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TW201402596A - ３－經取代雌甾－１，３，５（１０），１６－四烯衍生物，彼等之製備方法，包含彼等之醫藥製品，及彼等用於製備藥劑之用途 - Google Patents

３－經取代雌甾－１，３，５（１０），１６－四烯衍生物，彼等之製備方法，包含彼等之醫藥製品，及彼等用於製備藥劑之用途 Download PDF

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TW201402596A
TW201402596A TW102124795A TW102124795A TW201402596A TW 201402596 A TW201402596 A TW 201402596A TW 102124795 A TW102124795 A TW 102124795A TW 102124795 A TW102124795 A TW 102124795A TW 201402596 A TW201402596 A TW 201402596A
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Ulrich Bothe
Matthias Busemann
Oliver Martin Fischer
Naomi Barak
Andrea Rotgeri
Tobias Marquardt
Christian Stegmann
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Abstract

本發明係關於AKR1C3抑制劑及彼等之製備方法，彼等用於治療及/或預防疾病之用途，亦及彼等用於製備用來治療及/或預防疾病、尤其出血性病症及子宮內膜異位症之藥劑的用途。

Description

3-經取代雌甾-1，3，5(10)，16-四烯衍生物，彼等之製備方法，包含彼等之醫藥製品，及彼等用於製備藥劑之用途
本發明係關於AKR1C3抑制劑及其製備方法，其用於治療及/或預防疾病之用途，亦及其用於製備用來治療及/或預防疾病、尤其出血性病症及子宮內膜異位症之藥劑的用途。
AKR1C3係多功能酶且尤其催化4-雄甾烯-3,17-二酮(弱雄性激素)至睪固酮(強效雄性激素)及雌酮(弱雌激素)至17β-雌二醇(強雌激素)之還原。此外，抑制前列腺素(PG)H2至PGF2α及PGD2至9α,11β-PGF2之還原(T.M.Penning等人，2006，「Aldo-keto reductase(AKR)1C3：Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」,Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2),182-191)。
雌二醇(E2)之局部形成在乳癌病症及子宮內膜異位症之起始及進展中起到關鍵作用。藉由治療性投與芳族酶抑制劑(以抑制雌激素自雄性激素之形成)及硫酸酯酶抑制劑(以阻斷雌酮自雌酮硫酸鹽之形成)來達成雌激素且尤其雌二醇之組織濃度的減小。然而，兩種治療方式皆具有全身性雌激素濃度徹底減小之缺點(A.Oster等人，J.Med.Chem. 2010,53,8176-8186)。最近，已實驗性地展示，子宮內膜異位症病灶能夠局部合成雌二醇(B.Delvoux等人，J Clin Endocrinol Metab.2009,94,876-883)。對於卵巢子宮內膜異位症之亞型，已闡述AKR1C3 mRNA之過表現(T.Smuc等人，Mol Cell Endocrinol.2009年3月25日；301(1-2)：59-64)。
業內非常需要識別酶醛-酮還原酶1C3(AKR1C3)(同義詞：5型17β-羥基類固醇脫氫酶或前列腺素F合成酶)之新穎抑制劑，此乃因抑制劑具有治療激素依賴性病症(例如子宮內膜異位症)亦及治療激素非依賴性病症之潛能(M.C.Byrns、Y.Jin、T.M.Penning，Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(2010)；A.L.Lovering等人，Cancer Res 64(5),1802-1810)。除子宮內膜異位症以外，此亦包括前列腺癌(K.M.Fung等人，Endocr Relat Cancer 13(1),169-180)、前列腺增生(R.O.Roberts等人，Prostate 66(4),392-404)、子宮內膜癌(T.L.Rizner等人，Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2),126-135)、多囊性卵巢症候群(K.Qin等人，J Endocrinol Metab 2006,91(1),270-276)、肺癌(Q.Lan等人，Carcinogenesis 2004,25(11),2177-2181)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(Q.Lan等人，Hum Genet 2007,121(2),161-168)、脫髮(L.Colombe等人，Exp Dermatol 2007,16(9),762-769)、肥胖症(P.A.Svensson等人，Cell Mol Biol Lett 2008,13(4),599-613)、膀胱癌(J.D.Figueroa,Carcinogenesis 2008,29(10),1955-1962)、慢性骨髓性白血病(J.Birthwistle,Mutat Res 2009,662(1-2),67-74)、腎細胞癌(J.T.Azzarello,Int J Clin Exp Pathol 2009,3(2),147-155)、乳癌(M.C.Byrns,J Steroid Biochem Mol Biol 2010,118(3),177-187)、過早性成熟(C.He,Hum Genet 2010,128(5),515-527)及慢性阻塞性肺病(S.Pierrou,Am J Respir Crit Care 2007,175(6),577-586)。
已知AKR1C3之一些抑制劑(綜述：Joanna M Day、Helena J Tutill、Atul Purohit及Michael J Reed,Endocrine-Related Cancer(2008) 15,665-692，亦參見專利US20100190826及WO2007/100066)。已經闡述之類固醇物質係(例如)EM-1404，其係基於在位置17中具有螺內酯單元之雌甾三烯骨架(F.Labrie等人美國專利6,541,463，2003)。
具有內酯單元之其他類固醇AKR1C3抑制劑可參見P.Bydal、Van Luu-The、F.Labrie、D.Poirier，European Journal of Medicinal Chemistry 2009,44,632-644。氟化雌甾三烯衍生物已闡述於D.Deluca、G.Moller、A.Rosinus、W.Elger、A.Hillisch、J.Adamski，Mol.Cell.Endocrinol.2006,248,218-224中。
本發明之化合物係基於在位置17中經芳族雜環取代之雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架之物質。S.E.Barrie等人US 5604213闡述17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇，其係在碳原子3處經遊離羥基取代之相關物質，僅作為17α-羥化酶/C17-20裂解酶(Cyp17A1)抑制劑。
17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇
此外，US 5604213並未闡述任何在位置3中經烷氧基或烷基取代之17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物。本發明中所主張之本 發明化合物之3位取代基另外包含一或多個官能基(例如羧基或羥基)，從而產生與US 5604213中所闡述物質之又一結構差異。令人驚奇地，現已發現本文所主張之本發明化合物係AKR1C3之強效抑制劑。
在位置3中經胺基羰基(-CONH2)取代之雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物闡述於US 2005/0203075中作為抗增生及抗血管生成活性物質，不涉及具體分子靶標。然而，該等衍生物在雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架之位置17中並未經雜環取代。
闡述17-吡啶基-及17-嘧啶基雄甾烷衍生物作為Cyp17A1抑制劑之綜述可參見V.M.Moreira等人Current Medicinal Chemistry,2008第15卷，第9期。
本發明化合物係式(I)化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物亦及包含(I)且下文作為實施例提及之化合物及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明提供式(I)化合物
其中A 代表視情況經以下基團單-或二取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吡-2-基、嗒-4-基、嗒-3-基：氟、氯、腈、羥基、羧基、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-(C=O)CH3、C1-C4-烷基、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CONH2、-(C=O)NHCH3、- (C=O)NHCH2CH3、-(C=O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2，R1代表-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH3-O-CH2-、-CH2CF3或Ra及Rb一起代表-(CH2)n-，其中n=2、3、4或5，或Ra及Rb一起代表-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2--O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd、Re、Rf代表氫或Re、Rf代表氫且Rc、Rd彼此獨立地代表甲基、乙基或一起代表-(CH2)n-(其中n=2、3、4、5)或一起代表-CH2-O-CH2-或-CH2CH2-O-CH2CH2-或Rc、Rd代表氫且Re、Rf彼此獨立地代表甲基、乙基、CF3CH2-或一起代表-(CH2)n-(其中n=2、3、4、5)、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或Rd、Re、Rf代表氫且Rc代表甲基、乙基、三氟甲基或Rc、Rd、Rf代表氫且Re代表甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基或Rd、Rf代表氫且Rc、Re彼此獨立地代表甲基、乙基、三氟甲基、-O-CH2CH2CH2-Y、 -O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2CH2C(CH3)2-Y、-O-CH2CH2CH(CH3)-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y-OCH2CH2CH2CH-Y、-CH2-Y、-CRgRh-CRiRj-Y，其中Rg、Rh、Ri、Rj代表氫或Rg、Rh、Ri代表氫且Rj代表甲基、乙基、三氟甲基或Ri、Rj代表氫且Rg、Rh代表甲基或一起代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或Rg代表甲基且Rh、Ri、Rj代表氫、-CH2CH2CH2-Y、-CH2CH2C(CH3)2-Y或-CH2CH2CH2CH2-Y且Y-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基、-S(=O)CH3
及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
較佳者係式(I)化合物，其中A 代表視情況經以下基團單取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吡-2-基、嗒-4-基、嗒-3-基：氟、氯、腈、羥基、羧基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2CH3、-(C=O)CH3、C1-C4-烷基，R1代表-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、CH3-O-CH2-、CF3CH2-、 -O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd、Re、Rf代表氫或Rc、Rd代表氫且Re、Rf彼此獨立地代表甲基、乙基、CF3CH2-或Rd、Re、Rf代表氫且Rc代表甲基、乙基或Rc、Rd、Rf代表氫且Re代表甲基、乙基、-O-CH2CH2CH2-Y、-O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2CH2C(CH3)2-Y、-O-CH2CH2CH(CH3)-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y或-CRgRh-CRiRj-Y，其中Rg、Rh、Ri、Rj代表氫或Rg、Rh、Ri代表氫且Rj代表甲基、乙基或Ri、Rj代表氫且Rg、Rh代表甲基或Rg代表甲基且Rh、Ri、Rj代表氫且Y 代表-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基
及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
尤佳者係式(I)化合物，其中A 代表視情況經氟、羧基、三氟甲基、甲基單取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嗒-4-基，R1表示-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb代表氫或Ra代表氫且Rb代表甲基、乙基、苯基或CH3-O-CH2--O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd代表氫且Re、Rf代表甲基 -O-CH2CH2CH2-Y、-O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y或-CH2-CH2-Y且Y 代表-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基
及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
極佳者係式(I)化合物，其中A 代表5-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-羧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-5-基、6-甲基嗒-4-基且R1代表-O-CRaRb-CO2H、-O-CRaRb-(C=O)NH2、-O-CRaRb-(C=O)NHCH2CH3，其中Ra及Rb代表氫或Ra代表氫且Rb代表甲基、乙基、苯基、CH3OCH2-、-O-CRcRd-CReRf-CO2H，其中Rc、Rd代表氫且Re、Rf代表甲基、-O-CH2CH2CH2-OH、-O-CH2CH2CH2-CO2H、-O-CH2C(CH3)2CH2-OH或-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH
及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
本發明另外提供化合物3-[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]丙酸
({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙酸
{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
{[17-(6-甲基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
{[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
5-[3-(羧基甲氧基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基]菸酸
{[17-(6-甲基嗒-4-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸
4-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸
2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸
2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸
2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-3-甲氧基丙酸
2-{[17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸
2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙醯胺
3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙-1-醇
3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙-1-醇
3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙-1,2-二醇
{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}(苯基)乙酸
N-乙基-2-({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙醯胺
及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
已發現，本發明所提供之雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羰基胺基衍生物用作AKR1C3抑制劑。所主張之化合物在活體外顯示對AKR1C3之強抑制(IC50值<200nM)且在大多數情形下甚至IC50值<50nM。
端視其結構，本發明化合物(例如參照實例10、11、12、13、14、17及18)可以某些立體異構形式(非鏡像異構體)存在。因此，本發明包含非鏡像異構體及其各別混合物。自非鏡像異構體之該等混合物，可以已知方式分離出立體異構一致之組份。
若本發明化合物可以互變異構形式存在，則本發明包含所有互變異構形式。
在本發明之上下文中，較佳鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。然而，本發明亦包含其本身並不適於醫藥應用但可用於(例如)分離或純化本發明化合物之鹽。
本發明化合物之生理上可接受之鹽包括礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包括常用鹼之鹽，例如(以舉例方式及優選方式)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，該等銨鹽衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如(以舉例方式及優選方式)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procain)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺及N-甲基六氫吡啶。
在本發明之上下文中，溶劑合物係呈固態或液態之本發明化合物藉由與溶劑分子配位形成複合物的彼等形式。水合物係與水配位之溶劑合物之特定形式。在本發明之上下文中，較佳溶劑合物係水合物。
此外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」包括其本身可具有生物活性或無活性但當其在體內被消耗時轉化成本發明 化合物(例如以新陳代謝或水解方式)之化合物。
在本發明之上下文中，除非指定不同，否則取代基具有以下含義：C 1 -C 4 -烷基代表具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，以舉例方式及優選方式為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第三丁基、異丁基。
本發明另外提供製備本發明之式(I)化合物之製程。本發明化合物(I)之製備可由以下合成方案圖解說明：本發明一些化合物可如以用於以雌酮開始合成實例1(合成方案1)之實例性方式所闡述來製備：雌酮至中間體1之轉化係自文獻(Tetrahedron Letters,2003,44,3071-3074或Journal of Medicinal Chemistry,1986,29,692-698)得知或可藉由在碳酸鉀存在下使雌酮與1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟在THF中反應來實現。
中間體2係使用赫克反應(Heck reaction)藉由與丙烯酸乙酯反應來製備(J.Org.Chem.,1972,37(14),2320-2322)。較佳地，使用存於乙腈中之丙烯酸乙酯、三乙胺、三-2-甲苯基膦及乙酸鈀(II)來實施反應。
中間體3係在碳載鈀存在下藉由加氫來合成。
至中間體4之轉化係使用三氟甲磺酸酐或N,N-雙(三氟甲磺醯基)苯胺在鹼(例如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,6-二-第三丁基吡啶)存在下或在三級胺(例如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下或使用鹼金屬六甲基矽氮烷或二異丙基胺化鋰(LDA)來實施(J.Med.Chem.,1995,38,2463-2471、J.Org.Chem.,1985,50,1990-1992、J.Am.Chem.Soc.,2009,131,9014-9019、Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2001,334,12,373-374)。較佳者係與三氟甲磺酸酐在 2,6-二-第三丁基吡啶存在下於二氯甲烷中反應。
中間體5係經由Suzuki反應來製備，此為熟習此項技術者所知。為此，使中間體4與5-氟吡啶-3-酸或與相應酸酯(例如頻哪醇酸酯、MIDA 酸酯)(D.M.Knapp等人J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或與三氟酸鹽反應(G.A.Molander等人，J.Org.Chem.2009,74,973)。適用作觸媒者係大量含鈀觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)或[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(CAS 905459-27-0)。另一選擇為，可使用含鈀之來源(例如乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)或Pd(dba)2)與含磷配體(例如三苯基膦、SPhos)之組合(D.M.Knapp等人，J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或RuPhos(G.A.Molander,J.Org.Chem.2009,74,973)。較佳者係在雙(三苯基膦)氯化鈀(II)存在下與5-氟吡啶-3-酸反應。
以中間體5開始之實例1之製備係藉由水解羧酸酯來實施，此為熟習此項技術者所知。較佳者係與氫氧化鈉水溶液於THF及乙醇中反應。
本發明化合物之又一子集可如實例性方式中所顯示藉由合成實例2至7來製備(合成方案2)：以雌酮開始，使中間體6在鹼(例如氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸銫或碳酸鉀)存在下在DMSO、1-甲基吡咯啶-2-酮、DMF或四氫呋喃中藉由與溴乙酸苄基酯或氯乙酸苄基酯反應來反應。較佳者係在碳酸鉀 存在下在四氫呋喃中與溴乙酸苄基酯反應。中間體7係以與製備中間體4類似之方式合成。然後以中間體7開始，使用如中間體5製備中之反應條件藉由Suzuki反應來製備實例化合物2至7。較佳者係使用適宜芳族含氮酸或頻哪醇酸酯。以實例2、3、4、5、6及7開始，可如以用於製備實例19之實例性方式所顯示來製備其他實例化合物。為此，使實例化合物2(其中A係5-(三氟甲基)吡啶-3-基)與乙胺在醯胺合成反應過程中反應，此為熟習此項技術者所知。較佳者係使用存於2-甲基四氫呋喃中之1,1’-羰基二咪唑及咪唑鹽酸鹽，如Organic Process Research & Development 2009,13,106-113中所闡述。
本發明化合物之又一子集可如實例性方式中所顯示藉由合成實 例8至18來製備(合成方案3)：三氟甲磺酸3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基酯(S.Cacchi、E.Morera，Synthesis,1986,4,320-322)係以與製備中間體5類似之方式藉由與適宜含氮芳族酸或頻哪醇酸酯之Suzuki反應來製備。較佳者係使用5-氟吡啶-3-酸(用於製備中間體8)或吡啶-3-酸(用於製備中間體10)。中間體9及11係在2,6-二甲吡啶存在下在二氯甲烷中藉由與三溴化硼反應來製備。實例化合物之製備係在鹼(例如氫化鈉、第三丁醇鉀、碳酸銫或碳酸鉀)存在下藉由與經適當取代之烷基鹵化物反應來實施。若使用烷基氯化物，則可視情況添加碘化鈉或碘化鉀。較佳係在碘化鉀或碘化鈉存在下與作為鹼之碳酸鉀反應。若實例化合物之基團R1含有羧基，則以中間體9及11開始使用經羧酸甲酯或羧酸乙酯基團取代之烷基鹵化物，且在第二步驟中藉由添加氫氧化鈉水溶液來水解酯。
本發明化合物以不可預見之方式展示藥理活性之有用譜及有利的藥物動力學性質。因此，其適宜用作用於治療及/或預防人類及動 物疾病之藥劑。出於本發明之目的，術語「治療」包括預防。本發明化合物之醫藥功效可由其作為AKR1C3抑制劑來解釋。因此，本發明化合物尤其適用於治療及/或預防子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、前列腺癌、前列腺增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、過早性成熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或炎性疼痛。
本發明進一步提供本發明化合物用於製備用來治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症之藥劑的用途。
本發明進一步提供使用有效量之本發明化合物治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症之方法。
本發明進一步提供本發明化合物用於治療及/或預防病症、尤其上文所提及病症之用途。
本發明進一步提供本發明化合物，其用於治療及/或預防上文所提及病症之方法中。
本發明進一步提供包含至少一種本發明化合物及至少一或多種其他活性化合物之藥劑，其尤其用於治療及/或預防上文所提及病症。可以舉例方式及優選方式提及用於組合之以下適宜活性化合物：選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、雌激素受體(ER)拮抗劑、芳族酶抑制劑、17β HSD1抑制劑、類固醇硫酸酯酶(STS)抑制劑、GnRH激動劑與拮抗劑、吻素(kisspeptin)受體(KISSR)拮抗劑、選擇性雄性激素受體調節劑(SARM)、雄性激素、5α-還原酶抑制劑、選擇性黃體激素受體調節劑(SPRM)、促孕素、抗孕素(antigestagen)、口服避孕藥、分裂素激活蛋白(MAP)激酶之抑制劑及MAP激酶激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)之抑制劑、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)之抑制劑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)之抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK1/2)之抑制劑、缺氧誘導之信號路徑之抑制劑(HIF1α抑制劑，脯胺醯羥化酶之活化劑)、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、前列腺素F受體(FP)(PTGFR)拮抗劑及非類固醇消炎藥(NSAID)。
本發明化合物可與(例如)已知抗過度增生、細胞抑制或細胞毒性物質組合用於治療癌性疾病。此外，本發明化合物亦可與放射療法及/或外科手術干預組合使用。
作為適用於組合之活性化合物，可以實例方式提及：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉魯比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、安美達錠(anastrozole)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來考昔(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、瘤克寧錠(chlorambucil)、氯化孕酮(chlormadinone)、氮芥、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克利他酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環妊酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達貝泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱 (decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、得舍瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋胺(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他汀(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依鉑、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依韋莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他米特(flutamide)、福司美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、幹擾素α、幹擾素β、幹擾素γ、易普利姆瑪(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、易莎平(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、雷那度胺(lenalidomide)、雷格拉司亭(lenograstim)、香菇多糖、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋噻米唑(levamisole)、麥角乙尿(lisuride)、樂巴鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、胺甲蝶呤、甲氧沙林 (methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲基酯、甲基睪固酮、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(甲氧基PEG-依泊汀β)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、乙二醇化幹擾素α-2b、愛甯達(pemetrexed)、潘他唑新(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、必醫你舒(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖、聚雌二醇磷酸酯、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高萊(quinagolide)、氯化鐳-223、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞伐米替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普雷塞-T(sipuleucel-T)、西索菲蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索 納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+歐塔西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤、托珠單抗(tocilizumab)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
較佳地，本發明係關於包含至少一種本發明化合物及以下活性化合物中之一或多者之藥劑，其尤其用於治療及/或預防雄性激素受體依賴性增生病症：LHRH(促黃體素釋放激素)激動劑、LHRH(促黃體素釋放激素)拮抗劑、C(17,20)-裂解酶抑制劑、I型5-α-還原酶抑制劑、II型5-α-還原酶抑制劑、混合的I/II型5-α-還原酶抑制劑、用於治療骨轉移之α-輻射發射放射性醫藥，例如氯化鐳-223、細胞抑制劑、 VEGF(血管內皮生長因子)激酶抑制劑、抗孕素、抗雌激素、EGF抗體、雌激素或其他雄性激素受體拮抗劑、聚(ADP-核糖)聚合酶I抑制劑或與細胞表面蛋白質(例如前列腺特異性膜抗原(PSMA))偶合之雙特異性T細胞銜接物(engager)(BiTE)。
本發明亦係關於包含至少一種通式I之化合物(或其與有機酸或無機酸之生理學上可接受之加成鹽)之醫藥製品，及該等化合物用於製備尤其針對上文所提及之適應症之藥劑的用途。
化合物可在口服之後及非經腸投與之後皆用於上文所提及之適應症。
本發明化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、經直腸、經皮、透過皮膚、經結膜、經耳或作為植入物或支架。
出於該等施加途徑，本發明化合物可以適宜劑型投與。
根據先前技術起到本發明化合物之快速及/或改良釋放且含有呈結晶及/或非晶型及/或溶解形式之本發明化合物之劑型適用於口服投與，例如錠劑(未經包覆或經包覆錠劑，例如具有腸溶包衣或具有延遲溶解或不溶包衣之包衣，其控制本發明化合物之釋放)、在口腔中快速崩解之錠劑或膜/薄片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬明膠或軟明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。
可實施非經腸投與以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心 內、脊柱內或腰內)或包括吸收步驟(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投與之劑型尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑之形式的注射及輸注製品。
適用於其他投與途徑之劑型係(例如)用於吸入之醫藥形式(尤其粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑、溶液及噴霧；用於經舌、舌下或頰投與之錠劑、膜/薄片或膠囊、栓劑、耳用或眼用製品、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳霜、透皮治療系統(例如貼片)、乳狀劑、糊劑、泡沫劑、撒布劑、植入物、子宮內系統、陰道環或支架。
本發明化合物可轉化成所述劑型。此可以本身已知之方式藉由與惰性無毒醫藥上適宜助劑混合來實施。該等助劑尤其包括媒劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及味道及/或氣味矯味劑。
本發明進一步係關於包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種惰性無毒之醫藥上適宜之助劑的醫藥產品，及其用於以上所述目的之用途。
在口服投與之情形下，每天之量為約0.01mg/kg體重至100mg/kg體重。欲投與之通式I化合物之量可在寬範圍內改變且可覆蓋每一有效量。視欲治療之病狀及投與方法而定，所投與之化合物的量可為0.01mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。
然而，視情況可需要偏離所述量，此主要取決於體重、投與途徑、個體對活性物質之反應、製品之類型及進行投與之時間點或時間間隔。因此，在一些情形下，可能使用低於上述最低量即已足夠，而 在其他情形下則必須超出所述上限。在投與相對較大量之情形下，將該等分成若干個別劑量並全天投與可係明智的。
除非另有說明，否則在以下測試及實例中之百分數係重量百分數；份數係重量份數。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋率及關於濃度之資訊在每一情形下係關於體積。
縮寫列表，化學過程
縮寫及首字母縮略詞：
本發明化合物之純化
在一些情形下，本發明化合物可藉由製備型HPLC純化，例如使用來自Waters之自動純化器裝置(藉由UV檢測及電噴射離子化檢測化合物)與市售預填充HPLC管柱(例如XBridge管柱(來自Waters)，C18,5μm,30×100mm)之組合。所使用之溶劑系統係乙腈/水加上甲酸。可使用熟習此項技術者已知之其他添加劑，例如氨、乙酸銨或三氟乙酸。除乙腈以外，亦可使用(例如)甲醇。
在一些情形下，使用以下方法用於製備型HPLC分離：
使用冷凍乾燥或真空離心移除HPLC溶劑混合物。若所得化合物係作為TFA鹽或甲酸鹽存在，則其可藉由熟習此項技術者已知之標準實驗室程序轉化成各別遊離鹼。
在一些情形下，本發明化合物可藉由於矽膠上之層析來純化。出於此目的，例如，使用預填充矽膠芯柱(例如來自Separtis,Isolute® Flash矽膠)與Flashmaster II chromatograh(Argonaut/Biotage)及層析溶劑或溶劑混合物(例如己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷及甲醇)之組合。
本發明化合物之結構分析：
在一些情形下，本發明化合物係藉由LC-MS分析：在一些情形下，使用以下分析方法：儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；流動相A：水+0.1體積%之甲酸(99%)，流動相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速0.8ml/min；溫度：60℃；注射：2μl；DAD掃描：210-400nm
在本發明化合物之NMR數據中使用以下符號：
本發明化合物之合成：
中間體1
17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
首先將30.0g(111mmol)雌酮及46.0g(222mmol)碳酸鉀裝填於300ml THF中。添加40.2g(133mmol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟，且將混合物在回流下攪拌7h並在室溫下攪拌18h。然後再添加0.2當量1,1,2,2,3,3,4,4,4-丁烷-1-磺醯氟，並將混合物在回流下加熱4h。過濾掉固體且將濾液濃縮至其原始體積之一半，傾倒至飽和氯化鈉溶液上且攪拌35min。然後分離各相，用乙酸乙酯將水相萃取兩次並用水及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑且將己烷與殘餘物一起研磨。此獲得63.6g固體。C22H21F9O4S.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.80(s,3H),1.27-1.64(m,6H),1.66-1.80(m,1H),1.85-2.12(m,3H),2.18-2.43(m,3H),2.81-2.94(m,2H),7.11-7.21(m,2H),7.43(d,1H)。
中間體2
(E)-3-(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)丙烯酸乙酯
在微波中在150℃/100瓦特下加熱500mg(0.91mmol)17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯、181mg丙烯酸乙酯、144微升三乙胺、47mg(0.15mmol)三-2-甲苯基膦及14mg(0.06mmol)乙酸鈀(II)存於8ml乙腈中之混合物。合併該混合物與兩個類似反應批料(在每一情形下皆以1g 17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基-1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯開始)。經由矽藻土過濾合併之混合物，傾倒至氯化銨水溶液上且攪拌30min。用二氯甲烷將混合物萃取三次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得287mg固體。C23H28O3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.80(s,3H),1.21(t,3H),1.28-1.45(m,3H),1.45-1.60(m,3H),1.69-1.80(m,1H),1.87-2.10(m,3H),2.18-2.29(m,1H),2.32-2.45(m,2H),2.79-2.88(m,2H),4.14(q,2H),6.51(d,1H),7.29(d,1H),7.39(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.54(d,1H)。
中間體3
3-(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)丙酸乙酯
將100mg Pd/碳(10%)添加至存於10ml乙酸乙酯中之282mg(0.80mmol)(E)-3-(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)丙烯酸乙酯中。在室溫下，將氫引入1h。過濾掉觸媒且用總共10ml乙酸乙酯洗滌殘餘物。在減壓下移除溶劑以獲得278mg(理論值之98%)產物。C23H30O3.
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.90(s,3H),1.25(t,3H),1.35-1.73(m),1.91-2.21(m,4H),2.23-2.34(m,1H),2.35-2.56(m,2H),2.60(t,2H),2.84-2.97(m,4H),4.14(q,2H),6.95(s,1H),7.00(d,1H),7.22(d,1H)。
中間體4
3-(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)丙酸乙酯
將0.25ml(1.16mmol)2,6-二-第三丁基吡啶逐滴添加至274mg(0.77mmol)3-(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)丙酸乙酯存於10ml二氯甲烷中之溶液中。然後逐滴添加0.16ml(0.93mmol)三氟甲磺酸酐，且在室溫下將混合物攪拌24h。將混合物小心地傾倒至70ml飽和碳酸氫鈉溶液中，分離各相，用二氯甲烷將水相萃取兩次且用飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌合併之有機相，用1M鹽酸水溶液、氯化鈉溶液洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。此獲得522mg棕色油狀物。C24H29F3O5S.1H-NMR(400MHz，氯仿-d，所選信號)：δ[ppm]=1.00(s,3H)。1.25(t,3H),1.80(td,1H),1.85-1.98(m,2H),2.04-2.17(m,1H),2.25-2.47(m,3H),2.55-2.67(m),2.79-2.96(m),4.14(q,2H),5.58-5.67(m,1H),6.95(s,1H),7.00(d,1H),7.19(d,1H)。
中間體5
3-(17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)丙酸乙酯
首先將522mg(1.07mmol)3-[17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]丙酸乙酯裝填於5ml甲苯及3ml乙醇中。然後添加212mg(1.4當量)5-氟吡啶-3-酸、91mg LiCl、1.3ml 2M碳酸鈉水溶液及38mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)，且在微波中在120℃/300W下將混合物加熱90min。過濾混合物，分離各相，並在每一情形下皆用20ml乙酸乙酯將水相萃取兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得108mg淡黃色油狀物。C28H32FNO2.1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.04(s,3H),1.25(t),1.2-1.90(m),1.91-2.04(m,1H),2.08-2.26(m,2H),2.26-2.51(m,3H),2.61(t,2H),2.82-2.97(m),4.14(q,2H),6.07-6.12(m,1H),6.91-7.05(m,2H),7.22(d,1H),7.40(dt,1H),8.34(d,1H),8.45-8.51(m,1H)。
中間體6
[(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯
在回流下將5.00g(18mmol)雌酮、3.5ml溴乙酸苄基酯(22mmol)及7.67g(55mmol)碳酸鉀以及70ml THF之混合物加熱過夜。再添加0.2當量溴乙酸苄基酯，且在回流下將混合物再攪拌3h。將水添加至反應混合物中。分離各相，且用乙酸乙酯將水相萃取兩次。用水、飽和氯化鈉洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以獲得7.91g無色油狀物。C27H30O4.1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=0.91(s,3H),1.35-1.73(m),1.90-2.59(m),2.78-2.96(m,2H),4.64(s,2H),5.24(s,2H),6.60-6.67(m,1H),6.70(dd,1H),7.19(d,1H),7.35(s,5H)。
中間體7
[(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯
使7.9g(18.9mmol)[(17-側氧基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯以與製備中間體4類似之方式反應以獲得10.1g呈粗產物形 式之標題化合物。C28H29F3O6S.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.92(s,3H),1.29-1.61(m),1.65-1.86(m,3H),2.02-2.15(m,1H),2.17-2.40(m,3H),2.66-2.78(m,2H),4.76(s,2H),5.15(s,2H),5.72(d,1H),6.57(d,1H),6.65(dd,1H),7.10(d,1H),7.27-7.41(m,5H)。
中間體8
17-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),16-四烯
將1.23g(0.05當量)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)添加至14.6g(35.1mmol)3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基三氟甲磺酸酯(S.Cacchi、E.Morera，Synthesis,1986,4,320-322)、6.92g(1.4當量)5-氟吡啶-3-酸、2.97g(2.0當量)氯化鋰、47ml 2M碳酸鈉水溶液、80ml乙醇及100ml甲苯之混合物，且在回流下將混合物加熱4.5h。經由矽藻土過濾混合物，分離各相，並用乙酸乙酯萃取水相。用飽和碳酸氫鈉水溶液及氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(己烷/乙酸乙酯)來純化殘餘物。此獲得10.4g(理論值之81%)固體。C24H26FNO.1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.05(s,3H),1.40-1.75(m),1.82(td,1H),1.90-2.03(m,1H),2.03-2.27(m),2.27-2.57(m),2.84-3.03(m,2H),3.79(s,3H),5.99-6.18(m,1H),6.66(d,1H),6.73(dd,1H),7.21(d,1H),7.40(dt,1H),8.34(d,1H),8.48(s,1H)。
中間體9
17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇
在0℃至3℃之溫度範圍內，將經50ml二氯甲烷稀釋之11.6ml 2,6-二甲吡啶逐滴添加至三溴化硼存於二氯甲烷中之100ml 1M溶液。然後在0℃至3℃下逐滴添加溶解於50ml二氯甲烷中之10.4g 17-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),16-四烯，且在冰浴中將混合物升溫至室溫過夜。將反應混合物添加至400ml冰/水中且攪拌40min。分離各相，在每一情形下皆用50ml二氯甲烷將水相萃取三次並用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且濃縮。在40℃下在己烷中研磨粗產物，利用抽吸過濾出且用己烷洗滌。此獲得13.9g棕色固體(粗產物)。C23H24FNO.MS(ESIpos)質量實驗值：349.00。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.27-1.61(m,4H),1.69(td,1H),1.78-1.90(m,1H),2.03-2.35(m,5H),2.65-2.84(m,2H),6.23-6.28(m,1H),6.40-6.52(m,2H),7.01(d,1H),7.63-7.70(m,1H),8.42(d,1H),8.46-8.50(m,1H),8.98(s,1H)。
中間體10
3-甲氧基-17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯
在80℃下，以與實例8類似之方式使3.00g(7.20mmol)3-甲氧基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基三氟甲磺酸酯與1.24g(1.40當量)吡啶-3-酸以類似方式反應過夜。藉由矽膠上之管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化後，此獲得1.2g呈粗產物形式之標題化合物。藉由HPLC進一步純化120mg粗產物。此獲得60mg標題化合物。C24H27NO.MS(ESIpos)質量實驗值：345.21。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.32-1.61(m,4H),1.71(td,1H),1.83-1.91(m,1H),2.04-2.14(m,2H),2.17-2.38(m,3H),2.75-2.89(m,2H),3.66(s,3H),6.11(dd,1H),6.60(d,1H),6.65(dd,1H),7.13(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.76(dt,1H),8.42(dd,1H),8.59(d,1H)。
中間體11
17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇
以與製備中間體9類似之方式，使1.1g 3-甲氧基-17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯與三溴化硼(存於二氯甲烷中之1M)及2,6-二甲吡啶反應。為處理，將混合物傾倒至冰水中且攪拌。添加二氯甲烷。利 用抽吸過濾掉剩餘固體，用水及二氯乙烷洗滌且藉由在旋轉蒸發器上添加甲苯然後移除甲苯(三次)來乾燥。用二乙醚研磨且在減壓下乾燥以獲得511mg標題化合物。C23H25NO.MS(ESIpos)質量實驗值：332.00。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.31-1.61(m,4H),1.72(td,1H),1.85(dt,1H),2.09-2.23(m,3H),2.27-2.41(m,2H),2.66-2.83(m,2H),6.40-6.45(m,2H),6.49(dd,1H),7.02(d,1H),7.84(dd,1H),8.37-8.42(m,1H),8.67(d,1H),8.82(s,1H)。
實例化合物之製備 實例1 3-[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]丙酸
在室溫下將100mg(0.23mmol)3-[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]丙酸乙酯、3ml THF、0.5ml乙醇及0.58ml 2M氫氧化鈉水溶液之混合物攪拌過夜且然後用水稀釋並使用10%強檸檬酸水溶液將pH調節至3。用乙酸乙酯將水相萃取三次。經硫酸鈉乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)來純化殘餘物。此獲得44mg白色固體。C26H28FNO2.MS(ESIpos)質量實驗值：405.21。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.24-1.62(m,4H),1.62-1.78(m,1H),1.78-1.96(m,1H),2.01-2.40(m,5H),2.70(t,2H),2.75-2.93(m,2H),6.26(s.,1H),6.85-6.96(m,2H), 7.13(d,1H),7.68(d,1H),8.43(d,1H),8.48(s,1H),12.1(s)。
實例2 ({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙酸
首先將200mg(0.36mmol){[17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸苄基酯裝填於1.5ml甲苯及1ml乙醇中。然後添加97mg(1.4當量)5-(三氟甲基)吡啶-3-酸、31mg LiCl、0.49ml 2M碳酸鈉水溶液及12mg 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(3-氯吡啶基)二氯化鈀(II)(CAS 905459-27-0)，且在微波中在120℃/300W下將混合物加熱90min。過濾混合物，添加0.90ml 2M氫氧化鈉水溶液並在微波中在120℃/300W下將混合物加熱30min。使用10%強檸檬酸水溶液將反應混合物之pH調節至3且用乙酸乙酯將水相萃取三次。用飽和氯化鈉洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC(乙腈/水/甲酸)純化以獲得43mg固體。C26H26F3NO3.MS(ESIpos)質量實驗值：457.19。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.00(s,3H),1.27-2.41(m),2.70-2.88(m,2H),4.56(s,2H),6.35(s.,1H),6.46-6.73(m,2H),7.13(d,1H),8.03(s.,1H),8.83(s,1H),8.90(s,1H),12.9(s)。
實例3 {[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
以與製備實例2類似之方式，使200mg(0.36mmol){[17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸苄基酯與72mg(0.51mmol)5-氟吡啶-3-酸反應。此獲得31mg(理論值之21%)固體。C25H26FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：407.19。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.26-1.63(m,4H),1.64-1.78(m,1H),1.79-1.93(m,1H),2.00-2.39(m,5H),2.73-2.89(m,2H),4.56(s,2H),6.26(s.,1H),6.53-6.66(m,2H),7.13(d,1H),7.68(dd,1H),8.42(d,1H),8.48(s,1H),12.9(s)。
實例4 {[17-(6-甲基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
將9.6mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)添加至150mg[(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯、52mg(1.4當量)2-甲基-5-酸、23mg(2.0當量)氯化鋰存於1.5ml甲苯、1 ml乙醇及0.37ml 2M碳酸鈉水溶液中之混合物，且在100℃下將混合物攪拌過夜。添加0.7ml 2M氫氧化鈉水溶液，且在100℃下將混合物攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，用檸檬酸溶液調節至pH=4並用乙酸乙酯萃取三次。濃縮合併之有機相且藉由製備型HPLC純化。此獲得24mg標題化合物。C26H29NO3.MS(ESIpos)質量實驗值：403.21。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.96(s,3H),1.29-1.62(m,4H),1.69(td,1H),1.80-1.92(m,1H),1.99-2.39(m,6H),2.41(s,3H),2.71-2.89(m,2H),4.56(s,2H),6.00-6.07(m,1H),6.56(d,1H),6.59-6.66(m,1H),7.10-7.22(m,2H),7.61-7.68(m,1H),8.44(d,1H),12.9(br.s,1H)。
實例5 {[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
以與實例4類似之方式，使150mg[(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯與47mg嘧啶-5-酸反應。藉由製備型HPLC純化以獲得42mg標題化合物。C24H26N2O3.MS(ESIpos)質量實驗值：390.19。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.33-1.62(m,4H),1.72(td,1H),1.83-1.91(m,1H),2.08-2.16(m,2H),2.18-2.38(m,3H),2.62-2.65(m,1H),2.73-2.87(m,2H),4.55(s,2H),6.27-6.31(m,1H),6.57(d,1H),6.63(dd,1H),7.13(d,1H),8.82(s,2H),9.04(s,1H)。
實例6 5-[3-(羧基甲氧基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基]菸酸
以與實例4類似之方式，使150mg[(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯與100mg 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菸酸甲基酯反應。藉由製備型HPLC純化且用二乙醚研磨所獲得之固體以獲得39mg標題化合物。C26H27NO5.MS(ESIpos)質量實驗值：433.19。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.30-1.63(m,5H),1.63-1.79(m,1H),1.82-1.93(m,1H),2.04-2.40(m,6H),2.73-2.85(m,2H),4.56(s,2H),6.23-6.27(m,1H),6.57(d,1H),6.63(dd,1H),7.13(d,1H),8.16(t,1H),8.81(d,1H),8.91(d,1H),13.2(br.s)。
實例7 {[17-(6-甲基嗒 -4-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸
以與實例4類似之方式，使181mg(0.33mmol)[(17-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基)氧基]乙酸苄基酯與101mg(0.46mmol)3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嗒反應。藉由製備型HPLC純化獲得粗產物，將其與二乙醚及與乙酸乙酯一起研磨。此獲得14mg(理論值之9%)標題化合物。C25H28N2O3.MS(ESIpos)質量實驗值：404.21。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.01(s,3H),1.32-1.61(m,4H),1.69(td,1H),1.82-1.90(m,1H),2.08-2.38(m,5H),2.58(s,3H),2.71-2.88(m,2H),4.51(s,2H),6.54-6.58(m,2H),6.62(dd,1H),7.13(d,1H),7.48(d,1H),9.10(d,1H)。
實例8 3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸
在80℃下將120mg(0.31mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、61mg(0.37mmol,1.2當量)3-氯-2,2-二甲基丙酸甲酯、212mg(1.53mmol,5.0當量)碳酸鉀及5mg碘化鉀存於4.6ml DMSO中之混合物攪拌18h。添加0.77ml 2M氫氧化鈉水溶液，且在室溫下將混合物攪拌過夜。用水稀釋混合物，用10%強檸檬酸水溶液將pH調節至3-4且用乙酸乙酯萃取三次，濃縮萃取物並藉由製備型HPLC純化殘餘物。此獲得7mg固體。C28H32FNO3.MS(ESIpos)質量實 驗值：449.24。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.16(s,6H),1.31-1.61(m,4H),1.65-1.76(m,1H),1.81-1.92(m,1H),2.05-2.38(m,5H),2.75-2.84(m,2H),3.85(s,2H),6.24-6.28(m,1H),6.59(d,1H),6.64(dd,1H),7.12(d,1H),7.67(dt,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H),12.3(s)。
實例9 4-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸
在80℃下將100mg(0.29mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、78mg(0.43mmol,1.2當量)4-溴丁酸甲酯、198mg(1.53mmol,5.0當量)碳酸鉀及4mg碘化鈉之混合物攪拌18h。然後再添加78mg 4-丁酸甲酯，且在120℃下將混合物攪拌過夜。添加0.72ml 2M氫氧化鈉水溶液，且在40℃下將混合物攪拌3h。用水稀釋混合物，用10%強檸檬酸水溶液將pH調節至4且用乙酸乙酯萃取三次，濃縮萃取物並藉由製備型HPLC純化殘餘物。此獲得43mg固體。C27H30FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：435.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.31-1.61(m,4H),1.71(td,1H),1.82-1.92(m,3H),2.06-2.37(m,7H),2.77-2.84(m,2H),3.89(t,2H),6.25(dd,1H),6.57-6.81(m,1H),6.62-6.68(m,1H),7.12(d,1H),7.64-7.70(m,1H),8.43(d,1H),8.48(t,1H),12.1(br.s,1H)。
實例10 (RS)-2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸
以與實例8類似之方式，在80℃下使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇與117mg(3.0當量)2-氯丙酸乙酯反應過夜。添加2M氫氧化鈉水溶液後，在40℃下將混合物攪拌2.5h。製備型HPLC後此獲得44mg標題化合物。C26H28FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：421.21。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.29-1.62(m,8H),1.70(td,1H),1.79-1.92(m,1H),2.02-2.38(m,6H),2.67-2.86(m,2H),4.70(q,1H),6.26(br.s.,1H),6.49-6.63(m,2H),7.12(d,1H),7.67(dt,1H),8.43(d,1H),8.47-8.50(m,1H),12.9(br.s,1H)。
實例11 (RS)-2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸
以與實例8類似之方式，在80℃下使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇與117mg(3.0當量)2-氯丁酸甲酯反應7h且 在室溫下反應72h。添加2M氫氧化鈉水溶液後，在40℃下將混合物攪拌5.5h。製備型HPLC後此獲得48mg標題化合物。C27H30FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：435.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.95(t,3H),0.99(s,3H),1.31-1.61(m,4H),1.63-1.92(m,4H),2.09-2.37(m,5H),2.69-2.89(m,2H),4.48-4.55(m,1H),6.22-6.28(m,1H),6.52-6.56(m,1H),6.57-6.63(m,1H),7.12(d,1H),7.64-7.69(m,1H),8.42(d,1H),8.48(t,1H),12.87(br.s.,1H)。
實例12 (RS)-2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-3-甲氧基丙酸
以與實例8類似之方式，在80℃下使100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇與169mg(3.0當量)2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯反應4h。添加2M氫氧化鈉水溶液後，在40℃下將混合物攪拌5.5h。製備型HPLC後此獲得57mg標題化合物。C27H30FNO4.MS(ESIpos)質量實驗值：451.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.32-1.61(m,4H),1.71(td,1H),1.81-1.92(m,1H),2.05-2.37(m,5H),2.71-2.87(m,2H),3.28(s,3H),3.66-3.78(m,2H),4.79-4.84(m,1H),6.24-6.27(m,1H),6.54-6.59(m,1H),6.62(dt,1H),7.12(d,1H),7.67(dt,1H),8.42(d,1H),8.48(t,1H),13.01(br.s.,1H)。
實例13 (RS)-2-{[17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸
以與實例8類似之方式，在80℃下使100mg 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇與123mg(3.0當量)2-氯丙酸乙酯反應過夜。添加2M氫氧化鈉水溶液後，在40℃下將混合物攪拌4h。製備型HPLC後此獲得19mg標題化合物。C26H29NO3.MS(ESIpos)質量實驗值：403.21。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.31-1.61(m,7H，在1.43ppm下含有雙峰)，1.71(td,1H),1.81-1.92(m,1H),2.02-2.15(m,2H),2.15-2.38(m,3H),2.69-2.89(m,2H),4.70(qd,1H),6.11(dd,1H),6.51-6.55(m,1H),6.59(dt,1H),7.12(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.76(dt,1H),8.41(dd,1H),8.58(d,1H),12.9(br.s.,1H)。
實例14 (RS)-2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙醯胺
在80℃下將100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、92mg(3.0當量)2-氯丙醯胺、198mg(5當量)碳酸鉀及4mg碘化鈉存於3ml DMSO中之混合物攪拌18h，然後在100℃下攪拌4h並在120℃下攪拌18h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次，並經硫酸鈉乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得18mg標題化合物。
製備型HPLC之純化方法：
C26H29FN2O2.MS(ESIpos)質量實驗值：420.22。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.31-1.61(m,7H，在1.37ppm下含有雙峰)，1.71(td,1H),1.87(dt,1H),2.06-2.38(m,5H),2.70-2.89(m,2H),4.51(q,1H),6.24-6.27(m,1H),6.58(t,1H),6.64(dt,1H),7.10-7.18(m,2H),7.36(d,1H),7.63-7.71(m,1H),8.43(d,1H),8.46-8.51(m,1H)。
實例15 3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙-1-醇
在80℃下將100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、119mg(3.0當量)3-溴丙-1-醇、198mg(5當量)碳酸鉀及4mg碘化鈉存於3ml DMSO中之混合物攪拌18h，然後在100℃下攪拌4h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次，並經硫酸鈉乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得42mg標題化合物。C26H30FNO2.MS(ESIpos)質量實驗值：407.23。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.29-1.62(m,4H),1.64-1.91(m,4H),2.03-2.39(m,5H),2.71-2.90(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.93(t,2H),4.48(t,1H),6.23-6.28(m,1H),6.59(d,1H),6.64(dd,1H),7.11(d,1H),7.67(dt,1H),8.43(d,1H),8.46-8.51(m,1H)。
實例16 3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙-1-醇
在80℃下將100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3- 醇、143mg(3.0當量)3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇、198mg(5當量)碳酸鉀及4mg碘化鈉存於3ml DMSO中之混合物攪拌18h，然後在100℃下攪拌4h，在120℃下攪拌18h並在150℃下攪拌5h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次，並經硫酸鈉乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得42mg標題化合物。C28H34FNO2.MS(ESIpos)質量實驗值：435.26。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.87(s,6H),0.99(s,3H),1.31-1.61(m,4H),1.71(td,1H),1.83-1.91(m,1H),2.06-2.37(m,5H),2.73-2.87(m,2H),3.23(d,2H),3.60(s,2H),4.52(t,1H),6.26(dd,1H),6.59(d,1H),6.64(dd,1H),7.11(d,1H),7.64-7.70(m,1H),8.43(d,1H),8.48(t,1H)。
實例17 (RS)-3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-丙-1,2-二醇
在120℃下將150mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、143mg(3.0當量)3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇、296mg(5當量)碳酸鉀及7mg碘化鉀存於3ml DMSO中之混合物攪拌18h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取三次，並經硫酸鈉乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得26mg標題化合物。C26H30FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：435.26。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.99(s,3H),1.30-1.62(m,4H),1.71(td,1H),1.81-1.93(d, 1H),2.02-2.39(m,5H),2.74-2.86(m,2H),3.39(t,2H),3.67-3.80(m,2H),3.90(dd,1H),4.57(t,1H),4.83(d,1H),6.26(br.s.,1H),6.55-6.71(m,2H),7.12(d,1H),7.67(dt,1H),8.40-8.52(m,2H)。
實例18 (RS)-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}(苯基)乙酸
在80℃下將100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇、170mg氯(苯基)乙酸乙酯(3當量)、197mg(5當量)碳酸鉀及4mg碘化鈉存於3ml DMSO中之混合物攪拌3天。然後添加0.7ml 2M氫氧化鈉水溶液，且在40℃下將混合物攪拌5.5h。用水稀釋反應混合物，用10%強檸檬酸溶液酸化至pH=4並用乙酸乙酯萃取三次。乾燥合併之有機相且濃縮。藉由製備型HPLC純化以獲得19mg標題化合物。
製備型HPLC之純化方法：
C31H30FNO3.MS(ESIpos)質量實驗值：483.22。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.98(s,3H),1.30-1.63(m,4H),1.70(td,1H),1.81-1.91(m,1H),2.04-2.38(m,5H),2.74-2.84(m,2H),5.71(s,1H),6.23-6.27(m,1H),6.63-6.73(m,2H),7.14(d,1H),7.32-7.42(m,3H),7.48-7.54(m,2H),7.64-7.70(m,1H),8.42(d,1H),8.48(s,1H),13.1(br.s.,1H)。
實例19 N-乙基-2-({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙醯胺
將66mg(3當量)1,1’-羰基二咪唑及7mg咪唑鹽酸鹽添加至存於3ml 2-甲基四氫呋喃中之62mg(0.14mmol)({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙酸且在室溫下將混合物攪拌過夜。添加0.5ml DMF，且在50℃下將混合物加熱6h。添加存於THF中之0.34ml 2M乙胺溶液及57微升三乙胺，並在室溫下將混合物攪拌3天。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次，濃縮合併之有機相並藉由製備型HPLC純化殘餘物。此獲得41mg標題化合物。 C28H31F3N2O2.MS(ESIpos)質量實驗值：484.23。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.93-1.07(m,6H),1.33-1.66(m,4H),1.73(td,1H),1.83-1.92(m,1H),2.05-2.41(m,5H),2.76-2.86(m,2H),3.06-3.16(m,2H),4.34(s,2H),6.32-6.38(m,1H),6.62-6.72(m,2H),7.15(d,1H),7.97-8.06(m,2H),8.81-8.85(m,1H),8.88-8.92(m,1H)。
本發明化合物在活體外之藥理學檢驗 實例20(AKR1C3抑制活性)
在以下段落中所闡述之AKR1C3分析中量測本發明物質之AKR1C3抑制活性。
基本上，酶活性係藉由定量來自考伯酮(Coumberone)之考伯醇(Coumberol)來測定(Halim,M.、Yee,D.J.及Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123-14128(2008)及Yee,D.J.、Balsanek,V.、Bauman,D.R.、Penning,T.M.及Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304-13309(2006))。在此測試中，可測定非螢光考伯酮藉助AKR1C3之NADPH-(菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)-依賴性還原的高度螢光考伯醇之增加。
所使用之酶係重組人類AKR1C3(醛-酮還原酶家族1成員C3)(基因庫登記編號為NM_003739)。此於大腸桿菌(E.coli)中以GST(麩胱甘肽S轉移酶)融合蛋白表現並藉由麩胱甘肽瓊脂糖親和層析純化。藉由用凝血酶消化移除GST且隨後進行大小排除層析(Dufort,I.、Rheault,P.、Huang,XF.、Soucy,P.及Luu-The,V.,Endocrinology 140,568-574(1999))。
為進行分析，將50nl 100倍濃度之測試物質存於DMSO中之溶液吸取至黑色小體積384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2.0μl AKR1C3存於分析緩衝液[50mM磷酸鉀緩衝 液(pH 7)、1mM DTT、0.0022%(w/v)Pluronic F-127、0.01% BSA(w/v)及蛋白酶抑制劑混合物(來自Roche之完全無EDTA蛋白酶抑制劑混合物)]之溶液，並將混合物培養15min以在酶反應之前使該等物質預先結合至酶。然後藉由添加3μl NADPH(16.7μM→存於5μl分析體積中之最終濃度為10μM)及考伯酮(0.5μM→存於5μl分析體積中之最終濃度為0.3μM)存於分析緩衝液中之溶液來起始酶反應，並將所得混合物於22℃下培養90min之反應時間。AKR1C3之濃度適於酶製品之各別活性且經調整以便在線性範圍內實施分析。典型濃度係在1nM區域內。藉由添加5μl由抑制劑EM-1404組成之終止溶液[F.Labrie等人美國專利6,541,463，2003](2μM→存於5μl分析體積中之最終濃度為1μM)來終止反應。然後於520nm下(在380nm處激發)使用適宜量測儀器(購自BMG Labtechnologies之Pherastar)測量考伯醇之螢光。使用螢光強度作為所形成考伯醇之量的量度且因此作為AKR1C3之酶活性量度。將數據正規化(不含抑制劑之酶反應=0%抑制；所有其他分析組份但不含酶=100%抑制)。通常，在同一微量滴定板上以20μM至96.8pM範圍內之11個不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.5μM、0.15μM、44nM、12.9nM、3.8nM、1.1nM、0.3nM及96.8pM，稀釋液系列係在分析之前針對100倍濃度之溶液藉由利用100% DMSO連續1：3稀釋來製備)對於每一濃度對測試物質進行雙重測試，且使用4-參數擬合計算IC50值。
如所闡述，檢驗所主張之藥理學物質對AKR1C3酶之抑制活性(參見表1)。所主張之化合物在活體外顯示對AKR1C3之強抑制(IC50值<200nM)且在大多數情形下甚至IC50值<50nM。
實例21(在基於細胞之系統中對AKR1C3抑制之測試)
在基於細胞之分析中使用考伯醇作為AKR1C3之受質來量測本發明中所闡述之物質對AKR1C3之抑制(Halim,M.、Yee,D.J.及Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123-14128(2008)以及Yee,D.J.、Balsanek,V.、Bauman,D.R.、Penning,T.M.及Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304-13309(2006))(參照實例20)。
所使用之細胞系統為HEK293細胞(ATCC,USA)(細胞培養基：DMEM、1.5g葡萄糖、10% FCS、PSG)。在AKR1C3表現質體(pCMV6-AC-AKR1C3，GenBank登記編號為NM_003739.4)中將細胞轉染過夜(X-tremeGENE HP,Roche)。第二天早上，將細胞以40000個細胞/孔之細胞密度接種於黑色96孔細胞培養板中(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。7h後，將細胞與測試物質(以100×濃度溶解於DMSO中，最終濃度介於10-11M與10-5M之間)及考伯醇(溶解於細胞培養基中，最終濃度為5×10-6M)一起培育過夜。第二天早上，使用適宜量測儀器(Mithras，來自Berthold)在535nm下(在355nm處激發)量測考伯醇之螢光。使用螢光強度作為所形成考伯酮之量的量度且因此作為AKR1C3之酶活性量度。將數據正規化(不含抑制劑之經轉染細胞，僅DMSO=0%抑制；經轉染細胞、10μM抑制劑EM-1404[F. Labrie等人美國專利6,541,463,2003]=100%抑制)，且使用4參數擬合來計算IC50值。
在上文所闡述之基於細胞之分析中，檢驗所主張之藥理學物質對AKR1C3酶之抑制活性(參見表2)。化合物在活體外顯示對細胞性AKR1C3之強抑制(IC50值<300nM)且在大多數情形下甚至IC50值<100nM。
實例22(AKR1C3結合)
實例化合物1至AKR1C3酶之結合係藉由等溫滴定量熱法來量測。可使用離解常數(KD值)來陳述給定化合物之親和程度。人類AKR1C3酶係如實例20中所闡述來製備。對於ITC實驗，藉由凝膠滲透將人類AKR1C3蛋白轉移至由以下物質組成之PBS緩衝液中：137mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、2mM KH2PO4及1mM叁(2-羧基乙基)膦鹽酸鹽。將化合物以10mM之濃度溶解於100% DMSO中且然後用PBS緩衝液稀釋。在25℃之溫度下使用ITC200滴定量熱計 (GE Healthcare,Northampton,MA,USA)實施等溫滴定量熱實驗(ITC實驗)。藉由對量熱信號積分來測定注射蛋白質所引起之焓的變化。使用Origin 7.0(GE Healthcare,Northampton,MA,USA)分析數據。利用所討論滴定之最後注射來測定稀釋熱值並在曲線擬合之前減去。注射器中之蛋白質濃度係在80μM至120μM範圍內且欲測定之化合物之濃度係在5μM至20μM範圍內。
測定實例化合物1之KD值為230奈莫耳且放熱結合焓為-1500 kcal/mol。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A 代表視情況經以下基團單-或二取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吡-2-基、嗒-4-基、嗒-3-基：氟、氯、腈、羥基、羧基、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-OCH2CF3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-(C=O)CH3、C1-C4-烷基、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CONH2、-(C=O)NHCH3、-(C=O)NHCH2CH3、-(C=O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2，R1 代表-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、CH3-O-CH2-、-CH2CF3或Ra及Rb一起代表-(CH2)n-，其中n=2、3、4或5或Ra及Rb一起代表-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2--O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd、Re、Rf代表氫或 Re、Rf代表氫且Rc、Rd彼此獨立地代表甲基、乙基或一起代表-(CH2)n-(其中n=2、3、4、5)或一起代表-CH2-O-CH2-或-CH2CH2-O-CH2CH2-或Rc、Rd代表氫且Re、Rf彼此獨立地代表甲基、乙基、CF3CH2-或一起代表-(CH2)n-(其中n=2、3、4、5)、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或Rd、Re、Rf代表氫且Rc代表甲基、乙基、三氟甲基或Rc、Rd、Rf代表氫且Re代表甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基或Rd、Rf代表氫且Rc、Re彼此獨立地代表甲基、乙基、三氟甲基、-O-CH2CH2CH2-Y、-O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2CH2C(CH3)2-Y、-O-CH2CH2CH(CH3)-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y-OCH2CH2CH2CH2-Y、-CH2-Y、-CRgRh-CRiRj-Y，其中Rg、Rh、Ri、Rj代表氫或Rg、Rh、Ri代表氫且Rj代表甲基、乙基、三氟甲基或Ri、Rj代表氫且Rg、Rh代表甲基或一起代表-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或Rg代表甲基且Rh、Ri、Rj代表氫、 -CH2CH2CH2-Y、-CH2CH2C(CH3)2-Y或-CH2CH2CH2CH2-Y且Y 代表-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基、-S(=O)CH3及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  2. 一種式(I)化合物，其中A 代表視情況經以下基團單取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吡-2-基、嗒-4-基、嗒-3-基：氟、氯、腈、羥基、羧基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、-SO2CH3、-(C=O)CH3、C1-C4-烷基，R1 代表-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb彼此獨立地代表氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、CH3-O-CH2-、CF3CH2-、-O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd、Re、Rf代表氫或Rc、Rd代表氫且Re、Rf彼此獨立地代表甲基、乙基、CF3CH2-或Rd、Re、Rf代表氫且Rc代表甲基、乙基或Rc、Rd、Rf代表氫且Re代表甲基、乙基、-O-CH2CH2CH2-Y、-O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2CH2C(CH3)2-Y、-O-CH2CH2CH(CH3)-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y或-CRgRh-CRiRj-Y，其中 Rg、Rh、Ri、Rj代表氫或Rg、Rh、Ri代表氫且Rj代表甲基、乙基或Ri、Rj代表氫且Rg、Rh代表甲基或Rg代表甲基且Rh、Ri、Rj代表氫且Y 代表-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  3. 一種式(I)化合物，其中A 代表視情況經氟、羧基、三氟甲基、甲基單取代之吡啶-3-基、嘧啶-5-基、嗒-4-基，R1 代表-O-CRaRb-Y，其中Ra及Rb代表氫或Ra代表氫且Rb代表甲基、乙基、苯基或CH3-O-CH2--O-CRcRd-CReRf-Y，其中Rc、Rd代表氫且Re、Rf代表甲基-O-CH2CH2CH2-Y、-O-CH2C(CH3)2CH2-Y、-O-CH2-CH(OH)-CH2-Y或-CH2-CH2-Y且Y 代表-CO2H、-OH、-(C=O)NH2、-(C=O)NHC1-4-烷基及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  4. 一種式(I)化合物，其中A 代表5-氟吡啶-3-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、5-羧基-吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、嘧啶-5-基、6-甲基嗒-4-基且R1 代表-O-CRaRb-CO2H、-O-CRaRb-(C=O)NH2、-O-CRaRb-(C=O)NHCH2CH3，其中 Ra及Rb代表氫或Ra代表氫且Rb代表甲基、乙基、苯基、CH3OCH2-、-O-CRcRd-CReRf-CO2H，其中Rc、Rd代表氫且Re、Rf代表甲基、-O-CH2CH2CH2-OH、-O-CH2CH2CH2-CO2H、-O-CH2C(CH3)2CH2-OH或-O-CH2-CH(OH)-CH2-OH及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  5. 一種式(I)化合物，即3-[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]丙酸({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙酸{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸{[17-(6-甲基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸{[17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸5-[3-(羧基甲氧基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基]菸酸{[17-(6-甲基嗒-4-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}乙酸3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸4-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丁酸2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-3-甲氧基丙酸2-{[17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙酸 2-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙醯胺3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙-1-醇3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}-2,2-二甲基丙-1-醇3-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}丙-1,2-二醇{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]氧基}(苯基)乙酸N-乙基-2-({17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基}氧基)乙醯胺及其鹽、溶劑合物及該等鹽之溶劑合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其用於治療及/或預防疾病。
  7. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其用於治療及/或預防以下疾病之方法中：子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、前列腺癌、前列腺增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、過早性成熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或炎性疼痛。
  8. 一種藥劑，其包含如請求項1至5中任一項之式(I)化合物與一或多種其他活性化合物之組合。
  9. 一種藥劑，其包含如請求項1至5中任一項之式(I)化合物與惰性無毒醫藥上適宜之助劑之組合。
  10. 如請求項8或9之藥劑，其用於治療及/或預防子宮內膜異位症、 子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、前列腺癌、前列腺增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、過早性成熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或炎性疼痛。
  11. 一種如請求項1至5中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製造作為AKR1C3抑制劑之藥劑。
  12. 一種如請求項1至5中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防以下疾病之藥劑：子宮內膜異位症、子宮平滑肌瘤、子宮出血性病症、痛經、前列腺癌、前列腺增生、痤瘡、皮脂溢、脫髮、過早性成熟、多囊性卵巢症候群、乳癌、肺癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或炎性疼痛。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9714266B2 (en) * 2013-02-21 2017-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1C3)
JP6407415B2 (ja) * 2014-09-11 2018-10-17 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ３−窒素または硫黄置換エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエンａｋｒ１ｃ３阻害剤
US10167293B2 (en) 2016-05-26 2019-01-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanones
CZ307437B6 (cs) 2016-06-07 2018-08-22 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. 15β-substituované deriváty estronu jako selektivní inhibitory 17β-hydroxysteoiddehydrogenáz
EP3269373A1 (en) 2016-07-11 2018-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Low-dosed oral dosage form of an akr1c3 inhibitor for treatment of diseases
TW201825478A (zh) 2016-12-19 2018-07-16 德商拜耳製藥公司 ［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮
WO2018114672A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones
CA3047196A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones
EP3421483A1 (en) 2017-06-29 2019-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel steroidal 17-beta heteroaryl compounds as inhibitors of akr1c3
CN110693892A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途
CN110272465A (zh) * 2019-07-15 2019-09-24 成都贝诺科成生物科技有限公司 阿比特龙衍生物、其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
WO1993020097A1 (en) * 1992-03-31 1993-10-14 British Technology Group Ltd. 17-substituted steroids useful in cancer treatment
IL122740A (en) 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0973790T3 (da) 1997-04-07 2003-09-22 Wyeth Corp Estra-5(10),7-diener med østrogen aktivitet
CA2323089A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Endorecherche, Inc. Inhibitors of type 5 and type 3 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
AU5144999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Endorecherche Inc. Inhibition of type 3 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase
JPWO2001081364A1 (ja) * 2000-04-24 2004-01-08 協和醗酵工業株式会社 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体
JP2007529426A (ja) 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
EP1990335A4 (en) 2006-03-02 2009-11-11 Astellas Pharma Inc 17-BETA-HSD-type-5 INHIBITOR
AU2007327653B2 (en) 2006-11-30 2013-04-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratrien derivatives as 17beta HSD inhibitors
WO2008077810A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
MX2010000918A (es) 2007-07-24 2010-03-15 Astellas Pharma Inc Derivado de bencimidazol.
DE102011083725A1 (de) 2011-09-29 2013-04-04 Bayer Pharma AG Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

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