TW201803871A

TW201803871A - 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物

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Publication number: TW201803871A
Application number: TW106121158A
Authority: TW
Inventors: 安德魯 W 布斯欽; 里查 B 史派爾克斯; 安德魯 P 康堡; 布侖特道堤; 尼可法拉哈皮遜; 蕭利辛; 史黛西雪柏德; 艾迪 W 尤伊
Original assignee: 英塞特公司
Priority date: 2016-06-24
Filing date: 2017-06-23
Publication date: 2018-02-01
Also published as: WO2017223414A1; US20180009816A1; US20190119287A1; US10138248B2; US12030885B2; AR108875A1; US20200102315A1; US10479795B2; US10975088B2; US20220251087A1

Abstract

本申請案係關於式(I)化合物：

Description

作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物

本申請案主張2016年6月24日申請之美國臨時申請案第62/354,509號之權益，該臨時申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。

本發明提供調節磷酸肌醇3-激酶-_γ(PI3Kγ)且可用於治療包括例如自體免疫疾病、癌症、心血管疾病及神經退化性疾病之與PI3Kγ活性相關之疾病的雜環化合物。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)屬於脂質信號傳導激酶之大家族，其使肌醇環之D3位置處的磷酸肌醇磷酸化(Cantley,Science,2002,296(5573)：1655-7)。按照結構、調控及受質特異性，PI3K分成三類(I類、II類及III類)。I類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ，係催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP₂)之磷酸化，產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP₃)之雙特異性脂質與蛋白激酶家族。PIP₃充當控制包括生長、存活、黏著及遷移之許多細胞過程的第二信使。所有四種I類PI3K同功型呈由催化亞單元(p110)及控制其表現、活化及亞細胞定位之緊密關聯之調節亞單元構成的雜二聚體存在。PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ與稱為p85之調節亞單元關聯且由生長因子及細胞介素經由酪胺酸激酶依賴性機制活化(Jimenez等人，J Biol Chem.,2002,277(44)：41556-62)，而PI3Kγ與兩個調節亞單元(p101及p84)關聯且其活化由G蛋白偶合受體之活化來推動(Brock等人，J Cell Biol.,2003,160(1)：89-99)。PI3Kα及PI3Kβ處處表現。相比之下，PI3Kγ及PI3Kδ主要在白血球中表現(Vanhaesebroeck等人， Trends Biochem Sci.,2005,30(4)：194-204)。

PI3Kγ之表現主要侷限於造血系統，不過在內皮、心臟及腦中亦可偵測到較低水準之PI3Kγ。PI3Kγ敲除或激酶死亡敲入小鼠為正常且能繁殖的，且未呈現任何明顯不利之表現型。在細胞層面下之分析指出，PI3Kγ為GPCR配位體誘發之PtdINs(3,4,5)P3產生、趨化性及嗜中性白血球呼吸爆發所需。無PI3Kγ之巨噬細胞及樹突狀細胞展現向多種趨化蛋白之遷移減少。PI3Kγ不足之T細胞顯示響應於抗CD3或Con A刺激之細胞介素產生削弱。在腺苷A3A受體下游工作之PI3Kγ對由與IgE交聯之FCεRI誘發之肥大細胞持續脫粒而言係關鍵。PI3Kγ對嗜伊紅白血球之存活而言係不可或缺的(Ruckle 等人，Nat.Rev.Drug Discovery,2006,5,903-918)。

假定其獨特表現模式及細胞功能，已利用遺傳學及藥理學工具調查PI3Kγ在多種自體免疫及發炎性疾病模型中之潛在作用。在氣喘及過敏模型中，PI3Kγ^-/-小鼠或經PI3Kγ抑制劑處理之小鼠顯示缺乏發起接觸性過敏性及遲發型過敏反應的能力。在此等模型中，PI3Kγ顯示對於嗜中性白血球及嗜伊紅白血球募集至氣道及肥大細胞脫粒而言係至關重要的(參見例如Laffargue等人，Immunity,2002,16,441-451；Prete等人，TheEMBO Journal,2004,23,3505-3515；Pinho等人，L.Leukocyte Biology,2005,77,800-810；Thomas等人，Eur.J.Immunol.2005,35,1283-1291；Doukas等人，J.Pharmacol.Exp Ther.2009,328,758-765)。

在兩個不同急性胰臟炎模型中，PI3Kγ之基因切除顯著降低腺泡細胞損傷/壞死及嗜中性白血球滲入之程度，且對分離之胰腺腺泡之分泌功能無任何影響(Lupia等人，Am.J.Pathology,2004,165,2003-2011)。在類風濕性關節炎之四種不同模型(CIA、α-CII-IA、K/BxN血清轉移及TNF轉殖基因)中PI3Kγ^-/-小鼠基本上受到保護且PI3Kγ之抑制遏制CIA及α-CII-IA模型中關節發炎及損害之進展(參見例如Camps等人，Nat.Medicine,2005,11,939-943；Randis等人，Eur.J.Immunol,2008,38,1215-1224；Hayer等人，FASB J.,2009,4288-4298)。在人類全身性紅斑狼瘡之MRL-lpr小鼠模型中，PI3Kγ之抑制減少血管球性腎炎且延長壽命(Barber等人，Nat.Medicine,2005,9,933-935)。

有證據證明由脊髓衍生細胞滲入引起之慢性發炎係諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)之神經退化性疾病進展的關鍵組分(Giri等人，Am.J.Physiol.Cell Physiol.,2005,289,C264-C276；El Khoury等人，Nat.Med.,2007,13,432-438)。根據此建議，PI3Kγ抑制顯示減弱Aβ(1-40)誘發之活化星形細胞及小神經膠質細胞於海馬區中之累積且預防AD之小鼠模型中肽誘發之認知缺陷及突觸功能障礙(Passos等人，Brain Behav.Immun.2010,24,493-501)。PI3Kγ不足或抑制亦顯示小鼠(人類多發性硬化症之小鼠模型，人類多發性硬化症為神經退化性疾病之另一形式)中實驗性自體免疫腦脊髓炎發病延遲且減輕症狀(參見例如Rodrigues等人，J.Neuroimmunol.2010,222,90-94；Berod等人，Euro.J.Immunol.2011,41,833-844；Comerford等人，PLOS one,2012,7,e45095；Li等人，Neuroscience,2013,253,89-99)。

慢性發炎已正式公認為許多不同類型癌症之標誌之一。因此，選擇性消炎藥代表新穎類別之抗癌療法(Hanahan及Weinberg,Cell,2011,144,646-674)。因為PI3Kγ據報導調節多個發炎性過程，所以亦已調查其作為免疫腫瘤標靶之作用。近期研究報導PI3Kγ之不足遏制肺癌、胰臟癌及黑色素瘤之同基因模型(LLC、PAN02及B16)中之腫瘤生長。PI3Kγ之不足或抑制亦抑制自發性乳癌模型中之腫瘤生長(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-727)。進一步研究報導PI3Kγ不足可改善患有結腸炎相關之結腸癌之小鼠中的發炎及腫瘤生長(Gonzalez-Garcia等人，Gastroenterology,2010,138,1373-1384)。詳細機制分析指出，CD11b⁺骨髓細胞對腫瘤之滲入可引起腫瘤位點之原致癌基因發炎且骨髓細胞中之PI3Kγ在介導將細胞引至腫瘤之多種趨化蛋白之信號傳導中係關鍵的(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-727)。其他研究表明PI3Kγ亦為天然骨髓細胞在腫瘤位點分化成M2巨噬細胞所需。M2巨噬細胞藉由分泌諸如精胺酸酶1之免疫抑制因子來促進腫瘤生長及進展，精胺酸酶1耗盡精胺酸之腫瘤小環境，從而促進T細胞死亡及NK細胞抑制(Schmidt等人，Cancer Res.2012,72(增刊1：Abstract,411)；Kaneda等人，Cancer Res.,74(增刊19：Abstact 3650))。

除其促進原致癌基因小環境之潛在作用外，PI3Kγ可在癌細胞中起直接作用。據報導在小鼠肉瘤模型中PI3Kγ為自卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)相關之皰疹病毒編碼之vGPCR致癌基因的信號傳導及腫瘤生長所需(Martin等人，Cancer Cell,2011,19,805-813)。亦表明PI3Kγ為T-ALL(Subramanjam等人，Cancer Cell,2012,21,459-472)、PDAC及HCC細胞(Falasca及Maffucci,Frontiers in Physiology,2014,5,1-10)生長所需。此外，在胰臟癌之驅動突變的調查中，發現在此組基因中PI3Kγ基因含有第二高評分預測之驅動突變(R839C)，而非以前鑑別為胰臟癌中之驅動子(Carter等人，Cancer Biol.Ther.2010,10,582-587)。

最後，亦已在不同心血管疾病模型中報導PI3Kγ不足為實驗動物提供保護。舉例而言，缺少PI3Kγ將減少血管收縮素引起之平滑肌收縮，因此，保護小鼠避免患上血管收縮素誘發之高血壓(Vecchione等人，J.Exp.Med.2005,201,1217-1228)。在嚴格動物心肌梗塞模型中，PI3Kγ抑制提供有效心臟保護，減少梗塞發展且保持心肌功能(Doukas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,19866-19871)。

出於此等原因，需要發展新穎PI3Kγ抑制劑，該等PI3Kγ抑制劑可用於治療諸如癌症、自體免疫病症及發炎性及心臟疾病之疾病。本申請案係針對此需求及其他需求。

本發明尤其係關於式(I)化合物：

或醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員在本文中定義。

本發明進一步提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。

本發明進一步提供抑制PI3Kγ激酶活性之方法，該等方法包括使激酶與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

本發明進一步提供治療患者中與異常PI3Kγ激酶表現或活性相關之疾病或病症的方法，該等方法係藉由向患者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文中描述之任何方法中。

本發明進一步提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於本文中描述之任何方法中的藥劑。

圖1展示實例253之化合物之X射線粉末繞射。

圖2展示實例253之化合物之差示掃描量熱法溫譜圖。

圖3展示實例253之化合物之熱解重量分析儀溫譜圖。

圖4展示實例254之化合物之X射線粉末繞射。

圖5展示實例254之化合物之差示掃描量熱法溫譜圖。

圖6展示實例254之化合物之熱解重量分析儀溫譜圖。

圖7展示實例255之化合物之X射線粉末繞射。

圖8展示實例255之化合物之差示掃描量熱法溫譜圖。

圖9展示實例255之化合物之熱解重量分析儀溫譜圖。

化合物

本申請案尤其提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽；其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N；R⁷為H或視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代之C_1-6烷基：鹵基、OH、側氧基、CN、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、C_6-10芳基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、D、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、NHOR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NHR^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、C(=NR^a1)R^a1、C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NOH)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NCN)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)2R^a1、SF₅、-P(O)R^a1R^a1、-P(O)(OR^a1)(OR^a1)、B(OR^a1)₂及S(O)2NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H、D、CN、C(O)、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、SR^a2、NHOR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NHR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、 C(=NR^a2)R^a2、C(=NR^a2)NR^a2R^a2、NR^a2C(=NR^a2)NR^a2R^a2、NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)NR^a2R^a2、S(O)₂R^a2、S(O)₂NR^a2R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H、視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基或C_3-10環烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且雙波形線指示與6員環A之連接點；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至4個各獨立地選自N、O及S的額外雜原子作為環成員之4至14員雜環烷基或4至14員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R^b取代基取代；R^a1及R^a2各獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各Rb取代基獨立地選自D、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、 C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^c之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^f獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NOH)NR^gR^g、 NR^gC(=NCN)NR^gR^g、SF₅、-P(O)R^gR^g、-P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g及S(O)₂NR^gR^g；其中R^f之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之Rⁿ取代基取代；各Rⁿ獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、鹵基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NOH)NR^oR^o、NR^oC(=NCN)NR^oR^o、SF₅、-P(O)R^oR^o、-P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o及S(O)₂NR^oR^o；各R^d獨立地選自D、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NOH)NR^eR^e、NReC(=NCN)NR^eR^e、SF₅、-P(O)R^eR^e、-P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e及S(O)₂NR^eR^e，其中R^d之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^e獨立地選自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6- ₁₀芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^e之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^g取代基取代；各R^g獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^g之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^p取代基取代；各R^p獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NOH)NR^rR^r、NR^rC(=NCN)NR^rR^r、SF₅、-P(O)R^rR^r、-P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR^rS(O)₂NR^rR^r及S(O)₂NR^rR^r；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、SRⁱ、NHORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NHRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ、SF₅、-P(O)RⁱRⁱ、-P(O)(ORⁱ)(ORⁱ)、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中R^h之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各R^j獨立地選自C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NHOR^k、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NHR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)OR^k、C(=NR^k)NR^kR^k、NR^kC(=NR^k)NR^kR^k、NR^kC(=NOH)NR^kR^k、NR^kC(=NCN)NR^kR^k、SF₅、-P(O)R^kR^k、-P(O)(OR^k)(OR^k)、S(O)R^k、S(O)NR^kR^k、S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k及S(O)₂NR^kR^k；或兩個連接至4至10員雜環烷基之同一碳原子的R^h基團連同其所連接之碳原子一起形成C_3-6環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4至6員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個R^h取代基取代之4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個Rⁱ取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^k取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^o取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^r取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各Rⁱ、R^k、R^o或R^r獨立地選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基，其中Rⁱ、R^k、R^o或R^r之該C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基及C_2-4炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^q獨立地選自D、OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²，其中R^q之該C_1-6烷基、苯基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各視情況經OH、CN、-COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基或4-6員雜環烷基取代；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基；限制條件為：當R⁷為C_1-6烷基時，R¹⁰-L-不為環丙基胺磺醯基及甲烷磺醯胺基；當R⁷為環丙基甲基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯胺基；當R⁷為2-(4-嗎啉基)乙基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯基；且該化合物不為3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(1H-四唑-5-基)苯磺醯胺。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N；R⁷為H或視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代之C_1-6烷基：鹵基、OH、側氧基、CN、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、NHOR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NHR^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、C(=NR^a1)R^a1ini、C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NOH)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NCN)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1、SF₅、-P(O)R^a1R^a1、-P(O)(OR^a1)(OR^a1)及S(O)₂NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H、CN、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、SR^a2、NHOR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NHR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、C(=NR^a2)R^a2、C(=NR^a2)NR^a2R^a2、NR^a2C(=NR^a2)NR^a2R^a2、NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)NR^a2R^a2、S(O)₂R^a2及S(O)₂NR^a2R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H或視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且雙波形線指示與6員環A之連接點；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5、6或7員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；或兩個連接至由R¹⁰及R¹¹形成之雜環烷基之同一環碳原子的取代基連同其所連接之碳原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代的C_3-6環烷基；R^a1及R^a2各獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^c之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^f獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NOH)NR^gR^g、NR^gC(=NCN)NR^gR^g、SF₅、-P(O)R^gR^g、-P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g及S(O)₂NR^gR^g；其中R^f之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之Rⁿ取代基取代；各Rⁿ獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、鹵基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NOH)NR^oR^o、NR^oC(=NCN)NR^oR^o、SF₅、-P(O)R^oR^o、-P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o及S(O)₂NR^oR^o；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10 員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NOH)NR^eR^e、NR^eC(=NCN)NR^eR^e、SF₅、-P(O)R^eR^e、-P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e及S(O)₂NR^eR^e，其中R^d之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^e獨立地選自H、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^e之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^g取代基取代；各R^g獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^g之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^p取代基取代；各R^p獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NOH)NR^rR^r、NR^rC(=NCN)NR^rR^r、SF₅、-P(O)R^rR^r、-P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R_r、NR^rS(O)₂NR^rR^r及S(O)₂NR^rR^r；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、SRⁱ、NHORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NHRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ、SF₅、-P(O)RⁱRⁱ、-P(O)(ORⁱ)(ORⁱ)、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中R^h之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^j取代基取代；各R^j獨立地選自C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NHOR^k、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NHR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)OR^k、C(=NR^k)NR^kR^k、NR^kC(=NR^k)NR^kR^k、 NR^kC(=NOH)NR^kR^k、NR^kC(=NCN)NR^kR^k、SF₅、-P(O)R^kR^k、-P(O)(OR^k)(OR^k)、S(O)R^k、S(O)NR^kR^k、S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k及S(O)₂NR^kR^k；或兩個連接至4至10員雜環烷基之同一碳原子的R^h基團連同其所連接之碳原子一起形成C_3-6環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4至6員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個R^h取代基取代之4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個Rⁱ取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^k取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^o取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^r取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各Rⁱ、R^k、R^o或R_r獨立地選自H、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基，其中Rⁱ、R^k、R^o或R^r之該C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基及C_2-4炔基各視情況經1個、 2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^q獨立地選自OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²，其中R^q之該C_1-6烷基、苯基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各視情況經OH、CN、-COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基或4-6員雜環烷基取代；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基；限制條件為：當R⁷為C_1-6烷基時，R¹⁰-L-不為環丙基胺磺醯基及甲烷磺醯胺基；當R⁷為環丙基甲基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯胺基；當R⁷為2-(4-嗎啉基)乙基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯基；且該化合物不為3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(1H-四唑-5-基)苯磺醯胺。在先前實施例之一些實施例中，各R^b獨立地選自R^q。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1- ₆鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1及S(O)₂NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R³為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、OH、CN、NH₂、C_1-6烷基-NH-或(C_1-6烷基)₂N-；R⁹為H、CN、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)₂R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基 -C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R^a1及R^a2各獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各Rb取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、 4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e及S(O)₂NR^eR^e；各R^e獨立地選自H、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRiC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ；各Rⁱ獨立地選自H、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基；各R^q獨立地選自OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基。

在先前實施例之一些實施例中，一或多個氫原子可經氘原子置換(例如C_1-6烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換)。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N； R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1及S(O)₂NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R³為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、OH、CN、NH₂、C_1-6烷基-NH-或(C_1-6烷基)₂N-；R⁹為H、CN、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、 NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)₂R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H或視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且雙波形線指示與6員環A之連接點；R^a1及R^a2各獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NReR^e及S(O)₂NR^eR^e；各R^e獨立地選自H、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Ri、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ；各Rⁱ獨立地選自H、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基；各R^q獨立地選自OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基。

在一些實施例中，本發明之化合物(例如式I、II、III、IV、V化合物及其類似物)或其醫藥學上可接受之鹽中的一或多個氫原子可經一或多個氘原子置換。在一些實施例中，C_1-6烷基中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如-CD₃)。

在一些實施例中，X¹為N。

在一些實施例中，X¹為CR¹。

在一些實施例中，X²為N。

在一些實施例中，X²為CR²。

在一些實施例中，X³為N。

在一些實施例中，X³為CR³。

在一些實施例中，X⁴為N。

在一些實施例中，X⁴為CR⁴。

在一些實施例中，X⁴為CH。

在一些實施例中，X⁵為N。

在一些實施例中，X⁵為CR⁵。

在一些實施例中，X⁵為CH。

在一些實施例中，X⁴為CH且X⁵為CH或N。

在一些實施例中，X⁶為N。

在一些實施例中，X⁶為CR⁶。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中該C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代。

在一些實施例中，R¹為H、Cl或1-甲基-1H-吡唑-4-基。

在一些實施例中，R²為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R²為H。

在一些實施例中，R³為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R³為H。

在一些實施例中，R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁴為H、鹵基或C_1-6烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁴為H、D、F、Cl、CD₃或甲基。

在一些實施例中，R⁴為H、F、Cl、CD₃或甲基。

在一些實施例中，R⁴為H、F或甲基。

在一些實施例中，R⁴為Cl、CD₃或甲基。

在一些實施例中，R⁴為CD₃或甲基。

在一些實施例中，R⁵為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁵為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁵為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁵為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁵為H或C_1-6烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁵為H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁵為H或甲基。

在一些實施例中，R⁵為H或F。

在一些實施例中，R⁴為H且R⁵為H。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、C(=NR^a1)R^a1、C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NR^a1)NR^a1R^a1、 NR^a1C(=NOH)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NCN)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1、SF₅、-P(O)R^a1R^a1、-P(O)(OR^a1)(OR^a1)及S(O)₂NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、CN、NO₂、OR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1及S(O)₂NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基或OR^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基或OR^a1，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1。

在一些實施例中，R⁶為H、F、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基。

在一些實施例中，R⁶為鹵基、C_1-6烷基或CN。

在一些實施例中，R⁷為H或視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代之C_1-6烷基：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基。

在一些實施例中，R⁷為H或視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代之C_1-6烷基：OH及側氧基。

在一些實施例中，R⁷為H、未經取代之C_1-6烷基或經側氧基取代之C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁷為H、未經取代之C_1-2烷基或經側氧基取代之C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基或乙基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基。

在一些實施例中，R⁷為H、甲基或C(=O)CH₃。

在一些實施例中，R⁷為H。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C1_-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10 芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中該C_1-6烷基、苯基、5-6員雜芳基及5-6員雜環烷基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中該C_1-6烷基、苯基、5-6員雜芳基及5-6員雜環烷基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、苯基、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中該C_1-6烷基、苯基、5-6員雜芳基及5-6員雜環烷基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、苯基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、苯基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為鹵基、C_1-6烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、苯基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基。

在一些實施例中，R⁸為H、鹵基或C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁸為H、Cl、F、Br、甲基或乙基。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個、2個、3個、4個或 5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之獨立選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之獨立選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NR^cR^c、NO₂、OR^c、S(O)R^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之獨立選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c及S(O)₂R^c。

在一些實施例中，R⁸為苯基，其視情況經1個或2個獨立選擇之獨立選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c及S(O)₂R^c，其中各 R^c為獨立選擇之C_1-6烷基。

在一些實施例中，R⁸為苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氰基苯基或2-氟-3-甲氧基苯基。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基，其中該5-6員雜芳基及5-6員雜環烷基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR_cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NR^cR^c、 NO₂、OR^c、S(O)R^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基及C_1-4鹵烷基。

在一些實施例中，R⁸為5-6員雜芳基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基。

在一些實施例中，R⁸為2-氟-吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-噻吩基、2-氟-5-(N-甲基胺基羰基)苯基、3-甲基磺醯基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、嘧啶-5-基或2-甲基噻唑-5-基。

在一些實施例中，R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6烷基及-C_1-6伸烷基-OH。

在一些實施例中，R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6烷基及-C_1-6伸烷基-OH。

在一些實施例中，R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、Bf、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、D、CD₃、CF₃、甲基、C(O)NR^a1R^a1、C_6-10芳基或4-10員雜環烷基，其中該C_6-10芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R⁸為H、CF₃或甲基。

在一些實施例中，R⁹為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R⁹為H。

在一些實施例中，R²及R³各為H。

在一些實施例中，R²及R⁹各為H。

在一些實施例中，R³及R⁹各為H。

在一些實施例中，R²、R³及R⁹各為H。

在一些實施例中，R¹⁰為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C_1-4烷基-、C_3-6環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、 5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、苯基-C_1-4烷基-、C_3-6環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷基-C_1-4烷基-、4-6員雜環烷基或4-6員雜環烷基-C_1-4烷基-，各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_1-6烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：鹵基、CN、NO₂、OR^c、SR^c及NR^cR^c。

在一些實施例中，R¹⁰為甲基、乙基或3-羥丙基。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-10環烷基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-6環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-6環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、 NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之選自OR^e之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-6環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R_c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之選自OR^e之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-6環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、OR^a、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c及NR^cC(O)OR^c，其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之選自OR^e之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為C_3-6環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、OH、NH₂、NHC(O)R^c及NHC(O)OR^c，其中該C_1-4烷基視情況經OH取代，且各R^c為獨立選擇之C_1-6烷基。

在一些實施例中，R¹⁰為環丙基、3-羥基環丁基、3-(羥甲基)環丁基、4-羥基環己基、4-甲氧基環己基、4-胺基環己基、4-(N-(第三丁氧基羰基)胺基)環己基或4-(N-(甲基羰基)胺基)環己基。

在一些實施例中，R¹⁰為4-10員雜環烷基或(4-15員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-10員雜環烷基及(4-15員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、 2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-10員雜環烷基或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-10員雜環烷基或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-10員雜環烷基及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)N^-R^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c，其中R^b之各C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c，其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c及S(O)₂NR^cR^c，其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基、OR^a、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c及NR^cC(O)OR^c，其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基及OR^a，其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之選自OR^e之R^d取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個或2個獨立選擇之選自以下之R^b取代基取代：C_1-4烷基及OH，其中該C_1-4烷基視情況經OH取代。

在一些實施例中，R¹⁰為四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基哌啶-1-基或2-(羥甲基)四氫-1H-哌喃-5-基。

在一些實施例中，R¹⁰為甲基、乙基、3-羥丙基、四氫呋喃-3-基甲基、2-(3-氧雜環丁烷基)丙-1-基、環丙基、3-羥基環丁基、3-(羥甲基)環丁基、4-羥基環己基、4-甲氧基環己基、4-胺基環己基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基哌啶-1-基、4-(N-(第三丁氧基羰基)胺基)環己基、4-(N-(甲基羰基)胺基)環己基或2-(羥甲基)四氫-1H-哌喃-5-基，各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之Rq取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為甲基、乙基、3-羥丙基、四氫呋喃-3-基甲基、2-(3-氧雜環丁烷基)丙-1-基、環丙基、3-羥基環丁基、3-(羥甲基)環丁基、4-羥基環己基、4-甲氧基環己基、4-胺基環己基、四氫-2H-哌喃-4-基、4-羥基哌啶-1-基、4-(N-(第三丁氧基羰基)胺基)環己基、4-(N-(甲基羰基)胺基)環己基或2-(羥甲基)四氫-1H-哌喃-5-基。

在一些實施例中，R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為雙環C_4-10環烷基或雙環4-10員雜環烷基，各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為螺環C_5-10員環烷基或螺環5-10員雜環烷基，各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰為橋接雙環C_5-10員環烷基或橋接雙環6-10員雜環烷基，其視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，R¹⁰選自：

在一些實施例中，L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H或視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且雙波形線指示與6員環A之連接點。

在一些實施例中，L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，L為

、

或-SO₂-，其中各R¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，L為

，且R¹¹為H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，L為

，且R¹¹為H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，L為-SO₂-。

在一些實施例中，L為

、SO₂或

。

在一些實施例中，L為

、SO₂或

，且R¹¹為H或C_1-6烷基。

在一些實施例中，-L-R¹⁰形成選自以下之基團：

及

，其中各R^a2獨立地選自H、D、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代，且其中R¹⁰及R¹¹連同其所連接之氮原子一起形成具有0至4個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員之4至14員雜環烷基(由虛線環結構指示)，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至14員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，L為

，且R¹⁰及R¹¹連同其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，L為

，且R¹⁰及R¹¹連同其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的8、9或 10員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該8、9或10員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，-L-R¹⁰形成選自以下之基團：

、

、

及

；其中X⁷、X⁸、X⁹各獨立地選自C、N、O或S，其中p、m及n各獨立地為0、1、2、3或4；且其中各形成之基團視情況經0個、1個、2個、3個或4個獨立選擇之R^b取代基取代。

在一些實施例中，X⁷、X⁸、X⁹各獨立地為C、N或O。

在一些實施例中，X⁸及X⁹為C，且X⁷係選自C、N或O。

在一些實施例中，X⁸及X⁹為C，且X⁷係選自C或O。

在一些實施例中，p、m及n各獨立地為0、1或2。

在一些實施例中，p、m及n各獨立地為1或2。

在一些實施例中，-L-R¹⁰形成選自以下之基團：

在一些實施例中，本文提供之化合物之一或多個R^b基團各為獨立選擇之R^q基團。在一些實施例中，本文提供之化合物之各R^b基團為獨立選擇之R^q基團。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁵為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基 -C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至4個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4至14員雜環烷基或4至14員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至14員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；各R^a1獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、CN、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4鹵烷氧基各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代； R⁵為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5、6或7員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、CN、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4鹵烷氧基各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³； X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁵為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、 (5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4至6員雜環烷基或4至14員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；各R^a1獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^b獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵； X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁵為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、 C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^b獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基或C_1-6烷基；R⁵為H或C_1-6烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為鹵基、C_1-6烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO2或

；R¹¹為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4至6員雜環烷基或4至14員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；各R^a1為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

、SO₂或

；R¹¹為H或C_1-6烷基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或吡唑基，其中該吡唑基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H； R³為H；R⁴為H、F或甲基；R⁵為H或甲基；R⁶為H、F、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基；R⁷為H、甲基或-C(O)-甲基；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之Rb取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

；R¹¹為H或甲基；或當L為

時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地為OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁵為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10 環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；各R^a1獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、CN、OR^c、 C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4鹵烷氧基各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁵為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、

或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；各R^a1獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^b獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基或C_1-6烷基；R⁵為H或C_1-6烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為鹵基、C_1-6烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C₁-₄烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

； R¹¹為H或C_1-6烷基；各R^a1獨立地為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

在一些實施例中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或吡唑基，其中該吡唑基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、F或甲基；R⁵為H或甲基；R⁶為H、F、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基；R⁷為H、甲基或-C(O)-甲基；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

；R¹¹為H或甲基；各R^a1獨立地為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地為OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

在最後四個實施例中，L較佳為

，其中R¹¹為H或甲基。

在一些實施例中：X¹為N；X²為N；X³為CH；X⁴為CR⁴；X⁵為CH；X⁶為CH；R⁴為H、D、F或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基之一或多個氫原子經氘原子置換； R⁷為H；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為4-10員雜環烷基或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，各可視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

；R¹¹為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c及S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地為OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。

在一些實施例中：X¹為N；X²為N；X³為CH；X⁴為CR⁴；X⁵為CH；X⁶為CH；R⁴為H、D、F或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基之一或多個氫原子經氘原子置換； R⁷為H；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為雙環6-10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

在一些實施例中：X¹為N；X²為N；X³為CH；X⁴為CR⁴；X⁵為CH；X⁶為CH；R⁴為H、D、F或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基之一或多個氫原子經氘原子置換；R⁷為H； R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為雙環6-10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

；R¹¹為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c及S(O)₂R^c；且各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基。

在一些實施例中：X¹為N；X²為N；X³為CH；X⁴為CR⁴；X⁵為CH；X⁶為CH；R⁴為H、D、F或C_1-6烷基，其中C_1-6烷基之一或多個氫原子經氘原子置換；R⁷為H；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代； R⁹為H；R¹⁰為雙環6-10員雜環烷基，其視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為

、SO₂或

；R¹¹為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c及S(O)₂R^c；且各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；在一些實施例中，L較佳為

，其中R¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，化合物為式(II)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(III)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(IV)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(V)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在子式(II)、(III)、(IV)、(V)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)或(Ve)各者中，L較佳為

，其中R¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，化合物為式IIg、IIh、IVg或IVh之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。

在式(IIg)、(IIh)、(IVg)及(IVh)之一些實施例中，L為

，其中R¹¹為H或甲基。

在一些實施例中，化合物為式(VI)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(VII)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物為式(VII)化合物，其中R⁴係選自H、D、F、Cl、CD₃及甲基；且R⁸係選自H、D、CD₃、CF₃、甲基、C(O)NR^a1R^a1、C_6-10芳基及4-10員雜環烷基，其中該C_6-10芳基及4-10員雜環烷基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^q取代基取代。

在一些實施例中，化合物為式(VII)化合物，其中R⁴係選自Cl、CD₃或甲基；R⁵係選自H或F；且R⁶係選自CN、鹵基或C_1-6烷基。

在一些實施例中，化合物為式(VIII)化合物：

在一些實施例中，化合物為式(VIII)化合物，其中R⁴係選自Cl、CD₃或甲基；R⁵係選自H或F；R⁸係選自H、CF₃或甲基；X⁷、X⁸及X⁹各獨立地選自C、O、N或S；且m、n、p各獨立地為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物為式(IX)化合物：

在一些實施例中，化合物為式(IX)化合物，其中R⁴係選自CD₃或甲基；R⁸係選自H、CF₃或甲基；X⁷係選自C、O、N或S；且N為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，化合物為式(X)化合物：

在一些實施例中，化合物為式(X)化合物，其中X⁷係選自C或O；且N為1、2或3。

在一些實施例中，化合物為式(X)化合物，其中X⁷為C；且N為1或2。

在一些實施例中，本文中提供之式I化合物或式I化合物之醫藥學上可接受之鹽為結晶。如本文所用，「結晶」或「結晶形式」意指結晶物質之某種晶格組態。相同物質之不同結晶形式典型地具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於作為每種結晶形式之特徵的不同物理特性。在一些情況下，不同晶格組態具有不同水或溶劑含量。

相同化合物或鹽之不同結晶形式可具有例如吸濕性、溶解性、穩定性及其類似特性方面之不同整體性質。具有高熔點之形式常具有優良熱力學穩定性，此有利於延長含有該固體形式之藥物調配物之儲存期。具有較低熔點之形式雖然常在熱力學上不太穩定，但有利之處在於其水溶性增加，因此藥物之生體可用率增加。吸濕性弱之形式係合乎需要的，因為其對熱及濕度穩定且在長期儲存期間抵抗降解。

不同結晶形式可藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)來鑑別。諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱解重量分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)及其類似方法之其他表徵方法進一步幫助鑑別形式以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。

反射之XRPD圖案(峰)通常視為特定結晶形式之指紋。熟知XRPD峰之相對強度可廣泛地變化，尤其視樣品製備技術、晶體大小分佈、所用多種過濾器、樣品安裝程序及所用特定儀器而定。在一些情況下，可能觀測到新的峰或已存在之峰可能消失，視工具或設置之類型而定。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約5%之相對高度/強度的反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配，諸如本文中報導之峰分配，可變化±約0.2°(2-θ)，且術語「基本上」及「約」如本文中在XRPD上下文中使用，意謂涵蓋上述變化。

以同樣方法，與DSC、TGA或其他熱實驗有關之溫度讀數可變化約±3℃，視儀器、具體設置、樣品製備等而定。因此，應瞭解，本文中報導之具有「基本上」如任一圖中所示之DSC溫譜圖的結晶形式或術語「約」包涵此類變化。

本發明提供某些化合物或其鹽之結晶形式。在一些實施例中，式I化合物為3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明提供結晶3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺，其特徵為例如基本上如圖1中所示之XRPD型態。

在一些實施例中，結晶3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個根據2-θ選自約8.4°、約15.3°、約16.9°、約17.3°、約17.4°、約17.6°、約19.4°、約20.6°、約24.9°及約26.5°之XRPD峰。

在一些實施例中，結晶3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺之特徵為具有在約234℃下之吸熱峰的DSC溫譜圖。

在一些實施例中，結晶3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺之特徵為基本上如圖3中所示之熱解重量分析(TGA)。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺可呈鹽酸鹽分離，其可為結晶。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺鹽酸鹽之結晶形式具有基本上如圖4中所示之XRPD型態。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺鹽酸鹽之結晶形式具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個根據2-θ選自約9.9°、約13.4°、約14.1°、約15.8°、約16.1°、約16.2°、約17.4°、約18.0°、約21.7°、約22.0°、約22.4°、約23.4°、約24.5°、約25.3°、約26.4°、約26.8°及約27.9°之XRPD峰。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺鹽酸鹽之結晶形式具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個根據2-θ選自約9.9°、約13.4°、約14.1°、約15.8°、約16.1°、約16.2°、約17.4°、約18.0°、約21.7°、約22.0°、約26.8°及約27.9°之XRPD峰。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺鹽酸鹽之結晶形式之特徵為具有在約233.4℃下之吸熱峰的DSC溫譜圖。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺鹽酸鹽之結晶形式之特徵為基本上如圖6中所示之熱解重量分析(TGA)。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺可呈苯磺酸鹽分離，其可為結晶。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺苯磺酸鹽之結晶形式具有基本上如圖7中所示之XRPD型態。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺苯磺酸鹽之結晶形式具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個根據2-θ選自約14.8°、約15.8°、約16.5°、約16.7°、約17.1°、約18.6°、約18.9°、約19.2°、約19.8°、約22.2°、約22.8°、約23.6°、約24.5°、約24.9°及約25.9°之XRPD峰。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺苯磺酸鹽之結晶形式之特徵為具有在約213.8℃下之吸熱峰的DSC溫譜圖。

在一些實施例中，3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺苯磺酸鹽之結晶形式之特徵為基本上如圖9中所示之熱解重量分析(TGA)。

進一步瞭解，為清楚起見，在分開實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可組合提供於單個實施例。相反地，為簡便起見，在單個實施例之上下文中描述的本發明之多種特徵亦可分開或呈任何合適子組合提供。

其中n為整數之術語「n員」通常描述成環原子之數目為n的部分中成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之一實例，吡唑基為5員雜芳環之一實例，吡啶基為6員雜芳環之一實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之一實例。

如本文所用，短語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基獨立地選擇，且取代可在任何化學上易接近之位置。如本文所用，術語「經取代」意謂移除氫原子且經取代基置換。例如側氧基之單個二價取代基可置換兩個氫原子。應瞭解既定原子上之取代受價數限制。

整個定義中，術語「C_n-m」指示包括終點之範圍，其中n及m為整數且指示碳數。實例包括C_1-4、C_1-6及其類似物。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m烷基」係指可為直鏈或支鏈之具有n至m個碳的飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。

如本文所用，「C_n-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。烯基實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

如本文所用，「C_n-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。炔基實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m伸烷基」係指具有n至m個碳之二價烷基鍵聯基團。伸烷基之實例包括(但不限於)乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基部分含有2至6個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子、1至6個、1至4個或1至2個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳。烷氧基實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，術語「C_n-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基胺基之實例包括(但不限於)N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-丙基胺基(例如N-(正丙基)胺基及N-異丙胺基)、N-丁基胺基(例如N-(正丁基)胺基及N-(第三丁基)胺基)及其類似基團。

如本文所用，術語「胺基」係指-NH₂之基團。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指可為單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)之芳族烴基。術語「C_n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6個至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。

如本文所用，術語「二(C_n-m烷基)胺基」係指式-N(烷基)₂之基團，其中兩個烷基各獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。

如本文所用，「C_n-m鹵烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵烷基之基團。一鹵烷氧基實例為OCF₃。在一些實施例中，鹵烷氧基僅氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「C_n-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。

如本文所用，「環烷基」係指包括環化烷基及/或烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如具有2個、3個或4個稠環)基團、螺環及橋環。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基或硫基取代(例如C(O)或C(S))。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合之芳環(亦即與環烷基環共享鍵)的部分，例如環戊烷、環己烷之苯并或噻吩基衍生物及其類似物。含有稠合芳環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳環之成環原子進行連接。環烷基可具有3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個成環碳(C_3-10)。在一些實施例中，環烷基為C_3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_3-7單環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C_4-10螺環或橋接環烷基。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎烷基、降蒈烷基、立方烷、金剛烷、二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳環具有1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的5-10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1個或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳環。五員雜芳環為一環具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1個、2個或3個)環原子獨立地選自N、O及S。示例性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。六員雜芳環為一環具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1個、2個或3個)環原子獨立地選自N、O及S。示例性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。

如本文所用，「雜環烷基」係指具有一或多個選自O、N或S之成環雜原子的非芳族單環或多環雜環。雜環烷基包括單環4-14員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋環，例如視情況經0至2個獨立地選自氮、氧及硫之額外雜原子取代的5-8員橋接雜環。雜環烷基實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫呋喃、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、苯并氮呯(benzazapene)、氮雜雙環[3.1.0]己烷基、二氮雜雙環[3.1.0]己烷基、氧雜雙環[2.1.1]己烷基、氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、氧雜-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基、二氮雜螺[3.3]庚烷基、氧雜-氮雜螺[3.3]庚烷基、氮雜螺[3.4]辛烷基、二氮雜螺[3.4]辛烷基、氧雜-氮雜螺[3.4]辛烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、二氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.4]壬烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、氧雜-氮雜螺[4.4]壬烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.5]癸烷基、二氮雜螺[4.4]壬烷基、氧雜-二氮雜螺[4.4]壬烷基及其類似基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經側氧基或硫基取代(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)₂等)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子進行連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合之芳環(亦即與雜環烷基環共享鍵)的部分，例如哌啶、嗎啉、氮呯之苯并或噻吩基衍生物等等。含有稠合芳環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳環之成環原子進行連接。在一些實施例中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個氧化環成員的單環4-6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1個、2個、3個或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個氧化環成員的單環或雙環4-10員雜環烷基。

在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接於任何環成員，條件為不超過原子價數。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而吡啶-3-基環連接在3位。

如本文所用，術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即=O)，當連接於碳(例如C=O)時其形成羰基，或連接於氮或硫雜原子時，形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。

本文中描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意欲諸如對映異構體及非對映異構體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可呈光學活性或消旋形式分離。本領域中已知自光學上不活躍之起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中描述之化合物中，且本發明中涵蓋所有此類穩定異構體。描述本發明化合物之順式與反式幾何異構體且可呈異構體混合物或呈分開異構體形式分離。在一些實施例中，化合物具有(R)-組態。在一些實施例中，化合物具有(S)-組態。

本文中式(I)-(XII)包括化合物之立體異構體。在一些實施例中，R¹連接之碳原子呈(R)-組態。在一些實施例中，R¹連接之碳原子呈(S)-組態。

化合物之外消旋混合物之解析可藉由本領域中已知之許多方法中之任一者進行。一示例方法包括使用作為光學活性之成鹽有機酸的對掌性解析酸進行分步結晶。適合於分步結晶法之解析試劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適合於分級結晶法之其他解析試劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構性純形式(例如S及R形式或非對映異構性純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。

外消旋混合物之解析亦可藉由在填充光學活性解析試劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來進行。合適溶析溶劑組成可由熟習此項技術者決定。

本文中提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵交換，同時伴隨質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。

可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與諸如水及溶劑之其他物質(例如水合物及溶劑合物)一起，或可分離。

在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以實現例如所需反應之催化或諸如酸加成鹽之鹽形式的形成。

示例酸可為無機酸或有機酸，且包括(但不限於)強酸及弱酸。一些示例酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、三氟乙酸及硝酸。一些弱酸包括(但不限於)乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。

示例鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉。一些示例強鹼包括(但不限於)氫氧化物、醇化物、金屬醯胺、金屬氫化物、金屬二烷基醯胺及芳基胺，其中醇鹽包括甲基、乙基及第三丁基氧化物之鋰、鈉及鉀鹽；金屬醯胺包括胺基鈉、胺基鉀及胺基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰；且金屬二烷基醯胺包括經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三甲基甲矽烷及環己基取代之醯胺的鋰、鈉及鉀鹽。

在一些實施例中，本文中提供之化合物或其鹽基本上分離。「基本上分離」意謂化合物至少部分或基本上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富集本文中提供之化合物的組合物。基本上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文中提供之化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法為本領域中之常規方法。

如本文所用之術語「化合物」意謂包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另作說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。

本文中短語「醫藥學上可接受」用以指在合理醫學判斷範疇內，適合與人類及動物之組織接觸使用，無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理利益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

本申請案亦包括本文中描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括本文中描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將所存在之酸或鹼部分轉變成其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘餘物之無機酸或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘餘物之鹼或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母體化合物藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者的混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)為較佳。合適鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，各以引用的方式併入本文中。

合成

如所瞭解，本文中提供之化合物，包括其鹽及立體異構體，可使用已知之有機合成技術製備，且可根據許多可能合成路線中之任一者合成。

式(I)化合物可由視情況經保護(例如P=乙醯基)之雙環1-1製備，其中Y¹為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)，如流程I中所示。雙環1-1可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之1-2在標準鈴木(Suzuki)條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒(Stille)條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸(Negishi)條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，得到化合物1-3。在偶合之後，視情況選擇之保護基可在適合於移除保護基，亦與存在於1-3中之官能基不矛盾之條件下(例如暴露於HCl水溶液)移除，得到所產生的式(I)化合物。

或者，Y¹基團可轉變成經適當取代之金屬1-4(例如M²為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃或Zn)且接著與其中Y²為鹵素(例如Cl、Br或I)或假鹵素(例如OTf或OMs)之1-5在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，得到化合物1-3。在偶合之後，視情況選擇之保護基可在適合於移除保護基，亦與存在於1-3中之官能基不矛盾之條件下(例如暴露於HCl水溶液)移除，得到所產生的式(I)化合物。

流程I

用於製備本發明化合物之中間物可如流程II中所示來製備。舉例而言，其中Y³為鹵素(例如Cl或F)之磺醯鹵2-1可藉由多種方法(例如用諸如吡啶或三甲胺之適當鹼處理且視情況在諸如4-二甲基胺基吡啶之催化劑下)與胺2-2偶合。磺醯胺2-3之Y²鹵基(例如Cl、Br或I)或假鹵基(例如OTf或OMs)可在標準條件下(例如在諸如雙(頻哪醇根基)二硼之二硼試劑、諸如二氯[雙(三苯基磷烷基)]鈀或雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物的鈀催化劑及諸如乙酸鉀之鹼存在下)轉變成經適當取代之金屬2-4(例如M²為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃或Zn)。本發明之化合物可使用流程I中描述之方法由中間物2-4合成。

用於製備本發明化合物之中間物可如流程III中所示來製備。舉例而言，胺3-1可藉由多種方法(例如用諸如吡啶之適當鹼處理)與其中Y⁴為鹵素(例如Cl或F)之磺醯基鹵3-2偶合。磺醯胺3-3之Y²鹵基(例如Cl、Br或I)或假鹵基(例如OTf或OMs)可在標準條件下(例如在諸如雙(頻哪醇根基)二硼之二硼試劑、諸如二氯[雙(三苯基磷烷基)]鈀或雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物的鈀催化劑及諸如乙酸鉀之鹼存在下)轉變成經適當取代之金屬3-4(例如M²為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃或Zn)。本發明之化合物可使用流程I中描述之方法由中間物3-4合成。

用於製備本發明化合物之中間物可如流程IV中所示來製備。舉例而言，芳基鹵4-1可在標準條件下(例如在鎂及視情況諸如1,2-二溴乙烷或氯化鋰之添加劑存在下)轉變成其中M³為金屬(例如MgY^a，其中Y^a為鹵基)之有機金屬試劑4-2。所產生的有機金屬試劑4-2可在標準條件下(例如用二氧化硫或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(二氧化硫)加合物淬滅)轉變成亞磺酸酯4-3，並接著用其中Y⁹為鹵基(例如Cl、Br或I)或其他離去基(例如OMs或OTs)之試劑4-4烷基化，得到碸4-5。用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化可得到鹵化物4-6，其中Y²為鹵基(例如Cl、Br或I)。Y²鹵基可在標準條件下(例如在諸如雙(頻哪醇根基)二硼之二硼試劑、諸如二氯[雙(三苯基磷烷基)]鈀或雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物的鈀催化劑及諸如乙酸鉀之鹼存在下)轉變成經適當取代之金屬(例如M²為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃或Zn)，得到4-7。

或者，芳基鹵4-1可在標準金屬催化條件下(例如在諸如偏亞硫酸氫鉀之二氧化硫供體、諸如乙酸鈀之鈀催化劑、諸如三苯基膦及1,10-菲羅啉之配位體及鹼(例如甲酸鈉)存在下)直接轉變成磺酸酯4-3，並接著用其中Y⁹為鹵基(例如Cl、Br或I)或其他離去基(例如OMs或OTs)之試劑4-4烷基化，得到碸4-5。碸4-5可鹵化且接著金屬化，得到4-7。本發明之化合物可使用流程I中描述之方法由中間物4-4合成。

式(I)化合物亦可如流程V中所示來製備。舉例而言，其中Y⁴為鹵素(例如Cl、Br或I)之雜芳胺5-1可與其中Y⁵為鹵素(例如Cl或Br)之α-鹵基羰基衍生物5-2反應，得到雜環5-3。5-3之胺基可視情況在標準條件下(例如在乙醯氯或乙酸酐、鹼(例如三乙胺)及視情況催化劑(例如4-二甲基胺基吡啶)存在下)經合適保護基P(例如乙醯基)保護，得到經保護之胺5-4。化合物5-4可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化，得到鹵化物5-5，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。鹵化物5-5可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之1-2在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0) 或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性地偶合，得到化合物5-6。化合物5-6可與其中M⁴為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之5-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼或氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，得到化合物5-8。視情況選擇之保護基可根據流程I移除，提供所產生的式(I)化合物。

或者，鹵化物5-5可與其中M⁴為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之5-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物或雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼或氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性地偶合，得到化合物5-9，其可根據流程I加工，通過所產生的式(I)化合物。

流程V

式(I)化合物亦可如流程VI中所示來製備。舉例而言，其中Y⁴及Y⁶為鹵基之雜芳胺6-1可與其中Y⁵為鹵素(例如Cl或Br)之α-鹵基羰基衍生物5-2反應，得到雜環6-2。用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化雜環6-2可得到鹵化物6-3，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。鹵化物6-3經胺6-4進行親核性芳族取代，可得到鹵化物6-5。鹵化物6-5可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之1-2在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性地偶合，得到化合物6-6。化合物6-6與其中M⁴為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之6-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物或雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼或氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，可得到所產生的式(I)化合物。

或者，鹵化物6-5與6-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物或雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼或氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性偶合，可得到化合物6-8，其可根據流程I進一步反應，得到所產生的式(I)化合物。

流程VI

式(I)化合物亦可如流程VII中所示來製備。舉例而言，其中Y⁶為鹵基之雜芳胺7-1可與其中Y⁵為鹵素(例如Cl或Br)之α-鹵基羰基衍生物5-2反應，得到雜環7-2。用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化雜環7-2可得到鹵化物7-3，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。鹵化物7-3經胺7-4進行親核性芳族取代，可得到鹵化物7-5。鹵化物7-5基可根據流程I進一步反應，提供所產生的式(I)化合物。

流程VII

式(I)化合物亦可如流程VIII中所示來製備。舉例而言，其中Y⁷為鹵基之雜芳胺8-1可與其中Y⁵為鹵素(例如Cl或Br)之α-鹵基羰基衍生物5-2反應，得到雜環8-3。8-3之胺基可視情況在標準條件下(例如在乙醯氯或乙酸酐、鹼(例如三乙胺)及視情況催化劑(例如4-二甲基胺基吡啶)存在下)經合適保護基P(例如乙醯基)保護，得到經保護之胺8-4。化合物8-4可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化，得到鹵化物8-5，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。鹵化物8-5可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之1-2在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性偶合，得到化合物8-6。化合物8-6與其中M⁵為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之8-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀 (0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，可得到化合物8-8。視情況選擇之保護基可根據流程I移除，提供所產生的式(I)化合物。

或者，鹵化物8-5可與其中M⁴為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或適當經取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之8-7在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)及鹼(例如氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性偶合，得到化合物8-9，其可根據流程I進一步反應，得到所產生的式(I)化合物。

流程VIII

式(I)化合物亦可如流程IX中所示來製備。自咪唑9-1製備中間物9-7可藉由類似於國際申請案第WO 2014/011974號中描述之方法的方法實現，國際申請案第WO 2014/011974號之揭示內容以引用的方式併入本文中。在標準條件下胺化(例如在諸如氯胺、O-(二苯基氧膦基)羥胺或O-(4-硝基苯甲醯基)羥胺之NH₂轉移劑及諸如氫化鈉、六甲基二矽氮烷鋰或第三丁醇鉀之鹼存在下)，且接著在標準條件下(例如用諸如吡啶之適當鹼處理)與其中R¹³為烷基之氯甲酸烷酯ClCO₂R¹³縮合，可得到化合物9-2。在氨存在下9-2之環化可提供雙環9-3。雙環9-3可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化，得到鹵化物9-4，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。脫水鹵化(例如藉由用諸如POCl₃或POBr₃之試劑處理)可得到化合物9-5，其中Y⁴及Y⁶各為鹵素(例如Cl或Br)。鹵化物9-5經胺9-6進行親核性芳族取代，可得到中間物9-7。

中間物9-7可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之1-2在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)選擇性偶合，得到化合物9-8。化合物9-8與其中M⁴為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之9-9在標準鈴木條件下(例如在諸如雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物或雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)瞵)二氯鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼或氟化銫)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，可得到所產生的式(I)化合物。

流程IX

用於製備本發明化合物之中間物可如流程X中所示來製備。用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑雙鹵化雜芳胺10-1，可得到鹵化物10-2，其中Y⁴及Y⁶各為鹵素(例如Cl、Br或I)。鹵化物10-2經胺10-3進行親核性芳族取代，可得到化合物10-4。本發明之化合物可分別使用流程VI及流程V中描述之方法自中間物10-2及10-4合成。

流程X

用於製備本發明化合物之中間物可如流程XI中所示來製備。其中Y⁴及Y⁸各為鹵素(例如Cl或Br)之鹵化物11-1經氨進行親核性芳族取代，可得到雜芳胺11-2。視情況在諸如碳酸氫鈉或碳酸鈉之鹼存在下用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化雜芳胺11-2，可得到化合物11-3，其中Y⁶為鹵基(例如Cl、Br或I)。化合物11-3經胺11-4進行親核性芳族取代，可得到化合物11-5。本發明之化合物可分別使用流程VI及流程V中描述之方法自中間物11-3及11-5合成。

用於製備本發明化合物之中間物可如流程XII中所示來製備。其中Y⁸為鹵素(例如Cl或Br)之鹵化物12-1經氨進行親核性芳族取代，可得到雜芳胺12-2。視情況在諸如碳酸氫鈉或碳酸鈉之鹼存在下用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化雜芳胺12-2，可得到化合物12-3，其中Y⁶為鹵基(例如Cl、Br或I)。化合物12-3經胺 12-4進行親核性芳族取代，可得到化合物12-5。本發明之化合物可分別使用流程VI及流程V中描述之方法自中間物12-3及12-5合成。

除流程I中概述之使用如流程II中所示形成之中間物2-4的合成途徑(以下稱為方法A)之外，式(I)化合物亦可如流程X中所示來製備(方法B)。方法B中，其中Y¹為鹵素(例如Cl、Br或I)之鹵化物X-1可與其中M¹為硼酸、硼酸酯、三氟硼酸鉀或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)₃或Zn)之X-2在標準鈴木條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀催化劑及鹼(例如碳酸鹽鹼)存在下)或在標準施蒂勒條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或在標準根岸條件下(例如在諸如四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)偶合，得到化合物X-3。可在合適溶劑中在0℃至50℃範圍內之溫度下用氯磺酸處理中間物X-3，得到磺醯氯X-4。磺醯氯可與胺X-5在鹼(諸如三乙胺或亨尼格鹼(Hunig’s base)之鹼存在下反應，得到式(I)化合物。

流程X(方法B).

可用於製備其中X²為N且在R⁸處具有變化取代之式(I)化合物之中間物1-1(流程I)可經由流程Y中所示之方法製備。在高溫(例如80至95℃)下在合適溶劑(例如EtOH)中Y-1與脒縮合，得到雙環中間物Y-2。或者，在高溫(例如100至110℃)下在合適溶劑(例如二噁烷)中Y-1可用腈及酸(例如HCl)處理，得到Y-2。在環化之一些情況下，腈之使用需要在第二步中使反應混合物為鹼性，以促進環化。可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化中間物Y-2，得到鹵化物Y-3，其中Y¹為鹵基(例如Cl、Br或I)。脫水鹵化(例如藉由用諸如POCl₃或POBr₃之試劑處理)可得到化合物Y-4，其中Y⁶為鹵素(例如Cl或Br)。Y-4之鹵化物經氨(例如利用NH₄OH水溶液)進行親核性芳族取代，可得到中間物Y-5，中間物Y-5可用於製備式(I)化合物。或者，中間物Y-3可與胺R⁷NH₂(例如對甲氧基苯甲胺)在偶合試劑(例如BOP)下濃縮，得到中間物Y-6。將Y-6脫除保護基(例如利用TFA)，可得到Y-5。

流程Y(具有R ⁸ 之4N核心).

或者，可用於製備其中X²為N且在R⁸處具有變化取代之式(I)化合物之中間物1-1(流程I)可經由流程Y-B中所示之方法製備。在高溫(例如80至95℃)下在合適溶劑(例如EtOH)中Y-7與脒縮合，得到雙環中間物Y-8。或者，在高溫(例如100至110℃)下在合適溶劑(例如二噁烷)中Y-7可用腈及酸(例如HCl)處理，得到Y-8。在環化之一些情況下，腈之使用需要在第二步中使反應混合物為鹼性，以促進環化。中間物Y-8可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化，得到中間物Y-5，中間物Y-5可用於製備式(I)化合物。

在R⁹處之取代基可根據流程Z中所示之程序引入。可用諸如N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺、Br₂或N-碘代丁二醯亞胺之合適試劑鹵化中間物Z-1，得到鹵化物Z-2，其中Y⁹為鹵基(例如Cl、Br或I)。Z-2之Y⁹鹵基可與R⁹-M(Z-3)(例如M為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃、Zn或Al)在鈴木、施蒂勒、根岸之標準條件及其類似條件下在鈀催化劑且適當時鹼存在下偶合，得到式(I)化合物。

在R⁴處之取代基可根據流程Q中概述之程序引入。中間物Q-1可與載有鹵素取代基Y⁴(例如Cl)之Q-2選擇性偶合，得到中間物Q-3。Q-3之Y⁴鹵基可與R⁴-M(Q-4)(例如M為B(OH)₂、Bpin、BF₃K、Sn(Bu)₃、Zn或Al)在鈴木、施蒂勒、根岸之標準條件及其類似條件下在鈀催化劑且適當時鹼存在下選擇性偶合，得到式(I)化合物。

在無法購得之情況下，製備式(I)化合物所需之視情況經保護 (「PHN」)之胺，諸如YY-1(其中X⁷可為N、O或C且視情況經0、1或2個R^b基團取代；且m、n、p可獨立地為0、1、2、3或4)，可根據流程YY中概述之步驟製備。可藉由以下使羧酸YY-1轉變成一級醯胺YY-2：在鹼(例如亨尼格鹼或三乙胺)存在下，利用氯甲酸烷酯(例如氯甲酸乙酯)活化，接著與氨來源(例如NH₄OH水溶液)反應，得到一級醯胺中間物YY-2。替代活化劑可用於此轉化(例如亞硫醯氯、乙二醯氯或諸如DCC或HATU之肽偶合試劑)。可在鹼(例如亨尼格鹼或三乙胺)存在下，利用脫水試劑(例如三氯乙醯氯、亞硫醯氯、三氟乙酸酐)，使一級醯胺YY-2轉變成腈YY-3。

在無法購得之情況下，製備式(I)化合物所需之視情況經保護(P)之胺，諸如XX-1(其中X⁷可為N、O或C且視情況經0、1或2個R^b基團取代；且m、n、p可獨立地為0、1、2、3或4，且R可為烷基(例如甲基、乙酯)或由試劑(例如氯甲酸酯)活化形成之離去基)亦可根據流程XX中概述之步驟製備。酯XX-1可與親核試劑(例如格氏試劑(Grignard reagent)或烷基鋰試劑)反應，得到醇XX-2或還原得到XX-6。羧酸XX-3可藉由本領域之技術人員已知之方法轉變成雜環XX-4。或者，XX-3之羧酸可藉由在偶合試劑及鹼存在下用胺處理而轉變為羧醯胺XX-5。羧酸亦可經由還原產生醇XX-6。可使用醇XX-6，藉由脫氧氟化反應，得到氟化產物，諸如XX-7，或藉由氧化，得到XX-8，接著脫氧氟化反應，得到XX-9。諸如XX-10及XX-11之衍生物可藉由將醇活化，藉由轉變成離去基(例如Cl、Br、I、OMs或OTs)而置換，且經氰化物、胺或雜環置換來製備。或者，視情況經保護之胺XX-11可藉由醛XX-8之還原胺化來製備。諸如XX-12之胺可經由還原胺化、醯化及熟習此項技術者已知之其他反應官能化，得到XX-13類型之中間物，其可用於製備式(I)化合物。視所製備之式(I)化合物而定，XX-1至XX-13側接之R基團可為選自如本發明中所述之任何適當R基團的任何基團。

需要時，來自流程YY或流程XX之任何胺均可用於如流程XX-B中所示，藉由烷化，接著移除保護基來製備二級胺。經適當保護之胺XX-B-1可用鹼(例如NaH、K₂CO₃)及烷化劑R'-LG(其中LG為離去基(例如Cl、Br、I、OMs或OTs))處理，得到中間物XX-B-2。脫除保護基得到二級胺XX-B-3，其可用於製備式(I)化合物。

流程XX-B.

用於製備本文中描述之化合物的反應可在合適溶劑中進行，有機合成領域之技術人員容易選擇溶劑。合適溶劑可基本上在進行反應之溫度(例如可在溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍內的溫度)下不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。所給出之反應可在一種溶劑中或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，特定反應步驟之合適溶劑可由技術人員來選擇。

如本文所用之表述「周圍溫度」及「室溫(room temperature)」或「室溫(rt)」為本領域中瞭解，且一般係指大約為進行反應之房間之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度的溫度，例如反應溫度。

本文中描述之化合物之製備可涉及多種化學基團之保護及脫除保護基。保護及脫除保護基之需要及適當保護基之選擇容易由熟習此項技術者決定。保護基化學可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)。

可根據本領域中已知之任何合適方法監測反應。舉例而言，可藉由光譜學方式，諸如核磁共振光譜法(例如¹H或¹³C)、紅外光譜法、分光光度測定法(例如紫外線-可見光)、質譜分析，或藉由層析法，諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析法-質譜分析(LCMS)或薄層層析法(TLC)監測產物形成。可藉由熟習此項技術者，利用多種方法，包括高效液相層析法(HPLC)及正相二氧化矽層析法來純化化合物。

使用方法

本文中描述之化合物、其鹽或立體異構體抑制PI3Kγ激酶之活性。因此，本文中描述之化合物、鹽或立體異構體可用於抑制PI3Kγ激酶之方法，該等方法係藉由使激酶與任一或多種本文中描述之化合物、鹽或組合物接觸。在一些實施例中，化合物或鹽可用於抑制需要該抑制之個體/患者中PI3Kγ活性之方法，該等方法係藉由投與有效量之本文中描述之化合物或鹽。在一些實施例中，調節為抑制。在一些實施例中，接觸係在活體內。在一些實施例中，接觸係離體。有利地，如本文中描述之化合物在動物研究中證明效力較佳且安全性及毒性型態良好。

在一些實施例中，PI3Kγ包括突變。突變可為一個胺基酸經另一胺基酸置換，或一或多個胺基酸缺失。在此類實施例中，突變可存在於PI3Kγ之激酶結構域中。

在一些實施例中，化合物或鹽進一步抑制PI3Kδ。

本文中描述之化合物或鹽可為選擇性的。「選擇性」意謂化合物分別以比至少一種其他激酶大的親和力或效力結合於或抑制PI3Kγ。在一些實施例中，本發明之化合物為相對於PI3Kδ、PI3Kα及PI3Kβ，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。在一些實施例中，本發明之化合物為相對於PI3Kα及PI3Kβ，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。在一些實施例中，選擇性可為如本文中描述之分析量測，超過PI3Kδ至少約2倍、3倍、5倍、10倍或20倍。在一些實施例中，選擇性可在K_m ATP濃度之各酶下測試。在一些實施例中，本發明化合物之選擇性可藉由與特定PI3K激酶活性有關之細胞分析來測定。

本發明之另一態樣係關於治療個體(例如患者)中激酶PI3Kγ相關之疾病或病症的方法，該等方法係藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其醫藥組合物。PI3Kγ相關之疾病或病症可包括直接或間接與PI3Kγ之表現或活性有關，包括過度表現及/或異常活性水準的任何疾病、病症或病狀。

在一些實施例中，疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經退化性疾病。

在一些實施例中，疾病或病症為肺癌(例如非小細胞肺癌)、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。在一些實施例中，肉瘤為阿斯金腫瘤(Askin's tumor)、葡萄狀肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、硬纖維瘤、結締組織增生性小圓細胞瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、血管外皮瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周圍神經鞘膜瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。

在一些實施例中，疾病或病症為急性骨髓性白血病(例如急性單核細胞性白血病)、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒淋巴細胞性白血病、成熟(周圍)t細胞贅生物(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些實施例中，成熟(周圍)t細胞贅生物(PTCL)為T細胞幼淋巴細胞性白血病、T細胞颗粒淋巴細胞白血症、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞類型)、腸病型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。

在一些實施例中，疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、幼淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、鬱積型骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、惰性NHL(iNHL)或侵襲性NHL(aNHL)。

在一些實施例中，瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。

在一些實施例中，伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏樣淋巴瘤。

在一些實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、氣喘、過敏症、胰臟炎、牛皮癬、過敏反應、血管球性腎炎、炎症性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、血栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病變、良性前列腺肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。

在一些實施例中，疾病或病症為心臟肥大、心肌功能障礙、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血壓、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血或純紅細胞性貧血)、細菌感染、病毒感染、移植排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血病、移植排斥、腎小球硬化症、進展性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡或膜性腎病。

在一些實施例中，疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、中樞神經系統創傷或中風。

在一些實施例中，特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。

在一些實施例中，血管炎為白塞氏病(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease)(閉塞性血栓血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、多發性結節性動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(特發性或C型肝炎病毒(HCV)誘發)、亨諾克-許蘭紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性白血球胞漿抗體相關(ANCA)之全身性血管炎(AASV)。

本發明進一步提供本文中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文中描述之任何方法中。

本發明進一步提供本文中描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備供用於本文中描述之任何方法中的藥劑。

如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示部分在一起。舉例而言，PI3K與本發明之化合物「接觸」包括向諸如人類之具有PI3K之個體或患者投與本發明之化合物，以及例如將本發明之化合物引入含有含PI3K之細胞或純化製劑之樣品中。

如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。

如本文所用，短語「治療有效量」係指活性化合物或藥劑引起研究員、獸醫、醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應的量。

如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」可指以下中一或多個：(1)抑制疾病；例如抑制經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)改善疾病；例如改善經歷或展示疾病、病狀或病症之病理或症狀之個體中的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。

組合療法

癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑影響。因此，可將不同酶/蛋白質/受體抑制劑組合，該等抑制劑展現對其調節活性以治療此類病狀之標靶的不同偏好。靶向超過一個信號傳導路徑(或超過一種涉及既定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中出現抗藥性之可能性，及/或減少治療毒性。

本發明之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或一或多種用於治療諸如癌症之疾病之療法組合使用。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文中描述之疾病及適應症。癌症實例包括實體腫瘤及液體腫瘤，諸如血液癌症。

一或多種其他藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c- Kit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所述之藥劑。諸如治療性抗體之其他藥劑可與本發明之化合物組合使用，用於治療PI3K相關之疾病、病症或病狀。一或多種其他藥劑可同時或依次投與患者。

舉例而言，如本文揭示之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合，用於治療癌症及本文中描述之其他疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本發明之化合物組合用於治療癌症及本文中描述之其他疾病及病症的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079及INCB63904)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索利替尼(ruxolitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制劑(例如艾帕卡(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50797及INCB50465)、Pim抑制劑、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)(諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、白細胞介素受體抑制劑、含溴及額外末端家族成員抑制劑(例如布羅莫結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)及腺苷受體拮抗體或其組合。

在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞克替尼或魯索利替尼)一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中描述之化合物或鹽與相對於JAK2具選擇性之JAK1抑制劑一起投與。

用於組合療法之抗體實例包括但不限於曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)(商標名阿瓦斯丁(Avastin)，例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。

一或多種以下藥劑可與本發明之化合物組合使用且作為非限制性清單來呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉酚(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、康泊達(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、埃坡黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲胺喋呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH66336、R115777、L778,123、BMS214662、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、EGFR抗體、Gleevec^TM、內含子(intron)、ara-C、亞德里亞黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌血生(Pipobroman)、三伸乙基蜜胺(Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷醯胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6- 硫代鳥嘌呤(6-Thioguanine)、氟達拉濱磷酸鹽(Fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、雷可瓦寧(leucovirin)、ELOXATIN^TM、噴司他丁(Pentostatine)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博萊黴素(Bleomycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(Epirubicin)、伊達比星(Idarubicin)、光神黴素(Mithramycin)、脫氧柯福黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-天冬醯胺(L-Asparaginase)、替尼泊苷(Teniposide)、17α-乙炔雌二醇(17.alpha.-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪丸激素(Testosterone)、潑尼松(Prednisone)、氟烴甲基睪丸素(Fluoxymesterone)、屈他雄酮丙酸鹽(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲基強的松龍(Methylprednisolone)、甲基睪甾酮(Methyltestosterone)、氫化潑尼松(Prednisolone)、去炎松(Triamcinolone)、氯三芳乙烯(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺魯米特(Aminoglutethimide)、雌氮芥(Estramustine)、醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮脯利特(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、諾維本(Navelbene)、阿納托唑(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁、赫塞汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、萬珂(Velcade)、澤維寧(Zevalin)、三氧二砷(Trisenox)、希羅達(Xeloda)、長春瑞濱(Vinorelbine)、卟吩姆(Porfimer)、愛必妥(Erbitux)、脂質體(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、異環磷醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、利妥昔、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Smll、氟達拉濱、噴司他丁、三阿呯(triapine)、地多斯(didox)、曲多斯(trimidox)、阿多斯(amidox)、3-AP及MDL-101,731。

本發明之化合物可進一步與其他癌症治療方法，例如化學療法、放射療法、靶向腫瘤之療法、輔助療法、免疫療法或外科手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺或JAK1/2抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼(baricitinib)、博萊黴素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安(busulfan oral)、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達特肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-地替托斯(denileukindiftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西紫杉醇、多柔比星、屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)、艾庫組單抗(eculizumab)、表柔比星、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、芬太尼檸檬酸鹽(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin)、戈舍瑞林乙酸鹽(goserelin acetate)、組胺瑞林乙酸鹽(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate)、干擾素α2a(interferon alfa 2a)、伊立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦、米托蒽醌、南諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培加帕酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁、哌血生、光神黴素、丙卡巴肼、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索利替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼、舒尼替尼順丁烯二酸鹽(sunitinibmaleate)、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯(testolactone)、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat) 及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙利度胺、來那度胺(revlimid)及DNA破壞劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。

類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或潑尼松。

Bcr-Abl抑制劑之實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491中揭示之種類的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

合適Flt-3抑制劑之實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

合適RAF抑制劑之實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

合適FAK抑制劑之實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑，包括伊馬替尼組合使用，特別用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。

在一些實施例中，本發明之化合物可與治療癌症之化學治療劑組合使用，且與對單獨化學治療劑之反應相比，可改善治療反應，且不加重其毒性作用。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文中提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外藥劑可包括(不限於)美法侖、美法侖加潑尼松[MP]、多柔比星、地塞米松及萬珂(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide)(POM)。累加效應或協同效應為本發明之PI3K抑制劑與額外藥劑組合之所希望結果。

在一些實施例中，本文中提供之PI3Kγ抑制劑可與如本文中描述之一或多種用於治療癌症之免疫檢查點抑制劑組合使用。在一個實施例中，與如本文中描述之一或多種免疫檢查點抑制劑組合可用於治療黑色素瘤。

本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子之抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137(亦稱4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文中提供之本發明之化合物可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之藥劑組合使用。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)(亦稱MK-3475)、皮利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB(例如烏瑞單抗(urelumab)、烏托單抗(utomilumab))。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)或曲美利單抗(tremelimumab)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之抑制劑，例如抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為 MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。

在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾帕卡斯他(epacadostat)及NGL919。

在一些實施例中，本發明之化合物可與JAK或PI3Kδ之抑制劑組合使用。

藥劑可與本發明化合物以單個或連續劑型組合，或藥劑可呈分開劑型同時或相繼投與。

本發明之化合物可與治療感染之一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。

在一些實施例中，諸如地塞米松之皮質類固醇與本發明之化合物組合投與患者，其中與連續相反，地塞米松間歇投與。

式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如任一申請專利範圍中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與另一免疫原性劑組合，該免疫原性劑諸如癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。

式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如任一申請專利範圍中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症有關之病毒(諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白質。在一些實施例中，本發明之化合物可與諸如與腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白的腫瘤特異性抗原組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如任一申請專利範圍中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與活化有效抗腫瘤反應之樹突狀細胞免疫接種組合使用。

本發明之化合物可與使表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向至腫瘤細胞的雙特異性大環肽組合使用。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。

在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。本發明之化合物可與用於治療多種造血來源腫瘤之骨髓移植組合使用。

式(I)或如本文中描述之任何式之化合物、如任一申請專利範圍中敍述及本文中描述之化合物或其鹽可與刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應的疫苗組合使用。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等病原體包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B及C)、流感、皰疹、賈第鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼蟲、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。

引起本發明之方法可治療之感染的病毒包括(但不限於)人類乳頭狀瘤病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸症候群病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、皰疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、愛潑斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、細小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。

引起本發明之方法可治療之感染的致病細菌包括(但不限於)衣原體、立克次氏體細菌(rickettsial)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎鏈球菌(pneumonococci)、腦膜炎雙球菌(meningococci)及可納球菌(conococci)、克雷伯氏桿菌屬(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌屬(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、軍團桿菌(legionella)、白喉、沙門氏菌(salmonella)、桿菌、霍亂、破傷風、肉毒中毒、炭疽、瘟疫、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病細菌(Lyme's disease bacteria)。

引起本發明之方法可治療之感染的致病真菌包括(但不限於)念珠菌屬(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克魯斯氏念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、熱帶念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴(Aspergillus)(煙麯黴(Aspergillus fumigatus)、黑麯黴(Aspergillus niger)等)、毛黴菌目(Genus Mucorales)(毛黴屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、根黴屬菌(rhizophus))、申克孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球抱子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。引起可用本發明之方法治療之感染的致病寄生物包括(但不限於)痢疾內變形蟲(Entamoeba histolytica)、結腸小袋蟲(Balantidium coli)、福勒氏耐格里原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲 (Plasmodium vivax)、果氏巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。

熟習此項技術者已知安全及有效投與大部分此等化學治療劑之方法。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ)，其揭示內容以引用的方式併入本文中，如同其全文闡述一般。

醫藥調配物及劑型

當用作藥物時，本發明之化合物可呈醫藥組合物形式投與。此等組合物可以製藥領域熟知之方式製備，且可藉由種種途徑投與，視需要局部還是全身治療及待治療之區域而定。投與可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內投與或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為需要或合乎需要的。

本發明亦包括醫藥組合物，其含有本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。在製造本發明之組合物時，活性成分通常與賦形劑混合，由賦形劑稀釋，或裝入此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙劑或其他容器形式。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質，充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、糖錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%之活性化合物的軟膏、軟及硬膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑之形式。

在製備調配物時，活性化合物在與其他成分組合前可經研磨，以提供適當粒度。若活性化合物基本上不溶，則其可研磨至小於200目之粒度。若活性化合物基本上溶於水，則粒度可藉由研磨來調整以提供在調配物中基本上均勻分佈，例如約40目。

本發明之化合物可使用已知之研磨程序，諸如濕磨來研磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本發明化合物之細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由本領域中已知之方法製備，例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。

合適賦形劑之一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基-及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可經調配以藉由採用本領域中已知之程序，使活性成分在投與患者之後快速、持續或延遲釋放。

組合物可呈單位劑型調配，各劑量含有約5至約1000mg(1g)，更通常約100至約500mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合呈單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定量的活性物質以及合適醫藥賦形劑。

在一些實施例中，本發明之組合物含有約5至約50mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或約45至約50mg活性成分之組合物。

在一些實施例中，本發明之組合物含有約50至約500mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400或約450至約500mg活性成分之組合物。

在一些實施例中，本發明之組合物含有約500至約1000mg活性成分。本領域之一般技術人員將瞭解，此體現含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950或約950至約1000mg活性成分之組合物。

本文中描述之化合物之類似劑量可用於本發明之方法及使用中。

活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應瞭解，化合物事實上投與之量通常將由醫師根據有關環境來決定，包括待治療之病狀、所選投藥途徑、實際投與之化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素。

為製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合，形成含有本發明化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均質時，活性成分通常均勻分散在組合物中，以便組合物容易再分成同等有效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著此固體預調配劑再分成含有例如約0.1至約1000mg本發明之活性成分的上述類型之單位劑型。

本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以另外方式混配，得到提供長期作用之益處的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部配藥組分及外面配藥組分，後者呈在前者上之包膜形式。兩種組分可由腸層分離，腸層用於對抗在胃中崩解，且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可用於此類腸層或包衣，此類物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之混合物。

可併入本發明之化合物及組合物以經口投與或注射之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中的溶液及懸浮液或其混合物及粉劑。液體或固體組合物可含有如上所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以實現局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自噴霧裝置呼吸，或噴霧裝置可連接至面罩、帳篷或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。

局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之疏水性載劑。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)組合。凝膠可使用異丙醇及水，適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1wt%、至少約0.25wt%、至少約0.5wt%、至少約1wt%、至少約2wt%或至少約5wt%之本發明化合物。局部調配物可例如以100g適當包裝在管內，管視情況與治療例如牛皮癬或其他皮膚病狀之所選適應症之說明書相聯。

化合物或組合物投與患者之量將視所投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似物而變。在治療應用中，組合物可以足夠治癒或至少部分阻止疾病症狀及其併發症之量投與已罹患疾病之患者。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及主治醫師視諸如疾病嚴重程度、患者年齡、體重及整體狀況及其類似因素之因素進行判斷而定。

向患者投與之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳5至9且最佳7至8。應瞭解某些上述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將形成醫藥鹽。

本發明化合物之治療劑量可根據例如具體治療用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況及處方醫師之判斷變化。醫藥組合物中本發明化合物之比例或濃度可視包括劑量、化學特性(例如疏水性)及投藥途徑之許多因素而變化。舉例而言，本發明之化合物可提供於含有約0.1% w/v至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液中，以非經腸投與。一些典型劑量範圍為每日每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每日每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量很可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、具體患者之整體健康狀態、所選化合物之相對生物效力、賦形劑之調配及其投藥途徑的變數而定。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推有效劑量。

本發明之組合物可進一步包括一或多種額外藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，該等藥劑之實例列於本文中。

標記化合物及分析方法

本發明之另一態樣係關於本發明之標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，其不僅可用於成像技術中，且亦可用於活體外與活體內分析中，用於定位及定量包括人類之組織樣品中之PI3K，且藉由抑制標記化合物之結合來鑑別PI3K配位體。因此，本發明包括含有此類標記化合物之PI3K分析。

本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素或放射性標記」化合物為其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於在自然界中通常發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數之原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明之化合物中的合適放射性核素包括但不限於²H(氘亦寫成D)、³H(氚亦寫成T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I及¹³¹I。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘原子置換(例如式(I)之C_1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD₃，取代-CH₃)。併入本發明之放射性標記化合物中的放射性核素將視放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外PI3K標記及競爭分析，併入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S或之化合物一般將最有用。對於放射性成像應用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br一般將最有用。

應瞭解「放射性標記」或「標記化合物」為併入至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素選自由³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S及⁸²Br組成之群。

本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之化合物中的合成方法。將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法為本領域中熟知，且本領域之一般技術人員容易識別可用於發明化合物之方法。

本發明之標記化合物可用於篩選分析中以鑑別/評估化合物。舉例而言，可藉由經由標記追蹤，監測在與PI3K接觸時的濃度變化，來評估新合成或鑑別之經標記化合物(亦即測試化合物)結合PI3K之能力。舉例而言，可評估測試化合物(標記)減少已知結合於PI3K(亦即標準化合物)之另一化合物之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭與PI3K結合之能力直接與其結合親合力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度，以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親合力。

套組

本發明亦包括醫藥套組，其可用於例如治療或預防PI3K相關之疾病或病症，諸如癌症，該等套組包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物的容器。必要時，此類套組可進一步包括多種習知醫藥套組組件中的一或多種，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如熟習此項技術者顯而易知。套組中亦可包括作為插頁或作為標籤之說明書，其指示組分之投與量、投與準則及/或組分混合準則。

本發明將經由特定實例更詳細地描述。提供下列實例以達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別多個非關鍵參數，此等參數可變化或修改，得到基本上相同結果。根據本文中描述之至少一個分析，已發現實例之化合物為PI3Kγ抑制劑。

實例

在Waters質量引導之分級分離系統上，對所製備之一些化合物進行製備型LC-MS純化。已在文獻中詳細描述用於操作此等系統之基礎設備設置、方案及控制軟體(參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque, A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004))。所分離之化合物通常經受分析型液相層析質譜分析法(LCMS)以分析純度，條件如下：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm，2.1×50mm，緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水，及移動相B：乙腈；3分鐘內2%至80%B梯度，流速為2.0毫升/分鐘。

亦藉由如實例中指示之具有MS偵測器之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)或急驟層析法(矽膠)，以製備規模分離所製備之一些化合物。典型製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下：pH=2純化：Waters Sunfire^TM C₁₈ 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：含0.1% TFA(三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈溶析；流速為30毫升/分鐘，分離梯度針對各化合物，使用如文獻中所述之化合物特定之方法最佳化方案最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，用於30×100mm管柱之流速為60毫升/分鐘。pH=10純化：Waters XBridge C₁₈ 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：含0.15% NH₄OH之水及移動相B：乙腈溶析；流速為30毫升/分鐘，分離梯度針對各化合物，使用如文獻中所述之化合物特定之方法最佳化方案最佳化(參見例如「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。通常，用於30×100mm管柱之流速為60毫升/分鐘。

本發明將經由特定實例更詳細地描述。提供下列實例以達成說明之目的，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易識別多個非關鍵參數，此等參數可變化或修改，得到基本上相同結果。

實例1. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

在0℃下向反式-4-胺基環己醇(0.47g，4.1mmol)、4-二甲基胺基吡啶(9mg，0.07mmol)及三乙胺(1.0mL，7.4mmol)於DCM(20mL)中之混合物中一次性添加3-溴-4-甲基苯磺醯氯(1.0g，3.7mmol)(Combi-Blocks，WZ-9240)。將反應混合物攪拌隔夜，同時達至室溫。反應接著用飽和NaHCO₃淬滅。移除有機層，且將水層用DCM(2次)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM(1% MeOH)中20-75% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.94g，73%)。C₁₃H₁₈BrNO₃SNa(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=370.0,372.0；實驗值370.0,372.0。

步驟2. N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

向兩個微波小瓶各饋入3-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺(0.47g，1.4mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.43g，1.7mmol)、KOAc(0.43g，4.4mmol)及二氯[雙(三苯基磷烷基)]鈀(38mg，0.055mmol)之混合物。將THF(25mL)添加至各小瓶，且將反應混合物用N₂脫氣5分鐘。接著將反應混合物在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋，合併，且經由Celite過濾。Celite接著用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-7% MeOH)純化，得到白色固體狀之標題化合物(1.3g，>99%)。C₁₉H₃₁BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=396.2；實驗值396.2。

步驟3. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向1打蘭小瓶饋入3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(2mg，0.009mmol)(Synthonix，B0590)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(3.5mg，0.0088mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1mg，0.002mmol)。添加THF(0.12mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(22μL，0.022mmol)。反應混合物用N₂短暫脫氣且隨後在80℃下加熱隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經Celite過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，12-32% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.8mg，40%)。C₂₀H₂₅N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=401.2；實驗值401.1。

實例2. N-[5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟吡啶-3-基]乙烷磺醯胺雙(三氟乙酸鹽)

步驟1. N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙烷磺醯胺

在室溫下向5-溴-2-氟吡啶-3-胺(3g，20mmol)於吡啶(10mL)及DCM(20mL)中之溶液中添加乙烷磺醯氯(2.2mL，24mmol)。攪拌30分鐘後，蒸發溶劑。所得殘餘物用MeOH(4mL)稀釋且分配於EtOAc與鹽水之間。分離有機層，且將水層用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法純化，得到標題化合物(2g，40%)。C₇H₉BrFN₂O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=283.0,285.0；實驗值283.0,284.9。

步驟2. N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺

雙(頻哪醇根基)二硼(0.77g，3.0mmol)、N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙烷磺醯胺(1.0g，0.32mmol)及KOAc(1.3g，13mmol)於1,4-二噁烷(50mL,)中之混合物藉由N₂脫氣5分鐘。接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 (II)與二氯甲烷之複合物(260mg，0.32mmol)，且所得混合物在120℃下加熱1小時。粗混合物經Celite過濾，得到呈於1,4-二噁烷中之溶液的標題化合物。C₁₃H₂₁BFN₂O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=331.1；實驗值331.0。

步驟3. N-[5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟吡啶-3-基]乙烷磺醯胺雙(三氟乙酸鹽)

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之合成的實驗程序，用N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺於1,4-二噁烷中之溶液取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。C₁₄H₁₅FN₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=336.1；實驗值336.1。

實例3. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-溴-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺

向3-溴-4-甲基苯磺醯氯(500.0mg，1.855mmol)(Combi-Blocks，WZ-9240)於THF(10.0mL)及吡啶(0.300mL，3.71mmol)中之溶液中添加1-(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲胺(225mg，2.22mmol)(Combi-Blocks，SS-0093)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著真空濃縮反應混合物。所得殘餘物添加至1.0N HCl(100mL)且用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機層用飽和Na₂CO₃溶液(100mL)及鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-80% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(296.0mg，48%)。C₁₂H₁₇BrNO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=334.0,336.0；實驗值333.9,335.9。

步驟2. 4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

向小瓶添加3-溴-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺(296mg，0.886mmol)、KOAc(156mg，1.59mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(36.2mg，0.0443mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(337mg，1.33mmol)及1,2-二甲氧基乙烷(4.43mL，42.6mmol)。混合物藉由N₂鼓泡來脫氣10分鐘。小瓶接著密封，且將反應混合物在90℃下加熱2小時。接著將反應混合物傾倒至水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-40% EtOAc[5%MeOH]/己烷)純化，得到標題化合物(96.0mg，31%)。C₁₈H₂₉BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=382.2；實驗值382.2。

步驟3. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之合成的實驗程序，用4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 8.22(s,1H),8.06-7.80(m,3H),7.73(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),7.47(d,J=6.7Hz,1H),7.12(t,J=7.0Hz,1H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),6.26(s,2H),4.30(d,J=5.9Hz,2H),4.17(d,J=5.9Hz,2H),2.97(d,J=6.5Hz,2H),2.25(s,3H),1.19(s,3H)。C₁₉H₂₃N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=387.1；實驗值387.1。

實例4. 3-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺

向5-氯-2,3-二胺基吡啶(1g，7mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中緩慢添加氯乙醛(3.5mL，27mmol，50%於H₂O中)。使反應混合物回流6小時。停止加熱，且將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物。將Et₂O添加至所得殘餘物，且真空移除溶劑。所得油狀物溶於水中，且水層藉由添加1M NaOH(水溶液)來鹼化。接著水層用DCM(3次)萃取。合併之有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-10% MeOH)純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.9g，80%)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 7.99(d, J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=1.1Hz,1H),7.45(d,J=1.1Hz,1H),6.21(d,J=1.9Hz,1H),6.01(s,2H)。C₇H₇CIN₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=168.0；實驗值168.1。

步驟2. N-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺

在0℃下向6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(0.25g，1.5mmol)及4-二甲基胺基吡啶(5mg，0.04mmol)於DCM(10mL)中之溶液中先後添加三乙胺(0.63mL，4.5mmol)及乙酸酐(0.21mL，2.2mmol)。達至室溫後，將反應混合物攪拌隔夜。反應混合物再次冷卻至0℃。添加額外部分之4-二甲基胺基吡啶(7mg，0.06mmol)、三乙胺(0.63mL，4.5mmol)及乙酸酐(0.21mL，2.2mmol)。達至室溫後，將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO₃(水溶液)、水及接著鹽水洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(己烷中17-100% EtOAc，接著EtOAc中1-10% MeOH)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.12g，38%)。C₉H₉ClN₃O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=210.0；實驗值210.0。

步驟3. N-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺

向N-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺(50.mg，0.24mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(43mg，0.24mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物接著用Na₂CO₃(10%水溶液)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-10% MeOH)純化，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(56mg，81%)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 8.49(s,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H),7.51(s,1H),2.30(s,3H)。C₉H₈BrClN₃O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=288.0,289.9；實驗值288.0,290.0。

步驟4. 3-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向1打蘭小瓶饋入N-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺(10.mg，0.035mmol)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，17mg，0.043mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(6mg，0.007mmol)。添加THF(0.50mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(87μL，0.087mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後在80℃下加熱隔夜。接著將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾，用MeOH清洗。濃縮濾液。

所得殘餘物溶於10：1 EtOH/濃HCl(1.0mL)中，且將反應混合物在80℃下加熱2小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經由注射器式過濾器過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，15-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.5mg，50%)。C₂₀H₂₄ClN₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=435.1；實驗值435.2。

實例5. N-[6-氯-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基)胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之合成的實驗程序，用N-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺來合成。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，26-46% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色殘餘物之標題化合物(3.4mg)。C₂₂H₂₆ClN₄O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=477.1；實驗值477.1。

實例6. N-[5-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]乙烷磺醯胺三氟乙酸鹽；及實例7. N-[5-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-乙氧基吡啶-3-基]乙烷磺醯胺雙(三氟乙酸鹽)

標題化合物係根據類似於實例4步驟4之合成的實驗程序，用N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺於1,4-二噁烷中之溶液(實例2步驟2)取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，15-41% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之實例6(4.7mg，第一溶離，t_R=3.2min)及呈灰白色固體狀之實例7(2.8mg，第二溶離，t_R=5.1min)。實例6：C₁₄H₁₅ClN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=368.1；實驗值368.1。實例7：C₁₆H₁₉ClN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=396.1；實驗值396.1。

實例8. 3-[8-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺雙(三氟乙酸鹽)

向1打蘭小瓶饋入N-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺(實例4步驟3，30.7mg，0.106mmol)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，52mg，0.13mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(18mg，0.022mmol)。添加THF(1.6mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(0.27mL，0.27mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後在80℃下加熱4小時。添加額外部分之N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(15mg，0.038mmol)，且反應混合物隨後在80℃下加熱3小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾，用MeOH清洗。濃縮濾液，得到粗中間物。

向1打蘭小瓶添加一部分粗中間物(10mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(9.3mg，0.045mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1mg，0.001mmol)、1-丁醇(0.2mL)、CsF(11mg，0.072mmol)及水(42μL)。混合物用N₂脫氣5分鐘。將小瓶蓋上蓋子，且反應混合物在100℃下加熱1.5小時。停止加熱，且將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾，用MeOH清洗。

所得殘餘物溶於10：1 EtOH/濃HCl(0.61mL)中，且將反應混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經由注射器式過濾器過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，14-34% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6mg)。 C₂₄H₂₉N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=481.2；實驗值481.2。

實例9及實例10

實例9及10係根據類似於實例8之合成的程序來合成，且資料列於表1中。

實例11. 3-(8-胺基-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺

標題化合物係根據類似於實例4步驟1之合成的實驗程序，用4-氯 -2,3-二胺基吡啶(Synthonix,D0349)取代5-氯-2,3-二胺基吡啶來合成。C₇H₇ClN₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=168.0；實驗值168.0。

步驟2. N-乙醯基-N-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺

在0℃下向7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺(0.50g，3.0mmol)及4-二甲基胺基吡啶(37mg，0.30mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加三乙胺(2.5mL，18mmol)且接著添加乙酸酐(0.84mL，9.0mmol)。達至室溫後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加乙醯氯(0.42mL，6.0mmol)。反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時，且接著在回流下加熱4小時。將反應混合物用DCM稀釋且連續用飽和NaHCO₃、水及鹽水洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-10% MeOH)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.68g，90%)。C₁₁H₁₁ClN₃O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=252.1；實驗值252.0。

步驟3. N-乙醯基-N-(3-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺

標題化合物係根據類似於實例4步驟3之合成的實驗程序，用N-乙醯基-N-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺取代N-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺。C₁₁H₉BrClN₃NaO₂(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=352.0,353.9；實驗值351.8,353.8。

步驟4. 3-(8-胺基-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例4步驟4之合成的實驗程序來合成，用N-乙醯基-N-(3-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺取代N-(3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.13(s,1H),8.01(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.49(d,J=7.1Hz,1H),7.35(d,J=7.1Hz,1H),3.52-3.39(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.29(s,3H),1.86(明顯d,J=12.0Hz 2H),1.77(明顯d,J=11.9Hz,2H),1.33-1.17(m,4H)。C₂₀H₂₄ClN₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=435.1；實驗值435.1。

實例12. 3-[8-胺基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. N-[7-氯-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基(胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙醯胺

向1打蘭小瓶饋入N-乙醯基-N-(3-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙醯胺(實例11步驟3，18mg，0.054mmol)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，27mg，0.068mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(9 mg，0.01mmol)。添加THF(0.81mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(0.14mL，0.14mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後在80℃下加熱隔夜。添加額外部分之N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(28mg，0.071mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(9mg，0.01mmol)。反應混合物短暫脫氣且隨後在80℃下加熱5小時。將反應混合物用DCM稀釋且連續用水及鹽水洗滌。有機層經Na₂SO₄塞過濾且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中5-20% MeOH)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(27mg)。C₂₂H₂₆ClN₄O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=477.1；實驗值477.1。

步驟2. 3-[8-胺基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

向1打蘭小瓶添加N-[7-氯-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基)胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙醯胺(8.7mg，0.018mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(9mg，0.04mmol)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(1mg，0.001mmol)、1-丁醇(0.2mL)、CsF(11mg，0.072mmol)及水(36μL，2.0mmol)。溶劑用N₂脫氣5分鐘。將小瓶蓋上蓋子，且將混合物在100℃下加熱1.5小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。濃縮濾液。

所得殘餘物溶於10：1 EtOH/濃HCl(0.53mL)中，且將反應混合物在80℃下加熱8小時。將反應混合物用MeCN稀釋且經由注射器式過濾器過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，15-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到黃色殘餘物(3.3mg)。此殘餘物分配於DCM與1M NaOH(水溶液)之間。移除有機層，且水層用DCM(2次)萃取。有機層經Na₂SO₄塞過濾且濃縮，得到呈白色殘餘物之標題化合物(0.9mg)。 C₂₄H₂₉N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=481.2；實驗值481.1。

實例13. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

向微波小瓶饋入3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(50.mg，0.23mmol)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，110mg，0.28mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(38mg，0.047mmol)。添加THF(3.5mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(0.58mL，0.58mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後在80℃下加熱隔夜。反應混合物傾倒至50%飽和NaCl(10mL)中且用DCM(3×10mL)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，20-33% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到白色固體(41mg，44%)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 7.83(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.63(br s,1H),7.25(d,J=4.7Hz,1H),7.18(d,J=4.7Hz,1H),7.03(s,2H),4.47(d,J=4.2Hz,1H),3.34-3.24(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.25(s,3H),1.74-1.68(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.22-1.12(m,2H),1.12-1.02(m,2H)。C₁₉H₂₄N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=402.2；實驗值402.2。

實例14. N-[5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟吡啶-3-基]乙烷磺醯胺雙(三氟乙酸鹽)

向1打蘭小瓶添加3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(10.mg，0.047mmol)(Synthonix，A11597)、N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺(實例2步驟2，31mg，0.094mmol)於1,4-二噁烷(1.2mL，15mmol)中之溶液及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(8mg，0.009mmol)。添加THF(0.70mL，8.6mmol)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(0.12mL，0.12mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後在80℃下加熱隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經Celite過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，15-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.5mg，36%)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 10.24(br s,1H),8.86(br s,2H),8.31(dd,J=2.0,1.1Hz,1H),8.14(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.81(d,J=5.5Hz,1H),7.35(d,J=5.5Hz,1H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),1.28(t,J=7.3Hz,3H)。C₁₃H₁₄FN₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=337.1；實驗值337.1。

實例15. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例14之合成的實驗程序，用4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-[2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯胺於1,4-二噁烷中之溶液來合成。C₁₈H₂₂N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=388.1；實驗值388.1。

實例16. 3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪

向6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.50g，1.8mmol)(Combi-Blocks，OR-7964)於DMF(12mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(0.45g，2.0mmol)。接著反應混合物在60℃下加熱15.5小時。反應混合物真空濃縮。所得固體溶解於DCM中。有機層相繼用水及飽和Na₂S₂O₃(水溶液)洗滌。接著有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.64g，88%)。C₆H₃Br₂IN₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=401.8,403.8,405.8；實驗值401.8,403.7,405.6。

步驟2. 6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪(539mg，1.34mmol)於濃NH₄OH(水溶液)(10mL)中之懸浮液在微波中在150℃下加熱15分鐘。冷卻至0℃後，將反應混合物用冷水稀釋且過濾。接著所收集之固體用冷水洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(356mg，79%)。C₆H₅BrIN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=338.9,340.9；實驗值338.8,340.9。

步驟3. 3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

將6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(實例16步驟2，0.20g，0.59mmol)、N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，0.26g，0.65mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(45mg，0.039mmol)、乙醇(8mL，100mmol)及2.0M Na₂CO₃水溶液(0.59mL，1.2mmol)之混合物用N₂脫氣5分鐘。接著反應混合物在微波中在130℃下加熱20分鐘。將反應混合物用DCM及水稀釋。兩相混合物經Celite塞過濾。自濾液移除有機層，且將水層用DCM(2次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-20% MeOH)純化，得到白色固體(0.12g，42%)。C₁₉H₂₂BrN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=480.1,482.1；實驗值480.0,482.0。

實例17. 3-[8-胺基-6-(2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

向1打蘭小瓶饋入3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺(實例16，6mg，0.01mmol)、(2-甲基苯基)硼酸(3mg，0.02mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(2mg，0.002mmol)。添加THF(0.2mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(31μL，0.031mmol)。反應混合物用N₂短暫脫氣且接著在80℃下加熱16小時。停止加熱，且反應混合物攪拌2天。將反應混合物用MeOH稀釋且經Celite過濾。濃縮濾液。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，28-48% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3mg，50%)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 7.84-7.79(m,2H),7.73(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.34(d,J=7.2Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.19(td,J=7.1,1.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.14(br s,2H),4.43(d,J=4.2Hz,1H),3.28-3.16(m,1H),2.98-2.85(m,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),1.70-1.61(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.22-1.07(m,2H),1.07-0.93(m,2H)。C₂₆H₃₀N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=492.2；實驗值492.2。

表2中所列之實例係根據類似於實例17之合成的程序來合成。

實例36. 3-[6-(2-氟苯基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 6-溴-3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

標題化合物係根據類似於實例16步驟2之合成的實驗程序，用甲胺(水中40% w/w)取代濃NH₄OH(水溶液)來合成。C₇H₇BrIN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=352.9,354.9；實驗值352.9,354.9。

步驟2. 3-[6-(2-氟苯基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

將6-溴-3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(7.6mg，0.022mmol)、N-(反式-4-經基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(實例1步驟2，10mg，0.02mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2mg，0.002mmol)、乙醇(0.5mL)及2.0M Na₂CO₃水溶液(22μL，0.043mmol)之混合物用N₂脫氣5分鐘。接著反應混合物在微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋且經Celite塞過濾。濃縮濾液，得到粗中間物。

向1打蘭小瓶饋入粗中間物、(2-氟苯基)硼酸(9mg，0.06mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(4mg，0.004mmol)。添加THF(0.4mL)及1.0M K₂CO₃水溶液(56μL，0.056mmol)。反應混合物用N₂短暫脫氣且接著在80℃下加熱隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，36-56% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化且隨後經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，31-42% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2mg，30%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 8.20(t,J=7.3Hz,1H),7.93-7.83(br m,2H),7.82(s,1H),7.73(s,1H),7.70-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.23(dd,J=12.0,8.2Hz,1H),3.34-3.20(m,1H),3.08(d,J=2.2Hz,3H),3.00-2.87(m,1H),1.68(明顯d,J=10.8Hz,2H),1.59(明顯d,J=11.6Hz,2H),1.31-0.93(m,4H)。C₂₆H₂₉FN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=510.2；實驗值510.1。

實例37. 3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例16之合成的實驗程序，用8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(Frontier，B12886)取代6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪來合成。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 7.83(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.60(s,1H),7.00(d,J=1.0Hz,1H),6.98(br s,2H),4.47(d,J=4.2Hz,1H),3.36-3.22(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.23(s,3H),2.15(d,J=0.8Hz,3H),1.75-1.68(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.22-1.13(m,2H),1.13-1.04(m,2H)。C₂₀H₂₆N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=416.2；實驗值416.2。

實例38. 3-(8-胺基-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 3-(8-胺基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

向微波小瓶饋入3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺(實例16，21mg，0.044mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(17mg，0.12mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(6mg，0.007mmol)。添加THF(0.57mL)及1.0M K₂CO₃水溶液(0.12mL，0.12mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且隨後加熱至80℃，歷時4小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。濃縮濾液。經由矽膠層析法(DCM中1-10% MeOH)純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(17mg，91%)。C₂₁H₂₆N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=428.2；實驗值428.3。

步驟2. 3-(8-胺基-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

在N₂下向3-(8-膠基-6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺(8mg，0.02mmol)於乙醇(4mL)中之溶液中添加濕10% Pd/C(8mg，約50% H₂O)[Sigma-Aldrich，330108]。接著將反應混合物置於1atm H₂下且攪拌1小時。反應混合物經Celite過濾，Celite塞用MeOH清洗，且濃縮濾液。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，23-40% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5mg，60%)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 7.83(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),6.98(s,2H),6.97(s,1H),4.47(s,1H),3.38-3.24(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.45 (q,J=7.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.75-1.66(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.23-1.03(m,7H)。C₂₁H₂₈N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=430.2；實驗值430.2。

實例39. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例13之合成的實驗程序，用7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(Synthonix，A8092)取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺來合成。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 8.28(明顯d,J=48.1Hz,2H),8.06(s,1H),791(d,J=2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.78(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),759(d,J=8.2Hz,1H),4.47(s,1H),3.39-3.23(m,1H),3.01-2.85(m,1H),2.33(s,3H),1.75-1.67(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.22-1.12(m,2H),1.12-1.02(m,2H)。C₁₈H₂₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=403.2；實驗值403.2。

實例40. 6-(2-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

步驟1. 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷

標題化合物係根據類似於實例1步驟2之合成的實驗程序，用2-溴-1-甲基-4-(甲基磺醯基)苯(Combi-Blocks，OT-1007)取代3-溴-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺來合成。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.31(d,J=2.0Hz,1H),7.86(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),3.04(s,3H),2.62(s,3H),1.35(s,12H)。C₁₄H₂₂BO₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=297.1；實驗值297.1。

步驟2. 6-(2-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

將6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(實例16步驟2，10.mg，0.030mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(10.mg，0.035mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(2mg，0.002mmol)、乙醇(0.52mL)及2.0M Na₂CO₃水溶液(30.μL，0.059mmol)之混合物用N₂脫氣5分鐘。接著反應混合物在微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。濃縮濾液，得到粗中間物。

向1打蘭小瓶饋入粗中間物、(2-氟苯基)硼酸(12mg，0.090mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(5mg，0.006mmol)。添加THF(0.5mL)且接著添加1.0M K₂CO₃水溶液(75μL，0.075mmol)。反應混合物用N₂脫氣15分鐘且接著在80℃下加熱16小時。停止加熱，且反應混合物攪拌3天。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，29-52% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化且隨後經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2， 24-39% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.3mg，22%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 8.06-7.91(m,3H),7.81(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.35-7.20(m,2H),3.26(s,3H),2.31(s,3H)。C₂₀H₁₈FN₄O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=397.1；實驗值397.2。

表3中所列之實例係根據類似於實例1步驟1及2及實例13之合成的程序來合成。

以下表中之化合物藉由如指示之方法A(默認方法)或方法B(參見腳註或另一行)來製備。方法A：磺醯胺形成在鈴木偶合(Suzuki coupling)前 (例如實例1步驟1及2；實例13)；方法B：磺醯胺形成在鈴木偶合後(例如實例250)。磺醯胺形成可經由肖頓-鮑曼條件(Schotten-Baumann condition)(例如實例251步驟4)及/或使用鹼(例如三乙胺或亨尼格鹼(Hunig's base))在極性非質子性溶劑(例如DMF或DMA)(如實例250步驟5中)中進行。舉例來說，表4中所列之實例係根據類似於實例1步驟1及2以及實例13之合成的程序來合成。資料列於表4中。

^‡或^B表示所提及之化合物係使用方法B(流程X)製備。

實例58. N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺

將[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(實例55)用TFA/DCM處理15分鐘。濃縮反應混合物。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，15-33% 0.1% MeCN/NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物(1.2mg)。C₁₉H₂₅N₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=401.2；實驗值401.3。

實例59. N-[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]乙醯胺

步驟1. N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽

將[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(18.9mg，0.037mmol)與4.0M氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)一起在室溫下攪拌15分鐘。蒸發得到標題化合物(17.0mg)。C₁₉H₂₅N₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=401.2；實驗值401.1。

步驟2. N-[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]乙醯胺

向N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽(8.5mg，0.019mmol)於二氯甲烷(0.64mL)中之溶液中添加三乙胺(16.3μL，0.117mmol)及乙醯氯(2.1μL，0.029mmol)。將反應混合物攪拌2分鐘且用MeOH稀釋。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，17-37% 0.1% MeCN/NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色殘餘物之標題化合物(3.4mg)。C₂₁H₂₇N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=443.2；實驗值443.1。

實例60至72係根據類似於實例1步驟1及2以及實例39之合成的程序來合成。資料列於表5中。詳言之，實例215至248係由對應胺與3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯之偶合(亦即，方法B)製成。

^‡或^B表示所提及之化合物係使用方法B(流程X)製備。

實例73. N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺雙鹽酸鹽

標題化合物係根據類似於實例59步驟1之合成的實驗程序，用[反式-4-({[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯(實例72)取代[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯來合成。C₁₈H₂₄N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=402.2；實驗值402.1。

實例74. N-[反式-4-({[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]乙醯胺

標題化合物係根據類似於實例59步驟2之合成的實驗程序，用N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺雙鹽酸鹽(實例73)取代N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺鹽酸鹽(實例59)來合成。¹H NMR(d₆-DMSO)δ：8.06(s,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),2.98-2.88(m,2H),2.32(s,3H),1.72(s,3H),1.67(d,J=10.0Hz,2H),1.25-1.14(m,2H),1.12-1.01(m,2H)。C₂₀H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=444,2；實驗值444.1。

實例249. (S)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. (S)-3-溴-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基苯磺醯胺

在0℃下向(S)-2-胺基丙-1-醇(55.7mg，0.742mmol，Aldrich)及三乙胺(0.16mL，1.1mmol)於DCM(4.0mL)中之混合物中逐滴添加3-溴-4-甲基苯磺醯氯(100.0mg，0.371mmol，Enamine)於DCM(2.0mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌一小時。溶劑真空移除且產物藉由急驟層析法，用己烷中0-17% EtOAc之梯度溶離來純化，得到無色油狀物(0.096g，84%)。C₁₀H₁₅BrNO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=308.0；實驗值307.9。

步驟2. (S)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

將(S)-3-溴-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基苯磺醯胺(96mg，0.31mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(103mg，0.405mmol)、乙酸鉀(101mg，1.03mmol)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(8.8mg，0.012mmol)於THF(1.5mL)中之脫氣混合物在微波中在140℃下加熱20分鐘。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且經Celite^TM過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由急驟層析法，用己烷中0-50% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之產物(0.136g，假定之理論產率)。C₁₆H₂₇BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=356.2；實驗值356.2。

步驟3. 2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-醇

將含1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(3.22g，20.8mmol，如US2015/0274767中製備)及三氟乙脒(9.36mL，125mmol，Oakwood)之EtOH(86mL)在保持在95℃之油浴中攪拌96小時。使反應混合物冷卻至室溫且白色固體產物藉由過濾來分離(1.42g，34%)。C₆H₄F₃N₄O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=205.0；實驗值205.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.77(s,1H),7.49(s,1H)。

步驟4. 7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-醇

將2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(1.46g，7.19mmol)於DMF(25mL)中之溶液用NBS(1.41g，7.91mmol)處理1小時。將反應混合物用水(100mL)稀釋，使用1N HCl酸化至pH 2，且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機萃取物用水(3×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體(1.92g，95%)。C₆H₃BrF₃N₄O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=282.9,284.9；實驗值283.0,285.0。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.67(s,1H)。

步驟5. 7-溴-4-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪

將7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(1.92g，6.80mmol)於POCl₃(20.0mL，215mmol)中加熱至110℃，歷時30分鐘。冷卻至室溫後，POCl₃真空移除。將殘餘物傾倒至冰水混合物。藉由添加飽和NaHCO₃溶液使水性混合物呈鹼性，且將混合物用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步(2.0g，98%)。C₆H₂BrClF₃N₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=300.9,302.9；實驗值301.0,303.0。

步驟6. 7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

將7-溴-4-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.0g，6.6mmol)於氫氧化銨(23mL，330mmol，14.8M NH₄OH)中之懸浮液在油浴中加熱至80℃，歷時45分鐘。冷卻至室溫後，添加水且將混合物用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到灰白色固體(1.7g，92%)。C₆H₄BrF₃N₅(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=282.0,284.0；實驗值282.0,284.0。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.72(s,1H),6.75(br s,1H),6.46(br s,1H)。

步驟7. (S)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基苯磺醯胺

向微波小瓶饋入(S)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(80.0mg，0.18mmol，來自步驟2)、7-溴 -2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(51mg，0.18mmol)，二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(29.0mg，0.036mmol)且添加THF(14.0mL)，接著添加1M碳酸鉀溶液(0.72mL，0.72mmol)。反應混合物用N₂脫氣且接著在微波中在140℃下加熱30分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite^TM塞過濾。濃縮濾液。產物藉由製備型HPLC-MS(pH 2)來純化，得到49mg白色固體，其形成一定的三氟乙酸酯。產物接著用含NH₄OH水溶液之MeCN處理，且藉由製備型HPLC-MS(pH 10)再純化，得到呈游離鹼形式之產物(24mg，31%)。C₁₆H₁₈F₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=431.1；實驗值431.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.51(br s,2H),7.96-7.87(m,2H),7.83(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),4.67(br s,1H),3.36-3.28(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.33(s,3H),0.92(d,3H)。

實例250. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸

將3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-甲酸HCl(500.0mg，3.06mmol，PharmaBlock)及N,N-二異丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)於THF(10mL)及水(10mL)中之混合物用二碳酸二第三丁酯(667mg，3.06mmol)處理。攪拌隔夜後，將反應物用1N HCl處理以實現pH 2且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到白色固體(665mg，96%)。C₁₁H₁₇NO₄Na(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=250.1；實驗值250.1。。

步驟2. 3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸第三丁酯

將3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸(660mg，2.90mmol)於THF(15mL)中之溶液用三乙胺(0.49mL，3.5mmol)處理。所得混合物冷卻至-15℃且添加氯甲酸乙酯(0.31mL，3.2mmol)且將混合物攪拌1小時。向混合物添加氫氧化銨(19.5mL，145mmol)溶液。攪拌3小時後，蒸發THF且向白色粗固體添加水。將水性懸浮液用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物(細懸浮液)經Na₂SO₄乾燥，且傾析(而非過濾)。傾析之液體濃縮，得到白色固體(0.65g，100%)。C₁₁H₁₈N₂O₃Na(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=249.1，實驗值249.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.50(br s,1H),7.21(s,1H),6.91(s,1H),2.02(s,6H),1.38(s,9H)。

步驟3. 3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸第三丁酯

在0℃下將含(3-胺甲醯基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(200.0mg，0.884mmol)之DCM及三乙胺(0.370mL，2.65mmol)用三氯乙醯氯(0.15mL，1.3mmol)處理。30分鐘後，添加額外三乙胺(0.37mL，3.0當量)及三氯乙醯氯(0.15mL，1.5當量)。30分鐘後，反應藉由添加飽和NaHCO₃溶液而淬滅且將水性混合物用EtOAc萃取。合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法來純化，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離且ELSD用於偵測產物，其呈白色固體分離(107mg，58%)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ 5.08(s,1H),2.49(s,6H),1.46(s,9H)。

步驟4. 3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-甲腈鹽酸鹽

將(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.050g，0.24mmol)於4M HCl之二噁烷溶液中攪拌2小時(3.0mL，12.0mmol)。真空移除揮發物，得到產物(32mg，92%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 2.61(s,6H)。

步驟5. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺

在0℃下向含3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-甲腈HCl鹽(0.160g，1.11mmol，如步驟4中製備)及三乙胺(0.46mL，3.3mmol)之DMA(15mL)添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(0.358g，1.11mmol，如實例424步驟7中製備)。將反應在0℃下攪拌2小時。反應混合物傾倒至pH 7緩衝液及EtOAc中。分離各層且水層用另外兩部分EtOAc萃取。將合併之有機萃取物先後用水(3次)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由製備型HPLC-MS(pH 2)來純化，接著在(pH 10)下再純化(163mg，37%)。C₁₈H₁₈N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=396.1；實驗值396.1。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 8.36(s,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.27(s,6H)。

實例251. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸

在-15℃下將4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲酸(250mg，1.04mmol)(Spirochem目錄號SPC-a643)及三乙胺(0.17mL，1.2mmol)於THF(5mL)中之溶液用氯甲酸乙酯(0.109mL，1.14mmol)處理且反應攪拌1小時。向混合物一次性添加氫氧化銨(14.8M，7.0mL，52mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發THF，且向白色粗固體添加水。將水性懸浮液用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之產物(219mg，88%)。C₁₂H₂₁N₂O₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=241.2，實驗值241.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.30(br s,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),1.93(br,2H),1.70(s,4H),1.49(s,2H),1.38(s,9H)。

步驟2. (4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁酯

在0℃下將於含有三乙胺(1.35mL，9.65mmol)之DCM(20mL)中的(4-胺甲醯基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁酯(290mg，1.21mmol)用三氯乙醯氯(0.54mL，4.8mmol)處理。40分鐘後，在0℃下反應用飽和NaHCO₃淬滅且將水性混合物用DCM萃取。有機萃取物經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮，且殘餘物藉由急驟層析法(用0-20% EtOAc/己烷之梯度溶離)來純化，得到呈白色固體狀之產物(230mg，86%)。C₁₂H₁₉N₂O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=223.1，實驗值223.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 2.35(br,2H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.78(m,2H),1.45(s,9H)。

步驟3. 4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈鹽酸鹽

(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.99g，4.45mmol，如步驟2中製備)溶於DCM(50mL)中且添加4N HCl之二噁烷溶液(11.1mL，44mmol)。將混合物攪拌隔夜且真空移除揮發物，得到呈白色固體狀之產物(0.7g，100%)。C₇H₁₁N₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=123.1，實驗值123.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 9.03(s,3H),2.26-2.20(m,2H),2.11-2.06(m,2H),1.89-1.82(m,4H)。

步驟4. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

將1M碳酸鈉(0.43mL，0.43mmol)添加至4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl鹽(20.6mg，0.130mmol)於DCM(0.6mL)及乙腈(0.3mL)中之混合物中。將混合物攪拌5分鐘，接著添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(35mg，0.11mmol，如實例424步驟7中製備)且反應攪拌隔夜。經由製備型HPLC-MS(pH 2)純化，得到呈1.4 x TFA鹽之產物(44mg，71%)。C₁₉H₂₀N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=410.1，實驗值410.1。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 8.69(s,1H),8.45(s,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),2.36(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.74-1.66 (m,2H),1.63-1.55(m,2H)。

實例252. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

步驟1. 4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲酸

向4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲酸(200.0mg，0.829mmol，Spirochem)添加4N HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)且反應攪拌3小時。真空移除揮發物且產物原樣用於下一步(117mg，100%)。

步驟2. 4-羥基雙環[2.1.1]己-1-甲酸

將含亞硝酸鈉(182mg，2.63mmol)之水(0.2mL)逐滴添加至10℃的4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲酸(117mg，0.829mmol)及10%乙酸於水(1.2mL)中之混合物。混合物接著加熱至65℃且在此溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至5℃且逐滴添加含氫氧化鉀(370mg，6.6mmol)之MeOH(0.8mL)。反應再次加熱至65℃，歷時3小時。反應混合物冷卻至室溫且添加水。水性混合物用EtOAc(2次)洗滌。水層冷卻至0℃且藉由添加1N HCl酸化至pH 3。將此酸性水性混合物用EtOAc(4次)萃取。酸性水層之有機萃取物經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用(80.0mg，68%)。

步驟3. (4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯

含4-羥基雙環[2.1.1]己-1-甲酸(70.0mg，0.49mmol)之甲苯(1mL)冷卻至10℃且用苯甲醇(230μL，2.2mmol)處理。接著將反應混合物用DIEA(150μL，0.86mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(115μL，0.54mmol)處理。接著將反應混合物緩慢加熱至110℃，隔夜。反應混合物濃縮以移除溶劑且分配於EtOAc與鹽水之間。有機層經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物在DCM中形成漿液且過濾以移除反應副產物且濾液藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化(50.0mg，41%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.47-7.15(m,5H),5.14-5.01(m,2H),1.88-1.77(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.72-1.63(m,2H)。

步驟4. 4-胺基雙環[2.1.1]己-1-醇鹽酸鹽

向(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯(25mg，0.10mmol)於MeOH(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加鈀(10mg 10%於碳上)且反應混合物在30psi H₂下震盪3小時。過濾反應混合物且真空移除MeOH。所得水性混合物藉由添加1N HCl調至pH 3且用EtOAc洗滌以移除雜質。水性混合物接著凍乾，得到呈HCl鹽形式之產物(7.0mg，47%)。

步驟5. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

將4-胺基雙環[2.1.1]己-1-醇HCl鹽(7mg，0.047mmol)及DIPEA(8.17μL，0.047mmol)組合在DCM(0.6mL)中且冷卻至0℃。攪拌5分鐘後，添加含3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯氯(14.7mg，0.037mmol，如實例253步驟1至3中，在步驟1中使用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺製備)之0.5mL DMA。反應升溫至室溫且混合物藉由製備型HPLC-MS(pH 10)來純化，得到呈游離鹼形式之產物(5.0mg，23%)。C₂₀H₁₈D₃F₃N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=471.1，實驗值471.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.30(br s,1H),7.86(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.71(br s,2H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.58(s,1H),5.59(br s,1H),1.65-1.57(m,2H),1.48-1.40(m,4H),1.37-1.31(m,2H)。

實例253. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺(結晶游離鹼)

步驟1. 4,4,5,5-四甲基-2-(2-(甲基-d ₃ )苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷

將脫氣的1-溴-2-(甲基-d₃)苯(0.57g，3.3mmol，Combiphos目錄號032D)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(1.25g，4.91mmol，Aldrich)、乙酸鉀(1.06g，10.8mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(0.214g，0.262mmol，Aldrich)於二噁烷(16.4mL) 中之混合物加熱至110℃，歷時3小時。反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且經Celite^®過濾，且濃縮濾液。經由急驟層析法，用己烷中0-10% EtOAc之梯度溶離來純化，得到產物(647mg，89%)。C₁₃H₁₇D₃BO₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=222.2，實驗值222.2。

步驟2. 7-(2-(甲基-d ₃ )苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

向微波小瓶饋入4,4,5,5-四甲基-2-(2-(甲基-d₃)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.34g，1.5mmol)、7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.395g，1.85mmol，Synthonix)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.251g，0.308mmol，Aldrich)且添加THF(10mL)，接著添加1M K₂CO₃水溶液(4.6mL，4.6mmol)。反應混合物用N₂脫氣且在油浴中在90℃下加熱4小時，接著在80℃下繼續加熱隔夜。冷卻至室溫後，過濾混合物且將白色固體產物(160mg)用DCM洗滌。進一步產物藉由自濾液移除溶劑且藉由過濾分離固體，用水及DCM洗滌來分離(總共：217mg，62%)。C₁₂H₉D₃N₅(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=229.1，實驗值229.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.20(s,2H),8.04(s,1H),7.68(s,1H),7.52-7.23(m,4H)。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯氯

將含7-(2-(甲基-d₃)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(214mg，0.937mmol)之DCM(2mL)在0℃下攪拌10分鐘。逐滴添加氯磺酸(0.44mL， 6.6mmol)。移除冰浴，且使反應混合物升溫至室溫。在室溫下2.5小時後，混合物在50℃油浴中加熱2小時。在冷卻後，將反應混合物用DCM(5mL)稀釋且添加至保持在冰浴中的攪拌之冰(10g)與DCM(10mL)之混合物。沈澱產物藉由過濾來分離且用DCM清洗。將兩相濾液用DCM(2次)萃取，且合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，且所得固體與藉由過濾分離之初始固體產物合併(總共：253mg淡黃色固體粉末，83%)。C₁₂H₈D₃ClN₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=327.0，實驗值327.1。

步驟4. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

向含4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl(2.60g，16.4mmol，如實例251步驟3中製備)之DCM(82mL)與乙腈(82mL)之混合物添加1M Na₂CO₃水溶液(65mL，65mmol)。攪拌5分鐘後，添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯氯(5.62g，17.2mmol，如步驟3中製備)。將懸浮液攪拌隔夜。添加EtOAc(300mL)及鹽水(150mL)。分離各層且將水層用EtOAc(4×300mL)萃取。合併之EtOAc萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之粗產物(5.8g)。產物藉由急驟層析法，用DCM中0-5% MeOH之緩慢梯度溶離來分批純化，得到白色固體(5.1g)。經純化之產物接著在丙酮(51mL)中形成漿液，隔夜。呈結晶游離鹼形式之產物藉由過濾來分離且經空氣乾燥，得到呈白色粉末狀之所需產物(4.5g，66%)。結晶游離鹼藉由XRPD來表徵。X射線粉末繞射(XRPD)自Bruker D2 PHASER X射線粉末繞射計(XRPD)設備獲得。XRPD之通用實驗程序為：(1)利用K_β濾光器及LYNXEYE^TM偵測器，來自銅之X射線在1.054056Å下；(2)X射線粉末在30kV，10mA下；以及(3)樣品粉末分散在零背景樣品固持器上。XRPD之通用量測條件為：起始角5°；終止角30°；取樣0.015°；且掃描速度2°/min。XRPD 圖案展示在圖1中且XRPD資料提供於表6中。C₁₉H₁₇D₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=413.2，實驗值413.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.68(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.81(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),2.03-1.93(m,2H),1.93-1.81(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.67-1.55(m,2H)。結晶游離鹼藉由DSC表徵。DSC自帶有自動取樣器之TA Instruments差式掃描量熱計型號Q2000獲得。DSC設備條件如下：以10℃/min，10-300℃；Tzero鋁樣品盤及蓋；且氮氣流速為50mL/min。DSC溫譜圖展示在圖2中。DSC溫譜圖揭露在232.6℃之起始溫度下的一個吸熱事件，峰值溫度為234.0℃，認為化合物在此溫度下熔融/分解。結晶游離鹼藉由TGA表徵。TGA自PerkinElmer熱解重量分析儀型號Pyris 1獲得。TGA之通用實驗條件為：以10℃/min，自20℃緩慢上升至300℃；氮氣淨化氣體流速為60mL/min；陶瓷坩堝樣品固持器。TGA溫譜圖展示在圖3中。在150℃與250℃之間重量損失約0.4%，認為進行分解。超過250℃，化合物進一步分解。

實例254. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺結晶鹽酸鹽

將鹽酸(1.07mL，2.67mmol)(2.5M EtOH溶液)添加至3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺(1.0g，2.4mmol，來自實例253)於丙酮(40.0mL)中之懸浮液。溶劑自溶液真空移除，得到固體。添加乙酸乙酯(9.9mL，100mmol)且混合物在室溫下攪拌2.5小時。固體藉由過濾來分離且在漏斗上在室內真空下乾燥2小時，接著在真空/N₂流下隔夜(1.02g，94%)。藉由氯離子滴定展示鹽酸鹽為1：1鹽且藉由XRPD來表徵。獲得XRPD資料之實驗參數如實例253中所述。XRPD圖案展示在圖4中且XRPD資料提供於表7中。C₁₉H₁₇D₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=413.2，實驗值413.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.91(s,1H),8.75(s,1H),8.74(s,1H),8.20(s,1H),7.99(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),2.02-1.93(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.63-1.56(m,2H)。結晶鹽酸鹽藉由DSC表徵。獲得DSC資料之實驗參數如實例253中所述。DSC溫譜圖展示在圖5中。DSC溫譜圖揭露在211.3℃之起始溫度下的一個主要吸熱事件，峰值溫度為233.4℃，認為化合物在此溫度下熔融/分解化合物。結晶鹽酸鹽藉由TGA表徵。獲得TGA資料之實驗參數如實例253中所述。TGA溫譜圖展示在圖6中。觀測到在第一步中低於220℃，重量損失約6.8%，且在第二步中，在220℃與300℃之間，重量損失約2.7%，且相信與化合物分解有關。

實例255. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺結晶苯磺酸鹽

向含3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺(1.00g，2.424mmol，來自實例253)之丙酮(40.0mL)添加含苯磺酸之THF(1M，2.67mL，2.67mmol)以獲得溶液。真空移除丙酮且固體在乙酸乙酯(10mL)中形成漿液且攪拌1.5小時。固體藉由過濾來分離，用少量EtOAc及己烷洗滌。固體產物空氣乾燥2小時且在真空/N₂流下在50℃下隔夜(1.3g，94%)。苯磺酸鹽藉由¹H NMR展示為1：1鹽且藉由XRPD來表徵。獲得XRPD資料之實驗參數如實例253中所述。XRPD圖案展示在圖7中且XRPD資料提供於表8中。C₁₉H₁₇D₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=413.2，實驗值413.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.30(s,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.93(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),2.15-2.05(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.86-1.79(m,2H),1.69-1.60(m,2H)。結晶苯磺酸鹽藉由DSC表徵。獲得DSC資料之實驗參數如實例253中所述。DSC溫譜圖展示在圖8中。DSC溫譜圖揭露在211.0℃之起始溫度下的一個吸熱事件，峰值溫度為213.8℃，認為化合物在此溫度下熔融/分解。結晶苯磺酸鹽藉由TGA表徵。獲得TGA資料之實驗參數如實例253中所述。TGA溫譜圖展示在圖9中。在第一步中觀測到在150℃與230℃之間重量損失約0.4%，且接著超過230℃，重量顯著損失，認為此與化合物分解有關。

實例256. 5-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 5-溴-6-甲基吡啶-3-磺醯氯

向圓底燒瓶饋入水(7.5mL，41mmol)且在冰浴中冷卻。經15分鐘向其中添加亞硫醯氯(1.23mL，16.9mmol)。接著使用溫水浴使反應混合物升溫至室溫，且添加氯化銅(I)(0.018g，0.18mmol)。反應混合物置於鹽水-冰浴中。

同時在另一圓底燒瓶中，5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(0.686g，3.67mmol，Combi-Blocks)溶於12N HCl(7.3mL，88mmol)中。幾分鐘後，觀測到白色固體。此混合物亦置於鹽水-冰浴中。經1-2分鐘添加亞硝酸鈉(0.278g，4.03mmol)於水(0.99mL，55mmol)中之溶液，使得固體溶解。攪拌5分鐘後，此混合物緩慢添加(經5分鐘)至以上產生之亞硫醯氯溶液。2小時後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。將DCM(15mL)及DI水(25mL)添加至反應混合物。分部分添加固體碳酸氫鈉(11.1g，132mmol)，直至pH 7。添加水及乙酸乙酯且分離各層。將水層用EtOAc(2次)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，得到棕色油狀物，其未經進一步純化即使用(440mg，44%)。

步驟2. 5-溴-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺

含有DIPEA(0.097mL，0.55mmol)之DCM(2mL)中的4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl鹽(36mg，0.23mmol)冷卻至0℃且攪拌5分鐘，此時添加含5-溴-6-甲基吡啶-3-磺醯氯(50.0mg，0.185mmol，來自步驟1)之DCM(0.5mL)。1小時後，添加水且分離各層。將水層用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈透明油狀之所需產物 (50.0mg，62%)。C₁₃H₁₅BrN₃O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=356.0，實驗值356.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.74-1.62(m,2H)。

步驟3. N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-磺醯胺

向微波小瓶饋入雙(頻哪醇根基)二硼(0.036g，0.14mmol，Aldrich)、乙酸鉀(0.045g，0.46mmol)及5-溴-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺(0.050g，0.14mmol)於THF(2mL)中之溶液。反應混合物充氮氣5分鐘。向此混合物添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.099g，0.14mmol)，且將混合物密封且加熱至80℃隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即使用(55mg，97%)。C₁₉H₂₇BN₃O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=404.2，實驗值404.1。

步驟4. 5-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺三氟乙酸鹽

向脫氣的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(6.4mg，0.030mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(2.4mg，3.0μmol，Aldrich)及N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶-3-磺醯胺(12mg，0.030mmol)於THF(1.0mL)中之混合物添加含Na₂CO₃(7.9mg，0.074mmol)之水(0.2mL)，且將反應加熱至80℃，歷時3小時。將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且經由製備型HPLC-MS(pH 2)來純化，得到呈TFA鹽形式之產物(6mg，40%)。C₁₈H₁₉N₈O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=411.1，實驗值411.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.91(s,1H),2.67(s,3H),2.22-2.13(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.80-1.67(m,2H)。

實例257. 5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺

如實例256中製備，在步驟4中使用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(實例472步驟6)，接著經由製備型HPLC-MS(pH 10)來純化，得到標題化合物(6mg，30%)。C₂₀H₁₉F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=478.1，實驗值478.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.05(d,J=2.3Hz,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),2.54(s,3H),2.21-2.12(m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.79-1.69(m,2H)。

實例258. 3-(4-胺基-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-溴-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺

將1M Na₂CO₃溶液(0.78mL，0.78mmol)添加至含4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl鹽(37mg，0.24mmol，來自251步驟3)之DCM(1.0mL)及乙腈(0.5mL)中。5分鐘後，添加3-溴苯磺醯氯(0.028mL，0.196mmol，Combi-Blocks)。反應升溫至室溫且攪拌隔夜。分離各層且將水層用兩部分DCM萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離進行急驟層析法且使用ELSD進行偵測，得到經純化之產物(64mg，96%)。C₁₃H₁₄BrN₂O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=341.0，實驗值341.0。

步驟2. N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

將3-溴-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺(64.0mg，0.188mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(61.9mg，0.244mmol)、乙酸鉀(61mg，0.62mmol)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(5.3mg，7.5μmol)於THF(1.9mL)中之混合物脫氣且混合物在微波中在140℃下加熱30分鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物用水及EtOAc稀釋。分離各層且將水性部分用另外兩部分EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物未經進一步純化即用於步驟3。C₁₉H₂₆BN₂O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=389.2，實驗值389.2。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺

向微波小瓶饋入N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(70.0mg，0.180mmol)、7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(46mg，0.22mmol，Synthonix)及THF(1.8mL)，接著添加1M K₂CO₃水溶液(0.54mL，0.54mmol)。將反應混合物脫氣且加熱至90℃，歷時3.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間。將水層用另外兩部分EtOAc萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化，得到白色固體(68mg，95%)。C₁₈H₁₈N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=396.1，實驗值396.1。

步驟4. 3-(4-胺基-6-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺

將3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺(68mg，0.17mmol)及N-溴丁二醯亞胺(37mg，0.21mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液加熱至50℃，歷時2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法，用0-100% EtOAc/己烷之梯度溶離來純化，得到產物(23mg，28%)。C₁₈H₁₇BrN₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=474.0，實驗值474.1。

步驟5. 3-(4-胺基-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向脫氣的3-(4-胺基-6-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺(0.010g，0.021mmol)於THF(0.5mL)中之溶液添加四(三苯基膦)鈀(0)(2.4mg，2.1μmol)，接著2.0M三甲基鋁之己烷溶液(0.032mL，0.063mmol)。將反應密封且加熱至100℃，歷時45分鐘。引入額外三甲基鋁(2.0M己烷溶液，0.032mL，0.063mmol)，且繼續加熱2小時。冷卻至室溫後，添加幾滴水且添加MeCN以使混合物為單相。攪拌混合物，直至氣體放出，沈澱且接著過濾，用甲醇稀釋，且混合物藉由製備型HPLC-MS(pH 2)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物(7.0mg，60%)。C₁₉H₂₀N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=410.1，實驗值410.2。¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 8.32-8.28(m,1H),8.15(s,1H),7.99-7.94(m,2H),7.77(t,J=7.9Hz,1H),2.59(s,3H),2.18-2.10(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.72-1.61(m,2H)。

實例259. 3-(4-胺基-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇

乾燥HCl氣體鼓泡穿過1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.240g，1.55mmol，如US2015/0274767中製備)及環丙烷甲腈(0.519g，7.73mmol，Alfa Aesar)於二噁烷(2.4mL)中之溶液2分鐘，在此期間溶液變成懸浮液，接著變回溶液。此溶液在密封反應小瓶中加熱至110℃，歷時5.5小時。冷卻至室溫後，溶劑蒸發，得到黏性固體，將其用EtOAc濕磨且攪拌隔夜且濾去固體產物且經空氣乾燥。C₈H₉N₄O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=177.1，實驗值177.1。

步驟2. 7-溴-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇

將2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(0.330g，1.87mmol，如步驟1中製備)於DMF(10.0mL)中之溶液用NBS(0.367g，2.06mmol)處理且混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋且添加硫代硫酸鈉溶液。添加1N HCl以實現pH 3且將水性混合物用四部分EtOAc(4×50mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到固體，在旋轉蒸發儀上將其與庚烷共沸，得到灰白色固體。C₈H₈BrN₄O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=255.0，實驗值255.0。

步驟3. 7-溴-4-氯-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪

將7-溴-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(0.378g，1.48mmol)於POCl₃(6.9mL，74mmol)中加熱至110℃，隔夜，且反應完成不足一半。添加N,N-二甲基苯胺(0.19mL，1.5mmol)及氯化四乙基銨(0.491g，2.96mmol)。將反應混合物密封且繼續加熱2小時，此刻反應完成。在旋轉蒸發儀上移除POCl₃且將殘餘物傾倒至碎冰上，接著藉由添加固體NaHCO₃使水性混合物成鹼性。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物未經進一步純化即使用。C₈H₇BrClN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=273.0，實驗值273.0。

步驟4. 7-溴-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

將7-溴-4-氯-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.512g，1.87mmol，如步驟3中製備)於氫氧化銨(14.8M，13mL，190mmol)中之懸浮液加熱至80℃，歷時30分鐘，接著在室溫下隔夜。添加鹽水且將混合物用EtOAc(3次)萃取。合併之有機萃取物經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化以獲得呈白色固體狀之所需產物(140mg，29%)。C₈H₉BrN₅(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=254.0，實驗值254.0。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.52(s,1H),2.14(tt,J=8.2,4.8Hz,1H),1.11(dt,J=6.1,3.1Hz,2H),1.01(dt,J=8.2,3.1Hz,2H)。

步驟5. (4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇三氟乙酸鹽

在-5℃下將氯甲酸乙酯(0.131mL，1.37mmol)逐滴添加至4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲酸(0.300g，1.24mmol，Enamine目錄號EN300-70833)及三乙胺(0.26mL，1.9mmol)於THF(5mL)中之溶液中。在此溫度下將反應攪拌30分鐘。過濾所形成之固體且用2mL THF洗滌。彙集之洗滌物及濾液冷卻至0℃且用硼氫化鈉(141mg，3.73mmol)一次性處理，接著逐滴添加MeOH(2mL)。30分鐘後，將反應混合物藉由添加水及2N HCl淬滅。分離各層，且水層用EtOAc萃取若干次。合併之有機萃取物經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。C₈H₁₄NO₃(M-^tBu+H)⁺之LCMS：計算值m/z=172.1，實驗值172.1。

以上獲得之(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(1mL)中，添加三氟乙酸(0.96mL，12.0mmol)且反應攪拌2小時。真空移除揮發物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物(0.15g，55%)。C₇H₁₄NO(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=128.1，實驗值128.1。

步驟6. N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

類似於實例249步驟1至2之程序，自(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇三氟乙酸鹽製備。C₂₀H₃₁BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=408.2，實驗值408.1。

步驟7. 3-(4-胺基-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(1.6mg，2.0μmol)添加至脫氣的7-溴-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(5.0mg，0.020mmol)、N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(8.0mg，0.020mmol，來自步驟6)及碳酸鈉(6.2mg，0.059mmol)於二噁烷(2mL)及水(1mL)中之混合物且將混合物加熱至120℃，歷時3小時。反應物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC-MS(pH 2)來純化以獲得呈白色固體狀之所需產物(1.0mg，9%)。C₂₂H₂₇N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=455.2，實驗值455.1。

實例260. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 7-(2-氯苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

將脫氣的7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(96mg，0.45mmol，Synthonix)、(2-氯苯基)硼酸(0.070g，0.45mmol，Aldrich)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(37mg，0.045mmol)於含二噁烷(2mL)及碳酸鈉(142mg，1.34mmol)之水(1mL)中的混合物加熱至120℃，歷時3小時。在冷卻後，將反應混合物用水及EtOAc稀釋且分離各相。產物經鑑別，存在於水層中，呈懸浮液。過濾水層且灰白色固體經空氣乾燥(0.100g，91%)。C₁₁H₉ClN₅(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=246.1，實驗值246.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氯苯磺醯氯

在N₂下在0℃下將含7-(2-氯苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.030g，0.12mmol)之DCM(10mL)用氯磺酸(0.081mL，1.22mmol)處理，逐滴添加。移除冰浴。混合物升溫至室溫且攪拌1小時，接著加熱至50℃，隔夜。將反應混合物用DCM稀釋且添加至攪拌之冰水。冰融化後，分離各層且將水層用DCM(2次)萃取。合併之萃取物經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。產物藉由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化，且呈淡黃色油狀分離(0.030g，71%)。C₁₁H₈Cl₂N₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=344.0，實驗值344.0。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氯-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺

向含4-胺基雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl(8.3mg，0.052mmol，來自實例251步驟3)之DCM(0.6mL)及乙腈(0.3mL)添加1M Na₂CO₃(0.17mL，0.17mmol)。將混合物攪拌5分鐘，接著添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氯苯磺醯氯(15mg，0.044mmol)。添加DMA(1mL)以幫助溶解。將反應攪拌2小時。經由急驟層析法，用己烷中0-100% EtOAc之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀之產物(0.015g，80%)。C₁₈H₁₇ClN₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=430.1，實驗值430.1。

步驟4. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

將脫氣的3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氯-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺(15mg，0.035mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.6mg，1.7μmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(1.4mg，3.5μmol)及氰化鋅(8.2mg，0.070mmol)於DMF(2mL)與水(20μL)之混合物中的混合物在微波中在150℃下加熱30分鐘。過濾粗反應混合物且經由製備型HPLC- MS(pH 2)來純化，得到呈白色固體狀之產物(5.0mg，27%)。C₁₉H₁₇N₈O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=421.1，實驗值421.1。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J=1.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.02(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),2.07-1.99(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.63(m,2H)。

實例261. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-N-甲基-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

步驟1. 4-(甲基胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲腈鹽酸鹽

在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，1.2mg，0.049mmol)添加至(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.010g，0.045mmol，如實例251步驟2中製備)於DMF(1mL)中之混合物中。反應混合物攪拌5分鐘後，將其用碘甲烷(3μL，0.05mmol)處理。在0℃下攪拌2小時後，添加水且將混合物用EtOAc萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。將粗產物用HCl(4M二噁烷溶液)(0.5mL，2mmol)處理且攪拌1小時。真空移除揮發物且產物未經進一步純化即用於步驟2。假定理論產率。C₈H₁₃N₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=137.1，實驗值137.2。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1- 基)-N-甲基-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

向含4-(甲基胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲腈HCl(5mg，0.03mmol，來自步驟1)之DCM(0.6mL)添加亨尼格鹼(5μL，0.03mmol)且混合物冷卻至0℃。攪拌5分鐘後，添加含3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯氯(7.6mg，0.023mmol，實例253步驟3)之0.5mL DMA。混合物經30分鐘升溫至室溫，且產物藉由製備型HPLC-MS(pH 10)來純化，得到白色固體(4.0mg，30%)。C₂₀H₁₉D₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=427.2，實驗值427.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),2.82(s,3H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.85(m,4H),1.71-1.54(m,2H)。

除非另外指出，否則以下在表9-19中所示之化合物根據方法A或方法B中所述之程序製備。

表12.

表16.

實例424. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (3-亞甲基環丁-1,1-二基)二甲醇

在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(970mg，2.72mmol)於THF(8mL)中之懸浮液添加第三丁醇鉀(1.0M/THF)(2.72mL，2.72mmol)。移除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。所得黃色溶液冷卻至0℃且經由套管逐滴添加3-側氧基環丁-1,1-二甲酸二異丙酯(506mg，2.09mmol，Synthonix)於THF(4mL)中之溶液。移除冰浴且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應用飽和NH₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化。產物由於揮發性問題而未在高真空下乾燥。

在0℃下向3-亞甲基環丁-1,1-二甲酸二異丙酯(502mg，2.09mmol)於THF(6mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁溶液(2.0M/THF，3.13mL，6.27mmol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌0.5小時。將反應混合物用乙醚稀釋且冷卻至0℃。反應藉由小心添加0.24mL H₂O，接著0.24mL 15% NaOH且最終0.72mL H₂O來淬滅。所得混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。添加硫酸鎂且濾去固體。濾餅用乙醚洗滌且濃縮濾液，得到呈無色油狀之產物(180mg，67%)，其未經純化即使用。

步驟2. (1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲醇(12248-19)

向(3-亞甲基環丁-1,1-二基)二甲醇(1.66g，12.95mmol)於MeCN(50mL)中之溶液中連續添加碳酸氫鈉(1.63g，19.4mmol)及N-碘丁二醯亞胺(3.50g，15.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應用飽和NaS₂O₃淬滅，分配於水與EtOAc之間，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-100% EtOAc/己烷)來純化，得到呈黃色半固體狀之產物(1.97g，60%)，污染有丁二醯亞胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.91(s,2H),3.77(s,2H),3.48(s,2H),1.79-1.70(m,2H),1.70-1.61(m,2H)。C₇H₁₂IO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=255.0；實驗值：255.0。

步驟3. 1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-甲酸

向(1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲醇(500mg，1.97mmol)於甲醇(6.0mL)中之溶液中添加Pd-C(10wt%，105mg，0.098mmol)，接著添加三乙胺(0.41mL，2.95mmol)。氛圍替換成氫氣且反應混合物在1atm氫氣下用力攪拌5小時。反應混合物經Celite^®墊過濾，濃縮，且殘餘物未經進一步純化即使用。

使(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲醇(250mg，1.95mmol)於CH₂Cl₂(3mL)/乙腈(3.00mL)/水(3.00mL)中之溶液冷卻至0℃且在添加過碘酸鈉(1.25g，5.9mmol)及水合氯化釕(III)(44.0mg，0.20mmol)的同時快速攪拌。移除冰浴且溶液在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用EtOAc稀釋且在添加1N HCl的同時攪拌，直至所有固體溶解。分離各層且將水層用EtOAc萃取。將合併之萃取物用10% NaHSO₃溶液、鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-20% MeOH/DCM)來純化，得到標題化合物(142mg，51%)。

步驟4. 1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基甲酸苯甲酯

向1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-甲酸(142mg，1.0mmol)於甲苯(3.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.28mL，2.00mmol)，接著添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.32mL，1.50mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著加熱至回流，歷時2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且添加苯甲醇(0.208mL，2.0mmol)。所得溶液加熱至回流，隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物真空濃縮且藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈淡黃色固體狀之產物(污染有一些苯甲醇)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.35(m,5H，與苯甲醇重疊)，5.12(s,2H),3.80(s,2H),2.03-1.87(m,3H),1.75(m,1H),1.46(s,3H)。C₁₄H₁₈NO₃(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=248.1；實驗值：248.1。

步驟5. 1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽

向(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸苯甲酯(145mg，0.59mmol)於MeOH(4.0mL)中之溶液中添加Pd-C(10wt%，31.2mg，29μmol)。氛圍替換成氫氣且反應混合物在1atm氫氣下用力攪拌1小時。反應混合物經Celite^®墊過濾，用4M HCl/二噁烷處理(形成鹽酸鹽)，濃縮，且殘餘物未經純化即使用。C₆H₁₂NO(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=114.1；實驗值：114.1。

步驟6. 7-鄰甲苯基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺

7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(300mg，1.40mmol)、鄰甲苯基硼酸(210mg，1.54mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(57mg，0.07mmol)之混合物溶解於二噁烷(8mL)/水(2mL)中且添加碳酸鉀(484mg，3.50mmol)。反應混合物充以N₂且加熱至100℃，歷時3小時。冷卻至室溫後，產物沈澱。懸浮液在冰浴中冷卻且用乙醚稀釋。固體過濾，用乙醚洗滌，且經空氣乾燥，得到呈灰色固體狀之標題化合物(316mg，100%)。C₁₂H₁₂N₅(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=226.1；實驗值：226.1。

步驟7. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯

在0℃下向7-(鄰甲苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(800mg，3.55mmol)於DCM(10ml)中之懸浮液逐滴添加氯磺酸(8ml，119mmol)，直至觀測到起始物質完全溶解(SM)。移除冰浴且使所得黑色溶液升溫至室溫。攪拌1小時後，添加亞硫醯氯(0.78ml，10.7mmol)。反應混合物加熱至50℃且攪拌0.5小時。反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，且小心添加至快速攪拌的DCM與碎冰之混合物。沈澱固體過濾且濾液轉移至分液漏斗。分離各層且將水層用DCM萃取。合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。所得固體與沈澱合併，得到標題化合物(977mg，85%)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.79(s,1H),9.46(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),2.22(s,3H)。C₁₂H₁₁ClN₅O₂S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=324.1；實驗值：324.0。

步驟8. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

在0℃下向1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽(6.93mg，0.05mmol)及DIPEA(16μL，0.09mmol)於DMA(2.0mL)中之溶液中逐滴添加3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(10.0mg，0.03mmol)於DMA(1mL)中之溶液。移除0℃浴，且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶液用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.71(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),7.96(d,J= 2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.82(dd,J=8Hz,2Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),1.62(dd,J=4.4,1.5Hz,2H),1.45(dd,J=4.4,1.6Hz,2H),1.25(s,3H)。C₁₈H₂₁N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=401.1；實驗值：401.1。

實例425. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

此化合物根據針對實例424步驟8所述之程序，利用3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例472步驟8)代替3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例424步驟7)來製備。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.75(s,1H),7.90(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.56(s,1H),3.52(s,2H),2.27(s,3H),1.61(dd,J=4.4,1.5Hz,2H),1.45(dd,J=4.3,1.6Hz,2H),1.24(s,3H)。C₂₀H₂₁F₃N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=468.1；實驗值：468.1。

實例426. 3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-三氘甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

此化合物根據針對實例424步驟8所述之程序，利用3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-三氘甲基苯-1-磺醯氯(實例253步驟3)代替3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例424步驟7)來製備。C₁₉H₂₀D₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=418.2；實驗值：418.2。

實例427. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 乙酸(4-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲酯

向(1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲醇(874mg，3.4mmol，實例424步驟2)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加乙酸銫(990mg，5.2mmol)，且反應混合物加熱至100℃，歷時2小時。反應混合物分配於水與EtOAc之間且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-100% EtOAc/己烷，接著15% MeOH/DCM)來純化，得到標題化合物(326mg，51%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.34(s,2H),3.90(s,2H),3.75(s,2H),2.10(s,3H),1.74(dd,J=4.6,1.3Hz,2H),1.64(dd,J=4.6,1.5Hz,2H)。C₉H₁₅O₄(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=187.1；實驗值：187.0。

步驟2. 1-(乙醯氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-甲酸

在添加過碘酸鈉(1.13g，5.30mmol)及水合氯化釕(III)(40mg，0.18mmol)的同時，在0℃下將乙酸(4-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲酯(329mg，1.8mmol)於CH₂Cl₂(3mL)/乙腈(3.00mL)/水(3.00mL)中之溶液快速攪拌。移除冰浴，且溶液在室溫下攪拌4小時。反應用EtOAc稀釋且在添加1M HCl的同時攪拌，直至所有固體溶解。分離各層且將水層用EtOAc萃取。將合併之萃取物用10% NaHSO₃溶液、鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-20% MeOH/DCM)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(340mg，96%)。C₉H₁₃O₅(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=201.1；實驗值：201.1。

步驟3. 乙酸(4-(苯甲氧基羰基胺基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲酯

向1-(乙醯氧基甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-甲酸(350mg，1.75mmol)於甲苯(5.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.49mL，3.50mmol)，接著添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.56mL，2.62mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著加熱至回流，歷時2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且添加苯甲醇(0.36mL，3.50mmol)。所得溶液加熱至回流，隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物真空濃縮且藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色油狀之所需產物(391mg，73%)。C₁₆H₂₀NO₅(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=306.1；實驗值：306.1。

步驟4. 1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基甲酸苯甲酯

在0℃下向乙酸(4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲酯(391mg，1.28mmol)於MeOH(6.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(230mg，1.67mmol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。將水層用EtOAc萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。所得白色固體未經純化即使用(316mg，94%)。C₁₄H₁₈NO₄(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=264.1；實驗值：264.2。

步驟5. (4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇

向(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸苯甲酯(40mg，0.152mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(20wt%，10.7mg，0.02mmol)。氛圍替換成氫氣且反應混合物在1atm氫氣下用力攪拌1小時。反應混合物經Celite^®墊過濾，真空濃縮，且殘餘物未經純化即使用。C₆H₁₂NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=130.1；實驗值：130.1。

步驟6. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

在0℃下向(4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇(4.95mg，0.038mmol)及DIPEA(0.013mL，0.077mmol)於DMA(2.0mL)中之溶液中逐滴添加3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(10mg，0.026mmol，4N CF₃)於DMA(1mL)中之溶液。移除0℃浴，且反應混合物在室溫下攪拌1小時。溶液用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化。C₁₉H₂₀F₃N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=485.1；實驗值：485.0。

實例428. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

此化合物根據針對實例427步驟6所述之程序，利用3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例472步驟8)代替3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(4N CF3)來製備。C₂₀H₂₁F₃N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=484.1；實驗值：484.1。

實例429. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-氰基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基甲酸第三丁酯

向(4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇(30mg，0.23mmol，實例427步驟5)於THF(3mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(飽和水溶液)(2mL)，接著添加二碳酸二第三丁酯(76mg，0.35mmol)。反應混合物在室溫下用力攪拌4小時。反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。將水層用EtOAc萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-100% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之產物(31.5mg，59%)。C₁₁H₁₉NO₄Na(M+Na)⁺之LCMS計算值：m/z=252.1；實驗值：252.1。

步驟2. 1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基甲酸第三丁酯

向(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸第三丁酯(31.5mg，0.14mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(23mg，0.28mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(87mg，0.21mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，此刻TLC指示起始物質完全耗盡。反應物用DCM 稀釋，用飽和Na₂S₂O₃及飽和NaHCO₃(各1mL)淬滅，且用力攪拌，直至獲得兩個透明層(約10分鐘)。分離各層且有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物未經純化即使用。

步驟3. (E)-1-((羥基亞胺基)甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基胺基甲酸第三丁酯

向(1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸第三丁酯(31.5mg，0.14mmol)於吡啶(3.0mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(29mg，0.42mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物在高真空下乾燥且未經純化即使用。C₁₁H₁₈N₂O₄Na(M+Na)⁺之LCMS計算值：m/z=265.1；實驗值：265.1。

步驟4. 4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-甲腈鹽酸鹽

向(E)-(1-((羥基亞胺基)甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)胺基甲酸第三丁酯(33mg，0.14mmol)及三乙胺(76μL，0.55mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液(緩緩加熱以溶解，接著冷卻至0℃)中添加甲烷磺醯氯(32μL，0.41mmol)。移除冰浴且反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應用飽和NaHCO₃淬滅且用DCM稀釋。分離各層且有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物在HCl(4M/二噁烷)(2mL，65.8mmol)中攪拌30分鐘且濃縮，得到產物，其未經純化即使用。C₆H₉N₂O(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=125.1；實驗值：125.1。

步驟5. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-氰基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例428所述之程序，利用4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-甲腈鹽酸鹽代替(4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇來製備。C₂₀H₁₈F₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=479.1；實驗值：479.1。

實例430. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-(氰基甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-1-甲酸

在15℃(冰水浴)下向雙環[2.2.1]庚-1,4-二甲酸二甲酯(1g，4.71mmol，Ark Pharm，AK313189)於THF(32mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(188mg，4.71mmol)於甲醇(2mL)中之溶液。完成添加後，白色固體開始沈澱。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾，在己烷中形成漿液，過濾，且用己烷洗滌。所得甲酸鈉溶於水中，且用1N鹽酸水溶液緩慢處理，直至約pH4。懸浮液用乙酸乙酯稀釋且轉移至分液漏斗。分離各層且水層進一步用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，且濃縮。所得白色固體未經純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.62(s,3H),1.93(app d,J=6.6Hz,4H),1.77(s,2H),1.60(q,J=9.2,8.7Hz,4H)。

步驟2. 4-(苯甲氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-1-甲酸甲酯

向4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.1]庚-1-甲酸(500mg，2.52mmol)於甲苯(5.0mL)中之溶液中添加DIPEA(0.88mL，5.04mmol)，接著添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.65mL，3.03mmol)，且反應混合物加熱至60℃，歷時0.5小時，接著加熱至回流，歷時2小時。接著將反應混合物冷卻至50℃且添加苯甲醇(0.53mL，5.04mmol)。所得溶液加熱至回流，歷時24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色油狀之產物，污染有大量苯甲醇。C₁₇H₂₂NO₄(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=304.2；實驗值：304.1。

步驟3. 4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基胺基甲酸苯甲酯

在室溫下向4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-甲酸甲酯(500mg，1.65mmol)於THF(5.0mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(180mg，8.24mmol)且反應混合物攪拌隔夜。反應混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加飽和NH₄Cl緩慢淬滅。升溫至室溫後，將反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-50-70% EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色油狀之產物(398mg，88%)。C₁₆H₂₂NO₃(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=276.2；實驗值：276.1。

步驟4. 甲烷磺酸(4-(苯甲氧基羰基胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯

在0℃下向4-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯(200mg，0.73mmol)及三乙胺(0.51mL，3.63mmol)於DCM(3.0mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.11mL，1.45mmol)。在此溫度下攪拌15分鐘後，將反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。反應用飽和NaHCO₃淬滅且用DCM稀釋。分離各層且有機層經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色油狀之產物(252mg，98%)。C₁₇H₂₃NO₅SNa(M+Na)⁺之LCMS計算值：m/z=376.1；實驗值：376.1。

步驟5. 4-(氰基甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基胺基甲酸苯甲酯

向甲烷磺酸4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(250mg，0.71mmol)於DMSO(4.0mL)中之溶液中添加氰化鉀(461mg，7.07mmol)且反應混合物加熱至100℃，隔夜。將反應混合物用EtOAc稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈無色油狀之產物(165mg，82%)。C₁₇H₂₁N₂O₂ (M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=285.2；實驗值：285.1。

步驟6. 2-(4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙腈

向4-(氰基甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯(165mg，0.58mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中添加鈀/碳(10wt%，30.9mg，29μmol)。小瓶用氮氣淨化且反應混合物在1atm氫氣下攪拌2小時。反應混合物經Celite^®墊過濾，其用額外MeOH清洗。真空移除揮發物，得到呈無色油狀之產物，其未經純化即使用。C₉H₁₅N₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=151.1；實驗值：151.1。

步驟7. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-(氰基甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用2-(4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙腈代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₁H₂₄N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=438.2；實驗值：438.1。

實例431. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 2-(4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-基)丙-2-醇鹽酸鹽

在0℃下向4-(((苯甲氧基)羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-甲酸甲酯(80mg，0.26mmol，430步驟2)於THF(2.0mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(0.99mL，1.58mmol)。使反應混合物升溫至室溫。攪拌2小時後，將反應混合物加熱至70℃，保持2小時。反應混合物冷卻至0℃且用1M HCl緩慢淬滅。水層用EtOAc洗滌且真空濃縮。產物未經純化即使用。C₁₀H₂₀NO(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=170.2；實驗值：170.2。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用2-(4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-基)丙-2-醇鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₂H₂₉N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=457.2；實驗值：457.2。

實例432. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽(外消旋)

步驟1. 1-(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醇三氟乙酸鹽

在0℃下向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.12mmol，Advanced Chemblocks)於THF(1.0mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(0.12mL，0.35mmol)且使反應混合物升溫至室溫。反應混合物用飽和NH₄Cl淬滅且分配於水與EtOAc之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物溶解於DCM(2.0mL)中且用TFA(0.5mL，6.49mmol)處理。攪拌0.5小時後，真空移除揮發物，殘餘物溶解於1：1 MeCN/H₂O中，且凍乾。殘餘物未經純化即使用。C₉H₁₈NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=172.1；實驗值：172.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醇三氟乙酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₁H₂₇N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=459.2；實驗值：459.2。

實例433. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲醇三氟乙酸鹽

在0℃下向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.12mmol，Advanced Chemblocks)於EtOH(1.0mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(22mg，0.59mmol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌0.5小時。將反應混合物用EtOAc及水稀釋，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物溶於DCM(2.0mL)中且用TFA(0.5mL，6.49mmol)處理。攪拌0.5小時後，真空移除揮發物，殘餘物溶於1：1 MeCN/H₂O中，且凍乾。產物未經純化即使用。C₈H₁₆NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=158.1；實驗值：158.2。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲醇三氟乙酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₀H₂₅N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=445.2；實驗值：445.2。

實例434. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(嗎啉基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-(嗎啉基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽

向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.078mmol，Advanced Chemblocks)於THF(1.0mL)中之溶液中添加嗎啉(20μL，0.24mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg，0.24mmol)及1滴AcOH。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和NaHCO₃淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-100% EtOAc/己烷)來純化。產物溶解於HCl(4M/二噁烷)(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物且殘餘物未經純化即使用。C₁₂H₂₃N₂O₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=227.2；實驗值：227.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(嗎啉基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(嗎啉基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₄H₃₂N₇O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=514.2；實驗值：514.2。

實例435. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例434所述之程序，在步驟1中利用3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽代替嗎啉來製備。C₂₃H₂₈F₂N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=520.2；實驗值：520.2。

實例436. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽

向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.12mmol，Advanced Chemblocks)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(47μL，0.35mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且用飽和NaHCO₃淬滅。將反應混合物用DCM及水稀釋，且分離各層。有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-20% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物。此固體溶解於HCl(4M/二噁烷)(3.0mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物，得到標題化合物(16mg，63%)。C₈H₁₄F₂NO(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=178.1；實驗值：178.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₀H₂₃F₂N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=465.1；實驗值：465.1。

實例437. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽(外消旋)

步驟1. 1-(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)-2,2,2-三氟乙醇鹽酸鹽

1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(54mg，0.21mmol，Advanced Chemblocks)及三氟甲基三甲基矽烷(94μL，0.64mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液添加氟化銫(96mg，0.64mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO₃淬滅且分配於EtOAc與水之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於HCl(4M/二噁烷)(2mL)中且溶液在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物且殘餘物未經純化即使用。C₉H₁₅F₃NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=226.1；實驗值：226.0。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(4-胺基-2-氧雜雙環 [2.2.2]辛-1-基)-2,2,2-三氟乙醇鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₁H₂₄F₃N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=513.2；實驗值：513.1。

實例438. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥基(苯基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽(外消旋)

步驟1. (4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基)甲醇鹽酸鹽

在0℃下向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(25mg，98μmol)於THF(1.0mL)中之溶液中添加溴化苯基鎂(0.33mL，0.98mmol)。反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。反應用飽和NH₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，且濃縮。殘餘物溶於HCl(4M/二噁烷)(2mL，8.00mmol)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物且殘餘物未經純化即使用。C₁₄H₂₀NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=234.1；實驗值：234.2。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥基(苯基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽(外消旋)

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)(苯基)甲醇鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₆H₂₉N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=521.2；實驗值：521.1。

實例439. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-(1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯

向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.20mmol，Advanced Chemblocks)於氨(7N/MeOH)(1mL，7.0mmol)中之溶液中添加乙二醛(67μL，0.59mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除揮發物且殘餘物分配於EtOAc與水之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-15% MeOH/DCM)來純化，得到標題化合物(24mg，42%)。C₁₅H₂₄N₃O₃(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=294.2；實驗值：294.2。

步驟2. 1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽

向1-(1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(24mg，0.08mmol)於乙腈(3.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(34mg，0.25mmol)，接著添加碘甲烷(15μL，0.25mmol)，且反應混合物加熱至60℃，隔夜。反應混合物冷卻至室溫且分配於水與EtOAc之間。分離各層且有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於HCl(4M/二噁烷，3.0mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物且產物未經純化即使用。C₁₁H₁₈N₃O(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=208.1；實驗值：208.1。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₃H₂₇N₈O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=495.2；實驗值：495.3。

實例440. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(噁唑-5-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-(噁唑-5-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽

向1-甲醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.12mmol，Advanced Chemblocks)於甲醇(1.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(49mg，0.35mmol)，接著添加TosMIC(34mg，0.18mmol)，且反應混合物加熱至回流，隔夜。反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-70% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物。此溶解於HCl(4M/二噁烷，2.0mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物，得到標題化合物(18mg，66%)。C₁₀H₁₅N₂O₂(M+H)⁺：m/z=195.1之LCMS計算值；實驗值：195.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(噁唑-5-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用1-(噁唑-5-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₂₂H₂₄N₇O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=482.2；實驗值：482.1。

實例441. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3基)-N-(1-(2-羥基丙-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1-乙醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向1-(1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(213mg，0.79mmol，432步驟1)於DCM中(5mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(198mg，2.36mmol)，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(499mg，1.18mmol)，且反應混合物升溫至室溫。攪拌1小時後，TLC指示起始物質完全耗盡。將反應混合物用DCM稀釋，用飽和Na₂S₂O₃及飽和NaHCO₃淬滅。將懸浮液用力攪拌，直至獲得兩個透明層。分離各層且有機層經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(0-40% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之產物(104mg，49%)。

步驟2. 2-(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)丙-2-醇鹽酸鹽

在0℃下向1-乙醯基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.11mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(0.19mL，0.56mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應用水淬滅且用 EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物溶解於HCl(4M/二噁烷，3mL)中且在室溫下攪拌1小時。真空移除揮發物且殘餘物未經純化即使用。C₁₀H₂₀NO₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=186.1；實驗值：186.2。

步驟3. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-(2-羥基丙-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例428所述之程序，利用2-(4-胺基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)丙-2-醇鹽酸鹽代替(4-胺基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-1-基)甲醇來製備。C₂₄H₂₉F₃N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=540.2；實驗值：540.1。

實例442. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-甲酸

向4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-甲酸甲酯(487mg，2.86mmol，Advanced Chemblocks，L13452)於MeOH(5mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(572mg，14.3mmol)之水(5.0mL)且將反應混合物在室溫下攪拌。1小時後，將反應混合物用1M HCl酸化至pH 1且用三部分EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮，得到棕褐色固體(257mg，58%)，其未經純化即使用。

步驟2. 4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-醇鹽酸鹽

向4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-甲酸(257mg，1.65mmol)及三乙胺(0.28mL，1.98mmol)於甲苯(6.0mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.43mL，1.98mmol)且反應混合物加熱至回流，歷時2小時。將反應混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥且濃縮。殘餘物溶解於AcOH與15% HCl(1mL各)之1：1混合物中且在室溫下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc洗滌且水層濃縮至乾，得到標題化合物，其未經純化即使用。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例424步驟8所述之程序，利用4-胺基雙環[2.2.1]庚-1-醇鹽酸鹽代替1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-胺鹽酸鹽來製備。C₁₉H₂₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=415.1；實驗值：415.2。

實例443. 3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例442所述之程序，在步驟3中利用3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(4N Me SO₂Cl)代替3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯來製備。C₂₀H₂₅N₆O₃S (M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=429.2；實驗值：429.1。

實例444. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例442所述之程序來製備，在步驟3中利用3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例472步驟8)代替3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯-1-磺醯氯(實例424步驟7)。C₂₁H₂₃F₃N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=482.1；實驗值：482.1。

實例445. 8-胺基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. N-(3,3-二氟環丁基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

在0℃下向3-溴-4-甲基苯磺醯氯(300mg，1.11mmol)及i-Pr₂NEt(0.58mL，3.33mmol)於DCM(11mL)中之溶液中一次性添加DMAP(6.80mg，56μmol)及(3,3-二氟環丁基)甲胺鹽酸鹽(193mg，1.22mmol)。在0℃下攪拌2小時後，反應藉由添加飽和NaHCO₃淬滅。分離各層且有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物未經純化即使用。

3-溴-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺(338mg，0.95mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(254mg，1.0mmol)、乙酸鉀(309mg，3.15mmol)及二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(27mg，38μmol)於THF(2.7mL)中之混合物用N₂脫氣5分鐘。將混合物在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且經Celite®過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-50% EtOAc/DCM)純化，得到呈黃色油狀之所需產物。C₁₈H₂₇BF₂NO₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=402.2；實驗值：402.1。

步驟2. 3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺

將6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(120mg，0.35mmol，3N Br I)、N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺(156mg，0.389mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(24.96mg，0.022mmol)於乙醇(4mL)/2.0M碳酸鈉水溶液(0.35mL)中之混合物用N₂脫氣5分鐘。接著反應混合物在微波反應器中在130℃下加熱20分鐘。將反應混合物用MeOH稀釋且經Celite^®塞過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析法(0-100% EtOAc/己烷)來純化，得到標題化合物(170mg，99%)。C₁₈H₁₉BrF₂N₅O₂S之LCMS計算值(M+H)⁺：m/z=486.0；實驗值：486.0。

步驟3. 8-胺基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯

在40mL小瓶中，藉由氣體鼓泡穿過溶液5分鐘，使3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺(200mg，0.41mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(34mg，41μmol)及三乙胺(0.23mL，1.65mmol)於甲醇(10mL)中之溶液達到CO飽和。容器在1atm CO下加熱至60℃，歷時5小時。在室溫下靜置隔夜，產物沈澱。將懸浮液用乙醚處理且在冰浴中冷卻。固體過濾，用乙醚洗滌，且經空氣乾燥，得到呈棕褐色固體狀之所需產物(84mg，44%)。C₂₀H₂₂F₂N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=466.1；實驗值：466.2。

步驟4. 8-胺基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲 基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

在室溫下向8-胺基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(15mg，0.032mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中添加甲胺(0.161mL，0.322mmol)及三甲基鋁(0.081mL，0.161mmol)(2M甲苯溶液)。所得溶液在80℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH(2mL)。混合物在室溫下攪拌1小時且經Celite^®過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物溶於MeOH(5mL)中且藉由pH 2製備型LCMS來純化，得到所需產物。C₂₀H₂₃F₂N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=465.1；實驗值：465.1。

下表中列出之實例446類似於實例445，利用適當市售胺來製備：

實例447. 8-胺基-3-(5-(N-(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例445所述之程序，在步驟1中利用3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽代替(3,3-二氟環丁基)甲胺鹽酸鹽來製備。C₁₉H₂₁F₂N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=451.1；實驗值：451.1。

下表中列出之實例448類似於實例447，利用適當市售胺來製備：

實例449. 8-胺基-3-(5-(N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例445所述之程序，在步驟1中利用2-((2R,5S)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈代替(3,3-二氟環丁基)甲胺鹽酸鹽來製備。 C₂₂H₂₆N₇O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=484.2；實驗值：484.1。

下表中之實例450及451類似於實例449，利用適當市售胺來製備：

實例452. 8-胺基-N-(4-(二乙基胺基)丁基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

在室溫下8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(15mg，42μmol，實例458步驟1)於THF(1.0mL)中之溶液中添加N ¹,N ¹-二乙基丁-1,4-二胺(80mg，0.41mmol)及三甲基鋁(0.10mL，0.21mmol)(2M甲苯溶液)。所得溶液在80℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時且經Celite^®過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物溶於MeOH(5mL)中且藉由pH 2製備型LCMS來純化，得到所需產物。C₂₃H₃₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=473.2；實驗值：473.2。

下表中所列之化合物類似於實例452，利用適當市售胺來製備：

實例458. 8-胺基-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯

在40mL小瓶中，藉由氣體鼓泡穿過溶液5分鐘，使6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(400mg，1.05mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(86mg，0.11mmol)及三乙胺(0.59mL，4.20mmol)於甲醇(8mL)中之溶液達到CO飽和。容器在1atm CO下加熱至60℃，歷時5小時。真空移除揮發物且所得固體懸浮於EtOAc中，過濾，用額外EtOAc洗滌，且經空氣乾燥，得到呈淡棕色固體狀之所需產物。C₁₆H₁₇N₄O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=361.1；實驗值：361.1。

步驟2. 8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

在室溫下向8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)於THF(3.0mL)中之溶液中添加3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.19mL，0.83mmol)及三甲基鋁(2M/甲苯，0.42mL，0.83mmol)。所得溶液在80℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，添加MeOH(2mL)。混合物在室溫下攪拌1小時且經Celite^®過濾。在真空下濃縮濾液。殘餘物溶於DCM(3mL)中且添加三氟乙酸(2mL)。攪拌0.5小時後，真空移除揮發物且殘餘物未經純化即使用。C₂₀H₂₅N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=429.2；實驗值：429.1。

步驟3. 8-胺基-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

向8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(15mg，28μmol)於乙腈(1.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(12mg，83μmol)，接著添加2-溴乙基甲基醚(6μl，83μmol)，且反應混合物加熱至60℃，隔夜。未觀測到轉變，因此溫度增加至90℃，又歷時24小時。仍然無轉變，因此添加幾當量碳酸銫及過量親電子試劑。在90℃下繼續加熱隔夜。藉由LCMS觀測到完全轉變。反應混合物分配於水與EtOAc之間，且分離各層。有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(pH 2)來純化。C₂₃H₃₁N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=487.2；實驗值：487.2。

實例459. 8-胺基-N-(1-(氰基甲基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例458所述之程序，利用溴乙腈代替2-溴乙基甲基醚來製備。C₂₂H₂₆N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=468.2；實驗值：468.1。

實例460. 8-胺基-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(外消旋)

根據針對實例458所述之程序，利用2-溴乙醇代替2-溴乙基甲基醚來製備。C₂₂H₂₉N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=473.2；實驗值：473.1。

實例461. 3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸甲酯三氟乙酸鹽

在0℃下向8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽(12mg，22μmol，實例458步驟1)及DIPEA(19μL，0.11mmol)於乙腈(1.0mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(9μL，0.11mmol)，且反應混合物升溫至室溫。攪拌1小時後，將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化。C₂₂H₂₇N₆O₅S(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=487.2；實驗值：487.2。

實例462. 8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺三氟乙酸鹽

根據針對實例461所述之程序，利用甲烷磺醯氯代替氯甲酸甲酯來製備。C₂₁H₂₇N₆O₅S₂(M+H)⁺之LCMS計算值：m/z=507.1；實驗值：507.1。

實例463. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟1及2之合成的實驗程序，在步驟1中用(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇取代反式-4-胺基環己醇來合成。C₂₀H₃₂BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=410.2；實驗值410.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例39之合成的實驗程序，用N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ 8.33(br s,1H),8.25(br s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J=1.9Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.59(t,J=8.0Hz,2H),4.12(s,1H),3.10(s,1H),2.34(s,3H),1.60(m, 2H),1.49(m,2H),1.27(m,4H),1.05(s,3H)。C₁₉H₂₄N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=417.2；實驗值417.1。

實例464. (R)-3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽)

步驟1. (R)-(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯

所需化合物係根據實例466步驟2之程序，使用3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯氯及(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯[Combi-Blocks，AM-1743]作為起始物質來製備。C₂₄H₃₀F₃N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS：m/z=555.2；實驗值：555.3。

步驟2. (R)-3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽)

將(R)-(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.019g，0.034mmol)於二氯甲烷 (0.86mL)中之溶液用TFA(0.86mL)處理且攪拌1小時。將反應混合物濃縮成殘餘物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之水中乙腈之梯度溶離；流速60mL/min)來純化，得到所需產物(22mg，79%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.08-7.89(m,4H),7.83(s,1H),7.82-7.59(m,6H),3.37(d,J=11.2Hz,1H),3.34-3.23(m,1H),3.19-3.01(m,1H),2.98-2.72(m,2H),2.30(s,3H),1.87-1.70(m,2H),1.65-1.49(m,1H),1.49-1.31(m,1H)。C₁₉H₂₂F₃N₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：m/z=455.1；實驗值：455.1。

實例465. 5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺

步驟1. (2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸甲酯

在0℃下將(2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(0.199g，0.811mmol)[Advanced ChemBlocks，I-9006]於甲醇(1.62mL)中之溶液用(三甲基甲矽烷基)重氮甲烷於二乙醚中之溶液(0.811mL，1.62mmol)處理且攪拌2小時。反應混合物濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(210mg，100%)，其未經進一步純化即使用。C₁₂H₂₁NO₅Na(M+Na)⁺之LCMS：m/z=282.1；實驗值：282.0。

步驟2. ((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯

在0℃下將(2S,5R)-5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸甲酯(0.250g，0.964mmol)於四氫呋喃(7.42mL)中之溶液用溴化甲基鎂(3.0M醚溶液)(1.61mL，4.82mmol)逐滴處理，且在室溫下攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗殘餘物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-60%)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(133mg，53.2%)。C₁₃H₂₅NO₄Na(M+Na)⁺之LCMS：m/z=282.2；實驗值：282.2。

步驟3. 2-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽

將((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.133g,0.513mmol)於二噁烷(1.03mL)中之溶液用4M HCl之二噁烷溶液(3.85mL，15.4mmol)處理且攪拌3小時。濃縮反應混合物且自乙腈(2次)再濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(103mg，定量)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.99(s,3H),4.24(br s,1H),4.01(d,J=8.0Hz,1H),3.22(t,J=10.7Hz,1H),3.08-2.97(m,1H),2.93(d,J=10.8Hz,1H),2.13-1.99(m,1H),1.87-1.69(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.41-1.24(m,1H),1.06(s,3H),1.00(s,3H)。

步驟4. 5-溴-N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟1之程序，使用5-溴-2,4-二甲基苯磺醯氯及2-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)丙-2-醇鹽酸鹽作為起始物質來製備。C₁₆H₂₄BrNO₄SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=428.1,430.0；實驗值：428.0,430.0。

步驟5. N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟2之程序，使用5-溴-N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺作為起始物質來製備。C₂₂H₃₆BNO₆SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=476.2；實驗值：476.2。

步驟6. 5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺及N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.48(s,1H),7.00(s,1H),6.95(s,2H),4.15(s,1H),3.76-3.60(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.84(d,J=10.4Hz,1H),2.61(s,3H),2.18(s,3H), 2.13(s,3H),1.81-1.55(m,2H),1.45-1.27(m,1H),1.27-1.09(m,2H),1.00(s,3H),0.93(s,3H)。C₂₃H₃₂N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：m/z=474.2；實驗值：474.2。

實例466. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 3-溴-5-氟-4-甲基苯磺醯氯

向圓底燒瓶饋入水(80mL)且置於冰浴中。使用加料漏斗，經35分鐘向其中添加亞硫醯氯(13.2mL，180mmol)。藉助於室溫水浴使反應混合物升溫至室溫，用氯化銅(I)(0.194g，1.96mmol)處理，且置於鹽水-冰浴中。同時在另一圓底燒瓶中，將3-溴-5-氟-4-甲基苯胺(8.00g，39.2mmol)[Oxchem，AX8258142]逐滴添加至濃鹽酸(98mL)(在添加前使用50℃油浴使苯胺融化)，得到自由流動但濃稠之漿液。反應混合物置於鹽水-冰浴中且漿液變得更濃稠，但用極大攪拌棒維持攪拌。在-3至0℃下經5分鐘將反應混合物用亞硝酸鈉(2.98g，43.1mmol)於水(5.58mL)中之溶液處理，使得大部分固體溶解且橙色漿液稀薄得多。攪拌5分鐘後，經15分鐘，將反應混合物藉由移液管分部分逐滴添加至冷卻之亞硫醯氯溶液，觀測到氣體放出且溫度在-7至-6℃範圍內。將反應混合物攪拌2.5小時，升溫至室溫且攪拌1小時。將反應混合物用水(250mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，得到呈琥珀色油狀之所需產物(9.79g，87%)，其未經進一步純化即使用。

步驟2. 3-溴-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺

在0℃下將2-((2R,5S)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈鹽酸鹽/2-((2S,5S)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)乙腈鹽酸鹽(0.184g，1.04mmol)[WO 2015/168246]於二氯甲烷(6.96mL)中之溶液用三乙胺(0.436mL，3.13mmol)及DMAP(2.55mg，0.021mmol)處理，接著在0℃下一次性添加3-溴-5-氟-4-甲基苯磺醯氯(0.30g，1.04mmol)於二氯甲烷(1.00mL)中之溶液且在室溫下攪拌1小時。反應混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮成殘餘物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(含有5%MeOH)(0%-60%)來純化，得到呈白色固體狀之所需反式產物(185mg，45.3%)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ 7.84(s,1H),7.48(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),4.54(d,J=8.0Hz,1H),3.96(ddd,J=11.1,4.7,2.2Hz,1H),3.62-3.38(m,1H),3.37-3.20(m,1H),3.08(dd,J=10.9,10.9Hz,1H),2.49(d,J=5.9Hz,2H),2.39(d,J=2.3Hz,3H),2.11-1.92(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H)。C₁₄H₁₆BrFN₂O₃SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=413.0,415.0；實驗值：413.0,415.0。

步驟3. N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟2之程序，使用3-溴-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺作為起始物質來製備。C₂₀H₂₈BFN₂O₅SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=461.2；實驗值：461.2。

步驟4. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用7-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.11-8.76(m,2H),8.04-7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),3.81-3.66(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.17-2.90(m,2H),2.70(dd,J=16.9,4.0Hz,1H),2.57(dd,J=16.9,6.6Hz,1H),2.23(s,3H),1.83-1.54(m,2H),1.51-1.16(m,2H)。C₂₀H₂₀F₄N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=514.1；實驗值：514.1。

實例467. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. ((3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯

在-78℃下將((3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.040g，0.17mmol)[J.Med.Chem.(2013),56,7396]於二氯甲烷(1.7mL)中之溶液用二乙基胺基三氟化硫(0.046mL，0.35mmol)逐滴處理且在室溫下攪拌5小時。反應混合物冷卻回-78℃，用二乙基胺基三氟化硫(0.046mL，0.35mmol)處理，且在室溫下攪拌14小時。反應混合物冷卻至0℃，用飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮成殘餘物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-40%)來純化，得到呈白色固體狀之所需反式產物(9.3mg，23%)。C₁₁H₂₀FNO₃Na(M+Na)⁺之LCMS：m/z=256.1；實驗值：256.1。

步驟2. (3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽

所需化合物係根據實例465步驟3之程序，使用((3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製備。C₆H₁₃FNO(M+H)⁺之LCMS：m/z=134.1；實驗值：134.1。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例424步驟8之程序，使用(3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.31(br s,1H),8.23(br s,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),7.85- 7.72(m,3H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),4.48-4.06(m,2H),3.80-3.61(m,1H),3.54-3.35(m,1H),3.15-2.90(m,2H),2.33(s,3H),1.84-1.68(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.46-1.30(m,1H),1.30-1.05(m,1H)。C₁₈H₂₂FN₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=421.1；實驗值：421.1。

實例468. 3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯

將1H-咪唑-2-甲酸乙酯(10.0g，71.4mmol)[Combi-Blocks，SS-7811]於DMF(357mL)中之溶液用第三丁醇鉀(74.9mL，74.9mmol)逐滴處理且在20℃下攪拌1小時。接著經由加料漏斗，將反應混合物用O-(4-硝基苯甲醯基)羥胺(13.7g，74.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)中之溶液逐滴處理且在20℃下攪拌3小時。過濾反應混合物且固體用乙腈洗滌。蒸發濾液，得到呈微紅色油狀固體狀之粗產物，其未經進一步純化即使用。

步驟2. 2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇

裝備有回流冷凝器之3頸圓底燒瓶中1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(11.1g，71.4mmol)於乙腈(179mL)中之溶液冷卻至0℃且用HCl氣體鼓泡10 分鐘。接著將反應混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且所得固體用二乙醚濕磨，得到粗中間物脒，其未經進一步純化立即使用。粗中間物脒於二噁烷(179mL)中之溶液小心用1.0M碳酸氫鈉水溶液(71.4mL，71.4mmol)處理且在100℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且所得固體用乙腈稀釋且過濾，得到呈灰白色固體狀之所需產物(15.1g)，其未經進一步純化即使用(假定此物質含有氯化鈉)。C₆H₇N₄O(M+H)⁺之LCMS：m/z=151.1；實驗值：151.0。

步驟3. 7-溴-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇

將2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(10.7g，71.4mmol)於DMF(238mL)中之懸浮液用N-溴丁二醯亞胺(15.3g，86.0mmol)處理且在80℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且殘餘物用DCM稀釋，過濾，用額外DCM洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(14.7g)，其未經進一步純化即使用(假定此物質含有來自前一步驟之氯化鈉)。C₆H₆BrN₄O(M+H)⁺之LCMS：m/z=229.0,231.0；實驗值：229.0,230.9。

步驟4. 7-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

將7-溴-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-醇(9.30g，40.6mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻(31.1g，70.2mmol)於DCE (203mL)中之非均質混合物用4-甲氧基苯甲基胺(23.1mL，177mmol)及DBU(4.41mL，29.2mmol)處理且在20℃下攪拌20.5小時。反應混合物用N,N-二異丙基乙胺(6.84mL，39.3mmol)處理且在20℃下攪拌67小時。過濾反應混合物且用DCM洗滌。濃縮濾液，得到粗橙色油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-30%)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(4.80g，33.9%)。C₁₄H₁₅BrN₅O(M+H)⁺之LCMS：m/z=348.0,350.0；實驗值：348.0,350.0。

步驟5. 7-溴-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

將7-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(8.52g，24.5mmol)於TFA(12.4mL，161mmol)中之溶液在80℃下攪拌18小時。反應混合物用額外TFA(12.4mL，161mmol)處理且在80℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物且接著用甲苯稀釋且再濃縮(3次)，得到13.7g粗綠色固體。粗物質用乙酸乙酯(82mL)稀釋且在80℃下攪拌45分鐘。此物質未完全溶解。經5分鐘，混合物冷卻至20℃，用己烷(82mL)稀釋，且攪拌隔夜。過濾固體且用己烷洗滌，得到呈綠色固體狀之所需產物(8.43g，>99%)。C₆H₇BrN₅(M+H)⁺之LCMS：m/z=228.0,230.0；實驗值：228.0,230.0。

步驟6. 3-溴-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例466步驟2之程序，使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇作為起始物質來製備。C₁₁H₁₆BrFNO₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=340.0, 342.0；實驗值：340.0,342.0。

步驟7. 3-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟2之程序，使用3-溴-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺作為起始物質來製備。C₁₇H₂₇BFNO₅SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=410.2；實驗值：410.1。

步驟8. 3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用7-溴-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及3-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺作為起始物質來製備。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.22(br s,1H),8.15(br s,1H),7.83-7.71(m,2H),7.71-7.58(m,2H),4.41(s,1H),2.69(s,2H),2.28(s,3H),2.21(d,J=1.9Hz,3H),1.06(s,6H)。C₁₇H₂₂FN₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=409.1；實驗值：409.3。

實例469. 3-(4-胺基-2-(甲基-d ₃ )咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

步驟1. 1-胺基-1H-咪唑-2-甲腈

所需化合物係根據實例468步驟1之程序，使用1H-咪唑-2-甲腈[PharmaBlock,PBN2011278]作為起始物質來製備。

步驟2. 2-(甲基-d ₃ )咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

所需化合物係根據實例468步驟2之程序，使用1-胺基-1H-咪唑-2-甲腈及乙腈-d₃作為起始物質來製備。C₆H₅D₃N₅(M+H)⁺之LCMS：m/z=153.1；實驗值：153.1。

步驟3. 7-溴-2-(甲基-d ₃ )咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

所需化合物係根據實例468步驟3之程序，使用2-(甲基-d₃)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺作為起始物質來製備。C₆H₄D₃BrN₅(M+H)⁺之LCMS：m/z=231.0,233.0；實驗值：231.1,233.1。

步驟4. 2-(2-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷

在密封管中將2-氟-1-碘-4-硝基苯(1.96g，7.34mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.86g，7.34mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.599g，0.734mmol)及乙酸鉀(2.38g，24.2mmol)於DMSO(14.7mL)中之溶液用氮氣脫氣15分鐘，密封，且在100℃下攪拌2.5小時。反應混合物冷卻至室溫，用水及乙酸乙酯稀釋，且經Celite過濾。水層分離且再用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成棕色油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-20%)來純化，得到所需產物(1.60g，81.6%)。

步驟5. 2-氟-1-(甲基-d ₃ )-4-硝基苯

在密封管中將2-(2-氟-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.920g，3.45mmol)及氟化銫(1.83g，12.1mmol)於DMF(10.6mL)及水(2.12mL)中之溶液用碘甲烷-d₃(1.07mL，17.2mmol)處理，用氮氣脫氣5分鐘，且用雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.061g，0.086mmol)處理。反應混合物用氮氣再脫氣5分鐘，密封，且在45℃下加熱21小時。反應混合物冷卻至室溫，用水及乙酸乙酯稀釋，且經Celite過濾。在分離期間觀測到三層。深色中間層再次經Celite過濾且與另一濾液組合。水層分離且再用乙酸乙酯萃取(2次)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮成油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-10%)來純化，得到所需產物(303mg，55.6%)。

步驟6. 1-溴-3-氟-2-(甲基-d ₃ )-5-硝基苯

將2-氟-1-(甲基-d₃)-4-硝基苯(0.303g，1.92mmol)於硫酸(1.72mL)及水(0.19mL)中之溶液用硫酸銀(0.299g，0.958mmol)、接著溴(0.099mL， 1.92mmol)處理，且在室溫下攪拌16小時。反應混合物用額外溴(0.099mL，1.92mmol)處理且在室溫下攪拌22小時。反應混合物用額外硫酸銀(0.299g，0.958mmol)、接著溴(0.050mL，0.958mmol)處理且在室溫下攪拌3天。反應混合物傾倒至冰水中，用乙酸乙酯稀釋，升溫至室溫，且過濾以移除固體。將固體用水及乙酸乙酯洗滌。分離各層且將水層用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成琥珀色油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-10%)來純化，得到所需產物(496mg，109%)。

步驟7. 3-溴-5-氟-4-(甲基-d ₃ )苯胺

將1-溴-3-氟-2-(甲基-d₃)-5-硝基苯(0.454g，1.92mmol)於乙醇(7.98mL)中之溶液用濃HCl(2.23mL，26.8mmol)、接著氯化錫(II)(1.09g，5.75mmol)處理且在室溫下攪拌15小時。過濾反應混合物以移除固體且濾液用1N NaOH淬滅，直至混合物達至pH 10。鹽沈澱且此混合物用乙酸乙酯稀釋且經Celite過濾。分離來自濾液之水層且再用乙酸乙酯萃取(2次)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用己烷中乙酸乙酯(0%-20%)來純化，得到所需產物(32.0mg，8.07%)。C₇H₅D₃BrFN(M+H)⁺之LCMS：m/z=207.0,209.0；實驗值：206.9,209.0。

步驟8. 3-溴-5-氟-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯氯

所需化合物係根據實例466步驟1之程序，使用3-溴-5-氟-4-(甲基- d₃)苯胺作為起始物質來製備。

步驟9. 3-溴-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

所需化合物係根據實例466步驟2之程序，使用3-溴-5-氟-4-(甲基-d₃)苯磺醯氯及1-胺基-2-甲基丙-2-醇作為起始物質來製備。C₁₁H₁₂D₃Br·FNO₃SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=365.0,367.0；實驗值：364.9,367.0。

步驟10. 3-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d ₃ )-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟2之程序，使用3-溴-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺作為起始物質來製備。C₁₇H₂₄D₃BrFNO₅SNa(M+Na)⁺之LCMS：m/z=413.2；實驗值：413.2。

步驟11. 3-(4-胺基-2-(甲基-d ₃ )咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d ₃ )苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用3-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d₃)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺及7-溴-2-(甲基-d₃)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.22(br s,1H),8.15(br s,1H),7.80-7.71(m,2H),7.65(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),7.62(s,1H),4.41(s,1H),2.68(s,2H),1.05(s,6H)。 C₁₇H₁₆D₆FN₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=415.2；實驗值：415.1。

實例470. 3-(4-胺基-2-(羥甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 2-(二乙氧基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

在微波小瓶中將1-胺基-1H-咪唑-2-甲腈(0.533g，4.93mmol)於乙醇(7.0mL)中之溶液用2,2-二乙氧基亞胺醯乙酸甲酯(0.954g，5.92mmol)於乙醇(2.9mL)中之溶液處理2-3分鐘且在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物用三乙胺(0.687mL，4.93mmol)處理1分鐘且在微波中在120℃下加熱2小時。濃縮反應混合物，用DCM稀釋，且再次濃縮。殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋。添加鹽水以幫助形成乳液。水層分離且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成棕色油狀物。藉由急驟管柱層析法，使用二氯甲烷中甲醇(0%-5%)來純化，得到所需產物(858mg，64.6%)。C₁₀H₁₅N₅O₂Na(M+Na)⁺之LCMS：m/z=260.1；實驗值：260.1。

步驟2. 7-溴-2-(二乙氧基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺

所需化合物係根據實例468步驟3之程序，使用2-(二乙氧基甲基) 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺作為起始物質來製備。C₁₀H₁₄BrN₅O₂Na(M+Na)⁺之LCMS：m/z=338.0,340.0；實驗值：338.1,340.1。

步驟3. 4-胺基-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲醛

將7-溴-2-(二乙氧基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(0.250g，0.791mmol)於四氫呋喃(0.47mL)中之溶液用6N鹽酸(1.11mL)處理且在90℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之所需產物，其未經進一步純化即使用。C₆H₅BrN₅O(M+H)⁺之LCMS：m/z=242.0,244.0；實驗值：242.0,244.0。

步驟4. (4-胺基-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲醇

在室溫下將4-胺基-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-甲醛(0.191g，0.789mmol)於甲醇(0.99mL)中之溶液用硼氫化鈉(0.060g，1.58mmol)分部分處理且攪拌45分鐘。反應混合物用飽和氯化銨淬滅，濃縮以移除甲醇，且用水及乙酸乙酯稀釋。過濾混合物。將濾液水層分離且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成黃色固體。此固體溶於甲醇(4-5mL)中，在60℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，且攪拌105分鐘。固體藉由過濾來分離且用甲醇(1mL)洗滌，得到所需產物(54.0mg，2步28.0%)。C₆H₇BrN₅O(M+H)⁺之LCMS：m/z=244.0,246.0；實驗值：243.9,245.9。

步驟5. 3-(4-胺基-2-(羥甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基- 2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用3-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺及(4-胺基-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲醇作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.29(br s,1H),8.22(br s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.61(s,1H),5.15(t,J=6.3Hz,1H),4.41(s,1H),4.31(d,J=6.3Hz,2H),2.68(s,2H),2.20(d,J=2.0Hz,3H),1.06(s,6H)。之LCMS C₁₇H₂₂FN₆O₄S(M+H)⁺：m/z=425.1；實驗值：425.1。

實例471. N-(3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

步驟1. N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

所需化合物係根據實例466步驟2之程序，使用四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯[Aurum Pharmatech，Z-2491]及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯胺[Boron Molecular，BM139]作為起始物質來製備。C₁₈H₂₈BNO₅SNa(M+-Na)⁺之LCMS：m/z=404.2；實驗值：404.1。

步驟2. N-(3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺

所需化合物係根據實例1步驟3之程序，使用N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺及3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺作為起始物質來製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.90(br s,1H),7.60(s,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.28(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.25-7.16(m,3H),6.96(s,2H),3.97-3.75(m,2H),3.49-3.13(m,3H),2.11(s,3H),1.94-1.80(m,2H),1.75-1.51(m,2H)。C₁₈H₂₂N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：m/z=388.1；實驗值：388.1。

實例472. (1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲醇

步驟1. 5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺

將2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(5.0g，27mmol)(Oakwood Products，075803)在氫氧化銨(190mL，2.7mol)中攪拌且在密封壓力容器中加熱至80℃，歷時3.5小時。冷卻至室溫後，將水性混合物用DCM萃取(4次)。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.0g，90%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.34(s,1H),8.01(s,1H),5.01(br s,2H)。C₅H₅F₃N₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=164.0；實驗值164.1。

步驟2. 3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺

將5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(4.56g，28.0mmol)在NMP(135mL，1400mmol)中攪拌且添加N-氯丁二醯亞胺(3.73g，28.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物傾倒至飽和硫代硫酸鈉(100mL)中且用水(500mL)稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取(4×200mL)。將合併之萃取物用鹽水洗滌(3次)，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠管柱(0-35% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.32g，42.0%)。C₅H₄ClF₃N₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=198.0；實驗值198.0。

步驟3. 8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪

向3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(2.32g，11.7mmol)於EtOH(84mL)中之溶液中緩慢添加氯乙醛(37.3mL，294mmol，50%於H₂O中)。將反應混合物分至7個20-mL微波小瓶中，且接著各在微波反應器中在150℃下加熱20分鐘。反應混合物組合且濃縮，殘餘物用DCM稀釋，且小心添加三乙胺以調整pH

7。經由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(1.93g，74.2%)。C₇H₄ClF₃N₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=222.0；實驗值221.9。

步驟4. 3-溴-8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪

向8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.37g，1.7mmol)於DMF (11mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.30g，1.7mmol)。反應混合物在60℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且傾倒至40%飽和Na₂S₂O₃(50mL)中。接著水性混合物用DCM(3×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(75mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-40% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.41g，82%)。C₇H₃BrClF₃N₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=299.9,301.9；實驗值299.9,301.8。

步驟5. 3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將3-溴-8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.35g，1.2mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.40mL，2.3mmol)及4-甲氧基苯甲基胺(0.17mL，1.3mmol)於iPrOH(5.0mL)中之混合物在微波中在110℃下加熱15分鐘。所得白色懸浮液用水洗滌(3次)。所得白色固體真空乾燥隔夜，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.53g，>99%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.71(t,J=6.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),4.59(d,J=6.0Hz,2H),3.70(s,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -66.99。C₁₅H₁₃BrF₃N₄O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=401.0,403.0；實驗值401.0,403.0。

步驟6. 3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺 (0.53g，1.2mmol)於TFA(2.9mL)中之溶液在55℃下加熱1小時。濃縮反應混合物且接著用水(3.0mL)稀釋。在反應小瓶在0℃浴中下，水性混合物用1.0M NaOH(7.5mL)鹼化。將浴移除，且水性混合物攪拌5分鐘。所得白色沈澱經由過濾來收集，用水(2×10mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之粗產物(0.440g)。經由矽膠層析法(5-40% EtOAc/DCM)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.25g，77%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.73(br s,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -66.77。C₇H₅BrF₃N₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=281.0,283.0；實驗值280.9,282.9。

步驟7. 3-(鄰甲苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.52g，0.64mmol)、鄰甲苯基硼酸(1.4g，10mmol)及3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(1.0g，3.6mmol)於THF(36mL)及1.0M碳酸鉀水溶液(18mL，18mmol)中之混合物用N₂脫氣5分鐘且接著在80℃下加熱5小時。反應混合物經Celite過濾，用EtOAc及水清洗。所得混合物用水(2×75mL)及鹽水(70mL)洗滌。有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(1-88% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，>99%產率)。C₁₄H₁₂F₃N₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=293.1；實驗值293.1。

步驟8. 3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯氯

向45mL閃爍小瓶饋入3-(鄰甲苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.49g，1.7mmol)。小瓶置於氮氣下，且添加二氯甲烷(20mL)。反應小瓶置於冰浴中，且經2分鐘添加氯磺酸(1.1mL，17mmol)。5分鐘後，移除冰浴；混合物升溫至室溫且接著在50℃下加熱3小時。反應混合物再次冷卻至0℃，且經1分鐘添加額外部分之氯磺酸(1.1ml，17mmol)。混合物升溫至室溫且接著在50℃下加熱3.5小時。反應混合物冷卻至室溫且用DCM(20mL)稀釋。混合物緩慢添加至攪拌的冰水(100mL)與DCM(80mL)之混合物。移除有機層，且將水層用DCM(2×100mL)萃取。合併之有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到呈橙褐色固體狀之標題化合物(0.53g，82%)。C₁₄H₁₁ClF₃N₄O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=391.0；實驗值391.0。

步驟9. (1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲醇

在0℃下向哌啶-3-基甲醇(3.0μL，0.027mmol)、三乙胺(11μL，0.080mmol)及DMAP(0.3mg，3μmol)於DMA(0.24mL)中之混合物中一次性添加3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯氯(10mg，0.027mmol)。使反應混合物達至室溫且攪拌2小時。反應混合物再次冷卻至0℃，且反應用MeOH淬滅。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，32-52% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之所需產物(7.0mg，56%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 7.84(s,1H),7.78(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.74-7.70(m,3H),7.67(br s,2H),4.55(t,J=5.3Hz,1H),3.66(dd,J=11.4,3.7Hz,1H),3.53(d,J=10.9Hz,1H),3.37-3.25(m,1H),3.23-3.09(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.30(s,3H),2.08(t,J=10.8Hz,1H),1.73-1.61(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.55-1.42(m,1H),1.01-0.83(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -66.70。C₂₀H₂₃F₃N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=470.1；實驗值470.2。

實例473. 3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

步驟1. 6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將6-溴-3-碘咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(680mg，2.0mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(490mg，1.7mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(120mg，0.10mmol)於乙醇(10mL)及2.0M Na₂CO₃水溶液(1.7mL，3.3mmol)中之混合物用N₂脫氣5分鐘。接著將反應混合物在微波反應器中在130℃下加熱20分鐘。沈澱固體經由過濾來收集，用MeOH洗滌，且經空氣乾燥，得到標題化合物(620mg，74%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.96(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.90(d,J=1.9Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(s,2H),7.40(s,1H),3.26(s,3H),2.25(s,3H)。C₁₄H₁₄BrN₄O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=381.0,383.0；實驗值381.0,383.0。

步驟2. 3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

向1打蘭小瓶饋入6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(8mg，0.02mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3mg，4μmol)及(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(11mg，0.084mmol)。先後添加THF(0.42mL)及1.0M碳酸鉀(53μL，0.052mmol)。反應混合物用N₂短暫脫氣且接著在80℃下加熱16小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，11-31% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈黃色半固體狀之標題化合物(3.7mg，34%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.72(s,1H),8.67(d,J=5.7Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.89-7.82(m,2H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(br s,2H),3.25(s,3H),2.52(s,3H),2.33(s,3H)。C₂₀H₂₀N₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=394.1；實驗值394.1。

實例474至486係根據類似於實例473之合成的程序來合成，且資料列於表20中。

實例487. 6-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

步驟1. 4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟苯甲醛

標題化合物係根據類似於實例473步驟1之合成的實驗程序，用(2-氟-4-甲醯基苯基)硼酸取代(3-甲基吡啶-4-基)硼酸來合成。經由矽膠層析法(DCM中12-100% EtOAc)來純化，得到黃色-橙色固體(16mg)，其含有標題化合物，標題化合物與醛副產物呈3：2混合物。此物質未經進一步純化即用於下一步。C₂₁H₁₈FN₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=425.1；實驗值425.0。

步驟2. 6-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

向4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟苯甲醛(15mg，0.025mmol，70%純度)及吡咯啶(6μL，0.07mmol)於MeOH(0.5mL)及乙酸(0.7μL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(6mg，0.1mmol)。反應混合物攪拌隔夜。反應用水淬滅。經由製備型LCMS，經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液))上純化，得到呈白色固體狀之所需產物標題化合物(2.5mg，21%)。C₂₅H₂₇FN₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=480.2；實驗值480.2。

實例488. 1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟苯基)乙-1-醇

步驟1. 1-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇

在-44℃下向4-溴-3-氟苯甲醛(0.50g，2.5mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(0.99mL，3.0mmol.3.0M Et₂O溶液)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時。反應用飽和NH₄Cl淬滅。將所得水性懸浮液用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(25-69% EtOAc/己烷)來純化，得到呈透明液體狀之所需產物(0.51g，95%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.50(明顯t,J=8.0Hz,1H),7.16(d,J=9.5Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),4.87(q,J=6.5Hz,1H),1.47(d,J=6.4Hz,3H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -107.10。

步驟2. 1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)乙-1-醇

將1-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇(0.13g，0.59mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.17g，0.65mmol)、乙酸鉀(0.17g，1.8mmol)及氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(15mg，0.022mmol)於THF(4.6mL)中之混合物用N₂脫氣5分鐘。混合物接著在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且經Celite過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-10% MeOH)來純化，得到灰棕色固體(0.19g)。此物質為標題化合物與另一氟化雜質之混合物；其未經進一步純化即用於下一步。C₁₄H₁₉BFO₂(M-OH)⁺之LCMS；計算值m/z=249.2；實驗值249.2。

步驟3. 1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟苯基)乙-1-醇

標題化合物係根據類似於實例473步驟1之合成的實驗程序，用1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)乙-1-醇取代(3-甲基吡啶-4-基)硼酸來合成。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.02(d,J=8.2Hz,1H),8.00-7.98(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.77-7.72(m,2H),7.62(s,1H),7.25(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.23(br s,2H),7.17(dd,J=13.2,1.6Hz,1H),5.29(d,J=4.4Hz,1H),4.85-4.64(m,1H),3.26(s,3H),2.31(s,3H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。C₂₂H₂₂FN₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=441.1；實驗值441.1。

實例489. 6-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

將4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(16μL)、雙(頻哪醇根基)二硼(40mg，0.16mmol)、KOAc(39mg，0.395mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(4mg，5μmol)於THF(0.37mL)中之混合物用N₂脫氣3分鐘。混合物接著在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且經Celite過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到粗硼酸酯。

向1打蘭小瓶饋入二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3mg，4μmol)及6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(8mg，0.02mmol)。先後添加含有半部分粗硼酸酯於THF(0.50mL)中之溶液及1.0M碳酸鉀(53μL，0.052mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且接著在80℃下加熱3小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間。移除有機層，且用EtOAc(2次)萃取水層。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥且過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，14-34% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6mg，60%)。C₂₀H₁₉FN₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=412.1；實驗值412.0。

實例490. (5-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇三氟乙酸鹽

步驟1. (5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇

向5-溴-6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(20mg，0.079mmol)(Ark Pharm，AK100459)於乙醇(0.25mL)中之懸浮液添加硼氫化鈉(9.6mg，0.25mmol)。接著將反應混合物在50℃下加熱2.5小時。添加額外部分之硼氫化鈉(10mg，0.27mmol)，且將反應混合物在50℃下再加熱2小時。反應用水淬滅，且反應混合物分配於飽和NaHCO₃與EtOAc之間。移除有機層，且將水性混合物用EtOAc(2次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(15-55% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(11mg，64%)。C₇H₉BrNO₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=218.0,220.0；實驗值217.9,220.1。

步驟2. (5-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例489之合成的實驗程序，用(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇取代4-溴-5-氟-2-甲基吡啶來合成。C₂₁H₂₂N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=440.1；實驗值440.1。

實例491. 6-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑

向4-甲氧基-1H-吡唑(71mg，0.70mmol)(Synthonix，M20056)於DMF(4.7mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(130mg，0.70mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用DCM稀釋且傾倒至飽和Na₂S₂O₃中。移除有機層，且水層再用DCM萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-80% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(77mg，62%)。C₄H₆BrN₂O(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=177.0,179.0；實驗值177.0,178.9。

步驟2. 3-溴-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及5-溴-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在0℃下將3-溴-4-甲氧基-1H-吡唑(77mg，0.44mmol)於THF(5.4mL)中之溶液用2.0M NaOtBu之THF溶液(0.28mL，0.57mmol)處理。在0℃下攪拌30分鐘後，將反應混合物用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(92μL，0.52mmol)處理且接著攪拌2小時，在此期間，反應混合物達至室溫。反應用飽和NH₄Cl淬滅且用水稀釋。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10-30% EtOAc己烷中)來純化，得到呈區域異構體之1.3：1混合物的標題化合物(130mg，95%，透明油狀物)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)主要異構體：δ 7.16(s,1H),5.29(s,2H),3.81(s,3H),3.62-3.49(m,2H),0.99-0.81(m,2H),-0.01(s,9H)。次要異構體：δ 7.38(s,1H),5.42(s,2H),3.85(s,3H),3.62-3.49(m,2H),0.99-0.81(m,2H),-0.02(s,9H)。C₁₀H₂₀BrN₂O₂Si(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=307.0,309.0；實驗值306.9,309.0。

步驟3. 6-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

將3-溴-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑及5-溴-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(31mg，0.10mmol，兩種區域異構體之混合物)、雙(頻哪醇根基)二硼(32mg，0.13mmol)、乙酸鉀(32mg，0.33mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3mg，4μmol)於THF(0.30mL)中之混合物用N₂脫氣3分鐘。混合物接著在微波中在140℃下加熱20分鐘且接著再加熱60分鐘。添加額外部分之雙(頻哪醇根基)二硼(32mg，0.13mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3mg，4μmol)。反應混合物短暫脫氣且接著在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且經Celite過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到粗硼酸酯。

向1打蘭小瓶饋入6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(8mg，0.02mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3mg，4μmol)。添加粗硼酸酯於THF(0.50mL)中之溶液且接著添加1.0M碳酸鉀(53μL，0.052mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且接著在80℃下加熱16小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間。移除有機層，且將水層用EtOAc(2次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄塞過濾，且濃縮。

所得殘餘物溶於1：1 DCM/三氟乙酸(0.80mL)中且在40℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，19-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2mg，10%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.13-8.05(m,2H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J=8.6Hz,1H),7.55(s,1H),3.81(s,3H),3.20(s,3H),2.42(s,3H)。C₁₈H₁₉N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=399.1；實驗值399.1。

實例492. 7-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-溴-4-甲基苯亞磺酸鈉

在85℃下向亞硫酸鈉(0.94g，7.4mmol)及碳酸氫鈉(0.62g，7.4mmol)於水(3.1mL)中之混合物中添加3-溴-4-甲基苯磺醯氯(0.50g，1.9mmol)。將碳酸氫鈉(0.623g，7.42mmol)及接著第二部分3-溴-4-甲基苯磺醯氯(0.52g，1.9mmol)添加至反應混合物。[注意：觀測到CO₂放出]。反應混合物在85℃下攪拌0.5小時，接著濃縮。所得固體用EtOH(4次，總共50mL)濕磨。濃縮濾液，得到白色固體(0.99g，>99%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.57(d,J=1.7Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),2.32(s,3H)。C₇H₈BrO₂S(M+2H)⁺之LCMS：計算值m/z=234.9,236.9；實驗值235.0,237.0。

步驟2. 4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃

向3-溴-4-甲基苯亞磺酸鈉(50mg，0.19mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(26μL)。反應混合物在50℃下攪拌隔夜。添加額外部分之4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(26μL)，且反應混合物在50℃下攪拌1天。將反應混合物用水稀釋，且將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(20-80% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(32mg，49%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),3.93(dd,J=12,2.4Hz,2H),3.41(td,J=11.7,1.9Hz,2H),3.01(d,J=6.4Hz,2H),2.49(s,3H),2.37-2.19(m,1H),1.87-1.75(m,2H),1.53-1.35(m,2H)。C₁₃H₁₈BrO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=333.0,335.0；實驗值333.0,335.0。

步驟3. 4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷

將4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃(32mg，0.096mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(32mg，0.13mmol)、乙酸鉀(32mg，0.33mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(3mg，4μmol)於THF(0.3mL)中之混合物用N₂短暫脫氣。混合物在微波中在140℃下加熱20分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且經Celite過濾，用EtOAc清洗。濾液先後用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到呈粗產物之標題化合物，其未經進一步純化即使用。C₁₉H₃₀BO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=381.2；實驗值381.2。

步驟4. 7-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三氟乙酸鹽

向1打蘭小瓶饋入7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(17mg，0.079mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(來自步驟3粗產物的)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(13mg，0.016mmol)。接著添加THF(1.3mL)且接著添加1.0M碳酸鉀(160μL，0.16mmol)。反應混合物用N₂脫氣5分鐘且接著在80℃下加熱隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經Na₂SO₄及Celite塞過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，17-37% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，58%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.39(br s,1H),8.29(br s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.32(d,J=6.4Hz,2H),3.27(td,J=11.7,2.1Hz,2H),2.36(s,3H),2.04(ttd,J=10.7,6.3,3.1Hz,1H),1.68(dd,J=12.9,1.9Hz,2H),1.32(dtd,J=13.2,11.4,4.3Hz,2H)。C₁₈H₂₂N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=388.1；實驗值388.0。

實例493. 7-(2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例492之合成的實驗程序，在步驟2中用1,1,1-三氟-3-碘丙烷取代4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₅H₁₅F₃N₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=386.1；實驗值386.0。

實例494. 4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-醇

步驟1. 4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-酮

在110℃下將3-溴-4-甲基苯亞磺酸鈉(0.20g，0.78mmol)及丁-3-烯-2-酮(70μL，0.86mmol)於AcOH(0.18mL)及水(1.8mL)中之混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.19g，80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.05(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.49(s,3H),2.19(s,3H)。C₁₁H₁₄BrO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=305.0,307.0；實驗值304.9,306.9。

步驟2. 4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-醇

在0℃下將硼氫化鈉(2.78mg，0.073mmol)添加至4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-酮(16mg，0.052mmol)於1：1 MeOH/THF(1.4mL)中之溶液。反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。反應用水(0.3mL)淬滅。反應混合物升溫至室溫，且添加飽和NaHCO₃。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(10- 40% EtOAc DCM中)來純化，得到呈白色殘餘物之標題化合物(15mg，93%)。C₁₁H₁₆BrO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=307.0,309.0；實驗值307.0,309.0。

步驟3. 4-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟3之合成的實驗程序，用4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-醇取代4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₇H₂₈BO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=355.2；實驗值355.2。

步驟4. 4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟4之合成的實驗程序，用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及用4-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇取代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷來合成。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 7.94(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.68(br s,3H),4.63(d,J=4.7Hz,1H),3.62(s,1H),3.41-3.28(m,2H),2.28(s,3H),1.70-1.50(m,2H),1.02(d,J=6.2Hz,3H)。C₁₈H₂₀F₃N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=429.1；實驗值429.2。

實例495. 4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺 醯基)-2-甲基丁-2-醇

步驟1. 4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-2-甲基丁-2-醇

在-78℃下將溴化甲基鎂(40μL，0.1mmol，3M Et₂O溶液)逐滴添加至4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-酮(12mg，0.039mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜，在此期間，其達至室溫。反應混合物冷卻至0℃，且反應用NH₄Cl及水淬滅。將混合物用EtOAc(3次)萃取。有機層經Na₂SO₄塞過濾，合併，且濃縮，得到標題化合物(8.2mg，65%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),2.49(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.23(s,6H)。C₁₂H₁₆BrO₂S(M-OH)⁺之LCMS：計算值m/z=303.0,305.0；實驗值303.0,305.0。

步驟2. 2-甲基-4-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟3之合成的實驗程序，用4- ((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-2-甲基丁-2-醇取代4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₈H₂₈BO₄S(M-OH)⁺之LCMS：計算值m/z=351.2；實驗值351.1。

步驟4. 4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2-甲基丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟4之合成的實驗程序，用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及用2-甲基-4-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇取代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷來合成。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.98-7.89(m,2H),7.83(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.68(s,3H),4.42(s,1H),3.40-3.20(m,2H),2.28(s,3H),1.73-1.58(m,2H),1.05(s,6H)。C₁₉H₂₂F₃N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=443.1；實驗值443.1。

實例496. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇三氟乙酸鹽

步驟1. 1-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-酮

將3-溴-4-甲基苯亞磺酸鈉(20mg，0.078mmol)及氯丙酮(6.5μL， 0.078mmol)於DMF(230μL)中之混合物在微波中在100℃下加熱5分鐘。將反應混合物用水稀釋。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。有機層經Na₂SO₄塞過濾，合併，且濃縮，得到標題化合物(15mg，64%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),4.15(s,2H),2.49(s,3H),2.41(s,3H)。C₁₀H₁₅BrNO₃S(M+NH₄)⁺之LCMS：計算值m/z=308.0,310.0；實驗值308.0,310.0。

步驟2. 1-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇

標題化合物係根據類似於實例494步驟2之合成的實驗程序，用1-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-酮取代4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-酮來合成。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08(s,1H),7.75(d,J=7.7Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),4.33(s,1H),3.36-3.05(m,3H),2.50(s,3H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。C₁₀H₁₄BrO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=293.0,295.0；實驗值293.0,294.9。

步驟3. 1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丙-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟3之合成的實驗程序，用1-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇取代4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₆H₂₆BO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=341.2；實驗值341.1。

步驟4. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例492步驟4之合成的實驗程序，用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺及用1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丙-2-醇取代4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷來合成。C₁₇H₁₈F₃N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=415.1；實驗值415.2。

實例497. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇

步驟1. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯亞磺酸鈉

標題化合物係根據類似於實例492步驟1之合成的實驗程序，用3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯取代3-溴-4-甲基苯磺醯氯來合成。C₁₂H₁₂N₅O₂S(M+2H)⁺之LCMS：計算值m/z=290.1；實驗值290.0。

步驟2. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯 基)丙-2-醇

向3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯亞磺酸鈉(15mg，0.048mmol)於DMF(240μL)中之溶液中添加(溴甲基)環丁烷(5.4μL，0.048mmol)。反應混合物在50℃下攪拌隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，33-55% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.5mg，44%)。C₁₇H₂₀N₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=358.1；實驗值358.2。

實例498. 順式-4-(((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環己-1-醇

向3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯亞磺酸鈉(17mg，0.055mmol)於DMF(0.27mL)中之溶液中添加順式-(4-(溴甲基)環己基氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(17mg，0.055mmol)(如Liu,J.等人ACS Med.Chem.Lett. 2012,3,129所述來製備)。反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加含額外部分之順式-(4-(溴甲基)環己基氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(17mg，0.055mmol)的DMF(0.10mL)，且反應混合物在50℃下攪拌1天。將反應混合物用水稀釋。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合(4之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到未經純化之經TBS保護之中間物(31mg)。C₂₅H₃₈N₅O₃SSi(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=516.2；實驗值516.2。

此粗產物溶於MeOH(2.5mL)中，且添加濃HCl(0.23mL，2.7 mmol，12M)。反應混合物在室溫下攪拌3小時且接著濃縮。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，21-33% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，且接著經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，20-40% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上再純化，得到標題化合物(1.3mg，5.9%)。C₁₉H₂₄N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=402.2；實驗值402.1。

實例499至500根據類似於實例492之合成的程序來合成，且資料列於表21中。

實例501. 順式-3-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7基)-4-甲基苯基)磺醯基)環己-1-醇

將3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯亞磺酸鈉(50 mg，0.16mmol)及環己-2-烯-1-酮(17μL，0.18mmol)於AcOH(37μL)及水(370μL)中之混合物在110℃下加熱1天。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋。將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到粗酮中間物。C₁₈H₂₀N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=386.1；實驗值386.1。

粗酮中間物溶於1：1 iPrOH/THF(4.0mL)中，且溶液冷卻至0℃。接著添加硼氫化鈉(8.5mg，0.23mmol)，且反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應用H₂O(1mL)淬滅。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，18-38% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17mg，27%)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.06(s,1H),8.02(s,2H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),4.58(d,J=4.8Hz,1H),3.47-3.35(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.38(s,3H),2.11(d,J=12.2Hz,1H),1.88(d,J=11.5Hz,1H),1.78(d,J=12.7Hz,2H),1.34-1.11(m,3H),1.10-0.94(m,1H)。C₁₈H₂₂N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=388.1；實驗值388.1。

實例502. 3-((3-(8-胺基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸鹽

步驟1. 3-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-酮

向1-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-酮(70mg，0.24mmol)(來自實例496步驟1)及碳酸鉀(73mg，0.53mmol)於DMF(2.4mL)中之混合物中添加碘甲烷(37μL，0.60mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，且將水性混合物用EtOAc(3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(1-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(42mg，55%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.92(d,J=1.9Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),2.49(s,6H),1.55(s,6H)。C₁₂H₁₅BrNaO₃S(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=341.0,343.0；實驗值340.9,342.9。

步驟2. 3-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例494步驟2之合成的實驗程序，用3-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-酮取代4-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-酮來合成。C₁₂H₁₈BrO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=321.0,323.0；實驗值321.0,323.0。

步驟3. 3-甲基-3-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟3之合成的實驗程序，用3-((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-醇取代4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₈H₃₀BO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=369.2；實驗值369.2。

步驟4. 3-((3-(8-胺基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-醇三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例40步驟2之合成的實驗程序，用3-甲基-3-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)丁-2-醇取代4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷及用(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸取代(2-氟苯基)硼酸來合成。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.24(s,1H),8.21(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.96-7.83(m,4H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.14(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.04-3.93(m,1H),3.88(s,3H),2.36(s,3H),1.19(d,J=4.1Hz,6H),1.10(d,J=6.3Hz,3H)。C₂₄H₂₈N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=482.2；實驗值482.1。

實例503. 1-(((3-(8-胺基-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇

步驟1. 1-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇

在-78℃下向2-溴-1-甲基-4-(甲基磺醯基)苯(50mg，0.20mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(80μL，0.20mmol，2.5M己烷溶液)，且反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下接著將反應混合物添加逐滴至環丁酮(16μL，0.22mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中。10分鐘後，移除-78℃浴，且將反應混合物攪拌4小時，在此期間，其達至室溫。接著將反應混合物冷卻至0℃，且反應用飽和NH₄Cl淬滅。混合物分配於水與DCM之間。移除有機層，且將水層用DCM(2次)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，26-51% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(11mg，14%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08(d,J=1.9Hz,1H),7.76(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),3.46(s,2H),2.50(s,4H),2.37-2.07(m,3H),2.04-1.78(m,1H),1.78-1.49(m,1H)。C₁₂H₁₉BrNO₃S(M+NH₄)⁺之LCMS：計算值m/z=336.0,338.0；實驗值336.0,338.0。

步驟2. 1-(((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇

標題化合物係根據類似於實例492步驟3之合成的實驗程序，用1-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇取代4-(((3-溴-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)四氫-2H-哌喃來合成。C₁₈H₂₆BO₄S(M-OH)⁺之LCMS：計算值m/z=349.2；實驗值349.1。

步驟3. 1-(((3-(8-胺基-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇

標題化合物係根據類似於實例40步驟2之合成的實驗程序，用1-(((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇取代4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,3,2-二氧硼雜環戊烷及用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)吡啶取代(2-氟苯基)硼酸來合成。C₂₃H₂₃FN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=468.1；實驗值468.1。

實例504. 3-(8-胺基-6-異丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例38之合成的實驗程序，在步驟1中用異丙烯基三氟硼酸鉀取代乙烯基三氟硼酸鉀來合成。C₂₂H₃₀N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=444.2；實驗值444.2。

實例505. 3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟1及2之合成的實驗程序，在步驟1中用反式-4-胺基-1-甲基環己醇取代反式-4-胺基環己醇來合成。C₂₀H₃₃BNO₅S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=410.2；實驗值410.2。

步驟2. 3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

標題化合物係根據類似於實例16步驟1及2之合成的實驗程序，在步驟1中用8-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(Frontier，B12886)取代6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪來合成。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.58(s,1H),7.38(s,1H),6.95(s,2H),2.23(s,3H)。C₇H₈IN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=275.0；實驗值275.0。

步驟3. 3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之合成的實驗程序，用N- ((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺及用3-碘-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺來合成。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 7.83(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.00(d,J=0.9Hz,1H),6.98(s,2H),4.12(s,1H),3.09(s,1H),2.23(s,3H),2.15(d,J=0.8Hz,3H),1.66-1.55(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.32-1.17(m,4H),1.05(s,3H)。C₂₂H₂₈N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=430.2；實驗值430.2。

實例506. (S)-1-((3-(8-胺基-6-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇

步驟1. (S)-1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇

標題化合物係根據類似於實例1步驟1及2之合成的實驗程序，在步驟1中用(S)-吡咯啶-3-醇取代反式-4-胺基環己醇來合成。C₁₇H₂₇BNO₅S (M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=368.2；實驗值368.1。

步驟2. (S)-1-((3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇

標題化合物係根據類似於實例16步驟3之合成的實驗程序，用(S)-1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。C₁₇H₁₉BrN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=452.0,454.0；實驗值452.1,454.1。

步驟3. (S)-1-((3-(8-胺基-6-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇

標題化合物係根據類似於實例17之合成的實驗程序，用(S)-1-((3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇取代3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺及用(2-氟-4-(羥甲基)苯基)硼酸取代(2-甲基苯基)硼酸來合成。C₂₄H₂₅FN₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=498.2；實驗值498.2。

實例507. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. (R)-2-甲基-N-(8-氘-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺

將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(2.5g，16mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(1.9g，16mmol)及乙醇鈦(IV)(6.7ml,32mmol)於THF(32mL)中之混合物在回流下加熱2小時。冷卻至室溫後，在-44℃下反應混合物經由套管逐滴添加至硼氘化鈉(2.0g，48mmol)(Aldrich,205591)於THF(12mL)中之懸浮液。將含有來自亞胺縮合之反應混合物的原始燒瓶用THF(2×6mL)清洗，且此混合物逐滴添加至含有硼氘化鈉反應混合物之燒瓶。接著使反應混合物升溫至室溫，攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃，且反應藉由逐滴添加甲醇(13mL，320mmol)淬滅。攪拌10分鐘後，混合物升溫至室溫，同時攪拌30分鐘。混合物接著用EtOAc稀釋(80mL)且傾倒至鹽水(5mL)中。將所得漿液快速攪拌20分鐘。漿液經Celite過濾，用EtOAc大量清洗濾餅。接著濃縮濾液。經由矽膠層析法(DCM中3-7% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.8g，90%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.94(s,4H),3.00(s,1H),2.05-1.90(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.68-1.51(m,4H),1.20(s,9H)。C₁₂H₂₃DNO₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=263.2；實驗值263.1。

步驟2. (R)-2-甲基-N-(1-氘-4-側氧基環己基)丙-2-亞磺醯胺

將對甲苯磺酸單水合物(0.13g，0.71mmol)於水(4.9mL)中之溶液添加至((R)-2-甲基-N-(8-氘-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙-2-亞磺醯胺(3.7g，14mmol)於丙酮(9.8mL)中之溶液。接著反應混合物在微波中在100℃下加熱15分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO₃洗滌。移除有機層，且將水層用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中70-100% EtOAc，接著EtOAc中0-5% MeOH)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.3g，75%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.12(s,1H),2.55-2.30(m,4H),2.30-2.14(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.24(s,9H)。C₁₀H₁₉DNO₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=219.1；實驗值219.1。

步驟3. (R)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺及(R)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺

在-78℃下向(R)-2-甲基-N-(1-氘-4-側氧基環己基)丙-2-亞磺醯胺(1.0g，4.6mmol)於THF(46mL)中之溶液中逐滴添加甲基鋰(8.6mL，14mmol，1.6M二乙醚溶液)。添加後，使反應混合物達至室溫且在室溫下攪拌3小時。反應混合物冷卻至0℃，且反應用飽和NH₄Cl溶液(20mL)淬滅。移除浴。攪拌5分鐘後，混合物接著分配於水與EtOAc之間。移除有機層，且將水層用EtOAc(2次)萃取。合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且濃縮。經由矽膠層析法(DCM中1-12% MeOH)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物之混合物(0.30g)。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，14-28% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上再純化，得到分離之異構體：呈白色固體狀之(R)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(第一次溶離，t_R=4.86min，次要異構體)(53mg，4.9%)及呈白色固體狀之(R)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(第二次溶離，t_R=5.62min，主要異構體)(0.12g，11%)。第一次溶離：C₁₁H₂₃DNO₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=235.2；實驗值235.2。第二次溶離： ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.04(br s,1H),1.91-1.78(m,2H),1.76-1.34(m,8H),1.23(s,3H),1.20(s,9H)。C₁₁H₂₃DNO₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=235.2；實驗值235.1。

步驟4. (1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己-4-d-1-醇鹽酸鹽

在反應燒瓶在室溫水浴中的同時向(R)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(10mg，0.043mmol)於MeOH(0.50mL)中之溶液中添加HCl(50μL，0.2mmol，4.0M 1,4-二噁烷溶液)。移除浴，且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到標題化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 8.10(s,3H),1.70-1.62(m,4H),1.55(d,J=11.7Hz,2H),1.35-1.25(m,2H),1.09(s,3H)。C₇H₁₅DNO(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=131.1；實驗值131.2。

步驟5. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺

在0℃下向(1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己-4-d-1-醇鹽酸鹽(7.1mg，0.043mmol)、三乙胺(18μL，0.128mmol)及DMAP(0.5mg，4μmol)於DMA(350μL)中之溶液中一次性添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(14mg，0.043mmol)。使反應混合物達至室溫，攪拌2小時。反應混合物再次冷卻至0℃，且反應用MeOH淬滅。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，26-38% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.1mg，23%)。C₁₉H₂₄DN₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=418.2；實驗值418.1。

實例508. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-4-d-1-醇鹽酸鹽

標題化合物係根據類似於實例507步驟4之合成的實驗程序，用(R)-N-((1r,4R)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺(來自實例507步驟3)取代(R)-N-((1s,4S)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-2-甲基丙-2-亞磺醯胺來合成。C₇H₁₅DNO(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=131.1；實驗值131.1。

步驟2. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例507步驟5之合成的實驗程序，用(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-4-d-1-醇鹽酸鹽取代(1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己-4-d-1-醇鹽酸鹽來合成。¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ 8.07(s,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),6.99(br s,2H),5.66(s,1H),2.35(s,3H),1.77-1.64(m,2H),1.58-1.46(m,2H),1.44-1.27(m,4H),1.12(s,3H)。C₁₉H₂₄DN₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=418.2；實驗值418.2。

實例509. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺 醯基)哌啶-3-甲酸乙酯

步驟1. 1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸乙酯

標題化合物係根據類似於實例1步驟1及2之合成的實驗程序，在步驟1中用哌啶-3-甲酸乙酯取代反式-4-胺基環己醇來合成。C₂₁H₃₃BNO₆S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=438.2；實驗值438.2。

步驟2. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸乙酯

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之合成的實驗程序，用1-((4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸乙酯取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺及用3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺來合成。C₂₂H₂₅F₃N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=512.2；實驗值512.2。

實例510. 1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺 醯基)哌啶-3-甲酸三氟乙酸鹽

向1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸乙酯(22mg，0.043mmol)於THF(0.31mL)中之溶液中添加1.0M氫氧化鈉(95μL，0.095mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜；用MeOH、MeCN及水稀釋；且過濾。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，33-53% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.7mg，30%)。C₂₀H₂₁F₃N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=484.1；實驗值484.1。

實例511. (1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮

向(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(5μL，0.04mmol)、1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸(10mg，0.021mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鹽(9.4mg，0.026mmol)於DMF(0.20mL)中之混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(5.0μL，0.029mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用 MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，35-55% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物(2.9mg，24%)。C₂₆H₃₂F₃N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=581.2；實驗值581.3。

實例512. ((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯

標題化合物係根據類似於實例472步驟9之合成的實驗程序，用(哌啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯取代哌啶-3-基甲醇來合成。C₂₅H₃₁F₃N₆NaO₄S(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=591.2；實驗值591.3。

實例513. 3-(5-((3-(胺基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

在室溫下將((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(40.mg，0.070mmol)於三氟乙酸(1.1mL)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物用DCM稀釋且濃縮，得到粗產物。四分之一粗產物經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，36-56% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈粉色固體狀之標題化合物(13mg)。C₂₀H₂₄F₃N₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=469.2；實驗值469.3。

實例514. N-((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺

標題化合物係根據類似於實例511之合成的實驗程序，用3-(5-((3-(胺基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽取代(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶及用二甲基甘胺酸取代1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸來合成。C₂₄H₃₁F₃N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=554.2；實驗值554.1。

實例515. (1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯

標題化合物係根據類似於實例472步驟9之合成的實驗程序，用(哌啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁酯取代哌啶-3-基甲醇來合成。C₂₄H₂₉F₃N₆NaO₄S(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=577.2；實驗值577.1。

實例516. 3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例513之合成的實驗程序，用(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯取代((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯來合成。C₁₉H₂₂F₃N₆O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=455.1；實驗值455.1。

實例517. N-(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)環丙烷甲醯胺三氟乙酸鹽

標題化合物係根據類似於實例511之合成的實驗程序，用3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽取代(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶及用環丙烷甲酸取代1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸來合成。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.66(br s,2H),3.85-3.66(m,1H),3.53-3.37(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.29(s,3H),1.82-1.73(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.58-1.45(m,2H),1.32-1.19(m,1H),0.72-0.57(m,4H)。 C₂₃H₂₆F₃N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=523.2；實驗值523.2。

實例518. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺

標題化合物係根據類似於實例16步驟2之實驗程序，用3,8-二溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(AstaTech,50987)取代6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪來合成。C₆H₅BrClN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=246.9,248.9；實驗值247.0,249.0。

步驟2. 3-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之實驗程序，用3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺及用N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊- 2-基)苯磺醯胺來合成。C₂₀H₂₅ClN₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=450.1；實驗值450.2。

步驟3. 3-(8-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺

在N₂氛圍下向3-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺(12mg，0.027mmol)及三乙胺(7.4μL，0.053mmol)於MeOH(0.43mL)中之溶液中添加Pd/C(11mg，5.3μmol，10% Pd，約50% H2O)(Sigma-Aldrich 330108，批號03014DC)。氛圍替換成H₂。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物經Celite過濾，且Celite墊用MeOH洗滌。濃縮濾液。經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，23-37% MeCN/0.1% NH₄OH(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.0mg，27%)。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ 7.97(d,J=5.4Hz,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),7.75(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J=8.3Hz,1H),7.04(s,2H),6.18(d,J=5.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.11-2.98(m,1H),2.30(s,3H),1.66-1.56(m,2H),1.48(t,J=8.9Hz,2H),1.34-1.20(m,4H),1.05(s,3H)。C₂₀H₂₆N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=416.1；實驗值416.2。

實例519. 3-(8-(苯甲基胺基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

步驟1. 8-氯-3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪

標題化合物係根據類似於實例472步驟4之實驗程序，用N-碘丁二醯亞胺取代N-溴丁二醯亞胺來合成。C₇H₃ClF₃IN₃(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=347.9；實驗值347.9。

步驟2. N-苯甲基-3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

標題化合物係根據類似於實例472步驟5之實驗程序，用苯甲基胺取代4-甲氧基苯甲基胺及用8-氯-3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪取代3-溴-8-氯-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪來合成。C₁₄H₁₁F₃IN₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=419.0；實驗值419.0。

步驟3. N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟1及2之實驗程序，在步驟1中用1-胺基-2-甲基丙-2-醇取代反式-4-胺基環己醇來合成。C₁₇H₂₇BNO₄S(M-OH)⁺之LCMS：計算值m/z=352.2；實驗值352.1。

步驟4. 3-(8-(苯甲基胺基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-羥基- 2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺

標題化合物係根據類似於實例1步驟3之實驗程序，用N-苯甲基-3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺取代3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-胺及用N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺來合成。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 8.78(t,J=6.3Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.81(s,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J=7.4Hz,2H),7.31(t,J=7.6Hz,2H),7.23(t,J=7.3Hz,1H),4.70(d,J=6.3Hz,2H),4.38(s,1H),2.65(s,2H),2.25(s,3H),1.04(s,6H)。C₂₅H₂₇F₃N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=534.2；實驗值534.1。

實例520. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-氰基雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (5-胺甲醯基雙環[3.11]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯

將5-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[3.1.1]庚-1-甲酸(40mg，0.157mmol)、碳酸銨(75mg，0.78mmol)、HATU(89mg，0.24mmol)及DIEA(0.055mL，0.31mmol)於DCE(0.6mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌5小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)及水(3mL)稀釋。分離各層且有機層用水(3×3mL)洗滌且合併之水相用乙酸乙酯(5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步。C₁₃H₂₂N₂O₃(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=277.3；實驗值277.2。

步驟2. 5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-甲腈鹽酸鹽

向0℃的(5-胺甲醯基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(40.mg，0.16mmol)及三甲基胺(0.088mL，0.63mmol)之溶液添加三氟乙酸酐(0.027mL，0.19mmol)且所得溶液在周圍溫度下攪拌4小時。LCMS數據指示存在起始物質，因此添加三氟乙酸酐之第二等分試樣(30μL)且繼續攪拌隔夜。將4N氯化氫之1,4-二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)添加至粗反應混合物以移除Boc保護基且溶液攪拌隔夜。真空移除揮發物且殘餘物置於高真空下且未經進一步純化即用於下一步。C₈H₁₂N₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=137.2；實驗值137.1。

步驟3. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-氰基雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-甲腈鹽酸鹽(8.4mg，0.049mmol)及3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(10mg，0.031mmol)於 DCM(0.5mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.017mL，0.12mmol)及DMAP(1.5mg，0.012mmol)。15分鐘後，添加NMP(0.2mL)且所得溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。粗反應混合物用MeOH稀釋且藉由添加幾滴4N HCl(水溶液)酸化且藉由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，15-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₀H₂₁N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=424.5；實驗值424.2。

實例521. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-(1-羥乙基)雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯

將5-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[3.1.1]庚-1-甲酸(200mg，0.78mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(153mg，1.57mmol)、HATU(357mg，0.94mmol)及DIEA(0.274mL，1.57mmol)於DCE(4mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。LCMS數據表明主要反應組分為所需產物。將反應混合物用EtOAc(50mL)及H₂O(5mL)稀釋。分離各層且有機層用H₂O(3×5mL)洗滌且合併之水相用EtOAc(10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物未經任何進一步純化直接用於下一步。C₁₅H₂₆N₂O₄(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=321.4；實驗值321.2。

步驟2. 5-胺基-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.1]庚-1-甲醯胺鹽酸鹽

向(5-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(145mg，0.485mmol)於THF中之溶液中添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)且溶液在周圍溫度下攪拌4小時。真空移除揮發物且殘餘物置於高真空下且未經進一步純化即用於下一步。C₁₀H₁₈N₂O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=199.3；實驗值199.2。

步驟3. 5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.1]庚-1-甲醯胺

向5-胺基-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.1]庚-1-甲醯胺鹽酸鹽(115mg，0.49mmol)、三乙胺(0.172mL，1.24mmol)及DMAP(3.8mg，0.031mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(100.mg，0.309mmol)且所得溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。LCMS數據表明存在一些胺起始物質，因此添加磺醯氯之第二等分試樣(40mg)及DMAP(2mg)且繼續攪拌隔夜。LCMS數據表明存在一些胺起始物質，因此添加磺醯氯之額外等分試樣(30mg)、Et₃N(100μL)、NMP(100μL)及DMAP(2mg)且繼續攪拌3小時。粗產物藉由Combi急驟層析法(25g矽膠管柱，用0-20%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物(62mg，42%)。C₂₂H₂₇N₇O₄S (M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=486.6；實驗值486.2。

步驟4. N-(5-乙醯基雙環[3.1.1]庚-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺

向0℃的5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-N-甲氧基-N-甲基雙環[3.1.1]庚-1-甲醯胺(62mg，0.128mmol)於無水THF(1.mL)中之溶液逐滴添加3M溴化甲基鎂之Et₂O溶液(0.20mL，0.60mmol)且使所得溶液逐漸升溫至周圍溫度。4小時後，LCMS數據表明反應完成。粗反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和氯化銨(水溶液)淬滅。將反應混合物用EtOAc(30mL)稀釋且連續用水(2×3mL)及鹽水(2×3mL)洗滌。有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾，且真空濃縮。粗產物藉由Combi急驟層析法(12g矽膠管柱，用0-15%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物。C₂₁H₂₄N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=441.5；實驗值441.1。

步驟5. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-(1-羥乙基)雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向N-(5-乙醯基雙環[3.1.1]庚-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺(18mg，0.041mmol)於THF(1.0mL)中之溶液中添加NaBH₄(7.7mg，0.20mmol)且將所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。LCMS數據表明主要反應組分為所需產物。將反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，18.7-36.7% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12 min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₁H₂₆N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=443.5；實驗值443.2。

實例522. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-(1-(3-氰基氮雜環丁-1-基)乙基)雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向預先攪拌的N-(5-乙醯基雙環[3.1.1]庚-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺(18mg，0.041mmol，在實例521步驟4中製備)、氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(24mg，0.20mmol)及Et₃N(0.028mL，0.20mmol)之溶液添加三乙醯氧基硼氫化鈉(14mg，0.069mmol)且將所得溶液在60℃下攪拌隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，12-30% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₅H₃₀N₈O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=507.6；實驗值507.2。

實例523. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-((苯甲氧基)羰基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-甲酸

向3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-甲酸(0.522g，3.70mmol)及N-(苯甲氧基羰基氧基)丁二醯亞胺(1.01g，4.07mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加DIEA(0.97mL，5.6mmol)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋且藉由添加1N HCl(水溶液)(10mL)酸化。分離各層且有機層用H₂O(3×5mL)洗滌且合併之水相用二氯甲烷(10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且真空濃縮，得到灰白色固體(1.00g，98%)。C₁₅H₁₇NO₄(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=276.3；實驗值276.1。

步驟2. 1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯

向3-((苯甲氧基)羰基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-甲酸(150mg，0.545mmol)及三乙胺(0.091mL，0.65mmol)於第三丁醇(3.0mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.129mL，0.599mmol)且溶液在密封小瓶中在85℃下加熱隔夜。LCMS數據表明主要反應組分為所需產物。粗反應混合物真空濃縮且殘餘物藉由Combi急驟層析法(25g管柱，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離)來純化，得到所需產物(45mg，24%)。C₁₉H₂₆N₂O₄(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=369.4；實驗值369.1。

步驟3. 1-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯鹽酸鹽

向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯(45mg，0.130mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(2mL，8.00mmol)且溶液在周圍溫度下攪拌2小時。真空移除揮發物且殘餘物置於高真空下，接著用於隨後反應。C₁₄H₁₈N₂O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=247.3；實驗值247.2。

步驟4. 1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯

向1-胺基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯鹽酸鹽(34mg，0.12mmol)、Et₃N(0.069mL，0.49mmol)及DMAP(1.5mg，0.012mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(40.mg，0.12mmol)且將所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。粗反應混合物藉由Combi急驟層析法(12g矽膠管柱，用0-15%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物(18mg，27%)。C₂₆H₂₇N₇O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=534.6；實驗值534.1。

步驟5. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺

將1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯(18mg，0.034mmol)及10%鈀(乾基)/活性碳(濕，Degussa型E101 NE/W(4mg))於MeOH(3mL)中之混合物在氫氣氛圍下攪拌16小時。粗反應混合物用氮氣淨化，用EtOAc(20mL)稀釋，且經celite墊過濾。無機物用EtOAc徹底洗滌。真空移除揮發物且粗產物未經進一步純化即用於下一步。C₁₈H₂₁N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=400.5；實驗值400.1。

步驟6. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

將3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺(14mg，0.035mmol)、多聚甲醛(2.1mg，0.070mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(15mg，0.070mmol)於DCE(0.6mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌4小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，5-23% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₁₉H₂₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=414.5；實驗值414.2。

實例524. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-異丙基 -3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. (3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯

在周圍溫度下攪拌的同時將1-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-甲酸苯甲酯(236mg，0.681mmol，實例523步驟2中製備)及氫氧化鈀20%(乾基)(濕)(24mg，0.034mmol)於MeOH(5mL)中之混合物在H₂(g)氛圍下攪拌。粗反應混合物用氮氣淨化，用EtOAc(20mL)稀釋，且經celite墊過濾。無機物用EtOAc徹底洗滌。真空移除揮發物且粗產物未經進一步純化即用於下一步。C₁₁H₂₀N₂O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=213.3；實驗值213.2。

步驟2. 3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-胺鹽酸鹽

將(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.12mmol)、丙酮(0.043mL，0.59mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(42.mg，0.20mmol)於DCE(0.5mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(1mL)且所得溶液在周圍溫度下攪拌5小時。真空移除揮發物且殘餘物用乙腈共沸洗滌，接著置於高真空下。粗產物未經進一步純化即用於隨後反應。C₉H₁₈N₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=155.3；實驗值155.1。

步驟3. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-胺鹽酸鹽(12mg，0.064mmol)及3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(10.mg，0.026mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中依次添加Et₃N(0.014mL，0.10mmol)及DMAP(1.5mg，0.012mmol)。15分鐘後，添加NMP(0.2mL)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加4N HCl(水溶液)(0.5mL)淬滅，用MeOH稀釋，且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，17-35% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₂H₂₆F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=510.6；實驗值510.2。

實例525. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-環丁基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向3-環丁基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-胺鹽酸鹽(13mg，0.064mmol，藉由使用類似於實例524步驟1-2之程序來製備)於DCE(1mL)中之溶液中依次添加1N Na₂CO₃(水溶液)(1mL)及3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(8.mg，0.03mmol)且將所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加4N HCl(水溶液)(0.5mL)淬滅，用MeOH稀釋，且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，14-34% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₂H₂₇N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=454.6；實驗值454.3。

實例526. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基哌啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 1,3-二甲基哌啶-3-胺鹽酸鹽

將(3-甲基哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50.mg，0.23mmol)、多聚甲醛(35mg，1.2mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(84mg，0.40mmol)於DCE(1.0mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(1mL)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌5小時。真空移除揮發物且殘餘物用乙腈共沸洗滌，接著置於高真空下。粗產物未經進一步純化即用於隨後反應。C₇H₁₆N₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=129.2；實驗值129.1。

步驟2. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基哌啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向1,3-二甲基哌啶-3-胺鹽酸鹽(10.mg，0.064mmol)於DCE(1mL) 中之溶液中依次添加1N Na₂CO₃(水溶液)(1mL)及3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(10.mg，0.026mmol)且將所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物藉由添加4N HCl(水溶液)(0.5mL)淬滅，用MeOH稀釋，且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，8-26% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₀H₂₄F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=484.5；實驗值484.2。

實例527. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-異丙基-3-甲基哌啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

除1-異丙基-3-甲基哌啶-3-胺鹽酸鹽(12mg，0.064mmol)用作胺外，使用類似於實例526中概述之程序。C₂₂H₂₈F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=512.6；實驗值512.3。

實例528. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向含有3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(10mg，0.026mmol)及DMAP(2.0mg，0.016mmol)之小瓶添加 1,4-二甲基哌啶-4-胺鹽酸鹽(9.2mg，0.056mmol，以類似於實例526步驟1中概述之方式製備)及Et₃N(0.014mL，0.10mmol)於DCM(0.6mL)及NMP(0.4mL)中之溶液且將所得混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。添加磺醯氯之第二等分試樣且繼續攪拌隔夜。反應用甲醇(4mL)稀釋，藉由添加4N HCl(水溶液)(0.5mL)酸化，過濾注射器且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，16-34% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₀H₂₄F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=484.5；實驗值484.2。

實例529. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(3-氰基環丁基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

除3-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)環丁烷-1-甲腈鹽酸鹽(13mg，0.056mmol)用作胺外，使用類似於實例528中概述之程序。C₂₄H₂₇F₃N₈O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=549.6；實驗值549.1。

實例530. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

除4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(12mg，0.056mmol)用作胺外，使用類似於實例528中概述之程序。C₂₃H₂₈F₃N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=540.6；實驗值540.1。

實例531. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-甲酸苯甲酯

向0℃的(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200mg，1.074mmol)及Et₃N(0.299mL，2.15mmol)於DCM(6mL)中之溶液逐滴添加苯氯甲酸甲酯(0.18mL，1.3mmol)。在攪拌3小時的同時，使溶液逐漸升溫至周圍溫度。粗反應混合物藉由Combi急驟層析法(25g矽膠管柱，用0-15%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物(183mg，53%)。C₁₇H₂₄N₂O₄(M+Na)⁺之LCMS：計算值m/z=343.4；實驗值343.1。

步驟2. 3-胺基-3-甲基氮雜環丁-1-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽

使3-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-甲酸苯甲酯(56mg，0.18mmol)溶於DCM(1mL)中且向其中添加TFA(1mL)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌4小時。真空移除揮發物且粗產物用乙腈共沸洗滌且置於高真空下，接著用於隨後反應中。C₁₂H₁₆N₂O₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=221.3；實驗值221.1。

步驟3. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺三氟乙酸鹽

除3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(33mg，0.130mmol)用作胺外，使用類似於實例523步驟4-5中概述之程序。C₁₇H₁₈F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=442.4；實驗值442.2。

實例532. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)-4-甲基苯磺醯胺

除3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺(18mg，0.041mmol)用作胺外，使用類似於實例523步驟6中概述之程序。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 10，20-38% MeCN/NH₄OH(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₁₈H₂₀F₃N₇O₂S之LCMS(M+H)⁺：計算值m/z=456.5；實驗值456.1。

實例533. 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

除(3-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯用作起始胺外，使用類似於實例526步驟1-2中概述之程序。C₁₉H₂₂F₃N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=470.5；實驗值470.2。

實例534. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基立方烷-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

步驟1. 4-胺基立方烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽

向4-((第三丁氧基羰基)胺基)立方烷-1-甲酸甲酯(150mg，0.541mmol)於THF(2.0mL)中之溶液中添加4N HCl之1,4-二噁烷溶液(2.0mL，8.0mmol)且將溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。真空移除揮發物且殘餘物置於高真空下，接著用於隨後反應。C₁₀H₁₁NO₂(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=178.2；實驗值178.1。

步驟2. 4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)立方烷-1-甲酸甲酯

向甲基-4-胺基立方烷-1-甲酸酯(96mg，0.54mmol)、Et₃N(0.30mL，2.2mmol)及DMAP(6.6mg，0.054mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯氯(175mg，0.541mmol)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌6小時。粗反應混合物藉由Combi急驟層析法(25g矽膠管柱，用0-15%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物(93mg，38%)。C₂₂H₂₀N₆O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=465.5；實驗值465.2。

步驟3. 4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)立方烷-1-甲醯胺

將4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)立方烷-1-甲酸甲酯(20mg，0.043mmol)於7N氨之甲醇溶液(1.0mL，7.0mmol)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。真空移除揮發物且粗產物未經進一步純化即用於隨後反應。C₂₁H₁₉N₇O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=450.5；實驗值450.2。

步驟4. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基立方烷-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

使以上形成之4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)立方烷-1-甲醯胺溶於無水DCM(1.0mL)中且向其中依次添加Et₃N(0.024mL，0.17mmol)及三氟乙酸酐(7.0μL，0.050mmol)且在周圍溫度下攪拌所得溶液。2小時後，添加Et₃N及TFAA之第二等分試樣且再繼續攪拌2小時。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，用MeCN/0.1% TFA(水溶液)溶離)上純化。C₂₁H₁₇N₇O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=432.5；實驗值432.1。

實例535. 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)立方烷-1-基)-4-甲基苯磺醯胺三氟乙酸鹽

向4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)立方烷-1-甲酸甲酯(20mg，0.043mmol)於無水THF(1.0mL)中之溶液中添加3M溴化甲基鎂之乙醚溶液(0.072mL，0.22mmol)且在周圍溫度下攪拌所得溶液隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，16-34% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₃H₂₄N₆O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=465.5；實驗值465.3。

實例536. 3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

步驟1. 6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

將2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(28mg，0.13mmol)、6-溴-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(25mg，0.065mmol)、Pd(Ph₃P)₄(7.5mg，0.006mmol)及K₂CO₃(27mg，0.20mmol)於1,4-二噁烷(1.0mL)中之混合物脫氣且用氮氣淨化若干次，接著在密封小瓶中在110℃下加熱隔夜。粗反應混合物用EtOAc(20mL)稀釋且經celite墊過濾。無機物用EtOAc徹底洗滌。真空移除揮發物且粗產物藉由Combi急驟層析法(12g矽膠管柱，用0-20%甲醇/二氯甲烷溶離)來純化，得到所需產物(11mg，44%)。C₁₉H₂₀N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=385.5；實驗值385.2。

步驟2. 3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺三氟乙酸鹽

將6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(5.5mg，0.014mmol)及氫氧化鈀(2.0mg，2.9μmol)於MeOH(2mL)及THF(1mL)中之混合物經由氣球在H₂(g)氛圍下攪拌。粗反應混合物用氮氣淨化，用EtOAc(10mL)稀釋，且經celite墊過濾。無機物用EtOAc徹底洗滌。真空移除揮發物且粗產物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，13-33% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₁₉H₂₂N₄O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=387.5；實驗值387.1。

實例537. 1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮三氟乙酸鹽

步驟1. 3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺

除4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(90mg，0.26mmol)用作起始硼酸酯外，使用類似於實例 536步驟1-2中概述之程序。C₁₉H₂₃N₅O₂S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=386.5；實驗值386.2。

步驟2. 1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮三氟乙酸鹽

向0℃的3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(15mg，0.039mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加乙醯氯(3.0μL，0.043mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液且使所得溶液逐漸升溫至周圍溫度，隔夜。將反應混合物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，11-31% MeCN/0.1% TFA(水溶液)5min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₁H₂₅N₅O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=428.5；實驗值428.2。

實例538. 3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯三氟乙酸鹽

除在步驟1中3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(77mg，0.26mmol)用作起始硼酸酯且在步驟2中氯甲酸甲酯用作醯化試劑外，使用類似於實例537步驟1-2中概述之程序。C₂₀H₂₃N₅O₄S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=430.5；實驗值430.1。

實例539. 5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲醯胺三氟乙酸鹽

向2,2,2-三氟乙基胺(0.015mL，0.19mmol)於無水DCM(0.5mL)中之溶液中添加2.0M三甲基鋁之甲苯溶液(0.10mL，0.20mmol)且將所得溶液在周圍溫度下攪拌30分鐘。此溶液經由注射器添加至5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)吡啶甲酸甲酯(14mg，0.032mmol)於無水DCM(0.5mL)中之混濁溶液。將所得混合物攪拌隔夜。粗反應混合物用DCM(10mL)稀釋且藉由先後小心添加MeOH及飽和NH₄Cl(水溶液)來淬滅且將所得漿液攪拌10分鐘。粗反應混合物經由celite墊過濾且無機物用DCM徹底洗滌。真空移除揮發物且粗產物用MeOH稀釋且經由製備型HPLC，在C-18管柱(pH 2，23-41% MeCN/0.1% TFA(水溶液)12min，60mL/min)上純化，得到標題化合物。C₂₀H₁₇F₃N₈O₃S(M+H)⁺之LCMS：計算值m/z=507.5；實驗值507.2。

實例A. THP-1 RPS6 ELISA分析

為量測細胞溶解產物中之磷酸化核糖體蛋白S6(RPS6)，自ATCC(Manassas,VA)購得THP-1細胞(人類急性單核細胞性白血病)且維持在具有10% FBS之RPMI(Gibco/Life Technologies,Carlsbad,CA)中。對於該分析，將THP-1細胞在RPMI中血清饑餓隔夜，接著在一定濃度範圍之測試化合物存在或缺乏下，於RPMI(2×10⁵個細胞/孔，90μL)中塗鋪至96孔平底的經組織培養物處理之盤(Corning,Corning,NY)。將蓋上蓋子之盤在37℃、5% CO₂下培育2小時，接著在37℃、5% CO₂下用或不用10nM MCP-1(MYBioSource, San Diego,CA)處理15分鐘。盤以1600RPM離心且移除上清液。在濕冰上使細胞溶解於具有蛋白酶抑制劑(Calbiochem/EMD,Germany)、PMSF(Sigma,St Louis MO)、HALTS(Thermo Fisher,Rockford,IL)之溶解緩衝液(Cell Signaling,Danvers,MA)中，歷時30分鐘。在測試前細胞溶解產物冷凍在-80℃下。在人類/小鼠/鼠磷酸化-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.Minn,MN)中測試溶解產物。使用微盤式讀數器(SpectraMax M5-Molecular Devices,LLC Sunnyvale,CA)量測盤，讀數器設定至450nm且波長校正為540nm。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體，擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC₅₀。

實例B. PI3K-γ閃爍近接分析

材料

自Perkin-Elmer(Waltham,MA)購得[γ-³³P]ATP(10mCi/mL)及麥胚凝集素(WGA)YSi SPA閃爍珠。自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得脂質激酶受質，3-O-磷酸基鍵聯之D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS 204858-53-7)。自Life technology(Grand Island,NY)購得PI3Kγ(p110γ)重組人類蛋白。自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得ATP、MgCl₂、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。

在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色盤中進行激酶反應，最終體積為25μL。抑制劑首先在DMSO中連續稀釋，且添加至盤，接著添加其他反應組分。分析中DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20mM MOPS pH 6.7、10mM MgCl₂、5mM DTT及CHAPS 0.03%中進行PI3Kγ分析。藉由添加ATP開始反應，最終反應混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-³³P]ATP、13nM PI3Kγ組成。將反應培育120分鐘且藉由添加懸浮在如下淬火緩衝液中之40μL SPA珠終止：163mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25mM EDTA。SPA珠之最終濃度為1.0mg/mL。在盤密封之後，將盤在室溫下震盪隔夜，且以1500rpm離心10分鐘，藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體，擬合溶劑控制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC₅₀。使用實例B中描述之方法獲得的實例資料提供於表22中。

實例C. PI3Kδ閃爍近接分析

材料

自Perkin-Elmer(Waltham,MA)購得[γ-³³P]ATP(10mCi/mL)及麥胚凝集素(WGA)YSi SPA閃爍珠。自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得脂質激酶受質，3-O-磷酸基鍵聯之D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)(PIP2)，CAS 204858-53-7)。自Eurofins(St Charles,MO)購得PI3Kδ(p110δ/p85α)重組人類蛋白。自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得ATP、MgCl₂、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。

在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色盤中進行激酶反應，最終體積為25μL。抑制劑首先在DMSO中連續稀釋，且添加至盤，接著添加其他反應組分。分析中DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20mM MOPS pH 6.7、10mM MgCl₂、5mM DTT及CHAPS 0.03%中進行PI3Kδ分析。藉由添加ATP開始反應，最終反應混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-³³P]ATP、3.4nM PI3Kδ組成。將反應培育120分鐘且藉由添加懸浮在如下淬火緩衝液中之40μL SPA珠終止：163mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25mM EDTA。SPA珠之最終濃度為1.0mg/mL。在盤密封之後，將盤在室溫下震盪隔夜，且以1500rpm離心10分鐘，藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體，擬合溶劑控制活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線，來確定IC₅₀。

使用實例A、B及C中描述之方法獲得的實例資料提供於表22中。

+係指IC₅₀

100nM；++係指IC₅₀

500nM；+++係指IC₅₀<2000nM；++++係指IC₅₀

2000nM。 #係指IC₅₀

100nM；##係指IC₅₀

500nM；###係指IC₅₀<1000nM；####係指IC₅₀

1000nM。

除本文中描述之外，熟習此項技術者自以上描述將顯而易見本發明之多種修改。此類修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用的方式併入本文中。

Claims

一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體；其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N；R⁷為H或視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代之C_1-6烷基：鹵基、OH、側氧基、CN、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、C_6-10芳基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、D、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、 C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、NHOR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NHR^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、C(=NR^a1)R^a1、C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NR^a1)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NOH)NR^a1R^a1、NR^a1C(=NCN)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1、SF₅、-P(O)R^a1R^a1、-P(O)(OR^a1)(OR^a1)、B(OR^a1)₂及S(O)₂NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H、D、CN、C(O)、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、SR^a2、NHOR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NHR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、C(=NR^a2)R^a2、C(=NR^a2)NR^a2R^a2、NR^a2C(=NR^a2)NR^a2R^a2、 NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)NR^a2R^a2、S(O)₂R^a2及S(O)₂NR^a2R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-14員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、
或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H、視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基或C_3-10環烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且該雙波形線指示與該6員環A之連接點；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至4個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4至14員雜環烷基或4至14員雜環烷基-C_1-4烷基-，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4至14員雜環烷基視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選擇之R^b取代基取代；R^a1及R^a2各獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自D、鹵基、側氧基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NR^c)NR^cR^c、NR^cC(=NOH)NR^cR^c、NR^cC(=NCN)NR^cR^c、SF₅、-P(O)R^cR^c、-P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^c之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^f獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NR^g)NR^gR^g、NR^gC(=NOH)NR^gR^g、NR^gC(=NCN)NR^gR^g、SF₅、-P(O)R^gR^g、-P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g及S(O)₂NR^gR^g；其中R^f之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之Rⁿ取代基取代；各Rⁿ獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、鹵基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NR^o)NR^oR^o、NR^oC(=NOH)NR^oR^o、NR^oC(=NCN)NR^oR^o、SF₅、-P(O)R^oR^o、-P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o及S(O)₂NR^oR^o；各R^d獨立地選自D、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、 C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NR^e)NR^eR^e、NR^eC(=NOH)NR^eR^e、NR^eC(=NCN)NR^eR^e、SF₅、-P(O)R^eR^e、-P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e及S(O)₂NR^eR^e，其中R^d之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^f取代基取代；各R^e獨立地選自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^e之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^g取代基取代；各R^g獨立地選自H、D、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^g之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^p取代基取代；各R^p獨立地選自C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、鹵基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NR^r)NR^rR^r、NR^rC(=NOH)NR^rR^r、NR^rC(=NCN)NR^rR^r、SF₅、-P(O)R^rR^r、-P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR^rS(O)₂NR^rR^r及S(O)₂NR^rR^r；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、SRⁱ、NHORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NHRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、C(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NRⁱ)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NOH)NRⁱRⁱ、NRⁱC(=NCN)NRⁱRⁱ、SF₅、-P(O)RⁱRⁱ、-P(O)(ORⁱ)(ORⁱ)、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ，其中R^h之該C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、 2個或3個獨立選擇之R^j取代基取代；各R^j獨立地選自C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、CN、NHOR^k、OR^k、SR^k、C(O)R^k、C(O)NR^kR^k、C(O)OR^k、OC(O)R^k、OC(O)NR^kR^k、NHR^k、NR^kR^k、NR^kC(O)R^k、NR^kC(O)NR^kR^k、NR^kC(O)OR^k、C(=NR^k)NR^kR^k、NR^kC(=NR^k)NR^kR^k、NR^kC(=NOH)NR^kR^k、NR^kC(=NCN)NR^kR^k、SF₅、-P(O)R^kR^k、-P(O)(OR^k)(OR^k)、S(O)R^k、S(O)NR^kR^k、S(O)₂R^k、NR^kS(O)₂R^k、NR^kS(O)₂NR^kR^k及S(O)₂NR^kR^k；或兩個連接至4至10員雜環烷基之同一碳原子的R^h基團連同其所連接之碳原子一起形成C_3-6環烷基或具有1-2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4至6員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個R^h取代基取代之4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個Rⁱ取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^k取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^o取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^r取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各Rⁱ、R^k、R^o或R^r獨立地選自H、D、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基，其中Rⁱ、R^k、R^o或R^r之該C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_2-4烯基及C_2-4炔基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^q獨立地選自D、OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²，其中R^q之該C_1-6烷基、苯基、4-6員雜環烷基及5-6員雜芳基各視情況經OH、CN、-COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷基或4-6員雜環烷基取代；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基；限制條件為：當R⁷為C_1-6烷基時，R¹⁰-L-不為環丙基胺磺醯基及甲烷磺醯胺基；當R⁷為環丙基甲基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯胺基；當R⁷為2-(4-嗎啉基)乙基時，R¹⁰-L-不為甲烷磺醯基；且該化合物不為3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(1H-四唑-5-基)苯磺醯胺。
如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為N或CR³；X⁴為N或CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為N或CR⁶；X³、X⁴、X⁵及X⁶不同時為N；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、NH₂、C_1-6烷基-NH-及(C_1-6烷基)₂N-；R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸各獨立地選自H、D、鹵基、側氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1、OC(O)NR^a1R^a1、NR^a1R^a1、NR^a1C(O)R^a1、NR^a1C(O)OR^a1、NR^a1C(O)NR^a1R^a1、NR^a1S(O)R^a1、NR^a1S(O)₂R^a1、NR^a1S(O)₂NR^a1R^a1、S(O)R^a1、S(O)NR^a1R^a1、S(O)₂R^a1及S(O)₂NR^a1R^a1，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁸之該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基 -、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R³為H、D、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、OH、CN、NH₂、C_1-6烷基-NH-或(C_1-6烷基)₂N-；R⁹為H、D、CN、NH₂、-OH、-COOH、-NH(C_1-6烷基)、-NH(C_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6鹵烷氧基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；R¹⁰係選自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、OR^a2、C(O)R^a2、C(O)NR^a2R^a2、C(O)OR^a2、NR^a2R^a2、NR^a2C(O)R^a2、NR^a2C(O)OR^a2、NR^a2C(O)NR^a2R^a2、NR^a2S(O)R^a2、NR^a2S(O)₂R^a2、NR^a2S(O)₂NR^a2R^a2、S(O)R^a2、S(O)₂R^a2，其中R¹⁰之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、
或-SO₂-，其中各R¹¹獨立地為H或視情況經1個或2個R^q取代基取代之C_1-6烷基且其中該單波形線指示與R¹⁰之連接點且該雙波形線指示與該6員環A之連接點；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至4個各獨立地選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4-14-員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4-14員雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R^a1及R^a2各獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1及R^a2之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、側氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、NO₂、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-14員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-14員雜環烷基)-C_1-4烷基-各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、鹵基、側氧基、C_3-10環烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-、CN、OR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e及S(O)₂NR^eR^e；各R^e獨立地選自H、CN、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-；或任兩個R^a1取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^a2取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6、7、8、9或10員雜環烷基；或任兩個R^c取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^e取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；或任兩個R^g取代基連同其所連接之氮原子一起形成視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^h取代基取代的4、5、6或7員雜環烷基；各R^h獨立地選自C_1-6烷基、C_3-10環烷基、4-7員雜環烷基、C_6-10芳基、5-6員雜芳基、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-6員雜芳基)-C_1-4烷基-、(4-7員雜環烷基)-C_1-4烷基-、C_1-6鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵基、CN、ORⁱ、C(O)Rⁱ、C(O)NRⁱRⁱ、C(O)ORⁱ、OC(O)Rⁱ、OC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)Rⁱ、NRⁱC(O)NRⁱRⁱ、NRⁱC(O)ORⁱ、S(O)Rⁱ、S(O)NRⁱRⁱ、S(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂Rⁱ、NRⁱS(O)₂NRⁱRⁱ及S(O)₂NRⁱRⁱ；各Rⁱ獨立地選自H、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、C_6-10芳基、5或6員雜芳基、C_1-4鹵烷基、C_2-4烯基及C_2-4炔基；各R^q獨立地選自OH、CN、-COOH、NH₂、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6員雜芳基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基、-CONHR¹²、-NHC(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)R¹²、-SO₂R¹²、-NHSO₂R¹²、-SO₂NHR¹²及NR¹²R¹²；且各R¹²獨立地為C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹為CR¹。
如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹為H、Cl或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹為N。
如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X²為CR²。
如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R²為H。
如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X²為N。
如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X³為CR³。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X³為CH。
如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁴為CR⁴。
如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代.。
如申請專利範圍第1項至第14項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴為H、鹵基或C_1-6烷基，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第15項中任一項之化合物，其中R⁴為H、CH₃或F。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁵為N。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁵為CH或C(CH₃)。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁵為CH。
如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁴為CH且X⁵為CH或N。
如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X⁶為CR⁶。
如申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第22項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1，其中該C_1-6烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶為H、F、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基。
如申請專利範圍第1項至第24項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷為H、視情況經1個、2個或3個獨立選自以下之基團取代的甲基或乙基：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基。
如申請專利範圍第1項至第25項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷為H、甲基或-C(O)-甲基。
如申請專利範圍第1項至第26項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷為H。
如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_6-10芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之化合物，其中R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_6-10芳基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第27項中任一項之化合物，其中R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、CN、-S(O)₂-C_1-6烷基、C_1-6烷基及-C_1-6伸烷基-OH。
如申請專利範圍第1項至第31項中任一項之化合物，其中R⁹為H。
如申請專利範圍第1項至第32項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_3-6環烷基-C_1-4烷基-、4-6具雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為
、SO₂或
。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為
，其中R¹¹為H或甲基。
如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為
。
如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為SO₂。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-10員雜芳基，其中該5-10員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁵為H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_1-6鹵烷基，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10-員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、
或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5、6或7員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5、6或7員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中R^a1之該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-10員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個R^d取代基取代；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4鹵烷氧基、CN、OR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、OC(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；其中R^b之該C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基及C_1-4鹵烷氧基各進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N或CR¹； X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁵為H、C_1-6烷基或C_1-6鹵烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^a1、SR^a1、C(O)R^a1、C(O)NR^a1R^a1、C(O)OR^a1、OC(O)R^a1或OC(O)NR^a1R^a1，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為H、鹵基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-或(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基-、C_3-10環烷基-C_1-4烷基-、(5-14員雜芳基)-C_1-4烷基-及(4-10員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、
或-SO₂-；各R¹¹獨立地為H或C_1-6烷基；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^b獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、C_3-6環烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、OR^e；且各R^e獨立地選自H、C_1-6烷基、C_1-4鹵烷基、C_2-6烯基及C_2-6炔基。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³；X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、鹵基或C_1-6烷基；R⁵為H或C_1-6烷基；R⁶為H、鹵基、C_1-6烷基或OR^a1；R⁷為H、甲基或乙基，其中該甲基及乙基各視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、OH、側氧基、CN、C_1-6烷氧基及C_1-6鹵烷氧基；R⁸為鹵基、C_1-6烷基、苯基或5-6員雜芳基，其中C_1-6烷基、C_6-10芳基及5-6員雜芳基各視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H； R¹⁰為C_1-6烷基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基或(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-，其中該C_1-6烷基、苯基、C_3-6環烷基、4-6員雜環烷基及(4-6員雜環烷基)-C_1-4烷基-各視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、SO₂或
；R¹¹為H或C_1-6烷基；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c、S(O)R^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地選自C_1-6烷基及OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X¹為N或CR¹；X²為N或CR²；X³為CR³； X⁴為CR⁴；X⁵為N或CR⁵；X⁶為CR⁶；R¹為H、鹵基或吡唑基，其中該吡唑基視情況經1個或2個獨立選擇之C_1-4烷基取代；R²為H；R³為H；R⁴為H、F或甲基；R⁵為H或甲基；R⁶為H、F、Cl、甲基、甲氧基或乙氧基；R⁷為H、甲基或-C(O)-甲基；R⁸為H、Br、Cl、C_1-4烷基、苯基、1H-吡唑-5-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基，其中該苯基、1H-吡唑-5-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-5-基、吡啶基、噻吩基及嘧啶基各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；R⁹為H；R¹⁰為甲基、乙基、丙基、環丙基、環丁基、環己基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或-CH₂-氧雜環丁烷基，各視情況經1個或2個獨立選擇之R^b取代基取代；L為
、SO₂或
；R¹¹為H或甲基；或當L為
時，R¹⁰及R¹¹視情況與其所連接之氮原子一起形成具有0至1個選自N、O及S之額外雜原子作為環成員的4、5或6員雜環烷基，其中由R¹⁰、R¹¹及N形成之該4、5或6員雜環烷基視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^q取代基取代；各R^a1為H或C_1-6烷基；各R^b取代基獨立地選自鹵基、C_1-4烷基、CN、OR^c、C(O)NR^cR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)OR^c或S(O)₂R^c；其中R^b之該C_1-4烷基進一步視情況經1個、2個或3個獨立選擇之R^d取代基取代；各R^c獨立地選自H及C_1-6烷基；各R^d獨立地為OR^e；且各R^e獨立地選自H及C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1項至第2項及第40項至第43項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(II)：
如申請專利範圍第1項至第2項及第40項至第43項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(III)：
如申請專利範圍第1項至第2項及第40項至第43項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IV)：
如申請專利範圍第1項至第2項及第40項至第43項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(V)：
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；N-[5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-氟吡啶-3-基]乙烷磺醯胺； 3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；N-[6-氯-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基)胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙醯胺；N-[5-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基]乙烷磺醯胺；N-[5-(8-胺基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-乙氧基吡啶-3-基]乙烷磺醯胺；3-[8-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-嘧啶-5-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺； N-[5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟吡啶-3-基]乙烷磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-吡啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-吡啶-3-基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-氟-3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基)胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟-N-甲基苯甲醯胺；3-{8-胺基-6-[2-氟-4-(羥甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-{8-胺基-6-[3-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-氟-6-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[6-(2-氟苯基)-8-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-乙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；6-(2-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-2-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-氟-N-(反式-4-羥基環己基)苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-2-甲氧基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-5-甲基苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-(反式-4-羥基環己基)苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氯-N-(反式-4-羥基環己基)苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-環丙基-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-羥丙基)-4-甲基苯磺醯胺；1-{[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}哌啶-4-醇；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-3-羥基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-[反式-3-(羥甲基)環丁基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-[(3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基]-4-甲基苯磺醯胺；N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-[反式-4-({[3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]乙醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[反式-3-(羥甲基)環丁基]- 4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[順式-3-(羥甲基)環丁基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[(3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(順式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-環丙基-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-羥丙基)-4-甲基苯磺醯胺；1-{[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}哌啶-4-醇；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-甲氧基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-3-羥基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺； [反式-4-({[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]胺基甲酸第三丁酯；N-(反式-4-胺基環己基)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；及N-[反式-4-({[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}胺基)環己基]乙醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：3-[8-胺基-6-(3-甲基異噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-{8-胺基-6-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-{8-胺基-6-[1-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；4-[8-胺基-3-(5-{[(反式-4-羥基環己基)胺基]磺醯基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；3-{8-胺基-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-[8-胺基-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(8-胺基-6-(2-氟-4-(1-羥乙基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-2-甲氧基-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4,4-二氟環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,3r)-3-氰基-3-甲基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸甲酯；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(氰基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(2-羥基丙-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；N-(3-乙醯基雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)-N,N-二甲基雙環[1.1.1]戊-1-甲醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-(1H-四唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1-氰基環丙基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1-氰基環丁基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(1-乙醯基氮雜環丁-3-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(氰基甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；4-(3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲酸；4-(3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-(噻唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺； 3-(3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基胺基甲酸甲酯；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-嗎啉基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；5-{[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}-5-氮雜螺[2.5]辛-8-醇；8-{[3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基]磺醯基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-醇；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-{[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4,4-二氟環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[(3S,4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[順式-4-羥基-4-(三氟甲基)環己基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[反式-4-(1-羥基-1-甲基乙基)環己基]-4-甲基苯磺醯胺； 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-[3,3-雙(羥甲基)環丁基]-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-羥基-1-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)氮雜環丁-3-基)甲醇；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)乙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((4,4-二氟環己基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；7-(5-((3-氟氮雜環丁-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3,3-二氟環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1S,4S)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((1-(環丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1S,3S)-3-羥基-3-(三氟甲基)環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；2-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-6-(三氟甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；7-(5-((8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-環丙基氮雜環丁-3-醇；2-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；7-(2-甲基-5-((3-嗎啉基氮雜環丁-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(S)-7-(5-((2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-環丙基-N,4-二甲基苯磺醯胺；7-(5-((4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(R)-1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-甲腈；7-(5-(((3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(R)-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲醇；7-(2-甲基-5-((3-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；7-(5-((3,5-二甲基嗎啉基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((3,3-二甲基嗎啉基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-6-甲基哌啶-2-基)甲醇；7-(2-甲基-5-((2,5,5-三甲基嗎啉基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1R,3R)-3-羥基環丁基)- N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1-(羥甲基)環丙基)甲基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)硫嗎啉1,1-二氧化物；4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基硫嗎啉1,1-二氧化物；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,4-二甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(環丙基甲基)-4-甲基-N-丙基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-環戊基-4-甲基苯磺醯胺；(R)-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌嗪-2-基)甲醇；(3S,4S)-1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯啶-3-醇；7-(5-((2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((3-嗎啉基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-(((1R,5S)-3-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-1-環丙基哌嗪-2-酮；(R)-2-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)八氫-4H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4-酮；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-環己基-4-甲基苯磺醯胺；(R)-7-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)六氫-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-(3-羥丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,4-二甲基-N-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1-(羥甲基)環丁基)甲基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-乙基-4-甲基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(奎寧環-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(反式-4-(氰基甲基)環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-氰基環丙基)-4-甲基苯磺醯胺；2-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-2-甲基丙醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,3s)-3-羥基-1-甲基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-氰基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；8-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；7-(5-((1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；2-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮；1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-4,4-二氟哌啶-3-醇；(S)-1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇；7-(5-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；N-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-基)乙醯胺；1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基吡咯啶-3-甲腈；7-(2-甲基-5-((3-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((7-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1- f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((1-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((1-甲基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((8,8-二氟-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((六氫哌喃并[3,4-c]吡咯-2(3H)-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((順式-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；(S)-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-4,4-二氟吡咯啶-2-基)甲醇；(S)-2-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)丙-2-醇；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1,3,5-三甲基-1H- 吡唑-4-基)苯磺醯胺；7-(5-((6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-4-甲腈；7-(2-甲基-5-((3-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((3-(四氫呋喃-3-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((-2-氧雜-6-氮雜金剛烷-6-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((8-甲基-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-((5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((3,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((2-甲基-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)磺醯基) 苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；N-(1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-4-基)乙醯胺；1-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺；4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；1-(4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；7-(2-甲基-5-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；3-(4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈；6-(4-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌嗪-1-基)菸鹼腈；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(2,2,2-三氟-1-(吡啶-2-基)乙基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑- 5-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)苯磺醯胺；N-(2-胺基-1-環丙基乙基)-3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙-2-基)苯磺醯胺；5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈；7-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(6-(3-羥基氮雜環丁-1-羰基)吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯磺醯胺；N-(5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)吡啶-2-基)乙醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(4-甲基吡啶-3-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N,4-二甲基-N-(吡啶-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；(S)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-6-甲基吡啶-3-磺醯胺；3-(4-胺基-6-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-環丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氰基-N-(4-氰基雙環[2.1.1] 己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-N-甲基-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-羥丙基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1-羥基環丁基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(氰基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸甲酯；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(二氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(3-(噁唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；N-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(2-羥基丙-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(8-胺基-6-(三氟甲基) 咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(3-(嗎啉基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；3-(3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-甲酸；4-(3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基磺醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-甲醯胺；N-(3-(1H-四唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(3-(1-甲基- 1H-咪唑-2-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；N-(3-(1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(3-嗎啉基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；2-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3S,4S)-4-羥基-1-甲基吡咯啶-3-基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(5-((2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-氰基乙基)-N-環己基-4-甲基苯磺醯胺；3-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-甲腈；2-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇；3-(5-((六氫吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；(S)-3-(5-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；3-(5-(((3R,5S)-3-胺基-5-甲基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；3-(5-(((3R,5S)-3-胺基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；3-(5-(((3S,4R)-3-胺基-4-氟哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；(R)-3-(5-((3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基哌啶-3-基)甲醇；3-(5-((3-甲氧基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲腈；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3-氟氧雜環丁-3-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3-羥基氧雜環丁-3-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-((3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1S,3R)-3-氰基環戊基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,3r)-3-(羥甲基)環丁基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-((1-乙醯基-3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺：3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基) 雙環[2.1.1]己-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(2-羥乙基)氮雜環丁-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-((1H-吡唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺；N-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(二氟甲基) 雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-嗎啉基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；1-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-環丙基氮雜環丁-3-醇；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-環丙基-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(2-氰基乙基)-N-環戊基-4-甲基苯磺醯胺；(S)-(1-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-2-基)甲醇；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-5-酮；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基) 磺醯基)-5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇；3-(5-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-7-羥基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環戊-1-甲腈；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇；2-(5-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-7-羥基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環戊-1-甲腈；3-(5-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-7-羥基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環丁-1-甲腈；2-((3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-7-醇；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-((4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯磺醯胺；5-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-氟苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,3r)-3-氰基環丁基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(異氰基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1- 基)-4-甲氧基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；5-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(異氰基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-氟苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-氟苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己- 1-基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氯-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-氟苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-氰基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-氟苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氯-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-氯-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環 [2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-氟苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氯-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-氰基-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2-氟-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺；(1-((5-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲醇；(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-(甲基-d₃)苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲醇；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-2,4-二甲基苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2,1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環 [2.1.1]己-1-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-氟苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氟-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；5-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2-氯-N-(4-(羥甲基)雙環[2.1.1]己-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-(甲基-d₃)苯磺醯胺：5-(8-胺基-6-(2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；5-(8-胺基-6-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-氟-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺：3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-三氘甲基-N-(1-甲基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)- 2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-氰基-2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-(氰基甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(嗎啉基甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(二氟甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(羥基(苯基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(1-(噁唑-5-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(1-(2-羥基丙-2-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(4-羥基雙環[2.2.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；8-胺基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-環丁基-3-(5-(N-((3,3-二氟環丁基)甲基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(5-(N-(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-環丁基-3-(5-(N-(3,3-二氟環丁基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(5-(N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)- 2-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(5-(N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-環丁基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(5-(N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺磺醯基)-2-甲基苯基)-N-(3,3-二氟環丁基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(4-(二乙基胺基)丁基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-((4-(三氟甲基)環己基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；N-(3-(1H-吡唑-1-基)丙基)-8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(1-(氰基甲基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；8-胺基-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺基)哌啶-1-甲酸甲酯；8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-N-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；(R)-3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；5-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((3R,6S)-6-(2-羥基丙-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)-2,4-二甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氰基甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-5-氟-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((3S,6R)-6-(氟甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(甲基-d3)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(羥甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氟-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；N-(3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)四氫-2H-哌喃-4-磺醯胺；(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲醇；3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；2-(3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙腈；6-(4-(二氟甲基)苯基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(3-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8胺；6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺；(3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-2-氟苯基)甲醇；6-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(3-氯吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；2-(3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯氧基)乙腈；6-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-3-氟苯基)乙-1-醇；6-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；(5-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇；6-(4-甲氧基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；7-(2-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(2-甲基-5-((3,3,3-三氟丙基)磺醯基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4- 胺；4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丁-2-醇；4-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-2-甲基丁-2-醇；1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇；1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)丙-2-醇；順式-4-(((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環己-1-醇；7-(5-((環丙基甲基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；7-(5-(((3,3-二氟環丁基)甲基)磺醯基)-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺；順式-3-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯基)環己-1-醇；3-((3-(8-胺基-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)-3-甲基丁-2-醇；1-(((3-(8-胺基-6-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)甲基)環丁-1-醇；3-(8-胺基-6-異丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(反式-4-羥基環己基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(8-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；(S)-1-((3-(8-胺基-6-(2-氟-4-(羥甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)吡咯啶-3-醇；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基-1-d)-4-甲基苯磺醯胺；1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸乙酯；1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-甲酸；(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲酮；((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯；3-(5-((3-(胺基甲基)哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；N-((1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺；(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯； 3-(5-((3-胺基哌啶-1-基)磺醯基)-2-甲基苯基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；N-(1-((3-(8-胺基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-4-甲基苯基)磺醯基)哌啶-3-基)環丙烷甲醯胺；3-(8-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(8-(苯甲基胺基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-氰基雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-(1-羥乙基)雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(5-(1-(3-氰基氮雜環丁-1-基)乙基)雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-異丙基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(3-環丁基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基哌啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺； 3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-異丙基-3-甲基哌啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1-(3-氰基環丁基)-4-甲基哌啶-4-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(4-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基-N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基氮雜環丁-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(1,3-二甲基吡咯啶-3-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基立方烷-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-(2-羥基丙-2-基)立方烷-1-基)-4-甲基苯磺醯胺；3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺；1-(4-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮； 3-(8-胺基-3-(2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；及5-((3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-甲基苯基)磺醯胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
如申請專利範圍第1項之化合物，其為3-(4-胺基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-N-(4-氰基雙環[2.1.1]己-1-基)-4-(甲基-d3)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
一種如申請專利範圍第50項之化合物的醫藥學上可接受之鹽，其為鹽酸鹽。
一種如申請專利範圍第50項之化合物的醫藥學上可接受之鹽，其為苯磺酸鹽。
一種結晶形式，其為如申請專利範圍第51項或第52項之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第51項至第53項中任一項之鹽或結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
一種抑制PI3Kγ激酶活性之方法，該方法包括使該激酶與如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體接觸。
一種抑制PI3Kγ激酶活性之方法，該方法包括使該激酶與如申請專利範圍第51項至第53項中任一項之鹽或結晶形式或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體接觸。
如申請專利範圍第56項或第57項之方法，其中該化合物或其醫藥學上可接受之鹽為相對於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ中之一者或多者，對PI3Kγ具選擇性之抑制劑。
一種治療患者中之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與PI3Kγ激酶之異常表現或活性有關，該方法包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第50項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種治療患者中之疾病或病症之方法，其中該疾病或病症與PI3Kγ激酶之異常表現或活性有關，該方法包括向該患者投與治療有效量之如申請專利範圍第51項至第53項中任一項之鹽或結晶形式或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經退化性疾病。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中疾病或病症為肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。
如申請專利範圍第62項之方法，其中該肉瘤為阿斯金腫瘤(Askin's tumor)、葡萄狀肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆凸性皮膚纖維肉瘤、硬纖維瘤、結締組織增生性小圓細胞瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、血管外皮瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周圍神經鞘膜瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為急性骨髓性白血病、急性單核細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒淋巴細胞性白血病、成熟(周圍)t細胞贅生物(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。
如申請專利範圍第64項之方法，其中該成熟(周圍)t細胞贅生物(PTCL)為T細胞幼淋巴細胞性白血病、T細胞颗粒淋巴細胞性白血症、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞類型)、腸病型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
如申請專利範圍第64項之方法，其中該間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、幼淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、鬱積型骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義未定之單株丙種球蛋白病(MGUS)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
如申請專利範圍第67項之方法，其中非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、惰性NHL(iNHL)或侵襲性NHL(aNHL)。
如申請專利範圍第67項之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤為活化B細胞樣(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
如申請專利範圍第67項之方法，其中該伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或伯基特氏樣淋巴瘤。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、氣喘、過敏症、胰臟炎、牛皮癬、過敏反應、血管球性腎炎、炎症性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、血栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病變、良性前列腺肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為心臟肥大、心肌功能障礙、慢性阻塞性肺病(COPD)、高血壓、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血或純紅細胞性貧血)、細菌感染、病毒感染、移植排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血病、移植排斥、腎小球硬化症、進展性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天疱瘡或膜性腎病。
如申請專利範圍第72項之方法，其中該特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。
如申請專利範圍第72項之方法，其中該血管炎為白塞氏病(Behçet's disease)、科根氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、伯格氏病(Buerger's disease)(閉塞性血栓血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎氏病(Kawasaki disease)、多發性結節性動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷球蛋白血症性血管炎(特發性或C型肝炎病毒(HCV)誘發)、亨諾克-許蘭紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、超敏反應血管炎、顯微鏡下多血管炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性白血球胞漿抗體相關(ANCA)之全身性血管炎(AASV)。
如申請專利範圍第59項或第60項之方法，其中該疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、中樞神經系統創傷或中風。