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JP2018526371A - 治療化合物及びその使用方法 - Google Patents

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JP2018526371A
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アイバン ウィリアム ヘメオン，
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ブライアン サフィナ，
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ダニエル サザーリン，
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Abstract

本発明は、一般式Ｉを有する化合物
Figure 2018526371

及びその薬学的に許容される塩（式中、変数ＲＡＡ、ｎ、環Ａ、Ｘ１、Ｌ、ｍ、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、及びＲ６が、本明細書に記載される意味を有する）、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物及び組成物の使用方法を提供する。別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１５年８月２７日に出願された米国出願第６２／２１０，８９１号の優先権の利益を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物の治療に有用な有機化合物に関し、具体的には、疼痛などのナトリウムチャネルが媒介する疾患または病態、ならびにナトリウムチャネルの調整と関連付けられた他の疾患及び病態の治療に有用なナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．７）の阻害剤に関する。
電位開口型ナトリウムチャネルは、神経、筋肉、及び他の電気的興奮性細胞での活動電位を開始する膜貫通タンパク質であり、通常の感覚、感情、思考、及び動き（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０）の必要な構成要素である。これらのチャネルは、補助βサブユニットと関連付けられている処理能力の高いαサブユニットで構成される。細孔形成αサブユニットは、チャネル機能にとって十分であるが、チャネル開閉の動力学及び電圧依存性は、βサブユニットによって部分的に変更される（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、及び分子クローニングは、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニット及び４個のβサブユニットを識別している（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、及びＹｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
タンパク質のナトリウムチャネルのファミリーは広く研究されており、多くの重要な身体機能に関与していることが示されている。この分野の研究は、最終的に重大な病態生理学的状態をもたらす、チャネル機能及び活動の大きな変化につながるαサブユニットの変種を識別している。このタンパク質のファミリーのメンバーは、ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９と示される。
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによってコードされるテトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は、最初に神経内分泌細胞からクローン化され（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０）、ラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞株（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２））及びラット後根神経節（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）からクローン化された。ＮａＶ１．７は、主に末梢神経系、特に侵害受容器（ｎｏｃｉｅｐｔｏｒｓ）及び嗅覚ニューロン及び交感神経ニューロンに発現する。ＮａＶ１．７の抑制または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。優位に侵害受容な感覚ニューロンのサブセットでのＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛への抵抗をもたらす（Ｎａｓｓａｒ，ｅｔ ａｌ．，ｏｐ．ｃｉｔ．）。同様に、ヒトの機能突然変異の損失面は、先天性疼痛不感症（ＣＩＰ）をもたらし、個体は、炎症性及び神経障害性疼痛の両方に抵抗を示すことである（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７の機能突然変異の利益面は、２つのヒト遺伝的疼痛病態、原発性紅痛症及び家族性直腸痛において確立されている（Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。さらに、チャネル開口の時間及び電圧依存性に極めてわずかに影響する一塩基多型（Ｒ１１５０Ｗ）は、痛覚に大きな影響を及ぼす（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６、Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。様々な疼痛病態を有する患者の約１０％が、疼痛に対する高い感受性を与える対立遺伝子を有し、したがってＮａＶ１．７の遮断に反応する可能性が高い場合がある。ＮａＶ１．７は、感覚と交感神経細胞の両方に発現するため、強い痛覚が、高血圧などの心血管系の異常を伴うことが予想されるが、相関は報告されていない。したがって、ＣＩＰ突然変異及びＳＮＰ解析は、ヒトの疼痛反応が、自律神経機能の混乱よりも、ＮａＶ１．７電流の変化により敏感であることを示唆している。
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の治療に有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照されたい。遺伝子及び機能研究は、哺乳動物における疼痛シグナル伝達への主な寄与因子として、ＮａＶ１．７の活性を支持する証拠を提供している。（Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ １４，４９−６２、及びＬｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ １５７；１−１２を参照されたい）。現在、診療所に一般にある有害な副作用を最小限にした、疼痛の治療に効果的な限定された数のナトリウムチャネル遮断薬がある。したがって、治療のための優れた治療指標を提供することができる、選択的電位開口型ナトリウムチャネル調整薬（例えば、ＮａＶ１．７の調整薬）の必要性が残っている。
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００１），Ｖｏｌ．４０９，ｐｐ．９８８−９９０ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），Ｖｏｌ．２８，ｐｐ．３６５−３６８ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５ Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０ Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２ Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ． Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９ Ｙａｎｇ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４ Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６ Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ（２０１０），１０７：５１４８−５３ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１ Ｈａｊｊ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；２０１３，ｖｏｌ １４，４９−６２ Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ；２０１４，ｖｏｌ １５７；１−１２
一態様では、本発明は、疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断活性を有する新規の化合物を提供する。第１の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」と略記する）では、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2018526371
 またはその塩であって、式中、
各ＲＡＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、前記ＲＡＡの６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１〜４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１〜４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの１つが不在であり、
Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合された任意の２個の置換基が、任意に組み合わされて３〜５員炭素環式環を形成し、
ｍが、０または１であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｎ（ＲＮ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、及びＣ＝Ｓからなる群から選択され、式中、ＲＮが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びアシルからなる群から選択され、
環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択され、環Ｂが、Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ６が、水素またはＣ１〜６アルキルである、化合物、またはその塩を提供する。
本発明の化合物の第１の実施形態のさらなる実施形態を以下に記載する。
Ｅ２．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ３．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ４．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ５．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ６．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ７．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ８．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ９．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｈ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１０．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｊ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１１．環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ１２．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｋ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１３．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｍ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１４．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｎ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１５．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｏ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１６．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｐ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１７．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｑ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１８．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｒ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ１９．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｓ）の化合物である、請求項Ｅ１に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ２０．ｎが、１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２１．ｎが、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２２．ｎが、２、３、４、または５である、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２３．環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリルである、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２４．環「Ａ」が、６〜１２員アリールである、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２５．環「Ａ」が、６〜１５員炭素環である、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２６．環「Ａ」が、６〜１０員アリールである、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２７．環「Ａ」が、３〜１５員複素環である、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２８．環「Ａ」が、４〜６員複素環である、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ２９．環「Ａ」が、以下から選択される、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ３０．基
Figure 2018526371
 が、以下からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ２２のいずれか１項に記載の化合物。
Figure 2018526371
Ｅ３１．各ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択される、Ｅ１〜Ｅ２９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３２．Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３３．Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、またはＣＨ２−ＣＨ２−である、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３４．Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−である、Ｅ１〜Ｅ３１のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３５．Ｒ３が、ＨまたはＦである、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、及びＥ２０〜Ｅ３４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３６．Ｒ５が、ＨまたはＣｌである、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、及びＥ２０〜Ｅ３５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３７．Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３８．Ｒ２が、Ｃｌ及びシクロプロピルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ３９．Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４０．Ｒ４が、Ｆ及びトリフルオロメンチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｎｔｙｌ）からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ３８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４１．Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルである、Ｅ１〜Ｅ４０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４２．Ｒ６が、メチルである、Ｅ１〜Ｅ４０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４３．Ｒ６が、水素である、Ｅ１〜Ｅ４０のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４４．Ｘが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択される、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４５．Ｘが、Ｃ＝Ｏである、Ｅ１〜Ｅ４３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｅ４６．以下からなる群から選択される化合物
Figure 2018526371
Figure 2018526371
Figure 2018526371
 ならびにその塩。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、前述の疾患または病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術の痛みを投稿、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性的な痛み、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、前述の疾患または病態は、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢、プライマリ肢、家族性の直腸の苦痛、癌、てんかん、発作部分及び一般的な強壮剤、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流束の阻害による哺乳動物の疼痛の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の減少方法を提供し、細胞を、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における掻痒症の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における癌の治療方法を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疼痛の治療方法（予防方法ではない）を提供し、この方法は、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の別の態様では、疼痛は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷の痛み、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯の痛み、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の別の態様では、疼痛は、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢、プライマリ肢、家族性の直腸の苦痛、癌、てんかん、発作部分及び一般的な強壮剤、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護、頻拍性不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される、疾患または病態と関連付けられている。
別の態様では、本発明は、動物における疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、もしくは精神疾患、またはそれらの組み合わせの治療または予防方法であって、この方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬物として使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、疼痛、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための薬物を製造するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
定義
本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせで、他に明記されない限り、安定した直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味し、規定数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、また窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合される位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。「ヘテロアルキル」は、最大３単位の不飽和を含有することができ、モノ及びポリハロゲン化変異体、またはそれらの組み合わせも含み得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。最大２個のヘテロ原子、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などが連続し得る。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカン（分岐アルカンを含む）から誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、これらの基は、本発明に好ましい１０個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を専有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）、またはチオ基を介して、分子の残り部分に結合されるアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じであっても異なっていてもよい。
「アシル」という用語は、基（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、他に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「（ハロ）アルキル」という用語は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
「アリール」という用語は、本明細書で使用するとき、単一の全炭素芳香族環または複数の縮合全炭素環系を指し、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、少なくとも１個の環は芳香族であり、他の環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）。そのような複数の縮合環系は、複数の縮合環系の任意の炭素環部分で、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換される。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の結合点は、上で定義したように、その環の芳香族または炭素環部分を含む環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の非限定例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜７個の炭素原子（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の全炭素環を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、複数の縮合、飽和、及び部分的に不飽和の全炭素環系（例えば、２、３、または４個の炭素環式環を含む環系）も含む。したがって、炭素環は、二環式炭素環などの多環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約３〜１５個の炭素原子、約６〜１５個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、ならびに多環式炭素環（例えば、最大約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環）を含む。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続されてスピロ接続を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接した炭素原子を介して縮合接続を形成し（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の非隣接炭素原子を介して架橋接続を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２．］オクタン等）。「炭素環」または「カルボシクリル」はまた、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で任意に置換され得る。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ６〜１５炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜８炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜６炭素環を含む。一実施形態では、炭素環という用語は、Ｃ３〜５炭素環を含む。炭素環の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式Ｃ５〜１２アルカン、及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１個のそのような芳香族環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系をさらに以下に記載する。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子及び酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一の芳香環を含む。硫黄及び窒素原子は、環が芳香族であるという条件で、酸化形態で存在する場合もある。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、またはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、ヘテロアリール基は、上で定義したように、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個以上の環と縮合して、複数の縮合環系を形成する。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または複数の縮合環系）は、ヘテロアリール環の中に、約１〜２０個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような複数の縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分に、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換されてもよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、複数の縮合環系の結合点は（ヘテロアリールについて上に定義したように）、ヘテロアリール、複素環、複数の縮合環系のアリールまたは炭素環の部分を含む複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。また、ヘテロアリールまたは複数のヘテロアリール縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む当該ヘテロアリールまたは複数のヘテロアリール縮合環系の任意の適切な原子にあり得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロール、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、本明細書で使用するとき、環の中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１個の飽和または部分的に不飽和の環を有する複数の縮合環系を含み、複数の縮合環系をさらに以下に記載する。したがって、この用語は、環の中に約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する、単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、または７員の環）を含む。環は、１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄及び窒素原子はまた、それらの酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、複数の縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）を含み、単一の複素環式環は（上に定義したように）、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナプチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）、及びアリールから選択される１個以上の基と縮合して、複数の縮合環系を形成することができる。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的不飽和の環、または複数の縮合環系）は、複素環式環の中に、約２〜２０個の炭素原子及び１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような複数の縮合環系は、複数の縮合環の炭素環または複素環部分で、１個以上（例えば、１、２、３、または４個）のオキソ基で任意に置換されてもよい。複数の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続され得る。複数の縮合環系の個々の環が、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。また、複数の縮合環系（複素環について上に定義したように）の結合点は、環の複素環、アリール、及び炭素環部分を含む複数の縮合環系の任意の位置にあり得ることも理解されたい。また、複素環または複数の複素環縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む当該複素環または複数の複素環縮合環系の任意の適切な原子にあり得ることも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜２０複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜７複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜５複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、Ｃ２〜４複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜１５員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜８員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、３〜６員複素環を含む。一実施形態では、複素環という用語は、４〜６員複素環を含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンＮ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトルヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、本明細書で使用するとき、基（ヘテロシクリル）−Ｏ−を指し、ヘテロシクリルという用語は、本明細書で定義した意味を有する。
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用するとき、基（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を指し、アルキルという用語は、本明細書で定義した意味を有する。
本明細書で使用するとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重畳可能性の特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重畳可能な分子を指す。
本明細書で使用するとき、「立方異性体」という用語は、同一の化学構造を有する化合物を指すが、空間内の原子または基の配置に関して異なる。
本明細書で使用するとき、化学構造の中の結合と交差する波線「
Figure 2018526371
 」は、その化学構造の中の波線の結合が、分子の残りと交差する結合の結合点を示す。
本明細書で使用するとき、「Ｃ結合された」という用語は、その用語が記述する基が、環炭素原子を通じて分子の残りの部分と結合されることを意味する。
本明細書で使用するとき、「Ｎ結合された」という用語は、その用語が記述する基が、環窒素原子を通じて分子の残りの部分と結合されることを意味する。
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２個以上の中心との立方異性体を指し、それらの分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高解像度分析法の下で分離することができる。
「エナンチオマー」は、互いに非重畳可能性の鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，″Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従っている。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体の形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのその混合物を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について説明する際、接頭辞Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳは、そのキラル中心（複数可）を中心とした分子の絶対配置を表すために使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の表示を指定するために用いられ、（−）または１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）またはｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応または工程で立体選択または立体特異性のない場所で起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性がない２つの光学異性体種の等モル混合物を指す。
本明細書における化合物式中の結合が、非立体化学的様式（例えば、平坦）で描かれる場合、その結合が取り付けられる原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物式中の結合が、定義した立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび形、破線、または破線−くさび）で描かれる場合、立体化学的結合が取り付けられる原子は、他に明記されない限り、描かれる絶対立体異性体の中で富化されることを理解されたい。一実施形態では、化合物は、少なくとも５１％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも８０％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９０％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９５％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９７％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９８％が描かれる絶対立体異性体であり得る。別の実施形態では、化合物は、少なくとも９９％が描かれる絶対立体異性体であり得る。
本明細書で使用するとき、「互変異性体」または「互変異性体形態」という用語は、低エネルギーの障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化反応などのプロトンの移行を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
本明細書で使用するとき、「溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用するとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物内のアミノ官能性を遮断または保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ酸保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチル基及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。共通のカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が挙げられる。保護基及びそれらの使用に関する概説については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用するとき、「哺乳動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままで、または適切な不活溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む、一級、二級、及び三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままで、または適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ら、″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ″，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させること、及び親化合物を従来の方法で単離することによって再生させることができる。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性において様々な塩形態と異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と同等である。
塩形態の他に、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用するとき、「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供する化合物を指す。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に配置されたとき、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３、もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基に共有結合的に接合される化合物を含む。アミノ酸残基としては、一般に３文字の記号によって指定される２０の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイル、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びｔｅｒｔ−ブチルグリシンが挙げられるが、これらに限定されない。
追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：１１５に概説されているように、ヒドロキシ基を、限定されないが、リン酸エステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノ酢酸塩、またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによってプロドラッグとして誘導体化することができる。カルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及びヒドロキシ基の硫酸エステルのように、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも挙げられる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてヒドロキシ基の誘導体化も包含され、ここでアシル基は、限定されないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、またはアシル基は、上記のようにアミノ酸エステルである。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），３９：１０に記載されている。より具体的な例としては、アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基での置換が挙げられ、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から選択される。
プロドラッグ誘導体の追加の例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、ｂ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５″Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，″ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）、ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）、ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）、ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）を参照されたい。それぞれが参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の、体内代謝により生成される生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から生じ得る。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに非経口的に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には約３０秒〜３０時間）を与えること、及びその変換生成物を、尿、血液、または他の生体試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されているため容易に単離される（他は代謝産物中で生存するエピトープを結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで認められない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイに有用である。
本発明のある特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができ、水和形態を含む。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）は、全て本発明の範囲内に包含されるものとする。
「治療する」及び「治療」という用語は、治療処置及び／もしくは予防処置、または防止対策の両方を指し、その目的は、例えば、癌の発達または広がりなどの望ましくない生理学的変化または障害を予防またはスローダウン（軽減）することである。本発明の目的のために、有益または望ましい臨床結果としては、検出可能であっても検出不能であっても、症状の軽減、疾患または障害の程度の減少、疾患または障害の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態または障害の改善または緩和、及び寛解（部分的もしくは完全）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、既に疾患もしくは障害を患っている者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防すべき状態にある者が挙げられる。
「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減衰、改善、もしくは排除するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、病態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌療法について、有効性は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価すること、及び／または応答速度（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。
「生物学的利用能」という用語は、患者に投与された一定量の薬物の全身の有効性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環に到達する時間（速度）及び薬物の総量（程度）の両方の測定値を示する絶対値である。
化合物
一態様では、本発明は、本明細書において上に記載される式Ｉの化合物及びその実施形態を提供する。
別の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例に記載される式Ｉの化合物及びその塩から選択される。
化合物の合成
式（Ｉ）の化合物は、下のスキームに示した工程によって調製することができる。
Figure 2018526371
 スキーム１
Figure 2018526371
Figure 2018526371
Figure 2018526371
薬学的組成物及び投与
上に提供した化合物のうちの１つ以上（または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグ）の他に、本発明はまた、式Ｉの化合物または及びその実施形態、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物及び医薬品を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）のＮａＶ１．７を選択的に阻害するために使用することができる。
「組成物」という用語は、本明細書で使用するとき、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物（または医薬品）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（または医薬品）を調製することを提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその実施形態の化合物、及び式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
組成物は、処方され、投薬され、良好な医療行為に合わせた様式で投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮によって管理され、例えば、疼痛などの望ましくない疾患または障害を予防または治療するために、必要に応じてＮａＶ１．７の活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞、または全体として哺乳動物に対して毒性である量を下回ってよい。
一実施例では、用量当たり非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、１日当たり患者の体重１ｋｇごとに約０．０１〜１００ｍｇ、代替として例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある特定の実施形態では、日用量は、単一の日量として、または１日２〜６回の分割された用量、または持続放出形態として付与される。７０ｋｇの成人の場合、総日用量は、一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整することができる。化合物は、好ましくは、１日当たり１〜４回の投与計画、好ましくは１日１回または２回投与してもよい。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与してもよい。そのような組成物は、薬学的調製物、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及びさらなる活性剤に従来の構成成分を含有してもよい。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに所望であれば局所治療、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内、または皮下投与が挙げられる。
式Ｉの化合物またはその実施形態を含む組成物は、薬学的組成物として標準的な薬務に従って通常は製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び希釈剤、担体、または賦形剤を混合することによって調製される。適切な希釈剤、担体、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載される。製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不明瞭化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）のエレガントな提示を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。
適切な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ３００）等、及びこれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不明瞭化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び他の既知の添加剤を含み、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）のエレガンドな提示を提供するか、または薬学的製品（すなわち、医薬品）の製造を補助することができる。
許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントにとって非毒性であり、リン酸、クエン酸、他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化アンモニウムオクタデシルジメチルベンジル；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール、及びｍ−クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン界面活性剤が挙げられる。本発明の活性薬学的成分（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、それぞれ、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）またはマクロエマルジョン中に調製されたマイクロカプセルに捕捉することもできる。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。
本発明の化合物の徐放性調製物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）を調製することができる。徐放性調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物またはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン−ビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射可能な微小球）、ならびにポリ−Ｄ−（−）３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８Ａ）が挙げられる。徐放性組成物としてはまた、リポソーム的に捕捉された化合物が挙げられ、それ自体は既知の方法で調製され得る（Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５、Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０ｍｏｌ％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）ユニラメラ（ｕｎｉｌａｍｅｌａｒ）型であり、最適な治療のために、選択される比率は調節される。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、好都合に、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。技法及び製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤もしくは微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または両方を均一かつ密接に会合させ、次いで必要であれば製品を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物、及び担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体もしくは他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には薬学的剤形に製剤化され、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、所定の計画で患者コンプライアンスを可能にする。
一実施例では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわちガレン製薬の投与形態に用いられる投与量及び濃度で、レシピエントに非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくはいかなる場合であっても、約３〜約８の範囲である。一実施例では、式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、ｐＨ５で酢酸塩緩衝液中に製剤化される。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその実施形態は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管されてもよい。
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの個別の単位として調製することができ、それぞれが所定量の本発明の化合物を含有する。
圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と任意に混合される粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、そこから生じる活性成分を徐放または制御放出するために、コーティングまたは刻みを施し、任意に製剤化され得る。
錠剤、トローチ、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤は、経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、薬学的組成物の製造のために、当該技術分野に既知の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、消化管での崩壊及び吸着を遅らせるためにマイクロカプセル化を含む既知の技法によってコーティングされてもよく、それによって、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、及び５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を適切な緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。溶液は、不純物及び汚染物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過されてもよい。
眼または他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％ ｗ／ｗの量の活性成分（複数可）を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性いずれかの軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通して活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が挙げられる。
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で周知の成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪及び油の両方との少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒に、安定剤（複数可）を伴うまたは伴わない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と一緒にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
局所適用の一態様では、例えば、治療されるべき末梢ニューロンに隣接している標的領域、例えば皮膚表面、粘膜等に、有効量の本発明の薬学的組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に、治療されるべき領域、その使用が診断的、予防的、または治療的であるか、症状の重症度、及び用いられる局所ビヒクルの性質に応じて、適用ごとに約０．０００１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物の範囲である。好ましい局所調製物は、軟膏であり、約０．００１〜約５０ｍｇの活性成分が、軟膏基剤の１ｃｃ当たりに使用される。薬学的組成物は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ」）として製剤化することができる。そのような組成物としては、例えば、バッキング、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤が挙げられる。そのような経皮パッチを使用して、連続的拍動性送達、または必要に応じて本発明の化合物のオンデマンド送達を提供することができる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、及び天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）とアルキレンオキシドの縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）の縮合生成物、脂肪酸及びヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチルまたはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシ安息香酸などの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有することができる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその実施形態）の製剤は、無菌注射用水性または油性懸濁液などの無菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術分野に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用溶液もしくは懸濁液であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。許容されるビヒクル及び溶媒の中で、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来どおり用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用することができる。
単一投与形態を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、適切かつ好都合な量の担体材料と配合されたおよそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有することができ、全組成物の約５〜約９５％を変化させることができる（重量：重量）。薬学的組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入のために意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な容量の注入が起こり得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有することができる。
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる非水性の無菌注射用溶液、ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含む。
眼への局所投与に適した製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０％ ｗ／ｗ、例えば約０．５〜１０％ ｗ／ｗ、例えば約１．５％ ｗ／ｗの濃度で、そのような製剤中に存在する。
口内の局所投与に適した製剤としては、風味付け基材、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントに活性成分を含む舐剤、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアなどの不活性基材に活性成分を含む錠剤、ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐薬として提示され得る。
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し（０．１〜５００ミクロの範囲で、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増分ミクロンの粒径を含む）、肺胞嚢に達するように、鼻腔による急速吸入または口による吸入によって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、例えば、下記の障害の治療に従来より使用される化合物などの他の治療剤と共に送達することができる。
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、注射で使用する直前に、無菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。処方箋に応じて調合する注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の無菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書に上記した日用量または単位副日用量、またはその適切な画分の活性成分を含有するものである。
結合標的が脳に位置する場合、本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横断する式Ｉの化合物（またはその実施形態）を提供する。ある神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大と関連し、それにより、式Ｉの化合物（またはその実施形態）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、いくつかの当該技術分野で既知の手法が、それを横切って分子を輸送するために存在し、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体及びチャネルに基づく方法が挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する物理的方法としては、完全に血液脳関門を回避すること、または血液脳関門に開口部を作成することが挙げられるが、これらに限定されない。
回避方法としては、脳への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８−４０６，２００２を参照されたい）、間質性注入／対流増加送達（例えば、Ｂｏｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６−２０８０，１９９４）、及び送達デバイスを脳に埋め込むこと（例えば、Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９−５９５，２００３、及びＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標），Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌを参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。関門における開口部の作成方法としては、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．，Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １ ａｎｄ ２，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８９））、及び、ブラジキニンまたは透過剤Ａ−７による透過化処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を輸送する脂質に基づく方法としては、式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合フラグメントに結合されたリポソームにカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、及び式Ｉの化合物（またはその実施形態）を、低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照されたい）でコーティングすることが挙げられるが、これらに限定されない。
血液脳関門を横切って式Ｉ（またはその実施形態）の化合物を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法としては、血液脳関門の透過性を増加させる糖質コルチコイド遮断剤を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）、カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）、式Ｉの化合物（またはその実施形態）をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、ならびに抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
脳内使用の場合、ある特定の実施形態では、ボーラス注射が許容可能であり得るが、化合物は、ＣＮＳの流体リザーバに注入することによって連続的に投与され得る。阻害剤は、脳の脳室に投与され得るか、または他の方法でＣＮＳもしくは髄液内に導入することができる。投与は、留置カテーテル、ポンプなどの連続的な投与手段の使用によって行うことができるか、または埋め込み、例えば、持続放出ビヒクルの脳内埋め込みによって投与することができる。より具体的には、阻害剤は、長期的に埋め込まれたカニューレを通して注入され得るか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期的に注入することができる。脳室に小さな管を通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用できる。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充することができ、その送達速度は外科的介入なしに設定することができる。完全に埋め込まれた薬物送達システムによって、皮下ポンプ装置または連続的な脳室内注入を伴う適切な投与プロトコル及び送達システムの例は、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７、及びＤｅＹｅｂｅｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されるように、アルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリン作用性アゴニストの投与に使用されるものである。
本発明で使用される式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、良好な医療行為に合わせた様式で製剤化、服用、及び投与される。この文脈において考慮する要因としては、治療されている特定の障害、治療されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に既知である他の要因が挙げられる。式Ｉの化合物（またはその実施形態）は、問題の障害を予防または治療するために、場合によっては現在使用されている１種以上の薬剤と共に製剤化されるが、必須ではない。そのような他の薬剤の有効量は、製剤に存在する本発明の化合物の量、障害または治療の種類、及び上述の他の要因に依存する。
これらは一般に、本明細書に記載されるものと同じ投与量及び投与経路で使用されるか、または本明細書に記載される投与量の約１〜９９％、または経験的／臨床的に適切と判断される任意の投与量及び任意の経路で使用される。
疾患の予防または治療の場合、式Ｉの化合物（またはその実施形態）の適切な投与量は（単独で、または他の薬剤との組み合わせで使用される場合）、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防目的で投与されるかまたは治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴及び化合物に対する反応、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一回でまたは一連の治療にわたって患者に適切に投与される。疾患の種類及び重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物は、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、患者への投与の最初の候補投与量であり得る。１つの典型的な日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってよい。数日間以上にわたる反復投与の場合、病態に応じて、一般に疾患症状の所望の抑制が起こるまで治療が持続される。式Ｉの化合物（またはその実施形態）の１つの例示的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組み合わせ）が、患者に投与され得る。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間ごとに（例えば、患者が約２〜約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。より高い最初の負荷用量、続いて１回以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的な投与計画は、最初の負荷用量の約４ｍｇ／ｋｇを投与し、続いて毎週の維持用量の約２ｍｇ ｋｇの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投与量計画も有用であり得る。この療法の進行は、従来の技法及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
他の典型的な日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ〜最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、及び約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。典型的には、治療される疾患または病態の１つ以上の症状の改善、または最適には排除をもたらす投与量に到達するまで、臨床医が化合物を投与する。この治療の進行は、従来のアッセイによって容易にモニタリングされる。本明細書に提供される１種以上の薬剤は、一緒にまたは異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤は、第２の薬剤の投与前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤は経口投与され、第２の薬剤は筋肉内注射によってまたは鼻腔内に投与される）。１種以上の薬剤が、対象において同時に薬理学的効果を有するように、１種以上の薬剤を投与することができる。あるいは、１種以上の二次的に投与される薬剤（例えば、１、２、３、または４種の二次的に投与される薬剤）の投与の前に、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が切れているように、１種以上の薬剤を投与することができる。
適応症及び治療方法
本発明の化合物は、好ましくは、哺乳動物（例えば、ヒト）の電位依存性ナトリウムチャネルによって、イオン流出を調節し、好ましくは阻害する。任意のそのような調節は、それがイオン流出の部分的阻害または完全な阻害にかかわらず、本明細書において「遮断すること」と称され、対応する化合物は、「遮断薬」または「阻害剤」と称されることがある。一般に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性活性を阻害することによって、ナトリウムチャネルの活性を下方に調節し、かつ／またはイオン流出などのナトリウムチャネル活性を防止することによって、細胞膜を横切るナトリウムイオンの流出を低減または防止する。
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬であり、そのため、異常な電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の結果であるか、または電位依存性ナトリウムチャネルの生物活性の調節によって改善され得る全ての疾患及び病態を含む、哺乳動物、例えばヒト、及び他の生物における疾患及び病態を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物及び実施形態及び（または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ）は、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患及び病態の治療に有用であり、それらは異常な電位依存性ＮａＶ１．７生物活性の結果であるか、またはＮａＶ１．７生物活性の調節、好ましくは阻害によって改善され得る。ある特定の態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５よりＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
本明細書に定義されるように、ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態は、哺乳動物、好ましくはヒトの疾患または病態を指し、ナトリウムチャネルの調節時に改善され、疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経の病態、不整脈、心房細動、及び心室細動などの心臓血管の病態、下肢静止不能症候群及び筋肉の麻痺または破傷風などの神経筋の病態、脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族直腸痛症候群などのチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネル媒介性疾患、好ましくは疼痛、てんかん、不安、うつ病及び双極性疾患などの中枢神経病態、不整脈、心房細動、及び心室細動などの心臓血管の病態、下肢静止不能症候群及び筋肉の麻痺または破傷風などの神経筋の病態、脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族性直腸痛症候群などのチャネル病に関連した疾患及び病態の治療のための、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
ナトリウムチャネル媒介性疾患または病態としてはまた、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、舌咽神経神経痛、転移性浸潤に続く神経症、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫疾患、喘息、薬物依存（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー、認知症、加齢に伴う記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、便秘、パーキンソン病、脳血管虚血、ニューロシス、消化器疾患、鎌状赤血球症、移植拒絶反応、心不全、心筋梗塞、再灌流傷害、間欠性跛行、狭心症、痙攣、呼吸器障害、脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコラミン誘発性多形性心室性頻拍、眼疾患、痙性、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性パラミオトニア、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病、熱狂、偏執症、季節性感情障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃性、衝動制御障害、血栓症、妊娠高血圧腎症（ｐｒｅ ｃｌａｍｐｓｉａ）、うっ血性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳変性症、脊髄症、神経根症、全身性紅斑性狼瘡、慢性肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮症、脊髄小脳変性症、周期性失調症、筋波動、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺及び痙性、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭性損傷、脊髄損傷、神経性無食欲症、神経性大食症、プラダー・ウィリー症候群、肥満、視神経炎、白内障、網膜出血、虚血性網膜症、網膜色素変性症、急性及び慢性緑内障、黄斑変性、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、急性痛、熱感度、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症及び多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、散在性硬化症、糖尿病性神経症、末梢神経症、シャルコー・マリー・トゥース病、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎、軟骨石灰化症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋強直、筋強直性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解症、精神遅滞、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性皮膚紅痛症、原発性皮膚紅痛症、直腸痛、癌、てんかん、部分性及び全身性強直発作、熱性けいれん、欠神発作（小発作）、筋けいれん、脱力発作、間代性発作、レノックス・ガストー、ウェスト症候群（幼児けいれん）、多剤耐性てんかん、てんかん予防（抗てんかん原性）、家族性地中海熱症候群、痛風、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷、頻拍性不整脈、心房細動及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態下での神経保護、ならびに全身または局所麻酔としての神経保護が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「疼痛」という用語は、疼痛の全てのカテゴリを指し、神経因性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性の痛み、神経痛、口腔顔面痛、火傷の痛み、燃焼口症候群、体の痛み、内臓痛、筋症状を有する痛み、歯の痛み、癌の痛み、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、慢性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢引き抜き、神経因性膀胱、急性の痛み（例えば、筋骨格系及び術後の痛み）、慢性的な痛み、持続性の痛み、末梢を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、頭部の痛みと関連した病態、副鼻腔炎による頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く痛み、視床病変、神経根障害、ＨＩＶの痛み、帯状疱疹後の痛み、非心臓胸部の痛み、過敏性腸症候群、腸疾患及び消化不良と関連した痛み、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛の他に、臨床用途を有する。したがって、本発明はまた、化合物、薬学的組成物、ならびに癌及び掻痒症（痒み）などの疾患または病態の治療のための化合物及び薬学的組成物の使用方法に関する。
一般的に痒みとして知られている掻痒症は、一般的な皮膚病態である。掻痒症の正確な原因は複雑であり、完全には理解されていないが、長い間、痒みは、疼痛を媒介するものと同様の感覚ニューロン、特にＣ線維が関与しているという証拠があった（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム流入は、皮膚からの痒みの感覚の伝播に必須であると考えられている。痒みの刺激の送信は、掻きたい欲求または反射作用を誘発する不快な感覚をもたらす。
痒みを誘発する複数の原因及び電気経路が知られている。ヒトでは、掻痒症は、異なる集団のＣ線維を活性化するムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ）などのヒスタミンまたはＰＡＲ−２アゴニストによって誘発される可能性がある（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。多様な神経栄養ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを媒介することが知られている（Ｗａｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまた、疼痛反応とは異なる薬理学の証拠である、オピオイドによっても誘発される可能性がある。
皮膚からの重複感覚入力から（Ｉｋｏｍａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、また疼痛及び掻痒症の両方の多様な病因から部分的に生じる痒みの反応と痛みの反応との間に複雑な相互作用が存在する。疼痛反応は、中枢性感作を増強することによって痒みを悪化させる可能性があるか、または痛みを伴う引掻きの抑制につながり得る。特に、ヘルペス後の痒みの場合のように、疼痛反応が不在の場合に重症形態の慢性的な痒みが起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
本発明の化合物はまた、掻痒症の治療に有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル、特にＮａＶ１．７の阻害剤で痒みを治療するための理論的根拠は、以下のとおりである。
掻痒作用性刺激薬を感知するＣ線維における電気的活動の伝播は、電位開口型ナトリウムチャネルを通るナトリウム進入を必要とする。
ＮａＶ１．７は、Ｃ線維及びヒトの皮膚のケラチノサイト（ｋｅｒｏｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）に発現する（Ｚｈａｏ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７（Ｌ８５８Ｆ）の機能変異の増加もまた、慢性的な痒みを引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
慢性的な痒みは、局所麻酔薬リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬による治療で軽減され得る（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２、Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告では、リドカインは、静脈内または局所的（リドダームパッチ）のいずれかで投与したときに有効であった。リドカインは、全身投与したときに達成される血漿中濃度で複数の作用を有し得るが、局所的に投与すると、血漿中濃度は約１μＭに過ぎない（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度で、リドカインは、ナトリウムチャネル遮断に選択的であり、Ｃ線維における自発的電気活動及び動物モデルにおける疼痛反応を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。痒みまたは皮膚刺激の種類としては、
乾癬性掻痒症、血液透析に起因する痒み、水原性掻痒症、及び皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身性障害、末梢神経障害、心因性の要因、またはそれらの混合によって引き起こされる痒み、
アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾燥肌、にきび、湿疹、乾癬）、炎症性病態、または傷害によって引き起こされる痒み、
外陰部前庭炎と関連した痒み、ならびに
例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、及び抗ヒスタミン薬などの別の治療薬の投与からの皮膚刺激または炎症作用が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける、ある特定の癌、例えばホルモン感受性癌、例えば前立腺癌（腺癌）、乳癌、卵巣癌、精巣癌、及び甲状腺腫瘍などの治療に有用である。電圧開口型ナトリウムチャネルは、前立腺癌及び乳癌細胞内で発現されることが実証されている。新生児のＮａＶ１．５の上方調節は、ヒトの乳癌の転移プロセスの不可欠な部分として起こり、転移性表現型の新規のマーカー及び治療標的の両方として役立つことができる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００５），Ａｕｇ．１；１１（１５）：５３８１−９）。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニット、特にＮａＶ１．７の機能的発現は、インビトロでの前立腺癌（ＣａＰ）における強い転移能と関連している。電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットの免疫染色は、ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を使用して、前立腺組織で明らかであり、非ＣａＰ患者に比べてＣａＰ患者において顕著に強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．，２００５；８（３）：２６６−７３）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７、及びＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０も参照されたい。
上記を考慮して、一実施形態では、本発明は、ナトリウムチャネル媒介性疾患、特に疼痛について哺乳動物を治療するか、またはその発症から哺乳動物を保護する方法を提供し、哺乳動物、特に治療の必要のあるヒトに、治療有効量の本発明の化合物または治療有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含み、化合物は、１つ以上の電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節する。
本発明の別の実施形態では、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態の治療方法であり、この疾患または病態は、痛み、うつ病、心血管疾患、呼吸器疾患、精神疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、この方法は、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、ないしは治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒、またはプロドラッグとして、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本実施形態の１つの実施形態では、疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術の痛みを投稿、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本実施形態の別の実施形態では、疾患または状態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢、プライマリ肢、家族性の直腸の苦痛、癌、てんかん、発作部分及び一般的な強壮剤、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷、頻拍性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を治療するだけで予防しない方法であり、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとして、ないしは治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本実施形態の一実施形態は、疼痛が、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷による疼痛、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、歯の痛み、慢性的な痛み、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性の直腸痛または線維筋痛、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法である。
本実施形態の別の実施形態は、疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ治療による神経障害、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、癌、てんかん、部分的及び全般的な強直性発作、脚不穏症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷、頻拍性不整脈、心房細動、及び心室細動によって引き起こされる虚血性病態から選択される疾患または病態と関連している、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の阻害による、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療方法であり、この方法は、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとして、ないしは治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける掻痒症の治療方法であり、この方法は、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、ないしは治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける癌の治療方法であり、この方法は、治療有効量の本発明の化合物の実施形態を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、ないしは治療有効量の本発明の化合物を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグとして、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流動の減少方法であり、この方法は、細胞を、上記のように、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体、またはそれらの混合物としての本発明の化合物の実施形態、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグと接触させることを含む。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における第２の電位開口型ナトリウムチャネルより第１の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、この方法は、阻害量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の実施形態を、哺乳動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、ＮａＶ１．５と比較して、哺乳動物または哺乳動物の細胞におけるＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、この方法は、阻害量の式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態の実施形態を、阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、そのような疾患及び病態の治療において医薬品として使用するための、式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して企図する。
哺乳動物における疾患及び病態の治療に関して記載される上記実施形態のそれぞれについて、本発明はまた、そのような疾患及び病態の治療のための医薬品を製造するための、式Ｉの化合物またはその実施形態を関連して企図する。
本発明の別の実施形態は、電位依存性ナトリウムチャネルを調節することにおける試験化合物の効果を決定する際に、インビトロまたはインビボアッセイの標準または対照として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる１個以上の原子を有することによって同位体標識される。そのような同位体標識（すなわち、放射標識）された式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内にあるものと考慮される。式（Ｉ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉがそれぞれ挙げられるが、これらに限定されない。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルの作用部位もしくは様式、またはナトリウムチャネル、特にＮａｖ１．７の薬理学的に重要な作用部位との結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用である。ある特定の式（Ｉ）の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基材組織分布の研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療的利点を与えることができ、例えば、インビボ半減期を増加させるか、または投与量要件を減少させ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、一般に、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を使用して、当業者に既知の従来技法によって、または以下に述べる実施例に記載されるものに類似した工程によって調製することができる。
化合物の試験
ナトリウムチャネルのイオン流出を媒介すること、特に阻害することにおける本発明の化合物の評価は、以下に記載されるアッセイを使用して決定することができる。あるいは、ヒトの病態及び疾患を治療することにおける化合物の評価は、疼痛を治療することにおける化合物の有効性を実証するために、業界標準の動物モデルで確立することができる。ヒトの神経因性疼痛病態の動物モデルが開発されており、感覚試験によって評価することができる持続時間にわたって、再現可能な感覚消失（異痛症、痛覚過敏、及び自発痛）をもたらす。存在する機械、化学、及び温度により誘発されるアロディニア及び痛覚刺激の程度を確立することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的病態をモデル化し、薬物療法の評価を可能にすることができる。
末梢神経損傷のラットのモデルでは、損傷した神経の異所性活動は、疼痛の行動的兆候に対応する。これらのモデルでは、ナトリウムチャネル遮断薬及び局所麻酔薬リドカインの静脈内適用が、異所性活動を抑制し、一般的な行動及び運動機能に影響しない濃度で接触性アロディニアを逆転させることができる（Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ，Ｐａｉｎ（２０００），８７：７−１７）。これらのラットモデルにおいて有効な用量の相対スケーリングを、ヒトにおいて有効であることが示されたものに類似する用量に翻訳する（Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ Ｂｒｏｓｅ，Ｗ．Ｇ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１），７４（５）：９４９−９５１）。さらに、皮膚パッチの形で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、現在、ヘルペス後神経痛のＦＤＡによって認可された治療である（Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ Ｇｌａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２０００），１６（３）：２０５−８）。
本発明は、治療薬として有用なナトリウムチャネル調節剤を識別するための多くの異なる手段を与える。ナトリウムチャネルの調節剤の識別は、様々なインビトロ及びインビボアッセイを使用して、例えば、電流の測定、膜電位の測定、イオン流出（例えば、ナトリウムまたはグアニジニウム）の測定、ナトリウム濃度の測定、第２のメッセンジャー及び転写レベルの測定、ならびに例えば、電位感受性色素、放射性トレーサー、及びパッチクランプの電気生理学を使用して評価することができる。
そのような１つのプロトコルは、ナトリウムチャネルの活動を調節する能力について化学薬品をスクリーニングすることを伴い、それにより、それを調節剤として識別する。
Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３），８３：６１３−６４２及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４），１４１（１）：４７−５４に記載される典型的なアッセイは、パッチクランプ技法を使用してチャネルの挙動を研究する。そのような技法は、当業者に既知であり、現在の技術を使用して、ナトリウムチャネルの挙動を調節する能力について化合物を評価するための、低または中程度のスループットアッセイに発展させることができる。
試験化合物のスループットは、使用されるスクリーニングアッセイの選択において重要な考慮事項である。数十万の化合物が試験されるいくつかの戦略では、低スループット手段を使用することは望ましくない。しかしながら、他の場合では、限られた数の化合物間の重要な差異を識別するのに低スループットでも十分である。特定のナトリウムチャネル調節化合物を識別するために、いくつかのアッセイの種類を組み合わせることが重要であることが多い。
パッチクランプ技法を使用する電気生理学的アッセイは、Ｂｅａｎ ｅｔ ａｌ．，（前掲書中）及びＬｅｕｗｅｒ，Ｍ．，（前掲書中）に記載されるように、ナトリウムチャネル化合物の相互作用の詳細な特徴付けの至適基準として受け入れられている。１日当たり２〜１０個の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）方法、１日当たり２０〜５０個のパッチ（すなわち、化合物）の近年開発されている自動中スループットスクリーニング（ＭＴＳ）、及び１日当たり１０００〜３０００個のパッチ（すなわち、化合物）の自動高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にするＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の技術がある。
１つの自動パッチクランプシステムは、創薬研究を加速させる平面電極技術を利用する。平面電極は、高抵抗、細胞付着シール、続いて従来の記録に匹敵する安定した低ノイズホールセル記録によって達成することができる。適切な計測器は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ，Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）である。様々な細胞株及び培養技法は、付着細胞ならびに懸濁液で自発的に成長する細胞を含み、シール成功率及び安定性について格付けされる。高レベルの関連ナトリウムイオンチャネルを安定的に発現する不死化細胞（例えば、ＨＥＫ及びＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適合させることができる。
研究者が、開口状態、閉鎖状態、または静止状態などのチャネルの特定の状態を遮断する、または開口から閉鎖へ、閉鎖から静止へ、もしくは静止から開口への移行を遮断する化合物を識別できるようにする、他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般に、そのようなアッセイを知っている。
結合アッセイも利用可能である。設計には、伝統的な放射性フィルターに基づく結合アッセイ、またはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩ ｇｒｏｕｐ ｏｆ ｃｏｍｐａｎｉｅｓ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能な共焦点に基づく蛍光システムが含まれ、いずれもＨＴＳである。
放射性流出アッセイを使用することもできる。本アッセイでは、チャネルを刺激して、ベラトリジンまたはアコニチンで開き、毒素で安定した開口状態に保持し、イオン流出を防ぐ能力によってチャネル遮断薬を識別する。このアッセイは、放射性２２［Ｎａ］及び１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生きている細胞のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＆ Ｃｙｔｏｓｔａｒｔ−Ｔプレートは、分離ステップを回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術はまた、この方法をＨＴＳ適合性へと向上させている。アッセイの機能的側面のため、情報内容は適度に良好である。
さらに別の形式は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪの部門）から入手可能なＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を使用して、膜電位の再分布を測定する。この方法は、緩徐膜電位変化に限定される。化合物の蛍光バックグラウンドからいくつかの問題が生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動性に直接影響を与える場合があり、細胞内色素濃度の増加につながる。それでもアッセイの機能的側面のため、情報内容は適度に良好である。
ナトリウム染料を使用して、チャネルを通るナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。このタイプのアッセイは、潜在的なチャネル遮断薬に関する非常に高度な情報内容を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ，ＳＢＦＩ及び／またはナトリウムグリーン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用して、Ｎａの流入を測定することができ、全てがＮａ反応性染料である。それらは、ＦＬＩＰＲ計測器と組み合わせて使用することができる。スクリーン内でのこれらの染料の使用は、以前に文献に記載されていない。カルシウム染料はまた、この形式で電位を有し得る。
別のアッセイでは、ＦＲＥＴに基づく電圧センサーを使用して、試験化合物がＮａの流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムとしては、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴシステム（Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の部門）が挙げられ、これを同じくＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なＦＲＥＴ染料と併せて使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対する１秒以内の応答を測定する。チャネル機能の修飾因子についての要件はない。アッセイは、脱分極及び過分極を測定し、定量化のためのレシオメトリック出力を提供する。このアッセイのいくらか安価なＭＴＳバージョンは、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ａｕｒｏｒａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦＲＥＴ染料と併せて用いる。本明細書に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に知られており、使用可能である。
次いで、そのように識別された調節剤は、最小限の有害事象で、それらが疼痛、特に慢性疼痛または癌及び掻痒症（痒み）などの他の病態を軽減するかどうかを決定するために、様々なインビボモデルにおいて試験される。生物学的アッセイのセクションで以下に記載されるアッセイは、本化合物の生物活性を評価するのに有用である。
典型的には、本発明の化合物の有効性は、そのＩＣ５０値（「５０％阻害濃度」）によって表され、これは特定の期間にわたって標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要な化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル未満〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０の範囲を実証している。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を、本明細書に開示される種々の疾患の治療または保護にも有用な他の化合物を見出す比較目的のための例示的な薬剤として、インビトロまたはインビボ研究において使用することができる。
本発明の別の態様は、生体試料または哺乳動物、好ましくはヒトのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性、好ましくはＮａＶ１．７の活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物投与すること、または前述の生体試料を、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物と接触させることを含む。本明細書で使用するとき、「生体試料」という用語は、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、生物学的及び病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）及び／または薬学的に許容される賦形剤及び本発明の１つ以上の化合物を含む本明細書に記載される薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネル媒介性疾患または病態の治療のための医薬品の調製に使用することができる。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル媒介性疾患及び病態の治療において、１つ以上の本発明とは別の化合物もしくは１つ以上の他の治療薬と共に、またはそれらの任意の組み合わせとして有用に組み合わせてもよい。例えば、本発明の化合物は、限定されないが、以下を含む他の治療薬と組み合わせて、同時に、逐次に、または別々に投与されてもよい。
麻薬性鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
非オピエート鎮痛薬、例えば、アセトメニフェン、サリチル酸塩（例えば、アスピリン）；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナクブタゾン、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニル、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラク；
抗けいれん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロ酸、トピラメート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
三環系抗うつ薬などの抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
α−アドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
バルビツール酸系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、及びチオペンタール；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、及び３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニル（２Ｓ，３Ｓ）；
コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝産物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾールアミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、例えば、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファキシン、デュロキセチン神経弛緩薬鎮静剤／抗不安薬；
デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
メキシレチン及びリドカインなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
抗不整脈薬、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化ｔトロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
カンナビノイド；
バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラールフェナゾン；
ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬；
ミルタザピンなどの抗うつ薬；
局所薬（例えば、リドカイン、カプサシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）、及びレシニフェロトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ））；
筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
抗ヒスタミン薬またはＨ１アンタゴニスト；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
ＰＤＥＶ阻害剤；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
コリン作用性（ニコチン（ｎｉｃｏｔｉｎｃ））鎮痛薬；
α−２−Δリガンド；
プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ならびに
５−ＨＴ３アンタゴニスト。
そのような組み合わせを使用して治療及び／または予防され得るナトリウムチャネル媒介性疾患及び病態としては、疼痛、中枢及び末梢媒介性、急性、慢性、神経障害性及び疼痛関連の他の疾患、ならびにてんかん、不安、うつ病、及び双極性疾患などの他の中枢神経障害；または不整脈、心房細動、及び心室細動などの心血管障害；下肢静止不能症候群及び筋肉の麻痺または破傷風などの神経筋疾患；脳卒中、神経外傷、及び多発性硬化症に対する神経保護、ならびに肢端紅痛症及び家族直腸痛症候群などのチャネル病が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「組み合わせ」は、本発明の１つ以上の化合物と１つ以上の本発明とは別の化合物、または１つ以上の追加の治療薬との任意の混合物または順列を指す。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と１種以上の治療薬との、同時または逐次送達を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬との剤形を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬との投与経路を含むことができる。文脈によって特に明らかにしていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と別の治療薬とを合わせた製剤を含むことができる。剤形、投与経路、及び薬学的組成物としては、本明細書に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
これらの実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製し、使用するための、熟練者への指針を提供するのに役立つ。本発明の特定の実施形態が記載されているが、熟練者であれば、様々な変更及び修正が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく為され得ることを理解するであろう。
記載される実施例における化学反応は、いくつかの本発明の他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるものとする。本明細書に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当該技術分野において既知の他の適切な試薬を利用することによって、例えば、記載されるもの以外の当該技術分野において既知の他の適切な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、及び／または反応条件のルーチン修正を行うことによって、良好に実行することができる。
下記の実施例では、別途指示がない限り、全ての温度は、摂氏の度数で記述される。市販の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの供給業者から購入し、別途指示がない限り、さらに精製することなく使用した。下記の反応は、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または乾燥管を用いて（別途述べない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、典型的に、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム隔壁を取り付けた。ガラス器は、炉乾燥及び／または熱乾燥した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非重水素化溶媒のピークを参照標準として使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ、またはｄ６−アセトン溶媒溶液（ｐｐｍで報告される）中で得た。ピーク多重性が報告されるとき、以下の略記が使用される。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられたとき、Ｈｚ（ヘルツ）で報告する。
試薬、反応条件、または機器を記述するために使用される全ての略記は、「略記のリスト」に記載された定義と一致するように意図される。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的に、ＣｈｅｍＤｒａｗ命名プログラムの構造命名機能を使用して得た。
略記
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＴ 保持時間
実施例１及び２ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸（国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／１７７２２４号に記載のとおり調製した。０．７５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてジメチルホルムアミド（２滴、触媒性）を添加した。懸濁液を周囲温度に温め、５時間撹拌し、薄黄色の溶液を得た。反応溶媒を真空下で濃縮し、得られた固体（０．５９ｇ、７４％収率）をさらに精製することなくステップ２に使用した。
ステップ２．エチル２−ヨードシクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のポリマー結合トリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、１．４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．２７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．３４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、３０℃で６５時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体として得た（０．６２ｇ、６９％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（δ４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３．エチル（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
２５ｍＬの丸底フラスコを、エチル２−ヨードシクロペンタン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（０．０２４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、無水塩化マグネシウム（０．０６９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート（０．０１３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及び酸洗浄した亜鉛末（０．０９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、アルゴンガスで２回フラッシュして酸素を除去する。脱気したアセトニトリル（３ｍＬ）中の４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、シリンジを介して添加した。得られた赤茶色の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を単離し、酢酸エチル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体として得た（０．０９９ｇ、４４％収率）：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．５４（ｍ，１６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ４．（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．０９９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．６３ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ）の水溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を部分的に濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２０ｍＬで２回）で抽出した。水層を１Ｍの水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相ＬＣにより精製して、ラセミ体の（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸（０．０３３ｇ、３６％）を得た。ラセミ物質をＳＦＣにより精製して、純粋な鏡像異性体（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸））を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．２９−１．８７（ｍ，８Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，１４Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４２．２，４４１．２（Ｍ＋１），（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４０．２，４３９．２（Ｍ−１）。
実施例３及び４ （１，２−シス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸及び（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アダマンタン（１．５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム（１．６Ｍ、４．４２ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のテトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（０．６８ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の予冷した（−７８℃）溶液を、カニューレを介して滴下添加した。反応物を周囲温度に温め、１６時間撹拌した。反応物を再冷却（−７８℃）し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理し、周囲温度に温めた。水層を単離し、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、上清を移し、真空濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ジオンフラン−１，３（３ａＨ）−ジオン（０．５５ｇ）で汚染された２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸（シス／トランス混合物）を得た。粗物質の一部（０．２０ｇ）を逆相ＬＣによりさらに精製して、（１，２−シス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸（０．０１１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１７．１、４３５．１、４３７．１、（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４１３．２、４３３．２、４３５．２。（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸もまた、無色の固体として得た（０．０１４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２９−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．６０（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１７．１，４３５．１，４３７．１，（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４１３．２，４３３．２，４３５．２。
実施例５ （１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．メチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボキシレート（シス／トランス混合物）の調製
Figure 2018526371
トルエン（４ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の粗２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボン酸（シス／トランス混合物）（０．３５ｇ）の溶液に、ヘキサン（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を添加した。反応溶液を２０分間撹拌し、次いでトリメチルシリルジアゾメタン溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに０．５時間撹拌し、次いで氷酢酸（０．５ｍＬ）で冷却して反応停止処理した。濾液を濃縮し、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（シス／トランス混合物）（０．０９５ｇ、２６％収率）を得た。１，２−シス：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．６１（ｍ，２１Ｈ）。１，２−トランスも得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５−１．６１（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ２．メチル（トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2018526371
トルエン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボキシレート（シス／トランス混合物）（０．０９５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７．３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．２０２ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴンガスを１５分間放散した後、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩（１６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。固体を濾過により除去し、水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を単離し、酢酸エチル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０７４ｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．６１（ｍ，１６Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ３．メチル（１，２−トランス）−２−（（Ｒ／Ｓ）−（４−（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボキシレート
Figure 2018526371
無水メタノール（３ｍＬ）中のメチル（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．０７４ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０７ｇ、９４％収率）を得た。粗残渣をさらに特徴付けることなくステップ４に使用した。
ステップ４．メチル（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2018526371
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のメチル（１，２−トランス）−２−（Ｒ／Ｓ）−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−
シクロプロピル−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルシラン（０．０５０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．０４０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を周囲温度にゆっくり（１時間にわたって）温め、さらに３時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で慎重に反応停止処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬを３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中０％〜５０％勾配のジクロロメタンでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０６３ｇ、９３％）を得た。粗残渣をさらに特徴付けることなくステップ５に使用した。
ステップ５．（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをメチル（１，２−トランス）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）シクロペンタン−１−カルボンメチルで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、逆相による精製後に表題化合物を無色の固体（０．０１４５ｇ、２４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２７．２，４２８．２，（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４２５．３，４２６．３。
実施例６ トランス−２−（４−（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．２−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）メチル）アダマンタン（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１．３Ｍ、２．２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合体の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、さらにテトラヒドロフラン（１．３Ｍ、０．５２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合体の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（０．３１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、撹拌を０℃でさらに１時間継続した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）の水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、表題化合物を無色の固体（０．２８ｇ、７０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，１４Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ９４９．２，９５１．２（Ｍ＋１）。
ステップ２．メチル２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（０．３ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の油（０．１８ｇ、６５％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４６５．２，４６３．２（Ｍ＋１）。
ステップ３．メチル２−（４−（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
実施例５（ステップ２）に記載される手順に従い、メチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（シス／トランス混合物）をメチル２−（４−（（アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を無色の固体（０．１４ｇ、７７％種率）として得て、これをさらに特徴付けることなくステップ４に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４９１．３（Ｍ＋１）。
ステップ４．トランス−２−（４−（（−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをメチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成して、表題化合物を、メタノールからの再結晶化後に得て、表題化合物を無色の固体として（０．０５７ｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．６１（ｍ，１４Ｈ），１．５４−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５５．１（Ｍ＋１）。
実施例７ トランス−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボン酸（ラセミ体混合物の合成
Figure 2018526371
ステップ１．２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−（（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−メチル）アダマンタン（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．９ｍＬ、テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ溶液、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、カニューレを介して、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の３−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２，４−ジオン（０．２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）撹拌溶液に添加した。撹拌を−７８℃で４時間継続した。飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０．２％ギ酸と共に０％〜２０％勾配の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体（０．０８５ｇ、２３％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２０．８，４１８．８（Ｍ−１）。
ステップ２．メチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボン酸（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）−ジアゾメタン（２．０Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を滴下添加し、撹拌を周囲温度で０．５時間継続した。溶媒を真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．０５９ｇ、９２％収率）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３７．０，４３５．１（Ｍ＋１）。
ステップ３．メチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
トルエン（２．３ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のメチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロブタン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（０．１８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで１０分間パージし、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロホウ酸塩（０．０１４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１３０℃で０．５時間マイクロウェーブ内で加熱し、次いで周囲温度に冷却した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の油（０．０８ｇ、４３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．００（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１５Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４．トランス−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをメチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロブタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、ヘキサン中の０．２％ギサンと共に０％〜２０％勾配の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、表題化合物を無色の固体（０．０１９ｇ、２５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，１３Ｈ），０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２７．１（Ｍ＋１）。
実施例８ トランス−２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．ジエチルトランスシクロペンタン−１，２−ジカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
絶対エタノール（１００ｍＬ）中のトランスシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（５．００ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮した硫酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮器に備え、還流で１６時間加熱した後、真空で蒸発乾燥させた。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色の油（６．１０ｇ、９０％収率）として得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ２．トランス−２−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 2018526371
エタノール（２８．０ｍＬ）中のジエチルトランス−シクロペンタン−１，２−ジカルボキシレート（６．０９ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水及びエタノール（２０．２ｍＬ、１：５）中の水酸化カリウム（２．０７ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩酸（水中１ｍｏｌ／Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られたシロップを、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色の油（２．７６ｇ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３．エチルトランス２−（クロロカルボニル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトランス２−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１−カルボン酸（２．７６ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。溶媒を真空除去して表題化合物を得て、これをさらに精製することなくステップ４に使用した。
ステップ４．エチルトランス２−（４−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（２．３５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の冷却した（−５０℃）撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．５等量）の溶液を、５分間にわたって滴下添加した。２０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解したエチルトランス２−（クロロカルボニル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（７５ｍＬで３回）で洗浄し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な油（２．１１ｇ、７０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４０７．２，４０５．１（Ｍ＋１）。
ステップ５．エチルトランス２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
実施例５（ステップ２）に記載される手順に従い、メチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（シス／トランス混合物）をエチルトランス２−（４−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、表題化合物を黄色の油（０．１５ｇ、１０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．６７−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０５（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ＋１）。
ステップ６．トランス２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−
フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをエチルトランス２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）からの凍結乾燥後に、表題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３３（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−１．６６（ｍ，７Ｈ），０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ−１）。
実施例９ （１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸
Figure 2018526371
ステップ１．（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロ安息香酸（国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／１７７２２４号に記載のとおり調製した）（０．６０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（０．５６ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）、続いてジメチルホルムアミド（２滴、触媒性）を添加した。懸濁液を周囲温度に温め、４時間撹拌し、薄黄色の溶液を得た。反応物を濃縮し、得られた粗固体（０．６５ｇ、定量的収率）をさらに精製することなく使用した。
ステップ２．エチル（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2018526371
実施例１（ステップ３）に記載される手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドを（Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（（１−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、表題化合物を無色のガム（０．２０ｇ、５１％収率）として得た。残渣を、さらに精製することなくステップ３に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２．３，５９０．３（Ｍ＋１）。
ステップ３．（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のエチル（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（１−（（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−エチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウムの水溶液（０．２Ｍ、１．０２ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を部分的に濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を１Ｍの水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、逆相ＬＣにより精製して、無色の固体として表題化合物を得た（０．１４ｇ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．１８−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．４７（ｍ，９Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５６４．１，５６２．１（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）ｍ／ｚ ５６２．１，５６０．１（Ｍ−１）。
実施例１０ （１，２トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸
Figure 2018526371
ステップ１．５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイルクロリドの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の５−シクロプロピル−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロ安息香酸（ＷＯ２０１４００８４５８に記載のとおり調製した）（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、オキサリルクロリド（０．９５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴、触媒性）を添加した。懸濁液を３時間撹拌し、薄黄色の溶液を得た。反応物を濃縮し、得られた固体（０．６６ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２．エチル（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
実施例１（ステップ３）に記載される手順に従い、４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイルクロリドを５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイルクロリドで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、表題化合物を無色のガム（０．１４ｇ、５４％収率）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８１．０，４７９．０（Ｍ＋１）。
ステップ３．（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のエチル（１，２−トランス）−２−（５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウムの水溶液（０．２Ｍ、０．９０ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３５ｍＬを３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をメタノールから結晶化して、表題化合物を無色の固体（０．０７６ｇ、５６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ４４９．０，４５１．０（Ｍ−１）。
実施例１１及び１２ ２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．エチル２−ヨード−５−メチルシクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びエチル２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ素（０．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム（７０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（７０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の０％〜１０％勾配の酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の液体（０．７２ｇ、６９％収率）として得て、これをさらに特徴付けることなくステップ２に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８３．１（Ｍ＋１）。
ステップ２．エチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
実施例１（ステップ３）に記載される手順に従い、エチル２−ヨードシクロペンタン−１−カルボキシレートをエチル２−ヨード−５−メチルシクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、表題化合物を無色のガム（０．１４ｇ、５４％収率）として得て、これをさらに特徴付けることなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４８３．４（Ｍ＋１）。
ステップ３．２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをエチル２−（４アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、表題化合物を無色の固体（０．１１ｇ、４６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋１）。
実施例１３ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
メタノール（２．５ｍＬ）中のトランスエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）−シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭上のパラジウム（０．１０ｇ）を添加した。フラスコを真空下に置き、水素ガス雰囲気で再充填し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、濾過パッドを酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体（０．０９２ｇ、９８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．１７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ ３１９．０（Ｍ−１）。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピル−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）−シクロペンタン−１−カルボニル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）中のエチル２−（５−シクロプロピル−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレート（０．０９２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を５％水性塩化リチウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．１２ｇ、８２％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０３（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５１８．３（Ｍ＋１）。
ステップ３．エチル２−（４−（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2018526371
無水ジクロロメタン（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−シクロプロピル−４−２−（エトキシカルボニル）シクロペンタン−１−カルボニル）−５−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に再溶解し、次いで炭酸セシウム（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で反応停止処理した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色の固体（０．０３５ｇ、２４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０７９（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，５Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．５６（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１２．２，６１０．３（Ｍ＋１）。
ステップ４．トランス−２−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボン酸の調製
Figure 2018526371
実施例１（ステップ４）に記載される手順に従い、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−アダマンタン−１−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートをエチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンゾイル）シクロペンタン−１−カルボキシレートで置き換えるために必要とされるノンクリティカル変形を作成し、ジクロロメタンでの粉砕後に、表題化合物を無色の固体（０．０３５ｇ、９９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−１．４９（ｍ，１３Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８４．１，５８２．２（Ｍ＋１）。
実施例１４ ２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−チオ）シクロペンタンカルボン酸
Figure 2018526371
ステップ１．１，２−ビス（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）ジスルファンの調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（２．１４ｍＬ、０．５Ｍ）中の１−［（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）メチル］アダマンタン（０．４０ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃で、テトラヒドロフラン（０．５９ｍＬ、１．１７７ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリドを滴下添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間続けた。硫黄（０．１７２ｇ、５．３５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応はわずかに発熱性であり、溶液は飽和した黄色−橙色に変わった。反応を一晩続けた。テトラヒドロフラン（０．６７ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ、２．４ｍｏｌ／Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウムを、０℃でこの溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に上昇させ、１．５時間続けた。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）、続いて重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。有機層を収集して合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。材料を粗混合物として次のステップに移行した。
ステップ２．４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゼンチオールの調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（１．７８ｍＬ、０．３Ｍ）及びエタノール（０．８９ｍＬ、０．６Ｍ）中の１，２−ビス（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）ジスルファン（０．３４９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温に温め、３０分間続けた。反応を１Ｍ ＨＣｌで停止処理して、ｐＨ＝７に到達させた。粗溶液を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬを３回）で抽出し、有機相を収集した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、１Ｍ ＫＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を再度ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のチオールを黄色の油として得た（０．２００ｇ、５７％収率）：ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ−１）。
ステップ３．メチル２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ）−シクロペンタンカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロベンゼンチオール（０．１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．７６５ｍＬ、０．４Ｍ）を室温で添加し、メチルシクロペンテン−１−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃に加熱した。反応を一晩続けた。反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集して合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、１％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中の分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物をジアステレオマー混合物（０．０３５ｇ、２５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．９２−１．５３（ｍ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１），４７５（Ｍ＋Ｎａ）。
ステップ４．２−（（４−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ）−シクロペンタンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（０．１５ｍＬ、０．２５Ｍ）及び水（０．１５ｍＬ、０．２５Ｍ）中、０℃の２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ）−シクロペンタンカルボキシレート（０．０１７５ｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．００１４ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に上昇させ、次いで５０℃に加熱し、一晩続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗混合物を水で希釈し、その混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。白色の固体が溶液から析出した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色の固体（０．００５ｇ、２７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，１５Ｈ），１．４７（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ−１）。
実施例１５ ＋／−トランス−２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルホニルシクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．メチル２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルホニルシクロペンタンカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（０．１Ｍ、２．２ｍＬ）中、０℃のメチル２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スルファニルシクロペンタンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．６６２３ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。次いで、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１４８ｇ、０．６６２３ｍｍｏｌ、３等量）を少量ずつ添加した。溶液は、最初に明橙色、次いで薄黄色に変わり、ゆっくりと白色沈殿物が形成された。３時間後、粗反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、粗生成物として次のステップに移行させた。ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１）。
ステップ２．＋／−トランス−２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルホニルシクロペンタンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ、０．２Ｍ）及び水（１．１ｍＬ、０．２Ｍ）中の粗メチル２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スルホニル−シクロペンタンカルボキシレート（０．１０７１ｍｇ、０．２２０８ｍｍｏｌ）混合物に、水酸化リチウム（０．０５３ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩続けた。加水分解において、スルホンの全てが１つの異性体にエピマー化しており、それはより熱力学的に好ましい生成物であるトランス異性体である可能性が高い。次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。粗生成物を、水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体（０．０４３ｇ、４１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１）。
実施例１６ ＋／−トランス−２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルフィニルシクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．メチル２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルフィニルシクロペンタンカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
ジクロロメタン（０．１Ｍ、２．４ｍＬ）中、０℃のメチル２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−スルファニルシクロペンタンカルボキシレート（１０９ｍｇ、０．２４０６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．２６４７ｍｍｏｌ、１．１等量）を添加した。次いで、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０５９ｇ、０．２６４７ｍｍｏｌ、１．１等量）を少量ずつ添加した。溶液は、最初に明橙色、次いで薄黄色に変わり、ゆっくりと白色沈殿物が形成された。１５分後、粗反応物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、粗生成物として次のステップに移行させた。ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。
ステップ２．＋／−トランス−２−（Ｓ）−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルフィニルシクロペンタンカルボン酸及び＋／−トランス−２−（Ｒ）−（４−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）スルフィニルシクロペンタンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、０．２Ｍ）及び水（１．２ｍＬ、０．２Ｍ）中の粗メチル２−（４−アダマンタン−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−スルフィニルシクロペンタンカルボキシレート（０．１１３ｇ、０．２４０５ｍｍｏｌ）混合物に、水酸化リチウム（０．０５８ｇ、２．４０５ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩続けた。加水分解において、スルホキシドの全てが１つの異性体にエピマー化しており、それはより熱力学的に好ましい生成物であるトランス異性体である可能性が高い。次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。粗生成物を、水（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物の２つのスルホキシドジアステレオマーを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｑ，Ｊ＝１５．５，７．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，１６Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．４６（ｍ，２４Ｈ）；ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１）。
実施例１７ ２−（（４−アダマンタ−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．エチル２−（（４−アダマンタ−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−アニリノ）シクロペンタンカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
熱乾燥したマイクロウェーブバイアル内で、１−［（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−フェノキシ）メチル］アダマンタン（１００ｍｇ、０．２６７６ｍｍｏｌ）、エチル２−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（０．０７８ｇ、０．４０１４ｍｍｏｌ、１．５等量）、炭酸セシウム（０．２６２ｇ、０．８０２８ｍｍｏｌ、３等量）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（０．０２２、０．０２６７６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を窒素で脱気した。脱気されているトルエン（２．６８ｍＬ、０．１Ｍ）を添加した。反応物を一晩還流させた。粗混合物を室温に冷却し、水及び酢酸イソプロピルで希釈し、酢酸イソプロピル（５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を収集して合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、ジアステレオマーの混合物（薄黄色の油、８３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，１１．０，７．２，３．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，０Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３，５．８Ｈｚ，０Ｈ），２．４２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−１．５９（ｍ，２９Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．０５（ｍ，１４Ｈ），１．０２−０．７８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
ステップ２．２−（（４−アダマンタ−１−イルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロアニリノ）−シクロペンタンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（０．８９ｍＬ、０．２５Ｍ）及び水（０．８９ｍＬ、０．２５Ｍ）中、０℃のエチル２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−アニリノ］−シクロペンタンカルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０５３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応物を室温に上昇させ、次いで５０℃に加熱し、一晩続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗混合物を水で希釈し、その混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。白色の固体が溶液から析出した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬを２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望のジアステレオマー生成物を白色の固体（それぞれ０．００１９ｇ及び０．００２２ｇ、１．５％及び１．７６％収率）として得た。低収率のため、化合物のＮＭＲを得ることができなかった。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ−１）。
実施例１８ ２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−シクロペンタンカルボン酸の合成
Figure 2018526371
ステップ１．２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−シクロペンタンカルボキシレートの調製
Figure 2018526371
ｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５６ｍＬ、０．１Ｍ）中のエチル２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロアニリノ）−シクロペンタンカルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．００８ｇ、０．３１１１ｍｍｏｌ、２等量）を添加し、溶液を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．０９６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１０等量）を滴下添加し、溶液を室温で２日間撹拌した。所望の生成物への約５０％変換が見られ、ジメチル化生成物の存在も見られた。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。有機層を収集して合わせ、濃縮した。粗混合物を、粗生成物として次のステップに移行させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ）。
ステップ２．２−（４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ）−シクロペンタンカルボン酸の調製
Figure 2018526371
テトラヒドロフラン（０．６２ｍＬ、０．２５Ｍ）及び水（０．６２ｍＬ、０．２５Ｍ）中、０℃のエチル２−［４−（１−アダマンチルメトキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メチルアニリノ］−シクロペンタンカルボキシレート（０．０７２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．０３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応物を室温に上昇させ、次いで５０℃に加熱し、一晩続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗混合物を水で希釈し、その混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。白色の固体が溶液から析出した。１つの立体異性体のみがＬＣ−ＭＳ上で見られ、立体化学によって、加水分解中に熱力学的に好ましい生成物であるトランスにエピマー化したと仮定された。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、仮説的トランス立体化学を有する所望の生成物を白色の固体（０．００３９ｇ、５．６３％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，４Ｈ），１．８１−１．５３（ｍ，２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ−１）。
実施例１９ ｈＮａＶ１．７及びβ１サブユニットを異種的に発現する細胞から単離された膜に結合するトリチウム化化合物
組み換え的に発現したナトリウムチャネルを含有する膜の調製：凍結した組み換え細胞ペレットを氷上で解凍し、氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で、細胞ペレットの重量の４倍に希釈した。細胞懸濁液を、電動ガラスダンス型ホモジナイザーを用いて氷上でホモジナイズした。ホモジネートを氷冷した５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で８．４倍にさらに希釈し、次いで２００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離した。上清を収集し、１００００×ｇ、４℃で５０分間遠心分離した。次いで、ペレットを１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（１％ ｖ／ｖプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する）に再懸濁し、氷上で再度ホモジナイズした。次いで、ホモジナイズした膜を、２６ゲージの針を備えた注射器によって処理した。タンパク質濃度をブラッドフォードアッセイにより決定し、膜を−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合研究：飽和実験。メチル基を有する競合ＮａＶ１．７阻害剤をトリチウム化した。３つのトリチウムをメチル水素の代わりに組み込み、［３Ｈ］化合物を生成した。この放射性リガンドの結合は、室温で５ｍＬのホウケイ酸ガラス試験管中で行った。１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（０．０１％ ｗ／ｖのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する）中で１８時間、漸増濃度の［３Ｈ］化合物に膜を加えることによって結合を開始した。非特異的結合は、１μＭの非標識化合物の存在下で決定した。反応物は、１８時間後、０．５％ ｗ／ｖポリエチレンイミンに予浸されたＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを通して濾過した。フィルターを１５ｍＬの氷冷した１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液（０．２５％ ＢＳＡを含有する）で洗浄し、遊離リガンドから結合を分離した。フィルターに結合した［３Ｈ］化合物を、液体シンチレーション計数によって定量した。
競合結合実験：結合反応を、９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて室温で１８時間行った。３６０μＬ中、膜を１００ｐＭ［３Ｈ］化合物及び漸増濃度の試験化合物でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭの非標識化合物の存在下で決定した。反応物を移し、０．５％ポリエチレンイミンで予浸された９６ウェルガラスファイバー／Ｃフィルタープレートを通して濾過した。濾過反応物を、０．２５％ ＢＳＡを含有する２００μＬの氷冷緩衝液で５回洗浄した。結合した放射能を、液体シンチレーション計数によって決定した。
データ分析：飽和実験の場合、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合を提供し、これらの値を、ｍｇタンパク質当たりの結合したピコモルリガンドに関して再計算した。飽和曲線を構成し、単一部位リガンド結合モデル：Ｂｅｑ＝（Ｂｍａｘ＊Ｘ）／（Ｘ＋Ｋｄ）を使用して解離定数を計算した。式中、Ｂｅｑは平衡状態で結合したリガンドの量であり、Ｂｍａｘは最大受容体密度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数であり、Ｘは、遊離リガンド濃度である。競合研究の場合、阻害パーセントを決定し、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔを使用して４つのパラメータロジスティクモデル（％阻害＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））を用いて計算し、式中、Ａ及びＢは、それぞれ最大及び最小の阻害であり、ＣはＩＣ５０濃度であり、Ｄは（Ｈｉｌｌ）勾配である。
代表的な化合物は、このモデルで試験した場合、表１に記載される親和性を示した。
Figure 2018526371
Figure 2018526371
Figure 2018526371
実施例１９
ナトリウムチャネル遮断薬によって誘導される鎮痛
熱誘導されたテールフリック潜時試験
この試験では、本発明の化合物を投与することによって生じる鎮痛効果は、マウスの熱誘導テールフリックによって観察することができる。試験は、試験されるマウスの尾の一点に集束し、向けられた光ビームを伴うプロジェクターランプからなる熱源を含む。薬物治療の前、及び有害な熱刺激に反応したときに評価されるテールフリック潜時、すなわち、尾の背側表面に放射熱を当ててから、テールフリックが発生するまでの応答時間を測定し、４０、８０、１２０、及び１６０分に記録する。
この研究の最初の部分では、６５例の動物に、連続した２日にわたって、１日１回、テールフリック潜時のベースラインの評価を行う。次いで、これらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照及び９個の化合物を、３０ｍｇ／Ｋｇで筋肉内に投与する１１の異なる治療群のうちの１つに無作為に割り当てる。用量投与後、震えまたは発作、多動性、浅い、急速、または抑圧された呼吸及びグルーミングの失敗を含む毒性の徴候について、動物を注視する。各化合物の最適なインキュベーション時間は、回帰分析によって決定される。試験化合物の鎮痛活性を、最大可能効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表し、以下の式を用いて計算する。
Figure 2018526371
 投与後潜時＝薬物を投与された後、熱源から尾を遠ざける（フリックする）までにかかった各個々の動物の潜時。
投与前潜時＝薬物を投与する前、熱源から尾をフリックするまでにかかった各個々の動物の潜時。
カットオフ時間（１０秒）＝熱源に曝される最大時間。
急性疼痛（ホルマリン試験）
ホルマリン試験は、急性疼痛の動物モデルとして使用される。ホルマリン試験では、実験日の前日に、動物を２０分間、プレキシガラス試験室に短時間慣れさせる。試験日、動物に試験品を無作為に注射する。薬物投与から３０分後、５０μＬの１０％ホルマリンを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ホルマリン投与直後に、９０分間のビデオデータ取得を始める。
画像は、Ａｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウェアを使用して捕捉し、＊．ｌｌｉｉ拡張子でファイルを保存し、次いでそれをＭＰＥＧ−４コーディングに変換する。ビデオは、行動分析ソフトウェア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」、（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析する。ビデオ分析は、動物の行動を観察し、種類に応じてそれぞれスコアリングし、行動の長さを定めることによって行う（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ，１９７７）。スコアリングされる行動としては、以下が挙げられる（１）正常な行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を挙げる、（４）足を舐める／噛むまたは引っ掻く。注射を受けた足の持ち上げ、いたわり、または過剰に舐めること、噛むこと、及び引っ掻くことは、痛みの応答を示す。注射を受けた足を明らかにいたわり、過剰に舐めること、噛むこと、または引っ掻くことなく両足を床に置いている場合、化合物からの鎮痛反応または保護が示されている。
ホルマリン試験データの分析は、２つの因子（１）最大潜在的阻害効果のパーセント（％ＭＰＩＥ）及び（２）疼痛スコアに従って行う。％ＭＰＩＥは、一連のステップによって計算され、最初に、各動物の非正常行動（行動１、２、３）の長さを合計する。ビヒクル群のための単一の値は、ビヒクル治療群内の全スコアを平均することによって得られる。以下の計算は、各動物のＭＰＩＥ値をもたらす。
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療合計／平均ビヒクル値）×１００％］
疼痛スコアは、上記のように加重尺度から計算される。行動の持続時間は、重み（反応の重症度の評価）を乗じ、観察の全長で割り、各動物の痛みの格付けを決定する。計算は、以下の式で表される。
痛みの格付け＝［０（Ｔ０）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔ０＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）
ＣＦＡ誘発性慢性炎症性疼痛
この試験では、触覚異痛症を較正したフォン・フライフィラメントを用いて評価する。１週間の飼育施設への順化後、１５０μＬの「フロイント完全アジュバント」（ＣＦＡ）エマルジョン（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の油／食塩水（１：１）エマルジョンに懸濁されたＣＦＡ）を、光イソフルラン麻酔下で、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、全動物のベースラインの熱的及び機械的侵害受容閾値を、ＣＦＡの投与後に１週間評価する。全動物を、実験開始前日に、２０分間実験装置に慣らす。試験及び対照物品を動物に投与し、薬物投与後の所定の時点に侵害受容閾値を測定して、６つの利用可能な治療のそれぞれの鎮痛応答を決定する。使用される時点を予め決定して、各試験化合物について最も高い鎮痛効果を示す。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設定されたプレキシガラスの囲いの中に配置する。ガラスプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約３０℃の温度に制御される。動物を、探索行動が完全に停止するまで囲いの中に配置した後、２０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験試行の間、熱源のアイドリング強度及び活性強度を、それぞれ１及び４５に設定し、２０秒のカットオフ時間を用いて組織の損傷を防ぐ。
触覚刺激に対する動物の作用閾値は、ハーグリーブス試験後にＭｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。１０分間の適応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで、試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手や足の全体を持ち上げることを防ぐのに役立つ。
痛覚の術後モデル
このモデルでは、足に平面内切開によって引き起こされる痛覚過敏を、動物が適用刺激から足を逃避するまで、増加した触覚刺激を足に適用することによって測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、皮膚及び筋膜を通って、かかとの近位縁から０．５ｃｍからつま先に向かって延びて、左後足の足底の側面に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して縦に１ｃｍ切開する。切開後、２、３−０無菌絹縫合糸を使用して皮膚を並置する。損傷部位を、ポリスポリン及びベタジンで覆う。一晩回復させるために、動物をホームケージに戻す。
手術をした側（同側）と手術をしていない側（反対側）の両方の足について、触覚刺激に対する動物の逃避閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定することができる。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。１０分間の順応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、１０ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手や足の全体を持ち上げることを防ぐのに役立つ。
神経因性疼痛モデル：慢性狭窄傷害
端的には、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して、動物の左後肢の中大腿レベルで、皮膚及び筋膜を通って、約３ｃｍ切開する。左坐骨神経を、大腿二頭筋を通って、出血を最小限にするよう注意して鈍的切開により露出する。１〜２ｍｍの間隔で、４−０非分解無菌絹縫合糸を使用して、坐骨神経に沿って４つの緩い結紮糸で結ぶ。緩い結紮糸の張力は、４倍の倍率で解剖顕微鏡下で見たときに、坐骨神経のわずかな収縮を誘発するのに十分な堅さで結ばれる。偽手術された動物では、左の坐骨神経は、さらに操作されることなく露出している。抗菌軟膏を創傷に直接塗布し、筋肉を無菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを筋肉及びその周辺に塗布し、外科用クリップで皮膚を閉じる。
触覚刺激に対する動物の反応閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。１０分間の適応後、予め較正されたフォン・フライの毛を、毛が足に対してわずかに折れ曲がるのに十分な力で、０．１ｇの毛から始まる昇順で、動物の両足の足底表面に対して垂直に当てる。毛が、最低の力で、足に速いフリッキングを引き起こすまで、または約２０ｇのカットオフ力に達するまで試験を続ける。このカットオフ力は、動物の体重の約１０％を表すため使用され、刺激の性質を変えてしまうほどの硬い毛を使用することにより、手や足の全体を持ち上げることを防ぐのに役立つ。
動物の熱侵害受容閾値を、ハーグリーブス試験を使用して評価する。触覚閾値の測定後、動物を、加熱ユニットを備えた高いガラスプラットフォームの上部に設定されたプレキシガラスの囲いの中に配置する。ガラスプラットフォームは、全試験試行についてサーモスタットで約２４〜２６℃の温度に制御される。動物を、全ての探索行動が完全に停止するまで囲いの中に配置した後に、１０分間適応させる。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から放射熱ビームを後足の足底表面に当てる。全試験試行の間、熱源のアイドリング強度及び活性強度を、それぞれ１及び５５に設定し、２０秒のカットオフ時間を用いて組織の損傷を防ぐ。
神経因性疼痛モデル：脊髄神経結紮
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経因性疼痛モデルは、神経因性疼痛の動物（すなわち、ラット）モデルとして使用される。ＳＮＬ試験では、脊髄神経のＬ５及びＬ６の腰椎根をしっかりと結紮して、神経損傷を引き起こし、機械的痛覚過敏、機械的異痛、及び熱過敏症の発症をもたらす。動物において疼痛状態を完全に発症させるために、手術を試験日の２週間前に行う。いくつかの脊髄神経結紮の変形を使用して、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴付ける。
Ｌ５脊髄神経の結紮、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮、
Ｌ５脊髄神経の結紮及び離断、
Ｌ５及びＬ６脊髄神経の結紮及び離断、または
上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせて、Ｌ４脊髄神経の軽度の炎症。
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物に麻酔をかけ、切開の中間点として後部腸骨稜のレベルを使用して、背側正中線のすぐ横の皮膚に、Ｎｏ．１０外科用メスを使用して縦に約２．５ｃｍ切開する。切開後、イソフルランを、保守レベル（１．５％〜２．５％）に再調整する。中央仙骨部では、外科用メスで、刃が仙骨に当たるまで（矢状面で）脊柱の側面に沿って刃をスライドさせて切開する。はさみの先端を、切開部を通って導入し、筋肉及び靭帯を脊柱から切り離し、脊柱を２〜３ｃｍ露出させる。神経が椎骨から出るポイントを見つけるために、筋肉及び筋膜を脊椎の椎骨から切り離す。小さなガラスフックを脊髄神経に対して内側に配置し、脊髄神経を周囲組織から穏やかに上昇させる。脊髄神経が単離されたら、短い長さの非分解性６−０無菌絹糸を、ガラスフックの先端のボールの周りに２回巻き、神経の下に戻す。次いで、結び目を作ることによって脊髄神経を堅く結紮し、神経が結紮糸の両側に突き出るようにする。必要に応じて手順を繰り返してもよい。いくつかの動物では、神経因性疼痛の発症を最大にするために、Ｌ４脊髄神経を小さなガラスフックで（最大２０回）軽く擦ってもよい。抗菌軟膏を切開部に直接塗布し、筋肉を無菌縫合糸を使用して閉じる。ベタジンを、筋肉及びその周辺に塗布し、外科用ステープルまたは無菌非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で、皮膚を閉じる。
次いで、本発明の化合物を動物に局所投与することによって生じる鎮痛効果は、機械的触覚刺激に対する動物の足逃避閾値を測定することによって観察することができる。これらは、機械的異痛の手順または以下に記載される機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法により、適切なベースライン測定値を確立した後、本発明の化合物の局所製剤を、同側の足首及び足に塗布する。次いで、治療領域を舐める及び化合物を除去するのを防ぐために、動物をプラスチックトンネル内に１５分間配置する。以下に記載される方法のうちのいずれかによって同側の足を試験する前に１５分間、動物をアクリルの囲いに配置し、治療から０．５、１．０、及び２．０時間後に反応を記録する。
機械的異痛法
手術を受けた動物及び対照動物の両方について、以下のように手動で較正されたフォン・フライフィラメントを使用して、機械的異痛に対する動物の痛覚閾値を、手術後約１４日間、測定することができる。動物を、ｍｉｒｅメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。動物を２０〜３０分間順応させる。予め較正されたフォン・フライの毛を、ベースライン測定値を確立するために、足に対して毛髪のわずかに折れ曲がるのに十分な力で、２．０ｇの毛から開始して、動物の同側の足の足底表面に対して垂直に当てる。反応の最初の変化が認められるまで、刺激を昇順または降順のいずれかで、連続した方法で表し、全部で６つの反応について、４つの追加の反応を記録する。グラムで測定される６つの反応を、Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４ Ｊｕｌ；５３（１）：５５−６３によって記載される式に入力し、５０％の逃避閾値を計算する。これが、機械的異痛の値を構成する。
機械的異痛法
触覚刺激に対する動物の反応閾値は、Ｍｏｄｅｌ ２２９０ Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ，ＣＡ）を使用して測定する。動物をワイヤメッシュ面上に設定された高いプレキシガラスの囲いの中に配置する。この囲いの中で１５分間の適応後、フォン・フライの毛を、十分な力で動物の同側後足の足底表面に垂直に当て、グラムで測定して、足の鮮明な反応を引き出す。反応は、痛みを伴う刺激からの逃避を示し、有効性エンドポイントを構成した。データは、グラムで測定されたベースライン閾値からのパーセント変化として表した。
実施例２０ 掻痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、齧歯類モデルを使用したインビボ試験によって、止痒剤としての活性について評価することができる。末梢的に誘発された掻痒症の１つの確立されたモデルは、無毛ラットの吻側背面領域（首）にセロトニンを注射することによる。セロトニン注射（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）の前、ある用量の本発明の化合物を、経口、静脈内、もしくは腹腔内経路を介して全身に投与するか、または円形領域の固定直径（例えば、１８ｍｍ）に局所的に投与することができる。投与後、セロトニン注射を局所投与の領域に行う。セロトニン注射後、動物の行動を２０分〜１．５時間ビデオ録画するとによってモニタリングし、この時点の引っ掻き回数を、ビヒクル治療した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットにおけるセロトニン誘導性の引っ掻きを抑制することができた。
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物の全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を容易にするために、ある程度詳細に説明してきたが、特定の変更及び改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明らかであろう。したがって、記載された実施形態は例示であり、限定するものではないと考えられるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及び均等物内で改変することができる。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される発明を提供する。
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物、
Figure 2018526371
またはその塩であって、式中、
各Ｒ ＡＡ が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ Ａ１ 、−（Ｘ ＲＡ ）−（６〜１２員アリール）、−（Ｘ ＲＡ ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−Ｒ Ａ２ からなる群から選択され、前記Ｒ ＡＡ の６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びＣ １〜４ （ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、Ｒ Ａ１ が、水素、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ２〜８ アルケニル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、Ｒ Ａ２ が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ及びジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ １〜８ アルキルからなる群から選択され、Ｘ ＲＡ が、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ １〜４ アルキレンからなる群から選択され、式中、Ｘ ＲＡ の任意のＣ １〜４ アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ ２ 、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ （ハロ）アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、及びＣ １〜４ ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
Ｘ １ 及びＸ ２ が、それぞれ独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（Ｒ Ｘ ）−からなる群から選択され、式中、Ｒ ｘ が、Ｈ、Ｃ １〜８ アルキル、またはＣ １〜８ ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ １ またはＸ ２ のうちの１つが不在であり、
Ｌが、Ｃ １〜６ アルキレンであり、Ｌが、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、及びＣ １〜４ ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合された任意の２個の置換基が、任意に組み合わされて３〜５員炭素環式環を形成し、
ｍが、０または１であり、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ １〜８ アルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ １〜８ ハロアルキル、及びＣ １〜８ アルコキシからなる群から選択され、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、Ｎ（Ｒ Ｎ ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ ２ 、及びＣ＝Ｓからなる群から選択され、式中、Ｒ Ｎ が、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、及びアシルからなる群から選択され、
環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択され、環Ｂが、Ｃ １〜４ アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
Ｒ ６ が、水素またはＣ １〜６ アルキルである、前記化合物、またはその塩。
（項目２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目７）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｈ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１０）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｊ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１１）
環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｋ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｍ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１４）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｎ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１５）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｏ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１６）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｐ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１７）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｑ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｒ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目１９）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｓ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目２０）
ｎが、１、２、３、４、５、６、７、または８である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ｎが、２、３、４、５、６、７、または８である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが、２、３、４、または５である、項目１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリルである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
環「Ａ」が、６〜１２員アリールである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
環「Ａ」が、６〜１５員炭素環である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
環「Ａ」が、６〜１０員アリールである、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
環「Ａ」が、３〜１５員複素環である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
環「Ａ」が、４〜６員複素環である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
環「Ａ」が、以下から選択される、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目３０）
前記基
Figure 2018526371
が、以下からなる群から選択される、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
Figure 2018526371
（項目３１）
各Ｒ ＡＡ が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択される、項目１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｘ １ が、不在であり、Ｘ ２ が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、任意に置換されたＣ １〜４ アルキレンである、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ １ が、不在であり、Ｘ ２ が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ ２ −、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）−、または−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘ １ が、不在であり、Ｘ ２ が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ ２ −である、項目１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ３ が、ＨまたはＦである、項目１、３、４、１１、１２、１３、及び２０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ５ が、ＨまたはＣｌである、項目１、３、４、１１、１２、１３、及び２０〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ２ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ ３〜８ シクロアルキルからなる群から選択される、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ２ が、Ｃｌ及びシクロプロピルからなる群から選択される、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ４ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ １〜８ ハロアルキルからなる群から選択される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ４ が、Ｆ及びトリフルオロメンチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｎｔｙｌ）からなる群から選択される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ ６ が、Ｃ １〜６ アルキルである、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ６ が、メチルである、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ ６ が、水素である、項目１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
以下からなる群から選択される化合物
Figure 2018526371
Figure 2018526371
ならびにその塩。
（項目４５）
項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４６）
疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目４７）
前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷の痛み、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯の痛み、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢、プライマリ肢、家族性の直腸の苦痛、癌、てんかん、発作部分及び一般的な強壮剤、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の阻害による前記哺乳動物の疼痛の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５０）
哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の減少方法であって、細胞を、項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
（項目５１）
哺乳動物の掻痒症の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（項目５２）
疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品を製造するための、項目１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目５３）
本明細書に前述の発明。

Claims (53)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2018526371
     またはその塩であって、式中、
    各ＲＡＡが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲＡ１、−（ＸＲＡ）−（６〜１２員アリール）、−（ＸＲＡ）−（５〜１２員ヘテロアリール）、及び−ＲＡ２からなる群から選択され、前記ＲＡＡの６〜１２員アリール及び５〜１２員ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４（ハロ）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ＲＡ１が、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群から選択され、ＲＡ２が、オキソ（＝Ｏ）、フルオロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、ＸＲＡが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、及びＣ１〜４アルキレンからなる群から選択され、式中、ＸＲＡの任意のＣ１〜４アルキレンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４（ハロ）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、及びＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリル、６〜１２員アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または３〜１５員ヘテロシクリルであり、
    Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、不在、−Ｓ−、−Ｏ−、及び−Ｎ（ＲＸ）−からなる群から選択され、式中、Ｒｘが、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８ハロアルキルであり、下付き文字ｍが０である場合、Ｘ１またはＸ２のうちの１つが不在であり、
    Ｌが、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｌが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、Ｌ上の同じ原子に結合された任意の２個の置換基が、任意に組み合わされて３〜５員炭素環式環を形成し、
    ｍが、０または１であり、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、及びＣ１〜８アルコキシからなる群から選択され、
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｎ（ＲＮ）、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、及びＣ＝Ｓからなる群から選択され、式中、ＲＮが、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、及びアシルからなる群から選択され、
    環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルからなる群から選択され、環Ｂが、Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される１個以上の基で任意に置換され、
    Ｒ６が、水素またはＣ１〜６アルキルである、前記化合物、またはその塩。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  4. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  5. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  6. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  7. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  8. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  9. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｈ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｊ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  11. 環「Ｂ」が、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｋ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  13. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｍ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  14. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｎ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  15. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｏ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  16. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｐ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  17. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｑ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  18. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｒ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  19. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｓ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  20. ｎが、１、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ｎが、２、３、４、５、６、７、または８である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ｎが、２、３、４、または５である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 環「Ａ」が、３〜１５員カルボシクリルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 環「Ａ」が、６〜１２員アリールである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 環「Ａ」が、６〜１５員炭素環である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 環「Ａ」が、６〜１０員アリールである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 環「Ａ」が、３〜１５員複素環である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 環「Ａ」が、４〜６員複素環である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 環「Ａ」が、以下から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  30. 前記基
    Figure 2018526371
     が、以下からなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2018526371
  31. 各ＲＡＡが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から独立して選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、任意に置換されたＣ１〜４アルキレンである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｘ１が、不在であり、Ｘ２が、−Ｏ−であり、ｍが、１であり、−（Ｌ）−が、−ＣＨ２−である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、ＨまたはＦである、請求項１、３、４、１１、１２、１３、及び２０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ５が、ＨまたはＣｌである、請求項１、３、４、１１、１２、１３、及び２０〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ２が、Ｃｌ及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１〜８ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ４が、Ｆ及びトリフルオロメンチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｎｔｙｌ）からなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ６が、メチルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ６が、水素である、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 以下からなる群から選択される化合物
    Figure 2018526371
    Figure 2018526371
     ならびにその塩。
  45. 請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  46. 疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される哺乳動物の疾患または病態の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  47. 前記疾患または病態が、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法の痛み、外傷の痛み、手術の痛み、手術後の痛み、出産の痛み、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、持続性の痛み、末梢神経を介した痛み、中枢神経を介した痛み、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張型頭痛、幻肢痛、歯の痛み、末梢神経損傷、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記疾患または病態が、ＨＩＶに伴う痛み、ＨＩＶ治療による神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、急性痛（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、動脈硬化症、発作性ジストニア、重症筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症、嚢胞性線維症、偽性アルドステロン症、横紋筋融解、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連の病気、家族性肢、プライマリ肢、家族性の直腸の苦痛、癌、てんかん、発作部分及び一般的な強壮剤、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経外傷によって引き起こされる虚血性病態の下での神経保護、頻拍性（ｔａｃｈ）不整脈、心房細動、及び心室細動からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  49. 哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の阻害による前記哺乳動物の疼痛の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  50. 哺乳動物における細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを通るイオン流出の減少方法であって、細胞を、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  51. 哺乳動物の掻痒症の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
  52. 疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、及び精神疾患、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患及び障害の治療のための医薬品を製造するための、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  53. 本明細書に前述の発明。
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