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TW201400446A - Ｎ－取代之苯甲醯胺及其使用方法 - Google Patents

Ｎ－取代之苯甲醯胺及其使用方法 Download PDF

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TW201400446A
TW201400446A TW102117933A TW102117933A TW201400446A TW 201400446 A TW201400446 A TW 201400446A TW 102117933 A TW102117933 A TW 102117933A TW 102117933 A TW102117933 A TW 102117933A TW 201400446 A TW201400446 A TW 201400446A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
compound
pain
haloalkyl
Prior art date
Application number
TW102117933A
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English (en)
Inventor
Daniel P Sutherlin
Brian Safina
Daniel ORTWINE
Shaoyi Sun
Qi Jia
Alla Yurevna Zenova
Sultan Chowdhury
Jean-Christophe Andrez
Shannon Decker
Christoph Martin Dehnhardt
Thilo Focken
Michael Edward Grimwood
Ivan William Hemeon
Jun Li
Tao Sheng
Michael Scott Wilson
Original Assignee
Genentech Inc
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本發明提供具有以下通式之新穎化合物：□及其醫藥學上可接受之鹽，其中變數RA、下標n、環A、X2、L、下標m、X1、B、R1、R2、R3、R4、R5及RN具有如本文所述之含義，及含有該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物之方法。

Description

N-取代之苯甲醯胺及其使用方法
本發明係關於適用於哺乳動物之治療及/或預防的有機化合物，且詳言之係關於適用於治療鈉通道介導之疾病或病狀(諸如疼痛)以及與鈉通道之介導相關的其他疾病及病狀之鈉通道(例如NAV1.7)抑制劑。
電壓閘控鈉通道為起始神經、肌肉及其他電可興奮細胞中之動作電位的跨膜蛋白，為正常感覺、情緒、思維及運動之必要組成部分(Catterall,w.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990頁)。此等通道由與輔助β次單元締合之經高度加工之α次單元組成。成孔α次單元足以達成通道功能，但通道閘控之動力學及電壓依賴性部分地受β次單元調節(Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷，第365-368頁)。電生理學記錄、生物化學純化及分子選殖已鑑別出十種不同的鈉通道α次單元及四種β次單元(Yu, F.H.等人，Sci.STKE(2004),253；及Yu, F.H.等人，Neurosci.(2003),20：7577-85)。
鈉通道之特點包括當可興奮細胞之質膜上的電壓經去極化(電壓依賴性閘控)時的快速活化及不活化，及有效且選擇性地傳導鈉離子穿過蛋白質結構固有之傳導孔隙(Sato, C.等人，Nature(2001),409：1047-1051)。在負或超極化膜電位時，關閉鈉通道。在膜去極化 後，鈉通道快速打開，接著不活化。通道僅在打開狀態下傳導電流，且一旦經不活化，則必須回復至靜止狀態，受膜超極化促進，隨後其可重新打開。不同鈉通道亞型在其活化及不活化之電壓範圍以及其活化及不活化動力學方面不同。
已廣泛地研究鈉通道蛋白質家族且顯示與多種極重要的身體功能有關。此領域中之研究已鑑別出α次單元之變異體，其導致通道功能及活性之主要變化，最終會導致主要病理生理學病狀。此蛋白質家族之成員以NaV1.x表示，其中x=1至9。NaV1.1及NaV1.2在腦中高度表現(Raymond, C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004),279(44)：46234-41)且為正常腦功能所不可缺少的。在人類中NaV1.1之功能突變的一些喪失會導致癲癇症，很顯然係因為此等通道中之許多通道在抑制性神經元中表現(Yu, F. H.等人，Nat Neurosci(2006),9(9),1142-9)。因此，阻斷CNS中之NaV1.1可能會起反作用，因為其可產生超興奮性。然而，NaV1.1也在周邊神經系統中表現且阻斷可能會產生止痛活性。
NaV1.3主要在胎兒中樞神經系統中表現。其在周邊神經系統中以極低水準表現或根本不表現，但在神經系統損傷後在大鼠之背角感覺神經元中表現得以上調(Hains, B.D.等人，J.Neurosci.(2003),23(26)：8881-92)。因此，其為治療神經損傷後之疼痛之誘導性標靶。
NaV1.4主要在骨骼肌中表現(Raymond, C.K.等人，在上文所引用之著作中)。已顯示此基因之突變對肌肉功能具有較深影響(包括癱瘓)(Tamaoka A.,Intern.Med.(2003),(9)：769-70)。
NaV1.5主要在心肌細胞中表現(Raymond, C.K.等人，在上文所引用之著作中)，包括心房、心室、竇房結、房室結及心臟普金氏纖維(Purkinje fiber)。心臟動作電位之快速上升衝程及穿過心臟組織的快速脈衝傳導係歸因於NaV1.5之打開。NaV1.5功能之異常會導致發生各種心律不整。人類NaV1.5之突變導致多種心律不整症候群，包括 例如長QT3(LQT3)、布魯格達症候群(Brugada syndrome，BS)、遺傳性心臟傳導缺陷、突發性夜間猝死症候群(sudden unexpected nocturnal death syndrome，SUNDS)及嬰兒猝死症候群(sudden infant death syndrome，SIDS)(Liu, H.等人，Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3)：173-9)。鈉通道阻斷劑療法已廣泛用於治療心律不整。
NaV1.6為在整個中樞及周邊神經系統中發現的廣泛分佈之電壓閘控鈉通道。其在有髓鞘神經元之郎氏結(nodes of Ranvier)中以高密度表現(Caldwell, J.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10)：5616-20)。
NaV1.7為由基因SCN9A編碼之河豚毒素鹼(tetrodotoxin)敏感性電壓閘控鈉通道。人類NaV1.7最先自神經內分泌細胞選殖而來(Klugbauer,N.等人，1995EMBO J.,14(6)：1084-90.)且大鼠NaV1.7自嗜鉻細胞瘤PC12細胞株(Toledo-Aral,J.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94：1527-1532)及自大鼠背根節(Sangameswaran, L.等人，(1997),J.Biol.Chem.,272(23)：14805-9)選殖而來。NaV1.7主要在周邊神經系統中表現，尤其為傷痛感受器(nocieptor)及嗅覺神經元及交感神經元。已顯示抑制或阻斷NaV1.7會產生止痛活性。在一小組感覺神經元(具有顯著傷痛感受性)中對NaV1.7表現之基因剔除導致對發炎性疼痛之抗性(Nassar等人，在上文所引用之著作中)。同樣，在人類中功能突變之喪失導致先天性無痛覺症(congenital indifference to pain，CIP)，其中個體對發炎性與神經病變性兩種疼痛皆具有抗性(Cox, J.J.等人，Nature(2006)；444：894-898；Goldberg, Y.P.等人，Clin.Genet.(2007)；71：311-319)。相反地，已在兩種人類遺傳性疼痛病狀，原發性肢端紅痛症及家族性直腸疼痛中發現NaV1.7產生功能突變(Yang, Y.等人，J.Med.Genet.(2004),41(3)：171-4)。另外，對通道閘控之時間及電壓依賴性具有極細微影響之單核苷酸多形現象 (R1150W)對疼痛感覺具有極大影響(Estacion, M.等人，2009.Ann Neurol 66：862-6；Reimann, F.等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2010),107：5148-53)。約10%的具有各種疼痛病狀之患者具有賦予較大疼痛敏感性的對偶基因且因此更有可能對NaV1.7之阻斷作出反應。因為NaV1.7在感覺神經元與交感神經元中表現，所以可預期增強之疼痛感覺將伴隨著諸如高血壓之心血管異常，但未報導相關性。因此，CIP突變與SNP分析皆表明人類疼痛反應對NaV1.7電流之變化比對自主功能之擾動更敏感。
NaV1.8主要在周邊神經系統之感覺神經節(諸如背根節)中表現(Raymond, C.K.等人，在上文所引用之著作中)。對於NaV1.8未鑑別出產生改變之疼痛反應的人類突變。NaV1.8與大部分神經元NaV之不同在於其對河豚毒素鹼引起之阻斷不敏感。因此，可用河豚毒素鹼隔離由此通道載運之電流。此等研究已顯示在一些背根節神經元中總鈉電流之相當大一部分為NaV1.8(Blair, N.T.等人，J Neurosci(2002),22：10277-90)。在大鼠中NaV1.8之阻斷基因表現已藉由使用反義DNA或小干擾RNA來達成且在脊神經結紮及慢性壓迫性損傷模型中達成神經病變性疼痛之幾乎完全逆轉(Dong, X.W.等人，Neuroscience(2007),146：812-21；Lai J.等人Pain(2002),95：143-52)。因此，基於此NaV同功異型物之有限組織分佈及由通道表現之阻斷基因表現產生之止痛活性，NaV1.8被視為止痛劑之有希望的標靶。
NaV1.9亦為主要在背根節神經元中表現之對河豚毒素鹼不敏感之鈉通道(Dib-Hajj, S.D.等人(參見Dib-Hajj, S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15)：8963-8)。其亦在腸道神經元、尤其腸肌叢中表現(Rugiero, F.等人，J Neurosci(2003),23：2715-25)。此NaV同功異型物之有限組織分佈表明其可為止痛劑之可用標靶(Lai, J.等人，在上文所引用之著作中；Wood, J.N.等人，在上文所引用之著作 中；Chung, J.M.等人，在上文所引用之著作中)。NaV1.9之基因剔除會導致對一些形式之發炎性疼痛之抗性(Amaya, F.等人，J Neurosci(2006),26：12852-60；Priest, B.T.等人，Proc Natl Acad Sci U S A(2005),102：9382-7)。
長期以來，此密切相關之蛋白質家族已被公認為治療性干預之標靶。鈉通道由一組不同的藥理學藥劑靶向。此等藥劑包括神經毒素、抗心律不整藥、抗驚厥劑及局部麻醉劑(England, S.等人，Future Med Chem(2010),2：775-90；Termin, A.等人，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2008),43：43-60)。當前所有的作用於鈉通道之藥理學藥劑均在α次單元上具有受體位點。已鑑別出神經毒素之至少六個不同受體位點及局部麻醉劑及相關藥物之一個受體位點(Cestèle, S.等人，Biochimie(2000)，第82卷，第883-892頁)。
小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關抗癲病藥及抗心律不整藥與位於鈉通道孔隙之內部空腔中之重疊受體位點相互作用(Catterall,W.A.,Neuron(2000),26：13-25)。來自四個結構域中之至少三者的S6區段中之胺基酸殘基促成此複雜的藥物受體位點，其中IVS6區段起主要作用。此等區域高度保守且因此迄今已知之大部分鈉通道阻斷劑以類似效力與所有通道亞型相互作用。然而，有可能製備具有用於治療癲癇症(例如拉莫三嗪(lamotrignine)、苯妥英(phenytoin)及卡馬西平(carbamazepine))及某些心律不整(例如利多卡因(lignocaine)、妥卡尼(tocainide)及美西律(mexiletine))之治療選擇性及足夠治療窗的鈉通道阻斷劑。然而，此等阻斷劑之效力及治療指數並非最佳且限制了此等化合物在鈉通道阻斷劑在理論上將為適合的之多種治療領域中之適用性。
已顯示鈉通道阻斷劑適用於治療疼痛，包括急性、慢性、發炎性疼痛及/或神經病變性疼痛(參見例如Wood, J.N.等人，J.Neurobiol. (2004),61(1),55-71)。臨床前證明顯示鈉通道阻斷劑可抑制周邊及中樞感覺神經元中之神經元放電，且經由此機制將其視為適用於緩解疼痛。在一些情況下，異常或異位放電可來源於受損或另外敏化之神經元。舉例而言，已顯示鈉通道可在周邊神經中軸突損傷位點處積聚且可起異位放電之產生者的作用(Devor等人，J.Neurosci.(1993),132：1976)。在用促炎性物質(CFA，角叉菜膠)治療可引起疼痛相關行為的發炎性疼痛之動物模型中亦已顯示鈉通道表現及興奮性之變化，且其與鈉通道次單元之表現增加有關(Gould等人，Brain Res.,(1999),824(2)：296-99；Black等人，Pain(2004),108(3)：237-47)。因此，鈉通道之表現水準或分佈之變化可能對神經元興奮性及疼痛相關行為具有主要影響。
控制輸注利多卡因(一種已知的鈉通道阻斷劑)指示該藥物有效針對神經病變性疼痛，但具有窄治療指數。同樣，經口可利用之局部麻醉劑美西律具有劑量限制性副作用(Wallace, M.S.等人，Reg.Anesth.Pain Med.(2000),25：459-67)。靶向電壓閘控鈉通道之藥物發現的主要焦點集中於用於改善治療指數之策略。主要策略之一為鑑別經設計成優先阻斷NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9及/或NaV1.3之選擇性鈉通道阻斷劑。此等鈉通道為優先在感覺神經元中表現之鈉通道同功異型物且不可能與產生任何劑量限制性副作用有關。舉例而言，擔心阻斷NaV1.5將會致心律不整，因此鈉通道阻斷劑對比NaV1.5之選擇性被視為高度合乎需要的。此外，已在嬰幼兒嚴重肌痙攣癲癇症(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy，SMEI)患者中鑑別出編碼NaV1.1之SCN1A基因的接近700個突變，從而使得此基因為人類癲癇症中最常突變之基因。此等突變中之一半會導致蛋白質截短(Meisler, M.H.等人，The Journal of Physiology(2010),588：1841-8)。因此，鈉通道阻斷劑對比NaV1.1之選擇性亦合乎需要。
除鑑別選擇性鈉通道阻斷劑之策略外，存在鑑別用於治療神經病變性疼痛之治療劑的持續策略。藉由使用最初批准作為抗驚厥劑之藥物(諸如加巴噴丁(gabapentin)及更新近的普瑞巴林(pregabalin))在治療神經病變性疼痛症狀方面取得一些程度的成功。然而，針對神經病變性疼痛之藥物療法一般由於種種原因而取得的成功有限：鎮靜作用，尤其為最初開發作為抗驚厥劑或抗抑鬱劑之藥物；成癮或急速減敏，尤其為鴉片劑；或缺乏效力，尤其為NSAID及消炎劑。因而，仍相當需要探索用於神經病變性疼痛之新穎儀器治療，神經病變性疼痛包括(但不限於)疱疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性下背痛、幻肢痛及由癌症及化學療法引起之疼痛、慢性骨盆疼痛、複雜區域疼痛症候群及相關神經痛。
用於治療疼痛且不良副作用極少之有效鈉通道阻斷劑(當前用於臨床)之數量有限。對有效地治療神經病變性疼痛及其他鈉通道相關病理學病況且無因阻斷與傷痛感受無關之鈉通道而引起的不良副作用之醫學需要亦未得以滿足。本發明提供滿足此等關鍵需要之方法。
在一個態樣中，本發明提供新穎化合物。在該等化合物之第一實施例(實施例1；縮寫為「E1」)中，本發明提供選自式I化合物之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)- (XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至9員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該等5-6員雜芳基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基或C2-7 雜環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN,C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、-OH、-OCH2- 苯基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之至少一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選目N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )組成之群，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中 RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基、四氫萘及苯基，其中苯基視情況經1-3個氯或-OCF3 取代；其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
下文描述本發明化合物之第一實施例的其他實施例(E)。
E2 E1之化合物，其中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、- (X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠 合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )組成之群，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘；其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
E3 E1之化合物，其中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況 經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )組成之群，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為 單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘。
E4 E1-E3中任一者之化合物，其中該化合物具有式I-I、I-II或I-III：
E5 E1、E2、E3或E4之化合物，其中B為N且R3 不存在。
E6 E1、E2、E3或E4之化合物，其中B為C。
E7 E1、E2、E3、E4、E5或E6之化合物，其中R2 、R3 及R4 各自獨立地選自H、F或Cl。
E8 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8之化合物，其中R2 為H、F或Cl；R3 及R4 各自為H；且R5 為選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基及C1-8 烷氧基組成之群的視情況經取代之基團。
E9 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8之化合物，其中R1 為 C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-10 環烷基或-NR1A R1B 。
E10 E9化合物，其中R1 係選自由甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、異丙基及環丙基組成之群。
E11 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
E12 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：甲基、乙基、第三丁基、二甲基胺基、甲基胺基、胺基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、咪唑基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基、N-甲基咪唑基、四氫呋喃基、2-異丙氧基乙基、3-氰基氮雜環丁烷基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-羥基丙基、4-羥基哌啶基及3-甲氧基吡咯啶基及以下各式：
E13 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或E8之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：甲基、乙基、第三丁基、二甲基胺基、甲基胺 基、胺基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、咪唑基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基及N-甲基咪唑基。
E14 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存在；下標m為1；且-(L)-為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基或C2-4 伸炔基組成之群的視情況經取代之基團。
E15 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-CH2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
E16 E15之化合物，其中X1為-O-；下標m為1且-(L)-為-CH2 -或-CH2 -CH2 -。
E17 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中X1 不存在；X2 為-O-或-N(H)-；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
E18 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
E19 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、 E12或E13之化合物，其中X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-為視情況經取代之C1-4 伸雜烷基。
E20 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中m為0；X1 係選自-O-及-N(H)-；且X2 不存在。
E21 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、金剛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[4.1.1]辛烷、雙環[3.3.1]壬烷及1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基萘、1,2,3,4-四氫異喹啉及烷。
E22 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、金剛烷、立方烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、哌啶基、四氫呋喃基、四氫萘基、螺[2,5]辛基、降蒎基、螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、降冰片基、螺[4.5]癸基、雙環[4.1.0]庚烷及螺[5.5]十一烷基。
E23 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、高哌啶、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪及啶。
E24 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、 E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中環A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
E25 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中 A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
E26 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12或E13之化合物，其中基團：
係選自由以下組成之群：
E27 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E19或E20之化合物，其中A係選自由以下組成之群：
E28 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E20、E21、E22或E23之化合物，其中RA 係選自由C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-5 環烷基、C2-4 雜環烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、C1-4 烷氧基、-C(=O)-N(RA1 )(RA2 )及-N(RA1 )(RA2 )組成之群。
E29 E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E20、E21、E22或E23之化合物，其中RA 為甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、乙基、五氟乙基、環丙基、-F、Cl、-OH、-NH2 或-CN。
E30 E1、E2、E3、E4、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E20、E21、E22、E23、E24、E25、E26、E27、E28或E29之化合物，其中B為C；R3 為H，R2 為F、Cl、Br或I；R4 為H；且R5 為C3-8 環烷基，其中該C3-8 環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代。
E31 E30之化合物，其中R5 為C3-8 環烷基。
E32 E1、E2、E3、E4、E21、E22、E23、E24、E25、E27、E28或E29之化合物，其中該基團：
係選自由以下組成之群：
E33 E1、E2、E3、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E20、E21、E22或E23之化合物，其中基團：
係選自由以下組成之群：
E34 E1之化合物，選自由本文所呈現之表1中所述的化合物組成 之群。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀係選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病及其組合組成之群。該等疾病或病狀可包括神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、神經性膀胱功能障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。該等疾病或病狀可包括與以下疾病相關之疼痛：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohns disease)；與以下相關之疼痛：多發性硬化症(MS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病、周邊神經病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀況下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之疼痛的方法，其藉由抑制該哺乳動物之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流來達成，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種降低哺乳動物細胞中之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包含使該細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之搔癢的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療而非預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在該方法中，疼痛可包括神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、神經性膀胱功能障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。在該等方法中，疼痛可包括與選自由以下組成之群的疾病或病狀相關之疼痛：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病；與以下相關之疼痛：多發性硬化症(MS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病、周邊神經病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不 寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀況下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療或預防疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病及其組合之方法，該方法包含投與有效量之式I或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作用於治療選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病或其組合組成之群的疾病及病症之藥劑。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種任何式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病或其組合組成之群的疾病及病症之藥劑。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防性或治療性治療疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病或精神病。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。
在一個態樣中，本發明提供一種具有增強之NaV1.7效力的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供一種具有降低之血漿蛋白相互作用的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供一種具有增強之NaV1.7效力而無顯著降低之血漿蛋白相互作用的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，發現代表性式(I)化合物(其中B為C；R3 為H，R2 為F、Cl、Br或I；且R5 為C3-8 環烷基)具有相對於類似化合物增強之NaV1.7效力，其中R5 不為C3-8 環烷基。
 定義
除非另有規定，否則如本文中所使用，術語「烷基」自身或作為另一取代基之一部分時意謂直鏈或分支鏈烴基，具有指定之碳原子數目(亦即C1-8 意謂一至八個碳)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之不飽和烷基。該等不飽和烷基之實例包括(但不限於)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基及3-丙炔基、3-丁炔基及高碳同系物及異構體。術語「環烷基」、「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指具有3至10個環原子總數之烴環系統(例如3-10員環烷基為具有3至10個環原子之環烷基，或C3-10 環烷基為具有3-10個碳環原子之環烷基)且對於3-5員環烷基而言為完全飽和或在環頂點之間具有不超過一個雙鍵且對於6員環烷基或更大環烷基而言為完全飽和或在環頂點之間具有不超過兩個雙鍵。如本文中所使用，「環烷基」、「碳環」或「碳環」亦意欲指雙環、多環及螺環烴環系統，例如雙環[2.2.1]庚烷、蒎烷、雙環[2.2.2]辛烷、金剛烷、降冰片烯、螺環C5-12 烷烴等。如本文中所使用，術語「烯基」、「炔基」、「環烷基」、「碳環」及「碳環」意欲包括其單鹵化及多鹵化變異體。
除非另有規定，否則術語「雜烷基」自身或與另一術語組合意謂穩定的直鏈或分支鏈烴基，由指定數目之碳原子及一至三個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成，且其中該等氮及硫原子可視情 況經氧化且該氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可位於雜烷基之任何內部位置。雜原子Si可位於雜烷基之任何位置，包括烷基連接於分子之其餘部分之位置。「雜烷基」可含有至多三個不飽和單元，且亦包括單鹵化及多鹵化變異體或其組合。實例包括-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CF3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH=N(CH3 )-CH3 。至多兩個雜原子可為連續的，例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。
術語「雜環烷基」、「雜環(heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」係指飽和或部分不飽和環系統基團，其具有總共3-10個環原子(例如3-10員雜環烷基為具有3-10個環原子之雜環烷基，C2-9 雜環烷基為具有3-10個環原子之雜環烷基，其中2-9個環原子為碳)，該等環原子含有一至五個選自N、O及S之雜原子作為環原子，其中該等氮及硫原子視情況經氧化，氮原子視情況經四級銨化。除非另有規定，否則「雜環烷基」、「雜環」或「雜環」環可為單環、雙環、螺環或多環環系統。「雜環烷基」、「雜環」或「雜環」環之非限制性實例包括吡咯啶、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、內醯脲、二氧雜環戊烷、鄰苯二甲醯亞胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、哌嗪、哌喃、吡啶酮、3-吡咯啉、硫代哌喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、啶、茛菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。「雜環烷基」、「雜環」或「雜環」基團可經由一或多個環碳或雜原子連接於分子之其餘部分。「雜環烷基」、「雜環」或「雜環」可包括其單鹵化及 多鹵化變異體。
術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自烷烴(包括分支鏈烷烴)之二價基團，如以-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH(CH2 )CH2 CH2 -例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，其中具有10個或更少碳原子之彼等基團在本發明中為較佳。「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或參鍵之「伸烷基」的不飽和形式。「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化變異體。
術語「伸雜烷基」自身或作為另一取代基之一部分時意謂衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多不飽和二價基團，如以-CH2 -CH2 -S-CH2 CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -、-O-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -O-CH2 -及-S-CH2 -C≡C-例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據鏈末端中之一者或兩者(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。術語「伸雜烷基」亦意欲包括單鹵化及多鹵化變異體。
術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」以其習知意義使用，且係指經由氧原子(「氧基」)、胺基(「胺基」)或硫基連接於分子之其餘部分的彼等烷基，且進一步包括其單鹵化及多鹵化變異體。另外，對於二烷基胺基，烷基部分可為相同或不同。
除非另有規定，否則術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另一取代基之一部分時意謂氟、氯、溴、或碘原子。術語「(鹵)烷基」意欲包括「烷基」與「鹵烷基」取代基兩者。另外，術語「鹵烷基」意欲包括單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4 鹵烷基」意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基及其類似基團。
除非另有規定，否則術語「芳基」意謂多不飽和、通常芳族、 烴環基，其可為單環或稠合在一起且具有指定數目之芳基環原子的多環(至多三個環)。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子的芳基環，其中該等氮及硫原子視情況經氧化，且該(該等)氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接於分子之其餘部分。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基及聯苯，而雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及其類似基團。用於以上每一所示芳基及雜芳基環系統之視情況取代基可選自下文進一步描述之可接受取代基之組。
在一些實施例中，以上術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包括所指示基團之經取代與未經取代形式兩者。下文提供用於各類基團之較佳取代基。
用於烷基(包括通常稱為伸烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基及雜環烷基之彼等基團)之取代基可為各種基團，包括(但不限於)-鹵素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'''C(O)NR'R"、-NR"C(O)2 R'、-NHC(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NHC(NH2 )=NR'、-NR'''C(NR'R")=N-CN、-NR'''C(NR'R")=NOR'、-NHC(NH2 )=NR',-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-NR'''S(O)2 NR'R"、-CN、-NO2 、-(CH2 )1-4 -OR'、-(CH2 )1-4 -NR'R"、-(CH2 )1-4 -SR'、-(CH2 )1-4 - SiR'R"R'''、-(CH2 )1-4 -OC(O)R'、-(CH2 )1-4 -C(O)R'、-(CH2 )1-4 -CO2 R'、-(CH2 )1-4 CONR'R"，數目範圍為零至(2m'+1)，其中m'為該基團中碳原子之總數。R'、R"及R'''各自獨立地指包括例如以下之基團：氫、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 硫烷氧基或未經取代之芳基-C1-4 烷基、未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基。當R'及R"連接於同一氮原子時，其可與該氮原子組合形成3、4、5、6或7員環。舉例而言，-NR'R"意欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。用於烷基(包括雜烷基、伸烷基)之其他取代基包括例如=O、=NR'、=N-OR'、=N-CN、=NH，其中R'包括如上文所述之取代基。
類似地，用於芳基及雜芳基之取代基不同且一般選自包括(但不限於)以下之基團：-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2 、-CO2 R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2 R'、-NR'C(O)NR"R'''、-NHC(NH2 )=NH、-NR'C(NH2 )=NH、-NHC(NH2 )=NR'、-S(O)R'、-S(O)2 R'、-S(O)2 NR'R"、-NR'S(O)2 R"、-N3 、全氟-C1-4 烷氧基及全氟-C1-4 烷基、-(CH2 )1-4 -OR'、-(CH2 )1-4 -NR'R"、-(CH2 )1-4 -SR'、-(CH2 )1-4 -SiR'R"R'''、-(CH2 )1-4 -OC(O)R'、-(CH2 )1-4 -C(O)R'、-(CH2 )1-4 -CO2 R'、-(CH2 )1-4 CONR'R"，數目範圍為零至芳族環系統上之開放價數總數；且其中R'、R"及R'''獨立地選自氫、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1-4 烷基及未經取代之芳基氧基-C1-4 烷基。其他適合之取代基包括由1-4個碳原子之伸烷基繫鏈連接於環原子之以上每一芳基取代基。當用於芳基或雜芳基之取代基含有伸烷基連接基團(例如-(CH2 )1-4 -NR'R")時，該伸烷基連接基團亦包括鹵基變異體。舉例而言，連接基團「-(CH2 )1-4 -」當用作取代基之一部分時意欲包括二氟亞甲基、1,2-二氟伸乙基等。
如本文中所使用，術語「雜原子」意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。
如本文中所使用，術語「對掌性」係指具有與鏡像搭配物不重疊之性質的分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像搭配物可重疊之分子。
如本文中所使用，術語「立體異構體」係指具有相同化學組成，但在空間上原子或基團之配置不同的化合物。
如本文中所使用，在化學結構中與一鍵相交之波形線「」指示該波形鍵在該化學結構中與分子之其餘部分相交之鍵連接點。
如本文中所使用，術語「C連接」意謂術語所描述之基團經由環碳原子連接於分子之其餘部分。
如本文中所使用，術語「N連接」意謂術語所描述之基團經由環氮原子連接於於分子之其餘部分。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心之立體異構體且其分子不彼此互為鏡像。非對映異構體具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映異構體之混合物可藉助諸如電泳及層析之高解析度分析程序來分離。
「對映異構體」係指化合物之彼此互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
本文中所使用之立體化學定義及公約一般遵循S. P. Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel, E.及Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望本發明化合物的所有立體異構形式(包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體，以及其混合物，諸如外消旋混合 物)形成本發明之一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其具有旋轉平面偏振光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對組態。字首d及l或(+)及(-)用於表示化合物使平面偏振光旋轉之方向，其中(-)或l意謂該化合物左旋。以(+)或d為字首之化合物右旋。對於特定化學結構，此等立體異構體相同，除了其彼此互為鏡像。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且該等異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當化學反應或過程中不存在立體選擇性或立體特異性時，其可存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其無旋光性。
如本文中所使用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構性異構體，其可經由低能量障壁互相轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子異變互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價數互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組而相互轉化。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物的締合或複合。形成溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文中所使用，術語「保護基」係指通常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基之取代基。舉例而言，「胺基保護基」為阻斷或保護化合物中之胺基官能基的連接於胺基上之取代基。適合之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基取代基。適合之保護基包括乙醯基及矽烷基。 「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取代基。常見羧基保護基包括苯磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。關於保護基及其用途之一般描述，參見P.G.M. Wuts及T.W. Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文中所使用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、母牛、豬及綿羊。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括製備成具有相對無毒酸或鹼之活性化合物之鹽，此視存在於本文所述之化合物上的特定取代基而定。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使中性形式之該等化合物與足量之純的或於適合之惰性溶劑中的所需鹼接觸來獲得。衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包含一級、二級及三級胺之鹽，所述胺包含經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，酸加成鹽可藉由使中性形式之該等化合物與足量之純的或於適合之惰性溶劑中的所需酸接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸 之鹽，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸；以及衍生自相對無毒有機酸之鹽，如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似酸。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸及其類似酸；及有機酸之鹽，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸(參見例如Berge, S. M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有鹼性與酸性官能基兩者，從而允許化合物轉化為鹼或酸加成鹽。
中性形式之化合物可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物來再生。親本形式之化合物的某些物理性質(諸如在極性溶劑中之溶解度)與多種鹽形式不同，但出於本發明之目的，該等鹽與親本形式之化合物等效。
除鹽形式外，本發明提供呈前藥形式之化合物。如本文中所使用，術語「前藥」係指在生理學條件下容易經歷化學變化以得到本發明化合物的彼等化合物。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化為本發明化合物。舉例而言，前藥在置於具有適合之酶或化學試劑之經皮貼片儲集器中時可緩慢轉化為本發明化合物。
本發明之前藥包括胺基酸殘基或兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接於本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基的化合物。該等胺基酸殘基包括(但不限於)通常由三個字母符號表示之20種天然存在之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素(isodemosine)、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、士他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、 青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。另舉一例，包含游離羥基之本發明化合物可藉由使羥基轉化為諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯氧基甲氧羰基而衍生為前藥，如Fleisher, D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，如羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲醚及(醯氧基)乙醚，其中可醯基為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代之烷基酯，或其中該醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更多特定實例包括用諸如以下之基團置換醇基之氫原子：(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、(C1-6 )烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(由移除半縮醛形式之碳水化合物的羥基所得之基團)。
關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a)Design of Prodrugs，由H. Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編輯(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard編輯，第5章「Design and Application of Prodrugs,」H. Bundgaard第113-191頁(1991)；c)H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N. Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其中每一者均特定地以引用的方式併入本文中。
另外本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文中所使用，「代謝物」係指規定化合物或其鹽在體內經由代謝所產生之產物。該等產物可由例如所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、脫酯、酶促裂解及其類似作用而得。
代謝物產物通常藉由製備經同位素放射性標記(例如14 C或3 H)之本發明化合物，以可偵測劑量(例如大於約0.5mg/kg)向動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或人類非經腸投與該化合物，允許代謝進行足夠時間(通常約30秒至30小時)且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品中分離來鑑別。此等產物容易分離，因為其經標記(藉由使用能夠結合代謝物中殘存之抗原決定基的抗體來分離其他產物。以習知方式判定代謝物結構，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析。一般而言，以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行代謝物之分析。代謝物產物適用於診斷分析以用於本發明化合物之治療性給藥，只要其不以其他方式存在於體內即可。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與未溶劑化形式等效且意欲涵蓋於本發明之範疇內。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，對於本發明所預期之用途，所有物理形式均等效且意欲在本發明之範疇內。
本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區域異構體及個別異構體(例如 各別對映異構體)均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物亦可含有構成該等化合物之一或多種原子的非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦涵蓋本發明之同位素標記之變異體，其與本文所述之變異體相同，但事實上，一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子的主要原子質量或質量數之原子置換。如所指定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明化合物及其用途之範疇內。可併入本發明化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2 H(「D」)、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本發明之某些同位素標記之化合物(例如經3 H或14 C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(3 H)及碳14(14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而適用。此外，以諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)所得之某些治療優點且因此可在一些情況下為較佳。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。本發明之同位素標記之化合物一般可藉由類似於下文流程及/或實例中所揭示者之以下程序，藉由用同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指治療性治療及/或預防性治療或預防性措施，其中目的在於預防或延緩(減輕)不合需要之生理學變化或病症，例如癌症之發展或擴散。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)減輕症狀、降低疾病或病症之程度、穩定(亦即不惡化)疾病或病症之狀況、延遲或減慢疾病進展、改善或緩和疾病狀況或病症、及可偵測或不可偵測的緩解(部分或完全)。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活時間相比延長存活時 間。需要治療者包括已患有疾病或病症者以及傾向於患有疾病或病症者或欲預防疾病或病症者。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物之如下量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症；(ii)削弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測效力。
術語「生物可用性」係指投與患者之特定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指示藥物自所投與劑型到達全身循環之時間(速率)與總量(程度)兩者之度量的絕對項。
A.化合物
在一個態樣中，本發明提供式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至9員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該等5-6員雜芳基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基或C2-7 雜環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN,C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、-OH、-OCH2 -苯基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷 基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之至少一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、 C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基、四氫萘及苯基，其中苯基視情況經1-3個氯或-OCF3 取代；其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、- P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘；其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
在另一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況 與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代； 下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷 基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘。
在另一實施例中，式I化合物具有下式：
在另一實施例中，在式I化合物中，B為N且R3 不存在。
在另一實施例中，在式I化合物中，B為碳。
在另一實施例中，在式I化合物中，R2 、R3 及R4 各自獨立地選自H、F或Cl。
在另一實施例中，在式I化合物中，R2 為H、F或Cl；R3 及R4 各自為H；且R5 為選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基及C1-8 烷氧基組成之群的視情況經取代之基團。
在另一實施例中，在式I化合物中，R2 為H、F或Cl；R3 及R4 各自為H；且R5 為選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群的視情況經取代之基團。
在另一實施例中，在式I化合物中，R1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-10 環烷基或-NR1A R1B 。
在另一實施例中，在式I化合物中，R1 係選自由甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、異丙基及環丙基組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，R1 係選自由甲基、乙基、丙 基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、異丙基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基及N-甲基咪唑基組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，R1 係選自由以下組成之群：-NH(CH3 )、-N(CH3 )2、
在另一實施例中，在式I化合物中，R1 係選自由以下組成之群：甲基、乙基、第三丁基、二甲基胺基、甲基胺基、胺基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、咪唑基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基、N-甲基咪唑基、四氫呋喃基、2-異丙氧基乙基、3-氰基氮雜環丁烷基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-羥基丙基、4-羥基哌啶基及3-甲氧基吡咯啶基及以下各式：
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存 在；下標m為1；且-(L)-為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基或C2-4 伸炔基組成之群的視情況經取代之基團。
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-CH2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -or-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 為-O-；下標m為1且-(L)-為-CH2 -或-CH2 -CH2 -。
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 不存在；X2 為-O-或-N(H)-；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-為視情況經取代之C1-4 伸雜烷基。
在另一實施例中，在式I化合物中，m為0；X1 係選自-O-及-N(H)-；且X2 不存在。
在另一實施例中，在式I化合物中，A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、金剛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[4.1.1]辛烷、雙環[3.3.1]壬烷、1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基萘、1,2,3,4-四氫異喹啉及烷。
在另一實施例中，在式I化合物中，環A為選自由以下組成之群 的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、金剛烷、立方烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、哌啶基、四氫呋喃基、四氫萘基、螺[2,5]辛基、降蒎基、螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、降冰片基、螺[4.5]癸基、雙環[4.1.0]庚烷及螺[5.5]十一烷基。
在另一實施例中，在式I化合物中，環A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，環A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，環A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、高哌啶、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、 (1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪及啶。
在另一實施例中，在式I化合物中，A係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，RA 係選自由C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-5 環烷基、C2-4 雜環烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2 、-CN、-NO2 、C1-4 烷氧基、-C(=O)-N(RA1 )(RA2 )及-N(RA1 )(RA2 )組成之群。
在另一實施例中，在式I化合物中，其中基團：
係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，環A係選自由以下組成之 群：
在另一實施例中，在式I化合物中，RA 為甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、乙基、五氟乙基、環丙基、-F、Cl、-OH、-NH2 或-CN。
在另一實施例中，在式I化合物中，B為C；R3 為H，R2 為F、Cl、Br或I；且R5 為C3-8 環烷基，其中該C3-8 環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN,C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代。
在另一實施例中，在式I化合物中，R5 為C3-8 環烷基。
在另一實施例中，在式I化合物中，基團：
係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，基團：
係選自由以下組成之群：
在另一實施例中，在式I化合物中，化合物係選自由表1中所述之化合物組成之群。
化合物之合成
式(I)化合物(其中X1 為O、S或NH)可藉由流程1中所說明之方法來製備。
式(I)化合物可由式(II)化合物藉由用式(III)置換及鹼來製備(流程1中之反應步驟ii)。適合之條件包括DMSO中之第三丁醇鉀、DMF中之NaH或DMF中之K2 CO3 。式(II)可根據步驟(i)藉由用諸如乙二醯氯、羰基二咪唑(CDI)、丙基磷酸酐、基於之醯胺偶合劑或碳化二亞胺試劑之試劑活化式(IV)之酸性基團，隨後在諸如4-二甲基胺基吡啶之親核性鹼存在下用式(VII)之磺醯胺置換來製備。說明性條件包含N,N -二甲基胺基丙基-N '-乙基碳化二亞胺及4-二甲基胺基吡啶與N,N -二異丙基乙胺。
或者，式(I)化合物可由式(IV)化合物藉由顛倒如流程1中所述之步驟(i)及(ii)來製備。用於步驟vi及vii之說明性條件分別如前文步驟(ii)及(i)中所述。
式(I)化合物亦可由式(V)化合物根據步驟(v)藉由用式(VII)化合物置換酯及諸如第三丁醇鉀、NaH或DBU之適合鹼來製備。式(I)化合物亦可由式(V)化合物藉由兩步順序(參見流程1中之步驟viii及vii)來製 備。式(V)化合物可由式(VIII)化合物根據步驟(iv)經由使用式(Ill)化合物之親核取代反應及如步驟ii中所述之鹼來製備。式(VIII)化合物可由式(IV)化合物根據步驟(iii)使用如參考文獻(諸如『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』)中所述之保護基法來製備。當Pg為甲苯基時，說明性條件包含亞硫醯氯或羰基二咪唑與對甲酚。當Pg為第三丁基時，說明性條件包含二碳酸二第三丁酯及第三丁醇中之4-二甲基胺基吡啶。
式(I)化合物(其中R5 為Ar、雜芳基、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基或C2-9 雜環烷基)可藉由流程2中所說明之方法來製備。在某些實施例中，式(IX、X及XI)化合物中之W基團為酯基或氰基。
流程2
式(I)化合物可由式(XII)化合物(-V=OH)根據反應步驟(iv)藉由用諸如乙二醯氯、羰基二咪唑(CD1)、基於之醯胺偶合劑、丙基磷酸酐或碳化二亞胺試劑之試劑活化酸性基團，隨後在諸如4-二甲基胺基吡啶之親核性鹼存在下用式(VII)之適合磺醯胺置換來製備。
或者，式(I)化合物可由式(XII)化合物(-V=NH2 )根據反應步驟(v)藉由在鹼性反應條件下置換式(XIII)之磺醯氯來製備。
式(XII)化合物可藉由水解式(XI，W=CN)化合物中之腈官能基或藉由水解式(XI，W=CO2 Pg)化合物中之酯官能基，藉由酸性或鹼性方法，按需要根據步驟(iii)來製備。
式(XI)化合物可由式(X)化合物藉由式(R5 M)化合物之鈀催化偶合根據步驟(ii)來製備。
適宜地，利用式(R5 M)之酸或酯使得偶合有效。偶合反應可利用諸如乙酸鈀或肆三苯基膦鈀(0)之各種鈀催化劑，在多種溶劑中及在諸如碳酸鈉及碳酸鉀、氟化銫或磷酸鉀之鹼存在下進行。式(X)化合物可在如流程1中對於製備式(V)、(VI)及(I)之化合物所述之類似條件下製備。
B.醫藥組合物及投藥
除上文所提供之一或多種化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)外，本發明亦提供包含式I化合物或其一實施例及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物及藥劑。本發明之組合物可用於選擇性抑制患者(例如人類)之NaV1.7。
如本文中所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接得到之任何產物。「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供包含式I化合物或其一實施例(及其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、其醫藥學上可接受之鹽或前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供製備包含本發明化合物的組合物(或藥劑)。在另一實施例中，本發明提供向有需要之患者(例如人類患者)投與式I化合物或其實施例及包含式I化合物或其一實施例之組合物。
以與良好醫療實踐一致之方式調配、給與及投與組合物。在此情形下所考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑傳遞之位點、投藥方法、投藥時程及醫學執業醫師已知之其他因素。待投與之有效量之化 合物將取決於該等考慮因素，且為按需要抑制NaV1.7活性以預防或治療不合需要之疾病或病症(例如疼痛)所必需之最少量。舉例而言，該等量可低於對正常細胞或整個哺乳動物有毒之量。
在一個實例中，非經腸投與之本發明化合物之每劑治療有效量將在每天每公斤患者體重約0.01-100mg之範圍內，或者為每天每公斤患者體重約例如0.1至20mg，其中所用之化合物的典型初始範圍為每天0.3至15mg/kg。在某些實施例中，以每天單次日劑量或分兩至六次劑量或以持續釋放形式給與日劑量。在70kg成年人類之情況下，總日劑量一般將為約7mg至約1,400mg。此給藥方案可經調整以提供最佳治療反應。該等化合物可以每天1至4次，較佳每天一或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何適宜投與形式投與，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適合之方法投與，包括經口、表面(包括頰內及舌下)、直腸、陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且必要時用於局部處理、病灶內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內、腦內、眼內、病灶內或皮下投藥。
包含式I化合物或其一實施例之組合物通常根據標準醫藥規範調配為醫藥組合物。典型調配物係藉由混合本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑來製備。適合之稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於以下文獻中：例如Ansel, Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro, Alfonso R.等人 Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝液、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀表現的其他已知添加劑或製造醫藥產品(亦即藥劑)中之助劑。
適合之載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可膨脹聚合物、親水性或疏水性物質、明膠、油、溶劑、水及其類似物之物質。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物的方法及目的而定。一般基於待投與哺乳動物之熟習此項技術者公認為安全之溶劑(GRAS)來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及可溶或可混溶於水中之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝液、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀表現的其他已知添加劑或製造醫藥產品(亦即藥劑)中之助劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；氯苄烷銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基 苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。本發明之活性醫藥成分(例如式I化合物或其一實施例)亦可裹於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別於膠態藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或於巨乳液中之羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。該等技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物(例如式I化合物或其一實施例)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適實例包括含有式I化合物或其一實施例之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質呈成型物體形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547,1983)、不可降解之乙烯乙酸伸乙酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167,1981)、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM )(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括經脂質體截留之化合物，其可藉由本身已知之方法來製 備(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688,1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030,1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體為小(約200-800埃)單層類型，其中脂質含量大於約30mol%膽固醇，所選比例經調整用於最佳療法。
調配物包括適於本文所詳述之投藥途徑的調配物。調配物宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。該等方法包括使得活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合。
一般而言，藉由均一地並緊密地使得活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細粉狀固體載劑、稀釋劑或賦形劑、或兩者締合，接著(必要時)使產物成型來製備調配物。典型調配物係藉由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑來製備。調配物可使用習知溶解及混合程序來製備。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下將塊狀藥物物質(亦即本發明化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合藥劑之複合物))溶解於適合之溶劑中。本發明化合物通常調配為醫藥劑型以提供易於控制劑量之藥物且能夠用指定方案實現患者順應性。
在一個實例中，式I化合物或其一實施例可藉由在周圍溫度下在適當pH值下且在所需純度下與生理學上可接受之載劑(亦即在以草藥投藥形式使用之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合來調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但較佳範圍為約3至約8之任何範圍。在一個實例中，用乙酸鹽緩衝液(pH 5)調配式I化合物(或其一實施例)。在另一實施例中，式I化合物或其一實施例為無 菌的。化合物可例如以固體或非晶形組合物形式，以凍乾調配物形式或以水溶液形式儲存。
適於經口投藥之本發明化合物(例如式I化合物或其一實施例)的調配物可製備為不連續單位，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，各自含有預定量之本發明化合物。
壓縮錠劑可藉由在適合之機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備，該等活性成分視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合。模製錠劑可藉由在適合之機器中模製以惰性液體稀釋劑濕潤之粉狀活性成分的混合物來製備。該等錠劑可視情況包覆包衣或具有刻痕且視情況經調配以便提供來自其之活性成分的緩慢或控制釋放。
錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑可製備為經口使用。欲經口使用之本發明化合物(例如式I化合物或其一實施例)的調配物可根據此項技術已知用於製造醫藥組合物之任何方法來製備且該等組合物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供適口製劑。含有與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成份之錠劑為可接受的。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微膠囊化)包覆包衣以延遲在胃腸道內之崩解及吸收且由此提供長期持續作用。舉例而言，可使用單獨時間延遲物質(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)或時間延遲物質與蠟。
適合之經口投藥形式的一實例為含有與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶(PVP)K30及約1- 10mg硬脂酸鎂混配之約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg本發明化合物的錠劑。首先將粉狀成分混合在一起，接著與PVP溶液混合。可將所得組合物乾燥，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知裝置壓縮成錠劑形式。氣溶膠調配物之一實例可藉由將本發明化合物(例如5-400mg)溶解於適合之緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。可例如使用0.2微米過濾器過濾溶液，以移除雜質及污染物。
為治療眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)，調配物較佳以含有例如0.075至20% w/w之量的活性成分之表面軟膏或乳膏形式施用。當以軟膏形式調配時，活性成分可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或者，活性成分可為調配於含水包油乳膏基質之乳膏中。必要時，乳膏基質之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或兩個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。表面調配物可合乎需要地包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或滲透之化合物。該等皮膚滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可以已知方式由已知成分構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其合乎需要地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑以及充當穩定劑之親脂性乳化劑。其亦較佳包括油與脂肪兩者。同時，存在或不存在穩定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟，且蠟連同油及脂肪一起組成所謂乳化軟膏基質，其形成乳膏調配物之油性分散相。適用於本發明之調配物中的乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、十六醇十八醇、苯甲醇、十四烷醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
在表面施用之一個態樣中，需要向相鄰於待治療之周邊神經元 的標靶區域(例如皮膚表面、黏膜及其類似物)投與有效量之本發明醫藥組合物。此等量一般將在每次施用約0.0001mg至約1g本發明化合物之範圍內，此視待治療之區域，用途為診斷性、預防性或治療性，症狀之嚴重程度，及所用表面媒劑之性質而定。較佳表面製劑為軟膏，其中每立方公分軟膏基質使用約0.001至約50mg活性成分。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮傳遞裝置(「貼片」)。該等組合物包括例如襯裡、活性化合物儲集層、控制膜、襯墊及接觸黏著劑。該等經皮貼片可用於提供連續脈動，或視需要立即傳遞本發明化合物。
本發明化合物(例如式I化合物或其一實施例)的水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性物質。該等賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶、黃蓍膠及阿拉伯膠；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧化物與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種調味劑及一或多種甜味劑(諸如蔗糖或糖精)。
本發明化合物(例如式I化合物或其一實施例)的調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及之彼等適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液(諸如於1,3-丁二醇中之溶液)或製備成凍乾粉末。可使用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油類通常可用作溶 劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑物質組合製備單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投藥方式而變化。舉例而言，欲經口投與人類之時間釋放調配物可含有與適當且適宜量之載劑物質混配之約1至1000mg活性物質，該載劑物質可在總組合物之約5至約95%(重量：重量)之範圍內變化。醫藥組合物可製備成提供用於投藥之易量測量。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液約3至500μg活性成分以便可以約30毫升/小時之速率輸注適合之體積。
適於非經腸投藥之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶質，其使得調配物與所欲接受者之血液等滲；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適於表面投與眼睛之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適於活性成分之載劑(尤其水性溶劑)中。活性成分較佳以約0.5至20% w/w、例如約0.5至10% w/w、例如約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。
適於在嘴中表面投藥之調配物包括口含錠，其包含於調味基質中之活性成分，該調味基質通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠；錠劑，其包含於惰性基質中之活性成分，該惰性基質諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠；及漱口劑，其包含於適合之液體載劑中的活性成分。
用於直腸投藥之調配物可以含適合基質(包含例如可可脂或水楊酸酯)之栓劑形式呈現。
適於肺內或經鼻投藥之調配物的粒徑例如在0.1至500微米之範圍內，包括粒徑在0.1與500微米之間的範圍內，以微米增量，諸如0.5、 1、30微米、35微米等)，其藉由經由鼻腔快速吸入或藉由經由嘴吸入來投與以便到達肺泡囊。適合之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠或乾粉投藥之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起傳遞，諸如迄今為止用於治療如下文所述之病症的化合物。
調配物可包裝於單位劑量或多次劑量容器(例如密封安瓶及小瓶)中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需要在即將使用前添加注射用無菌液體載劑(例如水)。臨時注射溶液及懸浮液由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位日子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。
當結合標靶位於腦中時，本發明之某些實施例提供一種穿過血腦障壁之式I化合物(或其一實施例)。某些神經退化性疾病與血腦障壁之滲透性增加相關，以使得式I化合物(或其一實施例)容易引入腦中。當血腦障壁保持良好時，存在用於輸送分子穿過其之若干種此項技術已知之方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
輸送式I化合物(其或一實施例)穿過血腦障壁之物理方法包括(但不限於)完全繞過血腦障壁，或在血腦障壁中製造開口。
繞過方法包括(但不限於)直接注入腦中(參見例如Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080,1994)、間質性輸注/對流增強傳遞(參見例如Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406,2002)及將傳遞裝置植入腦中(參見例如Gill等人，Nature Med.9：589-595,2003；及Gliadel WafersTM ,Guildford.Pharmaceutical)。
在屏障中製造開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press,N.Y.,1989))及緩激肽或滲透劑 A-7之滲透作用(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送式I化合物(或其一實施例)穿過血腦障壁之基於脂質之方法包括(但不限於)將式I化合物(或其一實施例)囊封於與結合於血腦障壁之血管上皮上之受體的抗體結合片段偶合之脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)，及塗佈含式I化合物(或其一實施例)之低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或脂蛋白元E(參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)。
輸送式I化合物(或其一實施例)穿過血腦障壁之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑增加血腦障壁之滲透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；用轉鐵蛋白塗佈式I化合物(或其一實施例)及調節一或多種轉鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)，及陽離子化抗體(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內使用，在某些實施例中，化合物可藉由輸注至CNS之流體儲集器中來連續投與，儘管可接受快速注射。抑制劑可投與腦室中或另外引入CNS或脊髓液中。可藉由使用留置導管及連續投藥方法(諸如泵)進行投藥，或其可藉由植入投與，例如腦內植入持續釋放媒劑。更特定言之，抑制劑可經由長期植入之套管注射或藉助於滲透微型真空泵長期輸注。可利用經由小管將蛋白質傳遞至腦室之皮下泵。高度完善之泵可穿過皮膚再填充且其傳遞速率可在不進行外科介入之情況下設定。涉及皮下泵裝置或經由完全植入藥物傳遞系統連續側腦 室輸注之適合投藥方案及傳遞系統的實例為用於向阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者投與多巴胺(dopamine)、多巴胺促效劑及膽鹼激導性促效劑及用於帕金森氏病(Parkinson's disease)之動物模型，如Harbaugh,J.Neural Transm.增刊24：271,1987及DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143,1987所述。
用於本發明中之式I化合物(或其一實施例)以與良好醫學實踐一致之方式調配、給與及投與。在此情形下所考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑傳遞之位點、投藥方法、投藥時程及醫學執業醫師已知之其他因素。式I化合物(或其一實施例)不需要(但視情況)與一或多種目前用於預防或治療所述病症之藥劑一起調配。該等其他藥劑之有效量視存在於調配物中之本發明化合物之量、病症或治療之類型及上述其他因素而定。
此等一般以相同劑量及以如本文所述之投藥途徑，或以本文所述劑量之約1至99%，或以憑經驗/臨床上判定為適當之任何劑量及藉由憑經驗/臨床上判定為適當之任何途徑來使用。
對於預防或治療疾病，式I化合物(或其一實施例)(當時單獨使用或與其他藥劑組合使用)之適當劑量將視所治療之疾病類型、化合物之性質、疾病之嚴重程度及過程、投與化合物用於預防性或治療性目的、先前療法、患者之臨床史及對化合物之反應及主治醫師之判斷而定。化合物適當地一次性投與患者或經一系列處理投與。視疾病之類型及嚴重程度而定，無論例如經一或多次各別投藥或藉由連續輸注，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)化合物可為投與患者之最初候選劑量。一種典型日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更大之範圍內，此視上文所提及之因素而定。對於經數天或更長時間重複投藥，視病狀而定，治療一般將持續直至出現所需疾病症狀之抑制。式 I化合物(或其一實施例)之一個例示性劑量將在約0.05mg/kg至約10mg/kg之範圍內。因此，可向患者投與約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任何組合)之一或多個劑量。該等劑量可間歇投與，例如每週或每三週(例如以使得患者接受約兩至約二十個或例如約六個劑量之抗體)。可依序投與最初較高負荷劑量、一或多個較低劑量。例示性給藥方案包含投與約4mg/kg之初始負荷劑量之化合物，隨後約2mg/kg之每週維持劑量之化合物。然而，其他給藥方案可適用。此療法之進程容易藉由習知技術及分析來監測。
其他典型日劑量可在例如約1g/kg至100mg/kg或更大(例如約1μg/kg至1mg/kg、約1μg/kg至約5mg/kg、約1mg/kg至10mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約50mg/kg至約150mg/mg、約100mg/kg至約500mg/kg，約100mg/kg至約400mg/kg及約200mg/kg至約400mg/kg)範圍內，此視上文所提及之因素而定。通常，臨床醫師將投與化合物直至達到導致所治療疾病或病狀之一或多種症狀改善或最佳消除之劑量。此療法之進程容易藉由習知分析來監測。本文所提供之一或多種藥劑可同時或在不同時間投與(例如一種藥劑在投與第二藥劑之前投與)。一或多種藥劑可使用不同技術投與個體(例如一種藥劑可經口投與，而第二藥劑經由肌肉內注射或鼻內投與)。一或多種藥劑可經投與以使得一或多種藥劑在個體中同時具有藥理學作用。或者，一或多種藥劑可經投與，以使得第一投與藥劑之藥理學活性在投與一或多種其次投與藥劑(例如1、2、3或4種其次投與藥劑)之前終止。
C.適應症及治療方法
本發明化合物調節、較佳抑制哺乳動物(例如人類)之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流。任何該等調節無論其部分或完全抑制或阻礙離子流均有時在本文中稱為「阻斷」且相應化合物稱為「阻斷劑」或「抑制劑」。一般而言，本發明化合物藉由抑制鈉通道之電壓依賴性 活性下調鈉通道之活性，及/或藉由阻礙諸如離子流之鈉通道活性來降低或阻礙鈉離子流動。
本發明化合物抑制穿過電壓依賴性鈉通道之離子流。在一個態樣中，化合物為鈉通道之狀態或頻率依賴性調節劑，對於靜止/關閉狀態具有低親和力及對於不活化狀態具有高親和力。在不受任何特定理論束縛之情況下，認為此等化合物可能與位於通道之鈉傳導孔隙的內部空腔中類似於其他狀態依賴性鈉通道阻斷劑所述者之重疊位點相互作用(Cestèle, S.等人，在上文所引用之著作中)。此等化合物亦可能與內部空腔外之位點相互作用且對經由通道孔隙傳導鈉離子具有別位作用。
此等結果中之任一者均可能最終對由此等化合物提供之總體治療性益處負責。
因此，本發明化合物為鈉通道阻斷劑且因此適用於治療哺乳動物(例如人類及其他生物體)之疾病及病狀，包括由異常電壓依賴性鈉通道生物活性引起或可藉由調節電壓依賴性鈉通道生物活性來改善之所有彼等疾病及病狀。詳言之，本發明化合物，亦即式(I)化合物及實施例及(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)，適用於治療哺乳動物(例如人類)之疾病及病狀，該等疾病及病狀由異常電壓依賴性NaV1.7生物活性引起或可藉由調節、較佳抑制NaV1.7生物活性來改善。在某些態樣中，相對於NaV1.5，本發明化合物選擇性抑制NaV1.7。
如本文所定義，鈉通道介導之疾病或病狀係指哺乳動物(較佳人類)之疾病或病狀，其在調節鈉通道後得到改善且包括(但不限於)疼痛；中樞神經病狀，諸如癲癇症、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀，諸如腿不寧症候群及肌肉癱瘓或破傷風；針對中風、神經創傷 及多發性硬化症之神經保護；及通道病，諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群。
在一個態樣中，本發明係關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療哺乳動物(較佳人類)之鈉通道介導之疾病且較佳為與以下有關之疾病及病狀的方法：疼痛；中樞神經病狀，諸如癲癇症、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；心血管病狀，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病狀，諸如腿不寧症候群及肌肉癱瘓或破傷風；針對中風、神經創傷及多發性硬化症之神經保護；及通道病，諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群，該方法藉由向需要該治療之哺乳動物(例如人類)投與有效量之鈉通道阻斷劑調節劑(尤其抑制劑)。
鈉通道介導之疾病或病狀亦包括與以下相關之疼痛：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、舌咽神經痛、轉移性浸潤繼發性神經病、德爾肯氏病(adiposis dolorosa)、丘腦病變、高血壓、自體免疫疾病、哮喘、藥物成癮(例如、鴉片劑、苯并二氮呯、安非他命(amphetamine)、可卡因、酒精、丁烷吸入)、阿茲海默氏病、癡呆、年齡相關記憶障礙、科爾薩科夫神經症(Korsakoff neurosis)、再狹窄、排尿功能障礙、失禁、帕金森氏病、腦血管缺血、神經症、胃腸疾病、鐮狀細胞貧血、移植排斥反應、心臟衰竭、心肌梗塞、再灌注損傷、間歇性跛行、絞痛、驚厥、呼吸道病症、大腦或心肌缺血、長QT症候群、兒茶酚胺激導性多型性室性心動過速(Catecholeminergic polymorphic ventricular tachycardia)、眼病、痙攣狀態、痙攣性截癱、肌病、重症肌無力、先天性肌強直狀態、高鉀性週期性癱瘓、低鉀性週期性癱瘓、禿髮、焦慮症、精神病症、躁症、偏執狂、季節性情感障礙、恐慌症、強迫症(OCD)、恐懼症、自閉症、艾斯伯格症候群(Aspergers Syndrome)、蕾特氏症候群(Retts syndrome)、崩解症、 注意力缺乏症、攻擊力、脈衝控制病症、血栓形成、子癇前期、充血性心力衰竭、心跳驟停、弗里德賴希共濟失調(Freidrich's ataxia)、遺傳性脊髓小腦共濟失調(Spinocerebellear ataxia)、脊髓病、神經根病變、全身性紅斑狼瘡、肉芽腫病、橄欖-橋腦-小腦萎縮、脊髓小腦共濟失調、偶發性共濟失調、肌纖維顫搐、進行性蒼白球萎縮、進行性核上麻痺及痙攣狀態、創傷性腦損傷、腦水腫、腦積水損傷、脊髓損傷、神經性厭食症、貪食症、帕德維利症候群(Prader-Willi syndrome)、肥胖症、視神經炎、白內障、視網膜出血、缺血性視網膜病、色素性視網膜炎、急性及慢性青光眼、黃斑變性、視網膜動脈阻塞、舞蹈病(Chorea)、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、腦水腫、直腸炎、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、萊-納二氏症候群(Lesch-Nyhan Syndrome)、布普格達症候群(Brugado syndrome)、利德爾症候群(Liddle syndrome)、克羅恩氏病、多發性硬化症；及與以下相關之疼痛：多發性硬化症(MS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、播散性硬化、糖尿病性神經病、周邊神經病、夏爾科瑪麗土司症候群(charcot marie tooth syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、軟骨鈣質沉著、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、肌強直營養不良、肌肉萎縮症、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、精神障礙、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒素相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、發熱性癲癇發作、失神癲癇發作(小發作)、肌陣攣性癲癇發作、無張力性癲癇發作、陣攣性癲癇發作、倫諾克斯加斯託病(Lennox Gastaut)、西方症候群(West Syndome)(嬰兒痙攣症)、多抗藥性癲癇發作、癲癇發作預防(抗癲癇)、家族性地中海熱症候群、痛風、腿不寧 症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀況下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；及作為全身或局部麻醉劑。
如本文中所使用，術語「疼痛」係指所有類別之疼痛且公認為包括(但不限於)神經病變性疼痛、發炎性疼痛、傷痛感受性疼痛、特發性疼痛、神經痛疼痛、口頜面疼痛、灼傷疼痛、口腔灼熱症候群、體細胞疼痛、內臟疼痛、肌筋膜疼痛、牙痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、慢性區域性疼痛症候群(CRPS)、反射交感神經營養不良、臂叢神經撕脫傷、神經性膀胱功能障礙、急性疼痛(例如肌肉骨骼疼痛及術後疼痛)、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、家族性偏癱性偏頭痛、與頭部疼痛相關之病狀、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、中風後疼痛、丘腦病變、神經根病變、HIV疼痛、疱疹後疼痛、非心臟性胸痛、大腸急躁症及與腸道病症及消化不良相關之疼痛及其組合。
此外，鈉通道阻斷劑具有除疼痛外之臨床用途。因此，本發明亦關於化合物、醫藥組合物及使用該等化合物及醫藥組合物治療疾病或病狀(諸如癌症及搔癢(發癢))之方法。
搔癢，通常稱為發癢，係一種常見皮膚學病狀。雖然搔癢之準確起因很複雜且未完全瞭解，但早有證據證明發癢涉及感覺神經元，尤其C纖維，其類似於介導疼痛之纖維(Schmelz, M.等人，J.Neurosci.(1997),17：8003-8)。詳言之，咸信經由電壓閘控鈉通道之鈉流入為自皮膚傳播發癢感覺所必需的。發癢脈衝之傳播導致不愉快的感覺，從而引起對抓搔之需要或反射。
已知引起發癢之多種起因及電路徑。在人類中，搔癢可由活化不同C纖維群之組織胺或PAR-2促效劑(諸如黧豆蛋白酶(mucunain))引 起(Namer, B.等人，J.Neurophysiol.(2008),100：2062-9)。已知多種神經營養肽在動物模型中介導發癢(Wang, H.及Yosipovitch, G.,International Journal of Dermatology(2010),49：1-11)。發癢亦可由類鴉片引起，證據為藥理學與疼痛反應不同。
部分由自皮膚輸入之重疊感覺引起(Ikoma, A.等人，Arch.Dermatol.(2003),139：1475-8)與由疼痛及搔癢兩者之不同起因引起之發癢及疼痛反應之間存在複雜的相互作用。疼痛反應可藉由增強中樞敏化而加重發癢或導致抑制疼痛抓搔。當疼痛反應不存在時，如在疱疹後發癢之情況下，會出現尤其嚴重形式之慢性發癢(Oaklander, A.L.等人，Pain(2002),96：9-12)。
本發明化合物亦可適用於治療搔癢。用電壓閘控鈉通道(尤其NaV1.7)抑制劑治療發癢之基本原理如下：
1)感覺搔癢激導性刺激物之C纖維電活性之傳播需要鈉經由電壓閘控鈉通道進入。
2)NaV1.7在人類皮膚之C纖維及角質化細胞中表現(Zhao, P.等人，Pain(2008),139：90-105)。
3)引起肢端紅痛症之NaV1.7功能突變的獲得(L858F)亦引起慢性發癢(Li, Y.等人，Clinical and Experimental Dermatology(2009),34：e313-e4)。
4)慢性發癢可用鈉通道阻斷劑(諸如局部麻醉劑利多卡因)治療來減輕(Oaklander, A.L.等人，Pain(2002),96：9-12；VIIlamil, A.G.等人，The American Journal of Medicine(2005),118：1160-3)。在此等報導中，當靜脈內或表面(利多卡因貼片)投與時，利多卡因有效。利多卡因可在全身投與時所達到之血漿濃度下具有多種活性，但在表面投與時，血漿濃度僅為約1μM(Center for Drug Evaluation及Research NDA 20-612)。在此等濃度下，在動物模型中利多卡因對於鈉通道阻 斷具有選擇性且抑制C纖維之自發性電活性及疼痛反應(Xiao, W.H.及Bennett, G.J.,Pain(2008),137：218-28)。發癢或皮膚刺激之類型包括(但不限於)：a)牛皮癬性搔癢、由血液透析引起之發癢、水因性搔癢及由皮膚病(例如接觸性皮炎)、全身性病症、神經病、精神性因素或其混合物引起之發癢；b)由過敏性反應、昆蟲咬傷、過敏(例如皮膚乾燥、粉刺、濕疹、牛皮癬)、發炎性病狀或損傷引起之發癢；c)與外陰前庭炎相關之發癢；及d)由投與另一治療劑(例如抗生素、抗病毒藥及抗組織胺)引起之皮膚刺激或發炎作用。
本發明化合物亦適用於治療哺乳動物(較佳人類)之某些癌症，諸如激素敏感性癌症，諸如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睪丸癌及甲狀腺瘤形成。已證明電壓閘控鈉通道在前列腺及乳癌細胞中表現。新生兒NaV1.5之調升作為人類乳癌之轉移性過程的組成部分出現且可用作轉移性表型之新穎標誌與治療性標靶(Clin.Cancer Res.(2005),Aug.1；11(15)：5381-9)。電壓閘控鈉通道α-次單元(尤其NaV1.7)之功能性表現與前列腺癌(CaP)之活體外強轉移性潛力相關。使用對於鈉通道α次單元具有特異性之抗體進行的電壓閘控鈉通道α-次單元免疫染色在前列腺的組織中顯而易見且在CaP相對於非CaP患者中明顯更強。(Prostate Cancer Prostatic Dis.,2005；8(3)：266-73)。亦參見Diss, J.K.J.等人，Mol.Cell.Neurosci.(2008),37：537-547及Kis-Toth, K.等人，The Journal of Immunology(2011),187：1273-1280。
鑒於以上所述，在一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物或保護哺乳動物以防發展鈉通道介導之疾病(尤其疼痛)的方法，其包含向有需要之哺乳動物(尤其人類)投與治療有效量之本發明化合物 或包含治療有效量之本發明化合物的醫藥組合物，其中該化合物調節一或多種電壓依賴性鈉通道之活性。
在本發明之另一實施例中為一種治療哺乳動物(較佳人類)之疾病或病狀的方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病疾病及其組合，且其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物的一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑。
此實施例之一個實施例為其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、神經性膀胱功能障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷及其組合。
此實施例之另一實施例為其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：與以下疾病相關之疼痛：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病；與以下相關之疼痛：多發性硬化症(MS)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病、周邊神經病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相 關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀況下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例為一種治療而非預防哺乳動物疼痛之方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑。
此實施例之一個實施例為一種方法，其中疼痛係選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、牙痛、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周邊神經損傷、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛或肌肉纖維疼痛及其組合。
此實施例之另一實施例為一種方法，其中疼痛與選自以下之疾病或病狀相關：HIV、HIV治療誘發之神經病變、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化、糖尿病性神經病、周邊神經病、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相關疾病、神經性膀胱功能 障礙、潰瘍性結腸炎、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、由中風或神經創傷引起之缺血性狀況下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
本發明之另一實施例為治療哺乳動物(較佳人類)之疼痛的方法，該方法藉由抑制該哺乳動物之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流來達成，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物的一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例為治療哺乳動物(較佳人類)之搔癢的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物的一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例為治療哺乳動物(較佳人類)之癌症的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如上文所述之本發明化合物的一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)，或醫藥組合物，該醫藥組合物包含治療有效量之如上文所述之本發明化合物(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或 其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一實施例為降低哺乳動物細胞中之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包含使該細胞與如上文所述之本發明化合物的一實施例(呈其立體異構體、對映異構體或互變異構體或其混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥形式)接觸。
本發明之另一實施例為在哺乳動物中相對於第二電壓閘控鈉通道選擇性抑制第一電壓閘控鈉通道之方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與抑制量之式(I)化合物或式(I)化合物之一實施例。
本發明之另一實施例為在哺乳動物或哺乳動物細胞中與NaV1.5相比選擇性抑制NaV1.7之方法，其中該方法包含向該哺乳動物投與有需要之抑制量之式(I)化合物或其一實施例之一實施例。
對於描述與治療哺乳動物之疾病及病狀有關的以上實施例之每一者，本發明亦相關地預期一種用作治療該等疾病及病狀之藥劑的式I化合物或其一實施例。
對於描述與治療哺乳動物之疾病及病狀有關的以上實施例之每一者，本發明亦相關地預期一種用於製造用於治療該等疾病及病狀之藥劑的式I化合物或其一實施例。
本發明之另一實施例為一種使用式(I)化合物作為測定測試化合物調節電壓依賴性鈉通道之效力的活體外或活體內分析中之標準物或對照物的方法。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物藉由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記。該等同位素標記(亦即放射性標記)之式(I)化合物視為在本發明之範疇內。可併入式(I)化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、 氯及碘之同位素，分別諸如諸如(但不限於)2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等同位素標記之化合物將適用於幫助測定或量測化合物之有效性，其藉由表徵例如鈉通道上之作用位點或模式，或對鈉通道(尤其NaV1.7)上之藥理學重要作用位點的結合親和力來達成。某些同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳14(亦即14 C)由於其易於併入及現成偵測方法而尤其適用於此目的。
用諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)所得之某些治療優點且因此可在一些情況下為較佳。
用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射構形(PET)研究。同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下所述之實例中所述者之方法，使用適當同位素標記之試劑替代先前所用未經標記之試劑來製備。
測試化合物
本發明化合物在介導、尤其抑制鈉通道離子流中之評定可使用下文所述之分析來判定。或者，化合物在治療人類病狀及疾病中之評定可在用於說明化合物治療疼痛之效力的工業標準動物模型中建立。已開發出人類神經病變性疼痛病狀之動物模型，其在一段持續時間內產生可藉由感覺測試評估之可再現感覺缺陷(異常疼痛、痛覺過敏及自發性疼痛)。藉由建立存在之機械、化學及溫度誘發之異常疼痛及痛覺過敏程度，可模擬在人類中觀察到之若干種生理病理病狀，從而允許評估藥物療法。
在周邊神經損傷之大鼠模型中，受損神經之異位活性對應於疼 痛之行為徵兆。在此等模型中，靜脈內施用鈉通道阻斷劑及局部麻醉劑利多卡因可在不影響全身行為及運動機能之濃度下抑制異位活性並逆轉觸覺異常疼痛(Mao, J.及Chen, L.L,Pain(2000),87：7-17)。在此等大鼠模型中有效之劑量的異速生長尺度律(allometric scaling)轉化為類似於顯示在人類中有效者之劑量(Tanelian, D.L.及Brose, W.G.,Anesthesiology(1991),74(5)：949-951)。此外，以皮膚貼片形式施用之Lidoderm®利多卡因目前為FDA批准用於疱疹後神經痛之治療(Devers, A.及Glaler, B.S.,Clin.J.Pain(2000),16(3)：205-8)。
本發明容易提供用於鑑別適用作治療劑之鈉通道調節劑的多種不同方法。鈉通道調節劑之鑑別可使用各種活體外及活體內分析來評定，例如量測電流、量測膜電位、量測離子流(例如鈉或胍)、量測鈉濃度、量測第二信使及轉錄含量及使用例如電壓敏感性染料、放射性示蹤劑及膜片鉗電生理學。
一種此類方案涉及針對調節鈉通道活性之能力篩選化學藥劑，從而鑑別其為調節劑。
Bean等人，J.General Physiology(1983),83：613-642及Leuwer, M.等人，Br.J.Pharmacol(2004),141(1)：47-54中所述之典型分析使用膜片鉗技術研究通道行為。該等技術為熟習此項技術者所已知，且可使用目前技術發展為用於評估化合物調節鈉通道行為之能力的低或中等輸送量分析。
測試化合物之輸送量為選擇欲使用之篩選分析的重要考慮因素。在欲測試幾十萬種化合物之一些策略中，不宜使用低輸送量手段。然而，在其他情況下，低輸送量滿足鑑別有限數目之化合物之間的重要差異。通常，將有必要組合分析類型來鑑別特定鈉通道調節化合物。
使用膜片箝技術之電生理學分析被公認為用於詳細表徵鈉通道 化合物相互作用之黃金標準，且如Bean等人，在上文所引用之著作中及Leuwer, M.等人，在上文所引用之著作中所述。存在手動低輸送量篩選(LTS)方法，其可每天比較2-10種化合物；近年來開發的用於自動中等輸送量篩選(MTS)之系統，每天20-50個貼片(亦即化合物)；及來自Molecular Devices Corporation(Sunnyvale,CA)之技術，其允許進行每天1000-3000個貼片(亦即化合物)之自動高輸送量篩選(HTS)。
一種自動膜片鉗系統利用平面電極技術來加速藥物發現速率。平面電極能夠達成高電阻、細胞附著密封，隨後達成與習知記錄相當之穩定、低雜訊全細胞記錄。適合之儀器為PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc,Union City,CA)。針對密封成功率及穩定性將各種細胞株及培養技術(包括附著細胞以及在懸浮液中自發生長之細胞)分級。穩定表現高含量之相關鈉離子通道的永生化細胞(例如HEK及CHO)可適應於高密度懸浮液培養。
可選擇允許研究者鑑別阻斷通道特定狀態(諸如打開狀態、關閉狀態或靜止狀態)或阻斷從打開至關閉、關閉至靜止或靜止至打開之轉變的化合物之其他分析。熟習此項技術者一般熟悉該等分析。
亦可利用結合分析。設計包括購自Evotec OAI集團(Hamburg,Germany)的傳統的基於放射性過濾器之結合分析或基於共焦之螢光系統，兩者皆為HTS。
亦可使用放射性通量分析。在此分析中，用藜蘆定或烏頭鹼刺激通道打開且用毒素保持穩定打開狀態，且藉由防止離子流入之能力鑑別通道阻斷劑。該分析可使用放射性22[Na]及14[C]胍離子作為示蹤劑。在活細胞中FlashPlate & Cytostar-T形板避免了分離步驟且適於HTS。閃爍培養盤技術亦促使此方法適於HTS。由於分析之功能性態樣，資訊量相當好。
另一格式使用購自Molecular Dynamics(Amersham Biosciences之 分公司，Piscataway,NJ)之FLIPR系統膜電位套組(HTS)量測膜電位之重新分佈。此方法侷限於緩慢膜電位變化。化合物之螢光背景可能會產生一些問題。測試化合物亦可直接影響細胞膜之流動性且導致細胞內染料濃度增加。然而，由於分析之功能性態樣，資訊量相當好。
可使用鈉染料量測穿過通道之鈉離子流入速率或量。此類型之分析提供關於潛在通道阻斷劑之極高資訊量。該分析為功能性的且將直接量測Na+流入。可使用CoroNa紅、SBFI及/或鈉綠(Molecular Probes,Inc.Eugene OR)量測Na流入；全部均為Na反應性染料。其可與FLIPR儀器組合使用。在篩選中使用此等染料先前尚未在文獻中描述。在此格式中鈣染料亦可具有可能性。
在另一分析中，使用基於FRET之電壓感測器量測測試化合物直接阻斷Na流入之能力。市售HTS系統包括VIPRTM II FRET系統(Life Technologies，或Aurora Biosciences Corporation,San Diego,CA，Vertex Pharmaceuticals,Inc.之分公司)，其可與亦購自Aurora Biosciences之FRET染料結合使用。此分析量測對電壓變化之次秒級反應。對通道功能之調節劑無要求。該分析量測去極化及超極化，且提供比率輸出用於定量。此分析之略微較低廉的MTS變化形式利用FLEXstationTM (Molecular Devices Corporation)結合來自Aurora Biosciences之FRET染料。測試本文所揭示之化合物的其他方法亦容易為熟習此項技術者所知及利用。
接著在各種活體內模型中測試由此鑑別之調節劑以便判定其是否減輕疼痛，尤其慢性疼痛或其他病狀(諸如癌症及搔癢(發癢))同時不良事件極少。在下文生物分析部分中所述之分析適用於評定本發明化合物之生物活性。
通常，本發明化合物的效力以其IC50 值(「抑制濃度-50%」)表示，其為在一段特定時間內達成對標靶鈉通道活性的50%抑制所需之 化合物量之量度。舉例而言，本發明之代表性化合物已顯示在本文所述之貼片電壓鉗NaV1.7電生理學分析中IC50 在小於100毫微莫耳至小於10微莫耳之範圍內。
在本發明之另一態樣中，本發明化合物可在活體外或活體內研究中用作例示性藥劑以用於比較目的以發現亦適用於治療或防禦本文所揭示之多種疾病的其他化合物。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或哺乳動物(較佳人類)之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，較佳NaV1.7活性，該方法包含向該哺乳動物(較佳人類)投與式(I)化合物或包含式(I)化合物的醫藥組合物或使該生物樣品與式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物接觸。如本文中所使用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其萃取物；獲自哺乳動物之生檢材料或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其萃取物。
抑制生物樣品之NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性適用於熟習此項技術者已知之各種目的。該等目的之實例包括(但不限於)研究生物學及病理學現象中之鈉離子通道；及比較評估新鈉離子通道抑制劑。
本發明化合物(或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)及/或包含醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種本發明化合物的本文所述之醫藥組合物可用於製備用以治療哺乳動物之鈉通道介導之疾病或病狀的藥劑。
D.組合療法
在治療鈉通道介導之疾病及病狀中本發明化合物可有效地與本發明之一或多種其他化合物或一或多種其他治療劑組合或以其任何組 合形式組合。舉例而言，本發明化合物可同時、依次或分開地與其他治療劑組合投與，該等治療劑包括(但不限於)：˙鴉片劑止痛劑，例如嗎啡鹼(morphine)、海洛因(heroin)、可卡因(cocaine)、氧化嗎啡(oxymorphine)、左啡諾(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、羥考酮(oxycodone)、可待因(codeine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、右丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、度冷丁(meripidine)、美沙酮(methadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、納布啡(nalbuphine)及戊唑星(pentazocine)；˙非鴉片劑止痛劑，例如乙醯胺苯酚(acetomeniphen)、水楊酸酯(例如阿司匹靈(aspirin))；˙非類固醇消炎藥(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美儂西康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、(nitroflurbiprofen)、奧色拉秦(olsalazine)、噁丙嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；˙抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、丙戊酸(valproate)、托吡酯 (topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)；˙抗抑鬱劑，諸如三環抗抑鬱劑，例如阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(despramine)、丙咪唑(imipramine)及去甲替林(nortriptyline)；˙COX-2選擇性抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)及盧米羅可(lumiracoxib)；˙α-腎上腺素激導性藥劑，例如多沙唑嗪(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、地滅米丁(dexmetatomidine)、莫達非尼(modafinil)或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷亞磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；˙巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobartital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、塞米樂(theamylal)及硫噴妥(thiopental)；˙速激肽(tachykinin，NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基)]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮并[2,1-g][1,7]-啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；˙煤-焦油止痛劑，尤其撲熱息痛(paracetamol)；˙血清素再吸收抑制劑，例如帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林 (sertraline)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀(fluoxetine)去甲基代謝物)、代謝物去甲舍曲林(demethylsertraline)、'3氟伏沙明('3fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西它普蘭(citalopram)、西它普蘭代謝物去甲西它普蘭(desmethylcitalopram)、依地普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)、曲唑酮(trazodone)及氟西汀(fluoxetine)；˙去甲腎上腺素(noradrenaline/norepinephrine)再吸收抑制劑，例如麥普替林(maprotiline)、洛夫帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(buproprion)、丁胺苯丙酮代謝物羥丁胺苯丙酮(hydroxybuproprion)、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙嗪(viloxazine)(Vivalan®)，尤其為選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其為(S,S)-瑞波西汀，及文拉法辛度洛西汀(venlafaxine duloxetine)精神安定藥鎮靜劑/抗焦慮藥；˙雙重血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普侖(milnacipran)及丙咪唑(imipramine)；˙乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；˙5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；˙代謝型麩胺酸受體(mGluR)拮抗劑；˙局部麻醉劑，諸如美西律及利多卡因； ˙皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；˙抗心律不整藥，例如美西律及苯妥英(phenytoin)；˙蕈毒鹼拮抗劑，例如托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium t chloride)、達非那新(darifenacin)、素立芬新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；˙大麻素；˙香草精類受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine))；˙鎮靜劑，例如格魯米特(glutethimide)、甲丙胺酯(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)及氯醛比林(dichloralphenazone)；˙抗焦慮藥，諸如苯并二氮呯(benzodiazepines)；˙抗抑鬱劑，諸如米氮平(mirtazapine)；˙表面藥劑(例如利多卡因、辣椒素(capsacin)及樹脂氟瑞辛)；˙肌肉鬆弛劑，諸如苯并二氮呯、氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)及鄰甲苯海拉明(orphrenadine)；˙抗組織胺或H1拮抗劑；˙NMDA受體拮抗劑；˙5-HT受體促效劑/拮抗劑；˙PDEV抑制劑；˙Tramadol®；˙膽鹼激導性(菸鹼酸)止痛劑；˙α-2-δ配位體； ˙前列腺素E2子型拮抗劑；˙白三烯B4拮抗劑；˙5-脂肪加氧酶抑制劑；及˙5-HT3拮抗劑。
可使用該等組合治療及/或預防之鈉通道介導之疾病及病狀包括(但不限於)疼痛、中樞及周邊介導性、急性、慢性、神經性以及與疼痛相關之其他疾病及其他中樞神經病症，諸如癲癇症、焦慮症、抑鬱症及躁鬱症；或心血管病症，諸如心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動；神經肌肉病症，諸如腿不寧症候群及肌肉癱瘓或破傷風；針對中風、神經創傷及多發性硬化症之神經保護；及通道病，諸如肢端紅痛症及家族性直腸疼痛症候群。
如本文中所使用，「組合」係指本發明之一或多種化合物及本發明之一或多種其他化合物或一或多種其他治療劑的任何混合物或排列。除非上下文另外講明，否則「組合」可包括同時或依次傳遞本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外講明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之劑型。除非上下文另外講明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之投藥途徑。除非上下文另外講明，否則「組合」可包括本發明化合物與另一治療劑之調配物。劑型、投藥途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所述者。
將藉由參考以下實例更充分地理解本發明。然而，其不應視為限制本發明之範疇。
實例
此等實例指導熟習此項技術者製備及使用本發明之化合物、組合物及方法。雖然描述了本發明之特定實施例，但熟習此項技術者應瞭解，可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下作出多種改變及修改。
所述實例中之化學反應很容易配合製備本發明之多種其他化合物，且製備本發明化合物的替代性方法均認為屬於本發明之範疇內。舉例而言，未例示之本發明化合物的合成法可藉由熟習此項技術者顯而易見之修飾法成功地進行，例如利用此項技術中已知之其他適合試劑適當地保護干擾基團，例如利用此項技術中已知之除所述者外之其他適合試劑適當地保護干擾基團，及/或對反應條件進行例行修改。
在以下實例中，除非另有指示，否則所有溫度均以攝氏度表示。市售試劑購自諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge之供應商且除非另有指示，否則不再進一步純化即使用。下文所述之反應一般在氮氣或氬氣之正壓下或使用乾燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常裝備有橡膠隔片，用於經由注射器引入受質及試劑。玻璃器皿係經過烘乾及/或加熱乾燥。在氘化CDCl3 、d6 -DMSO、CH3 OD或d6 -丙酮溶劑溶液中使用三甲基矽烷(TMS)或殘餘非氘化溶劑峰作為參考標準，獲得1 H NMR光譜(以ppm表示)。當出示峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。偶合常數(當提出時)以Hz(赫茲)表示。
用於描述試劑、反應條件或裝置之所有縮寫均意欲與「標準縮寫及首字母縮略詞清單」中所列之定義一致。使用ChemDraw命名程式之結構式命名特徵獲得本發明各化合物的化學名稱。
某些最終化合物係藉由如下文所述之LC/MS方法，使用在214nm及254nm下監測之UV偵測器，及以ESI+電離模式掃描110-800amu之質譜法來分析。
LC/MS方法A：管柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；移動相：A水(10mM碳酸氫銨)，B CH3 CN；梯度：在8.0分鐘內5%-95% B；流速：1.2mL/min；烘箱溫度40℃。
LC/MS方法B：管柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm；移動相：A水(0.1%氨)，B CH3 CN；梯度：在8.0分鐘內5%-95% B；流速：1.2mL/min；烘箱溫度40℃。
LC/MS方法C：管柱：Xcridge C18，4.6×50mm，3.5μm；移動相：A水(0.1% TFA)，B CH3 CN；梯度：在8.0分鐘內5%-95% B；流速：1.2mL/min；烘箱溫度40℃。
LC/MS方法D： 管柱：Agilent SB C18，2.1×30mm，1.8μm；移動相：A水(0.05% TFA)、B CH3 CN(0.05% TFA)；梯度：3% B(0.3分鐘)，隨後3-95% B(6.5分鐘)、95% B(1.5分鐘)；流速：0.4mL/min；烘箱溫度25℃。
本文中所使用之縮寫如下：
實例1 合成4-(2-環丙基乙氧基)-2,5-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下向2-環丙基乙醇(0.172g，2.0mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物中添加氫化鈉(60%於礦物油中，0.20g，5.0mmol)。在45℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著冷卻至室溫。添加2,4,5-三氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(WO 2012007883 A1)(0.51g，2.2mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。使混合物冷卻至0℃且用鹽酸(1N，30mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有2%乙酸)/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.12g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(brs,1H),7.58(dd,J =6.9Hz & 11.4Hz,1H),7.30(dd,J=6.9Hz & 12.1Hz,1H),4.19(t,J =6.6Hz,2H),3.35(s,3H),1.69-1.62(m,2H),0.88-0.74(m,1H),0.47-0.41(m, 2H),0.16-0.11(m,2H)；MS(ES-)m/z 318.1(M-1)。
實例2 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-1-基甲醇置換2-環丙基乙醇及用5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換2,4,5-三氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(WO 2012007883 A1)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.20g，8%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.35(s,3H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2.0Hz),159.8(d,J C-F =255Hz),158.3(d,J C-F =11Hz),130.6(d,J C-F =4Hz),116.8(d,J C-F =3Hz),113.6(d,J C-F =14Hz),102.7(d,J C-F =28Hz),79.1,41.2,38.5,36.4,33.4,27.3；MS(ES+)m/z 415.6,417.6(M+1)。
實例3 合成4-(金剛烷-2-基氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-2-醇置換2-環丙基乙醇及用5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換2,4,5-三氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.055g，4%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.33(d,J =12.6Hz,1H),4.82(br s,1H),3.34(s,3H),2.08-2.03(m,4H),1.84(br s,6H),1.71(br s,2H),1.55-1.51(m,2H)； MS(ES-)m/z 400.1,402.1(M-1)。
實例4 合成5-氯-4-(((1S ,2S ,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以用((1S,2S,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]-庚-2-基)甲醇置換2-環丙基乙醇及用5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺置換2,4,5-三氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，2%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.76(d,J =7.4Hz,1H),7.25(d,J =12.5Hz,1H),3.96(d,J =6.8Hz,2H),3.35(s,3H),2.47-2.37(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.94-1.65(m,5H),1.48-1.37(m,2H),1.12(s,3H),0.85(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2Hz),159.8(d,J C-F =255Hz),158.1(d,J C-F =11Hz),130.7(d,J C-F =3Hz),116.6(d,J C-F =3Hz),113.7(d,J C-F =14Hz),102.5(d,J C-F =28Hz),73.1,41.9,41.2,40.1,38.8,34.1,26.5,23.5,23.1,20.0,17.4；MS(ES-)m/z 402.1,404.1(M-1)。
實例5 合成4-(2-(金剛烷-1-基)乙氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以用2-(金剛烷-1-基)乙醇置換2-環丙基乙醇及用5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺 置換2,4,5-三氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，5%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.6Hz,1H),4.15(t,J =6.9Hz,2H),3.31(s,3H),1.89(br s,3H),1.66-1.51(m,14H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J C-F =2Hz),159.9(d,J C-F =254Hz),158.1(d,J C-F =12Hz),130.7(d,J C-F =4Hz),116.5(d,J C-F =3Hz),113.6(d,J C-F =14Hz),102.5(d,J C-F =28Hz),66.1,42.1,41.8,41.2,36.4,31.3,27.9；MS(ES-)m/z 428.1,430.1(M-1)。
實例6 合成4-((金剛烷-1-基甲氧基)-2,5-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以，用金剛烷-1-基甲醇置換2-環丙基乙醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.145g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),7.53(dd,J =6.8,11.3Hz,1H),7.23(dd,J =6.8,12.3Hz,1H),3.68(s,2H),3.31(s,3H),1.95(s,3H),1.71-1.58(m,12H)；MS(ES-)m/z 398.1(M-1)。
實例7 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1R ,2R ,3R ,5S )-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例1中所述之程序且按需要作出改變以用(1R,2R,3R,5S)- 2,6,6-三甲基雙環-[3.1.1]庚-3-醇置換2-環丙基乙醇及用5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺置換2,4,5-三氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，5%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),7.74(d,J =7.5Hz,1H),7.33(d,J C-F =12.6Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),3.31(s,3H),2.71-2.64(m,1H),2.37-2.26(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.19(s,3H),1.10-1.06(m,4H),0.95(s,3H)；MS(ES-)m/z 402.1,404.1(M-1)。
實例8 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下向金剛烷-1-基甲醇(1.00g，6.0mmol)於無水二甲亞碸(40ml)中之混合物中添加第三丁醇鉀(1.68g，15.0mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，隨後添加5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(1.62g，6.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。使混合物冷卻至0℃且用鹽酸(1N，30mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(200mL)萃取。用水(2×40mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸乙酸)/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.17g，46%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz 1H),7.23(d,J =12.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.35(s,3H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2.2Hz),159.8(d,J C-F =255Hz),158.3(d,J C-F =11Hz),130.6(d,J C-F =4Hz),116.8(d,J C-F =3Hz),113.6(d,J C-F =14Hz),102.7(d,J C-F =28Hz),79.1,41.2,38.5,36.4,33.4,27.3；MS(ES-) m/z 414.1,416.1(M-1)。
實例9 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1S ,2S ,3S ,5R )-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(1S,2S,3S,5R )-2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚-3-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.27g，45%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.6Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),3.35(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.40-2.30(m,2H),1.94-1.85(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.22(s,3H),1.14-1.09(m,4H),0.98(s,3H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2Hz),159.8(d,J C-F =254Hz),157.3(d,J C-F =11Hz),130.8(d,J C-F =3Hz),117.5(d,J C-F =3Hz),113.7(d,J C-F =14Hz),104.0(d,J C-F =27Hz),78.6,46.5,43.7,41.2,40.5,37.7,34.6,32.1,27.1,23.5,20.5；MS(ES-)m/z 402.1,404.1(M-1)。
實例10 合成5-氯-4-(2-環丙基乙氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用2-環丙基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.26g，52%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.13(s,1H),7.78(d,J =7.5 Hz 1H),7.26(d,J =12.5Hz,1H),4.20(t,J =6.3Hz,2H),3.35(s,3H),1.70-1.63(m,2H),0.87-0.79(m,1H),0.47-0.41(m,2H),0.17-0.12(m,2H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2Hz),159.9(d,J C-F =254Hz),158.1(d,J C-F =11Hz),130.8(d,J C-F =3Hz),116.6(d,J C-F =3Hz),113.7(d,J C-F =14Hz),102.5(d,J C-F =27Hz),70.3,41.7,33.5,8.0,4.5；MS(ES-)m/z 334.1,336.1(M-1)。
實例11 合成5-氯-2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3-氟金剛烷-1-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.37g，58%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.35(s,3H),2.30(s,2H),1.82-1.76(m,6H),1.61-1.52(m,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.3(d,J =2Hz),159.8(d,J C-F =254Hz),158.1(d,J C-F =11Hz),130.7(d,J C-F =3Hz),116.8(d,J C-F =3Hz),113.8(d,J C-F =14Hz),102.6(d,J C-F =28Hz),92.5(d,J C-F =183Hz),77.6(d,J C-F =1Hz),43.7(d,J C-F =18Hz),41.8(d,J C-F =17Hz),41.2,38.3(d,J C-F =10Hz),37.0(d,J C-F =2Hz),34.6(d,J C-F =2Hz),30.3(d,J C-F =10Hz)；MS(ES-)m/z 432.1,434.1(M-1)。
實例12 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3-氯-4-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.34g，52%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),8.04-7.94(m,2H),7.25(d,J =8.5Hz,1H),3.72(s,2H),3.36(s,3H),1.99(br,3H),1.71-1.66(m,12H)；MS(ES-)m/z 396.1,398.1(M-1)。
實例13 合成4-(2-(金剛烷-1-基)乙氧基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用2-(金剛烷-1-基)乙醇置換金剛烷-1-基甲醇及用3-氯-4-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.43g，71%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),8.04(d,J =2.2Hz,1H),7.93(dd,J =8.7Hz,2.2Hz,1H),7.31(d,J =8.7Hz,1H),4.20(t,J =6.9Hz,2H),3.36(s,3H),1.93(br s,3H),1.70-1.55(m,14H)；MS(ES+)m/z 411.8,413.8(M+1)。
實例14 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1S ,2R ,4S )-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用[(1S)-內]-(-)- 冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.18g，24%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.15-8.04(m,1H),6.63-6.50(m,1H),4.44-4.32(m,1H),3.43(s,3H),2.50-2.23(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.49-1.36(m,1H),1.35-1.21(m,1H),1.15-1.05(m,1H),1.01-0.89(m,9H)；MS(ES-)m/z 402.1(M-1),404.1(M-1)。
實例15 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((外-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用異冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.18g，24%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 10.04(s,1H),8.33-8.20(m,1H),6.87-6.74(m,1H),4.28-4.06(m,1H),3.38(s,3H),2.06-1.62(m,5H),1.29-1.06(m,8H),0.94(s,3H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 160.4(d,J C-F =248.69Hz),160.3(d,J C-F =3.43Hz),159.0(d,J C-F =12.21Hz),132.7(d,J C-F =3.20Hz),120.8(d,J C-F =2.62Hz),109.9(d,J C-F =11.91Hz),101.3(d,J C-F =30.39Hz),87.1,49.7,47.2,45.3,42.0,39.0,33.8,27.2,20.2,20.1,11.7；MS(ES-)m/z 402.1(M-1),404.1(M-1)。
實例16 合成5-氯-4-((-3,5-二甲基金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3,5-二甲基-1-金剛烷甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.37g，41%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.76(d,J =7.2Hz 1H),7.21(d,J =12.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.35(s,3H),1.47(s,1H),1.33-1.07(m,12H),0.81(s,6H)；13 C NMR(75MHz,DMSO-d 6 )δ 162.2(d,J =1.8Hz),160.3(d,1 J C-F =255.7Hz),158.8(d,J C-F =11.1Hz),131.1(d,J C-F =3.1Hz),117.3(d,J C-F =2.9Hz),114.0(d,J C-F =13.7Hz),102.9(d, 2 J C-F =27.5Hz),79.1,51.1,45.4,43.2,41.7,37.7,35.7,31.0,30.9,29.1；MS(ES-)m/z 442.1,444.1(M-1)。
實例17 合成5-氯-2-氟-4-((3-羥基金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3-(羥基甲基)-1-金剛烷醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.11(s,1H),7.76(d,J =6.6Hz,1H),7.23(d,J =12.3Hz,1H),4.36(br s,1H),3.78(s,2H),3.35(s,3H),2.14(br s,2H),1.68-1.39(m,12H)；MS(ES-)m/z：430.1,432.1(M-1)。
實例18 合成5-氯-2-氟-4-((3-甲氧基金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3-甲氧基金剛烷-1-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.28g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.35(s,3H),3.12(s,3H),2.21(s,2H),1.70-1.55(m,12H)；MS(ES+)m/z 414.0,416.0(M-OCH3 )。
實例19 合成4-(1-(金剛烷-1-基)乙氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用1-(金剛烷-1-基)乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，44%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.30(d,J =12.7Hz,1H),4.24(q,J =6.2Hz,1H),3.34(s,3H),1.97(brs,3H),1.72-1.56(m,12H),1.16(d,6.2Hz,3H)；MS(ES-)m/z 428.1,430.1(M-1)。
實例20 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-戊烷基雙環-[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(4-戊烷基雙環 [2.2.2]-辛-1-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇(Jpn.Kokai Tokkyo Koho ,2010083938,2010年4月15日)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.76(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.35(s,3H),1.51-1.06(m,20H),0.85(t,J =6.9Hz,3H)；MS(ES-)m/z 458.2,460.1(M-1)。
實例21 合成5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用環己基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.091g，25%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.6Hz,1H),3.93(d,J =5.9Hz,2H),3.31(s,3H),1.79-1.60(m,6H),1.29-0.97(m,5H)；MS(ES-)m/z 362.1,364.1(M-1)。
實例22 合成5-氯-4-(2-環戊基乙氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用2-環戊基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.107g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.73(d,J =7.5 Hz,1H),7.22(d,J =12.5Hz,1H),4.12(t,J =6.5Hz,2H),3.31(s,3H),1.95-1.83(m,1H),1.80-1.71(m,4H),1.59-1.42(m,4H),1.18-1.07(m,2H)；MS(ES-)m/z 362.1,364.1(M-1)。
實例23 合成5-氯-4-(2-環己基乙氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用2-環己基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.26(d,J =12.4Hz,1H),4.17(t,J =6.6Hz,2H),3.29(s,3H),1.76-1.41(m,8H),1.27-0.90(m,5H)；MS(ES-)m/z 376.1,378.1(M-1)。
實例24/25 合成5-氯-4-(((1R ,2s,3S ,5s,7s)-5-氯金剛烷-2-基)氧基)2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及5-氯-4-(((1R ,2r,3S ,5s,7s)-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯金剛烷-2-醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 1986 ,108,1598)，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷作為溶離劑 來純化，得到純的經分離之5-氯-4-(((1R ,2s,3S ,5s,7s)-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及5-氯-4-(((1R ,2r,3S ,5s,7s)-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺的非對映異構體。第一溶離非對映異構體之資料：無色固體(0.22g，19%)(實例24)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.36(d,J =12.6Hz,1H),4.17(m,1H),3.31(s,3H),2.29-2.10(m,9H),1.93(d,J =12.5Hz,2H),1.47(d,J =12.5Hz,2H)；MS(ES-)m/z 434.0,436.0,(M-1)。亦獲得呈無色固體狀之第二溶離非對映異構體之資料(0.15g，12%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.36(d,J =12.6Hz,1H),4.71(m,1H),3.31(s,3H),2.37-2.28(m,4H),2.06(brs,3H),1.97-1.93(m,2H),1.74(brs,4H)；MS(ES-)m/z 434.1,436.1,(M-1)。
實例26 合成5-氯-4-(2-環庚基乙氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用環庚基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.5Hz,1H),3.91(d,J =6.5Hz,2H),3.31(s,3H),1.98-1.21(m,13H)；MS(ES-)m/z 376.1,378.1(M-1)。
實例27 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1R ,2S ,4R )-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(+)-冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，33%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.13-8.06(m,1H),6.64-6.47(m,1H),4.46-4.30(m,1H),3.43(s,3H),2.52-2.21(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.49-1.19(m,2H),1.16-1.05(m,1H),1.03-0.79(m,9H)；MS(ES-)m/z 402.1(M-1),404.1(M-1)。
實例28 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺(如實例31中所製備)置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，38%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.72(d,J =7.45Hz 1H),7.22(d,J =12.3Hz,1H),3.72(s,2H),2.87(s,6H),1.99(br,3H),1.75-1.64(m,12H)；MS(ES-)m/z 443.1,445.1(M-1)。
實例29 合成4-(金剛烷-2-基氧基)-5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-2-醇置換金剛烷-1-基甲醇及用5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺(如實例31中所製備)置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.21g，38%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(s,1H),7.74(d,J =7.5Hz,1H),7.33(d,J =12.5Hz,1H),4.81(s,1H),2.87(s,6H),2.08-2.03(m,4H),1.84-1.71(m,8H),1.54-1.50(m,2H)；MS(ES-)m/z 429.2,431.2(M-1)。
實例30 合成5-氯-4-(((1S ,2S ,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)-甲氧基)-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用((1S ,2S ,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇及用5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺(如實例31中所製備)置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，45%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.72(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.3Hz,1H),3.95(d,J =6.8Hz,2H),2.87(s,6H),2.50-2.40(m,1H),2.10-1.65(m,6H),1.48-1.37(m,2H),1.21(s,3H),0.85(s,3H)；MS(ES-)m/z 431.2,433.2(M-1)。
實例31 合成5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺
在室溫下向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(3.48g，18.1mmol)於無水二氯甲烷(100mL)中之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(5.20g，27,1mmol)、N ,N -二甲基吡啶-4-胺(5.04g，41.3mmol)及N ,N -二甲磺醯胺(3.37g，27.1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物24小時。接著使混合物冷卻至0℃且用鹽酸(1N，100mL)淬滅，隨後用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用氯化銨溶液(3×30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液且使粗產物自乙酸乙酯及己烷中結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.20g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.74-7.68(m,1H),2.89(s,6H)；MS(ES-)m/z 297.1,299.1(M-1)。
實例32 合成4-((-金剛烷-1-基甲基)胺基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
在65℃下加熱經攪拌之1-(胺基甲基)金剛烷(0.31g，1.85mmol)、5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.5g，1.85mmol)及碳酸鉀(0.64g，4.63mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(18mL)及四氫呋喃(10mL)中的混合物48小時。使反應混合物冷卻至室溫並過濾。用飽和氯化銨水溶液(50mL)及乙酸乙酯(100mL)稀釋濾液。分離各層且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用0至10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體 狀之標題化合物(0.064g，8%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.55-8.08(m,2H),7.51-7.40(m,1H),6.58-6.43(m,1H),3.44(s,3H),2.84-2.75(m,2H),2.02(br s,3H),1.81-1.46(m,12H)；13 C NMR(75MHz,CDCl3 )δ 166.5,162.5(d,1 J C-F =255.0Hz),153.1(d,J C-F =11.8Hz),130.9(d,J C-F =3.2Hz),106.8,106.2(d,J C-F =19.5Hz),99.6(d,2 J C-F =25.3Hz),55.7,42.1,40.6,36.9,33.8,28.2；MS(ES+)m/z 414.8,416.8(M+1)。
實例33 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-N-甲烷磺醯基吡啶-3-甲醯胺
步驟1 製備5,6-二氯菸鹼酸
在室溫下攪拌5,6-二氯菸鹼酸乙酯(1.0g，4.5mmol)與NaOH水溶液(2N，6.75mL，13.5mmol)於THF/MeOH/水之混合溶劑(50mL，4/1/1)中之混合物0.5小時。濃縮後，用2N HCl使混合物酸化至約2之pH值。用乙醚(30mL×3)萃取所得混合物。用水(50mL×3)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，並濃縮，得到呈白色固體狀之5,6-二氯菸鹼酸(800mg，91%產率)。LCMS(ESI)m/z：192.0[M+H]+ 。
步驟2 製備5,6-二氯-N-(甲磺醯基)菸鹼醯胺
在室溫下攪拌5,6-二氯菸鹼酸(800mg，4.16mmol)、甲烷磺醯胺(779mg，8.40mmol)、EDCI(1.56g，8.20mmol)及DMAP(1.00g，8.20mmol)於DCM(10mL)中之混合物16小時。用水(5mL)淬滅反應物且濃縮所得混合物。用1M HCl將殘餘物調節至約5之pH值，用DCM(30mL×3)萃取，經Na2 SO4 乾燥。濃縮有機層，得到5,6-二氯-N -(甲磺醯基)菸鹼醯胺(700mg，62%產率)。LCMS(ESI)m/z：269.0[M+H]+ 。
步驟3 6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-N-甲烷磺醯基吡啶-3-甲醯胺
在0℃下向5,6-二氯-N-(甲磺醯基)菸鹼醯胺(60mg，0.22mmol)及1-(羥基甲基)金剛烷(182mg，1.10mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(60%，52mg，1.3mmol)。接著在45℃下攪拌混合物72小時。添加飽和NH4 Cl(5mL)以淬滅反應物且用乙酸乙酯(5mL×3)萃取所得混合物。乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3 CN/10mm/L NH4 HCO3 ，17分鐘)純化殘餘物，得到6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-N-甲烷磺醯基吡啶-3-甲醯胺(20mg，22%產率)。LCMS(ESI)方法B：RT=4.45分鐘，m/z：423.0[M+Na]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.63(s,1H),8.32(s,1H),4.02(s,2H),3.27(s,3H),1.98(s,3H),1.73-1.63(m,12H)。
實例34 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基環丙基)-甲氧基)苯甲醯胺
步驟1 製備5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(0.291g，1.51mmol)、EDCI(0.438g，2.29mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.420g，3.44mmol)於THF(5mL)中之混合物中添加甲烷磺醯胺(0.222g，2.33mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用DCM(10mL)稀釋混合物且用2N HCl(15mL×2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.388g，95%產率)。LCMS(ESI)m/z：268[M-H]+ 。該化合物亦可如國際專利申請公開案第WO/2012/007883中所述來製備。
步驟2 製備(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇
在0℃下向經攪拌之2,2,3,3-四甲基環戊烷甲酸(500mg，3.50mmol)於THF(25mL)中的溶液中添加2.0M甲硼烷二甲基硫醚複合物之THF溶液(1.8mL，3.5mmol)。接著使混合物升溫至50℃且攪拌3小 時。冷卻至室溫後，小心地添加甲醇(10mL)。接著濃縮所得混合物並過濾。濃縮濾液，得到呈油狀之(2,2,3,3-四甲基-環丙基)甲醇(250mg，56%產率)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ 3.67(d,J =8.0Hz,2H),1.10(s,6H),1.02(s,6H),0.54(t,J =8.0Hz,1H)。
步驟3 製備5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基環丙基)-甲氧基)苯甲醯胺
在0℃下向經攪拌之(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(80mg，0.62mmol)於無水DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(25mg，0.62mmol)。攪拌30分鐘後，添加5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(54mg，0.21mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用水(10mL)及EtOAc(20mL)稀釋混合物。分離有機層且用EtOAc(20ml×2)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層並濃縮。藉由製備型HPLC(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3 CN/10mm/L NH4 HCO3 ，17分鐘)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基環丙基)-甲氧基)苯甲醯胺(20mg，25%產率)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.11分鐘，m/z：268[M-109]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.35(d,J =9.0Hz 1H),7.03(d,J =7.0Hz,1H),6.04(brs,1H),3.99(d,J =7.5Hz,2H),2.80(s,3H),1.06(s,6H),0.99(s,6H),0.65(t,J =7.5Hz,1H)；13 C NMR(125MHz,MeOH-d 4 )：δ 159.4(d,J =3.5Hz),133.9(d,J =2.1Hz),114.1,104.2,103.9,71.4,41.7,32.5,24.2,23.7,17.4。
實例35 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺及5-氯-4-氟-N-(甲磺醯基)-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺
步驟1 製備5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺及5-氯-4-氟-N-(甲磺醯基)-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺
向5,6,7,8-四氫萘-2-醇(66mg，0.44mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加NaH(19mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌0.5小時後，添加5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(100mg，0.37mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。添加飽和NH4 Cl(10mL)以淬滅反應物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取所得混合物。經Na2 SO4 乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(Gilson GX 281，Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2，梯度：CH3 CN/10mm/L NH4 HCO3 ，17分鐘)純化殘餘物，得到5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺(44mg，30%產率)及5-氯-4-氟-N-(甲磺醯基)-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)-苯甲醯胺(21mg，14%產率)。
5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺。LCMS(ESI)方法B：RT=3.92分鐘，m/z：398.1[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,MeOH-d 4 )：δ 7.57(d,J =8.5Hz,1H),6.92(d,J =8.0Hz,1H), 6.66-6.57(m,3H),2.73(s,3H),2.63(br s,4H),1.68(br s,4H)。13 C NMR(125MHz,DMSO-d 6 )：δ 164.5(d,J =2.1Hz),160.2,158.2,155.1(d,J =8.9Hz),152.5,138.9,133.3,132.0(d,J =3.6Hz),130.6,118.8,118.1(d,J =3.4Hz),116.2,107.0(d,J =2.8Hz),40.7,28.8,28.1,22.6,22.4。
5-氯-4-氟-N-(甲磺醯基)-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)苯甲醯胺。LCMS(ESI)方法B：RT=4.06分鐘，m/z：398.0[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,MeOH-d 4 )：δ 7.90(d,J =7.5Hz,1H),7.14(d,J =8.5Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),6.55(d,J =11.5Hz,1H),3.21(s,3H),2.79(br s,4H),1.84(br s,4H)。13 C NMR(125MHz,DMSO-d 6 )：δ 165.4,159.1,157.1(d,J =3.1Hz),154.6(d,J =9.1Hz),153.5,138.4,132.5,131.3,130.2,118.8,116.3,113.1(d,J =18.3Hz),107.6(d,J =22.1Hz),40.4,28.8,28.1,22.7,22.4。
實例36 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)環丙基)-甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(1-(三氟甲基)-環丙基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.28g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.16(br s,1H),7.79(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.3Hz,1H),4.31(s,1H),1.18-0.98(m,4H)；MS(ES-)m/z：388.0.1,390.0(M-1)。
實例37 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)-氧基)苯 甲醯胺及5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)-氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用4-(三氟甲基)-環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，藉由管柱層析，用15-30%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷梯度溶離來獲得兩種立體異構體。第一溶離份，5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-苯甲醯胺，無色固體(0.07g，5%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(br s,1H),8.11(d,J =8.1Hz,1H),6.71(d,J =13.8Hz,1H),4.35-4.22(m,1H),3.42(s,3H),2.31-2.03(m,4H),1.69-1.42(m,5H)；MS(ES-)m/z：416.1,418.1(M-1)。第二溶離份，5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1r,4r)-4-(三氟甲基)-環己基)-氧基)苯甲醯胺，無色固體(0.59g，47%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(br s,1H),8.12(d,J =8.4Hz,1H),6.70(d,J =13.8Hz,1H),4.71(dd,J =2.4,2.7Hz,1H),3.42(s,3H),2.22-2.03(m,3H),1.87-1.56(m,6H)；MS(ES-)m/z：416.1,418.1(M-1)。
實例38 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈
在0℃下向金剛烷-1-基甲醇(12.47g，75.00mmol)於無水四氫呋 喃(100mL)中之混合物中添加氫化鈉(60% w/w於礦物油中，3.30g，82.50mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物2小時，隨後添加4-氟-3-溴苯甲腈(15.00g，75.00mmol)。在周圍溫度下持續攪拌17小時，冷卻至0℃且用飽和氯化銨溶液(20mL)中止。藉由在真空中蒸發移除揮發性物質。用水及乙醚洗滌殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(21.00g，80%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.80-7.78(m,1H),7.56-7.51(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.57(s,3H),2.02(br s,3H),1.73-1.55(m,12H)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈
用氮氣使4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈(1.04g，3.00mmol)、碳酸鉀(1.00g，7.20mmol)及(2-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.92g，6.00mmol)於二噁烷(30mL)中之反應混合物脫氣三次，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.18g，0.15mmol)且用氮氣使反應混合物再脫氣三次。在90℃下加熱所得混合物19小時，接著使反應物冷卻至周圍溫度，添加(2-甲氧基吡啶-3-基)酸(0.46g，3.00mmol)及肆(三苯基膦)-爬(0)(0.09g，0.08mmol)，用氮氣使反應物脫氣三次且在90℃下再加熱7小時。冷卻至周圍溫度後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.11g，98%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.20-8.16(m,1H),7.62-7.48(m,3H),6.96-6.91(m,2H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),1.89(br s,3H),1.68-1.35(m,12H)；MS(ES+)m/z：375.2,(M+1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈(1.15g，3.07mmol)於二甲亞碸(25mL)及二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.85g，6.15mmol)，隨後逐滴添加35%過氧化氫水溶液(5.30mL，61.60mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物4小時，藉由在真空中蒸發移除揮發性物質。用水(100mL)稀釋殘餘物。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.97g，80%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.18-8.15(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.71-7.69(m,1H),7.54-7.50(m,1H),6.95-6.91(m,2H),5.85(br s,2H),3.87(s,3H),3.49(s,2H),1.89(br s,3H),1.68-1.37(m,12H)；MS(ES+)m/z：393.2(M+1)。
步驟4.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺(0.39g，1.00mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.09g，2.25mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，添加甲烷磺醯氯(0.12mL，1.54mmol)；在周圍溫度下持續攪拌46小時且藉由添加5%鹽酸(1.0mL)淬滅。用乙酸乙酯(100mL)稀釋且用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析，使用10%至50%乙酸乙酯/己烷梯度來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，27%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.73(br s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.78-7.65(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.00-6.93 (m,2H),3.88(s,3H),3.53(s,2H),3.40(s,3H),1.90(br s,3H),1.69-1.31(m,12H)；MS(ES-)m/z：469.1(M-1)。
實例39 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基苯甲腈
用氮氣氛圍使4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈(6.93g，20.00mmol)、環丙基酸(2.58g，30.00mmol)及磷酸鉀(19.10g，90.00mmol)於甲苯(100mL)及水(5mL)中之溶液鼓泡10分鐘，將四氟硼酸三環己膦(0.74g，2.00mmol)及乙酸鈀(0.23g，1.00mmol)添加至此反應混合物中。將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(50mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇(50mL)滴定殘餘物，過濾固體並乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(5.70g，92%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.43-7.38(m,1H),7.11-7.10(m,1H),6.82-6.78(m,1H),3.52(s,2H),2.16-1.98(m,4H),1.00-1.64(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.66-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z：308.2(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基苯甲醯胺
按照如實例38步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛 烷-1-基甲氧基)-3-環丙基苯甲腈置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.48g，97%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.57-7.53(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.81-6.76(m,1H),5.69(br s,2H),3.55(s,2H),2.19-2.09(m,1H),2.04(br s,3H),1.90-1.67(m,12H),0.98-0.91(m,2H),0.73-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z：326.2(M+1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基-苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.36g，18%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.45(br s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.36-7.34(m,1H),6.85-6.80(m,1H),2.58(s,2H),3.41(s,3H),2.19-2.09(m,1H),2.02(br s,3H),1.79-1.52(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z：402.3(M-1)。
實例40 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丙基苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺及用二甲基胺磺醯氯置換甲烷磺醯氯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.19g，34%)：1 H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 8.65(br s,1H),7.64-7.56(m,1H),7.41-7.35(m,1H),6.85-6.77(m,1H),3.57(s,2H),3.01(s,6H),2.19-2.08(m,1H),2.02(br s,3H),1.79-1.58(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.71-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z：431.2(M-1)。
實例41 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲醯胺
按照如實例38步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.80g，98%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.99-7.97(m,1H),7.74-7.69(m,1H),6.87-6.83(m,1H),5.86(br s,2H),3.57(s,2H),2.02(br s,3H),1.79-1.58(m,12H)；MS(ES+)m/z：364.1,366.1(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，38%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.88(br s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.80-7.72(m,1H),6.93-6.87(m,1H),3.61(s,2H),3.43(s,3H),2.04(br s,3H),1.81-1.53(m,12H)；MS(ES-)m/z：442.2,440.2(M-1)。
實例42 合成5-氯-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(4,4-二氟環己基)-甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.31g，15%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70(br s,1H),8.09(d,J =8.1Hz,1H),6.69(d,J =13.5Hz,1H),3.92(d,J =6.3Hz,2H),3.42(s,3H),2.25-2.11(m,2H),2.04-1.93(m,3H),1.91-1.69(m,2H),1.54-1.40(m,2H)；MS(ES-)m/z：398.1,400.1(M-1)。
實例43 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用螺[3.5]壬-7-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，37%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(br s,1H),8.08(d,J =8.1Hz,1H),6.67(d,J =13.8Hz,1H),3.84(d,J =6.0Hz,2H),3.42(s,3H),1.85-1.65(m,11H),1.36-1.11(m,4H)；MS(ES-)m/z：402.1,404.1(M-1)。
實例44 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-(螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二 甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[3.5]壬-7-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.26g，47%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.61(br s,1H),8.05(d,J =8.4Hz,1H),6.65(d,J =13.5Hz,1H),3.82(d,J =6.3Hz,2H),3.01(s,6H),1.89-1.65(m,11H),1.35-1.04(m,4H)；MS(ES-)m/z：431.2,433.2(M-1)。
實例45 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[2.5]辛-6-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，40%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65-8.59(m,1H),8.06(d,J =8.1Hz,1H),6.67(d,J =13.8Hz,1H),3.88(d,J =6.3Hz,2H),3.01(s,6H),1.95-1.72(m,5H),1.34-1.21(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.33-0.26(m,2H),0.22-0.16(m,2H)；MS(ES-)m/z：417.2,419.2(M-1)。
實例46 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用螺[2.5]辛-6-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.21 g，53%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(br s,1H),8.07(d,J =8.1Hz,1H),6.68(d,J =13.8Hz,1H),3.89(d,J =6.3Hz,2H),3.40(s,3H),1.96-1.71(m,5H),1.33-1.19(m,2H),0.99-0.86(m,2H),0.33-0.26(m,2H),0.23-0.15(m,2H)；MS(ES-)m/z：388.2,390.2(M-1)。
實例47 合成4-((金剛烷-1-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯
在0℃下經5分鐘向4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸(25.40g，100.00mmol)於甲醇(300mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.8mL，11.00mmol)。將反應混合物加熱至回流後持續8小時，接著在0℃下藉由緩慢添加碳酸氫鈉(5.0g)中和。濾出固體且用乙酸乙酯(50mL)洗滌，在真空中濃縮合併之濾液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(24.7g，92%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.68-7.60(m,2H),3.91(s,3H)。
步驟2.製備(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇
在0℃下經30分鐘向4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(18.00g，67.28mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加甲醇(3.0mL，74.15mmol)，隨後添加硼氫化鋰溶液(4.0M於四氫呋喃中，33.7mL，134.80mmol)。在0℃下再攪拌反應混合物10分鐘，接著在周圍溫度下攪拌20小時；在0℃下將5%氫氧化鈉溶液(100mL)緩慢添加至反應 混合物中。攪拌30分鐘後，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取反應混合物。用鹽水洗滌有機層，且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16.00g，99%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J =6.0Hz,1H),7.30(d,J =9.0Hz,1H),4.69(s,2H),2.08(s,1H)。
步驟3.製備2,2,2-三氯乙醯亞胺酸4-溴-2-氯-5-氟苯甲酯
在0℃下經5分鐘向(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇(3.95g，16.49mmol)及1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.5mL，3.34mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三氯乙腈(2.50mL，24.93mmol)，在0℃下持續攪拌4小時。在真空中濃縮後，藉由管柱層析，用5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之2,2,2-三氯乙醯亞胺酸4-溴-2-氯-5-氟苯甲酯(5.80g，91%)：δ 8.49(s,1H),7.59(d,J =6.3Hz,1H),7.32(d,J =9.0Hz,1H),5.37(s,2H)。
步驟4.製備1-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)金剛烷
在0℃下向2,2,2-三氯乙醯亞胺酸4-溴-2-氯-5-氟苯甲酯(3.95g，16.49mmol)及1-金剛烷醇(0.65g，4.26mmol)於二氯甲烷(15mL)及環己烷(30mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.04mL，0.45mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物56小時且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，接著用二氯甲烷(100mL)稀釋。分離有機層且用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物且自甲醇再結晶，得到呈無色固體狀之1-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)-氧基)金剛烷(0.70g，43%)：1 H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 7.47(d,J =6.3Hz,1H),7.37(d,J =9.3Hz,1H),4.48(s,2H),2.16(br s,3H),1.82-1.80(m,6H),1.70-1.55(m,6H)。
步驟5.製備4-((金剛烷-1-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
用氮氣淨化1-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)金剛烷(0.37g，1.00mmol)、甲烷磺醯胺(0.29g，3.00mmol)、六羰基鉬(0.27g，1.00mmol)及三乙胺(0.6mL,4.30mmol)於二噁烷中之混合物5分鐘，將xantphos(0.10g，0.18mmol)及乙酸鈀(0.02g，2.00mmol)添加至反應混合物中。在100℃下在微波照射(300psi)下加熱反應混合物1小時，接著冷卻至周圍溫度，用二氯甲烷(100mL)及飽和氯化銨(20mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74(br s,1H),8.01(d,J =6.9Hz,1H),7.49(d,J =12.9Hz,1H),4.57(s,2H),3.41(s,3H),2.18(br s,3H),1.84-1.81(m,6H),1.70-1.54(m,6H)；MS(ES-)m/z：414.1,416.1(M-1)。
實例48 合成4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備2-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)金剛烷
按照如實例47步驟4中所述之程序且按需要作出改變以，用2-金剛烷醇置換1-金剛烷醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.07g，39%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.49(d,J =6.0Hz,1H),7.40(d,J =9.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.57(br s,1H),2.55-1.49(m,14H)；MS(ES+)m/z：373.0,375.0(M+1)。
步驟2.製備4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例47步驟5之製備中所述之程序且按需要作出改變以用2-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)金剛烷置換1-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)金剛烷，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.68g，81%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.80(br s,1H),8.02(d,J =6.9Hz,1H),7.52(d,J =12.9Hz,1H),4.58(s,2H),3.60(br s,1H),3.41(s,3H),2.11-1.50(m,14H)；MS(ES-)m/z：414.2,416.2(M-1)。
實例49 合成4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
用氮氣氛圍向4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺(0.30g，0.72mmol)、環丙基酸(0.40g，4.65mmol)及磷酸鉀(2.55g，12.00mmol)於甲苯(10mL)及水(0.5mL)中之溶液中鼓泡10分鐘，將四氟硼酸三環己基膦(0.17g，0.48mmol)及乙酸鈀(0.05g，0.22mmol)添加至此反應混合物中。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加5%鹽酸水溶 液(20mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.19g，62%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.81(br s,1H),7.69(d,J =7.8Hz,1H),7.40(d,J =13.5Hz,1H),4.71(s,2H),3.60(br s,1H),3.41(s,3H),2.16-2.03(m,4H),1.90-1.51(m,11H),0.97-0.90(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z：420.35(M-1)。
實例50 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
在裝備有機械攪拌器之2L兩勁燒瓶中向1-金剛烷甲醇(28.50g，171.40mmol)於無水二甲亞碸(300mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(48.10g，428.50mmol)且在周圍溫度下攪拌懸浮液30分鐘。在5分鐘中將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(33.00g，171.40mmol)添加至反應混合物中。在此期間，混合物變熱(不使用冰浴)且形成黃色膠狀固體。持續攪拌2小時。用冷的鹽酸水溶液(1N)使反應混合物酸化至pH=1，隨後添加25%氯化銨水溶液(400mL)。過濾固體且用水及己烷/乙醚(3/1，v/v)之混合物洗滌；乾燥，得到呈灰白色固體之粗產物(根據1 H NMR為約75%對位取代及約25%鄰位取代；根據HPLC在254nm下為95%對位取代)(32g，55%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。另外，自濾液獲得15g淺黃色固體(根據HPLC為87%)。純產物可 藉由自2-丙醇再結晶來獲得：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.11(s,1H),7.84(d,J =7.7Hz,1H),7.17(d,J =12.7Hz,1H),3.71(s,2H),1.99(s,3H),1.74-1.63(m,12H)；
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(30.00g，88.54mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(0.50g，4.16mmol)於第三丁醇(200mL)中之懸浮液中添加二碳酸二第三丁酯(40.60g，186.02mmol)。在50℃下加熱反應混合物6小時。另外，添加二碳酸二第三丁酯(20.30g，93.01mmol)；在50℃下持續攪拌17小時且在真空中濃縮。用甲醇(100mL)滴定殘餘物，藉由過濾收集固體並乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(25.00g，71%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84(d,J =7.8Hz,1H),6.59(d,J =12.3Hz,1H),3.53(s,2H),2.01(s,3H),1.78-1.61(m,12H),1.55(s,9H)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
用氮氣氛圍向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(15.80g，40.00mmol)、環丙基酸(5.16g，60.00mmol)及磷酸鉀(38.20g，180.00mmol)於甲苯(160mL)及水(8mL)中之溶液中鼓泡10分鐘，將四氟硼酸三環己基膦(1.47g，3.99mmol)及乙酸鈀(0.45g，2.00mmol)添加至此反應混合物中。將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(100mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(13.8g，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J =8.4Hz,1H),6.47(d,J =12.9Hz,1H),3.49(s,2H),2.05-1.95(m,4H),1.78-1.61(m,12H),1.55(s,9H),0.91-0.84(m,2H),0.64-0.58(m,2H)。
步驟4.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(13.80g，34.45mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三氟乙酸(25ml)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。用甲醇(50mL)滴定殘餘物，藉由過濾收集固體並乾燥，得到呈無色固體狀之標題化合物(10.10g，85%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.77(br s,1H),7.29(d,J =8.4Hz,1H),6.83(d,J =13.2Hz,1H),3.59(s,2H),2.04-1.92(m,4H),1.71-1.58(m,12H),0.91-0.83(m,2H),0.59-0.52(m,2H)。
步驟5.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
向經攪拌之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.52g，1.50mmol)於二氯甲烷(40mL)及四氫呋喃(40mL)中的溶液中添加N -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.43g，2.24mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.42g，3.43mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物10分鐘，添加甲烷磺醯胺(0.22g，2.28mmol)且在周圍溫度下 持續攪拌36小時。添加5%鹽酸水溶液(10mL)，接著用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.45g，70%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72(d,J =16.2Hz,1H),7.58(d,J =9.3Hz,1H),6.56(d,J =14.7Hz,1H),3.56(s,2H),3.41(s,3H),2.09-2.00(m,4H),1.81-1.58(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z：420.2(M-1)。
實例51 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5之製備中所述之程序且按需要作出改變以用(甲基胺磺醯基)胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，38%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J =15.9Hz,1H),7.56(d,J =9.0Hz,1H),6.56(d,J =14.4Hz,1H),5.35-5.22(m,1H),3.55(s,2H),2.76(d,J =5.4Hz,3H),2.09-1.99(m,4H),1.81-1.59(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z：435.3(M-1)。
實例52 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5之製備中所述之程序且按需要作出改變以用 氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，37%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.63(br s,1H),7.58(d,J =9.0Hz,1H),6.54(d,J =14.4Hz,1H),4.22(t,J =7.8Hz,4H),3.54(s,2H),3.00-2.19(m,2H),2.08-1.97(m,4H),1.79-1.57(m,12H),0.96-0.89(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z：461.3(M-1)。
實例53 合成5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用4,4-二氟-1-(羥基甲基)金剛烷置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.47g，42%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(br s,1H),8.06(d,J =8.4Hz,1H),6.65(d,J =13.8Hz,1H),3.61(s,2H),3.39(s,3H),2.28(br s,2H),2.05-1.87(m,5H),1.78-1.66(m,6H)；MS(ES-)m/z：450.2,452.2(M-1)。
實例54 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.32g，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(br s, 1H),7.59(d,J =9.0Hz,1H),6.53(d,J =14.1Hz,1H),3.59(s,2H),3.39(s,3H),2.28(br s,2H),2.08-1.92(m,6H),1.53-1.51(m,6H),0.97-0.89(m,2H),0.66-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z：456.2(M-1)。
實例55 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺及2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]-辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，藉由管柱層析，用10-30%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷溶離來獲得兩種化合物。第一溶離份，5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺，無色固體(0.25g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.79(br s,1H),7.54(d,J =9.3Hz,1H),6.56(d,J =14.4Hz,1H),3.85(d,J =6.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.08-1.72(m,6H),1.36-1.22(m,2H),0.96-0.88(m,4H),0.67-0.62(m,2H),0.33-0.15(m,4H)；MS(ES-)m/z：394.3(M-1)。第二溶離份，2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺，無色固體(0.1g，12%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(br s,1H),8.05-7.98(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.68-6.61(m,1H),3.84(d,J =6.0Hz,2H),3.40(s,3H),1.91-1.69(m,5H),1.30-1.16(m,2H),0.97-0.89(m,2H),0.33-0.15(m,4H)；MS(ES-)m/z：354.3(M-1)。
實例56 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯 胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，13%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J =15.0Hz,1H),7.57(d,J =9.0Hz,1H),6.55(d,J =14.4Hz,1H),3.88(d,J =9.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.25-2.11(m,2H),2.04-1.66(m,6H),1.54-1.41(m,2H),0.97-0.89(m,2H),0.67-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z：404.1(M-1)。
實例57 合成5-氯-4-(2-環庚基乙氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用環庚基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.5Hz,1H),3.91(d,J =6.5Hz,2H),3.31(s,3H),1.98-1.21(m,13H)；MS(ES-)m/z 376.1,378.1(M-1)。
實例58 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((4-戊烷基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(4-戊烷基雙環[2.2.2]辛-1-基)-甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.76(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.4Hz,1H),3.76(s,2H),3.35(s,3H),1.51-1.06(m,20H),0.85(t,J =6.9Hz,3H)；MS(ES-)m/z 458.2,460.1(M-1)。
實例59 合成反-5-氯-2-氟-4-((4-異丙基環己基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用反-4-異丙基環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，36%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.08(s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.35(d,J =12.8Hz,1H),4.49(m,1H),3.35(s,3H),2.11-2.08(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.48-1.13(m,6H),0.86(d,J =6.8Hz,6H)；MS(ES-)m/z 390.1,392.1(M-1)。
實例60 合成5-氯-4-(((1R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用((1R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-烯-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色 固體狀之標題化合物(0.15g，37%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),7.76(d,J =8.4Hz,1H),7.24(d,J =12.5Hz,1H),5.71-5.70(m,1H),4.64(s,2H),3.35(s,3H),2.43-2.33(m,5H),1.27(s,3H),1.10-1.08(m,1H),0.76(m,3H)；MS(ES-)m/z 400.1,402.3(M-1)。
實例61 合成5-氯-4-((3-氯金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3-氯金剛烷-1-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.26g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.4Hz,1H),3.82(s,2H),3.35(s,3H),2.22-2.04(m,8H),1.65-1.54(m,6H)；MS(ES-)m/z 448.0,450.0(M-1)。
實例62 合成5-氯-4-(環己基氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，9%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),7.73(d,J =7.6Hz,1H),7.29(d,J =12.7Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.95-3.88(m,2H),3.31(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.54-1.27(m,6H)；MS(ES-)m/z 348.1,350.1(M-1)。
實例63 合成反-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲 醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用反-4-(三氟甲基)環己基)-甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.178g，41%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.12(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.4Hz,1H),3.99(d,J =6.1Hz,2H),3.35(s,3H),2.29-2.18(m,1H),1.94-1.81(m,5H),1.36-1.09(m,4H)；MS(ES-)m/z 430.1,432.1(M-1)。
實例64 合成5-氯-4-(((1S,2R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用((1S,2R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，20%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),7.76(d,J =7.5Hz,1H),7.27(d,J =12.5Hz,1H),4.12-4.00(m,2H),3.35(s,3H),2.57-2.04(m,1H),2.10-1.85(m,5H),1.61-1.48(m,1H),1.18(s,3H),1.00(m,3H),0.99-0.95(m,1H)；MS(ES-)m/z 402.1,404.1(M-1)。
實例65 合成5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備7-羥基-2,2-二甲基烷-4-酮
向2,4-二羥基苯乙酮(6.00g，39.4mmol)及吡咯啶(15.0mL，181mmol)於甲苯(200mL)中之溶液中添加丙酮(22.9g，394mmol)。加熱至回流後持續16小時後，移除溶劑且向殘餘物中添加HCl(2.0N，100mL)及鹽水(200mL)，接著用EtOAc(150×5mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由SGC(用石油醚/乙酸乙酯=6/1溶離)純化粗產物，得到呈褐黃色固體狀之目標化合物(2.56g，33%)。LCMS(ESI)m/z：191.1[M-H]+ ；1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )：δ 7.79(d,J =8.0Hz,1H),6.49(dd,J =8.5,2.0Hz,1H),6.36(d,J =2.0Hz,1H),2.68(s,2H),1.45(s,6H)。
步驟2.製備2,2-二甲基烷-7-醇
在0℃下攪拌7-羥基-2,2-二甲基烷-4-酮(500mg，2.60mmol)與HCl(濃，10mL)於MeOH(30mL)中之混合物10分鐘，接著緩慢添加鋅粉(300mg)。在室溫下攪拌16小時後，在減壓下移除溶劑且用EtOAc(150×3mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相combiflash(28%-35% MeCN/0.5% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈褐黃色固體狀之目標產物2,2-二甲基烷-7-醇(290mg，62%)。LCMS(ESI)m/z：177.1[M-H]+ ；1 H-NMR(500MHz,CDCl3 )：δ 6.89(d,J =8.0Hz,1H),6.34(dd,J =8.5,2.5Hz, 1H),6.27(d,J =2.5Hz,1H),4.70(s,1H),2.69(t,J =13.5,7.0Hz,2H),1.77(t,J =13.5,7.0Hz,2H),1.32(s,6H)。
步驟3.製備5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在50℃下攪拌2,2-二甲基烷-7-醇(100mg，0.561mmol)、4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(191mg，0.590mmol)及碳酸鉀(194mg，1.40mmol)於丙酮(30mL)中之混合物16小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(150×5mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(290mg，粗物質)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：420.8[M+H]+ 。
步驟4.製備5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
在室溫下攪拌5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(290mg，0.689mmol)與三氟乙酸(10mL)於DCM(10mL)中之混合物16小時。移除溶劑且用EtOAc萃取殘餘物(150×3mL)。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相combiflash(15%-19% MeCN/0.5% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之目標產物5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(100mg，49%)。LCMS(ESI)m/z：364.9[M+H]+ 。
步驟5.製備5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
在室溫下攪拌5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(50mg，0.14mmol)、二甲基(胺磺醯基)胺(26mg，0.21mmol)、N,N-二異丙基乙胺(54mg，0.42mmol)及六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(106mg，0.28mmol)於DMF(2.5mL)中之混合物16小時。用HCl(2.0N，20mL)稀釋混合物且用EtOAc(50×3mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相combiflash(15%-25% MeCN/0.5% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之目標產物(11.8mg，18%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.57分鐘，m/z：471.2[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 )：δ 7.62(d,J =6.0Hz,1H),7.31(d,J =10.5Hz,1H),6.87(d,J =8.5Hz,1H),6.40(dd,J =8.0,2.5Hz,1H),6.24(d,J =2.5Hz,1H),5.02(s,2H),2.86(s,6H),2.61(t,J =7.0Hz,2H),1.68(t,J =7.0Hz,2H),1.20(s,6H)。
實例66 合成5-氯-4-(環庚基甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用環庚基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，20%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.72(d,J =7.4Hz,1H),7.24(d,J =12.3Hz,1H),3.94(d,J =6.6 Hz,2H),2.87(s,6H),2.00-1.25(m,13H)；MS(ES-)m/z 405.1,407.1(M-1)。
實例67 合成5-氯-4-(2-環己基乙氧基)-N -(N,N -二甲基-胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-環己基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.72(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.4Hz,1H),4.17(t,J =6.6Hz,2H),2.87(s,6H),1.76-1.60(m,7H),1.54-1.42(m,1H),1.28-1.11(m,3H),1.02-0.90(m,2H)；MS(ES-)m/z 405.1,407.1(M-1)。
實例68 合成5-氯-4-(2-環己基甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用環己基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，28%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.72(d,J =7.6Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),3.96(d,J =5.8Hz,2H),2.87(s,6H),1.84-1.62(m,6H),1.30-1.04(m,5H)；MS(ES-) m/z 391.1,393.1(M-1)。
實例69 合成5-氯-4-(環戊基甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用環戊基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.73(d,J =7.4Hz,1H),7.24(d,J =12.4Hz,1H),4.03(d,J =6.8Hz,2H),2.87(s,6H),2.39-2.29(m,1H),1.82-1.72(m,2H),1.65-1.51(m,4H),1.38-1.30(m,2H)；MS(ES-)m/z 377.1,379.1(M-1)。
實例70 合成反-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((4-異丙基環己基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用反-4-異丙基環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，24%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.71(d,J =7.5Hz,1H),7.34(d,J =12.5Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),2.87(s,6H),2.11-2.07(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.50-1.20(m,3H),1.24-1.07(m,3H),0.86(d,J =6.8Hz,6H)；MS(ES-)m/z 419.1,421.1(M-1)。
實例71 合成反-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((4-異丙基環己基)-氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-環戊基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.4Hz,1H),4.16(t,J =6.5Hz,2H),2.87(s,6H),1.99-1.88(m,1H),1.82-1.74(m,4H),1.65-1.43(m,4H),1.24-1.09(m,2H)；MS(ES-)m/z 391.1,393.1(M-1)。
實例72 合成5-氯-4-(((1R,2s,3S,5s,7s )-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺及5-氯-4-(((1R,2r,3S,5s,7s )-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用5-氯金剛烷-2-醇置換金剛烷-1-基甲醇，藉由矽膠管柱層析，使用10-50%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷梯度來獲得兩種非對映異構體。5-氯-4-(((1R,2s,3S,5s,7s )-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺及5-氯-4-(((1R,2r,3S,5s,7s )-5-氯金剛烷-2-基)氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺。第一溶離非對 映異構體之資料：無色固體(0.02g，14%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.39(d,J =12.5Hz,1H),4.78-4.75(m,1H),2.87(s,6H),2.41-2.32(m,4H),2.10(brs,3H),1.96-1.92(m,2H),1.77(br s,4H)；MS(ES-)m/z 463.1,465.1(M-1)。第二溶離非對映異構體之資料：無色固體(0.003g，2%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.38(d,J =12.3Hz,1H),4.91-4.87(m,1H),2.87(s,6H),2.35-2.11(m,9H),1.99-1.95(m,2H),1.53-1.49(m,2H)；MS(ES-)m/z 463.1,465.1(M-1)。
實例73 合成5-氯-4-(((1S,2R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用((1S,2R,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]-庚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.76(s,1H),7.72(d,J =6.1Hz,1H),7.26(d,J =13.2Hz,1H),4.12-4.05(m,2H),2.87(s,6H),2.38-2.37(m,1H),2.13-1.90(m,6H),1.56(m,1H),1.18(s,3H),1.00-0.92(m,4H)；MS(ES-)m/z 431.1,433.1(M-1)。
實例74 合成5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌5-氯-4-((2,2-二甲基烷-7-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(50mg，0.14mmol)、甲基(胺磺醯基)胺(23mg，0.21mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(40mg，0.21mmol)及4-二甲基胺基吡啶(26mg，0.21mmol)於DCM(20mL)中之混合物16小時。用HCl(2.0N，20mL)稀釋混合物且用EtOAc(50×3mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相Combiflash(18%-25% MeCN/0.5% NH4 HCO3 )純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之目標產物(35.4mg，56%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.78分鐘，m/z：456.7[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 ,)：δ 7.77(d,J =6.0Hz,1H),7.42(d,J =10.5Hz,1H),6.99(d,J =8.5Hz,1H),6.52(dd,J =9.0,2.5Hz,1H),6.36(d,J =2.5Hz,1H),5.14(s,2H),2.74(t,J =6.5Hz,2H),2.71(s,3H),1.80(t,J =6.5Hz,2H),1.32(s,6H)。
實例75 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用螺[5.5]十一烷-3-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，20%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.06(s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.31(d,J =12.8Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),3.33(s,3H),1.83-1.74(m,2H),1.65-1.52(m,4H),1.38-1.23(m,12H)；MS(ES-)m/z 416.2,418.2(M-1)。
實例76 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(螺[4.5]癸-8-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用螺[4.5]癸-8-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，15%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(s,1H),7.77(d,J =7.6Hz,1H),7.33(d,J =12.8Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),3.33(s,3H),1.88-1.79(m,2H),1.65-1.51(m,8H),1.45-1.31(m,6H)；MS(ES-)m/z 402.1,403.1(M-1)。
實例77 合成順-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(順-4-(三氟甲基)環己基)-甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.33(d,J =12.6Hz,1H),4.14(d,J =7.2Hz,2H),3.35(s,3H),2.29-2.18(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.76-1.50(m,8H)；MS(ES-)m/z 430.1,432.1(M-1)。
實例78 合成5-氯-4-(((1S,2S,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)-甲氧基)-2-氟-N -胺磺醯基苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2,4-二氟-N -胺磺醯基苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用((1S,2S,5S )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，15%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(s,1H),7.66(d,J =7.5Hz,1H),7.58(s,2H),7.22(d,J =12.4Hz,1H),3.95(d,J =6.8Hz,2H),2.49-2.38(m,1H),2.10-2.03(m,1H),2.19-1.65(m,5H),1.48-1.34(m,2H),1.22(s,3H),0.86(s,3H)；MS(ES-)m/z 403.2,405.2(M-1)。
實例79 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[5.5]十一烷-3-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，7%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(s,1H),7.72(d,J =7.6Hz,1H),7.29(d,J =12.6Hz,1H),4.68-4.60(m,1H),2.86(s,6H),1.84-1.74(m,2H),1.66-1.51(m,4H),1.39-1.21(m,12H)；MS(ES-)m/z 445.2,447.2(M-1)。
實例80 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-(螺[4.5]癸-8-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[4.5]癸-8-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(s,1H),7.72(d,J =7.6Hz,1H),7.31(d,J =12.6Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),2.87(s,6H),1.88-1.77(m,2H),1.65-1.51(m,8H),1.44-1.32(m,6H)；MS(ES-)m/z 431.2,433.2(M-1)。
實例81 合成5-氯-4-(2-環丁基乙氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-環丁基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.72(d,J =7.5Hz,1H),7.22(d,J =12.4Hz,1H),4.08(t,J =6.3Hz,2H),2.87(s,6H),2.47-2.40(m,1H),2.10-1.99(m,2H),1.89-1.63(m,6H)；MS(ES-)m/z 377.2,379.2(M-1)。
實例82 合成5-氯-4-(3-環己基丙氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用3-環己基丙-1-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，7%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.72(d,J =7.3Hz,1H),7.23(d,J =12.3Hz,1H),4.12(t,J =6.2Hz,2H),2.87(s,6H),1.80-1.58(m,7H),1.35-1.11(m,6H),0.94-0.88(m,2H)；MS(ES-)m/z 419.2,421.2(M-1)。
實例83 合成反-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用4-(三氟甲基)環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.02g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.40(d,J =12.6Hz,1H),4.61-4.53(m,1H),2.87(s,6H),2.45-2.32(m,1H),2.18-2.10(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.55-1.44(m,4H)；MS(ES-)m/z 445.1,447.1(M-1)。
實例84 合成順-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二 甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用4-(三氟甲基)環己醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.02g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.35(d,J =12.5Hz,1H),4.94(s,1H),2.87(s,6H),2.46-2.35(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.72-1.53(m,6H)；MS(ES-)m/z 445.2,447.2(M-1)。
實例85 合成5-氯-4-(2-環庚基乙氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-環庚基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，26%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.72(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.4Hz,1H),4.16(t,J =6.2Hz,2H),2.87(s,6H),1.76-1.35(m,13H),1.29-1.17(m,2H)；MS(ES-)m/z 419.1,421.1(M-1)。
實例86 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用3-氟金剛烷-1-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色 固體狀之標題化合物(0.16g，35%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.73(d,J =7.4Hz,1H),7.23(d,J =12.3Hz,1H),3.84(s,2H),2.87(s,6H),2.30(br s,2H),1.87-1.76(m,6H),1.61-1.52(m,6H)；MS(ES-)m/z 461.1,463.1(M-1)。
實例87 合成4-(2-(金剛烷-1-基)乙氧基)-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺及置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用金剛烷-1-基乙醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，33%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.72(d,J =7.5Hz,1H),7.28(d,J =12.5Hz,1H),4.18(t,J =7.0Hz,2H),2.87(s,6H),1.93-1.88(br s,3H),1.70-1.54(m,14H)；MS(ES-)m/z 457.2,459.2(M-1)。
實例90 合成5-氯-4-(3-環戊基丙氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用3-環己基丙-1-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，54%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),4.14 (t,J =6.4Hz,2H),2.87(s,6H),1.86-1.70(m,5H),1.64-1.40(m,6H),1.14-1.02(m,2H)；MS(ES-)m/z 405.2,407.2(M-1)。
實例91 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((4-戊烷基雙環[2.2.2]辛-1-基)-甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用(4-戊烷基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，51%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.71(d,J =7.5Hz,1H),7.19(d,J =12.4Hz,1H),3.76(s,2H),2.87(s,6H),1.53-1.48(m,6H),1.38-1.06(m,14H),0.85(t,J =7.0Hz,3H)；MS(ES-)m/z 487.2,489.2(M-1)。
實例92 合成5-氯-4-((3-氯金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用3-氯金剛烷-1-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，31%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.77(s,1H),7.74(d,J =7.4Hz,1H),7.23(d,J =12.3Hz,1H),3.82(s,2H),2.87(s,6H),2.22(br s,2H),2.14-2.02(m,6H),1.70-1.55(s, 6H)；MS(ES-)m/z 477.1,479.1(M-1)。
實例93 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((1-氟環己基)-甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用(1-氟環己基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(s,1H),7.75(d,J =7.4Hz,1H),7.30(d,J =12.3Hz,1H),4.24(d,J =21.2Hz,2H),2.88(s,6H),1.96-1.87(m,2H),1.72-1.50(m,7H),1.37-1.24(m,1H)；MS(ES-)m/z 409.1,411.1(M-1)。
實例94 合成-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)環丁基)-甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(1-(三氟甲基)環丁基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，12%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.11(s,1H),7.80(d,J =7.5Hz,1H),7.39(d,J =12.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.35(s,3H),2.39-2.26(m,2H),2.19-2.09(m,3H),2.01-1.90(m,1H)；MS(ES-)m/z 402.1,404.1(M-1)。
實例95 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用(1-(三氟甲基)環丁基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，12%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(s,1H),7.76(d,J =7.4Hz,1H),7.38(d,J =12.2Hz,1H),4.41(s,2H),2.88(s,6H),2.38-2.26(m,2H),2.19-2.08(m,3H),2.02-1.91(m,1H)；MS(ES-)m/z 431.1,433.1(M-1)。
實例96 合成5-氯-4-((2,2-二甲基烷-6-基氧基)甲基)-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
合成程序與實例74相同。LCMS(ESI)方法A：RT=5.20分鐘，m/z：468.7[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95(s,1H),7.76(d,J =6.0Hz,1H),7.51(s,1H),6.80-6.75(m,2H),6.63(d,J =9.0Hz,1H),5.08(s,2H),2.71(t,J =6.5Hz,2H),2.54(s,3H),1.96-1.98(m,1H),1.72(t,J =6.5Hz,2H),1.24(s,6H)。
實例97 合成N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((2,2-二甲基烷-6-基氧基)甲基)-2-氟苯甲醯胺
合成程序與實例74相同。LCMS(ESI)方法A：RT=5.48分鐘，m/z：483.2[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 )δ 7.66(d,J =6.0Hz,1H),7.38(d,J =10.5Hz,1H),6.66-6.64(m,2H),6.54(d,J =9.0Hz,1H),5.02(s,2H),4.08-4.05(m,4H),2.67(t,J =6.5Hz,2H),2.19-2.16(m,2H),1.68(t,J =6.5Hz,2H),1.19(s,6H)。
實例98 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(嗎啉基磺醯基)-苯甲醯胺
在周圍溫度下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(0.17g，0.50mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.22g，1.15mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.14g，1.15mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加嗎啉-4-磺醯胺(0.17g，1.0mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物16小時。用鹽酸(1N，30mL)淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷梯度來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.05g，20%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(s,1H),6.88(s,1H),4.06(d,J =6.8Hz,2H),3.39(s,3H),2.50-2.42(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.90-1.68(m,4H),1.50-1.41(m,2H),1.22(s,3H),0.87(s,3H)；MS(ES-)m/z 397.2,399.2(M-1)；MS(ES+)m/z 399.1,401.1(M+1)。
實例99 合成N -((1H -咪唑-4-基)磺醯基)-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例98中所述之程序且按需要作出改變以用1H-咪唑-4-磺醯胺置換嗎啉-4-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.07g，15%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.72(s,2H),7.94-7.88(m,2H),7.64(d,J =7.5Hz,1H),7.15(d,J =12.4Hz,1H),3.70(s,2H),1.99(br s,3H),1.74-1.63(m,12H)；MS(ES-)m/z 466.2,468.2(M-1)。
實例100 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例98中所述之程序且按需要作出改變以用N -甲磺醯胺置換嗎啉-4-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.07g，34%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.22(d,J =12.4Hz,1H),3.72(s,2H),2.55(d,J =4.8Hz,3H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H)；MS(ES-)m/z 429.3,431.3(M-1)；MS(ES+)m/z 431.2,433.2(M+1)。
實例101 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例98中所述之程序且按需要作出改變以用氮雜環丁烷- 1-磺醯胺置換嗎啉-4-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.4Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),3.73(s,2H),2.22-2.12(m,2H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H)；MS(ES-)m/z 455.3,457.3(M-1)；MS(ES+)m/z 457.2,459.2(M+1)。
實例102 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
按照如實例98中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換嗎啉-4-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，51%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.22(s,1H),8.25-8.19(m,2H),7.37(d,J =8.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.37(s,3H),1.99(br s,3H),1.75-1.63(m,12H)；MS(ES-)m/z 430.3(M-1)；MS(ES+)m/z 432.2(M+1)。
實例103 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
按照如實例98中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換嗎啉-4-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.92(s,1H),8.26-8.22(m,2H),7.38-7.35(m,1H),4.05(t,J =7.7Hz, 4H),3.76(s,2H),2.20-2.09(m,2H),1.99(br s,3H),1.75-1.63(m,12H)；MS(ES-)m/z 471.3(M-1)；MS(ES+)m/z 473.2(M+1)。
實例104 合成5-氯-2-氟-4-((3-(5-甲基-2H -四唑-2-基)金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(3-(5-甲基-2H-四唑-2-基)-金剛烷-1-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.07g，33%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.11(s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.4Hz,1H),3.90(s,2H),3.34(s,3H),2.45(s,3H),2.35-2.07(m,8H),1.80-1.66(m,6H)；MS(ES-)m/z 496.3,498.3(M-1)；MS(ES+)m/z 498.2,500.2(M+1)。
實例105 合成5-氯-4-(((1R,2R,5R )-6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚-2-基)-甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用((1R,2R,5R )-6,6-二甲基雙環-[3.1.1]庚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09(s,1H),7.76(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.5Hz,1H),3.96(d,J =6.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.94-1.65(m,5H),1.48-1.37(m,2H),1.21(s,3H),0.85(s,3H)；MS(ES-)m/z 402.3,404.3(M-1)；MS(ES+)m/z 404.2,406.2(M+1)。
實例106 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -((3-((第三丁基二苯基矽烷基)-氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用3-((第三丁基-二苯基矽烷基)氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.29g，40%)：MS(ES+)m/z 717.3(M+1)；MS(ES-)m/z 715.4(M-1)。
步驟2.合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
在周圍溫度下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -((3-((第三丁基二苯基矽烷基)-氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺(0.28g，0.39mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨溶液(1.0M於四氫呋喃中，1.6mL，1.56mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。用鹽酸水溶液(1N，30mL)淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10%-100%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷梯度來純化殘餘物，得到呈灰白 色固體狀之標題化合物(0.07g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),5.83(d,J =6.0Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),4.14-4.09(m,2H),3.89-3.84(m,2H),3.65(s,2H),2.09-1.99(m,4H),1.75-1.67(m,12H),0.94-0.88(m,2H),0.69-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.3(M+1)；MS(ES-)m/z 477.4(M-1)。
實例107 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-乙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸第三丁酯
用氮氣氛圍將4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(2.00g，5.06mmol)、乙烯基酸頻哪醇酯(1.56g，10.1mmol)及碳酸鈉(1.61g，15.2mmol)於二噁烷(20mL)及水(5mL)中之混合物鼓泡10分鐘，將四氟硼酸三丁基膦(0.15g，0.51mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.023g，0.025mmol)添加至此反應混合物中。將反應混合物加熱至100℃後持續24小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(50mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經管柱層析，用30%二氯甲烷/己烷溶離來純化殘餘物，得到粗產物，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES+)m/z 398.3(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸第三丁酯(2.4g，6.2mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時，接著在真空中濃縮。用己烷(50mL)濕磨殘餘物，過濾固體並乾燥，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.5g，73%，在2個步驟中)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.94(br s,1H),7.92(d,J =8.6Hz,1H),6.96-6.81(m,2H),5.84-5.78(m,1H),5.32-5.28(m,1H),3.62(s,2H),3.34(s,3H),1.95(s,3H),1.70-1.60(m,12H)；MS(ES+)m/z 331.2(M+1)；MS(ES-)m/z 329.4(M-1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-乙基-2-氟苯甲酸
用氫氣氣球裝備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸(1.00g，3.03mmol)與10%鈀/活性碳(0.10g)於乙酸乙酯(150mL)中之混合物。在周圍溫度下攪拌反應混合物42小時。經由矽藻土墊過濾混合物，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，使殘餘物自乙酸乙酯及己烷再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.75g，74%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.80(br s,1H),7.63(d,J =8.6Hz,1H),6.87(d,J =13.2Hz,1H),3.61(s,2H),5.57(d,J =7.5Hz,2H),1.99(s,3H),1.75-1.63(m,12H),1.14(t,J =7.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 333.2(M+1)。
步驟4.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-乙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-乙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，69%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(s,1H),7.46(d,J =8.5Hz,1H),6.94(d,J =13.1Hz,1H),3.62(s,2H),3.34(s,3H),2.58(q,J =7.5Hz,2H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H),1.15(t,J =7.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 410.2(M+1)；MS(ES-)m/z 408.3(M-1)。
實例108 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-乙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-乙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，59%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.46(d,J =8.5Hz,1H),6.94(d,J =13.0Hz,1H),4.08-4.01(m,4H),3.62(s,2H),2.59(q,J =7.5Hz,2H),2.22-2.12(m,2H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H),1.15(t,J =7.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 451.2(M+1)；MS(ES-)m/z 449.3(M-1)。
實例109 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛 烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，52%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.02(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.4Hz,1H),5.49-5.43(m,0.5H),5.30-5.24(m,0.5H),4.45-4.32(m,2H),4.26-4.13(m,2H),3.73(s,2H),1.99(br s,3H),1.75-1.64(m,12H)；MS(ES+)m/z 475.1,477.1(M+1)；MS(ES-)m/z 473.2,475.2(M-1)。
實例110 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.23g，80%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =13.0Hz,1H),5.48-5.42(m,0.5H),5.29-5.23(m,0.5H),4.43-4.30(m,2H),4.25-4.12(m,2H),3.65(s,2H),2.08-1.99(m,4H),1.75-1.67(m,12H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1)；MS(ES-)m/z 479.3(M-1)。
實例111 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷 磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.19g，71%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),3.65(s,2H),3.12-3.03(m,1H),2.07-1.99(m,4 H),1.75-1.66(m,12 H),1.13-1.10(m,4H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 448.2(M+1)；MS(ES-)m/z 446.3(M-1)。
實例112 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.03(s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.5Hz,1H),3.73(s,2H),3.12-3.03(m,1H),1.99(s,3H),1.75-1.64(m,12H),1.15-1.11(m,4H)；MS(ES+)m/z 442.1,444.1(M+1)；MS(ES-)m/z 440.2,442.2(M-1)。
實例113 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(吡咯啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用吡咯啶-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g， 85%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =13.0Hz,1H),3.63(s,2H),3.42-3.37(m,4H),2.05-1.99(m,4H),1.84-1.67(m,16H),0.93-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 477.3(M+1)；MS(ES-)m/z 475.3(M-1)。
實例114 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -((3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用3,3-二氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.20g，80%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),4.58(t,J =12.8Hz,4H),3.65(s,2H),2.08-1.99(m,4H),1.75-1.67(m,12H),0.95-0.88(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 499.2(M+1)；MS(ES-)m/z 497.3(M-1)。
實例115 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(第三丁基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用第三丁基磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，73%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.41(s,1H),7.06(d,J =8.2Hz,1H),6.91(d,J =12.8Hz,1H),3.63(s,2H),2.06-1.99(m,4H), 1.75-1.66(m,12H),1.38(s,9H),0.93-0.87(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.2(M+1)；MS(ES-)m/z 462.2(M-1)。
實例116 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -(乙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),3.64(s,2H),3.47(q,J =7.3Hz,2H),2.06-1.99(m,4H),1.75-1.66(m,12H),1.24(t,J =7.3Hz,3H),1.38(s,9H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 436.2(M+1)；MS(ES-)m/z 434.3(M-1)。
實例117 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(N -(2-甲氧基乙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用2-甲氧基乙基-胺磺醯基胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，53%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.53(s,1H),7.76(t,J =5.8Hz,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =13.0Hz,1H),4.45(t,J =5.0Hz,1H),3.63(s,2H),3.39(t,J =6.0Hz,2H),3.19(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.08-1.99(m,4H),1.75-1.66(m,12H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1)；MS (ES-)m/z 479.3(M-1)。
實例118 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，76%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.69(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),4.21-4.13(m,3H),3.95-3.93(m,2H),3.65(s,2H),3.17(s,3H),2.08-1.99(m,4H),1.75-1.67(m,12H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 493.3(M+1)；MS(ES-)m/z 491.4(M-1)。
實例119 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(嗎啉基磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用嗎啉-4-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，59%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.71(s,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.92(d,J =13.0Hz,1H),3.65-3.62(m,4H),3.27-3.24(m,4H),2.06-1.99(m,4H),1.75-1.66(m,12H),0.93-0,87(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 493.2(M+1)；MS(ES-)m/z 491.3(M-1)。
實例120 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5之製備中所述之程序且按需要作出改變以用2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.46g，68%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71-8.60(m,1H),7.63-7.53(m,1H),6.61-6.50(m,1H),3.91-3.74(m,4H),3.56(s,2H),3.31(s,3H),2.08-2.01(m,4H),1.83-1.64(m,12H),0.99-0.89(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 466.3(M+1)。
實例121 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-羥基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
向冷卻(0℃)且經攪拌之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺(0.30g，0.64mmol)於二氯甲烷(6mL)中的溶液逐滴添加三溴化硼(0.12mL，1.29mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.15mL，1.29mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2小時且在周圍溫度下攪拌1小時，接著冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)淬滅。用二氯甲烷(15mL)稀釋混合物，分離各層，且用二氯甲烷(2×15mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用 10%至75%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.07g，25%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(br.s,1H),7.64-7.52(m,1H),6.64-6.50(m,1H),4.22-4.07(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.56(s,2H),2.57(s,1H),2.09-1.99(m,4H),1.84-1.63(m,12H),1.00-0.89(m,2H),0.69-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 452.3(M+1)。
實例122 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，9%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68-8.54(m,1H),8.13-8.03(m,1H),6.74-6.62(m,1H),3.91-3.74(m,4H),3.59(s,2H),3.31(s,3H),2.05(s,3H),1.85-1.64(m,12H)；MS(ES-)m/z 458.3(M-1),460.3(M-1)。
實例123 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -((2-羥基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例121中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺置換4-(金剛 烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，15%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74-8.61(m,1H),8.11-8.03(m,1H),6.75-6.64(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.59(s,2H),2.50-2.40(m,1H),2.12-1.96(m,3H),1.86-1.62(m,12H)；MS(ES-)m/z 444.3(M-1),446.3(M-1)。
實例124 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-磺醯胺
使(S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶(4.50g，21.7mmol)與磺醯胺(2.50g，26.0mmol)於二甲氧基乙烷(100mL)中之混合物回流72小時。在真空中濃縮反應物。藉由管柱層析(30%至100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(3.80g，61%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.27-7.24(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.74(s,2H),4.39(s,2H),4.16-4.11(m,1H),3.74(s,3H),3.30-3.25(m,1H),3.18-3.10(m,3H),2.00-1.88(m,2H)；MS(ES+)m/z 287.2(M+1)；MS(ES-)m/z 285.3(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(((S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用(S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，47%)：MS(ES+)m/z 607.1,609.1(M+1)；MS(ES-)m/z 605.3,607.3(M-1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺。
在周圍溫度下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(((S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺(0.17g，0.28mmol)於二氯甲烷(18mL)及水(2mL)中之混合物中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.08g，0.36mmol)且攪拌16小時。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(80mL×2)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由短矽膠管柱，用5%-60%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來過濾殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，55%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(s,1H),7.70(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.4Hz,1H),5.07(brs,1H),4.32-4.27(m,1H),3.71(s,2H),3.56-3.48(m,3H),3.23-3.19(m,1H),1.99(s,3H),1.93-1.63(m,14H)；MS(ES+)m/z 487.2,489.1(M+1)；MS(ES-)m/z 485.3,487.3(M-1)。
實例125 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(((S )-3-羥基吡咯啶-1- 基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(((S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用(S )-3-((4-甲氧基苯甲基)-氧基)吡咯啶-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.31g，84%)：MS(ES+)m/z 613.2(M+1)；MS(ES-)m/z 611.3(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(((S )-3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例124步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸，獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.04g，17%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.90(d,J =12.9Hz,1H),5.07(br s,1H),4.32-4.27(m,1H),3.63(s,2H),3.55-3.48(m,3H),3.20-3.16(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.93-1.63(m,14H),0.93-0.87(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 493.2(M+1)；MS(ES-)m/z 491.3(M-1)。
實例126 合成5-環丙基-2-氟-4-((3-甲氧基金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯 甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((3-甲氧基金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，42%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),3.73(s,2H),3.34(s,3H),3.12(s,3H),2.21(s,2H),2.07-1.98(m,1H),1.70-1.56(m,12H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 452.2(M+1)；MS(ES-)m/z 450.3(M-1)。
實例127 合成5-環丙基-2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之5-環丙基-2-氟-4-((3-氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.09g，35%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =13.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.34(s,3H),2.30(s,2H),2.07-1.98(m,1H),1.83-1.78(m,6H),1.62-1.58(m,6H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1)；MS(ES-)m/z 438.3(M-1)。亦獲得呈無色固體狀之2-氟-4-((3-氟金剛 烷-1-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.02g，8%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95(s,1H),7.63(t,J =8.7Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),3.75(s,2H),3.33(s,3H),2.28(s,2H),1.82-1.73(m,6H),1.61-1.54(m,6H)；MS(ES+)m/z 400.2(M+1)；MS(ES-)m/z 398.2(M-1)。
實例128 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-甲基-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-甲基苯甲酸
向1-金剛烷甲醇(2.40g，14.40mmol)於無水二甲亞碸(20ml)中之溶液中添加第三丁醇鉀(4.86g，43.30mmol)且在周圍溫度下攪拌懸浮液30分鐘。將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(2.50g，14.40mmol)添加至反應混合物中且在50℃下攪拌72小時。用冷的鹽酸水溶液(1N)使反應混合物酸化至pH=1，隨後添加25%氯化銨水溶液(200mL)。藉由過濾收集固體且用水及己烷/乙醚(3/1，v/v)之混合物洗滌。使粗產物自乙酸乙酯及己烷再結晶，得到呈米色固體狀之標題化合物(0.77g，17%)：MS(ES+)m/z 437.2(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-甲基-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-甲基苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙 基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，27%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.48(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),3.62(s,2H),3.33(s,3H),2.15(s,3H),1.99(s,3H),1.75-1.66(m,12H)；MS(ES+)m/z 396.2(M+1)；MS(ES-)m/z 394.2(M-1)。
實例129 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-甲基苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-甲基苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，27%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(s,1H),7.48(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =12.9Hz,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),3.62(s,2H),2.19-2.14(m,5H),1.99(s,3H),1.75-1.66(m,12H)；MS(ES+)m/z 437.2(M+1)；MS(ES-)m/z 435.2(M-1)。
實例130 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(N -(3-羥基丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺
向經攪拌之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.30g，0.87mmol)於二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加N -(3-二甲基-胺基丙 基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.38g，2.00mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.25g，2.00mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物10分鐘，添加2,2,2-三氟乙酸3-(胺磺醯基胺基)丙酯(0.50g，2.00mmol)且在周圍溫度下持續攪拌72小時。添加碳酸鈉溶液(3M，10mL)且在周圍溫度下攪拌4小時，添加鹽酸水溶液(3N)至pH=1且用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由逆相管柱層析純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，27%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.50(s,1H),7.66(br s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.90(d,J =12.9Hz,1H),4.45(t,J =5.0Hz,1H),3.63(s,2H),3.43-3.37(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.07-1.99(m,4H),1.75-1.56(m,14H),0.93-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1)；MS(ES-)m/z 479.3(M-1)。
實例131 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(1-羥基環丁基)苯甲腈
向冷卻(0℃)且經攪拌之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈(3.20g，9.24mmol)於四氫呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物之四氫呋喃溶液(1.3M，15.0mL，19.5mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時且添加環丁酮(1.52mL，20.33mmol)。在0℃下持續攪拌2小時且用飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫 酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用10%至25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(1-羥基環丁基)苯甲腈(2.34g，69%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.62-7.53(m,2H),7.00-6.93(m,1H),3.64(s,2H),3.43(s,1H),2.59-2.36(m,4H),2.17-2.00(m,4H),1.84-1.61(m,13H)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基苯甲腈
向冷卻(0℃)且經攪拌之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(1-羥基環丁基)-苯甲腈(1.00g，2.96mmol)於二氯甲烷(30mL)中的溶液中依序添加三乙基矽烷(2.4mL，14.80mmol)、三氟乙酸(2.3mL，29.60mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1.5小時且用1M氫氧化鈉水溶液(30mL)稀釋。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用5%至10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化殘餘物，得到定量產率之呈無色固體狀之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基苯甲腈(0.95g)：MS(ES+)m/z 322.2(M+1)；
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基苯甲醯胺
按照如實例38步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基苯甲腈置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.88g，88%)：MS(ES+)m/z 340.3(M+1)；
步驟4.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-環丁基苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，12%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.48(s,1H),7.70-7.61(m,2H),6.87-6.80(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.54(s,2H),3.44(s,3H),2.45-2.32(m,2H),2.24-2.00(m,6H),1.94-1.61(m,13H)；MS(ES+)m/z 418.2(M+1)；
實例132 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-溴苯甲腈
按照如實例38步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-2-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 2012 ,134(2),675)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.32g，44%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84-7.79(m,1H),7.62-7.54(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.19-4.12(m,2H),2.36-2.27(m,1H),2.06-1.74(m,12H),1.68-1.58(m,2H)；
步驟2.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基苯甲腈
按照如實例39步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛 烷-2-基甲氧基)-3-溴苯甲腈置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-溴苯甲腈，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.68g，84%)：MS(ES+)m/z 308.3(M+1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基苯甲醯胺
按照如實例38步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基苯甲腈置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲腈，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.62g，95%)：MS(ES+)m/z 326.3(M+1)；
步驟4.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例38步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-3-環丙基苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，26%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.47(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.36-7.31(m,1H),6.95-6.87(m,1H),4.19-4.10(m,2H),3.43(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.05-1.74(m,12H),1.68-1.56(m,2H),1.02-0.91(m,2H),0.74-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 404.3(M+1)；
實例133 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2,5-二氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備1-((4-溴-2,5-二氯苯氧基)甲基)金剛烷
在65℃下攪拌4-溴-2,5-二氯苯酚(1.35g，5.58mmol)、甲烷磺酸金剛烷-1-基甲酯(Fr.Demande,2909090，2008年5月30日)(1.5g，6.14mmol)及碳酸鉀(0.85g，6.14mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物16小時且在125℃下攪拌48小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用水(40mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用5%至10%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之1-((4-溴-2,5-二氯苯氧基)甲基)金剛烷(1.7g，71%)：MS(ES+)m/z 391.3(M+1)；
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2,5-二氯-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例47步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用1-((4-溴-2,5-二氯苯氧基)甲基)金剛烷置換1-((4-溴-2-氯-5-氟苯甲基)氧基)-金剛烷，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，10%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.96(s,1H),7.99(s,1H),6.91(s,1H),3.60(s,2H),3.42(s,3H),2.09-2.01(m,3H),1.83-1.64(m,12H)；MS(ES-)m/z 430.2(M-1),432.2(M-1)。
實例134 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用1-甲基-1H -咪唑-4-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，33%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03-8.01(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.21-7.14(m,1H),3.73(s,3H),3.70(s,2H),1.98(s,3H),1.78-1.57(m,12H)；MS(ES+)m/z 482.2(M+1),484.2(M+1)。
實例135 合成5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用4,4-二氟-1-(羥基甲基)金剛烷置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.21g，44%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.64(br s,1H),8.16-8.03(m,1H),6.73-6.60(m,1H),3.63(s,2H),3.03(s,6H),2.37-2.25(m,2H),2.11-1.84(m,5H),1.81-1.66(m,6H)；MS(ES-)m/z 479.2(M-1),481.1(M-1)。
實例136 合成4-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲氧基)-5-氯-N -(N ,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-降冰片甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，39%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.54(m,1H),8.12-8.01(m,1H),6.77-6.61(m,1H),4.15-3.67(m,2H),3.01(s,6H),2.49-2.21(m,3H),2.10-1.74(m,1H),1.64-1.05(m,6H),0.83-0.71(m,1H)；MS(ES-)m/z 403.2(M-1),405.2(M-1)。
實例137 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-((八氫-1H -4,7-亞甲基茚-5-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用2-三環[5.2.1.0{2,6}]癸-8-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，7%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70-8.58(m,1H),8.10-8.03(m,1H),6.70-6.58(m,1H),4.27-4.09(m,1H),3.03(s,6H),2.28(s,1H),2.17-2.10(m,1H),2.02-1.65(m,6H),1.65-1.56(m,1H),1.54-1.39(m,2H),1.36-1.17(m,1H),1.13-0.90(m,2H)；MS(ES+)m/z 431.1(M+1),433.1(M+1)；
實例138 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用金剛烷-2-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 2012 ,134(2),675)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，27%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.75-8.57(m,1H),8.13-8.03(m,1H),6.82-6.67(m,1H),4.23-4.03(m,2H),3.03(s,6H),2.37-2.27(m,1H),2.04-1.73(m,11H),1.69-1.54(m,3H)；MS(ES-)m/z 443.2(M-1),445.2(M-1)；
實例139 合成5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2-氟-4-(((1S ,2R ,4S )-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(N,N -二甲基胺磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用[(1S )-內]-(-)-冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，34%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.64(s,1H),8.20-8.00(m,1H),6.67-6.43(m,1H),4.47-4.25(m,1H),3.03(s,6H),2.55-2.20(m,2H),1.92-1.69(m,2H),1.51-1.19(m,2H),1.19-0.74(m,10H)；MS(ES-)m/z 431.2(M-1),433.2(M-1)。
實例140 合成5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用3,3-二甲基環己醇置換金剛烷-1-基甲醇(Can.J.Chem. 1980, 58(18),1993)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，26%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.17-8.00(m,1H),6.78-6.55(m,1H),4.55-4.33(m,1H),3.42(s,3H),2.12-2.02(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.65-1.35(m,4H),1.32-1.19(m,1H),1.06-0.94(m,6H)；MS(ES-)m/z 376.1(M-1),378.1(M-1)。
實例141 合成5-氯-4-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用4,4-二甲基環己醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 2009 ,131(1),251)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，45%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 1H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.17-8.03(m,1H),6.78-6.61(m,1H),4.45-4.30(m,1H),3.42(s,3H),1.97-1.70(m,4H),1.63-1.48(m,2H),1.38-1.17(m,2H),1.01-0.95(m,6H)；MS(ES-)m/z 376.1(M-1),378.1(M-1)。
實例142 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-2-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 2012 ,134(2),675)，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，36%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(s,1H),8.22-7.99(m,1H),6.88-6.62(m,1H),4.23-4.09(m,2H),3.43(s,3H),2.38-2.26(m,1H),2.07-1.71(m,11H),1.69-1.51(m,3H)；MS(ES+)m/z 416.1(M+1),418.1(M+1)；
實例143 合成4-(雙環[2.2.1]庚-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用2-降冰片甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.32g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.15-8.05(m,1H),6.82-6.61(m,1H),4.16-3.70(m,2H),3.43(s,3H),2.58-2.15(m,3H),2.12-1.74(m,1H),1.69-1.05(m,6H),0.95-0.62(m,1H)MS(ES-)m/z 374.1(M-1),376.1(M-1)；
實例144 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((八氫-1H -4,7-亞甲基茚-5-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用三環[5.2.1.0{2,6}]癸-8-醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.21g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.76-8.57(m,1H),8.18-7.95(m,1H),6.78-6.51(m,1H),4.29-4.10(m,1H),3.42(s,3H),2.28 (br s,1H),2.19-2.09(m,1H),2.02-1.65(m,6H),1.65-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,1H),1.13-0.87(m,2H)；MS(ES-)m/z 400.1(M-1),402.1(M-1)。
實例145 合成4-(雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用外-降冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.33g，49%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.14-8.04(m,1H),6.73-6.59(m,1H),4.32-4.17(m,1H),3.42(s,3H),2.56-2.49(m,1H),2.44-2.34(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.76-1.49(m,4H),1.32-1.11(m,3H)：MS(ES-)m/z 360.1(M-1),362.1(M-1)；
實例146 合成4-((1S,2R,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(+)-內-2-降冰片置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.35g，52%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.15-8.06(m,1H),6.69-6.57(m,1H),4.76-4.61(m,1H),3.42(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.20-1.93(m,2H),1.75-1.30(m,5H),1.23-1.11(m,1H)；MS(ES-)m/z 360.1(M-1),362.1(M-1)；
實例147 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((1R,2R,4S )-1,3,3-三甲基雙環-[2.2.1]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(1R )-內-(+)-小茴香醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.28g，37%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(s,1H),8.15-8.04(m,1H),6.75-6.63(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.42(s,3H),2.18-2.03(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.68-1.45(m,3H),1.34-1.03(m,8H),0.83(s,3H)；MS(ES+)m/z 404.1(M+1),406.1(M+1)；
實例148 合成5-氯-2-氟-4-(((1S,2R,5S )-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用D -甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，32%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(s,1H),8.25-7.97(m,1H),6.81-6.60(m,1H),4.23-3.98(m,1H),3.42(s,3H),2.20-2.03(m,2H),1.83-1.44(m,5H),1.27-1.02(m,2H),1.01-0.84(m,6H),0.79-0.69(m,3H)；MS(ES+)m/z 406.1(M+1),408.1(M+1)；
實例149 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((2s,3aR,4S,7R,7aS )-八氫-1H -4,7-亞甲基茚-2-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用((2s,3aR,4S,7R,7aS )-八氫-1H -4,7-亞甲基茚-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，35%)。1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.76(d,J =7.5Hz,1H),7.24(d,J =12.5Hz,1H),3.92(d,J =6.8Hz,2H),3.34(s,3H),2.49-2.36(m,2H),2.22-2.10(m,3H),1.75-1.30(m,9H),1.04-1.00(m,1H)；MS(ES-)m/z 414.1,416.1(M-1)。
實例150 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -(甲磺醯基)菸鹼醯胺
步驟1.製備6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸
在氮氣下將1-金剛烷基甲醇(5.32g，32.00mmol)、5,6-二氯菸鹼酸(6.14g，32.00mmol)及第三丁醇鉀(8.3g，73.60mmol)於無水二甲亞碸(100mL)中之混合物加熱至80℃後持續1小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(500mL)及1.0M鹽酸水溶液(300mL)稀釋。分離各層且用1.0M鹽酸水溶液(100mL)、鹽水(2×100mL)洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。用乙醚濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.32g，42%)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.23(br s,1H),8.56(d,J =2.0Hz,1H),8.14(d,J =2.0Hz,1H),3.95(s,1H),2.00-1.88(m,3H),1.71-1.50(m,12H)；MS(ES-)m/z ：320.3,322.3(M-1)。
步驟2.製備6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸甲酯
在氮氣下攪拌6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸(4.20g，13.10mmol)、N -(3-二甲基胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺(5.00g，26.10mmol)、三乙胺(3.6mL，26.10mmol)及甲醇(1.05mL，26.10mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液18小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中。用1M鹽酸水溶液/鹽水(2×100mL)之1：1(v/v)混合物、鹽水(2×100mL)洗滌混合物；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析，用10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.90g，43%)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66-8.62(m,1H),8.19-8.16(m,1H),3.99(s,2H),3.89(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.78-1.62(m,12H)。
步驟3.製備6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸甲酯
在氮氣下使6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸甲酯(1.29g，3.84mmol)、環丙基酸(0.43g，4.99mmol)、磷酸鉀(3.26g，15.40mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.14g，0.38mmol)及乙酸鈀(0.04g，0.19mmol)於脫氣甲苯(50mL)及脫氣水(5mL)中之混合物回流7小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL)、飽和氯化銨(50mL)及鹽水(50mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾 燥，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析，用5%乙酸乙酯/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.17g，89%)；1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.57(d,J =2.2Hz,1H),7.67(d,J =2.2Hz,1H),3.95(s,2H),3.85(s,3H),2.09-1.96(m,4H),1.78-1.63(m,12H),0.99-0.91(m,2H),0.72-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z ：342.22(M+1)。
步驟4.製備6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸
使6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸甲酯(1.17g，3.43mmol)與單水合氫氧化鋰(0.58g，13.70mmol)於四氫呋喃(60mL)及水(10mL)中之混合物回流2小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(100mL)稀釋；用1M鹽酸水溶液(80mL)及鹽水(80mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物，其不經進一步表徵即可使用。MS(ES+)m/z ：328.2(M+H)。
步驟5.製備6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -(甲磺醯基)-菸鹼醯胺
在氮氣下使6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸(0.43g，1.31mmol)及羰基二咪唑(0.42g，2.62mmol)於無水四氫呋喃(22mL)中之溶液回流30分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.59mL，3.93mmol)及甲磺醯胺(0.54g，3.93mmol)處理。在周圍溫度下攪拌所得混合物2小時。用乙酸乙酯(60mL)稀釋反應混合物，用1M鹽酸水溶液(2×30mL)及鹽水(50mL)洗 滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析，用30%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.31g，58%)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(br s,1H),8.47(d,J =2.5Hz,1H),7.72(d,J =2.5Hz,1H),3.93(s,2H),3.33(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,3H),1.72-1.56(m,12 H),0.98-0.90(m,2H),0.76-0.70(m,2H)；MS(ES+)m/z ：405.2(M+H)。
實例151 合成5-氯-2-氟-N-甲烷磺醯基-4-{[(1R,3S,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]甲氧基}苯甲醯胺 步驟1.製備3-次甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(2.38g，6.6mmol)於無水THF中之溶液中逐滴添加n-BuLi(2.7mL，2.5M)。在0℃下攪拌30分鐘後，添加(1R,5S)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(500mg，2.2mmol)且在0℃下再攪拌混合物16小時。由飽和NH4 Cl淬滅反應物，用EtOAc(50mL×3)萃取且藉由SGC(用石油醚/乙酸乙酯=20/1溶離)純化，得到目標化合物(130mg，27%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )δ 4.77(t,J =4.0Hz,2H),4.21(br s,1H),4.11(br s,1H),2.43-2.33(m,2H),2.01(s,1H),1.98(s,1H),1.79(d,J =3.0Hz,2H),1.53-1.49(m,2H),1.43(s,9H)。
步驟2.製備3-(羥基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-甲酸第三丁酯
在0℃下向3-次甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.8g，3.6mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加甲硼烷-THF複合物溶液(4.7mL，1M)且在室溫下使所得反應物攪拌48小時。使反應物冷卻至0℃，接著用NaOH(5.4mL，2M)及過氧化氫溶液(1.8mL，35%)處理。在室溫下攪拌3小時後，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取所得混合物。用鹽水(50mL×3)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由SGC(用石油醚/乙酸乙酯=20/1溶離)純化殘餘物，得到所需產物(0.9g，90%)。LCMS(ESI)m/z：239.9[M-H]- 。
步驟3.製備8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基甲醇
在室溫下攪拌(1R,5S)-3-(羥基甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯(0.9g，3.7mmol)與HCl之二噁烷溶液(2N，5.0mL)之混合物2小時。在真空中濃縮混合物，得到所需產物(300mg粗物質)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：139.7[M-H]- 。
步驟4.製備8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲醇
在80℃下攪拌8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基甲醇(300mg，2.4mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(660mg，2.8mmol)及NaHCO3 (400mg，4.8mmol)於乙醇(10mL)中之混合物4小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由SGC(用石油醚/乙酸乙酯=10/1溶離)純化殘餘物，得到所 需產物(180mg，38%產率)。LCMS(ESI)m/z：222.0[M-H]- 。
步驟5.製備5-氯-2-氟-N-甲烷磺醯基-4-{[(1R,3S,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]甲氧基}苯甲醯胺
在室溫下攪拌(8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)甲醇(60mg，0.27mmol)、5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(78mg，0.27mmol)及第三丁醇鉀(60mg，0.54mmol)於DMSO(2mL)中之混合物16小時。用水淬滅反應物，用EtOAc萃取。在真空中濃縮合併之有機層且藉由逆相Combiflash(20%-50% MeCN/0.1% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到所需產物(22.5mg，23%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.12分鐘，m/z：472.7[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 )δ 7.81(d,J =7.5Hz,1H),7.01(d,J =12.0Hz,1H),4.09(d,J =8.0Hz,2H),3.33-3.29(m,5H),3.06-3.00(m,2H),2.31-2.18(m,3H),2.04-2.01(m,2H),1.70-1.62(m,4H)。
實例152 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸
向1-溴-5-氯-2-氟-4-甲基苯(11.3g，50mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂(30mL，2M)。在室溫下攪拌30分鐘後，添加乾CO2 且在室溫下再攪拌混合物30分鐘。由飽和NH4 Cl淬滅反應物且用EtOAc(100mL×3)萃取。用水(50mL×3)洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到所需產物(4.7g，49%)。LCMS(ESI)m/z：187.0[M-H]- 。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-甲基-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌5-氯-2-氟-4-甲基苯甲酸(1g，5.2mmol)、甲烷磺醯胺(760mg，8.0mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.5g，8.0mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.5g，8.0mmol)於DCM(20mL)中之溶液16小時。由水(5mL)淬滅反應物，用HCl(1M)將pH值調節至1且用DCM(100mL×3)萃取所得混合物。在真空中濃縮合併之有機層且用石油醚及乙酸乙酯使殘餘物再結晶，得到所需產物(1.6g粗物質)。LCMS(ESI)m/z：263.9[M+H]+ 。
步驟3.製備4-(溴甲基)-5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在90℃下攪拌5-氯-2-氟-4-甲基-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.8g，3.0mmol)、N-溴丁二醯亞胺(1.6g，9.0mmol)及偶氮二異丁腈(16mg，0.09mmol)於1,2-二氯乙烷(20mL)中之混合物16小時。用Na2 S2 O3 (10mL，10%)淬滅反應物，用1,2-二氯乙烷(20mL×3)萃取，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且殘餘物不經進一步純化即可用於下一步驟中(1.1g，粗物質)。LCMS(ESI)m/z：342.0[M+H]+ 。
步驟4.製備5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)苯甲醯胺
在50℃下攪拌4-(溴甲基)-5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(40mg，0.12mmol)、5,6,7,8-四氫萘-2-醇(40mg，0.24mmol)及K2 CO3 (60mg，0.24mmol)於丙酮(10mL)中之混合物4小時。過濾反應物且藉由逆相Combiflash(20%-50% MeCN/0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之目標化合物(7.7mg，16%)。LCMS(ESI)方法A：RT=4.12分鐘，m/z：412.1[M+H]+ 。1 H-NMR(400MHz,MeOD-d 4 )δ 7.80(d,J =6.0Hz,1H),7.37(d,J =5.6Hz,1H),6.97(d,J =8.4Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),5.11(s,2H),3.20(s,3H),2.74-2.70(m,4H),1.80-1.77(m,4H)。
實例153 合成5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基-環丙基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(0.291g，1.51mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.438g，2.29mmol)及4-二甲基胺基吡 啶(0.420g，3.44mmol)於THF(5mL)中之混合物中添加甲烷磺醯胺(0.222g，2.33mmol)。在室溫下攪拌18小時後，用DCM(10mL)稀釋混合物且用2N HCl(15mL×2)洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.388g，95%)。LCMS(ESI)m/z：268.1[M-H]+ 。
步驟2.製備(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇
在0℃下向經攪拌之2,2,3,3-四甲基環戊烷甲酸(500mg，3.50mmol)於THF(25mL)中的溶液中添加甲硼烷二甲基硫醚複合物之THF溶液(2.0M，1.8mL，3.5mmol)。接著使混合物升溫至50℃且攪拌3小時。冷卻至室溫後，小心地添加甲醇(10mL)。過濾所得混合物且濃縮濾液，得到呈油狀物之(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(250mg，56%)。1 H NMR(500MHz,CDCl3 )：δ 3.67(d,J =8.0Hz,2H),1.10(s,6H),1.02(s,6H),0.54(t,J =8.0Hz,1H)。
步驟3.製備5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基-環丙基)甲氧基)苯甲醯胺
在室溫下向經攪拌之(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(48mg，0.37mmol)於無水DMSO(5mL)中的溶液中添加第三丁醇鉀(124mg，1.11mmol)。攪拌30分鐘後，添加5-氯-2,4-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺(50mg，0.20mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。使混合物冷卻至0℃，由鹽酸淬滅(1N，30mL)且用乙酸乙酯(50mL)萃取。用水(40mL×2)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由 製備型HPLC(20%-50% MeCN/0.1%甲酸)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7mg，10%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.28分鐘，m/z：268.1[M-109]+ ；1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.13(br s,1H),7.76(d,J =8.0Hz,1H),7.21-7.10(m,1H),4.18(d,J =7.0Hz,2H),3.02(s,3H),1.10(s,6H),1.03(s,6H),0.74(t,J =7.5Hz,1H)。
實例154 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((2,2,3,3-四甲基-環丙基)甲氧基)苯甲醯胺
合成程序與實例152相同。LCMS(ESI)方法B：RT=6.09分鐘，m/z：455.1[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 )：δ 7.76(d,J =6.5Hz,1H),7.43(d,J =10.5Hz,1H),7.02(d,J =8.5Hz,1H),6.78-6.76(m,1H),6.72(s,1H),5.10(s,2H),2.67(t,J =13Hz,2H),2.51-2.47(m,5H),1.50(t,J =13.5Hz,2H),0.93(s,6H)。
實例155 合成5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
合成程序與實例152相同。LCMS(ESI)方法A：RT=6.34分鐘，m/z：455.1[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 )：δ 7.75(d,J =6.5Hz,1H),7.41(d,J =10.5Hz,1H),6.95(d,J =7.5Hz,1H),6.78-6.76 (m,2H),5.10(s,2H),2.72(t,J =7.0Hz,2H),2.46-2.42(m,5H),1.49(t,J =6.5Hz,2H),0.93(s,6H)。
實例156 合成5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在50℃下攪拌4-(溴甲基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(200mg，0.62mmol)、7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(109mg，0.62mmol)及碳酸鉀(257mg，1.86mmol)於丙酮(20mL)中之溶液4小時。過濾反應混合物，濃縮濾液且藉由SGC(用石油醚/乙酸乙酯100/1至25/1溶離)純化，得到所需化合物(220mg，85%)。
步驟2.製備5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸
向5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(220mg，0.53mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三氟乙 酸(5mL)。在室溫下攪拌3小時後，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物不經進一步純化即可用於下一步驟中(0.22g，粗物質)。LCMS(ESI)m/z：361.0[M-H]+ 。
步驟3.製備5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
在室溫下攪拌5-氯-4-((7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-2-氟苯甲酸(50mg，0.14mmol)、二甲基(胺磺醯基)胺(326mg，0.20mmol)、1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(38mg，0.20mmol)及4-二甲基胺基吡啶(38mg，0.20mmol)於DCM(3mL)中之溶液16小時。用水(5mL)淬滅反應物，用HCl(1M)將pH值調節至5且用DCM(30mL×3)萃取。濃縮合併之有機層且藉由逆相combiflash(20%-50% MeCN/0.1%甲酸)純化，得到呈白色固體狀之所需產物(14.6mg，19%)。LCMS(ESI)方法A：RT=6.47分鐘，m/z 466.9[M-H]+ ；1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 )δ 7.63(d,J =5.5Hz,1H),7.32(d,J =11.0Hz,1H),6.91(d,J =8.5Hz,1H),6.66-6.63(m,1H),6.56(d,J =2.0Hz,1H),5.03(s,2H),2.83(s,6H),2.64(t,J =13.0Hz,2H),2.40(s,2H),1.46(t,J =13.5Hz,2H),0.88(s,6H)。
實例157 合成5-氯-4-((6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基氧基)甲基)-N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
合成程序與實例156相同。LCMS(ESI)方法A：RT=6.61分鐘，m/z：468.7[M+H]+ ；1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(d,J =6.0Hz,1H),7.37(d,J =11.0Hz,1H),6.96(d,J =8.0Hz,1H),6.77-6.75(m,2H),5.13(s,2H),2.89(s,6H),2.80(t,J =6.5Hz,2H),2.48(s,2H),1.57(t,J =6.5Hz,2H),0.99(s,6H)。
實例158 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸
向(1-(三氟甲基)環己基)甲醇(3.20g，17.57mmol)於無水二甲亞碸(50mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(4.90g，43.66mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(3.38g，17.55mmol)添加至反應混合物中，且持續攪拌2小時。用5%鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH=1且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合併之有機萃取物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到含有鄰位取代之區域異構體的標題化合物(5.20g，83%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中： MS(ES-)m/z 355.2,353.2(M-1)。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸(5.20g，14.65mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(0.5g，4.16mmol)於第三丁醇(50mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(9.60g，43.98mmol)。在50℃下加熱反應混合物6小時。再添加二碳酸二第三丁酯(4.80g，21.99mmol)；在50℃下持續攪拌17小時且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(4.37g，72%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.86(d,J =7.5Hz,1H),6.63(d,J =11.7Hz,1H),4.10(s,2H),1.97-1.88(m,3H),1.76-1.62(m,5H),1.56(s,9H),1.48-1.23(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(4.37g，10.63mmol)、環丙基酸(1.37g，15.93mmol)、磷酸鉀(10.15g，47.81mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.39g，1.06mmol)於甲苯(60mL)及水(3mL)中之混合物中添加乙酸鈀(0.12g，0.53mmol)。在100℃下加熱反應混合物18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合 併之有機萃取物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(3.70g，83%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.40(d,J =8.4Hz,1H),6.51(d,J =12.3Hz,1H),4.07(s,2H),1.99-1.88(m,4H),1.76-1.62(m,5H),1.55(s,9H),1.48-1.24(m,2H),0.91-0.82(m,2H),0.62-0.55(m,2H)。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸
向5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(3.70g，8.88mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10ml)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。用己烷(10mL)濕磨殘餘物，過濾固體並乾燥，得到標題化合物(2.20g，69%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J =8.1Hz,1H),6.59(d,J =12.3Hz,1H),4.11(s,2H),2.03-1.88(m,3H),1.76-1.60(m,5H),1.50-1.21(m,3H),0.94-0.83(m,2H),0.64-0.55(m,2H)；MS(ES+)m/z 361.1(M+1)。
步驟5.製備5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
向經攪拌之5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸(0.36g，1.00mmol)於二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.29g，1.50mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.28g，2.30mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物10分鐘，添加甲烷磺醯胺(0.15g，1.56mmol)且在周圍溫度下持續攪拌17小時。 添加5%鹽酸水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.27g，62%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70(br s,1H),7.59(d,J =9.0Hz,1H),6.59(d,J =14.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.39(s,3H),2.03-1.88(m,3H),1.76-1.63(m,5H),1.48-1.23(m,3H),0.94-0.87(m,2H),0.64-0.58(m,2H)；MS(ES-)m/z 436.2(M-1)。
實例159 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.30g，63%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.63(br s,1H),7.62(d,J =9.0Hz,1H),6.59(d,J =14.1Hz,1H),4.23(t,J =7.5Hz,4H),4.12(s,2H),2.31-2.20(m,2H),2.05-1.89(m,3H),1.78-1.62(m,5H),1.48-1.23(m,3H),0.93-0.87(m,2H),0.66-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 477.2(M-1)。
實例160 合成5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)-磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用3-氟氮 雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.27g，54%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70(br s,1H),7.60(d,J =9.0Hz,1H),6.60(d,J =14.1Hz,1H),5.39-5.13(m,1H),4.52-4.32(m,4H),4.12(s,2H),2.31-2.20(m,2H),2.05-1.87(m,2H),1.78-1.62(m,4H),1.48-1.23(m,3H),0.94-0.87(m,2H),0.65-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 495.1(M-1)。
實例161 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，51%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.67(d,J =15.9Hz,1H),7.61(d,J =9.3Hz,1H),6.59(d,J =14.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.13-3.03(m,1H),2.04-1.88(m,3H),1.76-1.63(m,5H),1.48-1.23(m,5H),1.69-1.08(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.65-0.58(m,2H)；MS(ES-)m/z 462.2(M-1)：MS(ES+)m/z 464.1(M+1)。
實例162 合成5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物 (0.03g，6%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.62(d,J =15.6Hz,1H),7.59(d,J =9.0Hz,1H),6.59(d,J =14.1Hz,1H),4.12(s,2H),3.87-3.75(m,4H),3.29(s,3H),2.03-1.88(m,3H),1.78-1.63(m,5H),1.48-1.28(m,3H),0.94-0.86(m,2H),0.65-0.58(m,2H)；MS(ES-)m/z 480.1(M-1)；MS(ES+)m/z 482.0(M+1)。
實例163 合成5-環丙基-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用(甲基胺磺醯基)胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，65%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J =15.3Hz,1H),7.58(d,J =9.0Hz,1H),6.59(d,J =14.1Hz,1H),5.26-5.22(m,1H),4.12(s,2H),2.75(d,J =4.5Hz,3H),2.04-1.88(m,3H),1.74-1.63(m,5H),1.50-1.27(m,3H),0.94-0.86(m,2H),0.64-0.58(m,2H)；MS(ES-)m/z 451.1(M-1)。MS(ES+)m/z 453.0(M+1)。
實例164 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲酸
向(1-(三氟甲基)環戊基)甲醇(2.80g，16.65mmol)於無水二甲亞碸(50mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(4.50g，40.106mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(3.20g，16.62mmol)添加至反應混合物中，且持續攪拌2小時。用5%鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH=1且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌合併之有機萃取物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到含有鄰位取代之區域異構體的標題化合物(5.00g，88%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES-)m/z 339.2,341.2(M-1)。
步驟2.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺
向經攪拌之5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環戊基)-甲氧基)苯甲酸(0.34g，1.00mmol)於二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.29g，1.50mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.28g，2.30mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物10分鐘，添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.20g，1.50mmol)且在周圍溫度下持續攪拌17小時。添加5%鹽酸水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.61(br s,1H),8.11(d,J =7.2Hz,1H),6.69(d,J =12.9Hz,1H),4.22(br s,4H),4.03(s,2H),2.31-2.17(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.89-1.70(m,6H)；MS(ES+)m/z 459.0,461.0(M+1)；MS(ES-)m/z 457.1,459.1(M-1)。
實例165 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺
用氮氣氛圍向N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺(0.18g，0.39mmol)、環丙基酸(0.40g，4.65mmol)及磷酸鉀(2.55g，12.00mmol)於甲苯(20mL)及水(1.0mL)中之混合物中充氣10分鐘，將四氟硼酸三環己基膦(0.17g，0.48mmol)及乙酸鈀(0.05g，0.22mmol)添加至此反應混合物中。在氮氣氛圍下將反應混合物加熱至100℃後持續96小時，接著冷卻至周圍溫度。添加5%鹽酸水溶液(20mL)且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，61%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.63(d,J =16,2Hz,1H),7.62(d,J =9.0Hz,1H),6.57(d,J =14.1Hz,1H),4.23(t,J =7.5Hz,4H),3.99(s,2H),2.31-2.20(m,2H),2.08-1.94(m,3H),1.89-1.70(m,6H),0.95-0.88(m,2H),0.67-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.1(M+1),MS(ES-)m/z 463.1(M-1)。
實例166 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((反-4-(三氟甲基)-環己基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例165中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((反-4-(三氟甲基)環己基)氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，57%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(d,J =16.2Hz,1H),7.61(d,J =9.0Hz,1H),6.55(d,J =14.7Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),3.39(s,3H),2.24-1.95(m,4H),1.83-1.55(m,6H),0.97-0.89(m,2H),0.66-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 422.2(M-1)；MS(ES+)m/z 424.1(M+1)。
實例167 合成5-氯-4-(((4,4-二氟-1-甲基環己基)氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備1-溴-5-氯-4-(((4,4-二氟-1-甲基環己基)氧基)-甲基)-2-氟苯
在0℃下向2,2,2-三氯乙醯亞胺酸4-溴-2-氯-5-氟苯甲酯(4.00g，10.40mmol)及4,4-二氟-1-甲基環己醇(1.21g，8.05mmol)於二氯甲烷(50mL)及環己烷(25mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸(0.1mL，0.14mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物56小時且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，接著用二氯甲烷(100mL)稀釋。分離有機層且用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物且自甲醇再結晶，得到呈無色固體狀之標 題化合物(0.54g，17%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.51(d,J =6.0Hz,1H),7.30(d,J =9.3Hz,1H),4.37(s,2H),2.11-1.86(m,6H),1.72-1.59(m,2H),1.26(s,3H)。
步驟2.製備5-氯-4-(((4,4-二氟-1-甲基環己基)-氧基)甲基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
用氮氣將1-溴-5-氯-4-(((4,4-二氟-1-甲基環己基)-氧基)甲基)-2-氟苯(0.20g，0.50mmol)、甲烷磺醯胺(0.14g，1.50mmol)、六羰基鉬(0.13g，0.50mmol)及三乙胺(0.3mL，2.15mmol)於二噁烷中之混合物充氣5分鐘，將xantphos(0.05g，0.09mmol)及乙酸鈀(0.01g，0.045mmol)添加至反應混合物中。在100℃下在微波照射(300psi)下加熱反應混合物1小時，接著冷卻至周圍溫度，用二氯甲烷(100mL)及飽和氯化銨(20mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.78(d,J =15.0Hz,1H),8.05(d,J =6.9Hz,1H),7.42(d,J =12.9Hz,1H),4.47(s,2H),3.42(s,3H),2.11-1.89(m,6H),1.74-1.62(m,2H),1.27(s,3H)；MS(ES-)m/z 412.1,414.1(M-1)。
實例168 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯甲醯胺
在周圍溫度下向螺[3.5]壬-7-基甲醇(0.58g，3.76mmol)於無水二 甲亞碸(20mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.05g，9.35mmol)。在周圍溫度下攪拌30分鐘後，將N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯胺(1.17g，3.76mmol)添加至反應混合物中；在周圍溫度下持續攪拌2小時。使混合物冷卻至0℃且用5%鹽酸水溶液(10mL)淬滅，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(2×40mL)及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-40%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.60g，36%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.60(d,J =15.6Hz,1H),8.10(d,J =8.4Hz,1H),6.66(d,J =13.8Hz,1H),4.23(t,J =7.8Hz,4H),3.82(d,J =6.3Hz,2H),2.32-2.20(m,2H),1.88-1.66(m,11H),1.35-1.24(m,2H),1.18-1.05(m,2H)；MS(ES+)m/z 445.1,447.1(M+1),MS(ES-)m/z 443.2,445.2(M-1)。
實例169 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例165中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，19%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J =16.2Hz,1H),7.59(d,J =9.1Hz,1H),6.56(d,J =14.5Hz,1H),4.24(t,J =7.7Hz,4H),3.81(d,J =6.1Hz,2H),2.26(q,J =7.7Hz,2H),2.09-2.00(m,1H),1.90-1.63(m,10H),1.36-1.10(m,5H),0.96-0.89(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 449.3(M-1)。
實例170 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(2-(4,4-二氟環己基)-乙氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)-乙氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在0℃下向2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯(1.44g，7.00mmol)於無水四氫呋喃(23mL)及無水甲醇(0.6mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(4M於四氫呋喃中，3.5mL，16.00mmol)且將混合物加熱至回流後持續2小時。接著使混合物冷卻至0℃且用甲醇淬滅直至停止氣體析出。使溶液升溫至周圍溫度，接著傾倒於水(50mL)中。分離水層且用乙醚(3×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到粗醇(0.98g)，將其溶解於無水二甲亞碸(6mL)中，添加5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(1.64g，6.60mmol)及碳酸銫(4.11g，12.6mmol)。在70℃下加熱反應混合物2小時，接著冷卻至周圍溫度且用水(60mL)稀釋並用乙酸乙酯(4×20mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.681g，29%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.88(d,J =7.7Hz,1H),6.63(d,J =12.1Hz,1H),4.08(t,J =6.6Hz,2H),2.17-2.07(m,2H),1.77-1.62(m,5H),1.57(s,9H),1.42-1.29(m,4H)。
步驟2.製備5-環丙基-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向5-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.681g，1.70mmol)於甲苯-水(v/v 20：1，10.5mL)中之溶液中添加環丙基酸(0.227g，2.60mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.064g，0.17mmol)及磷酸三鉀(1.658g，7.80mmol)。用氮氣將混合物充氣10分鐘且再音波處理5分鐘。添加乙酸鈀(II)(0.019g，0.082mmol)且在100℃下在氮氣下加熱反應混合物16小時。接著使混合物冷卻至周圍溫度，接著再裝入環丙基酸(0.227g，2.60mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.070g，0.19mmol)及乙酸鈀(II)(0.021g，0.094mmol)。將混合物加熱至100℃且再攪拌24小時。接著使溶液冷卻至周圍溫度並經由矽藻土用乙酸乙酯過濾。在真空中濃縮溶液且藉由管柱層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.173g，25%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.4Hz,1H),6.51(d,J =12.7Hz,1H),4.04(t,J =6.2Hz,2H),2.15-2.07(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.88-1.61(m,7H),1.57(s,9H),1.43-1.31(m,2H),0.92-0.86(m,2H),0.66-0.61(m,2H)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(2-(4,4-二氟環己基)-乙氧基)-2-氟苯甲醯胺
向5-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.167g，0.42mmol)於無水二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.50 mL)且在周圍溫度下攪拌混合物1小時。接著在真空中濃縮溶液。粗固體不經進一步純化直接進入下一步驟：MS(ES-)m/z 341.3(M-1)。
將粗酸溶解於無水二氯甲烷(11mL)中。向此溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.124g，0.64mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.119g，0.98mmol)，且在周圍溫度下攪拌溶液5分鐘。將氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.09g，0.69mmol)添加至反應混合物中且攪拌16小時。用乙酸乙酯(25mL)稀釋反應混合物且用5%鹽酸水溶液(2×50mL)及水(50mL)洗滌；且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取合併之水層。接著用鹽水(50mL)洗滌合併之有機層，用無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.05g，25%，在兩個步驟中)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(d,J =16.0Hz,1H),7.60(d,J =9.1Hz,1H),6.59(d,J =14.3Hz,1H),4.25(t,J =7.5Hz,4H),4.09(t,J =6.2Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.92-1.28(m,8H),1.45-1.28(m,2H),0.97-0.85(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES-)m/z 459.2(M-1)。
實例171 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環丙基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如165實例中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((1-(三氟甲基)-環丙基)-甲氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環戊基)-甲氧基)苯甲醯 胺。藉由逆相製備型HPLC純化，得到標題化合物(0.047g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.94(br s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =12.9Hz,1H),4.23(s,2H),3.31(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.16-1.11(m,2H),1.07-1.02(m,2H),0.93-0.86(m,2H),0.72-0.66(m,2H)；MS(ES-)m/z 394.1(M-1)。
實例172 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((1-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向(1-甲基環己基)甲醇(4.98g，38.80mmol)及5-氯-2,4二氟苯甲酸第三丁酯(20.67g，83.10mmol)於無水二甲亞碸(80mL)中之溶液中添加碳酸銫(25.14g，77.20mmol)。將混合物加熱至70℃且攪拌16小時。接著使混合物冷卻至周圍溫度，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌固體。用水及鹽水洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(6.26g，44%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.87(d,J =7.7Hz,1H),6.62(d,J =12.2Hz,1H),3.70(s,2H),1.57(s,9H),1.52-1.31(m,10H),1.08(s,3H)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲酸
向5-氯-2-氟-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(1.63g，4.6mmol)於甲苯-水(v/v 20：1，21mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(4.37g，20.60mmol)、環丙基酸(0.581g，6.80mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.168g，0.46mmol)。音波處理混合物5分鐘，接著用氮氣充氣10分鐘；添加乙酸鈀(0.053g，0.23mmol)且將反應混合物加熱至100℃並在氮氣氛圍下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度並傾倒於水中。分離各層且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於無水二氯甲烷(8mL)中且添加三氟乙酸(4mL)。在周圍溫度下攪拌混合物3小時，接著在真空中濃縮。用己烷濕磨所獲得之粗固體，得到標題化合物(0.62g，44%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.80(br s,1H),7.33(d,J =8.5Hz,1H),6.92(d,J =13.2Hz,1H),3.79(s,2H),2.06-1.96(m,1H),1.48-1.17(m,10H),1.04(s,3H),0.92-0.86(m,2H),0.61-0.56(m,2H)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
向5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲酸(0.152g，0.50mmol)於無水二氯甲烷(12mL)中之溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.150g，0.78mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.140g，1.10mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物10分鐘，接著 將氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.106g，0.78mmol)添加至反應混合物中且攪拌16小時。將反應混合物傾倒於5%鹽酸水溶液中，分離各層且用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(10%至25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.15g，71%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(br s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.98(d,J =13.0Hz,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),3.80(s,2H),2.14-1.98(m,3H),1.49-1.23(m,10H),1.04(s,3H),0.93-0.86(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES-)m/z 423.2(M-1)。
實例173 合成5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-4-((1-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例172步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得標題化合物(0.14g，58%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J =17.0Hz,1H),7.61(d,J =9.1Hz,1H),6.59(d,J =14.5Hz,1H),5.37-5.18(m,1H),4.53-4.34(m,4H),3.72(s,2H),2.09-1.99(m,1H)1.55-1.25(m,10H),1.09(s,3H),0.97-0.90(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 441.2(M-1)。
實例173 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-1-基甲氧基)苯甲醯胺
向螺[2.5]辛-1-基甲醇(根據Huang及Forsyth,Tetrahedron 1997 ,53 ,16341製備)(0.40g，2.87mmol)於無水二甲亞碸(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.81g，7.24mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。向此反應混合物中添加N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯胺(0.90g，2.89mmol)且攪拌2小時。將混合物傾倒於1M鹽酸水溶液中，分離各層且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。用水及鹽水洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.49g，39%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(br s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.5Hz,1H),4.35-4.31(dd,J =10.9,6.3Hz,1H),4.04(t,J =7.7Hz,5H),2.17(q,J =7.7Hz,2H),1.77-0.94(m,11H),0.57-0.55(dd,J =8.5,4.3Hz,1H),0.30(t,J =4.7Hz,1H)；MS(ES-)m/z 429.20(M-1)。
實例174 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-1-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例165中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-基甲氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環戊基)甲氧基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，7%)：1 H NMR (300MHz,CDCl3 )δ 8.67(br s,1H),7.58(d,J =9.1Hz,1H),6.58(d,J =14.4Hz,1H),4.24(t,J =7.7Hz,5H),3.86(t,J =9.6Hz,1H),2.26(q,J =7.7Hz,2H),2.15-2.05(m,1H),1.79-1.18(m,10H),1.14-1.04(m,1H),0.96-0.92(m,2H),0.77-0.58(m,3H),0.28(t,J =5.0Hz,1H)；MS(ES-)m/z 435.2(M-1)。
實例175 合成4-(金剛烷-2-基氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
向2-金剛烷醇(3.09g，20.26mmol)於無水二甲亞碸(40mL)中之溶液中添加5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(6.56g，26.38mmol)及碳酸銫(13.20g，40.51mmol)，且在70℃下加熱反應混合物16小時。接著使溶液冷卻至周圍溫度且裝入另一份2-金剛烷醇(0.51g，3.34mmol)且在70℃下再加熱反應混合物24小時。再經48小時藉由分別添加2-金剛烷醇(0.49g，3.21mmol)及(0.51g，3.31mmol)來重複此過程兩次。使混合物冷卻至周圍溫度，用水(300mL)稀釋且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使殘餘物自己烷再結晶，接著用甲醇濕磨，得到標題化合物(1.63g，16%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.88(d,J =7.8Hz,1H),6.62(d,J =12.5Hz,1H),4.49 (br s,1H),2.20-2.10(m,4H),1.99-1.68(m,10H),1.57(s,9H)。
步驟2.製備4-(金剛烷-2-基氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
向4-(金剛烷-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯於甲苯-水(v/v 20：1，20mL)中之溶液中添加環丙基酸(0.57g，6.65mmol)及磷酸三鉀(4.10g，19.31mmol)。接著用氬氣將混合物充氣5分鐘，接著裝入四氟硼酸三環己基膦(0.33g，0.90mmol)及乙酸鈀(0.11g，0.47mmol)且在110℃下加熱反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮，得到粗產物：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.40(d,J =8.5Hz,1H),6.49(d,J =12.9Hz,1H),4.45(br s,1H),2.18-2.04(m,6H),1.94-1.81(m,9H),1.56(s,9H),0.92-0.86(m,2H),0.67-0.62(m,2H)。將粗產物溶解於無水二氯甲烷(6mL)中，且添加三氟乙酸(3mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時；在真空中濃縮，得到粗甲酸(1.02g，72%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J =8.6Hz,1H),6.56(d,J =13.2Hz,1H),4.49(br s,1H),2.20-1.70(m,12H),1.62-1.53(m,1H),1.34-1.17(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.69-0.64(m,2H)。將粗甲酸(0.34g，1.03mmol)溶解於無水二氯甲烷(27mL)中且添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.30g，1.56mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.30g，2.42mmol)，攪拌5分鐘後，添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.23g，1.69mmol)且在周圍溫度下持續攪拌16小時。接著將混合物傾倒於5%鹽酸水溶液中，分離各層且用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。接著用蒸餾水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉 乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.11g，24%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(d,J =16.5Hz,1H),7.63(d,J =9.3Hz,1H),6.56(d,J =14.8Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),4.25(t,J =7.74Hz,4H),2.32-2.07(m,7H),2.01-1.79(m,8H),1.62-1.58(m,2H),0.97-0.90(m,2H),0.71-0.65(m,2H)；MS(ES-)m/z 447.2(M-1)。
實例176 合成4-(金剛烷-2-基氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例175步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得標題化合物(0.15g，37%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J =16.1Hz,1H),7.60(d,J =9.2Hz,1H),6.55(d,J =14.8Hz,1H),4.53-4.48(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.20-2.05(m,5H),2.00(s,1H),1.97-1.78(m,7H),1.61-1.57(m,2H),1.47-1.41(m,2H),1.17-1.10(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 432.2(M-1)。
實例177 合成4-(金剛烷-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例175步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用甲烷磺醯胺置換環丙烷磺醯胺，獲得標題化合物(0.20g，43%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70(d,J =16.3Hz,1H),7.61(d,J =9.2Hz,1H), 6.55(d,J =14.8Hz,1H),4.53-4.47(m,1H),3.41(s,3H),2.20-1.79(m,12H),1.09(s,3H),0.98-0.91(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 406.2(M-1)。
實例178 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在70℃下攪拌(4,4-二氟-1-甲基環己基)甲醇(3.05g，18.56mmol)(PCT國際申請案WO2012025857，2012)、碳酸銫(12.09g，37.12mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(6.0g，24.13mmol)於二甲亞碸(70mL)中之混合物16小時，冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(150mL)稀釋；用水(2×300mL)、鹽水(150mL)洗滌；經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(0-5%)梯度溶離來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.69g，51%)：MS(ES+)m/z 393.1(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色油狀物之標題化合物(3.69g，99%)：MS(ES+)m/z 399.2(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.74g，86%)：MS(ES+)m/z 343.2(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.144g，53%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.79-8.65(m,1H),7.68-7.56(m,1H),6.64-6.53(m,1H),3.76(s,2H),3.42(s,3H),2.08-1.73(m,7H),1.69-1.58(m,2H),1.17(s,3H),1.00-0.89(m,2H),0.69-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 420.1(M+1)。
實例179 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸及用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.162g，55%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.57(m,1H),7.68-7.55(m,1H),6.63-6.51(m,1H),3.94-3.70(m,6H),3.31(s,3H),2.08-1.75(m,7H),1.68-1.58(m,2H),1.17(s,3H),0.99-0.89(m,2H),0.70-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.1(M+1)。
實例180 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，61%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.75-8.62(m,1H),7.68-7.58(m,1H),6.63-6.50(m,1H),3.76(s,2H),3.15-3.05(m,1H),2.09-1.74(m,7H),1.69-1.57(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.22-1.09(m,5H),1.00-0.89(m,2H),0.70- 0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 446.1(M+1)。
實例181 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，56%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.59(m,1H),7.69-7.61(m,1H),6.64-6.52(m,1H),4.31-4.19(m,4H),3.76(s,2H),2.35-2.20(m,2H),2.08-1.73(m,7H),1.69-1.58(m,2H),1.17(s,3H),0.99-0.89(m,2H),0.71-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 461.1(M+1)。
實例182 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸及用(甲基胺磺醯基)胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，47%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.62(m,1H),7.66-7.56(m,1H),6.65- 6.51(m,1H),5.30-5.18(m,1H),3.76(s,2H),2.82-2.71(m,3H),2.09-1.73(m,7H),1.69-1.59(m,2H),1.17(s,3H),1.01-0.90(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 435.1(M+1)。
實例183 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟-1-甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)-苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，20%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.81-8.63(m,1H),7.70-7.58(m,1H),6.66-6.50(m,1H),5.45-5.13(m,1H),4.59-4.29(m,4H),3.77(s,2H),2.09-1.74(m,7H),1.69-1.60(m,2H),1.17(s,3H),1.01-0.89(m,2H),0.71-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.1(M+1)。
實例184 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-((2-異丙氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用2-甲氧基乙烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.155g，36%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71-8.55(m,1H), 7.64-7.55(m,1H),6.62-6.50(m,1H),3.94-3.72(m,4H),3.62-3.48(m,3H),2.11-1.97(m,4H),1.86-1.64(m,12H),1.09-0.99(m,6H),0.99-0.88(m,2H),0.70-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 494.2(M+1)。
實例185 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-甲氧基丙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用3-甲氧基丙烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，36%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.67-8.54(m,1H),7.62-7.54(m,1H),6.61-6.51(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.56(s,2H),3.53-3.46(m,2H),3.31(s,3H),2.19-2.00(m,6H),1.84-1.65(m,12H),0.99-0.89(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 478.3(M-1)。
實例186 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -((2-乙氧基乙基)磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例50步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用2-乙氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.114g，24%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.67-8.54(m,1H),7.62-7.54(m,1H),6.61-6.51(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.56(s,2H),3.53-3.46(m,2H),3.31(s,3H),2.19-2.00(m,6H),1.84-1.65(m,12H), 0.99-0.89(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 478.3(M-1)。
實例187 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((四氫呋喃-3-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺及用四氫呋喃-3-磺醯氯置換甲烷磺醯氯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.60(m,1H),7.60-7.53(m,1H),6.63-6.53(m,1H),4.62-4.48(m,1H),4.33-4.23(m,1H),4.16-3.82(m,3H),3.56(s,2H),2.58-2.44(m,1H),2.42-2.26(m,1H),2.10-1.99(m,4H),1.84-1.66(m,12H),1.00-0.89(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 478.1(M+1)。
實例188 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((四氫-2H-哌喃-4-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺及用四氫-2H -哌喃-4-磺醯氯置換甲烷磺醯氯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，30%)：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.55-8.44(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.62-6.52(m,1H),4.17-3.90(m,3H),3.56(s,2H),3.47-3.36(m,2H),2.12-1.95(m,8H),1.84-1.65(m,12H),1.00-0.90(m,2H),0.71-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z 492.21(M+1)。
實例189 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(環丁基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例38步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醯胺及用環丁烷磺醯氯置換甲烷磺醯氯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，10%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.57-8.44(m,1H),7.60-7.52(m,1H),6.61-6.48(m,1H),4.61-4.46(m,1H),3.55(s,2H),2.74-2.56(m,2H),2.45-2.29(m,2H),2.12-1.97(m,6H),1.84-1.64(m,12H),0.99-0.88(m,2H),0.71-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z 462.2(M+1)。
實例190 合成4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1. 5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用環己基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.53g，39%)：MS(ES-)m/z 362.2,364.2(M-1)。
步驟2.製備4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.19g，14%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.66(m,1H),7.61-7.52(m,1H),6.62-6.52(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.41(s,3H),2.12-1.99(m,1H),1.95-1.66(m,6H),1.40-1.03(m,5H),0.99-0.89(m,2H),0.69-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 368.3(M-1)。
實例191 合成4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟1中所述之程序，且按需要作出改變以用環己基甲醇置換(1-(三氟甲基)環己基)-甲醇，獲得含有鄰位取代之區域異構體的呈無色固體狀之標題化合物(41.16g，92%)，其不經進一步 純化即可用於下一步驟中：MS(ES-)m/z 285.2,287.2(M-1)。
步驟2.製備5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸，獲得呈無色油狀物之標題化合物(15.37g，43%)：MS(ES+)m/z 381.2(M+39)。
步驟3.製備4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(環己基甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色油狀物之標題化合物(13.73g，88%)：MS(ES+)m/z 387.2(M+39)。
步驟4.製備4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(6.64g，58%)：MS(ES-)m/z 291.3(M-1)。
步驟5.製備4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，35%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.80-8.64(m,1H),7.62-7.52(m,1H),6.64-6.52(m,1H),5.45-5.12(m,1H),4.59-4.31(m,4H),3.89-3.76(m,2H),2.13-1.99(m,1H),1.96-1.68(m,6H),1.42-1.03(m,5H),1.00-0.89(m,2H),0.72-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 429.2(M+1)。
實例192 合成(S )-4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(S )-4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-((3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用(3S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-環戊烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22 g，56%)：MS(ES+)m/z 561.2(M+1)；
步驟2.製備(S )-4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例124步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用(S )-4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟-N -(((S )-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，78%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.86-8.76(m,1H),7.58-7.46(m,1H),6.63-6.48(m,1H),4.55-4.35(m,1H),3.92-3.77(m,3H),3.71-3.59(m,3H),2.48(br s,1H),2.13-1.96(m,3H),1.95-1.67(m,6H),1.42-1.02(m,5H),0.98-0.85(m,2H),0.69-0.57(m,2H)；MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。
實例193 合成4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，40%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70-8.59(m,1H),7.58-7.51(m,1H),6.61-6.51(m, 1H),3.90-3.74(m,6H),3.31(s,3H),2.11-1.99(m,1H),1.95-1.67(m,6H),1.41-1.04(m,5H),0.98-0.89(m,2H),0.69-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 412.3(M-1)；
實例194 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，47%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71-8.61(m,1H),7.62-7.55(m,1H),6.62-6.51(m,1H),4.30-4.18(m,4H),3.86-3.76(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.96-1.67(m,6H),1.41-1.02(m,5H),0.99-0.87(m,2H),0.72-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 409.3(M-1)。
實例195 合成4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-羥基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例121中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺， 獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，14%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.65(m,1H),7.60-7.49(m,1H),6.63-6.51(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.86-3.74(m,4H),2.59-2.49(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.94-1.68(m,6H),1.39-1.04(m,5H),0.99-0.90(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 398.3(M-1)。
實例196 合成4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(環己基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用(甲基胺磺醯基)胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，25%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.76-8.65(m,1H),7.57-7.50(m,1H),6.62-6.52(m,1H),5.31-5.22(m,1H),3.86-3.78(m,2H),2.79-2.74(m,3H),2.11-1.99(m,1H),1.95-1.65(m,6H),1.41-1.03(m,5H),0.98-0.89(m,2H),0.69-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 383.3(M-1)。
實例197 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((4,4-二甲基-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向冷卻至0℃之4,4-二甲基環己烷甲醛(1.42g，10.13mmol)(PCT國際申請案，WO 2012087519，2012)於無水甲醇(22mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(0.766g，20.25mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。用飽和氯化銨水溶液(25mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×85mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之產物(1.23g)。將該油狀物溶解於二甲亞碸(30mL)中且依序添加碳酸銫(5.64g，17.3mmol)、5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(3.23g，12.97mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時，接著冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(150mL)稀釋。用水(2×200mL)及鹽水(150mL)洗滌混合物；經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.87g，89%)：MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.13g，73%)：MS(ES+)m/z 399.2(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.356g，20%)：MS(ES+)m/z 321.2(M+1)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，51%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71-8.58(m,1H),7.64-7.56(m,1H),6.64-6.52(m,1H),4.34-4.18(m,4H),3.92-3.80(m,2H),2.36-2.18(m,2H),2.12-1.97(m,1H),1.87-1.66(m,3H),1.51-1.19(m,6H),1.01-0.84(m,8H),0.74-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 439.2(M+1)。
實例198 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(3,3-二甲基環己基)甲醇置換(1-(三氟甲基)環己基)甲醇(Jpn.Kokai Tokkyo Koho ,61158943,1986)，獲得含有鄰位取代之區域異構體的呈淺黃色油狀物之標題化合物(2.74g，100%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES-)m/z 313.2(M-1)。
步驟2. 5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(3.20g，99%)：MS(ES-)m/z 316.9(M-54)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2- 氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色油狀物之標題化合物(2.45g，75%)：MS(ES+)m/z 399.2(M+23)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.46g，22%)：MS(ES-)m/z 319.3(M-1)。
步驟5.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，41%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.59(m,1H),7.63-7.55(m,1H),6.61-6.51(m,1H),4.34-4.16(m,4H),3.86-3.70(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.13-2.00(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.70-1.38(m,4H),1.20-0.90(m,11H),0.72-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 439.2(M+1)。
實例199/200 合成反-5-氯-2-氟-4-((-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
及順-5-氯-2-氟-4-((-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氟金剛烷-2-醇置換金剛烷-1-基甲醇(J.Am.Chem.Soc. 1986 ,108 ,1598；)，第一非對映異構體之資料，反-5-氯-2-氟-4-((-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺：無色固體(0.041g，2%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74-8.61(m,1H),8.17-8.08(m,1H),6.74-6.65(m,1H),4.57-4.50(m,1H),3.43(s,3H),2.43(s,2H),2.30(s,1H),2.19-2.07(m,2H),2.06-1.92(m,6H),1.57-1.41(m,2H)；MS(ES-)m/z 418.2(M-1),420.2(M-1)。第二非對映異構體之資料，順-5-氯-2-氟-4-((-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺：無色固體(0.0044g，0.2%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.73-8.60(m,1H),8.18-8.11(m,1H),6.74-6.63(m,1H),4.43-4.34(m,1H),3.43(s,3H),2.53(s,2H),2.41-2.25(m,3H),1.98-1.65(m,8H)；MS(ES-)m/z 418.2(M-1),420.2(M-1)。
實例201 合成5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4- ((-5-氟金剛烷-2-基)氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.008g，5%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.63(m,1H),7.66-7.58(m,1H),6.61-6.50(m,1H),4.55-4.44(m,1H),3.42(s,3H),2.45(s,2H),2.36-2.25(m,1H),2.17-1.92(m,9H),1.54-1.43(m,2H),1.02-0.88(m,2H),0.72-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 426.1(M+1)。
實例202 合成：4-((金剛烷-1-基氧基)甲基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例47步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，8%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.78-8.66(m,1H),8.09-8.03(m,1H),7.56-7.47(m,1H),4.60(s,2H),4.32-4.20(m,4H),2.36-2.15(m,5H),1.87-1.82(m,6H),1.75-1.59(m,6H)；MS(ES+)m/z 457.1(M+1)。
實例203 合成4-((金剛烷-1-基氧基)甲基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用4-((金剛烷-1- 基氧基)甲基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.135g，83%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.82-8.68(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.44-7.34(m,1H),4.72(s,2H),4.33-4.18(m,4H),2.35-2.15(m,5H),1.90-1.60(m,13H),1.02-0.89(m,2H),0.73-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 463.2(M+1)。
實例204 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟1之製備中所述之程序，且按需要作出改變以用金剛烷-2-基甲醇置換(1-(三氟甲基)環己基)甲醇，獲得含有鄰位取代之區域異構體的呈無色固體狀之標題化合物(3.79g，41%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES+1)m/z 339.1,341.1(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟2中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸，獲得呈無色油狀物之標題化合物(2.13g， 48%)：MS(ES-)m/z 393.2(M-1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.99g，92%)：MS(E+)m/z 401.3(M+1)。
步驟4.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.79g，46%)：MS(ES-)m/z 343.3(M-1)。
步驟5.製備4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，49%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.78-8.66(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.70-6.57(m,1H),4.16-4.06(m,2H),3.42(s,3H), 2.36-2.25(m,1H),2.12-1.73(m,13H),1.69-1.60(m,2H),0.98-0.89(m,2H),0.70-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 420.3(M-1)。
實例205 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，40%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.73-8.59(m,1H),7.60-7.48(m,1H),6.69-6.56(m,1H),4.15-4.06(m,2H),3.90-3.75(m,4H),3.31(s,3H),2.35-2.24(m,1H),2.10-1.73(m,13H),1.69-1.59(m,2H),0.98-0.87(m,2H),0.68-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 464.3(M-1)。
實例206 合成4-(金剛烷-2-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.07g，26%)：1 H NMR (300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.62(m,1H),7.60-7.54(m,1H),6.67-6.59(m,1H),4.31-4.20(m,4H),4.14-4.07(m,2H),2.36-2.20(m,3H),2.08-1.75(m,13H),1.70-1.60(m,2H),0.97-0.89(m,2H),0.71-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 461.3(M-1)。
實例207 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[2.5]辛-6-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.61g，53%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70-8.57(m,1H),8.17-8.09(m,1H),6.76-6.66(m,1H),4.32-4.19(m,4H),3.96-3.87(m,2H),2.35-2.20(m,2H),2.03-1.70(m,5H),1.39-1.20(m,2H),1.02-0.86(m,2H),0.38-0.16(m,4H)；MS(ES+)m/z 431.1(M+1),433.1(M+1)。
實例208 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無 色固體狀之標題化合物(0.39g，66%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74-8.59(m,1H),7.64-7.54(m,1H),6.64-6.52(m,1H),4.31-4.18(m,4H),3.93-3.81(m,2H),2.35-2.20(m,2H),2.13-2.00(m,1H),1.99-1.72(m,5H),1.40-1.20(m,2H),1.02-0.85(m,4H),0.73-0.61(m,2H),0.37-0.14(m,4H)；MS(ES+1)m/z 437.2(M+1)。
實例209 合成5-氯-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-N -(環丙磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺
在回流下攪拌5-氯-2,4-二氟苯甲酸(10.0g，51.93mmol)與1,1'-羰基二咪唑(10.11g，62.32mmol)之混合物2小時，冷卻至周圍溫度，且添加環丙烷磺醯胺(7.55g，62.32mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時，用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用1M鹽酸水溶液、鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯/己烷混合物(1：2)再結晶，得到呈無色固體狀之標題化合物(7.7g，56%)：MS(ES-)m/z 294.1(M-1)。
步驟2.製備5-氯-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(環丙磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺 及用螺[2.5]辛-6-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.165g，28%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.59(m,1H),8.16-8.07(m,1H),6.76-6.65(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.17-3.05(m,1H),2.03-1.72(m,5H),1.51-1.42(m,2H),1.36-1.11(m,4H),1.00-0.90(m,2H),0.38-0.14(m,4H)；MS(ES+)m/z 416.2,418.2(M+1)。
實例210 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.024g，18%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.76-8.62(m,1H),7.63-7.54(m,1H),6.63-6.53(m,1H),3.96-3.78(m,2H),3.20-3.02(m,1H),2.12-1.72(m,6H),1.50-1.41(m,2H),1.40-1.22(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.02-0.88(m,4H),0.72-0.61(m,2H),0.38-0.15(m,4H)；MS(ES+)m/z 422.2(M+1)。
實例211 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(4,4-二氟環己基)甲醇置換(1-(三氟甲基)環己基)甲醇，獲得含有鄰位取代之區域異構體的呈淺黃色油狀物之標題化合物(5.28g，99%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES-)m/z 321.1,323.1(M-1)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向5-氯-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(5.28g，16.36mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(0.092g，0.82mmol)於第三丁醇(35mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(7.50g，34.36mmol)。在50℃下加熱反應混合物16小時。再添加二碳酸二第三丁酯(3.57g，16.36mmol)。在50℃下攪拌反應混合物6小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(0-10%)梯度溶離來純化殘餘物，得到淺黃色油狀物(5.9g)，將其溶解於甲苯(62mL)與水(3mL)之混合物中。在氮氣氛圍下添加環丙基酸(2.01g，23.36mmol)、磷酸鉀(14.88g，70.11mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.574g，1.56mmol)及乙酸鈀(0.175g，0.78mmol)且在100℃下攪拌反應混合物16小時。使混合物冷卻至周圍溫度，添加水(60mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機物，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(0-10%)梯度溶離來純化殘餘物，得到呈 淺黃色油狀物之標題化合物(5.37g，86%)：MS(ES-)m/z 383.0(M-1)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(2.29g，50%)：MS(ES+)m/z 329.1(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.072g，26%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70-8.58(m,1H),7.63-7.53(m,1H),6.63-6.51(m,1H),3.93-3.83(m,4H),3.83-3.75(m,2H),3.31(s,3H),2.27-2.09(m,2H),2.08-1.66(m,6H),1.61-1.42(m,2H),0.99-0.88(m,2H),0.71-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 450.0(M+1)。
實例212 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.12g，43%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.64(m,1H),7.64-7.55(m,1H),6.62-6.53(m,1H),5.43-5.13(m,1H),4.57-4.31(m,4H),3.94-3.86(m,2H),2.27-2.11(m,2H),2.09-1.68(m,6H),1.61-1.43(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.71-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.0(M+1)。
實例213 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，47%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.57(m,1H),7.66-7.54(m,1H),6.64-6.50(m,1H),4.32-4.19(m,4H),3.96-3.83(m,2H),2.35-2.09(m,4H),2.09-1.68(m,6H),1.62-1.41(m,2H),1.04-0.87(m,2H),0.76-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 447.0(M+1)。
實例214 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用(甲基胺磺醯基)胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，29%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.64(m,1H),7.62-7.51(m,1H),6.65-6.52(m,1H),5.30-5.18(m,1H),3.95-3.85(m,2H),2.83-2.72(m,3H),2.28-1.66(m,8H),1.57-1.42(m,2H),1.01-0.90(m,2H),0.71-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 421.1(M+1)。
實例215 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.144g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74-8.63(m,1H),7.64-7.56(m,1H),6.61-6.52(m,1H),3.93-3.84(m,2H),3.16-3.04(m,1H),2.26-2.08(m,2H),2.08-1.66(m,6H),1.60-1.42(m,4H),1.20-1.10(m,2H),0.99-0.89(m,2H), 0.70-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 432.0(M+1)。
實例216 合成5-氯-2-氟-4-((2-氟金剛烷-2-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(2-氟金剛烷-2-基)甲醇
在0℃下向經攪拌之2-氟金剛烷-2-甲酸甲酯(0.90g，4.20mmol)(Zhurnal Organicheskoi Khimii ,1981 ,17 ,1642)於四氫呋喃(40mL)中的溶液中添加甲醇(0.24mL，5.90mmol)，隨後添加硼氫化鋰溶液(2.0M於四氫呋喃中，5.3mL，10.60mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，在周圍溫度下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且在攪拌下以小份傾倒於冷卻至0℃之飽和氯化銨溶液(25mL)中。在周圍溫度下攪拌混合物1小時且用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之(2-氟金剛烷-2-基)甲醇(0.69g，88%)：MS(ES+)m/z 223.2(M+39)。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-((2-氟金剛烷-2-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用(2-氟金剛烷-2-基)甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.23g，10%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.74-8.63(m,1H),8.16-8.07 (m,1H),6.83-6.73(m,1H),4.36(d,J =24.60Hz,2H),3.43(s,3H),2.36-2.15(m,4H),1.98-1.84(m,4H),1.82-1.62(m,6H)；MS(ES-)m/z 432.1(M-1)。
實例217 合成5-環丙基-2-氟-4-((2-氟金剛烷-2-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((2-氟金剛烷-2-基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，74%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.77-8.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),6.68-6.58(m,1H),4.30(d,J=24.85Hz,2H),3.42(s,3H),2.34-2.16(m,4H),2.14-2.01(m,1H),1.97-1.85(m,4H),1.84-1.72(m,4H),1.72-1.62(m,2H),1.00-0.90(m,2H),0.70-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 438.1(M-1)。
實例218 合成反-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸
向5-氯金剛烷-2-醇(2.00g，10.70mmol)於無水二甲亞碸(50mL) 中之溶液中添加第三丁醇鉀(3.01g，26.80mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(2.06g，10.70mmol)添加至反應混合物中，持續攪拌2小時。用5%鹽酸水溶液使反應混合物酸化至pH=1且用水(100mL)稀釋，過濾白色沈澱物，用水洗滌並乾燥，得到含有鄰位取代之區域異構體的呈無色固體狀之標題化合物(3.30g，86%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中：MS(ES+)m/z 359.2,361.2(M+1),MS(ES-)m/z 357.1,359.1(M-1)。
步驟2.製備反-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
及順-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸(3.0g，8.35mmol)及N,N -二甲基吡啶-4-胺(0.10g，0.82mmol)於第三丁醇(25mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(3.65g，16.70mmol)。在50℃下加熱反應混合物16小時，且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到兩種非對映異構體。第一溶離份為反-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.48g，43%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81(d,J =7.7Hz,1H),7.34(d,J =13.0Hz,1H),4.89(t,J =3.3Hz,1H),2.33-2.13(m,9H),1.99-1.94(m,2H),1.52-1.48(m,11H)；MS(ES+)m/z 359.1,361.1(M-55)。第二溶離份為順-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.50g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.83(d,J =7.7Hz,1H),7.33(d,J =13.0Hz,1H),4.75(t,J =3.0Hz,1H),2.40-2.32(m,4H),2.09(br s,3H),1.96-1.92(m,2H),1.79-1.73(m,4H),1.92(s,9H)；
步驟3.製備反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向反-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.94g，2.19mmol)、環丙基酸(0.28g，3.29mmol)、磷酸鉀(2.09g，9.85mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.08g，0.22mmol)於甲苯(20mL)及水(1mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.03g，0.11mmol)。在100℃下加熱反應混合物18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.70g，76%)：MS(ES+)m/z 421.2,423.2(M+1)。
步驟4.製備反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.70g，1.67mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%至60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，29%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.83(s,1H),7.33(d,J =8.6Hz,1H),7.02(d,J =12.4Hz,1H),4.79(t,J =2.8Hz,1H),2.35-2.27(m,4H),2.17-1.97(m,8H),1.53-1.49(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.63-0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 365.1,367.1(M+1)；MS(ES-)m/z 363.2,365.2(M-1)。
製備順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
在氮氣氛圍下向順-5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(3.94g，9.49mmol)、環丙基酸(1.22g，14.2mmol)、磷酸鉀(3.02g，14.2mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.50g，0.95mmol)於甲苯(100mL)及水(5mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.21g，0.95mmol)。將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，粗產物順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯溶於二氯甲烷(30mL)中且添加三氟乙酸(10mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%至60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.48g，72%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.78(s,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.02(d,J=13.3Hz,1H),4.65(t,J =2.8Hz,1H),2.43-2.27(m,4H),2.17-1.93(m,7H),1.78(s,3H),0.93-0.87(m,2H),0.63-0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 365.1,367.1(M+1)；
步驟5.合成反-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
在周圍溫度下向反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.17g，0.47mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.21g，1.07mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.13g，1.07mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.15g，1.07mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物16小時。用鹽酸(1N，30mL) 淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有2%乙酸)/己烷作為溶離劑來純化粗產物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，42%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(s,1H),7.18-7.07(m,2H),4.82-4.80(m,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),2.36-2.28(m,4H),2.19-1.97(m,10H),1.52(d,J =12.5Hz,2H),0.94-0.87(m,2H),0.71-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 483.1,485.1(M+1)；MS(ES-)m/z 481.2,483.2(M-1)。
實例219 合成反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(嗎啉基磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用嗎啉-4-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，18%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.70(s,1H),7.14-7.06(m,2H),4.82-4.80(m,1H),3.65-3.62(m,4H),3.27-3.24(m,4H),2.36-2.27(m,4H),2.18-1.85(m,8H),1.53-1.49(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.71-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 513.0,515.0(M+1)；MS(ES-)m/z 511.1,513.1(M-1)。
實例220 合成順-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.16g，48%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.19(d,J =8.3Hz,1H),7.09(d,J =13.1Hz,1H),4.68(t,J =2.6Hz,1H),4.04(t,J =7.70Hz,4H),2.43-2.35(m,4H),2.21-2.04(m,6H),1.98-1.94(m,2H),1.79(br,s,4H),0.95-0.89(m,2H),0.73-0.68(m,2H)；MS(ES+)m/z 483.1,485.1(M+1)；MS(ES-)m/z 481.2,483.2(M-1)。
實例221 合成順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，53%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(s,1H),7.18(d,J =8.4Hz,1H),7.09(d,J =13.2Hz,1H),4.67(t,J =2.6Hz,1H),3.12-3.03(m,1H),2.43-2.35(m,4H),2.10-2.02(m,4H),1.95(d,J =11.7Hz,2H),1.79(br,s,4H),1.13-1.09(m,4H),0.95-0.89(m,2H),0.72-0.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 468.1,470.1(M+1)；MS(ES-)m/z 466.2,468.2(M-1)。
實例222 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸
按照如實例218步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(1-(三氟甲基)環丁基)甲醇置換5-氯金剛烷-2-醇，獲得呈米色固體狀之標題化合物(2.10g，99%)：MS(ES-)m/z 325.1,327.1(M-1)；
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例218步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸置換5-氯-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-2-氟苯甲酸，獲得呈透明液體狀之標題化合物(2.41g，99%)：MS(ES+)m/z 327.1,329.1(M-55)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲酸
在氮氣氛圍下向5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(2.11g，5.5mmol)、環丙基酸(0.94g，11.0mmol)、磷酸鉀(5.25g，24.8mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.4g，1.10mmol)於甲苯(60mL)及水(3mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.25g，1.10mmol)。將反應混合物加熱至110℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添 加水(20mL)且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，將粗產物5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯溶解於二氯甲烷(30mL)中且添加三氟乙酸(10mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%至60%乙酸乙酯(含有0.2%乙酸)/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.50，27%)：MS(ES+)m/z 333.1(M+1)；MS(ES-)m/z 331.2(M-1)。
步驟4.合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，55%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.67(s,1H),7.17(d,J =8.2Hz,1H),7.11(d,J =12.8Hz,1H),4.34(s,2H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),2.38-2.27(m,2H),2.22-2.11(m,5H),2.01-1.93(m,2H),0.91-0.84(m,2H),0.71-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 451.1(M+1)；MS(ES-)m/z 449.2(M-1)。
實例223 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙 基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09g，47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.17-7.09(m,2H),4.34(s,2H),3.12-3.04(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.19-2.09(m,3H),2.03-1.94(m,2H),1.14-1.10(m,4H),0.90-0.84(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 436.1(M+1)；MS(ES-)m/z 434.2(M-1)。
實例224 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，55%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.81(d,J =7.4Hz,1H),7.40(d,J =12.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.06(t,J =7.7Hz,4H),2.37-2.27(m,2H),2.23-2.09(m,5H),2.02-1.92(m,1H)；MS(ES+)m/z 445.0,447.0(M+1)；MS(ES-)m/z 443.1,445.1(M-1)。
實例225 合成5-氯-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環丁基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯- 2-氟-4-((1-(三氟甲基)環丁基)甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.39(d,J =12.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.12-3.03(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.18-2.09(m,3H),2.01-1.92(m,1H),1.15-1.11(m,4H)；MS(ES+)m/z 430.0,432.0(M+1)；MS(ES-)m/z 428.1,430.1(M-1)。
實例226 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向(4,4-二氟金剛烷-1-基)甲醇(1.00g，4.90mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(1.84g，7.40mmol)於無水二甲亞碸(20mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.22g，9.90mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時。接著使混合物冷卻至周圍溫度，且與水(50mL)混合。過濾白色固體且用己烷洗滌並風乾，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.70g，80%)：MS(ES+)m/z 431.1,433.1(M+1)；375.0,377.0(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.50g，3.48mmol)、環丙基酸(0.45g，5.22mmol)、磷酸鉀(3.33g，15.7mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.13g，0.35mmol)於甲苯(60mL)及水(3mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.08g，0.35mmol)。將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且經由矽藻土墊過濾混合物並用乙酸乙酯(150mL)洗滌固體。用鹽水洗滌有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由結晶(乙酸乙酯及己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.00g，66%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.42(d,J =8.4Hz,1H),6.47(d,J =12.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.29(br s,2H),2.02-1.95(m,6H),1.75-1.68(m,6H),1.57(s,9H),0.93-0.87(m,2H),0.65-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 459.2(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
向5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.0g，2.29mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(15mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著在真空中濃縮。用二氯甲烷與己烷之混合物濕磨殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.82g，94%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.83(s,1H),7.34(d,J =8.5Hz,1H),6.88(d,J =13.1Hz,1H),3.57(s,2H),2.24(br s,2H),2.04-1.95(m,2H),1.87-1.68(m,10H),0.93-0.87(m,2H),0.65- 0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 381.1(M+1)；MS(ES-)m/z 379.2(M-1)。
步驟4.合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
在周圍溫度下向5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.25g，0.66mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.29g，1.51mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.19g，1.51mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.13g，0.99mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物16小時。用1N鹽酸(30mL)淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，使粗產物自乙酸乙酯及己烷結晶且自乙腈及水再結晶，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，73%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(s,1H),7.17(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),3.72(s,2H),2.25-1.98(m,6H),1.88-1.69(m,10H),0.94-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 499.1(M+1)；MS(ES-)m/z 497.2(M-1)。
實例227 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.17g，70%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =12.9Hz,1H),3.72-3.71(m,6H),3.21(s,3H),2.25(br s,2H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.68(m,10H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 502.1(M+1)；MS(ES-)m/z 500.2(M-1)。
實例228 合成5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟-N-((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.24g，70%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(s,1H),7.17(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.9Hz,1H),5.48-5.42(m,0.5H),5.29-5.23(m,0.5H),4.43-4.30(m,2H),4.25-4.12(m,2H),3.72(s,2H),2.25(bs,2H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.68(m,10H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 517.1(M+1)；MS(ES-)m/z 515.2(M-1)。
實例229 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.27g，85%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),3.72(s,2H),3.49(br s,1H),2.25(br s,2H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.68(m,10H),1.13-1.09(m,4H),0.94-0.87(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 484.1(M+1)；MS(ES-)m/z 482.2(M-1)。
實例230 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
在周圍溫度下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.20g，0.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.26g，1.38mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.17g，1.38mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.22g，1.38mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物16小時。用1N鹽酸水溶液(30mL)淬滅混合物，隨後用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(30mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，藉由矽膠管柱層析，使用10-60%乙酸乙酯(含有2%乙酸)/己烷作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.23g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.18(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =13.0Hz,1H),4.35-4.22(m,4H),3.84-3.74(m,1H),3.65(s,2H),2.09-1.99(m,4H),1.75-1.67(m,12H),0.95-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 488.2(M+1)；MS(ES-)m/z 486.3(M-1)。
實例231 合成N -(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基磺醯基)-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.01g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.09(d,J =8.3Hz,1H),6.89(d,J =12.9Hz,1H),4.29(s,4H),3.63(s,2H),3.21-3.17(m,4H),2.05-1.99(m,4H),1.85-1.82(m,4H),1.75-1.66(m,12H),0.93-0.87(m,2H),0.67-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 533.1(M+1)；MS(ES-)m/z 531.2(M-1)。
實例232 合成N -(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，17%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.68(s,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =12.9Hz,1H),4.63(s,4H),4.24(s,4H),3.64(s,2H),2.05-1.99(m,4H),1.75-1.66(m,12H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 505.1(M+1)；MS(ES-)m/z 503.2(M-1)。
實例233 合成2,2,2-三氟乙酸3-((4-((氮雜環丁烷-1-基磺醯基)胺甲醯基)-2-環丙基-5-氟苯氧基)-甲基)金剛烷-1-基酯
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3-(2,2,2-三氟乙醯氧基)金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.22g，47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(s,1H),7.17(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.9Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),3.79(s,2H),2.32(br s,2H),2.19-2.14(m,8H),2.06-2.00(m,1H),1.70-1.59(m,6H),0.95-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 575.1(M+1)；MS(ES-)m/z 573.1(M-1)。
實例234 合成N -(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基磺醯基)-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.20g，61%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.69(s,1H),7.11(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),4.37(t,J =7.5Hz,2H),4.23(dd,J =10.2Hz,22.3Hz,4H),3.64(s,2H),2.80(t,J =7.5Hz,2H),2.08-1.99(m,4H),1.85-1.82(m,4H),1.75-1.66 (m,12H),0.94-0.88(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 505.1(M+1)；MS(ES-)m/z 503.2(M-1)。
實例235 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3-羥基金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3-羥基金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.08g，65%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),4.47(s,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),3.70(s,2H),2.21-2.11(m,4H),2.07-1.98(m,1H),1.58-1.53(m,12H),0.95-0.88(m,2H),0.71-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.1(M+1)；MS(ES-)m/z 477.2(M-1)。
實例236 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用4-羥基哌啶-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.01g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(s,1H),7.09(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =12.9Hz,1H),4.76(d,J =3.9Hz, 1H),3.63-3.47(m,5H),3.12-3.04(m,2H),2.07-1.99(m,4H),1.79-1.66(m,14H),1.48-1.37(m,2H),0.93-0.87(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 507.2(M+1)；MS(ES-)m/z 505.3(M-1)。
實例237 合成(R )-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用(R )-3-甲氧基吡咯啶-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.34g，87%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.55(s,1H),7.09(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =12.9Hz,1H),4.00-3.95(m,1H),3.63(s,2H),3.56-3.40(m,4H),3.19(s,3H),2.05-1.87(m,6H),1.75-1.66(m,12H),0.93-0.85(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 507.2(M+1)；MS(ES-)m/z 505.3(M-1)。
實例238 合成(S )-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-甲氧基吡咯啶-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用(S )-3-甲氧基吡咯啶-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.20g，98%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.55(s,1H),7.09(d,J =8.3Hz,1H),6.91(d,J =12.9Hz,1H),3.98- 3.95(m,1H),3.63(s,2H),3.56-3.40(m,4H),3.19(s,3H),2.07-1.87(m,6H),1.75-1.66(m,12H),0.93-0.87(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 507.2(M+1)；MS(ES-)m/z 505.3(M-1)。
實例239 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-乙烯基苯甲醯胺
按照如實例230中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.75(s,1H),7.81(d,J =8.4Hz,1H),7.04(d,J =12.9Hz,1H),6.91(dd,J =11.3Hz,17.8Hz,1H),5.93(dd,J =1.0Hz,17.8Hz,1H),5.37(dd,J =1.0Hz,11.3Hz,1H),4.06(t,J =7.7Hz,4H),3.67(s,2H),2.23-2.12(m,2H),2.00-1.99(m,3H),1.75-1.64(m,12H)；MS(ES+)m/z 449.1(M+1)；MS(ES-)m/z 447.3(M-1)。
實例240 合成順-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用順-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固 體狀之標題化合物(0.12g，24%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),7.04(d,J =13.1Hz,1H),4.06(d,J =7.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.36-2.28(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.74-1.56(m,8H),0.91-0.85(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 438.1(M+1)；MS(ES-)m/z 436.2(M-1)。
實例241/242 合成反-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
及合成反-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用反-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =13.0Hz,1H),3.92(d,J =6.1Hz,2H),3.33(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.08-1.81(m,6H),1.38-1.12(m,4H),0.93-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 438.1(M+1)；MS(ES-)m/z 436.2(M-1)。
亦獲得呈無色固體狀之反-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺(0.03g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.95(s,1H),7.63(t,J =8.7Hz,1H),6.97-6.85(m,2H),3.89(d,J = 6.4Hz,2H),3.32(s,3H),2.30-2.20(m,1H),1.93-189(m,4H),1.80-173.(m,1H),1.35-1.06(m,4H)；MS(ES+)m/z 398.1(M+1)；MS(ES-)m/z 396.2(M-1)。
實例243 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸
及5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸
向5-甲氧基金剛烷-2-醇(6.50g，35.67mmol)於無水二甲亞碸(60mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(10.00g，89.11mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘。將5-氯-2,4-二氟苯甲酸(6.86g，35.62mmol)添加至反應混合物中，持續攪拌2小時。用5%鹽酸水溶液使反應混合物酸化至pH=1且用水(100mL)稀釋；用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水洗滌合併之有機萃取物並乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(10-50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到兩種非對映異構體。第一溶離份為5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸(1.20g，9%)：MS(ES-)m/z 353.2,351.2(M-1)。第二溶離份為5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸(0.8g，6%)：MS(ES-)m/z 53.2,351.2(M-1)。
步驟2.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金 剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
向經攪拌之5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)-氧基)苯甲酸(1.20g，3.38mmol)於二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.97g，5.05mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.94g，7.69mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物10分鐘，添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.69g，5.07mmol)且在周圍溫度下持續攪拌17小時。添加5%鹽酸水溶液(10mL)且用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水及鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.08g，67%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.59(d,J =15.3Hz,1H),8.13(d,J =8.4Hz,1H),6.68(d,J =13.8Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),4.23(t,J =7.5Hz,4H),3.24(s,3H),2.43(br s,2H),2.32-2.17(m,5H),1.85-1.62(m,6H),1.57-1.50(m,2H)；MS(ES+)m/z 473.1,475.1(M+1)；MS(ES-)m/z 471.2,473.2(M-1)。
實例244 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例165中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((1-(三氟-甲基)環戊基)-甲氧基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.31g，64%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.63(d,J =16.2Hz,1H),7.60(d,J =9.0Hz,1H),6.54(d,J =14.7Hz,1H),4.37-4.32(m,1H),4.22(t,J =7.8Hz,4H),3.22(s,3H),2.44(br s,2H),2.29-2.03(m,6H),1.85-1.64(m,6H),1.59-1.52(m,2H),0.96-0.88(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.2(M+1)。MS(ES-)m/z 477.2(M-1)。
實例245 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例243步驟2中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((反-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.27g，50%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.61(d,J =15.3Hz,1H),8.12(d,J =8.1Hz,1H),6.67(d,J =13.8Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.23(t,J =7.8Hz,4H),3.24(s,3H),2.38-2.07(m,7H),1.88-1.74(m,6H),1.49-1.40(m,2H)；MS(ES+)m/z 475.1,473.1(M+1)；MS(ES-)m/z 473.2,471.2(M-1)。
實例246 合成5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例243步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((順-5-甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((反-5- 甲氧基金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，38%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J =15.3Hz,1H),8.10(d,J =8.1Hz,1H),6.66(d,J =14.1Hz,1H),4.48-4.52(m,1H),3.40(s,3H),3.24(s,3H),2.40-2.32(m,2H),2.25-2.08(m,3H),1.92-1.78(m,6H),1.49-1.40(m,2H)；MS(ES+)m/z 434.0,432.0(M+1)；MS(ES-)m/z 432.1,430.1(M-1)。
實例247 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向反-(4-甲基環己基)甲醇(3.00g，23.4mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(6.43g，25.90mmol)於無水二甲亞碸(40mL)中之溶液中添加碳酸銫(16.11g，49.44mmol)。在70℃下加熱混合物96小時，接著冷卻至周圍溫度；用水(300mL)稀釋且用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(6.48g，78%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.87(d,J =7.7Hz,1H),6.61(d,J =12.3Hz,1H),3.82(d,J =6.2Hz,2H),1.91-1.73(m,8H),1.56(s,9H),1.17-0.96(m, 5H)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基-環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-氯-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)-甲氧基)-苯甲酸第三丁酯(6.48g，18.16mmol)於甲苯-水(40mL，v/v 20：1)中之溶液中添加環丙基酸(2.34g，27.26mmol)及磷酸三鉀(17.37，81.84mmol)。用氬氣將反應混合物充氣10分鐘，接著裝入四氟硼酸三環己基膦(1.35g，3.67mmol)及乙酸鈀(0.41g，1.82mmol)。在110℃下加熱混合物72小時，接著冷卻至周圍溫度；經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液，且藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(5.95g，90%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J =8.4Hz,1H),6.50(d,J =12.8Hz,1H),3.78(d,J =6.1Hz,2H),1.91-1.70(m,8H),1.56(s,9H),1.41-129(m,2H),1.14-0.95(m,6H),0.65-0.60(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸
向5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(5.95g，16.41mmol)於無水二氯甲烷(28mL)中之溶液中添加三氟乙酸(14mL)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，接著在真空中濃縮。用甲醇濕磨固體，得到標題化合物(2.42g，48%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 12.8(br s,1H),7.30(d,J =8.5Hz,1H),6.88(d,J =13.1Hz, 1H),3.89(d,J =6.1Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),1.85-1.68(m,5H),1.39-1.25(m,1H),1.17-0.86(m,9H),0.61-0.56(m,2H)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
向5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸(0.255g，0.83mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.242g，1.26mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.242g，1.98mmol)於無水二氯甲烷(22mL)中之混合物中添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.173g，1.27mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。將混合物傾倒於5%鹽酸水溶液(50mL)中且分離各層。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水層。用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.114g，33%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J =16.7Hz,1H),7.59(d,J =9.1Hz,1H),6.57(d,J =14.5Hz,1H),4.25(t,J =7.7Hz,4H),3.83(d,J =6.1Hz,2H),2.27(q,J =7.7Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.92-1.75(m,5H),1.41-1.29(m,1H),1.25-0.90(m,10H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 423.26(M-1)。
實例248 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例247步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.254g，83%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.67(d,J =16.3Hz,1H),7.56(d,J =9.1Hz,1H),6.55(d,J =14.5Hz,1H),3.81(d,J =6.1Hz,2H),3.12-3.04(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.89-1.73(m,5H),1.46-0.83(m,14H),0.67-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 408.2(M-1)。
實例249 合成5-環丙基-2-氟-4-((反-4-甲基環己基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例247步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.188g，69%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J =16.2Hz,1H),7.56(d,J =9.1Hz,1H),6.57(d,J =14.6Hz,1H),3.81(d,J =6.1Hz,2H),3.41(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.91-1.75(m,5H),1.44-1.28(m,1H),1.20-0.90(m,9H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 382.2(M-1)。
實例250 合成順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.18g，57%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.19(d,J =8.4Hz,1H),7.08(d,J =13.2Hz,1H),4.67(t,J =3.0Hz,1H),3.34(s,3H),2.43-2.34(m,4H),2.10-2.02(m,4H),1.97-1.93(m,2H),1.79(s,4H),0.95-0.89(m,2H),0.72-0.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 444.1,442.1,(M+1)；MS(ES-)m/z 442.2,440.2(M-1)。
實例251 合成順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用順-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.23g，65%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.20(d,J =8.3Hz,1H),7.10(d,J =13.1Hz,1H),5.48-5.23(m,1H),4.68(t,J =2.8Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),4.25-4.12(m,2H),2.43-2.35(m,4H),2.11-2.02(m,4H),1.95(d,J =11.6Hz,2H),1.79(br s,4H),0.96-0.89(m,2H),0.72-0.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 503.1,501.1(M+1)；MS(ES-) m/z 501.1,499.1(M-1)。
實例252 合成反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，69%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),7.10(d,J =13.1Hz,1H),5.48-5.42(m,0.5H),5.29-5.23(m,0.5H),4.82(t,J =2.7Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),4.24-4.11(m,2H),2.36-2.28(m,4H),2.19-1.97(m,8H),1.52(d,J =12.5Hz,2H),0.94-0.88(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 503.1,501.1,(M+1)；MS(ES-)m/z 501.1,499.1(M-1)。
實例253 合成順-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，66%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),7.05(d,J =13.0Hz,1H),4.07-4.02(m,6H),2.39-2.27(m,1H),2.21-2.11(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.74-1.56 (m,8H),0.91-0.85(m,2H),0.71-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.1(M+1)；MS(ES-)m/z 477.2(M-1)。
實例254 合成順-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例218步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸置換反-4-((5-氯金剛烷-2-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),7.04(d,J =13.1Hz,1H),4.06(d,J =7.1Hz,2H),3.11-3.03(m,1H),2.42-2.26(m,1H),2.14(brs,1H),2.06-1.97(m,1H),1.74-1.56(m,8H),1.13-1.09(m,4H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.1(M+1)；MS(ES-)m/z 462.2(M-1)。
實例255 合成順-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備1-甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲酸甲酯
在0℃下向二異丙胺(22.0mL，124.0mmol)於四氫呋喃(60mL)中 之溶液中添加n-BuLi(2.0M己烷溶液，59.0mL，95.0mmol)且在相同溫度下使反應混合物攪拌20分鐘，隨後冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加含4-(三氟甲基)環己烷甲酸甲酯(10.0g，48.0mmol)之四氫呋喃(60mL)。在相同溫度下攪拌反應混合物2小時，接著逐滴添加純碘化甲烷(4.5mL，72.0mmol)。在-78℃下攪拌1小時後，使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時，隨後在0℃下用25%氯化銨水溶液(100mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(11.2g，99%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.70(s,3H),2.32-2.28(m,2H),2.01-1.80(m,3H),1.42-1.08(m,7H)。
步驟2.製備(1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲醇
在0℃下向1-甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲酸酯(11.0g，49.00mmol)於四氫呋喃(600mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鋰溶液(4.0M於四氫呋喃中，37.0mL，147.00mmol)及甲醇(6.0mL，147.00mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃且用25%氯化銨水溶液(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層；經無水硫酸鎂乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至5%乙酸乙酯/己烷梯度)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(6.80g，72%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.51(s,2H),2.02-1.91(m,1H),1.75-1.72(m,4H),1.49-1.35(m,3H),1.19-1.09(m,2H),0.94(s,3H)。
步驟3.製備順-5-氯-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例226步驟1中所述之程序，且按需要作出改變以用(1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)-甲醇置換(4,4-二氟金剛烷-1-基)甲醇，獲得呈無色油狀物之標題化合物(6.20g，95%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.88(d,J =7.7Hz,1H),6.65(d,J =12.0Hz,1H),3.85(s,2H),1.96-1.93(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.58(s,9H),1.53-1.39(m,3H),1.34-1.23(m,2H),1.11(s,3H)。
步驟4.製備順-5-氯-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例226步驟2中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-氯-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-氯-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(1.66g，96%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.42(d,J =8.4Hz,1H),6.53(d,J=12.6Hz,1H),3.81(s,2H),2.00-1.95(m,3H),1.84-1.79(m,2H),1.57(s,9H),1.55-1.41(m,2H),1.33-1.22(m,2H),1.11(s,3H),0.91-0.85(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
步驟5.製備順-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸
按照如實例226步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-氯-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈淺黃色膠狀固體之標題化合物(1.30g，81%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.84(s,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=13.2Hz,1H),3.92(s,2H),2.26-2.20(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.72-1.67(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.34-1.23(m,2H),1.05(s,3H),0.91-0.85(m,2H),0.60-0.55(m,2H)；MS(ES-)m/z 373.2(M-1)。
步驟6.製備順-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，64%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(s,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),7.09(d,J=13.0Hz,1H),4.04(t,J=7.7Hz,4H),3.93(s,2H),2.31-2.11(m,3H),2.06-1.97(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.35-1.25(m,2H),1.06(s,3H),0.92-0.86(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 493.2(M+1)；MS(ES-)m/z 491.3(M-1)。
實例256 合成順-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀狀之標題化合物(0.11g，61%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),7.09(d,J =13.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.12-3.03(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.34-1.24(m,2H),1.13-1.08(m,4H),1.05(s,3H),0.92-0.85(m,2H),0.69-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 478.1(M+1)；MS(ES-)m/z 476.2(M-1)。
實例257 合成順-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用順-5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸，及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀狀之標題化合物(0.11g，58%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),7.08(d,J =13.1Hz,1H),3.93(s,2H),3.33(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.54-1.41(m,2H),1.34-1.24(m,2H),1.05(s,3H),0.92-0.85(m, 2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 452.1(M+1)；MS(ES-)m/z 450.2(M-1)。
實例258 合成反-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用反-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，78%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),3.92(d,J =6.1Hz,2H),2.30-1.78(m,8H),1.38-1.12(m,5H),0.93-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 479.1(M+1)；MS(ES-)m/z 477.2(M-1)。
實例259 合成反-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((4-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例226步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用反-5-環丙基-2-氟-4-((4-(三氟甲基)環己基)-甲氧基)苯甲酸置換5-環丙基-4-((4,4-二氟金剛烷-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.15g，81%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(s,1H),7.12(d,J =8.3 Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),3.92(d,J =6.0Hz,2H),3.12-3.03(m,1H),2.08-1.78(m,6H),1.38-1.10(m,9H),0.93-0.87(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 464.1(M+1)；MS(ES-)m/z 462.2(M-1)。
實例260 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((2s,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H -4,7-亞甲基茚-2-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例49中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(((2s,3aR,4S,7R,7aS)-八氫-1H -4,7-亞甲基茚-2-基)甲氧基)苯甲醯胺置換4-((金剛烷-2-基氧基)甲基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.06g，59%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(s,1H),7.15-7.12(m,1H),6.96-6.90(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.32(s,3H),2.43-2.36(m,2H),2.18-1.96(m,4H),1.70-1.23(m,9H),1.06-0.99(m,1H),0.90-0.87(m,2H),0.70-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 422.2(M+1)；MS(ES-)m/z 420.3(M-1)。
實例261 合成5-氯-N -(乙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-N -(乙磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺
按照如實例209步驟1之製備中所述之程序，且按需要作出改變以用乙烷磺醯胺置換環丙烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.8g，70%)：MS(ES+)m/z 284.0,286.0(M+1)。
步驟2.合成5-氯-N -(乙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例8中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-N -(乙磺醯基)-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺及用螺[2.5]辛-6-基甲醇置換金剛烷-1-基甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.378g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.59-8.47(m,1H),8.13-8.05(m,1H),6.75-6.66(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.66-3.55(m,2H),2.02-1.72(m,5H),1.48-1.40(m,3H),1.35-1.22(m,2H),1.01-0.89(m,2H),0.37-0.15(m,4H)；MS(ES+)m/z 404.1,406.1(M+1)。
實例262 合成5-環丙基-N -(乙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺
用氮氣將5-環丙基-N -(乙磺醯基)-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基甲氧基)苯甲醯胺(0.055g，0.14mmol)、環丙基酸(0.036g，0.41mmol)及磷酸鉀(0.297g，1.40mmol)於甲苯(3mL)及水(0.3mL)中之混合物充氣10分鐘。添加四氟硼酸三環己基膦(0.031g，0.084mmol)及乙酸鈀(0.0095g，0.042mmol)且在150℃下在微波照射下加熱反應混合物1小時。使混合物冷卻至周圍溫度，用乙酸乙酯(100mL)及1M鹽酸水溶液(20mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃 縮。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-70%))純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.036g，63%)：(0.036g，63%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ？8.61-8.50(m,1H),7.60-7.51(m,1H),6.63-6.54(m,1H),3.93-3.83(m,2H),3.67-3.51(m,2H),2.14-1.98(m,1H),1.99-1.72(m,5H),1.50-1.40(m,3H),1.37-1.22(m,2H),1.02-0.88(m,4H),0.72-0.60(m,2H),0.38-0.15(m,4H)；MS(ES+)m/z 410.2(M+1)。
實例263 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯
及5-氯-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例178步驟1之製備中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氟金剛烷-2-醇置換(4,4-二氟-1-甲基環己基)甲醇(J.Am.Chem.Soc. 1986 ,108 ,1598)，藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-5%)純化粗產物，得到兩種非對映異構體。第一溶離份，呈無色固體狀之5-氯-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯(1.44g，19%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.92-7.86(m,1H),6.67-6.58(m, 1H),4.55-4.45(m,1H),2.41(s,2H),2.28(s,1H),2.20-1.92(m,8H),1.60-1.56(m,9H),1.52-1.39(m,2H)；MS(ES+)m/z 399.1,401.2(M+1)；第二溶離份，呈無色固體狀之5-氯-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯(0.81g，11%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.93-7.86(m,1H),6.67-6.59(m,1H),4.38-4.29(m,1H),2.57-2.46(m,2H),2.44-2.21(m,3H),1.96-1.87(m,2H),1.87-1.62(m,6H),1.60-1.56(m,9H)；MS(ES+)m/z 399.2(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3之製備中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.43g，100%)：MS(ES+)m/z 427.1(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.01g，89%)：MS(ES+)m/z 349.1(M+1)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.149g，51%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.72-8.58(m,1H),7.68-7.59(m,1H),6.60-6.50(m,1H),4.56-4.46(m,1H),4.33-4.19(m,4H),2.51-2.39(m,2H),2.35-2.20(m,3H),2.17-1.93(m,9H),1.54-1.43(m,2H),1.00-0.89(m,2H),0.75-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 467.1(M+1)。
實例264 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.149g，52%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.75-8.60(m,1H),7.68-7.58(m,1H),6.60-6.47(m,1H),4.54-4.46(m,1H),3.17-3.02(m,1H),2.51-2.39(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.17-1.91(m,9H),1.63-1.41(m,4H),1.21-1.07(m,2H), 1.00-0.88(m,2H),0.73-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 452.1(M+1)。
實例265 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例158步驟3之製備中所述之程序，且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-氯-2-氟-4-((1-(三氟甲基)環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物順(0.28g，34%)：MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸
按照如實例158步驟4中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.200g，83%)：MS(ES+)m/z 349.1(M+1)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((順-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲醯胺
按照如實例158步驟5中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((反-5-氟金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換5-環丙基-2-氟-4-((1-(三氟甲基)-環己基)甲氧基)-苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.137g，52%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71-8.55(m,1H),7.69-7.59(m,1H),6.63-6.49(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.32-4.18(m,4H),2.62-2.48(m,2H),2.39-2.19(m,5H),2.15-2.01(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.89-1.66(m,6H),1.04-0.90(m,2H),0.72-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 467.1(M+1)。
實例266 合成5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(4.30g，23mmol)及5- 氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(10.66g，30mmol)於無水二甲亞碸(37mL)中之溶液中添加碳酸銫(14.99g，46mmol)。將反應混合物加熱至70℃且攪拌4天。此時，HPLC及TLC分析指示剩餘起始物質，但反應無任何進一步進展。使反應混合物冷卻至周圍溫度，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(100mL)沖洗。用1N鹽酸水溶液(100mL)洗滌濾液。分離有機層，用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.13g，54%)：MS(ES+)m/z 359.1(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-氯-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(3.09g，7.45mmol)、環丙基酸(0.96g，11.17mmol)、磷酸鉀(7.12g，33.53mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.28g，0.75mmol)於甲苯(50mL)及水(2.5mL)中之溶液中。用氬氣將所得懸浮液充氣15分鐘，隨後添加乙酸鈀(0.083g，0.37mmol)。在100℃下加熱反應混合物18小時，接著冷卻至周圍溫度；經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯沖洗。再用水(20mL)稀釋濾液。分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠塞(100%乙酸乙酯)過濾殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.59g，83%)：MS(ES+)m/z 365.2(M-55)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-側氧基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-環丙基-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(2.59g，6.16mmol)於四氫呋喃(6mL)及水(4.3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.2mL，27.72mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時。用2M氫氧化鈉水溶液(5mL)淬滅反應物，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機物，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.09g，90%)：MS(ES+)m/z 321.2(M-55)。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-亞甲基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向冷卻(-20℃)之溴化甲基三苯基鏻(1.44g，4.02mmol)於四氫呋喃(12mL)中的懸浮液中添加六甲基二矽烷胺基鋰(1M溶液於四氫呋喃中，4.0mL，4.00mmol)。90分鐘後，添加5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-側氧基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(1.00g，2.68mmol)於四氫呋喃(6mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌12小時。用飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物 (0.83g，82%)：MS(ES+)m/z 319.1(M-55)。
步驟5.製備5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向冷卻(0℃)之5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-亞甲基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.30g，0.804mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中依序添加氯碘甲烷(0.21mL，2.65mmol)、二乙基鋅(1M己烷溶液，1.33mL，1.33mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著用1N鹽酸水溶液淬滅。分離各層且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機物且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.29g，93%)：MS(ES+)m/z 333.2(M-55)。
步驟6.製備5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲酸
向冷卻(0℃)之5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.277g，0.713mmol)及苯甲醚(0.11mL，1.07mmol)於二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.75mL，9.61mmol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時，隨後用水(5mL)淬滅。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應物且用水(4×10mL)洗滌直至最後的洗液如pH試紙監測呈中性。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.213g，90%)：MS(ES-)m/z 331.3(M-1)。
步驟7.製備5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-N -(甲磺 醯基)苯甲醯胺
向經攪拌之5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲酸(0.085g，0.256mmol)於二氯甲烷(7mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.076g，0.384mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.072g，0.589mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物10分鐘；添加甲烷磺醯胺(0.039g，0.41mmol)且在周圍溫度下持續攪拌17小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯(20mL)稀釋且用5%鹽酸水溶液(10mL)洗滌。分離有機層且用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.058g，55%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.70(d,J =16.5Hz,1H),7.59(d,J =9.0Hz,1H),6.58(d,J =14.6Hz,1H),3.74(s,2H),3.40(s,3H),2.09-1.95(m,1H),1.69-1.42(m,6H),1.29-1.02(m,5H),0.96-0.87(m,2H),0.67-0.60(m,2H),0.31-0.16(m,4H)；MS(ES-)m/z 408.3(M-1)。
實例267 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例266步驟7中所述之程序，且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.074g，39%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(d,J =16.5Hz, 1H),7.61(d,J =9.1Hz,1H),6.58(d,J =14.5Hz,1H),4.23(t,J =7.7Hz,4H),3.74(s,2H),2.32-2.18(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.67-1.40(m,6H),1.26-1.03(m,5H),0.98-0.79(m,2H),0.67-0.61(m,2H),0.30-0.16(m,4H)；MS(ES-)m/z 449.3(M-1)。
實例268 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例266步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.046g，41%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(d,J =16.3Hz,1H),7.60(d,J =9.1Hz,1H),6.57(d,J =14.5Hz,1H),3.74(s,2H),3.14-3.04(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.67-1.38(m,7H),1.26-1.00(m,7H),0.96-0.77(m,3H),0.67-0.60(m,2H),0.30-0.16(m,4H)；MS(ES-)m/z 434.3(M-1)。
實例269 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向裝有5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-亞甲基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.475g，1.27mmol)及四氫呋喃(4mL)之10mL微波管中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.375mL，2.54mmol)及碘化鈉(0.42g，2.79mmol)。在115℃下加熱反應混合物1小時。冷卻至周圍溫度後，再添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.375mL，2.54mmol)及碘化鈉(0.42mg，2.79mmol)。在115℃下再加熱反應物1小時。冷卻至周圍溫度後，用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物且用水洗滌。分離各層且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機物且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.426g，79%)：MS(ES+)m/z 369.1(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]-辛-6-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸
向冷卻(0℃)之5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.426g，1.00mmol)及苯甲醚(0.155mL，1.50mmol)於二氯甲烷(4.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.06mL，13.5mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時，隨後用水(5mL)淬滅。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應物且用水(4×10mL)洗滌直至最後的洗液如pH試紙監測呈中性。經無水硫酸鈉乾燥有機層且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.353g，95%)：MS(ES-)m/z 367.3 (M-1)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]辛-6-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
向經攪拌之5-環丙基-4-((1,1-二氟-6-甲基螺[2.5]-辛-6-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.039g，0.106mmol)於二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.031g，0.159mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.030g，0.244mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物10分鐘，添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.023g，0.17mmol)且在周圍溫度下持續攪拌17小時。濃縮反應物，用乙酸乙酯(10mL)稀釋且用5%鹽酸水溶液(5mL)洗滌。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.043g，83%)[順式/反式非對映異構體之混合物]：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )[第二非對映異構體峰值呈斜體 ]δ 8.64(d,J =16.5Hz,1H),7.63(d,J =9.1Hz,1H),6.58[6.56 ](d,J =14.0Hz,1H),4.24(t,J =7.7Hz,4H),3.77[3.72 ](s,2H),2.32-2.19(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.82-1.37(m,6H),1.29-1.10(m,5H),1.08-0.83(m,4H),0.70-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 485.3(M-1)。
實例270 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基菸鹼醯胺
按照如實例150、步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.03g，6%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 11.79(br s,1H),8.49(d,J =2.4Hz,1H),7.74(d,J =2.4Hz,1H),4.02(t,J =7.6Hz,4H),3.94(s,2H),2.17-2.07(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.91(m,3H),1.73-1.58(m,12H),0.99-0.90(m,2H),0.78-0.72(m,2H)；MS(ES+)m/z 446.2(M+1)。
實例271 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)菸鹼醯胺
在周圍溫度下攪拌6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸(0.24g，0.73mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(0.35g，1.83mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.22g，1.83mmol)及2-甲氧基乙烷磺醯胺(0.13g，0.95mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物3天。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物，用1M鹽酸水溶液(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(3：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得到標題化合物(0.25g，76%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.97(br s,1H),8.45(d,J =2.3Hz,1H),7.70(d,J =2.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.75-3.65(m,4H),3.14(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.98-1.91(m,3H),1.73- 1.58(m,12H)0.99-0.91(m,2H),0.76-0.70(m,2H)；MS(ES+)m/z 449.2(M+1)。
實例272 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -((2-羥基乙基)磺醯基)菸鹼醯胺
在0℃下在氮氣下用三溴化硼(0.079mL，0.84mmol)處理6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -((2-甲氧基乙基)-磺醯基)菸鹼醯胺(0.19g，0.42mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液。攪拌反應混合物25分鐘，接著用乙酸乙酯(50mL)稀釋。用1M鹽酸水溶液(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌混合物；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(0.18g，定量)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(br s,1H),8.45(d,J =2.3Hz,1H),7.70(d,J =2.3Hz,1H),4.95(br s,1H),3.93(s,2H),3.80-3.73(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.98-1.90(m,3H),1.73-1.57(m,12H),0.98-0.90(m,2H),0.76-0.70(m,2H)；MS(ES+)m/z 435.2(M+1)。
實例273 合成6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基-N -(N -甲基胺磺醯基)菸鹼醯胺
用三氟乙酸(5.0mL)處理6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸第三丁酯(0.50g，1.30mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液。攪拌所得混合物30分鐘，接著在真空中濃縮。用甲醇(20mL)處理殘餘物且在 真空中濃縮。將殘餘物溶解於無水四氫呋喃(20mL)中，用羰基二咪唑(0.42g，2.60mmol)處理，且在氮氣下回流30分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度且添加(甲基胺磺醯基)胺(0.43g，3.90mmol)及1,8-氮雜雙環十一碳-7-烯(0.58mL，3.90mmol)。在氮氣下使反應混合物回流30分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用1M鹽酸水溶液(2×30mL)及鹽水(30mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得到標題化合物(0.12g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(br s,1H),8.46(d,J =2.3Hz,1H),7.73(d,J =2.3Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),3.92(s,2H),2.52-2.48(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.97-1.90(m,3H),1.72-1.55(m,12H),0.98-0.90(m,2H),0.77-0.70(m,2H)；MS(ES+)m/z 420.2(M+1)。
實例274 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸
在氮氣下攪拌(3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲醇(1.37g，6.22mmol)與第三丁醇鉀(0.91g，8.09mmol)於無水二甲亞碸(20mL)中之混合物20分鐘。用已攪拌10分鐘之5-氯-2,4-二氟苯甲酸(1.20g，6.22mmol)與 第三丁醇鉀(0.70g，6.22mmol)於無水二甲亞碸(10mL)中之混合物處理反應混合物。在周圍溫度下在氮氣下攪拌所得混合物20小時，用乙酸乙酯(120mL)、水(20mL)及1M鹽酸水溶液(50mL)稀釋。用1M鹽酸水溶液(50mL)及鹽水洗滌分離之有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得到標題化合物(0.98g，40%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.13(br s,1H),7.83(d,J =7.6Hz,1H),7.18(d,J =12.6Hz,1H),4.00(s,2H),2.25-2.14(m,3H),2.06-1.96(m,3H),1.81-1.73(m,6H)；MS(ES-)m/z 391.2,393.2(M-1)。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)-甲氧基)苯甲酸甲酯
按照如實例150步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((-3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.90g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.96(d,J =7.5Hz,1H),6.62(d,J =12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,2H),2.24-2.05(m,6H),1.87-1.78(m,6H)；MS(ES+)m/z 407.3,409.1(M+1)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
按照如實例150步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯- 2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸甲酯置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸甲酯。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.57g，62%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.49(d,J =8.2Hz,1H),6.51(d,J =12.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.81(s,2H),2.24-2.14(m,3H),2.14-2.04(m,3H),1.99-1.88(m,1H),1.86-1.79(m,6H),0.96-0.88(m,2H),0.66-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z 413.2(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸
按照如實例150步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸甲酯置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸甲酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.48g，定量)：MS(ES-)m/z 397.2(M-1)。
步驟5.製備5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例150步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.14g，61%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(br s,1H),7.14(d,J = 8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),3.93(s,2H),3.31(s,3H),2.25-2.14(m,3H),2.10-1.98(m,4H),1.83-1.75(m,6H),0.93-0.85(m,2H),0.66-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 474.2(M-1)。
實例275 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例150步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，47%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(br s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.7Hz,1H),4.01(t,J =7.6Hz,4H),3.93(s,2H),2.25-1.99(m,9H),1.80(s,6H),0.93-0.85(m,2H),0.67-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 515.1(M-1)。
實例276 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例150步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基 甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用環丙烷磺醯胺置換甲磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(br s,1H),7.12(d,J =8.33Hz,1H),6.94(d,J =12.86Hz,1H),3.93(s,2H),3.09-2.99(m,1H),2.25-2.13(m,3H),2.10-1.98(m,4H),1.85-1.75(m,6H),1.12-1.01(m,4H),0.93-0.84(m,2H),0.66-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 502.1(M+1)。
實例277 合成5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例150步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.035g，28%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(br s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.20(d,J =12.28Hz,1H),4.00(s,2H),3.22(s,3H),2.26-2.15(m,3H),2.07-1.97(m,3H),1.82-1.74(m,6H)；MS(ES-)m/z 468.21,470.20(M-1)。
實例278 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸
按照如實例274步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-1,3-二基二甲醇置換(3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲醇。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(3.53g，42%)：MS(ES-)m/z 367.2,369.2(M-1)。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
在氮氣下用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(3.67g，19.10mmol)處理5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸(3.53g，9.57mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.23g，1.90mmol)及甲醇(3.87mL，95.70mmol)於無水二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時；用乙酸乙酯(200mL)稀釋且用水(100mL)、飽和氯化銨(100mL)及鹽水(100mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(3：1己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(0.65g，18%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.90(d,J =7.9Hz,1H),6.59(d,J =12.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.56(s,2H),3.23(s,2H),2.11(br s,1H),1.74-1.40(m,14H)；MS(ES+)m/z 383.1,385.1(M+1)。
步驟3.製備4-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-金剛烷-1-基)-甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯
在周圍溫度下在氮氣下攪拌5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲酸甲酯(0.83g，2.17mmol)、第三丁基氯二甲基矽烷(0.36g，2.39mmol)及咪唑(0.74g，10.90mmol)於無水二甲基甲醯胺(12mL)中之溶液16小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水(50mL)、飽和氯化銨(2×50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌；用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(8：1己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.10g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.93(d,J =7.6Hz,1H),6.62(d,J =12.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.58(s,2H),3.17(s,2H),2.13-2.05(m,2H),1.69-1.58(m,6H),1.49-1.36(m,6H),0.87(s,9H)，-0.01(s,6H)；MS(ES+)m/z 497.1,499.1(M+1)。
步驟4.製備4-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
按照如實例150步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸甲酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.02g，94%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.03(br s,1H),7.79(d,J =7.7Hz,1H),7.12(d,J =12.7Hz,1H),3.70(s,2H),3.12(s,2H),2.05-1.96(m,2H),1.63-1.42(m,6H),1.41-1.27(m,6H),0.81(s,9H),-0.05(s,6H)；MS(ES+)m/z 483.1,485.1(M+1)。
步驟5.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(((((第三丁基二甲基-矽烷基)氧基)甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例150步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用4-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.82g，65%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(br s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.20(d,J =12.4Hz,1H),4.02(tJ =7.7Hz,4H),3.72(s,2H),3.15(s,2H),2.14(p,J =7.7Hz,2H),2.06-1.98(m,2H),1.62-1.46(m,6H),1.43-1.33(m,6H),0.83(s,9H),-0.03(s,6H)；MS(ES+)m/z 601.1,603.1(M+1)。
步驟6.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
在氮氣下用氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，4.1mL，4.1mmol)處理N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺(0.82g，1.36mmol)於無水四氫呋喃(24mL)中之溶液。攪拌所得混合物18小時；用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用1M鹽酸水溶液及鹽水(80mL，v/v 1：1)及鹽水(2×50mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得 到標題化合物(0.51g，77%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(br s,1H),7.74(d,J =7.6Hz,1H),7.20(d,J =12.5Hz,1H),4.36(br s,1H),4.02(t,J =7.7Hz,4H),3.72(s,2H),2.99(s,2H),2.14(p,J =7.7Hz,2H),2.06-1.99(m,2H),1.62-1.46(m,6H),1.44-1.30(m,6H)；MS(ES+)m/z 486.9,488.9(M+1)。
步驟7.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
向脫氣之N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺(0.51g，1.04mmol)、環丙基酸(0.89g，10.4mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.23g，0.62mmol)、磷酸(三)鉀(1.10g，5.20mmol)、水(3.0mL)及四氫呋喃(3.0mL)於甲苯(15mL)中的混合物中添加乙酸鈀(II)(0.070g，0.31mmol)。在氮氣下使所得混合物回流18小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且再添加環丙基酸(0.89g，10.40mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.23g，0.62mmol)及磷酸(三)鉀(1.10g，5.20mmol)，接著在氮氣下回流10小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(80mL)及水(50mL)稀釋，用1M鹽酸水溶液酸化。用1M鹽酸水溶液(20mL)及鹽水(2×50mL)洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得到標題化合物(0.27g，53%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.56(br s,1H),7.11(d,J =8.5Hz,1H),6.90(d,J =13.0Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.01(t,J =7.5Hz,4H),3.64(s,2H),3.02-2.96(m,2H),2.19-2.06(m,2H),2.06-1.94M,3H),1.64-1.47(m,6H),1.45-1.32(m,6H),0.92- 0.83(m,2H),0.96-0.61(m,2H)；MS(ES+)m/z 493.2(M+1)。
實例279 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3-(氟甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
在℃下在氮氣下用三氟二乙基胺基硫(0.15mL，1.10mmol)處理N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((3-(羥基甲基)金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺(0.27g，0.55mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液。攪拌所得混合物50分鐘且用水(1.0mL)淬滅。用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物，用1M鹽酸水溶液(30mL)及鹽水(2×30mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化殘餘物，得到標題化合物(0.019g，7%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.56(br s,1H),7.13(d,J =8.5Hz,1H),6.91(d,J =12.7Hz,1H),4.01(t,J =7.7Hz,4H),3.85-3.45(m,4H),2.19-2.05(m,3H),2.04-1.93(m,3H),1.93-1.83(m,3H),1.81-1.61(m,4H),1.56-1.33(m,4H),0.92-0.84(m,2H),0.68-0.61(m,2H)；MS(ES-)m/z 493.2(M-1)。
實例280 合成5-氯-N -(甲磺醯基)-6-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)菸鹼醯胺
步驟1.製備5-氯-6-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)菸鹼酸
按照如實例274步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用5,6-二氯菸鹼酸置換5-氯-2,4-二氟苯甲酸。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.93g，87%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.33(br s,1H),8.59(d,J =2.0Hz,1H),8.20(d,J =2.0Hz,1H),4.28(s,2H),2.25-2.14(m,3H),2.06-1.96(m,3H),1.81-1.73(m,6H)；MS(ES+)m/z 376.1,378.1(M+1)。
步驟2.製備5-氯-N -(甲磺醯基)-6-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)菸鹼醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-6-((3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲氧基)菸鹼酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷-磺醯胺。藉由逆相HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.13g，18%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.24(br s,1H),8.63(d,J =2.2Hz,1H),8.36(d,J =2.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.33(s,3H),2.24-2.14(m,3H),2.06-1.96(m,3H),1.81-1.74(m,6H)；MS(ES-)m/z 451.2,453.2(M-1)。
實例281 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3,5-二氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3,5-二氯苯甲酸
按照如實例274步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用金剛烷-1-基甲醇置換(3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲醇及用3,5-二氯-4-氟苯甲酸置換5-氯-2,4-二氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.73g，定量)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.44(br s,1H),7.86(s,2H),3.53(s,2H),1.99-1.90(m,3H),1.73-1.57(m,12H)；MS(ES-)m/z 353.2,355.2(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3,5-二氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3,5-二氯苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.72g，74%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.20(br s,1H),8.01(s,2H),3.55(s,2H),3.33(s,3H),1.99-1.91(m,3H),1.72-1.57(m,12H)；MS(ES-)m/z 430.1,432.1(M-1)。
實例282 合成4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
按照如實例150步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯菸鹼酸，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.84g，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.59(s,3H),1.83-1.64(m,6H),1.61-1.49(m,1H),1.35(t,J =3.1Hz,1H),1.12-0.94(m,1H)。
步驟2.製備(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲醇
用硼氫化鋰(4.0M四氫呋喃溶液，3.0mL，12.0mmol)處理(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯(0.84g，6.00mmol)及無水甲醇(0.49mL，12.0mmol)於無水四氫呋喃(35mL)中之溶液。在氮氣下使所得混合物回流6小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用水(20mL)淬滅，用3M鹽酸水溶液酸化，且用二氯甲烷(100mL)稀釋。用水(20mL)及鹽水(30mL)洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮，得到標題化合物(0.58g，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.61(br s,1H),3.37(d,J =7.2Hz,1H),1.85-1.45(m,6H),1.14-0.98(m,2H),0.90-0.81(m,1H)。
步驟3.製備4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
按照如實例274步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲醇置換(3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲醇。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.53g，36%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 13.14(br s,1H),7.80(d,J =7.7Hz,1H),7.09(d,J =12.9Hz,1H),3.94(d,J =7.3Hz,1H),1.74-1.57(m,4H),1.55-1.42(m,1H),1.32-1.23(m,2H),117-0.99(m,2H)；MS(ES+)m/z 285.1,287.1(M+1)。
步驟4.製備4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例278步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.076g，14%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.70(br s,1H),7.24(d,J =8.5Hz,1H),6.81(d,J =13.2Hz,1H),3.88(d,J =7.0Hz,2H),2.06-1.93(m,1H),1.76-1.56(m,4H),1.54-1.43(m,1H),1.31-0.98(m,4H),0.92-0.93(m,2H),0.62-0.52(m,2H)；MS(ES-)m/z 289.2(M-1)。
步驟5.製備4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例271 中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己-6-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由逆相HPLC純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.025g，26%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.84(br s,1H),7.06(d,J =8.5Hz,1H),6.87(d,J =13.2Hz,1H),3.88(d,J =7.0Hz,2H),3.29(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.75-1.44(m,5H),1.32-1.25(m,2H),1.21-0.99(m,2H),0.92-0.83(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z 366.2(M-1)。
實例283 合成4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
在80℃下在密封管中加熱(1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-醇(1.0g，8.92mmol)、5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(2.88g，11.60mmol)及碳酸銫(5.81g，17.84mmol)於無水二甲亞碸(12mL)中之混合物18小時，接著在115℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(30mL)、飽和氯化銨(40mL)及鹽水(40mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。用甲醇濕磨殘 餘物，得到標題化合物(0.76g，25%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84(d,J =7.5Hz,1H),6.57(d,J =12.4Hz,1H),4.22-4.17(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.38-2.31(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.56(s,9H),1.52-1.42(m,2H),1.26-1.09(m,3H)；MS(ES+)m/z 285.0,287.0(M-55)。
步驟2.製備4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例278步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.77g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.33(d,J =8.3Hz,1H),6.45(d,J =13.0Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.61-1.56(m,1H),1.55(s,9H),1.50-1.44(m,1H),1.27-1.09(m,4H),0.88-0.81(m,2H),0.63-0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 291.2(M-55)。
步驟3.製備4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第 三丁酯(0.88g，2.54mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.9mL，25.4mmol)。攪拌所得混合物1小時，接著在真空中濃縮。用甲醇濕磨殘餘物，得到標題化合物(0.24g，32%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.77(br s,1H),7.26(d,J =8.5Hz,1H),6.78(d,J =13.2Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.29-2.23(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.60-1.33(m,4H),1.25-1.03(m,3H),0.88-0.79(m,2H),0.57-0.49(m,2H)；MS(ES+)m/z 291.1(M+1)。
步驟4.製備4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.090g，72%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(br s,1H),7.09(d,J =8.5Hz,1H),6.84(d,J =13.2Hz,1H),4.42-4.35(m,1H),3.30(s,3H),2.38-2.34(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.86-1.77(m,1H),1.59-1.32(m,4H),1.25-1.04(m,3H),0.88-0.79(m,2H),0.66-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 368.1(M+1)。
實例284 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.080g，56%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(br s,1H),7.09(d,J =8.3Hz,1H),6.85(d,J =13.1Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.01(t,J =7.6Hz,4H),2.39-2.34(m,1H),2.30-2.45(m,1H),2.19-2.06(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.60-1.32(m,4H),1.26-1.04(m,3H),0.88-0.80(m,2H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 409.2(M+1)。
實例285 合成4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1S ,2R ,4)-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例283步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(1S ,2R ,4R )-雙環-[2.2.1]庚-2-醇置換(1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-醇。藉 由矽膠管柱層析(Rf =0.5，於10：1己烷：乙酸乙酯中)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.98g，32%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84(d,J =7.9Hz,1H),6.54(d,J =12.4Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.55(s,9H),1.47-1.29(m,4H),1.18-1.07(m,1H)；MS(ES+)m/z 285.1,287.1(M-55)。
步驟2.製備4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例278步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2R ,4)-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.00g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.5Hz,1H),6.43(d,J =13.0Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.11-1.91(m,3H),1.66-1.58(m,1H),1.55(s,9H),1.48-1.29(m,4H),1.15-1.05(m,1H),0.92-0.84(m,2H),0.65-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z 291.2(M-55)。
步驟3.製備4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例283步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4- ((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.50g，57%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.76(br s,1H),7.27(d,J =8.5Hz,1H),6.76(d,J =13.2Hz,1H),4.80-4.70(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.15-2.03(m,1H),2.02-1.79(m,2H),1.61-1.48(m,1H),1.45-1.17(m,4H),0.97-0.82(m,3H),0.60-0.50(m,2H)；MS(ES+)m/z 291.1(M+1)。
步驟4.製備4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.080g，64%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(br s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.83(d,J =13.1Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),3.29(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.17-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.91-1.78(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.46-1.17(m,4H),0.97-0.80(m,3H),0.67-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 368.09(M+1)。
實例286 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(br s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.84(d,J =13.1Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.00(t,J =7.6Hz,4H),2.60-2.54(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.18-2.05(m,3H),2.04-1.93(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.46-1.17(m,4H),0.98-0.81(m,3H),0.68-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 409.1(M+1)。
實例287 合成4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1S ,2R ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用環丙烷磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.090g，67%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(br s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.84(d,J =13.1Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.60-2.53(m, 1H),2.26-1.18(m,1H),2.18-2.05(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.62-1.48(m,1H),1.47-1.18(m,4H),1.12-1.03(m,4H),0.97-0.79(m,3H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 394.1(M+1)。
實例288 合成5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備環戊-3-烯-1-基甲醇
按照如實例282步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用環戊-3-烯甲酸甲酯置換(1R ,5S,6 r)-雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯，獲得呈無色油狀物之標題化合物(4.50g，94%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 5.62(s,2H),3.50(d,J =5.7Hz,2H),2.52-2.37(m,3H),2.19(br s,1H),2.14-1.99(m,2H)。
步驟2.製備1-((環戊-3-烯-1-基甲氧基)甲基)-4-甲氧基苯
在0℃下在氮氣下向環戊-3-烯-1-基甲醇(3.50g，35.66mmol)於無水二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液逐份添加氫化鈉(60%礦物油分散液，1.71g，42.79mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時，接著在周圍溫度下攪拌1小時。將對甲氧基苯甲基氯化物(5.80mL，42.79mmol)添加至反應混合物中且攪拌所得混合物2小時。依序用甲醇(10mL)、水(200mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和氯化銨 (2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌有機層；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(3：1己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(6.15g，79%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.26(d,J =8.8Hz,2H),6.87(d,J =8.8Hz,2H),5.67-5.60(m,2H),4.44(s,2H),3.79(s,3H),3.34(d,J =7.2Hz,2H),2.66-2.40(m,3H),2.16-2.03(m,2H)；MS(ES+)m/z 241.2(M+23)。
步驟3.製備(1R ,3r ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)-氧基)甲基)雙環[3.1.0]己烷及(1R ,3s ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)甲基)雙環[3.1.0]己烷
向1-((環戊-3-烯-1-基甲氧基)甲基)-4-甲氧基苯(3.18g，14.57mmol)與碘化鈉(4.80g，32.05mmol)於無水四氫呋喃(24mL)中之混合物添加三甲基(三氟甲基)矽烷(4.3mL，29.14mmol)。在115℃下在微波照射下在密封管中加熱所得混合物1小時。消除反應混合物中之氣態副產物，再添加三甲基(三氟甲基)矽烷(4.3mL，29.14mmol)，且在115℃下在微波照射下再加熱反應混合物1小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到兩種異構體：(1R ,3r ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)甲基)雙環[3.1.0]己烷(10：1己烷：乙酸乙酯)(2.64g，68%)及(1R ,3s ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)甲基)-雙環[3.1.0]己烷(0.66g，17%)。(任意指定立體化學。)(1R ,3r ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)甲基)雙環[3.1.0]己烷之分析資料：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.23(d,J =8.6Hz,2H),6.87(d,J =8.6Hz,2H),4.41(s,2H),3.79(s,3H),3.30(d,J =6.3Hz,2H),2.36-2.18(m,1H),2.12-2.02(m,2H), 1.96-1.83(m,2H),1.79-1.65(m,2H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -124.2(d,J =158.8Hz,1F),-148.0(d,J =158.8Hz,1F)。(任意指定立體化學。)(1R ,3s ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)甲基)-雙環[3.1.0]己烷之分析資料：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.22(d,J =8.5Hz,2H),6.86(d,J =8.5Hz,2H),4.39(s,2H),3.79(s,3H),3.28(d,J =7.2Hz,2H),2.79-2.60(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.54-1.42(m,2H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -124.2(d,J =150.5Hz,1F),-151.7(d,J =150.5Hz,1F)。
步驟4.製備((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇
在0℃下用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(3.35g，14.76mmol)處理(1R ,3r ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)-甲基)雙環[3.1.0]己烷(2.64g，9.84mmol)與水(1.0mL)於二氯甲烷(40mL)中之混合物。攪拌所得混合物5小時，接著經由無水硫酸鈉過濾。用飽和碳酸氫鈉(40mL)洗滌濾液；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(1.24g，85%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.50(d,J =6.0Hz,2H),2.25-2.11(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.78-1.64(m,3H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -124.3(d,J =158.8Hz,1F),-148.1(d,J =158.8Hz,1F)。
步驟5.製備5-氯-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]-己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例283步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]-己-3-基)甲醇置換(1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-醇。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(2.12g，67%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.7Hz,1H),6.58(d,J =12.3Hz,1H),3.90(d,J =6.1Hz,2H),2.60-2.42(m,1H),2.26-2.14(m,2H),2.04-1.84(m,4H),1.55(s,9H)；MS(ES+)m/z 320.9,322.9(M-55)。
步驟6.製備5-氯-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]-己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例283步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯。藉由用甲醇滴定來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.19g，73%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.15(br s,1H),7.81(d,J =7.7Hz,1H),7.15(d,J =12.7Hz,1H),4.04(d,J =6.2Hz,2H),2.37-2.21(m,1H),2.18-2.02(m,4H),1.91-1.76(m,2H)；MS(ES+)m/z 321.0,323.0(M+1)。
步驟7.製備5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]-己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4- (((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用環丙烷磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.090g，68%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(br s,1H),7.73(d,J =7.5Hz,1H),7.20(d,J =12.4Hz,1H),4.04(d,J =6.3Hz,2H),3.08-2.98(m,1H),2.37-2.22(m,1H),2.17-2.01(m,4H),1.90-1.70(m,2H),1.14-1.02(m,4H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -109.6(s,1F),-122.5(d,J =155.7Hz,1F),-145.7(d,J =155.7Hz,1F)；MS(ES+)m/z 424.0,426.0(M+1)。
實例289 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1R ,3r ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(br s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.21(d,J =12.3Hz,1H),4.07-3.97(m,6H),2.38-2.22(m,1H),2.20-2.02(m,6H),1.89-1.76(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -109.8(s,1F),-122.5(d,J =155.7Hz,1F),-145.8(d,J =155.7Hz,1F)；MS(ES+)m/z 439.0,441.0(M+1)。
實例290 合成5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備((1R ,3s ,5S )-6,6-d氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇
按照如實例288步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用(1R ,3s ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)氧基)-甲基)雙環[3.1.0]己烷置換(1R ,3r ,5S )-6,6-二氟-3-(((4-甲氧基苯甲基)-氧基)甲基)雙環[3.1.0]己烷。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.37g，67%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.47(d,J =7.0Hz,2H),2.72-2.53(m,1H),2.24-2.11(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.71(br s,1H),1.55-1.44(m,2H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -124.4(d,J =151.6Hz,1F),-152.2(d,J =151.6Hz,1F)。
步驟2.製備5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例283步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲醇置換(1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-醇。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.37g，39%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84,(d,J =7.6Hz,1H),6.57(d,J =12.1Hz,1H),3.86(d,J =7.2 Hz,2H),3.06-2.86(m,1H),2.40-2.26(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.55(s,9H)；MS(ES+)m/z 320.94,322.92(M-55)。
步驟3.製備5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例283步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯。藉由用甲醇滴定來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.23g，74%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 13.17(br s,1H),7.80(d,J =7.7Hz,1H),7.14(d,J =12.7Hz,1H),3.96(d,J =6.9Hz,2H),2.92-2.76(m,1H),2.30-2.14(m,4H),1.57-1.43(m,2H)；MS(ES+)m/z 321.0,323.0(M+1)。
步驟4.製備5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用環丙烷磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.070g，53%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(br s,1H),7.72(d,J =7.6Hz,1H),7.20(d,J =12.4Hz,1H),3.97(d,J =6.9Hz,2H),3.08-2.98(m,1H),2.92-2.78(m,1H),2.31-2.15(m,4H),1.57-1.44(m,2H),1.13-1.03(m,4H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -109.6(s,1F),-122.6(d,J =147.4Hz,1F),-149.5(d,J =147.4Hz,1F)；MS(ES+)m/z 424.0,426.0(M+1)。
實例291 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1R ,3s ,5S )-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.10g，73%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(br s,1H),7.74(d,J =7.6Hz,1H),7.21(d,J =12.3Hz,1H),4.05-3.94(m,6H),2.94-2.77(m,1H),2.32-2.07(m,6H),1.57-1.45(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -109.8(s,1F),-122.6(d,J =147.4Hz,1F),-149.5(d,J =147.4Hz,1F)；MS(ES+)m/z 439.0,441.0(M+1)。
實例292/293 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1r ,4r )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1s ,4s )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備(4-氟-4-甲基環己基)甲醇
在0℃下在氮氣下向4-羥基-4-甲基環己烷甲酸乙酯(2.50g，13.42mmol)於二氯甲烷(35mL)中之溶液中緩慢添加三氟化二乙基胺基硫(14.2mL，107.40mmol)。攪拌所得混合物24小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物且傾倒於冰(200g)中。用飽和碳酸氫鈉(3×100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層；用無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮，得到呈油狀物之粗產物；將溶解於無水四氫呋喃(60mL)及無水甲醇(1.10mL，26.8mmol)中。向混合物中逐滴添加硼氫化鋰(4M四氫呋喃溶液，6.70mL，26.8mmol)且在氮氣下使所得混合物回流4小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度且依序用水、3M鹽酸水溶液淬滅。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌有機層；用無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.66g，34%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.50-3.43(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.69-1.52(m,4H),1.49-1.24(m,5H),1.20-1.03(m,1H)。
步驟2.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1r ,4r )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1s ,4s )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例274步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用(4-氟-4-甲基環己基)甲醇置換(3,5,7-三氟金剛烷-1-基)甲醇及用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯胺置換5-氯-2,4-二氟苯甲酸。藉由逆相HPLC純化，得到兩種異構體：N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1s ,4s )-4-氟-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲醯胺(第一溶離份，0.10g，5%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(br s,1H),7.75(d,J =7.6Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),4.08-3.96(m,6H),2.20-2.07(m,2H),1.96-1.68(m,5H),1.66-1.52(m,2H),1.38-1.21(m,5H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -109.8(1F),-130.4(1F)；MS(ES+)m/z 437.0,439.0(M+1)。及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1r ,4r )-4-氟-4-甲基環己基)-甲氧基)苯甲醯胺(第二溶離份，0.20g，10%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(br s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),4.07-3.95(m,6H),2.21-2.07(m,2H),1.87-1.60(m,5H),1.60-1.43(m,2H),1.42-1.31(m,2H),1.67(d,J =21.2Hz,3H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -109.8(1F),-150.0(1F)；MS(ES+)m/z 437.08,439.08(M+1)。
實例294 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(((1r ,4r )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例278步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮 雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1r ,4r )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((-3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺。藉由矽膠管柱層析(1：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.035g，17%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(br s,1H),7.10(d,J =8.2Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),4.01(t,J =7.7Hz,4H),3.90(d,J =6.2Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.63(m,4H),1.60-1.48(m,1H),1.45-1.28(m,4H),1.22(d,J =11.0Hz,3H),0.90-0.80(m,2H),0.68-0.61(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -112.5(1F),-150.1(1F)；MS(ES+)m/z 443.1(M+1)。
實例295 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(((1s ,4s )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例278步驟7中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-(((1s ,4s )-4-氟-4-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺置換N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2-氟-4-((3-(羥基甲基)-金剛烷-1-基)甲氧基)苯甲醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.018g，18%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(br s,1H),7.12(d,J =8.2Hz,1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),4.05-3.92(m,6H),2.19-2.06(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.92-1.70(m,5H),1.68-1.53(m,2H),1.38-1.18(m,5H),0.90-0.81(m,2H),0.68-0.61(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -112.5(1F),-129.7(1F)；MS(ES+)m/z 443.1 (M+1)。
實例296 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例288步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-乙烯基苯甲酸第三丁酯置換1-((環戊-3-烯-1-基甲氧基)甲基)-4-甲氧基苯。藉由矽膠管柱層析(10：1己烷：乙酸乙酯)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.95g，71%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.61(d,J =8.2Hz,1H),6.53(d,J =12.7Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),2.74-2.60(m,1H),2.06-1.97(m,5H),1.82-1.60(m,12H),1.55(s,9H)；MS(ES+)m/z 381.1(M-55)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸
按照如實例283步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4- ((1S ,2S ,4R )-雙環[2.2.1]庚-2-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯。藉由用甲醇濕磨來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.45g，54%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.91(br s,1H),7.58(d,J =8.6Hz,1H),6.94(d,J =12.7Hz,1H),3.68-3.56(m,2H),2.84-2.70(m,1H),1.99-1.90(m,4H),1.89-1.78(m,1H),1.71-1.56(m,12H)；MS(ES+)m/z 381.2(M+1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用甲磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.070g，58%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.93(br s,1H),7.45(d,J =8.2Hz,1H),7.00(d,J =13.0Hz,1H),3.71-3.54(m,2H),3.31(s,3H),2.85-2.71(m,1H),2.03-1.87(m,5H),1.75-.155(m,12H)；MS(ES+)m/z 458.1(M+1)。
實例297 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(環丙磺醯基)-5-(2,2-二氟-環丙基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用環丙磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.055g，43%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(br s,1H),7.44(d,J =8.2Hz,1H),7.00(d,J =13.0Hz,1H),3.70-3.56(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.04-1.85(m,5H),1.76-1.55(m,12H),1.14-1.02(m,4H)；MS(ES+)m/z 484.1(M+1)。
實例298 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例271中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(2,2-二氟環丙基)-2-氟苯甲酸置換6-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丙基菸鹼酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換2-甲氧基乙烷磺醯胺。藉由矽膠管柱層析(2：1己烷：乙酸乙酯(+0.2%乙酸v/v))純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.040g，31%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(br s,1H),7.45(d,J =8.0Hz,1H),7.00(d,J =12.9Hz,1H),4.01(t,J =7.7Hz,4H),3.68-3.57(m,2H),2.84-2.71(m,1H),2.20-2.06(m,2H),2.06-1.88(m,5H),1.75-1.54(m,12H)；MS(ES+)m/z 499.2(M+1)。
實例299 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-碘苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸
在0℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(1.80g，4.05mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.85g，20.30mmol)於水(4mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌16小時。添加1N鹽酸(10mL)及乙酸乙酯(150mL)後，分離有機相，用1N鹽酸(10mL)及鹽水(10mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥，並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.75g，定量)，其不經進一步純化即可使用：MS(ES-)m/z 429.1(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-碘苯甲醯胺
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸(1.75g，4.07mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(1.31g，8.10mmol)。在70℃下加熱所得混合物30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。依序添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(1.10g，8.10mmol)、1,8-氮雜雙環-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.72mL，12.20mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。添加1N鹽酸(5mL)且用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物 後，用1N鹽酸(5mL)及鹽水(10mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥。在真空中過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.48g，22%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.51(d,J =8.7Hz,1H),6.56(d,J =13.7Hz,1H),3.90(t,J =7.6Hz,4H),3.59(s,2H),2.35-2.15(m,2H),2.12-1.99(m,3H),1.83-1.63(m,12H)；MS(ES-)m/z 547.1(M-1)。
實例300 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺且藉由逆相製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.037g，5%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 12.08(br s,1H),8.05(d,J =8.2Hz,1H),7.01(d,J =12.9Hz,1H),3.68(s,2H),3.28(s,3H),2.04-1.95(m,3H),1.78-1.60(m,12H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -108.9(s,1F)；MS(ES-)m/z 506.0(M-1)。
實例301 合成5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(1-羥基乙基)苯甲酸甲酯
在-40℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(1.25g，2.80mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之混合物中添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M四氫呋喃溶液，3.2mL，4.20mmol)。在-40℃下攪拌反應混合物1小時，隨後添加乙醛(0.79mL，14.10mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度，攪拌16小時，接著藉由添加飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物且用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-35%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈非晶型固體狀之標題化合物(0.76g，75%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.96(d,J =8.5Hz,1H),6.58(d,J =12.7Hz,1H),5.16-5.06(m,1H),3.88(s,3H),3.55(d,J =8.9Hz,1H),3.52(d,J =9.3Hz,1H),2.27(d,J =4.8Hz,1H),2.08-1.98(m,3H),1.83-1.61(m,12H),1.49(d,J =6.5Hz,3H)；MS(ES+)m/z 345.2(M-17)。
步驟2.合成5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(1-羥基乙基)苯甲酸甲酯(0.76g，2.10mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.34g，3.20mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)及飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)淬滅。添加二氯甲烷(30mL)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。分離有機相，用鹽水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，將其再溶解於乙醚與二氯甲烷(30mL，1：1)之混合物中。濾出不溶性物質，且在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.75g，99%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.28(d,J =8.8Hz,1H),6.62(d,J =12.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.55(s,2H),2.55(s,3H),1.97-1.90(m,3H),1.72-1.53(m,12H)。
步驟3.製備5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸
在0℃下向5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.75g，2.10mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.441g，10.50mmol)於水(4mL)中之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。用1N鹽酸將反應混合物調節至pH 2後，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.727g，定量)，其不經進一步純化即可使用：MS(ES-)m/z 345.3(M-1)。
步驟4.製備5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸並藉由用甲醇濕磨來純化，獲得呈米色固體狀之標題 化合物(0.571g，59%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.91(br s,1H),7.97(d,J =8.6Hz,1H),7.24(d,J =13.0Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),3.78(s,2H),2.61(s,3H),2.23-2.13(m,2H),2.00(s,3H),1.78-1.61(m,12H)；MS(ES-)m/z 465.0(M-1)。
實例302 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺
在-78℃下向5-乙醯基-4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟苯甲醯胺(0.200g，0.43mmol)於無水四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3.0M乙醚溶液，0.29mL，0.86mmol)。在-78℃下1小時後，再添加溴化甲基鎂(3.0M乙醚溶液，0.29mL，0.86mmol)；使反應混合物升溫至周圍溫度，並攪拌1小時。添加1N鹽酸(5mL)且用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物後，用鹽水(5mL)洗滌有機相且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.101g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 11.63(br s,1H),7.93(d,J =9.0Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),5.25(s,1H),4.04(t,J =7.6Hz,4H),3.65(s,2H),2.22-2.10(m,2H),2.01(br s,3H),1.79-1.61(m,12H),1.51(s,6H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -111.6(s,1F)；MS(ES-)m/z 479.2(M-1)。
實例303 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(2-氟 丙-2-基)苯甲醯胺
在-78℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯甲醯胺(0.067g，0.14mmol)於無水二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(22μL，0.17mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)淬滅。使混合物升溫至周圍溫度且用二氯甲烷(50mL)稀釋。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。藉由矽膠管柱層析，使用0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化在真空中濃縮濾液後所獲得之殘餘物，得到米色固體。自乙腈及水(2mL，1：1)凍乾，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.012g，18%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 11.74(s,1H),7.66(d,J =8.4Hz,1H),7.11(d,J =12.7Hz,1H),4.05(t,J =7.6Hz,4H),3.69(s,2H),2.23-2.11(m,2H),2.04-1.97(m,3H),1.79-1.61(m,18H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -109.8(s,1F),-130.0(s,1F)；MS(ES-)m/z 481.2(M-1)。
實例304 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(1-羥基乙基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯甲酸
在0℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(1-羥基乙基)苯甲酸甲酯(0.26g，0.72mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.17mL，1.44mmol)於無水二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷酯(0.285g，1.08mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。用二氯甲烷(100mL)稀釋後，用1N鹽酸(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中過濾並濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)乙基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.35g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
在0℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-乙基)-2-氟苯甲酸酯於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.151g，3.6mmol)於水(5mL)中之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌2天。用1N鹽酸將反應混合物調節至pH 5後，用二氯甲烷(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.33g，定量)，其不經進一步純化即可使用：MS(ES+)m/z 461.4(M-1)。
步驟4.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(1-羥基乙基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金 剛烷-1-基甲氧基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2-氟-苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)-氧基)乙基)-2-氟苯甲醯胺，獲得呈油狀殘餘物之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸(0.42g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-(1-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-2-氟苯甲醯胺於四氫呋喃(5mL)中之混合物中添加1N鹽酸(10mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋混合物後，分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.073g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.66(br s,1H),7.80-7.70(m,1H),6.97-6.85(m,1H),5.29-5.16(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.15-3.90(m,4H),3.71-3.51(m,2H),3.38-3.29(m,2H),2.23-1.90(m,3H),1.80-1.53(m,12H),1.35-1.23(m,3H)；MS(ES-)m/z 465.2(M-1)。
實例305/306 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇(5.00g，29.0mmol)與5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(7.22g，29.00mmol)於無水二甲亞碸(30mL)中之混合物中添加碳酸銫(18.90g，58.00mmol)且在70-80℃下加熱反應混合物4小時。冷卻至周圍溫度後，添加乙酸乙酯(200mL)且用水(4×15mL)、鹽水(2×15mL)洗滌混合物；經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液後，藉由矽膠管柱層析，使用0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.06g，44%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.7Hz,1H),6.60(d,J =12.2Hz,1H),3.95-3.93(m,4H),3.83(d,J =6.3Hz,2H),1.98-1.87(m,4H),1.84-1.71(m,4H),1.64-1.56(m,1H),1.56(s,9H)。
步驟2.製備4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.20g，3.00mmol)於甲苯(18mL)中之混合物中添加環丙基酸(1.55 g，18.00mmol)、磷酸三鉀(1.91g，9.00mmol)、四氟硼酸三環己基-膦(0.884g，2.40mmol)、乙酸鈀(0.269g，1.20mmol)及水(2mL)。藉由使氬氣通過反應混合物來將其充分脫氣，接著在150℃下以微波加熱30分鐘。如所描述進行反應4次。冷卻至周圍溫度後，合併反應混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋並經無水硫酸鈉過濾。在減壓下移除所有揮發性物質後，藉由矽膠管柱層析，使用0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.16g，16%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.4Hz,1H),6.48(d,J =12.7Hz,1H),3.95-3.92(m,4H),3.80(d,J =6.1Hz,2H),2.04-1.70(m,10H),1.54(s,9H),0.91-0.82(m,2H),0.64-0.57(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(3.16g，7.77mmol)於四氫呋喃(10mL)及水(10mL)中之混合物中添加三氟乙酸(2.7mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物後，用1N氫氧化鈉溶液(2×15mL)、鹽水(15mL)洗滌有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-40%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.70g，96%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J =8.4Hz,1H),6.50(d,J =12.5Hz,1H),3.90(d,J =6.0Hz,2H),2.53-2.15(m,8H),2.03-1.92(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.55(s,9H),0.92-0.83(m,2H),0.65-0.58(m,2H)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
在0℃下向5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.300g，0.83mmol)於無水二氯甲烷(5mL)中之混合物中添加五氯化磷(0.518g，2.49mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌3小時。冷卻至0℃後，依序將水(10mL)、二氯甲烷(100mL)添加至反應混合物中。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相；經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之4-((4-氯環己-3-烯-1-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸之混合物(0.38g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-((4-氯環己-3-烯-1-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸之混合物置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺，無色固體(0.041g，11%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(br s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.98(d,J =12.9Hz,1H),5.89-5.84(m,1H),4.07-3.98(m,6H),2.45-2.25(m,3H),2.23-1.89(m,6H),1.66-1.51(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.72-0.64(m,2H)；19 F NMR(282MHz, DMSO-d 6 )δ -112.5(s,1F)；MS(ES-)m/z 441.2,443.2(M-1)。第二溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺)，無色固體(0.027g，7%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(br s,1H),7.61(d,J =9.1Hz,1H),6.57(d,J =14.2Hz,1H),4.24(t,J =7.5Hz,4H),3.89(d,J =5.8Hz,2H),2.68-2.54(m,2H),2.34-2.18(m,4H),2.07-1.86(m,4H),1.82-1.65(m,2H),0.99-0.90(m,2H),0.70-0.63(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -111.1(s,1F)；MS(ES-)m/z 477.2,479.2(M-1)。
實例307 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4-環丙基環己-3-烯-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例305/306、步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺置換4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯並藉由逆相製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.031g，10%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(br s,1H),7.14(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.9Hz,1H),5.42(d,J =3.2Hz,1H),4.02(t,J =7.7Hz,4H),3.97(d,J =6.2Hz,2H),2.24-2.08(m,3H),2.08-1.93(m,2H),1.93-1.78(m,4H),1.45-1.27(m,2H),0.93-0.84(m,2H),0.71-0.63(m,2H),0.54-0.46(m,2H),0.45-0.36(m,2H)；MS(ES-)m/z 447.2(M-1)。
實例308/309 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例305/306步驟1中所述之程序且按需要作出改變以用環己基-d 11 -甲醇置換1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇，獲得呈無色油狀物之5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(2.43g，86%產率)。
按照如實例305/306步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈淺黃色固體狀之4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯與5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯之混合物(0.482g)。混合物不經進一步純化即可使用。
向4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯與5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.57g)於二氯甲烷(20mL)中之混合物中添加三氟乙酸(5mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發所有揮發性物質後，獲得呈淡棕色固體狀之4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧 基)-2-氟苯甲酸之混合物(1.30g)。
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸之混合物置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲醯胺，無色固體(0.039g)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(br s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.7Hz,1H),4.02(t,J =7.0Hz,4H),3.96(s,2H),2.21-2.09(m,2H)；MS(ES-)m/z 414.3(M-1)。第二溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺)，無色固體(0.050g)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(br s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),4.02(t,J =7.7Hz,4H),3.88(s,2H),2.21-2.09(m,2H),2.07-1.96(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 422.2(M-1)。
實例310 合成4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環己基-d 11 -甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.038g，6%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 11.88(br s,1H),7.13(d,J =8.4Hz, 1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.32(s,3H),2.08-1.95(m,1H),0.93-0.85(m,2H),0.70-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 379.3(M-1)。
實例311 合成5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(環己基-d 11 -甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.108g，26%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.13(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.33(s,3H)；MS(ES-)m/z 373.3,375.3(M-1)。
實例312 合成4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用環丙烷-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，用乙醚濕磨、隨後用甲醇濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.039g，12%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(br s,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =13.1Hz,1H),3.97(d,J =6.8Hz,2H),3.13- 3.02(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,4H),1.44-1.31(m,2H),1.15-1.07(m,4H),0.93-0.85(m,2H),0.71-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 380.2(M-1)。
實例313 合成4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用3-甲氧基氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，用甲醇濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.04g，11%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.70(br s,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),4.24-4.11(m,3H),3.99-3.91(m,4H),3.17(s,3H),2.43-2.26(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.69-1.50(m,4H),1.45-1.31(m,2H),0.93-0.85(m,2H),0.71-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 425.2(M-1)。
實例314 合成4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5- 碘苯甲酸及用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.039g，12%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(br s,1H),7.10(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),3.96(d,J =6.8Hz,2H),3.71(s,4H),3.21(s,3H),2.42-2.26(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.68-1.47(m,4H),1.44-1.30(m,2H),0.92-0.84(m,2H),0.70-0.62(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -113.0(s,1F)；MS(ES-)m/z 398.2(M-1)。
實例315 合成4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
向4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(3.50g，10.70mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物中添加三氟乙酸(10mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除所有揮發性物質後，藉由矽膠管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.40g，83%)：MS(ES-)m/z 269.2,271.3(M-1)。
步驟2.製備4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟-N -((3-氟氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用3-氟氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，藉由逆相製備型HPLC純化、隨後用甲醇濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.105g，26%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.01(br s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.18(d,J =12.6Hz,1H),5.50-5.22(m,1H),5.10(t,J =6.4Hz,1H),4.42(dd,J =10.9,5.9Hz,1H),4.34(dd,J =10.8,5.9Hz,1H),4.23(dd,J =10.9,3.3Hz,1H),4.15(dd,J =10.7,3.2Hz,1H),2.32-2.22(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.42-1.33(m,2H),0.59-0.44(m,2H)；MS(ES-)m/z 405.2,407.2(M-1)。
實例316 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]-己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，藉由逆相製備型HPLC純化、隨後用甲醇濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.09mg，23%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(br s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.17(d,J =12.5Hz,1H),5.09(t,J =6.3Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H), 2.33-2.08(m,4H),1.88(d,J =14.8Hz,2H),1.41-1.32(m,2H),0.60-0.44(m,2H)；MS(ES-)m/z 387.2,389.2(M-1)。
實例317 合成4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用N-甲磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，藉由逆相製備型HPLC純化、隨後自甲醇再結晶後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.034g，9%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.67(br s,1H),7.71(d,J =7.5Hz,1H),7.69-7.60(m,1H),7.15(d,J =12.5Hz,1H),5.08(t,J =6.3Hz,1H),2.55(d,J =4.7Hz,3H),2.32-2.18(m,2H),1.87(d,J =14.8Hz,2H),1.41-1.33(m,2H),0.59-0.43(m,2H)；MS(ES-)m/z 361.2,363.2(M-1)。
實例318 合成4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-((1R ,3r ,5S )-雙環[3.1.0]己-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯 胺，藉由逆相製備型HPLC純化、隨後自甲醇再結晶後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.093g，27%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.08(br s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.16(d,J =12.7Hz,1H),5.09(t,J =6.4Hz,1H),3.34(s,3H),2.32-2.20(m,2H),1.87(d,J =14.8Hz,2H),1.41-1.33(m,2H),0.58-0.44(m,2H)；MS(ES-)m/z 346.2,348.2(M-1)。
實例319 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲酸第三丁酯
在-40℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸第三丁酯(0.973g，2.00mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.30M四氫呋喃溶液，1.76mL，2.20mmol)。在-40℃下攪拌反應混合物1小時，隨後添加氧雜環丁烷-3-酮(0.432g，6.00mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅後，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機相；經硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈非晶型固體狀之標題化合物(0.336g，39%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.75(d,J =8.2Hz,1H),6.60(d,J =12.3Hz,1H),5.01(d,J =6.9Hz,2H),4.84(d,J =7.0Hz,2H),3.86(s,1H),3.52(s,2H),2.05-1.94(m,3H),1.78-1.55(m,12H),1.54(s,9H)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲酸第三丁酯(330mg，0.76mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在真空中移除所有揮發性物質，得到呈油狀殘餘物之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲酸(0.29g，定量)。
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸並藉由逆相製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.036g，10%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.73(br s,1H),7.58(d,J =8.4Hz,1H),7.03(d,J =13.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.02(d,J =6.6Hz,2H),4.65(d,J =6.6Hz,2H),4.03(t,J =7.6Hz,4H),3.63(s,2H),2.23-2.09(m,2H),2.02-1.94(m,3H),1.79-1.59(m,12H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d6 )δ -108.9(s,1F)；MS(ES-)m/z 493.3(M-1)。
實例320 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟苯甲酸
攪拌金剛烷-1-基甲醇(3.51g，21.10mmol)與第三丁醇鉀(5.45g，48.5mmol)於無水二甲亞碸(125mL)中之混合物20分鐘。接著向反應混合物中依序添加5-溴-2,4-二氟苯甲酸(5.00g，21.10mmol)、無水二甲亞碸(25mL)。在周圍溫度下攪拌所得混合物18小時。用水(300mL)稀釋反應混合物，且用3M鹽酸調節至pH 3。濾出所獲得之固體且用水(200mL)沖洗，得到標題化合物與2-金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-4-氟苯甲酸之2：1混合物(6.97g，86%)。主要異構體：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(d,J =7.9Hz,1H),7.05(d,J =12.9Hz,1H),3.65(s,2H),1.98-1.83(m,3H),1.72-1.48(m,12H)；MS(ES-)m/z 381.13,383.12(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.00g，49%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.10(br s,1H),7.90(d,J =7.3Hz,1H),7.17(d,J =12.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.35(s,3H),1.98(br s,3H),1.78-1.56(m,12H)；MS(ES-)m/z 458.2,460.1(M-1)。
實例321 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-N -((2-羥基丙基)磺醯基)-苯甲醯胺
在-78℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.340g，0.74mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加第三丁基鋰(1.7M戊烷溶液，1.31mL，2.22mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加乙醛(0.21mL，3.70mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。用1N鹽酸(5mL)淬滅後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物。用鹽水(5mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.075g，24%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(s,1H),7.60(t,J =8.7Hz,1H),6.93(dd,J =13.0,2.2Hz,1H),6.86(dd,J =8.7,2.3Hz,1H),5.04(br s,1H),4.17-4.07(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.63(s,2H),3.45(dd,J =14.3,5.1Hz,1H),2.02-1.94(m,3H),1.76-1.57(m,12H),1.20(d,J =6.3Hz,3H)；MS(ES-)m/z 424.2(M-1)。
實例322 合成4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-2-基(羥基)甲基)-3-氯苯甲酸第三丁酯
在-40℃下向4-溴-3-氯苯甲酸第三丁酯(0.875g，3.00mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M無水四氫呋喃溶液，2.78mL，3.61mmol)。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌1小時(溶液A)。在另一燒瓶中，在0℃下用醚合三氟化硼(0.38mL，3.0mmol)處理螺(金剛烷-2,2'-環氧乙烷)(0.492g，3.00mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液30分鐘(溶液B)。接著在0℃下經由插管將溶液A轉移至溶液B。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅後，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機相，並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.32g，33%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(dd,J =8.1,1.4Hz,1H),7.80(d,J =1.5Hz,1H),7.64(d,J =8.1Hz,1H),5.44(br s,1H),5.18(d,J =10.3Hz,1H),2.36-2.29(m,1H),2.06-1.34(m,22H),1.08-1.01(m,1H)；MS(ES+)m/z 359.2,361.2(M-17)。
步驟2.製備4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯苯甲酸第三丁酯
在0℃下向4-(金剛烷-2-基(羥基)甲基)-3-氯苯甲酸第三丁酯(0.32mg，1.00mmol)於無水二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%礦物油分散液，0.048g，1.2mmol)。使反應混合物升溫至周圍 溫度且攪拌1小時。添加苯甲基溴化物(0.24mL，2.00mmol)及碘化四丁基銨(0.037g，0.10mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物。用水(3×10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.437g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.97-7.95(m,1H),7.90(d,J =8.18Hz,1H),7.60(d,J =7.39Hz,1H),7.46-7.18(m,5H),5.18-5.11(m,1H),4.30(d,J =11.54Hz,1H),4.18(d,J =11.60Hz,1H),2.41(s,1H),2.12-1.30(m,22H),1.13(s,1H)。
步驟3.製備4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯-N -(甲磺醯基)-苯甲醯胺
向4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯苯甲酸第三丁酯(0.43g，1.05mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除所有揮發性物質，得到呈油狀殘餘物之4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯苯甲酸(0.43g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.312g，61%)：1 H NMR(300MHz, DMSO-d 6 )δ 12.24(br s,1H),8.04(d,J =1.7Hz,1H),7.97(d,J =7.9Hz,1H),7.71(d,J =8.1Hz,1H),7.37-7.22(m,5H),5.08(d,J =9.9Hz,1H),4.27(d,J =11.8Hz,1H),4.16(d,J =11.8Hz,1H),3.37(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.09-1.34(m,13H),1.08-1.02(m,1H)；MS(ES-)m/z 486.2,488.2(M-1)。
實例323 合成4-(金剛烷-2-基(羥基)甲基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
向4-(金剛烷-2-基(苯甲基氧基)甲基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺(0.290g，0.59mmol)於甲醇(10mL)及乙酸乙酯(10mL)中之混合物中添加鈀/碳(10%，50mg)且在氫氣氛圍下攪拌反應混合物2小時。經矽藻土過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由逆相製備型HPLC純化所獲得之殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.065g，28%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.20(br s,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J =7.2Hz,1H),7.64(d,J =7.1Hz,1H),5.45(br s,1H),5.23-5.14(m,1H),3.31(s,3H),2.37-2.27(m,1H),2.11-1.35(m,13H),1.11-1.01(m,1H)；MS(ES-)m/z 396.2,398.2(M-1)。
實例324 合成5-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
及5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
在0℃下向4,4-二氯環己酮(WO2011/006794A1)(5.20g，31.10mmol)於無水甲醇(100mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(2.35g，62.20mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。在真空中濃縮，得到殘餘物，將其再溶解於甲醇(50mL)中並再次在真空中濃縮。接著藉由矽膠管柱層析，使用10-100%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之4,4-二氯環己醇(1.90g，36%)。
向4,4-二氯環己醇(1.60g，9.50mmol)於無水二甲亞碸(15mL)中之混合物中添加碳酸銫(6.20g，19.00mmol)且在70℃下加熱反應混合物16小時。冷卻至周圍溫度後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物；用水(2×20mL)及鹽水(10mL)洗滌；經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-100%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之2-氯-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-5-氟苯甲酸第三丁酯與2-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-氟苯甲酸第三丁酯之混合物。
向2-氯-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-5-氟苯甲酸第三丁酯及2-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-氟苯甲酸第三丁酯(0.58g)於二氯甲烷(5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在真空中濃縮，得到呈固體殘餘物之2-氯-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-5-氟苯甲酸與2-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-氟苯甲酸之混合物，其不經進一步純化即可使用。
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺及用2-氯-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-5-氟苯甲酸與2-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-氟苯甲酸之混 合物置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，5-氯-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺，無色固體(0.01g，2%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(s,1H),7.76(d,J =7.6Hz,1H),7.42(d,J =12.7Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),4.97-4.89(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.50-2.23(m,4H),2.04-1.94(m,2H),1.17-1.08(m,4H)；MS(ES-)m/z 406.1,408.1(M-1)。第二溶離份之資料，5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺，無色固體(0.062g，10%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.05(br s,1H),7.79(d,J =7.6Hz,1H),7.41(d,J =12.6Hz,1H),4.91-4.82(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.53-2.39(m,4H),2.07-1.85(m,4H),1.16-1.09(m,4H)；MS(ES+)m/z 444.0,446.0,448.0(M+1)。
實例325 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-(環丙基(羥基)-甲基)-2-氟苯甲醯胺
在-40℃下向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-碘苯甲醯胺(0.20g，0.36mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之混合物中添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M四氫呋喃溶液，0.69mL，0.90mmol)。在-40℃下1小時後，再添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M四氫呋喃溶液，0.28mL，0.36mmol)，使反應混合物升溫至0℃，且攪拌1小時。接著添加環丙烷甲醛(過量)，使反應混合物升溫至周圍溫度，且攪拌16小時。用1N鹽酸(3mL)淬滅後，用乙酸乙 酯(50mL)稀釋混合物。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.015g，8%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.69(br s,1H),7.73(d,J =8.7Hz,1H),6.91(d,J =12.7Hz,1H),5.14(d,J =4.5Hz,1H),4.61(dd,J =5.7,4.9Hz,1H),4.02-3.90(m,4H),3.66(d,J =9.3Hz,1H),3.56(d,J =9.3Hz,1H),2.19-2.06(m,2H),2.03-1.95(m,3H),1.76-1.57(m,12H),1.18-1.05(m,1H),0.40-0.25(m,4H)；MS(ES-)m/z 491.2(M-1)。
實例326 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲酸
按照如實例305/306步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯及用反-丙烯基酸頻哪醇酯置換環丙基酸，獲得呈黃色油狀物之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲酸第三丁酯(1.20g，定量)。向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲酸第三丁酯(0.30g，0.75mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(1mL)且在 周圍溫度下攪拌反應混合物2小時。在真空中濃縮，得到呈黃色殘餘物之標題化合物(0.260g，定量)，其不經進一步純化即可使用：MS(ES+)m/z 345.2(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸並藉由逆相製備型HPLC純化，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.078g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.69(br s,1H),7.72(d,J =8.4Hz,1H),6.99(d,J =12.9Hz,1H),6.57(dd,J =16.0,1.5Hz,1H),6.38(qd,J =15.8,6.4Hz,1H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),3.65(s,2H),2.23-2.11(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.87(dd,J =6.4,1.2Hz,3H),1.78-1.60(m,12H)；MS(ES-)m/z 461.2(M-1)。
實例327 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(反-2-甲基環丙基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-甲基環丙基)苯甲酸
在0℃下向二乙基鋅(1.0M庚烷溶液，6.75mL，6.75mmol)於無水二氯甲烷(2mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.52mL，6.80mmol)於無水二氯甲烷(3mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。在0℃下將二碘甲烷(0.54mL，6.75mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液添加至反應混合物中且在0℃下持續攪拌10分鐘。接著在0℃下向反應混合物中添加4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-丙-1-烯-1-基)苯甲酸第三丁酯(0.90g，2.25mmol)於無水二氯甲烷(3mL)之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌4小時。添加1N鹽酸(10mL)後，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機相並過濾。濃縮濾液，得到殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.086g，11%)：MS(ES-)m/z 357.3(M-1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-5-(反-2-甲基環丙基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-甲基環丙基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.055g，48%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.59(br s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.92(d,J =13.0Hz,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),3.67(d,J =9.4Hz,1H),3.61(d,J =9.4Hz,1H),2.22-2.09(m,2H),2.04- 1.95(m,3H),1.78-1.59(m,12H),1.22(d,J =7.8Hz,3H),1.16-1.14(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.97-0.82(m,1H),0.70-0.62(m,1H)；MS(ES-)m/z 475.3(M-1)。
實例328 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-(甲氧基甲基)-環丙基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯
在周圍溫度下攪拌4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟苯甲酸(6.97g，18.19mmol)、二碳酸二第三丁酯(7.94g，36.38mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.44g，3.64mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之混合物18小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物，用1M鹽酸(2×100mL)、鹽水(2×100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下過濾並濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，隨後用甲醇濕磨，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.50g，19%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.02(d,J =8.0Hz,1H),6.55(d,J =12.3Hz,1H),3.53(s,2H),2.05-1.97(m,3H),1.79-1.63(m,12H,1.55(s,9H)；MS(ES+)m/z 439.02,441.04(M+1)。
步驟2.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-(甲氧基甲基)-環丙基)苯甲酸
向4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.00g，2.28mmol)於二噁烷(15mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0.263g，0.23mmol)、(E )-3-甲氧基-1-丙烯-1-基酸，頻哪醇酯(1.36g，6.80mmol)及2M碳酸氫鈉溶液(4.5mL，9.00mmol)。藉由使氬氣通過反應混合物來將其充分脫氣，接著在150℃下以微波加熱30分鐘。冷卻至周圍溫度後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物並經無水硫酸鈉過濾。在減壓下移除所有揮發性物質，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸第三丁酯(1.17g，定量)。
在0℃下向二乙基鋅(1.0M庚烷溶液，6.8mL，6.8mmol)於無水二氯甲烷(3mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.52mL，6.80mmol)於無水二氯甲烷(2ml)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。在0℃下將二碘甲烷(0.55mL，6.82mmol)於無水二氯甲烷(2mL)中之溶液添加至反應混合物中且在0℃下持續攪拌15分鐘。接著在0℃下向反應混合物中添加4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-((E )-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)苯甲酸第三丁酯(1.17g)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)後，用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物。用鹽水(10mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，用含三氟乙酸(2mL)之二氯甲烷(20mL)處理1小時。在減壓下蒸發所有揮發性物質後，用乙醚(5mL)濕磨殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物 (0.554g，63%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.53(d,J =8.4Hz,1H),6.54(d,J =12.9Hz,1H),3.57(dd,J =10.3,6.3Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),3.37(s,3H),3.36-3.29(dd,J =10.3,7.2Hz,1H),2.07-1.99(m,3H),1.93(td,J =8.9,5.1,5.1Hz,1H),1.82-1.62(m,12H),1.38-1.25(m,1H),1.00(td,J =8.4,5.3,5.3Hz,1H),0.89(td,J =8.8,5.2,5.2Hz,1H)。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-(甲氧基甲基)-環丙基)-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-(反-2-(甲氧基甲基)環丙基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.0678g，定量)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.89(br s,1H),7.18(d,J =8.3Hz,1H),6.93(d,J =13.1Hz,1H),3.66(d,J =9.4Hz,1H),3.61(d,J =9.5Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.34(s,3H),3.25(s,3H),2.04-1.89(m,4H),1.78-1.61(m,12H),1.34-1.22(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.90-0.81(m,1H)；MS(ES-)m/z 464.2(M-1)。
實例329 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)-環己基)-苯甲醯胺
步驟1.製備3-氯-4-(3-羥基環己基)苯甲酸第三丁酯
在-40℃下向4-溴-3-氯苯甲酸第三丁酯(4.00g，13.70mmol)於無水四氫呋喃(40mL)中之混合物中添加氯化異丙基鎂(1.3M四氫呋喃溶液，13.8mL，17.9mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。接著在0℃下向此混合物中添加氰化銅(I)(1.35g，15.10mmol)及氯化鋰(1.28g，30.20mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著將2-環己烯-1-酮(1.32mL，13.70mmol)及氯化三甲基矽烷(1.74mL，13.80mmol)添加至反應混合物中。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。添加1N鹽酸(10mL)後，攪拌反應混合物1小時，接著用乙酸乙酯稀釋(150mL)。用1N鹽酸(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮濾液，得到呈油狀物之3-氯-4-(3-側氧基環己基)苯甲酸第三丁酯(4.20g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
在0℃下向3-氯-4-(3-側氧基環己基)苯甲酸第三丁酯於無水甲醇(50mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(1.04g，27.40mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，隨後添加飽和氯化銨溶液(10mL)。在減壓下蒸發所有揮發性物質，且將殘餘物分配於乙酸乙酯(200mL)與水(20mL)之間。用鹽水(10mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，並過濾。在減壓下濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-40%乙酸乙酯/己 烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.24g，53%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.94-7.92(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.32-7.27(m,1H),3.85-3.69(m,1H),3.16-3.03(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.63-1.18(m,14H)；MS(ES+)m/z 255.2,257.1(M-55)。
步驟2.製備3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)-氧基)環己基)苯甲酸2-甲基烯丙酯
及3-氯-4-(3-羥基環己基)苯甲酸第三丁酯
在0℃下向3-氯-4-(3-羥基環己基)苯甲酸第三丁酯(1.10g，3.54mmol)於無水二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物中添加氫化鈉(60%礦物油分散液，0.17g，4.25mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，隨後添加3-溴-2-甲基丙烯(0.71mL，7.08mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌16小時。添加飽和氯化銨溶液(10mL)及乙酸乙酯(150mL)後，用水(3×10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，並經硫酸鈉乾燥。在真空中過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-15%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，3-氯-4-(3-羥基環己基)苯甲酸第三丁酯，無色油狀物(0.278g，21%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.95-7.88(m,1H),7.83-7.77(m,1H),7.31-7.25(m,1H),4.94(s,1H), 4.83(s,1H),3.91(s,2H),3.46-3.33(m,1H),3.11-2.95(m,1H),2.24-2.05(m,2H),1.93-1.74(m,2H),1.70(s,3H),1.54(s,9H),1.47-1.14(m,4H)。第二溶離份之資料，3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)環己基)苯甲酸2-甲基烯丙酯，無色油狀物(0.153g，12%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.02-8.00(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.36-7.30(m,1H),5.03(s,1H),4.95(s,2H),4.84(s,2H),4.70(s,1H),3.92(s,2H),3.47-3.34(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.26-2.08(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.82(s,3H),1.71(s,3H),1.48-1.17(m,4H)。
步驟3.製備3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)環己基)苯甲酸
向3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)環己基)-苯甲酸2-甲基烯丙酯(0.153g，0.42mmol)於四氫呋喃(2mL)及甲醇(1mL)中之混合物中添加單水合氫氧化鋰(0.088g，2.10mmol)於水(2mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。用二氯甲烷(50mL)稀釋後，添加1N鹽酸(5mL)。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在減壓下濃縮。獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.130g，定量)且不經進一步純化即可使用：MS(ES-)m/z 307.2,309.2(M-1)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-3-氯-4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)環己基)苯甲醯胺
按照如實例299步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用3-氯- 4-(3-((2-甲基烯丙基)氧基)環己基)苯甲酸置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.114g，64%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.90(br s,1H),8.02(d,J =1.1Hz,1H),7.90(dd,J =8.2,1.2Hz,1H),7.58(d,J =8.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.82(s,1H),4.06(t,J =7.7Hz,4H),3.89(s,2H),3.46-3.29(m,1H),3.09-2.95(m,1H),2.24-2.02(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.67(s,3H),1.49-1.12(m,4H)；MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
實例330/331 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)-氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(2.40g，15.20mmol)與5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(3.78g，15.20mmol)於無水二甲亞碸中之混合物中添加第三丁醇鉀(2.56g，22.80mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋後，用水(3×10mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機相，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.709g，12%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.8Hz,1H),6.64(d,J =12.3Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),3.97-3.92(m,4H),2.04-1.58(m,8H),1.55(d,J =1.0Hz,9H)。
步驟2.製備4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例305/306、步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.557g，79%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.36(d,J =8.4Hz,1H),6.53(d,J =13.2Hz,1H),4.54-4.39(m,1H),3.97-3.93(m,4H),2.07-1.58(m,9H),1.55(s,9H),0.92-0.82(m,2H),0.63-0.57(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸第三丁酯
向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.557g，1.44mmol)於四氫呋喃(1.5mL)及水(1.5mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.5mL)且在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。添加二氯甲烷(100mL)後，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)、鹽水(10mL) 洗滌混合物，且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中過濾並濃縮濾液，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析，使用0-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑來純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.300g，60%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.42(d,J =8.4Hz,1H),6.59(d,J =12.6Hz,1H),4.80-4.71(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.42-2.27(m,4H),2.14-1.93(m,3H),1.56(s,9H),0.94-0.84(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
及N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
在0℃下向5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)-苯甲酸第三丁酯(0.30g，0.86mmol)於無水甲苯(10mL)中之混合物中添加五氯化磷(0.537g，2.58mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。冷卻至0℃後，依序將水(10mL)、無水二氯甲烷(100mL)添加至反應混合物中。用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-2-氟苯甲酸之混合物(0.40g，定量)，其不經進一步純化即可使用。
按照如實例299、步驟2中所述之程序且按需要作出改變以用4- ((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸與5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)氧基)-2-氟苯甲酸之混合物置換4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟-5-碘苯甲酸，藉由逆相製備型HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((4-氯環己-3-烯-1-基)氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺，無色固體(0.011g，3%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(br s,1H),7.15(d,J =7.0Hz,1H),7.11(d,J =11.8Hz,1H),5.79-5.75(m,1H),4.91-4.83(m,1H),4.03(t,J =7.7Hz,4H),2.48-2.39(m,4H),2.36-2.24(m,1H),2.21-2.09(m,2H),2.05-1.92(m,2H),0.91-0.82(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 427.2,429.3(M-1)。第二溶離份之資料，N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氯環己基)-氧基)-2-氟苯甲醯胺)，無色固體(0.058g，15%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.62(br s,1H),7.19(d,J =8.4Hz,1H),7.06(d,J =12.9Hz,1H),4.78(br s,1H),4.12-3.87(m,4H),2.60-2.38(m,4H),2.22-1.85(m,7H),0.96-0.84(m,2H),0.69-0.62(m,2H)；MS(ES-)m/z 463.2,465.2(M-1)。
實例332 合成4-((-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備金剛烷-2-甲腈
在0℃下向2-金剛烷酮(6.24g，41.50mmol)於無水1,2-二甲氧基乙烷(150mL)中之溶液中添加無水乙醇(3.6mL，61.00mmol)及對甲 苯磺醯基甲基異氰化物(10.0g，51.50mmol)。在氮氣氛圍下經35分鐘逐份添加第三丁醇鉀(7.03g，62.70mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3.5小時。經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯(200mL)洗滌該墊。用鹽水(2×200mL)洗滌濾液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以0-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(5.16g，77%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 2.88(s,1H),2.15-2.11(m,4H),1.92-1.85(m,4H),1.75-1.70(m,6H)；MS(ES-)m/z 162.2(M+1)。
步驟2.製備2-氰基金剛烷-2-甲酸甲酯
在-78℃下向金剛烷-2-甲腈(1.17g，7.23mmol)於無水四氫呋喃(75mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(2.0M於四氫呋喃、乙基苯及庚烷中之溶液，5.4mL，11.00mmol)。在氮氣氛圍下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加氯甲酸甲酯(0.83mL，11.00mmol)。1.5小時後，使反應物升溫至周圍溫度且藉由添加1M鹽酸(150mL)淬滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用1M鹽酸(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以0-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.95g，60%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.80(s,3H),2.51(br s,2H),2.23-2.18(m,2H),1.93-1.91(m,1H),1.85-1.71(m,9H)；MS(ES-)m/z 220.2(M+1)。
步驟3.製備2-(羥基甲基)金剛烷-2-甲腈
向2-氰基金剛烷-2-甲酸甲酯(1.33g，6.07mmol)於無水四氫呋喃 (50mL)中之溶液中添加無水甲醇(0.49mL，12mmol)及硼氫化鋰(4.0M四氫呋喃溶液，3.0mL，12mmol)。在氮氣氛圍下將混合物加熱至回流後持續7小時，冷卻至周圍溫度且藉由小心添加飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液與水之3：1混合物(2×200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.06g，91%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.92(s,2H),2.24-2.20(m,2H),2.10-1.97(m,4H),1.86-1.84(m,5H),1.73-1.64(m,4H)；MS(ES-)m/z 192.2(M+1)。
步驟4.製備5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
向2-(羥基甲基)金剛烷-2-甲腈(0.369g，1.93mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(0.96g，3.86mmol)於二甲亞碸(30mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.42g，3.76mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物0.5小時，接著用乙酸乙酯(200mL)稀釋。用1M鹽酸(200mL)、鹽水(2×150mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以0-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.64g，79%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.88(d,J =7.6Hz,1H),6.65(d,J =11.7Hz,1H),4.29(s,2H),2.36-2.30(m,4H),2.02(br s,1H),1.91-1.74(m,9H),1.56(s,9H)；MS(ES-)m/z 420.1(M+1)。
步驟5.製備4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
向5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.12g，2.66mmol)於甲苯(40mL)中之溶液中添加水(5mL)、環丙基酸(1.32g，15.40mmol)、磷酸三鉀(1.69g，7.94mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.658g，2.13mmol)及乙酸鈀(II)三聚物(0.25g，1.09mmol)，同時用氬氣脫氣。在氬氣氛圍下使反應混合物加熱至回流後持續16小時，冷卻至周圍溫度。經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL)洗滌該墊。用乙酸乙酯(100mL)稀釋濾液，用飽和氯化銨水溶液與水(150mL)、鹽水(200mL)之3：1混合物洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以0-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀固體之標題化合物(1.01g，89%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.41(d,J =8.3Hz,1H),6.51(d,J =12.2Hz,1H),4.26(s,2H),2.36-2.27(m,4H),2.08-2.00(m,2H),1.91-1.87(m,5H),1.78-1.73(m,4H),1.56(s,9H),0.94-0.87(m,2H),0.64-0.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 426.1(M+1)。
步驟6.製備4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.38g，0.88mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10mL)。在周圍溫度下攪拌溶液16小時且在真空中濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(0.33g，定量)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.86(br s,1H),7.31(d,J =8.4Hz,1H),7.09(d,J =13.0Hz,1H), 4.45(s,2H),2.16-1.78(m,11H),1.70-1.60(m,4H),0.90-0.84(m,2H),0.60-0.55(m,2H)；MS(ES-)m/z 468.2(M-1)。
步驟7.製備4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
向4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.17g，0.45mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.15g，0.89mmol)。在氮氣氛圍下將反應溶液加熱至回流後持續15分鐘且冷卻至周圍溫度。向此反應溶液中添加甲烷磺醯胺(0.10g，1.05mmol)及1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22mL，1.40mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2.5小時，接著用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用1M鹽酸(2×10mL)及鹽水(2×10mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色粉末狀之標題化合物(0.019g，10%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.94(br s,1H),7.16-7.12(m,2H),4.46(s,2H),3.31(s,3H),2.16-1.79(m,11H),1.70-1.61(m,4H),0.90-0.84(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 445.2(M-1)。
實例333 合成4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用甲磺醯胺置換甲烷磺醯胺，在用乙醚(10mL)濕磨後獲得呈無色粉末狀之 標題化合物(0.11g，51%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(br s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.14-7.07(m,2H),4.45(s,2H),2.51(d,J =4.7Hz,3H),2.16-1.79(m,11H),1.70-1.61(m,4H),0.89-0.83(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES-)m/z 460.2(M-1)。
實例334 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，在用乙醚(10mL)濕磨後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.052g，22%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(br,s,1H),7.17-7.12(m,2H),4.46(s,2H),4.02(t,J =7.7Hz,4H),2.16-1.93(m,10H),1.87-1.79(m,3H),1.70-1.61(m,4H),0.90-0.84(m,2H),0.70-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 486.2(M-1)。
實例335 合成5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在用乙醚(10mL)濕磨後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.19g，77%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.14(br s,1H),7.77(d,J =7.4Hz,1H),7.40(d,J =12.3Hz,1H), 4.54(s,2H),3.32(s,3H),2.15-2.07(m,4H),1.97-1.78(m,6H),1.70-1.60(m,4H)；MS(ES-)m/z 439.1,441.1(M-1)。
實例336 合成5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用甲磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在用乙醚(10mL)濕磨後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.073g，52%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.72(s,1H),7.73-7.66(m,2H),7.34(d,J =12.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.53(d,J =4.6Hz,3H),2.15-2.07(m,4H),1.97-1.78(m,6H),1.70-1.60(m,4H)；MS(ES-)m/z 454.1,456.1(M-1)。
實例337 合成5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟-N -((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在用己烷於乙醚中之5：1混合物(10mL)濕磨後獲得呈無色粉末 狀之標題化合物(0.094g，63%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.13(br s,1H),7.70(d,J =7.4Hz,1H),7.40(d,J =12.2Hz,1H),4.54(s,2H),3.70(s,4H),3.18(s,3H),2.15-2.07(m,4H),1.97-1.78(m,6H),1.70-1.60(m,4H)；MS(ES-)m/z 483.2,485.2(M-1)。
實例338 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-((2-氰基-金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換5-氯-4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，18%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(br s,1H),7.78(d,J =7.4Hz,1H),7.41(d,J =12.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.02(t,J =7.7,7.7Hz,4H),2.17-2.07(m,6H),1.98-1.78(m,6H),1.70-1.61(m,4H)；MS(ES-)m/z 480.1,482.1(M-1)。
實例339 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((環己基氧基)甲基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備1-溴-5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯
在0℃下向(4-溴-2-氯-5-氟苯基)甲醇(5.00g，21.00mmol)於二氯甲烷(150mL)中之溶液中添加三溴化磷(8.53g，31.50mmol)。在相同溫度下攪拌透明反應溶液1小時，接著在周圍溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物至乾，獲得黏性黃色液體，在0℃下將其添加至經攪拌之環己醇(1.68g，16.80mmol)及氫化鈉(60%礦物油分散液，1.93g，21.00mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(15mL)的混合物中。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時且藉由添加飽和氯化銨(100mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取有機層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層並過濾固體。在真空中濃縮濾液至乾。藉由急驟管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(10%)純化殘餘物，得到呈黏性液體狀之標題化合物(2.60g，38%)：MS(ES+)m/z 320.9,318.9(M+1)。
步驟2.製備5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在0℃下向1-溴-5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯(2.60g，8.13mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂溶液(8.1mL，16.3mmol，2.0M四氫呋喃溶液)。在相同溫度下攪拌反應混合物0.5小時，接著添加二碳酸二第三丁酯(3.54g，16.3mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌混合物16小時，接著用乙酸乙酯(100mL)稀釋且用飽和氯化銨(3×50mL)、鹽水(3×50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾固體。在真空中濃縮濾液至乾，得到呈淺黃色樹膠狀之標題化合物(1.86g，65%)，其不經任何進一步純化即可直接進行下一步驟：MS(ES+)m/z 342.1,344.1(M+23)。
步驟3. 5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯甲酸
向5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.86g，5.43mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三氟乙酸(20mL)。在周圍溫度下攪拌反應溶液3小時，接著在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物，用鹽水(3×25mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾固體。在真空中濃縮濾液至乾，得到標題化合物(0.50g，32%粗物質產率)，其不經任何進一步純化即可進行下一步驟：MS(ES+)m/z 287.0,285.0(M+1)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((環己基氧基)-甲基)-2-氟苯甲醯胺
向5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯甲酸(0.12g，0.42mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.088g，0.55mmol)。在氮氣氛圍下將反應溶液加熱至回流後持續15分鐘且冷卻至周圍溫度。向此溶液中添加氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.086g，63mmol)及1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.16g，1.05mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物16小時，接著用乙酸乙酯(15mL)稀釋且用1M鹽酸(2×10mL)及鹽水(2×10mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機相，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈無色粉末狀之標題化合物(0.005g，3%)：MS(ES+)m/z 405.1,407.1(M+H)
實例340 合成5-氯-4-((環己基氧基)甲基)-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例339步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.005g，3%)：MS(ES+)m/z 390.1,392.1(M+H)。
實例341 合成5-氯-4-((環己基氧基)甲基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例339步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用甲烷磺醯胺置換氮雜環丁烷-1-磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.005g，3%產率)：MS(ES+)m/z 364.1,366.1(M+H)。
實例342 合成4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備環己烯基甲醇
在0℃下經20分鐘向氫化鋰鋁(9.19g，248mmol)於無水乙醚中之混合物中添加環己-1-烯甲酸甲酯溶液(11.60g，82.80mmol)。在相同溫度下再攪拌反應混合物25分鐘，接著傾倒於含冰之乙醚(500mL)上。在周圍溫度下攪拌混合物16小時並過濾固體。在真空中濃縮濾液至乾且藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(30%)純化殘餘物，得到呈無 色液體狀之標題化合物(8.76g，94%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 5.64-5.58(m,1H),3.90(s,2H),3.35(d,J =6.4Hz,1H),2.00-1.90(m,4H),1.72-1.50(m,4H)。
步驟2.製備雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇
在0℃下經20分鐘向二乙基鋅(1.0M於己烷中，15.70mL，15.70mmol)於無水二氯甲烷(15.7mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.79g於15.7mL無水二氯甲烷中，15.7mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著在0℃下經10分鐘逐滴添加二碘甲烷(4.20g，15.70mmol)於無水二氯甲烷(15.7mL)中之溶液。在相同溫度下再攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下向此反應混合物中添加環己烯基甲醇(1.07g，6.30mmol)於無水二氯甲烷(17mL)中之溶液。使所得混合物升溫至周圍溫度且再攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅混合物且分離有機層。用二氯甲烷(15mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，用乙醚/己烷(30%)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.00g，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.32(dd,J =10.9,10.9Hz,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.55(m,2H),1.34(br,s,1H),1.26-1.14(m,2H),0.45(dd,J =9.3,4.5Hz,1H),0.24(t,J =4.9Hz,1H)。
步驟3.製備4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
在100℃下在氮氣下加熱雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.86g，6.80mmol)、5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(1.69g，6.80mmol)及碳酸銫(4.40g，13.7mmol)於無水二甲亞碸(15mL)中之混合物16小時。經由 矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100mL)沖洗。用1.0M鹽酸(20mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，用己烷於乙酸乙酯中之混合物(9：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.30g，54%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =18.4Hz,1H),6.54(d,J =12.20Hz,1H),3.81(d,J =9.1Hz,1H),3.68(d,J =9.1Hz,1H),1.98-1.79(m,4H),1.39-1.29(m,3H),1.56(s,9H),1.02-0.94(m,1H),0.89-0.83(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.40-0.37(m,1H)；MS(ES+)m/z 377.2,379.2(M+23)。
步驟4.製備4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
在含有4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.30g，3.70mmol)之密封管中，用氮氣氛圍將含環丙基酸(0.47g，5.50mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.27g，0.74mmol)及乙酸鈀(0.08g，0.37mmol)及磷酸鉀(3.13g，14.8mmol)之甲苯(20mL)及水(2.0mL)鼓泡10分鐘。將反應混合物加熱至140℃後持續6小時且冷卻至周圍溫度。在真空中濃縮溶劑至乾。藉由管柱層析(10%乙酸乙酯/己烷梯度)純化粗殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.00g，75%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J =8.5Hz,1H),6.42(d,J =12.8Hz,1H),3.61(d,J =9.1Hz,1H),3.78(d,J =9.1Hz,1H),1.96-1.52(m,7H),1.55(s,9H),0.92-0.82(m,4H),0.67-0.61(m,4H),0.38-0.33(m,1H)。
步驟5.製備4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.30g，37%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.37(d,J =8.5Hz,1H),6.42(d,J =12.8Hz,1H),3.61(d,J =9.1Hz,1H),3.78(d,J =9.1Hz,1H),1.96-1.52(m,7H),0.92-0.82(m,4H),0.67-0.61(m,4H),0.38-0.33(m,1H)。
步驟6.製備4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺(XPC127406)
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，37%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(br s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.87(d,J =13.1Hz,1H),3.92-3.73(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.95-1.49(m,4H),1.40-1.03(m,8H),1.03-0.93(m,1H),0.94-0.82(m,2H),0.77-0.59(m,3H),0.41-0.32(m,1H)；MS(ES+)m/z 408.1(M+1)
實例343 合成4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-((2-甲氧基乙基) 磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-(雙環[4.1.0]-庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.035g，39%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.87(br s,1H),7.11(d,J =8.3Hz,1H),6.86(d,J =13.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.36-3.31(m,4H),3.22-3.19(m,2H),2.12-1.96(m,1H),1.95-1.67(m,3H),1.66-1.50(m,1H),1.44-1.04(m,4H),1.02-0.82(m,3H),0.76-0.55(m,3H),0.43-0.30(m,1H)；MS(ES+)m/z 426.1(M+1)
實例344 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，37%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(br,s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.87(d,J =13.0Hz,1H),4.09-3.98(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.23-1.98(m,3H),1.96- 1.68(m,3H),1.66-1.52(m,1H),1.34-1.13(m,4H),1.04-0.83(m,3H),0.75-0.60(m,3H),0.41-0.33(m,1H)；MS(ES+)m/z 423.1(M+1)
實例345 合成4-(金剛烷-2-基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-溴-3-氯苯甲酸第三丁酯
向4-溴-3-氯苯甲酸(30.0g，127.00mmol)於無水四氫呋喃(500mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(62.60g，277.00mmol)及N ,N -二甲基胺基吡啶(3.11g，25.50mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時且在真空中濃縮至其一半體積。用乙酸乙酯(500mL)稀釋混合物過濾並濃縮，用1M鹽酸(2×500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(31.20g，84%)，其不經進一步純化即可使用。
步驟2.製備3-氯-4-(2-羥基金剛烷-2-基)苯甲酸第三丁酯
向冷(-40℃)的2-金剛烷酮(1.50g，10.00mmol)及4-溴-3-氯苯甲酸第三丁酯(2.45g，10.00mmol)於無水四氫呋喃(120mL)中之溶液中添加氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M四氫呋喃溶液，10mL，13mmol)。經2小時使反應混合物升溫至周圍溫度且加熱至回流後持續1小時。冷卻至周圍溫度後，用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅混合 物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以0-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈無色樹膠狀之標題化合物(0.58g，16%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.95(d,J =1.4Hz,1H),7.84(dd,J =1.3,8.3Hz,1H),7.63(d,J =8.4Hz,1H),2.90(br s,3H),2.51-2.47(m,2H),1.87-1.65(m,10H),1.59(s,9H)；MS(ES-)m/z 363.2,365.1(M+1)。
步驟3.製備4-(金剛烷-2-基)-3-氯苯甲酸
向3-氯-4-(2-羥基金剛烷-2-基)苯甲酸第三丁酯(0.581g，1.60mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(5mL)及三氟乙酸(5mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物20小時且在真空中濃縮反應溶液至乾。用己烷(15mL)濕磨殘餘物，得到呈無色固體狀之題化合物(0.27g，57%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.06(d,J =1.6Hz,1H),7.94(dd,J =1.6,8.2Hz,1H),7.70(d,J =8.2Hz,1H),3.33(s,1H),2.33(br s,2H),1.98-1.92(m,8H),1.78(s,2H),1.70-1.66(m,2H)(OH not observed)；MS(ES-)m/z 289.3,291.3(M-1)。
步驟4.製備4-((金剛烷-2-基)-3-氯-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(金剛烷-2-基)-3-氯苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在用己烷(10mL)濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，65%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.81(s,1H),7.86-7.85 (m,1H),7.73-7.66(m,2H),3.43(s,3H),3.31(s,1H),2.31(s,2H),2.03-1.90(m,8H),1.78(s,2H),1.70-1.65(m,2H)；MS(ES-)m/z 368.2,366.2(M-1)。
實例346 合成4-(金剛烷-2-基)-3-氯-N -(N -甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用甲磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-(金剛烷-2-基)-3-氯苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在用己烷濕磨後獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.11g，66%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.81(s,1H)7.98-7.97(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.72(d,J =8.2Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),3.22(s,1H),2.50(d,J =4.4Hz,3H),2.23(s,2H),1.95-1.85(m,8H),1.72(s,2H),1.63-1.59(m,2H)；MS(ES-)m/z 381.2,383.2(M-1)。
實例347 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備1-((環己烯基甲氧基)甲基)-4-甲氧基苯
在0℃下向環己烯基甲醇(2.50g，22.3mmol)於N ,N -二甲基甲醯胺(40mL)及氫化鈉(60%礦物油分散液，0.89g，22.3mmol)中之混合物中逐份添加。攪拌反應混合物0.5小時，接著添加1-(氯甲基)-4-甲氧 基苯(3.49g，22.3mmol)。再攪拌反應混合物0.5小時且經緩慢添加水(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(80mL)萃取有機層且在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(10%)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(3.50g，68%)。
步驟2.製備7,7-二氟-1-((4-甲氧基苯甲基氧基)-甲基)雙環[4.1.0]庚烷
向5mL微波小瓶中添加含1-((環己烯基甲氧基)-甲基)-4-甲氧基苯(0.46g，2.00mmol)、三甲基(2,2,2-三氟乙基)矽烷(0.57g，4.00mmol)及碘化鈉(0.66g，4.40mmol)之無水四氫呋喃(1.0mL)。用氮氣將該小瓶脫氣並密封。在微波反應器中在115℃下加熱反應混合物1小時。冷卻該反應小瓶且TLC顯示存在起始物質。向反應小瓶中添加三甲基(2,2,2-三氟乙基)矽烷(0.5mL)且在相同溫度下以微波再持續加熱1小時。過濾反應物，用乙酸乙酯(10mL)洗滌。在真空中濃縮濾液至乾。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(20%)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(0.45g，80%)。
步驟3.製備(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲醇
在0℃下向7,7-二氟-1-((4-甲氧基苯甲基氧基)甲基)-雙環[4.1.0]庚烷(2.50g，8.90mmol)於二氯甲烷(20mL)及水(3.0mL)中之溶液中添加DDQ(3.00g，13.3mmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物3小時。依序添加水(1.5mL)、硫酸鈉(10g)。經由短矽膠管柱墊用乙酸乙酯/己烷(30%)過濾所得懸浮液，得到呈無色液體狀之標題化合物(0.90g，62%)。
步驟4.製備5-氯-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得無色樹膠狀之標題化合物(1.90g，53%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.89(d,J =7.6Hz,1H),6.59(d,J =11.9Hz,1H),4.05-3.88(m,2H),2.00-1.67(m,4H),1.58(s,9H),1.44-1.29(m,5H)；MS(ES+)m/z 341.1,343.1(M+1)。
步驟5.製備5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照實例332步驟6如中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.48g，80%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.53(d,J =8.4Hz,1H),6.51(d,J =12.6Hz,1H),4.00-3.90(m,2H),1.97-1.71(m,5H),1.47-1.22(m,5H),0.95-0.86(m,2H),0.69-0.61(m,2H)。
步驟6.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，37%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(br s,1H),7.80(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.2Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.14-3.97(m,4H),2.25-2.08(m,2H),1.98-1.52(m,6H),1.39-1.16(m,4H)；MS(ES+)m/z 459.1(M+1)。
實例348 合成5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.045g，74%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 12.08(br,s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.25(d,J =12.4Hz,1H),4.31-4.03(m,2H),3.14-2.97(m,1H),1.99-1.57(m,5H),1.38-1.18(m,4H),1.18-1.06(m,4H)；MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
實例349 合成5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟-N-((2-甲 氧基乙基)磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用2-甲氧基乙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.045g，74%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ11.92(br s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.8Hz,1H),4.23-3.92(m,2H),3.72(s,3H),3.39-3.28(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.08-1.58(m,6H),1.38-1.16(m,4H),0.96-0.84(m,2H),0.74-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 463.0(M+1)
實例350 合成5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.045g，48%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.93(br s,1H),7.17(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.9Hz,1H),4.21-3.96(m,2H),3.34(s,3H),2.09-1.57(m,6H),1.37-1.18 (m,4H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 418.1(M+1)。
實例351 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((1-氟環己基)-甲氧基)-苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用(1-氟環己基)甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(1.7g，83%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.86(d,J =7.7Hz,1H),6.63(d,J =12.0Hz,1H),3.98(d,J =17.6Hz,2H),2.06-1.88(m,2H),1.74-1.58(m,6H),1.55(s,9H),1.37-1.21(m,2H)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)-甲氧基)-苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-((1-氟環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(1.60g，90%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.4Hz,1H),6.49(d,J =12.5Hz,1H),3.93(d,J =17.8Hz,2H),2.04-1.87(m,4H),1.73-1.55(m,6H),1.54(s,9H),1.36-1.20(m,3H),0.91-0.80(m,2H),0.65-0.57(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)-甲氧基)苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.48g，80%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.52(d,J =8.4Hz,1H),6.57(d,J =12.5Hz,1H),3.98(d,J =17.9Hz,2H),2.10-1.89(m,2H),1.76-1.51(m,6H),1.39-1.21(m,1H),0.95-0.86(m,2H),0.69-0.59(m,2H)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-2-氟-4-((1-氟環己基)甲氧基)苯甲酸置換4-((2-氰基-金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，37%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(br s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),7.02(d,J =8.3Hz,1H),4.16(d,J =8.3Hz,2H),4.05(dd,J =8.3,4H),2.25-1.82(m,5H),1.78-1.45(m,7H),1.41-1.21(m,1H),0.96-0.86(m,2H),0.75-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 429.1(M+1)
實例352 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯 甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-(環戊基甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用環戊基甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(3.0g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.7Hz,1H),6.61(d,J =7.7Hz,1H),3.91-3.87(m,2H),1.93-1.76(m,2H),1.71-1.58(m,5H),1.56(s,9H),1.43-1.25(m,2H)。
步驟2.製備4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(3.0g，46%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.27(d,J =7.72Hz,1H),6.85(d,J =7.72Hz,1H),3.92(d,J =6.78Hz,2H),2.38-2.22(m,1H),2.05-1.89(m,1H),1.83-1.67(m,2H),1.64-1.44(m,4H),1.41-1.26(m,2H),0.89-0.79(m,2H),0.60-0.52(m,2H)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用4-(環戊基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.037g，37%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.60(br s,1H),7.13(d,J =8.3Hz,1H),6.96(d,J =13.0Hz,1H),4.15-3.89(m,6H),2.42-2.28(m,1H),2.23-2.10(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.70-1.46(m,4H),1.45-1.28(m,2H),0.95-0.82(m,2H),0.73-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 397.2(M+1)
實例353/354 合成(1s ,3R ,4r ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)胺甲醯基)-苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
及(1s ,3R ,4s ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)-胺甲醯基)-苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
步驟1.製備(1s ,3R ,5S ,7s )-4-側氧基金剛烷-1-甲酸甲酯
向(1s ,3R ,5S ,7s )-4-側氧基金剛烷-1-甲酸(10.00g，51.50mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(5.0mL，69.00mmol)。將混 合物加熱至回流後持續4小時，冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮至乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(8.60g，80%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.66(s,3H),2.57(br s,2H),2.18-2.17(m,5H),2.10-1.99(m,6H)。
步驟2.製備(1s ,3R ,5S ,7s )-4-羥基金剛烷-1-甲酸甲酯
向冷(0℃)的(1s ,3R ,5S ,7s )-4-側氧基金剛烷-1-甲酸甲酯(4.50g，22.00mmol)於甲醇(50mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.99g，26.00mmol)。攪拌混合物2小時且用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液(2×150mL)及鹽水(150mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.51g，55%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.88(br s,0.5H),3.82(br s,0.5H),3.65(s,1.5H),3.64(s,1.5H),2.25-2.21(m,1H),2.10-1.77(m,10.5H),1.68-1.63(m,1.5H),1.48-1.44(m,1H)；MS(ES-)m/z 211.2(M+1)。
步驟3.製備(1s ,3R ,5S ,7s )-4-(4-(第三丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
按照如實例332步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用(1s ,3R ,5S ,7s )-4-羥基金剛烷-1-甲酸甲酯置換(1r ,3r ,5r ,7r )-2-(羥基甲基)金剛烷-2-甲腈，在藉由管柱層析以0-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化後獲得呈無色油狀物及非對映異構體之約1：1混合物的標題化合物(0.55 g，48%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.87(d,J =7.8Hz,0.5H),7.86(d,J =7.8Hz,0.5H),6.61(d,J =12.3Hz,0.5H),6.60(d,J =12.3Hz,0.5H),4.47(br s,0.5H),4.41(br s,0.5H),3.66(s,1.5H),3.65(s,1.5H),2.32-2.15(m,4H),2.07-1.86(m,7H),1.76-1.69(m,2H),1.55(s,9H)；MS(ES-)m/z 439.2,441.2(M+1)。
步驟4.製備5-氯-2-氟-4-(((1R ,3S ,5s ,7s )-5-(甲氧基羰基)-金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用(1s ,3R ,5S ,7s )-4-(4-(第三丁氧基羰基)-2-氯-5-氟苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀、非對映異構體之約1：1混合物的標題化合物(0.52g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.04-8.01(m,1H),7.52(br s,1H),6.68-6.63(m,1H),4.51(br s,0.5H),4.45(br s,0.5H),3.68(s,1.5H),3.66(s,1.5H),2.32-2.16(m,4H),2.08-1.74(m,8H),1.55-1.51(m,1H)；MS(ES-)m/z 383.0,384.9(M+1)。
步驟5.製備(1s ,3R ,4r ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯及(1s ,3R ,4s ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-氯-2-氟-4-(((1R ,3S ,5s ,7s )-5-(甲氧基羰基)金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在 藉由逆相HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，(1s ,3R ,4r ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯：無色固體(未稱重)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(br s,1H),7.75(d,J =7.6Hz,1H),7.34(d,J =12.7Hz,1H),4.74(br s,1H),3.55(s,3H),3.31(s,3H),2.16-2.08(m,4H),1.93(br s,1H),1.81-1.72(m,6H),1.64(br s,1H),1.60(br s,1H)；MS(ES-)m/z 458.12,460.10(M-1)。第二溶離份之資料，(1s ,3R ,4s ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((甲磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯：無色固體(未稱重)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.04(br s,1H),7.75(d,J =7.6Hz,1H),7.35(d,J =12.7Hz,1H),4.81(br s,1H),3.58(s,3H),3.31(s,3H),2.13(br s,3H),2.01-1.74(m,8H),1.45-1.43(m,2H)；MS(ES-)m/z 458.1,460.1(M-1)。
實例355/356 合成(1s ,3R ,4r ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((N -甲基胺磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
及(1s ,3R ,4s ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((N -甲基胺磺醯基)胺甲醯基)-苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用甲磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-2-氟-4-(((1R ,3S ,5s ,7s )-5-(甲氧基羰基)金剛烷-2-基)氧基)苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲 氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈純且分離之物質的標題化合物。第一溶離份之資料，(1s ,3R ,4r ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((N -甲基胺磺醯基)胺甲醯基)-苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯：無色固體(未稱重)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),7.70(d,J =7.5Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.32(d,J =12.6Hz,1H),4.73(br s,1H),3.55(s,3H),2.52(d,J =4.7Hz,3H),2.16-2.08(m,4H),1.93(br s,1H),1.81-1.72(m,6H),1.64(br s,1H),1.60(br s,1H)；MS(ES-)m/z 474.99,476.98(M-1)。第二溶離份之資料，(1s ,3R ,4s ,5S ,7s )-4-(2-氯-5-氟-4-((N -甲基胺磺醯基)-胺甲醯基)苯氧基)金剛烷-1-甲酸甲酯：無色固體(未稱重)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.63(s,1H),7.71-7.63(m,2H),7.34(d,J =12.5Hz,1H),4.80(br s,1H),3.58(s,3H),2.52(d,J =4.7Hz,3H),2.13(br s,2H),2.01-1.74(m,9H),1.47(br s,1H),1.43(br s,1H)；MS(ES-)m/z 474.9,576.9(M-1)。
實例357 合成5-氯-N-(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下在氮氣下用硼氫化鈉(2.50g，65.30mmol)逐份處理1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(20.40g，130.60mmol)於無水甲醇(200mL)中之溶液。攪拌所得混合物24小時且在真空中濃縮至乾。用乙酸乙酯(300mL)稀釋殘餘物，用1M鹽酸(3×100mL)、鹽水(3×100mL)洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(11.2g，51%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.91-3.87(m,4H),3.79-3.70(m,1H),1.92(br s,1H),1.89-1.71(m,4H),1.67-1.47(m,4H)；MS(ES+)m/z 140.9(M-OH)。
步驟2.製備4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(12.90g，81.50mmol)於二甲亞碸(800mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(21.00g，187.00mmol)。在周圍溫度下在氮氣下攪拌反應混合物15分鐘。向此混合物中添加5-氯-2,4-二氟苯甲酸(15.70g，81.70mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物3天，隨後將其分成兩個相等份。用乙酸乙酯(700mL)稀釋每一份，用1M鹽酸(700mL)、1M鹽酸與鹽水(700mL)之1：1混合物及鹽水(700mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以含0.2%乙酸之乙酸乙酯及己烷之溶液梯度(0-50%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.66g，21%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 9.24(br s,1H),8.01(d,J =7.7Hz,1H),6.69(d,J =12.4Hz,1H),4.54-4.51(m,1H),3.97-3.95(m,4H),2.06-1.93(m,4H),1.81-1.74(m,1H),1.70-1.51(m,3H)；MS(ES-)m/z 329.1,331.1(M-1)。
步驟3.製備5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸
向4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(2.95g，8.92mmol)於丙酮(100mL)中之溶液中添加3M鹽酸(80mL)。使溶液 加熱至回流後持續17小時且冷卻至周圍溫度。用鹽水(200mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以含0.2%乙酸之乙酸乙酯及己烷之溶液梯度(0-50%)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.14g，45%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.07(d,J =7.6Hz,1H),6.77(d,J =11.9Hz,1H),4.82(br s,1H),2.81-2.70(m,2H),2.41-2.35(m,4H),2.15-2.03(m,2H)(OH未觀察到)；MS(ES-)m/z 285.1,287.1(M-1)。
步驟4.製備5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸甲酯
向5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸(1.14g，3.98mmol)於無水四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.71g，10.50mmol)。在氮氣氛圍下將溶液加熱至回流後持續1小時且冷卻至周圍溫度。向該溶液中添加無水甲醇(0.49mL，12.00mmol)及1,8-氮雜雙環十一碳-7-烯(1.8mL，12.00mmol)。在周圍溫度下攪拌溶液4小時，接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋且用1M鹽酸(2×150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.05g，87%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.99(d,J =7.6Hz,1H),6.74(d,J =12.0Hz,1H),4.79(br s,1H),3.89(s,3H),2.79-2.68(m,2H),2.39-2.31(m,4H),2.13-2.02(m,2H)；MS(ES+)m/z 300.9(M+1)。
步驟5.製備5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
經5分鐘向冷(0℃)的三氟化二乙基胺基硫(1.2mL，9.30mmol)於無水1,2-二氯乙烷(15mL)中之溶液中逐滴添加5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸甲酯(1.02g，3.40mmol)於1,2-二氯乙烷(5mL)中之溶液。使混合物升溫至周圍溫度且在氮氣氛圍下攪拌4小時。用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅混合物，用飽和氯化銨水溶液(75mL)及水(25mL)稀釋。用二氯甲烷(2×150mL)萃取混合物且經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-35%)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.70g，64%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.97(d,J =7.6Hz,1H),6.67(d,J =12.0Hz,1H),4.60(br s,1H),3.88(s,3H),2.50-1.88(m,8H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3)δ -92.3(d,J =234Hz,1F),-102.6(d,J =237Hz,1F),-107.0(s,1F)；MS(ES+)m/z 322.9,324.9(M+1)。
步驟6.製備5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸
向5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.314g，0.973mmol)於四氫呋喃(15mL)及水(10mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.148g，6.18mmol)。使混合物加熱至回流後持續1.5小時，冷卻至周圍溫度。用1M鹽酸(150mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。經無水硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以含0.2%乙酸之乙酸乙酯及己烷之溶液梯度(0-50%)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.25g，83%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.05(d,J =7.6Hz,1H),6.70(d,J =12.1Hz,1H),4.63(br s,1H),2.52-1.90(m,8H)；19 F NMR(282MHz, CDCl3 )δ -92.3(d,J =238Hz,1F),-102.6(d,J =238Hz,1F),-105.3(s,1F)；MS(ES-)m/z 307.2,309.2(M-1)。
步驟7.製備5-氯-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)-氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並用環丙基磺醯胺置換甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.047g，31%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 )δ 12.02(br s,1H),7.75(d,J =7.5Hz,1H),7.37(d,J =12.6Hz,1H),4.85(br s,1H),3.07-2.98(m,1H),2.07-1.87(m,8H),1.09-1.05(m,4H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -92.3(d,J =231Hz,1F),-98.5(d,J =231Hz,1F),-109.9(s,1F)；MS(ES-)m/z 410.0,412.0(M-1)。
實例358 合成5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用3,3-二 甲基環己醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(1.33g，48%)：MS(ES+)m/z 357.04(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-((3,3-二甲基-環己基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈橙色油狀物之標題化合物(1.29g，82%)：MS(ES+)m/z 385.1(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.87g，80%)：MS(ES+)m/z 307.10(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物 (0.027g，13%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(s,1H),7.11(d,J =8.5Hz,1H),7.02(d,J =13.3Hz,1H),4.67-4.57(m,1H),2.74-2.54(m,2H),2.45-2.25(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.77-1.70(m,1H),1.65-1.55(m,2H),1.38-1.23(m,4H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.90-0.84(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 384.1(M+1)。
實例359 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.035g，15%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(s,1H),7.11(d,J =8.5Hz,1H),7.03(d,J =13.3Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.04(t,J =7.7Hz,4H),2.21-2.11(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.76-1.70(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.38-1.14(m,4H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.90-0.84(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 425.1(M+1)。
實例360 合成5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-4-((3,3-二甲基-環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((3,3-二甲基環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.07g，31%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(s,1H),7.10(d,J =8.5Hz,1H),7.03(d,J =13.3Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.76-1.70(m,1H),1.65-1.54(m,2H),1.37-1.17(m,4H),1.13-1.08(m,4H),0.98(s,3H),0.97(s,3H),0.90-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 410.0(M+1)。
實例361 合成4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
在0℃下向二乙基鋅(1.0M於己烷中，35mL，35.00mmol)於無水二氯甲烷(34mL)中之溶液中添加含三氟乙酸(3.99g，35.0mmol)之17.2mL無水二氯甲烷。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下添加二碘甲烷(9.37g，35.00mmol)於無水二氯甲烷(17mL)中之溶液。在相同溫度下再攪拌反應混合物1小時。在0℃下向此混合物中添加環己-3-烯甲酸甲酯(2.45g，17.50mmol)於無水二氯甲烷(17mL)中之溶液。使所得混合物升溫至周圍溫度且再攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅混合物且分離有機層。用二氯甲烷(15mL)萃取 水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷(30%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.56g，95%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.64(s,3H),2.31-1.92(m,3H),1.84-1.65(m,2H),1.54(t,J =12.9Hz,1H),1.19-1.04(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.63-0.55(m,1H),0.05-0.00(m,1H)。
步驟2.製備雙環[4.1.0]庚-3-基甲醇
在0℃下向氫化鋰鋁(0.74g，19.50mmol)於無水乙醚(11mL)中之混合物中添加雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯(1.00g，6.50mmol)於無水乙醚(4.6mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物0.5小時。在0℃下用水(1mL)緩慢淬滅混合物且升溫至周圍溫度。經由矽藻土過濾混合物且用乙醚洗滌。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.70g，85%)：MS(ES+)m/z 127.0(M+1)。
步驟3.製備4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用雙環[4.1.0]庚-3-基甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈樹膠狀之標題化合物(1.15g，58%)：MS(ES+)m/z 355.0,357.0(M+1)。
步驟4.製備4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈棕色油狀物之標題化合物(1.29g，99%，粗物質產率)：MS(ES+)m/z 361.1(M+1)。
步驟5.製備4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.06g，99%)：MS(ES+)m/z 305.1(M+1)。
步驟6.製備4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.031g，17%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.71(d,J =16.4Hz,1H),7.58(d,J =9.1Hz,1H),6.59(d,J =14.5Hz,1H),5.79-5.54(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.42(s,2H),2.37-1.68(m,7H),1.42-1.19(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES-)m/z 380.1(M-1)。
實例362 合成4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈固體狀之標題化合物(0.043g，21%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J =16.4Hz,1H),7.58(d,J =9.1Hz,1H),6.59(d,J =14.5Hz,1H),5.78-5.54(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.15-3.06(m,1H),1.96-1.68(m,7H),1.48-1.40(m,2H),1.26-1.11(m,2H),1.06-0.99(m,2H),0.96-0.90(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 408.0(M+1)。
實例363 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[4.1.0]庚-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈固體狀之標題化合物(0.026g，5%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J =16.5Hz,1H),7.60(d,J =9.1Hz,1H),6.59(d,J =14.5Hz,1H),5.78-5.54(m,2H),4.25(t,J =7.7Hz,4H),3.96-3.85(m,2H),2.35-2.17(m,4H),2.11-1.64(m,5H),1.28-1.23(m,1H),1.06-1.00(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.70-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 423.1(M+1)。
實例364 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用螺[5.5]十一烷-3-醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(0.41g，35%)：MS(ES+)m/z 397.1,399.1(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈橙色油狀物之標題化合物(0.33g，79%)：MS(ES+)m/z 403.1(M+1)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸第三丁酯置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.23g，82%)：MS(ES+)m/z 347.1(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.022g，23%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.85(s,1H),7.13(d,J =8.5Hz,1H),7.00(d,J =13.3Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),2.74-2.55(m,2H),2.45-2.25(m,1H),2.07-1.98(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.68-1.49(m,4H),1.39-1.23(m,11H),0.91-0.83(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS(ES+)m/z 424.1(M+1)。
實例365 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.045g，44%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.57(s,1H),7.13(d,J =8.5Hz,1H),7.00(d,J =13.3Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.04(t,J =7.8Hz,4H),2.74-2.55(m,2H),2.29-1.97(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.69-1.51(m,4H),1.38-1.23(m,11H),0.90-0.86(m,2H),0.70-0.65(m,2H)；MS(ES+)m/z 465.1(M+1)。
實例366 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.034g，34%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.78(s,1H),7.12(d,J =8.5Hz,1H),7.00(d,J =13.3Hz,1H),4.61-4.55(m,1H),3.11-3.03(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.68-1.50(m,4H),1.38-1.23(m,11H),1.12-1.07(m,5H),0.92-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；MS (ES+)m/z 450.1(M+1)。
實例367 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用雙環[3.1.0]己-3-基甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(1.70g，62%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.84(d,J =6.8Hz,1H),6.55(d,J =12.2Hz,1H),3.75(d,J =7.3Hz,2H),2.29-2.12(m,2H),1.55(s,9H),1.37-1.26(m,4H),0.70-0.58(m,1H),0.04-0.03(m,1H)；MS(ES+)m/z 341.0,343.0(M+1)。
步驟2.製備4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.20g，70%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.4Hz,1H),6.43(d,J =12.7Hz,1H),3.78(d,J =7.4Hz,2H),2.88- 2.74(m,2H),2.16-2.07(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.55(s,9H),1.50(d,J =4.5Hz,1H),1.46(d,J =4.5Hz,1H),1.30-1.25(m,2H),0.88-0.82(m,2H),0.58-0.53(m,2H),0.09-0.05(m,1H)；MS(ES+)m/z 369.1(M+23)。
步驟3.製備4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈固體狀之標題化合物(0.32g，22%產率)：MS(ES+)m/z 291.1(M+1)。
步驟4.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.037g，27%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.60(br,s,1H),7.13(d,J =8.31Hz,1H),6.94(d,J =12.98Hz,1H),4.11-3.96(m,4H),3.83(d,J =7.42Hz,2H),2.83-2.67(m,1H),2.25-2.07(m,4H),2.05-1.92(m,1H),1.58-1.45(m,2H),1.37-1.26(m,2H),0.94-0.82(m,2H),0.72-0.54(m,3H), 0.14-0.06(m,1H)；MS(ES+)m/z 409.1(M+1)。
實例368 合成4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.040g，32%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.85(br,s,1H),7.09(d,J=8.37Hz,1H),6.90(d,J =13.11Hz,1H),3.3(s,3H),3.79(d,J =7.43Hz,2H),2.78-2.63(m,1H),2.20-2.03(m,2H),2.03-1.88(m,1H),1.55-1.40(m,2H),1.34-1.22(m,2H),0.90-0.78(m,2H),0.68-0.49(m,3H),0.11-0.02(m,1H)；MS(ES+)m/z 368.1(M+1)。
實例369 合成4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.046g，34%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.80(s,1H),7.08(d,J=8.35Hz,1H),6.90 (d,J=13.11Hz,1H),3.83-3.74(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.78-2.64(m,1H),2.19-2.04(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.54-1.42(m,2H),1.33-1.22(m,2H),1.13-1.01(m,4H),0.90-0.79(m,2H),0.67-0.51(m,3H),0.10-0.03(m,1H)；MS(ES+)m/z 394.1(M+1)。
實例370 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
按照如實例342步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈固體狀之標題化合物(0.048g，4%)：MS(ES-)m/z 283.2(M-1)。
步驟2.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]-己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯 胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.044g，22%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.83(br s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.23(d,J =12.4Hz,1H),4.12-3.97(m,3H),3.90(d,J =7.37Hz,1H),3.3(m,2H),2.81-2.66(m,1H),2.25-2.07(m,3H),1.55-1.44(m,2H),1.37-1.26(m,2H),1.05-1.15(m,1H),0.65-0.52(m,1H),0.18-0.10(m,1H)；MS(ES+)m/z 403.1,405.1(M+1)。
實例371 合成4-((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(雙環[3.1.0]己-3-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.0035g，18%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 12.04(br,s,1H),7.75(d,J=7.53Hz,1H),7.23(d,J=12.55Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.13-2.99(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.23-2.05(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.38-1.20(m,2H),1.18-1.05(m,3H),0.94-0.77(m,1H),0.67-0.52(m,1H),0.18-0.09(m,1H)；MS(ES+)m/z 388.0(M+1)。
實例372 合成N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得獲得呈無色固體狀之標題化合物標題化合物(0.028g，19%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.80(br s,1H),7.78(d,J =7.5Hz,1H),7.38(d,J =12.4Hz,1H),4.85(br s,1H),4.00(t,J =7.7,7.7Hz,4H),2.18-1.86(m,10H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -92.2(d,J =231Hz,1F),-98.5(d,J =231Hz,1F),-110.1(s,1F)；MS(ES-)m/z 425.1,427.1(M-1)。
實例373 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
向經氬氣脫氣之5-氯-4-((4,4-二氟-環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.394g，1.22mmol)於甲苯(15mL)及水(3mL)中的溶液中添加環丙基酸(0.639g，7.44mmol)、磷酸三鉀(0.826g，3.89mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.30g，0.97mmol)及乙酸鈀三聚物(0.108g，0.481mmol Pd)。在氬氣氛圍下將混合物加熱至回流後持續21小時，冷卻至周圍溫度。經由矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL)沖洗該墊。用飽和氯化銨水溶液與水之2：1混合物(150mL)、鹽水(150mL)洗 滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-10%)純化殘餘物，得到呈淺黃色糖漿狀之標題化合物(0.30g，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.46(d,J =8.4Hz,1H),6.55(d,J =12.6Hz,1H),4.57(br s,1H),3.86(s,3H),2.44-1.88(m,9H),0.93-0.86(m,2H),0.64-0.59(m,2H)；19 F NMR(282MHz,CDCl3 )δ -92.3(d,J =238Hz,1F),-102.3(d,J =237Hz,1F),-109.4(s,1F)；MS(ES+)m/z 329.1(M+1)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.32g，定量產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J =8.4Hz,1H),6.58(d,J =12.7Hz,1H),4.60(br s,1H),2.20-1.92(m,9H),0.94-0.88(m,2H),0.65-0.60(m,2H)；MS(ES-)m/z 313.2(M-1)。
步驟3.製備5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺， 獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.093g，48%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.79(br s,1H),7.13-7.06(m,2H),4.78(br s,1H),3.08-2.99(m,1H),2.08-1.86(m,9H),1.09-1.06(m,4H),0.88-0.82(m,2H),0.66-0.60(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -92.1(d,J =231Hz,1F),-98.5(d,J =231Hz,1F),-112.5(s,1F)；MS(ES-)m/z 416.10(M-1)。
實例373a 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-環丙基-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.092g，46%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.58(br s,1H),7.14-7.06(m,2H),4.80(br s,1H),4.00(t,J =7.7,7.7Hz,4H),2.18-1.87(m,11H),0.89-0.82(m,2H),0.67-0.61(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -92.0(d,J =232Hz,1F),-98.5(d,J =231Hz,1F),-112.7(s,1F)；MS(ES-)m/z 431.1(M-1)。
實例374 合成4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備1-(羥基甲基)環己烷甲腈
向1-氰基環己烷甲酸甲酯(根據Fleming等人，J.Org.Chem. 2005, 70 ,2200根據)(8.54g，51.10mmol)於無水四氫呋喃(300mL)中之溶液中添加無水甲醇(3.1mL，78.00mmol)及硼氫化鋰(4.0M四氫呋喃溶液，19mL，76mmol)。在氮氣氛圍下將反應溶液加熱至回流後持續4小時，冷卻至周圍溫度。藉由緩慢添加飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅混合物。用乙酸乙酯(400mL)稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液與水之2：1混合物(2×300mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(6.30g，89%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.55(s,2H),2.78(br s,1H),1.98-1.93(m,2H),1.74-1.69(m,4H),1.63-1.48(m,4H)。
步驟2.製備5-氯-4-((1-氰基環己基)甲氧基)2-氟苯甲酸第三丁酯
向1-(羥基甲基)環己烷甲腈(3.04g，21.80mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(6.30g，25.30mmol)於二甲亞碸(40mL)中之溶液中添加碳酸銫(14.35g，44.00mmol)。在80℃下在氮氣氛圍下加熱混合物3.5小時，冷卻至周圍溫度。用1M鹽酸(70mL)淬滅混合物，接著用乙酸乙酯(350mL)稀釋，用1M鹽酸(2×350mL)、鹽水(2×350mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-10%)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(3.87g，48%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.87(d,J =7.6Hz,1H),6.60(d,J =11.6Hz,1H),3.97(s,2H),2.16-2.11(m,2H),1.82- 1.63(m,5H),1.59-1.42(m,11H),1.29-1.21(m,1H)；MS(ES+)m/z 368.0,370.0(M+1)。
步驟3.製備4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
向經氬氣脫氣之5-氯-4-((1-氰基-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.571g，1.55mmol)於甲苯(8mL)及水(1mL)中的溶液中添加環丙基酸(0.66g，7.71mmol)、磷酸三鉀(1.02g，4.80mmol)、四氟硼酸三環己基膦(0.28g，0.92mmol)及乙酸鈀三聚物(0.11g，0.47mmol Pd)。在150℃下在微波反應器中加熱混合物0.5小時，接著用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液與水之3：1混合物(2×150mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷梯度(0-10%)純化殘餘物，得到呈黃色糖漿狀之標題化合物(0.50g，86%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.41(d,J =8.3Hz,1H),6.46(d,J =12.2Hz,1H),3.93(s,2H),2.18-2.13(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.82-1.63(m,5H),1.55(s,9H),1.48-1.39(m,2H),1.29-1.21(m,1H),0.94-0.88(m,2H),0.65-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 374.0(M+1)。
步驟4.製備4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.498g，1.33mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在周圍溫度下攪拌溶液1小時且在真空中濃縮溶劑至乾。用乙 醚(10mL)濕磨殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.32g，75%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.88(br s,1H),7.32(d,J =8.4Hz,1H),6.93(d,J =12.8Hz,1H),4.14(s,2H),2.02-1.95(m,3H),1.72-1.65(m,3H),1.51-1.43(m,4H),1.24-1.18(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.61-0.56(m,2H)；MS(ES-)m/z 316.2(M-1)。
步驟5.製備4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.087g，67%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ11.93(br s,1H),7.14(d,J =8.2Hz,1H),6.99(d,J =12.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.31(s,3H),2.04-1.96(m,3H),1.73-1.66(m,3H),1.51-1.38(m,4H),1.24-1.16(m,1H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -112.6(s,1F)；MS(ES-)m/z 393.2(M-1)。
實例375 合成4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基) 甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸並按需要作出改變以用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.092g，66%產率)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.86(br s,1H),7.13(d,J =8.2Hz,1H),6.99(d,J =12.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.08-3.00(m,1H),2.03-1.95(m,3H),1.73-1.66(m,3H),1.51-1.38(m,4H),1.23-1.15(m,1H),1.09-1.05(m,4H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -112.3(s,1F)；MS(ES-)m/z 419.2(M-1)。
實例376 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.061g，42%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(br s,1H),7.14(d,J =8.1Hz,1H),6.99(d,J =12.6Hz,1H),4.15(s,2H),4.02(t,J=7.6,7.6Hz,4H),2.18-2.08(m,2H),2.03-1.97(m,3H),1.73-1.66(m,3H),1.51-1.39(m,4H),1.20(br s,1H),0.91-0.85(m,2H),0.69-0.64(m,2H)；19 F NMR(282MHz,DMSO-d 6 )δ -112.6(s,1F)；MS(ES-)m/z 434.1(M-1)。
實例377 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((4-氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備8-(苯基硒醯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在0℃下向二異丙基乙胺(5.59g，55.30mmol)於無水四氫呋喃(150mL)中之溶液中添加丁基鋰溶液(1.6M於己烷中，34.5mL，55.30mmol)。在相同溫度下攪拌反應溶液1小時，接著在-78℃下添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.80g，50.00mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時，接著添加溴化苯基硒(11.90g，50.70mmol)。在-78℃下持續攪拌混合物5小時，接著在周圍溫度下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉(200mL)淬滅反應物，用乙酸乙酯(200mL)、飽和氯化銨(3×150mL)、鹽水(3×100mL)稀釋，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液至乾。藉由管柱層析，以乙酸乙酯/己烷(10%)純化殘餘物，得到呈黏性液體狀之標題化合物(14.10g，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.54(d,J =7.6Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.26(dd,J =7.0,7.0Hz,2H),4.05(dd,J =7.1Hz,2H),3.90(d,J =3.4Hz,4H),2.20-2.12(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.14(t,J =7.1Hz,3H)。
步驟2.製備1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-甲酸乙酯
向8-(苯基硒醯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(14.00g， 38.00mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加30%過氧化氫溶液(11.6mL，380.0mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時，接著用二氯甲烷(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(100mL)、飽和氯化銨(3×75mL)及鹽水(3×75mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。在真空中濃縮濾液至乾。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(10%)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之標題化合物(6.10g，76%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 6.82(m,1H),4.11(dd,J =7.1Hz,2H),3.92(s,4H),2.49-2.43(m,2H),2.34-2.29(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.21(t,J =7.1Hz,3H)。
步驟3.製備1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲醇
按照如實例361步驟2中所述之程序且作出非關鍵改變以用1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-甲酸乙酯置換雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯，獲得呈無色液體狀之標題化合物(5.0g，94%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 5.62-5.57(m,1H),4.04-3.91(m,6H),3.47(d,J =6.4Hz,1H),2.31-2.20(m,4H),1.82-1.71(m,4H)。
步驟4.製備螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-6-基甲醇
按照如實例342步驟2中所述之程序且作出非關鍵改變以用1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基甲醇置換環己烯基甲醇，獲得呈無色液體狀之標題化合物(4.0g，96%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.92-3.84(m,4H),3.48(d,J =10.8Hz,1H),3.26(d,J =10.9Hz,1H),2.21-2.0(m,2H),1.94-1.86(m 1H),1.77-1.65(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.40-1.30(m,1H),0.58(dd,J =9.2,4.8Hz,1H),0.40(t,J =5.0Hz,1H)。
步驟5.製備5-氯-2-氟-4-(螺[雙環-[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊環]-6-基甲氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧雜環戊烷]-6-基甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得呈無色樹膠狀之標題化合物(1.40g，56%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.7Hz,1H),6.54(d,J =12.2Hz,1H),3.99-3.82(m,6H),3.73(d,J =9.2Hz,1H),2.14-2.04(m 2H),1.80-1.72(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.55(s,9H),1.46-1.34(m,2H),1.12-1.03(m,1H),0.81-0.76(m,1H),0.59(t,J =5.3Hz,1H)；MS(ES+)m/z 435.0,437.0(M+23)。
步驟6.製備5-環丙基-2-氟-4-(螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊環]-6-基甲氧基)苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-2-氟-4-(螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊環]-6-基甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色固體狀之標題化合物(1.30g，93%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.35(d,J =8.3Hz,1H),6.42(d,J =12.7Hz,1H),3.95-3.86(m,4H),3.84-3.70(m,2H),2.22-1.98(m,4H),1.82-1.72(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.56(s,9H),1.49-1.35(m,2H),1.11-1.04(m,1H),0.80-0.75(m,1H),0.65-0.60(m,1H),0.56(t,J =5.3Hz,1H)；MS(ES+)m/z 419.2(M+1)。
步驟7.製備5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基雙環[4.1.0]-庚-1-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-環丙基-2-氟-4-(螺[雙環[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧戊環]-6-基甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.61g，1.86mmol)於四氫呋喃(2.0mL)中之溶液中依序添加水(2.0mL)、三氟乙酸(0.75g，6.56mmol)。在周圍溫度下攪拌反應溶液16小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用氫氧化鈉水溶液(2.0mL，3M)洗滌。分離有機層且在真空中濃縮，得到呈無色樹膠狀之標題化合物(0.63g，定量)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.36(d,J =8.4Hz,1H),6.43(d,J =12.6Hz,1H),3.91(d,J =9.3Hz,1H),3.71(d,J =9.3Hz,1H),2.72(dd,J =18.4,5.4Hz,1H),2.56-2.32(m,4H),2.20-2.07(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.53(s,9H),1.21-0.79(m,5H),0.70(t,J =5.3Hz,1H),0.63-0.58(m,2H)；MS(ES+)m/z 397.2(M+23)。
步驟8.製備5-環丙基-2-氟-4-((4-羥基雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.63g，1.70mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.13g，3.40mmol)。攪拌反應混合物0.5小時且經依序緩慢添加水(5mL)、乙酸乙酯(10mL)淬滅。向此反應混合物中添 加濃縮之鹽酸鹽(37%，1.0mL)且攪拌10分鐘。分離有機層且在真空中濃縮溶劑，得到呈固體狀之標題化合物(0.13g，19%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.36(d,J =8.5Hz,1H),6.40(d,J =12.7Hz,1H),3.78(d,J =9.2Hz,1H),3.62(d,J =9.4Hz,1H),2.40-2.30(m,4H),2.20-2.07(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.53(s,9H),1.42-1.33(m,1H),1.29-1.09(m,2H),0.89-0.82(m,4H),0.76-0.71(m,1H,0.65-0.60(m,2H),0.47(t,J =5.3Hz,1H)；MS(ES+)m/z 377.2(M+1)。
步驟9.製備5-環丙基-2-氟-4-((4-氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲酸
向5-環丙基-2-氟-4-((4-羥基雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.13g，0.41mmol)於氯仿(2mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.11mL，0.89mmol)。在周圍溫度下攪拌反應溶液16小時且經緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅。用二氯甲烷萃取反應混合物。在真空中濃縮溶劑至乾。將殘餘物(0.10g)溶解於二氯甲烷(1mL)且添加三氟乙酸(0.15g，1.30mmol)中。攪拌反應混合物2小時且在真空中濃縮溶劑，獲得呈樹膠狀之標題化合物(0.080g，95%)。殘餘物不經任何進一步純化即可往下進入下一反應中：MS(ES-)m/z 321.1(M-1)。
步驟10.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((4-氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例339步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙 基-2-氟-4-((4-氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)苯甲酸置換5-氯-4-(環己基氧基甲基)-2-氟苯甲酸，在藉由逆相HPLC純化後獲得呈無色粉末狀之標題化合物(0.007g，6%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(d,J =16.3Hz,1H),7.60(d,J =9.1Hz,1H),6.51(d,J =14.1Hz,1H),4.80-4.42(m,2H),4.35-4.09(m,3H),4.31-4.14(m,1H),3.86-3.78(m,1H),2.40-1.61(m,7H),1.61-1.13(m,1H),1.14-0.58(m,7H),0.44-0.31(m,1H)；MS(ES-)m/z 441.1(M+1)。
實例378 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例373步驟1中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯置換5-氯-4-((1-氰基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯，用環丁基酸置換環丙基酸，及用2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)置換四氟硼酸三環己基膦，獲得含有約25% 4-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯之呈無色糖漿狀之標題化合物(1.01g，97%)：MS(ES+)m/z 359.1(M-55)。
步驟2.合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸
按照如實例373步驟2中所述之程序，作出非關鍵改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(0.65g，76%)。固體不經進一步純化及分析表徵即可往下進行。
步驟3.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟-N -(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-((3r ,5r ,7r )-金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得獲得呈無色固體狀之標題化合物標題化合物(0.017g，4%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ11.89(br s,1H),7.40(d,J =8.4Hz,1H),6.88(d,J =13.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.31(s,3H),2.33-2.21(m,2H),2.15-1.96(m,6H),1.81-1.60(m,13H)；MS(ES-)m/z 434.2(M-1)。
實例379 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-N -(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.090g，35%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.69(d,J =16.3Hz,1H),7.87(d,J =9.3Hz,1H),6.53(d,J =14.71H),3.69-3.56(m,1H),3.49(s,2H),3.15-3.06(m,1H),2.39-2.29(m,2H),2.18-1.98(m,6H),1.87-1.65(m,13H),1.48-1.42(m,2H),1.17-1.10(m,2H)；MS(ES-)m/z 460.2(M-1)。
實例380 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丁基-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-環丁基-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.043g，13%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.66(d,J =16.5Hz,1H),7.88(d,J =9.3Hz,1H),6.54(d,J =14.6Hz,1H),4.24(t,J =7.7Hz,4H),3.69-3.58(m,1H),3.49(s,2H),2.39-1.99(m,10H),1.87-1.64(m,13H)；MS(ES-)m/z 475.2(M-1)。
實例381 合成5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲醯基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
在-78℃下向4-((1-氰基環己基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(1.00g，2.70mmol)於無水甲苯(11mL)中之混合物中添加氫化二異丁基鋁(1.0M於甲苯中，2.9mL，2.90mmol)。在-78℃下攪拌所得混合物2.5小時。在-78℃下用水(20mL)緩慢淬滅混合物且升溫至周圍溫度。分離有機層且用乙酸乙酯(50mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮至乾。藉由管柱層析，用乙酸乙酯/己烷(0-20%)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.315g，31%)：MS(ES+)m/z 321.0(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例357步驟5中所述之程序且按需要作出改變以用5-環丙基-2-氟-4-((1-甲醯基-環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯置換5-環丙基-2-氟-4-((4-側氧基環己基)-甲氧基)苯甲酸甲酯，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.21g，98%)：MS(ES+)m/z 421.1(M+23)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈米色固體狀之標題化合物環己基(0.16g，96%)：MS(ES+)m/z 343.1(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.074g，75%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.92(s,1H),7.16(d,J =8.4Hz,1H),7.11(d,J =13.0Hz,1H),6.04(t,J =56.4Hz,1H),4.14(s,2H),2.07-2.00(m,1H),1.73-1.23(m,13H),0.91-0.85(m,2H),0.67-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 420.0(M+1)。
實例382 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)-環己基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((1-(二氟甲基)環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.085g，79%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.04(t,J =56.4Hz,1H),4.14(s,2H),4.05(t,J =7.7Hz,4H),2.22-2.08(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.59-1.44(m,7H),1.32-1.21(m,1H),0.92-0.85(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 461.1(M+1)。
實例383 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1SR,6RS)-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(任意指定立體化學)置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.18g，58%)：MS(ES+)m/z 341.0(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟-雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧 基)-2-氟苯甲酸(任意指定立體化學)
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(任意指定立體化學)置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.12g，79%)：MS(ES+)m/z 341.0(M+1)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色樹膠狀之標題化合物(0.051g，81%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(s,1H),7.64(d,J =9.1Hz,1H),6.54(d,J =14.1Hz,1H),4.25(t,J =7.9Hz,4H),3.98(s,2H),2.32-2.22(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.57(m,4H),1.49-1.25(m,5H),0.98-0.92(m,2H),0.72-0.67(m,2H)；MS(ES+)m/z 459.1(M+1)。
實例384 合成5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺(任意指定立體化學)
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-(((1SR ,6RS )-7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色樹膠狀之標題化合物(0.053g，87%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.68(d,J =14.5Hz,1H),7.63(d,J =9.1Hz,1H),6.53(d,J =14.1Hz,1H),3.98(s,2H),3.14-3.06(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.87-1.71(m,2H),1.49-1.43(m,2H),1.40-1.25(m,5H),1.17-1.13(m,2H),0.98-0.91(m,2H),0.71-0.66(m,2H)；MS(ES+)m/z 444.0(M+1)。
實例385 合成5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)-甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備7,7-二氟雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯
按照如實例347步驟2中所述之程序且作出非關鍵改變以用環己-3-烯甲酸甲酯置換1-((環己烯基甲氧基)甲基)-4-甲氧基苯，獲得呈無色液體狀之標題化合物(0.50g，52%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.65(s,3H),2.36-1.85(m,3H),1.87-1.41(m,5H),1.40-1.15(m,1H)；
步驟2.製備(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲醇
按照如實例342步驟1中所述之程序且作出非關鍵改變以用7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚烷-3-甲酸酯置換環己-1-烯甲酸甲酯，獲得呈無色液體狀之標題化合物(0.30g，70%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 3.50-3.23(m,2H),2.50-2.25(m,1H),2.15-1.76(m,2H),1.74-0.96(m,5H),0.96-0.54(m,1H)。
步驟3.製備5-氯-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟3中所述之程序且按需要作出改變以用(7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲醇置換雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇，獲得無色樹膠狀之標題化合物(0.48g，61%)：MS(ES+)m/z 391.22(M+1)。
步驟4.製備5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈油狀物之標題化合物(0.35g，48%)：MS(ES+)m/z 341.07(M-55)。
步驟5.製備5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-(((1r ,3r ,5r ,7r )-2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈固體狀之標題化合物(0.24g，78%)：MS(ES+)m/z 341.10(M+1)。
步驟6.製備5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.035g，35%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.88(br s,1H),7.11(d,J =8.33Hz,1H),7.03-6.85(m,1H),4.21-3.68(m,2H),2.97-2.51(m,3H),2.36-1.05(m,10H),0.93-0.77(m,2H),0.69-0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 418.1(M+1)。
實例386 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.025g，22%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.59(br s,1H),7.11(d,J =8.2Hz,1H),7.03-6.87(m,1H),4.14-3.77(m,6H),2.94-2.50(m,1H),2.43-1.49(m,8H),1.48-1.06(m,2H),1.06-0.75(m,3H),0.75-0.56(m,2H)；MS(ES+)m/z 459.07(M+1)。
實例387 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-((7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.012g，11%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 11.80(br s,1H),7.10(d,J =8.2Hz,1H),7.02-6.87(m,1H),4.14-3.78(m,2H),3.12-2.50(m,2H),2.42-2.05(m,2H),2.05-1.27(m,5H),1.28-1.14(m,2H),1.15-0.95(m,4H),0.95-0.74(m,2H),0.70-0.54(m,2H)；MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
實例388 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
按照如實例342步驟4中所述之程序且按需要作出改變以用5-氯-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(任意指定立體化學)置換4-(雙環[4.1.0]庚-1-基甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.23g，81%)：MS(ES+)m/z 341.0(M-55)。
步驟2.製備5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]-庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
按照如實例332步驟6中所述之程序，且按需要作出改變以用5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈米色固體狀之標題化合物(0.12g，79%)：MS(ES+)m/z 341.0(M+1)。
步驟3.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色樹膠狀之標題化合物(0.040g，30%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.61(br s,1H),7.14(d,J =8.25Hz,1H),6.92(d,J =12.76Hz,1H),4.17-3.92(m,6H),2.21-2.05(m,2H),2.04-1.54(m,6H),1.36-1.14(m,4H),0.92-0.80(m,2H),0.72-0.63(m,2H)；MS(ES+)m/z 459.1(M+1)。
實例389 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-4-(((1RS ,6SR )-7,7-二氟雙環-[4.1.0]庚-1-基)甲氧基)-2-氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及用環丙烷磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈白色樹膠狀之標題化合物(0.030g，23%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 11.82(br s,1H),7.12(d,J =8.3Hz,1H),6.92(d,J =12.9Hz,1H),4.17-3.92(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.04-1.54(m,6H),1.34-1.15(m,4H),1.14-1.02(m,4H),0.92-0.80(m,2H),0.72-0.62(m,2H)；MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
實例390 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((2-甲基環己基)甲氧基)-苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((2-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
向(2-甲基環己基)甲醇(1.28g，9.99mmol)於無水二甲亞碸(20mL)中之溶液中添加碳酸銫(5.87g，18.06mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(2.23g，8.96mmol)。在70℃下攪拌反應混合物16小時；冷卻至周圍溫度且用5%鹽酸水溶液酸化至pH=1且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，用鹽水(15mL)洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥；過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(2.30g，72%)；MS(ES+)m/z 303.2,301.2(M-54)；MS(ES-)m/z 301.2,299.2(M-56)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((2-甲基-環己基)甲氧基)苯甲酸
在氮氣氛圍下向5-氯-2-氟-4-((2-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(1.50g，4.30mmol)、環丙基酸(0.55g，6.41mmol)、磷酸鉀(3.60g，17.2mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.31g，0.86mmol)於甲苯(15mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.09g，0.43mmol)。在130℃下以微波加熱反應混合物30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物； 經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到5-環丙基-2-氟-4-((2-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(1.5g，4.3mmol)，其直接用於下一步驟。向此化合物(1.50g，4.30mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加三氟乙酸(20mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。用乙醚(10mL)濕磨殘餘物，過濾固體，用乙醚(2×10mL)沖洗並乾燥，得到標題化合物(0.63g，48%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.48(d,J =8.4Hz,1H),6.58(d,J =12.9Hz,1H),3.87(dd,J =6.7,2.3Hz,2H),2.17-1.91(m,3H),1.76-1.31(m,8H),0.98-0.84(m,5H),0.67-0.58(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((2-甲基環己基)甲氧基)苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向經攪拌之5-環丙基-2-氟-4-((2-甲基環己基)-甲氧基)苯甲酸(0.093g，0.305mmol)於四氫呋喃(2mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(0.074g，0.457mmol)且在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫且依序添加1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07mL，0.45mmol)、環丙烷磺醯胺(0.06mg，0.52mmol)。在周圍溫度下持續攪拌18小時。添加5%鹽酸水溶液(0.15mL)且濃縮混合物並藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)直接純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.05g，43%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.79-8.58(m,1H),7.56(d,J =9.1Hz,1H),6.57(d,J =14.5Hz,1H),3.87(dd,J =7.0,2.7Hz,2H),3.08(tt,J =8.1,8.1,4.8,4.8Hz,1H),2.21-1.93(m,3H),1.76-1.35(m,9H),1.13(dq,J =6.20,6.08,1.31Hz,2H),0.98- 0.86(m,5H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 410.1(M+1)；MS(ES-)m/z 408.2(M-1)。
實例391 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-((2-甲基環己基)-甲氧基)苯甲醯胺
按照如實例390步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.034g，26%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.65(m,1H),7.56(d,J =9.1Hz,1H),6.58(d,J =14.4Hz,1H),4.23(t,J =7.7Hz,4H),3.87(dd,J =6.9,2.5Hz,2H),2.25(p,J =7.7Hz,2H),2.17-1.96(m,3H),1.77-1.21(m,8H),0.98-0.84(m,5H),0.68-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 425.1(M+1)；MS(ES-)m/z 423.2(M-1)。
實例392 合成5-氯-N-(環丙磺醯基)-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯。
向(2,6-二甲基環己基)甲醇(0.34g，2.40mmol)於無水二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.56g，4.80mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(0.53g，2.16mmol)且在70℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應混合物且用5%鹽酸水溶液酸化至pH=1且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，用鹽水(15mL)洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.43g，54%)：MS(ES+)m/z 317.2,315.2(M-54)；MS(ES-)m/z 315.1,313.1,(M-56)。
步驟2.製備5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸。
向5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.21g，0.58mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.071g，38%)：MS(ES-)m/z 315.2,313.2(M-1)。
步驟3.製備5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向經攪拌之5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.07g，0.22mmol)於四氫呋喃(2mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(0.053g，0.33mmol)。在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫且依序添加1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07mL，0.45mmol)、環丙烷磺醯胺(0.045mg，0.374mmol)。在室溫下 持續攪拌18小時。添加5%鹽酸水溶液(0.15mL)且濃縮混合物並藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)直接純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.026g，28%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.09-11.90(m,1H),7.71(d,J =7.07Hz,1H),7.35(d,J =12.32Hz,1H),4.12-4.06(m,2H),3.11-2.96(m,1H),1.98-0.80(m,19H)；MS(ES-)m/z 416.2,418.2(M-1)。
實例393 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
按照如實例392步驟3中所述之程序，且按需要作出改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.009g，10%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.73-8.55(m,1H),7.57(d,J =9.1Hz,1H),6.62(d,J =14.5Hz,1H),4.23(t,J =7.7Hz,4H),4.01(d,J =4.5Hz,2H),2.34-2.17(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.85-0.58(m,13H)；MS(ES+)m/z 433.1,435.1(M+1)；MS(ES-)m/z 433.2,431.2(M-1)。
實例394 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸。
在氮氣氛圍下向5-氯-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.43g，1.16mmol)、環丙基酸(0.14g，1.74mmol)、磷酸鉀(1.48g，7.00mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.085g，0.230mmol)於甲苯(5mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.04g，0.12mmol)。在130℃下以微波加熱反應混合物30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到5-環丙基-4-((2,6-二甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.43g，1.16mmol)，其直接用於下一步驟中。向此化合物(0.43g，1.16mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.142g，38%)。MS(ES-)m/z 319.2(M-1)。
步驟2.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((2,6-二甲基環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向經攪拌之5-環丙基-4-((2,6-二甲基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸(0.07g，0.22mmol)於四氫呋喃(2mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(0.053g，0.33mmol)且在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至周圍溫度且依序添加1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07mL，0.45mmol)、氮雜環丁烷-1-磺醯胺(0.051g，0.37mmol)並 在周圍溫度下持續攪拌18小時。添加5%鹽酸水溶液(0.15mL)且濃縮混合物並藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)直接純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.022g，22%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.75-8.55(m,1H),7.57(d,J =9.1Hz,1H),6.62(d,J =14.5Hz,1H),4.23(t,J =7.7Hz,4H),4.01(d,J =4.5Hz,2H),2.35-2.17(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.86-0.56(m,20H)；MS(ES+)m/z 439.1(M+1)；MS(ES-)m/z 437.2(M-1)。
實例395 合成5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((1-甲基環己-3-烯-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯。
向(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(0.301g，1.65mmol)於無水二甲亞碸(3mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.07g，3.30mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(0.37g，1.49mmol)且在70℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且用5%鹽酸水溶液酸化至pH=1並用乙醚(2×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.28g，45%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.85(d,J =7.67Hz,1H),6.60(d,J = 12.13Hz,1H),3.96-3.89(m,4H),3.72(s,1H),1.98-1.37(m,17H),1.12(s,1H)。
步驟2.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-側氧基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯。
在氮氣氛圍下向5-氯-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.28g，0.67mmol)、環丙基酸(0.08g，1.00mmol)、磷酸鉀(0.57g，2.68mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.05g，0.14mmol)於甲苯(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.016g，0.07mmol)。在130℃下以微波加熱反應混合物30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取混合物，用鹽水(10mL)洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到5-環丙基-2-氟-4-((8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]-癸-8-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.28g，0.67mmol)，其直接用於下一步驟中。向此化合物(0.28g，0.67mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)直接純化，得到標題化合物(0.071g，28%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.40(d,J =8.3Hz,1H),6.51(d,J =12.5Hz,1H),3.85-3.76(m,2H),2.58-2.29(m,4H),2.06-1.73(m,5H),1.55(s,9H),1.28(s,3H),0.91-0.82(m,2H),0.64-0.57(m,2H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己-3-烯-1-基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯。
向5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基-4-側氧基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.071g，0.190mmol)於(3mL)及甲醇(1mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.014g，0.38mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物20分鐘。接著藉由添加1N鹽酸淬滅混合物直至達到pH=1。用二氯甲烷(3×10mL)萃取混合物，合併有機層且用鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到5-環丙基-2-氟-4-((4-羥基-1-甲基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.071g，99%)，其直接用於下一步驟。在-78℃下向先前化合物於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加溶解於二氯甲烷(1mL)中之三氟化二乙基胺基硫(0.15g，0.94mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著在2小時期間緩慢升溫至周圍溫度。接著在周圍溫度下再攪拌混合物1小時，接著冷卻至-78℃且藉由依序添加甲醇(1mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)淬滅。使混合物升溫至周圍溫度且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合併有機層且用鹽水(15mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.048g，70%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.38(d,J =8.43Hz,1H),6.49(d,J =12.75Hz,1H),5.73-5.56(m,2H),3.76-3.61(m,2H),2.14-1.43(m,16H),1.08(s,3H),0.92-0.78(m,2H),0.66-0.57(m,2H)。
步驟4.製備5-環丙基-N -(環丙磺醯基)-2-氟-4-((1-甲基環己-3-烯-1-基)甲氧基)苯甲醯胺
向5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己-3-烯-1-基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(0.041g，0.11mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮，得到5-環丙基-2-氟-4-((1-甲基環己-3-烯-1-基)甲氧基)苯甲酸(0.033g，0.11mmol)，其直接用於下一步驟直接用於下一步驟中。在氮氣氛圍下將此化合物溶解於四氫呋喃(2mL)中且將羰基二咪唑(0.024g，0.15mmol)添加至溶液中並在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至周圍溫度且依序添加1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.04mg，0.17mmol)、環丙烷磺醯胺(0.021mg，0.170mmol)並在周圍溫度下持續攪拌18小時。添加5%鹽酸水溶液(0.15mL)且濃縮混合物並藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.012g，24%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 9.18-8.28(br,1H),7.60(s,1H),6.56(d,J =14.4Hz,1H),5.75-5.57(m,2H),3.76(d,J =8.5Hz,1H),3.69(d,J =8.6Hz,1H),3.17-3.00(m,1H),2.18-1.95(m,4H),1.95-1.81(m,1H),1.78-1.63(m,1H),1.57-1.36(m,3H),1.23(s,3H),1.18-1.05(m,2H),0.96-0.85(m,2H),0.68-0.59(m,2H)；MS(ES+)m/z 408.2(M+1)；MS(ES-)m/z 406.2(M-1)。
實例396 合成4-丁氧基-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-丁氧基-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
向丁醇(0.07g，0.99mmol)於無水二甲亞碸(2mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.59g，1.81mmol)及5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(0.22 g，0.90mmol)且在70℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫且用5%鹽酸水溶液酸化至pH=1並用用乙酸乙酯萃取(2×15mL)萃取。用鹽水(15mL)洗滌合併之有機層；經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析(0%至10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.23g，72%)；MS(ES+)m/z 303.2,305.2(M+1)。
步驟2.製備4-丁氧基-5-環丙基-2-氟苯甲酸。
在氮氣氛圍下向4-丁氧基-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.23g，0.76mmol)、環丙基酸(0.10g，1.14mmol)、磷酸鉀(0.64g，3.10mmol)及四氟硼酸三環己基膦(0.05g，0.15mmol)於甲苯(3mL)及水(0.3mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.005g，0.076mmol)。在130℃下以微波加熱反應混合物30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機物；經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到4-丁氧基-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(0.15g，67%)，其直接用於下一步驟中。向此化合物(0.15g，0.48mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著在真空中濃縮。用乙醚(10mL)濕磨殘餘物且過濾固體，用乙醚(2×10mL)沖洗並乾燥，得到標題化合物(0.048g，40%)。1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.48(d,J =8.3Hz,1H),6.56(d,J =12.7Hz,1H),4.08-3.95(m,2H),2.18-0.39(m,14H)。
步驟3.製備4-丁氧基-5-環丙基-N -(環丙基-磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
在氮氣氛圍下向經攪拌之4-丁氧基-5-環丙基-2-氟苯甲酸(0.039g，0.15mmol)於四氫呋喃(1mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(0.030g，0.18mmol)且在70℃下攪拌反應混合物1小時。使混合物冷卻至室溫且依序添加1,8-氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.02mL，0.02mmol)、環丙烷磺醯胺(0.024g，0.20mmol)並在周圍溫度下持續攪拌18小時。添加5%鹽酸水溶液(0.15mL)且濃縮混合物並藉由管柱層析(0至30%乙酸乙酯/己烷梯度)直接純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(0.011g，20%)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 8.82-8.57(m,1H),7.57(d,J =9.24Hz,1H),6.58(d,J =14.42Hz,1H),4.04(t,J =6.30,6.30Hz,2H),3.16-3.05(m,1H),2.18-1.74(m,3H),0.72-0.61(m,2H),1.71-0.84(m,13H),0.74-0.60(m,2H)；MS(ES+)m/z 356.1(M+1)；MS(ES-)m/z 354.2(M-1)。
實例397 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,4-二氟苯甲醯胺
按照如實例332步驟7中所述之程序且作出非關鍵改變以用氮雜環丁烷-1-磺醯胺置換甲烷磺醯胺及用5-氯-2,4-二氟苯甲酸置換4-((2-氰基金剛烷-2-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸，獲得呈無色粉末狀之標題化合物(7.0g，70%)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 12.07(br s,1H),7.99(t,J =7.6Hz,1H),7.71(t,J =9.8Hz,1H),4.03(t,J =7.7Hz,4H),2.20-2.10(m,2H)；MS(ES-)m/z 309.1,311.1(M-1)。
實例398 合成4-((1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2,4-二氟苯甲酸甲酯
向經攪拌之5-氯-2,4-二氟苯甲酸(10.0g，52mmol)於MeOH(150mL)中的溶液中添加硫酸(1mL)。在90℃下攪拌16小時後，在真空中移除溶劑且由飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅粗產物並用DCM(100mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之目標化合物(10.0g，94%)。
步驟2.製備3-((2-氯-5-氟-4-(甲氧基羰基)-苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在30℃下攪拌5-氯-2,4-二氟苯甲酸甲酯(2.2g，10.7mmol)、3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0g，10.7mmol)及碳酸鉀(4.43g，32.1mmol)於DMF(30mL)中之混合物16小時。由水淬滅混合物且用EtOAc(50mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱(用石油醚/乙酸乙酯溶離，20/1至3/1)純化所得殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之3-((2-氯-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.2g，30%)。LCMS(ESI)m/z：318.0[M-56+H]+ 。
步驟3.製備3-((2-環丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)-苯氧基)甲基)氮雜環丁 烷-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向3-((2-氯-5-氟-4-(甲氧基羰基)-苯氧基)甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.2g，3.2mmol)、環丙基酸(415mg，4.8mmol)、磷酸鉀(2.04g，9.6mmol)及四氟硼酸三環己基膦(118mg，0.32mmol)於甲苯(20mL)及水(1mL)中之混合物中添加乙酸鈀(36mg，0.16mmol)。將反應混合物加熱至100℃後持續16小時，接著冷卻至周圍溫度。由水(50mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱(用石油醚/乙酸乙酯溶離，10/1至2/1)純化所得殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之目標化合物(1.0g，83%)。LCMS(ESI)m/z：324.3[M-56+H]+ 。
步驟4.製備4-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌3-((2-環丙基-5-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0g，2.6mmol)於DCM(5mL)及三氟乙酸(5mL)中之溶液1小時。由飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用DCM(30mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到呈固體狀之4-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(700mg，粗)，其不經純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：280.1[M+H]+ 。
步驟5.製備4-((1-((4-氯苯基)(苯基)-甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5- 環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
在80℃下攪拌4-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(58mg，0.21mmol)、1-氯-4-(氯(苯基)甲基)苯(74mg，0.31mmol)、碳酸鉀(86mg，0.62mmol)及碘化鈉(32mg，0.21mmol)於MeCN(10mL)中之混合物16小時。用EtOAc(100mL)及鹽水(50mL)稀釋反應混合物。分離有機層且用鹽水(50×2mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(用石油醚/EtOAc=4/1溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之目標化合物(50mg，50%)。LCMS(ESI)m/z：480.1[M+H]+ 。
步驟6.製備4-((1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
在50℃下攪拌4-((1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(50mg，0.10mmol)及氫氧化鋰(13mg，0.31mmol)於THF(10mL)及H2 O(10mL)中之混合物3小時。用EtOAc(100mL)稀釋混合物，用HCl(2.0M，20mL)、鹽水(50×2mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀物之目標產物(50mg)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：466.1[M+H]+ 。
步驟7.製備4-((1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在25℃下攪拌4-((1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(50mg，0.11mmol)、甲烷磺醯胺(15mg，0.16mmol)、EDCI(31mg，0.16mmol)及DMAP(20mg，0.16mmol)於DCM(20mL)中之混合物16小時。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用HCl(2.0M，20mL)及鹽水(50×2mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相Combiflash(含35%-38% MeCN之0.5% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之目標產物(11.0mg，19%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.83分鐘，m/z：543.5[M+H]+ 。1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 )：δ 7.31-7.29(m,4H),7.23-7.19(m,5H),7.14-7.11(m,1H),6.69-6.66(m,1H),4.51(s,1H),4.08(d,J =6.5Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),3.32-3.13(m,5H),2.94-2.90(m,1H),1.99-1.96(m,1H),0.84-0.80(m,2H),0.58-0.54(m,2H)。
實例399 合成5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((1-(苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇
在0℃下向3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.30g，6.84mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中逐滴添加溴化苯基鎂(1.0M，17mL，17mmol)。在80℃下攪拌所得混合物3小時。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc(100mL)稀釋。用飽和NH4 Cl(50mL)及鹽水(50×2mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相Combiflash(含50%-55% MeCN之0.5% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之目標產物(1.36g，74%)。LCMS(ESI)m/z：267.1[M-H]- 。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.40(m,5H),7.33-7.30(m,2H),7.23-7.18(m,2H),6.13(d,J =4.0Hz,1H),5.79(d,J =4.0Hz,1H)。
步驟2.製備1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯
使苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(300mg，1.12mmol)於亞硫醯氯(50mL)中之溶液回流5小時。移除溶劑且藉由矽膠層析(用石油醚/EtOAc=100/1溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀物之目標化合物(140mg，44%)。1 H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.56-7.49(m,5H),7.42-7.40(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.62(m,1H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-(苯基(3-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲酸甲酯
合成程序類似於實例398之步驟5。LCMS(ESI)m/z：530.1[M+H]+ 。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-4-((1-(苯基(3-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲酸
合成程序類似於實例398之步驟6。LCMS(ESI)m/z：516.0[M+H]+ 。
步驟5.製備5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((1-(苯基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
合成程序類似於實例398之步驟7。LCMS(ESI)方法A：RT=6.04分鐘，m/z：590.8[M-H]- 。1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 )：δ 7.33-7.29(m,4H),7.25-7.23(m,1H),7.22-7.20(m,3H),7.15-7.12(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.72-6.70(m,1H),4.53(s,1H),4.10(d,J =6.0Hz,2H),3.39-3.31(m,2H),3.17(s,3H),3.15-3.11(m,2H),2.94-2.91(m,1H),2.00-1.97(m,1H),0.85-0.81(m,2H),0.58-0.54(m,2H)。
實例400 合成4-((1-((3-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(3-氯苯基)(苯基)甲醇
在25℃下攪拌甲基(3-氯苯基)(苯基)甲酮(1g，4.63mmol)與硼氫化鈉(352mg，9.26mmol)於EtOH(6mL)中之混合物2小時。移除溶劑後，用水(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(20mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物之所需產物(950mg，94%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟2.製備1-氯-3-(氯(苯基)甲基)苯
在80℃下攪拌(3-氯苯基)(苯基)甲醇(500mg，2.3mmol)於亞硫醯氯(3mL)中之溶液16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(用石油醚/乙酸乙酯=100/1溶離)純化，得到呈黃色油狀物之所需產物(200mg，37%)。
步驟3.製備4-((1-((3-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5- 環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
合成程序類似於實例398。LCMS(ESI)m/z：480.1[M+H]+ 。
步驟4.製備4-((1-((3-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)-甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
合成程序類似於實例398。LCMS(ESI)m/z：466.1[M+H]+ 。
步驟5.製備4-((1-((3-氯苯基)(苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
合成程序類似於實例398。LCMS(ESI)方法A：RT=5.77分鐘，m/z：543.1[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.47-7.40(m,4H),7.32-7.18(m,7H),6.86(d,J =10.0Hz,1H),4.50(s,1H),4.18(d,J =6.5Hz,2H),3.27-3.23(m,2H),3.08(s,3H),3.02-2.99(m,2H),2.87-2.85(m,1H),2.08-2.04(m,1H),0.91-0.87(m,2H),0.62-0.61(m,2H)。
實例401 合成5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((1-(苯基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
合成程序類似於實例399。LCMS(ESI)方法A：RT=4.69分鐘，m/z：593.2[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,MeOD)：δ 7.54-7.52(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.33-7.30(m,3H),7.24-7.21(m,2H),6.72-6.69(m,1H),4.56(s,1H),4.16(d,J =6.0Hz,2H),3.44-3.38(m,2H),3.20-3.16(m,2H),3.10(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.11-2.06(m,1H),0.92-0.89(m,2H),0.67-0.66(m,2H)。
實例402 合成4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備(1-二苯甲基哌啶-4-基)甲醇
向(溴亞甲基)二苯(115mg，1.0mmol)及哌啶-4-基甲醇(247mg，1.0mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(276mg，2.0mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫後，用水(50mL)淬 滅混合物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=3/1溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1-二苯甲基哌啶-4-基)甲醇(280mg，99%產率)。LCMS(ESI)m/z：281.9[M+H]+ 。
步驟2.製備4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸
在室溫下攪拌(1-二苯甲基哌啶-4-基)甲醇(370mg，1.3mmol)、5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(328mg，1.3mmol)及第三丁醇鉀(295mg，2.6mmol)於DMSO(4mL)中之混合物16小時。由水(50mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用乙酸乙酯(5mL)洗滌殘餘物並過濾，得到呈白色固體狀之4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(480mg，82%)。LCMS(ESI)m/z：454.2[M+H]+ 。
步驟3.製備4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)5-環丙基-2-氟苯甲酸
在100℃下在氮氣氛圍下攪拌4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸(480mg，0.94mmol)、環丙基酸(162mg，1.88mmol)、磷酸鉀(797mg，3.67mmol)、乙酸鈀(21mg，0.047mmol)及 四氟硼酸三環己基膦(36mg，0.094mmol)於甲苯(10mL)及水(0.5mL)中之混合物18小時。冷卻反應混合物，用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀物之產物(320mg，46%，粗物質)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：458.1[M+H]+ 。
步驟4.製備4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-((1-二苯甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(270mg，0.59mmol)、甲烷磺醯胺(84mg，0.88mmol)、EDCI(169mg，0.88mmol)及DMAP(107mg，0.88mmol)於DCM(5mL)中之溶液16小時。用水(5mL)淬滅反應物，接著用HCl(1M)將pH值調節至1。用DCM(5mL×3)萃取所得混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相Combiflash(含20%-50% CH3 CN/H2 O之0.1% NH4 HCO3 )純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之目標化合物(15mg，5%)。LCMS(ESI)方法A：RT=6.10分鐘，m/z：537.2[M+H]+ 。1 H-NMR(500MHz,MeOD-d 4 ,)：δ 7.40-7.42(m,4H),7.15-7.30(m,7H),6.67(d,J =13Hz,1H),4.30(s,1H),3.87(d,J=6Hz,2H),2.82(s,3H),1.73-1.98(m,7H),1.37-1.40(m,3H),0.83-0.86(m,2H),0.50-0.53(m,2H)。
實例403 合成4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲 磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌2-(5-氟-2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(100mg，0.30mmol)、1-二苯甲基哌嗪(82mg，0.33mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(86mg，0.45mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-4-醇(61mg，0.45mmol)及三乙胺(91mg，0.90mmol)於DCM(5.0mL)中之混合物16小時。用DCM(20mL)稀釋混合物，用HCl(2M，10mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash(含60%-70% CH3 CN之0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(70mg，41%)。LCMS(ESI)：m/z：572.8[M+H]+ 。
步驟2.製備4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
在氮氣氛圍下向4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(70mg，0.12mmol)、環丙基酸(16mg，0.18mmol)、磷酸鉀(102mg，0.48mmol)及四氟硼酸三環己基膦(9mg，0.024mmol)於甲苯(2mL)及水(0.1mL)中之溶液中添加乙酸鈀(8mg，0.037mmol)。將反應混合物加熱至100℃後持續18小時，接著冷卻至周圍溫度。用水(10mL)淬滅反應混合物，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到目標化合物(70mg，粗物質)，其不經純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)：m/z：486.9[M+H]+ 。
步驟3.製備4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
向4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(70mg，0.14mmol)於THF(2mL)及甲醇(2mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(2M，2mL)。在室溫下攪拌16小時後，用HCl(2M)將混合物pH值調節至2-3且由乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash(含30%-40% CH3 CN之0.1% HCOOH)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 目標化合物(35mg，53%)。LCMS(ESI)：m/z：473.2[M+H]+ 。
步驟4.製備4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-(2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(35mg，0.074mmol)、甲烷磺醯胺(11mg，0.11mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(28mg，0.15mmol)及4-二甲基胺基吡啶(18mg，0.15mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物16小時。用DCM(10mL)稀釋混合物，用HCl(2M，8mL)及鹽水(8mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash(含30%-40% CH3 CN之0.1% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈白色固體狀之目標化合物(5mg，12.3%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.17分鐘，m/z：550.2[M+H]+ 。1 H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.44-7.43(m,4H),7.31-7.26(m,5H),7.21-7.18(m,2H),6.82(d,J =11.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.81(s,2H),3.53(brs,4H),2.88(s,3H),2.28(brs,4H),1.76-1.75(m,1H),0.83-0.81(m,2H),0.51-0.49(m,2H)。
實例404 合成4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯
在20℃下攪拌4-(氮雜環丁烷-3-基甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(50mg，0.18mmol)、苯甲醯氯(28mg，0.20mmol)及三乙胺(36mg，0.36mmol)於DCM(10mL)中之混合物1小時。用鹽水洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物(70mg，99%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：384.1[M+H]+ 。
步驟2.製備4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
在室溫下攪拌4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸甲酯(70mg，0.18mmol)及氫氧化鋰(22mg，0.91mmol)於THF(5mL)及H2 O(10ml)中之混合物18小時。用HCl(1N，2mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之目標化合物(50mg，74%)。LCMS(ESI)m/z：370.1[M+H]+ 。
步驟3.製備4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-((1-苯甲醯基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(20mg，0.05mmol)、EDCI(21mg，0.10mmol)、DMAP(12mg，0.10mmol)及甲烷磺醯胺(9mg，0.10mmol)於DCM(5mL)中之混合物18小時。用DCM(10mL)稀釋混合物且用HCl(2N，15mL×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由HPLC(含20%-30% CH3 CN之0.1% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之目標化合物(4mg，17%)。LCMS(ESI)方法A：RT=3.86分鐘，m/z：446.5[M+H]+ 。1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 ,)：δ 7.67-7.31(m,5H),7.30(d,J =8.5Hz,1H),6.89(d,J =13.0Hz,1H),4.65-3.62(m,1H),4.61-4.22(m,5H),3.36(s,3H),3.25-3.23(m,1H),1.99-1.95(m,1H),0.94-0.61(m,4H)。
實例405 合成5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)-4-((1-(苯磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯甲醯胺
合成程序與實例404相同。LCMS(ESI)方法A：RT=4.26分鐘，m/z：483.2[M+H]+ 。1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 ,)：δ 7.90-7.66(m,5H),7.26(d,J =8.0Hz,1H),6.76(d,J =12.5Hz,1H),4.02(d,J =5.5Hz,1H),3.98-3.80(m,5H),3.36(s,3H),2.99-2.96(m,1H),1.91-1.88(m,1H),0.91-0.88(m,2H),0.63-0.60(m,2H)。
實例406 合成4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
在20℃下攪拌1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-醇(500mg，2.08mmol)、5-氯-2,4-二氟苯甲酸第三丁酯(568mg，2.29mmol)及第三丁醇鉀(349mg，3.12mmol)於DMSO(30mL)中之混合物1小時。用水淬滅混合物且用EtOAc(30mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到目標化合物(700mg，72%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS(ESI)m/z：468.2[M+H]+ 。
步驟2.製備4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
在100℃下攪拌4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(700mg，1.50mmol)、環丙基酸(258mg，3.00 mmol)、四氟硼酸三環己基膦(57mg，0.15mmol)、磷酸鉀(954mg，4.5mmol)及乙酸鈀(224mg，0.15mmol)於甲苯(20mL)及H2 O(1mL)中之混合物18小時。過濾混合物且用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌並濃縮。藉由矽膠層析(用乙酸乙酯/石油醚0/10至1/10溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之目標產物(650mg，92%)。LCMS(ESI)m/z：474.2[M+H]+ 。
步驟3.製備4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
在室溫下攪拌4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(650mg，1.37mmol)於DCM(10mL)及三氟乙酸(5mL)中之溶液2小時。移除溶劑且殘餘物不經進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟4.製備4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌4-(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(100mg，0.24mmol)、EDCI(69mg，0.36mmol)、DMAP(44mg，0.36mmol)及甲烷磺醯胺(34mg，0.36mmol)於DCM(15mL)中之混合物18小時。用DCM(10mL)稀釋混合物且用HCl(2N，15mL×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由Combiflash(含20%-50% CH3 CN/H2 O之0.1% NH4 HCO3 )純化殘餘物，得到呈淺黃色固 體狀之目標化合物(40mg，34%)。LCMS(ESI)方法A：RT=5.29分鐘，m/z：495.1[M+H]+ 。1 H-NMR(500MHz,MeOH-d 4 ,)：δ 7.54-7.46(m,10H),7.29(d,J =8.0Hz,1H),6.64(d,J =12.0Hz,1H),5.83(s,1H),5.29-5.26(m,1H),4.75-4.71(m,2H),4.41-4.38(m,2H),3.37(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.03-0.99(m,2H),0.75-0.42(m,2H)。
實例407 合成4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氯-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
在室溫下向(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(40.4mg，0.159mmol)及5-氯-2,4-二氟-N-甲磺醯基-苯甲醯胺(43.0mg，0.159mmol)於DMSO(0.80mL)中之溶液中添加含第三丁醇鉀之1：10 THF-DMSO(0.38mL，0.93M)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS顯示主要產物。用EtOAc稀釋，用1M HCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(2次)及鹽水(1次)洗滌內含物，乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，用HPLC純化粗物質(55.7mg)。
步驟2.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在95℃下加熱來自步驟1之產物(29.1mg)、環丙基酸(31.4mg)、磷酸鉀(188mg)、乙酸鈀(2.8mg)及四氟硼酸三環己基膦(8.8mg)於甲苯(1.2mL)及水(0.06mL)中之混合物16小時。濃縮內含物。 用EtOAc稀釋殘餘物且用1M NaH2 PO4 及鹽水洗滌，並乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，用HPLC純化粗物質(10.3mg)。LCMS(方法D)：RT=5.44分鐘，m/z：509.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.29(t,J=7.5Hz,4H),7.18(dd,J=18.0,7.9Hz,3H),6.96(d,J=12.9Hz,1H),4.54(s,1H),4.22(d,J=6.2Hz,2H),3.07(s,2H),2.89(s,1H),2.13-1.98(m,1H),0.96-0.83(m,2H),0.72-0.61(m,2H)。
實例408 合成4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-N-(乙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
步驟1.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯
在14℃(浴)下向(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(368mg)及5-氯-2,4-二氟-苯甲酸第三丁酯(397mg)於DMSO(7.3mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(196mg)。在室溫下攪拌混合物1小時。用EtOAc稀釋，用1MHCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(2次)及鹽水(1次)洗滌內含物，乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，用急驟層析(0-40% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到產物(511mg)。
步驟2.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯
用氮氣淨化4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-氯-2-氟苯甲酸第三丁酯(500mg)、環丙基酸(188mg)、磷酸鉀(1.12g)於甲苯 (6.2mL)及水(0.31mL)中之混合物。添加四氟硼酸三環己基膦(79mg)及乙酸鈀(24mg)。在90℃下加熱混合物16小時。用EtOAc稀釋混合物並過濾。濃縮濾液。用急驟層析(0-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到產物(276mg)。
步驟3.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸
在室溫下攪拌4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸第三丁酯(203mg)與氫氧化鉀(187mg)於DMSO(1.7mL)中之混合物16小時。用1M NaH2 PO4 酸化內含物。用過濾收集固體，用水洗滌，並在真空下乾燥(171mg)。
步驟4.製備4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-N-(乙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
在35℃下加熱4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸(35.6mg)、乙烷磺醯胺(22.5mg)、HBTU(41.9mg)及DIPEA(0.073mL)於DCE(0.83mL)中之混合物16小時，接著在55℃下加熱1小時。再添加乙烷磺醯胺(9mg)。持續加熱1小時。添加1M NaH2 PO4 ，用DCM(2次)萃取內含物。乾燥(Na2 SO4 )合併之萃取物。用HPLC純化粗物質(23mg)。LCMS(方法D)：RT=5.08分鐘，m/z：523.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),7.49-7.36(m,4H),7.28(dd,J =8.3,6.8Hz,4H),7.22-7.09(m,3H),6.95(d,J =12.8Hz,1H),4.49(s,1H),4.21(d,J =6.2Hz,2H),3.47-3.36(m,2H),3.02(s,2H),2.93-2.81(m,1H),2.10-1.99(m,1H),1.22(t,J =7.5Hz,3H),0.95-0.82(m,2H),0.71-0.61(m,2H)。
實例409 合成4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-2-氟苯甲醯胺
以類似於實例408之方式由4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及環丙烷磺醯胺製備化合物。LCMS(方法D)：RT=4.69分鐘，m/z：535.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(s,1H),7.48-7.36(m,4H),7.28(t,J =7.4Hz,4H),7.23-7.09(m,3H),6.96(d,J =12.8Hz,1H),4.50(s,1H),4.22(d,J =6.1Hz,2H),3.12-2.96(m,3H),2.94-2.80(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.18-0.97(m,4H),0.95-0.82(m,2H),0.73-0.60(m,2H)。
實例410 合成N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲醯胺
以類似於實例408之方式由4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及氮雜環丁烷-1-磺醯胺製備化合物。LCMS(方法D)：RT=4.74分鐘，m/z：550.3[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.28(dd,J=8.3,6.8Hz,4H),7.22-7.13(m,3H),6.99-6.87(m,1H),4.46(s,1H),4.21(d,J =6.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.28-3.21(m,2H),3.07-2.94(m,2H),2.91-2.81(m,1H),2.20-1.99(m,3H),1.25(d,J =6.9Hz,1H),0.93-0.85(m,2H),0.70-0.62(m,2H)。
實例411 合成4-((1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例408之方式由4-((1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)-5-環丙基-2-氟苯甲酸及N-甲磺醯胺製備化合物。LCMS(方法D)：RT=4.48分鐘，m/z：524.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.46(s,1H),7.46-7.38(m,4H),7.27(t,J =7.7Hz,4H),7.22-7.08(m,3H),6.95(d,J =12.7Hz,1H),4.46(s,1H),4.21(d,J =6.2Hz,2H),3.24(d,J =7.4Hz,2H),3.00(t,J =6.6Hz,2H),2.92-2.79(m,1H),2.53(d,J =4.9Hz,2H),2.11-1.99(m,1H),1.25(d,J =7.1Hz,1H),0.93-0.83(m,2H),0.67(m,2H)。
實例412 合成5-氯-4-(環己-3-烯-1-基甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-4-(環己-3-烯-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸
在14℃(浴)下向環己-3-烯-1-基甲醇(1.00g)及5-氯-2,4-二氟-苯甲酸(1.72g)於DMSO(36mL)中之溶液中逐漸添加第三丁醇鉀(2.20g)。在彼溫度下攪拌混合物5分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋，用1M HCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(3次)及鹽水洗滌內含 物，並乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，獲得呈白色固體狀之產物(2.48g)。
步驟2.製備5-氯-4-(環己-3-烯-1-基甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌5-氯-4-(環己-3-烯-1-基甲氧基)-2-氟苯甲酸(53mg)、甲烷磺醯胺(35mg)、HBTU(95mg)及DIPEA(0.13mL)於二氯甲烷(0.83mL)中之混合物4小時。用EtOAc稀釋，用1M HCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(2次)及鹽水洗滌內含物，並乾燥(Na2 SO4 )。用HPLC純化粗物質。LCMS(方法D)：RT=5.62分鐘，m/z：362.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),7.77(d,J =7.5Hz,1H),7.26(d,J =12.4Hz,1H),5.69(d,J =2.1Hz,2H),4.06(dd,J =6.5,1.3Hz,2H),2.28-1.97(m,4H),1.98-1.76(m,2H),1.50-1.29(m,1H)。
實例413 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸
在14℃(浴)下向1-金剛烷基甲醇(309mg)及3-氯-2,4,5-三氟-苯甲酸(391mg)於DMSO(5.6mL)中之溶液中逐漸添加第三丁醇鉀(458mg)。在彼溫度下攪拌混合物30分鐘。用EtOAc稀釋，用1M HCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(3次)及鹽水洗滌內含物，並乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，獲得呈白色固體狀之產物(1.00g)。
步驟2：4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例412之步驟2之方式由4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸及甲烷磺醯胺製備化合物。LCMS(方法D)：RT=6.97分鐘，m/z：434.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.66(dd,J =11.6,6.6Hz,1H),3.82(d,J =2.0Hz,2H),1.99(s,3H),1.82-1.56(m,12H)。
實例414 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-3-氯-2,5-二氟苯甲醯胺
以類似於實例412之步驟2之方式由4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-2,5-二氟苯甲酸及氮雜環丁烷-1-磺醯胺製備化合物。LCMS(方法D)：RT=7.35分鐘，m/z：475.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.60(dd,J =11.7,6.6Hz,1H),3.86(t,J =7.6Hz,4H),3.77(d,J =1.7Hz,2H),2.08(p,J =7.6Hz,2H),2.02-1.93(m,3H),1.77-1.59(m,12H)。
實例415 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-3-氯-5-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例413之方式由3-氯-4,5-二氟苯甲酸製備化合物。LCMS(方法D)：RT=7.24分鐘，m/z：416.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84-7.77(m,1H),7.68(dd,J =12.1,2.0Hz,1H),3.70(d,J =1.5Hz,2H),2.96(s,3H),1.99(t,J =3.3Hz,3H),1.79-1.59 (m,12H)。
實例416 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-3-氯-5-氟苯甲醯胺
以類似於實例414之方式由3-氯-4,5-二氟苯甲酸製備化合物。LCMS(方法D)：RT=7.87分鐘，m/z：457.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(t,J=1.7Hz,1H),7.74(dd,J=12.1,2.1Hz,1H),3.83(t,J=7.6Hz,4H),3.71(d,J=1.5Hz,2H),2.13-1.94(m,5H),1.79-1.59(m,12H)。
實例417 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-5-氯-2,3-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例413之方式由5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸製備化合物。LCMS(方法D)：RT=7.00分鐘，m/z：434.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(dd,J =7.2,2.4Hz,1H),3.74(d,J =1.5Hz,2H),2.86(s,3H),1.98(q,J =3.1Hz,3H),1.77-1.58(m,12H)。
實例418 合成4-(金剛烷-1-基甲氧基)-N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-氯-2,3-二氟苯甲醯胺
以類似於實例414之方式由5-氯-2,3,4-三氟苯甲酸製備化合物。LCMS(方法D)：RT=7.89分鐘，m/z：475.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.61(dd,J =7.0,2.4Hz,1H),3.89-3.69(m,6H),2.10-1.93(m,5H),1.76-1.59(m,12H)。
實例419 合成5-氯-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((3-側氧基環己基)-甲氧基)苯甲酸第三丁酯
在14℃(浴)下向3-(羥基甲基)環己酮(575mg)及5-氯-2,4-二氟-苯甲酸第三丁酯(1.23g)於DMSO(13.5mL)中之溶液中逐漸添加第三丁醇鉀(604mg)。5分鐘後，在室溫下攪拌混合物30分鐘。用EtOAc稀釋，用稀NaHCO3 (3次)及鹽水洗滌內含物，並乾燥(Na2 SO4 )。過濾及濃縮後，用急驟層析(0->40% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到產物(445mg)。
步驟2.製備5-氯-4-((3,3-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
在0℃(浴)下向5-氯-2-氟-4-((3-側氧基環己基)甲氧基)苯甲酸第三丁酯(384mg)於二氯甲烷(6.5mL)中之溶液中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.63mL)。在室溫下攪拌混合物18小時。用EtOAc稀釋，用稀NaHCO3 洗滌內含物並乾燥(Na2 SO4 )。用急驟層析(0->20% EtOAc/庚烷)純化粗物質，得到產物(212mg)。
步驟3.製備5-氯-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
在0℃下攪拌5-氯-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(64.4mg)於二氯甲烷(0.34mL)及三氟乙酸(0.17mL)中之溶液10分鐘，接著在室溫下攪拌2小時。濃縮內含物。用二氯甲烷再溶解殘餘物並濃縮。在真空下乾燥粗物質且直接使用。
步驟4.製備5-氯-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
在室溫下攪拌來自步驟3之產物、甲烷磺醯胺(32mg)、HBTU(86mg)及DIPEA(0.18mL)於二氯甲烷(1.7mL)中之混合物16小時。用EtOAc稀釋，用1M HCl與1M NaH2 PO4 之1：4混合物(2次)及鹽水洗滌內含物，並乾燥(Na2 SO4 )。用HPLC純化粗物質。LCMS(方法D)：RT=5.35分鐘，m/z：400.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),7.78(d,J =7.7Hz,1H),7.14(d,J =12.3Hz,1H),4.13-3.98(m,2H),3.13(s,3H),2.18(s,1H),2.04(s,2H),1.90-1.56(m,4H),1.55-1.39(m,1H),1.19(m,1H)。
實例420 合成5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯
以類似於實例419之步驟2之方式由5-氯-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯製備化合物。
步驟2.製備5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸
在0℃下攪拌5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第 三丁酯(191mg)於二氯甲烷(1.0mL)及三氟乙酸(0.5mL)中之溶液30分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。濃縮內含物。將殘餘物懸浮於甲苯中並濃縮。在真空下乾燥米色固體(162mg)。
步驟3.製備5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例419之步驟4之方式由5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸製備化合物。用對掌性層析分離兩種對映異構體。對映異構體1：LCMS(方法D)：RT=5.81分鐘，m/z：406.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),7.17(d,J =8.4Hz,1H),6.91(d,J =13.0Hz,1H),4.08-3.92(m,2H),3.25(s,3H),2.20(s,1H),2.14-1.95(m,3H),1.89-1.60(m,4H),1.56-1.40(m,1H),1.30-1.14(m,1H),0.95-0.84(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。對映異構體2：LCMS(方法D)：RT=5.81分鐘，m/z：406.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),7.17(d,J =8.4Hz,1H),6.91(d,J =12.9Hz,1H),4.07-3.92(m,2H),3.24(s,3H),2.20(s,1H),2.02(m,3H),1.89-1.59(m,4H),1.56-1.38(m,1H),1.30-1.14(m,1H),0.94-0.84(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。
實例421 合成N-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
以類似於實例420之方式由5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸製備化合物。用對掌性層析分離兩種對映異構體。對映異構體1：LCMS(方法D)：RT=6.19分鐘，m/z：447.2[M+H]+ 。1 H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.8Hz,1H),4.10-3.94(m,6H),2.29-1.95(m,6H),1.92-1.58(m,4H),1.57-1.40(m,1H),1.30-1.14(m,1H),0.96-0.84(m,2H),0.73-0.60(m,2H)。對映異構體2：LCMS(方法D)：RT=6.23分鐘，m/z：447.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),7.16(d,J =8.3Hz,1H),6.95(d,J =12.8Hz,1H),4.10-3.94(m,6H),2.29-1.95(m,6H),1.92-1.58(m,4H),1.57-1.40(m,1H),1.30-1.14(m,1H),0.96-0.84(m,2H),0.73-0.60(m,2H)。
實例422 合成5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-N-(N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺
以類似於實例420之方式由5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸製備化合物。用對掌性層析分離兩種對映異構體。對映異構體1：LCMS(方法D)：RT=5.79分鐘，m/z：421.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.46(s,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J =8.2Hz,1H),6.92(d,J =12.8Hz,1H),4.07-3.91(m,2H),2.53(d,J =4.9Hz,2H),2.20(s,1H),2.14-1.96(m,3H),1.89-1.40(m,5H),1.35-1.09(m,2H),0.95-0.86(m,2H),0.70-0.61(m,2H)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.46(s,1H),7.44(s,1H),7.12(d,J =8.2Hz,1H),6.92(d,J =12.8Hz,1H),4.07-3.91(m,2H),2.53(d,J =4.9Hz,2H),2.20(s,1H),2.14-1.96(m,3H),1.89-1.40(m,5H),1.35-1.09(m,2H),0.95-0.86(m,2H),0.70-0.61(m,2H)。對映異構體2：LCMS(方法 D)：RT=5.78分鐘，m/z：421.1[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.46(s,1H),7.45(s,1H),7.12(d,J =8.2Hz,1H),6.93(d,J =12.8Hz,1H),4.08-3.92(m,2H),2.54(d,J =4.8Hz,2H),2.20(s,1H),2.02(tt,J =8.6,5.3Hz,3H),1.90-1.58(m,4H),1.58-1.37(m,1H),1.31-1.12(m,1H),0.96-0.83(m,2H),0.73-0.61(m,2H)。
實例423 合成5-環丙基-N-(環丙磺醯基)-4-((3,3-二氟環己基)-甲氧基)-2-氟苯甲醯胺
以類似於實例420之方式由5-環丙基-4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸製備化合物。用對掌性層析分離兩種對映異構體。對映異構體1：LCMS(方法D)：RT=6.13分鐘，m/z：432.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.66(s,1H),7.22-7.10(m,1H),6.93(d,J =13.0Hz,1H),4.01(t,J =6.3Hz,2H),3.11-2.97(m,1H),2.28-1.92(m,4H),1.91-1.59(m,4H),1.49(d,J =13.1Hz,1H),1.34-1.00(m,5H),0.97-0.81(m,2H),0.66(td,J =5.0,2.4Hz,2H)。對映異構體2：LCMS(方法D)：RT=6.14分鐘，m/z：432.2[M+H]+ 。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),7.15(d,J =8.3Hz,1H),6.94(d,J =12.9Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.29-1.95(m,4H),1.90-1.59(m,4H),1.49(dd,J =14.5,11.2Hz,1H),1.30-0.99(m,5H),0.95-0.83(m,2H),0.71-0.60(m,2H)。
實例424 合成N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲醯胺
步驟1.製備5-氯-2-氟-4-((4-亞甲基環己基)氧基)苯甲酸甲酯
在0℃下經3分鐘向溴化甲基三苯基鏻(1.61g，4.51mmol)於無水四氫呋喃(20mL)中之懸浮液中逐滴添加第三丁醇鉀(0.541g，4.82mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液。在0℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。經3分鐘向此溶液中逐滴添加5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸酯(1.05g，3.48mmol)於無水四氫呋喃(15mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌混合物21小時，接著用水(200mL)稀釋。用乙酸乙酯(200mL)萃取混合物且用水(50mL)及鹽水(150mL)洗滌有機相，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析，以0-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化殘餘物，得到呈無色糖漿狀之標題化合物(0.866g，83%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.94(d,J =7.7Hz,1H),6.67(d,J =12.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.56-4.50(m,1H),3.87(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.92-1.86(m,4H)；MS(ES+)m/z 299.00(M+1)。
步驟2.製備5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸甲酯
按照如實例342步驟2中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-氯-2-氟-4-((4-亞甲基環己基)氧基)苯甲酸甲酯置換環己烯基甲醇，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物(0.769g，85%產率)：1 H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 7.95(d,J =7.7Hz,1H),6.68(d,J =12.4Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),3.88(s,3H),1.99-1.78(m,4H),1.53-1.32(m,4H),0.33-0.27(m,4H)。
步驟3.製備5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸甲酯
按照如實例374步驟3中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-氯-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸甲酯置換5-氯-4-((1-氰基環己基)甲氧基)-2-氟苯甲酸第三丁酯，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物(0.389g，72%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ 7.42(d,J =8.5Hz,1H),6.56(d,J =13.0Hz,1H),4.46-4.39(m,1H),3.86(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.90(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.54-1.24(m,4H),0.96-0.84(m,3H),0.66-0.60(m,2H),0.32-0.26(m,4H)；MS(ES+)m/z 287.05(M-31)。
步驟4.製備5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸
按照如實例357步驟6中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸甲酯置換5-氯-4-((4,4-二氟環己基)氧基)-2-氟苯甲酸甲酯，獲得呈無色糖漿狀之標題化合物，其不經進一步純化即可往下進行(0.393g，定量產率)。
步驟5.製備N -(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例357步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸及用氮雜環丁烷-1-磺醯胺甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.029g，12%產率)：1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ11.57(br s,1H),7.11(d,J =8.4Hz,1H),7.01(d,J =13.2Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.00(t,J=7.7Hz,4H),2.17-1.98(m,3H),1.90-1.83(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.49-1.29(m,4H),0.90-0.84(m,2H),0.68-0.63(m,2H),0.30-0.19(m,4H)；MS(ES-)m/z 421.15(M-1)。
實例425 合成5-環丙基-2-氟-N -(甲磺醯基)-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲醯胺
按照如實例357步驟4中所述之程序且作出非關鍵改變以用5-環丙基-2-氟-4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)苯甲酸置換5-氯-2-氟-4-((4-側氧基環己基)氧基)苯甲酸及用甲烷磺醯胺置換甲醇，獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.121g，53%產率)：1 H NMR(300MHz,CDCl3 )δ8.69(d,J =16.2Hz,1H),7.55(d,J =9.2Hz,1H),6.58(d,J =14.8Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),3.39(s,3H),2.11-1.77(m,5H),1.54-1.21(m,4H),0.96-0.89(m,2H),0.67-0.61(m,2H),0.34-0.27(m,4H)；MS(ES-)m/z 380.20(M-1)。
實例426
使用類似於本文所述者之程序及中間物，製備其他代表性式(I) 化合物。此等化合物之生物學資料提供於下表2中。
實例427 電生理學分析(活體外分析)
貼片電壓鉗電生理學允許直接量測及定量電壓閘控鈉通道(NaV)之阻斷，且允許測定阻斷之時間及電壓依賴性，其已解釋為與鈉通道之靜止、打開及不活化狀態的差異結合(Hille,B.,Journal of General Physiology(1977),69：497-515)。
對本發明之代表性化合物使用人類胚腎細胞(HEK)進行以下貼片電壓鉗電生理學研究，該等人類胚腎細胞經含有編碼所需人類鈉通道α-次單元之全長cDNA表現載體永久轉染，在37℃及5% CO2 下在含有10% FBS、1% PSG及0.5mg/mL G418培養基中生長。對於所有研究而言用於電生理學(EP)記錄之HEK細胞均具有小於40之繼代數目且在距離塗盤時間三天內使用。NaV1.7及NaV1.5 cDNA(分別為NM_002977及AC137587；SCN5A)在HEK-293細胞中穩定表現。β1次單元在NaV1.7與NaV1.5細胞株中共表現。
使用膜片箝技術以全細胞組態使用PatchXpress自動電壓鉗或使用Axopatch 200B(Axon Instruments)或型號2400(A-M systems)放大器手動量測鈉電流。手動電壓鉗方案如下：將硼矽酸鹽玻璃微量移液管火拋光至尖頭直徑，在工作溶液中產生2-4莫姆之電阻。用包含以下之溶液填充該移液管：5mM NaCl、10mM CsCl、120mM CsF、0.1mM CaCl2 、2mM MgCl2 、10mM HEPES、10mM EGTA；且用CsOH調節至pH 7.2。外部溶液具有以下組成：140mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2 、1mM MgCl2 、10mM HEPES；且用NaOH調節至pH 7.4。在一些研究中，藉由用膽鹼等莫耳置換來減少外部鈉。用葡萄糖將CsF內部及NaCl外部溶液中之容積莫耳滲透濃度分別調整至300mOsm/kg及310mOsm/kg。所有記錄均在周圍溫度下在150μL體積之 浴腔室中進行。在0.5% DMSO中量測對照鈉電流。經由ALA科學儀器製造之4夾或8夾閥浴灌注系統將對照組及本發明之代表性化合物施用於記錄腔室。
在40kHz取樣頻率下記錄電流，在5Hz下過濾，且使用Digidata-1322A類似物/數位介面利用pClamp軟體(Axon Instruments)儲存。應用串聯電阻補償(60-80%)。若電流顯示電壓控制不足(如藉由逐步活化期間之IV關係所判斷)，則排斥細胞。此研究中之所有統計資料均以平均值±SD給出。
在完成通道不活化之電壓(其對於NaV1.7與NaV1.5皆為-60mV)下維持膜電位。接著電壓步進回很負(Vhold=150mV)電壓歷時20ms，接著施加測試脈衝以定量化合物阻斷。20ms短暫再極化對於無化合物通道自快速不活化完全恢復足夠長，但結合化合物之通道恢復慢得多以使得在此時間間隔期間會出現可忽略的恢復。洗滌化合物後鈉電流之降低百分比以鈉通道之阻斷百分比表示。
如下表2中所示，本發明化合物當在此模型中測試時顯示對於NaV1.7及NaV1.5之不活化狀態的親和力。
實例428 由鈉通道阻斷劑誘發之止痛 熱誘發之甩尾潛伏期測試
在此測試中，可經由熱誘發之小鼠甩尾觀察到藉由投與本發明化合物所產生之止痛作用。該測試包括由具有聚焦且指向所測試小鼠 尾巴上之一點的光束之投射燈組成之熱源。量測在藥物處理之前評估之對有害熱刺激作出反應之甩尾潛伏期(亦即自對尾巴背面施加輻射熱至出現甩尾之反應時間)且在40、80、120及160分鐘時記錄。
對於此研究之第一部分，65隻動物經歷基線甩尾潛伏期之評估，每天一次，歷時連續兩天。接著將此等動物隨機分配至11個不同處理組中之一者，包括媒劑對照組、嗎啡鹼對照組，且肌肉內投與30mg/kg之9種化合物。投與劑量後，密切地監測動物之毒性徵兆，包括顫抖或癲癇發作、機能亢進、淺、快或受抑呼吸及無法梳理。經由回歸分析確定每一化合物之最佳培育時間。測試化合物之止痛活性以最大可能作用百分比(%MPE)表示且使用下式計算：，其中 給藥後潛伏期=每一個別動物在接受藥物後將尾巴自熱源移離(甩開)前所用之潛伏時間。
給藥前潛伏期=每一個別動物在接受藥物前將尾巴自熱源甩開前所用之潛伏時間。
截止時間(10s)=曝露於熱源之最大值。
急性疼痛(福馬林(Formalin)測試)
使用福馬林測試作為急性疼痛之動物模型。在福馬林測試中，在實驗日前一天使動物暫時地習慣於譜萊玻璃(plexiglass)測試室20分鐘。在測試當天，對動物隨機注射測試物。投與藥物後30分鐘，將50μL 10%福馬林皮下注入大鼠左後爪之足底表面中。在投與福馬林後立即開始採集視訊資料，持續90分鐘。
使用Actimetrix Limelight軟體捕捉影像，以*.llii副檔名儲存檔案，接著將其轉化為MPEG-4編碼。接著使用行為分析軟體「The Observer 5.1」(5.0版，Noldus Information Technology,Wageningen, The Netherlands)分析視訊。藉由觀察動物行為且根據類型給每一者計分，並界定行為時間長度來進行視訊分析(Dubuisson及Dennis,1977)。計分行為包括：(1)正常行為、(2)不將重量置於腳爪上、(3)抬高腳爪、(4)舔/咬或抓腳爪。經注射腳爪之抬高、庇護或過度舔、咬及抓指示疼痛反應。若兩個腳爪皆停留在地面上而經注射腳爪無明顯庇護、過度舔、咬或抓，則指示化合物引起之止痛反應或保護。
根據兩個因素分析福馬林測試資料：(1)最大可能抑制作用百分比(%MPIE)及(2)疼痛計分。藉由一系列步驟計算%MPIE，其中首先計算每一動物之異常行為(行為1、2、3)之時間長度的總和。藉由對媒劑處理組之所有計分取平均值來獲得媒劑組之單一值。以下計算得到每一動物之MPIE值：MPIE(%)=100-[(處理總和/平均媒劑值)×100%]
疼痛計分由如上文所述之加權標度計算。行為之持續時間乘以權數(反應嚴重程度之等級)，並除以總觀察時間長度以確定每一動物之疼痛等級。該計算由下式表示：疼痛等級=[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA誘發之慢性發炎性疼痛
在此測試中，用經校準之馮佛雷細絲(von Frey filament)評定觸覺異常疼痛。在適應動物園設施一整週後，在輕度異氟烷麻醉下將150μL「完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant，CFA)」乳液(CFA以0.5mg/mL之濃度懸浮於油/生理鹽水(1：1)乳液中)皮下注入大鼠左後爪之足底表面中。使動物自麻醉恢復且在投與CFA後一週評定所有動物之基線熱及機械性傷痛感受閾值。在實驗開始前一天使所有動物習慣於實驗設備20分鐘。向動物投與測試及對照物，且在投與藥物後之指定時間點量測傷痛感受閾值以測定對六種可利用處理每一者 之止痛反應。預先確定所用時間點以顯示每一測試化合物之最高止痛作用。
使用哈格里夫斯測試(Hargreaves test)評估動物之熱傷痛感受閾值。將動物置於安置於具有加熱單元之升高玻璃平台上之譜萊玻璃罩中。對於所有測試性試驗，均將玻璃平台恆溫控制在約30℃之溫度下。在置於罩中後使動物適應20分鐘直至所有探查行為停止。使用型號226足底/尾巴刺激器止痛計量器(IITC，Woodland Hills,CA)自玻璃平台下方對後爪之足底表面施加輻射熱束。在所有測試性試驗期間，熱源之空閒強度及作用中強度分別設定為1及45，且使用20秒之截止時間來防止組織損傷。
在哈格里夫斯測試後，使用型號2290觸覺測定儀(Electrovonfrey Anesthesiometer)(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置於金屬絲網表面上之升高譜萊玻璃罩中。適應10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，以自0.1g馮佛雷纖維絲開始之遞升次序，用足以引起纖維絲相抵於腳爪略微彎曲之力施用預校準之馮佛雷纖維絲。測試持續至確定具有誘發腳爪快速甩開之最低力的纖維絲或當達到約20g之截止力時。使用此截止力係因為其佔動物體重之約10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激之性質。
傷痛感受之術後模型
在此模型中，藉由對腳爪施加增加之觸覺刺激直至動物自所施加之刺激縮回其腳爪來量測由腳爪平面內切口引起之痛覺過敏。當藉助經由鼻錐傳遞之3.5%異氟醚麻醉動物時，使用10號手術刀刀片在左後爪之足底態樣中穿過皮膚及筋膜做出1cm縱向切口，自距離腳後跟之近邊0.5cm開始並向腳趾延伸。切開後，使用2、3-0滅菌絲縫線縫合皮膚。用多孢子素(Polysporin)及必妥碘(Betadine)覆蓋受傷部位。 使動物返回至其居住籠子以用於隔夜恢復。
可使用型號2290觸覺測定儀(Electrovonfrey Anesthesiometer)(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對用於經手術(同側)與未經手術(對側)腳爪之觸覺刺激的縮回閾值。將動物置於安置於金屬絲網表面上之升高譜萊玻璃罩中。適應至少10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，以自10g馮佛雷纖維絲開始之遞升次序，用足以引起纖維絲相抵於腳爪略微彎曲之力施用預校準之馮佛雷纖維絲。測試持續至確定具有誘發腳爪快速甩開之最低力的纖維絲或當達到約20g之截止力時。使用此截止力，因為其佔動物體重之約10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激之性質。
神經病變性疼痛模型；慢性壓迫性損傷
簡言之，在動物左後腿之大腿中部位準上使用10號手術刀葉片穿過皮膚及筋膜作出約3cm切口。小心地經由鈍器解剖穿過股二頭肌曝露左坐骨神經以將出血減至最小。沿坐骨神經使用4-0不可降解之滅菌絲縫線每隔1至2mm繫四個疏鬆結紮線。當在解剖顯微鏡下以4倍放大倍數觀測時，疏鬆結紮線之張力足夠緊以誘發坐骨神經之略微收縮。在假手術動物中，在無進一步操作之情況下曝露左坐骨神經。將抗細菌軟膏直接塗覆於傷口上，且使用滅菌縫合線閉合肌肉。將必妥碘塗覆於肌肉及其周圍，隨後用手術夾閉合皮膚。
使用型號2290觸覺測定儀(Electrovonfrey Anesthesiometer)(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置於金屬絲網表面上之升高譜萊玻璃罩中。適應10分鐘後，垂直於動物兩爪之足底表面，以自0.1g馮佛雷纖維絲開始之遞升次序，用足以引起纖維絲相抵於腳爪略微彎曲之力施用預校準之馮佛雷纖維絲。測試持續至確定具有誘發腳爪快速甩開之最低力的纖維絲或當達到約20g之截止力時。使用此截壓力，因為其佔動物體重之約 10%且其用以防止由使用較硬纖維絲引起之整個肢體抬高，其將改變刺激之性質。
使用足底測試評估動物之熱傷痛感受閾值。在量測觸覺閾值後，將動物置於安置於具有加熱單元之升高玻璃平台上之譜萊玻璃罩中。對於所有測試性試驗均將該玻璃平台恆溫控制在約24至26℃之溫度下。在置於罩中後使動物適應10分鐘直至所有探查行為停止。使用型號226足底/尾巴刺激器止痛計量器(IITC，Woodland Hills,CA)自玻璃平台下方對後爪之足底表面施加輻射熱束。在所有測試性試驗期間，熱源之空閒強度及作用中強度分別設定為1及55，且使用20秒之截止時間防止組織損傷。
神經病變性疼痛模型：脊神經結紮
使用脊神經結紮(SNL)神經痛模型作為神經痛之動物(亦即大鼠)模型。在SNL測試中，緊緊地結紮脊神經L5及L6之腰椎根部以引起神經損傷，其導致產生機械性痛覺過敏、機械性異常疼痛及熱過敏。在測試日前兩週進行手術以使得在動物中充分產生疼痛狀態。使用若干脊神經結紮變化以表徵本發明化合物的止痛性質。
(1)結紮L5脊神經；(2)結紮L5及L6脊神經；(3)結紮及橫切L5脊神經；(4)結紮及橫切L5及L6脊神經；或(5)適度刺激L4脊神經結合以上(1)-(4)中之任一者。
當藉助經由鼻錐傳遞之3.5%異氟醚麻醉動物時，使用10號手術刀葉片，在僅背部中線外側之皮膚中做出約2.5cm縱向切口，使用後骼脊之位準作為切口中點。切開後，將異氟烷再調整至維持水準(1.5%-2.5%)。在骶骨中部區域，用手術刀葉片做出切口，沿脊柱側(在矢狀平面內)滑動刀片直至刀片碰到骶骨。經由切口引入剪刀尖端 且自脊柱移除肌肉及韌帶以曝露2-3cm脊柱。自脊椎骨清除肌肉及筋膜以定位神經自椎骨引出之點。將小玻璃鉤置於脊神經內側且自周圍組織逐漸升高脊神經。一旦脊神經已分離，則將較小長度之不可降解之6-0滅菌絲線纏繞於玻璃鉤尖端之球狀物上兩次並穿回神經下方。接著藉由打結將脊神經牢牢結紮，確保神經在結紮線兩側上凸起。按需要可重複該程序。在一些動物中，可用該小玻璃鉤輕輕摩擦L4脊神經(至多20次)以使神經痛之產生達到最大。將抗細菌軟膏直接塗覆於切口上，且使用滅菌縫合線閉合肌肉。將必妥碘塗覆於肌肉及其周圍，隨後用手術釘或不可吸收之無菌單絲5-0耐綸(nylon)縫合線閉合皮膚。
接著可藉由量測動物對機械性觸覺刺激之縮爪閾值來觀察藉由向動物表面投與本發明化合物所產生之止痛作用。可使用如下文所述之機械性異常疼痛程序或機械性痛覺過敏程序來量測此等作用。藉由任一方法建立適當基線量測後，將本發明化合物的表面調配物塗覆於同側踝及足上。接著將動物置於塑膠隧道中15分鐘以防止其舔經處理區域及除去化合物。將動物置於丙烯酸系物罩中15分鐘，隨後藉由任一下述方法測試同側腳爪，且在處理後0.5、1.0及2.0小時記錄反應。
A.機械性異常疼痛方法
對於經手術動物與對照動物，可手術後約14天使用如下手動校準之馮佛雷細絲量測動物對機械性異常疼痛之疼痛閾值。將動物置於安置於金屬絲網表面上之升高譜萊玻璃罩中。使動物適應20-30分鐘。垂直於動物同側腳爪之足底表面，以2.0g馮佛雷纖維絲開始，用足以引起纖維絲相抵於腳爪略微彎曲之力施用預校準之馮佛雷纖維絲以建立基線量測。以連續方式，以遞升或遞降次序提供刺激直至注意到反應之首次變化，隨後記錄另外四次反應，總共六次反應。將以公克量測之六次反應代入如Chaplan,S.R.等人，J.Neurosci.Methods, 1994 Jul；53(1)：55-63所述之式中，且計算50%縮回閾值。此構成了機械性異常疼痛值。
B.機械性痛覺過敏方法
使用型號2290觸覺測定儀(Electrovonfrey Anesthesiometer)(IITC Life Science,Woodland Hills,CA)量測動物對觸覺刺激之反應閾值。將動物置於安置於金屬絲網表面上之升高譜萊玻璃罩中。在此罩中適應15分鐘後，在動物同側後爪足底之垂直表面上，以足以引起腳爪捲縮反應之力(以公克計)施加馮佛雷纖維絲。該反應指示自疼痛刺激縮回且構成效力終點。數據係以自以公克計之基線閾值之變化百分比表示。
實例427 治療搔癢之活體內分析
可藉由使用齧齒動物模型的活體內測試來評估本發明化合物作為止癢劑之活性。用於周邊引起之搔癢的一種已建立模型係經由將血清素注入無毛大鼠之嘴側背區(頸部)中達成。在血清素注射(例如2mg/mL，50μL)之前，可經由經口、靜脈內或腹腔內途徑全身施用一定劑量之本發明化合物或局部施用至固定直徑(例如18mm)之圓形區域。給藥後，在局部給藥之區域中注射血清素。血清素注射後，藉由視訊記錄監測動物行為20分鐘至1.5小時，且將此時間內之抓搔次數與媒劑處理動物比較。因此，施用本發明化合物可抑制大鼠之血清素誘發之抓搔。
實例428 氚化芳基磺醯胺與自異源表現hNav1.7及β1次單元之細胞分離的膜之結合
製備含有重組表現之鈉通道的膜：在冰上融解冷凍之重組細胞集結粒且用冰冷的50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液稀釋至細胞集結粒 重量之4倍。在冰上使用電動馬達玻璃勻漿器(motorized glass dounce homogeniser)使細胞懸浮液均質化。進一步用冰冷的50mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液將勻漿物稀釋8.4倍，接著在4℃下以200×g離心15分鐘。收集上清液且在4℃下以10000×g離心50分鐘。接著將集結粒再懸浮於含有1% v/v蛋白酶抑制劑(Calbiochem)之100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液中且在冰上再均質化。接著經由配備有26號針頭之注射器處理均質化之膜。藉由布萊德分析(Bradford Assay)測定蛋白質濃度且將膜儲存於-80℃下。
放射性配位體結合研究：飽和實驗。使代表性式(I)化合物氚化。併入三個氚以替代甲基態氫，產生[3 H]化合物。在室溫下，在5mL硼矽酸鹽玻璃試管中進行此放射性配位體之結合。將膜添加至含遞增濃度之[3 H]化合物之含有0.01% w/v牛血清白蛋白(BSA)之100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液中18小時，開始結合反應。在1μM未經標記之化合物存在下測定非特異性結合。18小時後，經由預先浸泡於0.5% w/v聚伸乙亞胺中之GF/C玻璃纖維過濾器過濾反應物。用15mL含有0.25% BSA之冰冷的100mM NaCl、20mM Tris HCl(pH 7.4)緩衝液洗滌過濾器以將結合之配位體與游離配位體分離。藉由液體閃爍計數定量結合於過濾器之[3 H]化合物。
競爭性結合實驗。 在室溫下在96孔聚丙烯培養盤中進行結合反應持續18小時。在360μL中，將膜與100pM[3 H]化合物及遞增濃度之測試化合物一起培育。在1μM未經標記之化合物存在下確定非特異性結合。轉移反應物並經由用0.5%聚伸乙亞胺預先浸泡之96孔玻璃纖維/C過濾盤過濾。用200μL含有0.25% BSA之冰冷緩衝液洗滌經過濾之反應物5次。藉由液體閃爍計數測定結合放射性。
資料分析：對於飽和實驗，自總結合減去非特異性結合以提供特異性結合且根據每毫克蛋白質所結合之配位體pmol數重新計算此等 值。建構飽和曲線且使用單一位點配位體結合模型計算解離常數：Beq=(Bmax*X)/(X+Kd)，其中Beq為在平衡狀態下結合之配位體的量，Bmax為最大受體密度，Kd為配位體之解離常數，且X為游離配位體濃度。對於競爭研究，測定抑制百分比且使用4參數邏輯模型(抑制%=(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))利用XLfit計算IC50 值，其中A及B分別為最大及最小抑制，C為IC50 濃度且D為(希爾(Hill))斜率。
本說明書中所提及之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用的方式併入本文中。
儘管已相當詳細地描述了以上發明以便於瞭解，但顯然可在隨附申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。因此，所述實施例將被視為說明性的而非限制性的，且本發明並不限於本文所提供之詳情，而可在隨附申請專利範圍之範疇及等效物內作出修改。

Claims (51)

  1. 一種化合物，其係選自式I化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中在式I中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至9員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該等5-6員雜芳基、C1-8 烷基、C3-8 環烷基或C2-7 雜環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、-OH、-OCH2 - 苯基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之至少一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜 環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由C1-8 烷基、C3-8 環烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )組成之群，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C2-8 烯基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基、四氫萘及苯基，其中苯基視情況經1-3個氯或-OCF3 取代； 其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接之C2-11 雜環烷基、雜芳基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為H、C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、=O、雜芳基、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、- (XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘；其限制條件為式I化合物不為4-(環己基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺；4-(環戊基甲氧基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺或4-(環丁基甲氧基)-2,5-二氟-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R 1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷氧基、C3-12 環烷基、C連接 之C2-11 雜環烷基或-NR1A R1B ，其中R1A 及R1B 各自獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、(6-10員芳基)-(XR1 )0-1 -、(5-10員雜芳基)-(XR1 )0-1 -組成之群，且其中R1A 及R1B 視情況組合形成3至8員雜環系環，視情況包含另外1個選自N、O及S之雜原子作為環頂點且苯或吡啶環視情況與其稠合；XR1 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基組成之群；且其中R1 之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自由以下組成之群的RR1 取代基取代：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(X1R )0-1 NRR1a RR1b 、-(X1R )0-1 ORR1a 、-(X1R )0-1 SRR1a 、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)ORR1c 、-(X1R )0-1 OC(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 C(=O)N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )C(=O)RR1b 、-(X1R )0-1 C(=O)ORR1a 、-(X1R )0-1 OC(=O)RR1a 、-(X1R )0-1 -P(=O)(ORR1a )(ORR1b )、-(X1R )0-1 S(O)1-2 RR1c 、-(X1R )0-1 S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )、-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 N(RR1a )(RR1b )及-(X1R )0-1 N(RR1a )S(O)1-2 (RR1c )，其中X1R 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RR1a 及RR1b 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RR1c 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；R N 為氫、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；B 為C或N；R 2 、R 3 及R 4 各自獨立地選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷氧基組成之群，且當B為氮時R3 不存在；R 5 係選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、 C1-8 烷氧基、C3-8 環烷基、C2-7 雜環烷基、苯基及包含1至3個選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基組成之群，其中該5-6員雜芳基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5 取代基取代；L 為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基、C2-4 伸炔基及C1-4 伸雜烷基組成之群的連接基團，其中L視情況經1至3個選自由=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 醯基組成之群的RL 取代基取代；下標m表示整數0或1；X 1 及X 2 各自獨立地選自由不存在、-O-、-S(O)-、-S(O)2 -及-N(RX )-組成之群，其中Rx 為C1-8 烷基、C1-8 醯基或-S(O)2 (C1-8 烷基)，且其中若下標m為0，則X1 或X2 中之一者不存在；下標n為0至5之整數；A 係選自由氫，C3-12 環烷基，C2-11 雜環烷基，具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之苯基，或具有包含1至3個選自N、O及S之雜原子的3-8員碳環或雜環系環與其稠合之5至6員雜芳基組成之群，且其中若A為氫，則下標n為0；且R A 係選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2 、-(XRA )0-1 NRA1 RA2 、-(XRA )0-1 ORA1 、-(XRA )0-1 SRA1 、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)ORA3 、-(XRA )0-1 OC(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 C(=O)N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )C(=O)RA2 、-(XRA )0-1 C(=O)ORA1 、-(XRA )0-1 OC(=O)RA1 、-P(=O)(ORA1 )(ORA2 )、-(XRA )0-1 S(O)1-2 RA3 、-(XRA )0-1 S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )、-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 N(RA1 )(RA2 )及-(XRA )0-1 N(RA1 )S(O)1-2 (RA3 )，其中XRA 係選自由C1-4 伸烷基、C1-4 伸雜烷基、C2-4 伸烯基及C2-4 伸炔基組成之群；其中RA1 及RA2 獨立地選自由氫、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；RA3 係選自由C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、四氫萘、苯基、苯甲基、C5-6 雜芳基及C2-7 雜環烷基組成之群；其中若A為單環C3-12 碳環烷基或單環C2-11 雜環烷基，則連接於A環上之相鄰原子的任何兩個RA 取代基視情況組合形成苯或5至6員雜芳基環；且其中RA 取代基之脂族及芳族部分視情況經1至5個選自以下之RRA 取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2 、-OH、-CN、-NO2 、=O、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-S(O)0-2 -、C1-4 (鹵)烷基-C(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-N(H)-C(=O)-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、C1-4 (鹵)烷基-OC(=O)N(H)-、(鹵)烷基-N(H)-C(=O)O-、((鹵)烷基)2 N-C(=O)O-、C1-4 烷基胺基、C1-4 二烷基胺基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷氧基、C2-5 雜環烷氧基及四氫萘。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該化合物具有下式：
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中B為N且R3 不存在。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中B為C。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R2 、R3 及R4 各自獨立地選自H、F或Cl。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R2 為H、F或Cl；R3 及R4 各自為H；且R5 為選自由H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基及C1-8 烷氧基組成之群的視情況經取代之基團。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1 為C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-10 環烷基或-NR1A R1B 。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1 係選自由甲基、乙基、丙基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、異丙基及環丙基組成之群。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：甲基、乙基、第三丁基、二甲基胺基、甲基胺基、胺基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、咪唑基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基、N-甲基咪唑基、四氫呋喃基、2-異丙氧基乙基、3-氰基氮雜環丁烷基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-羥基丙基、4-羥基哌啶基及3-甲氧基吡咯啶基及以下各式：
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R1 係選自由以下組成之群：甲基、乙基、第三丁基、二甲基胺基、甲基胺基、胺基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、咪唑基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、環丙基、吡咯啶基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、第三丁基、乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、2-羥基乙基、3-羥基吡咯啶基及N-甲基咪唑基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存在；下標m為1；且-(L)-為選自由C1-4 伸烷基、C2-4 伸烯基或C2-4 伸炔基組成之群的視情況經取代之基團。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X1 為-O-或-N(H)-；X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-CH2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
  16. 如請求項15之化合物，其中X1 為-O-；下標m為1且-(L)-為-CH2 -或-CH2 -CH2 -。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X1 不存在；X2 為-O-或-N(H)-；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
  18. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-係選自由-C(H)2 -、-C(=O)-、-C(H)(CH3 )-、-CH2 -CH2 -、-CH2 -C(H)(CH3 )-、-C(H)(CH3 )-C(H2 )-、-CH2 CH2 CH2 -、- CH2 -C(H)(CH3 )-CH2 -或-CH2 CH2 CH2 CH2 -組成之群。
  19. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X1 及X2 不存在；下標m為1；且-(L)-為視情況經取代之C1-4 伸雜烷基。
  20. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中m為0；X1 係選自-O-及-N(H)-；且X2 不存在。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、金剛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[4.1.1]辛烷、雙環[3.3.1]壬烷及1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基萘、1,2,3,4-四氫異喹啉及烷。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、金剛烷、立方烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、哌啶基、四氫呋喃基、四氫萘基、螺[2,5]辛基、降蒎基、螺[3.5]壬基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、降冰片基、螺[4.5]癸基、雙環[4.1.0]庚烷及螺[5.5]十一烷基。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A為選自由以下組成之群的視情況經取代之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、高哌啶、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷、(1s,4s)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪及啶。
  24. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
  25. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A-(RA )n 係選自由以下組成之群：
  26. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中基團： 係選自由以下組成之群：
  27. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中環A係選自由以下組成之群：
  28. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中RA 係選自由C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-5 環烷基、C2-4 雜環烷基、F、Cl、Br、I、-OH、- NH2 、-CN、-NO2 、C1-4 烷氧基、-C(=O)-N(RA1 )(RA2 )及-N(RA1 )(RA2 )組成之群。
  29. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中RA 為甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、乙基、五氟乙基、環丙基、-F、Cl、-OH、-NH2 或-CN。
  30. 如請求項1至4及7至29中任一項之化合物，其中B為C；R3 為H，R2 為F、Cl、Br或I；R4 為H；且R5 為C3-8 環烷基，其中該C3-8 環烷基進一步視情況經1至3個選自F、Cl、Br、I、-OH、=O、C3-6 環烷基、-CN、C1-4 烷基、-C1-4 烷基-O-C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基之R5a 取代基取代。
  31. 如請求項30中任一項之化合物，其中R5 為C3-8 環烷基。
  32. 如請求項1至4、21至25及27至29中任一項之化合物，其中基團： 係選自由以下組成之群：
  33. 如請求項1至3及9至29中任一項之化合物，其中基團： 係選自由以下組成之群：
  34. 如請求項1之化合物，其係選自由表1中所列之化合物及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  35. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  36. 一種治療哺乳動物之疾病或病狀的方法，該疾病或病狀係選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病及其組合組成之群，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項36之方法，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、神經性膀胱功能障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。
  38. 如請求項36之方法，其中該疾病或病狀係選自由與以下相關之疼痛組成之群：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohns disease)、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病、周邊神經病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、 假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀態下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
  39. 一種治療哺乳動物之疼痛的方法，其係抑制該哺乳動物之穿過電壓依賴性鈉通道之離子流，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種減少哺乳動物細胞中穿過電壓依賴性鈉通道之離子流的方法，其中該方法包含使該細胞與如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  41. 一種治療哺乳動物之搔癢的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 一種治療哺乳動物之癌症的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 一種治療而非預防哺乳動物之疼痛的方法，其中該方法包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至34中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如請求項43之方法，其中該疼痛係選自由以下組成之群：神經病變性疼痛、發炎性疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛、化學療法疼痛、創傷疼痛、手術疼痛、術後疼痛、生產疼痛、分娩陣痛、神經性膀胱功能障礙、潰瘍性結腸炎、慢性疼痛、持續性疼 痛、周邊介導性疼痛、中樞介導性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、周邊神經損傷或其組合。
  45. 如請求項43之方法，其中該疼痛與選自由以下組成之群的疾病或病狀相關：HIV、HIV治療誘發之神經病變、三叉神經痛、疱疹後神經痛、急性疼痛、熱敏性、肉狀瘤病、大腸急躁症、克羅恩氏病、與多發性硬化症(MS)相關之疼痛、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、糖尿病性神經病、周邊神經病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、陣發性張力障礙、肌無力症候群、肌強直、惡性高熱、囊腫性纖維化、假多醛固酮症、橫紋肌溶解症、甲狀腺機能減退、躁鬱症、焦慮症、精神分裂症、鈉通道毒性相關疾病、家族性肢端紅痛症、原發性肢端紅痛症、家族性直腸疼痛、癌症、癲癇症、局部及全身強直發作、腿不寧症候群、心律不整、肌肉纖維疼痛、由中風或神經創傷引起之缺血性狀態下的神經保護、急速心律不整、心房纖維性顫動及心室纖維性顫動。
  46. 一種治療或預防疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病及其組合之方法，該方法包含投與有效量之如請求項1至34中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  47. 如請求項1至34中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作治療選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病或其組合組成之群的疾病及病症之藥劑。
  48. 一種如請求項1至34中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造治療選自由疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病及精神病或其組合組成之群的疾病及病症之藥劑。
  49. 如請求項1至34中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防性或治療性治療疼痛、抑鬱症、心血管疾病、呼吸道疾病或精神病。
  50. 如請求項1至34中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於藥物療法中。
  51. 如上文所述之發明。
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