[go: up one dir, main page]

HU231214B1 - Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására - Google Patents

Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231214B1
HU231214B1 HU1400140A HUP1400140A HU231214B1 HU 231214 B1 HU231214 B1 HU 231214B1 HU 1400140 A HU1400140 A HU 1400140A HU P1400140 A HUP1400140 A HU P1400140A HU 231214 B1 HU231214 B1 HU 231214B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
latanoprost
acid
solvent
silica gel
hexane
Prior art date
Application number
HU1400140A
Other languages
English (en)
Inventor
Ervin Vajda
Irén Hortobágyi
István Lászlófi
Péter Buzder-Lantos
Gábor Havasi
László Takács
Zsuzsanna Kardos
Original Assignee
CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. filed Critical CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt.
Priority to HU1400140A priority Critical patent/HU231214B1/hu
Priority to TW104107688A priority patent/TWI671285B/zh
Priority to EP15715811.4A priority patent/EP3116854B1/en
Priority to HUE15715811A priority patent/HUE058627T2/hu
Priority to KR1020167028368A priority patent/KR102422465B1/ko
Priority to PCT/HU2015/000024 priority patent/WO2015136317A1/en
Priority to JP2016556930A priority patent/JP6659563B2/ja
Priority to DK15715811.4T priority patent/DK3116854T3/da
Priority to MA039480A priority patent/MA39480A/fr
Priority to US15/117,092 priority patent/US10501410B2/en
Priority to CN201580013372.0A priority patent/CN106103409B/zh
Priority to ES15715811T priority patent/ES2911673T3/es
Publication of HUP1400140A2 publication Critical patent/HUP1400140A2/hu
Publication of HU231214B1 publication Critical patent/HU231214B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/32—Bonded phase chromatography
    • B01D15/322—Normal bonded phase
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/42—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the development mode, e.g. by displacement or by elution
    • B01D15/424—Elution mode
    • B01D15/426—Specific type of solvent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
A találmány tárgya eljárás I.a képletű nagytisztaságú latanoprost előállítására.
Ia.
A Latanoprost ((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]hept-5-énsav metil-etil észter) PGF2a származék, melyet glaukóma kezelésére használnak (US5242368, British Journal of Ophtalmology, 1995, 79, 12-16.).
A Travoprost 7 -[3,5-dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3-(trifluormetil)fenoxi] -but-1 -enil] cyclopentil]hept-5-ensav izopropil észter) ismert prosztaglandin származék (az oltalmi körnek nem része), melyet glaukoma és magas szemnyomás kezelésére alkalmaznak (US 5510383).
A Bimatoprost (7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-pentenil]ciklopentil]-N-etil-5-hepténamid,(5Z)-) PGF2 származék (az oltalmi körnek nem része), melyet glaukóma kezelésére alkalmaznak ( MedlinePlus, January 1, 2003)
Az ismert Latanoprost előállítások során fő izomer szennyezőként 15-epi-Latanoprost (15(S)-Latanoprost) és 5,6-transz-Latanoprost keletkeznek. Az izomer szennyezők kémiai és fizikai tulajdonságai nagyon hasonlóak a Latanoprostéhoz, ezért eltávolításuk nehéz feladat.
Nagytisztaságú Latanoprost előállítását elsőként a WO02/096898 szabadalmi leírásban írták le. A Latanoprostot normálfázisú preparatív HPLC-vel tisztítják szilikagél oszlopon, izokratikus eluens elegyet alkalmazva. Az eluens elegy egy vagy több szénhidrogént (8898%), egy vagy több alkoholt (2-18%) és opcionálisan acetonitrilt tartalmaz. Az eljárással nyert Latanoprost tisztasága>99,8%.
Az US20050209337 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprost savat ((Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]hept-5-énsav) szilikagél oszlopon diklór-metán:metanol elegyekkel kromatografálva tisztítják. A sav tisztasága 98,4%, a transz-izomer mennyisége 1,3%. A savból előállított Latanoprostot szilikagél oszlopon heptán:izopropanol eluens elegyekkel, majd normál fázisú preparatív HPLC-vel heptán:izopropanol=7:3 eluens eleggyel kromatografálják. Tisztasága: 99,9%.
A WO2006112742 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprost savat „flash” kromatográfiával LiChroprep oszlopot és eluensként etilacetát-ecetsav elegyet alkalmazva, míg a savból előállított Latanoprostot preparatív HPLC-vel hexán:izopropanol:ecetsav=91,5:8,40:0,10 vagy heptán:acetonitril:izopropanol=94:2,5:3,5 arányú eluenst alkalmazva tisztítják. A leírt eljárással előállított Latanoprost tisztasága >99,5%.
Az EP2208724 számú szabadalmi leírás szerint a nagytisztaságú Latanoprostot úgy nyerik, hogy az ismert módon előállított Latanoprostot először gravitációs kromatográfiával tisztítják, eluensként metilacetátot, etilacetátot, előnyösen izopropilacetátot alkalmazva, majd az így nyert nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítják (eluens: etiléter, propiléter, előnyösen metil- terc.butiléter). A bepárolt terméket szilikagélen heptán:izopropanol eleggyel szűrik, bepárolják, acetonban oldják és ismételten membránszűrőn szűrik. Az eljárás nagytisztaságú Latanoprostot eredményez, a diasztereomer szennyezők mennyisége <0,1%.
Az US20100324313 számú szabadalmi leírás prosztaglandinok állófázison (Chiralpak AD-H), szuperkritikus széndioxidot tartalmazó mozgófázissal történő tisztítását ismerteti.
A WO2010104344 számú szabadalmi leírás szerint a Latanoprostot szilikagéllel kromatográfiával, etil-acetát:hexán=3:1 eleggyel eluálva >96% tisztaságú Latanoprostot állítanak elő. Az így kapott Latanoprostot preparatív HPLC-vel tisztítják tovább, heptán:etanol=94:6 eluenssel. A preparatív HPLC-vel végzett tisztítás nagytisztaságú (>99.8%) Latanoprostot eredményez.
A WO2010109476 szabadalmi leírás szerint a Latanoprostot szilikagél oszlopon majd preparatív HPLC-vel kromatografálva tisztítják.
A WO2011055377 szabadalom szerint a Latanoprostot oszlopkromatográfiával, majd preparatív HPLC-vel tisztítják. A kapott Latanoprost tisztasága >99%.
A WO2011095990 szabadalmi leírásban Latanoprost sav fordított fázisú preparatív HPLC-vel végzett tisztítását ismertetik. Az eluens vizet és legalább egy szerves oldószert tartalmaz. A víz pH-ját trifluor-ecetsavval pH=2-5-re állítják, a vizes oldat 0.01 mol ammónium-formiátot, ammónium-acetátot vagy D-borkősavat tartalmaz.
A fentiekből is kitűnik, hogy az ismert eljárások legtöbbje preparatív HPLC módszert alkalmaz nagytisztaságú Latanoprost előállítására. Az eljárások hátránya, hogy a preparatív HPLC technika költséges, nagy beruházás igényű és nem méretnövelhető.
A közelmúltban érvénybe lépett minőségi követelmények szerint az izomer szennyezők mennyisége az alábbi lehet:
Szennyező Korábbi követelmény Jelenlegi követelmény USP
15-epi-Latanoprost (15(S)-Latanoprost) < 0,5 % < 0,15 % < 0,5 %
5,6-transz-Latanoprost < 3,5 % < 0,15 % < 3,5 %
Nem azonosított szennyezők egyenként < 0,1 % < 0,10 % < 0,1 %
Nem azonosított szennyezők összesen < 0,3 % - < 0,5 %
Összes szennyező - < 0,50 % -
Latanoprost sav izomer szennyezői:
Szennyező Korábbi követelmény Jelenlegi követelmény
15-epi-Latanoprost sav (15-(S)-Latanoprost sav) Nincs < 0,15 %
5,6-transz-Latanoprost sav < 4 % < 0,15 %
Travoprost és Bimatoprost esetében is hasonlóan szigorúak a tisztasági követelmények.
Célul tűztük ki, olyan eljárás kidolgozását prosztaglandin származékok tisztítására, melynél a nagy tisztaságra vonatkozó követelmények ipari méretekben is alkalmazható, gazdaságos eljárással kielégíthetőek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben az I.a képletű latanoprost helyett a megfelelő
Il.a képletű latanoprost-savat,
IIa.
tisztítjuk, egyszerű gazdaságos lépésekkel nagytisztaságú, a legszigorúbb tisztasági követelményeket is kielégítő prosztaglandin származékot nyerhetünk.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a prosztaglandin-származékoknak a megfelelő savból történő előállítása során nem történnek aszimmetria centrumot, vagy más szerkezeti izomériát érintő változások, így a nagytisztaságú sav alkalmas nagytisztaságú végtermék előállítására.
Felismerésünk annál is inkább meglepő, mivel az irodalom szerint (US 3,728,382) a prosztaglandin sav izomerjeinek szétválasztását oly módon végzik, hogy a megfelelő metilészterré alakítják, az észter izomereket szétválasztják, majd az észtereket elszappanosítják.
Találmányunk részleteit a Latanoprost sav, illetve Latanoprost tisztításán keresztül mutatjuk be.
Találmányunk szerint a nyers Latanoprost savat kromatográfiásan tisztítjuk és a kapott nagytisztaságú Latanoprost savat észteresítjük.
COOH észteresítés
COOiPr
Latanoprost sav
Mr: 390,5
Latanoprost
Mr: 432,6
A technológia izomer szennyezői:
R1= H 5,6-transz-15-(R)-Latanoprost-sav
Ri= iPr 5,6-transz-15-(R)-Latanoprost „transz-szennyező“
5,6-transz-15-(S)-Latanoprost-sav
5,6-transz-15-(S)-Latanoprost „15-epi-transz-szennyező“
COOR
R1= H 5,6-cisz-15-(S)-Latanoprost-sav
R1= iPr 5,6-cisz-15-(S)-Latanoprost „15-epi-szennyező“
Találmányunk szerint a Latanoprost sav tisztítását normál fázisú gravitációs szilikagél kromatográfiával végezzük.
Szilikagélként előnyösen 75-150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazhatunk.
Az alkalmazott eluens többkomponensű eluens elegy, mely egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert, valamint savas karakterű oldószert tartalmazhat.
Az apoláris,a poláris és a savas karakterű oldószerek aránya (91-73%):(24:8,7%):(0,1:4,3%) közötti érték.
Az elegyben lévő apoláris oldószer lehet egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus vagy aromás szénhidrogén, amelyek egy-vagy több szubsztituenst, így például halogénatomot tartalmazhatnak. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint apoláris oldószerként alifás szénhidrogént, így pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt, előnyösen hexánt alkalmazhatunk.
Poláris oldószerként egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus alkil, alkenil vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt előnyösen izopropilalkoholt alkalmazhatunk.
Az oldószer elegyben lévő savas karakterű oldószerként adott esetben halogén szubsztituenst tartalmazó szerves savat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a szerves sav előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó szerves sav, előnyösen ecetsav.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alkalmazott oldószer elegy: hexán (91-73%), izopropanol (24-8,7%) ecetsav (0,1-4,3%) tartalmú elegy.
A találmány szerinti kromatográfiás tisztítás után a Latanoprost sav izomer szennyezőinek a mennyisége egyenként nem több mint 0,15%.
A Latanaprostot ismert módon a kapott nagytisztaságú Latanoprost sav észterezésével állítjuk elő.
A nagytisztaságú Latanoprost sav II.a észteresítésével előállított nyers Latanoprost tisztítása kromatográfiával történik.
A kapott nyers Latanoprost tisztítását normál fázisú szilikagél gravitációs kromatográfiával végezzük. Szilikagélként előnyösen 60-200 mikrométer szemcseméretű szilikagélt és 75-150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazhatunk.
Az alkalmazott eluens többkomponensű eluens elegy, mely egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert tartalmazhat (64.5-60.6) : (32.3-30.3) : (3.2-9.1) arányban.
Az elegyben lévő apoláris oldószer egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus vagy aromás szénhidrogén, amelyek egy-vagy több szubsztituenst, így például halogénatomot tartalmazhatnak. Találmányunk előnyös foganatosítási módja szerint apoláris oldószerként halogén atomot tartalmazó nyíltláncú szénhidrogént, így diklór-metánt vagy alifás szénhidrogént, így pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt, előnyösen hexánt alkalmazhatunk.
Poláris oldószerként egyenes vagy elágazó, nyíltláncú, valamint ciklikus alkil, alkenil vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt, előnyösen metanolt, izopropilalkoholt alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alkalmazott eluens elegy hexánt, diklór-metánt, és izopropanolt tartalmazó lépcsős gradiensű elegy ahol a mozgófázis összetételét időben szakaszosan változtatjuk.
A kapott Latanoprost tisztasága nagyobb, mint 99,5%, izomer szennyezőinek mennyisége egyenként nem több mint 0,15%.
A találmány szerinti eljárás alkalmazható Ilb. képletű Travoprost sav és IIc. képletű Bimatoprost sav tisztítására is.
Ilb.
OH
HO
OH
OH
A találmány szerinti tisztítási eljárás előnye a preparatív és/vagy flash kromatográfiás megoldásokkal szemben:
• Iparilag könnyen megvalósítható és költségkímélő.
• A nagyhatékonyságú tisztítás gravitációs kromatográfiával történik, amely a legköltségkímélőbb kromatográfiás eljárás, mert:
• nem igényel költséges, nyomásálló berendezéseket, mint a középnyomású és nagynyomású folyadékkromatográfiás rendszerek, • az állófázisként használt szilikagél olcsóbb, mint a közép- vagy nagynyomású rendszerekhez használt szilikagél, valamint • a gravitációs oszlopon a tisztítás egy futamban történhet, ami lecsökkenti a gyártás átfutási idejét.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módját az alábbiakban részletezzük.
A IIai. képletű nyers Latanoprost savat a WO93/00329 szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint III. képletű laktol és IV. képletű trifenil-karboxibutil-foszfónium bromidból nyert foszforán reakciójával állítjuk elő:
COOH
IV.
III.
IIai
A Wittig reakcióban a kívánt IIai. képletű Latanoprost savat eredményező cisz izomer mellett mindig keletkezik transz izomer szennyező.
Az alkalmazott körülmények között a cisz:transz arány=96:4 (Latanoprost sav mennyisége: transz-Latanoprost sav mennyisége = 96:4). A 15-epi-Latanoprost sav szennyezőből ugyanilyen arányban keletkezik a 15-epi -transz-Latanoprost sav.
A megcélzott követelmény szerint a 15-epi-Latanoprost sav mennyisége nem több, mint 0,15%, így, a 15-epi-transz-Latanoprost sav mennyisége nem több mint (0,15%*4%)/96% azaz 0,006%.
A 15-epi-transz Latanoprost sav mennyiségét ezért a továbbiakban nem értékeljük.
Az ismert módon előállított nyers IIai. képletű Latanoprost savat az észteresítési reakció előtt megtisztítjuk.
A nyers IIai. képletű Latanoprost sav tisztítását normál fázisú, szférikus szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon, gravitációs kromatográfiával végezzük.
Eluensként hexán:izopropanol:ecetsav=10:1:0.11 elegyet használunk. A kromatográfia megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk.
A kromatográfia bepárolt főfrakciójában:
• 15-epi-Latanoprost sav mennyisége < 0,15 terület % • transz-Latanoprost sav mennyisége < 0,15 terület %
A tisztított Latanoprost savat (IIa.) tartalmazó bepárolt főfrakciót a WO93/00329 szabadalmi lerásban leírt módon észteresítjük. A Latanoprost savat (IIa.) dimetil-formamidban oldjuk, és kálium-karbonát jelenlétében izopropil-jodiddal reagáltatjuk. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet feldolgozzuk.
A bepárolt Latanoprost nyersterméket szilikagél oszlopon hexán:metanol:izopropanol, illetve hexán: diklór-metán: izopropanol oldószereket tartalmazó lépcsős gradiens eleggyel tisztítjuk. A kromatográfia megfelelő frakcióit egyesítjük és bepároljuk.
A kromatográfia egyesített főfrakciójában:
• 15-epi-Latanoprost mennyisége < 0,15 ter% • transz-Latanoprost mennyisége < 0,15 ter% • ismeretlen szennyezők mennyisége egyenként < 0,10 % • összes szennyező mennyisége < 0,50 %.
A bepárolt főfrakciót izopropanolban oldjuk, membránszűrőn szűrjük, a termékoldatot bepároljuk, majd oldószermentesítjük.
A találmány további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
Példák:
la. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil]ciklopentil]-5-hepténsav
165 g nyers Latanoprost savat Ilai. diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S-75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 140 g (85%)
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %)
96,7 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 2,6 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 99,4 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,02 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,15 %
NMR adatok:
1. ábra
Szám Funkció Proton kémiai eltolódás / ppm Proton spektrum integrált intenzitás Szén kémiai eltolódás / ppm
1 C - - 174.9
2 ch2 2.19 2 33.7
3 CH2 1.54 2 25.1
4 CH2 2.03 2 26.6
5 CH 5.29 1 129.1
6 CH 5.46 1 130.4
7 CH2 2.15, 2.05 1,1 26.4
8 CH 1.22 1 49.7
9 CH(OH) 3.88 (4.20) 1(1) 71.3
10 CH2 1.97, 1.47 1,1 43.8
11 CH(OH) 3.62 (4.42) 1(1) 76.3
12 CH 1.50 1 50.9
13 CH2 1.39, 1.32 1,1 28.9
14 CH2 1.41 2 35.3
15 CH(OH) 3.39 (4.38) 1(1) 69.9
16 CH2 1.62, 1.56 1,1 39.6
17 CH2 2.69, 2.56 1,1 32.0
18 C - - 143.1
19, 23 CH 7.18 2 128.7
20, 22 CH 7.25 2 128.7
21 CH 7.14 1 125.9
1. táblázat
1b. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil] ciklopentil] -5-hepténsav
0,85 g nyers Latanoprost savat (IIai) diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S150 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 0,697 g (82%)
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 96,7 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 2,6 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,2 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,04 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
Kiindulási Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) transz-Latanoprost sav (HPLC terület %)
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %)
Tisztított Latanoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %)
1c. Példa
Latanoprost sav tisztítása (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[3(R)-3-hidroxi-5-feniletil]ciklopentil]-5-hepténsav
0,85 g nyers Latanoprost savat (IIai) diklór-metánban oldunk. Az oldatot Fuji Chromatorex MB70-40/75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 0,688 g (81%)
96,7 %
2,6 %
0,14 %
99,4 % transz-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,16 %
15-epi-Latanoprost sav (HPLC terület %) 0,14 %
2. Példa
Latanoprost (la) előállítása
5-Hepténsav, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciklopentil]-, 1metiletil észter, (5Z)140 g Latanoprost savat (Ila) dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 128,8 g káliumkarbonátot és 80 ml izopropil-jodidot adunk, majd 50 °C-on kevertetjük. A kívánt konverzió elérése után a reakcióelegyet lehűtjük, kevertetés közben nátrium-hidrogénszulfát oldatot, hexánt és etil-acetátot öntünk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist hexán:etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, bepároljuk. A szárazmaradékot (nyers Latanoprost) hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:1 elegyben oldjuk, és szilikagél oszlopon hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:1, hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:2, majd hexán:diklór-metán:izopropanol=20:10:3 eluens eleggyel kromatografálva tisztítjuk. Az oldáshoz és a kromatográfiához desztillált oldószereket használunk.
A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A bepárolt maradékot desztillált izopropanolban oldjuk és membránszűrőn szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd oldószermentesítjük. Termelés: 105 g (68%), színtelen olaj.
Tartalom (Assay) (HPLC) 99,8 % transz-Latanoprost (HPLC m%) 0,04 %
15-epi-Latanoprost (HPLC m%) 0,14 %
NMR adatok:
2. ábra
Szám Funkció Proton kémiai eltolódás / ppm Proton spektrum integrált intenzitás Szén kémiai eltolódás / ppm
1 C - - 172.2
2 CH2 222 2 33.3
3 CH2 1.55 2 24.6
4 ch2 2.03 2 26.0
5 CH 5.29 1 128.4
6 CH 5.46 1 130.1
1 ch2 2 15; 2.04 1;1 25.9
8 CH 1.21 1 49.2
19 CH (OH) 3.88 (4.19) 1(1) 70.8
10 ch2 1 97; 1.47 1,1 43.3
11 CH (OH) 3.62 (4.41) 1(1) 75.9
12 CH 1.50 1 50.5
13 ch2 138,1.32 1,1 28.4
14 ch2 1.44; 1.40 1;1 34.9
15 CH (OH) 3.38 (4.36) 1(1) 69.5
10 ch2 1.63,1.56 1,1 39.1
17 ch2 2.69; 2.56 1,1 31.5
18 c - - 142.6
19,23 CH 7.18 2 128.2
20,22 CH 7.26 2 128.2
21 CH 7.15 1 125.4
24 CH 4.86 1 66.8
25,26 CHa 1.15 6 21.6
2. táblázat
3. Példa
Travoprost sav tisztítása (referencia példa, az oltalmi körnek nem része)
5-Hepténsav, 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E,3R)-3-hidroxi-4-[3(trifluorometil)fenoxi]-1 -butén-1 -il]ciklopentil]-, (5Z)500 mg Travoprost savat Ilb. diklór-metánban oldunk. Az oldatot YMC GEL SIL S-75 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával hexán:izopropanol:ecetsav =10:1:0.11 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 420 mg (84%)
Kiindulási Travoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 97,34 % transz-Travoprost sav (HPLC terület %) 2,4 %
15-epi-Travoprost sav (HPLC terület %) 0,12 %
Tisztított Travoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,26 % transz-Travoprost sav (HPLC terület %) 1,45 % 15-epi-Travoprost sav (HPLC terület %) 0,15 %
NMR adatok:
3. ábra
Szám 13C/19F (ppm) 1H (ppm) 1H száma Multiplicitás Kapcsolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
1 174.37 - - -
1-COOH 11.95 1 broad (s)
2 33.09 2.13* 2 t J2,3=7.4
3 24.46 1.49** 2 m (tt) J3,4=7.4
4 26.06 1.96*** 2 m
5 128.56 5.23 1 dt J5,6=10.7; J4,5=7.2
6 129.73 5.43 1 dt J6,7=7.4
7 24.78 b: 2.10* a: 1.96*** 1 1 m m
8 48.78 1.32 1 m (dddd / tt) 11.1; 10.0; 5.0; 5.0
9 69.58 3.90+ 1 m
9-OH 4.36++,$ 1 broad (s)
10 43.96 b: 2.20* a: 1.44** 1 1 ddd ddd Jgem 14.1; J10b,11=8.4; J9,10b=5.8; J10a,11=5.6; J9,10a=2.3;
11 75.64 3.69 1 m
11-OH 4.53 1 broad (s)
12 54.30 2.18* 1 m (td)
13 133.97 5.57 1 dd J13,14=15.5; J12,13=8.0
14 131.01 5.51 1 dd J14,15=5.7
15 69.51 4.32++ 1 q(ddd) 5.6
15-OH 5.125$ 1 broad (s)
16 72.55 b: 3.96+ a: 3.93+ 1 1 dd dd Jgem=9.9; J15,16b=4.9 J15,16a=6.6
17 158.97 - - -
18 111.13 (q) 7.20+ 1 m (t/dd) 3JC-18,F =3.7; J18,20=1.5; J18,22=2.5
19 130.29 (q) - - - 2Jc-19,f = 31.7
20 117.01 (q) 7.26+++ 1 m (ddd) 3jC-20,F = 3.8; J20,21=7.8; J20,22=0.7
21 130.68 7.50 1 t (dd) J21,22=8.2
22 118.75 7.24+++ 1 m(ddd)
23 124.01 (q) - - - 1Jc-23,F = 272.4
23-F -61.19 (s, 3) - - -
*, **, ***, +, ++, +++: Átlapoló 1H NMR jelek.
3. táblázat
4. Példa
Bimatoprost sav tisztítása (referencia példa, az oltalmi körnek nem része)
5-Hepténsav, 7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1E, 3S)-3-hidroxi-5-fenil-1- pentén-1il]ciklopentil]-, (5Z)500 mg Bimatoprost savat IIc. diklór-metánban oldunk. Az oldatot Sepra Silica 50 típusú szférikus szilikagéllel töltött oszlopon, gravitációs kromatográfiával dizopropil-éter:aceton:víz =40:25:1 eluens eleggyel tisztítjuk. A megfelelő tisztaságú frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Termelés: 210 mg (42%)
Kiindulási Bimatoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 95,09 % transz-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 1,51 %
15-epi-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,08 %
Tisztított Bimatoprost sav:
Tisztaság (HPLC terület %) 98,95 % transz-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,75 %
15-epi-Bimatoprost sav (HPLC terület %) 0,3 %
NMR adatok:
4. ábra
Szám 13C (ppm) 1H (ppm) 1II száma Multiplicitás Kapcsolási állandó (Hz) (+/- 0.2Hz)
1 174.34 - - -
1-COOH 11.96 1 broad
2 33.15 2.12* 2 m (t) J2,3=7.4
3 24.51 1.49** 2 m (tt) J3,4=7.2
4 26.14 1.975*** 2 m (q) J4,5=7.2
5 128.58 5.26 1 dt J5,6=10.7
6 129.69 5.455+ 1 m (dt) J6,7=7.7
7 24.79 2.11* 1.995*** 1 1 m m
8 48.86 1.30 1 m(dddd) 10.5; 10.5; 5.2; 5.2
9 69.51 3.91++ 1 m
9-OH 4.35 1 broad
10 43.95 β: 2.19* α: 1.44** 1 1 m(ddd) m (ddd) Jgem=14.1; 8.3 ;6.0 5.6; 2.2
11 75.74 3.67 1 m (td/dddd) 7.5; 7.5; 6.4
11-OH 4.50 1 broad
12 54.26 2.15* 1 m
13 132.08 5.365 1 dd J13,14=15.4; J12,13=8.2
14 135.15 5.43+ 1 m (dd) J14,15=6.3
15 70.57 3.90++ 1 m
15-OH 4.66 1 broad
16 39.52$ 1.71+++ 1.65+++ 1 1 m m
17 31.34 2.58# 2.615# 1 1 m m
18 142.29 - - -
19, 23 128.20 7.17## 2 d J19,20=7.4
20, 22 128.24 7.26 2 t J20,21=7.4
21 125.55 7.15## 1 t
C NMR jelek átlapolnak a

Claims (14)

  1. Igénypontok
    1 .) Eljárás Ila. képletű latanoprost sav,
    IIa.
    előállítására, azzal jellemezve, hogy IIa. képletű latanoprost savat normál fázisú gravitációs kromatográfiával tisztítunk szilikagélen, ahol az eluens elegy egy vagy több apoláris és egy vagy több poláris oldószert, valamint savas karakterű oldószert tartalmaz (91-73%): (248,7%): (0,1-4,3%) arányban, ahol az eluens elegy apoláris oldószerként, adott esetben egy-vagy több szubsztituenst tartalmazó, egyenes vagy elágazó nyíltláncú, ciklikus vagy aromás szénhidrogént tartalmaz, és ahol az eluens elegy poláris oldószerként egyenes vagy elágazó nyíltláncú alkil, alkenil vagy ciklikus, vagy cikloalkil csoportot tartalmazó alkohol, éter, észter vagy keton típusú oldószert tartalmaz, és ahol az eluens elegy savas karakterű oldószerként adott esetben halogén szubsztituenst tartalmazó szerves savat tartalmaz.
  2. 2 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szilikagélként előnyösen 75150 mikrométer szemcseméretű szférikus szilikagélt alkalmazunk.
  3. 3 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az apoláris oldószer esetében a szénhidrogén szubsztituense halogénatom.
  4. 4 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy apoláris oldószerként alifás szénhidrogént alkalmazunk.
  5. 5 .) Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy apoláris oldószerként pentánt, hexánt, heptánt, oktánt vagy ciklohexánt alkalmazunk.
  6. 6 .) Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az oldószer hexán.
  7. 7 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként 1-5 szénatomot tartalmazó alkoholt alkalmazunk.
  8. 8 .) A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláris oldószerként izopropilalkoholt alkalmazunk.
  9. 9 .) Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szerves savként 1-3 szénatomot tartalmazó szerves savat alkalmazunk.
  10. 10 .) A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szerves sav ecetsav.
  11. 11 .) Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy eluensként hexán:izopropanol:ecetsav elegyet alkalmazunk.
  12. 12 .) Eljárás Ia. képletű latanoprost,
    Ia.
    előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítjuk a Ila. képletű latanoprost savat az 1-
    11. igénypontok bármelyike szerinti módszerrel, a kapott Ila. képletű latanoprost savat észteresítjük, és a kapott la. képletű latanoprostot normál fázisú gravitációs kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen.
  13. 13 .) A 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy szilikagélként előnyösen, 60200 mikrométer szemcseméretű szilikagélt alkalmazunk.
  14. 14 .) A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eluens elegy hexánt, diklór-metánt, és izopropanolt tartalmazó lépcsős gradiensű elegy, ahol az összetételét időben szakaszosan változtatjuk.
HU1400140A 2014-03-13 2014-03-13 Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására HU231214B1 (hu)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400140A HU231214B1 (hu) 2014-03-13 2014-03-13 Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
TW104107688A TWI671285B (zh) 2014-03-13 2015-03-11 用於製備高純度前列腺素的新穎方法
EP15715811.4A EP3116854B1 (en) 2014-03-13 2015-03-11 New process for the preparation of high purity prostaglandins
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) 2014-03-13 2015-03-11 Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására
KR1020167028368A KR102422465B1 (ko) 2014-03-13 2015-03-11 고순도 프로스타글란딘의 신규한 제조 방법
PCT/HU2015/000024 WO2015136317A1 (en) 2014-03-13 2015-03-11 New process for the preparation of high purity prostaglandins
JP2016556930A JP6659563B2 (ja) 2014-03-13 2015-03-11 高純度プロスタグランジンの新規製造方法
DK15715811.4T DK3116854T3 (da) 2014-03-13 2015-03-11 Ny fremgangsmåde til fremstilling af prostaglandiner med høj renhed
MA039480A MA39480A (fr) 2014-03-13 2015-03-11 Nouveau procédé pour la préparation de prostaglandines de haute pureté
US15/117,092 US10501410B2 (en) 2014-03-13 2015-03-11 Pocess for the preparation of high purity prostaglandins
CN201580013372.0A CN106103409B (zh) 2014-03-13 2015-03-11 用于制备高纯度前列腺素类的新颖方法
ES15715811T ES2911673T3 (es) 2014-03-13 2015-03-11 Nuevo procedimiento para la preparación de prostaglandinas de alta pureza.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1400140A HU231214B1 (hu) 2014-03-13 2014-03-13 Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1400140A2 HUP1400140A2 (en) 2015-09-28
HU231214B1 true HU231214B1 (hu) 2021-11-29

Family

ID=89991440

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1400140A HU231214B1 (hu) 2014-03-13 2014-03-13 Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) 2014-03-13 2015-03-11 Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE15715811A HUE058627T2 (hu) 2014-03-13 2015-03-11 Új eljárás nagy tisztaságú prosztaglandinok elõállítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10501410B2 (hu)
EP (1) EP3116854B1 (hu)
JP (1) JP6659563B2 (hu)
KR (1) KR102422465B1 (hu)
CN (1) CN106103409B (hu)
DK (1) DK3116854T3 (hu)
ES (1) ES2911673T3 (hu)
HU (2) HU231214B1 (hu)
MA (1) MA39480A (hu)
TW (1) TWI671285B (hu)
WO (1) WO2015136317A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11458041B2 (en) 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
HU231175B1 (hu) * 2015-12-04 2021-06-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Tetszőleges, előre meghatározott minőségű Latanoprostene bunod előállítása gravitációs kromatográfiával
US20210251893A1 (en) 2020-02-06 2021-08-19 Ocular Therapeutix, Inc. Compositions and Methods for Treating Ocular Diseases
EP4142664A4 (en) 2020-04-27 2024-05-29 Ocular Therapeutix, Inc. METHODS FOR TREATING ALLERGIC CONJUNCTIVITIS
EP4261206B1 (en) * 2020-12-23 2025-08-27 Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. Method for separating geometrical isomer
CN112832150B (zh) * 2021-01-27 2022-06-24 中交第三公路工程局有限公司 一种涵洞通道等立面垂直凿毛装置
CN115385793A (zh) * 2021-01-27 2022-11-25 Ａｇｃ株式会社 他氟前列素的纯化方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3728382A (en) 1970-05-04 1973-04-17 Upjohn Co 15-methyl and 15-ethyl prostaglandin analogs
JP2590184B2 (ja) * 1988-02-29 1997-03-12 ダイセル化学工業株式会社 分離方法
ATE101342T1 (de) * 1988-09-06 1994-02-15 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandinderivate zur behandlung des gruenen stars oder einer okularen hypertension.
HU212570B (en) 1991-06-24 1996-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
US5242368A (en) 1992-07-09 1993-09-07 Pitney Bowes Inc. Cross folder transport
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
IL134241A (en) * 2000-01-27 2006-06-11 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of latanoprost
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
US7166730B2 (en) 2000-01-27 2007-01-23 Fine Tech Laboratories, Ltd Process for the preparation of prostaglandin derivatives
GB0112699D0 (en) 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
BR0211204A (pt) * 2001-07-17 2004-07-13 Upjohn Co Processo e intermediários para preparar latanoprost
PL212658B1 (pl) 2005-04-18 2012-11-30 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania pochodnych 13,14-dihydro-PGF<sub>2</sub><sub>α</sub>
IT1392492B1 (it) 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
WO2010109476A2 (en) 2009-01-19 2010-09-30 Matrix Laboratories Ltd Improved process for the preparation of prostaglandins and analogues thereof
KR101045935B1 (ko) 2009-03-11 2011-07-01 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
WO2011005505A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Johnson Matthey Public Limited Company Method for the purification of prostaglandins
US20120209011A1 (en) 2009-11-05 2012-08-16 Chandrashekar Aswathanarayanappa novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof
WO2011095990A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Fdc Limited Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof
CA3209613A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 CHINOIN Zrt. Novel processes for the preparation of prostaglandin amides
HU231203B1 (hu) * 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
US20150031898A1 (en) 2012-03-09 2015-01-29 Instytut Farmaceutyczny Process for preparation of prostaglandin f2 alpha analogues
GB201210235D0 (en) * 2012-06-11 2012-07-25 Univ Bristol Compound and method

Also Published As

Publication number Publication date
US20170037002A1 (en) 2017-02-09
TWI671285B (zh) 2019-09-11
TW201623229A (zh) 2016-07-01
HUP1400140A2 (en) 2015-09-28
CN106103409B (zh) 2020-10-30
JP6659563B2 (ja) 2020-03-04
MA39480A (fr) 2015-09-17
WO2015136317A1 (en) 2015-09-17
CN106103409A (zh) 2016-11-09
EP3116854A1 (en) 2017-01-18
US10501410B2 (en) 2019-12-10
KR20160134741A (ko) 2016-11-23
DK3116854T3 (da) 2022-05-02
EP3116854B1 (en) 2022-01-26
HUE058627T2 (hu) 2022-09-28
JP2017513816A (ja) 2017-06-01
KR102422465B1 (ko) 2022-07-20
ES2911673T3 (es) 2022-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU231214B1 (hu) Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására
RU2729626C2 (ru) Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли
RU2631316C2 (ru) Способ получения травопроста
RU2267480C2 (ru) Способ и промежуточные соединения для получения латанопроста
EP2496553A1 (en) A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof
CN103588692A (zh) 使用制备型高效液相层析仪纯化含氟的前列腺素的方法
WO2011095990A2 (en) Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof
JP2018502886A (ja) 多価不飽和ケトン化合物の製造方法
AU2016364014B2 (en) Preparation of latanoprostene bunod of desired, pre-defined quality by gravity chromatography
US4699989A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
ITMI20082330A1 (it) Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
US4822909A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
WO2007066160A1 (en) Process for the separation of optical isomers of the corey lactone
US4046801A (en) 13-Cis prostaglandin derivatives
HK1254507A1 (en) Process for the preparation of carboprost and its tromethamine salt
HK1254507B (en) Process for the preparation of carboprost and its tromethamine salt
JPWO2001055102A1 (ja) 新規なジフルオロプロスタグランジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

GB9A Succession in title

Owner name: EUROAPI HUNGARY LIMITED LIABILITY COMPANY, HU

Free format text: FORMER OWNER(S): CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA ZRT., HU