２次元で毎週３回測定し、体積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である）を用いて、ｍｍ３で表した。次に、Ｔ－Ｃ及びＴ／Ｃ値両方の計算のために、腫瘍体積を用いた。Ｔ－Ｃは、処置群の腫瘍が予定サイズに達するのにかかった時間（日数）の中央値としてのＴと、対照群の腫瘍が同じサイズに達するのにかかった時間（日数）の中央値としてのＣを用いて計算した。Ｔ／Ｃ値（％）は、抗腫瘍効果の指標であり；Ｔ及びＣは、それぞれ、所定日の処置群及び対照群の平均体積であった。Ｔ－Ｃ値は、ＴＶに従って計算した。Ｔ－Ｃは、処置群の腫瘍が予定サイズに達するのにかかった時間（日数）の中央値としてのＴと、対照群の腫瘍が同じサイズに達するのにかかった時間（日数）の中央値としてのＣを用いて計算した。
５．５ フローサイトメトリー分析（ＦＣ／ＦＡＣＳ）
同じ試験では、二重ＭＣ３８腫瘍を有するマウスの２つの群（ｎ＝１０）を腫瘍免疫細胞プロファイリングに使用し、生体材料１／プロドラッグ１処置又は食塩水のいずれかで処置した。各群を、各々５匹ずつの２つのサブグループにさらに分けた。１及び２週間後に、それぞれ、第１及び第２サブグループについて、腫瘍採取を実施した。赤血球（ＲＢＣ）溶解及びＦｃ－ブロッキングの後、腫瘍由来細胞を、フローサイトメトリーにより、細胞表面（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＰＤ－１）又は細胞内（ＦｏｘＰ３）マーカについて分析した。また、細胞を生死判定試薬（Ｆｉｘａｂｌｅ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｉｎ）で標識して、生存細胞から非生存細胞を識別した。目的の各集団の細胞パーセンテージを明らかにした（表６）。ＣＤ４５は、造血系由来（即ち、血液由来）のほとんどの細胞上で得られる細胞表面（膜貫通）分子である。これを使用して、ＭＣ３８腫瘍（結腸癌種系列であり、ＣＤ４５を欠失している）のネイティブ細胞から浸潤細胞を識別する。ＣＤ３は、汎Ｔ細胞マーカであり、ＣＤ４及びＣＤ８は、それぞれ、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）及び細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）サブセット上に存在する。ＦｏｘＰ３は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋細胞上に存在する細胞内マーカであり、典型的に、調節Ｔ細胞（ＴｒｅｇＳ）の最も一般的なタイプとして同定される。ＰＤ－１は、免疫チェックポイントタンパク質であり、また、細胞（一般に、Ｔ細胞）上に存在するプログラム細胞死受容体である。ＰＤ－１は、そのコグネイトリガンドにより結合されると、抗原特異的（ＣＤ４＋及びＣＤ８＋）Ｔ細胞のアポトーシスをトリガーすることができる。
５．５．１ 組織処理
腫瘍サンプルについて、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎキットを用いて、腫瘍組織をホモジナイズした。腫瘍サンプルからの単一細胞懸濁液をＲＢＣ溶解し、ペレット細胞に遠心分離し、低温ＰＢＳで洗浄してから、細胞ペレットを染色バッファー中に再懸濁させた後、氷上で保存した。その後、細胞は、ＦＡＣＳ抗体染色に使用できる状態となった。
５．５．２ ＦＡＣＳ抗体染色
１．各サンプルについて、正しいサンプル名を張り付けたエッペンドルフチューブ中の染色バッファーに、細胞（≦１０×１０６細胞／チューブ）を添加した。
・パネル１：生死判定試薬／ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ８／ＣＤ２５／ＰＤ－１
・パネル２：生死判定試薬／ＣＤ４５／ＣＤ３／ＣＤ４／ＣＤ２５／Ｆｏｘ３
２．各組織型（腫瘍）について、２つの別のチューブ（以下を参照）を調製し、これら２つのチューブ中の染色バッファーに、細胞（≦１０×１０６細胞／チューブ）を添加した。
・チューブ：無色
・チューブ：生死判定試薬（ｌｉｖｅ－ｄｅａｄ）のみ＊＊＊
・チューブ：無色（固定／透過）
・チューブ：生死判定試薬のみ（固定／透過）
・注記：これら２つのチューブは、各組織型のゲーティング対照として使用した。
・＊＊＊生死判定試薬のみのチューブは、生死判定試薬補償の目的でも使用した。８つの蛍光色素共役抗体のための補償は、ＢＤからのコンペンセーションビーズを用い、ベンダーのマニュアルに従って、個別に調製した。
３．ＦｃＲ遮断抗体を染色バッファーで１／１００に希釈することにより、ＦｃＲブロッキング溶液（チューブ当たり１００μＬ×チューブ数）を調製した。
・注記：２つのＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ色素をＦＡＣＳパネルで使用したため、ＦｃＲブロッキング溶液１００μＬ当たり５μＬでＢＤ Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｓｔａｉｎ Ｂｕｆｆｅｒを添加した。
４．１００μＬのＦｃＲブロッキング溶液中に細胞ペレットを再懸濁させ、暗所にて、ＲＴで３分インキュベートした。
５．パネル１については、ＦＡＣＳ抗体を所望の濃度（各抗体について２μｇ／ｍｌ）まで添加した。暗所にて、４℃で３０分インキュベートした。パネル２の場合、ＦＡＣＳ抗体（ｆｏｘｐ３を除く）を所望の濃度（各抗体について２μｇ／ｍｌ）まで添加し、暗所にて、４℃で３０分インキュベートした後、細胞を４℃で４０～５０分固定／透過処理してから、暗所にて４℃で、ｆｏｘｐ３抗体を所望の濃度（２μｇ／ｍｌ）まで４０分かけて添加した。
６．１ｍｌの染色バッファーを添加し、４℃にて、３５０ｇで４分遠心分離して、細胞を洗浄及びペレット化した。
７．５００μＬの染色バッファーを含む「チューブ：無色」に、細胞を再懸濁させた（生死判定試薬は添加しない）。
８．１μｇ／ｍｌの生死判定試薬と一緒に、５００μＬの染色バッファーを含む他の全てのチューブに、細胞を再懸濁させた。
９．細胞がＦＡＣＳ分析に使用可能となった後、Ａｔｔｕｎｅ Ｎｘｔ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｔｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）による分析に付した。
５．６ 統計解析
２元配置分散分析を実施して、体重及び腫瘍体積を比較した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いて、全てのデータを解析した。本発明者らの解析では、ｐ＜０．０５を統計的に有意であるとみなした。
５．７ エンドポイント組織採取
群９及び群１０について、投与完了から１週間及び２週間後にそれぞれ５匹ずつを犠牲にした。ＦＡＣＳのために腫瘍を採取した。
６．結果及び論考
６．１ 体重
腫瘍担持マウスの体重変化の結果を、群１～８について図１Ａ及び図１Ｂに示す。
６．２ 腫瘍体積
様々な時点での全処置群の注射腫瘍体積を、群１～８について図２Ａ及び図２Ｂに示す。分析対象の全処置群の注射腫瘍体積を、群１～８について図３Ａ及び図３Ｂに示す。様々な時点での全処置群の非注射腫瘍体積を、群４～８について図４に示す。分析対象の全処置群の非注射腫瘍体積を、群４～８について図５に示す。
６．３ 腫瘍成長阻害効果
生体材料１／プロドラッグ１治療薬による処置は、従来のＤｏｘ処置を用いて示されたもの（図６Ａ～６Ｂ及び図６Ｄ）と比較して、有意に改善された抗腫瘍応答（ｐ＜０．０５）及び全生存期間（ｐ＜０．００１）をもたらした。さらに、生体材料１／プロドラッグ１処置群の非注射腫瘍の大部分は、持続的な抗腫瘍応答を示したのに対し、従来のＤｏｘ処置群では、全ての非注射腫瘍に進行性の増殖が認められた（図６Ｃ）。
腫瘍成長阻害効果を表３、表４、及び表５にまとめる。
Figure 0007622031000165
Figure 0007622031000166
Figure 0007622031000167
免疫正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＣ３８腫瘍を接種した。全ての腫瘍細胞は０日目に移植した。７日目に、「注射」腫瘍への生体材料の局所注射により処置を開始した後、全身療法を実施した。大きい（注射）腫瘍は、５×１０５細胞で開始した。小さい（非注射）腫瘍は、１×１０５細胞で開始した。腫瘍成長曲線は、平均の±ＳＥＭを示し；エラーバーのないデータポイントは、標準誤差が、処置条件を示すのに用いた符号より小さい場合に生じた。曲線は、その群の１つ若しくは複数のマウスが死亡したか、又は腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達して、犠牲にされた後に停止した。
腫瘍成長曲線の＊、＊＊統計的有意性は、各々の日についてウェルチの補正を用いる、対応のないｔ検定により決定した。食塩水（群４）及びＤｏｘ ＨＣｌ（群５）処置は、いずれの日も有意な差はなかった。生体材料１／プロドラッグ１（群８）処置は、星印及び括弧で示される日に、食塩水、Ｄｏｘ ＨＣｌ、又は食塩水及びＤｏｘ ＨＣｌ処置両方とは有意に相違した。
生存期間の＊＊＊統計的有意性は、ログランク（マンテル・コックス）検定により決定し；生体材料１／プロドラッグ１処置は、Ｄｏｘ ＨＣｌ又は食塩水とは有意に相違したが、Ｄｏｘ ＨＣｌと食塩水は、互いに有意な差はなかった。
免疫正常Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＭＣ３８腫瘍を接種した。全ての腫瘍細胞は０日目に移植した。７日目に、「注射」腫瘍への生体材料の局所注射により処置を開始した後、全身療法を実施した。大きい（注射）腫瘍は、５×１０５細胞で開始した。小さい（非注射）腫瘍は、１×１０５細胞で開始した。個々の非注射腫瘍の腫瘍成長は、各腫瘍の初期体積のパーセンテージとして表示する（接種の１２日後から測定を開始）。
６．５ フローサイトメトリー分析
免疫プロファイリングのために、処置から１週間又は２週間後に腫瘍サンプルを採取した。表６は、免疫細胞集団と、検出に用いた対応するマーカを示す。図８及び図９は、２週間後の腫瘍サンプル中の免疫細胞頻度及び表現型の定量結果を示す。
処置完了から１週間後に、処置及び食塩水群の間に差は認められなかった。処理完了から２週間後には、注射腫瘍及び非注射腫瘍のいずれについても、生体材料１／プロドラッグ１処置群と食塩水群の間で、Ｔ細胞プロフィールに有意な差が認められた。注射（「注射」）（図８）及び非注射（「非注射」）（図９）腫瘍のいずれも、食塩水処置マウスで示されるものと比較して、生体材料１／プロドラッグ１処置マウスにおけるＣＤ４５＋ＣＤ３＋細胞の全体的％が増加した。これは、生体材料１／プロドラッグ１処置マウスにおける総腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の増加を示した。これらの細胞の中でも、Ｃ８＋及びＣＤ４＋細胞のパーセンテージは、食塩水と比較して、生体材料１／プロドラッグ１処置を受けた注射腫瘍で有意に高かった（図８）。非注射腫瘍の場合、ＣＤ４＋細胞のパーセンテージだけが、食塩水群と比較して、生体材料１／プロドラッグ１処置群で有意に高かった（図９）。非注射腫瘍の場合（図９）、生体材料１／プロドラッグ１処置群にＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋細胞は観察されなかった。
総合すると、これらの結果は、ヘルパーＴ細胞及びＣＴＬエフェクターの全体的な増加と、生体材料１／プロドラッグ１処置群の腫瘍に浸潤するＴｒｅｇエフェクターの減少を示した。非注射腫瘍（図９）中のＣＤ８＋細胞の細胞パーセンテージは、より高いことがわかったが、注射腫瘍（図８）中のＦｏｘＰ３＋細胞のパーセンテージは、食塩水群の方が低く、統計的有意性を得るためには、１群当たりのさらに多数の動物が必要であったと考えられる。
興味深いことに、生体材料１／プロドラッグ１処置群の注射腫瘍（図８）には、食塩水群で示されるものと比較してより高いパーセンテージのＰＤ－１＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が存在した。ＰＤ－１の上昇はＴ細胞の消耗を示すが、これらの細胞の真の機能的重要性についてはさらに探究する必要がある。この差は、非注射腫瘍（図９）には認められなかった。この知見は、将来の研究における生体材料１／プロドラッグ１と抗ＰＤ－１チェックポイント阻害剤の併用療法の適用についての確固たる根拠も提供する。さらに、食塩水又は生体材料１／プロドラッグ１処置群において、注射又は非注射腫瘍におけるＣＤ８＋細胞中のＰＤ－１発現に差はなかった。
まとめると、この試験からのフローサイトメトリーデータから、生体材料１／プロドラッグ１処置が、免疫活性化の能力を有し、注射又は非注射腫瘍の両方でＴＩＬの総数を増加することがわかった。これらの効果は、処置の１週間後ではなく、２週間後に存在したが、これは、時間応答を示唆している。固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞の浸潤を増大するか、又はチェックポイント分子に結合することにより免疫応答を抑制する。この試験は、生体材料１／プロドラッグ１処置が、非注射腫瘍中のＴｒｅｇ細胞を低減し得ると共に、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた場合に潜在的利益を有し得ることを示唆している。
Figure 0007622031000168
７．再チャレンジ試験の結果
二重腫瘍群とは別に、本試験は、１つのＭＣ３８腫瘍のみを接種したマウスにおける腫瘍再移植も検証した。３８日目に、Ｇ２群の全動物（表１）（ｎ＝８）を、２回目サイクルの生体材料１／プロドラッグ１（１００μＬの腫瘍内生体材料１の注射後、１日用量（毎日１回の用量）のプロドラッグ１を５回－今回は、１１．９ｍｇ／ｋｇ／用量のＤｏｘ Ｅｑ（５９．３ｍｇ／ｋｇ／サイクルのＤｏｘ Ｅｑ））で処置した。
７０日目に、群Ｇ２からの完全奏功の傾向がある１匹のマウス（図１０Ａ）を、左脇腹にＳＣ接種した５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞で再チャレンジした。５匹のナイーブマウスの対照群にも、同じ日に５×１０５個のＭＣ３８腫瘍細胞を接種した。処置及び非処置動物の腫瘍成長曲線を図１０Ｂに示す。
加えて、群Ｇ３からのマウス（表１）（ｎ＝５）、並びに二重腫瘍群Ｇ６、Ｇ７、及びＧ８からのマウス（ｎ＝１０）を再チャレンジした。全てのナイーブマウスにおいて腫瘍は急速に成長したが、生体材料１／プロドラッグ１前処置マウスにおける腫瘍成長は抑制されたことから、生体材料１／プロドラッグ１処置が、抗腫瘍記憶免疫応答をトリガーし得ることが示唆される。
８．まとめ及び結論
この試験では、皮下ＭＣ－３８腫瘍モデルにおけるプロドラッグ１、プロドラッグ１＋ＴＬＲアゴニスト、Ｄｏｘ及びＤｏｘ＋ＴＬＲａの治療有効性を評価する。
プロドラッグ１、プロドラッグ１＋ＴＬＲアゴニストによる処置は、対照群Ｇ１と比較して、それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．００１で、有意な抗腫瘍活性をもたらした。プロドラッグ１、プロドラッグ１＋ＴＬＲアゴニスト、Ｄｏｘ及びＤｏｘ＋ＴＬＲアゴニストによる注射腫瘍の処置は、対照群Ｇ４と比較して、それぞれＰ＜０．０１、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１で、有意な抗腫瘍活性をもたらした。プロドラッグ１、プロドラッグ１＋ＴＬＲアゴニスト、Ｄｏｘ及びＤｏｘ＋ＴＬＲアゴニストによる非注射腫瘍の処置は、Ｇ４と比較して、それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００１で、有意な抗腫瘍活性をもたらした。処置は全て、ＭＣ－３８腫瘍担持Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて耐容性が良好であった。
まとめると、この試験からのフローサイトメトリーデータから、生体材料１／プロドラッグ１処置が、免疫活性化の能力を有し、注射又は非注射腫瘍の両方でＴＩＬの総数を増加することがわかった。これらの効果は、処置の１週間後ではなく、２週間後に存在したが、これは、時間応答を示唆している。固形腫瘍は、Ｔｒｅｇ細胞の浸潤を増大するか、又はチェックポイント分子に結合することにより免疫応答を抑制する。この試験は、生体材料１／プロドラッグ１処置が、非注射腫瘍中のＴｒｅｇ細胞を低減し得ると共に、抗ＰＤ－１抗体と組み合わせた場合に潜在的利益を有し得ることを示唆している。
１６匹のマウスをＭＣ－３８細胞で再チャレンジし、再移植試験終了時のビヒクル群と比較したところ、全てのマウスの腫瘍が依然として有意な変化を示した。比較すると、ＭＣ－３８細胞を移植した１０匹のナイーブマウスの全１０匹で、腫瘍が通常に成長した。このデータは、処置が抗腫瘍免疫記憶応答を誘導し得ることを示唆している。
結論として、生体材料１／プロドラッグ１処置は、従来のＤｏｘ処置と比較して、腫瘍成長阻害及び全生存期間の改善を示した。加えて、それは、処置したマウスの１０％の完全寛解、続いて、再チャレンジ時の持続的な抗腫瘍応答を示した。さらに、生体材料１／プロドラッグ１処置は、免疫活性化を誘導し、治療法の開始から２週間後に、総ＴＩＬの増加をもたらした。総じて、生体材料１／プロドラッグ１処置によって、注射腫瘍及び非注射腫瘍の両方で持続的な抗癌及び免疫調節効果が実証され、このことは、局在化腫瘍及び転移性疾患の処置にそれが有用となり得ることを示唆している。
完全を期すために、本発明の様々な態様を以下の番号付けした条項に記載する：
条項Ａ１．式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000169
（式中、
Ｒ１ａは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、出現する毎に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｄは、出現する毎に、独立して、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストからなる群から選択されるペイロードであり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
ｍは、出現する毎に、独立して、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）。
条項Ａ２．Ｒ１ａは、水素であり；
Ｒ１ｂは、水素である、条項Ａ１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ３．Ｒ１ａは、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルからなる群から選択される、条項Ａ１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ４．Ｒ１ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、条項Ａ３の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ５．Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、若しくは－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、条項Ａ３又はＡ４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ６．Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈである、条項Ａ３又はＡ４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ７．Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、条項Ａ３又はＡ４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ８．Ｒ１ａは、ＣＨ３である、条項Ａ３～Ａ７のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ９．Ｒ１ｃは、水素である、条項Ａ３～Ａ８のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１０．Ｌ１は、
Figure 0007622031000170
又は－Ｏ－であり；
Ｌ３は、結合又はＣ１～６アルキレンであり；
Ｌ４は、結合、－ＮＨＮ：、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Figure 0007622031000171
であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１７は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－であり；
Ｇｘは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により置換されたフェニルである、条項Ａ１～Ａ９のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１１．ｍは、１である、条項Ａ１～Ａ１０のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１２．
Figure 0007622031000172
は、
Figure 0007622031000173
Figure 0007622031000174
であり、
Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ’であり；ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ’は、ペイロード部分である、条項Ａ１１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１３．ｐは、０である、条項Ａ１～Ａ１２のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１４．ｍは、２又は３である、条項Ａ１３の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１５．
Figure 0007622031000175
は、
Figure 0007622031000176
である、条項Ａ１４の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１６．ペイロードＤは、以下：
Figure 0007622031000177
からなる群から選択される、条項Ａ１～Ａ１５のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１７．以下：
Figure 0007622031000178
Figure 0007622031000179
Figure 0007622031000180
からなる群から選択される、条項Ａ１の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
条項Ａ１８．条項Ａ１～Ａ１７のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
条項Ａ１９．病状若しくは障害を処置又は予防するか、或いは免疫応答を増強又は誘発する方法であって、この方法は、治療有効量の条項Ａ１～Ａ１７のいずれかの化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は条項Ａ１８の医薬組成物と、治療支持体組成物を、それが必要な被験者に投与することを含み、治療支持体組成物は、生体適合性支持体と、式
Figure 0007622031000181
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ） Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基を含む、方法。
条項Ａ２０．テトラジン含有基が、ヒアルロン酸生体適合性支持体と連結しているか、又は直接結合している、条項Ａ１９の方法。
条項Ａ２１．治療支持薬組成物が、式（ＩＩ）
Figure 0007622031000182
（式中、Ｇ２は、
Figure 0007622031000183
であり；
Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、条項Ａ２０の方法。
条項Ａ２２．Ｇ２は、
Figure 0007622031000184
である、条項Ａ２１の方法。
条項Ａ２３．Ｇ２は、
Figure 0007622031000185
であり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである、条項Ａ２１の方法。
条項Ａ２４．前記方法が、癌を処置又は予防する方法である、条項Ａ１９～Ａ２３のいずれかの方法。
条項Ａ２５．前記癌が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、又は膵臓癌である、条項Ａ２４の方法。
条項Ａ２６．前記癌が、固形腫瘍である、条項Ａ２４又はＡ２５の方法。
条項Ａ２７．前記癌が、軟部組織肉腫である、条項Ａ２４又はＡ２５の方法。
条項Ａ２８．前記軟部組織肉腫が、線維肉腫、横紋筋肉腫、又はユーイング肉腫である、条項Ａ２７の方法。
条項Ａ２９．前記方法が、免疫応答を増強又は誘発する方法である、条項Ａ１９～Ａ２３のいずれかの方法。
条項Ａ３０．前記免疫応答が、白血球、リンパ球、単球、及び好酸球の１つ又は複数の増加である、条項Ａ２９の方法。
条項Ａ３１．治療有効量の、以下：抗癌薬、免疫チェックポイント阻害剤、又は式（Ｉ－Ｂ）の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000186
（式中、Ｄ１は、出現する毎に、独立して、抗癌薬ペイロード、微生物免疫抑制薬ペイロード、再狭窄抑制薬ペイロード、抗生剤ペイロード、抗真菌薬ペイロード、抗ウイルス薬ペイロード、抗炎症薬／抗関節炎薬ペイロード、コルチコステロイド薬ペイロード、及び免疫抑制薬ペイロードから選択されるペイロードであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｌ１、ｐ、及びｍは、請求項１～１１のいずれか１項に定義される通りである）
からなる群から選択される別の追加の治療薬を投与することをさらに含む、条項Ａ１９～Ａ３０のいずれかの方法。
条項Ａ３２．ｐは、０であり；ｍは、１であり；－Ｌ１－は、
Figure 0007622031000187
である、条項Ａ３１の方法。
条項Ａ３３．前記抗癌薬が、ドキソルビシンである、条項Ａ３１又はＡ３２の方法。
条項Ａ３４．条項Ａ１～Ａ１７のいずれかの化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は条項１８の医薬組成物、及びその使用のための説明書を含む、キット。
条項Ａ３５．条項Ａ１９～Ａ２３のいずれかに定義される治療支持体組成物をさらに含む、条項Ａ３４のキット。
条項Ａ３６．条項Ａ３１～Ａ３３のいずれかに定義される式（Ｉ－Ｂ）の化合物をさらに含む、条項Ａ３４又はＡ３５のキット。
条項Ｂ１．癌を処置するか、又は免疫応答を増強若しくは誘発する方法であって、それを必要とする被験者に、以下：
ａ）治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）の化合物
、又は薬学的に許容されるその塩；
Figure 0007622031000188
（式中、
Ｒ１Ａは、出現する毎に、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ１Ｂは、出現する毎に、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、出現する毎に、独立して、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、出現する毎に、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｄ１は、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロードであり；
Ｌ１は、出現する毎に、独立して、リンカーであり；
Ｌ２は、出現する毎に、独立して、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｇ１は、出現する毎に、独立して、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、出現する毎に、独立して、０、１、２、又は３であり；
ｐは、出現する毎に、独立して、０、１、又は２である）と；
ｂ）支持体と、式
Figure 0007622031000189
（式中、Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基（テトラジン含有基は、支持体に連結しているか、又は直接結合されている）を含む治療支持体組成物と；
ｃ）治療有効量の１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と
を投与するステップを含む、方法。
条項Ｂ２．前記方法が、免疫応答を増強又は誘発する方法であり、ａ）、ｂ）、及びｃ）の投与によって、被験者の癌に対する免疫応答を増強又は誘発する、条項Ｂ１の方法。
条項Ｂ３．前記免疫応答が、限定されないが、白血球、リンパ球、単球、好酸球、及び抗体を含む自然及び適応免疫細胞の１つ若しくは複数の増加又は減少である、条項Ｂ１又はＢ２の方法。
条項Ｂ４．前記方法が、癌を処置する方法である、条項Ｂ１の方法。
条項Ｂ５．前記癌が、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、神経膠腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌又は膵臓癌である、条項Ｂ１～Ｂ４のいずれかの方法。
条項Ｂ６．前記癌が、固形腫瘍である、条項Ｂ１～Ｂ５のいずれかの方法。
条項Ｂ７．前記癌が、軟部組織肉腫である、条項Ｂ１～Ｂ５のいずれかの方法。
条項Ｂ８．前記軟部組織肉腫が、線維肉腫、横紋筋肉腫、又はユーイング肉腫である条項Ｂ７の方法。
条項Ｂ９．前記癌が、びまん性橋膠腫である、条項Ｂ１～Ｂ５のいずれかの方法。
条項Ｂ１０．治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、条項Ｂ１～Ｂ９のいずれかの方法。
条項Ｂ１１．前記免疫調節剤が、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである、条項Ｂ１～Ｂ１０のいずれかの方法。
条項Ｂ１２．前記ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストが、バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、リポ多糖、ペプチドグリカン、ポリリボイノシン酸－ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、イミキモド、コーリーの毒（Ｃｏｌｅｙ’ｓ ｔｏｘｉｎ）、ポリアデニル酸－ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ）、モノホスホリルリピドＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、又はＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である、条項Ｂ１１の方法。
条項Ｂ１３．前記免疫調節剤が、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである、条項Ｂ１～Ｂ１０のいずれかの方法。
条項Ｂ１４．前記免疫調節剤が、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アゴニスト、又はサイトカイン受容体アンタゴニストである、条項Ｂ１～Ｂ１０のいずれかの方法。
条項Ｂ１５．前記免疫調節剤が、ケモカイン、ケモカイン阻害剤、ケモカイン受容体アゴニスト、又はケモカイン受容体アンタゴニストである、条項Ｂ１～Ｂ１０のいずれかの方法。
条項Ｂ１６．ａ）、ｂ）、及びｃ）が、同時、個別、又は連続的に、任意の順で投与される、条項Ｂ１～Ｂ１５のいずれかの方法。
条項Ｂ１７．免疫調節剤が、治療支持体組成物と同時に投与される、条項Ｂ１～Ｂ１６のいずれかの方法。
条項Ｂ１８．同時投与が、併用注射、併用移植、又は併用製剤化によるものである、条項Ｂ１６又はＢ１７の方法。
条項Ｂ１９．Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである、条項Ｂ１～Ｂ１８のいずれかの方法。
条項Ｂ２０．Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、第１の窒素と、任意選択で、窒素、酸素、及びイオウから選択される１個の別のヘテロ原子を含む４～８員単環式ヘテロシクリルであり、Ｇ１は、第１の窒素に結合し、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されており；
ｎは、０、１、又は２である、条項Ｂ１～Ｂ１８のいずれかの方法。
条項Ｂ２１．Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１ｆは、水素又はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；
Ｇ１は、環窒素原子を介して結合され、任意選択で、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、－ＯＣ１～４アルキル、及びオキソからなる群から独立に選択される１～４つの置換基により置換されている、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼパニル、又はピロリジニルである、条項Ｂ２０の方法。
条項Ｂ２２．Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である、条項Ｂ１～Ｂ２１のいずれかの方法。
条項Ｂ２３．Ｒ１Ｂは、ＯＨ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－（Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２、及び－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｅは、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、条項Ｂ２２の方法。
条項Ｂ２４．Ｌ１は、
Figure 0007622031000190
又は－Ｏ－であり；
Ｌ３は、結合又はＣ１～６アルキレンであり；
Ｌ４は、結合、－ＮＨＮ：、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ２～６アルキレン－Ｎ（Ｒ１１）－、－Ｎ（Ｒ１２）－Ｃ２～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１０）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＨＮ：、－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４）Ｃ１～４アルキレン－Ｓ－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（Ｇｘ）ＯＣ（Ｏ）－、
Figure 0007622031000191
であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１９は、各々独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨ、－Ｃ１～４アルキレン－ＯＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１７は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－であり；
Ｇｘは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される１～５つの置換基により置換されたフェニルである、条項Ｂ１～Ｂ２３のいずれかの方法。
条項Ｂ２５．ｍは、１である、条項Ｂ１～Ｂ２４のいずれかの方法。
条項Ｂ２６．
Figure 0007622031000192
は、
Figure 0007622031000193
Figure 0007622031000194
であり；
Ｒ１８は、出現する毎に、独立して、水素又は－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＤ１ａであり；
ＲＤは、ペイロードの窒素原子上の水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｄ１ａは、ペイロード部分である、条項Ｂ２５の方法。
条項Ｂ２７．ｐは、０である、条項Ｂ１～Ｂ２６のいずれかの方法。
条項Ｂ２８．ｍは、２又は３である、条項Ｂ２７の方法。
条項Ｂ２９．
Figure 0007622031000195
は、
Figure 0007622031000196
である、条項Ｂ２８の方法。
条項Ｂ３０．前記治療支持体組成物が、式（ＩＩ）
Figure 0007622031000197
（式中、Ｇ２は、
Figure 0007622031000198
であり；
Ｒ２２は、１～１００個の連結原子のリンカーである）
の置換ヒアルロン酸単位を含む、条項Ｂ１～Ｂ２９のいずれかの方法。
条項Ｂ３１．Ｇ２は、
Figure 0007622031000199
である、条項Ｂ３０の方法。
条項Ｂ３２．Ｇ２は、
Figure 0007622031000200
であり；
Ｒ２０は、水素又はＣ１～４アルキルである、条項Ｂ３１の方法。
条項Ｂ３３．以下：
ａ）条項Ｂ１又はＢ１９～Ｂ２９のいずれかに記載の式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；
ｂ）１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；
ｃ）使用説明書と、
を含む、キット。
条項Ｂ３４．条項Ｂ１又はＢ３０～Ｂ３２のいずれかに記載の治療支持体組成物をさらに含む、条項Ｂ３３のキット。
条項Ｂ３５．以下：
ａ）条項Ｂ１又はＢ３０～Ｂ３２のいずれかに記載の治療支持体組成物と；
ｂ）１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩若しくは組成物と；
ｃ）使用説明書と、
を含む、キット。
条項Ｂ３６．以下：
ａ）条項Ｂ１又はＢ１９～Ｂ２９のいずれかに記載の式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と；
ｂ）１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）薬学的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。
条項Ｂ３７．以下：
ａ）条項Ｂ１又はＢ３０～Ｂ３２のいずれかに記載の治療支持体組成物と；
ｂ）１種若しくは複数種の免疫調節剤、又は薬学的に許容されるその塩と；
ｃ）薬学的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。
条項Ｂ３８．前記支持体が、ポリ多糖ヒドロゲル、アルギン酸塩、アガロース、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ゼラチン、コラーゲン、ポリマーマトリックス、金属、セラミック、又はプラスチックであり、その各々が、任意選択で修飾され得る、条項Ａ１～Ａ３６及び条項Ｂ１～Ｂ３７のいずれかの方法、組成物、又はキット。
条項Ｃ１．癌を処置する方法であって、以下：
ａ）それを必要とする被験者に、治療有効量の式（ＩＩ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 0007622031000201
（式中、
Ｒ１Ａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１Ｂは、Ｇ１、ＯＨ、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｇ１、－ＮＲ１ｃ－Ｃ１～４アルキレン－Ｎ（Ｒ１ｄ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ）２、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｒ１ｆ）－Ｃ２～４アルキレン－（Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）－Ｃ２～４アルキレン）ｎ－Ｎ（Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、出現する毎に、独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり；
Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈ、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯＮＨ２、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＯＨであり；
Ｒ１ｆは、水素、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
Ｄ１は、出現する毎に、独立して、ペイロードであり；
－Ｌ１－は、リンカーであり；
－Ｌ２－は、－Ｃ（Ｏ）－及びＣ１～３アルキレンからなる群から選択され；
Ｇ１は、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり；
ｍは、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２である）を投与するステップ；並びに
ｂ）支持体と、式
Figure 0007622031000202
（式中、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２－Ｒ’、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ’’’、ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｏ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ’’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（＝Ｓ） Ｒ’Ｒ’’’、ＳＣ（＝Ｓ）Ｒ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、及びＮＲ’Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、出現する毎に、水素、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ’’’は、出現する毎に、アリール及びアルキルから独立して選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル；アルケニル、アルキニル、アルコキシ；ハロアルコキシ；ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、又はシクロアルケニルであり；
Ｒａ、Ｒ３１ａ及びＲ３１ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり；
ｔは、０、１、３、又は４である）
のテトラジン含有基（テトラジン含有基は、支持体に連結しているか、又は直接結合されている）を含む治療支持体組成物を、被験者の第１の腫瘍に局所投与するステップ
を含み、
ここで、被験者は、第２の腫瘍を有し、ａ）の投与及びｂ）の投与によって、第２の腫瘍の増殖を阻害する、方法。
条項Ｃ２．被験者の第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する方法であって、以下：
ａ）式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を被験者に投与するステップ；及び
ｂ）被験者の第１の腫瘍に治療支持体組成物を局所投与するステップ
を含み、
ここで、式（Ｉ－Ａ）の化合物及び治療支持体組成物は、条項Ｃ１に定義される通りであり；
ａ）の投与及びｂ）の投与によって、第２の腫瘍に対する免疫応答を増強又は誘発する、方法。
条項Ｃ３．治療支持体組成物が、第２の腫瘍に局所投与されない、条項Ｃ１又はＣ２の方法。
条項Ｃ４．腫瘍転移のリスクがある被験者における腫瘍転移を阻害する方法であって、以下：
ａ）式（Ｉ－Ａ）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を被験者に投与するステップ；及び
ｂ）被験者の第１の腫瘍に治療支持体組成物を局所投与するステップを含み、
ここで、式（Ｉ－Ａ）の化合物及び治療支持体組成物は、条項Ｃ１に定義される通りである、方法。
条項Ｃ５．ａ）の投与及びｂ）の投与によって、転移を阻害する免疫応答を増強又は誘発する、条項Ｃ４の方法。
条項Ｃ６．腫瘍転移の阻害が、被験者の第２の腫瘍の発生を阻害することを含む、条項Ｃ５又はＣ６の方法。
条項Ｃ７．腫瘍転移のリスクがある被験者を識別するステップをさらに含む、条項Ｃ４～Ｃ６のいずれかの方法。
条項Ｃ８．腫瘍転移のリスクがある被験者を選択するステップをさらに含む、条項Ｃ４～Ｃ７のいずれかの方法。
条項Ｃ９．転移のリスクがある被験者が、ステージＩＩ～ＩＩＩ以降の固形腫瘍、又は高い悪性度の腫瘍とみなされる第１の腫瘍に罹患している、条項Ｃ４～Ｃ８のいずれかの方法。
条項Ｃ１０．第１の腫瘍細胞を第１の腫瘍から分離する、条項Ｃ４～Ｃ９のいずれかの方法。
条項Ｃ１１．第１の腫瘍細胞が、第１の腫瘍周囲の組織中に存在し、腫瘍細胞－血小板凝集体中に存在し、被験者の全身循環中に存在し、及び／又は被験者の第２の腫瘍部位に存在する、条項Ｃ１０の方法。
条項Ｃ１２．前記被験者が、腫瘍転移のバイオマーカを呈示する、条項Ｃ１～Ｃ１１のいずれかの方法。
条項Ｃ１３．前記バイオマーカが、ＣＣＲ７、ＣＸＣＲ４、Ｅ－カドヘリン、ＥｐＣＡＭ、ＶＣＡＭ１、インテグリン－α１０、Ｎ－カドヘリン、ビメンチン、及びフィブロネクチンのうちの１つ又は複数である、条項Ｃ１２の方法。
条項Ｃ１４．治療有効量の１つ又は複数の免疫調節剤をさらに含む、条項Ｃ１～Ｃ１３のいずれかの方法。
条項Ｃ１５．１つ若しくは複数の免疫調節剤が、免疫チェックポイント阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アゴニスト、サイトカイン受容体アンタゴニスト、ケモカイン、ケモカイン阻害剤、ケモカイン受容体アゴニスト、又はケモカイン受容体アンタゴニストのうちの１つ若しくは複数である、条項Ｃ１４の方法。
条項Ｃ１６．１つ若しくは複数の免疫調節剤が、バチルス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、リポ多糖、ペプチドグリカン、ポリリボイノシン酸－ポリリボシチジル酸（ポリＩ：Ｃ）、イミキモド、コーリーの毒（Ｃｏｌｅｙ’ｓ ｔｏｘｉｎ）、ポリアデニル酸－ポリウリジル酸（ポリＡ：Ｕ）、モノホスホリルリピドＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、又はＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のＴＬＲアゴニストを含む、条項Ｃ１４又はＣ１５の方法。
条項Ｃ１７．ａ）、ｂ）、及び／又は１つ若しくは複数の免疫調節剤ｃ）の投与が、同時、個別、又は連続的であり、任意の順序である、条項Ｃ１～Ｃ１６のいずれかの方法。
条項Ｃ１８．前記免疫調節剤が、治療支持体組成物と同時に投与される、条項Ｃ１４～Ｃ１７のいずれかの方法。
条項Ｃ１９．同時投与が、併用注射、併用移植、又は併用製剤化によるものである、条項Ｃ１７又は１８の方法。
条項Ｃ２０．前記免疫応答が、自然及び適応免疫細胞のうちの１つ若しくは複数の増加又は減少である、条項Ｃ２～Ｃ３又はＣ５～Ｃ１９のいずれかの方法。
条項Ｃ２１．前記免疫応答が、白血球、リンパ球、単球、好酸球、及び抗体のうちの１つ若しくは複数の増加又は減少である、条項Ｃ２～Ｃ３又はＣ５～Ｃ１９のいずれかの方法。
条項Ｃ２２．前記免疫応答が、第１の腫瘍及び／又は第２の腫瘍中のＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、及び／又はＰＤ－１陽性腫瘍浸潤リンパ球の増加である、条項Ｃ２～Ｃ３又はＣ５～Ｃ１９のいずれかの方法。
条項Ｃ２３．前記免疫応答が、第１の腫瘍及び／又は第２の腫瘍中の調節Ｔ細胞の減少である、条項Ｃ２～Ｃ３又はＣ５～Ｃ１９のいずれかの方法。
条項Ｃ２４．前記支持体が、ポリ多糖ヒドロゲル、アルギン酸塩、アガロース、セルロース、ヒアルロン酸、キトサン、キチン、コンドロイチン硫酸塩、ヘパラン硫酸塩、ヘパリン、ゼラチン、コラーゲン、ポリマーマトリックス、金属、セラミック、又はプラスチックであり、その各々が、任意選択で修飾され得る、条項Ｃ１～Ｃ２３のいずれかの方法。

Claims (14)

  1. 式（ＩＩ－Ａ‘）の化合物
    （式中、
    Ｒ１Ａは、Ｃ １～４アルキルであり；
    Ｒ１Ｂは、ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１ｃ）ＣＨＲ１ｅＣＯ２Ｈ、または－Ｎ（Ｒ１ｃ）－Ｃ１～６アルキレン－ＣＯ２Ｈであり；
    Ｒ １ｃ は、水素であり；
    Ｒ１ｅは、－Ｃ１～４アルキレン－ＣＯ２ Ｈであり；
    Ｄ １は、出現する毎に、独立して、抗癌剤ペイロードであり；
    Ｌ１は、
    であり；
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり；
    Ｌ ３ は結合であり；
    Ｌ ４ は結合であり；
    ｍは、１、２、又は３であり；及び
    ｐは、０である）
    、又は薬学的に許容されるその塩を含む、腫瘍を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、
    前記方法が、必要とする対象に、治療有効量の式（ＩＩ－Ａ‘）の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、治療支持体組成物と、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストからなる群から選択される、治療有効量の１又は複数の免疫調節剤又は薬学的に許容されるその塩とを投与することを含み、
    治療支持体組成物が、式（ＩＩ）の単位
    （式中、Ｇ ２ は、
    のテトラジン含有基であり；
    Ｒ ２０ は、Ｃ １～４ アルキルである）
    を含む置換ヒアルロン酸である、
    医薬組成物。
  2. 腫瘍は、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、膠芽腫、肺癌、軟部組織癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌および膵臓癌からなる群から選択される癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 免疫調節剤がｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. ＴＬＲアゴニストがＴＬＲ９アゴニストである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 免疫調節剤がインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  6. Ｒ １Ａ はＣＨ ３ であり；及び
    Ｒ １ｅ は、－ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈである、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. Ｒ １Ｂ はＯＨである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. Ｒ １Ｂ は－Ｎ（Ｒ １ｃ ）ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈである、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. Ｒ １Ｂ は－Ｎ（Ｒ １ｃ ）ＣＨＲ １ｅ ＣＯ ２ Ｈである、請求項６に記載の医薬組成物。
  10. ｍは１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. Ｄ １ はパクリタキセル、ドキソルビシン、ドセタキセル、ＳＮ３８、アウリスタチン又はモノメチルアウリスタチンＥである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. Ｄ １ はドキソルビシンである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. テトラジン含有基は、テトラジン含有基と連結又は共役しているカルボン酸の％により測定して、１０％～５０％のヒアルロン酸に組み込むことができる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. ａ）請求項１に定義される式（ＩＩ－Ａ‘）の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその組成物と；
    ｂ）ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト及びインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストからなる群から選択される、１種若しくは複数種の免疫調節剤若しくは薬学的に許容されるその塩、又はその組成物と；
    ｃ）請求項１に定義される置換ヒアルロン酸と；
    ｄ）使用説明書と、
    を含むキット。
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