[go: up one dir, main page]

EA036318B1 - 6-аминопиридин-3-илтиазолы в качестве модуляторов rort - Google Patents

6-аминопиридин-3-илтиазолы в качестве модуляторов rort Download PDF

Info

Publication number
EA036318B1
EA036318B1 EA201892438A EA201892438A EA036318B1 EA 036318 B1 EA036318 B1 EA 036318B1 EA 201892438 A EA201892438 A EA 201892438A EA 201892438 A EA201892438 A EA 201892438A EA 036318 B1 EA036318 B1 EA 036318B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazole
pyridin
carbonyl
trifluoromethyl
amine
Prior art date
Application number
EA201892438A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892438A1 (ru
Inventor
Стивен Голдберг
Келли Макклур
Вирджиния М. Танис
Элизабет Г. Феннема
Алек Д. Лебсак
Коннор Л. Мартин
Харихаран Венкатесан
Сяохуа Сюэ
Крейг Р. Вудс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201892438A1 publication Critical patent/EA201892438A1/ru
Publication of EA036318B1 publication Critical patent/EA036318B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Image Processing (AREA)

Abstract

Изобретение содержит соединения формулы Iгде A1, A2, A3, A4, A5, R1 и R2 определены в описании изобретения. Изобретение также включает способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, где синдром, расстройство или заболевание представляют собой ревматоидный артрит или псориаз. Изобретение также включает способ модуляции активности RORt у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет по заявке на патент США № 62/328,074, поданной 27 апреля 2016 г., которая полностью включена в настоящий документ путем ссылки.
Область применения изобретения
Изобретение относится к замещенным соединениям тиазола, которые представляют собой модуляторы ядерного рецептора RORYt, фармацевтическим композициям и способам их применения. Более конкретно, модуляторы RORYt используются для предотвращения, лечения или облегчения воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, опосредованного RORYt.
Предпосылки создания изобретения
Связанный с ретиноевой кислотой ядерный рецептор гамма t (RORYt) представляет собой ядерный рецептор, который экспрессируется исключительно в клетках иммунной системы и является ключевым фактором транскрипции, который направляет дифференцировку клеток Th17. Клетки Th17 представляют собой субпопуляцию Т-клеток CD4+, на поверхности которых экспрессируется CCR6, опосредующий их миграцию в очаги воспаления, зависимую от стимуляции IL-23 через рецептор IL-23 для обеспечения их жизнедеятельности и размножения. Клетки Th17 продуцируют несколько провоспалительных цитокинов, включая IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). IL-17 and Th17 Cells. Annu Rev Immunol 27: 485-517), которые стимулируют в клетках тканей продукцию набора воспалительных хемокинов, цитокинов и металлопротеаз, а также способствуют рекрутингу гранулоцитов (Kolls, J.K. and A. Linden (2004). Interleukin-17 family members and inflammation. Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L.K., M. J. James, et al. (2004). Interleukin-17: the missing link between T-cellaccumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis. Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Было показано, что клетки Th17 являются основной патогенной популяцией в нескольких моделях аутоиммунного воспаления, включая коллагениндуцированный артрит (CIA) и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) (Dong, С. (2006). Diversification of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells. Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B.S., R.A. Kastelein, et al. (2006). Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway. Trends Immunol 27(1): 17-23). Мыши с дефицитом по RORYt являются здоровыми и размножаются нормально, однако было показано, что у них нарушена дифференцировка клеток Th17 in vitro, существенно уменьшена популяция клеток Th17 in vivo и снижена предрасположенность к EAE (Ivanov, II, B.S. McKenzie, et al. (2006). The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126(6): 1121-33). Мыши с дефицитом IL-23 цитокина, необходимого для выживания клеток Th17, неспособны к продукции клеток Th17 и устойчивы к EAE, CIA и воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК) (Cua, D.J., J. Sherlock, et al. (2003). Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 421(6924): 744-8; Langrish, C.L., Y. Chen, et al. (2005). IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6. J Clin Invest 116(5): 1310-6). В соответствии с этими результатами моноклональное антитело, специфичное к IL-23, блокирует развитие псориазоподобного воспаления в мышиной модели заболевания (Tonel, G., С. Conrad, et al., Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis. J Immunol 185 (10): 5688-91).
Мыши с дефицитом RORyT демонстрировали устойчивость к приобретенной беспомощности. Лечение с помощью SR1001, ингибитора RORyT, или антителами к интерлейкину-17А снижало зависимую от Th17 приобретенную беспомощность (Beurel, E., Harrington, L.E., Jope, R.S. (2013) Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice. Biol Psychiatry 73(7): 622-30). Было обнаружено, что у пациентов-людей с большим депрессивным расстройством по сравнению с контрольной группой повышены как экспрессия мРНК RORyT лимфоцитов периферической крови, так и количество периферических клеток Th17 (Chen, Y., et al. (2011). Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells. Psychiatry Research 188(2): 224-230).
Введение обратного агониста RORy SR1555 мышам с ожирением и диабетом приводило к умеренному снижению потребления корма, сопровождавшемуся существенным уменьшением массы жира, что приводило к снижению массы тела и повышению чувствительности к инсулину (Chang, M.R. et al. (2015) Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORy. Mol Pharmacol. 88(1): 48-56). Кроме того, мыши RorY-/- защищены от гипергликемии и резистентности к инсулину в состоянии ожирения (Meissburger, В. et al. (2011) Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma. EMBO Mol Med. 3(11): 637-651).
У людей ряд наблюдений подтверждает роль сигнального пути IL-23/Th17 в патогенезе воспалительных заболеваний. IL-17, основной цитокин, продуцируемый клетками Th17, имеет повышенные уровни экспрессии при различных аллергических и аутоиммунных заболеваниях (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine. Respir Med 97(6): 726-33; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 52(1): 65-70; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). Gene-microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med 8(5): 500-8;
- 1 036318
Krueger, J.G., S. Fretzin, et al., IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J. Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9). Дополнительно генетические исследования у людей показали связь полиморфизмов в генах рецепторов клеточной поверхности Th17, IL-23R и CCR6 с восприимчивостью к ВЗК, рассеянному склерозу (PC), ревматоидному артриту (РА) и псориазу (Gazouli, M., I. Pachoula, et al., NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease, World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?. Genes Immun 9(4): 289-93; Bowes, J. and A. Barton The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies. Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al., A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. Nat Genet 42(6): 515-9).
Устекинумаб (Stelara®), моноклональное антитело к р40, блокирующее как IL-12, так и IL-23, одобрено для лечения взрослых пациентов (18 лет или старше) с бляшковидным псориазом от умеренной до тяжелой степени тяжести, которые являются кандидатами на проведение фототерапии или системной терапии. В настоящее время также на стадии клинических исследований находятся моноклональные антитела, оказывающие специфическое нацеленное воздействие исключительно на IL-23, для более избирательного ингибирования субпопуляции Th17 при псориазе (Garber K. (2011). Psoriasis: from bed to bench and back. Nat Biotech 29, 563-566), что также указывает на важную роль опосредованных IL-23 и
RORYt сигнальных путей в Th17 при данном заболевании. Результаты недавно проведенных клинических исследований фазы II уверенно подтверждают данную гипотезу, поскольку терапевтические антитела как к рецептору IL-17, так и к IL-17 продемонстрировали высокие уровни эффективности у пациентов с хроническим псориазом (Papp, K.A., Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. N Engl J Med, 2012, 366(13): 1181-9; Leonardi, C., R. Matheson, et al., Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 366(13): 1190-9). Антитела к IL-17 также продемонстрировали клинически значимые ответы в предварительных испытаниях при PA и увеите (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, Т., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Так, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, С.М., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272).
Все вышеописанные доказательства подтверждают, что ингибирование сигнального пути Th17 путем модулирования активности RORYt представляет собой эффективную стратегию лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение содержит соединение формулы I
где R1 представляет собой H, -^-^алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3, циклопропил, OCF3 или OCHF2;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не мо жет представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
группы, состоящей из H(^>X D3c+°3
А3 представляет собой H, -^-^алкил, D D > ' o>';
HO. .
Д но'
SO2CH(CH3)2, -SO2CH3, ,
HO4
HO.
ho^
HO'
HO4
HO os os oz —S-N, II О
О o-sOH
HO,0.
οΎΝ/Ζ
ΗΝ-Ν
N-N
OH o*
C&или причем указанный -^-^алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -OH и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов
- 2 036318 фтора;
А4 представляет собой -H или -CH3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5 собой -С(4-6)циклоалкил,
F l· или представляет
-С(1-6)алкил,
причем указанные -О^алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора и указанный -С(1-6)алкил независимо необязательно содержит в качестве заместителя одну циклобутильную или до двух циклопропильных групп; и его фармацевтически приемлемые соли.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение содержит соединение формулы I
где R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3, циклопропил, OCF3 или OCHF2;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
группы, состоящей из
А3 представляет собой H, -С(1-6)алкил, ч, n р CD3 D3C-J >
D D НСТ4-'
причем указанный -С(1-6)алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -OH и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
А4 представляет собой -Н или -СН3;
- 3 036318 или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5
представляет собой
-С(4-6)Циклоалкил,
-С(1-6)алкил, причем указанные -С(1-6)алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора; и указанный -С(1-6)алкил независимо необязательно содержит в качестве заместителя одну циклобутильную или до двух циклопропильных групп;
и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -С1IF2, -СР3, -СК, ОСН3, -ОСН2СН3, циклопропил, OCF3 или ОСОТ2;
R2 представляет собой H, F, -С1IF2, -СР3, -СК, -ОСН3, -ОС IF2 или OCF3; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
группы, состоящей из
А3 представляет собой H, -С^алкил, причем указанный -С(1-6)алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -ОН и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
А4 представляет собой -Н или -СН3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-6)алкил,
- 4 036318
причем указанные -С(3-6)алкил и -С(4-6)Циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой Н, -С(1-3)алкил, -СН1;2, -СР3, -СК, ОСН3, -ОСН2СН3 или циклопропил;
R2 представляет собой Н, F, -С 1Р2, -СР3, -СК, -ОСН3 или -ОС 1Р2; при условии, что R2 не может представлять собой Н, если R1 представляет собой Н;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
группы, состоящей из
А3 представляет собой H, -С(1-6)алкил,
причем указанный -С^элкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -ОН и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
А4 представляет собой -Н или -СН3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-6)алкил, причем указанные -С(3-6)алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой Н, -С(1-3)алкил, -С 1Р2, -СР3, -СК, ОСН3, -ОСН2СН3 или циклопропил;
- 5 036318
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из * , F , , F , F F и
А3 представляет собой H, -^-^алкил,
причем указанный -^-^алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -OH и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
А4 представляет собой Н или -СН3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5 представляет собой -C(4-6)Циклоалкил, ^^-^алкил, причем указанные -C(3-6)алкил и -C(4-6)Циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -Ць^алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
группы, состоящей из
А3 представляет собой H, -Ць^алкил,
- 6 036318
причем указанный -С(1-6)алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -OH и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
А4 представляет собой Н или -СН3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-6)алкил, причем указанные -С(3-6)алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3, циклопропил, OCF3 или OCHF2;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из * < F , ' 4 - ~ < F , F F и ζθ.
А3 представляет собой С(4-6)алкил,
К'·'· С С
причем указанный С(4-6)алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -ОН;
А4 представляет собой -H или -СН3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из < о и 4—7
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(2-5)алкил,
- 7 036318 причем указанные -С(2-5)алкил и -С(4-6)Циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора; и указанный -С^опкил независимо необязательно содержит в качестве заместителя до двух циклопропильных групп;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, —CHF2, —CF3, —CN, OCH3, —OCH2CH3, циклопропил, OCF3 или OCHF2;
R2 представляет собой H, F, —CHF2, —CF3, —CN, -OCH3, —OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из <Qn-^- /'γΛ ) \ ) группы, состоящей из * , F . F , ff и
А3 представляет собой C(4—5)aлкил,
причем указанный ^—^алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -ОН;
А4 представляет собой —H или —CH3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, , „ НОХМ °Х»-..
выбранного из группы, состоящей из ' ° и
А5 представляет собой —C(4—6)Циклоaлкил, —C^anx™, ,
причем указанные —C(3—5)aлкил и —C(4—6)Циклоaлкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, —^—^алкил, —CHF2, —CF3, —CN, OCH3, —OCH2CH3, циклопропил, OCF3 или OCHF2;
R2 представляет собой H, F, —CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
0½ 0 0 0 группы, состоящей из 1 , , F , F и ζ·1-/;
А3 представляет собой -CH2C(CH3),OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
С (СНз) 2СН2ОН;
А4 представляет собой -H или -CH3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, ноХ>ь XXN^· выбранного из группы, состоящей из ' и ;
А5 представляет собой -C(4-6)Циклоалкил, —^—^алкил,
причем указанные -С(3-5)алкил и -С(4_6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из 1 < ч - ч . f , ff У1 .у
А3 представляет собой -СН2С(СН3)2ОН, -CH2CH2C(CH3)2OH,
А4 представляет собой -H или -CH3;
или А3 и А4 могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием кольца, „ ___ ______ ______ „ НОХ>1выбранного из группы, состоящей из
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-5)алкил,
причем указанные -С(3-5)алкил и -С(4_6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из <>+ ><У <У СУ- О FP К группы, состоящей из 1 < А F , F ζ·
А3 представляет собой -CH2C(CH3),OH, -CH2CH2C(CH3)2OH,
V А. У. У. ‘О,.
А4 представляет собой H;
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-5)алкил,
- 9 036318 причем указанные -С(3-5)алкил и -С(4-6)Циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из 4
А3 представляет
V, V, Ч Ч. °*
А4 представляет собой H;
собой
-СН2С(СНз)2ОН,
-СН2СН2С(СНз)2ОН,
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-5)алкил,
причем указанные -С(3-5)алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
В другом варианте осуществления изобретения
R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, которое представе Р ляет собой F ;
А3 представляет собой -CH2C(CH3)2OH,
А4 представляет собой H;
А5 представляет собой -С(4-6)циклоалкил, -С(3-5)алкил,
-CH2CH2C(CH3)2OH,
причем указанные -С(3-5)алкил и -С(4-6)циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
и фармацевтически приемлемые соли соединения.
- 10 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 11 036318
- 12 036318
- 13 036318
- 14 036318
- 15 036318
- 16 036318
- 17 036318
- 18 036318
- 19 036318
- 20 036318
- 21 036318
- 22 036318
- 23 036318
- 24 036318
- 25 036318
- 26 036318
- 27 036318
- 28 036318
- 29 036318
- 30 036318
- 31 036318
- 32 036318
- 33 036318
- 34 036318
- 35 036318
- 36 036318
- 37 036318
- 38 036318
- 39 036318
- 40 036318
- 41 036318
- 42 036318
- 43 036318
- 44 036318
- 45 036318
- 46 036318
- 47 036318
- 48 036318
- 49 036318
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 50 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 51 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 52 036318
- 53 036318
- 54 036318
- 55 036318
- 56 036318
- 57 036318
- 58 036318
- 59 036318
- 60 036318
- 61 036318
- 62 036318
- 63 036318
- 64 036318
- 65 036318
- 66 036318
- 67 036318
- 68 036318
- 69 036318
- 70 036318
- 71 036318
- 72 036318
- 73 036318
- 74 036318
- 75 036318
- 76 036318
- 77 036318
- 78 036318
- 79 036318
- 80 036318
- 81 036318
- 82 036318
- 83 036318
- 84 036318
- 85 036318
- 86 036318
- 87 036318
- 88 036318
- 89 036318
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 90 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 91 036318
- 92 036318
- 93 036318
- 94 036318
- 95 036318
- 96 036318
- 97 036318
- 98 036318
- 99 036318
- 100 036318
- 101 036318
- 102 036318
- 103 036318
- 104 036318
- 105 036318
- 106 036318
- 107 036318
- 108 036318
- 109 036318
- 110 036318
- 111 036318
- 112 036318
- 113 036318
- 114 036318
- 115 036318
- 116 036318
- 117 036318
- 118 036318
- 119 036318
- 120 036318
- 121 036318
- 122 036318
- 123 036318
- 124 036318
- 125 036318
но,
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 126 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 127 036318
- 128 036318
- 129 036318
- 130 036318
- 131 036318
- 132 036318
- 133 036318
- 134 036318
- 135 036318
- 136 036318
- 137 036318
- 138 036318
- 139 036318
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 140 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 141 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 142 036318
- 143 036318
- 144 036318
- 145 036318
- 146 036318
- 147 036318
- 148 036318
- 149 036318
- 150 036318
- 151 036318
- 152 036318
и его фармацевтически приемлемые соли.
- 153 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 154 036318
- 155 036318
- 156 036318
- 157 036318
- 158 036318
- 159 036318
- 160 036318
- 161 036318
- 162 036318 и его фармацевтически приемлемые соли.
- 163 036318
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 164 036318
- 165 036318
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой вариант осуществления изобретения содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предложен способ предотвращения, лечения или облегчения RORYt-опосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ предотвращения, лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из офтальмологических расстройств, увеита, атеросклероза, ревматоидного артрита, псориаза, псориатического артрита, атопического дерматита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, анкилозирующего спондилита, нефрита, отторжения аллотрансплантата органа, пневмофиброза, муковисцидоза, почечной недостаточности, диабета и осложнений диабета, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, диабетического ретинита, диабетической микроангиопатии, туберкулеза, хронической обструктивной болезни легких, саркоидоза, инвазивной стафилококковой инфекции, воспаления после хирургического лечения катаракты, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, хронической крапивницы, системной красной волчанки, астмы, аллергической астмы, устойчивой к стероидам астмы, нейтрофильной астмы, заболеваний периодонта, периодонтита, гингивита, заболевания десен, диастолической кардиомиопатии, инфаркта миокарда, миокардита, хронической сердечной недостаточности, стеноза сосудов, рестеноза, расстройств реперфузии, гломерулонефрита,
- 166 036318 солидных опухолей и рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы, злокачественной миеломы, болезни Ходжкина, рака мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, ободочной кишки, легкого, предстательной железы или желудка, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и язвенного колита.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из депрессии и метаболического синдрома.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из; ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона и язвенного колита, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза и системной красной волчанки, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза, системной красной волчанки, депрессии и метаболического синдрома, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из депрессии и метаболического синдрома, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у требующего этого субъекта, включающий в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его композиции или лекарственного средства в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорными агентами, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита и псориаза.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у требующего этого субъекта, включающий в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его композиции или лекарственного средства в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорными агентами, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания у требующего этого субъекта, включающий в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы I или его композиции или лекарственного средства в комбинированной терапии с одним или более противовоспалительными агентами или иммуносупрессорными агентами, причем указанные синдром, расстройство или заболевание выбрано из группы, состоящей из депрессии и мета- 167 036318 болического синдрома.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой псориаз, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой псориатический артрит, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения воспалительного заболевания кишечника, причем указанное воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь крона, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения воспалительного заболевания кишечника, причем указанное воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой нейтрофильную астму, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой устойчивую к стероидам астму, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой рассеянный склероз, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой системную красную волчанку, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой депрессию, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
В настоящем изобретении предложен способ лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, причем указанные синдром, расстройство или заболевание представляет собой метаболический синдром, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
Изобретение также относится к способам модуляции активности RORYt у млекопитающего путем введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой способ ингибирования продукции интерлейкина-17, включающий в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I.
Определения
Термин введение применительно к способам изобретения означает способ терапевтического или профилактического предотвращения, лечения или облегчения синдрома, расстройства или заболевания, как описано в настоящем документе, посредством применения соединения формулы I или его формы,
- 168 036318 композиции или лекарственного средства. Такие способы включают в себя введение эффективного количества указанного соединения, формы соединения, композиции или лекарственного средства в разное время в течение курса лечения или одновременно с другими соединениями в комбинированной форме.
Способы изобретения следует понимать как включающие все известные терапевтические схемы лечения.
Термин субъект означает пациента, которым может быть животное, как правило, млекопитающее, как правило, человек, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента и у которого существует риск (или предрасположенность) развития синдрома, расстройства или заболевания, связанного с аномальной экспрессией RORYt или чрезмерной экспрессией RORYt, или означает пациента с воспалительным состоянием, сопровождающим синдромы, расстройства или заболевания, связанные с аномальной экспрессией RORYt или чрезмерной экспрессией RORYt.
Термин эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологически или медицински значимый отклик со стороны системы тканей организма животного или человека, ожидаемый исследователем, ветеринаром, врачом или иным специалистом, и который включает в себя предотвращение, лечение или облегчение симптомов синдрома, расстройства или заболевания, на которое направлено лечение.
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин композиция охватывает продукт, содержащий установленные ингредиенты в установленных количествах, а также к любому продукту, который можно получить, прямо или косвенно, из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.
Термин алкил означает радикалы как с линейной, так и с разветвленной цепью, включающие в себя до 12 атомов углерода, предпочтительно до 6 атомов углерода, если не указано иное, и включает в себя, без ограничений, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Любая алкильная группа может необязательно содержать заместитель в виде одной группы OCH3, одной группы OH или до двух атомов фтора.
Термин C(a-b) (где a и b являются целыми числами, указывающими число атомов углерода) относится к алкильному, алкенильному, алкинильному, алкоксильному или циклоалкильному радикалу или к алкильной части радикала, в названии которого в виде приставки используется слово алкил и который содержит от a до b атомов углерода включительно. Например, C(1-4) означает радикал, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые кислые/анионные соли включают в себя, без ограничений, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Органические или неорганические кислоты также включают в себя, без ограничений, йодистоводородную, перхлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают в себя, без ограничений, соли алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (также известен как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан или ТРИС), соли аммония, бензатин, трет-бутиламин, соли кальция, кальция глюконат, кальция гидрохлорид, хлорпрокаин, холин, холина бикарбонат, холина хлорид, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, соли лития, LiOMe, L-лизин, соли магния, меглумин, NH3, NH4OH, Ы-метил-Э-глюкамин, пиперидин, соли калия, калия-трет-бутоксид, калия гидрохлорид (водн.), прокаин, хинин, соли натрия, натрия карбонат, натрия-2-этилгексаноат, натрия гидроксид, триэтаноламин или соли цинка.
Способы применения
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения, лечения или облегчения RORYtопосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающему в себя введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения формулы I или его формы, композиции или лекарственного средства.
Поскольку RORYt представляет собой N-концевую изоформу RORy, следует понимать, что соединения настоящего изобретения, которые представляют собой модуляторы RORYt, вероятно, также могут быть модуляторами RORy. Следовательно, подразумевается, что механистическое описание модуляторы RORYt также охватывает модуляторы RORY.
При использовании в качестве модуляторов RORYt соединения изобретения можно вводить в эффективном количестве в пределах диапазона доз от около 0,5 мг до около 10 г, предпочтительно от около
- 169 036318
0,5 мг до около 5 г, однократно или в несколько приемов в сутки. На вводимую дозу будут влиять такие факторы, как способ введения, состояние здоровья, масса тела и возраст пациента, периодичность лечения и наличие сопутствующих и не связанных типов лечения.
Специалисту в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза соединений настоящего изобретения или их фармацевтической композиции будет варьировать в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, специалист в данной области может легко определить оптимальные дозы для введения, и они будут варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, концентрации препарата и степени прогрессирования состояния заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, получающим лечение, включая возраст субъекта, массу тела, рацион питания и время введения, приводят к необходимости корректировки дозы до соответствующего терапевтического уровня. Следовательно, приведенные выше дозы представляют собой примеры для среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов доз, которые входят в объем данного изобретения.
Соединения формулы I можно составлять в фармацевтические композиции, содержащие любой известный фармацевтически приемлемый носитель. Примеры носителей включают в себя, без ограничений, любые приемлемые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты и изотоничные агенты. Примеры эксципиентов, которые также могут представлять собой компоненты состава, включают в себя наполнители, связующие вещества, разрыхляющие агенты и смазывающие вещества.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, образованные из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких кислотно-аддитивных солей включают в себя ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, малеат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат и тартрат. Основные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли органических оснований, такие как дициклогексаминовые соли, а также соли аминокислот, таких как аргинин. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут переводиться в четвертичное состояние с помощью, например, алкилгалогенидов.
Фармацевтические композиции изобретения можно вводить любыми способами, подходящими для намеченной цели. Примеры включают в себя парентеральное, подкожное, внутривенное, внутримышечное, интраперитонеальное, трансдермальное, буккальное введение или закапывание в глаза. Альтернативно, или одновременно возможно пероральное введение. Приемлемые растворимые составы для парентерального введения включают в себя водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли, кислые растворы, щелочные растворы, растворы в воде с добавлением декстрозы, изотонические углеводные растворы и комплексы включения с циклодекстрином.
Настоящее изобретение также охватывает способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя смешивание фармацевтически приемлемого носителя с любым из соединений настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя фармацевтические композиции, полученные путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя с любым из соединений настоящего изобретения.
Полиморфы и сольваты.
Дополнительно соединения настоящего изобретения могут существовать в одной или более полиморфных или аморфных кристаллических формах, и подразумевается, что они включены в объем изобретения. Кроме того, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями. В настоящем документе термин сольват означает физическую связь соединений настоящего изобретения с одной или более молекулами растворителя. Такое физическое связывание включает в себя разные степени ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях существует возможность выделять сольват, например, если одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и сольваты со способностью к выделению. Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сольватов включают в себя этанолаты, метанолаты и т.п.
Подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены полиморфы и сольваты соединений настоящего изобретения. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин введение охватывает средства лечения, облегчения или предотвращения синдрома, расстройства или заболевания, описанного в настоящем документе, с помощью соединений настоящего изобретения или их полиморфа или сольвата, очевидно включенного в объем изобретения, хотя и не описанного конкретно.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, описанного в формуле I, в качестве лекарственного средства.
В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединения, описанного в формуле I, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с повышенной
- 170 036318 или патологической активностью RORYt.
В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений настоящего изобретения. В целом такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин введение охватывает лечение различных описанных расстройств с использованием конкретного описанного соединения или с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое превращается в установленное соединение in vivo после введения пациенту. Традиционные процедуры выбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Дополнительно предполагается, что в объеме настоящего изобретения любой элемент, конкретно упоминаемый применительно к соединению формулы I, включает в себя все изотопы и смеси изотопов указанного элемента, которые встречаются в природе или получены синтетически, с природной распространенностью или в обогащенной изотопами форме. Например, ссылка на водород также охватывает 'H, 2H(D) и 3Н(Т). Аналогично ссылки на углерод и кислород охватывают 12С, 13С, и 14С, и 16O, и 18O соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. Содержащие радиоактивную метку соединения формулы I могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 3Н, 11С и 18F.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в виде атропоизомеров. Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, полученные путем затрудненного поворота вокруг одинарных связей, где барьер стерической деформации при повороте достаточно высок, чтобы можно было выделить конформеры. Следует понимать, что все такие конформеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Когда соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один стереоцентр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Если в ходе способов получения соединений в соответствии с изобретением образуются смеси стереоизомеров, эти стереоизомеры можно выделить традиционными методиками, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения можно, например, разделить на составляющие их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар посредством формирования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно, соединения можно разделять с помощью хиральной колонки посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или сверхкритической флюидной хроматографии (СФХ). В некоторых случаях могут существовать ротамеры соединений, наблюдаемые на 1Н ЯМР, приводящие к появлению сложных мультиплетов и объединению пиков на спектре 1Н ЯМР.
Хиральные центры, для которых известна абсолютная конфигурация, отмечены префиксами R и S, которые присвоены в соответствии со стандартной процедурой правила последовательностей, и им при необходимости предшествуют соответствующие локанты. Хиральные центры, для которых известна относительная, но не абсолютная конфигурация, произвольно маркируются префиксами R* и S*, и им при необходимости предшествуют соответствующие локанты. Эти префиксы присваивают в соответствии со стандартной процедурой правила последовательностей на основании произвольного допущения, что центр хиральности с наименьшим локантом имеет хиральность R. Если соединение содержит хиральные центры с известными абсолютными конфигурациями и стерически не связанный набор хиральных центров с известными относительными конфигурациями, но неизвестными абсолютными конфигурациями, то для обозначения последних применяют префиксы R* и S* (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30).
В ходе любого из способов получения соединений настоящего изобретения может возникнуть необходимость и/или желание защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Для данных целей можно использовать стандартные защитные группы, такие как группы, описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области.
- 171 036318
Сокращения
Здесь и в остальном тексте заявки могут применяться приведенные ниже сокращения.
Ас ацетил
ACN ацетонитрил
BINAP (±) -2,2'-бис (дифенилфосфино) -1, 1'-бинафталин
Вос трет-бутилоксикарбонил
уш. уширенный
bu бутил
су циклогексил
Д дублет
dba дибензилиденацетон
DBU 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен
ДХЭ дихлорэтан
ДХМ дихлорметан
DIPEA N, N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига)
DMA N, N-диметилацетамид
DMF N, М-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDC 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
EtOAc этилацетат
ИЭР ионизация электрораспылением
Et этил
ECO колоночная флэш-хроматография
4 час (-ы)
HATU гексафторфосфат 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-
тетраметилурония
HOBt 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
i-Pr или iPr изопропил
ГЦ Герц
ЖХ жидкостная хроматография
LAH алюмогидрид лития
Μ мультиплет
Μ молярный (моль/л)
Me метил
мин минута (—ы)
МГц мегагерц
мкм микрометр
- 172 036318 мм миллиметр
MS масс-спектрометрия
н. нормальный
NBS М-бромсукцинимид нм нанометр
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Piv пивалоил/пиваловый (Ме3СО)
Рг пропил
РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония к квадруплет
к. т. комнатная температура с синглет
СФХ сверхкритическая жидкостная хроматография
SPhos 2-дициклогексилфосфино-26'-диметоксибифенил т третичный т триплет т-Ви трет-бутил
TBS трет-бутилдиметилсилил
TEA триэтиламин трет третичный
TEA трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТНР тетрагидропиран
Ts тозил
XantPhos 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен XtalFluor-E® тетрафторборат (диэтиламино)дифторсульфония
Общие схемы
Соединения формулы I в настоящем изобретении можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, известными специалистам в данной области. Подразумевается, что следующие схемы проведения реакции представляют собой только репрезентативные примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают изобретение.
Соединения настоящего изобретения можно получать в соответствии со схемами 1-3. Связывание 3-пиридильной группы с тиазольным кольцом соединений формулы I можно выполнить посредством связывания 5-бромпиридиновых составляющих блоков C-I с тиазольными производными B-I в присутствии палладиевого катализатора с применением соответствующих лигандов, растворителей, добавок и температур с образованием 5-(3-пиридил)-замещенных тиазолов A-I (схема 1). Альтернативно, 5-(3пиридил)-замещенные тиазолы A-II можно получить путем связывания 5-бромпиридиновых составляющих блоков C-I со сложными эфирами тиазола B-III в присутствии палладиевого катализатора, применяя соответствующие лиганды, растворители, добавки и температуры. Последующий гидролиз сложных эфиров с применением таких реагентов, как трет-бутоксид калия, в таких растворителях, как ТГФ, и образование амидной связи с применением таких реагентов, как HATU и DIPEA, в таких растворителях, как DMF, позволяет получить 5-(3-пиридил)-замещенные тиазолы A-I. Альтернативно, прямой аминолиз сложных эфиров А-II аминами в таких растворителях, как EtOH, далее позволяет получить 5-(3пиридил)-замещенные тиазолы A-I. При использовании гидрохлоридных солей аминов прямой аминолиз достигается в приемлемых растворителях, таких как EtOH, в присутствии оснований, таких как DIPEA. В некоторых случаях гидролиз сложных эфиров А-II с применением таких реагентов, как DIPEA, в таких растворителях, как EtOH и вода, позволяет получить соответствующие карбоновые кислоты, которые затем превращают в соответствующие хлорангидриды с применением таких реагентов, как оксаллилхлорид и DMF, в таких растворителях, как ДХМ. Далее можно выполнить образование амидной связи, применяя амины в присутствии DIPEA, в таких растворителях, как ДХМ, с получением замещенных тиазолов A-I.
- 173 036318
Схема 1
1. гидролиз сложного эфира
2. образование хлорангидрида
А5 кислоты
NH 3. амидирование о
Alkyl
zv-N
А-ll А 'Ν
ΝΗ
А-1 А2
Получение 2-амино-5-бромпиридинов C-I показано на схеме 2. 2-Амино-5-бромпиридины C-I можно получить путем прямого аминирования 5-бром-2-хлорпиридинов C-II аминами при микроволновом облучении. Альтернативно, при использовании гидрохлоридных солей аминов прямое аминирование проводят в приемлемых растворителях, таких как ацетонитрил, в присутствии оснований, таких как DIPEA. Прямое аминирование 2-бромпиридинов C-III аминами при микроволновом облучении позволяет получить промежуточные соединения С-IV. Альтернативно, промежуточные соединения С-IV получают путем прямого аминирования 2-хлорпиридинов C-V гидрохлоридными солями аминов в приемлемых растворителях, таких как ацетонитрил, в присутствии оснований, таких как DIPEA, или путем прямого аминирования 2-фторпиридинов C-VI гидрохлоридными солями аминов в приемлемых растворителях, таких как ДМСО, в присутствии оснований, таких как ЫаНСОз. Кроме того, 2-аминопиридины C-IV можно получить путем опосредованного палладием аминирования 2-бромпиридинов C-III или 2хлорпиридинов C-V с применением таких реагентов, как Pd2(dba)3. Бромирование с применением таких реагентов, как NBS или бром, позволяет получить 2-амино-5-бромпиридины C-I.
Схема 2
Br r2
R-ι Cl
C-ll амины чистые микроволн, облуч.
или амин *НС1
DIPEA, CH3CN микроволн, облуч.
R2
Ri Br
C-lll амины чистые микроволн, облуч.
R2 R d Cl
амин *НС1 DIPEA, CH3CN микроволн, облуч.
c-v r2
Ri
C-VI амин *НС1
NaHCO3, DMSO
R2 Rs
Ri Re
Br
C-I
R2 R5 r1 n„ бромирование Ra ------------*-
C-IV
R2 R5
Ri N,_
Re
C-IV
C-IV
R2 R5
Ri N Re
Вг
С-1
R2 R5
Ri N Re r2 R! Вг
C-lll амины, связывание с Pdt
R2 R5
Ri *kR
Re
C-IV
R2
Rd Cl
амины, связывание с Pdt r2 r5
Ri N.
R6
C-IV c-v
На схеме 3 показано получение тиазольных производных B-I.
B-I можно получить, начиная с 2-(алкоксикарбонил)тиазол-4-карбоновой кислоты B-II при помощи способа, включающего в себя стандартные способы образования амидной связи, гидролиз сложного эфи
- 174 036318 ра и образование второй амидной связи. Альтернативно, промежуточные соединения B-III можно подвергнуть прямому аминолизу с аминами в соответствующих растворителях и при соответствующих температурах, с получением B-I. Триазолы B-I также можно получить путем образования трет-бутилового эфира В-IV из B-II, применяя трет-бутанол и TsCl в присутствии оснований, таких как пиридин. Последующий селективный гидролиз сложного эфира по 2 положению тиазольного кольца и образование амидной связи позволяют получить B-V. Альтернативно, B-V можно получить из В-IV путем прямого аминолиза аминами в соответствующих растворителях и при соответствующих температурах. Последующий гидролиз сложного эфира с применением таких реагентов, как TFA, с последующим образованием амидной связи позволяет получить B-I.
Схема 3
Промежуточные соединения
Соединения настоящего изобретения можно получить с помощью способов, известных специалистам в данной области.
Подразумевается, что следующие примеры представляют собой только репрезентативные примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают изобретение.
Промежуточное соединение 1. 5-Бром-^циклогексил-3-(трифторметил)пиридин-2-амин
Раствор 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина (250 мг, 0,960 ммоль) и циклогексанамина (571 мг, 5,76 ммоль) во флаконе СЕМ для микроволновой обработки нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь 1:1 насыщенного водного раство ра бикарбоната натрия и воды и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток повторно растворяли в ДХМ и очищали FCC (10% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 2. Стадия А. №((1г,3г)-3-Гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 73: стадия С, применяя (1г,3г)-3-аминоциклобутанол вместо метил 1-(аминометил)циклобутанола.
Промежуточное соединение 2. Стадия В. N-((1г,3г)-3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
К раствору N-((1г,3г)-3-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида (300 мг, 1,0 ммоль, промежуточное соединение 2: стадия A), TBSCl (220 мг, 1,5 ммоль) и ДХМ (15 мл) добавляли имидазол (330 мг, 4,9 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться при комн. темп. в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду (20 мл), после чего экстрагировали ДХМ (30
- 175 036318 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (0-5% ДХМ/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 3. 5-Бром-М-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 4. 5-Бром-М-циклогексил-3-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-3-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 5. 5-Бром-3-(трифторметил)-М-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 3,3,3-трифторпропан-1-амин вместо циклогексанамина.
Промежуточное соединение 6. 5-Бром-4-(трифторметил)-М-(3,3,3-трифторпропил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 3,3,3-трифторпропан-1-амин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 7. 5-Бром-М-циклобутил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя циклобутанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5 -бром-2-хлор-3 -(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 8. 5-Бром-М-циклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя циклопентанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5 -бром-2-хлор-3 -(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 9. 5-Бром-2-(циклогексиламино)никотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлорникотинонитрил вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 10. 5-Бром-М-циклогексил-3-метоксипиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 11. 5-Бром-М-изопропил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя изопропиламин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5 -бром-2-хлор-3 -(трифторметил)пиридина.
- 176 036318
Промежуточное соединение 12. 5-Бром-2-(циклогексиламино)-4-метилникотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-метилникотинонитрил вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 13. Стадия А. (Ъ)-трет-Бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбоксилат
К раствору триэтиламина тригидрофторида (0,82 мл, 5,0 ммоль) и триметиламина (0,35 мл, 2,5 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре в высушенном в печи флаконе для микроволновой обработки последовательно добавляли XtalFluor-E® (860 мг, 3,8 ммоль) и ^)-1-Вос-2-метилпирролидин-4он (500 мг в 1,9 мл ДХЭ). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 90 мин, затем позволяли охладиться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь далее охлаждали до 0°С и медленно гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3х), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали над Celite® и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (0-20% EtOAc/гексаны) с получением указанного в за головке соединения в виде коричневого масла.
Промежуточное соединение 13. Стадия В. Гидрохлорид ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидина F г- NH.HCI рАУч (Ъ)-трет-Бутил 4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (790 мг, 3,6 ммоль, промежуточное соединение 13: стадия А) растворяли в HCl (4 M в 1,4-диоксане, 15 мл) и 1,4-диоксане (3,5 мл) при 0°С и полученной смеси позволяли нагреться до комн. темп., а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Промежуточное соединение 14. 5-Бром-2-(циклогексиламино)изоникотинонитрил
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлоризоникотинонитрил вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 15. 5-Бром-Н-циклогексил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 16. 5-Бром-Н-циклогексил-3-(дифторметокси)пирцдин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-3-(дифторметокси)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 17. ^)-6-Бром-Н-(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя ^)-1-циклопропилэтанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 18. ^)-6-Бром-Н-(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин н А RXI 1 Br
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя ^)-1-циклопропилэтанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пи
- 177 036318 ридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 19. 5-Бром-№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин н RXJ о
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя циклопентанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 20. ^)-6-Бром-Щ1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин |н А
Br
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя ^)-1-циклопропилэтанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 21. ^)-6-Бром-№(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя ^)-1-циклопропилэтанамин вместо циклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 22. 5-Бром-№неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиримидин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина и неопентиламин вместо циклогексанамина.
Промежуточное соединение 23. 5-Бром-4-(дифторметил)-№неопентилпиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(дифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина и неопентиламин вместо циклогексанамина.
Промежуточное соединение 24. 5-Бром-Щ1-циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина и 1-циклопропилпропан-1-амин вместо циклогексанамина.
Промежуточное соединение 25. 6-Бром-Щдициклопропилметил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина и дициклопропилметанамин вместо циклогексанамина.
Промежуточное соединение 26. 5-Бром-№циклогексил-4-метоксипиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 1, применяя 5-бром-2-хлор-4-(метокси)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
- 178 036318
Промежуточное соединение 27. 5-Бром-М-(3,3-дифторциклогексил)-3-(трифторметил)пиридин-2амин
Раствор 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина (200 мг, 0,770 ммоль), гидрохлорида 3,3дифторциклогексанамина (395 мг, 2,30 ммоль), DIPEA (0,53 мл, 3,1 ммоль) и ацетонитрила (2,0 мл) объединяли во флаконе СЕМ для микроволновой обработки и нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь 1:1 насыщенный водный раствор бикарбоната натрия/вода и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (10% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 28. 6-Бром-М-(3,3-дифторциклобутил)-3-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя гидрохлорид 3,3-дифторциклобутанамина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина.
Промежуточное соединение 29. 6-Бром-М-(4,4-дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя гидрохлорид 4,4-дифторциклогексанамина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 30. 6-Бром-М-(3,3-дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя гидрохлорид 3,3-дифторциклопентанамина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 31. 6-Бром-М-(3,3-дифторциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя гидрохлорид 3,3-дифторциклобутанамина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 32. 6-Бром-М-(6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя гидрохлорид 6,6-дифторспиро[3.3]гептан-2-амина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 33. 6-Бром-М-(3,3-дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 27, применяя 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 34. 5-Бром-М-(спиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2- 179 036318
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
27, применяя гидрохлорид спиро[3.3]гептан-2-амина вместо гидрохлорида 3,3-дифторциклогексанамина и 5-бром-2-хлор-4-(трифторметил)пиридин вместо 5-бром-2-хлор-3-(трифторметил)пиридина.
Промежуточное соединение 35. Стадия А. №Циклогексил-4-метилпиридин-2-амин амин
Смесь 2-бром-4-метилпиридина (500 мг, 2,91 ммоль), циклогексанамина (348 мг, 3,51 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0,030 ммоль), BINAP (91 мг, 0,15 ммоль), NaOt-Bu (563 мг, 5,86 ммоль) и толуола (20 мл) в круглодонной колбе на 100 мл нагревали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета, применяемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 35. Стадия В. 5-Бром-К-циклогексил-4-метилпиридин-2-амин
Смесь №циклогексил-4-метилпиридин-2-амина (200 мг, 1,05 ммоль, промежуточное соединение 35: стадия A), NBS (185 мг, 1,04 ммоль) и ДХМ (10 мл) в круглодонной колбе перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Смесь концентрировали, остаток снова растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (5% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Промежуточное соединение 36. 5-Бром-К-циклогексил-4-циклопропилпиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 35, применяя 2-бром-4-циклопропилпиридин вместо 2-бром-4-метилпиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 37. 5-Бром-К-циклогексил-4-изопропилпиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 35, применяя 2-бром-4-изопропилпиридин вместо 2-бром-4-метилпиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 38. 5-Бром-К-циклогексил-3-фтор-4-метилпиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 35, применяя 2-бром-3-фтор-4-метилпиридин вместо 2-бром-4-метилпиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 39. Стадия А. №Циклогексил-4-этоксипиридин-2-амин
Смесь 2-хлор-4-этоксипиридина (200 мг, 1,3 ммоль), циклогексанамина (152 мг, 1,4 7 ммоль), Pd2(dba)3 (12 мг, 0,013 ммоль), BINAP (40 мг, 0,0 64 ммоль), NaOt-Bu (244 мг, 2,53 ммоль) и толуола (5 мл) в круглодонной колбе на 50 мл, оснащенной обратным холодильником, нагревали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла, которое применяли в последующих реакциях без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 39. Стадия В. 5-Бром-К-циклогексил-4-этоксипиридин-2-амин
Смесь №циклогексил-4-этоксипиридин-2-амина (154 мг, 0,676 ммоль, промежуточное соединение 39: стадия A), NBS (123 мг, 0,676 ммоль) и ДХМ (10 мл) в круглодонной колбе на 50 мл перемешивали при комн. темп. в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, остаток снова растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (5% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
- 180 036318
Промежуточное соединение 40. 5-Бром-^циклогексил-4-этилпиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 39, применяя 2-хлор-4-этилпиридин вместо 2-хлор-4-этоксипиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 41. Стадия А. №(трет-Бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли натрия трет-бутоксид (1,40 г, 14,6 ммоль), BINAP (427 мг, 0,690 ммоль) и Pd2(dba)3 (312 мг, 0,340 ммоль). Затем к этой смеси добавляли раствор трет-бутиламина (1,00 г, 13,7 ммоль) и 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (1,50 г, 6,63 ммоль) в ТГФ (15,0 мл, ТГФ барботировали N2 в течение 1 ч перед применением). Далее флакон запечатывали и нагревали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха, получив оранжевое масло, применяемое на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 41. Стадия В. 6-Бром-Щтрет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
В круглодонную колбу на 300 мл в азотной атмосфере добавляли Х-(трет-бутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амин (3,0 г, 14 ммоль, промежуточное соединение 41: стадия A), NBS (1,9 г, 11 ммоль) и ДХМ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч, затем выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (10% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 42. 5-Бром-4-(трифторметил)-Щ1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1,1,1-трифторпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 43. да-5-Бром-4-(трифторметил)^-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1,1,1-трифторпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 44. ^)-5-Бром-4-(трифторметил)^-(1,1,1-трифторпропан-2ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1,1,1-трифторпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 45. 6-Бром-Щ2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 2-циклопропилпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 46. 6-Бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя гидрохлорид 1-метилциклобутанамина вместо трет-бутиламина на стадии А.
- 181 036318
Промежуточное соединение 47. 6-Бром-Щ2,2-дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя гидрохлорид 2,2-дифторциклогексанамина вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 48. 6-Бром-Щ2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 2-циклопропилпропан-2-амин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 49. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)^-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1-трифторметилпропиламин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 50. 5-Бром-4-(дифторметил)-Щтрет-пентил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя трет-амиламин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 51. 5-Бром-Щтрет-пентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя трет-амиламин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 52. 5-Бром-4-(трифторметил)-Щ1-(трифторметил)циклобутил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1-(трифторметил)циклобутан-1-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 53. ^)-5-Бром^-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1-трифторметилпропиламин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 54. 5-Бром-4-(трифторметил)-^((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя (1-(трифторметил)циклобутил)метанамин вместо трет-бутиламина на стадии А.
- 182 036318
Промежуточное соединение 55. 5-Вром^-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-1-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 56. 5-Вром-4-(дифторметил)-^(1-(трифторметил)циклобутил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1-(трифторметил)циклобутан-1-амин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 57. 5-Вром-4-(трифторметил)-^((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя (1-(трифторметил)циклопропил)метанамин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 58. 5-Вром-Щ1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 59. 5-Вром-Щтрет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 60. ^)-5-Вром-4-(дифторметил)^-(1,1,1-трифторпропан-2ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина и (S)-1,1,1трифторпропан-2-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 61. Стадия А. 2-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)никотинонитрил
Раствор 2-бром-4-(трифторметил)никотинонитрила (250 мг, 0,996 ммоль), циклогексанамина (119 мг, 1,20 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0,011 ммоль), BINAP (32 мг, 0,051 ммоль), NaOt-Bu (193 мг, 2,00 ммоль) и толуола (5 мл) в круглодонной колбе на 50 мл, оснащенной обратным холодильником, нагревали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Неочищенную реакционную смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 61. Стадия В. 5-Вром-2-(циклогексиламино)-4-(трифторметил)никотинонитрил
Раствор 2-(циклогексиламино)-4-(трифторметил)никотинонитрила (100 мг, 0,371 ммоль, промежуточное соединение 61: стадия А), брома (1 мл) и уксусной кислоты (12 мл) перемешивали при комн. темп. в течение ночи в круглодонной колбе на 50 мл в атмосфере N2. Реакционную смесь выливали в
- 183 036318 насыщенный водный раствор Na2S2O3 (10 мл), экстрагировали этилацетатом (2х20 мл), высушивали над безводным MgSO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (5%
EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 62. Стадия А. Этил ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
5-Бром-№-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (870 мг, 3,0 ммоль, промежуточное соединение 19), (S)-)tui 4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (720 мг, 2,7 ммоль, промежуточное соединение 73, стадия А), Pd(OAc)2 (67 мг, 0,30 ммоль), PCy3-HBF4 (220 мг, 0,60 ммоль), пивалевую кислоту (122 мг, 1,20 ммоль), K2CO3 (1,66 г, 12,0 ммоль) и DMA (10 мл) помещали в пробирку для микроволновой обработки на 20 мл в атмосфере Ar. Полученную смесь барботировали Ar в течение 5 мин, а затем перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Очистка при помощи FCC (10-50% петролейный эфир/EtOAc) позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 62. Стадия В. Калий ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоновая кислота.
т-BuOK (14 0 мг, 1,2 ммоль) добавляли к смеси, состоящей из (S)-)tui 5-(6-(циклопентиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (540 мг, 1,1 ммоль, промежуточное соединение 62: стадия А), Н2О (0,5 мл) и ТГФ (2 мл) в круглодонной колбе на 25 мл. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, после чего разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 2). Водный слой замораживали, применяя сухой лед/ацетон, а затем лиофилизировали до сухости с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 63. Стадия А. 4-(Трифторметил)-М-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-2-амин
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли натрия трет-бутоксид (357 мг, 3,70 ммоль), BINAP (111 мг, 0,180 ммоль) и Pd2(dba)3 (81 мг, 0,088 ммоль). Затем добавляли раствор 1(трифторметил)циклопропанамина (464 мг, 3,60 ммоль) и 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (400 мг, 1,77 ммоль) в ТГФ (3,9 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3,5 часа. Смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (30 мл) и EtOAc (30 мл) и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2х25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-оранжевого масла, которое применяли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 63. Стадия В. 5-Бром-4-(трифторметил)-М-(1(трифторметил)циклопропил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41: стадия В, применяя 4-(трифторметил)-№-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 63: стадия А) вместо №(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 64. Стадия А. №(2,2-Дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин2-амин
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли 2,2-дифторциклопентан-1-амин·HCl (400 мг, 2,40 ммоль) и NaHCO3 (213 мг, 2,50 ммоль). Далее добавляли смесь 2-фтор-4(трифторметил)пиридина (203 мг, 1,20 ммоль) в ДМСО (2 мл, барботирован азотом в течение 1 ч перед
- 184 036318 добавлением) и полученную смесь перемешивали при 140°С в течение 20 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и EtOAc (20 мл). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (2x15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое применяли без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 64. Стадия В. 6-Бром-Ы-(2,2-дифторциклопентил)-4(трифторметил)пиридин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41: стадия В, применяя №(2,2-дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 64: стадия А) вместо №(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 65. Стадия А. 2-(Этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновая кислота о
В трехгорлую круглодонную колбу на 200 мл в азотной атмосфере добавляли 3-бром-2оксопропановую кислоту (5 г, 30 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (50 мл). К этой смеси добавляли этил 2-амино-2-тиоксоацетат (4,1 г, 31 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, остаток растворяли в насыщенном водном растворе NaHCO3 (100 мл) и воде (100 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Водный слой подкисляли до pH ~ 2 концентрированной HCl. После образования осадка (~ 20 мин) водную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества красного цвета, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 65. Стадия В. Этил 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат о
В круглодонную колбу на 200 мл в атмосфере N2 добавляли 2-(этоксикарбонил)тиазол-4карбоновую кислоту (2,5 г, 12 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия А) и DMF (65 мл). После помещения кислоты в раствор добавляли PyBOP (9,7 г, 19 ммоль) и метилморфолин (2,9 г, 29 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-фторпиперидин (2,3 г, 16 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комн. темп. Далее реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x), водой (2x) и солевым раствором (1x), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-80% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 65. Стадия С. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)тиазол-2-карбоксамид о
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли этил 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (0,76 г, 2,6 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия В) и толуол (13 мл). Затем к реакционной смеси добавляли раствор 1-амино-2-метилпропан-2-ола (473 мг, 5,31 ммоль) в толуоле (5 мл), а затем K2CO3 (0,73 г, 5,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x). Объединенные органические слои промывали водой, затем солевым раствором, далее сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-80% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
- 185 036318
Промежуточное соединение 66. Стадия А. 4-трет-Бутил 2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилат
Круглодонную колбу в атмосфере N2, содержащую 2-(этоксикарбонил)тиазол-4-карбоновую кислоту (2,0 г, 9,9 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия А), трет-BuOH (18 мл, 190 ммоль) и пиридин (5 мл), охлаждали до 0°С на ледяной бане, а затем одной порцией добавляли TsCl (4,4 г, 23 ммоль). Реакционной смеси позволяли постепенно нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора карбоната калия (100 мл) и воды (100 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали эфиром (3x100 мл) и объединенные органические слои промывали 5% насыщенным водным раствором K2CO3 (2x100 мл) и 5% насыщенным водным раствором K2CO3 в солевом растворе (1x100 мл). Далее объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (0-80% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 66. Стадия В. трет-Бутил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 65, стадия С, применяя 4трет-бутил 2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилат (промежуточное соединение 66: стадия А) вместо этил 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 66. Стадия С. 2-((2-Гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4карбоновая кислота
Раствору трет-бутил 2-((2-гидрокси-2-метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилата (1,0 г, 3,3 ммоль, промежуточное соединение 66: стадия В) в смеси 1:1 ТЕЛ:ДХМ (20 мл) позволяли отстояться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток помещали в высокий вакуум на ночь с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 66. Стадия D. ^)-№(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 100 мл в азотной атмосфере, содержащую 2-((2-гидрокси-2метилпропил)карбамоил)тиазол-4-карбоновую кислоту (806 мг, 3,3 0 ммоль, промежуточное соединение 66: стадия С) добавляли DMF (20 мл), а затем PyBOP (2,6 г, 5,0 ммоль) и метилморфолин (1,10 г, 10,9 ммоль). Через 10 мин добавляли ^)-2-метилпиперидин (491 мг, 4,90 ммоль) и реакционную смесь оставили перемешиваться в течение ночи при комн. темп. Реакционную смесь выливали в этилацетат и промывали водой (3x) и солевым раствором (1x). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-50% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 67. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 66: стадия D, применяя ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидрохлорид (промежуточное соединение 13:
- 186 036318 стадия В) вместо ^)-2-метилпиперидина.
Промежуточное соединение 68. ^)-№-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилазетидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид о
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 66: стадия D, применяя гидрохлорид ^)-2-метилазетидина вместо ^)-2-метилпиперидина.
Промежуточное соединение 69. ^)-№-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 66: стадия D, применяя ^)-2-метилпирролидин вместо ^)-2-метилпиперидина.
Промежуточное соединение 70. Стадия А. Этил-4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)тиазол-2-карбоксилат о
В круглодонную колбу на 200 мл в атмосфере N2 добавляли 2-(этоксикарбонил)тиазол-4карбоновую кислоту (6,0 г, 30 ммоль, промежуточное соединение 65, стадия А) и метил ТНР (70 мл). Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан (4,4 г, 33 ммоль). Далее добавляли раствор пропилфосфонового ангидрида (>50% мас.% в EtOAc) (28 мл, 44 ммоль), после чего добавляли DIPEA (16 мл, 95 ммоль). Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1х), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 70. Стадия В. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
В двухгорлую колбу на 200 мл в атмосфере N2 добавляли этил-4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (9,5 г, 34 ммоль, промежуточное соединение 70, стадия А), 1-амино-2метилпропан-2-ол (13,3 г, 149 ммоль) и EtOH (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Затем реакционную смесь вылили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (5х). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1х), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-10% ДХМ/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение метилбутил)тиазол-2-карбоксамид
71. 4-(4,4-Дифторпиперидин-1-карбонил)-№(3-гидрокси-3-
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 187 036318
70, применяя 4,4-дифторпиперидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 4-амино-2метилбутан-2-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 72. Стадия А. 4-(трет-Бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновая кислота
К раствору 4-трет-бутил 2-этил тиазол-2,4-дикарбоксилата (5,0 г, 19 ммоль, промежуточное соединение 66: стадия А) в ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор LiOH (21 мл, 1 М, 21 ммоль) по каплям в течение 2 мин при комн. темп. и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток подкисляли водным раствором 1 М HCl до pH 6 и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, применяемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 72. Стадия В. трет-Бутил 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат
В круглодонную колбу на 250 мл в атмосфере N2 добавляли 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2карбоновую кислоту (6,0 г, 20 ммоль, промежуточное соединение 72: стадия А), 4-аминотетрагидро-2Hтиопиран-1,1-диоксид гидрохлорид (4,4 г, 24 ммоль), HATU (9,0 г, 2 4 ммоль), DIPEA (7,7 г, 60 ммоль) и DMF (30 мл). Смесь оставили перемешиваться при комн. темп. в течение 16 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток повторно кристаллизовали из EtOAc (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 72. Стадия С. 2-((1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)карбамоил)тиазол-4-карбоновая кислота
трет-Бутил 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)карбамоил)тиазол-4-карбоксилат (1,0 г, 2,8 ммоль, промежуточное соединение 72: стадия В) растворяли в смеси 1:1 TFA^XM (20 мл) и позволяли отстояться в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток помещали в высокий вакуум на ночь с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 72. Стадия D. ^)-М-(1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 100 мл в атмосфере N2, содержащую 2-((1,1-диоксидотетрагидро-2Нтиопиран-4-ил)карбамоил)тиазол-4-карбоновую кислоту (500 мг, 1,6 ммоль, промежуточное соединение 72: стадия С), добавляли DMF (10 мл), а затем PyBOP (1,3 г, 2,5 ммоль) и метилморфолин (0,55 г, 5,4 ммоль). Через 10 мин добавляли ^)-2-метилпиперидин (244 мг, 2,52 ммоль) в DMF (5,0 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при 50°С. Затем реакционную смесь выливали в этилацетат и промывали водой (3х) и солевым раствором (1х). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-50% этилацетат/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
- 188 036318
Промежуточное соединение 73. Стадия А. Этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 65: стадия В, применяя ^)-2-метилпирролидин вместо 4-фторпиперидина.
Промежуточное соединение 73. Стадия В. Калий ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат
Раствор (5)-этил 4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (7,5 г, 28 ммоль, промежуточное соединение 73: стадия А), калий т-бутоксида (3,44 г, 311 ммоль), ТГФ (160 мл) и Н2О (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О (30 мл) и экстрагировали ДХМ (30 млх2). Водный слой собирали и лиофилизировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Промежуточное соединение 73. Стадия С. ^)-№-((1-Гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 300 мл в атмосфере N2 добавляли ED-HCl (4,9 г, 26 ммоль), 1(аминометил) циклобутанол (1,3 г, 13 ммоль), калий ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (3,6 г, 13 ммоль, промежуточное соединение 73: стадия В), HOBt (3,5 г, 26 ммоль), DIPEA (6,8 мл, 39 ммоль) и ТГФ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего разбавляли этилацетатом (200 мл). Данную смесь промывали Н2О (50 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. Очищенный материал суспендировали в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и затем лиофилизировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 74. 4-((S)-2-Метилпирролидин-1-карбонил)-N-((1г,3г)-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 73: стадия С, применяя (1г,3г)-3-(метилсульфонил)циклобутанамин вместо 1-(аминометил)циклобутанола.
Промежуточное соединение 75. ^)-№-((3-Гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 73: стадия С, применяя 3-(аминометил)оксетан-3-ол вместо 1-(аминометил)циклобутанола.
С помощью описанных процедур можно получить следующие промежуточные соединения.
- 189 036318
Промежуточное соединение 76. Стадия А. 2-Метил-2-((триметилсилил)окси)пропаннитрил (H3c)3sr°^CN
В колбу, содержащую ацетон (2 мл, 27,1 ммоль), йодид цинка (173 мг, 0,54 ммоль) и ДХМ (55 мл), добавляли триметилсилилцианид (4,4 мл, 35,2 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 18 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO3, слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 76. Стадия В. трет-Бутил (2-гидрокси-2-метилпропил-1,1^2)карбамат
В герметичную пробирку, содержащую боран^3 (7 мл, 7 ммоль, 1 M в ТГФ), добавляли 2-метил-2((триметилсилил)окси)пропаннитрил (1,3 г, 7 ммоль, промежуточное соединение 76: стадия А) и полученный раствор перемешивали при 65°С в течение 15 ч. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, затем добавляли воду до прекращения выделения Н2. Далее смесь подогревали до 60°С и ТГФ удаляли в потоке N2. Раствору позволяли охладиться до комнатной температуры, затем добавляли водный раствор 1н. HCl (3 мл), а затем медленно концентрированную HCl (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ТГФ (8 мл) и нейтрализовали 10 М водным NaOH. Далее добавляли Вос-ангидрид (1,5 мл, 7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 15 ч. Смесь разбавляли EtOAc, слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4 и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта. Неочищенный материал очищали, применяя FCC (0-60% EtOAc/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 76. Стадия С. Гидрохлорид 1-амино-2-метилпропан-1,1^2-2-ола D D но. У
ДЖ
Смесь трет-бутил (2-гидрокси-2-метилпропил-1,1^2)карбамата (1,2 г, 6,4 ммоль, промежуточное соединение 76: стадия В), TFA (5,9 мл, 76 ммоль) и ДХМ (22 мл) перемешивали при комн. темп. В течение 15 ч. Раствор концентрировали досуха, затем растворяли в ДХМ/MeOH. Далее добавляли HCl (1,8 мл, 7,0 ммоль, 4 М в 1,4-диоксане) и полученный раствор концентрировали досуха. Остаток суспендировали в EtOAc/гексан и интенсивно перемешивали в потоке N2. Смесь фильтровали и твердые вещества промывали гексаном. Затем твердые вещества растворяли в MeOH и концентрировали досуха с получе нием указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 76. Стадия D. ^)-№(2-Гидрокси-2-метилпропил-1,1^2)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпирролидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и гидрохлорид 1-амино-2-метилпропан-1,1^2-2-ола (промежуточное соединение 76: стадия С) вместо 1-амино-2метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 77. Стадия А. 2-(Метил^3)-2-((триметилсилил)окси) пропаннитрил3,3,3-d3 (H3c)3Si-oXCN
D3C CD3
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 76: стадия А, применяя ацетон^6 вместо ацетона.
Промежуточное соединение 77. Стадия В. Гидрохлорид 2-(аминометил)пропан-1,1,1,3,3,3^6-2-ола Н<Жн2 D3C CD3
2-(Метил^3)-2-((триметилсилил)окси)пропаннитрил-3,3,3^3 (11,64 г, 71,3 ммоль, промежуточное соединение 77: стадия А) добавляли к суспензии LAH (5,4 г, 142,5 ммоль, 1 M в ТГФ) в ТГФ (150 мл) при 0-5°С. Полученной суспензии позволяли нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Далее раствор охлаждали до 0°С и последовательно по каплям добавляли воду (5,4 мл), 15% водный раствор NaOH (5,4 мл) и воду (16 мл). Смеси позволяли прогреться до комнатной температуры в течение 20 мин, а затем фильтровали через Celite® и осадок на фильтре промывали ТГФ. Фильтрат и промывной раствор объединяли и концентрировали досуха. Остаток разбавляли ТГФ, затем добавляли HCl (12,5 мл, 50
- 190 036318 ммоль, 4 M в 1,4-диоксане) и полученную смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли EtOAc и продукт доводили до твердого состояния. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывали
EtOAc, растворяли в MeOH и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 77. Стадия С. ^)^-(2-Гидрокси-2-(метил^3)пропил-3,3,3^3)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпирролидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и гидрохлорид 2-(аминометил)пропан-1,1,1,3,3,3^6-2-ола (промежуточное соединение 77: стадия В) вместо 1-амино-2метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 78. ^)-№((1-Гидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпирролидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 1(аминометил)циклопропан-1-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 79. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)^-(3-гидрокси3-метилциклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидрохлорид (промежуточное соединение 13: стадия В) вместо (В^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 3-амино-1-метилциклобутан-1-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 80. диоксидотиетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонид)Х-( 1,1-
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидрохлорид (промежуточное соединение 13: стадия В) вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 3-аминотиетан 1,1-диоксид вместо 1амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 81. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)^-(1-гидрокси2-метилпропан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидрохлорид (промежуточное соединение 13: стадия В) вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 2-амино-2-метилпропан-1-ол вместо 1амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
- 191 036318
Промежуточное соединение 82. (4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-ил)(3гидрокси-3 -метилазетидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя 3-метилазетидин-3-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 83. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)^-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-^метилтиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя 2-метил-2-(метиламино)пропан-1-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 84. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)^-(2-гидрокси-2метилпропил)-^метилтиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя 2-метил-1-(метиламино)пропан-2-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 85. №(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-^метил-4-(^)-2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпиперидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 2метил-3-(метиламино)бутан-2-ол вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 86. ^)-4-(2-Метилпиперидин-1-карбонил)^-(оксетан-3-ил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпиперидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и оксетан3-амин вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 87. ^)-(2-(2,2-Диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(2-метилпиперидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпиперидин вместо (^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и 2-тиа-6азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксид вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
- 192 036318
Промежуточное соединение 88. ^)-(2-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-карбонил)тиазол-4-ил)(2метилпиперидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение можно получить так, как описано для промежуточного соединения 70, применяя ^)-2-метилпиперидин вместо (В^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана на стадии А и тиоморфолин 1,1-диоксид вместо 1-амино-2-метилпропан-2-ола на стадии В.
Промежуточное соединение 89. 6-Бром-Щ1-циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1-циклобутилэтан-1-амин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 90. 6-Бром-Щ1-циклопропилпропил)-4-дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя 1-циклопропилпропан-1-амин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 91. 6-Бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя гидрохлорид 1-метилциклобутанамина вместо трет-бутиламина и 2-бром-4(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 92. 6-Бром-Щдициклопропилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя дициклопропилметанамин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 93. Этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((1метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
В емкость высокого давления на 300 мл с завинчивающейся крышкой в атмосфере N2 добавляли 5бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (6,5 г, 21,0 ммоль, промежуточное соединение 46), этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (4,3 г, 14,1 ммоль, промежуточное соединение 109: стадия А), карбонат калия (3,9 г, 28,2 ммоль) и DMF (150 мл, продувка N2 в течение 1 ч). К этой смеси добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)Рб(0), (1,4 г, 2,7 ммоль), реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали при 130°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х), затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением. Неочищенный остаток повторно растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-80% этилацетат/гексаны) с получением пенистого твердого вещества рыжего цвета после удаления растворителя под пониженным давлением.
- 193 036318
Промежуточное соединение 94. Этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-М-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил (S)4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 95. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 91) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 96. Этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-Щ 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 97. Этил 5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-М-(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 20) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 98. Этил 5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-Щ1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина.
- 194 036318
Промежуточное соединение 99. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-Щ1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина, и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо (S)№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 100. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 53) вместо 5бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо (S)№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 101. Стадия А. (E/Z)-2-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)винил)изоиндолин-1,3 -дион о о7
В круглодонную колбу на 250 мл добавляли №(2-оксоэтил)фталимид (6 г, 31,7 ммоль), третбутилдиметилсилил трифторметансульфонат (8,7 мл, 37,9 ммоль) и ДХМ (100 мл). Далее по каплям добавляли DBU (5,4 мл, 36,1 ммоль) и полученный желтый раствор перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Раствор отмывали 1 М водным H2SO4 (50 мл) и водный слой экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали при помощи FCC (0-5% EtOAc/гексаны) с получением указанных в заголовке соединений в виде желтых масел.
Промежуточное соединение 101. Стадия В.1. 2-((1S*,2R*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)изоиндолин- 1,3-дион о
V NU0 tbso <5
В высушенную в печи круглодонную колбу на 500 мл добавляли (2)-2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)винил)изоиндолин-1,3-дион (4,28 г, 14,11 ммоль, промежуточное соединение 101: стадия А) и безводный бензол (71 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане. Далее добавляли Et2Zn (212 мл, 212 ммоль, 1 M в гексанах), затем - CH2I2 (17 мл, 212 ммоль), и смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивали при комн. темп. в течение 21 ч. Смесь разделяли между 1н. водным раствором H2SO4 (100 мл) и гексанами (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой (100 мл), а затем насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-10% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 101. Стадия В.2. 2-((1R*,2R*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)изоиндолин- 1,3-дион о
[>—N
TBSO (
В высушенную в печи круглодонную колбу на 500 мл добавляли ^)-2-(2-((третбутилдиметилсилил)окси)винил)изоиндолин-1,3-дион (4,28 г, 14,11 ммоль, промежуточное соединение
- 195 036318
101: стадия А) и безводный бензол (71 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане.
Далее добавляли Et2Zn (212 мл, 212 ммоль, 1 M в гексанах), затем CH2I2 (17 мл, 212 ммоль), и смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры, после чего перемешивали при комн. темп. в течение 21 ч. Смесь разделяли между 1н. водным раствором H2SO4 (100 мл) и гексанами (100 мл).
Слои разделяли и органический слой промывали водой (100 мл), а затем - насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл), после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-10% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 101. Стадия С. транс-(1R*,2R*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропан-1 -амин
TBSO'^^^NNz
В круглодонную колбу на 200 мл добавляли 2-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)изоиндолин-1,3-дион (4,53 г, 14,27 ммоль, промежуточное соединение 101. Стадия В.2), ДХМ (55 мл) и EtOH (11 мл). Затем добавляли гидрат гидразина (4,16 мл, 85,62 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение 4 ч. Смесь фильтровали через слой Celite® и раствор концентрировали досуха. Неочищенный материал растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 101. Стадия D. N-((1R*,2R*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя транс(1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропан-1-амин (промежуточное соединение 101: стадия С) вместо да-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 101. Стадия Е. цис-(1S*,2R*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропан-1 -амин
Ι.Δ
TBSO' 'nh2
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 101: стадия С, применяя 2-(( 1 S*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)изоиндолин-1,3-дион (промежуточное соединение 101: стадия В.1) вместо 2-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)изоиндолин-1,3-диона.
Промежуточное соединение 101. Стадия F1. N-((1R*,2*S)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя цис(1*S,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропан-1-амин (промежуточное соединение 101: стадия Е) вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Whelk O1 (S,S), 5 мкм, 250x21,1 мм, подвижная фаза: 22% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 78% CO2, энантиомер, элюирующийся первым).
- 196 036318
Промежуточное соединение 101. Стадия F2. N-((1S*,2R*)-2-((тpет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя цис(1S* ,2R*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопpопан-1 -амин (промежуточное соединение 101: стадия Е) вместо да-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Whelk O1 (S,S), 5 мкм, 250x21,1 мм, подвижная фаза: 22% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 78% СО2, энантиомер, элюирующийся вторым).
Промежуточное соединение 101. Стадия G1. N-((1R*,2R*)-2-((тpет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 101: стадия D, применяя этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 7,5% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 92,5% СО2, энантиомер, элюирующийся первым).
Промежуточное соединение 101. Стадия G2. №((^*^*)-2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 101: стадия D, применяя этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 7,5% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 92,5% СО2, энантиомер, элюирующийся вторым).
Промежуточное соединение 102. Этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-№(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо ^)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
- 197 036318
Промежуточное соединение 103. Этил 4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 53) вместо 5бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 104. Стадия А. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторбутан-2ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1,1,1-трифтор-2-бутиламин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4-(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 104. Стадия В. Этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (R)-5-6pOM-4(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 104: стадия А) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 105. тpанс-N-((1R*,2R*)-2-((тpет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя транс(1R*,2R*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопpопан-1-амин (промежуточное соединение 101: стадия С) вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 106. Этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-6pom-N-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
- 198 036318
Промежуточное соединение 107. Этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 108. Стадия А. Этил ^)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 70: стадия А, применяя ^)-2-метилпиперидин вместо (Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана.
Промежуточное соединение 108. Стадия В. Этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпиперидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 108: стадия А) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 109. Стадия А. Этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для промежуточного соединения 70: стадия А, применяя ^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин гидрохлорид (промежуточное соединение 13: стадия В) вместо (Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептана.
Промежуточное соединение 109. Стадия В. Этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
- 199 036318
Промежуточное соединение 110. Этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-бром-№-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 111. 2-(Аминометил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли раствор гидроксида аммония (2,8 мл, 21,6 ммоль, 30% в Н2О) и Et2O (2,77 мл). Далее медленно добавляли 2,2-бис-(трифторметил)оксиран (1 мл, 8,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 3,5 ч. Добавляли Et2O (10 мл) и разделяли слои. Водный слой дополнительно экстрагировали Et2O (15 мл) и затем органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при низкой температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 112. 5-Бром-4-(дифторметил)-№-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя [1-(трифторметил)циклобутил]метанамин вместо трет-бутиламина и 2-бром-4(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 113. 5-Бром-4-(дифторметил)-М-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя [1-(трифторметил)циклопропил]метанамин HCl вместо трет-бутиламина и 2-бром-4(дифторметил)пиридин вместо 2-бром-4-(трифторметил)пиридина на стадии А.
Промежуточное соединение 114. 5-Бром-М-((1-метилциклопропил)метил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
Б3С
H2N—4NH / Ν
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя (1-метилциклопропил)метанамин HCl вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 115. ^)-6-Бром-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин
F3C
Br^T^NH N У- CF3
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 41, применяя ^)-1-трифторметилпропиламин вместо трет-бутиламина на стадии А.
Промежуточное соединение 116. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 200 036318
93, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4((В^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70:
стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 117. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (1,0 г, 3,6 ммоль, промежуточное соединение 70: стадия A), ^)-5-бром-4-(дифторметил)^-(1,1,1-трифторпропан-2ил)пиридин-2-амин (1,25 г, 3,92 ммоль, промежуточное соединение 60), пивалевую кислоту (146 мг, 1,43 ммоль), K2CO3 (1,97 г, 14,3 ммоль), 4 А молекулярные сита (2,0 г) и DMA (25 мл) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл. Смесь барботировали N2 в течение 5 мин, а затем обрабатывали Pd(OAc)2 (80 мг,
0,36 ммоль), PCy3-HBF4 (260 мг, 0,707 ммоль). Полученную смесь барботировали N2 еще 5 мин, а затем перемешивали при 95°С в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. Продукт лиофилизировали из воды с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 118. Стадия А. №(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4(дифторметил)пиридин-2-амин н
f2hcx^4.n^/CF3 χχ X
2-Бром-4-(дифторметил)пиридин (500 мг, 2,40 ммоль) и ^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин (633 мг, 3,61 ммоль), T-BuONa (693 мг, 7,22 ммоль) растворяли в трет-амил-ОН (10 мл). Полученную смесь барботировали Ar в течение 5 мин, а затем обрабатывали SPhos-Pd-G3^XM (103 мг, 0,119 ммоль). Смесь барботировали Ar еще 5 мин, а затем перемешивали при 95°С в течение 15 ч, после чего гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с использованием FCC (0-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 118. Стадия В. 6-Бром-Щ1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4(дифторметил)пиридин-2-амин н F2HC^^N CF3 х
NBS (235 мг, 1,32 ммоль) добавляли частями к раствору, состоящему из У-(1-циклопропил-2,2,2трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина (440 мг, 1,65 ммоль, промежуточное соединение 118: стадия А) и MeCN (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 млх2). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с использованием FCC (0-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 119. ^)-6-Бром^-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2 -амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 118, применяя ^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин вместо 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамина на стадии А.
Промежуточное соединение 120. 5-Бром-4-(дифторметил)^-(4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2ил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 201 036318
118, применяя 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-амин вместо 1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамина на стадии А.
Промежуточное соединение 121. Стадия А. ^)-4-(Дифторметил)-Щ3-метилбутан-2-ил)пиридин-2амин
2-Хлор-4-(дифторметил)пиридин (2,0 г, 12 ммоль) и ^)-3-метилбутан-2-амин (4,3 г, 49 ммоль) помещали в пробирку для микроволновой обработки на 30 мл. Полученную смесь перемешивали, нагревая при 180°С в течение 16 ч, а затем при 200°С еще 16 ч с последующим охлаждением до комнатной темпе ратуры и концентрированием досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали, применяя FCC (0-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в за головке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 121. ил)пиридин-2-амин
Стадия В. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)^-(3-метилбутан-2-
NBS (1,52 г, 8,54 ммоль) добавляли частями в имеющий температуру 0°С (лед/вода) раствор, со стоящий из ^)-4-(дифторметил)-^(3-метилбутан-2-ил)пиридин-2-амина (1,83 г, 8,54 ммоль, промежуточное соединение 121: стадия А) и дихлорметан (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 млх3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очищали с использованием FCC (0-10% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Промежуточное соединение 122. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)-Щ3,3-диметилбутан-2-ил)пиридин2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 121, применяя (И)-3,3-диметидбутан-2-амин вместо ^)-3-метилбутан-2-амина на стадии А.
Промежуточное соединение 123. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)-Щ3,3-диметилбутан-2-ил)пиридин2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 121, применяя ^)-3,3-диметилбутан-2-амин вместо (И)-3-метидбутан-2-амина на стадии А.
Промежуточное соединение 124. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)-^(3-метилбутан-2-ил)пиридин-2амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 121, применяя ^)-3-метилбутан-2-амин вместо ^)-3-метилбутан-2-амина на стадии А.
Промежуточное соединение 125. 6-Бром-Щциклобутилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 121, применяя циклобутилметанамин вместо (И)-3-метидбутан-2-амина на стадии А.
Промежуточное соединение 126. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоновая кислота
Этил (S)-5 -(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (1,01 г, 2,08 ммоль, промежуточное соединение 107) разбавляли EtOH и водой
- 202 036318 (13 мл, 1:1 об./об.)/ после чего добавляли DIPEA (1,1 мл, 6,3 ммоль) и суспензию перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После этого раствору позволяли охладиться и его pH доводили до pH 4 при помощи 1,0н.
водного раствора HCl. Полученную смесь трижды экстрагировали EtOAc и органические слои объединяли, сушили безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 127. Стадия А. ^)-№-(1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4(дифторметил)пиридин-2 - амин
Смесь 2-бром-4-(дифторметил)пиридина (2,0 г, 9,6 ммоль), ^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтанамина (2,2 г, 13 ммоль) и NaOt-Bu (2,77 г, 28,9 ммоль) в трет-амиловом спирте (40 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин, после чего добавляли SPhos Pd G3 (250 мг, 0,289 ммоль) и смесь барботировали аргоном еще 5 мин. Далее смесь перемешивали при 95°С в течение 15 ч. После этого смеси позволяли охладиться, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи FCC (0-5% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 127. Стадия В. ^)-6-Бром-№(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4(дифторметил)пиридин-2 - амин
N-бромсукцинимид (1,60 г, 8,99 ммоль) добавляли частями к раствору ^)-№-(1-циклопропил-2,2,2трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина (2,40 г, 9,02 ммоль, промежуточное соединение 127: стадия А) в MeCN (25 мл) и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и затем дважды экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи FCC (2-20% EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения.
Промежуточное соединение 128. Этил 5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 127: стадия В) и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 129. Этил 5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 127: стадия В) и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 130. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
- 203 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6poM-N(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 127:
стадия В) и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и
^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Промежуточное соединение 131. 5-Бром-4-(дифторметил)-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 127, применяя 1-метилциклобутан-1-амин вместо ^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамина на стадии А.
Промежуточное соединение 132. №(^)-3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил (S)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) и (R)3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола.
Промежуточное соединение 133. Калий ^)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-№-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) вместо 5-бром-№-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 134. ^)-М-(1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72, стадия В, применяя калий ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия В) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 135. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(^)-3гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) и ДО-3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1 пропанола.
- 204 036318
Промежуточное соединение 136. Этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-^(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо 5-бром-^циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2амина и ^)-этил 4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 137. да-6-Бром-Щ1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4(дифторметил)пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 127, применяя да-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамин вместо ^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамина на стадии А.
Промежуточное соединение 138. ^)-5-Бром-4-(дифторметил)-^(1,1,1-трифторпропан-2ил) пиридин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 127, применяя да-1,1,1-трифторпропан-2-амин вместо ^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтанамина на стадии А.
Промежуточное соединение 139. №(^)-3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил (S)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) и (S)3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (И)-(-)-2-амино-1 -пропанола.
Промежуточное соединение 140. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) и ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (И)-(-)-2-амино-1 -пропанола.
Промежуточное соединение 141. Калий ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 205 036318
73: стадия В, применяя этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата.
Промежуточное соединение 142. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(1Лдиоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 141) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 143. 4-((ЕХ)-7-Азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-№(^)-3гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) и ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1 пропанола.
Промежуточное соединение 144. Этил 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и этил 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо 5-бром-М-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 145. Калий 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 73: стадия В, применяя этил 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 144) вместо этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 146. Калий 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)тиазол-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 73: стадия В, применяя этил 4-((ЕХ)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2- 206 036318 карбоксилата.
Промежуточное соединение 147. 4-((В^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-К-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 146) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 148. Этил 5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя да-5-бром-К-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 137) и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо 5-бром-К-циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 149. Этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-К-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 138) и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо 5-бром-К-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 150. Этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя 5-бром-К-неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо 5-бром-К-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил (S)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 22) вместо этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 151. Этил ^)-5-(4-(дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-4(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-К-неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 73: стадия А) вместо 5-бром-К-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил (S)-4-(2- 207 036318 метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 23) вместо этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 152. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 153. Калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 152) вместо этил (S)-5 -(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 154. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя 5-бром-М-(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 155. Калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 154) вместо этил (S)-5(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 156. Калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 208 036318
62, стадия В, применяя этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил (S)-5(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 157. Калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-(да)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(да)-1,1,1,-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 158. Этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-Ы-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 159. Калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 158) вместо этил ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 160. Этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 93, применяя 5-бром-Ы-(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-бром-ЫХ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата.
- 209 036318
Промежуточное соединение 161. Калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 160) вместо этил (S)-5(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 162. Калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 110) вместо этил (S)-5(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 163. Калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил (S)-5(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 164. Калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 130) вместо этил ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 165. Калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия В, применяя 4-((^^)-7-азабицикло[2.2Л]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение
- 210 036318
130) вместо этил ^)-5-(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата (промежуточное соединение 62, стадия А).
Промежуточное соединение 166. ^)-4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(3гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата.
Промежуточное соединение 167. ^)-4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(3гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола, и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 70: стадия А) вместо этил 4-((1R,4R)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата.
Пример 1. 5-(6-(Циклогексиламино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли 5-бром-№-циклогексил-3(трифторметил)пиридин-2-амин (100 мг, 0,3 ммоль, промежуточное соединение 1) и 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (130 мг, 0,40 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия С). К этой смеси добавляли пивалевую кислоту (16 мг, 0,21 ммоль), KOAc (77 мг, 0,84 ммоль), палладия(П) ацетат (5,0 мг, 0,022 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино2',6'-ди-2-пропокси-1,1'-бифенил (19 мг, 0,044 ммоль) в указанном порядке, а затем бутиронитрил (2 мл), который барботировали азотом в течение 90 мин в отдельной колбе. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды (1: 1) и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Осадок очищали методом обратно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,6; полученное m/z - 572,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 5,00 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,964,88 (м, 0,5Н), 4,84-4,76 (м, 0,5Н), 4,13-4,06 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 3,46 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,43-3,31 (м, 1Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 2,10-1,60 (м, 8Н), 1,51-1,37 (м, 2Н), 1,30 (с, 10,5Н), 1,11-1,04 (м, 0,5Н).
Пример 2. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-((1-гидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
ED-HCl (327 мг, 1,71 ммоль) добавляли к смеси 1-(аминометил)циклопропанола (74 мг, 0,80 ммоль),
- 211 036318 калия (S)-5-(6-(циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата (400 мг, 0,80 ммоль, промежуточное соединение 62: стадия В), HOBt (220 мг, 1,7 ммоль), DIPEA (450 мкл, 2,5 ммоль) и ТГФ (5 мл) в круглодонной колбе на 25 мл в атмосфере N2 при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (20 мл), после чего смесь экстрагировали этилацетатом (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F2N5O3S - 519,6; полученное m/z - 520,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,74-8,65 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,33 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,14-6,79 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,53 (с, 1Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 4,09-3,97 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 4Н), 1,98-1,78 (м, 4Н), 1,731,38 (м, 8Н), 1,10 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 0,90 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 0,63-0,52 (м, 4Н).
Пример 3. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(4-фторпиперидин-1 карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
F
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли 5-бром-№циклогексил-4(трифторметил)пиридин-2-амин (242 мг, 0,75 ммоль, промежуточное соединение 3), 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (237 мг, 0,72 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия С), пивалат палладия (44 мг, 0,14 ммоль), карбонат цезия (232 мг, 0,71 ммоль) и DMF (10,0 мл). Реакционную смесь закрывали крышкой и нагревали при 120°С в течение 18 ч. По данным ЖХ/МС, через 18 часов продукт отсутствовал, поэтому добавляли еще 0,2 экв. пивалата палладия и реакционную смесь нагревали еще 24 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь 1:1 насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Осадок очищали методом обратно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,6; полученное m/z - 572,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,59-7,55 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,01-4,86 (м, 2Н), 3,97-3,88 (м, 1Н), 3,75-3,31 (м, 6Н), 2,11-1,97 (м, 3Н), 1,95-1,55 (м, 7Н), 1,51-1,35 (м, 2Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 4. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-И-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6ρομ-Νциклогексил-3-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 1) вместо 5-бром-Ициклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27^6F3N5O3S - 567,7; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,42 (дд, J=12,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=20,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,62-7,51 (м, 1Н), 5,02 (дд, J=29,2, 6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=13,4 Гц, 0,5Н), 4,12-4,04 (м, 1Н), 3,77 (дд, J=9,3, 4,0 Гц, 0,5Н), 3,46 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,07-2,80 (м, 1Н), 2,14-1,98 (м, 3Н), 1,81-1,35 (м, 8Н), 1,33-1,03 (м, 14Н).
Пример 5. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H36F3N5O3S - 567,7; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+.
- 212 036318
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,91 (д, J=8,0 Гц,
1,5Н), 4,49-4,45 (м, 0,4Н), 3,95 (с, 0,4Н), 3,67 (с, 1Н), 3,47 (дд, J=6,3, 1,4 Гц, 2,6Н), 2,98 (т, J=13,4 Гц,
0,6Н), 2,82-2,76 (м, 0,6Н), 2,11-1,95 (м, 3Н), 1,82-1,74 (м, 2Н), 1,71-1,35 (м, 7Н), 1,35-1,07 (м, 14Н).
Пример 6. 5-(6-(Циклогексиламино)-5-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклогексил-3-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 4) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,89 (с, 1Н), 8,54 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,40-8,35 (м, 1Н), 8,19 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,743,63 (м, 2Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 3,27 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 1,94-1,88 (м, 4Н), 1,68 (с, 2Н), 1,481,37 (м, 8Н), 1,12 (с, 6Н).
Пример 7. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(5-(трифторметил)-6((3,3,3 -трифторпропил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-3(трифторметил)-№(3,3,3-трифторпропил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 5) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F7N5O3S 585,5; полученное m/z - 585,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8,48-8,44 (м, 1Н), 7,87 (дд, J=2,4, 0,9 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,94-4,91 (м, 0,5Н), 4,82-4,79 (м, 0,5Н), 4,15-4,06 (м, 1Н), 3,85 (к, J=6,3 Гц, 2Н), 3,66-3,52 (м, 1Н), 3,47 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,30-3,20 (м, 1Н), 2,56-2,45 (м, 2Н), 2,05-1,65 (м, 5Н), 1,30 (с, 6Н).
Пример 8. 4-(4-Фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-5 -(4-(трифторметил)-6((3,3,3 -трифторпропил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-4(трифторметил)-№(3,3,3-трифторпропил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 6) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F7N5O3S 585,5; полученное m/z - 585,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,20 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 4,92-4,78 (м, 1Н), 4,00-3,87 (м, 1Н), 3,72 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 3,60-3,38 (м, 5Н), 2,53-2,44 (м, 2Н), 1,96-1,69 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 9. 5-(6-(Циклобутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклобутил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 7) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F4N5O3S 543,6; полученное m/z - 544,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8,19 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,23 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,83-4,74 (м, 1Н), 4,22 (к, J=7,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,60-3,34 (м, 5Н), 2,54-2,38 (м, 2Н), 2,02-1,63 (м, 9Н), 1,31 (с, 6Н).
- 213 036318
Пример 10. 5-(6-(Циклопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Кциклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 8) вместо 5-бром-Кциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O3S 557,6; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 6, 64 (с, 1Н), 5,04 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,92-4,78 (м, 1Н), 4,08 (к, J=6,4 Гц, 1Н), 3,92 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 3,62-3,34 (м, 5Н), 2,17-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,61 (м, 9Н), 1,56-1,43 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
Пример 11. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589, 6; полученное m/z - 590,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,50 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,89 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,75-4,65 (м, 0,3Н), 4,51-4,46 (м, 0,7Н), 4,13-4,01 (м, 1H), 3,94-3,82 (м, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,22-1,97 (м, 3Н), 1,89 (с, 1Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,51-1,15 (м, 14Н).
Пример 12. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6-(изопропиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Кизопропил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 11) вместо 5-бром-Кциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H29F4N5O3S 531,6; полученное m/z - 532,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,20 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 6, 61 (с, 1Н), 4,95-4,74 (м, 2Н), 4,09-3,86 (м, 2Н), 3,60-3,34 (м, 5Н), 1,96-1,63 (м, 5Н), 1,38-1,19 (м, 12Н).
Пример 13. 5-(6-((3,3-Дифторциклогексил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-№-(3,3дифторциклогексил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 27) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S 607,6; полученное m/z - 608,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,45-8,42 (м, 1Н), 7,86-7,82 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,94-4,90 (м, 1Н), 4,84-4,80 (м, 1Н), 4,58-4,52 (м, 1Н), 4,17-4,04 (м, 1Н), 3,62-3,56 (м, 1Н), 3,47 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 3,29-3,24 (м, 1Н), 2,46-2,40 (м, 1Н), 2,08-1,78 (м, 8Н), 1,78-1,48 (м, 3H), 1,30 (с, 6Н).
- 214 036318
Пример 14. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pOM-Nциклогексил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 15) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S 553,6; полученное m/z - 554,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 6,856,63 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,92-4,75 (м, 2Н), 3,97-3,93 (м, 1Н), 3,67 (уш. с, 1Н), 3,57-3,31 (м, 5Н), 2,06-2,01 (м, 2Н), 1,95 (с, 1Н), 1,92-1,62 (м, 7Н), 1,49-1,36 (м, 2Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 15. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(4,4-дифторпиперидин-1 карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилбутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 4-(4,4дифторпиперидин-1 -карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилбутил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 71) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F5N5O3S - 603,7; полученное m/z - 603,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,97-7,93 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,92 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 3,77-3,74 (м, 2Н), 3,66-3,62 (м, 3Н), 3,54-3,51 (м, 2Н), 2,09-1,86 (м, 6Н), 1,83-1,76 (м, 4Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,55 (с, 1Н), 1,51-1,36 (м, 2Н), 1,33 (с, 6Н), 1,31-1,17 (м, 3Н).
Пример 16. 5-(6-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(3,3дифторциклобутил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 28) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F6N5O3S 579,6; полученное m/z - 580,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (с, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,35 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 4,97-4,87 м, 1Н), 4,93-4,91 (м, 0,5Н), 4,83-4,81 (м, 0,5Н), 4,24 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,99-3,86 (м, 1Н), 3,60-3,41 (м, 5Н), 3,14-3,06 (м, 2Н), 2,61-2,44 (м, 2Н), 1,95-1,73 (м, 4Н), 1,32 (д, J=1,7 Гц, 6Н).
Пример 17. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-N-(1,1диоксидотетpагидpо-2H-тиопиpан-4-ил)-4-(2-метилпипеpидин-1-каpбонил)тиазол-2-каpбоксамид (промежуточное соединение 72: стадия D) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H36F3N5O4S2-627,8; полученное m/z - 628,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (д, J=20,1 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=16,1, 7,9 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,92 (д, J=8,0 Гц, 1,5Н), 4,47 (д, J=13,6 Гц, 0,4Н), 4,26-4,21 (м, 1Н), 3,88 (с, 0,4Н), 3,68 (с, 1Н), 3,37 (д, J=13,2 Гц, 0,6Н), 3,22-3,07 (м, 4Н), 2,94 (т, J=13,3 Гц, 0,6Н), 2,79 (т, J=13,3 Гц, 0,4Н), 2,42 (дд, J=9,8, 5,4 Гц, 2Н), 2,30 (с, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,80-1,75 (м, 2Н), 1,71-0,99 (м, 15Н).
- 215 036318
Пример 18. 5-(6-((4,4-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(4,4дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 29) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S 607,6; полученное m/z - 608,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,22 (с, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,94-4,87 (м, 0,5Н), 4,85-4,78 (т, J=7,7 Гц, 1,5Н), 3,99-3,88 (м, 2Н), 3,61-3,37 (м, 5Н), 2,23-2,07 (м, 4Н), 1,96-1,70 (м, 7H), 1,66-1,56 (к, J=14,3, 12,1 Гц, 2Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 19. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,88 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,33-4,17 (м, 1Н), 3,72-3,36 (м, 5Н), 2,10-1,97 (м, 4Н), 1,97-1,82 (м, 2Н), 1,81-1,70 (м, 3Н), 1,68-1,62 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 1Н), 1,47-1,37 (м, 2Н), 1,35-1,17 (м, 9Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 20. 5-(6-((3,3-Дифторциклопентил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pOM-N-(3,3дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 30) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F6N5O3S 593,6; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,28 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 4,93-4,90 (м, 0,5Н), 4,83-4,80 (м, 0,5Н), 4,49-4,43 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,61-3,38 (м, 5Н), 2,71-2,55 (м, 1Н), 2,39-2,22 (м, 2Н), 2,21-1,94 (м, 3H), 1,93-1,71 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 21. 5-(6-((3,3-Дифторциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(3,3дифторциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 31) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F6N5O3S 579,6; полученное m/z - 580,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,49 (д, J=6, 0 Гц, 1Н), 4,94-4,90 (м, 0,5Н), 4,84-4,80 (м, 0,5Н), 4,31-4,18 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,58-3,46 (м, 5Н), 3,16-3,00 (м, 2Н), 2,58-2,46 (м, 2Н), 1,97-1,72 (м, 5Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 22. 5-(6-((6,6-Дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
- 216 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Ы-(6,6дифторспиро[3.3]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 33) вместо 5-бром-Ы-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H31F6N5O3S - 619,6; полученное m/z - 620,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 6, 56 (с, 1Н), 5,14 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,94-4,89 (м, 0,5Н), 4,82-4,78 (м, 0,5Н), 4,26-4,20 (м, 1Н), 3,943,88 (м, 1Н), 3,60-3,37 (м, 5Н), 2,77-2,51 (м, 6Н), 2,12-2,04 (м, 2Н), 1,90 (с, 5Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 23. 5-(6-((3,3-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Ы-(3,3дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 32) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S 607,6; полученное m/z - 608,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,04 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,94-4,90 (м, 0,5Н), 4,81-4,78 (м, 0,5Н), 4,22 (с, 1Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 3,60-3,37 (м, 5Н), 2,45-2,40 (м, 1Н), 2,11-1,63 (м, 11Н), 1,50-1,31 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 24. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6-(спиро[3.3]гептан-2-иламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Ы(спиро[3,3]гептан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 34) вместо 5бром-Ы-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H33F4N5O3S - 583,7; полученное m/z - 584,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 5,14 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 4,93-4,87 (м, 0,5Н), 4,83-4,77 (м, 0,5Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,943,85 (м, 1Н), 3,59-3,36 (м, 5Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 2Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,64 (м, 9Н), 1,31 (с, 6Н).
Пример 25. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилазетидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилазетидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 68) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,91-4,87 (м, 1,3Н), 4,60-4,43 (м, 1,3Н), 4,28-4,22 (м, 0,7Н), 4,12-3,93 (м, 0,8Н), 3,65 (с, 1Н), 3,54-3,41 (м, 2Н), 2,55-2,40 (м, 1Н), 2,03 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,98-1,53 (м, 3H), 1,51-1,12 (м, 16Н).
Пример 26. 5-(6-((2,2-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pOM-N-(2,2дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 47) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S 607,6; полученное m/z - 608,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDClj δ 8,25-8,19 (м, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,10 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 4,89 (с, 0,5Н), 4,79 (с, 0,5Н), 4,40 (с, 1Н), 3,94 (т, J=15,1 Гц, 1Н), 3,59- 217 036318
3,33 (м, 5Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,10 (с, 1Н), 1,96 (с, 1Н), 1,92-1,72 (м, 7Н), 1,64-1,41 (м, 3Н), 1,31 (с, 6Н).
Пример 27. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Ыциклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 8) вместо 5-бром-Ыциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,21 (д, J=19,3 Гц, 1Н), 7,60 (уш. с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,02 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,89 (с, 0,6Н), 4,47 (д, J=13,9 Гц, 0,4Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,96 (с, 0,4Н), 3,54-3,38 (м, 2,6Н), 2,98 (т, J=13,3 Гц, 0,5Н), 2,79 (т, J=13,3 Гц, 0,4Н), 2,15-1,92 (м, 3H), 1,82-1,37 (м, 11Н), 1,31 (с, 6Н), 1,25-1,08 (м, 4Н).
Пример 28. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 8) вместо 5-бром-Ыциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (S)-N-( 1,1 -диоксидотетpагидpо-2H-тиопиpан-4-ил)-4(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 72: стадия D) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O4S2-613,7; полученное m/z - 614,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,26-8,15 (м, 1Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,04 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,90 (с, 0,6Н), 4,47 (д, J=13,5 Гц, 0,4Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,88 (с, 0,4Н), 3,37 (д, J=13,3 Гц, 0,6Н), 3,23-3,06 (м, 4Н), 2,95 (т, J=13,1 Гц, 0,6Н), 2,79 (т, J=13,4 Гц, 0,4Н), 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,35-2,24 (м, 2Н), 2,13-2,04 (м, 2Н), 1,821,03 (м, 15Н).
Пример 29. ^)-5-(6-((1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (R)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 17) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O3S 557,6; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,02 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,93-4,85 (м, 0,5Н), 4,84-4,75 (м, 0,5Н), 3,92 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 3,58-3,37 (м, 6Н), 1,96 (с, 1Н), 1,92-1,63 (м, 4Н), 1,38-1,22 (м, 9Н), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,58-0,50 (м, 2Н), 0,37-0,33 (м, 1Н), 0,30-0,27 (м, 1Н).
Пример 30. ^)-5-(6-((1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pOM-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O3S 557,6; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 6,62 (с,
- 218 036318
1Н), 5,01 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,92-4,86 (м, 0,5Н), 4,83-4,75 (м, 0,5Н), 3,92 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,58-3,36 (м,
6Н), 1,95 (с, 1Н), 1,90-1,68 (м, 4Н), 1,33-1,25 (м, 9Н), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,55-0,50 (м, 2Н), 0,38-0,34 (м, 1Н),
0,31-0,27 (м, 1Н).
Пример 31. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-№-(2,2дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 47) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC 5 мкм 250x21 мм, подвижная фаза: 12% EtOH + 0,2% TEA, 88% СО2, пик, элюируемый первым), отслеживание элюирования на 254 нм. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F5N5O3S - 603,7; полученное m/z - 604,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=22,5 Гц, 1Н), 7,67-7,56 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,12 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 4,89 (уш. с, 0,5Н), 4,49-4,38 (м, 1,5Н), 3,93 (с, 0,5Н), 3,55-3,36 (м, 2,5Н), 2,95 (т, J=13,2 Гц, 0,5Н), 2,85-2,69 (м, 0,5Н), 2,332,16 (м, 1Н), 2,14-0,99 (м, 23Н).
Пример 32. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-№-(2,2дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 47) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC 5 мкм 250x21 мм, подвижная фаза: 12% EtOH + 0,2% TEA, 88% СО2, пик, элюируемый вторым), отслеживание элюирования на 254 нм. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F5N5O3S - 603,7; полученное m/z - 604,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (д, J=15,9 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,22-5,13 (м, 1Н), 4,87 (уш. с, 0,5Н), 4,494,38 (м, 1,5Н), 3,95 (с, 0,5Н), 3,53-3,36 (м, 2,5Н), 3,04-2,90 (м, 0,5Н), 2,79 (т, J=13,2 Гц, 0,5Н), 2,33-2,16 (м, 1Н), 2,15-1,00 (м, 23Н).
Пример 33. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-(( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-4(трифторметил)-№-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 42) вместо 5бром-№-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина, и ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4(4-фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,32-8,19 (м, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 6,80-6,69 (м, 1Н), 5,18-4,79 (м, 2,6Н), 4,45 (д, J=12,6 Гц, 0,4Н), 4,00 (д, J=18,6 Гц, 0,4Н), 3,55-3,40 (м, 2,6Н), 3,03-2,95 (м, 0,5Н), 2,81 (т, J=13,8 Гц, 0,5Н), 2,12-1,92 (м, 1Н), 1,741,01 (м, 18Н).
- 219 036318
Пример 3 4. (S)-5 -(6-(Циклогексиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -hj)-N -(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклогексил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 15) вместо 5-бром-Ыциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-метил 2,2-диметил-3-(4-(2-метилпиперидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамидо)пропаноат (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H37F2N5O3S - 549,7; полученное m/z - 550,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,25-10,00 (уш. с, 1Н), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,05-6,75 (м, 2Н), 4,81 (с, 0,6Н), 4,38 (д, J=13,5 Гц, 0,7Н), 4,14 (с, 0,8Н), 3,63 (д, J=13,6 Гц, 0,7Н), 3,56-3,38 (м, 3Н), 3,19 (т, J=13,0 Гц, 0,6Н), 2,85 (т, J=12,7 Гц, 0,5Н), 2,03 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,79-1,14 (м, 21Н).
Пример 35. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(2,2дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 47) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. Первый диастереомер выделяли при помощи хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм, 250x21 мм, подвижная фаза: 10% EtOH + 0,2% TEA, 90% СО2, пик, элюируемый первым), отслеживание элюирования на 254 нм. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,65-7,48 (м, 1Н), 6,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,14 (дд, J=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,47-4,25 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,71-3,30 (м, 4,5Н), 3,07 (с, 1,5Н), 2,31-0,78 (м, 20Н).
Пример 36. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклогексил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(2,2дифторциклогексил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 47) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. Первый диастереомер выделяли при помощи хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IA, 5 мкм, 250x21 мм, подвижная фаза: 10% EtOH + 0,2% TEA, 90% СО2, пик, элюируемый вторым), отслеживание элюирования на 254 нм. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,19 (с, 1Н), 7,65-7,48 (м, 1Н), 6,72 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,16 (дд, J=19,2, 9,1 Гц, 1Н), 4,47-4,25 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,67-3,29 (м, 4,5Н), 3,08 (с, 1,5Н), 2,36-0,73 (м, 20Н).
Пример 37. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pOM-N(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 20) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4- 220 036318 фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,7; полученное m/z - 536,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 7,66-7,53 (м, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 4,92 (д, J=7,6 Гц, 1,5Н), 4,44 (д, J=13,2 Гц, 0,5Н), 3,90 (с, 0,5Н),
3,55-3,31 (м, 3,5Н), 2,99 (т, J=13,1 Гц, 0,5Н), 2,79 (т, J=13,0 Гц, 0,5Н), 2,00 (д, J=27,5 Гц, 1Н), 1,76-1,23 (м,
14Н), 1,15 (дд, J=22,5, 7,0 Гц, 4Н), 0,99-0,90 (м, 1Н), 0,62-0,45 (м, 2Н), 0,39-0,26 (м, 2Н).
Пример 3 8. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-№циклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 8) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,12-5,02 (м, 1Н), 4,40-3,98 (м, 2Н), 3,64-3,35 (м, 4Н), 2,20-1,41 (м, 12Н), 1,40-1,19 (м, 9Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 39. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,00 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,89 (с, 0,6Н), 4,47 (д, J=13,4 Гц, 0,4Н), 3,96 (с, 0,4Н), 3,57-3,32 (м, 3,6Н), 2,98 (т, J=13,3 Гц, 0,6Н), 2,79 (т, J=13,3 Гц, 0,4Н), 2,10-2,01 (м, 1Н), 1,79-1,05 (м, 18Н), 0,99-0,90 (м, 1Н), 0,64-0,43 (м, 2Н), 0,43-0,22 (м, 2Н).
Пример 40. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,49 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,02-4,98 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,65-3,32 (м, 5Н), 2,14-1,99 (м, 1,6Н), 1,99-1,45 (м, 2,4Н), 1,40-1,17 (м, 12Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,97-0,93 (м, 1Н), 0,61-0,45 (м, 2Н), 0,42-0,23 (м, 2Н).
Пример 41. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pOM-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 19) вместо 5-6pom-N- 221 036318 циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,7; полученное m/z - 536,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8.05 (с, 1Н), 7,68-7,54 (м, 1Н), 6,81-6,64 (м, 2Н), 4,97 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,89 (с, 0,5Н), 4,44 (д, J=12,6 Гц, 0,5Н), 4,10-4.06 (м, 1Н), 3,90 (с, 0,5Н), 3,50-3,44 (м, 2Н), 3,37 (д, J=13,2 Гц, 0,5Н), 3,05-2,92 (м, 0,5Н), 2,79 (т, J=13,0 Гц, 0,5Н), 2,21-1,98 (м, 3H), 1,86-1,38 (м, 11Н), 1,30 (с, 6Н), 1,21-1,09 (м, 4Н).
Пример 42. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 19) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,01 (д, J=19,2 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,02-6,37 (м, 2Н), 4,94 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,34-4,16 (м, 1Н), 4,09-4,00 (м, 1Н), 3,653,32 (м, 4Н), 2,15-1,41 (м, 13Н), 1,32 (д, J=1,6 Гц, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 43. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 20) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2NsO3S - 521,6; полученное m/z - 522,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 7,99 (д, J=19,4 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,00-6,57 (м, 2Н), 4,93 (дд, J=7,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,34-4,15 (м, 1Н), 3,65-3,33 (м, 5Н), 2,13-1,50 (м, 5Н), 1,38-1,20 (м, 11Н), 1,06-0,88 (м, 2Н), 0,60-0,45 (м, 2Н), 0,40-0,23 (м, 2Н).
Пример 44. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 19) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O3S - 557,6; полученное m/z - 558,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,00 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 6,91-6,56 (м, 2Н), 4,97 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,70-4,66 (м, 0,3Н), 4,58-4,44 (м, 0,7Н), 4,16-3,98 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,60-3,39 (м, 2Н), 2,71-2,44 (м, 1Н), 2,23-1,59 (м, 8Н), 1,591,43 (м, 2Н), 1,42-1,15 (м, 9Н).
Пример 45. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)-5-(4-(трифторметид)-6-(((1<)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (R)-5-6pOM-4(трифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 43) вместо 5
- 222 036318 бром-№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4(4-фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,26 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,65-7,55 (м, 1Н), 6,72 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 5,20-4,79 (м, 2,6Н), 4,46 (д, J=13,3 Гц, 0,4Н), 4,03 (с, 0,4Н), 3,51-3,47 (м, 2,6Н), 3,01 (т, J=13,3 Гц, 0,6Н), 2,81 (т, J=13,2 Гц, 0,4Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,77-1,03 (м, 18Н).
Пример 46. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(циклопентиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 19) вместо 5-бромА'циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,6; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,03 (с, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 6,91-6,64 (м, 2Н), 4,97 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 4,07 (г, J=6,5 Гц, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,17-2,00 (м, 3H), 1,86-1,38 (м, 14Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример
47.
Ν-(2-Γ идрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1 -карбонил)-5-(4 (трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-4(трифторметил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 44) вместо 5бром-№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо 4(4-фторпиперидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (д, J=16,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,08-4,82 (м, 2,6Н), 4,45 (д, J=13,6 Гц, 0,4Н), 3,98 (с, 0,4Н), 3,57-3,39 (м, 2,6Н), 2,98 (т, J=13,2 Гц, 0,6Н), 2,80 (т, J=13,2 Гц, 0,4Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,75-1,03 (м, 18Н).
Пример 48. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (R)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 17) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4-фторпиперидин1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDC^) δ 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,97 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,37-4,16 (м, 1Н), 3,67-3,31 (м, 5Н), 2,13-1,47 (м, 4Н), 1,38-1,20 (м, 12Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,62-0,44 (м, 2Н), 0,36-0,27 (м, 2Н).
Пример 49. 5-(6-(((S)-1 - Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)А-(( 1 гидроксициклобутил)метил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром
- 223 036318 №циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 73: стадия С) вместо 4(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F3N5O3S - 551,6; полученное m/z - 552,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1Н), 7,64-7,48 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,35-4,15 (м, 1Н), 3,75-3,32 (м, 5Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 2,25-1,45 (м, 9Н), 1,35-1,16 (м, 6,2Н), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 0,8Н), 1,02-0,85 (м, 1Н), 0,63-0,44 (м, 2Н), 0,42-0,22 (м, 2Н).
Пример 50. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (R)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 21) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,62-7,49 (м, 1Н), 7,04-6,52 (м, 2Н), 4,95-4,89 (м, 1Н), 4,36-4,15 (м, 1Н), 3,66-3,32 (м, 5Н), 2,14-1,45 (м, 5Н), 1,37-1,19 (м, 11Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,03-0,91 (м, 1Н), 0,62-0,43 (м, 2Н), 0,410,22 (м, 2Н).
Пример 51. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо 4(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F3N5O3S - 551,6; полученное m/z - 552,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,98 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц,
2Н), 3,40 (п, J=7,0 Гц, 1Н), 2,01 (с, 1Н), 1,85-1,59 (с, 4Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,38-1,22 (м, 9Н), 0,97-0,90 (м,
1Н), 0,61-0,45 (м, 2Н), 0,41-0,21 (м, 2Н).
Пример 52. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2 метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,65-7,49 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,86 (с, 1Н), 4,33-4,18 (м, 1Н), 3,65-3,34 (м, 4Н), 2,12-1,99 (м, 1,5Н), 1,98-1,81 (м, 1,5Н), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,65-1,46 (с, 10H), 1,36-1,19 (м, 8Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 224 036318
Пример 53 4-((Е^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(циклопентиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-бром-Кциклопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 8) вместо 5-6pom-Nциклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F3N5O3S - 551,6; полученное m/z - 552,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,03 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,33 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,10-4,03 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,15-1,98 (м, 3Н), 1,83-1,57 (м, 7Н), 1,56-1,39 (м, 6Н), 1,32 (с, 7Н).
Пример 54. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (R)-5-6pom-4(трифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 43) вместо 5бром-№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F6N5O3S - 567,6; полученное m/z - 568,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,20 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 6,74-6,72 (м, 1Н), 5,15-4,85 (м, 2Н), 4,42-4,35 (м, 0,3Н), 4,20-4,15 (м, 0,7Н), 3,68-3,40 (м, 4Н), 2,13-1,72 (м, 4Н), 1,71-1,50 (м, 1Н), 1,43-1,39 (м, 3H), 1,32 (с, 6Н), 1,25-1,17 (м, 3H).
Пример 55. 4-((Е^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 20) вместо 5-бром№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№ (2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо 4(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,6; полученное m/z - 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCF) δ 8,01 (с, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 6,91-6,62 (м, 2Н), 4,92 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=4,7 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,02 (с, 1Н), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 4Н), 1,36-1,22 (м, 9Н), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,62-0,43 (м, 2Н), 0,40-0,21 (м, 2Н).
Пример 56. ^)-5-(6-((2-Циклопропилпропан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя 5-6pom-N-(2циклопропилпропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 45) вместо 5бром-№циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34p3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl;) δ 8,17
- 225 036318 (с, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 6,81-6,79 (м, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,35-4,14 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,13-1,44 (м,
5Н), 1,40-1,19 (м, 15,2Н), 1,11 (д, J=6,6 Гц, 0,8Н), 0,58-0,37 (м, 4Н).
Пример 57. 5-(4-Циано-6-(циклогексиламино)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-^(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 50 мл в атмосфере N2 добавляли 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрил (100 мг, 0,36 ммоль, промежуточное соединение 14), 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (130 мг, 0,40 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия С), гексакис(ацетато)трипалладий (17 мг, 0,075 ммоль), нбутилди-1-адамантилфосфин (26 мг, 0,075 ммоль), пивалевую кислоту (15 мг, 0,15 ммоль), K2CO3 (2 00 мг, 1,45 ммоль) и DMA (5 мл), затем смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33FN6O3S - 528,6; полученное m/z - 529,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,40-8,33 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,50 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,97-4,85 (м, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 3,82-3,62 (м, 2Н), 3,63-3,50 (м, 2Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 3,29 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,91-1,83 (м, 4Н), 1,77-1,57 (м, 5Н), 1,38-1,18 (м, 5Н), 1,13 (с, 6Н).
Пример 58. 5-(5-Циано-6-(циклогексиламино)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-^(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-бром-2(циклогексиламино)никотинонитрил (промежуточное соединение 9) вместо 5-бром-2-(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33FN6O3S - 528,6; полученное m/z 529,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,42 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,40-8,33 (м, 1Н), 8,05 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,94-4,82 (м, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,07-3,93 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 3,31 (с, 1Н), 3,28-3,27 (м, 2Н), 3,24-3,14 (м, 1Н), 1,99-1,79 (м, 3Н), 1,79-1,59 (м, 5Н), 1,51-1,23 (м, 5Н), 1,18-1,08 (м, 7Н).
Пример 59. 5-(6-(Циклогексиламино)-5 -метоксипиридин-3 -ил)-4-(4-фторпиперидин-1 -карбонил)(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-6pom-Nциклогексил-3-метоксипиридин-2-амин (промежуточное соединение 10) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36FN5O4S - 533,7; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 8,38-8,32 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,84 (с, 3H), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,40-3,27 (м, 4Н), 3,20-3,09 (м, 1Н), 1,86 (уш. с, 3H), 1,78-1,55 (м, 5Н), 1,51-1,23 (м, 5Н), 1,21-1,02 (м, 7Н).
Пример 60. 5-(5-Циано-6-(циклогексиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-бром-2- 226 036318 хлор-4-метилникотинонитрил (промежуточное соединение 12) вместо 5-бром-2-(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35FN6O3S - 542,7; полученное m/z 543,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМТО-сР) δ 8,44-8,38 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,974,77 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,07-3,91 (м, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,53-3,43 (м, 2Н), 3,29-3,28 (м, 3Н), 2,28 (с, 3Н),
1,84-1,71 (м, 6Н), 1,66-1,36 (м, 5Н), 1,34-1,24 (м, 2Н), 1,20-1,06 (м, 7Н).
Пример 61. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(1,1-диоксидотиетан-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 2, применяя 3-аминотиетан 1,1-диоксид гидрохлорид вместо 1-(аминометил)циклопропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F2N5O4S2 - 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,97 (м, 1Н), 7,85-7,74 (м, 1Н), 7,02-6,73 (м, 1Н), 6,66-6,62 (м, 1Н), 5,05-4,97 (м, 1Н), 4,95-4,81 (м, 1Н), 4,70-4,55 (м, 2Н), 4,28-4,02 (м, 4Н), 3,64-3,29 (м, 2Н), 2,12-1,89 (м, 4Н), 1,84-1,65 (м, 5Н), 1,58-1,44 (м, 3H), 1,25-1,18 (м, 2Н), 1,00 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 62. 5-(6-(Циклогексиламино)-5-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-6pOM-Nциклогексил-3-(дифторметокси)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 16) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O4S - 569,6; полученное m/z - 570,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,41-8,33 (м, 1Н), 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,34-6,98 (м, 1Н), 6,63 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 3,94 (уш. с, 1Н), 3,74 (уш. с, 1Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,28-3,27 (м, 3Н), 3,19-3,11 (м, 1Н), 1,95-1,80 (м, 3Н), 1,78-1,56 (м, 6Н), 1,47-1,23 (м, 5Н), 1,11 (с, 6Н).
Пример 63. 5 -(6-(Циклогексиламино) -4 -метоксипиридин-3 -ил) -4 -(4-фторпиперидин-1 -кар бонил) -N (2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-6pom-Nциклогексил-4-метоксипиридин-2-амин (промежуточное соединение 26) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36FN5O4S - 533,3; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,38-8,31 (м, 1Н), 7,79 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81-3,71 (м, 1Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,283,27 (м, 3Н), 3,20-3,09 (м, 1Н), 1,86 (уш. с, 3Н), 1,78-1,55 (м, 5Н), 1,51-1,23 (м, 5Н), 1,21-1,02 (м, 7Н).
Пример 64. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-циклопропилпиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-6pom-Nциклогексил-4-циклопропилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 36) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H38FN5O3S - 543,2; полученное m/z - 543,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМО-сР) δ 8,38-8,31 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6, 65 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,92-4,63 (м, 2Н), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,56-3,44 (м, 1Н), 3,28 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,22-3,12
- 227 036318 (м, 1Н), 1,88-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 4Н), 1,58-1,50 (м, 3Н), 1,38-1,24 (м, 3Н), 1,23-1,13 (м, 3Н), 1,131,11 (м, 7Н), 0,96-0,88 (м, 2Н), 0,72-0,64 (м, 2Н).
Пример 65. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-изопропилпиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-6pom-Nциклогексил-4-изопропилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 37) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H40FN5O3S - 545,3; полученное m/z - 545,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,38-8,32 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,72 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,89-4,77 (м, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,51-3,17 (м, 5Н), 2,89-2,82 (м, 1Н), 1,90-1,87 (м, 2Н), 1,73-1,69 (м, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 1,48-1,26 (м, 3Н), 1,25-1,15 (м, 3Н), 1,14-1,11 (м, 6Н), 1,10-1,07 (м, 6Н).
Пример 66. 5-(6-(Циклогексиламино)-5 -фтор-4-метилпиридин-3 -ил)-4-(4-фторпиперидин-1 карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-бром-№циклогексил-3-фтор-4-метилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 38) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,2; полученное m/z - 535,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,40-8,34 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,71 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 4,94-4,74 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 3,67 (с, 1Н), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,40-3,37 (м, 1Н), 3,28 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 2,10 (д, J=2,2 Гц, 3Н), 1,86 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н), 1,63-1,60 (м, 3Н), 1,42 (с, 1Н), 1,38-1,22 (м, 4Н), 1,12 (с, 6Н).
Пример 67. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-метилпиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-бром-№циклогексил-4-метилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 35: стадия В) вместо 5-бром-2(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H37FN4O3S - 516,7; полученное m/z - 517,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,41-8,34 (м, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 6,74 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,90-4,72 (м, 1Н), 3,75-3,13 (м, 9Н), 2,13 (с, 3Н), 1,90-1,87 (м, 2Н), 1,82-1,66 (м, 3Н), 1,66-1,50 (м, 3Н), 1,36-1,27 (м, 3Н), 1,25-1,14 (м, 3Н), 1,12 (с, 6Н).
Пример 68. 5-(5-Циано-6-(циклогексиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя 5-бром-2(циклогексиламино)-4-(трифторметил)никотинонитрил (промежуточное соединение 61: стадия В) вместо 5-бром-2-(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H32F4N6O3S 596, 6; полученное m/z - 597,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,44 (с, 1Н), 8,45-8,38 (м, 1Н), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,97-4,86 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,10-3,96 (м, 1Н), 3,62-3,41 (м, 4Н), 3,28 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,96-1,58 (м, 10Н), 1,53-1,45 (м, 2Н), 1,35-1,26 (м, 2Н), 1,12 (с, 6Н).
- 228 036318
Пример 69. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-этоксипиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 50 мл в атмосфере N2 добавляли 5-бром-№-циклогексил-4этоксипиридин-2-амин (200 мг, 0,68 ммоль, промежуточное соединение 39: стадия В), 4-(4фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (250 мг, 0,75 ммоль, промежуточное соединение 65: стадия С), гексакис(ацетато)трипалладий (31 мг, 0,14 ммоль), н-бутилди1-адамантилфосфин (49 мг, 0,14 ммоль), пивалевую кислоту (28 мг, 0,27 ммоль), K2CO3 (376 мг, 2,72 ммоль) и DMA (5 мл). Затем смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H38FN5O4S - 547,3; полученное m/z - 547,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,27-8,20 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,83 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,89-4,77 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,08 (к, J=6, 9 Гц, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,27-3,26 (м, 3Н), 3,14-3,10 (м, 1Н), 1,90-1,82 (м, 3Н), 1,761,51 (м, 5Н), 1,48-1,25 (м, 6Н), 1,23-1,14 (м, 3Н), 1,12 (с, 6Н).
Пример 70. 5-(6-(Циклогексиламино)-4-этилпиридин-3-ил)-4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 69, применяя 5-Nциклогексил-4-этилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 40) вместо 5-бром-№-циклогексил-4этоксипиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H38FN5O3S - 531,3 полученное m/z 531,8 [М+Н]+, 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,35 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,88-4,76 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,81-3,60 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 1Н), 3,34 (с, 1Н), 3,28 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,233,13 (м, 1Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 1,90-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,60-1,57 (м, 3Н), 1,36-1,27 (м, 3Н), 1,23-1,15 (м, 3Н), 1,12 (с, 6Н), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 71. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
5-Бром-М-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (150 мг, 0,50 ммоль, промежуточное соединение 19), (S)-N-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксамид (210 мг, 0,65 ммоль, промежуточное соединение 73, стадия С), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,049 ммоль), PCy3-HBF4 (37 мг, 0,10 ммоль), пивалевую кислоту (20 мг, 0,20 ммоль), K2CO3 (277 мг, 2,10 ммоль) и DMAc (3 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки на 5 мл. Полученную смесь барботировали Ar в течение 5 мин и затем перемешивали при 120°С в микроволновой печи в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и выливали в этилацетат (20 мл). Полученную смесь отмывали Н2О (10 мл x2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. Очищенный продукт растворяли в воде (10 мл), смесь замораживали с использованием сухого льда/ацетона и затем лиофилизировали до сухого остатка с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,2; полученное m/z - 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ 8,06-7,95 (м, 1Н), 7,65-7,49 (м, 1Н), 7,04-6,72 (м, 1Н), 6,69-6,61 (м, 1Н), 5,06 (уш. с, 1Н), 4,33-4,16 (м, 1Н), 4,12-4,01 (м, 1Н), 3,76-3,53 (м, 3Н), 3,49-3,35 (м, 1Н), 2,77 (уш. с, 1Н), 2,23-2,01 (м, 7Н), 1,99-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,69 (м, 6Н), 1,58-1,44 (м, 3Н), 1,27-1,18 (м, 2Н), 1,04-0,96 (м, 1Н).
- 229 036318
Пример 72. 5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1карбонил)^-((1г,3г)-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя 4-((S)-2метилпирролидин-1-карбонил)^-((1г,3г)-3-(метилсульфонил)циклобутил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 74) вместо ^)-№((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O4S2 - 581,7; полученное m/z - 582,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,41-9,27 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,16-6,78 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,68-4,56 (м, 1Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 4,08-3,97 (м, 1Н), 3,88-3,77 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 3,47-3,35 (м, 2H), 2,97 (с, 3Н), 2,76-2,62 (м, 4Н), 2,01-1,78 (м, 4Н), 1,75-1,38 (м, 8Н), 1,10 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 0,87 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 73. ^)-5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-^((3-гидроксиоксетан-3ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-N-((3гидроксиоксетан-3-ил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 75) вместо (S)-N-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F2N5O4S - 535,6; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,94-8,81 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,34 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,16-6,78 (м,
1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,98-5,88 (м, 1Н), 4,55-4,36 (м, 4Н), 4,26-3,97 (м, 2Н), 3,70-3,42 (м, 4Н), 2,01-1,40 (м, 12Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 0,90 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 74. 5-(6-(Циклопентиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-N-((1г,3s)-3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя N-((1r,3r)-3((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 2: стадия В) вместо ^)-№((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F2N5O3S - 519,6; полученное m/z - 520,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,16-9,10 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,01 (м, 1Н), 6,93-6,79 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 5,04-5,00 (м, 1Н), 4,52-4,44 (м, 1Н), 4,35-4,27 (м, 1Н), 4,21-3,98 (м, 3Н), 2,42-2,38 (м, 2Н), 2,23-2,08 (м, 2Н), 2,02-1,73 (м, 5Н), 1,72
1,36 (м, 7Н), 1,09 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 0,87 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 7 5. (S)-5 -(6-(Циклогексиламино)-4-циклопропилпиридин-3-n.i)-N-( 1,1 -диоксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-N-(1,1диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 72: стадия D) вместо ^)-№((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-^циклогексил-4-циклопропилпиридин2-амин (промежуточное соединение 36) вместо 5-бром-№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C30H41N5O4S2 - 599,3, полученное m/z - 600,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,86-8,64 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,30 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,93-4,44 (м, 1Н),
- 230 036318
4,30-4,10 (м, 1Н), 3,81-3,67 (м, 1Н), 3,37-3,21 (м, 2Н), 3,17-3,10 (м, 2Н), 2,95-2,74 (м, 1Н), 2,36-2,08 (м,
4Н), 1,95-1,12 (м, 17Н), 1,05 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,00-0,80 (м, 3Н), 0,76-0,59 (м, 2Н).
Пример 76. ^)-5-(6-(Циклогексиламино)-4-циклопропилпиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)^-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-^циклогексил-4-циклопропилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 36) вместо 5-бром-№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C29H41N5O3S - 539,3, полученное m/z - 540,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,13-8,01 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,34-6,26 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,79-3,68 (м, 1Н), 3,31 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 2,06-1,53 (м, 9Н), 1,48-1,19 (м, 10Н), 1,16 (с, 6Н), 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,950,86 (м, 2Н), 0,74-0,63 (м, 2Н).
Пример 77. (В)-№(2-Г идрокси-2-метилпропил)-5 -(6-(( 1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 добавляли 5-бром-^(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амин (90 мг, 0,29 ммоль, промежуточное соединение 46), (8)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (91 мг, 0,29 ммоль, промежуточное соединение 69), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (30 мг, 0,06 ммоль), карбонат калия (80 мг, 0,58 ммоль) и DMF (2,0 мл, барботированный N2 в течение 2 ч). Флакон запечатывали и нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в 1:1 ДМСО:MeOH и очищали при помощи обращенно-фазной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,35-4,27 (м, 0,3Н), 4,25-4,16 (м, 0,7Н), 3,65-3,37 (м, 4H), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,19-1,83 (м, 8Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,65-1,51 (м, 2Н), 1,36-1,18 (м, 9Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример
78.
Ν-(2-Γ идрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4 (трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(трифторметил)-^(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 44) вместо 5бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F6N5O3S - 567,6; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 6,68-6,64 (м, 1Н), 5,55 (д, J=9,2 Гц, 0,7Н), 5,32-5,30 (м, 0,3Н), 5,07-4,88 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 0,2Н), 4,19-4,14 (м, 0,8Н), 3,74-3,36 (м, 4Н), 2,17-1,47 (м, 4Н), 1,45-1,21 (м, 12Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 79. 4-(( 1 s,4s)-7-Азабицикло [2.2.1]гептан-7 -карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N
- 231 036318 (трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,2; полученное m/z - 539,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,19-8,13 (с, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 6,67-6,60 (с, 1Н), 5,00-4,77 (м, 1Н), 4,74-4,63 (м, 1Н), 4,34-4,21 (м, 1Н), 3,52-3,43 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,02-1,96 (с, 1Н), 1,84-1,67 (м, 2Н), 1,49-1,40 (м, 13Н), 1,351,23 (м, 8Н).
Пример 80. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-№(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо (S)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (иЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,2; полученное m/z - 541,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,28-8,12 (м, 1Н), 7,67-7,54 (м, 1Н), 6,69-6,59 (с, 1Н), 4,99-4,81 (м, 1,5Н), 4,55-4,41 (м, 0,5Н), 4,01-3,87 (м, 0,5Н), 3,51-3,45 (дд, J=6,2, 1,3 Гц, 2Н), 3,44-3,35 (м, 0,5Н), 3,02-2,70 (м, 1Н), 2,08-1,91 (м, 1Н), 1,72-1,57 (м, 2Н), 1,50-1,42 (с, 10Н), 1,36-1,28 (м, 8Н), 1,23-1,04 (м, 4Н).
Пример 81. (S)-N-(2-F идрокси-2-метилпропил)-5 -(6-(( 1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,20 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,66-7,58 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 5,27 (уш. с, 1Н), 4,89 (уш. с, 0,6Н), 4,47 (д, J=13,3 Гц, 0,4Н), 3,94 (уш. с, 0,4Н), 3,55-3,36 (м, 2,6Н), 3,002,75 (м, 1Н), 2,35-2,06 (м, 5Н), 2,02-1,87 (м, 2Н), 1,74-1,04 (м, 18Н).
Пример 82. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя ^)-5-бром-4(трифторметил)-№-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 44) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F6N5O3S - 579,6; полученное m/z - 580,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,37 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,03-4,88 (м, 1Н), 4,67 (с, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 2,03 (с, 1Н), 1,65 (с, 3Н), 1,56-1,23 (м, 14Н).
Пример 83. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
- 232 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pOM-N(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бромN-( 1 -метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо
^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,2; полученное m/z - 563,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,10 (с, 1Н), 7,57-7,42 (м, 1Н), 6,68-6,60 (с, 1Н), 5,01-4,39 (м, 2Н), 4,20-3,71 (м, 2Н), 3,603,37 (м, 2Н), 2,68-2,42 (м, 1Н), 2,22-1,97 (м, 1Н), 1,92-1,73 (м, 1Н), 1,49-1,44 (с, 9Н), 1,39-1,27 (м, 9Н).
Пример 84. 4-((И^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,06-4,99 (м, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 2,01 (с, 1Н), 1,82-1,71 (м, 2Н), 1,67-1,61 (м, 2Н), 1,47-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,00 (с, 9Н).
Пример 8 5. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,08-5,00 (м, 1Н), 4,73-4,45 (м, 1Н), 4,14-3,81 (м, 2Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 3,20-3,11 (м, 2Н), 2,62-2,50 (м, 1Н), 2,17-2,00 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н), 1,37-1,28 (м, 9Н), 1,01 (с, 9Н).
Пример 86. ^)-№(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-5-(6-(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36F3N5O3S - 555,7; полученное m/z - 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,25-8,15 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,08-5,01 (м, 1Н), 4,93-3,41 (м, 4Н), 3,22-3,13 (м, 2Н), 3,02-2,74 (м, 1Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,69-1,62 (м, 1Н), 1,57-1,50 (м, 2Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,20 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 1,59-1,58 (м, 2Н).
- 233 036318
Пример 87. ^)-Щ2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя З-бром-Nнеопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-6pom-N-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1Н), 7,64-7,54 (м, 1Н), 6,67-6,62 (м, 1Н), 5,25-5,11 (м, 1Н), 4,36-4,16 (м, 1Н), 3,58-3,39 (м, 4Н), 3,23-3,09 (м, 2Н), 2,27
2,15 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 1Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,78-1,75 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 1Н), 1,32-1,29 (м, 6Н),
1,25-1,23 (м, 2Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,01-0,98 (м, 9Н).
Пример 88. ^)-5-(6-((2-Циклопропилпропан-2-ил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-^(2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 48) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H37F2N5O3S - 549,7; полученное m/z - 550,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1Н), 7,73-7,60 (м, 1Н), 6,91-6,60 (м, 2Н), 5,08 (с, 1Н), 4,93-4,38 (м, 1Н), 3,91-3,31 (м, 3Н), 2,96 (с, 2Н), 2,89-2,86 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,57-1,40 (м, 3Н), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 12Н), 1,17-1,09 (м, 3Н), 0,53-0,46 (м, 2Н), 0,44-0,39 (м, 2Н).
Пример 89. 4-(( 1 s,4s)-7-Азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и (S)-5 -бром-4-(дифторметил)^-(1,1,1 -трифторбутан-2-ил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 49) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 6,90-6,66 (м, 2Н), 5,03 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,834,73 (м, 1Н), 4,70-4,64 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,28 (с, 1Н), 2,001,91 (м, 1Н), 1,83-1,77 (м, 1Н), 1,65-1,54 (м, 3Н), 1,48-1,41 (м, 4Н), 1,31 (с, 6Н), 1,06-1,01 (м, 3Н).
Пример 90. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и (S)-5 -бром-4-(дифторметил)^-(1,1,1 -трифторбутан-2-ил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 49) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F7N5O3S - 599,6; полученное m/z - 600,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,53-7,46 (м, 1Н), 6,84-6,60 (м, 2Н), 4,82-4,48 (м, 3Н), 4,13-3,81
- 234 036318 (м, 2Н), 3,57-3,44 (м, 2Н), 2,65-2,51 (м, 1Н), 2,16-1,94 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,36 (д,
J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,32 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 1,08-1,03 (м, 3Н).
Пример 91. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и ^)-5-бром-4-(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 49) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 6,95-6,63 (м, 2Н), 4,96 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,90-4,38 (м, 2Н), 3,94-3,31 (м, 3Н), 2,99-2,75 (м, 1Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,01-1,94 (м, 1Н), 1,68-1,50 (м, 5Н), 1,461,32 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,17 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 1,09 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 1,06-1,02 (м, 3Н).
Пример 92. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-5-6pOM4-(дифторметил)-Ы-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,6; полученное m/z - 564,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 1Н), 7,01-6,67 (м, 2Н), 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,39-4,18 (м, 1Н), 3,59-3,36 (м, 4Н), 2,09-1,85 (м, 4Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,68-1,51 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 4Н).
Пример 93. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(трет-пентиламино)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-Ы-(трет-пентил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 50) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,7; полученное m/z - 536,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,01 (м, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 6,90-6,60 (м, 2Н), 4,80-4,66 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,96 (с, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 2,19 (с, 1Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,78-1,68 (м, 3Н), 1,45-1,41 (м, 3Н), 1,39 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 0,90-0,84 (м, 3Н).
Пример 94. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(третпентиламино)пиридин-3-ил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-Ы-(трет-пентил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 50) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F4N5O3S - 559,6; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,96 (м, 2Н), 7,60-7,49 (м, 1Н), 6,81-6,56 (м, 2Н), 4,80 (с, 1Н), 4,68-4,50 (м, 1Н), 4,11-3,82 (м,
- 235 036318
2Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,90-2,86 (м, 3Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н), 1,86-1,81 (м, 2Н),
1,40 (с, 6Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,21 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 0,92-0,86 (м, 3Н).
Пример 95. ^)-5-(4-(Дифторметил)-6-(трет-пентиламино)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-М-(трет-пентил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 50) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S - 537,7; полученное m/z - 538,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,65-7,54 (м, 1Н), 6,90-6,61 (м, 2Н), 4,94-4,42 (м, 2Н), 3,90-3,29 (м, 3Н), 3,002,71 (м, 2Н), 2,04-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,55-1,46 (м, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 1,17-1,09 (м, 3Н), 0,90-0,84 (м, 3Н).
Пример 96. ^)-5-(4-(Дифторметил)-6-(трет-пентиламино)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№-(трет-пентил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 50) вместо 5-бром-№-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,6; полученное m/z - 524,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,04-8,00 (м, 1Н), 7,64-7,55 (м, 1Н), 7,00-6,62 (м, 2Н), 4,77 (с, 1Н), 4,27-4,19 (м, 1Н), 3,60-3,32 (м, 4Н), 2,96 (с, 1Н), 2,90-2,87 (м, 1Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 3Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,39 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,91-0,86 (м, 3Н).
Пример 97. 4-((Г^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((2-циклопропилпропан-2ил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№-(2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 48) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,7; полученное m/z - 548,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (с, 1Н), 7,64-7,57 (м, 1Н), 6,91-6,61 (м, 2Н), 5,02 (с, 1Н), 4,73-4,65 (м, 1Н), 4,25-4,18 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 2,09 (с, 1Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,60-1,51 (м, 2Н), 1,48-1,39 (м, 4Н), 1,33-1,30 (м, 12Н), 1,29-1,24 (м, 1Н), 0,53-0,45 (м, 2Н), 0,45-0,39 (м, 2Н).
Пример 98. 4-((Г^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6(трет-пентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№-(трет-пентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежу- 236 036318 точное соединение 51) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,6; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц,
CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,67-7,59 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3
Гц, 2Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 2,22 (с, 1Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 2Н), 1,57-1,48 (м, 2Н), 1,44-1,41 (м,
3Н), 1,39 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 0,89-0,85 (м, 3Н).
Пример 99. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4(трифторметил)-6-((1-(трифторметил)циклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано для примера 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(трифторметил)-Ы-(1-(трифторметил)циклобутил)пиридин2-амин (промежуточное соединение 52) вместо 5-бром-ЫХ1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H29F6N5O3S - 605,6; полученное m/z - 606,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22 (с, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,72-4,32 (м, 2Н), 3,49 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,70-2,40 (м, 4Н), 2,14-2,01 (м, 3Н), 1,82-1,64 (м, 4Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 100. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5(4-(трифторметил)-6-((1-(трифторметил)циклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(трифторметил)-Щ1-(трифторметил)циклобутил)пиридин2-амин (промежуточное соединение 52) вместо 5-бром-ЫХ1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H27F8N5O3S - 629,6; полученное m/z - 630,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,33-5,25 (м, 1Н), 4,79-4,43 (м, 1Н), 4,17-3,77 (м, 2Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 2,71-2,40 (м, 5Н), 2,17-2,04 (м, 3Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,32 (м, 6Н), 1,31-1,25 (м, 1Н).
Пример 101. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и ^)-5-бром-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 53) вместо 5-бром-ЫХ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F6N5O3S - 593,6; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,93-4,36 (м, 4Н), 3,49 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,02-1,92 (м, 2Н), 1,75 (уш. с, 2Н), 1,67-1,59 (м, 3Н), 1,49-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 102. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5(6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4- 237 036318 дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и (S)-5-6pom-N-( 1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 53) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F8N5O3S - 617,6; полученное m/z - 618,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (с, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,92-4,43 (м, 3Н), 4,14-3,81 (м, 2Н), 3,57-3,42 (м, 2Н), 2,62-2,47 (м, 1Н), 2,14-1,92 (м, 2Н), 1,90-1,77 (м, 1Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,33 (д, J=3,5 Гц, 6Н), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 1,08-1,02 (м, 3Н).
Пример 103. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-5(6-(трет-пентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-^(трет-пентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 51) вместо 5-бром-^(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,68-4,46 (м, 1Н), 4,15-3,78 (м, 2Н), 3,563,43 (м, 2Н), 2,62-2,46 (м, 1Н), 2,15-1,99 (м, 1Н), 1,96-1,78 (м, 3Н), 1,40 (д, J=2,3 Гц, 6Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,33 (д, J=2,5 Гц, 6Н), 1,29 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 0,92-0,86 (м, 3Н).
Пример 104. (S)-N-(2-r идрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4(трифторметил)-6-(( 1 -(трифторметил)циклобутил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(трифторметил)-№(1-(трифторметил)циклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 52) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F6N5O3S - 593,6; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24 (с, 1Н), 7,617,52 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,40-4,11 (м, 1Н), 3,59-3,43 (м, 4Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,11-2,04 (м, 3Н), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 105. ^)-5-(6-((2-Циклопропилпропан-2-ил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-(2циклопропилпропан-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 48) вместо 5бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,7; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,97 (м, 1Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 6,88-6,64 (м, 2Н), 5,04 (с, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,60-3,33 (м, 4Н), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,95-1,72 (м, 2Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 1,33-1,30 (м, 12Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,44-0,40 (м, 2Н).
Пример 106. ^)-5-(6-((2-Циклопропилпропан-2-ил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4
- 238 036318 дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№-(2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 48) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,6; полученное m/z - 572,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,01-7,96 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 6,81-6,56 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,69-4,48 (м, 1Н), 4,09-3,80 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 1Н), 3,48 (с, 4Н), 3,47-3,41 (м, 1Н), 2,61-2,49 (м, 1Н), 2,06-1,99 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,32 (с, 9Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 1,17-1,13 (м, 1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,44-0,40 (м, 2Н).
Пример 107. ^)-5-(6-((2-Циклопропилпропан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5 -бром-N-(2-циклопропилпропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 45) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,70-4,45 (м, 1Н), 4,143,78 (м, 2Н), 3,56-3,43 (м, 2Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,18-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,79 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,31 (м, 12Н), 1,30-1,25 (м, 2Н), 0,54-0,47 (м, 2Н), 0,44-0,38 (м, 2Н).
Пример 108. ^)-№-(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)-5-(6-(третпентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№-(трет-пентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 51) вместо 5-бром4У-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36F3N5O3S - 555,7; полученное m/z - 556,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,14 (м, 1Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,95-4,44 (м, 2Н), 3,95-3,34 (м, 3Н), 2,96-2,77 (м, 1Н), 2,27-2,16 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 2Н), 1,66-1,47 (м, 4Н), 1,39 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 1,18-1,09 (м, 3Н), 0,890,84 (м, 3Н).
Пример 109. (8)-Ν-(2-Γ идрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(6-(третпентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-№(трет-пентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 51) вместо 5-бром-№-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,65-7,52 (м, 1Н), 6,64-6,61 (м, 1Н), 4,79 (с, 1Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 3,60-3,36 (м, 4Н), 2,13 (с, 1Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,91-1,72 (м, 4Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,41-1,38 (м, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,90-0,86 (м, 3Н).
- 239 036318
Пример 110. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и ^)-5-бром-4-(трифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин2-амин (промежуточное соединение 44) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H25F8N5O3S - 603,5; полученное m/z - 604,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,57-7,48 (м, 1Н), 6,73-6,65 (м, 1Н), 5,58-5,32 (м, 1Н), 5,02-4,91 (м, 1H), 4,49-3,80 (м, 3Н), 3,58-3,43 (м, 2Н), 2,66-2,49 (м, 1Н), 2,21-2,04 (м, 2Н), 1,401,36 (м, 5Н), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 6Н), 1,29-1,26 (м, 1Н).
Пример 111. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 53) вместо 5бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,20 (м, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 6,76-6,73 (м, 1Н), 5,11-4,96 (м, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,44-4,14 (м, 1Н), 3,59-3,38 (м, 4Н), 2,10-1,88 (м, 4Н), 1,80-1,61 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,34-1,30 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,07-1,02 (м, 3Н).
Пример 112. К-(2-Г идрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1 -карбонил)-5-(6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и ^)-5-бром-М-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 53) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F6N5O3S - 595,6; полученное m/z - 596,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,29-8,22 (м, 1Н), 7,65-7,58 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,98-4,92 (м, 1Н), 4,91-4,42 (м, 2Н), 3,98-3,39 (м, 3Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 2,97-2,76 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,68-1,50 (м, 6Н), 1,31 (с, 6Н), 1,21-1,18 (м, 1Н), 1,12-1,01 (м, 5Н).
Пример
113. (8)-5-(4-(Дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-К-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-М-неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 23) вместо 5-6ρομ-Ν-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,2; полученное m/z - 524,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,64-7,53 (м, 1Н), 6,99-6,65 (м, 2Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,32-4,17 (м, 1Н), 3,60-3,35 (м, 4Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,31-2,17 (м, 1Н), 2,06-1,88 (м, 2Н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 1Н), 1,31 (с, 6Н), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,01-0,98 (м, 9Н).
- 240 036318
Пример 114. ^)-5-(4-(Дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 66: стадия D) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-№неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 23) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S - 537,3; полученное m/z - 538,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 7,70-7,59 (м, 1Н), 6,92-6,62 (м, 2Н), 5,10-5,02 (м, 1Н), 4,91-4,39 (м, 1Н), 3,92-3,33 (м, 3Н), 1,86 (с, 1Н), 1,69-1,49 (м, 4Н), 3,00-2,74 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 2Н), 2,43-2,31 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 1Н), 1,30 (с, 6Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 1,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 0,99 (с, 9Н).
Пример 115. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-№неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 23) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F4N5O3S - 559,2; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,96 (м, 1Н), 7,57-7,47 (м, 1Н), 6,89-6,57 (м, 2Н), 5,03-4,95 (м, 1Н), 4,69-4,46 (м, 1Н), 4,113,81 (м, 2Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 3,16 (д, J=5,9 Гц, 2Н), 2,61-2,49 (м, 1Н), 2,18-1,96 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,31 (м, 6Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 1,00 (с, 9Н).
Пример 116. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)-№неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 23) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,2; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,78-7,63 (м, 1Н), 6,87-6,63 (м, 2Н), 5,21-5,04 (м, 1Н), 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,25-4,17 (м, 1Н), 3,49-3,46 (м, 2Н), 3,19-3,14 (м, 2Н), 2,06 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,59-1,51 (м, 2Н), 1,471,39 (м, 4Н), 1,30 (с, 6Н), 0,99 (с, 9Н).
Пример 117. ^)-Щ2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(трифторметил)-6-((( 1 -(трифторметил)циклобутил)метил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(трифторметил)-№(( 1 -(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 54) вместо 5-бром^-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S - 607,2; полученное m/z - 608,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,24-8,19
- 241 036318 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 6,70-6,66 (м, 1Н), 5,10-4,97 (м, 1Н), 4,38-4,16 (м, 1Н), 3,92-3,77 (м, 2Н), 3,583,40 (м, 4Н), 2,37-2,29 (м, 2Н), 2,09-1,99 (м, 4Н), 1,98-1,96 (м, 1Н), 1,94-1,73 (м, 2Н), 1,56-1,51 (м, 1Н),
1,33-1,30 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 118. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-5(4-(трифторметил)-6-(((1-(трифторметил)циклобутил)метил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5 -бром-4-(трифторметил)-№(( 1 -(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 54) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H29F8N5O3S - 643,2; полученное m/z - 644,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,06-4,99 (м, 1Н), 4,78-4,44 (м, 1Н), 4,15-3,78 (м, 4Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 2,61-2,49 (м, 1Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,12-1,96 (м, 5Н), 1,90-1,76 (м, 1Н), 1,37-1,29 (м, 9Н).
Пример 119. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(4(трифторметил)-6-(((1-(трифторметил)циклобутил)метил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5 -бром-4-(трифторметил)-№(( 1 -(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 54) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H31F6N5O3S - 619,2; полученное m/z - 620,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,21-5,13 (м, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,43-4,35 (м, 1Н), 3,84 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 2,10 (с, 1Н), 2,08-1,95 (м, 4Н), 1,76 (уш. с, 2Н), 1,70-1,65 (м, 2Н), 1,48-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 120. ^)-^(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((3,3,3трифтор-2,2-диметилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 55) вместо 5-бром-^(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F6N5O3S - 595,2; полученное m/z - 596,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 6,68-6,63 (м, 1Н), 5,29-5,11 (м, 1Н), 4,42-4,14 (м, 1Н), 3,71-3,41 (м, 6Н), 2,08-1,73 (м, 4Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,20-1,17 (м, 6Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 121. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-5(6-((3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-^(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 55) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4- 242 036318 (трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F8N5O3S - 631,2; полученное m/z - 632,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCb) δ 8,15 (с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 1Н), 6,71-6,65 (м, 1Н), 5,16-5,06 (м, 1Н), 4,77-4,43 (м, 1Н), 4,13-4,03 (м, 1Н), 3,96-3,77 (м, 1Н), 3,71-3,43 (м, 4Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,202,00 (м, 1Н), 1,97-1,81 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,32 (м, 6Н), 1,31-1,25 (м, 1Н), 1,20 (с, 6Н).
Пример 122. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6((3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)<№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 55) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F6N5O3S - 607,2; полученное m/z - 608,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8,17 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 5,07 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 3,63 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,00 (с, 1Н), 1,81-1,62 (м, 4Н), 1,49-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н).
Пример 123. ^)-5-(4-(Дифторметил)-6-((1-(трифторметил)циклобутил)амино)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№-(1-(трифторметил)циклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 56) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,2; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,60-7,49 (м, 1Н), 6,99-6,62 (м, 2Н), 5,22 (с, 1Н), 4,36-4,17 (м, 1Н), 3,59-3,36 (м, 4Н), 2,71-2,63 (м, 2Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,99 (м, 1Н), 1,94-1,75 (м, 2Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 124. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1(трифторметил)циклобутил)амино)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-4-(дифторметил)^-(1-(трифторметил)циклобутил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 56) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,2; полученное m/z - 612,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 6,84-6,53 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 4,77-4,46 (м, 1Н), 4,15-3,78 (м, 2Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 2,71-2,40 (м, 5Н), 2,18-2,01 (м, 3Н), 1,93-1,78 (м, 1Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,30 (м, 6Н), 1,26-1,22 (м, 1Н).
Пример 125. (8)-Ы-(2-Г идрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4(трифторметил)-6-((( 1 -(трифторметил)циклопропил)метил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(трифторметил)-№-(( 1 -(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 57) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчи- 243 036318 танная для C25H29F6N5O3S - 593,2; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с,
1Н), 7,62-7,51 (м, 1Н), 6,67-6,63 (м, 1Н), 5,31-5,17 (м, 1Н), 4,40-4,14 (м, 1Н), 3,75-3,41 (м, 6Н), 2,08-1,73 (м, 4Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,07-1,01 (м, 2Н), 0,900,84 (м, 2Н).
Пример 126. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-5(4-(трифторметил)-6-(((1-(трифторметил)циклопропил)метил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5 -бром-4-(трифторметил)-№(( 1 -(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 57) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H27F8N5O3S - 629,2; полученное m/z - 630,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,23-5,12 (м, 1Н), 4,78-4,42 (м, 1Н), 4,14-3,79 (м, 2Н), 3,75-3,62 (м, 2Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 2,62-2,47 (м, 1Н), 2,21-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,79 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,34-1,31 (м, 6Н), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 1,08-1,04 (м, 2Н), 0,91-0,85 (м, 2Н).
Пример 127. 5-(6-((2,2-Дифторциклопентил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(2,2-дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 64: стадия В) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,2; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,61-7,50 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 5,21-5,10 (м, 1Н), 4,67-4,44 (м, 1Н), 4,39-4,15 (м, 1Н), 3,57-3,39 (м, 4Н), 2,39-2,29 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 2,12-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,75 (м, 4Н), 1,66-1,60 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,26-1,23 (м, 2Н), 1,15-1,09 (м, 1Н).
Пример 128. 5-(6-((^*)-1-Циклопропилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6ρομ-Ν-(1циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% MeOH (0,3% iPrNH2), пик, элюируемый вторым) для разделения диастереомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,2; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,65-7,51 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,96 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,33-4,15 (м, 1Н), 3,67-3,33 (м, 5Н), 3,32-3,18 (м, 1Н), 2,14-1,48 (м, 5Н), 1,38-1,21 (м, 9Н), 1,12-1,07 (м, 1Н), 1,06-0,81 (м, 4Н), 0,64-0,52 (м, 1Н), 0,50-0,42 (м, 1Н), 0,37-0,25 (м, 2Н).
Пример 129. 5-(6-((^*)-1-Циклопропилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-(1циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром
- 244 036318 №(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK AD-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% MeOH (0,3% iPrNH2), пик, элюируемый первым) для разделения диастереомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,2; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,63-7,52 (м, 1Н), 6, 60 (с, 1Н), 4,90 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,34-4,14 (м, 1Н), 3,67-3,18 (м, 5Н), 3,32-3,18 (м, 1Н), 2,13-1,48 (м, 5Н), 1,37-1,17 (м, 9Н), 1,13-0,79 (м, 5Н), 0,62-0,41 (м, 2Н), 0,38-0,24 (м, 2Н).
Пример 130. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклопропил)амино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pOM-N-(1циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 31АС: стадия В) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% изопропиламин, 75% СО2, 25% MeOH, пик, элюируемый вторым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O3S - 565,2; полученное m/z 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 1,95-1,52 (м, 5Н), 1,46-1,38 (м, 4Н), 1,32-1,18 (м, 7Н), 1,11-0,84 (м, 5Н), 0,62-0,51 (м, 1Н), 0,51-0,42 (м, 1Н), 0,37-0,23 (м, 2Н).
Пример 131. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклопропил)амино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pOM-N-(1циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% изопропиламин, 75% СО2, 25% MeOH, пик, элюируемый первым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O3S - 565,2; полученное m/z - 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,62-7,60 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,33-3,20 (м, 1Н), 2,13-1,51 (м, 5Н), 1,47-1,41 (м, 4Н), 1,321,18 (м, 7Н), 1,04-0,80 (м, 5Н), 0,63-0,52 (м, 1Н), 0,52-0,40 (м, 1Н), 0,37-0,24 (м, 2Н).
Пример 132. (S)-N-(2-F идрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-(( 1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pOM-N(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 58) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,21 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,94-4,92 (м, 1Н), 4,41-4,33 (м, 0,3Н), 4,24-4,14 (м, 0,7Н), 3,66-3,39 (м, 4H), 2,10-2,03 (м, 1Н), 2,11-1,82 (м, 3Н), 1,82-1,62 (м, 6Н), 1,60-1,50 (м, 1Н), 1,41-1,27 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2,3Н), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 0,7Н).
- 245 036318
Пример 133. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ηλ)-Ν-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-И(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-бром-И-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-И-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 73: стадия С) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (иЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,99 (м, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,03-6,60 (м, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,31-4,09 (м, 1,3Н), 3,76-3,52 (м, 2,7Н), 3,50-3,30 (м, 1Н), 2,77-2,63 (м, 1Н), 2,23-1,49 (м, 9Н), 1,46 (с, 9Н), 1,32-1,18 (м, 3Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 134. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-И-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-И(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-И-((1-гидроксициклобутил)метил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 73: стадия С) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (иЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц,
CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,30-4,15 (м, 1Н), 3,74-3,50 (м, 2,5Н), 3,49-3,34 (м, 1,5Н), 2,90-2,75 (м, 1Н), 2,21-1,48 (м, 10Н), 1,45 (с, 9Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2,3Н), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 0,7Н).
Пример 135. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-И-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5бром-И-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F7N5O3S - 585,5; полученное m/z - 586,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 6,90-6,52 (м, 2Н), 5,04-4,71 (м, 2,3Н), 4,55-4,46 (м, 0,7Н), 4,20-3,77 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 2,71-2,47 (м, 1Н), 2,26-2,00 (м, 1Н), 1,85 (д, J=35,4 Гц, 1Н), 1,461,21 (м, 12Н).
Пример 136. 4-((И^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-И-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5бром-И-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((И^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан7-карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
- 246 036318
МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 562,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400
МГц, CDCh) δ 8,07 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 6,76 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 5,02-4,86 (м, 2Н), 4,68 (т, J=4,7 Гц,
1Н), 4,37 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 3,49 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 2,02 (с, 1Н), 1,83-1,60 (м, 4Н), 1,53-1,38 (м, 7Н), 1,32 (с,
6Н).
Пример 137. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((дициклопропилметил)амино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-№(дициклопропилметил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 25) вместо 5бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70: стадия В) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H34F3N5O3S - 577,7; полученное m/z - 578,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,12 (с, 1Н), 7,63-7,57 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,50-3,47 (м, 2Н), 3,24 (к, J=7,5 Гц, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,05-0,95 (м, 2Н), 0,61-0,28 (м, 8Н).
Пример 138. (S)-5 -(6-((Дициклопропилметил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(дициклопропилметил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 25) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H32F5N5O3S - 601,6; полученное m/z - 602,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,10 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,96 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,72-4,64 (м, 0,3Н), 4,52-4,45 (м, 0,7Н), 4,20-3,79 (м, 2Н), 3,56-3,44 (м, 2Н), 3,23 (к, J=7,4 Гц, 1Н), 2,65-2,45 (м, 1Н), 2,23-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,80 (м, 1Н), 1,43-1,21 (м, 9Н), 1,05-0,95 (м, 2Н), 0,61-0,28 (м, 8Н).
Пример 139. ^)-5-(6-((Дициклопропилметил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N(дициклопропилметил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 25) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O3S - 565,6; полученное m/z - 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,13 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,95 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,32-4,17 (м, 1Н), 3,68-3,34 (м, 4Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,13-1,68 (м, 4Н), 1,63-1,47 (с, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,06-0,93 (м, 2Н), 0,64-0,27 (м, 8Н).
Пример 140. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6((1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточ- 247 036318 ное соединение 70: стадия В) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F3N5O3S - 551,6; полученное m/z - 552,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,16 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н),
4,69 (с, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н), 2,16-2,14 (м, 2Н), 2,07-1,88 (м, 3Н), 1,76 (с, 2Н), 1,65-1,57 (м, 2Н), 1,54 (с, 3Н), 1,49-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 141. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-5(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,14 (с, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,69-4,66 (м, 0,3Н), 4,51-4,47 (м, 0,7Н), 4,12-4,01 (м, 1H), 3,95-3,76 (м, 1Н), 3,58-3,41 (м, 2Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,20-1,84 (м, 6Н), 1,55 (с, 3Н), 1,40-1,23 (м, 9Н).
Пример 142. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 18) вместо 5-бромN-(1 -метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,03 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 4,75-4,65 (м, 0,2Н) 4,51-4,46 (м, 0,8Н), 4,16-4,00 (м, 1Н), 3,93-3,80 (м, 1Н), 3,57-3,33 (м, 3Н), 2,65-2,46 (м, 1Н), 2,23-1,81 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 12Н), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,62-0,44 (м, 2Н), 0,41-0,24 (м, 2Н).
Пример 143. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-Ы(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-бром-Ы-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F4N5O3S - 545,6; полученное m/z - 546,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,02-7,99 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 6,90-6,34 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,72-4,61 (м, 0,3Н), 4,58-4,46 (м, 0,7Н), 4,09-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,55-3,43 (м, 2Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,901,82 (м, 1Н), 1,46-1,44 (м, 10,5Н), 1,41-1,17 (м, 7,5Н).
Пример 144. 5-(4-Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-И-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4- 248 036318 (дифторметил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 1АВ, стадия D) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,6; полученное m/z - 564,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 6,96-6,62 (м, 2Н), 5,03-4,83 (м, 2,5Н), 4,43 (д, J=12,8 Гц, 0,5Н), 3,95-3,87 (м, 0,5Н), 3,50-3,46 (м, 2Н), 3,38 (д, J=13,5 Гц, 0,5Н), 3,06-2,90 (м, 0,5Н), 2,82-2,77 (м, 0,5Н), 2,14-1,97 (м, 1Н), 1,73-1,49 (м, 3Н), 1,45-1,41 (м, 4Н), 1,31 (с, 7Н), 1,20-1,10 (м, 4Н).
Пример 145. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F5N5O3S - 549,6; полученное m/z - 550,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl:.i δ 8,09 (с, 0,7Н), 8,04 (с, 0,3Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,06-6,60 (м, 2Н), 5,02-4,79 (м, 2Н), 4,39-4,36 (м, 0,3Н), 4,26-4,15 (м, 0,7Н), 3,653,35 (м, 4Н), 2,13-1,48 (м, 5Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 146. ^)-5-(5-Циано-6-(циклогексиламино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-2(циклогексиламино)никотинонитрил (промежуточное соединение 9) вместо 5-6pom-N-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34N6O3S 510,2, полученное m/z - 511,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 4,39-3,96 (м, 2Н), 3,72-3,21 (м, 4Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 2,03-1,98 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 3Н), 1,70-1,65 (м, 1Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 1,471,38 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,31-1,29 (м, 6Н), 1,28-1,25 (м, 2Н), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 147. (S)-N-(2-r идрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4(трифторметил)-6-((1-(трифторметил)циклопропил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в печи флакон в атмосфере N2 помещали ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (62 мг, 0,18 ммоль, промежуточное соединение 69), 5-бром-4-(трифторметил)-№(1-(трифторметил)циклопропил)пиридин-2-амин (84 мг, 0,18 ммоль, промежуточное соединение 63: стадия В), K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль), пивалевую кислоту (7 мг, 0,07 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (20 мг, 0,05 ммоль) и Pd2(dba)3 (25 мг, 0,030 ммоль). Из флакона выкачивали воздух и заполнили в два приема N2, затем добавляли бутиронитрил (1,1 мл, барботированный N2 в течение 1 ч до добавления), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., фильтровали через Celite®, промывали EtOAc и концентрировали досуха. Остаток снова подвергали воздействию условий реакции, добавляя K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль), пивалевую кислоту (7,4 мг, 0,07 ммоль), ди-(1-адамантил)-н-бутилфосфин (20,4 мг, 0,05 ммоль) и Pd2(dba)3 (25 мг, 0,03 ммоль). Из флакона выкачивали воздух и заполняли N2, затем добавляли бутиронитрил (1,1 мл, барботированный N2 в течение 1 ч до добавления), и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, гасили водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (20 мл), затем органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (0-10% MeOH/ДХМ), а затем основной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. МС (ИЭР): масса,
- 249 036318 рассчитанная для C24H27F6N5O3S - 579,6; полученное m/z - 580,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ
8,26-8,23 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,43-7,34 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,42-4,15 (м, 1Н), 3,59-3,45 (м, 3Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,96-1,92 (м, 1Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,58-1,54 (м, 1Н), 1,33
1,31 (м, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,19-1,16 (м, 2Н), 1,13 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 0,86-0,82 (м, 2Н).
Пример 148. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил)-ЫХ(^)-2-гидрокси-1метилэтил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки в атмосфере N2 добавляли этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (131 мг, 0,28 ммоль, промежуточное соединение 106), ^)-(-)-2-амино-1-пропанол (105 мг, 1,4 ммоль) и EtOH (1,33 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором
NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H31F2N5O3S - 495,6; полученное m/z - 496,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 6,99-6,61 (м, 2Н), 4,92-4,84 (с, 1Н), 4,29-4,17 (м, 2Н), 3,82-3,29 (м, 4Н), 1,47-1,43 (м, 9Н), 2,72-2,59 (с, 1Н), 1,96-1,71 (м, 3Н), 1,64-1,49 (м, 1Н), 1,34-1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,241,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,03-0,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 149. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-2-(3-гидрокси-3-метилазетидин1-карбонил)тиαзол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон f2hc
Во флакон для микроволновой обработки в атмосфере N2 добавляли этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (131 мг, 0,28 ммоль, промежуточное соединение 106), 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl (183 мг, 1,4 ммоль), DIPEA (0,27 мл, 1,54 ммоль) и EtOH (1,33 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O3S - 507,6; полученное m/z - 508,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,93 (м, 1Н), 6,95-6,58 (м, 2Н), 4,92-4,86 (с, 1Н), 4,63-4,49 (м, 2Н), 4,43-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,09 (м, 3Н), 3,60-3,22 (м, 3Н), 2,09-2,03 (м, 2Н), 1,97-1,72 (м, 3Н), 1,55-1,49 (м, 1Н), 1,47-1,41 (с, 9Н), 1,24-1,18 (м, 2Н), 1,01-0,90 (м, 1Н).
Пример 150. 4-((1s,4s)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-N-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-(((^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)амино)-3-пиридил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 116) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H25F6N5O4S - 593,5; полученное m/z - 594,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,16 (с, 1Н), 7,35-7,28 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 6,74-6,67 (с, 1Н), 5,39-5,32 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,024,92 (м, 1Н), 4,72-4,63 (с, 1Н), 4,49-4,27 (м, 3Н), 4,25-4,14 (м, 2Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,31-3,26 (д, J=3,0 Гц,
- 250 036318
1Н), 1,80-1,69 (с, 2Н), 1,68-1,53 (м, 2Н), 1,51-1,42 (м, 4Н), 1,42-1,38 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 151. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-№-((^^)-3-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,3S)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 588,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,18-7,11 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,92-6,61 (м, 2Н), 4,88-4,58 (м, 4Н), 4,53-4,46 (м, 1Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 2,42-2,06 (м, 3Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,66 (с, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н), 1,51-1,38 (м, 6Н), 1,07-1,00 (м, 3Н).
Пример 152. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,3R)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 588,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,20-7,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,92-6,61 (м, 2Н), 4,96-4,59 (м, 4Н), 4,53-4,45 (м, 1Н), 4,13-4,09 (м, 1Н), 2,42-2,06 (м, 3Н), 2,01-1,92 (м, 1Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,76-1,71 (м, 3Н), 1,65-1,55 (м, 2Н), 1,51-1,38 (м, 6Н), 1,07-1,00 (м, 3Н).
Пример 153. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)^-тетрагидропиран-4-ил-тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 4аминотетрагидропиран вместо да-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 588,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,167,09 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,94-6,62 (м, 2Н), 4,93-4,65 (м, 3Н), 4,24-4,13 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 3Н), 1,72-1,56 (м, 5Н), 1,53-1,39 (м, 6Н), 1,07-1,00 (м, 3Н).
Пример 154. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-№-(1,1-диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 4аминотетрагидро-2Н-тиопирана 1,1-диоксид вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пири
- 251 036318 дин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O4S2 - 635,7; полученное m/z - 636,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,68-7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,60 (м, 2Н), 4,86-4,61 (м, 2Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 4,08-3,99 (с, 1Н), 1,57-1,54 (м, 3Н), 3,22-3,12 (м, 4Н), 2,48-2,25 (м, 4Н), 2,00-1,94 (м, 1Н), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,36 (м, 6Н), 1,06-1,00 (м, 3Н).
Пример 155. 4-(1s,4s)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-N-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)тиазол-2-карбоксамид /ОЭ ° F С < 1 л РзС\ но н Ш Λ° 1
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3S,4R)-4амино-тетрагидро-фуран-3-ол вместо (Р)-(-)-2-амино-1-11роианола и этил 4-((1R,4R)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 100) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H27F6N5O4S - 607,6; полученное m/z - 608,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,22-8,17 (с, 1Н), 7,39-7,32 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 6,81-6,76 (с, 1Н), 5,16-5,09 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,874,63 (м, 2Н), 4,46-4,35 (м, 2Н), 4,24-4,13 (м, 3Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,40-3,34 (с, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,78-1,54 (м, 4Н), 1,50-1,38 (м, 5Н), 1,07-0,99 (м, 3Н).
Пример 156. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-N-((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 100) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H27F6N5O4S - 607,6; полученное m/z - 608,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,17 (с, 1Н), 7,40-7,33 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 6,80-6,76 (с, 1Н), 5,15-5,07 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 4,88-4,62 (м, 2Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,25-4,12 (м, 3Н), 3,87-3,73 (м, 2Н), 3,36-3,29 (с, 1Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 2Н), 1,65-1,49 (м, 3Н), 1,48-1,40 (м, 4Н), 1,06-0,99 (м, 3Н).
Пример 157. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((1R*,2R*)-2-гидроксициклопропил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В круглодонную колбу на 2 5 мл в атмосфере N2 добавляли N-((1R*,2R*)-2-((третбутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (377 мг, 0,55 ммоль, промежуточное соединение 101: стадия D) и безводный ТГФ (3,1 мл). К этому раствору добавляли AcOH (47,4 мкл, 0,83 ммоль), а затем TBAF (0,83 мл, 0,83 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комн. темп. в течение 3 ч. Смесь разделяли между солевым раствором (15 мл) и EtOAc (25 мл), органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток очищали FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением смеси транс-циклопропиловых изомеров в виде желтого масла. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 20% EtOH+0,3% iPrNH2, 80% СО2, энантиомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24F5N5O3S - 533,5; полученное m/z - 534,1 [М+н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,21-7,10 (м, 1Н), 7,01-6,59 (м, 2Н), 4,98-4,88 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 1Н),
- 252 036318
3,65-3,31 (м, 3Н), 2,93-2,86 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,95-1,71 (м, 2Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,43-1,38 (д,
J=6,3 Гц, 3Н), 1,30-1,23 (м, 2Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02-0,96 (м, 2Н).
Пример 158. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((^*^*)-2-гидроксициклопропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 157. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 20% EtOH+0,3% iPrNH2, 80% СО2, энантиомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24F5N5O3S - 533,5; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,19-7,08 (м, 1Н), 7,03-6,60 (м, 2Н), 4,99-4,83 (м, 2Н), 4,33-4,15 (м, 1Н), 3,64-3,30 (м, 3Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,72 (м, 3Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,44-1,39 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,28-1,24 (м, 1Н), 1,23-1,21 (м, 2Н), 1,02-0,96 (м, 2Н).
Пример 159. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((3R*,4R*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-4аминотетрагидро-3-фуранола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(да)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 15% EtOH+0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O4S - 563,5; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,80-7,72 (м, 1Н), 6,99-6,56 (м, 2Н), 5,08-4,88 (м, 2Н), 4,63-4,42 (м, 2Н), 4,40-4,14 (м, 2Н), 4,094,02 (дд, J=10,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,76-3,69 (м, 1Н), 3,60-3,33 (м, 2Н), 2,09-1,72 (м, 4Н), 1,601,49 (м, 1Н), 1,44-1,38 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,05-1,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 160. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М(^*^*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 159. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 15% EtOH+0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O4S - 563,5; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,77-7,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,00-6,61 (м, 2Н), 5,00-4,81 (м, 2Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,52-4,46 (м, 1Н), 4,374,15 (м, 2Н), 4,10-4,04 (дд, J=10,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,60-3,38 (м, 2Н), 2,091,74 (м, 4Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,43-1,40 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,24-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,09-1,05 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 161. 5-(6-(( 1 -Циклобутилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (проме- 253 036318 жуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-№(1-циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 89) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,73 (д, J=8,3 Гц, 1,3Н), 4,50-4,47 (м, 0,7Н), 4,16-4,00 (м, 1Н), 3,96-3,77 (м, 2Н), 3,57-3,41 (м, 2Н), 2,61-2,48 (м, 1Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 2,16-1,98 (м, 3Н), 1,94-1,74 (м, 5Н), 1,41-1,23 (м, 9Н), 1,13 (дд, J=6,3, 2,3 Гц, 3Н).
Пример 162. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((3R*,4R*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-4аминотетрагидро-3-фуранола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 15% EtOH+0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCF) δ 8,08-7,99 (м, 1Н), 7,82-7,74 (м, 1Н), 7,01-6,59 (м, 2Н), 5,03-4,95 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,85-4,68 (с, 1Н), 4,62-4,41 (м, 2Н), 4,39-3,83 (м, 4Н), 3,75-3,70 (м, 1Н), 3,58-3,32 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,87 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-0,99 (м, 4Н).
Пример 163 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклопропил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-М-(1-циклопропилпропил)-4-дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 90) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 75% СО2, 25% EtOH/iPrOH (50/50), пик, элюируемый вторым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,2; полученное m/z - 548,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 6,91-6,61 (м, 2Н), 4,84 (д, J=8,2 Гц, 1н), 4,72-4,66 (м, 1Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 1,87-1,37 (м, 10Н), 1,32-1,26 (м, 7Н), 1,06-0,83 (м, 4Н), 0,61-0,51 (м, 1Н), 0,51-0,40 (м, 1Н), 0,37-0,24 (м, 2Н).
Пример 164. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклопропил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-№(1-циклопропилпропил)-4-дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 90) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 75% СО2, 25% EtOH/iPrOH (50/50), пик, элюируемый первым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,2; полученное m/z - 548,2 [М+Н]+. 1H
- 254 036318
ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,00 (с, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 6,91-6,61 (м, 2Н), 4,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,72-4,66 (м, 1Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 1,87-1,37 (м, 10Н), 1,32-1,26 (м, 7Н),
1,06-0,83 (м, 4Н), 0,61-0,51 (м, 1Н), 0,51-0,40 (м, 1Н), 0,37-0,24 (м, 2Н).
Пример 165. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ (^*^*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 162. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 15% EtOH+0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08-7,99 (м, 1Н), 7,83-7,76 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,98-6,60 (м, 2Н), 5,03-4,96 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 4,84-4,70 (с, 1Н), 4,61-4,42 (м, 2Н), 4,28-4,13 (м, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,74-3,70 (м, 1H), 3,58-3,38 (м, 2H), 2,10-1,49 (м, 7Н), 1,21-1,17 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-1,01 (м, 4Н).
Пример 166. 5-(6-((^*)-1-Циклопропил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-(1циклопропилпропил)-4-дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 90) вместо 5-6pom-N(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 82% СО2, 18% iPrOH, пик, элюируемый вторым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 535,2; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,04-6,56 (м, 2Н), 4,85 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,34-4,17 (м, 1Н), 3,65-3,18 (м, 4Н), 2,12-1,45 (м, 7Н), 1,40-1,18 (м, 9Н), 1,07-0,83 (м, 5Н), 0,62-0,40 (м, 2Н), 0,38-0,23 (м, 2Н).
Пример 167. 5-(6-((^*)-1-Циклопропил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-(1циклопропилпропил)-4-дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 90) вместо 5-6pom-N(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 0,3% iPrNH2, 82% СО2, 18% iPrOH, пик, элюируемый первым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 535,2; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,64-7,50 (м, 1Н), 7,03-6,58 (м, 2Н), 4,87 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,35-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,18 (м, 4Н), 2,16-1,49 (м, 7Н), 1,40-1,16 (м, 9Н), 1,07-0,80 (м, 5Н), 0,61-0,52 (м, 1Н), 0,52-0,42 (м, 1Н), 0,38-0,24 (м, 2Н).
Пример 168. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4-дифторметил)-6-(( 1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-6pom-N-( 1 -метилциклобутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин
- 255 036318 (промежуточное соединение 91) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O3S - 557,2; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H
ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,02-7,98 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 6,90-6,50 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 4,70-4,49 (м,
1Н), 4,17-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,77 (м, 1Н), 3,61-3,38 (м, 2Н), 2,66-2,45 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 2,21-2,02 (м, 3Н), 2,01-1,83 (м, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 1,41-1,16 (м, 9Н).
Пример 169. 4-((1 s,4s)-7-Азабицикло [2,2[1 ]]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6 -((1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил))тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 91) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,2; полученное m/z - 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-8,02 (м, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 6,90-6,52 (м, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,71-4,66 (м, 1Н), 4,27-4,23 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 2,97-2,88 (м, 2Н), 2,33-2,08 (м, 4Н), 2,01-1,86 (м, 2Н), 1,54 (с, 5Н), 1,48-1,42 (м, 3Н), 1,331,26 (м, 9Н), 0,96-0,78 (м, 1Н).
Пример 170. N-((3R,4S)-4-Гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)тиазол-2-карбокса мид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((S)2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 103) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F6N5O4S - 595,6; полученное m/z - 596,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,23-8,17 (с, 1Н), 7,397,28 (м, 1Н), 6,76-6,71 (м, 1Н), 5,28-5,12 (м, 1Н), 4,88-4,74 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,27-4,14 (м, 3Н), 3,90-3,73 (м, 2Н), 3,60-3,31 (м, 3Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,79-1,50 (м, 3Н), 1,26-1,22 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 171. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2[1]]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклобутилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-М-(1-циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 89) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% iPrNH2, 85% СО2, 15% MeOH, пик, элюируемый вторым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O3S - 565,2; полученное m/z - 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н), 3,893,81 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 2,62-2,29 (м, 3Н), 2,10-1,97 (м, 2Н), 1,94-1,70 (м, 5Н), 1,48-1,41 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,25 (с, 1Н), 1,20-1,15 (м, 1Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
- 256 036318
Пример 172. 4-((П^)-7-Азабицикло[2,2[1]]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^*)-1-циклобутилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-№-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-№-(1-циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 89) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% iPrNH2, 85% СО2, 15% MeOH, пик, элюируемый первым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H34F3N5O3S - 565,2; полученное m/z - 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,68 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,893,81 (м, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 2,59 (с, 2Н), 2,43-2,31 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 2Н), 1,96-1,69 (м, 5Н), 1,481,40 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,25 (с, 1Н), 1,20-1,16 (м, 1Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Пример 173. ^)-5-(4-Дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3 -ил)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-№-(1метилциклобутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 91) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,2; полученное m/z - 522,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03-7,99 (м, 1Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 7,01-6,50 (м, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 4,36-4,17 (м, 1Н), 3,64-3,30 (м, 4Н), 2,35-1,83 (м, 10Н), 1,83-1,49 (м, 4Н), 1,31 (с, 6Н), 1,28-1,20 (м, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 174. №((38,4К)-4-Г идрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((S)2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 103) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F6N5O4S - 595,6; полученное m/z - 596,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,16 (с, 1Н), 6,796,75 (м, 1Н), 4,87-4,76 (м, 1Н), 4,41-4,31 (м, 2Н), 4,26-4,14 (м, 3Н), 3,91-3,84 (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,60-3,31 (м, 2Н), 2,13-2,06 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 2Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,26-1,23 (м, 3Н), 1,09-0,99 (м, 4Н).
Пример 175. 5-(6-((^*)-1-Циклобутилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№-(2-гидрокси2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-(1циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 89) вместо 5-бром-№-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% iPrNH2, 85% СО2, 15% MeOH/iPrOH (50/50), пик, элюируемый вторым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчи- 257 036318 танная для C26H34F3N5O3S - 553,2; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,16 (д,
J=2,4 Гц, 1Н), 7,63-7,50 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,76 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,33-4,17 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н),
3,61-3,37 (м, 4Н), 2,45-2,29 (м, 1Н), 2,14-1,70 (м, 6Н), 1,66-1,50 (м, 1Н), 1,39-1,18 (м, 11Н), 1,15-1,08 (м,
4Н), 0,93-0,78 (м, 1Н).
Пример 176. 5-(6-((^*)-1-Циклобутилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-ЫХ2-гидрокси2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-К-(1циклобутилэтил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 89) вместо 5-бром-К-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Очистку проводили посредством хиральной СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 0,5% iPrNH2, 85% СО2, 15% MeOH/iPrOH (50/50), пик, элюируемый первым) для разделения энантиомеров. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F3N5O3S - 553,2; полученное m/z - 554,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,16 (с, 1Н), 7,64-7,49 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,74 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,34-4,15 (м, 1Н), 3,92-3,76 (м, 1Н), 3,65-3,36 (м, 4Н), 2,42-2,34 (м, 1Н), 2,13-1,45 (м, 7Н), 1,43-1,19 (м, 11Н), 1,18-1,06 (м, 4Н), 0,90-0,82 (м, 1Н).
Пример 177. ^)-5-(6-((Дициклопропилметил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор2-метилпирролидин-1-карбонил)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-4-(4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-Ы-(дициклопропилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 92) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H33F4N5O3S - 583,2; полученное m/z - 584,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 6,95-6,32 (м, 2Н), 4,90 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,73-4,44 (м, 1Н), 4,15-3,98 (м, 1Н), 3,97-3,76 (м, 1Н), 3,59-3,38 (м, 2Н), 3,28-3,15 (м, 1Н), 2,65-2,49 (м, 1Н), 2,24-1,79 (м, 2Н), 1,43-1,17 (м, 9Н), 1,05-0,95 (м, 2Н), 0,63-0,21 (м, 8Н).
Пример 178. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((дициклопропилметил)амино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-ЫХ2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 70) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-Ы-(дициклопропилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 92) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C28H35F2N5O3S - 559,2; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,99 (с, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 6,88-6,63 (м, 2Н), 4,88 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,71-4,68 (м, 1Н), 4,25 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 3,48 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,24 (к, J=7,4 Гц, 1Н), 2,03-2,00 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,67-1,52 (м, 2Н), 1,50-1,39 (м, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,07-0,95 (м, 2Н), 0,59-0,29 (м, 8Н).
Пример 179. ^)-5-(6-((Дициклопропилметил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-ЫХ2-гидрокси2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-0pOM-N- 258 036318 (дициклопропилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 92) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,2; полученное m/z - 548,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1Н), 7,00-6,59 (м, 2Н), 4,90-4,87 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,65-3,33 (м, 4Н), 3,29-3,18 (м, 1Н), 2,11-1,70 (м, 4Н), 1,59-1,51 (м, 1Н), 1,32 (д, J=1,6 Гц, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,06-0,94 (м, 3Н), 0,60-0,27 (м, 8Н).
Пример 180. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-(метилd3) пропил-3,3,3 -03)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-(метил^3)пропил-3,3,3^3)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 77) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида и 5-бром-М-(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26D6F3N5O3S - 533,2; полученное m/z - 534,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400
МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,65-7,51 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,32-4,15 (м, 1Н), 3,63-3,34 (м, 4Н), 2,13-1,68 (м, 4Н), 1,65-1,45 (м, 10Н), 1,32-1,07 (м, 3Н).
Пример 181. (S)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-№-(2-гидрокси-2метилпропил-1,1 ^2)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил-1,1 ^2)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 76) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида и 5-бром-М-(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30D2F3N5O3S - 529,2; полученное m/z - 530,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 4,30-4,26 (м, 0,25Н), 4,24-4,16 (м, 0,75Н), 3,66-3,34 (м, 2Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 2,03-1,81 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,31 (с, 6Н), 1,28-1,22 (м, 2,5Н), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 0,5Н).
Пример 182. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щцис-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил)-5-(6-(( 1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (150 мг, 0,28 ммоль, промежуточное соединение 93), цис-4-аминотетрагидрофуран-3-ола гидрохлорид (197 мг, 1,4 ммоль), этанол (3,0 мл) и DIPEA (0,24 мл, 1,4 ммоль). Флакон закрывали и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, неочищенный остаток повторно растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% этилацетат/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,76-7,66 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,734,42 (м, 3Н), 4,23-3,68 (м, 6Н), 2,68-2,46 (м, 2Н), 2,33-2,21 (м, 2Н), 2,20-1,87 (м, 6Н), 1,55 (с, 3Н), 1,41-1,22 (м, 3Н).
Пример 183. 4-((S)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-N-((3R*,4R*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил)-5-(6-(( 1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
- 259 036318
Указанное в заголовке соединение выделяли путем очистки примера 182 методом хиральной СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% метанол, 0,3% iPrNH2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,69-4,56 (м, 1,2Н), 4,554,45 (м, 1,8Н), 4,20 (дд, J=8,9, 7,5 Гц, 1Н), 4,15-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,86 (м, 1,8Н), 3,85-3,70 (м, 1,2Н), 2,602,50 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,19-2,02 (м, 3Н), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,36-1,30 (м, 3Н), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 0,3Н), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 0,7Н).
Пример 184. 4-((S)-4,4-Дифтор-2-метuлпирролидин-1-карбонил)-N-((3S*,4S*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение выделяли путем очистки примера 182 методом хиральной СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% метанол, 0,3% iPrNH2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,69-4,56 (м, 1,2Н), 4,554,45 (м, 1,8Н), 4,20 (дд, J=8,9, 7,5 Гц, 1Н), 4,15-4,01 (м, 2Н), 3,94-3,86 (м, 1,8Н), 3,85-3,70 (м, 1,2Н), 2,602,50 (м, 1Н), 2,31-2,25 (м, 2Н), 2,19-2,02 (м, 3Н), 2,01-1,89 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,36-1,30 (м, 3Н), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 0,3Н), 1,09 (д, J=6,2 Гц, 0,7Н).
Пример 185. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(^,4К)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол2-карбоксилат вместо этил 4-(( 1 s,4s)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,63-4,34 (м, 3Н), 4,28-3,70 (м, 6Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 2,20-1,87 (м, 5Н), 1,55 (с, 3Н), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,29-1,18 (м, 1Н).
Пример 186. 4-((S)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-N-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил)-5 -(6-(( 1 -метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол2-карбоксилат вместо этил 4-(( 1 s,4s)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,63-4,34 (м, 3Н), 4,28-3,70 (м, 6Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 1Н), 2,34-2,21 (м, 2Н), 2,20-1,87 (м, 5Н), 1,55 (с, 3Н), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,29-1,18 (м, 1Н).
Пример 187. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-( 1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 260 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя 4аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил 4-((Ч^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S2 - 609,2; полученное m/z - 610,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,04 (м, 1Н), 7,22-6,61 (м, 3Н), 5,02-4,82 (м, 2Н), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,64-3,52 (м, 0,7Н), 3,49-3,28 (м, 1,3Н), 3,27-3,07 (м, 4Н), 2,51-2,23 (м, 4Н), 2,13-1,72 (м, 3Н), 1,601,52 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 188. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-((1г^)3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (1r,3R)-3аминоциклобутан-1-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,2; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,03 (м, 1Н), 7,35-7,22 (м, 1Н), 7,05-6,60 (м, 2Н), 5,01-4,84 (м, 2Н), 4,72-4,54 (м, 2Н), 4,30-4,08 (м, 1Н), 3,63-3,52 (м, 0,7Н), 3,49-3,29 (м, 1,3Н), 2,52-2,40 (м, 4Н), 2,13-1,48 (м, 4Н), 1,42 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,30-1,18 (м, 3Н), 1,01 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 189. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-n.i)-N-((S-3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Во флакон с завинчивающейся крышкой добавляли этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (100 мг, 0,20 ммоль, промежуточное соединение 95), ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ол (105 мг, 1,0 ммоль) и этанол (2,0 мл). Флакон закрывали и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением, неочищенный остаток повторно растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% этилацетат/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,2; полученное m/z - 547,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04 (с, 1Н), 7,43 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,52 (с, 2Н), 5,14 (с, 1Н), 4,69 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 4,22 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,16-4,03 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 2Н), 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,99-1,87 (м, 3Н), 1,85-1,69 (м, 2Н), 1,551,53 (м, 4Н), 1,49-1,38 (м, 5Н), 1,34-1,22 (м, 9Н).
Пример 190. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4-(дифторметил)-6-((^-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-N-((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (3R,3S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H24F7N5O4S - 599,1; полученное m/z - 600,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,31-7,16 (м, 1Н), 6,96-6,52 (м, 2Н), 5,03-4,83 (м, 2Н), 4,71-4,64 (м, 0,25Н), 4,53-4,44 (м, 1,75Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 4,13-3,97 (м, 1Н), 3,963,72 (м, 3Н), 3,00 (с, 1Н), 2,72-2,47 (м, 1Н), 2,20-2,00 (м, 1Н), 1,43-1,35 (м, 5,5Н), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 0,5Н).
- 261 036318
Пример 191. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№((1г^)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (1r,3S)-3аминоциклобутан-1-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H24F7N5O3S - 583,1; полученное m/z - 584,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 6,92-6,55 (м, 2Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,82 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,73-4,57 (м, 2,3Н), 4,54-4,46 (м, 0,7Н), 4,08-3,98 (м, 1Н), 3,92-3,78 (м, 1Н), 2,65-2,40 (м, 5Н), 2,23-2,02 (м, 1Н), 1,84 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,36 (д, J=6,5 Гц, 2,3Н), 1,31-1,15 (м, 0,7Н).
Пример 192. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щ1,1-диоксидотиетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 182, применяя 3аминотиетан-1,1-диоксид вместо (рац)-4-аминотетрагидрофуран-3-ола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H22F7N5O4S2 - 617,1; полученное m/z - 618,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 6,92-6,56 (м, 2Н), 5,03-4,87 (м, 2Н), 4,78 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 4,73-4,59 (м, 2,3Н), 4,55-4,45 (м, 0,7Н), 4,23-3,98 (м, 1Н), 3,91-3,77 (м, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,74-2,49 (м, 1Н), 2,25-2,00 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 3Н), 1,24 (д, J=17,1 Гц, 2,5Н), 0,87 (дд, J=16,5, 9,8 Гц, 0,5Н).
Пример 193. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-ЫХ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 97) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,2; полученное m/z - 572,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 6,93-6,53 (м, 2Н), 4,94 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,72-4,66 (м, 0,3Н), 4,58-4,45 (м, 0,7Н), 4,17-3,98 (м, 2H), 3,96-3,77 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,69-2,45 (м, 1Н), 2,23-1,99 (м, 1Н), 1,87-1,81 (м, 1Н), 1,44-1,18 (м, 15Н), 1,03-0,80 (м, 1Н), 0,61-0,45 (м, 2Н), 0,41-0,22 (м, 2Н).
Пример 194. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-ЫХ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)- 262 036318
4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 97) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,2; полученное m/z - 572,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,97 (м, 1Н), 7,40-7,33 (м, 1Н), 6,93-6,53 (м, 2Н), 4,94 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,72-4,66 (м, 0,3Н), 4,58-4,45 (м, 0,7Н), 4,17-3,98 (м, 2H), 3,96-3,77 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,69-2,45 (м, 1Н), 2,23-1,99 (м, 1Н), 1,871,81 (м, 1Н), 1,44-1,18 (м, 15Н), 1,03-0,80 (м, 1Н), 0,61-0,45 (м, 2Н), 0,41-0,22 (м, 2Н).
Пример 195. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2ил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,13 (м, 1Н), 7,34 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,62-4,47 (м, 1Н), 4,17-3,77 (м, 3Н), 2,622,46 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, 2Н), 2,20-1,77 (м, 6Н), 1,56 (с, 3Н), 1,38-1,22 (м, 12Н).
Пример 196. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2ил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин1-карбонил)-5-(6-((1-метилциклобутил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,36 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,70-4,64 (м, 0,3Н), 4,55-4,44 (м, 0,7Н), 4,18-3,96 (м, 2Н), 3,95-3,74 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 1Н), 2,34-2,22 (м, 2Н), 2,21-2,01 (м, 3Н), 2,00-1,76 (м, 3Н), 1,56 (д, J=13,5 Гц, 3Н), 1,41-1,19 (м, 12Н).
Пример 197. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2ил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя этил 4-((S)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F7N5O3S - 599,2; полученное m/z - 600,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 6,92-6,54 (м, 2Н), 5,03-4,71 (м, 2,3Н), 4,56-4,44 (м, 0,7Н), 4,17-4,01 (м, 2,3Н), 3,96-3,77 (м, 0,7Н), 2,71-2,46 (м, 1Н), 2,24-1,97 (м, 1Н), 1,851,75 (м, 1Н), 1,46-1,18 (м, 15Н).
Пример 198. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(^)-3 -гидрокси-3-метилбутан-2ил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (R)-3-aMUHO2-метилбутан-2-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин
- 263 036318
-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил 4-((18,48)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F7N5O3S - 599,2; полученное m/z - 600,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,03 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 1Н), 6,92-6,54 (м, 2Н), 5,03-4,71 (м, 2,3Н), 4,56-4,44 (м, 0,7Н), 4,17-4,01 (м, 2,3Н), 3,96-3,77 (м, 0,7Н), 2,71-2,46 (м, 1Н), 2,24-1,97 (м, 1Н), 1,85-1,75 (м, 1Н), 1,46-1,18 (м, 15Н).
Пример 199. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щ^)-3гидрокси-3 -метилбуран-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,2; полученное m/z - 564,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,04 (м, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,03-6,62 (м, 2Н), 5,01-4,82 (м, 2Н), 4,394,33 (м, 0,3Н), 4,26-4,03 (м, 1,7Н), 3,65-3,46 (м, 1,4Н), 3,43-3,35 (м, 0,6Н), 2,13-1,49 (м, 5Н), 1,41 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,36-1,18 (м, 11Н), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 200. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щ^)-3гидрокси-3 -метилбуран-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ол и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,2; полученное m/z - 564,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,04 (м, 1Н), 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,03-6,62 (м, 2Н), 5,01-4,82 (м, 2Н), 4,39-4,33 (м, 0,3Н), 4,26-4,03 (м, 1,7Н), 3,65-3,46 (м, 1,4Н), 3,43-3,35 (м, 0,6Н), 2,13-1,49 (м, 5Н), 1,41 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,36-1,18 (м, 11Н), 1,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 201. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-((^^)-2-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя (1S,2R)-2аминоциклопентан-1-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксилат (промежуточное соединение 98) вместо этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,2; полученное m/z - 588,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,56 (дд, J=16,1, 8,1 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,99 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,02-4,97 (м, 0,3Н), 4,52-4,43 (м, 0,7Н), 4,37-4,20 (м, 2H), 4,18-3,99 (м, 1Н), 3,44-3,33 (м, 1Н), 2,60-2,47 (м, 1Н), 2,25-1,87 (м, 4Н), 1,83-1,60 (м, 4Н), 1,41-1,21 (м, 7Н), 1,00-0,85 (м, 1Н), 0,62-0,46 (м, 2Н), 0,41-0,23 (м, 2Н).
Пример 202. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
- 264 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 98) вместо этил 4-((Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,35 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6, 61 (с, 1Н), 5,02 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,65-4,45 (м, 1Н), 4,18-3,71 (м, 3Н), 3,43-3,38 (м, 1Н), 2,65-2,44 (м, 1Н), 2,21-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,44-1,21 (м, 15Н), 1,00-0,90 (м, 1Н), 0,62-0,45 (м, 2Н), 0,42-0,23 (м, 2Н).
Пример 203. 5-(6-((^)-1-Циклопропилэтил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-ЫХ^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 189, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола и этил 5-(6-((^)-1-циклопропилэтил)амино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 98) вместо этил 4-((Е^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (с, 1Н), 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,02 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,75-4,65 (м, 0,3Н), 4,53-4,44 (м, 0,7Н), 4,19-3,73 (м, 3Н), 3,45-3,35 (м, 1Н), 2,66-2,44 (м, 1Н), 2,25-1,80 (м, 2Н), 1,47-1,18 (м, 14Н), 1,06-0,75 (м, 2Н), 0,63-0,45 (м, 2Н), 0,43-0,22 (м, 2Н).
Пример 204. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((1R)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((3R,4S)4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 104: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,37-7,27 (м, 1Н), 7,02-6,64 (м, 2Н), 4,92-4,71 (м, 2Н), 4,49-4,36 (м, 2Н), 4,24-4,13 (м, 3Н), 3,89-3,73 (м, 2Н), 3,62-3,32 (м, 3Н), 2,04-1,90 (м, 3Н), 1,83-1,50 (м, 3Н), 1,23-1,18 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-1,00 (м, 4Н).
Пример 205. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((1R)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((1r,3S)-3гидроксициклобутил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 104: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и транс-3-аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 562,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,03-6,64 (м, 2Н), 4,92-4,72 (м, 2Н), 4,71-4,55 (м, 2Н), 4,28-4,17 (м, 1Н), 3,623,31 (м, 2Н), 2,51-2,38 (м, 4Н), 2,22-2,16 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 2,04-1,84 (м, 3Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,00 (м, 4Н).
- 265 036318
Пример 206. 5-(4-(Дифторметил)-6-((( 1R)-1 -(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-Щ( 1 R)-2гидрокси-1 -метилэтил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 104: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F5N5O3S - 549,6; полученное m/z - 550,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,35-7,27 (м, 1Н), 7,03-6,64 (м, 2Н), 4,91-4,72 (м, 2Н), 4,31-4,16 (м, 2Н), 3,83-3,64 (м, 2Н), 3,61-3,33 (м, 2Н), 2,57-2,50 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 3Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,35-1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-1,01 (м, 4Н).
Пример 207. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((1R)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((3S,4R)4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 104: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (3R,4S)-4-амино-тетрагидро-фуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,05-6,65 (м, 2Н), 4,91-4,70 (м, 2Н), 4,47-4,36 (м, 2Н), 4,28-4,13 (м, 3Н), 3,903,73 (м, 2Н), 3,63-3,30 (м, 3Н), 2,04-1,90 (м, 3Н), 1,81-1,52 (м, 3Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-1,02 (м, 3Н), 1,01-0,97 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 208. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1 -(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((^^)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (3S,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,6; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,40-7,35 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,89-6,65 (м, 2Н), 4,95-4,64 (м, 3Н), 4,46-4,36 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 1,56-1,49 (м, 1Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,49-3,44 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,801,68 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,48-1,40 (м, 5Н), 1,06-1,02 (м, 3Н).
Пример 209. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1 -(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((^^)-7-азабицикло[2.2.1 ]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и
- 266 036318 (3R,4S)-4-аминотетpагидpофуpан-3-ол вместо (R)-(-)-2-a\iuiio-1-iipoiiaiioja. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O4S - 589,6; полученное m/z - 590,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,06 (с,
1Н), 7,41-7,36 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,89-6,65 (м, 2Н), 4,95-4,64 (м, 3Н), 4,48-4,36 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1Н),
4,15-4,10 (м, 2Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м,
1Н), 1,52-1,38 (м, 6Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 210. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-Щ(^^)-2-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид но н ¥>00^ л°
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 4((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (^^)-транс-2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 588,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,34-7,29 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,90-6,65 (м, 2Н), 4,94-4,65 (м, 3Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 4,084,02 (м, 1Н), 3,90-3,87 (м, 1Н), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,77 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 2Н), 1,65-1,58 (м, 2Н), 1,49-1,38 (м, 6Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 211. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((^*^*)-2-гидроксициклопропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 157, применяя N((1 R*,2S*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопpопил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 101: стадия F1) вместо N-((1R*,2R*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,09-7,99 (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,01-6,65 (м, 2Н), 4,82-4,71 (м, 2Н), 4,37-4,16 (м, 1Н), 3,77-3,34 (м, 3Н), 2,99-2,83 (м, 2Н), 2,03-1,83 (м, 3Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,66-1,62 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,23-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,16-1,11 (м, 1Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,02-1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,80-0,75 (м, 1Н).
Пример 212. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((1S*,2R*)-2-гидpоксициклопpопил)-4-((S)-2-метилпиppолидин-1-каpбонил)тиазол-2-каpбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 157, применяя N((1 S*,2R*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопpопил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 101: стадия F2) вместо N-((1R*,2R*)-2-((тpет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 1Н), 7,01-6,65 (м, 2Н), 4,82-4,72 (м, 2Н), 4,37-4,17 (м, 1Н), 3,77-3,35 (м, 3Н), 2,94-2,82 (м, 2Н), 2,03-1,73 (м, 4Н), 1,67-1,61 (м, 1Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,17-1,12 (м, 1Н), 1,07-1,01 (м, 4Н), 0,82-0,76 (м, 1Н).
- 267 036318
Пример 213. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ηλ)-Ν((1R*,2R*)-2-гидроксициклопропил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 157, применяя N((1R*,2R*-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((S)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 101: стадия G1) вместо N-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,00 (м, 1Н), 7,18-7,08 (м, 1Н), 7,01-6,66 (м, 2Н), 4,81-4,72 (м, 2Н), 4,31-4,16 (м, 1Н), 3,64-3,19 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 2,03-1,86 (м, 3Н), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,01-0,95 (м, 2Н).
Пример 214. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((^*^*)-2-гидроксициклопропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 157, применяя N((1 S*,2S*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 101: стадия G2) вместо N-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,00-6,65 (м, 2Н), 4,85-4,73 (м, 2Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,23 (м, 4Н), 2,94-2,87 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 4Н), 1,79-1,59 (м, 2Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,01-0,96 (м, 2Н).
Пример 215. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((^)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтил)амино)-3-пиридил)-№ ((3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиαзол-2-карбокса мид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O4S - 563,5; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,02 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 6,98-6,63 (м, 2Н), 4,99-4,89 (м, 2Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 4,25-4,14 (м, 3Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 3,60-3,26 (м, 3Н), 2,10-2,05 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,80-1,78 (м, 1Н), 1,68-1,52 (м, 1Н), 1,44-1,39 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,03-1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 216. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((2R*,3R*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1
- 268 036318 трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 14% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 86% СО2, диастереомер, элюируемый первым) с последующей второй СФХ (неподвижная фаза:
Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 10% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 90% СО2, диастереомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,6; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,07-6,66 (м, 2Н), 4,85-4,67 (м,
2Н), 4,32-3,98 (м, 3Н), 3,60-3,34 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,65-1,60 (м, 1Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,28-1,20 (м, 9Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 217. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ (ДО*^*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 14% i-PrOH + 0,3% iPrNH2, 86% СО2, диастереомер, элюируемый первым) с последующей второй СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 10% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 90% СО2, диастереомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,6; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,38-7,31 (м, 1Н), 7,06-6,66 (м, 2Н), 4,83-4,68 (м, 2Н), 4,35-3,87 (м, 3Н), 3,60-3,35 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,80-1,74 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 2Н), 1,36-1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,29-1,25 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,23-1,20 (м, 3Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 218. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((2R*,3S*)-3 -гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 14% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 86% СО2, диастереомер, элюируемый вторым) с последующей второй СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 15% i-PrOH + 0,3% iPrNH2, 85% СО2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,6; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,39-7,30 (м, 1Н), 7,03-6,68 (м, 2Н), 4,83-4,65 (м, 2Н), 4,30-3,99 (м, 3Н), 3,613,33 (м, 2Н), 2,07-1,75 (м, 4Н), 1,65-1,61 (м, 1Н), 1,54-1,50 (м, 1Н), 1,29-1,24 (м, 6Н), 1,22-1,20 (м, 3Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 219. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((2S*,3R*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при по- 269 036318 мощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 14% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 86% СО2, диастереомер, элюируемый третьим). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
C24H3oF5N5OsS - 563,6; полученное m/z - 564,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н),
7,37-7,29 (м, 1Н), 7,07-6,66 (м, 2Н), 4,84-4,65 (м, 2Н), 4,33-3,86 (м, 3Н), 3,62-3,33 (м, 2Н), 2,08-1,75 (м,
5Н), 1,67-1,62 (м, 1Н), 1,36-1,32 (м, 3Н), 1,30-1,25 (м, 4Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 220. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((1S)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((3R,4S)4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиαзол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,39-7,28 (м, 1Н), 7,04-6,63 (м, 2Н), 4,96-4,89 (д, J=9, 8 Гц, 1Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,254,14 (м, 3Н), 3,91-3,74 (м, 2Н), 3,60-3,30 (м, 3Н), 2,10-1,92 (м, 3Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,67-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,02-0,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 221. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил)амино)-3-пиридил)-N-((1r,3S)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-3аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1R,4R)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F5N5O3S - 559,6; полученное m/z - 560,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,37-7,31 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 6,91-6,60 (м, 2Н), 5,01-4,90 (м, 2Н), 4,70-4,56 (м, 3Н), 4,21-4,16 (м, 1Н), 2,51-2,39 (м, 4Н), 2,21-2,16 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 1,79-1,69 (м, 3Н), 1,51-1,39 (м, 8Н).
Пример 222. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((1r,3S)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-3аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 574,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,05 (с, 1Н), 7,41-7,35 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,92-6,62 (м, 2Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 4,84-4,55 (м, 4Н), 4,15-4,08 (м, 1Н), 2,51-2,39 (м, 4Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 4Н), 1,66-1,56 (м, 1Н), 1,46-1,41 (м, 4Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 223. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((1S*,2S *)-2-гидроксициклопропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 270 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 157, применяя транс-N((1 R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 105) вместо N-((1R*,2R*)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопропил)-5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24F5N5O3S - 533,5; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,19-7,09 (м, 1Н), 6,98-6,63 (м, 2Н), 4,99-4,87 (м, 2Н), 4,31-4,16 (м, 1Н), 3,64-3,28 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,79-1,50 (м, 2Н), 1,43-1,40 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 1,27-1,26 (м, 1Н), 1,23-1,20 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 2Н), 1,020,96 (м, 2Н).
Пример 224. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил)амино)-3-пиридил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,2R)транс-2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1R,4R)-7азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 574,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,12-8,04 (с, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 6,89-6,62 (м, 2Н), 4,99-4,90 (м, 2Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,234,14 (м, 2Н), 4,08-4,02 (м, 1Н), 3,81-3,78 (м, 1Н), 2,31-2,05 (м, 2Н), 1,92-1,71 (м, 5Н), 1,70-1,69 (с, 1Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,39 (м, 7Н).
Пример 225. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-N-((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,2R)транс-2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 588,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,31-7,27 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,90-6,64 (м, 2Н), 4,89-4,64 (м, 3Н), 4,19-4,02 (м, 3Н), 3,82-3,78 (м, 1Н), 2,31-2,06 (м, 2Н), 2,01-1,84 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 4Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,48-1,38 (м, 5Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 226. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил)амино)-3-пиридил)-Ы-((^)-2-гидрокси-1 -метилэтил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((1s,4s)7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилаг (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 548,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,05 (с, 1Н), 7,38-7,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,88-6,62 (м, 2Н), 5,01-4,90 (м, 2Н), 4,70-4,64 (м, 1Н), 4,314,21 (м, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н), 3,83-3,65 (м, 2Н), 2,56-2,46 (с, 1Н), 1,81-1,72 (м, 2Н), 1,48-1,43 (м, 4Н), 1,43-1,39 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,35-1,30 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
- 271 036318
Пример 227. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(((^)-1(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-№((^)-2-гидрокси-1-метилэтил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1Л,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 562,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500
МГц, CDCl3) δ 8,10-8,05 (с, 1Н), 7,40-7,34 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,90-6,64 (м, 2Н), 4,94-4,87 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,84-4,62 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 2Н), 3,83-3,65 (м, 2Н), 2,60-2,52 (с, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,75-1,69 (м, 2Н), 1,66-1,49 (м, 3Н), 1,47-1,39 (м, 4Н), 1,34-1,30 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,07-1,00 (м, 3Н).
Пример 228. 4-((1s,4s)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-N-((3R*,4R*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки в атмосфере N2 добавляли этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1Л,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (178 мг, 0,33 ммоль, промежуточное соединение 116), цис-4аминотетрагидро-3-фуранола HCl (244 мг, 1,66 ммоль), DIPEA (0,31 мл, 0,82 ммоль) и EtOH (1,58 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 25% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 75% СО2, энантиомер, элюирующийся вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H25F6N5O4S - 593,5; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,16 (с, 1Н), 7,86-7,79 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,74-6,68 (с, 1Н), 5,25-5,17 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 5,02-4,91 (м, 1Н), 4,69-4,46 (м, 4Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 1,491,45 (м, 3Н), 4,10-4,04 (м, 1Н), 3,90-3,85 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 1,86-1,61 (м, 5Н), 1,42-1,38 (м, 3Н), 1,22-1,20 (д, J=6,1 Гц, 1Н).
Пример 229. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-№((^^)-2гидроксициклопентил)-4-((2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,2S)транс-2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 1Н), 7,02-6,66 (м, 2Н), 4,95-4,72 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,87-3,80 (с, 1Н), 3,61-3,29 (м, 2Н), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,82 (м, 4Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,66-1,50 (м, 3Н), 1,23-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,01-0,98 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 272 036318
Пример 230. 5-(4-(Дифторметил)-6-(((^)-1-(трифторметил)пропил)амино)-3-пиридил)-^((^)-2гидрокси-1,2-диметилпропил)-4-)(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-(((Я)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 104: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-3-амино-2-метилбутан-2-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,098,00 (м, 1Н), 7,43-7,35 (м, 1Н), 7,01-6,67 (м, 2Н), 4,91-4,83 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,28-4,08 (м, 2Н), 3,63-3,37 (м, 2Н), 2,02-1,85 (м, 3Н), 1,83-1,73 (м, 1Н), 1,66-1,50 (м, 2Н), 1,32-1,28 (м, 9Н), 1,27-1,23 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 1,23-1,18 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,10-1,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,07-1,02 (м, 3Н).
Пример 231. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-^[(1К,2К)2-гидроксициклопентил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,2R)транс-2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H3oF5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 7,00-6,66 (м, 2Н), 4,94-4,72 (м, 2Н), 4,25-4,14 (м, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,89-3,79 (с, 1Н), 3,61-3,30 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,11-2,06 (м, 1Н), 2,01-1,84 (м, 4Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 3Н), 1,28-1,24 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 1,23-1,20 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,02-1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 232. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ui)-N -(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 4аминотетрагидро-2Н-тиопирана 1,1-диоксид вместо (К)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O4S2 - 623,7; полученное m/z - 624,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,23-7,12 (м, 1Н), 7,02-6,66 (м, 2Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 4,83-4,69 (м, 1Н), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,61-3,30 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 4Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,03-1,85 (м, 3Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,07-1,02 (м, 3Н), 1,02-0,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 233. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(1S)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-N-((1r,3S)-3гидроксициклобутил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-3аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбок
- 273 036318 силат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,36-7,27 (м, 1Н), 7,01-6,66 (м, 2Н), 4,91-4,85 (м, 1Н), 4,84-4,70 (м, 1Н), 4,70-4,56 (м, 2Н), 4,264,17 (м, 1Н), 3,60-3,31 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 2,17-2,09 (с, 1Н), 2,04-1,84 (м, 3Н), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,19 (м, 2Н), 1,07-0,99 (м, 4Н).
Пример 234. 5- [4-(Дифторметил)-6-[[(1S)-1 -(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-[(1 R)-2гидрокси-1-метилэтил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F5N5O3S - 549,6; полученное m/z - 550,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,02 (м, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,01-6,67 (м, 2Н), 4,87-4,81 (м, 1Н), 4,81-4,72 (м, 1Н), 4,31-4,17 (м, 2Н), 3,84-3,65 (м, 2Н), 3,61-3,34 (м, 2Н), 2,51-2,42 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 3Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,35-1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,23-1,20 (дд, J=6,3, 4,3 Гц, 2Н), 1,08-1,01 (м, 4Н).
Пример
235.
-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -h.i)-N-((2R* ,3S*)-3 гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 5% MeOH + 0,3% iPrNH2, 95% СО2) с последующей второй СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 8% смесь EtOH/iPrOH 50/50 об./об. + 0,3% iPrNH2, 92% СО2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,16 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 6,64-6,60 (м, 1Н), 4,87-4,83 (с, 1Н), 4,23-4,14 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,61-3,35 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,71 (м, 1Н), 1,54-1,51 (м, 1Н), 1,28-1,26 (м, 3Н), 1,25-1,23 (м, 5Н), 1,22-1,20 (м, 1Н), 1,12-1,09 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 236. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(^*^*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 5% MeOH + 0,3% iPrNH2, 95% СО2) с последующей второй СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 8% смесь EtOH/iPrOH 50/50 об. /об. + 0,3% iPrNH2, 92% СО2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,22-8,13 (с, 1Н), 7,387,30 (м, 1Н), 6,68-6,58 (с, 1Н), 4,93-4,81 (м, 1Н), 4,30-4,06 (м, 2Н), 3,92-3,84 (м, 1Н), 3,61-3,36 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,46-1,45 (м, 9Н), 1,92-1,84 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,54-1,50 (м, 1Н), 1,34-1,32 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,28-1,26 (м, 2Н), 1,25-1,20 (м, 4Н), 1,13-1,10 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 274 036318
Пример 237. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-N-((2R*,3R*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 5% MeOH + 0,3% iPrNH2, 95% СО2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,16 (с, 1Н), 7,38-7,30 (м, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 4,87-4,83 (с, 1Н), 4,24-4,05 (м, 2Н), 3,92-3,86 (м, 1Н), 3,60-3,37 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 1,93-1,87 (м, 1Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,55-1,50 (м, 1Н), 1,36-1,29 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 1,27-1,23 (м, 5Н), 1,14-1,09 (м, 1Н), 1,10-1,04 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
Пример 238. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-n.i)-N-((2S*,3R*)-3-гидроксибутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3аминобутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralcel OD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 5% MeOH + 0,3% iPrNH2, 95% СО2). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,16 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 1Н), 6,64-6,61 (м, 1Н), 4,87-4,83 (с, 1Н), 4,25-4,14 (м, 2Н), 4,05-3,97 (м, 1Н), 3,76-3,36 (м, 3Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,79-1,69 (м, 1Н), 1,53-1,51 (м, 1Н), 1,28-1,26 (м, 3Н), 1,25-1,23 (м, 4Н), 1,12-1,09 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,09-1,06 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 239. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(1S)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-N-[(3S,4R)4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,37-7,27 (м, 1Н), 7,03-6,67 (м, 2Н), 4,93-4,85 (м, 1Н), 4,82-4,71 (с, 1Н), 4,47-4,36 (м, 2Н), 4,30-4,09 (м, 3Н), 3,89-3,74 (м, 2Н), 3,62-3,29 (м, 3Н), 2,04-1,88 (м, 3Н), 1,81-1,52 (м, 3Н), 1,24-1,21 (дд, J=6,3, 3,6 Гц, 2Н), 1,08-1,02 (м, 3Н), 1,00-0,97 (м, 1Н).
- 275 036318
Пример 240. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[( 1S)-1 -(трифторметил)пропил]амино]-3 -пиридил]^-( 1,1диоксотиетан-3-ил)-4-[ДО)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3 аминотиетана 1,1-диоксида HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O4S2 - 595,6; полученное m/z - 596,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,87-7,77 (м, 1Н), 7,06-6,64 (м, 2Н), 4,95-4,72 (м, 3Н), 4,68-4,59 (м, 2Н), 4,32-4,16 (м, 3Н), 3,63-3,32 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,91 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 2Н), 1,24-1,21 (м, 2Н), 1,09-1,00 (м, 4Н).
Пример 241. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[( 1S)-1 -(трифторметил)пропил]амино] -3-пиридил] -N-[(1R)-2гидрокси-1,2-диметилпропил]-4-[ДО)-2-метилпиперидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (И)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 108: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F5N5O3S - 591,6; полученное m/z - 592,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,08 (с, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 6,94-6,65 (м, 2Н), 4,93-4,40 (м, 3Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,94-3,31 (м, 1Н), 3,00-2,75 (м, 1Н), 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,67-1,48 (м, 5Н), 1,44-1,33 (м, 1Н), 1,31-1,27 (м, 9Н), 1,19-1,08 (м, 3Н), 1,06-1,02 (м, 3Н).
Пример 242. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-[(1 R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2карбоксамид
I н f2h4 нол N А н iz<rNLCF3 Л° \
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (И)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,04 (с, 1Н), 7,467,41 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,90-6,68 (м, 2Н), 4,87-4,25 (м, 4Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 2,00-1,94 (м, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 3Н), 1,48-1,42 (м, 4Н), 1,32-1,30 (с, 3Н), 1,30-1,28 (м, 6Н), 1,06-1,02 (м, 3Н).
Пример 243. 5-(6-(трет-Вутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(^*)-2,3-дигидрокси-3метилбутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 1-амино-3метил-2,3-бутандиол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное
- 276 036318 соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бугиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 20% iPrOH/EtOH 50/50 об./об. + 0,5% iPrNH2, 80% СО2, энантиомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O4S - 557,6; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,15 (м, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 6,64-6,60 (м, 1Н), 4,89-4,84 (с, 1Н), 4,30-4,17 (м, 1Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,46-3,35 (м, 2Н), 1,46-1,44 (м, 9Н), 3,13-3,04 (м, 1Н), 2,10-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,72 (м, 2Н), 1,55-1,49 (м, 1Н), 1,33-1,30 (с, 3Н), 1,28-1,26 (с, 3Н), 1,23-1,19 (м, 3Н), 1,11-1,08 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 244. 5-(6-(трет-Бугиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Щ^*)-2,3-дигидрокси-3метилбутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 243. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 20% iPrOH/EtOH 50/50 об./об.+0,5% iPrNH2, 80% СО2, энантиомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O4S - 557,6; полученное m/z - 558,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,15 (м, 1Н), 7,74-7,63 (м, 1Н), 6,66-6,59 (м, 1Н), 4,92-4,84 (с, 1Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 4,374,17 (м, 1Н), 3,88-3,82 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 1Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,32-1,29 (с, 3Н), 1,27-1,26 (с, 3Н), 1,24-1,20 (м, 3Н), 1,10-1,06 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 245. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил] амино] -3-пиридил] -N-[(1 R)-2-гидрокси- 1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F7N5O3S - 613,6; полученное m/z - 614,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,00 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 1Н), 6,94-6,56 (м, 2Н), 4,88-4,46 (м, 3Н), 4,11-3,77 (м, 3Н), 2,66-2,47 (м, 1Н), 2,21-2,05 (м, 1Н), 2,02-1,94 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 1Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,38-1,34 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,33-1,29 (м, 9Н), 1,27-1,25 (м, 1Н), 1,08-1,02 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 246. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-ЫХ(^)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 109: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F7N5O3S - 613,6; полученное m/z - 614,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,39-7,33 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,94-6,56 (м, 2Н), 4,84-4,47 (м, 3Н), 4,11-3,79 (м, 3Н), 2,642,48 (м, 1Н), 2,21-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,38-1,34 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,33-1,30 (м, 9Н), 1,30-1,26 (м, 2Н), 1,08-1,02 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
- 277 036318
Пример 247. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-М-[(^)-2гидрокси-1,2-диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпиперидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (S)-3-aMUHO2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 108: стадия В) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34F5N5O3S - 591,6; полученное m/z - 592,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,07 (с, 1Н), 7,47-7,40 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,98-6,60 (м, 2Н), 4,94-4,40 (м, 3Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,94
3,31 (м, 1Н), 2,99-2,74 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,68-1,39 (м, 6Н), 1,31-1,27 (м, 9Н), 1,21-1,18 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 1,12-1,01 (м, 5Н).
Пример 248. 4-(^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-Ы-[(^)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,05 (с, 1Н), 7,487,42 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,95-6,64 (м, 2Н), 4,92-4,66 (м, 3Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,83-1,73 (м, 2Н), 1,67-1,51 (м, 3Н), 1,49-1,42 (м, 4Н), 1,32-1,28 (м, 9Н), 1,07-1,01 (м, 3Н).
Пример 249. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-[3-(гидроксиметил)азетидинРкарбонил^иазолЛ-илНДО^-метилпирролидин-1 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя азетидин-3илметанол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,12 (м, 1Н), 6,64-6,59 (м, 1Н), 4,94-4,86 (с, 1Н), 4,83-4,70 (м, 1Н), 4,54-4,45 (м, 1Н), 4,34-4,14 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,89-3,83 (м, 2Н), 3,61-3,44 (м, 2Н), 2,99-2,89 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 2Н), 1,95-1,73 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,47-1,43 (с, 9Н), 1,24-1,21 (м, 2Н), 1,09-0,89 (м, 1Н).
Пример 250. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-гидроксиазетидин-1карбонил)тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3гидроксиазетидина HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F3N5O3S - 511,6; полученное m/z - 512,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17-8,11 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,99-4,85
- 278 036318 (м, 2Н), 4,79-4,69 (м, 1Н), 4,55-4,43 (м, 2Н), 4,23-4,14 (м, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,61-3,43 (м, 2Н), 3,343,24 (м, 1Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,97-1,74 (м, 2Н), 1,61-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,41 (с, 9Н), 1,24-1,20 (дд, J=6,3,
3,5 Гц, 2Н), 1,08-0,90 (дд, J=8,5, 6,5 Гц, 1Н).
Пример 251. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-N-((1s,3R)-3-гидроксициклобутил)-4-[ДО)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-3аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,13 (м, 1Н), 7,42-7,28 (м, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 4,98-4,91 (м, 1Н), 4,24-4,09 (м, 3Н), 3,63-3,32 (м, 2Н), 2,95-2,84 (м, 2Н), 1,47-1,41 (м, 9Н), 2,522,45 (м, 1Н), 2,09-2,05 (м, 1Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,70 (м, 3Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,25-1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,10-1,03 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 252. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щцис-2гидроксициклопентил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2амино-циклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,04-6,63 (м, 2Н), 4,88-4,70 (м, 2Н), 4,39-4,17 (м, 3Н), 3,61-3,35 (м, 2Н), 2,192,06 (м, 2Н), 2,01-1,89 (м, 4Н), 1,80-1,49 (м, 7Н), 1,23-1,19 (м, 2Н), 1,09-1,02 (м, 4Н).
Пример 253. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-Ы-(3-метилоксетан-3-ил)-4[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Во флакон для микроволновой обработки в атмосфере N2 добавляли этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (100 мг, 0,21 ммоль, промежуточное соединение 107), 3-метил-3-оксетанамин (47,4 мкл, 1,03 ммоль) и EtOH (0,98 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 21 ч. Добавляли дополнительную аликвоту 3-метил-3-оксетанамина (95 мкл, 2,06 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Добавляли дополнительную аликвоту 3-метил-3-оксетанамина (95 мкл, 2,06 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,11 (с, 1Н), 7,55-7,43 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 5,06-4,97 (м, 1Н), 4,95-4,88 (м, 2Н), 4,58-4,51 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,24-4,13 (м, 1Н), 3,60-3,31 (м, 2Н), 2,08-1,99 (м, 1Н), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1,77-1,70 (м, 3Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,41 (с, 9Н), 1,22-1,19 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,071,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 279 036318
Пример 254. 5- [6-(трет-Бутиламино) -4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-(1,1 -диоксотиан-4 -ил) -4-[(2S) 2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 4аминотетрагидро-2H-тиопирана 1,1-диоксид вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O4S2 - 587,7; полученное m/z - 588,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,15-8,06 (с, 1Н), 7,41-7,33 (м, 1Н), 6,66-6,58 (с, 1Н), 5,12-5,05 (с, 1Н), 4,29-4,11 (м, 2Н), 3,60-3,27 (м, 2Н), 3,18-3,08 (м, 4Н), 2,44-2,34 (м, 2Н), 2,32-2,19 (м, 2Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,91-1,65 (м, 2Н), 1,54-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,38 (с, 9Н), 1,21-1,18 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,06-1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 255. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-№(^*^*)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 228. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 25% iPrOH + 0,3% iPrNH2, 75% СО2, энантиомер, элюирующийся первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H25F6N5O4S - 593,5; полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,23-8,19 (с, 1Н), 7,82-7,77 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (с, 1Н), 4,99-4,89 (м, 2Н), 4,69-4,45 (м, 4Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 4,11-4,05 (дд, J=10,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,82-1,65 (м, 4Н), 1,49-1,40 (м, 7Н).
Пример 256. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил] -N-[(1 R)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 110) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F4N5O3S - 559,6; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,41-7,34 (м, 1Н), 6,90-6,53 (м, 2Н), 4,90-4,84 (с, 1Н), 4,71-4,47 (м, 1Н), 4,11-3,81 (м, 3Н), 1,48-1,44 (м, 9Н), 2,65-2,46 (м, 1Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,38-1,34 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,331,29 (м, 9Н).
Пример 257. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил] -N-[(1 S)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 110) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
- 280 036318
C25H33F4N5O3S - 559,6; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,03-7,98 (м, 1Н),
7,40-7,32 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,90-6,53 (м, 2Н), 4,90-4,84 (с, 1Н), 4,62-4,46 (м, 1Н), 4,11-3,77 (м, 3Н), 1,701,60 (м, 1Н), 2,62-2,47 (м, 1Н), 2,19-2,05 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,48-1,43 (с, 9Н), 1,38-1,34 (д, J=6,5 Гц,
2Н), 1,32-1,28 (м, 9Н).
Пример 258. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-N-((1r,3S)-3-гидроксициклобутил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-3аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,1 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,14 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 4,96-4,91 (м, 1Н), 4,71-4,55 (м, 2Н), 4,24-4,10 (м, 1Н), 3,64-3,33 (м, 2Н), 2,51-2,39 (м, 4Н), 2,182,13 (м, 1Н), 2,10-1,70 (м, 3Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,47-1,42 (с, 9Н), 1,25-1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,09-1,03 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 259. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1карбонил]-№-(оксетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3оксетанамин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F3N5O3S - 511,6; полученное m/z - 512,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,15 (с, 1Н), 7,76-7,62 (м, 1Н), 6,66-6,59 (м, 1Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 5,04-4,97 (м, 2Н), 4,94-4,87 (с, 1Н), 4,71-4,64 (м, 2Н), 4,26-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,32 (м, 2Н), 2,12-2,04 (м, 1Н), 1,96-1,72 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,43 (с, 9Н), 1,26-1,24 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,10-1,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 260. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-М-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4[ДО)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид о
Во флакон для микроволновой обработки в атмосфере N2 добавляли этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (100 мг, 0,21 ммоль, промежуточное соединение 107), 3-аминотиетана 1,1-диоксида HCl (171 мг, 1,03 ммоль), DIPEA (196 мкл, 1,14 ммоль) и EtOH (0,98 мл), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительную аликвоту DIPEA (500 мкл, 2,91 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Добавляли дополнительную аликвоту 3-аминотиетана 1,1-диоксида HCl (171 мг, 1,03 ммоль), и смесь перемешивали при 100°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между EtOAc (20 мл) и насыщенным водным раствором NH4Cl (20 мл). Слои разделяли и водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в ДХМ и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F3N5O4S2 559,6; полученное m/z - 560,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,12 (с, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 1Н), 4,95-4,91 (с, 1Н), 4,91-4,83 (м, 1Н), 4,65-4,54 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 3Н), 3,66-3,31 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 1Н), 1,96-1,71 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,49-1,43 (с, 9Н), 1,26-1,24 (м, 2Н), 1,11-1,05 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 281 036318
Пример 261. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№-[3-(гидроксиметил)оксетан-3ил]-4-[ДО)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3аминооксетан-3-ил)метанол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O4S - 541,6; полученное m/z - 542,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17-8,14 (с, 1Н), 7,84-7,74 (м, 1Н), 6,65-6,61 (м, 1Н), 4,98-4,93 (с, 1Н), 4,91-4,85 (м, 2Н), 4,69-4,65 (м, 2Н), 4,22-4,14 (м, 3Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 3,57-3,20 (м, 3Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,56-1,47 (м, 1Н), 1,47-1,44 (с, 9Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,09-1,05 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 262. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№-[1-(гидроксиметил)циклобутил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (1аминоциклобутил)метанол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,14 (с, 1Н), 7,56-7,47 (м, 1Н), 6,65-6,59 (м, 1Н), 4,97-4,90 (с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 3,94-3,89 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,62-3,34 (м, 3Н), 2,37-2,30 (м, 4Н), 2,03-1,98 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,78-1,71 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,47-1,44 (с, 9Н), 1,24-1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,12-1,07 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 263. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№-[1-(гидроксиметил)циклопропил] -4-[(2S)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 1аминоциклопропанметанол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,18-8,14 (с, 1Н), 7,70-7,58 (м, 1Н), 6,66-6,61 (м, 1Н), 4,97-4,91 (с, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 3,77-3,69 (м, 2Н), 3,60-3,32 (м, 3Н), 2,09-2,05 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,47-1,44 (с, 9Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,06-1,03 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,03-1,00 (с, 4Н).
Пример 264. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1карбонил] -№[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 2(аминометил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 111) вместо ^)-(-)-2-амино1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H27F8N5O3S - 617,6; полученное m/z - 618,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,96 (м, 1Н), 7,84-7,72 (м, 1Н), 6,93-6,49 (м, 3Н), 4,94-4,87 (с, 1Н), 4,26- 282 036318
4,15 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 2Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 3,61-3,28 (м, 2Н), 2,10-2,05 (м, 1Н), 1,97-1,73 (м, 2Н),
1,59-1,50 (м, 1Н), 1,24-1,21 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02-0,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 265. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-Ы-(2-гидрокси-2-метил-пропил)4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6ρομ-Ν(трет-бутил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5-6ρομ-Ν-(1метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H33F2N5O3S - 509,6; полученное m/z - 510,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,66-7,54 (м, 1Н), 7,00-6,61 (м, 2Н), 4,89 (с, 1Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 3,60-3,32 (м, 4Н), 2,97-2,87 (м, 1Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 2,36-2,22 (м, 1Н), 1,93-1,85 (м, 1Н), 1,79-1,49 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 266. №(1,1-Дидейтерио-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 1-амино-2метилпропан-1,1-б2-2-ола HCl (промежуточное соединение 76: стадия С) вместо 3-гидрокси-3метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28D2F5N5O3S - 565,6; полученное m/z - 566,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,61-7,50 (м, 1Н), 7,04-6,64 (м, 2Н), 4,91-4,70 (м, 2Н), 4,39-4,16 (м, 1Н), 3,60-3,38 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,84 (м, 3Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,66-1,51 (м, 2Н), 1,31 (с, 6Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 267. 5- [4-(Дифторметил)-6- [[(1S)-1 -(трифторметил)пропил] амино]-3-пиридил] -N-[(1 R)-2гидрокси-1,2-диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,44-7,37 (м, 1Н), 7,04-6,65 (м, 2Н), 4,85-4,71 (м, 2Н), 4,38-4,16 (м, 1Н), 4,12-4,06 (м, 1Н), 3,64-3,35 (м, 2Н), 2,04-1,87 (м, 4Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,64-1,48 (м, 2Н), 1,32-1,28 (м, 9Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 268. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3-гидрокси3-метилазетидина HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6;
- 283 036318 полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,18-8,12 (м, 1Н), 6,64-6,60 (м, 1Н), 4,97-4,90 (м, 1Н), 4,65-4,52 (м, 2Н), 4,22-4,09 (м, 3Н), 3,61-3,42 (м, 2Н), 2,95-2,84 (м, 1Н), 2,11-2,04 (м, 1Н), 1,971,72 (м, 2Н), 1,61-1,57 (м, 3Н), 1,57-1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,24-1,20 (м, 2Н), 1,09-1,00 (м, 1Н).
Пример 269. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-№[(^)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,6; полученное m/z - 524,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,97 (м, 1Н), 7,44-7,35 (м, 1Н), 7,01-6,60 (м, 2Н), 4,87 (с, 1Н), 4,31-4,17 (м, 1Н), 4,10-4,03 (м, 1Н), 3,64-3,29 (м, 2Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 2,02-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,31-1,27 (м, 9Н), 1,24-1,21 (м, 2Н), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 270. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-№[(^)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,6; полученное m/z - 524,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 1Н), 7,00-6,60 (м, 2Н), 4,87 (с, 1Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,63-3,32 (м, 2Н), 1,47-1,44 (м, 9Н), 2,09-2,05 (м, 1Н), 2,00-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,31-1,28 (м, 9Н), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 271. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1 карбонил]-№[3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-(трифторметил)пропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 2(аминометил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол (промежуточное соединение 111) вместо ^)-(-)-2-амино1 -пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F9N5O3S - 635,5; полученное m/z - 636,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15-8,11 (м, 1Н), 7,90-7,81 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 1,48-1,44 (м, 9Н), 4,08-3,95 (м, 2Н), 3,61-3,29 (м, 2Н), 1,94-1,71 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,28-1,23 (м, 3Н), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 272. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-№[(^)-2гидрокси-1,2-диметилпропил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,6; полученное m/z - 578,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,45-7,34 (м, 1Н), 7,04-6,64 (м, 2Н), 4,88-4,71 (м, 2Н), 4,30-4,06 (м, 2Н), 3,64-3,34 (м, 2Н), 2,04-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 1,33-1,27 (м, 9Н), 1,24-1,19 (м, 2Н), 1,10-1,01 (м, 4Н).
- 284 036318
Пример 273. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[1(трифторметил)циклобутил]метиламино]-3-пиридил]-№(2-гидрокси-2-метил-пропил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 112) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (8)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F7N5O3S - 625,6; полученное m/z - 626,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,58-7,47 (м, 1Н), 6,93-6,53 (м, 2Н), 5,04-4,93 (м, 1Н), 4,774,45 (м, 1Н), 4,14-3,86 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 3,58-3,41 (м, 2Н), 2,64-2,48 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 2Н), 2,15-1,96 (м, 6Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,35-1,31 (м, 6Н), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 274. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[1-(трифторметил)циклобутил]метиламино]-3-пиридил]-№(2гидрокси-2-метил-пропил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 112) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,6; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,098,01 (м, 1Н), 7,62-7,51 (м, 1Н), 7,03-6,62 (м, 2Н), 5,01-4,93 (м, 1Н), 4,37-4,17 (м, 1Н), 3,87-3,80 (м, 2Н), 3,61-3,37 (м, 4Н), 2,39-2,27 (м, 2Н), 2,08-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 4Н), 1,94-1,72 (м, 2Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 275. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[1(трифторметил)циклопропил]метиламино]-3-пиридил]-№(2-гидрокси-2-метил-пропил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 113) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-И-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 612,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,01 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1Н), 6,88-6,55 (м, 2Н), 5,11-5,05 (м, 1Н), 4,74-4,46 (м, 1Н), 4,11-3,80 (м, 2Н), 3,68 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,56-3,40 (м, 2Н), 2,65-2,48 (м, 1Н), 2,19-2,06 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,31 (м, 6Н), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 1,09-1,03 (м, 2Н), 0,900,84 (м, 2Н).
Пример 276. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[1-(трифторметил)циклопропил]метиламино]-3-пиридил]-№(2гидрокси-2-метил-пропил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 113) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,05- 285 036318
7,98 (м, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 6,98-6,65 (м, 2Н), 5,09-5,02 (м, 1Н), 4,36-4,16 (м, 1Н), 3,71-3,65 (м, 2Н),
3,58-3,37 (м, 4Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,74 (м, 2Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н),
1,08-1,01 (м, 3Н), 0,89-0,84 (м, 2Н).
Пример 277. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-5[6- [(1 -метилциклопропил)метиламино] -4-(трифторметил)-3-пиридил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-((1метилциклопропил)метил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 114) вместо 5бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 67) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,13-5,05 (м, 1Н), 4,75-4,43 (м, 1Н), 4,14-3,75 (м, 2Н), 3,56-3,42 (м, 2Н), 3,20 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 2,62-2,48 (м, 1Н), 2,19-2,01 (м, 1Н), 1,98-1,83 (м, 1Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34-1,31 (м, 6Н), 1,31-1,27 (м, 1Н), 1,16 (с, 3Н), 0,51-0,47 (м, 2Н), 0,42-0,38 (м, 2Н).
Пример 278. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-5-[6-[(1-метилциклопропил)метиламино]-4(трифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-6pom-N-((1метилциклопропил)метил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 114) вместо 5бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1Н), 7,62-7,53 (м, 1Н), 6,66-6,59 (м, 1Н), 5,17-5,05 (м, 1Н), 4,36-4,14 (м, 1Н), 3,61-3,40 (м, 4Н), 3,24-3,15 (м, 2Н), 2,111,86 (м, 3Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,34-1,28 (м, 6Н), 1,25-1,23 (м, 2Н), 1,16 (с, 3Н), 1,13-1,09 (м, 1Н), 0,51-0,46 (м, 2Н), 0,41-0,35 (м, 2Н).
Пример 279. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклопентил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-Ы(2,2-дифторциклопентил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 64: стадия В) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 15% EtOH/iPrOH 50/50 об./об. + 0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый вторым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,59-7,49 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,22-5,08 (м, 1Н), 4,58-4,45 (м, 1Н), 4,38-4,17 (м, 1Н), 3,55-3,41 (м, 4Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 1,91-1,72 (м, 4Н), 1,66-1,55 (м, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,21-1,13 (м, 1Н).
Пример 280. 5-(6-((^*)-2,2-Дифторциклопентил) амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-Ы-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 279. Первый диастереомер выделяли при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 15% EtOH/iPrOH 50/50 об./об.+0,3% iPrNH2, 85% СО2, энантиомер, элюируемый первым). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21 (с, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 5,19-5,10 (м, 1Н), 4,63-4,50 (м, 1Н), 4,38-4,15 (м,
- 286 036318
1Н), 3,58-3,39 (м, 4Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,28-2,13 (м, 2Н), 2,10-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,72 (м, 4Н), 1,61-1,52 (м, 3Н), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,25 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,22-1,09 (м, 1Н).
Пример 281. 5-[5-Циано-6-(циклогексиламино)-3-пиридил]-М-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-4-[^)2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-2(циклогексиламино)никотинонитрил (промежуточное соединение 9) вместо 5-бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34N6O3S - 510,7; полученное m/z - 511,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCb) δ 8,43 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,92-7,88 (м, 1Н), 7,637,54 (м, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 4,39-3,96 (м, 2Н), 3,72-3,21 (м, 4Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н), 2,03-1,98 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 3Н), 1,70-1,65 (м, 1Н), 1,64-1,57 (м, 1Н), 1,47-1,38 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,31-1,29 (м, 6Н), 1,28-1,25 (м, 2Н), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 282. №(2-Гидрокси-2-метилпропил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4(трифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 77, применяя (R)-5-6pom-N(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 115) вместо 5бром-№-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCb) δ 8,24-8,19 (м, 1Н), 7,62-7,52 (м, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 4,40-4,16 (м, 1Н), 3,59-3,43 (м, 4Н), 2,07-1,90 (м, 4Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,67-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,32 (с, 6Н), 1,23 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,08-1,01 (м, 3Н).
Пример 283. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((1R,2R)-2-гидроксициклопентил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (1К^2И)-транс2-аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,2; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,12-8,04 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 7,00-6,66 (м, 2Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 4,83-4,76 (м, 1Н), 4,27-4,13 (м, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,78-3,73 (м, 1Н), 3,62-3,31 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,15-1,69 (м, 7Н), 1,67-1,50 (м, 2Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,25-1,00 (м, 3Н).
Пример 284. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-((R)-1 гидроксипропан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H26F5N5O3S - 535,2; полученное m/z - 536,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,03 (м, 1Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,00-6,65 (м, 2Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 4,83-4,76 (м, 1Н), 4,33-4,17 (м, 2Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 3,73-3,66 (м, 1Н), 3,62-3,34 (м, 2Н), 2,28-2,23 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,86
- 287 036318 (м, 1Н), 1,82-1,62 (м, 1Н), 1,59-1,50 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,34 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,24-1,02 (м, 3Н).
Пример 285. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^((^^)-2-гидроксициклопентил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (1 S,2S)-2аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,2; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDQ3) δ 8,12-8,04 (м, 1Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 7,01-6,66 (м, 2Н), 5,00-4,89 (м, 1Н), 4,82-4,75 (м, 1Н), 4,27-4,13 (м, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,76 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 3,62-3,31 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,15-1,70 (м, 7Н), 1,68-1,50 (м, 2Н), 1,42 (д, J=6, 9 Гц, 3Н), 1,24-0,99 (м, 3Н).
Пример 286. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-(2гидрокси-2-метилпропил-1,1^2)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 1 -амино-2метилпропан-1,1^2-2-ола HCl (промежуточное соединение 76: стадия С) вместо 3-гидрокси-3метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26D2F5N5O3S - 551,2; полученное m/z 552,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13-8,02 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,02-6,66 (м, 2Н), 5,00-4,88 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 4,41-4,16 (м, 1Н), 3,65-3,35 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,73 (м, 3Н), 1,701,51 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,25-1,03 (м, 3Н).
Пример 287. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1-карбонил)-№(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и тетраг-идро-211пиран-4-амин вместо да-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S 561,2; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,03 (м, 1Н), 7,10-6,98 (м, 1Н), 6,91-6,66 (м, 2Н), 5,01-4,89 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,29-4,13 (м, 2Н), 4,02 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 3,63-3,32 (м, 4Н), 2,10-1,98 (м, 3Н), 1,96-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,58-1,50 (м, 1Н), 1,44-1,39 (м, 3Н), 1,241,01 (м, 3Н).
Пример 288. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^((^^)-3-гидроксициклопентил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (1S,3 S)-3 - 288 036318 аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,2; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,02 (м, 1Н),
7,15-6,62 (м, 3Н), 5,01-4,88 (м, 1Н), 4,85-4,79 (м, 1Н), 4,70-4,58 (м, 1Н), 4,55-4,46 (м, 1Н), 4,29-4,15 (м,
1Н), 3,61-3,29 (м, 2Н), 2,44-2,32 (м, 1Н), 2,25-1,53 (м, 9Н), 1,51-1,48 (м, 1Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,240,98 (м, 3Н).
Пример 289. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-(да)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата и (1 R,3R)-3 аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,2; полученное m/z - 562,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,13-8,00 (м, 1Н), 7,15-6,61 (м, 3Н), 5,01-4,90 (м, 1Н), 4,90-4,80 (м, 1Н), 4,70-4,58 (м, 1Н), 4,54-4,46 (м, 1Н), 4,28-4,15 (м, 1Н), 3,60-3,30 (м, 2Н), 2,43-2,32 (м, 1Н), 2,25-1,48 (м, 10Н), 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,25-0,98 (м, 3Н).
Пример 290. 4-(( 1 s,4s)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Ы-(-транс-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F5N5O3S - 559,2; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,09 (с, 1Н), 7,37 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,89-6,64 (м, 2Н), 4,99-4,89 (м, 1Н), 4,74 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,25-4,02 (м, 3Н), 3,08 (дд, J=3,5, 1,3 Гц, 1Н), 2,28-2,15 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 3Н), 1,581,49 (м, 3Н), 1,48-1,40 (м, 7Н).
Пример 291. 4-(( 1 s,4s)-7 -Азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-N-((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,1 мм, подвижная фаза: 25% iPrOH+0,3% iPrNH2, 75% СО2) в примере 290. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F5N5O3S 559,2; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,09 (с, 1Н), 7,39 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,93-6,62 (м, 2Н), 5,01-4,90 (м, 1Н), 4,81-4,74 (м, 1Н), 4,71-4,65 (м, 1Н), 4,25-4,01 (м, 3Н), 3,13 (с, 1Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 1,84-1,71 (м, 3Н), 1,55-1,50 (м, 3Н), 1,49-1,40 (м, 7Н).
- 289 036318
Пример 292. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№-((^*^*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,1 мм, подвижная фаза: 25% iPrOH+0,3% iPrNH2, 75% СО2) в примере 290. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F5N5O3S 559,2; полученное m/z - 560,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,39 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,92-6,61 (м, 2Н), 5,02-4,89 (м, 1Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,70-4,64 (м, 1Н), 4,27-4,01 (м, 3Н), 3,16 (с, 1Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 1,83-1,70 (м, 3Н), 1,57-1,50 (м, 3Н), 1,50-1,40 (м, 7Н).
Пример 293. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№-((^^)-2-гидроксициклопентил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,2S)-2аминоциклопентанола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 117) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,2; полученное m/z - 574,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09 (с, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 6,89-6,64 (м, 2Н), 4,99-4,90 (м, 1Н), 4,79 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,714,64 (м, 1Н), 4,24-4,00 (м, 3Н), 3,74-3,69 (м, 1Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 1,94-1,69 (м, 5Н), 1,66-1,49 (м, 3Н), 1,48-1,39 (м, 7Н).
Пример 294. 5-(6-((1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-дифторметил)пиридин-3-ил)-№(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя 5-бром-№-(1циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 118, стадия В) вместо 5-бром-№-циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-(( 1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,2, полученное m/z - 576,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,49-8,36 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,16-6,80 (м, 2Н), 4,72-4,65 (м, 1Н), 4,56-4,42 (м, 1Н), 4,32-3,97 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 2Н), 3,29-3,19 (м, 2Н), 1,99-1,42 (м, 4Н), 1,20-1,14 (м, 1Н), 1,11 (с, 6Н), 1,07 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 0,98-0,90 (м, 1Н), 0,70-0,60 (м, 1Н), 0,57-0,44 (м, 2Н), 0,39-0,28 (м, 1Н).
Пример 295. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-дифторметил)пиридин-3-ил)-№ (2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-5-6pom-N(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 119)
- 290 036318 вместо 5-бром-№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и А)-У-(2-1^дрокси-2-метил11ро11ил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N((1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,2, полученное m/z - 576,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,50-8,36 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,22-6,82 (м, 2Н), 4,73-4,64 (м, 1Н), 4,574,42 (м, 1Н), 4,32-3,96 (м, 1Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 3,29-3,18 (м, 2Н), 2,02-1,40 (м, 4Н), 1,20-1,03 (м, 9Н), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,70-0,59 (м, 1Н), 0,58-0,43 (м, 2Н), 0,40-0,26 (м, 1Н).
Пример 296. ^)-5-(4-Дифторметил)-6-((4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя 5-бром-4(дифторметил)-№(4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 120) вместо 5-бром-№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N((1 -гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F5N5O3S - 577,2, полученное m/z - 578,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,47-8,35 (м, 1Н), 8,03-7,97 (м, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,13-6,79 (м, 2Н), 4,70-4,65 (м, 1Н), 4,21-3,95 (м, 1Н), 3,43-3,33 (м, 1Н), 3,28-3,18 (м, 3Н), 3,12-2,93 (м, 2Н), 1,97-1,58 (м, 3Н), 1,52-1,32 (м, 7Н), 1,10 (с, 6Н), 1,07-0,87 (м, 3Н).
Пример 297. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-3-метилбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (И)-5-бром-4(дифторметил)-№(3-метилбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 121) вместо 5-бром№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)^-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-((1гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,2, полученное m/z - 524,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ 8,19-8,03 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,05-6,69 (м, 3Н), 4,46 (с, 1Н), 4,29-3,99 (м, 1Н), 3,97-3,87 (м, 1Н), 3,523,23 (м, 4Н), 2,02-1,41 (м, 5Н), 1,14 (с, 6Н), 1,11-0,94 (м, 6Н), 0,93-0,85 (м, 6Н).
Пример 298. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-3,3-диметилбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щ2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (И)-5-бром-4(дифторметил)-№(3,3-диметилбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 122) вместо 5бром-^циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-((1гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S - 537,3, полученное m/z - 538,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, t=80oС) δ 8,19-8,02 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,07-6,64 (м, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,22-3,99 (м, 2Н), 3,48-3,23 (м, 4Н), 2,02-1,35 (м, 4Н), 1,14 (с, 6Н), 1,11-0,94 (м, 6Н), 0,92 (с, 9Н).
Пример 299. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-3,3-диметилбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 291 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-Щ3,3-диметилбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 123) вместо 5бром-^циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-((1гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S - 537,3, полученное m/z - 538,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,42-8,31 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,12-6,76 (м, 3Н), 4,68-4,63 (м, 1Н), 4,20-3,95 (м, 2Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,29-3,19 (м, 3Н), 2,00-1,38 (м, 4Н), 1,16-0,96 (м, 12Н), 0,89 (с, 9Н).
Пример 300. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-3-метилбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-Щ3-метилбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 124) вместо 5-бром№циклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-((1гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H35F2N5O3S - 523,2, полученное m/z - 524,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,46-8,33 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,20-6,73 (м, 3Н), 4,72-4,64 (м, 1Н), 4,23-3,97 (м, 1Н), 3,95-3,82 (м, 1Н), 3,49-3,37 (м, 2Н), 3,28-3,17 (м, 2Н), 2,04-1,36 (м, 5Н), 1,18-1,00 (м, 12Н), 0,93-0,84 (м, 6Н).
Пример 301. ^)-5-(6-((Циклобутилметил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-Щ2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 71, применяя 5-6pom-N(циклобутилметил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 125) вместо 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и ^)-Щ2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 69) вместо (S)-N-((1гидроксициклобутил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,2, полученное m/z - 522,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,43-8,31 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,12-6,76 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,71-4,64 (м, 1Н), 4,223,95 (м, 1Н), 3,31-3,15 (м, 6Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,05-1,90 (м, 3Н), 1,87-1,77 (м, 3Н), 1,74-1,60 (м, 3Н), 1,58-1,40 (м, 1Н), 1,14-0,88 (м, 9Н).
Пример 302. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)^-((5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)тиазол-2-карбоксамид
1,1'-Карбонилдиимидазол (14 мг, 0,087 ммоль) добавляли к раствору ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,079 ммоль, промежуточное соединение 126) в DMF (0,3 мл), и раствор выдерживали при комн. темп. в течение 1,5 ч. После этого добавляли 5-(аминометил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она гидрохлорид (14 мг, 0,095 ммоль), а затем DIPEA (0,016 мл, 0,095 ммоль), и смесь перемешивали при комн. темп. в течение 1 ч. Далее смесь разбавляли МеОН, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (XBridge C18, MeCN/вода, 0,05% TFA) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F3N8O3S - 552,2; полученное m/z - 552,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ смесь ротамеров) δ 11,37-11,22 (м, 2Н обоих ротамеров), 9,24 (т, J=6,1 Гц, 1Н основного ротамера), 9,19 (т, J=6,2 Гц, 1Н побочного ротамера), 8,05 (с, 1Н обоих ротамеров), 7,22 (с, 1Н обоих ротамеров), 6,94 (с, 1Н обоих ротамеров), 4,50-4,40 (м, 1Н побочного ротамера), 4,38-4,22 (м, 2Н обоих ротамеров), 4,07-3,97 (м, 1Н основного ротамера), 3,58-3,50 (м, 1Н обоих ротамеров), 3,43-3,32 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,02-1,45 (м, 4Н обоих ротамеров), 1,41 (с, 9Н обоих ротамеров), 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3Н основного ротамера), 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
- 292 036318
Пример 303. ^)^-((1Н-Тетразол-5-ил)метил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 302, применяя 1H-1,2,3,4тетразол-5-илметанамин вместо 5-(аминометил)-2,4-дигugро-3H-1,2,4-триαзол-3-она гидрохлорида. МС (иЭр): масса, рассчитанная для C22H26F3N9O2S - 537,2; полученное m/z - 538,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, тетразольный протон не наблюдался) δ 9,60 (т, J=6,0 Гц, 1Н основного ротамера), 9,55 (т, J=6,0 Гц, 1Н побочного ротамера), 8,06 (с, 1Н основного ротамера), 8,06 (с, 1Н побочного ротамера), 7,23 (с, 1Н обоих ротамеров), 6,95 (с, 1Н обоих ротамеров), 4,86-4,74 (м, 2Н обоих ротамеров), 4,44 (с, 1Н побочного ротамера), 4,06-3,98 (м, 1Н основного ротамера), 3,58-3,51 (м, 1Н основного ротамера), 3,43-3,34 (м, 1Н обоих ротамеров и 1Н побочного ротамера), 2,01-1,83 (м, 2Н обоих ротамеров), 1,79-1,66 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,64-1,57 (м, 1Н побочного ротамера), 1,54-1,46 (м, 1Н основного ротамера), 1,41 (с, 9Н обоих ротамеров), 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3Н основного ротамера), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
Пример 304. 5-(4-(Дифторметил)-6-((да-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№(^)-3гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62, стадия А, применяя да-5-бром-4-(дифторметил)-Щ1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 138) и №(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 139) вместо 5-бром-^циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,2, полученное m/z - 564,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 80°С) δ 8,09 (с, 1Н), 7,92-7,80 (м, 1Н), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,10-6,77 (м, 2Н), 5,02 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,19-3,87 (м, 2Н), 3,47-3,33 (м, 2Н), 2,05-1,81 (м, 2Н), 1,77-1,42 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,22-1,17 (м, 6Н), 1,15 (с, 3Н), 1,13-1,08 (м, 2Н), 1,07-1,00 (м, 1Н).
Пример 305. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)-Щ(5 -оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 302, применяя 5(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2(3R)-она гидрохлорид вместо 5-(аминометил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4триазол-3-она гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F3N7O4S - 553,2; полученное m/z 553,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 10,17 (уш. с, 1Н основного ротамера), 10,05 (с, 1Н побочного ротамера), 8,15 (с, 1Н обоих ротамеров), 8,00 (т, J=6,2 Гц, 1Н основного ротамера), 7,82 (т, J=6,2 Гц, 1Н побочного ротамера), 6,651 (с, 1Н побочного ротамера), 6,645 (с, 1Н основного ротамера), 4,99 (с, 1Н побочного ротамера), 4,97 (с, 1Н основного ротамера), 4,67-4,52 (м, 2Н обоих ротамеров), 4,27-4,18 (м, 1Н основного ротамера), 4,18-4,10 (м, 1Н побочного ротамера), 3,61-3,55 (м, 2Н побочного ротамера), 3,37-3,29 (м, 1Н основного ротамера), 3,27-3,18 (м, 1Н основного ротамера), 2,10-1,43 (м, 4Н обоих ротамеров), 1,46 (с, 9Н обоих ротамеров), 1,22 (д, J=6,2 Гц, 3Н основного ротамера), 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
Пример 306. 5-(4-(Дифторметил)-6-((да-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-(да-3гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 293 036318
62, стадия А, применяя да-5-бром-4-(дифторметил)-Щ1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 138) и №(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 132) вместо 5-бром-К-циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F5N5O3S - 563,2, полученное m/z - 564,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,10 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,13-6,81 (м, 2Н), 5,06-4,94 (м, 1Н), 4,71 (уш. с 1Н), 4,24-3,82 (м, 2Н), 2,07-1,49 (м, 4Н), 1,46-1,36 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,06 (м, 10Н), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 307. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-К-метил-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 302, применяя водный раствор метиламина (40 мас./мас.%, 5 экв.) вместо 5-(аминометил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она гидрохлорида и не используя DIPEA. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C21H26F3N5O2S - 469,2; полученное m/z - 469,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,96 (с, 1Н основного ротамера), 7,95 (с, 1Н побочного ротамера), 7,14 (каж. к, J=5,1 Гц, 1Н основного ротамера), 7,13 (с, 1Н побочного ротамера), 7,10 (с, 1Н основного ротамера), 7,08-7,03 (м, 1Н побочного ротамера), 6,02 (уш. с, NH), 4,68-4,61 (м, 1Н побочного ротамера), 4,23-4,16 (м, 1Н основного ротамера), 3,79-3,72 (м, 1Н основного ротамера), 3,63-3,50 (м, 1Н обоих ротамеров, 1Н побочного ротамера), 3,10-3,04 (м, 3Н обоих ротамеров), 2,12-2,04 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,03-1,77 (м, 2Н обоих ротамеров), 1,75-1,68 (м, 1Н побочного ротамера), 1,631,55 (м, 1Н основного ротамера), 1,52 (с, 9Н обоих ротамеров), 1,25 (д, J=6,2 Гц, 3Н основного ротамера), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
Пример 308. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 302, применяя водный раствор аммиака (33 мас./мас.%, 5 экв.) вместо 5-(аминометил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она гидрохлорида и не используя DIPEA. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C20H24F3N5O2S - 455,2; полученное m/z - 456,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,18 (с, 1Н обоих ротамеров), 7,12 (с, 1Н основного ротамера), 7,04 (с, 1Н побочного ротамера), 6,64 (с, 1Н побочного ротамера), 6,63 (с, 1Н основного ротамера), 5,97 (с, 1Н побочного ротамера), 5,93 (с, 1Н основного ротамера), 4,95 (с, 1Н обоих ротамеров), 4,34-4,27 (м, 1Н побочного ротамера), 4,25-4,17 (м, 1Н основного ротамера), 3,64-3,52 (м, 2Н обоих побочных ротамеров), 3,52-3,45 (м, 1Н основного ротамера), 3,44-3,38 (м, 1Н основного ротамера), 2,10-1,49 (м, 4Н обоих ротамеров), 1,46 (с, 9Н обоих ротамеров), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3Н основного ротамера), 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
Пример 309. ^)-5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-К-этил-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 302, применяя этиламин (5 экв.) вместо 5-(аминометил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она гидрохлорида и не используя DIPEA. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H28F3N5O2S - 483,2; полученное m/z - 484,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,98 (с, 1Н основного ротамера), 7,96 (с, 1Н побочного ротамера), 7,14 (т, J=6,0 Гц, 1Н основного ротамера), 7,10 (с, 1Н побочного ротамера), 7,07 (с, 1Н основного ротамера), 7,05 (т, J=5,9 Гц, 1Н побочного ротамера), 5,92 (уш. с, NH), 4,62-4,55 (м, 1Н побочного ротамера), 4,234,16 (м, 1Н основного ротамера), 3,75-3,68 (м, 1Н основного ротамера), 3,63-3,47 (м, 3Н обоих ротамеров, 1Н побочного ротамера), 2,12-2,03 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,03-1,77 (м, 2Н обоих ротамеров), 1,74-1,68 (м, 1Н побочного ротамера), 1,62-1,55 (м, 1Н основного ротамера), 1,52 (с, 9Н побочного ротамера), 1,52 (с, 9Н основного ротамера), 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3Н обоих ротамеров), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3Н основного рота- 294 036318 мера), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера).
Пример 310. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№((1г^)-3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(Р)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 128) и транс-3-аминоциклобутанола HCl вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,2; полученное m/z - 574,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,85 (уш. с, 1Н побочного ротамера), 8,58 (уш. с, 1Н основного ротамера), 7,91 (с, 1Н основного ротамера), 7,87 (с, 1Н побочного ротамера), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1Н основного ротамера), 7,19 (д, J=7,0 Гц, 1Н побочного ротамера), 7,03-6,72 (м, CHF2 обоих ротамеров), 6,94 (с, 1Н побочного ротамера), 6,92 (с, 1Н основного ротамера), 4,72-4,64 (м, 1Н обоих ротамеров), 4,64-4,58 (м, 1Н обоих ротамеров), 4,52-4,45 (м, 1Н побочного ротамера), 4,24-4,17 (м, 1Н основного ротамера), 3,72-3,55 (м, 2Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 3,49-3,43 (м, 1Н основного ротамера), 3,26 (уш. с, OH), 2,55-2,41 (м, 4Н обоих ротамеров), 2,15-2,05 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,05-1,89 (м, 1Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 1,89-1,79 (м, 1Н основного ротамера), 1,75-1,68 (м, 1Н побочного ротамера), 1,64-1,55 (м, 1Н основного ротамера), 1,39-1,28 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3Н основного ротамера), 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера), 0,88-0,80 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,79-0,70 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,65-0,58 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,46-0,39 (м, 1Н обоих ротамеров).
Пример 311. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(да-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(Р)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 128) и да-3-амино-2-метилбутан-2ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата и да-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+ 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 9,45 (уш. с, 1Н побочного ротамера), 9,16 (уш. с, 1Н основного ротамера), 7,89 (с, 1Н основного ротамера), 7,86 (с, 1Н побочного ротамера), 7,43-7,36 (м, 1Н обоих ротамеров), 7,00-6,72 (м, CHF2 обоих ротамеров), 6,97 (с, 1Н побочного ротамера), 6,96 (с, 1Н основного ротамера), 4,80 (уш. с, OH), 4,65-4,57 (м, 1Н побочного ротамера), 4,24-4,15 (м, 1Н основного ротамера), 4,14-4,04 (м, 1Н обоих ротамеров), 3,79-3,71 (м, 1Н основного ротамера), 3,63-3,47 (м, 2Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 2,15-2,05 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,04-1,89 (м, 1Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 1,89-1,80 (м, 1Н основного ротамера), 1,75-1,69 (м, 1Н побочного ротамера), 1,64-1,56 (м, 1Н основного ротамера), 1,411,33 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,33-1,29 (м, 9Н обоих ротамеров), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3Н основного ротамера), 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера), 0,89-0,81 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,81-0,72 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,66-0,59 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,46-0,38 (м, 1Н обоих ротамеров).
Пример 312. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-К(Р)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(Р)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(Р)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 128) и Р)-3-амино-2-метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1
- 295 036318 карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2; полученное m/z - 590,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 10,05 (уш. с, 1Н побочного ротамера), 9,86 (уш. с, 1Н основного ротамера), 7,92 (с, 1Н основного ротамера), 7,91 (с, 1Н побочного ротамера), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 1Н обоих ротамеров), 7,03 (с, 1Н побочного ротамера), 7,02 (с, 1Н основного ротамера), 6,98-6,72 (м, CHF2 обоих ротамеров), 6,94 (уш. с, OH), 4,65-4,57 (м, 1Н побочного ротамера), 4,23-4,16 (м, 1Н основного ротамера), 4,14-4,07 (м, 1Н обоих ротамеров), 3,86-3,80 (м, 1Н основного ротамера), 3,63-3,52 (м, 1Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 3,46-3,35 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,16-2,06 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,06-1,92 (м, 1Н обоих ротамеров плюс 1Н побочного ротамера), 1,92-1,82 (м, 1Н основного ротамера), 1,77-1,71 (м, 1Н побочного ротамера), 1,66-1,59 (м, 1Н основного ротамера), 1,43-1,36 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,35-1,29 (м, 9Н обоих ротамеров), 1,27 (д, J=6,3 Гц, 3Н основного ротамера), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3Н побочного ротамера), 0,91-0,84 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,83-0,75 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,68-0,60 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,47-0,40 (м, 1Н обоих ротамеров).
Пример 313. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
A F2A
Хху/и
Ao F3C ΑΊ
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 129) и ^)-3-амино-2метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F7N5O3S - 625,2; полученное m/z - 626,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,16 (уш. с, 1Н обоих ротамеров), 7,92 (с, 1Н основного ротамера), 7,90 (с, 1Н побочного ротамера), 7,35 (д, J=9,2 Гц, 1Н обоих ротамеров), 6,92-6,63 (м, CHF2 обоих ротамеров), 6,90 (с, 1Н побочного ротамера), 6,89 (с, 1Н основного ротамера), 4,84-4,75 (м, 1Н побочного ротамера), 4,54-4,46 (м, 1Н основного ротамера), 4,22-4,05 (м, 2Н обоих ротамеров), 4,05-3,95 (м, 1Н основного ротамера), 3,883,78 (м, 1Н побочного ротамера), 3,78-3,68 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,92 (уш. с, OH), 2,71-2,51 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,24-2,15 (м, 1Н побочного ротамера), 2,11 (кд, J=13,9, 5,4 Гц, 1Н основного ротамера), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3Н основного ротамера), 1,35-1,24 (м, 10Н обоих ротамеров плюс 3Н побочного ротамера), 0,86-0,79 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,77-0,69 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,65-0,57 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,46-0,38 (м, 1Н обоих ротамеров).
Пример 314. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-№(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 129) и ^)-3-амино-2метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F7N5O3S - 625,2; полученное m/z - 626,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 8,95 (уш. с, 1Н обоих ротамеров), 7,92 (с, 1Н основного ротамера), 7,90 (с, 1Н побочного ротамера), 7,43-7,36 (м, 1Н обоих ротамеров), 6,95 (с, 1Н побочного ротамера), 6,94 (с, 1Н основного ротамера), 6,91-6,63 (м, CHF2 обоих ротамеров), 4,96-4,88 (м, 1Н побочного ротамера), 4,54-4,45 (м, 1Н основного ротамера), 4,28-4,17 (м, 1Н основного ротамера), 4,13-3,97 (м, 2Н обоих ротамеров), 3,89-3,79 (м, 1Н побочного ротамера), 3,59 (уш. с, 1Н обоих ротамеров), 3,37 (уш. с, OH), 2,72-2,51 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,21 (тд, J=16,1, 15,3, 6,9 Гц, 1Н побочного ротамера), 2,11 (кд, J=13,8, 5,1 Гц, 1Н основного ротамера), 1,38 (д, J=6,4 Гц, 13Н обоих ротамеров), 0,89-0,81 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,80-0,73 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,66-0,59 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,46-0,39 (м, 1Н обоих ротамеров).
- 296 036318
Пример 315. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбони i)-N-(( 1r,3 S)-3 -гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид но,,
J? F2HC
Н if J>—ΝΗ n-O=n w So F3C
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 129) и транс-3аминоциклобутанола HCl вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H26F7N5O3S - 609,2; полученное m/z - 610,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 9,05 (уш. с, 1Н обоих ротамеров), 7,93 (с, 1Н основного ротамера), 7,92 (с, 1Н побочного ротамера), 7,20-7,13 (м, 1Н обоих ротамеров), 6,96 (с, 1Н побочного ротамера), 6,95 (с, 1Н основного ротамера), 6,94-6,62 (м, CHF2 обоих ротамеров), 4,86-4,41 (м, 4Н обоих ротамеров), 4,27-4,16 (м, 1Н основного ротамера), 4,10-3,92 (м, 1Н обоих ротамеров), 3,90-3,80 (м, 1Н побочного ротамера), 3,58 (уш. с, 1Н обоих ротамеров), 2,80-2,54 (м, 1Н обоих ротамеров), 2,54-2,41 (м, 4Н обоих ротамеров), 2,262,06 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3Н основного ротамера), 1,38-1,31 (м, 1Н обоих ротамеров), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 3Н побочного ротамера), 0,89-0,82 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,80-0,72 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,67-0,59 (м, 1Н обоих ротамеров), 0,46-0,38 (м, 1Н обоих ротамеров).
Пример 316. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 130) и ^)-3-амино-2метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H32F5N5O3S - 601,2; полученное m/z - 602,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,56 (с, 1Н), 7,91 (уш. с, 1Н), 7,44 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,83 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=4,1 Гц, 1Н), 4,62 (т, J=4,0 Гц, 1Н), 4,08 (дк, J=9,1, 6,7 Гц, 1Н), 3,85 (уш. с, 1Н), 3,72-3,61 (м, 1Н), 1,88-1,70 (м, 4H), 1,59-1,46 (м, 4Н), 1,36-1,28 (м, 10Н), 0,87-0,79 (м, 1Н), 0,77-0,70 (м, 1Н), 0,65-0,58 (м, 1Н), 0,45-0,38 (м, 1Н).
Пример 317. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 130) и ^)-3-амино-2метилбутан-2-ол вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и ^)-(-)-2-амино-1-пропанола. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H32F5N5O3S - 601,2; полученное m/z - 602,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,65 (уш. с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,43 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,82 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 4,68 (т, J=4,1 Гц, 1Н), 4,63 (т, J=4,3 Гц, 1Н), 4,08 (дк, J=9,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,69-3,60 (м, 1Н), 3,45 (уш. с, 1Н), 1,88-1,72 (м, 4Н), 1,58-1,47 (м, 4Н), 1,37-1,27 (м, 10Н), 0,87-0,80 (м, 1Н), 0,78-0,70 (м, 1Н), 0,65-0,58 (м, 1Н), 0,45-0,39 (м, 1Н).
- 297 036318
Пример 318. 4-((1s.4s)-7-A3a6uiiuicio[2.2.1]1Г11тан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-11И1С1Оиро11ил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-№((1г^)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 4((ПЛ)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 130) и транс-3аминоциклобутанола HCl вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28F5N5O3S - 585,2; полученное m/z - 586,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 7,94 (с, 1Н), 7,65 (уш. с, 1Н), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,80 (т, J=54,7 Гц, 1Н), 4,71-4,64 (м, 2Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,46-4,40 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,06 (уш. с, 1Н), 2,52-2,41 (м, 4Н), 1,86-1,60 (м, 4Н), 1,56-1,45 (м, 4Н), 1,32-1,23 (м, 1Н), 0,86-0,77 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н), 0,64-0,57 (м, 1Н), 0,450,37 (м, 1Н).
Пример 319. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^((1г^)-3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-(((И)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 149) и транс-3-аминоциклобутанола HCl вместо этил (S)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,2, полученное m/z - 548,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,11-8,00 (м, 1Н), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,03-6,58 (м, 2Н), 5,02-4,86 (м, 2Н), 4,70-4,54 (м, 2Н), 4,29-4,15 (м, 1Н), 3,61-3,27 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 2,11-1,87 (м, 3Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,59-1,48 (м, 1Н), 1,45-1,36 (м, 3Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,00 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 320. 5-(6-(((R)-1 -Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)№((1г^)-3-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Ло F3C
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил 5-(6((^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 14 8) и транс-3-аминоциклобутанола HCl вместо этил (S)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,2, полученное m/z - 574,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,06-7,98 (м, 1Н), 7,37-7,28 (м, 1Н), 7,06-6,62 (м, 2Н), 5,01 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,73-4,54 (м, 2Н), 4,41-4,15 (м, 2Н), 3,623,28 (м, 2Н), 2,55-2,36 (м, 4Н), 2,19-1,70 (м, 4Н), 1,59-1,48 (м, 1Н), 1,32-1,19 (м, 2Н), 1,18-1,06 (м, 1Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,82-0,69 (м, 1Н), 0,64-0,51 (м, 2Н), 0,47-0,34 (м, 1Н).
Пример 321. 5-(4-(Дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3-mi)-N-((R)-3-гидрокси3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
- 298 036318
62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Щ1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и №(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 132) вместо 5-бром-№-циклопентил-4(дифторметил)-пиридин-2-амина и (5)-этил 4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,2, полученное m/z - 536,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 8,13-8,01 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,11-6,77 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,73-4,66 (м, 1Н), 4,04-3,84 (м, 2Н), 3,29-3,18 (м, 2Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,05-1,90 (м, 3Н), 1,85-1,74 (м, 3Н), 1,68-1,55 (м, 1Н), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,15-1,04 (м, 11Н), 0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 322. 5-(4-(Дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-Ы-(^)-3-гидрокси-3метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Щ1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и №(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 139) вместо 5-бром-№-циклопентил-4(дифторметил)-пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H35F2N5O3S - 535,2, полученное m/z - 536,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 80°С) δ 8,01 (с, 1Н), 7,91-7,78 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,06-6,74 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,50 (уш. с, 1Н), 4,16-4,01 (м, 1Н), 3,98-3,85 (м, 1Н), 3,52-3,26 (м, 2Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 2,07-1,67 (м, 7Н), 1,551,45 (м, 4Н), 1,23-1,17 (м, 6Н), 1,16 (с, 3Н), 1,14-1,09 (м, 2Н), 1,06-0,99 (м, 1Н).
Пример 323. 5-(4-(Дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-((1г^)-3гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 133), транс-3аминоциклобутанола HCl и ТГФ вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты, 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида HCl и DMF. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F2N5O3S - 519,2, полученное m/z - 520,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,17-9,12 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,16-6,77 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,07-5,00 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,14 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,44-2,35 (м, 2Н), 2,29-2,19 (м, 2Н), 2,18-2,09 (м, 2Н), 2,07-1,90 (м, 3Н), 1,88-1,76 (м, 3Н), 1,73-1,56 (м, 1Н), 1,54-1,41 (м, 4Н), 1,08 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 0,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 324. ^)-5-(4-(Дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-Ы-(1,1диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Щ1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и (S)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 134) вместо 5-бром-№-циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O4S2 - 581,2, полученное m/z - 582,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,13-6,75 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,26-4,13 (м, 2Н), 4,04-3,95 (м, 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,29-2,13 (м, 4Н), 2,12-1,90 (м, 5Н), 1,87-1,74 (м, 3Н), 1,69-1,59 (м, 1Н), 1,54-1,37 (м, 4Н), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,85 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 299 036318
Пример 325. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Ы-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3-гидрокси-3метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 135) вместо 5-бром-Ы-циклопентил4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,2 полученное m/z 572,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 8,16-8,02 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,07-6,74 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,80-4,71 (м, 1Н), 4,61-4,24 (м, 1Н), 4,02-3,80 (м, 3Н), 2,65-2,53 (м, 2Н), 2,30-2,21 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 2Н), 1,91-1,75 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,24-1,20 (м, 3Н), 1,18-1,11 (м, 9Н)
Пример 326. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Ы-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ^)-3-гидрокси-3метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 140) вместо 5-бром-Ы-циклопентил4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F4N5O3S - 571,2, полученное m/z - 572,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 8,01-7,95 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,07-6,76 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,76-4,68 (м, 1Н), 4,50-4,25 (м, 1Н), 4,03-3,76 (м, 3Н), 2,65-2,54 (м, 2Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,881,77 (м, 2Н), 1,49 (с, 3Н), 1,22 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,18-1,08 (м, 9Н).
Пример 327. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-((1г^)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя этил (S)-4(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 136) и транс-3-аминоциклобутанола HCl вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата и 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F4N5O3S - 555,2 полученное m/z - 556,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 9,16-9,03 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,49-7,38 (м, 1Н), 7,05-6,70 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,02 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,62-4,38 (м, 1Н), 4,34-4,22 (м, 2Н), 4,11-3,98 (м, 1Н), 3,94-3,78 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 2Н), 2,41-2,33 (м, 2Н), 2,27-2,17 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, 2Н), 2,03-1,93 (м, 2Н), 1,86-1,73 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,22-0,97 (м, 3Н).
Пример 328. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(( 1 -метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-Ы-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Ы-(1,1-диоксидотетрагидро2H-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 142) вместо 5-бром-Ыциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2- 300 036318 карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F4N5O4S2 - 617,2 полученное m/z - 618,0 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66, 80°С) δ 8,82-8,65 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-6,66 (м, 2Н), 4,673,82 (м, 4Н), 3,39-3,24 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 2,69-2,53 (м, 2Н), 2,38-2,23 (м, 4Н), 2,20-2,13 (м, 2Н),
2,10-2,01 (м, 2Н), 1,94-1,78 (м, 2Н), 1,52 (с, 3Н), 1,33-1,07 (м, 3Н).
Пример
329.
4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1 метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(^)-3-гидрокси-3-метилбутан2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 143) вместо 5-бром-№-циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H35F2N5O3S - 547,2, полученное m/z - 548,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 8,07 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,13-6,69 (м, 2Н), 4,74 (с, 1Н), 4,48 (уш. с, 1Н), 4,05 (уш. с, 1Н), 3,96-3,86 (м, 1Н), 2,31-2,19 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,49 (с, 5Н), 1,44-1,22 (м, 6Н), 1,20-1,09 (м, 9Н).
Пример 330. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-N-((1r,3R)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 145), транс-3аминоциклобутанола HCl и ТГФ вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты, 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида HCl и DMF. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H31F2N5O3S - 531,2 полученное m/z - 532,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 9,14 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,11-6,79 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 5,00 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 2Н), 4,324,21 (м, 1Н), 3,97-3,87 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,26-2,15 (м, 2Н), 2,14-2,06 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,84-1,74 (м, 2Н), 1,48-1,24 (м, 9Н), 1,22-1,08 (м, 2Н).
Пример 331. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((1-метилциклобутил)амино)пиридин-3-ил)-М-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-М-(1-метилциклобутил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 131) и 4-((1s,4s)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Hтиопиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 147) вместо 5-бром-№-циклопентил-4(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H33F2N5O4S2 - 593,2, полученное m/z - 594,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 9,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,09-6,82 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,46-4,44 (м, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 3,98-3,96 (м, 1Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,11-3,02 (м, 2Н), 2,29-2,15 (м, 4Н), 2,101,95 (м, 4Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,48-1,26 (м, 9Н), 1,24-1,12 (м, 2Н).
Пример 332. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)№(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 301 036318
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя ^)-5-бром^-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 137) и №(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 132) вместо 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2, полученное m/z - 590,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,17-8,06 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,92-7,81 (м, 1Н), 7,19-6,76 (м, 2Н), 4,754,67 (м, 1Н), 4,56-4,42 (м, 1Н), 4,26-3,87 (м, 2Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,23 (м, 1Н), 2,01-1,54 (м, 3Н), 1,50-1,38 (м, 1Н), 1,20-1,09 (м, 10Н), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,70-0,60 (м, 1Н), 0,580,46 (м, 2Н), 0,39-0,27 (м, 1Н).
Пример 333. 5-(6-((^)-1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)N-((S)-3 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 62: стадия А, применяя ^)-5-бром^-(1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)-4-(дифторметил)пиридин-2амин (промежуточное соединение 137) и ^(^)-3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-4-(^)-2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 139) вместо 5-6pom-Nциклопентил-4-(дифторметил)пиридин-2-амина и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H32F5N5O3S - 589,2, полученное m/z - 590,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de, 80°С) δ 8,06 (с, 1Н), 7,94-7,81 (м, 1Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,11-6,77 (м, 2Н), 4,61-4,46 (м, 2Н), 4,18-3,88 (м, 2Н), 3,47-3,30 (м, 2Н), 2,04-1,81 (м, 2Н), 1,77-1,40 (м, 2Н), 1,22-1,15 (м, 10Н), 1,13-1,01 (м, 3Н), 0,71-0,62 (м, 1Н), 0,59-0,45 (м, 2Н), 0,44-0,35 (м, 1Н).
Пример 334. 5-[6-(2,2-Диметилпропиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№[(^)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-кaрбонил]тиaзол-2-кaрбоксaмид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)-5(6-(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 150) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36F3N5O3S - 555,7; полученное m/z - 556,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,45 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 6,68-6,62 (м, 1Н), 4,394,15 (м, 1Н), 4,14-4,03 (м, 1Н), 3,65-3,38 (м, 2Н), 3,27-3,05 (м, 2Н), 2,42-2,26 (м, 1Н), 2,12-2,01 (м, 1Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,34-1,22 (м, 12Н), 1,12 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 1,01-0,94 (м, 9Н).
Пример 335. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-[(1 R)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-кaрбонил]тиaзол-2-кaрбоксaмид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)-3-aMUHO2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,14 (м, 1Н), 7,44 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,666,62 (м, 1Н), 4,32-4,03 (м, 2Н), 3,66-3,33 (м, 2Н), 2,32-2,19 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,94-1,83 (м, 1Н), 1,78-1,68 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,33-1,21 (м, 12Н), 1,12 (д, J=6,3 Гц, 1Н).
- 302 036318
Пример 336. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-[(1 S)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,18-8,14 (с, 1Н), 7,49-7,41 (дд, J=9,3, 3,5 Гц, 1Н), 6,69-6,63 (с, 1Н), 5,19-5,04 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,41-3,36 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 1Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,96-1,82 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 1Н), 1,59-1,48 (м, 1Н), 1,46-1,42 (с, 9Н), 1,32-1,12 (м, 13Н).
Пример 337. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-(3 -гидрокси-3 -метилциклобутил)-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1s,3s)-3амино-1-метилциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,16 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,66-6,64 (м, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 4,23-4,16 (м, 2Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,92 (уш. с, 1Н), 2,63-2,58 (м, 2Н), 2,27-2,20 (м, 2Н), 2,09-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,76-1,70 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,451,42 (м, 11Н), 1,26-1,22 (м, 2Н).
Пример 338. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-Х-(3-гидрокси-3-метил-бутил)4-[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 4-амино-2метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,15 (с, 1Н), 7,97-7,87 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,21-5,10 (м, 1Н), 4,38-4,07 (м, 1Н), 3,68-3,55 (м, 2Н), 3,49-3,38 (м, 1Н), 2,43-2,29 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,95-1,69 (м, 4Н), 1,65-1,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,32-1,05 (м, 10Н).
Пример 339. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 2-амино-2метилпропан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H32F3N5O3S - 527,6; полученное m/z - 528,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,13 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 6,68-6,62
- 303 036318 (м, 1Н), 5,12-5,04 (м, 1Н), 4,27-4,08 (м, 2Н), 3,72 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,36 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,10-2,02 (м, 1Н),
1,97-1,82 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 1Н), 1,56-1,42 (м, 16Н), 1,30-1,09 (м, 4Н).
Пример 340. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№-(2-гидрокси-2-метил-пропил)N-метил-4 - [(2S)-2 -метилпирролидин-1 -карбонил] тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 2-метил-1(метиламино)пропан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O3S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCf) δ 8,19-8,13 (м, 1Н), 6,69-6,58 (м, 1Н), 5,15-5,01 (м, 1Н), 4,27-3,89 (м, 2Н), 3,75-3,43 (м, 5Н), 3,28 (с, 1Н), 2,14-1,49 (м, 5Н), 1,44 (с, 9Н), 1,34-1,22 (м, 9Н).
Пример 341. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-М-[(^)-1,2-диметилпропил]-4[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)-3метилбутан-2-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H34F3N5O2S - 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17 (с, 1Н), 7,12-7,00 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,11-5,02 (м, 1Н), 4,28-3,97 (м, 2Н), 3,38 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,12-1,67 (м, 5Н), 1,55-1,43 (м, 10Н), 1,29-1,19 (м, 6Н), 1,03-0,94 (м, 6Н).
Пример 342. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-№-(2-гидрокси-1,1,2-триметилпропил)-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3-амино-2,3диметилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H36F3N5O3S - 555,7; полученное m/z - 556,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,17 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 5,00-4,63 (м, 2Н), 4,34-4,14 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,78-1,67 (м, 2Н), 1,51-1,43 (м, 16Н), 1,29-1,21 (м, 9Н).
Пример 343. 5-[4-(Дифторметил)-6-(2,2-диметилпропиламино)-3-пиридил]-№-[(^)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(4-(дифторметил)-6(неопентиламино)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточ- 304 036318 ное соединение 151) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S 537,7; полученное m/z - 538,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,06-7,94 (м, 1Н), 7,51-7,40 (м, 1Н),
7,03-6,58 (м, 2Н), 5,27-5,09 (м, 1Н), 4,34-4,00 (м, 2Н), 3,64-3,30 (м, 2Н), 3,24-3,09 (м, 2Н), 2,73-2,45 (м,
1Н), 2,38-1,47 (м, 4Н), 1,31-1,20 (м, 12Н), 1,01-0,96 (м, 9Н).
Пример 344. 5-[4-(Дифторметил)-6-(2,2-диметилпропиламино)-3-пиридил]-N-[(1 S)-2-гидрокси-1,2диметилпропил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя ^)-3-амино2-метилбутан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(4-(дифторметил)-6(неопентиламино)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 151) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H37F2N5O3S 537,7; полученное m/z - 538,3 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,05-7,97 (м, 1Н), 7,51-7,43 (м, 1Н), 7,01-6,60 (м, 2Н), 5,32-5,20 (м, 1Н), 4,24-4,05 (м, 2Н), 3,63-3,31 (м, 2Н), 3,25-3,11 (м, 2Н), 2,76 (с, 1Н),
2,10-1,47 (м, 4Н), 1,36-1,18 (м, 12Н), 1,03-0,95 (м, 9Н).
Пример 345. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-N-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)-3аминопропан-1,2-диол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H30F3N5O4S - 529,6; полученное m/z - 530,2 [M+H]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 7,87-7,72 (м, 1Н), 6,62-6,55 (м, 1Н), 5,07-4,97 (м, 1Н), 4,19-3,99 (м, 1Н), 3,90-3,72 (м, 2Н), 3,63-3,41 (м, 5Н), 3,29 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 2,031,90 (м, 1Н), 1,86-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,32 (м, 10Н), 1,22-0,94 (м, 4Н).
Пример 346. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1метилэтил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил (S)-5(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H30F3N5O3S - 513,6; полученное m/z - 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,12 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 5,21-5,10 (м, 1Н), 4,31-4,07 (м, 2Н), 3,813,60 (м, 2Н), 3,41-3,27 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,79-1,67 (м, 1Н), 1,58-1,41 (м, 10Н), 1,37-1,07 (м, 7Н).
Пример 347. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-Щцис-2-гидроксициклопентил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
- 305 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-4аминотетрагидрофуран-3-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,10 (м, 1Н), 7,79-7,65 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,19-5,06 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 3Н), 3,63-3,33 (м, 2Н), 2,21-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,83 (м, 3Н), 1,83-1,67 (м, 3Н), 1,67-1,58 (м, 1Н), 1,57-1,40 (м, 10Н), 1,32-1,05 (м, 4Н).
Пример 348. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-N-[(3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3 -ил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O4S - 541,6; полученное m/z - 542,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13-8,06 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,48-4,33 (м, 2Н), 4,23-4,02 (м, 3Н), 3,89-3,80 (м, 1Н), 3,76-3,68 (м, 1Н), 3,64-3,26 (м, 2Н), 2,18-1,85 (м, 3Н), 1,83-1,72 (м, 1Н), 1,65-1,54 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,40-1,02 (м, 3Н).
Пример 349. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-[(3R)-3-гидроксипирролидин1 -карбонил] тиазол-4 -ил] -[(2S)-2 -метилпирролидин-1 -ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)пирролидин-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,03 (м, 1Н), 6,60-6,52 (м, 1Н), 5,02-4,93 (м, 1Н), 4,56-4,39 (м, 1Н), 4,36-4,21 (м, 1Н), 4,19-4,00 (м, 3Н), 3,81-3,64 (м, 2Н), 3,53-3,37 (м, 2Н), 3,192,99 (с, 1Н), 2,06-1,90 (м, 3Н), 1,88-1,78 (м, 1Н), 1,51-1,42 (м, 1Н), 1,41-1,34 (с, 9Н), 1,23-1,11 (м, 3Н).
Пример 350. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил] -2-[(3S)-3 -гидроксипирролидин1 -карбонил] тиазол-4 -ил] -[(2S)-2 -метилпирролидин-1 -ил] метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (S)пирролидин-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,11 (м, 1Н), 6,70-6,61 (м, 1Н), 5,18-5,06 (с, 1Н), 4,63-4,47 (м, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 4,32-4,05 (м, 3Н), 3,91-3,79 (м, 1Н), 3,79-3,69 (м, 1Н), 3,67-3,44 (м, 2Н), 3,44-3,33 (м, 1Н), 2,18-1,97 (м, 3Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,70-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,41 (с, 9Н), 1,31-1,19 (м, 3Н).
- 306 036318
Пример 351. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,2R)-2аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,15 (с, 1Н), 7,407,33 (м, 1Н), 6,70-6,64 (м, 1Н), 5,14-5,01 (с, 1Н), 4,30-4,00 (м, 4Н), 3,41-3,34 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 2,37-2,22 (м,
1Н), 2,16-2,02 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 2Н), 1,82-1,70 (м, 3Н), 1,70-1,61 (м, 1Н), 1,59-1,42 (с, 10Н), 1,29-1,06 (м, 4Н).
Пример 352. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4-(2-метилпирролидин-1 карбонил)-№(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3-амино1,1,1-трифторпропан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F6N5O3S - 567,6; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23-8,17 (м, 1Н), 7,75-7,60 (м, 1Н), 6,72-6,64 (м, 1Н), 5,00-4,90 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,20-4,12 (к, J=7,1 Гц, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,68-3,57 (м, 1Н), 3,47-3,36 (м, 1Н), 2,12-2,07 (м, 1Н), 2,01-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 1Н), 1,67-1,60 (м, 2Н), 1,54-1,47 (с, 9Н), 1,34-1,07 (м, 3Н).
Пример 353. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1карбонил)^-(^*)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3-амино1,1,1-трифторпропан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (не подвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм 250x30 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% i-PrOH (0,3% iPrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F6N5O3S - 567,6; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+. 1H
ЯМР (400 МГц, CDQ3) δ 8,05-7,99 (м, 1Н), 7,76-7,62 (м, 1Н), 6,62-6,54 (с, 1Н), 5,08-4,97 (с, 1Н), 4,14-3,82 (м, 3Н), 3,51-3,20 (м, 3Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,49-1,31 (м, 10Н), 1,18
0,91 (м, 4Н).
Пример 354. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)-№(^*)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3-амино1,1,1-трифторпропан-2-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2- 307 036318 метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD-H 5 мкм 250x30 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% i-PrOH (0,3% iPrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F6N5O3S - 567,6; полученное m/z - 568,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,06-8,02 (м, 1Н), 7,76-7,63 (м, 1Н), 6,60-6,55 (м, 1Н), 5,03-4,91 (м, 1Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 3,99-3,83 (м, 1Н), 3,52-3,41 (м, 2Н), 3,34-3,21 (м, 1Н), 2,02-1,91 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,701,61 (м, 1Н), 1,48-1,32 (м, 10Н), 1,14-0,99 (м, 4Н).
Пример 355. №(2-Амино-2-метилпропил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 2метилпропан-1,2-диамин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H33F3N6O2S - 526,6; полученное m/z - 527,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,22-8,15 (с, 1Н), 7,72-7,62 (м, 1Н), 6,69-6,62 (с, 1Н), 5,12-5,01 (м, 1Н), 4,37-4,08 (м, 1Н), 3,67-3,27 (м, 4Н), 2,13-2,01 (м, 1Н), 2,00-1,85 (м, 1Н), 1,83-1,69 (м, 1Н), 1,60-1,40 (м, 11Н), 1,30-1,10 (м, 10Н).
Пример 356. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-(1 -метилазетидин-3 -ил)-4[^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 1метилазетидин-3-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F3N6O2S - 524,6; полученное m/z - 525,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,14-8,07 (м, 1Н), 7,54-7,39 (м, 1Н), 6,58-6,52 (м, 1Н), 4,91-4,80 (м, 1Н), 4,69-4,54 (м, 1Н), 4,21-4,07 (м, 1Н), 3,70-3,57 (м, 2Н), 3,43-3,24 (м, 2Н), 3,092,95 (м, 1Н), 2,34-2,25 (м, 3Н), 2,06-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, 2Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,53-1,32 (м, 10Н), 1,19-0,97 (м, 3Н).
Пример 357. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)-М-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3-амино1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z - 582,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,21-8,16 (с, 1Н), 7,677,54 (м, 1Н), 6,67-6,63 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 4,94-4,88 (с, 1Н), 4,28-4,18 (м, 1Н), 4,18-4,09 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 3,87-3,69 (м, 2Н), 1,63-1,58 (м, 2Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,50-1,46 (с, 9Н), 1,46-1,44 (с, 3Н), 1,28-1,23 (м, 2Н).
Пример 358. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)-М-(^*)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3-амино
- 308 036318
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% смесь ACN/MeOH 90/10 об. /об.). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z 581,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,11 (м, 1Н), 7,76-7,66 (м, 1Н), 6,69-6,61 (с, 1Н), 5,09-4,99 (м, 1Н), 4,60-4,27 (с, 1Н), 4,25-4,10 (м, 1Н), 3,85-3,62 (м, 2Н), 3,62-3,30 (м, 2Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,80 (м, 2Н), 1,79-1,67 (м, 1Н), 1,64-1,36 (м, 12Н), 1,31-1,04 (м, 3Н).
Пример 359. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 карбонил)-М-((И*)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 3-амино1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% смесь ACN/MeOH 90/10 об. /об.). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F6N5O3S - 581,6; полученное m/z 581,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,08 (м, 1Н), 7,83-7,66 (м, 1Н), 6,70-6,59 (с, 1Н), 5,11-5,01 (с, 1Н), 4,78-4,48 (с, 1Н), 4,31-4,10 (м, 1Н), 3,86-3,72 (м, 1Н), 3,72-3,59 (м, 1Н), 3,60-3,28 (м, 2Н), 2,12-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 1Н), 1,66-1,35 (с, 13Н), 1,25-1,04 (м, 3Н).
Пример 360. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-[(^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил]тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,4S)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F3N5O3S - 537,6; полученное m/z - 538,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,17-8,13 (с, 1Н), 6,656,59 (м, 1Н), 5,00-4,93 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,24-4,08 (м, 2Н), 4,05-3,88 (м, 3Н), 3,72-3,62 (м, 1Н), 3,51-3,42 (м, 2Н), 2,12-1,86 (м, 5Н), 1,82-1,71 (м, 1Н), 1,48-1,42 (с, 9Н), 1,29-1,20 (м, 3Н).
Пример 361. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-М-[(^^)-3-гидроксициклопентил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,3S)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,15 (с, 1Н), 7,217,09 (м, 1Н), 6,67-6,61 (м, 1Н), 5,03-4,95 (с, 1Н), 4,70-4,57 (м, 1Н), 4,53-4,44 (с, 1Н), 4,25-4,08 (м, 1Н), 3,643,50 (м, 1Н), 3,38-3,31 (т, J=6,7 Гц, 1Н), 2,43-2,29 (м, 1Н), 2,25-2,00 (м, 3Н), 1,99-1,92 (с, 1Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,77-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,56 (м, 1Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,42 (с, 9Н), 1,28-1,20 (м, 3Н).
- 309 036318
Пример 362. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1метилэтил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (S)-2аминопропан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H30F3N5O3S - 513,6; полученное m/z - 514,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,05 (с, 1Н), 7,40-7,27 (м, 1Н), 6,61-6,54 (м, 1Н), 5,04-4,92 (м, 1Н), 4,19-4,01 (м, 2Н), 3,70-3,45 (м, 2Н), 3,33-3,25 (дд, J=7,3, 5,2 Гц, 1Н), 3,03-2,86 (м, 1Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,87-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,48-1,33 (с, 10Н), 1,28-0,94 (м, 6Н).
Пример 363. 5- [6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-[(2S)-2,3 -дигидроксипропил] 4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (S)-3аминопропан-1,2-диол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H30F3N5O4S - 529,6; полученное m/z - 530,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,18-8,12 (м, 1Н), 7,94-7,81 (м, 1Н), 6,69-6,61 (м, 1Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 4,30-4,08 (м, 1Н), 3,95-3,86 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 4Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 3,413,33 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,54-1,40 (м, 10Н), 1,27-1,02 (м, 4Н).
Пример 364. (5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил)(^)-2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3метилпирролидин-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпир ролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,21-8,15 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 1Н), 4,90-4,86 (с, 1Н), 4,50-4,36 (м, 1Н), 4,34-4,10 (м, 2Н), 3,98-3,79 (м, 2Н), 3,64-3,46 (м, 2Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,84-1,76 (м, 1Н), 1,66-1,61 (с, 2Н), 1,61-1,50 (м, 4Н), 1,49-1,45 (с, 9Н), 1,30-1,02 (м, 3Н).
Пример 365. (5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(^*)-3-гидрокси-3 метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил)(^)-2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3метилпирролидин-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (не подвижная фаза: Lux Cellulose-2, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% смесь ACN/MeOH 90/10 об./об.). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 539,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,11 (дд, J=3,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,68-6,58 (м, 1Н), 5,10-4,98 (с, 1Н), 4,58-4,24 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, 1Н), 3,92-3,75 (м, 2Н), 3,62-3,43 (м, 2Н), 2,81-2,55 (с, 1Н), 2,17-1,81 (м, 5Н), 1,79-1,55
- 310 036318 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 13Н), 1,26-1,01 (м, 3Н).
Пример 366. (5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-2-(^*)-3-гидрокси-3метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил)-(^)-2-метилпирролидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 3метилпирролидин-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux Cellulose-2, 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% смесь ACN/MeOH 90/10 об./об.). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 539,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,10 (т, J=3,3 Гц, 1Н), 6,67-6,59 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 5,11-5,00 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 4,43-4,29 (м, 1Н), 4,29-4,13 (м, 2Н), 3,94-3,76 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 2,15-1,68 (м, 6Н), 1,58-1,41 (м, 13Н), 1,26-1,06 (м, 3Н).
Пример 367. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3 -пиридил] -N-[(IS,3R)-3 -гидроксициклопентил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,3S)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 540,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,20-8,13 (м, 1Н), 7,94-7,86 (м, 1Н), 6,69-6,64 (м, 1Н), 5,16-5,06 (м, 1Н), 4,61-4,48 (м, 1Н), 4,48-4,40 (с, 1Н), 4,24-4,09 (м, 1Н), 3,66-3,37 (м, 2Н), 2,92-2,73 (м, 1Н), 2,23-2,09 (м, 2Н), 2,07-2,03 (с, 1Н), 1,98-1,71 (м, 5Н), 1,57-1,42 (м, 10Н), 1,30-1,08 (м, 4Н).
Пример 368. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-(6-окса-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 2-окса-6азаспиро[3.3]гептан вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F3N5O3S - 537,6; полученное m/z - 538,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,19-8,11 (м, 1Н), 6,67-6,58 (м, 1Н), 5,01-4,80 (м, 7Н), 4,44-4,34 (м, 2Н), 4,25-4,08 (м, 1Н), 3,65-3,44 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,841,74 (м, 1Н), 1,62-1,53 (м, 1Н), 1,51-1,40 (с, 9Н), 1,29-1,02 (м, 3Н).
Пример 369. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)-№(транс-2-гидроксициклобутил) -4-((S)-2 -метилпирролидин-1 -кар бонил)тиазол-2-кар боксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метил- 311 036318 пирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S 525,6; полученное m/z - 526,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,22-8,13 (с, 1Н), 7,52-7,38 (м, 1Н),
6,66-6,58 (м, 1Н), 4,98-4,89 (с, 1Н), 4,25-4,00 (м, 3Н), 3,63-3,31 (м, 3Н), 2,29-2,12 (м, 2Н), 2,11-1,98 (м, 1Н),
1,95-1,83 (м, 1Н), 1,80-1,70 (м, 2Н), 1,57-1,41 (м, 10Н), 1,29-1,00 (м, 4Н).
Пример 370. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-N-((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK AD-H, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% EtOH (0,3% iPrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 525,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,12 (с, 1Н), 7,52-7,37 (м, 1Н), 6,67-6,58 (м, 1Н), 4,98-4,87 (м, 1Н), 4,26-4,01 (м, 3Н), 3,63-3,31 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,80-1,69 (м, 2Н), 1,571,48 (м, 2Н), 1,27-1,20 (м, 3Н), 1,48-1,43 (м, 9Н), 1,07-1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 371. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№((^*^*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: CHIRALPAK AD-H, 5 мкм 250x20 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% EtOH (0,3% iPrNH2) ). мС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 525,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,22-8,13 (с, 1Н), 7,53-7,38 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 1Н), 5,01-4,91 (с, 1Н), 4,27-4,00 (м, 3Н), 3,62-3,29 (м, 2Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,81 (м, 1Н), 1,81-1,66 (м, 2Н), 1,601,48 (м, 2Н), 1,48-1,41 (с, 9Н), 1,27-1,21 (м, 3Н), 1,07-1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 372. [5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-2-[(3R,4R)-3-фтор-4-гидроксипирролидин-1-карбонил]тиазол-4-ил]-[^)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (3R,4R)-4фторпирролидин-3-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F4N5O3S 543,6; полученное m/z - 543,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17-8,08 (м, 1Н), 6,70-6,62 (м, 1Н), 5,15-4,88 (м, 2Н), 4,63-4,31 (м, 3Н), 4,24-4,10 (м, 2Н), 4,05-3,78 (м, 2Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 3,62-3,39 (м, 2Н), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,83 (м, 1Н), 1,49-1,41 (м, 10Н), 1,28-1,18 (м, 3Н).
Пример 373. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1 карбонил]-N-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]тиазол-2-карбоксамид
- 312 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)тетрагидрофуран-3-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H30F3N5O3S - 525,6; полученное m/z - 525,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,15 (с, 1Н), 7,41-7,29 (м, 1Н), 6,67-6,60 (м, 1Н), 5,04-4,97 (м, 1Н), 4,77-4,67 (м, 1Н), 4,25-4,08 (м, 1Н), 4,08-3,98 (м, 1Н), 3,98-3,90 (м, 1Н), 3,903,80 (м, 2Н), 3,46-3,29 (м, 1Н), 2,44-2,30 (м, 1Н), 2,11-1,82 (м, 4Н), 1,80-1,68 (м, 1Н), 1,58-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,41 (с, 9Н), 1,27-1,04 (м, 3Н).
Пример 374. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(трифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1карбонил]-К-тетрагидропиран-4-ил-тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя тетрагидро
2H-пиран-4-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(трифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 107) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H32F3N5O3S - 539,6; полученное m/z - 539,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21-8,13 (с, 1Н), 7,20-7,09 (м, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 5,19-5,11 (м, 1Н), 4,27-4,08 (м, 2Н), 4,06-3,98 (м, 2Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 3,37-3,32 (м, 1Н), 2,11
1,98 (м, 4Н), 1,94-1,82 (м, 1Н), 1,77-1,60 (м, 3Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,42 (с, 9Н), 1,27-1,06 (м, 3Н).
Пример 375. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-Щтранс-2 гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбок силат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,01 (м, 1Н), 7,47-7,34 (м, 1Н), 6,95-6,73 (м, 1Н), 4,86-4,72 (м, 2Н), 4,32-4,01 (м, 3Н), 3,61-3,53 (дд, J=7,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,49-3,19 (м, 2Н), 2,29-2,14 (м, 2Н), 2,11-1,83 (м, 3Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 1,69-1,48 (м, 4Н), 1,28-1,17 (м, 3Н), 1,09-0,94 (м, 4Н).
Пример 376. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М ((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 7,52-7,40 (м, 1Н), 6,78-6,75 (м, 1Н), 5,09-5,02 (м, 1Н), 4,85-4,71 (с, 1Н), 4,31-3,99 (м, 3Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,47-3,29 (м, 1Н), 2,27-2,15 (м, 2Н), 2,09-1,86 (м, 4Н), 1,81-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 3Н), 1,27-1,18 (м, 3Н), 1,08-0,96 (м, 4Н).
- 313 036318
Пример 377.
5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ηλ)-Ν((^*^*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2 аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбок силат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDC3) δ 8,10-8,01 (м, 1Н), 7,58-7,42 (м, 1Н), 6,81-6,73 (м, 1Н), 5,25-5,16 (м, 1Н), 4,84-4,73 (с, 1Н), 4,27-4,07 (м, 3Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,44-3,31 (м, 1Н), 2,26-2,14 (м, 2Н),
2,08-1,87 (м, 3Н), 1,80-1,69 (м, 2Н), 1,68-1,48 (м, 3Н), 1,27-1,18 (м, 4Н), 1,07-0,97 (м, 4Н).
Пример 378. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-2-(8-окса-3 азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октан вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H30F5N5O3S - 587,6; полученное m/z - 587,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,81-6,72 (м, 1Н), 5,20-5,05 (м, 2Н), 4,77 (уш. с, 1Н), 4,52-4,39 (м, 2Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,26-4,17 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 2Н), 3,48-3,41 (м, 1Н), 3,22 (уш. д, J=13,2 Гц, 1Н), 2,20-1,81 (м, 8Н), 1,84-1,77 (м, 1Н), 1,68-1,53 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 1,06-0,98 (м, 3Н).
Пример 379. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-(цис-2 гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), 6,81-6,74 (м, 1Н), 4,85-4,72 (м, 2Н), 4,63-4,49 (м, 2Н), 4,40-4,16 (м,
1Н), 3,63-3,36 (м, 2Н), 2,57-2,44 (м, 1Н), 2,36-2,14 (м, 3Н), 2,11-1,84 (м, 4Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,69-1,50 (м, 3Н), 1,24-1,20 (м, 2Н), 1,08-1,02 (м, 4Н).
Пример 380. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-М ((1S*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 314 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-7,99 (м, 1Н), 7,98-7,90 (м, 1Н), 6,82-6,72 (м, 1Н),
5,40-5,27 (м, 1Н), 4,86-4,71 (м, 1Н), 4,60-4,47 (м, 2Н), 4,36-4,08 (м, 1Н), 3,63-3,30 (м, 3Н), 2,32-2,12 (м, 3Н), 2,08-1,83 (м, 4Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,68-1,57 (м, 1Н), 1,28-1,13 (м, 4Н), 1,10-0,96 (м, 4Н).
Пример 381. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^((^*^*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Chiralpak AS-H, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 90% СО2, 10% МеОН (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 6,86-6,71 (м, 1Н), 5,51-5,37 (м, 1Н), 4,86-4,72 (м, 1Н), 4,58-4,46 (м, 2Н), 4,40-4,08 (м, 1Н), 3,72-3,30 (м, 3Н), 2,34-2,11 (м, 2Н), 2,09-1,83 (м, 4Н), 1,81-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,57(м, 1Н), 1,57-1,47 (м, 1Н), 1,28-1,13 (м, 4Н), 1,10-0,96 (м, 4Н).
Пример 3 82. N-( 1 -Ацетилазетидин-3 -ил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[( 1S)-1 -(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 1-(3аминоазетидин-1-ил)этан-1-она HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H29F5N6O3S - 588,6; полученное m/z - 588,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,74-7,62 (м, 1Н), 6,93-6,65 (м, 2Н), 5,25-5,15 (м, 1Н), 4,92-4,74 (м, 2Н), 4,57-4,51 (м,
1Н), 4,46-4,38 (м, 1Н), 4,26-3,99 (м, 3Н), 3,61-3,31 (м, 2Н), 2,10-1,93 (м, 3Н), 1,93-1,90 (с, 3Н), 1,82-1,73 (м,
1Н), 1,68-1,51 (м, 2Н), 1,26-1,17 (м, 2Н), 1,08-0,96 (м, 4Н).
Пример 383. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-4-[^)-2 метилпирролидин-1 -карбонил] -N-( 1 -метилсульфонилазетидин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 1(метилсульфонил)азетидин-3-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил (8)-5-(6-(трет-бутиламино)-4- 315 036318 (дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F5N6O4S2 - 624,8; полученное m/z - 624,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ
8,10-8,00 (м, 1Н), 7,68-7,59 (м, 1Н), 6,80-6,73 (м, 2Н), 5,07-4,98 (м, 1Н), 4,92-4,73 (м, 2Н), 4,26-4,17 (м,
3Н), 4,16-4,08 (м, 2Н), 3,62-3,31 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 3Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,69-1,52 (м, 2Н), 1,28-1,21 (м, 2Н), 1,07-0,97 (м, 4Н).
Пример 384. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-2-(6-окса-2азаспиро [3.3]гептан-2-карбонил)тиазол-4-ил]-[^)-2-метилпирролидин-1 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 2-окса-6азаспиро[3.3]гептан гемиоксалат вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 573,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,06-7,98 (м, 1Н), 6,78-6,73 (м, 1Н), 5,11-5,03 (м, 1Н), 4,91-4,73 (м, 7Н), 4,42-4,37 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 3,62-3,44 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 2,00-1,92 (м, 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 2Н), 1,28-1,22 (м, 2Н), 1,06-0,97 (м, 4Н).
Пример 385. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-2-(3-окса-6азаспиро [3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил]-[ДО)-2-метилпирролидин-1 -ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 1-окса-6азаспиро[3.3]гептана гемиоксалат вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 573,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05-7,98 (м, 1Н), 6,78-6,72 (м, 1Н), 5,21-5,09 (м, 1Н), 4,93-4,73 (м, 3Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 4,47-4,41 (м, 2Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 3,70-3,41 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 2Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 2,01-1,75 (м, 4Н), 1,73-1,52 (м, 2Н), 1,28-1,19 (м, 2Н), 1,06-0,92 (м, 4Н).
Пример 386. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)^-(транс2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,02 (м, 1Н), 7,44-7,32 (м, 1Н), 6,79-6,70 (м, 1Н), 5,00-4,85 (м, 2Н), 4,32-4,02 (м, 3Н), 3,62-3,31 (м, 2Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 2,28-2,15 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,72 (м, 1Н), 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,60-1,49 (м, 1Н), 1,44-1,39 (м, 3Н), 1,29-1,20 (м, 3Н), 1,02-0,96 (м, 1Н).
- 316 036318
Пример 387. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,11-8,00 (м, 1Н), 7,49-7,36 (м, 1Н), 6,77-6,68 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 5,23-5,11 (м, 1Н), 5,02-4,87 (м, 1Н), 4,35-4,12 (м, 2Н), 4,13-4,03 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 2,272,14 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,83 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,49 (м, 2Н), 1,44-1,36 (м, 3Н), 1,26-1,21 (м, 2Н), 1,01-0,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 388. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М((^*^*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,57-7,44 (м, 1Н), 6,76-6,66 (м, 1Н), 5,60-5,43 (м, 1Н), 5,03-4,85 (м, 1Н), 4,32-4,08 (м, 3Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,52-3,42 (м, 1Н), 3,42-3,31 (м, 1Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 2,11-1,98 (м, 1Н), 1,98-1,83 (м, 1Н), 1,83-1,68 (м, 2Н), 1,69-1,47 (м, 2Н), 1,44-1,36 (м, 3Н), 1,27-1,17 (м, 3Н), 1,03-0,96 (м, 1Н).
Пример 389. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ug)-N-(цис-2гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCL) δ 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,82-7,72 (м, 1Н), 6,79-6,71 (м, 1Н), 5,00-4,81 (м, 2Н), 4,64-4,50 (м, 2Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,63-3,38 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 2,06-1,91 (м, 2Н), 1,83-1,72 (м, 1Н), 1,61-1,52 (м, 3Н), 1,44-1,38 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,27-1,21 (м, 3Н), 1,09-1,04 (м, 1Н).
- 317 036318
Пример 390. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((1 S*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,00 (м, 1Н), 7,96-7,89 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 6,74-6,66 (м, 1Н), 5,61-5,45 (м, 1Н), 5,02-4,87 (м, 1Н), 4,57-4,35 (м, 2Н), 4,23-3,98 (м, 1Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 2,34-2,12 (м, 3Н), 2,101,86 (м, 4Н), 1,79-1,71 (м, 1Н), 1,68-1,49 (м, 1Н), 1,42-1,35 (м, 3Н), 1,28-1,17 (м, 3Н), 1,09-1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 391. 5-(4-(Дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-№ ((1 R*,2S*)-2-гидроксициклобутил)-4-((S)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя цис-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% i-PrOH). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O3S - 547,5; полученное m/z - 547,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,97-7,88 (м, 1Н), 6,75-6,67 (м, 1Н), 5,53-5,38 (м, 1Н), 5,03-4,86 (м, 1Н), 4,60-4,46 (м, 2Н), 4,40-4,13 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,33-2,20 (м, 2Н), 2,20-2,11 (м, 1Н), 2,09-1,81 (м, 4Н), 1,81-1,62 (м, 1Н), 1,59-1,48 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 3Н), 1,27-1,18 (м, 3Н), 1,10-1,02 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 392. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-2-(6-окса-3азабицикло[3,1,1]гептан-3-карбонил)тиазол-4-ил]-[^)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя 6-окса-3азабицикло[3.1.1]гептана TsOH вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 573,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 6,81-6,74 (м, 1Н), 5,54-5,42 (м, 1Н), 4,85-4,59 (м, 4Н), 4,44-4,33 (м, 1Н), 4,32-4,17 (м, 1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 3,94-3,86 (м, 1Н), 3,66-3,55 (м, 1Н), 3,54-3,42 (м, 1Н), 3,36-3,27 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,84 (м, 4Н), 1,83-1,74 (м, 1Н), 1,71-1,52 (м, 2Н), 1,29-1,19 (м, 2Н), 1,08-0,93 (м, 4Н).
- 318 036318
Пример 393. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[( 1S)-1 -(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -2-(3 метилсульфонилазетидин-1 -карбонил)тиазол-4-ил]-[ДО)-2-метилпирролидин-1 -ил]метанон
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (0,25 г, 0,48 ммоль, промежуточное соединение 104: стадия В), DIPEA (0,3 мл, 1,7 ммоль), воду (2 мл) и EtOH (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч. Содержимое охлаждали до комнатной температуры и pH доводили до приблизительно 4 при помощи 1 М водного раствора соляной кислоты. Затем смесь троекратно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал помещали в ДХМ (5 мл), охлаждали до 0°С, затем добавляли оксалилхлорид (60 мкл, 0,67 ммоль) и DMF (8 мкл) в азотной атмосфере. Реакционный раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 25 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. После этого реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал затем повторно растворяли в ДХМ (5 мл), охлаждали до 0°С в азотной атмосфере, после этого добавляли 3метилсульфонилазетидин (78,7 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (0,23 мл, 1,4 ммоль). Содержимое оставляли перемешиваться при 0°С в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. После этого реакционный раствор повторно охлаждали до 0°С, гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Содержимое переносили в разделительную воронку и троекратно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток растворяли в хлороформе и очищали при помощи FCC (0-100% EtOAc/гексаны) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O4S2 - 609,6; полученное m/z - 609,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (500
МГц, CDCI3) δ 8,07-7,99 (м, 1Н), 6,80-6,71 (м, 1Н), 5,22-5,14 (м, 1Н), 5,11-4,94 (м, 2Н), 4,85-4,72 (м, 1Н), 4,59-4,49 (м, 2Н), 4,23-4,09 (м, 2Н), 3,61-3,49 (м, 1Н), 3,47-3,39 (м, 1Н), 2,99-2,93 (м, 3Н), 2,12-2,01 (м,
1Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,86-1,74 (м, 1Н), 1,69-1,49 (м, 2Н), 1,27-1,16 (м, 3Н), 1,07-0,94 (м, 4Н).
Пример 394. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-4-[^)-2метилпирролидин-1 -карбонил] -№тетрагидропиран-4-ил-тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя тетрагидро2H-пиран-4-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 575,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCh) δ 8,10-8,00 (м, 1Н), 7,16-7,04 (м, 1Н), 6,82-6,75 (м, 1Н), 5,34-5,24 (м, 1Н), 4,86-4,74 (м, 1Н), 4,28-4,13 (м, 2Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,59-3,51 (м, 3Н), 3,45-3,31 (м, 1Н), 2,09-1,85 (м, 6Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,71-1,49 (м, 4Н), 1,24-1,19 (м, 2Н), 1,07-1,00 (м, 4Н).
Пример 395. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-2 (морфолин-4-карбонил)тиазол-4-ил]-[ДО)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя морфолин вместо (И)-(-)-2-амино-1-11ропанода и этил 5-(4-(дцфторметил)-6-(((8)-1,1,1-трифторбутан-2
- 319 036318 ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H28F5N5O3S - 561,6; полученное m/z - 561,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,00 (м, 1Н), 6,80-6,72 (м, 1Н), 5,23-5,11 (м, 1Н), 4,84-4,71 (м, 1Н), 4,52-4,27 (м, 2Н), 4,25-4,16 (м, 1Н), 3,89-3,74 (м, 6Н), 3,64-3,39 (м, 2Н), 2,102,01 (м, 1Н), 2,01-1,83 (м, 3Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,69-1,50 (м, 2Н), 1,23-1,20 (м, 2Н), 1,06-0,99 (м, 4Н).
Пример 396. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-М-[(^^)-2-гидроксициклопентил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,2S)-2аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-7,99 (м, 1Н), 7,35-7,23 (м, 1Н), 6,75-6,62 (м, 1Н), 5,01-4,92 (м, 1Н), 4,26-4,11 (м, 2Н), 4,09-4,00 (м, 1Н), 4,00-3,92 (с, 1Н), 3,63-3,51 (м, 1Н), 3,38-3,27 (м, 1Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,13-1,98 (м, 2Н), 1,99-1,81 (м, 3Н), 1,81-1,69 (м, 3Н), 1,67-1,57 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,43 (с, 9Н), 1,24-1,18 (м, 2Н), 1,03-0,96 (м, 1Н).
Пример 397. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил] -4-[(2S)-2-метилпирролидин-1 -карбонил] тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,2R)-2аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-7,97 (м, 1Н), 7,36-7,25 (м, 1Н), 6,74-6,62 (м, 1Н), 5,03-4,93 (м, 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 4,02-3,95 (с, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,38-3,27 (м, 1Н), 2,32-2,21 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,81 (м, 3Н), 1,81-1,67 (м, 3Н), 1,67-1,57 (м, 1Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,42 (м, 9Н), 1,24-1,19 (м, 2Н), 1,03-0,96 (м, 1Н).
Пример 398. 5- [4-(Дифторметил)-6-[ [(1S)-1 -(трифторметил)пропил] амино]-3 -пиридил] -N-[(1S,3S)-3гидроксициклопентил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1S,3S)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 575,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,22-7,08 (м, 1Н), 6,82-6,74 (м, 1Н), 5,19-5,09 (м, 1Н), 4,84-4,73 (с, 1Н), 4,69-4,58 (м, 1Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 1Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 3,42-3,28 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 2,23-2,01 (м, 4Н), 2,01-1,67 (м, 6Н), 1,67-1,47 (м, 3Н), 1,29-1,18 (м, 2Н), 1,07-0,96 (м, 4Н).
- 320 036318
Пример 399. 5-[4-(Дифторметuл)-6-[[(1S)-1-(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-N-[(1R,3R)3-гидроксициклопентил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,3R)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 102) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 575,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,22-7,11 (м, 1Н), 6,83-6,73 (м, 1Н), 5,23-5,16 (м, 1Н), 4,86-4,72 (с, 1Н), 4,69-4,58 (м, 1Н), 4,53-4,44 (м, 1Н), 4,26-4,09 (м, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,42-3,27 (м, 1Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 2,27-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 2,01-1,67 (м, 6Н), 1,67-1,47 (м, 3Н), 1,29-1,18 (м, 2Н), 1,07-0,97 (м, 4Н).
Пример 400. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3 -и i)-N-((1R,3S)-3 -гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,3R)-3аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O3S 507,6; полученное m/z - 507,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,06-7,98 (м, 1Н), 7,49-7,36 (м, 1Н), 6,76-6,62 (м, 1Н), 5,11-5,01 (с, 1Н), 4,71-4,51 (м, 2Н), 4,30-4,07 (м, 1Н), 3,64-3,52 (м, 1Н), 3,40-3,11 (м, 2Н), 2,53-2,36 (м, 4Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,99-1,82 (м, 2Н), 1,82-1,68 (м, 1Н), 1,68-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,41 (д, J=9,1 Гц, 9Н), 1,32-1,17 (м, 2Н), 1,04-0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 401. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридuл]-N-[(3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O4S - 523,6; полученное m/z - 523,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,47-7,33 (м, 1Н), 6,75-6,60 (м, 1Н), 5,05-4,96 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,27-4,08 (м, 3Н), 4,08-3,97 (с, 1Н), 3,90-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 1Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,44-3,25 (м, 1Н), 2,11-1,98 (м, 1Н), 1,96-1,83 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,67-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,42 (с, 9Н), 1,27-1,22 (м, 3Н), 1,01-0,93 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 402. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридuл]-N-[(3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпир- 321 036318 ролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O4S - 523,6;
полученное m/z - 523,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 6,76-6,59 (м, 1Н), 5,05-4,96 (с, 1Н), 4,48-4,37 (м, 2Н), 4,26-4,09 (м, 3Н), 4,09-4,00 (с, 1Н), 3,90-3,82 (м, 1Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,38-3,26 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,591,49 (м, 1Н), 1,49-1,42 (м, 9Н), 1,31-1,18 (м, 3Н), 1,02-0,96 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 403. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-N-((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2пирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 65% СО2, 35% i-PrOH (0,3% i-PrNH2)). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O3S - 507,6; полученное m/z - 507,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-7,98 (м, 1Н), 7,57-7,42 (м, 1Н), 6,75-6,60 (м, 1Н), 5,00-4,88 (с, 1H), 4,27-3,95 (м, 3Н), 3,633,52 (м, 1Н), 3,43-3,26 (м, 1Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,99-1,82 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,48-1,42 (с, 9Н), 1,25-1,17 (м, 5Н), 1,00-0,94 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 404. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)^-((^*^*)-2-гидроксициклобутил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 65% СО2, 35% i-PrOH (0,3% iPrNH2)). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O3S - 507,6; полученное m/z - 508,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCh) δ 8,08-7,97 (м, 1Н), 7,57-7,42 (м, 1Н), 6,78-6,59 (м, 1Н), 4,99-4,89 (с, 1Н), 4,28-4,03 (м, 3Н), 3,62-3,52 (м, 1Н), 3,42-3,29 (м, 1Н), 2,28-2,11 (м, 2Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,811,68 (м, 2Н), 1,59-1,49 (м, 2Н), 1,49-1,41 (с, 9Н), 1,28-1,17 (м, 3Н), 1,01-0,95 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 405. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-N-((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% i-PrOH (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 573,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13-8,04 (с, 1Н), 7,59-7,48 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,826,74 (м, 1Н), 5,18-5,09 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 4,86-4,72 (м, 1Н), 4,70-4,61 (м, 1Н), 4,21-4,05 (м, 3Н), 2,28-2,11 (м, 2Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,81-1,67 (м, 3Н), 1,67-1,55 (м, 2Н), 1,55-1,37 (м, 7Н), 1,23-1,17 (м, 1Н), 1,07-0,99 (м, 3Н).
- 322 036318
Пример 406. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-((^*^*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя транс-2аминоциклобутан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 99) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: Lux amylose 2, 5 мкм, 250x21,2 мм, подвижная фаза: 70% СО2, 30% i-PrOH (0,3% i-PrNH2) ). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 573,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8,11-8,06 (с, 1Н), 7,52-7,45 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,796,75 (м, 1Н), 5,03-4,95 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 4,85-4,73 (м, 1Н), 4,71-4,62 (м, 1Н), 4,22-4,04 (м, 3Н), 2,28-2,13 (м, 2Н), 2,04-1,91 (м, 1Н), 1,81-1,68 (м, 3Н), 1,68-1,55 (м, 2Н), 1,54-1,37 (м, 7Н), 1,23-1,18 (м, 1Н), 1,08-0,99 (м, 3Н).
Пример 407. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^)-1(гидроксиметил)пропил]-4-[^)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (S)-2аминобутан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F5N5O3S - 549,6; полученное m/z - 549,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCb) δ 8,10-7,99 (м, 1Н), 7,45-7,33 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,64-5,50 (м, 1Н), 5,02-4,87 (м, 1Н), 4,38-4,12 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 1Н), 3,82-3,67 (м, 2Н), 3,63-3,32 (м, 2Н), 3,25-2,90 (м, 1Н), 2,69-2,14 (м, 1Н), 2,12-1,97 (м, 1Н), 1,97-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,60 (м, 3Н), 1,601,48 (м, 1Н), 1,43-1,34 (м, 3Н), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,08-0,96 (м, 4Н).
Пример 408. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-Щ(^)-1(гидроксиметил)пропuл]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (R)-2аминобутан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и 5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H28F5N5O3S - 549,6; полученное m/z - 549,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCF) δ 8,08 (с, 1Н), 7,42-7,30 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,54-5,40 (м, 1Н), 5,03-4,86 (м, 1Н), 4,32-4,14 (м, 1Н), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,84-3,68 (м, 2Н), 3,64-3,33 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 1Н), 2,43-2,11 (м, 1Н), 2,11-1,83 (м, 2Н), 1,83-1,61 (м, 3Н), 1,59-1,48 (м, 1Н), 1,43-1,37 (м, 3Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,02 (с, 4Н), 1,09-0,98 (м, 4Н).
- 323 036318
Пример 409. 5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-4-[^)-2метилпирролидин-1-карбонил]-Ы-(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя 1(метилсульфонил)азетидин-З-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 5-(4-(дифторметил)-6(да)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H27F5N6O4S2 - 610,6; полученное m/z - 610,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,66-7,54 (м, 1Н), 6,77-6,68 (м, 1Н), 5,19-5,06 (м, 1Н), 5,03-4,82 (м, 2Н), 4,36-4,17 (м,
3Н), 4,18-4,08 (м, 2Н), 3,63-3,48 (м, 1Н), 3,44-3,30 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,05 (с, 1Н), 2,00-1,88 (м, 1Н), 1,861,72 (м, 1Н), 1,72-11,47 (м, 2Н), 1,47-1,37 (м, 3Н), 1,26 (с, 2Н), 1,04-0,95 (м, 1Н).
Пример 410. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил] амино]-3-пиридил] -N-[(1 R,3R) -3 -гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 149, применяя (1R,3R)-3аминоциклопентан-1-ола HCl вместо 3-гидрокси-3-метилазетидина HCl и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 597,8 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 6, 64 (уш. с, 1Н), 5,20 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 4,95 (уш. дд, J=7,3, 15,8 Гц, 1Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,54-4,46 (м, 2Н), 4,03 (уш. д, J=13,2 Гц, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, 5Н), 1,96 (уш. с, 1Н), 1,86-1,80 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,58 (м, 1Н), 1,42-1,39 (м, 3Н), 1,38-1,34 (м, 2Н).
Пример 411. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил] амино]-3-пиридил] -N-[(1 S,3S)-3-гидроксициклопентил]тиαзол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 153) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 574,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,83 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,13-6,82 (м, 2Н), 5,06-4,95 (м, 1Н), 4,51 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 4,474,37 (м, 2Н), 4,21-4,14 (м, 1Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 2,05-1,86 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,61-1,51 (м, 1Н), 1,48-1,35 (м, 5Н), 1,33-1,26 (м, 6Н), 1,21-1,11 (м, 1Н).
- 324 036318
Пример 412. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1карбонил]-№-тетрагидропиран-4-ил-тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя тетрагидро2H-пиран-4-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 106) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 9,03-8,71 (м, 1Н), 7,99-7,91 (м, 1Н), 7,116,73 (м, 3Н), 4,17-3,92 (м, 2Н), 3,84 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 3,38-3,33 (м, 2Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 2,06-1,86 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,58 (м, 4Н), 1,57-1,40 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,05 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 413. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-№-[(^^)-3-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 155) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,6; полученное m/z - 534,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,83 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,13-6,73 (м, 3Н), 4,60-4,38 (м, 3Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 3,99-3,84 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 2Н), 1,63-1,51 (м, 1Н), 1,44-1,24 (м, 16Н), 1,22-1,09 (м, 2Н).
Пример 414. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]-4-[ДО)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 156) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O3S - 521,6; полученное m/z - 522,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,80 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,12-6,70 (м, 3Н), 4,56-4,48 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 1Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 4,03-3,93 (м, 1Н), 3,26-3,20 (м, 1Н), 2,06-1,85 (м, 3Н), 1,85-1,67 (м, 4Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,48-1,40 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,04 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 415. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^^)-3-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6
- 325 036318 (((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение
157) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для
C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 597,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,44 (уш. с, 1Н),
8,08 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,05-6,73 (м, 2Н), 5,09-4,97 (м, 1Н), 4,51-4,42 (м, 1Н), 4,33-4,23 (м, 2Н),
4,12-3,88 (м, 2Н), 2,69-2,54 (м, 1Н), 2,21-1,78 (м, 6Н), 1,70-1,47 (м, 2Н), 1,36 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,22 (с, 3Н).
Пример 416. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил] амино] -3-пиридил] -N-[(1S,3S)-3 -гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 159) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 612,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,84 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,75-7,65 (м, 1Н), 7,12-6,75 (м, 2Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 4,56 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 4,52-4,41 (м,
1Н), 4,38-3,80 (м, 4Н), 2,68-2,54 (м, 2Н), 2,26-1,74 (м, 6Н), 1,67-1,43 (м, 3Н), 1,26-1,15 (м, 2Н), 1,06-1,02 (м, 1Н), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 417. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифтор-этил]амино]-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(3S,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]тиазол2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (3R,4S)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28F5N5O4S - 601,6; полученное m/z - 601,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц,
ДМСО-06) δ 9,05-8,96 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,16-6,87 (м, 2Н), 5,36-5,30 (м, 1Н), 4,564,48 (м, 1Н), 4,47-4,41 (м, 1Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 1Н), 4,08-3,85 (м, 3Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 1Н), 1,58-1,01 (м, 9Н), 0,69-0,59 (м, 1Н), 0,57-0,42 (м, 2Н), 0,35-0,25 (м, 1Н).
Пример 418. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^^)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 157) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 598,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,79-8,69 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 1Н), 7,13-6,78 (м, 2Н), 5,10-4,98 (м, 1Н), 4,87-4,82 (м, 1Н), 4,74-4,26 (м, 1Н), 4,23-3,80 (м, 4Н), 2,70-2,56 (м, 1Н), 2,35-2,07 (м, 1Н), 2,04-1,82 (м, 2Н), 1,73-1,42 (м, 4Н), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,11-1,01 (м, 1Н).
- 326 036318
Пример 419. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-№[(^^)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 159) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 611,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 8,77-8,68 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,74-7,63 (м, 1Н), 7,10-6,74 (м, 1Н), 4,89-4,76 (м, 2Н), 4,89-4,76 (м, 2Н), 4,36-4,22 (м, 1Н), 4,18-4,01 (м, 2Н), 4,00-3,78 (м, 2Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,24-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,89-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,50 (м, 4Н), 1,49-1,38 (м, 1Н), 1,25-1,14 (м, 2Н), 1,05-0,98 (м, 1Н), 0,97-0,85 (м, 3Н).
Пример 420. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения
72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 157) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 597,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,79-8,71 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,12-6,77 (м, 2Н), 5,10-4,97 (м, 1Н), 4,73-4,26 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 4,04-3,80 (м, 3Н), 2,66-2,56 (м, 1Н), 2,31-2,06 (м, 1Н), 2,04-1,83 (м, 2Н), 1,72-1,54 (м, 3Н), 1,54-1,43 (м, 1Н), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 1,07 (д, J=6,0 Гц, 1Н).
Пример 421. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-№(1,1-диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 157) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O4S2 - 645,6; полученное m/z - 645,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,01-8,93 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,08-6,73 (м, 2Н), 5,07-4,61 (м, 1Н), 4,34-4,07 (м, 3Н), 4,00-3,72 (м, 1Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 3,12-3,00 (м, 2Н), 2,62-2,51 (м, 1Н), 2,28-2,14 (м, 3Н), 2,13-2,00 (м, 3Н), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 422. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил]амино]-3-пиридил]-№тетрагидропиран-4-илтиазол-2-карбоксамид
- 327 036318
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя тетрагидро2H-пиран-4-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 158) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 612,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,90-8,84 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,75-7,68 (м, 1Н), 7,13-6,79 (м, 2Н), 4,94-4,61 (м, 1Н), 4,36-4,26 (м, 1Н), 4,19-3,78 (м, 5Н), 3,43-3,38 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 1Н), 1,88-1,57 (м, 6Н), 1,21 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,05 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 423. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил] -5-[4-(дифторметил)-6-[[( 1S)-1 (трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-[(1 R)-2-гидрокси-1 -метилэтил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((S)4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5 -(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 158) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F7N5O3S - 585,5; полученное m/z - 586,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 8,57-8,47 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,76-7,68 (м, 1Н), 7,12-6,79 (м, 2Н), 4,94-4,60 (м, 2Н), 4,37-4,26 (м, 1Н), 4,16-3,80 (м, 3Н), 3,55-3,39 (м, 2Н), 2,66-2,56 (м, 1Н), 2,28-2,06 (м, 1Н), 1,91-1,78 (м, 1Н), 1,69-1,54 (м, 1Н), 1,26-1,14 (м, 5Н), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 424. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-[(1 R,3R)-3 -гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 159) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,3R)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 612,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,07-6,72 (м, 2Н), 4,88-4,73 (м, 1Н), 4,67-4,49 (м, 1Н), 4,48-4,36 (м, 1Н), 4,30-4,21 (м, 1Н), 4,21-4,13 (м, 1Н), 4,13-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,73 (м, 1Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,24-1,85 (м, 3Н), 1,84-1,69 (м, 3Н), 1,64-1,38 (м, 3Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,99 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 425. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-1(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-[(1 R,2R)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 159) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O3S - 611,6; полученное m/z - 611,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,77-8,70 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,70-7,63 (м, 1Н), 7,07-6,73 (м, 2Н), 4,86-4,55 (м, 2Н), 4,30-4,21 (м, 1Н), 4,13-3,99 (м, 2Н), 3,98-3,76 (м, 2Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 2,24-2,00 (м, 1Н), 1,98-1,73 (м, 3Н), 1,67-1,48 (м, 4Н), 1,47-1,36 (м,
- 328 036318
1Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 426. 4-[ДО)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил]-5- [4-(дифторметил)-6-[ [(1S)-1(трифторметил)пропил] амино] -3 -пиридил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 159) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F7N5O4S2 - 659,6; полученное m/z - 659,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,99-8,92 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,71-7,63 (м, 1Н), 7,06-6,72 (м, 2Н), 4,87-4,63 (м, 1Н), 4,31-4,03 (м, 3Н), 3,96-3,72 (м, 1Н), 3,10-2,98 (м, 2Н), 2,60-2,49 (м, 2Н), 2,26-2,12 (м, 3Н), 2,11-1,99 (м, 3Н), 1,84-1,69 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 1Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,00 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 427. 4-((ПЛ)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1-метилэтил]тиазол-2-карбоксамид но f2hc
O^S. )=\ il /)—(у />—ΝΗ
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((1s,4s)7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2карбоксилат (промежуточное соединение 154) вместо этил 4-((1R,4R)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-5 -(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H31F2N5O3S - 507,6; полученное m/z - 508,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,46 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,09-6,76 (м, 3Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4,494,38 (м, 1Н), 4,04-3,89 (м, 2Н), 3,50-3,35 (м, 2Н), 1,50-1,24 (м, 15Н), 1,20-1,07 (м, 5Н).
Пример 428. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил] -N-[(1 R)-2-гидрокси-1 -метилэтил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 14 8, применяя этил (S)-5(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 110) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3 -ил)-4-(2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H29F4N5O3S - 531,6; полученное m/z - 532,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ 8,57-8,47 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,11-6,73 (м, 3Н), 4,90-4,82 (м, 1Н), 4,62-4,26 (м, 1Н), 4,09-3,78 (м, 3Н), 3,54-3,40 (м, 2Н), 2,66-2,55 (м, 1Н), 2,30-2,06 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,21 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,17 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,06 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 429. 5-(6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-М-((1 r,3S)-3 -гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (1R,3R)-3аминоциклобутан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4
- 329 036318 (дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 110) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H29F4N5O3S - 543,6; полученное m/z - 544,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01-7,94 (м, 1Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 6,90-6,46 (м, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,72-4,55 (м, 2Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 4,11-3,72 (м, 2Н), 2,62-2,36 (м, 5Н), 2,18-1,98 (м, 1Н), 1,87 (с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 430 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 161) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,3R)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2NsO3S - 533,6; полученное m/z - 534,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,82 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,11-6,74 (м, 3Н), 4,53-4,37 (м, 3Н), 4,21-4,13 (м, 1Н), 3,95-3,86 (м, 1Н), 2,05-1,85 (м, 2Н), 1,83-1,69 (м, 2Н), 1,62-1,49 (м, 1Н), 1,49-1,23 (м, 16Н), 1,21-1,06 (м, 2Н).
Пример 431. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-4-[^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(4,4-дифтор2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 162) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H31F4N5O4S2 605,7; полученное m/z - 606,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 9,04-8,97 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,116,72 (м, 3Н), 4,72-4,17 (м, 2Н), 4,16-4,01 (м, 1Н), 4,00-3,79 (м, 1Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,16-3,04 (м, 2Н), 2,66-2,55 (м, 1Н), 2,31-2,03 (м, 5Н), 1,40 (с, 9Н), 1,22 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 1,04 (д, J=6,5 Гц, 1Н).
Пример 432. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]-4-[(2S)-2-метилпирролидин-1-карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 163) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,3R)-3-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2NsO3S - 521,6; полученное m/z - 522,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,11-6,73 (м, 3Н), 4,52-4,48 (м, 1Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,22-4,09 (м, 1Н), 4,03-3,92 (м, 1Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 2,05-1,86 (м, 3Н), 1,85-1,68 (м, 4Н), 1,66-1,49 (м, 2Н), 1,48-1,40 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 0,83 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
- 330 036318
Пример 433. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 161) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O4S2 581,7; полученное m/z - 582,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,09-6,78 (м, 3Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 4,24-4,12 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 1Н), 3,10-3,01 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 2,08-1,99 (м, 2Н), 1,52-1,24 (м, 17Н), 1,22-1,09 (м, 2Н).
Пример 434. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 161) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,6; полученное m/z - 534,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 7,35-7,31 (м, 1Н), 6,89-6,60 (м, 2Н), 4,86 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,08-3,99 (м, 2Н), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 1,94-1,57 (м, 8Н), 1,50-1,24 (м, 14Н).
Пример 435. 5-[6-(трет-Бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-Щ1,1-диоксотиан-4-ил)-4-[^)2-метилпирролидин-1 -карбонил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 163) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H33F2N5O4S2 569,7; полученное m/z - 570,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,08-9,02 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,136,77 (м, 3Н), 4,28-4,15 (м, 1Н), 4,07-3,97 (м, 1Н), 3,33-3,29 (м, 3Н), 3,14-3,03 (м, 2Н), 2,30-2,15 (м, 2Н), 2,13-2,02 (м, 2Н), 2,00-1,72 (м, 3Н), 1,71-1,52 (м, 1Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 1Н).
Пример 436. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил] амино] -4-(дифторметил)-3-пиридил] -N-(1,1 -диоксотиан-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соеди- 331 036318 нение 164) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30F5N5O4S2 - 647,7; полученное m/z - 648,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9,10 (д,
J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,16-6,87 (м, 2Н), 4,56-4,42 (м, 2Н), 4,28-4,16 (м, 1Н),
4,06-4,00 (м, 1Н), 3,41-3,36 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 2Н), 2,30-2,17 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,28 (м,
7Н), 1,27-1,08 (м, 3Н), 0,69-0,59 (м, 1Н), 0,57-0,44 (м, 2Н), 0,36-0,24 (м, 1Н).
Пример 437. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил] амино] -4-(дифторметил) -3-пиридил] -N-[(1 R,3R)-3 -гидроксициклопентил]тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,3R)-3аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30F5N5O3S - 599,6; полученное m/z - 600,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,87 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,16-6,86 (м, 2Н), 4,57-4,40 (м, 4Н), 4,24-4,16 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 2,09-1,88 (м, 2Н), 1,86-1,73 (м, 2Н), 1,65-1,52 (м, 1Н), 1,51-1,27 (м, 7Н), 1,26-1,09 (м, 3Н), 0,69-0,58 (м, 1Н), 0,57-0,44 (м, 2Н), 0,35-0,26 (м, 1Н).
Пример 438. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1 -метилэтил] амино]-3-пиридил] -N-[(1 R,3R) -3 -гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 153) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,3R)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H28F5N5O3S - 573,6; полученное m/z - 574,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв δ 8,82 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13-6,80 (м, 2Н), 5,08-4,93 (м, 1Н), 4,56-4,37 (м, 3Н), 4,18 (с, 1Н), 4,00 (с, 1Н), 2,04-1,85 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,60-1,12 (м, 13Н).
Пример 439. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил] амино] -4-(дифторметил) -3-пиридил] -N-[(1 R,2R)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1R,2R)-2аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30F5N5O3S - 599,6; полученное m/z - 600,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,17-6,87 (м, 2Н), 4,83 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,57-4,42 (м, 2Н), 4,10-3,95 (м, 3Н), 2,00-1,80 (м, 2Н), 1,69-1,53 (м, 3Н), 1,52-1,28 (м, 7Н), 1,27-1,07 (м, 3Н), 0,69-0,58 (м, 1Н), 0,57-0,44 (м, 2Н), 0,37-0,26 (м, 1Н).
- 332 036318
Пример 440. 4-((1s.4s)-7-A3a6uiiuikio[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)-3-пиридил]-№[(^^)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(Ч^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 155) вместо 4-(третбутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (^^)-2-аминоциклопентан-1-ол вместо 4аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H33F2N5O3S - 533,6; полученное m/z - 534,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-0б) δ 8,72 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,09-6,77 (м, 3Н), 4,79 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 4,47-4,41 (м, 1Н), 4,06-3,89 (м, 3Н), 1,97-1,77 (м,
2Н), 1,66-1,50 (м, 3Н), 1,47-1,23 (м, 16Н), 1,21-1,07 (м, 2Н).
Пример 441. 4-(Ч^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил] амино] -4-(дифторметил) -3-пиридил] -N-[(1 S,3S)-3-гидроксициклопентил]тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(Ч^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1S,3S)-3аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30F5N5O3S - 599,6; полученное m/z - 600,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-а6) δ 8,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,16-6,87 (м, 2Н), 4,56-4,42 (м, 4Н), 4,24-4,17 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 2,08-1,89 (м, 2Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,64-1,53 (м, 1Н), 1,52-1,27 (м, 7Н), 1,26-1,09 (м, 3Н), 0,69-0,60 (м, 1Н), 0,56-0,44 (м, 2Н), 0,35-0,25 (м, 1Н).
Пример 442. 4-(Ч^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2трифторэтил] амино] -4-(дифторметил) -3-пиридил] -N - [(3R,4S)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил]тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-(Ч^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (3S,4R)-4аминотетрагидрофуран-3-ол вместо 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28F5N5O4S - 601,6; полученное m/z - 602,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ 9,06-8,98 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,17-6,87 (м, 2Н), 5,33 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 4,58-4,42 (м, 2Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,21 (уш. с, 1Н), 4,03-3,96 (м, 2Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,48 (м, 1Н), 1,50-1,27 (м, 6Н), 1,26-1,09 (м, 3Н), 0,70-0,59 (м, 1Н), 0,56-0,44 (м, 2Н), 0,36-0,25 (м, 1Н).
- 333 036318
Пример 443. 4-(( 1 s,4s)-7 -Азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5 -(6-(((S)-1 -циклопропил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-N-((1R*,2R*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и транс-2-аминоциклобутан-1ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: AY, 250x30 мм, 10 мкм, (элюент: 30% (об./об.) сверхкритический CO2 в EtOH и Н2О с 0,1% NH3). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28F5N5O3S - 585,6; полученное m/z 586,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,10-6,81 (м, 2Н), 5,39 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,51-4,38 (м, 2Н), 4,16-4,04 (м, 2Н), 3,98-3,89 (м, 1Н), 1,95-1,78 (м, 2Н), 1,51-1,25 (м, 8Н), 1,24-1,06 (м, 3Н), 0,64-0,56 (м, 1Н), 0,52-0,39 (м, 2Н), 0,30-0,22 (м, 1Н).
Пример 444. 4-((1 s,4s)-7 -Азабицикло [2.2.1]гептан-7-карбонил)-5 -(6-(((S)-1 -циклопропил-2,2,2трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-М-((^*^*)-2-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-((^)-1-циклопропил2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и транс-2-аминоциклобутан-1ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида с последующей очисткой при помощи СФХ (неподвижная фаза: AY, 250x30 мм, 10 мкм (элюент: 30% (об./об.) сверхкритического CO2 в EtOH и H2O с 0,1% NH3). МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H28F5N5O3S - 585,6; полученное m/z 586,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d.j δ 9,17-9,10 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,87 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,136,84 (м, 2Н), 5,31-5,26 (м, 1Н), 4,55-4,39 (м, 2Н), 4,17-4,06 (м, 2Н), 4,00-3,93 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,54-1,25 (м, 8Н), 1,25-1,06 (м, 3Н), 0,66-0,57 (м, 1Н), 0,53-0,41 (м, 2Н), 0,32-0,23 (м, 1Н).
Пример 445. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 59) вместо 5бром-№-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 166) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,10-8,03 (м, 2Н), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,12-6,84 (м, 2Н), 5,09-4,95 (м, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,484,39 (м, 1Н), 4,15-4,06 (м, 1Н), 3,93-3,84 (м, 1Н), 1,62-1,17 (м, 12Н), 1,16-1,06 (м, 8Н).
- 334 036318
Пример 446. 4-((П^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1,2-диметилпропил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 3, применяя (S)-5-6pom-4(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5бром-№-циклогексил-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-((П^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 167) вместо 4-(4-фторпиперидин-1-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)тиазол-2-карбоксамида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C25H30F5N5O3S - 575,6; полученное m/z - 576,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,11-8,00 (м, 2Н), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,14-6,81 (м, 2Н), 5,10-4,94 (м, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,494,39 (м, 1Н), 4,16-4,08 (м, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 1,53-1,28 (м, 11Н), 1,19-1,04 (м, 9Н).
Пример 447. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-[(^)-2-гидрокси-1-метилэтил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя этил 4-((S)4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 ,-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил ^)-5-(6-(третбутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C22H24F7N5O3S - 571,5; полученное m/z - 571,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54-8,43 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,08-6,74 (м, 2Н), 5,07-4,93 (м, 1Н), 4,85-4,55 (м, 1Н), 4,35-4,21 (м, 1Н), 4,18-3,74 (м, 3Н), 3,51-3,36 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,23-2,03 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,12 (м, 5Н), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 448. 4-[^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил]-5-[4-(дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-М-(тетрагидропиран-4-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя тетрагидро2H-пиран-4-амин вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 96) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 598,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 8,86-8,80 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,78-7,71 (м, 1Н), 7,10-6,73 (м, 2Н), 5,06-4,58 (м, 1Н), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,17-3,76 (м, 5Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,26-2,02 (м, 1Н), 1,79-1,63 (м, 4Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,02 (д, J=6,2 Гц, 1Н).
Пример 449. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-((^^)-3-гидроксициклобутил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 148, применяя (1R,3R)-3- 335 036318 аминоциклобутан-1-ол вместо ^)-(-)-2-амино-1-пропанола и этил 4-(^)-4,4-дифтор-2-метилпирролидин1 -карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 158) вместо этил ^)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C24H26F7N5O3S - 597,6; полученное m/z - 597,9 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 9,199,10 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,76-7,67 (м, 1Н), 7,13-6,77 (м, 2Н), 5,06 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 4,94-4,65 (м, 1Н), 4,554,44 (м, 1Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 4,20-4,08 (м, 1Н), 4,01- 3,85 (м, 1Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,22-2,08 (м, 3Н), 1,90-1,79 (м, 1Н), 1,68-1,55 (м, 1Н), 1,24-1,03 (м, 3Н), 0,96 (д, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 450. [5-[4-(Дифторметил)-6-[[(^)-2,2,2-(трифтор-1-метилэтил]амино]-3-пиридил]-2-(3метилсульфонилαзетидин-1-карбонил)тиазол-4-ил]-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]метанон
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 393, применяя этил 5-(4(дифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 94) вместо этил 5-(4-(дифторметил)-6-((^)1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3 -ил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-карбоксилата. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H26F5N5O4S2 - 595,1; полученное m/z - 595,8 [М+Н]+. 1H
ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,09-8,01 (м, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,76-6,65 (м, 1Н), 5,11-4,94 (м, 3Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,22-4,10 (м, 2Н), 3,67-3,41 (м, 2Н), 3,07-2,95 (м, 3Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 2,01-1,85 (м, 1Н), 1,831,74 (м, 1Н), 1,60-1,51 (м, 1Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,29-1,20 (м, 2Н), 1,09-0,96 (м, 1Н).
Пример 451. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-[6-[[(^)-1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил]амино]-4-(дифторметил)-3-пиридил]-№[(^^)-2-гидроксициклопентил]тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано для промежуточного соединения 72: стадия В, применяя калий 4-((1R,4R)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(((S)-1циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-(дифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксилат (промежуточное соединение 165) вместо 4-(трет-бутоксикарбонил)тиазол-2-карбоновой кислоты и (1S,2S)-2аминоциклопентан-1-ол вместо 4-аминотетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксида гидрохлорида. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C27H30F5N5O3S - 599,6; полученное m/z - 600,0 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,79 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,18-6,87 (м, 2Н), 4,58-4,43 (м, 2Н), 4,11-3,94 (м, 3Н), 2,00-1,79 (м, 2Н), 1,70-1,53 (м, 3Н), 1,50-1,29 (м, 8Н), 1,25-1,10 (м, 3Н), 0,69-0,59 (м, 1Н), 0,57-0,45 (м, 2H), 0,36-0,27 (м, 1Н).
Следующие примеры изобретения могут быть получены с использованием описанных процедур.
Пример 452. Ν-(2-Γ идрокси-2-(метил-а3)пропил-3,3,3-б3)-4-(^)-2-метилпирролидин-1 -карбонил)-5(6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя ^)-5-бром-№(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 53) вместо 5-бром-№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (S)-N-(2-i'u;ipoi<cu-2(метил-а3)пропил-3,3,3-б3)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 77: стадия С) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 453. 5-(6-(((S)-1 -Циклопропилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-№(( 1 гидроксициклопропил)метил)-4-(^)-2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
- 336 036318
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-Ы-(1-циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-Ы-((1-гидроксициклопропил)метил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 78) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида.
Пример 454. 4-(^)-4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-5-(4-(трифторметил)-6-((^)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя ^)-5-бром-4-(трифторметил)-Ы-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 44) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2метилпирролидин-1 -карбонил)-М-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 79) вместо ^)-Ы-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол2-карбоксамида.
Пример 455. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-Щ1,1-диоксидотиетан-3-ил)-5-(6(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-Ы-неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-бром№(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1карбонил)-Ы-(1,1-диоксидотиетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 80) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 456. ^)-4-(4,4-Дифтор-2-метилпирролидин-1-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-(неопентиламино)пиридин-3-ил)-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-4-(дифторметил)-Ы-неопентилпиридин-2-амин (промежуточное соединение 23) вместо 5-бром-К(1 -метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(4,4-дифтор-2-метилпирролидин-1 карбонил)-Ы-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 81) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 457. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-тиазол-2-ил)(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-М-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 60) вместо 5-бром-Ы-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)тиазол-2-ил)(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанон (промежуточное соединение 82) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамид.
- 337 036318
Пример 458. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(4-(дифторметил)-6-((^)-1,1,1трифторбутан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-М-метилтиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя ^)-5-бром-4-(дифторметил)-№-(1,1,1 -трифторбутан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 49) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((1s,4s)-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-М-метилтиазол-2-карбоксамида (промежуточное соединение 83) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 459. 4-((^^)-7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-5-(6-(трет-бутиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-метилтиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-М-(трет-бутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 41: стадия В) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и 4-((^^)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-карбонил)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-М-метилтиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 84) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 460. №(3-Гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-М-метил-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)-5(6-(((S)-1,1,1 -трифторбутан-2-ил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя (S)-5-6pom-N-(1,1,1 -трифторбутан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 53) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и Х-(3-гидрокси-3метилбутан-2-ил)-М-метил-4-(^)-2-метилпиперидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 85) вместо ^)-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида.
Пример 461. 5-(6-((^)-1-Циклопропилпропил)амино)-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-4-(^)-2метилпиперидин-1-карбонил)-№-(оксетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-М-(1-циклопропилпропил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 24) вместо 5-бром-М-(1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-4-(2-метилпиперидин-1карбонил)-№-(оксетан-3-ил)тиазол-2-карбоксамид (промежуточное соединение 86) вместо (S)-N-(2гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Пример 462. (2-(2,2-Диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-5-(4-(трифторметил)-6(((S)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил)амино)пиридин-3-ил)тиазол-4-ил)(^)-2-метилпиперидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя
- 338 036318
^)-5-бром-4-(трифторметил)-№(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение
44) вместо 5-бром-Щ1-метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и ^)-(2-(2,2-диоксидо-2тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)тиазол-4-ил)(2-метилпиперидин-1-ил)метанон (промежуточное соединение 87) вместо ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2карбоксамида.
Пример 463. ^)-(2-(1,1-Диоксидотиоморфолин-4-карбонил)-5-(6-(неопентиламино)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-4-ил)(2-метилпиперидин-1 -ил)метанон
Указанное в заголовке соединение может быть получено так, как описано в примере 77, применяя 5-бром-№неопентил-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (промежуточное соединение 22) вместо 5-бромN-(1 -метилциклобутил)-4-(трифторметил)пиридин-2-амина и (S)-(2-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4карбонил)тиазол-4-ил)(2-метилпиперидин-1-ил)метанон (промежуточное соединение 88) вместо (S)-N(2-гидрокси-2-метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамида.
Биологические данные IN VITRO
Анализ ThermoFluor®.
ThermoFluor® представляет собой флуоресцентный анализ, в котором оценивается аффинность связывания лиганда путем измерения влияния лиганда на термическую стабильность белка (Pantoliano, M.W., Petrella, Е.С., Kwasnoski, J.D., Lobanov, V.S., Myslik, J., Graf, E., Carver, Т., Asel, E., Springer, B.A., Lane, P., and Salemme, F.R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40 и Matulis, D., Kranz, J.K., Salemme, F.R., and Todd, M.J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Данный подход может применяться в самых различных системах и имеет строгую теоретическую интерпретацию по количественной оценке равновесных констант связывания (KD).
В эксперименте ThermoFluor®, в котором отслеживается стабильность белка при монотонном повышении температуры, лиганд, обладающий равновесным связыванием, заставляет срединную точку перехода в развернутое состояние (Tm) сместиться в область более высоких температур. Смещение температуры плавления, обозначенной как ATm, пропорционально концентрации и аффинности лиганда. Эффективности соединений можно сравнивать по ранговому порядку значений ATm при одной концентрации соединения или по значениям KD, полученным по кривым концентрация-ответ.
Конструкт RORYt, анализируемый при помощи ThermoFluor®.
Для конструкта RORYt, использованного в анализе ThermoFluor®, нумерация нуклеотидных последовательностей была основана на эталонной последовательности человеческого RORYt, вариант транскрипта 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Нуклеотиды 850-1635 (SEQ ID NO: 2), кодирующие лиганд-связывающий домен (RORYt LBD) человеческого RORYt дикого типа, клонировали в вектор pHIS1, модифицированный экспрессионный вектор рЕТ Е. coli (Accelagen, г. Сан-Диего), содержащий внутрирамочный N-концевой His-тег и сайт протеазного расщепления TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) выше клонированной последовательности вставки. Аминокислотная последовательность конструкта RORYt, использованного в анализе Thermofluor®, показана как SEQ ID NO: 4.
Эксперименты ThermoFluor® проводили с использованием приборов, принадлежащих компании Janssen Research and Discovery, L.L.C. после приобретения ей компании 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. В качестве флуоресцентного красителя использовали 1,8-ANS (Invitrogen). Растворы белка и соединения наносили в черные 384-луночные полипропиленовые ПЦР-микропланшеты (Abgene) и сверху наносили слой силиконового масла (1 мкл, Fluka, тип DC 200) для предотвращения испарения.
Планшеты для анализа, снабженные штрихкодом, автоматически подавались в термоблок ПЦР-типа с регулируемой температурой и нагревались со стандартной скоростью 1°С/мин для всех экспериментов. Флуоресценцию измеряли непрерывным УФ-освещением (Hamamatsu LC6) через волоконную оптику и фильтровали через полосовой фильтр (380-400 нм; отсечка > 6 ед. О. П.) Эмиссию флуоресценции со всего 384-луночного планшета определяли путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров для обнаружения в полосе 500 ± 25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Получали изображения для каждой температуры и строили график зависимости суммарной интенсивности пикселей в данной области анализируемого планшета от температуры. Эталонные лунки содержали RORYt без соединений, и условия анализа были следующими:
0,065 мг/мл RORYt, мкМ 1,8-ANS,
- 339 036318
100 мМ Hepes, pH 7,0, мМ NaCl,
2,5 мМ GSH,
0,002% Tween-20.
Соединения проекта располагали на базовом планшете (Greiner Bio-one) в установленном порядке дозирования, где соединения последовательно разводили в 100% ДМСО в соотношении 1:2 от высокой концентрации 10 мМ в 12 последовательных столбцах (столбец 12 представляет собой эталонную лунку, содержащую ДМСО без соединения). Соединения роботизированным способом наносили непосредственно в анализируемые планшеты (1х=46 нл) с использованием капиллярного прибора для работы с жидкостями Hummingbird (Diqilab). После внесения соединения в лунки добавляли белок и краситель в буфере до конечного объема анализа 3 мкл с последующим добавлением 1 мкл силиконового масла.
Аффинность связывания оценивали так, как описано выше (Matulis, D., Kranz, J.K., Salemme, F.R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66), с использованием указанных ниже термодинамических параметров разворачивания белка.
Эталонная Тт RORYt: 47,8°С,
ΔΗ(τιπ) = 115 ккал/моль,
ACP(rm)=3 ккал/моль.
Биологические данные, полученные на клетках
Анализ репортерного гена RORYt (полноразмерный человеческий).
Три аналогичных протокола анализа репортерного гена, приведенных ниже, использовали для исследования функционального влияния соединений, модулирующих RORYt, на активацию транскрипции, вызываемую полноразмерным человеческим RORYt. Все три обеспечивают аналогичные данные, и их можно использовать как взаимозаменяемые.
Условия А.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывающий домен (DBD)-RORYt под управлением промотора cMv (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene № 211342), и двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt применяли полноразмерную кодирующую последовательность, т.е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Клетки HEK293T наносили в количестве 35000 на лунку в 96-луночном планшете в среде MEM с 8,6% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 170,5 нг общей ДНК/лунка (50 нг pCMV-BD-ROR плюс 20 нг репортера pFR-Luc и 0,5 нг репортера pRL-CMV плюс 100 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,1% и ДМСО 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкубации среды удаляли и клетки лизировали с помощью 20 мкл 1х пассивного лизирующего буфера (Promega) в течение 10-15 мин. Люминесценцию измеряли с помощью спектрофотометра для считывания планшетов BMG LUMIstar OPTIMA после добавления 75 мкл/лунку буфера люциферазы светлячка с последующим добавлением 75 мкл/лунку буфера люциферазы Renilla. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям ДМСО и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю ДМСО.
Условия В.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывающий домен (DBD)-RORYt под управлением промотора CmV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene №211342), и двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt применяли полноразмерную кодирующую последовательность, т.е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Клетки HEK293T наносили в количестве 35000 на лунку в 96-луночном планшете в среде DMEM с 10% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 170,5 нг общей ДНК/лунка (50 нг pCMV-BD-ROR плюс 20 нг репортера pFR-Luc и 0,5 нг репортера pRL-CMV плюс 100 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,3% и ДМСО 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкуба
- 340 036318 ции среды удаляли и клетки лизировали с помощью 50 мкл лизирующего буфера Glo Lysis Buffer (Promega) в течение 10-15 мин с последующей 10-минутной инкубацией с 50 мкл реагента Dual Glo (Promega) при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы светлячка измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. В каждую лунку добавляли 50 мкл реагента Stop and Glo и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы Renilla измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям ДМСО и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю ДМСО.
Условия С.
Клетки, используемые в этом анализе, транзиторно совместно трансфицировали тремя различными плазмидами: одной, экспрессирующей гибридный белок GAL4-DNA-связывающий домен (DBD)-RORYt под управлением промотора CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH в pCMV-BD, Stratagene № 211342), и двумя репортерными плазмидами - репортером люциферазы светлячка под управлением промотора GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) и репортером люциферазы Renilla под управлением промотора CMV (pRLCMV, Promega № Е2261). Для человеческого RORYt применяли полноразмерную кодирующую последовательность, т.е. нуклеотиды 142-1635 человеческого RORYt, транскрипционный вариант 2, номер доступа NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Клетки HEK293T наносили в количестве 8750 клеток на лунку в 384-луночном планшете в среде DMEM с 10% FBS. После 18-22 ч инкубации осуществляли трансфекцию посредством использования раствора PEI с 42,6 нг общей ДНК/лунка (12,5 нг pCMV-BD-ROR плюс 5 нг репортера pFR-Luc и 0,125 нг репортера pRL-CMV плюс 25 нг ДНК-носителя (Clontech № 630440) для каждой лунки). Через 4-6 ч после трансфекции клетки обрабатывали данными соединениями в течение ночи в среде с конечной концентрацией FBS 1,3% и ДМСО 0,1%. После ночной (от 16 до 20 ч) инкубации среды удаляли и клетки лизировали с помощью 20 мкл лизирующего буфера Glo Lysis Buffer (Promega) в течение 10-15 мин с последующей 10-минутной инкубацией с 20 мкл реагента Dual Glo (Promega) при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы светлячка измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. В каждую лунку добавляли 20 мкл реагента Stop and Glo и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Люминесценцию люциферазы Renilla измеряли с использованием спектрофотометра для считывания планшетов BMG Pherastar. Для расчета эффекта соединений на активность RORYt значения для люциферазы светлячка нормализовали только по значениям ДМСО и значениям эталонного соединения в насыщающей концентрации, затем дополнительно нормализовали по сигналам Renilla. Значения IC50 получали посредством графического нанесения конечных данных, нормализованных для Renilla, по отношению к концентрации соединения, а процент ингибирования рассчитывали по отношению к контролю ДМСО.
Анализ на человеческих клетках Th17.
В анализе на человеческих клетках Th17 тестируется влияние соединений-модуляторов RORYt на продукцию IL-17 Т-клетками CD4 в условиях, которые благоприятны для дифференцировки Th17. Общую популяцию Т-клеток CD4+ выделяли из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) здоровых доноров, применяя набор для выделения Т-клеток CD4+ T cell isolation kit II, в соответствии с инструкциями производителя (Miltenyi Biotec). Клетки повторно суспендировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, пенициллина, стрептомицина, глутамата и βмаркаптоэтанола и вносили в 96-луночные планшеты в количестве 1,5x105 на 100 мкл/лунка. 50 мкл соединения титрованных концентраций в ДМСО добавляли в каждую лунку, получая конечную концентрацию ДМСО 0,2%. Клетки инкубировали в течение 1 ч, затем добавляли в каждую лунку по 50 мкл среды для дифференцировки клеток Th17. Конечные концентрации антител и цитокинов (R&D Systems) в среде для дифференцировки составляли 3х106/мл гранул с антителами к CD3/CD28 (полученных с использованием набора для активации/размножения человеческих Т-клеток, Miltenyi Biotec), 10 мкг/мл антител к IL4, 10 мкг/мл антител к IFNy, 10 мкнг/мл IL1 β, 10 нг/мл IL23, 50 нг/мл IL6, 3 нг/мл TGFe и 20 Ед/мл IL2. Клетки культивировали при 37°С и 5% СО2 в течение 3 суток. Собирали супернатанты, и накопившийся в культуре IL-17 измеряли с использованием планшета для анализа цитокинов MULTISPOT® в соответствии с инструкциями производителя (Meso Scale Discovery). Планшеты анализировали на сканере Sector Imager 6000, и концентрацию IL-17 экстраполировали на основании стандартной кривой. Значения IC50 определяли с использованием программного обеспечения GraphPad.
- 341 036318
Таблица 1
№ примера Анализ ThermoFluor®, Kd (мкМ) Анализ А репортерного гена RORyt (FL), IC50 (мкМ) Анализ А репортерного гена RORyt (FL), % ингибирования при 6 мкМ Анализ В или С репортерного гена RORyt (FL), IC50 (мкМ) Анализ В или С репортерного гена RORyt (FL), % ингибирования при 6 мкМ Анализ на человеческих Th 17,1С50 (мкМ)
1 0,035 0,079 100** НО НО НО
2 0,040 НО НО 0,077 95* но
3 0,0096 0,035 106** НО НО 0,040
4 0,00098 0,0090 106 но НО НО
5 0,00025 0,0090 104 но но но
6 -0,010 0,16 ПО но но но
7 0,23 0,62 80 но но но
8 0,12 0,34 95 но но но
9 0,077 0,33 104 но но но
10 0,0081 0,071 108 но но но
11 0,0026 0,017 107** но но но
12 0,063 0,85 92 но но 0,19
13 0,037 0,10 99** но но но
14 0,033 0,076 105 но но но
15 0,0075 0,039 105** но но но
16 0,13 0,47 105 но но но
17 0,00015 0,0090 95** но но но
18 0,080 0,62 106 но но но
19 0,0044 0,032 99 но но 0,040
20 0,052 0,20 ПО но но но
21 0,13 0,54 100 но но но
22 0,44 0,91 84 но но но
23 0,030 0,079 96 но но но
24 0,020 0,097 107 но но но
25 0,12 НО НО 0,22 102,03 но
26 0,0095 но но 0,037 110,91 но
27 0,00052 но но 0,0084 106,29 0,016
28 0,00017 но но 0,014 123,45 но
29 0,022 но но 0,022 104,84 но
30 0,0028 но но 0,020 103,81 но
31 0,00015 но но 0,0045 110,67 но
32 0,00026 но но 0,0022 108,97 но
33 0,00043 но но 0,0052 108,55 но
34 0,00029 но но 0,0069 105,12 но
35 0,0039 но но 0,020 113,8 но
36 0,0017 но но 0,016 116,32 но
37 0,00065 но но 0,014 92,175 0,052
38 0,0018 но но 0,015 108,34 0,081
39 0,00012 но но 0,013 104,57 но
40 0,0028 но но 0,013 102,02 0,056
41 0,00074 но но 0,0076 103,11 0,043
42 0,0093 но но 0,042 110,78 но
- 342 036318
43 0,0049 НО но 0,022 107,46 НО
44 0,0025 но но 0,020 111,26 но
45 0,00062 но но 0,010 110,64 но
46 0,0042 но но 0,029 100* но
47 0,00050 но но 0,0054 96* 0,0098
48 0,011 но но 0,023 111* НО
49 0,0033 но но 0,0076 99* но
50 0,071 но но 0,058 100* но
51 0,0032 но но 0,0048 101* 0,021
52 0,0012 но но 0,0088 106* 0,010
53 0,0058 но но 0,023 109* но
54 0,012 но но 0,046 109* но
55 0,0079 но но 0,031 92* но
56 0,00034 но но 0,0036 106* но
57 0,079 0,078 106 НО НО но
58 0,17 0,77 93 но но но
59 НО 0,70 88 но но но
60 0,16 0,43 90,333 но но но
61 0,0070 НО но 0,013 103* но
62 0,012 0,16 98 но но но
63 НО 0,25 96 но но но
64 0,017 0,063 96 но но 0,22
65 НО 0,21 103 но но но
66 0,041 0,15 85 но но но
67 0,052 0,40 98 но но но
68 0,37 1,1 70 но но но
69 0,17 0,63 85 но но но
70 0,036 0,13 108 но но но
71 0,0037 НО НО 0,013 111* но
72 0,035 но но 0,089 104* но
73 0,011 но но 0,074 104* но
74 0,073 но но 0,032 101* но
75 ~ 0,00023 но но 0,0070 108** 0,014
76 ~ 0,00034 но но 0,0038 108,44 0,020
77 0,0013 но но 0,017 108* но
78 0,0032 но но 0,049 ПО* 0,014
79 0,0012 но но 0,0083 111* но
80 0,00019 но но 0,0047 111* но
81 0,00017 но но 0,0093 105* но
82 0,0048 но но 0,079 117* но
83 0,00055 но но 0,0069 I1Q*** но
84 0,0012 но но 0,018 136* но
85 0,00053 но но 0,027 228*** но
86 0,00017 но но 0,013 127* 0,0028
87 0,0013 но но 0,029 140* 0,025
88 0,00019 но но 0,010 138* НО
89 0,0052 но но 0,024 100* но
90 0,0014 но но о,и 86* 0,076
91 0,00052 но но 0,030 96* 0,019
92 0,0034 но но 0,071 106* НО
93 0,0011 но но 0,010 121* но
94 0,00036 но но 0,012 115* но
95 0,00015 но но 0,0095 109* но
96 0,0012 но но 0,037 119* но
97 0,0013 но но 0,0036 111* но
- 343 036318
98 0,00041 НО но 0,0096 ПО* НО
99 0,00058 но но 0,011 108* но
100 0,00039 но но 0,014 108* но
101 0,0032 но но 0,019 107* но
102 0,00099 но но 0,017 116* но
103 0,00026 но но 0,0039 ПО* но
104 0,00064 но но 0,025 ПО* но
105 0,0020 но но 0,015 116* но
106 0,00079 но но 0,022 117* но
107 0,00026 но но 0,011 111* но
108 0,000070 но но 0,047 104* но
109 0,00053 но но 0,018 124* но
ПО 0,0022 но но 0,026 112* но
111 0,0018 но но 0,029 106* 0,017
112 0,00020 но но 0,013 ПО* но
113 0,0060 но но 0,063 ПО* но
114 0,00049 но но 0,0097 117* но
115 0,0019 но но 0,028 115* 0,022
116 0,0036 но но 0,034 ПО* 0,044
117 0,00078 но но 0,0033 107* НО
118 0,00043 но но 0,0071 Ю9**** но
119 0,0015 но но 0,017 108* но
120 0,0017 но но 0,026 103* но
121 0,00065 но но 0,025 104* но
122 0,0017 но но 0,033 102* 0,020
123 0,0019 но но 0,013 105* но
124 0,00052 но но 0,021 108* 0,0067
125 0,0024 но но 0,059 100* НО
126 0,00085 но но 0,069 98* но
127 0,0062 но но 0,11 114* но
128 0,0026 но но 0,023 107* 0,018
129 0,0030 но но 0,011 104* НО
130 0,0016 но но 0,030 98*** но
131 0,0014 но но 0,030 107* но
132 0,00041 но но 0,014 112* но
133 0,0045 но но 0,028 105* но
134 0,0012 но но 0,014 108* но
135 0,0035 но но 0,039 100* 0,044
136 0,016 но но 0,79 109* НО
137 0,0011 но но 0,012 97* но
138 0,00062 но но 0,012 100*** но
139 0,0011 но но 0,012 107* но
140 0,0017 но но 0,011 89* 0,011
141 0,00068 но но 0,023 100* 0,0055
142 0,0014 но но 0,027 109* 0,019
143 0,0023 но но 0,039 114* НО
144 0,0015 но но 0,076 106* 0,013
145 0,0077 но но 0,074 76*** но
146 0,21 но но 0,83 98* но
147 0,0094 но но 0,12 94*** но
148 0,0064 но но 0,025 95* но
149 0,020 но но 0,10 108* но
150 0,0032 но но 0,035 111* но
151 0,00087 но но 0,015 104* но
152 0,00088 но но 0,011 101,5 но
- 344 036318
153 0,0011 НО но 0,052 98* но
154 0,0010 но но 0,098 99* но
155 0,0011 но но 0,0058 103* но
156 0,0010 но но 0,044 102* но
157 0,032 но но 0,19 89* но
158 0,017 но но 0,31 96* но
159 0,022 но но 0,032 93*** но
160 0,0087 но но 0,41 101* но
161 0,00078 но но 0,020 106* но
162 0,0095 но но 0,031 104* но
163 0,014 но но 0,012 114* но
164 0,0046 но но 0,023 105* но
165 0,0031 но но 0,040 98* но
166 0,0047 но но 0,027 94* но
167 0,0037 но но 0,12 100* но
168 0,0018 но но 0,20 106* но
169 0,0027 но но 0,012 94* 0,034
170 0,0019 но но 0,024 101* но
171 0,0040 но но 0,016 108* но
172 0,0012 но но 0,039 102* но
173 0,0058 но но 0,055 95* но
174 0,0014 но но 0,025 106* но
175 0,0058 но но 0,044 I19*** но
176 0,0013 но но 0,015 I 15*** но
177 0,00097 но но 0,0066 117* но
178 0,0020 но но 0,0055 102* но
179 0,0022 но но 0,018 105* но
180 0,0018 но но 0,020 113* но
181 0,0011 но но 0,0085 112* но
182 0,00012 но но 0,0081 99* но
183 0,00022 но но 0,034 76* но
184 0,00070 но но 0,049 92* но
185 0,00023 но но 0,015 101* но
186 0,00018 но но 0,016 98* но
187 0,0068 но но 0,14 85* но
188 0,047 но но 0,54 85* но
189 0,0036 но но 0,098 101* но
190 0,0038 но но 0,034 104* но
191 0,018 но но 0,032 98* но
192 0,0028 но но 0,037 101* но
193 0,0026 но но 0,032 82* но
194 0,0047 но но 0,088 85* но
195 0,00043 но но 0,033 85* но
196 0,00064 но но 0,027 109* но
197 0,0017 но но 0,066 91* 0,030
198 0,0025 но но 0,053 102* но
199 0,0054 но но 0,12 94* 0,10
200 0,012 но но 0,20 104* но
201 0,00061 но но 0,016 102* но
202 0,0013 но но 0,017 98* но
203 0,0015 но но 0,042 97* но
204 0,0036 но но 0,024 105* но
205 0,0068 но но 0,033 103* но
206 0,0032 но но 0,035 106*** но
207 0,0026 но но 0,019 юз*** но
- 345 036318
208 0,0044 НО но 0,054 101* НО
209 0,0034 но но 0,046 99* но
210 0,00069 но но 0,021 105* но
211 0,0082 но но 0,014 104* но
212 0,013 но но 0,30 104* но
213 0,0061 но но 0,019 103* но
214 0,012 но но 0,075 98* но
215 0,012 но но 0,10 107* но
216 0,0041 но но 0,0095 96* но
217 0,0032 но но 0,019 109* но
218 0,0078 но но 0,045 111* но
219 0,0041 но но 0,020 112* но
220 0,0061 но но 0,013 1 * * * * * но
221 0,027 но но 0,078 103* но
222 0,010 но но 0,012 113* но
223 0,033 но но 0,10 112* но
224 0,0027 но но 0,026 112* но
225 0,00095 но но 0,0068 ПО* но
226 0,014 но но 0,14 94* но
227 0,0046 но но 0,014 95* но
228 0,0023 но но 0,095 91*** но
229 0,00097 но но 0,042 83* но
230 0,0024 но но 0,015 99* но
231 0,0014 но но 0,058 92* но
232 0,0034 но но 0,069 122* но
233 0,010 но но 0,022 124* но
234 0,0052 но но 0,042 116* но
235 0,0012 но но 0,034 106* но
236 0,0016 но но 0,047 122* но
237 0,0023 но но 0,031 101* но
238 0,0055 но но 0,029 92* но
239 0,0054 но но 0,019 105* но
240 0,0025 но но 0,057 107* но
241 0,00059 но но 0,024 103* но
242 0,0028 но но 0,015 86* но
243 0,0073 но но 0,0068 95* 0,063
244 0,0062 но но 0,0083 106* но
245 0,0016 но но 0,026 98* но
246 0,0013 но но 0,011 I12*** но
247 0,00028 но но 0,023 100* но
248 0,0034 но но 0,016 102* но
249 0,0081 но но 0,024 103* но
250 0,0081 но но 0,028 106* но
251 0,021 но но 0,072 104* но
252 0,0012 но но 0,035 106* но
253 0,0019 но но 0,0077 108* но
254 0,00025 но но 0,016 107* но
255 0,016 но но 0,16 но
256 0,0017 но но 0,020 123* но
257 0,0018 но но 0,031 98* но
258 0,0035 но но 0,065 ПО* но
259 0,0030 но но 0,025 101* но
260 0,0007 но но 0,014 112* но
261 0,0026 но но 0,023 104* но
262 0,0016 но но 0,020 104* но
- 346 036318
263 0,0011 НО но 0,0066 107* НО
264 0,0049 но но 0,028 112* но
265 0,0064 но но 0,075 98* но
266 0,0044 но но 0,050 100* но
267 0,0033 но но 0,047 102* но
268 0,0024 но но 0,11 109* но
269 0,0049 но но 0,0082 101* но
270 0,0035 но но 0,0051 102* но
271 0,0040 но но 0,0057 106* но
272 0,0021 но но 0,018 105* но
273 0,00051 но но 0,0052 102* но
274 0,00097 но но 0,036 96* но
275 0,0020 но но 0,014 99* но
276 0,0061 но но 0,016 118*** но
277 0,0024 но но 0,011 113* но
278 0,0074 но но 0,040 100* но
279 0,018 но но 0,062 но
280 0,0049 но но 0,016 по* но
281 0,21 но но 0,83 98* но
282 0,0014 но но 0,019 109* но
283 0,0019 но но 0,054 106* но
284 0,0081 но но 0,11 111* но
285 0,0029 но но 0,064 104* но
286 0,011 но но 0,14 104* но
287 0,0043 но но 0,034 109* но
288 0,0044 но но 0,029 103* но
289 0,0038 но но 0,069 99* но
290 0,0063 но но 0,0065 103* но
291 0,0069 но но 0,12 113* но
292 0,0061 но но 0,040 106* но
293 0,0020 но но 0,013 94* но
294 0,0013 но но 0,013 100* но
295 0,0029 но но 0,014 108* но
296 0,00050 но но 0,0071 108* но
297 0,018 но но 0,050 ПО* но
298 0,0034 но но 0,0077 99* но
299 0,00091 но но 0,011 103* но
300 0,0016 но но 0,029 100* но
301 0,030 но но 0,084 95* но
302 0,049 но но >3,0 86* но
303 0,015 но но 0,74 88* но
304 0,0051 но но 0,092 102* но
305 0,0049 но но 0,036 100* 0,089
306 0,010 но но 0,13 104* но
307 0,043 но но 0,15 102* но
308 0,096 но но 0,26 107* но
309 0,016 но но 0,013 95* но
310 0,0087 но но 0,036 92* но
311 0,0037 но но 0,040 107* но
312 0,0022 но но 0,027 106* но
313 0,00074 но но 0,036 106* но
314 0,0014 но но 0,035 101* но
315 0,0029 но но 0,015 99*** но
316 0,0029 но но 0,032 108* но
317 0,0024 но но 0,014 106* но
- 347 036318
318 0,0081 НО но 0,028 86* 0,017
319 0,029 но но 0,079 91* НО
320 0,0038 но но 0,046 98* но
321 0,0052 но но 0,10 87* но
322 0,0018 но но 0,049 106* но
323 0,0082 но но 0,15 97*** но
324 0,0024 но но 0,038 93* но
325 0,0012 но но 0,12 96* но
326 0,00071 но но 0,097 90* но
327 0,0020 но но 0,011 93* но
328 0,00031 но но 0,051 87* но
329 0,0017 но но 0,038 89* но
330 0,0042 но но 0,016 93* но
331 0,0015 но но 0,023 81* но
332 0,0015 но но 0,089 107* но
333 0,00078 но но 0,030 98* но
334 0,0014 но но 0,007 106* но
335 0,0013 но но 0,040 102* но
336 0,0011 но но 0,0056 108* 0,011
337 0,0029 но но 0,013 105* но
338 0,0039 но но 0,0077 107* но
339 0,00097 но но 0,0029 109* но
340 0,0053 но но 0,011 111* но
341 0,0040 но но 0,0057 107* но
342 0,0057 но но 0,040 103* но
343 0,0051 но но 0,31 98* но
344 0,0032 но но 0,0053 53**** но
345 0,016 но но 0,063 111* но
346 0,0014 но но 0,013 112* но
347 0,00038 но но 0,0038 124* но
348 0,00090 но но 0,0031 105* но
349 0,011 но но 0,063 105* но
350 0,0083 но но 0,030 ПО* но
351 0,00015 но но 0,0080 92****** но
352 0,0011 но но 0,042 103* но
353 0,0016 но но 0,020 95* но
354 0,00097 но но 0,015 93* но
355 0,022 но но 0,17 98* но
356 0,047 но но 0,035 94* но
357 0,0012 но но 0,012 106* но
358 0,0025 но но 0,015 119* но
359 0,0011 но но 0,0076 125* но
360 0,010 но но 0,082 106* но
361 0,00037 но но 0,025 105* но
362 0,0040 но но 0,021 99* но
363 0,013 но но 0,13 111* но
364 0,0079 но но 0,039 111* но
365 0,0081 но но 0,052 92*** но
366 0,010 но но 0,063 97* но
367 0,0021 но но 0,021 99* но
368 0,0017 но но 0,0075 ПО* но
369 0,00070 но но 0,0066 106* но
370 0,00069 но но 0,010 96* но
371 0,00088 но но 0,019 108* но
372 0,0092 но но 0,059 125* но
- 348 036318
373 0,0019 НО но 0,0046 122* НО
374 0,0016 но но 0,0048 121* но
375 0,0057 но но 0,029 105* но
376 0,0038 но но 0,060 101* но
377 0,0034 но но 0,032 91* но
378 0,018 но но 0,079 109* но
379 0,0024 но но 0,055 101* но
380 0,0016 но но 0,018 108* но
381 0,0067 но но 0,012 107* но
382 0,047 но но 0,30 107* но
383 0,0026 но но 0,092 108* но
384 0,0050 но но 0,070 98* но
385 0,10 но но 0,35 95* но
386 0,0094 но но 0,072 99* но
387 0,0099 но но 0,13 102* но
388 0,0086 но но 0,085 103* но
389 0,0077 но но 0,14 90* но
390 0,012 но но 0,028 99* но
391 0,0042 но но 0,035 106* но
392 0,044 но но 0,13 102* но
393 0,029 но но 0,027 118* но
394 0,0020 но но 0,034 114* но
395 0,040 но но 0,034 103* но
396 0,0011 но но 0,021 96* но
397 0,0012 но но 0,0090 118* но
398 0,0015 но но 0,039 109* но
399 0,0012 но но 0,025 100* но
400 0,013 но но 0,056 84* но
401 0,0043 но но 0,038 102*** но
402 0,0058 но но 0,037 99* но
403 0,0045 но но 0,036 108* но
404 0,0038 но но 0,015 98***** но
405 0,0020 но но 0,11 95* но
406 0,0027 но но 0,081 92***** но
407 0,015 но но 0,12 100* но
408 0,0038 но но 0,073 83* но
409 0,0063 но но 0,036 103* но
410 0,0011 но но 0,018 97* но
411 0,0036 но но 0,11 100* но
412 0,0034 но но 0,037 127* но
413 0,00082 но но 0,020 133*** но
414 0,0017 но но 0,013 по* но
415 0,0011 но но 0,064 97* но
416 0,00043 но но 0,037 89*** но
417 0,0024 но но 0,028 94*** но
418 0,00077 но но 0,032 105* но
419 0,00021 но но 0,034 84* но
420 0,00073 но но 0,032 103* но
421 0,0010 но но 0,064 98*** но
422 0,00062 но но 0,023 101* но
423 0,0011 но но 0,038 103* но
424 0,00023 но но 0,063 98* но
425 0,00018 но но 0,050 103* но
426 0,00037 но но 0,079 96* но
427 0,0030 но но 0,0030 113* но
428 0,0010 но но 0,017 113* но
429 0,0025 но но 0,0095 из**** но
430 0,00060 но но 0,013 130*** но
431 0,00036 но но 0,020 107* но
432 0,0013 но но 0,011 122**** но
433 0,0012 но но 0,025 128* но
434 0,00063 но но 0,011 103* но
435 0,0023 но но 0,021 105* но
436 0,0010 но но 0,048 ।17*** но
437 0,00044 но но 0,016 90* но
438 0,0040 но но 0,083 99*** но
439 0,00027 но но 0,010 102* но
440 0,00072 но но 0,031 104* но
441 0,00047 но но 0,036 106* но
442 0,0016 но но 0,32 96*** но
443 0,0022 но но 0,016 107* но
444 0,0023 но но 0,0045 102* но
445 0,012 но но 0,096 73* но
446 0,013 но но 0,18 108* но
447 0,0021 но но 0,075 89* но
448 0,00080 но но 0,028 99* но
449 0,0021 но но 0,021 108* но
450 0,050 но но 0,23 106* но
451 0,00029 но но 0,29 99* но
НО - значение не было определено, * % ингибирования показан при концентрации соединения 3 мкМ, * * % ингибирования показан при концентрации соединения 2 мкМ, * ** % ингибирования показан при концентрации соединения 1 мкМ, * *** % ингибирования показан при концентрации соединения 0,33 мкМ, * **** % ингибирования показан при концентрации соединения 0,3 мкМ, ****** % ингибирования показан при концентрации соединения 0,11 мкМ.
- 349 036318
Сравнительные данные
Соединения 6-аминопиридин-3-илтиазола настоящего изобретения демонстрируют неожиданно превосходную модуляторную активность в отношении RORYt в сравнении с 2-аминопиридин-3илтиазоловыми и 5-аминопиридин-3-илтиазоловыми аналогами, как показано в табл. 2.
Таблица 2
№ примера Структура Анализ ThermoFluor®, Kd (мкМ) Анализ В или С репортерного гена RORyt (FL), IC50 (мкМ)
Сравнительный пример 1 У ΝΛη но И'ЛАу Сч° 2-аминопиридин-4иловая основа 3, 0 > 6
Сравнительный пример 2 Wb 5-аминопиридин-3иловая основа 5, 8 3
146 Сч° 6-аминопиридин-3иловая основа 0,21 0, 83
В табл. 2 сравниваются обладающие признаками изобретения 6-аминопиридин-3-илтиазоловые соединения по примеру 146 с двумя соединениями-аналогами, сравнительным примером 1, представляющим собой 2-аминопиридин-4-илтиазол, и сравнительным примером 2, представляющим собой 5аминопиридин-3-илтиазол. Соединение изобретения является неожиданно превосходящим, давая 7,2кратное улучшение в анализе активности по гену-репортеру RORYt относительно сравнительного примера 1 и 3,6-кратное улучшение в анализе активности по гену-репортеру RORYt относительно сравнительного примера 2. При сравнении тех же соединений в анализе связывания Thermofluor® соединение изобретения, пример 146, снова оказывается неожиданно превосходящим, давая 14-кратное улучшение в анализе со связыванием RORYt Thermofluor® относительно сравнительного примера 1 и 27-кратное улучшение в анализе со связыванием RORYt Thermofluor® относительно сравнительного примера 2.
Кроме того, соединения 6-аминопиридин-3-илтиазола настоящего изобретения демонстрируют неожиданно превосходную модуляторную активность в отношении RORYt в сравнении с 6сульфонамидными аналогами, как показано в табл. 3.
- 350 036318
Таблица 3
Следовательно, соединение примера 12 демонстрирует желаемое значение IC50, равное 0,85 мкМ. С другой стороны, 6-сульфонамидный аналог демонстрирует IC50 выше 6 мкМ, что делает его неподходящим для разработки терапевтического препарата вследствие нежелательной модуляторной активности в отношении RORYt. При сравнении тех же соединений в анализе связывания Thermofluor® соединение примера 12 снова оказывается неожиданно превосходящим, давая более чем 800-кратное улучшение в анализе связывания RORYt Thermofluor® относительно сравнительного примера 3.
Синтез соединений сравнительных примеров
Сравнительное промежуточное соединение 1. 4-Бром-2-(циклогексиламино)никотинонитрил
Во флакон добавляли 2,4-дибромникотинонитрил (300 мг, 1,11 ммоль) и циклогексиламин (0,64 мл, 5,56 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 5 мин. Смесь разделяли между насыщенным водным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и EtOAc (20 мл). Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc (25 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (EtOAc/гексаны=от 0/100 до 25/75) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Сравнительное промежуточное соединение 2. 3-Бром-5-(циклогексиламино)изоникотинонитрил
Во флакон добавляли 3,5-дибром-4-цианопиридин (500 мг, 1,85 ммоль), Pd(OAc)2 (42 мг, 0,19 ммоль), XantPhos (214 мг, 0,37 ммоль), Cs2CO3 (1,51 г, 4,63 ммоль) и циклогексиламин (0,21 мл, 1,85 ммоль). Из флакона откачивали воздух и дважды заполняли его азотом, после чего добавляли 1,4диоксан (7,1 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4,5 ч. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, затем разделяли между водой (25 мл) и EtOAc (40 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (40 мл), затем органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи FCC (100% ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цве та.
Сравнительное промежуточное соединение 3. №(5-Бром-4-(трифторметил)пиридин-2-ил)пропан-2сульфонамид
Во флакон добавляли 5-бром-4-(трифторметил)пиридин-2-амин (0,52 г, 2,17 ммоль), NaH (60% в минеральном масле, 209 мг, 4,3 ммоль) и DMF (8,7 мл). Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Далее по каплям добавляли изопропилсульфонилхлорид (310 мг, 2,17 ммоль) при 0°С. Смеси позволяли прогреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре еще два часа. Далее смесь выливали в ледяную воду (15 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества жел- 351 036318 того цвета.
Сравнительный пример 1. ^)-5-(3-Циано-2-(циклогексиламино)пиридин-4-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
В высушенный в печи флакон в азотной атмосфере помещали ^)-№(2-гидрокси-2-метилпропил)-4(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид (46 мг, 0,15 ммоль, промежуточное соединение 69), 4-бром-2-(циклогексиламино)никотинонитрил (41 мг, 0,15 ммоль, сравнительное промежуточное соединение 1), K2CO3 (81 мг, 0,59 ммоль), пивалевую кислоту (6 мг, 0,059 ммоль) и бутиронитрил (0,91 мл, барботированный азотом в течение 1 ч до добавления). Смесь барботировали азотом в течение 30 мин, затем добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (7,5 мг, 0,015 ммоль) и смесь барботировали азотом в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 19 ч при 100°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (15 мл) и водную фазу экстрагировали EtOAc (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка. Неочищенный продукт очищали основной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества желтого цвета. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34N6O3S - 510,7; полученное m/z - 511,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30-8,26 (м, 1Н), 7,60-7,51 (м, 1Н), 6,69-6,63 (м, 1Н), 5,16-5,10 (м, 1Н), 4,34-4,25 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 1Н), 3,73-3,57 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 2,20-1,72 (м, 9Н), 1,70-1,62 (м, 2Н), 1,48-1,38 (м, 2Н), 1,35-1,29 (м, 9Н), 1,27-1,23 (м, 2Н).
Сравнительный пример 2. ^)-5-(4-Циано-5-(циклогексиламино)пиридин-3-ил)-№(2-гидрокси-2метилпропил)-4-(2-метилпирролидин-1-карбонил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в сравнительном примере 1, применяя 3-бром-5-(циклогексиламино)изоникотинонитрил (сравнительное промежуточное соединение 2) вместо 4-бром-2-(циклогексиламино)никотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C26H34N6O3S - 510,7; полученное m/z - 511,1 [М+Н]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 4,53-4,49 (м, 1Н), 4,46-4,25 (м, 1Н), 3,78-3,68 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,53-3,45 (м, 3Н), 2,19-2,06 (м, 3H), 2,00-1,94 (м, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,90-1,79 (м, 3H), 1,71-1,66 (м, 1Н), 1,64-1,59 (м, 1Н), 1,47-1,37 (м, 2Н), 1,33-1,31 (м, 9Н), 1,30-1,22 (м, 3H).
Сравнительный пример 3. 4-(4-Фторпиперидин-1-карбонил)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(6((1 -метилэтил)сульфонамидо)-4-(трифторметил)пиридин-3 -ил)тиазол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 57, применяя Ν-(5-6ρομ-4(трифторметил)пиридин-2-ил)пропан-2-сульфонамид (сравнительное промежуточное соединение 3) вместо 5-бром-2-(циклогексиламино)изоникотинонитрила. МС (ИЭР): масса, рассчитанная для C23H29F4N5O5S2 - 595,2; полученное m/z - 596,2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 11,23 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,43 (т, J=6,1 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4,95-4,83 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 3,95-3,82 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 4Н), 3,29 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 1,95-1,75 (м, 2Н), 1,64 (уш. с, 2Н), 1,32 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,13 (с, 6Н).
Хотя приведенное выше описание содержит сведения о принципах настоящего изобретения с примерами, приведенными с целью иллюстрации, следует понимать, что практическое применение изобретения охватывает все обычные вариации, адаптации и/или модификации, входящие в объем приведенной ниже формулы изобретения и ее эквивалентов.
Все процитированные здесь документы включены путем ссылки.

Claims (28)

  1. где R1 представляет собой H, -С^^злкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3, циклопропил, OCF3
    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    или OCHF2;
    R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -OCHF2 или OCF3; при условии, что R2 не мо жет представлять собой H, если R1 представляет собой H;
    А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
    группы, состоящей из
    А3 представляет собой H, -^-^алкил,
    НО D D
    SO2CH (СН3) 2, -SO2CH3,
    причем указанный -Ц^алкил необязательно содержит в качестве заместителя одну группу -NH2, одну или две группы -OH и может дополнительно содержать в качестве заместителей до шести атомов фтора;
    А4 представляет собой -H или -CH3;
    или А3 и А4, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, могут образовывать кольцо, выбранное из группы, состоящей из
    А5
    представляет
    собой -Ц^^циклоалкил,
    -Ц^^алкил,
    причем указанные -Ц^алкил и -Ц^^циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора; и указанный -Ц^^алкил независимо необязательно содержит в качестве заместителя одну циклобутильную или до двух циклопропильных групп;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    - 353 036318
  2. 2. Соединение по п.1, в котором
    А5 представляет собой -С(4-6)Циклоалкил, -С(3-6)алкил,
    причем указанные -03-6.0(111 и -Ц^.циклоалкил необязательно содержат в качестве заместителя до трех атомов фтора;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором
    R1 представляет собой H, -С(1-3)алкил, -CHF2, -CF3, -CN, OCH3, -OCH2CH3 или циклопропил;
    R2 представляет собой H, F, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3 или -OCHF2; при условии, что R2 не может представлять собой H, если R1 представляет собой H;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором
    А3 и А4, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором
    А1 и А2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют кольцо, выбранное из
    группы, состоящей из и его фармацевтически приемлемые соли.
    - 354 036318
  6. 6. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из
    - 355 036318
    - 356 036318
    - 357 036318
    - 358 036318
    - 359 036318
    - 360 036318
    - 361 036318
    - 362 036318
    - 363 036318
    - 364 036318
    - 365 036318
    - 366 036318
    - 367 036318
    - 368 036318
    - 369 036318
    - 370 036318
    - 371 036318
    - 372 036318
    - 373 036318
    - 374 036318
    - 375 036318
    - 376 036318
    - 377 036318
    - 378 036318
    - 379 036318
    - 380 036318
    - 381 036318
    - 382 036318
    - 383 036318
    - 384 036318
    - 385 036318
    - 386 036318
    - 387 036318
    - 388 036318
    - 389 036318
    - 390 036318
    - 391 036318
    - 392 036318
    - 393 036318
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    - 394 036318
  7. 7. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из
    о
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    - 395 036318
  8. 8. Соединение по п.4, выбранное из группы, состоящей из
    - 396 036318
    - 397 036318
    - 398 036318
    - 399 036318
    - 400 036318
    - 401 036318
    - 402 036318
    - 403 036318
    - 404 036318
    - 405 036318
    - 406 036318
    - 407 036318
    - 408 036318
    - 409 036318
    - 410 036318
    - 411 036318
    - 412 036318
    - 413 036318
    - 414 036318
    - 415 036318
    - 416 036318
    - 417 036318
    - 418 036318
    - 419 036318
    - 420 036318
    - 421 036318
    - 422 036318
    - 423 036318
    - 424 036318
    - 425 036318
    - 426 036318
    - 427 036318
    - 428 036318
    - 429 036318
    - 430 036318
    - 431 036318
    - 432 036318
    - 433 036318
    и его фармацевтически приемлемые соли.
    - 434 036318
  9. 9. Соединение по п.5, выбранное из группы, состоящей из
    - 435 036318
    - 436 036318
    - 437 036318
    - 438 036318
    - 439 036318
    - 440 036318
    - 441 036318
    - 442 036318
    - 443 036318
    - 444 036318
    - 445 036318
    - 446 036318
    - 447 036318
    - 448 036318
    - 449 036318
    - 450 036318
    - 451 036318
    - 452 036318
    - 453 036318
    - 454 036318
    - 455 036318
    - 456 036318
    - 457 036318
    - 458 036318
    - 459 036318
    - 460 036318
    - 461 036318
    - 462 036318
    - 463 036318
    - 464 036318
    - 465 036318
    - 466 036318
    - 467 036318
    - 468 036318
    - 469 036318
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемого носителя.
  12. 12. Способ лечения или облегчения RORγt-опосредованного воспалительного синдрома, расстройства или заболевания, включающий введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения по п.1.
  13. 13. Способ по п.12, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита, псориаза, хронической обструктивной болезни легких, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нейтрофильной астмы, устойчивой к стероидам астмы, рассеянного склероза и системной красной волчанки.
  14. 14. Способ по п.12, в котором заболевание выбрано из группы, состоящей из депрессии и метаболического синдрома.
  15. 15. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой псориаз.
  16. 16. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой ревматоидный артрит.
  17. 17. Способ по п.13, в котором воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.
  18. 18. Способ по п.13, в котором воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона.
    - 470 036318
  19. 19. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой рассеянный склероз.
  20. 20. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой нейтрофильную астму.
  21. 21. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой устойчивую к стероидам астму.
  22. 22. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой псориатический артрит.
  23. 23. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой анкилозирующий спондилит.
  24. 24. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой системную красную волчанку.
  25. 25. Способ по п.13, в котором заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
  26. 26. Способ по п.14, в котором заболевание представляет собой депрессию.
  27. 27. Способ по п.14, в котором заболевание представляет собой метаболический синдром.
  28. 28. Способ ингибирования продукции интерлейкина-17, включающий введение требующему этого субъекту эффективного количества соединения по п.1.
EA201892438A 2016-04-27 2017-04-26 6-аминопиридин-3-илтиазолы в качестве модуляторов rort EA036318B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662328074P 2016-04-27 2016-04-27
PCT/US2017/029531 WO2017189661A1 (en) 2016-04-27 2017-04-26 6-AMINOPYRIDIN-3-YL THIAZOLES AS MODULATORS OF RORγT

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892438A1 EA201892438A1 (ru) 2019-04-30
EA036318B1 true EA036318B1 (ru) 2020-10-26

Family

ID=59215941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892438A EA036318B1 (ru) 2016-04-27 2017-04-26 6-аминопиридин-3-илтиазолы в качестве модуляторов rort

Country Status (26)

Country Link
US (5) US10975068B2 (ru)
EP (1) EP3448856B1 (ru)
JP (1) JP6893218B2 (ru)
KR (1) KR20180135962A (ru)
CN (1) CN109415358B (ru)
AR (1) AR108344A1 (ru)
AU (1) AU2017255525A1 (ru)
BR (1) BR112018071942A2 (ru)
CA (1) CA3022318A1 (ru)
CL (1) CL2018003044A1 (ru)
CO (1) CO2018011633A2 (ru)
CR (1) CR20180505A (ru)
EA (1) EA036318B1 (ru)
EC (1) ECSP18088146A (ru)
ES (1) ES2906258T3 (ru)
IL (1) IL262381A (ru)
MA (1) MA44772A (ru)
MX (1) MX2018013143A (ru)
NI (1) NI201800109A (ru)
PE (1) PE20190150A1 (ru)
PH (1) PH12018502209A1 (ru)
SG (1) SG11201809162XA (ru)
SV (1) SV2018005772A (ru)
TW (1) TW201803869A (ru)
UY (1) UY37213A (ru)
WO (1) WO2017189661A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201803869A (zh) * 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
US11242350B2 (en) 2018-03-12 2022-02-08 Escalier Biosciences B.V. Spirocyclic ROR-gamma modulators
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
JP2021529161A (ja) * 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
CN112292183A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑
ES2929140T3 (es) 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
WO2016069974A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv TRIFLUOROMETHYL ALCOHOLS AS MODULATORS OF RORyt

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
IL158168A0 (en) 2001-04-16 2004-03-28 Tanabe Seiyaku Co 5-membered, nitrogen-containing heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA2451981C (en) 2001-08-13 2012-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
DE60208815T2 (de) 2001-10-12 2006-07-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Phenyl substituierte 5-gliedrige stickstoff enthaltende heterocyclen zur behandlung von fettleibigkeit
EP1874734A1 (en) 2005-02-16 2008-01-09 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-imidiazole derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators
WO2006124687A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
MX2011000477A (es) 2008-07-17 2011-03-15 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como pesticidas.
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA110097C2 (uk) 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
NZ598269A (en) 2009-09-18 2014-12-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Aryl sulphone derivatives as calcium channel blockers
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP3002008B8 (en) 2010-03-11 2018-10-24 New York University Amido compounds as roryt modulators and uses thereof
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
WO2012090995A1 (ja) 2010-12-28 2012-07-05 ライオン株式会社 口腔状態の判定方法、並びにそのために用いられる分析用具、装置、及びプログラム
WO2012129491A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
US9586928B2 (en) 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2013018695A1 (ja) 2011-07-29 2013-02-07 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2013029338A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR20140072090A (ko) 2011-09-09 2014-06-12 뉴욕 유니버시티 ＲＯＲγｔ 조정제로서의 아미도 화합물 및 이의 용도
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
WO2013171729A2 (en) 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014195321A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
US9663469B2 (en) 2013-09-09 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company RORγ modulators
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
US9725443B2 (en) 2013-09-20 2017-08-08 Bristol-Myers Squibb Company RORγ modulators
WO2015057200A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of rorϒt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
CA2927182A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
JP6461960B2 (ja) 2013-12-05 2019-01-30 リード ファーマ ホールディング ビー．ブイ． ＲＯＲガンマ（γ）モジュレータ
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9637455B2 (en) 2014-01-06 2017-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfone RORγ modulators
CN106132931B (zh) 2014-01-06 2019-08-02 百时美施贵宝公司 碳环砜RORγ调节剂
WO2015103507A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone rorϒ modulators
US20160326108A1 (en) 2014-01-06 2016-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl sulfone derivatives and their use as ror gamma modulators
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
WO2015139619A1 (zh) * 2014-03-18 2015-09-24 北京韩美药品有限公司 作为RORγ调节剂的化合物
EP3122721A4 (en) 2014-03-27 2018-01-10 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
CN103833672A (zh) 2014-03-28 2014-06-04 中国药科大学 一种n-丁基-5-苯基噻唑-4-甲酰胺类衍生物的制备方法
CA2961033A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
ES2767303T3 (es) 2014-10-30 2020-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazoles sustituidos por amida como moduladores de Rorgamma T
TR201820513T4 (tr) 2014-10-30 2019-02-21 Janssen Pharmaceutica Nv Roryt modülatörleri olarak tiazoller.
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
JP2020059651A (ja) 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
FR3065000A1 (fr) 2017-04-06 2018-10-12 Galderma Research & Development Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
ES2929140T3 (es) 2018-06-18 2022-11-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos con fenilo y piridinilo como moduladores de RORgammat
CN112292183A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑
JP2021529161A (ja) 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013178362A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted thiazoles and related derivatives as modulators for the orphan nuclear receptor ror[gamma]
WO2016069974A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv TRIFLUOROMETHYL ALCOHOLS AS MODULATORS OF RORyt

Also Published As

Publication number Publication date
US20210188836A1 (en) 2021-06-24
IL262381A (en) 2018-11-29
UY37213A (es) 2017-10-31
PE20190150A1 (es) 2019-01-22
US20170313691A1 (en) 2017-11-02
EP3448856B1 (en) 2022-01-05
AR108344A1 (es) 2018-08-08
US20230123208A1 (en) 2023-04-20
MA44772A (fr) 2019-03-06
ES2906258T3 (es) 2022-04-13
ECSP18088146A (es) 2018-11-30
KR20180135962A (ko) 2018-12-21
NI201800109A (es) 2019-02-18
WO2017189661A1 (en) 2017-11-02
PH12018502209A1 (en) 2019-10-28
CL2018003044A1 (es) 2019-02-01
CN109415358A (zh) 2019-03-01
US20210221804A1 (en) 2021-07-22
CA3022318A1 (en) 2017-11-02
BR112018071942A2 (pt) 2019-02-05
JP6893218B2 (ja) 2021-06-23
TW201803869A (zh) 2018-02-01
MX2018013143A (es) 2019-04-24
US20210198251A1 (en) 2021-07-01
CO2018011633A2 (es) 2018-11-13
US10975068B2 (en) 2021-04-13
CR20180505A (es) 2019-03-14
AU2017255525A1 (en) 2018-10-25
EP3448856A1 (en) 2019-03-06
SG11201809162XA (en) 2018-11-29
SV2018005772A (es) 2019-03-28
EA201892438A1 (ru) 2019-04-30
JP2019515924A (ja) 2019-06-13
CN109415358B (zh) 2022-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7755488B2 (ja) 統合的ストレス経路の調節剤としての置換シクロアルキル
TWI797186B (zh) 整合應激路徑之調節劑
US10975068B2 (en) 6-aminopyridin-3-yl thiazoles as modulators of RORγT
JP6623270B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
CN112204006A (zh) 整合应激通路的调节剂
JP2023548169A (ja) 統合的ストレス経路の調節剤
HK40005171A (en) 6-aminopyridin-3-yl thiazoles as modulators of ror gamma t
HK40005171B (en) 6-aminopyridin-3-yl thiazoles as modulators of ror gamma t
BR122024015404A2 (pt) Cicloalquilas substituídas, seus usos como moduladores da via de estresse integrada e composição farmacêutica compreendendo as mesmas
HK1258212B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK40044910A (en) Modulators of the integrated stress pathway
HK40044911A (en) Modulators of the integrated stress pathway
HK1242688A1 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1242688B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1210783B (en) Octahydro-cyclopentapyrrolyl antagonists of ccr2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU