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CN112292183A - 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑 - Google Patents

作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑 Download PDF

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CN112292183A
CN112292183A CN201980041371.5A CN201980041371A CN112292183A CN 112292183 A CN112292183 A CN 112292183A CN 201980041371 A CN201980041371 A CN 201980041371A CN 112292183 A CN112292183 A CN 112292183A
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alkyl
ethyl
chloro
pyrazole
disease
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CN201980041371.5A
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S·戈德堡
C·L·马丁
E·G·芬妮玛
D·A·库默
R·T·尼西姆拉
A·M·傅立叶
X·薛
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明包括式I的化合物，
Figure DDA0002845731750000011
其中：R1、Q、R3、R4、R5、R6、A1和A2在说明书中定义。本发明还包括一种治疗或改善ROR‑γ‑t介导的综合征、障碍或疾病的方法，包括其中所述综合征、障碍或疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和牛皮癣。本发明还包括一种通过施用治疗有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。

Description

作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月18日提交的美国临时申请62/686,335的优先权，该美国临时申请全文以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年6月11日，命名为PRD3479WOPCT1.txt，大小为8,211字节。
技术领域
本发明涉及被取代的吡唑化合物、其药物组合物及其使用方法，所述被取代的吡唑化合物为核受体RORγt的调节剂。更具体地，RORγt调节剂可用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
视黄酸相关的核受体γt(RORγt)是仅在免疫系统的细胞中表达的核受体，并且是驱动Th17细胞分化的关键转录因子。Th17细胞是CD4+T细胞的亚群，Th17细胞在它们的表面上表达CCR6，以介导它们迁移至炎症部位，并且依赖于IL-23刺激，通过IL-23受体来进行保持和扩增。Th17细胞会产生多种促炎细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22(Korn,T.,E.Bettelli等人，(2009)，“IL-17 and Th17 Cells.”Annu Rev Immunol 27:485-517.)，这些细胞因子刺激组织细胞产生一系列炎性趋化因子、细胞因子和金属蛋白酶，并且促进粒细胞的募集(Kolls，J.K.和A.Linden(2004).“Interleukin-17 familymembers and inflammation.”Immunity 21(4):467-76；Stamp,L.K.,M.J.James等人(2004)，“Interleukin-17:the missing link between T-cell accumulation andeffector cell actions in rheumatoid arthritis”Immunol Cell Biol 82(1):1-9)。Th17细胞已被证明是包括胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)在内的多种自身免疫性炎症模型中的主要致病性群体(Dong,C.(2006)，“Diversificationof T-helper-cell lineages:finding the family root of IL-17-producing cells.”Nat Rev Immunol 6(4):329-33；McKenzie,B.S.,R.A.Kastelein等人(2006)，“Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway.”Trends Immunol 27(1):17-23.)。RORγt缺陷的小鼠是健康且繁殖正常的，但已显示出Th17细胞体外分化受损，体内Th17细胞群显著减少，并且对EAE的敏感性降低(Ivanov,II,B.S.McKenzie等人，(2006)，“Theorphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program ofproinflammatory IL-17+ T helper cells.”Cell 126(6):1121-33.)。缺乏IL-23(Th17细胞存活所必需的细胞因子)的小鼠不能产生Th17细胞，并且对于EAE、CIA和炎性肠病(IBD)具有抗性(Cua,D.J.,J.Sherlock等人，(2003)，“Interleukin-23 rather thaninterleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of thebrain.”Nature 421(6924):744-8.；Langrish,C.L.,Y.Chen等人(2005)，“IL-23 drives apathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation.”J Exp Med201(2):233-40；Yen,D.,J.Cheung等人(2006)，“IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6.”J Clin Invest116(5):1310-6.)。与这些发现相符，抗-IL23-特异性单克隆抗体阻断小鼠疾病模型中牛皮癣样炎症的发展(Tonel,G.,C.Conrad等人“Cutting edge:A critical functional rolefor IL-23 in psoriasis.”J Immunol 185(10):5688-91)。
RORγT缺陷型小鼠表现出抗习得性无助。用RORγT抑制剂SR1001或抗白介素-17A抗体处理降低了Th17-依赖的习得性无助(Beurel,E.,Harrington,L.E.,Jope,R.S.(2013)“Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice.”Biol Psychiatry 73(7):622-30)。在患有重度抑郁障碍的人类患者中，发现周边血液淋巴细胞RORγT mRNA表达和周边Th17细胞相对于对照组升高(Chen,Y.等人(2011)，“Emergingtendency towards autoimmune process in major depressive patients:A novelinsight from Th17 cells.”Psychiatry Research 188(2):224-230)。
向肥胖糖尿病小鼠施用RORγ反向激动剂SR1555导致食物摄取适度减少，伴有脂肪质量显著降低，导致体重减轻和胰岛素敏感性改善(Chang,M.R等人(2015)“AntiobesityEffect of a Small Molecule Repressor of RORγ.”Mol Pharmacol.88(1):48-56)。此外，Rorγ-/-小鼠被保护以免受肥胖症状态的高血糖和胰岛素耐受性(Meissburger,B等人(2011)“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated byretinoid-related orphan receptor gamma.”EMBO Mol Med.3(11):637-651)。
在人类中，许多观察结果都支持IL-23/Th17途径在炎症性疾病发病机制中的作用。由Th17细胞产生的关键细胞因子IL-17在多种过敏性疾病和自身免疫性疾病中的表达水平升高(Barczyk,A.,W.Pierzchala等人，(2003)，“Interleukin-17 in sputumcorrelates with airway hyperresponsiveness to methacholine.”Respir Med 97(6):726-33.；Fujino,S.,A.Andoh等人(2003)，“Increased expression of interleukin 17in inflammatory bowel disease.”Gut 52(1):65-70.；Lock,C.,G.Hermans等人(2002)，“Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targetsvalidated in autoimmune encephalomyelitis."Nat Med 8(5):500-8.；Krueger,J.G.,S.Fretzin等人“IL-17A is essential for cell activation and inflammatory genecircuits in subjects with psoriasis.”J Allergy Clin Immunol 130(1):145-154e9.)。此外，人类基因研究已表明，Th17细胞表面受体IL-23R和CCR6的基因多态性与IBD、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣的敏感性具有关联(Gazouli,M.,I.Pachoula等人“NOD2/CARD15,ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms andchildhood-onset of Crohn's disease."World J Gastroenterol 16(14):1753-8.,Nunez,C.,B.Dema等人(2008)，“IL23R:a susceptibility locus for celiac diseaseand multiple sclerosis？”Genes Immun 9(4):289-93.；；Bowes,J.和A.Barton，“Thegenetics of psoriatic arthritis:lessons from genome-wide associationstudies."Discov Med 10(52):177-83；Kochi,Y.,Y.Okada等人“A regulatory variantin CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility.”Nat Genet42(6):515-9.)。
Ustekinumab
Figure BDA0002845731740000031
是一种阻断IL-12和IL-23两者的抗-p40单克隆抗体，它被批准用于治疗患有中度至重度斑块型牛皮癣、需接受光疗或系统治疗的成年患者(18岁或以上)。目前对于牛皮癣，也正在临床开发仅特异性地靶向IL-23的单克隆抗体，以便更加具有选择性地抑制Th17亚群(Garber K.(2011).“Psoriasis:from bed to bench and back”Nat Biotech 29,563-566)，进一步揭示了IL-23和RORγt驱动的Th17途径在该疾病中的重要作用。最近的II期临床研究结果为这一假设提供了有力支持，因为抗-IL-17受体和抗-IL-17治疗性抗体都在慢性牛皮癣患者中表现出高水平的疗效(Papp，K.A.，“Brodalumab,an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis.”N Engl J Med 2012366(13):1181-9.；Leonardi,C.,R.Matheson等人“Anti-interleukin-17 monoclonalantibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis.”N Engl J Med 366(13):1190-9.)。在RA和葡萄膜炎的早期试验中，抗-IL-17抗体也表现出相关临床反应(Hueber,W.,Patel,D.D.,Dryja,T.,Wright,A.M.,Koroleva,I.,Bruin,G.,Antoni,C.,Draelos,Z.,Gold,M.H.,Durez,P.,Tak,P.P.,Gomez-Reino,J.J.,Foster,C.S.,Kim,R.Y.,Samson,C.M.,Falk,N.S.,Chu,D.S.,Callanan,D.,Nguyen,Q.D.,Rose,K.,Haider,A.,Di Padova,F.(2010)Effects of AIN457,a fully human antibody to interleukin-17A,onpsoriasis,rheumatoid arthritis,anduveitis.Sci Transl Med 2,5272.)。
以上所有证据都支持将通过调节RORγt活性来抑制Th17途径作为治疗免疫介导的炎性疾病的有效策略。
发明内容
本发明包括式I的化合物：
Figure BDA0002845731740000041
其中
R1为–C(1-4)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-4)烷基、-NHC(1-4)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NHC(1-4)烷基或–N(C(1-4)烷基)2；
Q为CHR2、NC(O)CH3、NCH2C(O)NH2、NH或O；
R2为H、–OH或–NH2；
R3为–H、–OH、–CN、-NH2、-CONH2、-CO2H、-CO2C(1-4)烷基、-CH2OH、–CH2NH2、–CH2CN、–NHC(1-4)烷基或–CONHC(1-4)烷基；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、-C(O)NH2、
Figure BDA0002845731740000051
或-H；其中所述-C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为-C(1-4)烷基，其中所述-C(1-4)烷基任选地被-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为-H、-F、-Cl、-OCD3、-CN、-C(1-3)烷基或-OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000052
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、-OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000053
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明包括式I的化合物：
Figure BDA0002845731740000054
其中
R1为–C(1-4)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-4)烷基、-NHC(1-4)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NHC(1-4)烷基或–N(C(1-4)烷基)2；
Q为CHR2、NC(O)CH3、NCH2C(O)NH2、NH或O；
R2为H、–OH或–NH2；
R3为–H、–OH、–CN、-NH2、-CONH2、-CO2H、-CO2C(1-4)烷基、-CH2OH、–CH2NH2、–CH2CN、–NHC(1-4)烷基或–CONHC(1-4)烷基；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、-C(O)NH2、
Figure BDA0002845731740000061
或-H；其中所述-C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为-C(1-4)烷基，其中所述-C(1-4)烷基任选地被-CN、-OH、-OCH3、-OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为-H、-F、-Cl、-OCD3、-CN、-C(1-3)烷基或-OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000062
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、-OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000063
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-2)烷基、-NHCH3、-NHC(O)H、–NHC(O)NHCH3或–N(CH3)2；
Q为CHR2、NC(O)CH3、NCH2C(O)NH2、NH或O；
R2为H、–OH或–NH2；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–CF3、–C(O)NH2、
Figure BDA0002845731740000064
或–H；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH3取代；
R6为–H、–F、–Cl、–OCD3、–CN、–C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000071
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000072
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-2)烷基、-NHCH3、-NHC(O)H或–NHC(O)NHCH3；
Q为CHR2；
R2为-H或–OH；
R3为–H、-OH、–CN或–NH2；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F或–CN；
R5为–C(1-4)烷基；
R6为–H、–F、–C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000073
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000074
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为–C(1-2)烷基；
Q为CHR2；
R2为-H或–OH；
R3为-H或–OH；
R4为-Cl或–C(1-4)烷基；
R5为–C(1-4)烷基；
R6为-C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000081
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000082
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中：
R1为-CH3；
Q为CHR2；
R2为-H或–OH；
R3为-H或–OH；
R4为-Cl或-CH3；
R5为–CH2CH3；
R6为-C(1-3)烷基、–OCHF2或–OCH3，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure BDA0002845731740000083
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3或–CH2CF3取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure BDA0002845731740000091
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F；
以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：
Figure BDA0002845731740000092
Figure BDA0002845731740000101
Figure BDA0002845731740000111
Figure BDA0002845731740000121
Figure BDA0002845731740000131
Figure BDA0002845731740000141
Figure BDA0002845731740000151
Figure BDA0002845731740000161
Figure BDA0002845731740000171
Figure BDA0002845731740000181
Figure BDA0002845731740000191
以及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括式I的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、囊胞性纤维症、肾功能不全、糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、系统性红斑狼疮、哮喘、过敏性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、中性粒细胞性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心肌梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
本发明提供一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。
本发明提供了一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的式I的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是牛皮癣性关节炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩氏病，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善炎性肠病的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是中性粒细胞性哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是类固醇抵抗型哮喘，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是多发性硬化症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种用于治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是抑郁症，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明提供了一种治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是代谢综合征，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
本发明还涉及通过施用有效量的至少一种式I的化合物来调节哺乳动物中的RORγt活性的方法。
本发明的另一个实施方案是抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物。
定义
就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。这种方法包括在治疗过程中的不同时间施用有效量的所述化合物、化合物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语“受治疗者”是指患者，其可以是已成为治疗、观察或实验的对象并且具有发展与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的风险(或易发展所述综合征、障碍或疾病)的动物，通常是哺乳动物，通常是人，或者是指患有伴随有与异常RORγt表达或RORγt过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
术语“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子的直链或支链基团，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。任何烷基基团可任选被一个OCH3、一个OH或至多两个氟原子取代。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱式盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
使用方法
本发明涉及一种用于预防、治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
由于RORγt是RORγ的N端同种型，因此已经认识到本发明的化合物即RORγt的调节剂也有可能是RORγ的调节剂。因此，机理描述“RORγt调节剂”也旨在涵盖RORγ调节剂。
当用作RORγt调节剂时，本发明的化合物可以约0.5mg至约10g、优选地约0.5mg至约5g之间的剂量范围内的有效量以单次剂量或分开的日剂量施用。所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受治疗者相关的因素，包括受治疗者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径给药。另选地或同时地，可通过口服途径给药。适用于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本发明还涵盖一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合。另外，本发明包括通过将药学上可接受的载体与本发明化合物中的任一种混合而制备的药物组合物。
多晶型物和溶剂化物
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形结晶形式，并因此旨在被包括在本发明的范围内。此外，这些化合物可以与例如水形成溶剂化物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性示例包括乙醇化物、甲醇化物等。
本发明旨在将本发明化合物的多晶型物和溶剂化物包括在其范围内。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用于利用本发明的化合物或者其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，其虽然没有被具体公开，但将明显包括在本发明的范围之内。
在另一个实施方案中，本发明涉及如式I中所描述的用作药物的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I中所描述的化合物用于制备用于治疗与升高的或异常的RORγt活性相关的疾病的药物的用途。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，此类前药将是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗所述的多种障碍，而该未具体公开的化合物可在向患者施用后，在体内转化为指定化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985中。
此外，在本发明的范围内，任何元素(尤其是当针对式I的化合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。放射性标记的式I的化合物可包括选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。优选地，放射性同位素选自3H、11C和18F。
本发明的一些化合物可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体为由围绕单键受阻旋转而获得的立体异构体，其中旋转的空间应变障碍足够高，以使得构象异构体分离。应当理解，所有此类构象异构体以及它们的混合物涵盖于本发明的范围内。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，所述化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，其可通过1H NMR观察，从而导致在1HNMR光谱中复杂的多重峰和峰一体化。
其中绝对构型是已知的手性中心，通过使用标准顺序规则方法指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先。其中相对但不是绝对构型是已知的手性中心，通过前缀R*和S*任意标记，在必要时通过适当的位次优先。基于具有最低位次的手性中心具有手性R的任意假设，这些前缀通过标准顺序规则方法指定。当化合物包含具有已知绝对构型的手性中心和具有已知相对构型但未知绝对构型的立体无关的一组手性中心时，则R*和S*用于指定后者。(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。包含单个手性中心的外消旋体标记为RS或不标记。对于具有多于一个手性中心的外消旋体，当位次最低的手性中心为R时，根据它们是R还是S，位次最低的手性中心标记为RS，并且其他手性中心标记RS或SR。假不对称立体中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予小写字母符号r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567–583)。
在用于制备本发明的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所描述的那些。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
缩写
在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。
Ac 乙酰基
9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
Boc 叔丁氧羰基
br 宽峰
BrettPhos 2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
BrettPhos G3 甲烷磺酸[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
Bu 丁基
Cbz 羧基苄基
δ NMR化学位移(以相对于标准物的每百万份低场计)
d 双峰
DCE 二氯乙烷
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DCM 二氯甲烷
Figure BDA0002845731740000281
双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMEN N,N-二甲基乙二胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
dtbpf 1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷射离子化
Et 乙基
g 克
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
Hz 赫兹
i 异
IPA 异丙醇
J 偶合常数(NMR光谱)
L 升
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
m 毫或多重峰
m/z 质荷比
M+ 母体分子离子
M 摩尔每升(摩尔/升)
mCPBA 3-氯过苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
μ 微
MS 质谱法
MTBE 叔丁基甲基醚
n 正常(化学命名前缀)
n 纳
N 标准(当量浓度)
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NMO 4-四甲基吗啉N-氧化物
NMR 核磁共振
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
Pr 丙基
Figure BDA0002845731740000291
溴化三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
q 四重峰
rt 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
RuPhos G1 氯-(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
s 单峰
SFC 超临界流体色谱法
t 叔
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈
Ts 对甲苯磺酰基
T3P 丙烷膦酸酐
v/v 体积与体积比
wt％ 重量百分比
w/w 重量与重量比
一般方案：
本发明中式I的化合物可以根据本领域技术人员已知的一般合成方法合成。下面的反应方案仅意在代表本发明的示例，而绝无意于限制本发明。
式I的化合物可以根据方案1制备。氨基吡啶吡唑酯A-I可以在共溶剂诸如1,4-二噁烷或THF中使用氢氧化物水溶液进行水解，得到羧酸A-II。式I的酰胺可以通过由试剂诸如HATU或EDCI和碱诸如DIPEA促进的A-II与胺或胺盐在溶剂诸如DMF或MeCN中的反应而形成。式I的酰胺还可以通过在共溶剂诸如1,4-二噁烷中使用RuPhos或BrettPhos环钯预催化剂、对应的RuPhos或BrettPhos配体和碱诸如Cs2CO3或NaOt-Bu使氯吡啶吡唑酰胺A-III与胺或胺盐进行Pd催化的胺化反应而形成。另选地，在溶剂诸如DCM中使用氧化剂诸如mCPBA对吡啶吡唑酰胺A-IV进行氧化，然后由活化剂诸如对甲苯磺酸酐促进随后的吡啶N-氧化物A-V与胺在溶剂诸如CHCl3中反应，可以得到式I的酰胺。I(R4＝Cl)的酰胺可以在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用环钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K2CO3与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷进行Suzuki交叉偶合反应，得到式I(R4＝烷基)的酰胺。
方案1
Figure BDA0002845731740000311
氨基吡啶吡唑酯A-I和氯吡啶吡唑酰胺A-III可以根据方案2制备。卤代吡啶B-I可以在水/甲苯或水/1,4-二噁烷的溶剂混合物中使用催化剂诸如Pd(t-Bu3P)2或Pd(dtbpf)Cl2和碱诸如K2CO3与吡唑硼酸酯B-II(R4＝H)进行Suzuki交叉偶合反应，得到氯吡啶吡唑酯B-III(R4＝H)。在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如SO2Cl2对B-III(R4＝H)进行氯化，可以得到氯吡啶吡唑酯B-III(R4＝Cl)。在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用环钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos和碱诸如Cs2CO3使B-III(R4＝Cl)与胺或胺盐进行钯催化的胺化反应，可以得到氨基吡啶吡唑酯A-I(R4＝Cl)。另选地，B-III(R4＝Cl)可以进行酯水解，然后如针对方案1所述那样形成酰胺键，得到氯吡啶吡唑酯A-III(R4＝Cl)。
方案2
Figure BDA0002845731740000321
氨基吡啶吡唑酯A-I和吡啶吡唑酰胺A-IV(R4＝Cl)可以根据方案3制备。溴吡啶C-I可以在溶剂诸如DMF或1,4-二噁烷/水中使用催化剂诸如Pd(t-Bu3P)2和碱诸如LiOH或K2CO3与吡唑硼酸或酯B-II(R4＝H)进行Suzuki交叉偶合反应，得到吡啶吡唑酯C-II(R4＝H)。在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如SO2Cl2对C-II(R4＝H)进行氯化，可以得到氯吡唑酯C-II(R4＝Cl)。在溶剂诸如DCM中使用氧化剂诸如mCPBA对C-II(R4＝Cl)进行氧化，然后由活化剂诸如对甲苯磺酸酐促进随后的吡啶N-氧化物与胺在溶剂诸如α,α,α-三氟甲苯中反应，可以得到氨基吡啶吡唑酯A-I(R4＝Cl)。A-I(R4＝Cl)与有机硼试剂诸如三甲基环氧硼烷在溶剂诸如1,4-二噁烷中使用环钯预催化剂和配体组合诸如RuPhos G1/RuPhos以及碳酸盐碱诸如K2CO3进行Suzuki交叉偶合反应，可以得到氨基吡啶吡唑酯A-I(R4＝烷基)。另选地，C-II(R4＝Cl)可以进行酯水解，然后如针对方案1所述那样形成酰胺键，得到吡啶吡唑酯A-IV(R4＝Cl)。
方案3
Figure BDA0002845731740000331
氯吡啶吡唑酯B-III(R4＝H)的另选制备在方案4中描述。苯乙酮(D-I)与草酸二乙酯之间进行Crossed-Claisen缩合反应，然后所得的二氧代丁酸乙酯与烷基肼进行缩合，可以得到B-III(R4＝H)。
方案4
Figure BDA0002845731740000332
吡唑硼酸和酯B-II(R4＝H)可以如方案5中所述制备。在溶剂诸如THF中使用碱诸如K2CO3用碘代烷对吡唑酯E-1进行烷基化，可以得到N-烷基吡唑酯E-II。在溶剂混合物诸如戊烷/THF中使用频哪醇硼烷、催化剂诸如(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体和配体诸如1,10-菲咯啉对E-II进行铱催化的C-H硼化，可以得到吡唑频哪醇硼酸酯B-II(R4＝H，(OR7)2＝频哪醇合)。这些硼酸酯可以通过在溶剂诸如MeOH中用KHF2水溶液处理来进行向对应三氟硼酸钾的转化。随后在溶剂诸如MeCN中使用TMSCl和水对三氟硼酸钾进行水解，可以得到硼酸B-II(R4＝R7＝H)。
方案5
Figure BDA0002845731740000341
苯乙酮D-I可以如方案6中所述制备。在共溶剂诸如1,4-二噁烷中使用NaOH水溶液对氯吡啶酯F-I进行水解，然后在溶剂诸如MeCN中使用N,O-二甲基羟胺盐酸盐和试剂诸如EDCI、HOBt和TEA的组合将所得羧酸转化成对应的Weinreb酰胺，可以得到Weinreb酰胺F-II。MeMgBr与F-II之间在溶剂诸如THF中进行Grignard加成反应，可以得到苯乙酮D-1。另选地，在溶剂诸如甲苯中使用催化剂诸如Pd(PPh3)4使卤代吡啶B-I与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷之间进行Stille交叉偶合反应，可以得到乙烯基醚F-III。使用酸水溶液诸如HCl对这些乙烯基醚进行水解，可以得到苯乙酮D-1。
方案6
Figure BDA0002845731740000351
卤代吡啶B-I和C-I可以购自商业供应商或如方案7中所述制备。在溶剂诸如AcOH中使用试剂诸如NBS对2-氯吡啶-4-醇(G-I)进行溴化，可以得到3,5-二溴-2-氯吡啶-4-醇(G-II)。在溶剂诸如THF中使G-II与n-BuLi之间进行锂-卤素交换反应，然后使用质子源诸如水进行原脱金属，可以得到5-溴-2-氯吡啶-4-醇(G-III)。在溶剂诸如DMF中使用试剂诸如二氟氯乙酸钠和碱诸如Cs2CO3对G-III进行二氟甲基化，可以得到5-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶(B-I，R6＝OCF2H)。在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如
Figure BDA0002845731740000352
对3-溴异烟醛(G-IV)进行二氟化，可以得到3-溴-4-(二氟甲基)吡啶(C-I，R6＝CF2H)。在溶剂诸如THF中使MeMgBr与G-IV之间进行Grignard加成反应，然后在溶剂诸如甲苯中使用MnO2对所得醇进行氧化，可以得到1-(3-溴吡啶-4-基)乙-1-酮(G-V)。在溶剂诸如DCM中使用试剂诸如DAST对G-V进行二氟化，可以得到3-溴-4-(二氟甲基)吡啶(C-I，R6＝CF2Me)。在溶剂诸如THF中先后用BF3·Et2O、i-PrMgCl·LiCl和四氯对苯醌依次对3-溴吡啶(G-VI)进行处理，可以得到3-溴-4-异丙基吡啶(C-I，R6＝i-Pr)。相反，如果在溶剂诸如THF中用氯甲酸苯酯、二甲硫醚、乙基溴化镁和催化量的CuI处理G-VI，则可将其转化为二氢吡啶G-VII。可以用试剂诸如四氯邻苯醌氧化该中间体，得到3-溴-4-乙基吡啶(C-I，R6＝Et)。在溶剂诸如DMF中使用试剂诸如二氟氯乙酸钠和碱诸如Cs2CO3对3-溴吡啶-4-醇(G-VIII)进行二氟甲基化，可以得到3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶(C-I，R6＝OCF2H)。
方案7
Figure BDA0002845731740000361
(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((s,s)-H-VI)可以根据方案8制备。用试剂诸如NaBH4还原1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(H-I)，然后对所得仲醇进行甲磺酰化，可以得到环己烷甲磺酸酯H-II。H-II与甲硫醇钠在极性非质子溶剂中反应，然后由酸水溶液诸如HCl促进1,3-二氧杂环戊烷基团水解裂解，可以得到环己酮硫化物H-III。用试剂诸如mCPBA对硫化物进行氧化可以得到环己酮砜H-IV。使用TMSCN和TEA对H-IV进行氰硅化可以得到腈H-V。用硼烷还原H-V，然后用HCl淬灭，可以得到氨基醇HCl盐的非对映混合物H-VI。可以通过在THF/t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuONa一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含s,s异构体。一旦达到热力学比率，混合物就可以与Boc2O进行反应，并且可以与EtOAc/正庚烷一起研磨所得产物，以提供在立体化学上纯的氨基甲酸羟基酯(s,s)-H-VII。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐(s,s)-H-VI。
方案8
Figure BDA0002845731740000371
((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(反式-I-III·HCl)可以根据方案9制备。在醚溶剂中使用TosMIC与醇盐碱诸如t-BuONa对环己酮硫化物H-III进行还原氰化，可以得到氰基环己烷硫化物I-I。在丙酮/水中用试剂体系诸如
Figure BDA0002845731740000372
对I-I进行氧化，可以得到氰基环己烷砜I-II。在醚溶剂中用LAH还原I-II，可以得到胺I-III，为顺式和反式异构体的混合物。如果未分离出I-III，而是将Boc2O添加到淬灭并过滤LAH还原反应混合物后生成的溶液中，则可以制备对应的Boc氨基甲酸酯中间体I-IV。分离I-IV，然后先后使用IPA/正庚烷和EtOAc/正庚烷依次研磨，可以得到在立体化学上纯的反式-I-IV。在酸性条件诸如乙醇HCl下去除Boc基团，可以得到胺盐反式-I-III·HCl。
方案9
Figure BDA0002845731740000381
(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1R*,2R*,4R*)-J-III)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐((1S*,2S*,4S*)-J-III)可以根据方案10制备。由DMEN催化环己酮砜H-IV与硝基甲烷之间的反应可以得到硝基环己烯J-I。在AcOH中使用锌金属还原J-I，然后使所得胺盐中间体与Boc2O在包含THF和NaHCO3水溶液的溶剂混合物中反应，可以得到环己烯氨基甲酸酯J-II。在丙酮/水中使用催化剂诸如K2OsO4·2H2O和末端还原剂诸如NMO对J-II进行二羟基化，可以得到二醇中间体，该二醇中间体可以进行TFA促进的Boc基团裂解，然后用HCl处理，得到氨基二醇HCl盐(1RS,2RS)-J-III，为C4差向异构体的混合物。可以通过在t-BuOH中与醇盐碱诸如t-BuOK一起加热来促进异构体混合物的平衡，以使混合物富含1RS,2RS,4RS异构体。该平衡的混合物与CbzCl在NaHCO3水溶液中反应，然后用EtOAc/己烷研磨产物，可以得到氨基甲酸酯(1RS,2RS,4RS)-J-IV，为单一非对映异构体。使用手性固定相通过SFC拆分(1RS,2RS,4RS)-J-IV，可以得到在立体化学上纯的形式的(1R*,2R*,4R*)-J-IV和(1S*,2S*,4S*)-J-IV。使用催化剂诸如Pd/C用氢气氢解Cbz氨基甲酸酯，然后用HCl处理所得胺，可以得到氨基二醇盐(1R*,2R*,4R*)-J-III和(1S*,2S*,4S*)-J-III。
方案10
Figure BDA0002845731740000391
(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐((1RS,2SR,5RS)-K-II)可以根据方案11制备。首先使用BH3·THF然后使用过氧化氢和氢氧化钠水溶液在THF中依次硼氢化和氧化氨基甲酸环己烯酯J-II，可以得到仲醇(1RS,2SR)-K-I，为C4差向异构体的混合物。色谱分离差向异构体可以得到(1RS,2SR,4SR)-K-I。用TFA和HCl处理(1RS,2SR,4SR)-K-I，可以得到氨基醇盐(1RS,2SR,5RS)-K-II。
方案11
Figure BDA0002845731740000392
中间体1
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
Figure BDA0002845731740000393
以将内部温度保持在5℃以下的速率在2小时内将硼氢化钠(83.4g，2.21mol)分批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1150g，7.372mol)和MeOH(7.0L)的0-5℃搅拌溶液中。反应完成后，添加水，并将混合物浓缩。然后将残余物用DCM和水稀释，分离各层，并将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色液体(65.9％w/w)。
中间体2
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯
Figure BDA0002845731740000401
以将内部温度保持在10℃和20℃之间的速率将甲磺酰氯(1000g，8.790mol)滴加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1722g，65.9％w/w，7.17mol，中间体1)和TEA(2178g，21.52mol)的DCM(10L)搅拌溶液中。反应完成后，将其与以类似方式制备的另一混合物合并。将合并的混合物用水洗涤然后浓缩。将残余物在室温下在正庚烷和EtOH(10:1v/v)中浆化，并将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体3
8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002845731740000402
将甲硫醇钠(249g，3.56mol)分五批添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(800g，3.39mol，中间体2)的DMF(4.8L)的0-5℃搅拌溶液中，并在24小时内将反应混合物温热至15-20℃。然后添加另外部分的NaSMe(23.7g，0.339mol)，并继续搅拌直至反应完成。然后添加水和MTBE，并分离各层。将有机层用水洗涤三次，浓缩，然后真空干燥，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体4
4-(甲硫基)环己-1-酮
Figure BDA0002845731740000411
在20-25℃下将8-(甲硫基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(680g，3.61mol，中间体3)、i-PrOAc(6.8L)和3N HCl水溶液(680mL)的混合物搅拌30分钟。此后，分离各层。如上述过程所述，将有机层用3N HCl水溶液(680mL)再处理八次。在最终洗涤期间，将混合物搅拌1小时。然后将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体5
4-(甲基磺酰基)环己-1-酮
Figure BDA0002845731740000412
以将内部温度保持在5℃以下的速率将间氯过苯甲酸(1151g，85％w/w，5.668mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(545g，3.78mol，中间体4)的DCM(11L)的-5至5℃搅拌溶液中。添加完成后，继续搅拌45分钟，之后添加另外部分的mCPBA(231g，85％w/w，1.13mol)，并继续搅拌30分钟。添加第三部分的mCPBA(76.9g，85％w/w，0.378mol)，并在-5至5℃下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物过滤。将滤饼用DCM冲洗，并将滤液和冲洗液合并然后浓缩。然后通过依次用MTBE稀释并浓缩进行三个循环来去除残余的DCM。然后将浓缩物用MTBE稀释并在50℃下搅拌1小时，之后将其冷却至室温并搅拌16小时。然后将浆液过滤，并将滤饼用MTBE冲洗并真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体6
4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈
Figure BDA0002845731740000421
以将内部温度保持在25-30℃的速率将三甲基氰硅烷(410g，4.13mol)滴加到4-(甲基磺酰基)环己-1-酮(560g，3.18mol，中间体5)和TEA(113g，1.11mol)的DCM(5.6L)搅拌溶液中，并将所得混合物搅拌30分钟。此后，添加饱和NaHCO3水溶液，并分离各层。将有机层用盐水洗涤然后浓缩。然后通过依次用正庚烷稀释并浓缩进行两个循环来去除残余的DCM。然后在室温下将浓缩物在正庚烷中以浆液形式搅拌16小时，之后将其过滤。将滤饼用正庚烷冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体7
1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000422
将硼烷(1.74L，1.0M的THF溶液，1.74mol)滴加到4-(甲基磺酰基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环己烷-1-甲腈(400g，1.45mol，中间体6)的THF(1.6L)的60℃搅拌溶液中，并搅拌溶液直至反应完成。然后将溶液在冰水浴中冷却，并通过小心地添加MeOH来淬灭。淬灭完成后，将混合物用33％乙醇HCl溶液(200mL)酸化并搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并将滤饼用MTBE冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体8
(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002845731740000431
在室温下将叔丁醇钠(118g，1.05mol)分批添加到1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(170g，0.70mol，中间体7)的t-BuOH(850mL)和THF(850mL)搅拌溶液中。然后将所得混合物加热至60℃并搅拌直至顺式异构体和反式异构体达到平衡，如通过HPLC分析所判断。然后将反应混合物冷却至室温，之后添加3N HCl水溶液(70mL，0.21mol)。然后在室温下滴加Boc2O(159g，0.728mol)的THF(510mL)溶液，并搅拌混合物直至反应完成。将所得混合物与以类似方式以类似规模制备的另一混合物合并。将合并的混合物过滤，并将滤饼用DCM冲洗。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到灰白色固体，在60℃下将该固体在EtOAc/正庚烷(0.8L，1:1v/v)中以浆液形式搅拌1小时。将悬浮液冷却，然后过滤。将滤饼用EtOAc/正庚烷(1:1v/v)冲洗，然后真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体9
(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000432
将乙醇HCl(0.9L，33wt％)滴加到(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290g，0.94mol，中间体8)的EtOH(0.9L)溶液中，并在室温下搅拌混合物。反应完成后，将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH冲洗。然后在回流温度下将滤饼在EtOH中以浆液形式搅拌2小时，然后将其冷却至室温。然后将悬浮液过滤，并将滤饼用EtOH洗涤三次。然后将滤饼在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体10
4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈
Figure BDA0002845731740000441
以将内部温度保持在-40℃和-35℃之间的速率将叔丁醇钠(655g，5.82mol)分批添加到4-(甲硫基)环己-1-酮(350g，2.43mol，中间体4)、TosMIC(616g，3.15mol)和EtOH(263mL，4.50mol)的MTBE(7.0L)的-38℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌1小时。此后，将混合物温热至3℃，然后将其过滤。将滤饼用水洗涤，并分离合并滤液和洗涤液的各层。然后将滤饼悬浮于水层中，并将所得混合物过滤。将滤饼用MTBE洗涤。然后分离合并滤液和洗涤液的各层，并将水层用MTBE萃取。将有机层合并，用水洗涤，用盐水洗涤，然后浓缩。通过真空蒸馏纯化浓缩物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体11
4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈
Figure BDA0002845731740000442
以将内部温度保持在2℃以下的速率在45分钟内将过硫酸氢钾(2238g，3.640mol)添加到4-(甲硫基)环己烷-1-甲腈(255g，1.64mol，中间体10)、丙酮(2.5L)和水(2.5L)的-10℃搅拌混合物中，并将所得混合物搅拌40分钟。然后将反应混合物过滤，并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩以去除大部分丙酮，并将残余物用EtOAc萃取五次。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色固体。在室温下将该固体在正庚烷中以浆液形式搅拌过夜，然后将悬浮液过滤。将滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体12
(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002845731740000451
以将内部温度保持在-10至10℃的速率在3小时内将4-(甲基磺酰基)环己烷-1-甲腈(200g，1.07mol，中间体11)的THF(3.0L)溶液滴加到LAH(123g，3.24mol)的THF(1.0L)的-10至-5℃搅拌悬浮液中，并将所得混合物搅拌2小时。反应完成后，依次添加THF和水(246g，1:1w/w)的溶液、15％NaOH水溶液(123g)和水(369g)。然后将混合物过滤，并将滤饼用THF冲洗。然后将二碳酸二叔丁酯(245g，3.40mol)添加到合并的滤液中并冲洗，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩。将残余物用水稀释，并将混合物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该浓缩物与以类似方式以类似规模制备的另一浓缩物合并，用i-PrOH(0.6L)稀释，并在85℃下搅拌30分钟。滴加正庚烷(1.2L)，并将所得混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至25℃，并继续搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤，并在45℃下真空干燥，得到无色固体。将该固体与以类似方式但以四分之一规模制备的另一批料合并，溶于EtOAc(0.6L)中，并在60℃下搅拌约2小时。然后在2小时内滴加正庚烷(2.4L)，并在60℃下继续搅拌1小时。然后将所得混合物冷却至25℃并搅拌2小时。然后将混合物过滤，并将滤饼用正庚烷洗涤并在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体13
((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0002845731740000452
将乙醇HCl(684g，33wt％，6.27mol)滴加到(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180g，0.62mol，中间体12)的EtOH(0.6L)溶液中，并在室温下搅拌所得混合物。反应完成后，添加MTBE(2.5L)，并将悬浮液过滤。将滤饼用MTBE冲洗，然后在50℃下真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
中间体14
4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯
Figure BDA0002845731740000461
在配有Dean-Stark分水器的反应器中将4-(甲基磺酰基)环己酮(15.27g，86.65mmol，中间体5)、硝基甲烷(15mL，350mmol)和DMEN(2.8mL，26mmol)的苯(220mL)溶液在回流温度下搅拌16小时。此后，将溶液冷却，然后用1N HCl水溶液(200mL)稀释。将所得混合物的各层混合，然后分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体15
(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0002845731740000462
在1.5小时内将4-(甲基磺酰基)-1-(硝基甲基)环己-1-烯(15.52g，70.78mmol，中间体14)的AcOH(80mL)温热溶液滴加到浸没于70℃浴中的锌(50g，760mmol)的AcOH(100mL)搅拌悬浮液中。定期调节滴加速率，将内部反应温度保持在85℃以下。添加完成后，在70℃下继续搅拌4小时，之后将反应混合物冷却。然后将混合物用等体积的EtOAc稀释，并通过
Figure BDA0002845731740000463
过滤。将滤液浓缩，用IPA(300mL)稀释，并过滤。然后将滤液浓缩至其初始体积的一半，之后添加HCl的二噁烷(18mL，4.0M，72mmol)溶液。将所得混合物浓缩，用MeOH(200mL)稀释，并搅拌直至固体充分分散。将所得悬浮液浓缩至初始体积的一半，用等体积的EtOAc稀释，然后过滤。通过抽吸干燥滤饼，得到标题化合物，为无色固体。
中间体16
((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002845731740000471
将(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲胺盐酸盐(22.0g，97.5mmol，中间体15)的THF(100mL)溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释，添加Boc2O(20.9mL，97.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体。
中间体17
(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002845731740000472
将二水合锇酸钾(VI)(470mg，1.3mmol)添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.55g，57.01mmol，94％，中间体16)和NMO(8.7g，61mmol)的丙酮/水(250mL，4:1v/v)溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。此后，添加Na2S2O4(3.1g，15mmol)的水(15mL)溶液，并将混合物搅拌30分钟。此后，将混合物浓缩至其初始体积的三分之一。将浓缩物用EtOAc和足够的己烷稀释以制备双相混合物。用10M H2SO4水溶液将水层的pH调节至pH<4，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取四次，然后将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡紫色胶状物。
中间体18
(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000481
将三氟乙酸(48mL，0.63mol)添加到(((1RS,2RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.77g，51.65mmol，94wt％，中间体17)的DCM(180mL)溶液中，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，添加MeOH，并将溶液再次浓缩。将浓缩物溶于MeOH(50mL)中，添加HCl的1,4-二噁烷(14.2mL，4.0M，56.8mmol)溶液，并将溶液浓缩，得到棕色油状物。将该油状物溶于MeOH(50mL)中，然后在30分钟内添加EtOAc(200mL)，诱导结晶。将所得浆液过滤，并将固体用EtOAc洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝1.6:1.0)。
中间体19
(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000482
将叔丁醇钾(7.7g，68mmol)添加到(1RS,2RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(11.84g，45.58mmol，中间体18)的t-BuOH(120mL)悬浮液中，并将所得浓稠的异质混合物在60℃下搅拌65小时。此后，将混合物冷却，然后添加HCl的1,4-二噁烷(18.2mL，4.0M，72.9mmol)溶液。然后将混合物浓缩，得到标题化合物，为棕褐色固体(根据NMR分析，dr＝10:1.0)。
中间体20
(((1RS,2RS,4RS)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002845731740000491
将氯甲酸苄酯(16.6mL，112mmol)添加到(1RS,2RS,4RS)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(19.81g，56.05mmol，中间体19)和NaHCO3(14.1g，168mmol)的水(160mL)的0-5℃混合物中，并将所得混合物剧烈搅拌，并在24小时内将其逐渐温热至室温。此后，将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥。将固体用己烷和EtOAc(100mL，3:1v/v)稀释并搅拌3小时。将浆液过滤，并将滤饼用己烷洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为浅棕褐色固体(根据NMR分析，dr>100:1)。
中间体21
(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002845731740000492
中间体22
(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0002845731740000493
使用手性固定相(Chiralpak IA，60％CO2，40％EtOH/i-PrOH(1:1v/v))通过SFC纯化中间体20，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为中间体21，并且第二洗脱对映异构体为中间体22。
中间体23
(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000501
将包含(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(4.22g，11.8mmol，中间体22)和Pd/C(2.5g，10％Pd，50％水，Degussa E101 NE/W，1.2mmolPd)的容器抽空，并用氮气回填三次，之后添加EtOH(130mL)，并在室温下将混合物在氢气气氛下搅拌16小时。此后，将悬浮液用足够的水稀释以溶解新形成的沉淀，通过
Figure BDA0002845731740000504
过滤，然后浓缩。将该浓缩物溶于MeOH和水(30mL，1:1v/v)中，之后添加HCl的1,4-二噁烷(3.0mL，4.0M，12mmol)溶液，并将所得混合物浓缩。将油状残余物用EtOH稀释并再次浓缩，得到无色固体。将该固体悬浮于EtOAc中，然后通过过滤分离。将湿滤饼真空干燥，得到标题化合物，为无色固体。
Figure BDA0002845731740000505
中间体24
(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000502
如针对中间体23的合成所述，使用(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯(中间体21)代替(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸苄酯来制备标题化合物。
Figure BDA0002845731740000506
中间体25
(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002845731740000503
将BH3·THF的THF(30mL，1.0M，30mmol)溶液添加到((4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，10mmol，中间体16)的THF(30mL)的0-5℃溶液中，并在搅拌下在16小时内将所得溶液温热至室温。此后，将所得混合物冷却至0-5℃，然后用几滴水淬灭。当停止鼓泡时，先后添加10％NaOH水溶液(8.0mL，22mmol)和H2O2(2.5mL，50％w/w，43mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。此后，将混合物用盐水稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取两次，并将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到无色胶状物。通过硅胶色谱法(75→100％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到第一洗脱非对映异构体，为无色固体。通过从沸腾的i-PrOAc(12mL)中结晶进一步纯化该固体，得到标题化合物，为无色固体。
中间体26
(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002845731740000511
将(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(470mg，1.53mmol，中间体25)先后用DCM(5.3mL)和TFA(1.4mL，18mmol)稀释，并将所得溶液在室温下保持2小时。此后，将溶液浓缩，然后用最小体积的DCM和MeOH(1:1v/v)稀释，得到溶液。然后添加HCl的1,4-二噁烷溶液(0.38mL，4.0M，1.5mmol)，并将所得悬浮液浓缩。将残余物用EtOAc研磨，过滤，并用EtOAc洗涤。将固体从EtOH中结晶，得到标题化合物，为无色固体。
中间体27
3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶
Figure BDA0002845731740000512
将二氟氯乙酸钠(24.1g，158mmol)、3-溴吡啶-4-醇(25.0g，144mmol)和Cs2CO3(70.0g，216mmol)用DMF(375mL)稀释，并将所得混合物在100℃下搅拌1小时。此后，将反应混合物在冰浴中冷却10分钟，之后将其用水和Et2O(2:1v/v)稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用Et2O萃取。将有机层合并，用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体28
1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000521
将碘乙烷(836g，5.36mol)滴加到1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500g，3.57mol)和K2CO3(987g，7.14mol)的THF(15L)混合物中，并将所得混合物在回流温度下搅拌24小时。然后将混合物冷却至室温，之后将其过滤，并将滤饼用THF洗涤。将滤液和洗涤液合并，然后浓缩。通过硅胶色谱法(9→33％EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体29
1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯
Figure BDA0002845731740000522
将(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(1.18g，1.78mmol)、1,10-菲咯啉(840mg，3.6mmol)、频哪醇硼烷(37.2g，291mmol)和戊烷(180mL)的混合物在10℃下搅拌20分钟，之后添加1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(30g，178mmol，中间体28)的戊烷/THF(2:1v/v)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(9→11％，EtOAc/石油醚)纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体30
(3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)硼酸
Figure BDA0002845731740000531
将氟化氢钾(27g，350mmol)的水(78mL)溶液添加到1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-3-羧酸乙酯(18.0g，61.2mmol，中间体29)的MeOH(180mL)溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌18小时。此后，将混合物浓缩，并将残余物用两份热丙酮萃取。将萃取物趁热过滤，然后浓缩，得到无色油状物。将该油状物从丙酮和Et2O中结晶，然后将晶体用Et2O洗涤，得到无色固体。先后将水(3.3mL，180mmol)和TMSCl(23.3mL，183mmol)添加到该固体的MeCN(550mL)溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，搅拌10分钟，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体31
5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000532
将氢氧化锂(1.16g，48.5mmol)研磨成粉末，然后在140℃下真空干燥14小时。将容器冷却，之后添加Pd(t-Bu3P)2(1.15g，2.25mmol)，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后通过插管转移件添加(3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)硼酸(11.82g，55.75mmol，中间体30)和3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶(10.4g，46.4mmol，中间体27)的DMF(100mL)溶液，并将转移容器中的剩余残余物用另外部分的DMF(40mL×2)冲洗到反应混合物中。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。此后，将混合物冷却，然后浓缩。将浓缩物用水和EtOAc稀释，并将各层混合，然后分离。将水层用EtOAc萃取，然后将有机层合并，用水洗涤，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(50→100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体32
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000541
将硫酰氯(2.8mL，34mmol)添加到5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(9.71g，91wt％，28.4mmol，中间体31)的MeCN(56mL)溶液中，并将溶液在室温下搅拌1小时，之后将其温热至50℃再保持30分钟。此后，使所得异质混合物冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液和DCM稀释。将各层混合，然后分离，并将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体33
3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化 物
Figure BDA0002845731740000542
将间氯过苯甲酸(7.7g，77wt％，34mmol)添加到4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(10.9g，91wt％，28.7mmol，中间体32)的DCM(190mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，添加另外部分的mCPBA(1.3g，77wt％，5.7mmol)，并继续搅拌24小时。此后，将混合物用Na2S2O3水溶液洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色泡沫。
中间体34
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000551
在15分钟内将对甲苯磺酸酐(11.9g，36.3mmol)分三批添加到3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化物(6.77g，18.2mmol，中间体33)和4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺(11.5mL，90.8mmol)的α,α,α-三氟甲苯(95mL)的0-5℃溶液中，并将所得浓稠的异质混合物在0-5℃下搅拌30分钟。然后将混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释，并在搅拌下将所得混合物温热至室温。然后分离各层，并将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
中间体35
5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000552
将4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(95mg，0.20mmol，中间体34)、RuPhos G1(8mg，0.01mmol)、RuPhos(5mg，0.01mmol)和K2CO3(110mg，0.78mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。相继添加1,4-二噁烷(1.1mL)和三甲基环氧硼烷(0.080mL，0.55mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌30分钟。此后，将混合物冷却，然后用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。然后将合并的有机层浓缩，得到棕色残余物。通过硅胶色谱法(20→60％EtOAc/己烷)纯化该残余物，得到标题化合物，为淡黄色残余物。
中间体36
5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000561
将5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(10g，48mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(14.2g，48.3mmol，中间体29)和K2CO3(20.1g，145mmol)的1,4-二噁烷和水(120mL，5:1v/v)混合物用氩气鼓泡5分钟，之后添加Pd(dtbpf)Cl2(1.26g，1.93mmol)，并将混合物用氩气再鼓泡5分钟。然后将混合物在100℃下搅拌1小时，之后将其冷却至室温，并用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取两次，并将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(2→33％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体37
4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000562
将硫酰氯(15.2g，113mmol)滴加到5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11g，37mmol，中间体36)的DCM(100mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌6小时。此后，将混合物倾注到饱和NaHCO3水溶液中，并将所得混合物用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(9→33％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体38
3-溴-4-异丙基吡啶
Figure BDA0002845731740000571
将纯BF3·OEt2(8.9g，63mmol)滴加到3-溴吡啶(9.0g，57mmol)的THF(100mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌15分钟。此后，将混合物冷却至-50℃，添加i-PrMgCl·LiCl(53mL，1.3M，69mol)的THF溶液，并将所得混合物在-50℃下搅拌30分钟。然后将混合物温热至0℃，此时添加四氯苯醌(28.0g，114mmol)，并在搅拌下在2小时内将所得混合物温热至室温。此后，添加氨水溶液(90mL，25％w/w)，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为红色油状物。
中间体39
1-乙基-5-(4-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000572
将3-溴-4-异丙基吡啶(3.5g，17mmol，中间体38)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.66g，19.2mmol，中间体29)和K2CO3(7.25g，52.5mmol)的1,4-二噁烷和水(30mL，5:1v/v)混合物用氩气鼓泡5分钟，之后添加Pd(t-Bu3P)2(894mg，1.75mmol)，并将混合物用氩气再鼓泡5分钟。然后将混合物在100℃下搅拌16小时，之后将其冷却至室温，并用水稀释。将所得混合物用EtOAc萃取两次，并将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(5→50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体40
4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000581
将硫酰氯(7.28g，53.9mmol)滴加到1-乙基-5-(4-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.1g，11mmol，中间体39)的DMF(30mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。此后，将混合物倾注到饱和NaHCO3水溶液(150ml)中，并将所得悬浮液过滤。将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体41
3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-异丙基吡啶1-氧化物
Figure BDA0002845731740000582
如针对中间体33的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体40)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体42
4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000591
如针对中间体34的合成所述，使用3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-异丙基吡啶1-氧化物(中间体41)代替3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化物来制备标题化合物。
中间体43
1-(3-溴吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002845731740000592
将MeMgBr的Et2O(54mL，3.0M，160mmol)溶液滴加到3-溴异烟醛(10g，54mmol)的THF(100mL)的-65℃溶液中，并搅拌所得混合物，并在3小时内将其温热至0℃。此后，添加饱和NH4Cl水溶液，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为无色固体。
中间体44
1-(3-溴吡啶-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0002845731740000601
将来自上一步骤的粗制1-(3-溴吡啶-4-基)乙醇(9.5g，47mmol，中间体43)和MnO2(33.0g，380mmol)的甲苯(100mL)混合物在120℃下搅拌3小时。此后，将混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0002845731740000604
垫过滤。将垫用EtOAc洗涤，并将滤液和洗涤液合并，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体45
3-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶
Figure BDA0002845731740000602
将(二乙基氨基)三氟化硫(14.5g，90.0mmol)添加到1-(3-溴吡啶-4-基)乙-1-酮(6.0g，30mmol，中间体44)的DCM(80mL)的0-5℃溶液中，并将所得混合物在0-5℃下搅拌2小时，之后在16小时内将其温热至室温。此后，添加饱和NaHCO3水溶液，并将所得混合物用DCM萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(2→10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体46
4-氯-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000603
如针对中间体42的合成所述，使用3-溴-4-(1,1-二氟乙基)吡啶(中间体45)代替3-溴-4-异丙基吡啶来制备标题化合物。
中间体47
2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶
Figure BDA0002845731740000611
将5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(6.0g，23mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.3g，23mmol)和Pd(PPh3)4(1.3g，1.2mmol)的甲苯(50mL)混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在120℃下搅拌1小时。此后，将混合物冷却至室温，然后倾注到饱和KF水溶液(100mL)中。将所得混合物剧烈搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取两次。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(0→5％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体48
1-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002845731740000612
将来自上一步骤的粗制2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-4-(三氟甲基)吡啶(3.2g，14mmol，中间体47)和HCl水溶液(20mL，36％w/w)的混合物在室温下搅拌1小时，之后将混合物的pH用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8。将所得混合物用EtOAc萃取两次，并将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(2→20％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体49
4-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
Figure BDA0002845731740000621
将LiHMDS(23.5mL，1.0M，23.5mmol)的THF溶液滴加到1-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酮(3.5g，16mmol，中间体48)的THF(40mL)的-65℃溶液中，并将所得混合物在-65℃下搅拌30分钟。此后，添加草酸二乙酯(3.4g，23mmol)的THF(10mL)溶液，并搅拌所得混合物，并在18小时内将其温热至室温。然后添加饱和NH4Cl水溶液，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体50
5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000622
将4-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(4.5g，14mmol，中间体49)和乙肼草酸盐(3.2g，21mmol)的EtOH(50mL)混合物在80℃下搅拌18小时。此后，将混合物冷却至室温，然后将其浓缩。将浓缩物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(2→33％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体。
中间体51
4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000631
如针对中间体37的合成所述，使用5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体50)代替5-(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体52
3,5-二溴-2-氯吡啶-4-醇
Figure BDA0002845731740000632
将溴(3.70kg，23.3mol)滴加到2-氯吡啶-4-醇(1.43kg，11.1mol)的AcOH(7.0L)溶液中，并将所得溶液在25℃下搅拌2小时。然后将溶液倾注到水中，并将所得悬浮液过滤。将滤饼用水浆化，过滤，然后干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体53
5-溴-2-氯吡啶-4-醇
Figure BDA0002845731740000633
将正丁基锂(2.71L，2.5M，6.8mol)滴加到3,5-二溴-2-氯吡啶-4-醇(1.13kg，3.93mol，中间体52)的THF(13.6L)的-78℃搅拌溶液中，并将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟。此后，将水(2L)滴加到反应混合物中，然后将其温热至0-5℃。然后将混合物用2N HCl水溶液洗涤三次，并将合并的洗涤液水溶液用EtOAc反萃取两次。然后将所有有机层合并并浓缩。将浓缩物在25-30℃下用庚烷浆化，搅拌3小时，过滤，然后真空干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
中间体54
5-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶
Figure BDA0002845731740000641
将5-溴-2-氯吡啶-4-醇(200g，0.960mol，中间体53)和二氟氯乙酸钠(264g，1.73mol)的DMF(1.0L)溶液滴加到Cs2CO3(469g，1.44mol)的DMF(1.0L)的110-115℃悬浮液中，并将所得混合物在110-115℃下搅拌。反应完成后，将混合物冷却至50-60℃，然后将其倾注到冰水中。将所得混合物用MTBE萃取两次，并将合并的有机层用水洗涤，然后浓缩。通过蒸馏纯化浓缩物，得到标题化合物，为无色液体(1-2mmHg下的沸点为75-78℃)。
中间体55
5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000642
将5-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶(243g，0.938mol，中间体54)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(230g，0.780mol，中间体29)、K2CO3(216g，1.56mol)、Pd2(dba)3(35.8g，39.1mmol)和P(t-Bu)3·HBF4(22.7g，78.2mmol)用甲苯(3.5L)和H2O(69mL)稀释，并将所得混合物在25-30℃下搅拌7小时。然后将反应混合物冷却至15-20℃，之后将其过滤。分离滤液的各层，并将有机层用水洗涤两次。然后将有机层浓缩，并使浓缩物经历相继用庚烷稀释并浓缩，进行两个循环。将浓缩物用庚烷浆化，搅拌，然后过滤。将滤饼用DME和庚烷(1:2v/v)浆化，搅拌，然后过滤。将滤饼干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体56
4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000651
将硫酰氯(35.1g，260mmol)滴加到5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(45.0g，118mmol，中间体55)的DCM(450mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌直至反应完成。然后将混合物在冰浴中冷却，并以将内部温度保持在5-15℃的速率添加饱和NaHCO3水溶液。然后将水层的pH调节至pH 7，并分离各层。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离各层，并将水层用DCM反萃取。将有机层合并，用水洗涤，然后浓缩。然后将浓缩物用庚烷浆化，过滤，并通过抽吸干燥滤饼，得到标题化合物，为灰白色固体。
中间体57
4-氯-1-乙基-5-(4-甲基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑- 3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000652
将4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(150mg，0.456mmol，中间体37)、RuPhos G1预催化剂(19mg，0.023mmol)、RuPhos(11mg，0.023mmol)和Cs2CO3(0.45g，1.4mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。先后添加1,4-二噁烷(0.92mL)和2,2,3,3,3-五氟丙胺(0.15mL，1.4mmol)，并将混合物在110℃下搅拌24小时。此后，将混合物冷却，并用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(20→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
中间体58
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1RS,2SR,4SR)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000661
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体34)和(1RS,2SR,5RS)-2-(氨基甲基)-5-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体26)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。
中间体59，步骤a
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002845731740000662
将NaOH水溶液(3.4mL，1.0N，3.4mmol)添加到4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(300mg，0.84mmol，中间体32)的1,4-二噁烷(3.3mL)溶液中，并将混合物在65℃下搅拌20分钟。将所得溶液冷却，并将其pH用1N HCl水溶液调节至pH＝4。将所得混合物用EtOAc萃取三次，每次萃取后，将水层的pH重新调节至pH＝4。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。
中间体59，步骤b
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环 己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000671
将4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(146mg，91％w/w，0.418mmol，中间体59，步骤a)、((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(95mg，0.42mmol，中间体13)和HOBt(57mg，0.42mmol)用MeCN(0.84mL)稀释，之后先后添加DIPEA(0.16mL，0.92mmol)和EDCI(80mg，0.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将所得悬浮液用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(30→100％丙酮/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色膜。
中间体60
3-(4-氯-1-乙基-3-((((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酰基)-1H- 吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0002845731740000672
如针对中间体33的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体59，步骤b)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体61
3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺(α,α,α-三氟甲苯溶液)
Figure BDA0002845731740000681
将无水CeCl3(15g，61mmol)的THF(120mL)混合物在室温下搅拌1小时。此后，将浆液冷却至-78℃，添加MeLi的Et2O(38mL，1.6M，61mmol)溶液，并将所得黄色混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后添加2,2,3,3,3-五氟丙酰胺(2.0g，12mmol)的THF(10mL)溶液，并将转移容器中的残余物用另外的THF(5mL)洗涤到反应器中。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，之后在1小时内将其温热至20℃。此后，添加水(1.2mL)，并将混合物保持在室温过夜。然后添加
Figure BDA0002845731740000683
并将混合物过滤。将滤饼用Et2O洗涤，将滤液和洗涤液合并，并将所得溶液在大气压下蒸馏到-78℃接收烧瓶中。将馏出物温热至室温，添加HCl的1,4-二噁烷(3.1mL，4.0M，12mmol)溶液，并将所得混合物浓缩。将残余物悬浮于己烷中，过滤，并将固体真空干燥，得到标题化合物的HCl盐，为自由流动的无色固体。将盐(500mg，2.34mmol)溶于最小体积的水(0.2mL)中，然后添加NaOH(120mg，3.0mmol)。NaOH溶解后，将混合物用α,α,α-三氟甲苯(2×1mL)萃取，并将合并的萃取物用无水MgSO4干燥，并过滤，得到标题化合物的α,α,α-三氟甲苯溶液(1.85mL，17％w/w，d：1.19g/mL)。
中间体62
3-溴-4-乙基吡啶-1(4H)-羧酸苯酯
Figure BDA0002845731740000682
将氯甲酸苯酯(9.7mL，77.5mmol)添加到3-溴吡啶(12.0g，76.0mmol)、CuI(720mg，3.8mmol)和二甲硫醚(18mL，250mmol)的THF(190mL)的-20℃混合物中，并将所得深棕色混合物搅拌5分钟。此后，以将内部温度保持在-15至-20℃的速率在15分钟内滴加EtMgBr的THF(38mL，2.0M，76mmol)溶液。添加完成后，在2小时内将所得淡黄色溶液温热至室温。然后将溶液用饱和NH4Cl水溶液和Et2O稀释。将各层混合，然后分离，并将有机层用20％NH4Cl水溶液和20％NH4OH水溶液(1:1v/v)洗涤两次，用水洗涤，用10％HCl水溶液洗涤，用盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。将溶液过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，该化合物直接用于下一步骤。
中间体63
3-溴-4-乙基吡啶
Figure BDA0002845731740000691
在20分钟内将3-溴-4-乙基吡啶-1(4H)-羧酸苯酯(18g，来自上一步骤的粗制品，中间体62)的甲苯(75mL)溶液滴加到四氯邻苯醌(18.7g，76.0mmol)的AcOH(50mL)溶液中，并将所得深红色溶液保持在室温过夜。然后将反应混合物用甲苯/Et2O(150mL，1:1v/v)和10％NaOH水溶液稀释。添加
Figure BDA0002845731740000692
并将混合物搅拌5分钟。然后将混合物通过
Figure BDA0002845731740000693
过滤。分离滤液的各层，并将有机层用10％NaOH水溶液洗涤，然后再次通过
Figure BDA0002845731740000694
过滤。分离滤液的各层，并将有机层浓缩至约50mL的体积。将浓缩物用10％HCl水溶液(4×30mL)萃取，并将合并的萃取物浓缩至约70mL的体积。将浓缩物用15％NaOH水溶液制成碱性，然后用DCM萃取三次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物。
中间体64
4-氯-1-乙基-5-(4-乙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000701
如针对中间体34的合成所述，使用3-溴-4-乙基吡啶(中间体63)代替3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶来制备标题化合物。
中间体65
4-氯-1-乙基-5-(4-乙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002845731740000702
如针对实施例1，步骤a的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-乙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体64)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体66
6-氯-4-甲氧基烟酸
Figure BDA0002845731740000703
将NaOH水溶液(200mL，1.0N，200mmol)添加到6-氯-4-甲氧基烟酸甲酯(20g，99mmol)的1,4-二噁烷(250mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。此后，将混合物浓缩，然后用水稀释。将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH 2，然后将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
中间体67
6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure BDA0002845731740000711
将三乙胺(7.0mL，51mmol)添加到6-氯-4-甲氧基烟酸(2.615g，13.94mmol，中间体66)的MeCN(93mL)悬浮液中。添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.74g，19.5mmol)、HOBt(2.64g，19.5mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.05g，21.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3天。此后，将混合物浓缩，并将残余物溶于EtOAc和水中。将各层混合并分离，并将水层用EtOAc萃取五次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体68
1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002845731740000712
将甲基氯化镁(17mL，3.0M的THF溶液，51mmol)添加到6-氯-N,4-二甲氧基-N-甲基烟酰胺(8.88g，38.5mmol，中间体67)的THF(150mL)的0℃溶液中，并将所得混合物在0℃下搅拌3小时，之后使其逐渐温热至室温。达到室温后，将反应物浸入冰浴中，并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。然后将混合物用水和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取五次。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
中间体69
4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
Figure BDA0002845731740000721
将1-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)乙-1-酮(6.84g，36.8mmol，中间体68)的THF(37mL)溶液添加到LiHMDS(46mL，1.0M的THF溶液，46mmol)的THF(145mL)的-78℃溶液中，并将所得溶液搅拌30分钟。然后缓慢添加草酸二乙酯(6.2mL，46mmol)，并在-78℃下搅拌10分钟后，在3小时内将反应混合物温热至室温。然后将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤，并通过抽吸干燥，得到标题化合物。
中间体70
5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000722
将4-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(8.81g，30.8mmol，中间体69)、乙肼草酸盐(5.26g，35.0mmol)和乙酸(100mL)合并，并在100℃下搅拌2小时。此后，将混合物冷却至室温，然后浓缩。将残余物用水稀释，并将混合物在冰浴中冷却。添加6M NaOH水溶液以中和混合物的pH，然后添加EtOAc。将各层混合并分离，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体71
4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000731
将硫酰二氯(0.8mL，10mmol)添加到5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.0g，6.5mmol，中间体70)的DCM(30mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。此后，将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0→40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
中间体72
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000732
如针对中间体34的合成所述，使用1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体73
(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000733
如针对中间体34的合成所述，使用(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体74
(S)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000741
如针对中间体34的合成所述，使用(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体75
(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000742
如针对中间体34的合成所述，使用(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体76
5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸 乙酯
Figure BDA0002845731740000743
如针对中间体34的合成所述，使用2-甲基丙-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体77
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000751
如针对中间体34的合成所述，使用1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。
中间体78
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸 乙酯
Figure BDA0002845731740000752
将二异丙基乙胺(0.048mL，0.28mmol)、
Figure BDA0002845731740000753
(46mg，0.099mmol)和2,2-二甲基丙-1-胺(0.025mL，0.21mmol)添加到3-(4-氯-3-(乙氧基羰基)-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化物(27mg，0.074mmol，中间体33)的DCM(0.5mL)溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。此后，将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱法(10→50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物，为无色膜。
中间体79
4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰 基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000761
如针对中间体87的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。
中间体80
4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基 磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000762
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体51)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体81
4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基) 环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000763
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体51)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。
中间体82
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基- 1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000771
如针对实施例34的合成所述，使用4,4,4-三氟丁-2-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体56)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体83
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟戊-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基- 1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000772
如针对实施例34的合成所述，使用1,1,1-三氟戊-3-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体56)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体84
4-氯-5-(6-((1-环丙基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1- 乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000781
如针对实施例34的合成所述，使用1-环丙基-3,3,3-三氟丙-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体56)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体85
4-氯-5-(6-((1-环丙基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H- 吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000782
如针对实施例34的合成所述，使用1-环丙基丙-2-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体56)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体86
4-氯-5-(6-((1-环丙基-2-甲基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1- 乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000791
如针对实施例34的合成所述，使用1-环丙基-2-甲基丙-2-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体56)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体87
4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己 基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000792
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体71)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。
中间体88
4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰 基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000793
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体37)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。
中间体89
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000801
如针对实施例34的合成所述，使用(4-(三氟甲基)环己基)甲胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体90
4-氯-5-(6-((2,2-二氟环己基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000802
如针对实施例34的合成所述，使用2,2-二氟环己-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体91
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲 基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000811
如针对实施例43的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体89)代替4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。
中间体92
4-氯-5-(6-((3,3-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000812
如针对实施例34的合成所述，使用3,3-二氟环戊-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体93
4-氯-5-(6-((2,2-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000813
如针对实施例34的合成所述，使用2,2-二氟环戊-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体94
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000821
如针对实施例34的合成所述，使用2-(三氟甲基)环己-1-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体95
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000822
如针对实施例34的合成所述，使用3-(三氟甲基)环己-1-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。
中间体96
3-溴-4-(二氟甲基)吡啶
Figure BDA0002845731740000823
将
Figure BDA0002845731740000824
(5.9mL，32mmol)添加到3-溴吡啶-4-甲醛(3.0g，16mmol)的DCM(70mL)的0℃溶液中。在0℃下搅拌3小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，并将混合物温热至室温。分离各层，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。中间体97
4-氯-5-(4-(二氟甲基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000831
如针对中间体34的合成所述，使用3-溴-4-(二氟甲基)吡啶(中间体96)代替3-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶来制备标题化合物。
中间体98
(R)-4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H- 吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002845731740000832
如针对中间体57的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体71)和(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺代替4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和2,2,3,3,3-五氟丙胺来制备标题化合物。
实施例1，步骤a
5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002845731740000833
将NaOH水溶液(0.61mL，1.0M，0.61mmol)添加到5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(71mg，0.15mmol，中间体35)的1,4-二噁烷(0.61mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将所得溶液的pH用1N HCl水溶液调节至pH＝4。将混合物用EtOAc萃取三次，每次萃取后，将水层的pH重新调节至pH＝4。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物，为淡黄色膜。
实施例1，步骤b
5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000841
将5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(37mg，0.077mmol，91wt％，实施例1，步骤a)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(21mg，0.085mmol，中间体9)用DMF(0.4mL)稀释，然后添加DIPEA(0.031mL，0.18mmol)和HATU(29mg，0.077mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。此后，将所得溶液用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(Inersil ODS-3，5→95％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.35(t,J＝6.3Hz,1H),6.79–6.48(m,1H),6.69(s,1H),5.60(br s,2H),4.02–3.86(m,2H),3.53–3.37(m,2H),2.87–2.77(m,1H),2.83(s,3H),2.66(q,J＝10.8Hz,2H),2.18–2.09(m,2H),2.15(s,3H),2.03–1.92(m,4H),1.67(s,6H),1.47–1.35(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为626.2。
实施例2
4-氯-1-乙基-5-(4-甲基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000851
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体57)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),7.78(s,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),6.79(s,1H),4.10–3.89(m,4H),3.40–3.29(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.32–2.24(m,2H),2.26(s,3H),2.11–2.04(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.60(qd,J＝13.1,3.7Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.3,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为586.2。
实施例3
4-氰基-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-甲 基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000852
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体57)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),7.79(s,1H),7.24(t,J＝6.4Hz,1H),6.81(s,1H),4.10–3.90(m,4H),3.53–3.42(m,2H),3.34(br s,1H),2.86–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.27(s,3H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.92(m,4H),1.46(td,J＝13.8,3.6Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为602.2。
实施例4
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-甲基- 6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000861
如针对中间体57的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体88)和1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺代替4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和2,2,3,3,3-五氟丙胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.24(t,J＝6.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.70(s,1H),4.05–3.89(m,2H),3.51–3.43(m,2H),3.06(s,1H),2.84–2.77(m,1H),2.83(s,3H),2.16–2.10(m,2H),2.06(s,3H),2.03–1.93(m,4H),1.70(s,3H),1.69(s,3H),1.47–1.40(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例5
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000862
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体34)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(br s,1H),7.90(s,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.79–6.46(m,1H),6.55(s,1H),4.07–3.92(m,2H),3.40–3.29(m,2H),2.87–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.80–2.65(m,2H),2.31–2.25(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.74–1.54(m,9H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.2,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为630.1。
实施例6
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1S*,2S*,4S*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0002845731740000871
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体34)和(1S*,2S*,4S*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体24)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(br s,1H),7.92(s,1H),7.25(t,J＝5.9Hz,1H),6.79–6.46(m,1H),6.54(m,1H),4.09–3.93(m,2H),3.87(ddd,J＝14.2,12.6,8.0Hz,1H),3.77(br s,2H),3.60(ddd,J＝11.5,4.7,1.5Hz,1H),3.11(td,J＝13.7,5.7Hz,1H),2.88–2.66(m,6H),2.30–2.22(m,1H),2.09–2.02(m,1H),2.01–1.87(m,3H),1.66(s,3H),1.65(s,3H),1.57–1.48(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为662.2。
实施例7
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1R*,2R*,4R*)-1,2-二羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰 胺
Figure BDA0002845731740000881
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体34)和(1R*,2R*,4R*)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)-环己烷-1,2-二醇盐酸盐(中间体23)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31(br s,1H),7.93(s,1H),7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.80–6.48(m,1H),6.56(appard,J＝3.3Hz,1H),4.81(br s,2H),4.08–3.94(m,2H),3.86(ddd,J＝14.2,12.1,8.0Hz,1H),3.60(ddd,J＝11.5,4.7,1.8Hz,1H),3.12(ddd,J＝14.1,12.7,5.7Hz,1H),2.89–2.80(m,4H),2.80–2.65(m,2H),2.29–2.23(m,1H),2.08–2.02(m,1H),2.01–1.86(m,3H),1.66(s,3H),1.65(s,3H),1.57–1.48(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为662.2。
实施例8
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1R*,2S*,4S*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000882
实施例9
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1S*,2R*,4R*)-2-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000891
使用手性固定相((S,S)-Whelk-O 1，50％CO2，50％i-PrOH)通过SFC纯化中间体58，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例8，并且第二洗脱异构体为实施例9。实施例8：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18–8.14(m,1H),7.97(s,1H),7.33(t,J＝72.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),5.17(d,J＝5.1Hz,1H),4.01–3.89(m,2H),3.45–3.37(m,1H),3.37–3.24(m,2H),3.17–3.00(m,3H),2.90(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.86(dq,J＝13.5,3.5Hz,1H),1.48(s,6H),1.46–1.39(m,1H),1.38–1.26(m,5H),1.09(qd,J＝13.3,3.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。实施例9：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.18–8.14(m,1H),7.97(s,1H),7.33(t,J＝72.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),5.17(d,J＝5.1Hz,1H),4.01–3.89(m,2H),3.45–3.37(m,1H),3.37–3.24(m,2H),3.17–3.00(m,3H),2.90(s,3H),2.25–2.18(m,1H),2.05–1.97(m,1H),1.86(dq,J＝13.5,3.5Hz,1H),1.48(s,6H),1.46–1.39(m,1H),1.38–1.26(m,5H),1.09(qd,J＝13.3,3.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。
实施例10
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000892
将对甲苯磺酸酐(83mg，0.26mmol)添加到3-(4-氯-1-乙基-3-((((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-基)-4-(二氟甲氧基)吡啶1-氧化物(68mg，0.13mmol，中间体60)和1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺(0.070mL，0.65mmol)的CHCl3(0.64mL)的0-5℃溶液中。将所得异质混合物在0-5℃下搅拌30分钟，之后添加另外的CHCl3(0.7mL)，并在3小时内将浓稠混合物温热至室温。然后将混合物温热至60℃保持1.5小时，之后先后添加另外的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺(0.030mL，0.28mmol)和对甲苯磺酸酐(22mg，0.067mmol)，并在60℃下继续搅拌15小时。此后，将混合物冷却，然后用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层，并将水层用DCM萃取两次。将有机层合并，浓缩，用MeOH稀释，过滤，然后通过制备型HPLC(XBridge C18，30→100％MeCN/水，0.05％TFA)纯化，冻干后得到无色粉末。通过硅胶色谱法(40→100％EtOAc/己烷)纯化该粉末，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.93(t,J＝6.2Hz,1H),6.72–6.39(m,1H),6.50(s,1H),6.05–5.95(m,1H),5.16(d,J＝10.3Hz,1H),4.06–3.91(m,2H),3.40–3.30(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.83(s,3H),2.32–2.25(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.74–1.64(m,1H),1.65–1.53(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.2,3.6Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为656.2。
实施例11
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000901
如针对实施例10的合成所述，使用(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.23(t,J＝6.3Hz,1H),6.72–6.41(m,1H),6.51(s,1H),6.04–5.96(m,1H),5.19(d,J＝10.3Hz,1H),4.07–3.92(m,2H),3.52–3.42(m,2H),2.98(s,1H),2.85–2.77(m,1H),2.83(s,3H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.49–1.37(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为672.1。
实施例12
5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000911
如针对实施例1，步骤b的合成所述，使用((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.08(t,J＝6.4Hz,1H),6.77–6.47(m,1H),6.67(s,1H),6.19(br s,1H),4.01–3.86(m,2H),3.37–3.27(m,2H),2.87–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.67(q,J＝10.8Hz,2H),2.32–2.25(m,2H),2.16(s,3H),2.07(dd,J＝13.6,3.7Hz,2H),1.72–1.64(m,1H),1.67(s,6H),1.60(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(qd,J＝13.2,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为610.3。
实施例13
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000912
如针对实施例5的合成所述，使用3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺溶液(中间体61)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),7.94(s,1H),7.26(t,J＝6.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.65(dd,J＝71.0,69.0Hz,1H),4.09–3.93(m,2H),3.80(br s,1H),3.54–3.41(m,2H),2.86–2.78(m,1H),2.84(s,3H),2.17–2.08(m,2H),2.02–1.91(m,4H),1.77(s,6H),1.50–1.39(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为682.2。
实施例14
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000921
如针对实施例5的合成所述，使用3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺溶液(中间体61)代替4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.92(s,1H),6.96(t,J＝6.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.64(dd,J＝71.2,69.1Hz,1H),4.07–3.92(m,2H),3.40–3.29(m,2H),2.88–2.79(m,1H),2.83(s,3H),2.32–2.24(m,2H),2.10–2.02(m,2H),1.77(s,6H),1.74–1.65(m,1H),1.60(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(qd,J＝13.2,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为666.1。
实施例15
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000922
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体34)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.24(t,J＝6.3Hz,1H),6.64–6.34(m,1H),6.16(s,1H),4.66(s,1H),4.07–3.92(m,2H),3.52–3.42(m,2H),3.10(s,1H),3.08–2.85(m,2H),2.85–2.76(m,4H),2.17–2.10(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.61–1.56(m,6H),1.48–1.37(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。
实施例16
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-异丙 基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000931
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体42)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.56(br s,1H),7.75(s,1H),7.27(t,J＝6.4Hz,1H),6.87(s,1H),4.05–3.96(m,1H),3.97(br s,1H),3.96–3.88(m,1H),3.54(dd,J＝14.1,6.5Hz,1H),3.44(dd,J＝14.1,6.2Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.85(s,3H),2.73–2.61(m,3H),2.17–2.10(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.70(s,6H),1.51–1.41(m,5H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为622.3。
实施例17
4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000941
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-异丙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体42)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.68(br s,1H),7.72(s,1H),6.96(t,J＝6.5Hz,1H),6.86(s,1H),4.03–3.95(m,1H),3.95–3.86(m,1H),3.41–3.30(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.83(s,3H),2.73–2.61(m,3H),2.32–2.26(m,2H),2.11–2.04(m,2H),1.74–1.65(m,1H),1.69(s,6H),1.60(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.20–1.10(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为606.3。
实施例18
4-氯-1-乙基-5-(4-乙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000942
先后将N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐(1.74g，7.14mmol，中间体9)添加到4-氯-1-乙基-5-(4-乙基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.72g，6.49mmol，中间体65)、HOBt(920mg，6.8mmol)和EDCI(1.31g，6.82mmol)的MeCN(13mL)混合物中，并将混合物在室温下搅拌19小时。此后，将混合物用足够的水稀释以使其均匀，然后添加另外的水，直至混合物再次变得异质。将所得混合物在室温下搅拌2小时，之后其变成浓稠浆液。将该浆液过滤，并将滤饼用水洗涤。然后将滤饼悬浮于水中，搅拌15分钟，然后过滤。将滤饼用水洗涤，然后通过抽吸干燥，得到标题化合物，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.26(t,J＝6.3Hz,1H),6.31(s,1H),4.51(s,1H),4.03–3.85(m,2H),3.53–3.42(m,2H),3.16(s,1H),3.12–2.98(m,1H),2.94–2.76(m,2H),2.83(s,3H),2.37–2.22(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.05–1.92(m,4H),1.58(d,J＝5.6Hz,6H),1.44(td,J＝13.8,3.7Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为608.2。
实施例19
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000951
如针对中间体59的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体72)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.22(t,J＝6.3Hz,1H),6.71–6.31(m,1H),6.40(s,1H),4.90(s,1H),4.08–3.90(m,2H),3.47(dd,J＝6.3,2.2Hz,2H),3.02(s,1H),2.86–2.73(m,4H),2.18–2.07(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.71(d,J＝6.3Hz,6H),1.49–1.36(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例20
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000961
如针对中间体59的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体72)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.50(dd,J＝73.9,70.1Hz,1H),6.40(s,1H),4.90(s,1H),4.07–3.88(m,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),2.90–2.76(m,4H),2.35–2.22(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.76–1.50(m,10H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例21
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000962
如针对中间体59的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体73)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.97(m,1H),6.97–6.89(m,1H),6.53(ddd,J＝73.7,69.9,2.2Hz,1H),6.32(s,1H),4.77–4.66(m,1H),4.08–3.89(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.91–2.76(m,4H),2.34–2.21(m,2H),2.13–1.92(m,3H),1.77–1.50(m,3H),1.44–1.34(m,3H),1.21–1.03(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例22
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000971
如针对中间体59的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体73)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.98(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.73–6.34(m,1H),6.32(s,1H),4.89–4.67(m,2H),4.08–3.91(m,2H),3.52–3.40(m,2H),3.07–3.01(m,1H),2.83(s,3H),2.81–2.74(m,1H),2.18–2.08(m,2H),2.06–1.91(m,5H),1.71–1.59(m,1H),1.49–1.36(m,5H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例23
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000972
如针对中间体59的合成所述，使用(S)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体74)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.97(m,1H),6.97–6.88(m,1H),6.74-6.33(m,1H),6.31(s,1H),4.71(s,2H),4.07–3.89(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.88–2.76(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.05(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.76–1.56(m,4H),1.39(td,J＝7.2,1.7Hz,3H),1.20–1.04(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为616.2。
实施例24
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((S)-1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000981
如针对中间体59的合成所述，使用(S)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体74)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.97(m,1H),7.25–7.20(m,1H),6.73–6.35(m,1H),6.33–6.30(s,1H),4.72(s,2H),4.08–3.91(m,2H),3.51–3.41(m,2H),3.06–2.99(m,1H),2.83(s,3H),2.82–2.74(m,1H),2.20–2.08(m,2H),2.07–1.90(m,5H),1.72–1.58(m,1H),1.49–1.35(m,5H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例25
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000982
如针对中间体59的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体75)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),6.97–6.89(m,1H),6.72–6.32(m,1H),6.31(s,1H),5.08–4.69(m,2H),4.09–3.89(m,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.90–2.77(m,4H),2.28(d,J＝12.6Hz,2H),2.07(d,J＝13.2Hz,2H),1.77–1.65(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.48–1.42(m,3H),1.42–1.35(m,3H),1.21–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为602.2。
实施例26
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740000991
如针对中间体59的合成所述，使用(R)-4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体75)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.25–7.17(m,1H),6.73–6.33(m,1H),6.31(s,1H),5.07–4.71(m,2H),4.08–3.90(m,2H),3.54–3.40(m,2H),3.07–2.99(m,1H),2.83(s,3H),2.82–2.74(m,1H),2.18–2.07(m,2H),2.04–1.89(m,4H),1.50–1.34(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为618.2。
实施例27
5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001001
如针对中间体59的合成所述，使用5-(6-(叔丁基氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体76)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.25–7.19(m,1H),6.49(dd,J＝74.3,70.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.09–3.90(m,2H),3.51–3.42(m,2H),3.07(s,1H),2.83(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.19–2.08(m,2H),2.06–1.89(m,4H),1.50–1.45(m,10H),1.46–1.36(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.3。
实施例28
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- 1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001002
如针对中间体59的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体77)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.54(dd,J＝73.8,70.0Hz,1H),6.33(s,1H),4.96–4.71(m,2H),4.09–3.90(m,2H),3.53–3.40(m,2H),3.07–2.97(m,1H),2.83(s,3H),2.81–2.73(m,1H),2.34–2.20(m,1H),2.20–2.06(m,2H),2.04–1.90(m,4H),1.49–1.35(m,5H),1.08(t,J＝5.7Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2
实施例29
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R*)-1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001011
实施例30
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((S*)-1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001012
使用手性固定相(Chiralcel OJ-H，10％MeOH，90％CO2，0.2％i-PrNH2)通过SFC纯化实施例28，得到一对对映异构体。第一洗脱对映异构体为实施例29，并且第二洗脱对映异构体为实施例30。实施例29：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.97(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.54(dd,J＝73.9,70.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.94–4.75(m,2H),4.08–3.90(m,2H),3.53–3.41(m,2H),3.08–2.98(m,1H),2.89–2.74(m,4H),2.33–2.21(m,1H),2.19–2.08(m,2H),2.06–1.90(m,4H),1.49–1.36(m,5H),1.08(t,J＝5.9Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。实施例30：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.97(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.74–6.35(m,1H),6.33(s,1H),4.97–4.70(m,2H),4.10–3.90(m,2H),3.53–3.40(m,2H),3.07–2.99(m,1H),2.89–2.74(m,4H),2.36–2.20(m,1H),2.20–2.07(m,2H),2.07–1.89(m,4H),1.50-1.34(m,5H),1.14–1.02(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。
实施例31
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1- 羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001021
如针对中间体59的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(新戊基氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体78)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.23(t,J＝6.3Hz,1H),6.54(dd,J＝74.3,70.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.07-4.93(m,1H),4.09-3.90(m,2H),3.52-3.40(m,2H),3.19-3.07(m,3H),2.83(s,3H),2.82-2.73(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.03–1.89(m,4H),1.51–1.33(m,5H),1.03(s,9H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.3。
实施例32
4-氯-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001022
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体46)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.98(t,J＝6.4Hz,1H),6.68-6.62(m,1H),4.00-3.78(m,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),3.07-2.92(m,1H),2.91-2.77(m,5H),2.53(br s,NH plus excess water),2.29(d,J＝11.8Hz,2H),2.08(d,J＝13.1Hz,2H),1.77–1.53(m,12H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H),1.14(qd,J＝13.1,3.5Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为628.3。
实施例33
4-氯-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001031
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体46)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.29-7.26(m,1H),6.67-6.64(m,1H),3.90(ddt,J＝33.8,13.8,7.0Hz,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.06-2.93(m,1H),2.91-2.76(m,5H),2.43(br s,OH,NH plus excess water),2.18-2.10(m,2H),2.04-1.93(m,4H),1.71(t,J＝18.9Hz,3H),1.61(d,J＝7.8Hz,6H),1.49-1.40(m,2H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为644.2。
实施例34
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((4,4,4-三氟丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001041
将4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(200mg，0.409mmol，中间体87)、RuPhos G1预催化剂(16.65mg，0.02mmol)、RuPhos(10.6mg，0.023mmol)和Cs2CO3(0.317g，0.972mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氩气回填三次。先后添加1,4-二噁烷(1.8mL)和4,4,4-三氟丁-1-胺(0.06mL，0.57mmol)，并将混合物在110℃下搅拌3小时。此后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过HPLC(XBridge C18，5→99％MeCN/水，20mM NH4OH)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.92(s,1H),4.75(t,J＝5.9Hz,1H),4.03-3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.52-3.44(m,2H),3.37-3.30(m,2H),2.86-2.79(m,4H),2.32-2.19(m,4H),2.07(d,J＝13.1Hz,2H),1.98-1.90(m,2H),1.73–1.65(m,1H),1.63–1.52(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为580.2。
实施例35
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001042
如针对实施例34的合成所述，使用2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),5.99(s,1H),5.03(t,J＝5.8Hz,1H),4.02-3.86(m,4H),3.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.70-3.62(m,2H),3.38–3.28(m,2H),2.86-2.79(m,4H),2.31-2.24(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.73-1.66(m,1H),1.63-1.53(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为596.2。
实施例36
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001051
如针对实施例34的合成所述，使用3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),5.93(s,1H),5.03(t,J＝5.6Hz,1H),4.05-3.90(m,2H),3.86(q,J＝8.7Hz,2H),3.79(s,3H),3.79-3.76(m,2H),3.53–3.46(m,2H),3.37-3.30(m,2H),2.87-2.78(m,4H),2.33–2.22(m,2H),2.11–2.03(m,2H),2.01–1.94(m,2H),1.73–1.67(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为610.2。
实施例37
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001052
如针对实施例34的合成所述，使用2-((三氟甲基)硫代)乙-1-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),5.98(s,1H),5.05(t,J＝6.2Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.79(s,3H),3.75(q,J＝6.5Hz,2H),3.40–3.30(m,2H),3.25–3.17(m,2H),2.89–2.78(m,4H),2.34–2.23(m,2H),2.13–2.02(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.61–1.51(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为598.2。
实施例38
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((((1s*,4s*)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基) 吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001061
实施例39
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((((1r*,4r*)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基) 吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001062
使用手性固定相(Chiralpak IB，85％CO2，15％MeOH，0.2％TEA)通过SFC纯化中间体89，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例38，并且第二洗脱异构体为实施例39。实施例38：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),6.97–6.89(m,1H),5.92(s,1H),5.33-5.04(m,1H),4.04-3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.42-3.25(m,4H),2.94-2.75(m,4H),2.34-2.22(m,2H),2.19-1.94(m,7H),1.80-0.97(m,13H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为633.7。实施例39：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),6.95-6.90(m,1H),5.90(s,1H),4.90-4.80(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.36-3.31(m,2H),3.25-3.20(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.31–2.24(m,2H),2.10–1.97(m,7H),1.45–1.32(m,8H),1.19–1.03(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为633.7。
实施例40
4-氯-5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r, 4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001071
如针对实施例34的合成所述，使用(S)-1-环丙基乙-1-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.88(s,1H),4.77(d,J＝7.5Hz,1H),4.04–3.89(m,2H),3.79(s,3H),3.41–3.30(m,3H),2.86–2.78(m,4H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.72–1.65(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.35(td,J＝7.3,1.1Hz,3H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.20–1.07(m,2H),1.00–0.92(m,1H),0.61–0.48(m,2H),0.40–0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为538.2。
实施例41
4-氯-5-(6-(((R*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001072
实施例42
4-氯-5-(6-(((S*)-2,2-二氟环己基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001073
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，65％CO2，35％i-PrOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体90，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例41，并且第二洗脱异构体为实施例42。实施例41：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.93(s,1H),6.96–6.89(m,1H),4.82(dd,J＝23.0,9.2Hz,1H),4.01–3.90(m,2H),3.79(d,J＝3.0Hz,3H),3.37–3.31(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.32–2.02(m,7H),1.84–1.76(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.45(m,6H),1.35(td,J＝7.2,2.1Hz,3H),1.20–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为588.3。实施例42：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.93(s,1H),6.96–6.89(m,1H),4.82(dd,J＝23.0,9.2Hz,1H),4.01–3.90(m,2H),3.79(d,J＝3.0Hz,3H),3.37–3.31(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.32–2.02(m,7H),1.84–1.76(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.45(m,6H),1.35(td,J＝7.2,2.1Hz,3H),1.20–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为588.3。
实施例43
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲 基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001081
将RuPhos G1(5.5mg，0.0067mmol)、RuPhos(3.8mg，0.008mmol)和K2CO3(51.7mg，0.374mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氮气回填三次。然后添加4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(54mg，0.091mmol，实施例35)的1,4-二噁烷(0.9mL)溶液，然后添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(0.04mL，0.3mmol)。将混合物在110℃下搅拌1.25小时。此后，将混合物冷却至室温，然后用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过HPLC(XBridge C18，5→99％MeCN/水，20mM NH4OH)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.04(t,J＝6.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.94(t,J＝5.9Hz,1H),3.99–3.82(m,6H),3.78(s,3H),3.68–3.62(m,2H),3.34–3.27(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.27(d,J＝12.5Hz,2H),2.16(s,3H),2.08(d,J＝13.2Hz,2H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为576.3。
实施例44
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲 基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001091
如针对实施例43的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例36)代替4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.96–4.90(m,1H),3.98–3.82(m,4H),3.81–3.76(m,5H),3.53–3.46(m,2H),3.33–3.27(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.31–2.23(m,2H),2.16(s,3H),2.12–2.04(m,2H),2.02–1.94(m,2H),1.72–1.65(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为590.3。
实施例45
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001101
如针对实施例43的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-((三氟甲基)硫代)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例37)代替4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.97(s,1H),4.97(t,J＝6.2Hz,1H),4.01–3.83(m,2H),3.78(s,3H),3.74(q,J＝6.4Hz,2H),3.35–3.26(m,2H),3.23–3.18(m,2H),2.88–2.77(m,4H),2.27(d,J＝12.5Hz,2H),2.16(s,3H),2.08(d,J＝12.8Hz,2H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.2。
实施例46
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((((1s*,4s*)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡啶- 3-基)-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001102
实施例47
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((((1r*,4r*)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)吡啶- 3-基)-4-甲基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001103
使用手性固定相(Chiralpak IB，88％CO2，12％MeOH，0.2％TEA)通过SFC纯化中间体91，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例46，并且第二洗脱异构体为实施例47。实施例46：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.07–7.02(m,1H),5.90(s,1H),4.75–4.69(m,1H),4.00–3.85(m,2H),3.79(s,3H),3.34–3.27(m,2H),3.25–3.20(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.27(d,J＝12.9Hz,2H),2.16(s,3H),2.11–1.97(m,7H),1.70–1.63(m,1H),1.42–1.23(m,7H),1.18–1.01(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为613.8。实施例47：1HNMR(400MHz,CDCl3)d 7.75(s,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.69(s,1H),4.00–3.84(m,2H),3.80(s,3H),3.37–3.27(m,4H),2.87–2.78(m,4H),2.27(d,J＝12.5Hz,2H),2.16(s,3H),2.08(d,J＝13.4Hz,2H),2.01–1.93(m,1H),1.80–1.52(m,12H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为613.8。
实施例48
5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-N- (((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001111
如针对实施例43的合成所述，使用4-氯-5-(6-(((S)-1-环丙基乙基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例40)代替4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.89(s,1H),4.72(d,J＝7.4Hz,1H),3.98–3.85(m,2H),3.78(s,3H),3.41–3.34(m,1H),3.33–3.27(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.27(d,J＝12.7Hz,2H),2.16(d,J＝1.2Hz,3H),2.08(d,J＝13.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.35–1.29(m,6H),1.18–1.06(m,2H),1.00–0.92(m,1H),0.59–0.48(m,2H),0.43–0.27(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为518.3。
实施例49
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001121
如针对实施例34的合成所述，使用4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),6.94(t,J＝6.2Hz,1H),5.88(s,1H),4.50(s,1H),4.02–3.88(m,2H),3.75(s,3H),3.39–3.29(m,2H),3.15–2.87(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.75–1.64(m,1H),1.60–1.51(m,8H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为593.7。
实施例50
4-氯-5-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001122
如针对实施例34的合成所述，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.87(s,1H),4.50–4.39(m,4H),4.03–3.87(m,2H),3.84(s,3H),3.37–3.30(m,2H),2.86–2.79(m,4H),2.31–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.73–1.65(m,1H),1.62–1.51(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为545.7。
实施例51
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)杂氮环丁烷-1-基)吡啶-3- 基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001131
如针对实施例34的合成所述，使用3-(2,2,2-三氟乙基)杂氮环丁烷盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.34–4.27(m,2H),4.01–3.83(m,4H),3.81(s,3H),3.36–3.30(m,2H),3.17–3.08(m,1H),2.87–2.77(m,4H),2.58–2.46(m,2H),2.32–2.23(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为591.7。
实施例52
4-氯-5-(6-((3,3-二氟环丁基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001132
如针对实施例34的合成所述，使用3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.96(d,J＝6.2Hz,1H),4.30–4.19(m,1H),4.04–3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.38–3.29(m,2H),3.20–3.04(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.61–2.45(m,2H),2.27(d,J＝12.5Hz,2H),2.07(d,J＝13.0Hz,2H),1.74–1.66(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为559.8。
实施例53
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(3-(三氟甲基)杂氮环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001141
如针对实施例34的合成所述，使用3-(三氟甲基)杂氮环丁烷盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.79(s,1H),4.33–4.23(m,2H),4.22–4.14(m,2H),4.03–3.88(m,2H),3.82(s,3H),3.49–3.40(m,1H),3.36–3.31(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.27(d,J＝12.5Hz,2H),2.07(d,J＝13.2Hz,2H),1.73–1.65(m,1H),1.64–1.51(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为577.6。
实施例54
4-氯-5-(6-(3-(二氟甲氧基)杂氮环丁烷-1-基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001142
如针对实施例34的合成所述，使用3-(三氟甲氧基)杂氮环丁烷盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.30(t,J＝72.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.15(tt,J＝6.7,4.5Hz,1H),4.45–4.37(m,2H),4.18–4.11(m,2H),4.01–3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.36–3.31(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.27(d,J＝12.7Hz,2H),2.07(d,J＝13.9Hz,2H),1.74–1.64(m,1H),1.64–1.50(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为575.7。
实施例55
4-氯-5-(6-(((S*)-3,3-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001151
实施例56
4-氯-5-(6-(((R*)-3,3-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001152
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，65％CO2，35％MeOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体92，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例55，并且第二洗脱异构体为实施例56。实施例55：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.93–5.90(m,1H),4.83–4.77(m,1H),4.49–4.41(m,1H),4.01–3.89(m,2H),3.80(d,J＝1.4Hz,3H),3.38–3.29(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.72–2.59(m,1H),2.40–2.23(m,4H),2.23–2.00(m,4H),1.85–1.77(m,1H),1.73–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为574.4。实施例56：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.93–5.90(m,1H),4.83–4.77(m,1H),4.49–4.41(m,1H),4.01–3.90(m,2H),3.80(d,J＝1.4Hz,3H),3.38–3.29(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.71–2.59(m,1H),2.41–2.23(m,4H),2.22–1.99(m,4H),1.85–1.76(m,1H),1.72–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为574.4。
实施例57
4-氯-5-(6-(((S*)-2,2-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4S)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001161
实施例58
4-氯-5-(6-(((R*)-2,2-二氟环戊基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001162
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，65％CO2，35％i-PrOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体93，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例57，并且第二洗脱异构体为实施例58。实施例57：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.5Hz,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.87(dd,J＝28.8,8.3Hz,1H),4.65–4.40(m,1H),4.01–3.90(m,2H),3.80(d,J＝3.9Hz,3H),3.37–3.29(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.40–2.32(m,1H),2.31–2.13(m,4H),2.10–2.04(m,2H),1.93–1.78(m,2H),1.73–1.49(m,4H),1.35(td,J＝7.2,3.5Hz,3H),1.20–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为574.4。实施例58：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.5Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.88(dd,J＝29.8,8.3Hz,1H),4.62–4.41(m,1H),4.01–3.90(m,2H),3.80(d,J＝3.9Hz,3H),3.37–3.30(m,2H),2.86–2.79(m,4H),2.41–2.32(m,1H),2.31–2.12(m,4H),2.12–2.03(m,2H),1.92–1.75(m,2H),1.73–1.52(m,4H),1.35(td,J＝7.3,3.5Hz,3H),1.18–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为574.4。
实施例59
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分A
Figure BDA0002845731740001171
实施例60
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分B
Figure BDA0002845731740001172
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，70％CO2，30％EtOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体94，得到两种级分。第一洗脱级分为实施例59，并且第二洗脱级分为实施例60。实施例59：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(t,1H),5.95(s,1H),4.99–4.86(m,1H),4.58–4.38(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.83–3.77(m,3H),3.36–3.30(m,2H),2.85–2.76(m,4H),2.51–2.38(m,1H),2.34–2.21(m,2H),2.11–2.02(m,3H),1.97–1.77(m,2H),1.75–1.55(m,8H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为620.3。实施例60：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(t,1H),5.96(s,1H),5.00–4.83(m,1H),4.57–4.39(m,1H),4.07-3.89(m,2H),3.83–3.74(m,3H),3.39–3.25(m,2H),2.89–2.75(m,4H),2.55–2.41(m,1H),2.32–2.21(m,2H),2.11–2.01(m,3H),1.97–1.81(m,2H),1.76–1.55(m,8H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为620.3。
实施例61
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分A
Figure BDA0002845731740001181
实施例62
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分B
Figure BDA0002845731740001182
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，70％CO2，30％i-PrOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化中间体95，得到两种级分。第一洗脱级分为实施例61，并且第二洗脱级分为实施例62。实施例61：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,1H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),5.89(s,1H),4.62-4.55(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.90-3.81(m,1H),3.80–3.76(m,3H),3.38–3.29(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.43–2.37(m,1H),2.31–2.13(m,4H),2.11–2.04(m,2H),2.01–1.93(m,2H),1.62–1.53(m,2H),1.52–1.41(m,1H),1.35(td,J＝7.2,2.5Hz,3H),1.32–1.07(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为620.3。实施例62：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84–7.83(m,1H),6.96–6.91(m,1H),5.88(s,1H),4.57–4.5(m,1H),4.02–3.91(m,2H),3.89–3.76(m,4H),3.36–3.30(m,2H),2.87–2.77(m,4H),2.44–2.37(m,1H),2.32–2.13(m,4H),2.10–1.93(m,4H),1.72–1.64(m,1H),1.54–1.42(m,2H),1.38–1.33(m,3H),1.33–1.07(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为620.3。
实施例63
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((4-(三氟甲基)环己基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001191
如针对实施例34的合成所述，使用4-(三氟甲基)环己-1-胺代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物，得到非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.89(s,1H),4.58(d,J＝8.1Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.79(s,3H),3.75–3.66(m,1H),3.36–3.30(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.33–2.23(m,4H),2.11–1.94(m,5H),1.74–1.65(m,1H),1.65–1.46(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.32–1.05(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为619.6。
实施例64
1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((4,4,4-三氟丁基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲基-N-(((1r, 4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001192
如针对实施例43的合成所述，使用4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((4,4,4-三氟丁基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实施例34)代替4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)吡啶-3-基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.04(t,J＝6.4Hz,1H),5.92(s,1H),4.66(t,J＝5.9Hz,1H),4.00–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.51–3.43(m,2H),3.35–3.26(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.31–2.19(m,4H),2.16(s,3H),2.12–2.04(m,2H),1.99–1.89(m,2H)1.71–1.64(m,1H),1.64–1.52(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.18–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为559.8。
实施例65
4-氯-5-(6-((6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001201
如针对实施例34的合成所述，使用6,6-二氟螺[3.3]庚-2-胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.82(s,1H),4.91(d,J＝6.6Hz,1H),4.26–4.15(m,1H),4.02–3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.37–3.30(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.74–2.54(m,6H),2.27(d,J＝12.6Hz,2H),2.15–2.03(m,4H),1.73–1.65(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为599.7。
实施例66
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001202
如针对实施例34的合成所述，使用(1-(三氟甲基)环丙基)甲胺盐酸盐代替4,4,4-三氟丁-1-胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.95(s,1H),4.88(t,J＝5.9Hz,1H),4.02–3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.70–3.66(m,2H),3.36–3.31(m,2H),2.87–2.76(m,4H),2.32–2.24(m,2H),2.11–2.03(m,2H),1.74–1.65(m,1H),1.65–1.50(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.20–1.04(m,4H),0.92–0.86(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为591.7。
实施例67
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001211
将4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(51.3mg，0.105mmol，中间体87)、BrettPhos G3预催化剂(5.1mg，0.0056mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐(29.5mg，0.168mmol)和叔丁醇钠(30.5mg，0.317mmol)在容器中混合，并将容器抽空，并用氩气回填。添加1,4-二噁烷(0.5mL)，并将氩气鼓泡通入反应混合物30秒。然后将反应物在120℃下搅拌过夜。此后，将混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩至干。通过HPLC(XBridge C18，5→99％MeCN/水，20mMNH4OH)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),6.11(s,1H),5.35(s,1H),4.04–3.88(m,2H),3.83(s,3H),3.39–3.27(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.54–2.43(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.10–2.04(m,2H),1.74–1.66(m,1H),1.64–1.54(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.08(m,2H),1.06–0.98(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。
实施例68
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((1-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基)吡啶-3-基)- N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001221
如针对实施例67的合成所述，使用(1-(三氟甲基)环丁基)甲胺盐酸盐代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,1H),4.03–3.89(m,2H),3.82(d,J＝5.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.39–3.29(m,2H),2.86–2.78(m,4H),2.39–2.31(m,2H),2.31–2.24(m,2H),2.12–1.99(m,6H),1.72–1.65(m,1H),1.65–1.53(m,2H),1.38–1.33(m,3H),1.19–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为606.1。
实施例69
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基)吡啶-3- 基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001222
如针对实施例67的合成所述，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺盐酸盐代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.79(t,J＝6.3Hz,1H),4.02–3.89(m,2H),3.80(s,3H),3.60(d,J＝6.4Hz,2H),3.39–3.28(m,2H),2.87–2.78(m,4H),2.31–2.24(m,2H),2.10–2.03(m,2H),1.71–1.66(m,1H),1.62–1.52(m,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H),1.22(s,6H),1.19–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.3。
实施例70
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001231
如针对实施例67的合成所述，使用2-(三氟甲基)环丁-1-胺盐酸盐代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝3.1Hz,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.95(d,J＝1.9Hz,1H),5.16–5.07(m,1H),4.39(dt,J＝26.1,7.8Hz,1H),4.02–3.87(m,2H),3.80(d,J＝2.0Hz,3H),3.39–3.27(m,2H),2.98–2.88(m,1H),2.88–2.77(m,4H),2.55–2.43(m,1H),2.32–2.23(m,2H),2.16–1.86(m,6H),1.64–1.50(m,2H),1.35(td,J＝7.2,1.9Hz,3H),1.20–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。
实施例71
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分A
Figure BDA0002845731740001232
实施例72
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分B
Figure BDA0002845731740001233
使用手性固定相(Chiralpak AS-H，75％CO2，25％MeOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化实施例70，得到两种级分。使用非手性固定相(二乙基氨基丙基，80％CO2，20％MeOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC再纯化第一洗脱级分，得到实施例71。第二洗脱级分为实施例72。实施例71：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.79(m,1H),6.93(t,J＝6.2Hz,1H),5.99–5.93(m,1H),5.08(dd,J＝18.1,7.6Hz,1H),4.49–4.29(m,1H),4.04–3.87(m,2H),3.80(s,3H),3.40–3.26(m,2H),2.99–2.88(m,1H),2.88–2.76(m,4H),2.54–2.43(m,1H),2.33–2.22(m,2H),2.13–2.03(m,3H),2.03–1.87(m,3H),1.73–1.50(m,2H),1.41–1.30(m,3H),1.21–1.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。实施例72：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.81(m,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.99–5.90(m,1H),5.08–4.99(m,1H),4.47–4.29(m,1H),4.03–3.86(m,2H),3.80(s,3H),3.42–3.30(m,2H),3.02–2.88(m,1H),2.88–2.78(m,4H),2.55–2.43(m,1H),2.32–2.22(m,2H),2.14–2.02(m,3H),2.02–1.89(m,3H),1.63–1.51(m,2H),1.41–1.22(m,3H),1.22–1.03(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。
实施例73
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((3-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001241
如针对实施例67的合成所述，使用3-(三氟甲基)环丁-1-胺盐酸盐代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.83(s,1H),5.12–5.02(m,1H),4.47–4.32(m,1H),4.02–3.88(m,2H),3.80(s,3H),3.39–3.27(m,2H),3.05–2.92(m,1H),2.89–2.77(m,4H),2.75–2.66(m,2H),2.36–2.17(m,3H),2.14–1.94(m,3H),1.72–1.47(m,3H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.05(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。
实施例74
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((1s*,3s*)-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3- 基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001251
实施例75
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((1r*,3r*)-3-(三氟甲基)环丁基)氨基)吡啶-3- 基)-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001252
使用手性固定相(Whelk O1(S,S)，60％CO2，40％MeOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化实施例73，得到一对非对映异构体。第一洗脱异构体为实施例74，并且第二洗脱异构体为实施例75。实施例74：MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.3。实施例75：MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.3。
实施例76
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001253
如针对实施例67的合成所述，使用2-(三氟甲基)环丙-1-胺盐酸盐代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.94(t,J＝6.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.47(d,J＝6.4Hz,1H),4.06–3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.40–3.28(m,2H),2.98–2.91(m,1H),2.88–2.77(m,4H),2.32–2.23(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.83–1.72(m,1H),1.65–1.52(m,2H),1.45–1.38(m,1H),1.36(td,J＝7.2,1.3Hz,3H),1.30–1.21(m,2H),1.20–1.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为578.2。
实施例77
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分A
Figure BDA0002845731740001261
实施例78
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((2-(三氟甲基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，级分B
Figure BDA0002845731740001262
使用手性固定相(Chiralcel OX，80％CO2，20％EtOH，0.2％TEA)通过SFC纯化实施例76，得到两种级分。第一洗脱级分为实施例77，并且第二洗脱级分为实施例78。实施例77：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.93(t,J＝6.4Hz,1H),6.36(s,1H),5.28(s,1H),4.04–3.89(m,2H),3.86(s,3H),3.40–3.27(m,2H),2.98–2.89(m,1H),2.89–2.78(m,4H),2.31–2.22(m,2H),2.12–2.02(m,2H),1.82–1.72(m,1H),1.72–1.50(m,3H),1.47–1.31(m,4H),1.31–1.22(m,1H),1.22–1.06(m,2H)。实施例78：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.93(t,J＝6.3Hz,1H),6.36(s,1H),5.33(s,1H),4.06–3.90(m,2H),3.86(s,3H),3.38–3.28(m,2H),3.00–2.90(m,1H),2.90–2.77(m,4H),2.33–2.23(m,2H),2.12–2.00(m,2H),1.82–1.65(m,2H),1.65–1.53(m,2H),1.45–1.32(m,4H),1.29–1.23(m,1H),1.19–1.07(m,2H)。
实施例79
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-甲氧 基-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001271
如针对实施例67的合成所述，使用4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体79)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.23(t,J＝6.3Hz,1H),5.88(s,1H),4.50(s,1H),4.04–3.89(m,2H),3.76(s,3H),3.52–3.40(m,2H),3.19(s,1H),3.13–3.00(m,1H),2.91–2.76(m,5H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.92(m,4H),1.60–1.56(m,6H),1.46–1.35(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为610.2。
实施例80
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-甲基- 6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001272
如针对实施例67的合成所述，使用4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体88)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.24(t,J＝6.0Hz,1H),6.30–6.28(m,1H),4.46(s,1H),4.05–3.90(m,2H),3.52–3.42(m,2H),3.08–2.99(m,2H),2.88(s,1H),2.83(s,3H),2.82–2.75(m,1H),2.16–2.10(m,2H),2.06–1.93(m,7H),1.58–1.55(m,6H),1.48–1.40(m,2H),1.37–1.32(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为594.3。
实施例81
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(4-甲基- 6-((1-(2,2,2-三氟乙基)环丙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001281
如针对实施例67的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体88)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.26–7.22(m,1H),6.51(s,1H),5.28(s,1H),4.06–3.88(m,2H),3.54–3.41(m,2H),3.09(s,1H),2.86–2.75(m,4H),2.52–2.41(m,2H),2.17–2.06(m,5H),2.05–1.91(m,4H),1.49–1.39(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.04–0.96(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为592.2。
实施例82
4-氯-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(6-((4,4,4-三氟- 2-甲基丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001282
如针对实施例67的合成所述，使用4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体81)和4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.94(t,J＝6.3Hz,1H),6.72(s,1H),4.85(s,1H),4.00–3.79(m,2H),3.38–3.30(m,2H),3.15–2.99(m,1H),2.91–2.77(m,5H),2.33–2.24(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.75–1.66(m,1H),1.63–1.53(m,8H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.21–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例83
4-氯-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-5-(6-((4,4, 4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001291
如针对实施例67的合成所述，使用4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺代替1-(2,2,2-三氟乙基)环丙-1-胺盐酸盐并且使用4-氯-5-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体80)代替4-氯-5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-乙基-N-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.26–7.20(m,1H),6.72(s,1H),4.87(s,1H),4.02–3.81(m,2H),3.61–3.43(m,2H),3.14–2.98(m,2H),2.88(s,1H),2.87–2.76(m,4H),2.19–1.80(m,6H),1.62–1.60(m,6H),1.50–1.34(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为648.3。
实施例84
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基- N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001301
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体82)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.23(t,J＝6.2Hz,1H),6.52(ddd,J＝74.0,70.1,1.8Hz,1H),6.20(s,1H),4.76(t,J＝8.5Hz,1H),4.46–4.33(m,1H),4.10–3.91(m,2H),3.52–3.41(m,2H),3.10–3.06(m,1H),2.86–2.75(m,4H),2.65–2.48(m,1H),2.45–2.27(m,1H),2.19–2.08(m,2H),2.07–1.90(m,4H),1.51–1.35(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例85
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((S*)-4,4,4-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001302
实施例86
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R*)-4,4,4-三氟丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001303
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，85％CO2，15％MeOH和i-PrOH(1:1v/v)，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化实施例84，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例85，并且第二洗脱异构体为实施例86。实施例85：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.23(t,J＝6.4Hz,1H),6.67–6.36(m,1H),6.20(s,1H),4.79–4.72(m,1H),4.46–4.32(m,1H),4.08–3.92(m,2H),3.51–3.42(m,2H),3.07(s,1H),2.84–2.76(m,4H),2.63–2.48(m,1H),2.42–2.29(m,1H),2.16–2.10(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.48–1.35(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。实施例86：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.23(t,J＝6.5Hz,1H),6.67–6.36(m,1H),6.20(s,1H),4.79–4.72(m,1H),4.45–4.34(m,1H),4.07–3.92(m,2H),3.51–3.42(m,2H),3.06(s,1H),2.85–2.76(m,4H),2.60–2.49(m,1H),2.41–2.31(m,1H),2.17–2.1(m,2H),2.01–1.93(m,4H),1.48–1.37(m,8H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为632.2。
实施例87
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟戊-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基- N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001311
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-((1,1,1-三氟戊-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体83)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.25–7.19(m,1H),6.52(ddd,J＝74.1,70.1,1.6Hz,1H),6.20(s,1H),4.73(t,J＝10.3Hz,1H),4.34–4.14(m,1H),4.12–3.90(m,2H),3.51–3.41(m,2H),3.09(s,1H),2.85–2.74(m,4H),2.53–2.37(m,2H),2.20–2.08(m,2H),1.98(q,J＝12.3,11.8Hz,4H),1.89–1.76(m,1H),1.76–1.63(m,1H),1.50–1.32(m,5H),1.03(t,J＝7.9,6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.2。
实施例88
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((S*)-1,1,1-三氟戊-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001321
实施例89
4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-(((R*)-1,1,1-三氟戊-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001322
使用手性固定相(Lux Cellulose-4，70％CO2，27％MeCN，3％MeOH)通过SFC纯化实施例87，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例88，并且第二洗脱异构体为实施例89。实施例88：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.16(t,J＝6.2Hz,1H),6.45(ddd,J＝74.1,70.1,1.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.73-4.62(m,1H),4.23-4.07(m,1H),4.01–3.83(m,2H),3.45-3.33(m,2H),3.01(s,1H),2.80-2.66(m,4H),2.44-2.29(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.97-1.82(m,4H),1.82–1.69(m,1H),1.69–1.56(m,1H),1.42–1.28(m,5H),0.96(t,J＝7.8,6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.5。实施例89：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.18–7.12(m,1H),6.45(ddd,J＝74.0,70.0,1.6Hz,1H),6.13(s,1H),4.71–4.61(m,1H),4.23–4.07(m,1H),4.01-3.84(m,2H),3.43–3.37(m,2H),3.02(s,1H),2.79–2.67(m,4H),2.43–2.29(m,2H),2.12–2.01(m,2H),1.99–1.84(m,4H),1.82–1.69(m,1H),1.69–1.56(m,1H),1.42–1.28(m,5H),0.96(t,J＝7.8,6.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为646.5。
实施例90
4-氯-5-(6-((1-环丙基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001331
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-((1-环丙基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体84)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.24(t,J＝6.3Hz,1H),6.52(dd,J＝74.0,70.1,1H),6.21(s,1H),4.96–4.89(m,1H),4.05–3.92(m,2H),3.70–3.55(m,1H),3.51–3.42(m,2H),3.10(s,1H),2.85–2.76(m,4H),2.73–2.49(m,2H),2.16–2.09(m,2H),2.03–1.93(m,4H),1.44–1.36(m,5H),1.15-1.07(m,1H),0.74–0.67(m,1H),0.64–0.57(m,1H),0.47–0.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为658.2。
实施例91
4-氯-5-(6-(((S*)-1-环丙基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001332
实施例92
4-氯-5-(6-(((R*)-1-环丙基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3- 基)-1-乙基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001341
使用手性固定相(Lux Cellulose-4，70％CO2，27％MeCN，3％MeOH)通过SFC纯化实施例90，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例91，并且第二洗脱异构体为实施例92。实施例91：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.19–7.13(m,1H),6.47(ddd,J＝73.8,70.0,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.37–5.18(m,1H),4.02–3.83(m,2H),3.60–3.46(m,1H),3.45–3.34(m,2H),3.01(s,1H),2.80–2.65(m,4H),2.64–2.44(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.98–1.85(m,4H),1.42–1.29(m,5H),1.10–1.01(m,1H),0.69–0.51(m,2H),0.40–0.29(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.8。实施例92：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.19–7.13(m,1H),6.47(ddd,J＝73.8,70.0,2.1Hz,1H),6.17(s,1H),5.37-5.18(m,1H),4.02–3.83(m,2H),3.60–3.46(m,1H),3.45–3.34(m,2H),3.01(s,1H),2.80–2.65(m,4H),2.64-2.44(m,2H),2.11–2.01(m,2H),1.98–1.85(m,4H),1.42–1.29(m,5H),1.10–1.01(m,1H),0.69–0.51(m,2H),0.40–0.29(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为657.8。
实施例93
4-氯-5-(6-((1-环丙基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-N- (((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001342
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-((1-环丙基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体85)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.23(t,J＝6.2Hz,1H),6.53(dd,J＝74.2,70.1,1H),6.17(s,1H),4.93(s,1H),4.08–3.87(m,3H),3.52–3.41(m,2H),3.11(s,1H),2.85–2.76(m,4H),2.16–2.09(m,2H),2.04–1.93(m,4H),1.58–1.47(m,2H),1.43–1.36(m,5H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H),0.82–0.72(m,1H),0.55–0.47(m,2H),0.16–0.07(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为604.3。
实施例94
4-氯-5-(6-(((S*)-1-环丙基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4R)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001351
实施例95
4-氯-5-(6-(((R*)-1-环丙基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙 基-N-(((1s,4S)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001352
使用手性固定相(Chiralpak AD-H，80％CO2，20％i-PrOH，0.3％i-PrNH2)通过SFC纯化实施例93，得到一对对映异构体。第一洗脱异构体为实施例94，并且第二洗脱异构体为实施例95。实施例94：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.26–7.21(m,1H),6.72–6.34(m,1H),6.16(s,1H),5.00–4.93(m,1H),4.08–3.86(m,3H),3.51–3.41(m,2H),2.86–2.76(m,4H),2.16–2.08(m,2H),2.04–1.91(m,4H),1.62–1.52(m,1H),1.49–1.29(m,10H),0.81–0.72(m,1H),0.54–0.48(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为604.5。实施例95：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.30–7.24(m,1H),6.73–6.35(m,1H),6.19–6.15(m,1H),5.02–4.93(m,1H),4.09–3.86(m,3H),3.51–3.41(m,2H),2.88–2.76(m,4H),2.16–2.07(m,2H),2.03–1.89(m,4H),1.62–1.51(m,1H),1.50–1.28(m,10H),0.81–0.71(m,1H),0.54–0.47(m,2H),0.15–0.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为604.5。
实施例96
4-氯-5-(6-((1-环丙基-2-甲基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001361
如针对实施例1的合成所述，使用4-氯-5-(6-((1-环丙基-2-甲基丙-2-基)氨基)-4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体86)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.23(t,J＝6.2Hz,1H),6.49(dd,J＝74.5,70.2Hz,1H),6.21–6.18(m,1H),4.99(s,1H),4.05–3.92(m,2H),3.49–3.44(m,2H),3.10(s,1H),2.85–2.76(m,4H),2.17–2.09(m,2H),2.04-1.92(m,4H),1.75–1.71(m,2H),1.52(s,6H),1.48–1.37(m,5H),0.78–0.68(m,1H),0.53–0.48(m,2H),0.11–0.06(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为618.3。
实施例97
4-氯-5-(4-(二氟甲基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1- 乙基-N-(((1s,4s)-1-羟基-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001371
如针对中间体59的合成所述，使用4-氯-5-(4-(二氟甲基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体97)和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己-1-醇盐酸盐(中间体9)代替4-氯-5-(4-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.25–7.20(m,1H),6.70–6.65(m,1H),6.51–6.20(m,1H),4.77(s,1H),4.06–3.89(m,2H),3.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.10–2.77(m,7H),2.18–2.09(m,2H),2.05-1.92(m,4H),1.64-1.58(m,6H),1.50-1.34(m,5H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为630.2。
实施例98
4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-N- (((1r,4R)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002845731740001372
如针对实施例1的合成所述，使用(R)-4-氯-1-乙基-5-(4-甲氧基-6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中间体98)和((1r,4r)-4-(甲基磺酰基)环己基)甲胺盐酸盐(中间体13)代替5-(4-(二氟甲氧基)-6-((4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)氨基)吡啶-3-基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和(1s,4s)-1-(氨基甲基)-4-(甲基磺酰基)环己醇盐酸盐来制备标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),6.06–6.00(m,1H),5.03–4.68(m,2H),4.03–3.88(m,2H),3.82–3.78(m,3H),3.39–3.28(m,2H),2.87–2.81(m,4H),2.32–2.23(m,2H),2.11–2.05(m,2H),1.72–1.64(m,1H),1.63–1.53(m,3H),1.46–1.42(m,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.08(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值为566.0。
体外生物学数据
Figure BDA0002845731740001381
测定法
Figure BDA0002845731740001382
是以荧光为基础的测定法，通过测量配体对蛋白质热稳定性的影响来估计配体结合亲和力(Pantoliano，M.W.，Petrella，E.C.，Kwasnoski，J.D.，Lobanov，V.S.，Myslik，J.，Graf，E.，Carver，T.，Asel，E.，Springer，B.A.，Lane，P.和Salemme，F.R.(2001)“High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategyfor drug discovery.”J Biomol Screen 6,429-40；以及Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.和Todd,M.J.(2005)Thermodynamic stability of carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor。Biochemistry 44,5258-66)。此方法适用于多种系统，在通过量化平衡结合常数(KD)理论阐释方面非常严格。
Figure BDA0002845731740001383
实验监测蛋白质稳定性随温度稳定升高而发生的改变，其中，平衡结合配体使解折叠转化的中点(Tm)在较高温度处出现。解链温度的偏移(被描述为ΔTm)与配体的浓度和亲和力成比例。可将化合物效力按照单一化合物浓度处的ΔTm值的等级次序比较，或按照由浓度响应曲线估计的KD值的等级次序比较。
RORγt
Figure BDA0002845731740001384
测定构建体
就用于
Figure BDA0002845731740001385
测定法中的RORγt构建体来说，核苷酸序列的编号基于人RORγt的参考序列，即转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。将编码野生型人RORγt配体结合域(RORγt LBD)的第850-1635位核苷酸(SEQ ID NO:2)克隆进pHIS1载体，即经修饰的pET大肠杆菌(E.coli)表达载体(Accelagen,San Diego)，该载体在克隆的插入序列上游含有框内N-末端组氨酸标签和TurboTEV蛋白酶裂解位点(ENLYFQG，SEQ ID NO:3)。用于
Figure BDA0002845731740001386
测定法中的RORγt构建体的氨基酸序列以SEQ ID NO:4示出。
Figure BDA0002845731740001387
实验是使用Janssen Research and Development,L.L.C.收购3-Dimensional Pharmaceuticals,Inc.而拥有的仪器完成的。将1,8-ANS(Invitrogen)用作荧光染料。将蛋白质和化合物溶液分配进黑色的384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中，上覆一层硅油(1μL，Fluka，型号DC200)以防止蒸发。
就所有实验来说，用自动机将印有条形码的测定板装到恒温控制的PCR型热模块上，然后以1℃/min的典型升温速率加热。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm>6OD截止)。使用滤光后检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，同时分别产生全部384个孔的读数，由此检测整块384孔板的荧光发射。收集各温度下的图像，比照温度记录测定板给定区域中像素强度的总和。对照孔含有RORγt，但无化合物，并且测定条件如下：
0.065mg/mL RORγt
60μM 1,8-ANS
100mM Hepes，pH 7.0
10mMNaCl
2.5mM GSH
0.002％Tween-20
将标题化合物以预定剂量布置在母板(Greiner Bio-one)中，其中化合物用100％DMSO，以1:2比率，从高浓度10mM逐级稀释到连续的12个列中(第12列是含DMSO但不含化合物的对照孔)。使用Hummingbird毛细管移液器(Digilab)将化合物自动地直接分配到分析板中(1x＝46nL)。分配好化合物后，加入缓冲液中的蛋白质和染料，以获得3μL的最终测定体积，之后加入1μL硅油。
使用下列蛋白质解折叠的热力学参数，按前文所述的方法估计结合亲和力(Matulis，D.，Kranz，J.K.，Salemme，F.R.，和Todd,M.J.(2005)“Thermodynamic stabilityof carbonic anhydrase:measurements of binding affinity and stoichiometryusing
Figure BDA0002845731740001391
”Biochemistry 44,5258-66)，参数如下：
参考RORγtTm:47.8℃
ΔH(Tm)＝115kcal/mol
ΔCp(Tm)＝3kcal/mol
基于细胞的生物学数据
RORγt(全长人)报告基因分析：
已使用下文所示两种类似的报告基因测定法方案来测定RORγt调节性化合物对全长人RORORγt驱动的转录激活的功能活性。两种方案提供类似的数据并且可以互换使用。
条件A
用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔35,000个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到96孔板中。温育18至22小时后，通过使用具有170.5ng总DNA/孔(每孔50ng pCMV-BD-ROR加20ng pFR-Luc报告基因和0.5ng pRL-CMV报告基因加100ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用50μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用50μLDual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入50μL Stop&Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。
条件B
用三种不同质粒瞬时共转染该测定中所用的细胞，一种在CMV启动子(pCMV-BD中NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH，Stratagene#211342)控制下表达GAL4-DNA结合域(DBD)-RORγt融合蛋白，并且两种为报告基因质粒—GAL4启动子(pFR-Luc 2×GAL4)控制下的萤火虫荧光素酶报告基因和CMV启动子(pRL-CMV，Promega#E2261)控制下的海肾荧光素酶报告基因。全长编码序列用于人RORγt(即人RORγt的第142至1635位核苷酸)转录变体2，NCBI登录号：NM_001001523.1(SEQ ID NO:1)。在包含10％FBS的DMEM培养基中，以每孔8750个细胞的浓度将HEK293T细胞接种到384孔板中。温育18-22小时后，通过使用具有42.6ng总DNA/孔(每孔12.5ng pCMV-BD-ROR加5ng pFR-Luc报告基因和0.125ng pRL-CMV报告基因加25ng载体DNA(Clontech#630440))浓度的PEI溶液来进行转染。转染4至6小时后，在具有FBS 1.3％和DMSO 0.1％最终浓度的培养基中用化合物处理细胞过夜。在过夜(16至20小时)温育后，将培养基移除，并且将细胞用20μL Glo裂解缓冲剂(Promega)裂解10-15分钟，然后用20μLDual Glo试剂(Promega)在室温下温育10分钟。使用BMG Pherastar读板器，测量萤火虫荧光素酶发光值。向每个孔中，加入20μL Stop&Glo试剂，并且在室温下温育10分钟。使用BMGPherastar读板器，测量海肾荧光素酶发光值。针对仅DMSO的值和浓度饱和的对照化合物的值将萤火虫荧光素酶值归一化，然后针对海肾荧光素酶信号进一步归一化，以计算化合物对RORγt活性的影响。通过绘制针对化合物浓度的最终海参归一化数据来生成IC50，并针对DMSO对照计算抑制百分比。
人Th17测定法
人Th17测定法检测了在有利Th17分化的条件下RORγt调节性化合物对CD4 T细胞的IL-17产量的影响。按照制造商的说明书(Miltenyi Biotec)，使用CD4+T细胞分离试剂盒II从健康供体的外周血单核细胞(PBMC)中分离总CD4+T细胞。将细胞重悬于补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素、谷氨酸盐和β-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中，然后以1.5×105/100μL/孔的浓度加入到96-孔板中。取50μL化合物(其浓度为DMSO中的滴定浓度)加入到每孔中，最终的DMSO浓度为0.2％。将细胞温育1小时后，取50μL Th17细胞分化培养基加入到每孔。分化培养基中抗体和细胞因子的最终浓度(R&D Systems)为：3×106/mL抗-CD3/CD28珠(使用人T细胞活化/扩增试剂盒(Miltenyi Biotec)制备)，10μg/mL抗-IL4，10μg/mL抗-IFNγ，10ng/mL IL1β，10ng/mL IL23，50ng/mL IL6，3ng/mL TGFβ以及20U/mL IL2。在37℃下以及5％CO2中将细胞培养3天。收集上清液，并按照制造商的说明书(Meso ScaleDiscovery)通过使用
Figure BDA0002845731740001421
细胞因子分析板来测量培养物中积累的IL-17。使用Sector Imager 6000读板，并由标准曲线外推出IL-17浓度。通过GraphPad来测定IC50。
Figure BDA0002845731740001422
Figure BDA0002845731740001431
Figure BDA0002845731740001441
ND：值未测定。*抑制％以3μM化合物浓度示出，**抑制％以2μM化合物浓度示出，***抑制％以1μM化合物浓度示出，****抑制％以0.33μM化合物浓度示出
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
Figure IDA0002845731770000011
Figure IDA0002845731770000021
Figure IDA0002845731770000031

Claims (28)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0002845731730000011
其中
R1为–C(1-4)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-4)烷基、-NHC(1-4)烷基、-NHC(O)H、–NHC(O)NHC(1-4)烷基或–N(C(1-4)烷基)2；
Q为CHR2、NC(O)CH3、NCH2C(O)NH2、NH或O；
R2为H、–OH或–NH2；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2C(1-4)烷基、–CH2OH、–CH2NH2、–CH2CN、–NHC(1-4)烷基或–CONHC(1-4)烷基；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–C(O)NH2、
Figure FDA0002845731730000012
或–H；其中所述–C(1-4)烷基任选地被至多六个氟原子取代；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH、–OCH3、–OCF3或至多六个氟原子取代；
R6为–H、–F、–Cl、–OCD3、–CN、–C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure FDA0002845731730000013
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3、–CH2CF3或–OH取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代；
m为0或1；
A2为H；或者A1和A2与它们连接的氮合在一起以形成
Figure FDA0002845731730000021
Ra为–OCHF2、–CH2CF3、–CF3或F；
Rb为H或F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-2)烷基、-NHCH3、-NHC(O)H、–NHC(O)NHCH3或–N(CH3)2；
R3为–H、–OH、–CN、–NH2、–CONH2、–CO2H、–CO2CH2CH3或–CH2OH；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F、–CN、–CF3、–C(O)NH2、
Figure FDA0002845731730000022
或–H；
R5为–C(1-4)烷基，其中所述–C(1-4)烷基任选地被–CN、–OH或–OCH3取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为–C(1-2)烷基、-NH2、–NHC(O)NH2、NHC(O)C(1-2)烷基、-NHCH3、-NHC(O)H或–NHC(O)NHCH3；
Q为CHR2；
R2为-H或–OH；
R3为–H、–OH、–CN或–NH2；
R4为–Cl、–C(1-4)烷基、–F或–CN；
R5为–C(1-4)烷基；
R6为–H、–F、–C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为–C(1-2)烷基；
R3为-H或–OH；
R4为-Cl或–C(1-4)烷基；
R6为-C(1-3)烷基或–OC(1-3)烷基，其中所述–C(1-3)烷基和所述OC(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1为-CH3；
R4为-Cl或-CH3；
R5为–CH2CH3；
R6为-C(1-3)烷基、–OCHF2或–OCH3，其中所述–C(1-3)烷基任选地被至多三个氟原子取代；
A1为
Figure FDA0002845731730000031
–C(2-5)烷基、-(CH2)mC(3-6)环烷基，其中所述-(CH2)mC(3-6)环烷基任选地被两个氟原子、–CF3或–CH2CF3取代，并且其中所述–C(2-5)烷基任选地被–SCF3、–OCH2CF3、环丙基和至多六个氟原子取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0002845731730000032
Figure FDA0002845731730000041
Figure FDA0002845731730000051
Figure FDA0002845731730000061
Figure FDA0002845731730000071
Figure FDA0002845731730000081
Figure FDA0002845731730000091
Figure FDA0002845731730000101
Figure FDA0002845731730000111
Figure FDA0002845731730000121
Figure FDA0002845731730000131
以及其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物以及药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
9.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
10.一种用于治疗或改善RORγt介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：炎性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性阻塞性肺病、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、中性粒细胞性哮喘、类固醇抵抗型哮喘、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病选自：抑郁症和代谢综合征。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化症。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为中性粒细胞性哮喘。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为类固醇抵抗型哮喘。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣性关节炎。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为强直性脊柱炎。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮。
23.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病。
24.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为抑郁症。
25.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病为代谢综合征。
26.一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：类风湿性关节炎和牛皮癣。
27.一种治疗或改善对其有需要的受治疗者的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括在与一种或多种抗炎剂或免疫抑制剂的联合疗法中向所述受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物或其组合物或药物，其中所述综合征、障碍或疾病选自：牛皮癣性关节炎和牛皮癣。
28.一种抑制白介素-17的产生的方法，所述方法包括向对其有需要的受治疗者施用有效量的权利要求1的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113072546A (zh) * 2020-01-06 2021-07-06 广东东阳光药业有限公司 五元杂芳衍生物及其制备方法和用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
JP2021529161A (ja) * 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
WO2019244001A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174362A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2013018695A1 (ja) * 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014023367A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma
WO2016130818A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CN106795139A (zh) * 2014-10-07 2017-05-31 伊莱利利公司 氨基吡啶基氧基吡唑化合物
CN108026050A (zh) * 2015-08-03 2018-05-11 格兰马克药品股份有限公司 作为RORγ调节剂的新型化合物
CN108064224A (zh) * 2014-10-30 2018-05-22 詹森药业有限公司 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
HUP0303829A3 (en) 2001-04-16 2006-02-28 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-acitvated k channel opener compounds, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
EA007933B1 (ru) 2001-08-13 2007-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. 2,4,5-тризамещенные производные тиазолила и их противовоспалительная активность
ES2256560T3 (es) 2001-10-12 2006-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.
RU2410377C2 (ru) 2005-02-16 2011-01-27 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 1н-имидазола как модуляторы рецептора каннабиноидов св2
US8188128B2 (en) 2005-05-12 2012-05-29 The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2586311B1 (de) 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA110097C2 (uk) 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
EP2477963A4 (en) 2009-09-18 2013-02-27 Zalicus Pharmaceuticals Ltd ARYLSULFON DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP3002008B8 (en) 2010-03-11 2018-10-24 New York University Amido compounds as roryt modulators and uses thereof
WO2011112264A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 New York University Compounds as rorϒt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
KR101958699B1 (ko) 2010-12-28 2019-03-15 라이온 가부시키가이샤 구강 상태의 판정 방법, 그리고 그것을 위해 사용되는 분석 용구, 장치, 및 프로그램
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2014528933A (ja) 2011-09-09 2014-10-30 ニューヨーク ユニバーシティ ＲＯＲγｔモジュレーターとしてのアミド化合物およびその使用
US9815851B2 (en) 2011-12-02 2017-11-14 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORγ, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
UY34832A (es) 2012-05-31 2013-12-31 Phenex Pharmaceuticals Ag TIAZOLES SUSTITUIDOS POR CARBOXAMIDA O SULFONAMIDA Y DERIVADOS RELACIONADOS COMO MODULADORES PARA EL RECEPTOR NUCLEAR HUÉRFANO RORy (lambda)
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
WO2014195321A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
US9663469B2 (en) 2013-09-09 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company RORγ modulators
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
CN105555768B (zh) 2013-09-20 2018-10-16 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
US9403816B2 (en) * 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3057422B1 (en) 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9738600B2 (en) 2013-12-05 2017-08-22 Lead Pharma Cel Models Ip B.V. ROR gamma (RORγ) modulators
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9637455B2 (en) 2014-01-06 2017-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfone RORγ modulators
ES2704460T3 (es) 2014-01-06 2019-03-18 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de ROR gamma de ciclohexilsulfona
JP6530764B2 (ja) 2014-01-06 2019-06-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ調節因子としてのピロリジニルスルホン誘導体およびその使用
CN106132931B (zh) 2014-01-06 2019-08-02 百时美施贵宝公司 碳环砜RORγ调节剂
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
US11084784B2 (en) 2014-03-27 2021-08-10 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
CN103833672A (zh) 2014-03-28 2014-06-04 中国药科大学 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法
US10000488B2 (en) 2014-09-11 2018-06-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
LT3212641T (lt) 2014-10-30 2019-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazolai, kaip roryt moduliatoriai
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
JP2020059651A (ja) 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
FR3065000A1 (fr) 2017-04-06 2018-10-12 Galderma Research & Development Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
WO2019244001A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
JP2021529161A (ja) 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012174362A1 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2013018695A1 (ja) * 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014023367A1 (en) * 2012-08-09 2014-02-13 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
CN106795139A (zh) * 2014-10-07 2017-05-31 伊莱利利公司 氨基吡啶基氧基吡唑化合物
CN108064224A (zh) * 2014-10-30 2018-05-22 詹森药业有限公司 作为Rorγt的调节剂的酰胺取代的噻唑
WO2016130818A1 (en) * 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CN108026050A (zh) * 2015-08-03 2018-05-11 格兰马克药品股份有限公司 作为RORγ调节剂的新型化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113072546A (zh) * 2020-01-06 2021-07-06 广东东阳光药业有限公司 五元杂芳衍生物及其制备方法和用途
CN113072546B (zh) * 2020-01-06 2025-05-30 广东东阳光药业股份有限公司 五元杂芳衍生物及其制备方法和用途

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