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TW201731814A - 利用重力層析法之具期望、預定品質的拉坦前列腺素比諾之製備 - Google Patents

利用重力層析法之具期望、預定品質的拉坦前列腺素比諾之製備 Download PDF

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TW201731814A
TW201731814A TW105139611A TW105139611A TW201731814A TW 201731814 A TW201731814 A TW 201731814A TW 105139611 A TW105139611 A TW 105139611A TW 105139611 A TW105139611 A TW 105139611A TW 201731814 A TW201731814 A TW 201731814A
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艾波亞 斐科堤
藍托斯 彼得 布茲德
伊斯塔凡 拉茲佐菲
艾朗 阿托巴吉
蓋柏 哈瓦希
佐茲珊娜 卡多斯
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齊諾應醫藥及化學品股份有限公司
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Abstract

本發明之標的為製備純度高於95%之式(I)拉坦前列腺素比諾之方法，其中所使用之層析法為應用正相重力矽膠管柱層析法，其中所使用之矽膠為不規則矽膠或球形矽膠，且所使用之溶析液係由非極性與極性溶劑組成之溶析液混合物，且視需求，利用矽膠過濾層析法移除由溶劑產生之經純化式I化合物之污染物。

Description

利用重力層析法之具期望、預定品質的拉坦前列腺素比諾之製備
本發明係有關製備純度高於95%之式(I)拉坦前列腺素比諾(Latanoprostene bunod)，更進一步，係有關製備新穎之高純度(>99.2%)拉坦前列腺素比諾。
青光眼(glaucoma)為眼壓增加的視神經損傷，其導致視力受損，若未經治療，會有不可逆的失明。此病症之盛行率高，且隨年齡增長而增加。依據一項世界性估計，在2013年，約有6050萬人受到原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma)或原發 性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)影響。青光眼患者數量將隨平均年齡增長而顯著增加(Ophtalmology,2014,121,2081-2090)。
青光眼之治療可藉降低眼房液產生(利用β-受體阻斷劑、α-2受體拮抗劑、局部碳酸酐酶(carboanhydraze)阻斷劑)或藉增加葡萄膜鞏膜流出量(uveoscleral outflow)，其係使用含有前列腺素活性成分之滴眼劑。
拉坦前列腺素(Latanoprost)為用於治療青光眼的首個前列腺素衍生物(Stjernschantz J,Resul B.Phenyl substituted prostaglandin analogs for glaucoma treatment Drugs Future. 1992；17,691-704)，之後進一步為PGF2α衍生物(曲伏前列腺素(Travoprost)、比馬前列腺素(Bimatoprost)、他氟前列腺素(Tafluprost)、烏諾前列酮(Unoprostone))、(Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja：A glaukóma kezeléséről/Protocol of the Ministry of Health of Hungary：About the treatment of glaucoma/；Süveges,Ildikó：Szemészet,Medicina Könyvkiadó,2010：A glaukóma típusai és kezelésük/Süveges,Ildikó，於Ophtalmology一書，Medicina Publisher,2010：Types of glaucoma and their treatment/,http：//www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_szemeszet/ch10s04.html；Lee,David A.,Higginbotham,Eve J.：Glaucoma and its treatment：A review,Am.J.Health_Syst Pharm.,2005,62,691-699，下載日期：2015.10.15.)。
然而，眼壓之常規調節並非於抗青光眼藥劑靶向途徑 中進行，而是經由調節小樑網(trabecular meshwork)及施累姆氏管(Schlemm’s canal)的水流出量而達成。常規上，在生理條件下，重要的細胞信號分子，內生性一氧化氮，亦參與眼壓調節過程(近來回顧文獻：Megan E.Cavet,Jason L.Vittitow,Francesco Impagnatiello,Ennio Ongini and Elena Bastia,Nitric Oxide(NO)：An emerging target for the treatment of glaucoma.Invest.Ophtalmol.Vis.Sci., 2014,55,5005-5015.http：//www.iovs.org/content/55/8/5005.short，下載日期：2015.10.15。
眼壓調節之常規途徑(眼液由小樑排出)及PGF2α型抗青光眼藥劑之作用機制(眼液由葡萄膜鞏膜排出)係以前列腺素硝基氧衍生物合併進行，如專利說明書WO2005068421所述。
選定之分子為式I拉坦前列腺素酸衍生物
於說明書中稱作NCX-116，INN名稱：拉坦前列腺素比諾(Latanoprostene bunod)，其在體內水解為拉坦前列腺素酸與一氧化氮。
專利說明書WO2005068421之實施例部分描述式I分子(NCX-116)之毫克規模製備，但未提及產物品質及純化策略。
依據WO2005068421製備拉坦前列腺素比諾：側鏈之製備：
拉坦前列腺素酸之烷化：
利用拉坦前列腺素之鹼性水解取得拉坦前列腺素酸：
在現有技術中，利用現代層析技術，可製備具期望純度之活性成分。然而，增加產物純度明顯增加生產成本。利用高壓正相與逆相製備型液態層析法，可達到最有效的純化。然而，此高度有效之純化法有許多缺點。最重要因素為成本，亦即利用此方法 純化產物之價格明顯增加。高壓技術需要昂貴的耐壓設備、昂貴的5-10微米粒徑矽膠(靜相)、及昂貴的經過濾及/或經蒸餾之高純度溶劑(動相)。
進一步之缺點為時間需求。儘管分離循環的運行時間短，1-2小時，但工業規模生產需要數十或數百次運行，明顯延長分離所需時間。
進一步任務為確保經純化且化學上常具敏感性之產物，其在運轉的合併主餾分中位於溶液，在過程中不會連續分解。
發明人之目的在於闡述利用專利說明書WO2005068421所述方法製造之式I粗產物之層析純化方法，其係經濟、穩健、可擴展，且確保所得純化產物不含比限值所容許更高程度之異構性與技術性雜質。
發明人發現，利用重力矽膠管柱層析法純化拉坦前列腺素比諾粗產物，可達其目的，係因此純化方法節省成本、穩健、及易擴大。利用此方法，產物中異構性與技術性雜質的量可降至期望程度。此方法之進一步優勢為，不需要昂貴設備、昂貴矽膠、及大量經純化溶劑。
基於層析實驗，發明人發現：
●拉坦前列腺素比諾粗產物不含拉坦前列腺素酸。
●雜質x-1(RRT=0,33)及拉坦前列腺素(RRT=0.81)可由填充二類型矽膠任一者之管柱上移除，其係使用所研究溶析液混合物之任一者。
●雜質15S-拉坦前列腺素比諾僅可利用含丙酮之溶析液達到明顯減少。良好產率(約74%)僅可由填充更昂貴球形矽膠之管柱達成。
●利用填充球形矽膠之管柱及己烷：丙酮=2：1之溶析液混合物，5,6-反-拉坦前列腺素比諾雜質的量可明顯減少(96%)，產率約74%。
●利用填充最經濟之不規則矽膠的管柱，可完全移除雜質x-2(RRT=1.46)並具良好產率(>83%)，但利用填充球形矽膠之管柱及己烷：丙酮=2：1之溶析液混合物，其量亦明顯減少(95%)，產率約74%。
●利用填充不規則矽膠之管柱及己烷：乙醇之溶析液混合物，或利用填充球形矽膠之管柱及己烷：丙酮=2：1之溶析液混合物，可自粗產物移除所有其他未識別、未定之雜質並具良好產率。
依據上述結果，選擇適當矽膠及溶析液混合物，且經由經濟型重力管柱層析法，可產生具期望、預定品質的拉坦前列腺素比諾產物。
針對拉坦前列腺素比諾，未設定USP要求。發明人假設良好的理由，即拉坦前列腺素比諾產物之雜質情況必須符合或近似地滿足最廣泛使用之抗青光眼前列腺素活性物質拉坦前列腺素的USP要求。
欲達到類似品質，最大挑戰為移除拉坦前列腺素比諾之雜質RRT=1.46(x-2)。
於該情況下，針對靜相，發明人選擇最經濟且工業上適用之不規則矽膠，其孔徑60埃、粒徑63-200微米。
針對動相，選擇各組成物之非極性與極性溶劑之雙組分混合物。
作為雙組分混合物之非極性溶劑，選擇烴、鹵化脂族烴、或醚類溶劑，如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、或二異丙醚。
就極性溶劑而言，發明人使用含直鏈或支鏈烷基之醇類、酯類、或酮類溶劑。
雜質RRT=1.46於所研究之溶劑中純化的很好，其取決於矽膠之量。亦考量產率，己烷：乙醇梯度混合物結果最合適。
在放大規模時，使用6：1、8：1組成之己烷：乙醇溶析液混合物，且純化層析法之產率為85-92%。
欲移除溶劑產生之雜質，於矽膠上過濾純化層析法之蒸餾主餾分。此操作稱作過濾層析。
針對靜相，再次選擇孔徑60埃且粒徑63-200微米之不 規則矽膠。
針對動相，選擇二氯甲烷：乙酸乙酯梯度混合物。於放大規模時，過濾層析之產率為91-95%。
如此精心設計之純化法隨即放大至100克規模。
此純化法所得之拉坦前列腺素比諾批次的HPLC純度符合預設要求。
彼等實驗數據支持：重力層析法亦適於製備高純度拉坦前列腺素比諾。
欲達到高純度品質，不僅未識別雜質之量必須降至小於0.1%，而且習知、化學上類似且難以移除之異構物雜質，亦即15S-拉坦前列腺素比諾與5,6-反-拉坦前列腺素比諾之量必須明顯減少。
欲製備高純度拉坦前列腺素比諾，以填充63-200微米粒徑之不規則或更昂貴之50-150微米粒徑之球形矽膠管柱純化拉坦前列腺素比諾粗產物。
針對溶析液，使用各組成之非極性與極性溶劑之雙組 分混合物。作為雙組分混合物之非極性溶劑，使用烴、鹵化脂族烴、或醚類溶劑，如戊烷、己烷、庚烷、環己烷、及二氯甲烷或二異丙醚。
就極性溶劑而言，使用含直鏈或支鏈烷基之醇類、酯類、或酮類溶劑。
僅彼等含酮類溶劑之溶析液混合物之15S-拉坦前列腺素比諾雜質之量減少。
於層析期間使用己烷：丙酮、二異丙醚：丙酮溶析液混合物時，5,6-反-拉坦前列腺素比諾雜質之量明顯減少。層析產率符合要求，然而，其僅在使用較昂貴球形矽膠時發生。
使用填充球形矽膠之管柱，己烷：乙醇溶析液混合物亦適於分離反式異構物。
關於雜質總和，欲製備高純度拉坦前列腺素比諾，粗產物需以填充球形矽膠之管柱層析，且使用己烷：丙酮=2：1之溶析液混合物。
純化層析法之產率為72-76%。基於上述實驗結果，製備具下列特徵之高純度拉坦前列腺素比諾有其可能性：
亦在該情況下，純化層析法之主餾分必須在矽膠上過濾，以自純化層析用之溶析液移除有機揮發性雜質。過濾層析條件與上述相同。靜相為不規則矽膠，其孔徑60埃且粒徑63-200微米。
動相則使用二氯甲烷：乙酸乙酯溶析液之梯度混合物。
過濾層析法之產率為91-95%。
發明人制定了製備各品質之拉坦前列腺素比諾活性物質的方法，其係利用重力層析法純化。
本方法適於製備具符合USP品質之拉坦前列腺素雜質程度的拉坦前列腺素比諾，其係利用粒徑63-200微米之經濟型不規則Kieselgel 60矽膠。
本方法亦適於製備高純度拉坦前列腺素比諾(雜質總和0.80%)，於該情況下，必須使用更昂貴的球形矽膠靜相。
依據上述，本發明係有關製備純度高於95%之式(I)拉坦前列腺素比諾
其特徵在於式(I)拉坦前列腺素比諾粗產物係利用層析法純化，其使用正相重力矽膠管柱層析法，所使用之矽膠為，a)粒徑63-200微米之正相不規則矽膠，或者b)粒徑50-150微米之正相球形矽膠，以及溶析液為含有非極性與極性溶劑之溶析液混合物，且視需求，利用矽膠過濾層析法移除由用於化合物純化層析法之溶析液產生之雜質。
於本發明方法中，可產生符合下列品質要求之拉坦前列腺素比諾產物：
作為非極性溶劑，溶析液混合物含有直鏈或支鏈脂族、環狀、或芳族烴、鹵化脂族烴、或醚類溶劑，偏好戊烷、己烷、 庚烷、環己烷、二氯甲烷、或二異丙醚，較佳地己烷。
作為極性溶劑，可使用含有直鏈或支鏈烷基之醇類、酯類、或酮類溶劑，如C1-5醇類，較佳地乙醇或異丙醇。
依據本發明之一具體實施例，所使用之矽膠為粒徑63-200微米之正相不規則矽膠，其中溶析液含有6：1至8：1體積比之己烷與乙醇梯度混合物。
依據本發明之另一具體實施例，欲移除5,6-反-拉坦前列腺素比諾，所使用之極性溶劑偏好酮類溶劑，較佳地丙酮。依據最佳具體實施例，矽膠為75微米粒徑之球形矽膠，且溶析液為2：1體積比之己烷：丙酮混合物。
於該情況下，經純化之式I化合物之品質符合下列品質要求：
視需求，利用矽膠過濾層析法移除由用於化合物純化層析法之溶析液產生之雜質。過濾層析法之溶析液混合物係由極性與非極性溶劑組成。
非極性溶劑為任意地經鹵素取代之直鏈或支鏈之開鏈脂族、環狀、或芳族烴，而極性溶劑為含有直鏈或支鏈之開鏈或環狀烷基或環烷基之醇類、醚類、酯類、或酮類溶劑。於較佳具體 實施例中，溶析液混合物含有2：1體積比之二氯甲烷與乙酸乙酯。
在進行過濾層析法之前，用作溶析液之溶劑係經蒸餾，其方式為，於取出約10%前餾分(pre-fraction)及留下約10%殘餘物之後，以約80%之溶劑用於層析法。
所購得溶劑於蒸餾前之品質：二氯甲烷：GC測得純度99.0%
乙酸乙酯：GC測得純度99.5%
相較於製備型及/或快速層析方法，本發明純化方法之優勢為：
●其節省成本且工業上易於實現。
●此高效純化方法係利用重力層析法進行，其為最節省成本之層析方法，係因：○其無需昂貴之耐壓設備，如中壓與高壓液相層析系統，○重力層析法之靜相所用的矽膠比中壓與高壓層析系統所用的矽膠便宜，○於重力管柱上，純化係進行一次，其縮短生產時間。
本發明之進一步詳述係於實施例中證實，且本發明未侷限於彼等實施例。
實施例： 1. 實施例 拉坦前列腺素比諾之純化 4-硝基氧基丁基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基-戊基]環戊基]庚-5-烯酸甲酯
將461.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100倍量(以粗產物計)之60埃孔徑、63-200微米粒徑之不規則矽膠，並使用己烷：乙醇=8：1-6：1溶析液混合物。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：401.1克(87%)。利用過濾層析法移除用於純化層析法之溶析液所得產物之雜質。以二氯甲烷：乙酸乙酯混合物進行溶解。溶液以重力層析法純化，其中管柱填充10倍量(以經蒸發產物計)之60埃孔徑、63-200微米粒徑不規則矽膠，並使用二氯甲烷：乙酸乙酯=2：1溶析液混合物。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：364.9克(91%)。
於純化期間拉坦前列腺素比諾之品質改進(HPLC面積%)：
2. 實施例
將50.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於甲苯。加入己烷：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充5000克之75微米粒徑、60埃孔徑之YMC球形矽膠，並使用己烷：丙酮=2：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：38.0克(76%)。
3. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入二異丙醚：甲醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充25克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以二異丙醚：甲醇梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.704克(70%)。
4. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於甲苯。加入己烷：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充50克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並使用己烷：丙酮=2：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.55克(55%)。
5. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於甲苯。加入己烷：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並使用己烷：丙酮=2：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.51克(51%)。
6. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於甲苯。加入己烷：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之75微米粒徑、60埃孔徑之YMC球形矽膠，並使用己烷：丙酮=2：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.74克(74%)。
7. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於甲苯。加入己烷：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之75微米粒徑、60埃孔徑之YMC球形矽膠，並使用己烷：丙酮=3：2混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.61克(61%)。
8. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入二異丙醚：丙酮混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以二異丙醚：丙酮梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.47克(47%)。
9. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：異丙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並使用己烷：異丙醇=5：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.56克(56%)。
10. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並使用己烷：乙醇=8：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.52克(52%)。
11. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之75微米粒徑、60埃孔徑之YMC球形矽膠，並使用己烷：乙醇=6：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.57克(57%)。
12. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充25克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以己烷：乙醇梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.64克(64%)。
13. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充50克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並使用己烷：乙醇梯度混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.75克(75%)。
14. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以己烷：乙醇梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.92克(92%)。
15. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以己烷：乙醇梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.83克(83%)。
16. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。加入己烷：乙醇混合物，且溶液以重力層析法純化，其中管柱填充100克之75微米粒徑、60埃孔徑之YMC球形矽膠，並使用己烷：乙醇=6：1混合物溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.48克(48%)。
17. 實施例
將1.0克之拉坦前列腺素比諾粗產物溶於二氯甲烷。溶液以重力層析法純化，其中管柱填充10克之63-200微米粒徑、60埃孔徑之不規則矽膠，並以二氯甲烷：乙酸乙酯梯度混合物作為溶析液。將適當純度之餾分合併及蒸發。產率：0.75克(75%)。
所有上述實施例中使用的HPLC程序為安定性指示等度正相HPLC試驗法(stability indicating isocratic normal-phase HPLC assay method)，其亦量化藥物物質中拉坦前列腺素比諾之相關物質。測量條件如下：
試驗(HPLC)
儀器
儀器： 等度HPLC系統，其配備紫外線或二極體陣列偵檢器、電子數據管理系統、及自動進樣器。
管柱： Kromasil 60 5SIL；250 x 4.6毫米，5微網或等同物。
層析條件
溶析液：正己烷：乙醇：異丙醇：乙酸=930：35：35：1
檢測波長：210奈米
流速：2毫升/分鐘
進樣量：10微升
管柱溫度：35℃
運行時間：25分鐘

Claims (14)

  1. 一種製備純度高於95%之式(I)拉坦前列腺素比諾之方法， 其特徵在於式(I)拉坦前列腺素比諾粗產物係利用層析法純化，其使用正相重力矽膠管柱層析法，所使用之矽膠為a)粒徑63-200微米之正相不規則矽膠，或者b)粒徑50-150微米之正相球形矽膠，以及溶析液係由非極性與極性溶劑組成之溶析液混合物，且視需求，利用矽膠過濾層析法移除由用於式(I)化合物純化層析法之溶析液產生之雜質。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法a)或b)，其特徵在於該溶析液混合物所含之非極性溶劑為直鏈或支鏈脂族、環狀、或芳族烴、鹵化脂族烴、或醚類溶劑。
  3. 如申請專利範圍第2項之方法，其特徵在於所使用之非極性溶劑為戊烷、己烷、庚烷、環己烷、二氯甲烷、或二異丙醚，較佳地己烷。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法a)或b)，其特徵在於所使用之極性溶劑為含有直鏈或支鏈烷基之醇類、酯類、或酮類溶劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於所使用之極性溶劑為C1-5醇類，較佳地乙醇或異丙醇。
  6. 如申請專利範圍第3與5項之方法，其特徵在於該溶析液混合物為含有6：1至8：1體積比之己烷與乙醇的梯度混合物。
  7. 如申請專利範圍第4項之方法，其特徵在於所使用之極性溶劑為酮類溶劑，較佳地丙酮。
  8. 如申請專利範圍第3與7項之方法，其特徵在於該溶析液混合物含有2：1體積比之己烷與丙酮。
  9. 如申請專利範圍第1項之過濾層析法，其特徵在於該溶析液混合物含有一非極性與一極性溶劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於該溶析液混合物所含之非極性溶劑為任意地經鹵素取代之直鏈或支鏈開鏈，或環狀或芳族烴。
  11. 如申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於該溶析液混合物所含之極性溶劑為含有直鏈或支鏈開鏈或環狀烷基或環烷基之醇類、醚類、酯類、或酮類溶劑。
  12. 如申請專利範圍第11與12項之方法，其特徵在於該溶析液混合物含有2：1體積比之二氯甲烷與乙酸乙酯。
  13. 一種高純度之式(I)拉坦前列腺素比諾，其符合下列品質要求： 。
  14. 一種純的式(I)拉坦前列腺素比諾，其符合下列品質要求： 。
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