[go: up one dir, main page]

MX2014014234A - Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor. - Google Patents

Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.

Info

Publication number
MX2014014234A
MX2014014234A MX2014014234A MX2014014234A MX2014014234A MX 2014014234 A MX2014014234 A MX 2014014234A MX 2014014234 A MX2014014234 A MX 2014014234A MX 2014014234 A MX2014014234 A MX 2014014234A MX 2014014234 A MX2014014234 A MX 2014014234A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
compound
haloalkyl
pain
alkyl
Prior art date
Application number
MX2014014234A
Other languages
English (en)
Inventor
Tao Sheng
Jun Li
Shaoyi Sun
Sultan Chowdhury
Brian Safina
Qi Jia
Daniel P Sutherlin
Daniel F Ortwine
Michael Scott Wilson
Alla Yurevna Zenova
Jean-Christophe Andrez
Shannon Decker
Christoph Martin Dehnhardt
Thilo Focken
Michael Edward Grimwood
Ivan William Hemeon
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2014014234A publication Critical patent/MX2014014234A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general: (ver Fórmula) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde las variables RA, subíndice n, anillo A, X2, L, subíndice m, X1, B, R1, R2, R3, R4, R5 y RN tienen el significado que se describe en la presente, y composiciones que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos y composiciones.

Description

BENZAMIDAS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR PRIORIDAD DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama la prioridad para la solicitud de patente internacional número presentada el 22 de mayo de y para la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Número presentada el 23 de mayo de y para la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Número presentada el 14 de marzo de El contenido completo de las solicitudes mencionadas arriba se incorpora en la presente mediante la CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia profilaxis en un y en particular a inhibidores del canal de sodio que son útiles para tratar condiciones o enfermedades mediadas por el canal de tal como así como otras condiciones y enfermedades asociadas con la mediación de los canales de Los canales de sodio sensibles al las proteínas de transmembrana que inician potenciales de acción en el músculo y otras células eléetricamente son un componente necesario de la sensación pensamientos y movimientos Nature Estos canales consisten de una subunidad alfa altamente procesada que se asocia con subunidades beta La subunidad alfa que forma poros es suficiente para la función del pero la dependencia de la cinética y el voltaje de la regulación del se modifican en por las subunidades beta et Neuron La grabación la purificación y la clonación molecular han identificado diez diferentes subunidades alfa del canal de sodio y cuatro subunidades beta STKE y et Las características de los canales de sodio incluyen rápida activación e inactivación cuando el voltaje a través de la membrana de plasma de una célula excitable se despolariza sensible al y la conducción eficiente y selectiva de los iones de sodio a través de los poros de conducción intrínsecos a la estructura de la proteína et Nature En potenciales de membrana hiperpolarizados o se cierran los canales de Siguiendo la despolarización de la los canales de sodio se abren rápidamente y después se Los canales solamente conducen corrientes en el estado abierto una vez tienen que regresar al estado en favorecido por la hiperpolarización de la antes de que se vuelvan a Los diferentes subtipos de canal de sodio varían en el rango de voltaje arriba del cual se activan e inactivan así como su cinética de activación e La familia de proteínas de canal de sodio se ha estudiado extensivamente y se ha demostrado que se encuentra involucrada en numerosas funciones corporales La investigación en esta área tiene variantes identificadas de las subunidades alfa que dan como resultado grandes cambios en la función y actividades del que por último pueden conducir a grandes condiciones Los miembros de esta familia de proteínas se denotan donde a y se expresan altamente en el cerebro et y son vitales para la función normal del Alguna pérdida de las mutaciones de función en en humanos da como resultado aparentemente debido a que muchos de estos canales se expresan en neuronas inhibidoras et Nat Neurosci 9 De esta el bloqueo de en el CNS puede ser contraproducente debido a que puede producir Sin también se expresa en el sistema nervioso periférico y el bloqueo puede proporcionar actividad se expresa principalmente en el sistema nervioso central Se expresa a niveles muy bajos o no del todo en el sistema nervioso pero la expresión se aumenta en las neuronas sensoriales del cuerno dorsal de ratas después de la lesión del sistema nervioso et De esta es un objetivo inducible para el tratamiento de dolor después de la lesión del se expresa principalmente en músculo esquelético et Se ha mostrado que las mutaciones en este gen tienen efectos profundos en la función muscular incluyendo se expresa principalmente en miocitos cardiacos et que incluyen el nodo nodo ventricular y fibras cardiacas El rápido movimiento ascendente del potencial de acción cardiaca y la rápida conducción del impulso a través del tejido cardiaco se debe a la abertura de Las anormalidades en la función de pueden resultar en el origen de una variedad de arritmias Las mutaciones en de humano resultan en múltiples síndromes que por QT3 largo síndrome de Brugada un defecto de conducción cardiaca síndrome de muerte nocturna súbita y síndrome de muerte infantil súbita et Pharmacogenomics La terapia del bloqueador del canal de sodio se ha utilizado extensivamente para tratar arritmias es un canal de sodio sensible al voltaje ampliamente distribuido encontrado a través de los nervioso periférico y Se expresa a alta densidad en los nodos de Ranvier de neuronas mielinadas et USA es un canal de sodio sensible al voltaje sensible a tetrodotoxina codificado por el gen de humano se clona primero de células neuroendócrinas et 1995 EMBO 14 y de rata se clonó de una línea celular de feocromocitoma PC12 et USA y de ganglios espinales de rata et 272 se expresa principalmente en el sistema nervioso especialmente nociceptores y neuronas olfativas y neuronas Se ha mostrado que la o de da como resultado actividad El noqueo de la expresión de en un subconjunto de neuronas sensoriales que son predominantemente da como resultado resistencia al dolor inflamatorio et Del mismo la pérdida de las mutaciones de función en humanos da como resultado indiferencia congénita a dolor en la cual los individuos son resistentes a tanto dolor neuropático como inflamatorio et Nature et Por el el aumento de las mutaciones de función en se ha establecido en dos condiciones de dolor hereditarias de eritromelalgia primaria y dolor rectal et un polimorfismo de nucleótido único que tiene efectos muy sutiles en el y de la regulación del canal tiene grandes efectos en la percepeión de dolor et Ann Neurol et Proc Nati Acad Sci U SA Aproximadamente de los pacientes con una variedad de condiciones de dolor tienen el alelo que confiere mayor sensibilidad a dolor y de esta manera puede ser más probable que respondan al bloqueo de Debido a que se expresa tanto en neuronas sensoriales como uno puede esperar que la percepción de dolor realzada se acompañara por anormalidades cardiovasculares tal como pero no se ha reportado De esta tanto las mutaciones CIP como el análisis SNP sugieren que las respuestas del dolor humano son más sensibles a cambios en las corrientes de que a las perturbaciones de la función se expresa principalmente en ganglios sensoriales del sistema nervioso tales como los ganglios espinales et No hay mutaciones humanas identificadas para que producen respuestas a dolor difiere de la mayoría de neuronales en que es insensible al bloqueo por De esta uno puede aislar la corriente llevada por este canal con Estos estudios han mostrado que una porción sustancial de corriente de sodio total es en algunas neuronas del ganglio dorsal et J Neurosci El recorte de en ratas se ha logrado al utilizar ADN antisentido o ARNs de interferencia pequeños y se logró la inversión virtualmente completa del dolor neuropático en los modelos de lesión de opresión crónica y ligación del nervio espinal et Neuroscience Lai et Pain De esta se considera un objetivo prometedor para agentes analgésicos con base a la distribución de tejido limitada de esta isoforma de NaV y la actividad analgésica producida por el recorte de la expresión de también es un canal de insensible a expresado principalmente en neuronas de ganglios espinales et et USA También se expresa en neuronas especialmente el plexo mientérico et J Neurosci La distribución de tejido limitada de esta isoforma NaV sugiere que puede ser un objetivo útil para agentes analgésicos et J et et El noqueo de da como resultado resistencia a algunas isoformas de dolor inflamatorio et J Neurosci et Proc Nati Acad Sci U S A Esta familia de proteínas cercanamente relacionada se ha reconocido por mucho tiempo como objetivos para intervención Los canales de sodio se dirigen por un conjunto diverso de agentes Estos incluyen anticonvulsionantes y anestésicos locales et Future Med Chem et Annual Reports in Medicinal Chemistry Todos de los agentes farmacológicos actuales que actúan en los canales de sodio tienen sitios receptores en las subunidades Se han identificado al menos seis sitios receptores distintos para neurotoxinas y un sitio receptor para anestésicos locales y fármacos relacionados et Biochimie Los bloqueadores del canal de sodio de molécula pequeña o los anestésicos locales y fármacos antiarrítmicos y antiepilépticos relacionados interactúan con sitios receptores de superposición ubicados en la cavidad interior del poro del canal de sodio Neuron Los residuos de aminoácido en los segmentos S6 de al menos tres de los cuatro dominios contribuyen a este sitio receptor de fármaco con el segmento IVS6 jugando el papel Estas regiones se conservan altamente y como muchos bloqueadores del canal de sodio conocidos a la fecha interactúan con potencial similar con todos los subtipos de Sin ha sido posible producir bloqueadores de canal de sodio con selectividad terapéutica y una ventana terapéutica suficiente para el tratamiento de epilepsia fenitoina y y ciertas arritmias cardiacas tocainida y Sin la potencia e índice terapéutico de estos bloqueadores no son óptimos y han limitado la utilidad de estos compuestos en una variedad de áreas terapéuticas donde un bloqueador del canal de sodio sería idealmente Se ha mostrado que los bloqueadores del canal de sodio son útiles en el tratamiento de incluyendo dolor inflamatorio neuropático et al La evidencia preclínica demuestra que los bloqueadores del canal de sodio pueden suprimir el encendido neuronal en las neuronas sensoriales centrales y y es a través de este mecanismo que se consideran útiles para aliviar el En algunos el encendido anormal o ectópico puede originarse de neuronas lesionadas o de otra manera Por se ha mostrado que los canales de sodio pueden acumularse en nervios periféricos en sitios de lesión axonal y pueden funcionar como generadores de encendido ectópico et Los cambios en la expresión del canal de sodio y excitabilidad se han mostrado en modelos de animal de dolor inflamatorio donde el tratamiento con materiales proinflamatorios promovió las conductas relacionadas con dolor y correlacionadas con la expresión incrementada de subunidades del canal de sodio et Brain Black et Pain Las alteraciones en ya sea el nivel de expresión o distribución de los canales de por lo pueden tener una gran influencia en la excitabilidad neuronal y conductas relacionadas con Las infusiones controladas de un bloqueador del canal de sodio indican que el fármaco es eficaz contra dolor pero tiene un índice terapéutico Del mismo el anestésico local oralmente tiene efectos secundarios limitantes de dosis et Pain Un gran enfoque del descubrimiento del fármaco que tiene como objetivo los canales de sodio sensibles al ha sido en estrategias para mejorar el índice Una de las estrategias guía es identificar bloqueadores del canal de sodio selectivos diseñados para bloquear preferentemente Estas son isoformas del canal de sodio preferentemente expresadas en neuronas sensoriales e improbablemente se incluyen para generar cualquier efecto secundario limitante de Por hay una preocupación de que el bloqueo de sería de manera que la selectividad de un bloqueador del canal de sodio contra se observa como altamente casi 700 mutaciones del gen SCN1A que codifica se han identificado en pacientes con Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia haciendo a este el gen más comúnmente utado en epilepsia La mitad de estas mutaciones da como resultado truncación de proteína et The Journal of Physiology De esta también es deseable la selectividad de un bloqueador del canal de sodio contra Además de las estrategias para identificar los bloqueadores del canal de sodio existe la estrategia continua de identificar agentes terapéuticos para el tratamiento de dolor Ha habido algún grado de éxito para tratar síntomas de dolor neuropático al utilizar medicaciones originalmente aprobadas como tal como y más recientemente Sin la farmacoterapia para dolor neuropático generalmente tiene éxito limitado por una variedad de especialmente por fármacos desarrollados primero como anticonvulsionantes o anti adicción o especialmente por o falta de especialmente por NSAIDs y agentes En aún existe una necesidad considerable de explorar nuevas modalidades de tratamiento para dolor que pero no se limita neuralgia neuralgia neuropatía lumbalgia dolor del miembro y dolor que resulta de cáncer y dolor pélvico síndrome de dolor regional complejo y neuralgias Existe un número limitado de bloqueadores del canal de sodio efectivos para el tratamiento de dolor con un mínimo de efectos secundarios adversos que están actualmente en la Existe también una necesidad médica no satisfecha para tratar dolor neuropático y otros estados patológicos asociados al canal de sodio efectivamente y sin efectos secundarios adversos debido al bloqueo de canales de sodio no incluidos en La presente invención proporciona métodos para satisfacer estas necesidades SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto la presente invención proporciona nuevos En una primer modalidad de tales compuestos abreviada como la invención proporciona el compuesto seleccionado de un compuesto de la Fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del en donde la Fórmula es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde R1A y se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0 y S y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de R1 se sustituyen opeionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo 2N y en donde X1R se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de alquilo cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o y en donde si el subíndice m es 0 entonces al menos uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde RA1 y M se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi tetrahidronaftaleno y fenilo en donde fenilo se sustituye opcionalmente con alquilo haloalquilo haloalcoxi alcoxi alquilamino o con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o Las modalidades adicionales de la primer modalidad de compuestos de la se describen E2 Un compuesto de en es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y S como vértice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de R1 se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes RL seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o S y en donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde X se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RM se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o E3 Un compuesto de en es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1 adicional seleccionado de O y S como vértice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes RR1 seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C O R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o y en donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo iN en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y RM se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y E4 Un compuesto de cualquiera de en donde el compuesto tiene la fórmula o E5 Un compuesto de o E4 en donde B es N y R3 está E6 Un compuesto de o E4 en donde B es E7 Un compuesto de E3 o E6 en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de o E8 Un compuesto de E3 o E8 en donde R2 es F o R3 y R4 son cada uno y R5 es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado de1 grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y alcoxi E9 Un compuesto de E3 o E8 en donde es alquilo haloalquilo cicloalquilo E10 Un compuesto de en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo y Eli Un compuesto de o E8 en donde se selecciona del grupo que consiste E12 Un compuesto de o E8 en donde se selecciona del grupo que consiste y y las siguientes E13 Un compuesto de o E8 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste y E14 Un compuesto de o E13 en donde X1 es o X2 está el subíndice m es y es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno o alquinileno E15 Un compuesto de o E13 en donde X1 es o X2 está el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de O E16 Un compuesto de en donde X1 es el subíndice m es 1 y es o E17 El compuesto de o E13 en donde X1 está X2 es o el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de O E18 Un compuesto de o E13 en donde X1 y X2 está el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de o E19 Un compuesto de o E13 en donde X1 y X2 está el subíndice m es y es un heteroalquileno opeionalmente E20 Un compuesto de o E13 en donde m es X1 se selecciona de y y X2 está E21 Un compuesto de o E20 en donde A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de y y E22 Un compuesto de o E20 en donde el anillo A es un anillo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de biciclo y E23 Un compuesto de o E20 en donde el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de y E24 Un compuesto de o E20 en donde el anillo se selecciona del grupo que consiste de E25 Un compuesto de o E20 en donde se selecciona del grupo que consiste de E26 Un compuesto de E2 E7 o E13 en donde el se selecciona del grupo que consiste de E27 Un compuesto de O E20 en donde A se selecciona del grupo que consiste de y E28 Un compuesto de o E23 en donde RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alcoxi y E29 Un compuesto de o E23 en donde RA es o E30 Un compuesto de o E29 en donde B es R3 es R2 es o R4 es y R5 es cicloalquilo en donde dicho cicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo haloalquilo y alcoxi E31 Un compuesto de E30 en donde R5 es cicloalquilo E32 Un compuesto de o E29 en donde el se selecciona del grupo que consiste de E33 Un compuesto de o E23 en donde el R6 se selecciona del grupo que consiste de E34 Un compuesto de El seleccionado del grupo que consiste de compuestos establecidos en la Tabla 1 presentada en la En otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los y un excipiente farmacéuticamente En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero seleccionada del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades y combinaciones de las Tales enfermedades o condiciones pueden incluir dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de vejiga colitis dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro dolor lesión del nervio periférico o una combinación de las Tal enfermedad o condición puede incluir dolor asociado con neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina de canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos generales y síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para tratar dolor en un mamífero por la inhibición de flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en el en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para disminuir el flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en una célula en un en donde el método comprende contactar la célula con un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para tratar prurito en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para pero no dolor en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del En tal el dolor puede incluir dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de vejiga colitis dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro dolor lesión del nervio periférico o una combinación de las En tales el dolor puede incluir dolor que se asocia con una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina de canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos generales y síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación En otro aspecto de la la presente invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades enfermedades y enfermedades y combinaciones de las tal método comprende administrar una cantidad efectiva de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la En otro aspecto de la la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades o una combinación de las En otro aspecto de la la presente invención proporciona el uso de un compuesto de cualquiera de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades o una combinación de las En otro aspecto de la la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedad enfermedad o enfermedad En otro aspecto de la la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia En un la invención proporciona un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con potencia de En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con interacciones de proteína de plasma En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con potencia de realzada sin interacciones de proteína de plasma significativamente Por se encontró que los compuestos representativos de la fórmula en donde B es R3 es R2 es o y R5 es cicloalquilo poseen potencia de realzada sobre compuestos similares en donde R5 es distinto de cicloalquilo DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se utiliza en la el término por sí mismo o como parte de otro al menos que se establezca de otra un radical hidrocarburo de cadena ramificada o que tiene el número de átomos de carbono designado significa una a ocho Ejemplos de grupos alquilo incluyen y lo El término se refiere a un radical alquilo no saturado que tiene uno o más enlaces el término se refiere a un radical alquilo no saturado que tiene uno o más enlaces Ejemplos de tales grupos alquilo no saturados incluyen y y los isómeros y homólogos más El término o se refiere un sistema de anillo de hidrocarburo que tiene un número total de 3 a 10 átomos de anillo cicloalquilo de miembros es un cicloalquilo con 3 a 10 átomos de o cicloalquilo es un cicloalquilo con átomos de anillo de y para un cicloalquilo de miembros siendo completamente saturado o que tiene no más de un enlace doble entre vértices de anillo y para un cicloalquilo de 6 miembros o más siendo completamente saturado o que tiene no más de dos enlaces dobles entre vértices de Como se utiliza en la también se entiende que o se refiere a sistema de anillo de hidrocarburo policíclico y tal por biciclo alcano Como se utiliza en la se entiende que los y incluyen variantes mono y polihalogenadas de los El término por sí mismo o en combinación con otro al menos que se establezca de otra un radical hidrocarburo de cadena ramificada o recta que consiste del número establecido de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de Si y y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opeionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse N y S colocarse en cualquier posición interior del grupo El heteroátomo Si puede colocarse en cualquier posición del grupo incluyendo la posición en la cual se une el grupo alquilo al resto de la Un puede contener hasta tres unidades de y también incluir variantes y o combinaciones de las Los ejemplos incluyen y Hasta dos heteroátomos pueden ser tales por y El término o se refiere a un radical de sistema de anillo parcialmente no saturado o saturado que tiene el total que tiene átomos de anillo heterocicloalquilo de miembros es un radical heterocicloalquilo con átomos de un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo que tiene átomos de anillo con entre átomos de anillo siendo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan de nitrógeno se como átomos de Al menos que se establezca de otra un anillo o puede ser un sistema de anillo uno espirocíclico o un Ejemplos no limitantes de anillos o incluyen y lo Un grupo o puede unirse al resto de la molécula a través de uno o más heteroátomos o carbonos de Un o puede incluir variantes y del El término por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano alcano como se ejemplifica por y un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de y se refieren a las formas no saturadas de que tienen enlaces dobles o También se entiende que y incluyen variantes mono y El término por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical saturado o no saturado o derivado de como se ejemplifica por y y Para grupos los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos de los términos de cadena y lo También se entiende que el término incluye variantes mono y Los términos y se utilizan en su sentido y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno un grupo amino o grupo e incluyen además variantes y de los para grupos las porciones alquilo pueden ser las mismas o Los términos o por sí mismos o como parte de otro al menos que se establezca de otra un átomo de o Se entiende que el término incluye tanto un sustituyente como se entiende que el término incluye monohaloalquilo y Por el término significa que incluye y lo El término al menos que se establezca de otra un radical de anillo de hidrocarburo típicamente que puede ser un anillo único o múltiples anillos tres que se fusionan juntos y que tienen el número establecido de átomos de anillo de El término se refiere a de arilo que de uno a cinco heteroátomos seleccionados de y en donde los átomos de nitrógeno y azufre se oxidan y de nitrógeno se Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un Ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen naftilo y mientras los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen tienilo y lo Los sustituyentes opcionales para cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo arriba observados pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes aceptables descritos más Los términos de arriba y en algunas incluirán tanto formas sustituidas como no sustituidas del radical Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan Los sustituyentes para los radicales alquilo aquellos grupos con frecuencia referidos como cicloalquilo y pueden ser una variedad de grupos que pero no se limitan en un número que varía de cero a donde es el número total de átomos de carbono en tal Cada uno de y se refieren independientemente a grupos que por alquilo no heteroalquilo no arilo no arilo sustituido con alquilo no alcoxi o grupos tioalcoxi o grupos alquilo no heteroarilo no heteroarilo entre Cuando y se unen al mismo átomo de pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de o 7 Por se entiende que incluye y Otros sustituyentes para radicales que incluyen incluyen por en donde incluyen sustituyentes como se describe los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo se varían y generalmente se seleccionan del grupo que pero no se limita C y en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo y donde y se seleccionan independientemente de alquilo cicloalquilo alquenilo alquinilo arilo y heteroarilo no no y alquilo no Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un téter de alquileno o de 4 átomos de Cuando un sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo contiene un enlazador de alquileno el enlazador de alquileno incluye también variantes Por se entiende que el enlazador cuando se utiliza como parte de un sustituyente incluye Como se utiliza en la se entiende que el término incluye oxigeno nitrógeno azufre y silicio Como se utiliza en la el término se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponer la pareja de imagen mientras el término se refiere a moléculas que se superponen en su pareja de imagen Como se utiliza en la el término se refiere a compuestos que tienen constitución química pero difieren con respecto al orden de los átomos o grupos en el Como se utiliza en la presente una línea ondulada cruza un enlace en una estructura química indica el punto de unión del enlace que el enlace ondulado cruza en la estructura química al resto de una Como se utiliza en la el término significa que el grupo que el término describe se une al resto de la molécula a través de un átomo de carbono de Como se utiliza en la el término significa que el grupo que el término describe se une al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno de se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares de Los diastereómeros tienen diferentes propiedades puntos de puntos de propiedades y Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles de Las definiciones esteroquímicas y convenciones utilizadas en la presente generalmente siguen Dictionary of Chemical Terms Hill Book New y y of Organic John New Los compuestos de la invención pueden contener centros quirales o y por lo tanto existen en diferentes formas Se tiene planeado que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la que incluyen pero no se limita enantiómeros y así como mezclas de los mismos tales como mezclas formen parte de la presente Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente es tienen la habilidad de girar el plano de luz polarizada en Para describir un compuesto ópticamente los prefijos D y o R y se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de Los prefijos d y 1 o y se emplean para designar la señal de rotación de luz polarizada en plano por el con o 1 significando que el compuesto es Un compuesto con prefijo o d es Para una estructura química estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes especulares de Un estereoisómero específico también puede referirse como un y una mezcla de tales isómeros con frecuencia se llama una mezcla Una mezcla de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un que puede ocurrir donde no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en un proceso o reacción Los términos y se refieren a una mezcla equimolar de dos especies faltas de actividad Como se utiliza en la el término o se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja Por los tautómeros de protón conocidos como tautómeros incluyen interconversiones a través de la migración de un tales como isomerizaciones de y Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de Como se utiliza en la el término se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la Los ejemplos de solventes que forman solvatos pero no se limitan acetato de ácido y El término se refiere al complejo donde la molécula solvente es Como se utiliza en la el término se refiere a un sustituyente que se emplea comúnmente para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un Por un es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad de amino en el Los grupos adecuados incluyen benciloxicarbonilo y un se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad de Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y Un se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad de Los grupos comunes incluyen nitroetilo y lo Para una descripeión general de los grupos protectores y su ver Wuts y Protective Groups in Organic Synthesis 4ta New Como se utiliza en la el término pero no se limita conejillos de y Como se utiliza en la se entiende que el término farmacéuticamente incluye sales de los compuestos activos que se preparan con bases o ácidos relativamente no dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente las sales de adición base pueden obtenerse al contactar la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base ya sea pura o en un solvente inerte Los ejemplos de sales derivados de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen zinc y lo Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas secundaria y que incluyen aminas aminas aminas que ocurren de manera natural y lo tales como resinas de trometamina y lo Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente las sales de adición ácidas pueden obtenerse al contactar la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido ya sea puro o en un solvente inerte Los ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivados de ácidos inorgánicos como ácidos o fosforosos y lo así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como y lo También se incluyen sales de aminoácidos tal como arginato y lo y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónico o galactunórico y lo similar por et Journal of Pharmaceutical Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en ya sea sales de adición ácidas o Las formas neutrales de los compuestos pueden regenerarse al contactar la sal con una base o ácido y aislar el compuesto de origen en la manera La forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades tal como solubilidad en solventes pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la presente Además de las formas de la presente invención proporciona los compuestos que están en una forma de Como se utiliza en la presente el término se refiere a aquellos compuestos que experimentan fácilmente los cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presente invención por métodos bioquímicos o químicos en un ambiente ex Por los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un receptor de parche transdérmico con un reactivo químico o enzima Los profármacos de la invención incluyen compuestos en donde un residuo o una cadena de polipéptidos de dos o más tres o residuos se une covalentemente a través de un enlace de éster o amida a un grupo ácido hidroxi o amino libre de un compuesto de la presente Los residuos aminoácido incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos que ocurren de manera natural comúnmente designados por tres símbolos de letra y también incluyen ácido ácido áácciiddoo ácido sulfona de metionina y También se comprenden los tipos adicionales de Por un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención puede derivarse como un éster de alquilo o Como otro los compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libre pueden derivarse como profármacos al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal pero no limitado un grupo éster de o como se subraya en et Improved oral drug solubility limitations overeóme by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery También se incluyen los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y como son los profármacos de ésteres de y ésteres de sulfato de grupos También se comprende la derivación de grupos hidroxi como éteres de y en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo opeionalmente sustituido con grupos que pero no se limitan funcionalidades de amina y ácido o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describe Los profármacos de este tipo se describen en Los ejemplos más específicos incluyen reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como arilacilo y o donde cada grupo aminoacilo se selecciona independientemente de los aminoácidos L que ocurren de manera o glicosilo radical que resulta del retiro de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un Para ejemplos adicionales de derivados de por Design of editado por y Methods in editado por et A Textbook of Drug Design and editado por y Capítulo 5 and Application of por Bundgaard Advanced Drug Delivery et Journal of Pharmaceutical y et cada uno de los cuales se incorpora de manera específica para la presente invención proporciona metabolitos de los compuestos de la Como se utiliza en la un se refiere a un producto producido a traves del metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal del Tales productos pueden por de la penetración y lo del compuesto Los productos de metabolito típicamente se identifican al preparar un isótopo radiomarcado 14C o de un compuesto de la administrándolo parenteralmente a una dosis detectable mayor a aproximadamente a un animal tal como conejillo de o a permitiendo tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo aproximadamente 30 segundos a 30 y aislando sus productos de conversión de las muestras de sangre u otra Estos productos se aíslan fácilmente ya que se marcan se aíslan por el uso de anticuerpos capaces de unir epítopos que sobreviven en el Las estructuras de metabolito se determinan en manera por análisis o En el análisis de metabolitos se hace en la misma manera que los estudios de metabolismo del fármaco convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la Los productos de siempre que no se encuentren de otra manera in son útiles en los ensayos de diagnóstico para dosificación terapéutica de los compuestos de la Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas que incluyen formas En las formas solvatadas son equivalentes a formas no solvatadas y se tiene la intención que se comprendan dentro del alcance de la presente Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas amorfas o En todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se tiene la intención que estén dentro del alcance de la presente Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos o enlaces se tiene la intención que todos los isómeros regioisómeros e isómeros individuales enantiómeros se comprendan dentro del alcance de la presente Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales Por la presente invención también comprende variantes isotópicamente marcadas de la presente invención que son idénticas a aquellas citadas en la pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene la masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica predominante o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza para el Todos los isótopos de cualquier elemento o átomo particular como se se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la y sus Los isótopos ejemplificativos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de cloro y tales como 2H y Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención aquellos marcados con o son útiles en los análisis de distribución de tejido de sustrato Los isótopos y carbono 14 son útiles por su facilidad de preparación y La sustitución adicional con isótopos más pesados tal como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación y por lo tanto pueden preferirse en algunas Los isótopos que emiten positrón tales como y son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrón para examinar la ocupación del receptor de Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención pueden prepararse generalmente al seguir los procedimientos análogos a aquellos descritos en los Esquemas en los Ejemplos en la presente al sustituir un reactivo isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente Los términos y se refieren a tanto tratamiento terapéutico tratamiento profiláctico o medidas en donde el objeto es prevenir o disminuir un trastorno o cambio fisiológico tal por el desarrollo o extensión de Para propósitos de esta los resultados clínicos deseados o benéficos pero no se limitan alivio de disminución del alcance de la enfermedad o estado estabilizado sin de la enfermedad o retraso o disminución de la progresión de mejora o paliación del trastorno o estado de y remisión sea parcial o ya sea detectadle o no también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con supervivencia esperada si no se recibe Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la enfermedad o trastorno así como aquellos propensos a tener la enfermedad o trastorno o aquellos en los cuales está por prevenirse la enfermedad o La frase terapeuticamente o significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que trata o previene la condición o trastorno o elimina uno o más síntomas de la o trastorno o evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la o trastorno particular descrito en la Para terapia de la eficacia puede por al valorar el tiempo para progresión de enfermedad determinar la tasa de respuesta El término se refiere a la disponibilidad sistémica niveles de de una cantidad dada de fármaco administrado a un La biodisponibilidad es un término absoluto que indica la medición de tanto el tiempo y cantidad total de fármaco que alcanza la circulación general de una forma de dosificación COMPUESTOS En un aspecto la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del en donde la Fórmula es alquilo C haloalquilo C alcoxi C cicloalquilo hheetteerroocciiccllooaallqquuiilloo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y S y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo o iN C 0 2N y iN en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de alquilo cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o y en donde si el subíndice m es 0 entonces al menos uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi tetrahidronaftaleno y fenilo en donde fenilo se sustituye opeionalmente con alquilo haloalquilo haloalcoxi alcoxi alquilamino o con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del en donde en la Fórmula es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde R1A y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde R1A y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y S como vértice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde RRla y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes RL seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o S y en donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RM se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocxclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula y sales farmaceuticamente aceptables del en donde en la Fórmula R1 es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde R1A y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y S como vértice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y en donde si A es hidrógeno entonces el subíndice n es y RA se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y iN en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y En otra un compuesto de la fórmula I tiene la fórmula R2 O En otra en los compuestos de la fórmula B es N y R está En otra en los compuestos de la fórmula B es En otra en los compuestos de la fórmula R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de o En otra en los compuestos de la fórmula R2 es F o R3 y R4 son cada uno y R5 es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo haloalquilo C3 y alcoxi En otra en los compuestos de la fórmula R2 es F o R3 y R4 son cada uno y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi En otra en los compuestos de la fórmula es alquilo haloalquilo cicloalquilo o En otra en los compuestos de la fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste de isopropilo y En otra en los compuestos de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de y En otra en los compuestos de la fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste En otra en los compuestos de la fórmula R1 se selecciona del grupo que consiste y y las siguientes En otra en los compuestos de la fórmula X1 es o X2 está el subíndice m es y es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno o alquinileno En otra en los compuestos de la fórmula X1 es o X2 está el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de o En otra en los compuestos de la fórmula X1 es el subíndice m es 1 y es o En otra en los compuestos de la fórmula X1 está X2 es o el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de O En otra en los compuestos de la fórmula X1 y X2 está el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de O En otra en los compuestos de la fórmula X1 y X2 está el subíndice m es y es un heteroalquileno opeionalmente En otra en los compuestos de la fórmula m es X1 se selecciona de y y X2 está En otra en los compuestos de la fórmula A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de 1 2 3 y cromano En otra en los compuestos de la fórmula el anillo A es un anillo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de y En otra en los compuestos de la fórmula el anillo se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula el anillo se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula el anillo A es un anillo opeionalmente sustituido seleccionado del que consiste de 3 y En otra en los compuestos de la fórmula A se selecciona del grupo que consiste de F3C En otra en los compuestos de la fórmula se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alcoxi y En otra en los compuestos de la fórmula en donde el se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula el anillo A se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula es o En otra en los compuestos de la fórmula B es R3 es R2 es o y R5 es cicloalquilo en donde dicho cicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo haloalquilo y alcoxi En otra en los compuestos de la fórmula R5 es cicloalquilo En otra en los compuestos de la fórmula el se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula el se selecciona del grupo que consiste de En otra en los compuestos de la fórmula el compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos establecidos en la Tabla i F F SINTESIS DE COMPUESTOS Los compuestos de la fórmula en donde X1 es o pueden prepararse por el proceso ilustrado en el Esquema Los compuestos de la fórmula pueden hacerse a partir de los compuestos de la fórmula por desplazamiento con la fórmula y una base de reacción ii en el Esquema Las condiciones adecuadas incluyen de potasio en NaH en DMF o en La Fórmula puede hacerse de acuerdo a la etapa por activación del grupo ácido de la fórmula con reactivos tales como cloruro de de carbonilo anhídrido un agente de acoplamiento de amida a base de uronio o un reactivo de carbodiimida seguido por desplazamiento con una sulfonamida de la fórmula en la presencia de una base nucleófilica tal como Las condiciones ilustrativas comprenden etilcarbodiimida y con los compuestos de la fórmula pueden hacerse a partir de los compuestos de la fórmula al invertir las etapas y como se describe en el Esquema Las condiciones ilustrativas para las etapas vi y vii son como se describen previamente en las etapas y Los compuestos de la fórmula también pueden hacerse a partir de los compuestos de la fórmula de acuerdo a la etapa por desplazamiento del áster con compuestos de la fórmula y una base adecuada tal como de NaH o Los compuestos de la fórmula también pueden hacerse a partir de los compuestos de la fórmula por una secuencia de dos etapas etapas viii y vii en el Esquema Los compuestos de la fórmula pueden hacerse a partir de compuestos de la fórmula de acuerdo a la etapa a través de una reacción de sustitución nucleofílica utilizando los compuestos de la fórmula y una base como se describe en la etapa Los compuestos de la fórmula pueden hacerse a partir de compuestos de la fórmula de acuerdo a la etapa utilizando metodología del grupo protector como se describe en las referencias tal como Protective Groups in Organic Cuando Pg es las condiciones ilustrativas comprenden cloruro de tionilo carbonildiimidazol con Cuando Pg es las condiciones ilustrativas comprenden dicarbonato de butilo y dimetilaminopiridina en Los compuestos de la fórmula en donde R5 es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo o heterocicloalquilo pueden prepararse por el proceso ilustrado en el Esquema En cierta los grupos W en los compuestos de la fórmula X y son un grupo ciano o Esquema 2 0 HN R RN Los compuestos de la fórmula pueden prepararse a partir de los compuestos de las fórmula de acuerdo a la etapa de reacción por activación del grupo ácido con reactivos tales como cloruro de imidazol de carbonilo un agente de acoplamiento de amida a base de anhídrido propilfosfónico o un reactivo de carbodiimida seguido por desplazamiento con una sulfonamida adecuada de la fórmula en la presencia de una base nucleófilica tal como los compuestos de la fórmula pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula de acuerdo a la etapa de reacción por desplazamiento de un cloruro de sulfonilo de la fórmula bajo condiciones de reacción Los compuestos de la fórmula pueden prepararse por hidrólisis del grupo funcional nitrilo en los compuestos de la fórmula W o por hidrólisis del grupo funcional éster en los compuestos de la fórmula W por ya sea métodos básicos o ácidos de acuerdo a la etapa según se Los compuestos de la fórmula pueden prepararse a partir de los compuestos de la fórmula por acoplamiento catalizado por paladio de un compuesto de la fórmula de acuerdo a la etapa Convenientemente el acoplamiento es efectivo con un éster o ácido borónico de la fórmula La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo con una variedad de catalizadores de paladio tales como acetato de paladio o paladio de tetraquistrifenilfosfina en varios solventes y en la presencia de bases tales como carbonato de potasio y fluoruro de cesio o fosfato de Los compuestos de la fórmula pueden prepararse bajo condiciones similares como se describe para la preparación de los compuestos de la fórmula y en el Esquema COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN Además de uno o más de los compuestos proporcionados arriba isómeros sales farmacéuticamente o profármacos de los la invención también proporciona composiciones y medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula I modalidad del mismo y al menos un diluyente o excipiente farmacéuticamente Las composiciones de la invención pueden utilizarse para inhibir selectivamente en pacientes Se tiene intención que el término como se utiliza en la comprenda un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades así como cualquier producto que directa o de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades Por se entiende que el diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino al receptor del En una la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I o una modalidad del y sus isómeros sales farmacéuticamente o profármacos de los y un diluyente o excipiente farmacéuticamente En otra la invención proporciona preparar composiciones que comprenden compuestos de la En otra la invención proporciona administrar compuestos de la fórmula I o sus modalidades y composiciones que comprenden compuestos de la fórmula I o una modalidad del mismo a un paciente un paciente en necesidad de los Las composiciones se y administran en una manera consistente con buena Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se el mamífero particular que se la condición clínica del paciente la causa del el sitio de suministro del el método de el programa de y otros factores conocidos por los practicantes La cantidad efectiva del compuesto a administrarse se gobernará por tales y es la cantidad mínima necesaria para inhibir La actividad de según se requiera para prevenir o tratar el trastorno o enfermedad no tal como por Por tal cantidad puede estar por debajo de la cantidad que es tóxica para las células o el mamífero como un En un la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención administrada parenteralmente por dosis estará en el rango de aproximadamente alternativamente aproximadamente a 20 de peso corporal del paciente por con el rango inicial típico del compuesto utilizando siendo a 15 La dosis en ciertas se da como una dosis diaria única o en dosis divididas dos a seis veces al o en forma de liberación En el caso de un humano adulto de la dosis diaria total generalmente será de aproximadamente 7mg a aproximadamente Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por preferentemente una o dos veces por Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma administrativa Tales composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones modificadores de agentes y agentes activos Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier medio que incluye tópico incluye bucal y intratecal y epidural e si se desea para tratamiento administración Las infusiones parenterales incluyen administración intralesional o Las composiciones que comprenden compuestos de la fórmula I o una modalidad de los mismos se formulan normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un vehículo o Los vehículos y excipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia y se describen en detalle Howard et Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Williams Alfonso et The Science and Practice of Williams y Raymond Handbook of Pharmaceutical Pharmaceutical Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes agentes diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del o auxiliar en la elaboración del producto farmacéutico Los diluyentes y excipientes adecuados se conocen bien por aquellos expertos en la materia e incluyen materiales tales como polímeros hinchables solubles en materiales hidrofóbicos o agua y lo El diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y propósito para el cual se está aplicando un compuesto de la presente Los solventes generalmente se seleccionan en base a los solventes reconocidos por expertos en la materia como seguros para administrarse a un En los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tal como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en Los solventes acuosos adecuados incluyen polietilenglicoles PEG PEG y mezclas de los Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes agentes agentes agentes agentes de agentes auxiliares de agentes agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del o auxiliar en la elaboración del producto farmacéutico Los excipientes y estabilizadores aceptables son no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones e incluyen tampones tales como citrato y otros ácidos antioxidantes que incluyen ácido y conservadores como cloruro de amonio de cloruro de cloruro de cloruro de alcohol de butilo o parabenos de alquilo tales como parabeno de metilo o y polipéptidos de bajo peso molecular de aproximadamente 10 tales como albúmina de o polímeros hidrofílicos tal como aminoácidos tales como o disacáridos y otros carbohidratos que incluyen o agentes quelantes tal como azúcares tales como trehalosa o contraiones formadores de sal tal como complejos de metal complejos de proteína agentes tensoactivos no iónicos tales como o polietilenglicol Un ingrediente farmacéutico activo de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del también puede atraparse en microcápsulas por por de coacervación o por polimerización por microcápsulas de gelatina o hidroximetilcelulosa y microcápsulas de en sistemas de suministro de fármaco coloidal microesferas de y o en Tales técnicas se describen en The Science and Practice of Remington the Science and Practice of Pharmacy 21st Lippincott Williams Pueden prepararse las preparaciones de liberación prolongada de un compuesto de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación prolongada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula I o una modalidad del tales matrices están en la forma de artículos o Ejemplos de matrices de liberación prolongada incluyen hidrogeles o de de copolímeros de ácido y gluta ato et Biopolymers acetato de vinilo no degradable et copolímeros de ácido ácido glicólico degradables tal como LUPRON inyectables compuestas de copolímero de ácido glicólico y acetato de y ácido Las composiciones de liberación prolongada también incluyen compuestos liposomalmente que pueden prepararse por métodos conocidos per se et Hwang et Patentes de y y EP De manera los liposomas son del tipo unilamelar pequeño en los cuales el contenido de lípido es mayor a aproximadamente mol la proporción seleccionada ajustándose para la terapia Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración detalladas en la Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de Las y formulaciones generalmente se encuentran en The Science and Practice of Remington the Science and Practice of Pharmacy 21st Lippincott Williams Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes En las formulaciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos diluyentes o excipientes o diluyentes o excipientes sólidos finamente o y si es formar el Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un diluyente o Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos de disolución y mezcla Por la sustancia de fármaco voluminosa compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejamiento se disuelve en un solvente adecuado en la presencia de uno o más de los excipientes descritos Un compuesto de la presente invención típicamente se formula en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir la conformidad del paciente con el régimen En un los compuestos de la fórmula I o una modalidad del mismo pueden formularse al mezclar a temperatura ambiente al pH y al grado deseado de con vehículos fisiológicamente es vehículos que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de administración El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y concentración del pero preferentemente varía en cualquier parte de aproximadamente 3 a aproximadamente En un un compuesto de la fórmula I una modalidad del se formula en un tampón de a pH En otra los compuestos de la fórmula I o una modalidad del mismo son El compuesto puede por como una composición amorfa o como una formulación liofilizada o como una solución Las formulaciones de un compuesto de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del adecuadas para administración oral pueden prepararse como unidades discretas tales como pastillas o tabletas conteniendo cada una cantidad predeterminada de un compuesto de la Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como un polvo o opeionalmente mezclados con un diluyente agente dispersos o activo en Las tabletas moldeadas pueden hacerse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humectado con un diluyente líquido Las tabletas pueden revestirse o marcarse opcionalmente y se formulan opcionalmente para proporcionar liberación controlada o lenta del ingrediente activo en las Las suspensiones aceitosas o polvos o gránulos cápsulas duras o cápsulas de jarabes o elixires pueden prepararse para uso Las formulaciones de un compuesto de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del propuestas para uso oral pueden prepararse de acuerdo a cualquier método conocido en la materia para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes agentes agentes colorantes y agentes para proporcionar una preparación Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que son adecuadas para la elaboración de tabletas son Estos excipientes pueden por diluyentes tales como carbonato de sodio o fosfato de sodio o agentes desintegrantes y de tales como almidón de o ácido agentes de tales como gelatina o y agentes tales como estearato de ácido esteárico o Las tabletas pueden no revestirse o pueden revestirse por conocidas que incluyen microencapsulación para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción prolongada durante un periodo más Por puede emplearse un material con tiempo de retardo tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una Un ejemplo de una forma de administración oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 1 5 10 y 500mg del compuesto de la invención compuesto con aproximadamente de lactosa aproximadamente de croscarmelosa de aproximadamente de polivinilpirrolidona y aproximadamente de estearato de Los ingredientes en polvo se mezclan primero y después se mezclan con una solución de La composición resultante puede mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de tableta utilizando equipo Un ejemplo de una formulación en aerosol puede prepararse al disolver el por ejemplo de la invención en una solución de tampón un tampón de agregando un una sal tal como cloruro de si se La solución puede utilizando un filtro de para remover impurezas y Para el tratamiento del ojo u otros tejidos boca y las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada tópica o crema que contiene en una cantidad por a Cuando se formulan en una el ingrediente activo puede emplearse con ya sea una base parafínica o una pomada miscible en los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en Si se la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol es un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como butano glicerol y polietilenglicol PEG y mezclas de los Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que realza la absorción y penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas Los ejemplos de tales realzadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse de ingredientes conocidos en una manera Aunque la fase puede comprender meramente un comprende de manera deseable una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa y un un emulsionante hidrofílico se incluye junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un También se prefiere incluir tanto un aceite como una con o sin forman la así llamada cera y la cera junto con el aceite y grasa forman la así llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para usarse en la formulación de la invención incluyen alcohol de alcohol de alcohol de de glicerilo y sulfato lauril de En un aspecto de aplicaciones se desea administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención al área superficies de la membranas de y lo que están adyacentes a neuronas periféricas que están por Esta cantidad generalmente variará de aproximadamente mg a aproximadamente 1 g de un compuesto de la invención por dependiendo del área a ya sea que el uso sea para profiláctico o la severidad de los y la naturaleza del vehículo tópico Una preparación tópica preferida es una en donde aproximadamente a aproximadamente 50 mg de ingrediente activo se utiliza per cc de base de La composición farmacéutica puede formularse como composiciones transdérmicas o dispositivos de suministro transdérmico Tales composiciones por un recipiente de compuesto de una membrana de forro y adhesivo de Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar suministro pulsátil o en demanda de los compuestos de la presente invención según se Las suspensiones acuosas de un compuesto de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones Tales excipientes incluyen un agente de tal como carboximetilcelulosa de metilcelulosa de alginato de goma tragacanto y goma y agentes humectantes o de dispersión tal como un fosfátido que ocurre de manera natural un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso estearato de un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol monooleato de sorbitan de La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tal como de o uno o más agentes uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes tales como sacarosa o Las formulaciones de un compuesto de la invención compuesto de la fórmula I o una modalidad del pueden estar en la forma de una preparación inyectable tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la conocida utilizando aquellos agentes humectantes o de dispersión y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado La preparación inyectable esteril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tal como una solución en 0 prepararse como un polvo Entre los solventes y vehículos aceptables que pueden emplearse están solución de Ringer y solución de cloruro de sodio los aceites fijos estériles pueden emplearse convencionalmente como un medio de suspensión o Para este propósito cualquier aceite fijo insípido puede emplearse incluyendo mono o digilicéridos los ácidos grasos tal como ácido oleico del mismo modo pueden utilizarse en la preparación de La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración Por una formulación de liberación en tiempo propuesta para administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente de las composiciones totales La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para Por una solución acuosa propuesta para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda ocurrir una infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección acuosas y no acuosas que pueden contener bacteriostatos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del receptor y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo especialmente un solvente acuoso para el ingrediente El ingrediente activo está preferentemente presente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente a por ejemplo aproximadamente a por ejemplo aproximadamente Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen comprimidos que comprenden el ingrediente activo en una base con usualmente sacarosa y acacia o las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y o sacarosa y y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que por manteca de cacao o un Las formulaciones adecuadas para administración nasal o intrapulmonar tienen un tamaño por en el rango de a 500 micrones tamaños de partícula en un rango entre y 500 micrones en incrementos de micrones tales como 30 35 que se administra por rápida inhalación a través del paso nasal o por inhalación a través de la boca para alcanzar los sacos Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones aceitosas y acuosas del ingrediente Las formulaciones adecuadas para administración de polvo seco o en aerosol pueden prepararse de acuerdo a métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento de trastornos como se describe Las formulaciones pueden empacarse en recipientes de dosis unitaria o múltiples por ejemplo frascos y ampolletas y pueden almacenarse en una condición liofilizada que requiere solamente la adición del vehículo líquido por ejemplo para inyección inmediatamente antes de Las suspensiones y soluciones de inyección extemporáneas se preparan de polvos gránulos y tabletas de la clase previamente Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o diaria como se cita arriba en la o una fracción apropiada de la del ingrediente Cuando el agente de unión se ubica en el ciertas modalidades de la invención proporcionan un compuesto de la fórmula I una modalidad del para atravesar la barrera Ciertas enfermedades neurodegenerativas se asocian con un incremento en permeabilidad de la barrera de manera que un compuesto de la fórmula I una modalidad del puede introducirse fácilmente al Cuando la barrera hematoencefálica permanece existen varios planteamientos conocidos en la materia para transportar moléculas a través de que pero no se limita métodos métodos a base de y métodos a base de canal y Los métodos físicos para transportar un compuesto de la fórmula I una modalidad del a través de la barrera hematoencefálica pero no se limitan rodear la barrera hematoencefálica o al crear aberturas en la barrera Los métodos de elusión pero no se limitan inyección directa en el cerebro Papanastassiou et Gene Therapy suministro mejorado por intersticial Bobo et e implantar un dispositivo de suministro en el cerebro Gilí et Nature y Liadle Guildford Los métodos para crear aberturas en la barrera pero no se limitan ultrasonido Publicación de Patente de presión osmótica por administración de manitol hipertónico Implication of the Barrier and its Volúmenes 1 y Plenu y permeabilización bradiquinina o permeabilizador Patentes de y Los métodos a base de lípido para transportar un compuesto de la fórmula I una modalidad del a través de la barrera hematoencefálica pero no se limitan encapsular el compuesto de la fórmula I una modalidad del en liposomas que se acoplan a fragmentos de unión al anticuerpo que se une a los receptores en el endotelio vascular de la barrera hematoencefálica Publicación de Solicitud de Patente de y revestir un compuesto de la fórmula I una modalidad del en partículas de lipoproteína de baja densidad Publicación de Solicitud de Patente de o apolipoproteína E Publicación de Solicitud de Patente de Los metodos a base de canal y receptor para transportar un compuesto de la fórmula I una modalidad del a través de la barrera hematoencefálica pero no se limitan utilizar bloqueadores de glucocorticoides para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica Publicaciones de Solicitud de Patente de y activar canales de potasio Publicación de Solicitud de Patente de inhibir transportadores de fármaco ABC Publicación de Solicitud de Patente de revestir un compuesto de la fórmula I una modalidad del con una transferrina y modular la actividad de uno o más receptores de transferrina Publicación de Solicitud de Patente de y cationizar los anticuerpos Patente de Para uso en ciertas los compuestos pueden administrarse continuamente por infusión en los recipientes de fluido del aunque puede ser aceptable la inyección de Los inhibidores pueden administrarse en los ventrículos del cerebro o introducirse de otra manera en el CNS o fluido La administración puede realizarse por uso de un catéter morador y un medio de administración continua tal como una o puede administrarse por implantación intracerebral de un vehículo de liberación Más los inhibidores pueden inyectarse a través de cánulas crónicamente implantadas o crónicamente infusionadas con la ayuda de minibombas Las bombas subcutáneas están las cuales suministran proteínas a través de un entubado pequeño a los ventrículos Las bombas altamente sofisticadas pueden volverse a llenar a través de la piel y su tasa de suministro puede fijarse sin intervención Los ejemplos de sistemas de suministro y protocolos de administración adecuados que incluyen un dispositivo de bomba subcutáneo o infusión intracerebroventricular continua a través de un sistema de suministro de fármaco totalmente son aquellos utilizados para la administración de agonistas de y agonistas colinérgicos a pacientes enfermos de Alzheimer y modelos animales para enfermedad de como se describe por Neural y DeYebenes et Un compuesto de la fórmula I una modalidad del utilizado en la invención se y administran en una manera consistente con buena Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se el mamífero particular que se la condición clínica del paciente la causa del el sitio de suministro del el método de el programa de y otros factores conocidos por los practicantes Un compuesto de la fórmula I una modalidad del no necesita pero opeionalmente se formula con uno o más agentes actualmente utilizados para prevenir o tratar el trastorno en La cantidad efectiva de tales otros agentes depende de la cantidad de un compuesto de la invención presente en la el tipo de trastorno o y otros factores tratados Estos se utilizan generalmente en las mismas dosificaciones y con vías de administración como se describen en la o aproximadamente de 1 a de las dosificaciones descritas en la o en cualquier dosificación y por cualquier vía que se determina ser Para la prevención o tratamiento de la dosificación apropiada de un compuesto de la fórmula I una modalidad del se utiliza solo o en combinación con otros dependerá del tipo de enfermedad a las propiedades del la severidad y curso de la si el compuesto se administra para propósitos terapéuticos o terapia la historia clínica del paciente y respuesta al y la discreción del médico que El compuesto se administra de manera adecuada al paciente una vez o durante una serie de Dependiendo del tipo y severidad de la aproximadamente 1 a 15 mg kg de puede ser una dosificación candidato inicial para administración al por por una o más administraciones o por infusión Una dosificación diaria típica puede variar de aproximadamente 1 g kg a 100 o dependiendo de los factores mencionados Para administraciones repetidas durante varios días o dependiendo de la el tratamiento se prolongaría generalmente hasta que ocurra una supresión deseada de los síntomas de Una dosificación de un compuesto de la fórmula I una modalidad del estaría en el rango de aproximadamente a aproximadamente 10 De esta una o más dosis de aproximadamente o 10 cualquier combinación de las pueden administrarse al Tales dosis pueden administrarse cada semana o cada tres semanas de manera que el paciente recibe de aproximadamente dos a aproximadamente aproximadamente seis dosis del Puede administrarse una dosis de carga más alta seguida por una o más dosis Un régimen de dosificación ejemplificativo comprende administrar una dosis de carga inicial de aproximadamente 4 seguida por una dosis de mantenimiento semanalmente de aproximadamente 2 mg kg del Sin otros regímenes de dosificación pueden ser El progreso de esta terapia se monitorea fácilmente por ensayos y Otras dosificaciones diarias típicas pueden variar por aproximadamente 1 hasta 100 o más aproximadamente 1 pg kg a 1 aproximadamente 1 a aproximadamente 5 aproximadamente 1 mg kg a 10 aproximadamente 5 a aproximadamente 200 aproximadamente 50 a aproximadamente 150 aproximadamente 100 a aproximadamente 500 aproximadamente 100 a aproximadamente 400 y aproximadamente 200 a aproximadamente 400 dependiendo de los factores mencionados el medico administrará un compuesto hasta que se alcanza una dosificación que da como resultado la mejora en eliminación uno o más síntomas de la condición o enfermedad El progreso de esta terapia se monitorea fácilmente por ensayos Uno o más agentes proporcionados en la presente pueden administrarse juntos o en momentos diferentes un agente se administra antes de la administración de un segundo Uno o más agentes pueden administrarse a un sujeto utilizando diferentes un agente puede administrarse mientras un segundo agente se administra a través de una inyección intramuscular o Uno o más agentes pueden de manera que uno o más agentes un efecto farmacológico en un sujeto al mismo uno o más agentes pueden de manera que la actividad farmacológica del primer agente administrado expira antes de la administración de uno o más agentes administrados de manera secundaria o 4 agentes administrados de manera INDICACIONES Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos de la invención preferentemente el flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en un un Cualquier tal ya sea prevención o inhibición completa o parcial de flujo de algunas veces se refiere en la presente como y los compuestos correspondientes como o En los compuestos de la invención modulan la actividad de un canal de sodio hacia abajo al inhibir la actividad sensible al voltaje del canal de reducir o prevenir el flujo de ión de sodio a través de una membrana celular al prevenir la actividad del canal de sodio tal como flujo de Los compuestos de la invención inhiben el flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al En un los compuestos son modificadores dependientes de la frecuencia o estado de los canales de que tienen una baja afinidad para el estado en y una alta afinidad al estado Sin limitarse por ninguna teoría se piensa que estos compuestos probablemente interactúan con sitios de superposición ubicados en la cavidad interior del poro conductor de sodio del canal similar a aquel descrito para otros bloqueadores del canal de sodio dependiente del estado et Estos compuestos también probablemente interactúan con sitios fuera de la cavidad interior y tienen efectos alostéricos en la conducción del ión de sodio a través del poro de Cualquiera de estas consecuencias puede ser responsable básicamente por el beneficio terapéutico total proporcionado por estos De acuerdo con lo los compuestos de la invención son bloqueadores del canal de sodio y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades y condiciones en por ejemplo y otros incluyendo todas aquellas enfermedades y condiciones que son el resultado de actividad biológica del canal de sodio sensible al voltaje aberrante o que puede mejorarse por la modulación de actividad biológica del canal de sodio sensible al En los compuestos de la es los compuestos de la fórmula y modalidades y isómeros sales farmacéuticamente o profármacos de los son útiles para tratar enfermedades y condiciones en por ejemplo que son el resultado de actividad biológica de sensible al voltaje aberrante o que puede mejorarse por la preferentemente la de la Actividad biológica de En ciertos los compuestos de la invención inhiben selectivamente sobre Como se define en la una condición o enfermedad mediada por canal de sodio se refiere a una enfermedad o condición en un preferentemente un que se mejora tras la modulación del canal de sodio e pero no se limita condiciones nerviosas centrales tales como depresión y enfermedad condiciones cardiovasculares tales como fibrilación atrial y fibrilación condiciones neuromusculares tales como síndrome de las piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra trauma neural y esclerosis y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal En un la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el canal de sodio en preferentemente humanos y preferentemente enfermedades y condiciones relacionadas con condiciones nerviosas centrales tales como depresión y enfermedad condiciones cardiovasculares tales como fibrilación atrial y fibrilación condiciones neuromusculares tales como síndrome de las piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra trauma neural y esclerosis y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal al administrar a un por ejemplo un en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un agente que especialmente inhibe el bloqueador del canal de Una condición o enfermedad mediada por canal de sodio también incluye dolor asociado con neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia neuropatía secundaria a infiltración adiposis lesiones enfermedad adicción a fármacos inhalación de deterioro de la memoria relacionado con la síndrome disfunción enfermedad de isquemia enfermedad anemia rechazo del falla infarto al lesión por claudicación trastornos isquemias al miocardio o síndrome de QT taquicardia ventricular polimórfica enfermedades paraplegia miastenia paramiotonía parálisis periódica parálisis periódica hipocalé trastornos de trastornos trastorno afectivo trastorno del trastorno Síndrome síndrome trastorno trastorno del déficit de trastornos del control de falla cardiaca paro ataxia de ataxia lupus eritematoso enfermedad atrofia ataxia ataxia atrofia palidal parálisis supranuclear progresiva y lesión traumática del edema lesión por lesión de la médula anorexia síndrome neuritis hemorragia retinopatía retinitis glaucoma crónico y degeneración oclusión de la arteria corea de edema neuralgia sensibilidad al síndrome de intestino síndrome Síndrome síndrome de síndrome de enfermedad de esclerosis múltiple y el dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica esclerosis neuropatía neuropatía síndrome de artritis distonia síndromes de distrofia distrofia hipertermia fibrosis discapacidad depresión enfermedades relacionadas con toxina del canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor ataques tónicos generales y convulsiones crisis de ausencias convulsiones convulsiones convulsiones Lennox Síndrome West convulsiones profilaxis de convulsión síndrome de fiebre Mediterránea síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación ventricular y como un anestésico local o Como se utiliza en la el término se refiere a todas las categorías de dolor y se reconoce por pero no se limita dolor dolor dolor dolor dolor dolor dolor por dolor dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de síndrome de dolor regional crónico distrofia simpatética de avulsión del plexo vejiga dolor agudo dolor musculoesquelético y dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por migraña hemipléjica condiciones asociadas con dolor dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro lesión del nervio dolor después de lesiones dolor por dolor dolor de pecho no síndrome de intestino irritable y dolor asociado con trastornos del intestino y y combinaciones de los los bloqueadores del canal de sodio tienen usos clínicos además de Por lo la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos para utilizar los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o condiciones tales como cáncer y prurito comúnmente conocido como es una condición dematológica Aunque las causas exactas de prurito son complejas y se entienden de manera ha habido por mucho tiempo evidencia de que el picor incluye neuronas especialmente fibras similares a aquellos que median dolor et En se cree que el influjo de sodio a través de canales de sodio sensibles al voltaje es esencial para la propagación de sensación de picor de la La transmisión de los impulsos por picor da como resultado la sensación no placentera que produce el deseo o reflejo de Se conocen múltiples causas y trayectorias eléctricas para producir En puede producirse prurito por histamina o agonistas tales como mucunain que activan poblaciones distintas de fibras C et Una variedad de péptidos neurotróficos se conocen por mediar el picor en modelos animales y International Journal of Dermatology El picor también puede producirse por evidencia de distinta farmacología de aquella de las respuestas a Existe una interacción compleja entre picor y respuestas a dolor que se origina en parte a partir de la entrada sensorial de sobreposición de la piel et y también a partir de la diversa etiología de tanto dolor como Las respuestas a dolor pueden exacerbar el picor al realzar la sensibilización central o conducir a la inhibición de rascado Las formas particularmente severas de picor crónico ocurren cuando las respuestas a dolor están como en el caso de picor et Dolor Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar La base para tratar picor con inhibidores de canales de sodio sensibles al especialmente es como La propagación de actividad eléctrica en las fibras C que sensibilizan estimulantes purinérgicos requiere entrada de sodio a través de canales de sodio sensibles al NaVl se expresa en las fibras C y queratinocitos en piel humana et Pain Una ganancia de mutación de la función de que causa eritromelalgia también causa picor crónico et Clinical and Experimental Dermatology Picor crónico puede aliviarse con tratamiento por bloqueadores del canal de tal como la lidocaína anestésica local et Pain et The American Journal of Medicine En estos la lidocaína fue efectiva cuando se administra ya sea intravenosamente o tópicamente parche La lidocaína puede tener múltiples actividades en las concentraciones de logradas cuando se administra pero cuando se administra las concentraciones de plasma solamente son aproximadamente 1 mM for Drug Evaluation and Research NDA A estas la lidocaína es selectiva para bloqueo del canal de sodio e inhibe la actividad eléctrica espontánea en fibras C y respuestas a dolor en modelos animales y Pain Los tipos de picor o irritación de la pero no se limitan prurito picor debido a prurito y picor causado por trastornos de la piel dermatitis por trastornos factores psicogénicos o una mezcla de los picor causado por reacciones mordeduras de hipersensibilidad piel condiciones inflamatorias o picor asociado con vestibulitis e irritación de la piel o efecto inflamatorio a partir de la administración de otro terapéutico tal por antivirales e Los compuestos de la invención también son útiles para tratar ciertos tales como cánceres sensibles a tales como cáncer prostático cáncer de cáncer cáncer testicular y neoplasia en un preferentemente un Se ha demostrado que los canales de sodio se expresan en células de cáncer prostático y de El aumento de neonatal ocurre como una parte integral del proceso metastásico en cáncer de mama de humano y podría servir como un nuevo marcador del fenotipo metastásico y un objetivo terapéutico Cáncer La expresión funcional de las subunidades alfa de canal de sodio específicamente se asocia con fuerte potencial metastásico en cáncer prostático in La inmunocoloración de las subunidades alfa de canal de sodio utilizando anticuerpos específicos para la subunidad alfa de canal de sodio fue evidente en tejidos prostáticos y marcadamente más fuerte en pacientes CaP contra no CaP Cáncer Prostatic Ver también et y et The Journal of Immunology En consideración de lo en una la presente invención proporciona un método para tratar un mamífero o proteger a un mamífero de una enfermedad mediada por canal de especialmente que comprende administrar al especialmente un en necesidad de la una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en donde el compuesto modula la actividad de uno o más canales de sodio sensibles al En otra modalidad de la invención se proporciona un método para tratar una enfermedad o una condición en un preferentemente un en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades y combinaciones de las y en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Una modalidad de esta modalidad es en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor post dolor de dolor de vejiga colitis dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro lesión del nervio y combinaciones de las Otra modalidad de esta modalidad es en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor asociado con neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia post sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina del canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos generales y síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación Otra modalidad de la invención es un método para pero no dolor en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Una modalidad de esta modalidad es un método en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor post dolor de dolor de dolor dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro lesión del nervio neuralgia neuralgia post eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal familiar o y combinaciones de las Otra modalidad de esta modalidad es un método en donde el dolor se asocia con una enfermedad o condición seleccionada de neuropatía inducida por tratamiento de sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de esclerosis esclerosis lateral neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina del canal de vejiga colitis ataques tónicos generales y síndrome de las piernas condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación Otra modalidad de la invención es el método para tratar dolor en un preferentemente un por la inhibición de flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en el en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para tratar prurito en un preferentemente un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para tratar cáncer en un preferentemente un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de una modalidad de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la como se establece como un enantiómero o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del y un excipiente f rmacéuticamente Otra modalidad de la invención es el método para disminuir el flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en una célula en un en donde el método comprende contactar la célula con una modalidad de un compuesto de la como se establece como un o tautómero del mismo o mezclas de los o una solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del Otra modalidad de la invención es el método para inhibir selectivamente un primer canal de sodio regulado sobre un segundo canal de sodio en un en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula o una modalidad de un compuesto de la fórmula Otra modalidad de la invención es el método para inhibir selectivamente en un mamífero o una célula de mamífero en comparación con en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad inhibidora de un compuesto de la fórmula o una modalidad de la Para cada una de las modalidades anteriores descritas relacionadas con tratar enfermedades y condiciones en un la presente invención también contempla fácilmente un compuesto de la fórmula I o una modalidad del mismo para el uso como un medicamento en el tratamiento de tales enfermedades y Para cada una de las modalidades anteriores descritas relacionadas con tratar enfermedades y condiciones en un la presente invención también contempla fácilmente el uso de un compuesto de la fórmula I o una modalidad del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de tales enfermedades y Otra modalidad de la invención es un método para utilizar los compuestos de la fórmula como estándares o controles en ensayos in vitro o in vivo para determinar la eficacia de compuestos prueba para modular los canales de sodio sensibles al En otra modalidad de la los compuestos de la fórmula se marcan isotópicamente al tener uno o más átomos en los mismos reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica Se considera que tales compuestos isotópicamente marcados de la fórmula están dentro del alcance de esta Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la fórmula incluyen isótopos de y tales pero no se limitan y Estos compuestos isotópicamente marcados serían útiles para ayudar a determinar o medir la efectividad de los al por el sitio o modo de acción en los canales de o afinidad de unión a sitio farmacológicamente importante de acción en los canales de particularmente Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula por aquellos que incorporan un isótopo son útiles en estudios de distribución de tejido de sustrato Los isótopos radioactivos de es decir y es son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de La sustitución con isótopos más pesados tal como es decir puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad por vida media incrementada in vivo o requerimientos de dosificación y por lo puede preferirse en algunas La sustitución con isótopos que emiten tales como y puede ser útil en los estudios de Topografía de Emisión de Positrón para examinar la ocupación del receptor de Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula generalmente pueden prepararse por convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos como se establece abajo utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente Compuestos de Prueba La valoración de los compuestos de la invención para especialmente el flujo de ión del canal de sodio puede determinarse utilizando los ensayos descritos en la presente la valoración de los compuestos para tratar condiciones y enfermedades en humanos puede establecerse en los modelos animales estándar de la industria para demostrar la eficacia de compuestos para tratar Se han desarrollado los modelos animales de condiciones de dolor neuropático de que dan como resultado déficits sensoriales reproducibles y dolor durante un periodo de tiempo prolongado que puede evaluarse por prueba Al establecer el grado de alodinia química e inducida por temperatura e hiperalgesia pueden modelarse varias condiciones fisiopatológicas observadas en humanos que permiten la evaluación de En modelos de rata de lesión del nervio la actividad ectópica en el nervio lesionado corresponde a las señales conductuales de En estos la aplicación intravenosa del bloqueador del canal de sodio y lidocaína anestésica puede suprimir la actividad ectópica e invertir la alodinia táctil a concentraciones que no afectan la función motriz y conducta general y Pain La escala alométrica de las dosis efectivas en estos modelos de se traduce en dosis similares a aquellas mostradas por ser eficaces en humanos y Anesthesiology Lidoder lidocaína aplicada en la forma de un parche es actualmente un tratamiento aprobado por FDA para neuralgia postherpética y Pain La presente invención fácilmente proporciona muchos medios diferentes para identificación de agentes que modulan el canal de sodio que son útiles como agentes La identificación de moduladores del canal de sodio puede valorarse utilizando una variedad de ensayos in vitro e in medir la medir el potencial de medir el flujo de sodio o medir concentración de medir los segundos niveles de transcripeión y y utilizar tintes indicadores y electrofisiología de pinza de Tal protocolo incluye la selección de agentes químicos por su habilidad para modular la actividad de un canal de identificándolo así como un agente Un ensayo típico descrito en Bean et General Physiology y et Pharmacol utiliza de pinza de parche para estudiar la conducta de los Tales se conocen por aquellos expertos en la y pueden utilizando tecnologías en ensayos de bajo o medio rendimiento para evaluar los compuestos por su habilidad para modular la conducta del canal de El rendimiento de los compuestos prueba es una consideración importante en la elección de ensayo de selección a En algunas donde cientos de miles de compuestos están por no es deseable utilizar medios de bajo En otros sin el bajo rendimiento es satisfactorio para identificar importantes diferencias entre un número limitado de Con frecuencia será necesario combinar tipos de ensayo para identificar compuestos que modulan el canal de sodio Los ensayos electrofisiológicos que utilizan técnicas de pinza de parche se aceptan como un estándar oro para caracterización detallada de interacciones del compuesto de canal de y como se describe en Bean et y et Existe un método de selección de bajo rendimiento manual que puede comparar compuestos por un sistema recientemente desarrollado para selección de rendimiento medio automático en parches los por y una tecnología de Molecular Devices Corporation que permite la selección de alto rendimiento automática en parches los por Un sistema de pinza de parche automático utiliza de electrodo plano para acelerar la tasa de descubrimiento de Los electrodos planos son capaces de lograr sellos unidos a celulas de alta seguido por registros de célula de bajo estables que son comparables con registros Un instrumento estable es PatchXpress 7000A Instruments Union Una variedad de líneas celulares y técnicas de que incluyen células adherentes así como células que crecen espontáneamente en suspensión se clasifican por tasa de éxito de sellado y Las células inmortalizadas HEK y que expresan establemente altos niveles del canal de ión de sodio relevante pueden adaptarse en cultivos de suspensión de alta Pueden seleccionarse otros ensayos que permiten al investigador identificar compuestos que bloquean los estados específicos del tales como el estado estado cerrado o el estado en o que bloquean la transición de abierto a cerrado a en reposo o en reposo a Aquellos expertos en la materia generalmente están familiarizados con tales Los ensayos de unión también están Los diseños incluyen ensayos de unión a base de filtro radioactivo tradicionales o el sistema fluorescente con base confocal disponibles del grupo de compañías Evotec OAI ambos de los cuales son Los ensayos de flujo radioactivo también pueden En este los canales se estimulan para abrirse con veratridina o aconitina y mantenerse en un estado abierto estabilizado con una y se identifican bloqueadores de canal por su habilidad para prevenir el influjo de El ensayo puede utilizar iones de guanidinio radioactivo y como Las placas de FlashPlate en células vivas evita las etapas de separación y son adecuadas para La de placa de centelleo también ha avanzado este método a la idoneidad Debido a los aspectos funcionales del el contenido de información es razonablemente Aún otro formato media la redistribución de potencial de membrana utilizando el kit de potencial de membrana del sistema FLIPR disponible de Molecular Dynamics división de Amersham Este método se limita a disminuir los cambios potenciales de Algunos problemas pueden resultar del antecedente fluorescente de los Los compuestos prueba también pueden influenciar de manera directa la fluidez de la membrana celular y conducir a un incremento en concentraciones de tinte debido a los aspectos funcionales del el contenido de información es razonablemente Los tintes de sodio pueden utilizarse para medir la tasa o cantidad de influjo de ión de sodio a través de un Este tipo de ensayo proporciona un contenido de información muy alto considerando los bloqueadores del canal El ensayo es funcional y mediría el influjo de CoroNa SBFI sodio verde Eugene pueden utilizarse para medir el influjo de todos son tintes responsivos a Pueden utilizarse en combinación con el instrumento El uso de estos tintes en una pantalla no se ha descrito previamente en la Los tintes de calcio también pueden tener potencial en este En otro los sensores de voltaje con base FRET se utilizan para medir la habilidad de un compuesto prueba para bloquear directamente el influjo de Los sistemas HTS comercialmente disponibles incluyen el sistema II FRET o Aurora Biosciences San una división de Vertex que pueden utilizarse junto con tintes también disponibles de Aurora Este ensayo mide las respuestas a cambios de No hay requerimiento de un modificador de la función de El ensayo mide la despolarización e y proporciona resultados ratiométricos para Una versión MTS de alguna manera menos costosa de este ensayo emplea Devices junto con tintes FRET de Aurora Otros métodos para probar los compuestos descritos en la presente también se conocen fácilmente por y están disponibles para aquellos expertos en la Los agentes moduladores así identificados se prueban entonces en una variedad de modelos in vivo para determinar si alivian especialmente dolor crónico u otras condiciones tales como cáncer y prurito con eventos adversos Los ensayos descritos abajo en la Sección de Ensayos Biológicos son útiles para valorar la actividad biológica de los presentes la eficacia de un compuesto de la invención se expresa por su valor IC50 Inhibidora que es la medida de la cantidad de compuesto requerido para alcanzar de inhibición de la actividad del canal de sodio objetivo durante un periodo de tiempo Por los compuestos representativos de la presente invención han demostrado que varían de menos de 100 nanomolar a menos de 10 micromolar en el ensayo de electrofisiología de pinza de parche y voltaje descrito en la En otro aspecto de la los compuestos de la invención pueden utilizarse en estudios in vitro o in vivo como agentes ejemplificativos para propósitos comparativos para encontrar otros compuestos también útiles en el tratamiento o protección las diversas enfermedades descritas en la Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de NaVl o preferentemente la actividad de en una muestra biológica o un preferentemente un tal método comprende administrar al preferentemente un o contactar dicha muestra biológica con un compuesto de la fórmula o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula El término como se utiliza en la sin cultivos celulares o extractos de los material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del y u otros fluidos corporales o extractos de los La inhibición de la actividad de o en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen por un experto en la Los ejemplos de tales propósitos pero no se limitan estudio de canales de ión de sodio en fenómenos patológicos y y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores del canal de ión de Los compuestos de la invención isómeros sales farmacéuticamente o profármacos de los las composiciones farmacéuticas descritas en la presente que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la pueden utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de condición o enfermedad mediada por canal de sodio en un TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la invención pueden combinarse de manera útil con uno o más otros compuestos de la invención o uno o más otros agentes terapéuticos o como cualquier combinación de los en el tratamiento de condiciones y enfermedades mediadas por canal de Por un compuesto de la invención puede administrarse de manera secuencial o por separado en combinación con otros agentes que pero no se limitan analgésicos fentanilo nalorfina nalbufina analgésicos no salicilatos fármacos antiinflamatorios no esteroidales ácido ácido tolmetina y gabapentina y antidepresivos tales como antidepresivos imipramina y inhibidores selectivos de y y quinazolina sedantes de teamilal y antagonista de taquicinina particularmente un antagonista o dapitant o analgésicos de alquitrán de en particular inhibidores de reabsorción de norfluoxetina de fluoxetina metabolito metabolito citalopram trazodona y inhibidores de absorción de noradrenalina metabolito nomifensina y viloxazina especialmente un inhibidor de reabsorción de no adrenalina selectiva tal como en particular y neurolépticos de venlafaxina inhibidores de reabsorción de noadrenalina tales como venlafaxina metabolito clomipramina metabolito milnacipran e inhibidores de acetilcolinesterasa tales como antagonistas tales como antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico anestésico local tal como mexiletina y corticosteroide tal como mexiletina y antagonistas cloruro de tropsio temiverina e agonistas del receptor de vanilóide o antagonistas y ansiolíticos tales como antidepresivos tal como agentes tópicos capsacina y relajantes musculares tales como ciclobenzaprin metocarbamol y o antagonistas antagonistas del receptor del receptor inhibidores analgesicos colinérgico ligandos antagonistas de subtipo E2 de antagonistas de leucotrieno inhibidores de y antagonistas de Las condiciones y enfermedades mediadas por canal de sodio que pueden tratarse prevenirse utilizando tales combinaciones incluyen pero no se limitan central y periféricamente neuropático así como otras enfermedades con dolor asociado y otros trastornos nerviosos centrales tales como depresión y enfermedad o trastornos cardiovasculares tales como fibrilación atrial y fibrilación trastornos neuromusculares tales como síndrome de las piernas inquietas y parálisis muscular o neuroprotección contra trauma neural y esclerosis y canalopatías tales como eritromialgia y síndrome de dolor rectal Como se utiliza en la presente se refiere a cualquier mezcla o permutación de uno o más compuestos de la invención y uno o más otros compuestos de la invención o uno o más agentes terapéuticos Al menos que el contexto lo aclare de otro puede incluir suministro simultáneo o secuencial de un compuesto de la invención con uno o más agentes Al menos que el contexto lo aclare de otro puede incluir formas de dosificación de un compuesto de la invención con otro agente Al menos que el contexto lo aclare de otro puede incluir vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente Al menos que el contexto lo aclare de otro puede incluir formulaciones de un compuesto de la invención con otro agente Las formas de vías de administración y composiciones farmacéuticas pero no se limitan aquellas descritas en la La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes Sin no deberían construirse como limitando el alcance de la EJEMPLOS Estos ejemplos sirven para proporcionar guía a un experto para preparar y utilizar los composiciones y métodos de la Aunque se describe la modalidad particular de la presente el experto apreciará que pueden hacerse varios cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de las Las reacciones químicas en los ejemplos descritos pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de otros compuestos de la y los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención parecen estar dentro del alcance de esta Por la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo a la invención puede realizarse exitosamente por modificaciones aparentes a aquellos expertos en la por al proteger de manera apropiada el grupo de al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la por al proteger de manera apropiada los grupos de interferencia al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la materia diferente a aquellos al hacer modificaciones de rutina de las condiciones de En los ejemplos de al menos que se indique de otra todas las temperaturas se establecen en grados Los reactivos comercialmente disponibles se compran de los proveedores tales como Aldrich Chemical TCI o Maybridge y se utilizaron sin purificación adicional al menos que se indique de otra Las reacciones establecidas abajo se hacen generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado menos que se establezca de otra en solventes y los matraces de reacción se ajustaron típicamente con septo de hule para la introducción de sustratos y reactivos a través de una La cristalería se secó en horno se secó por Los espectros 1H NMR se obtuvieron en CH30D o soluciones de solvente de en utilizando trimetilsilano o los valores máximos de solvente no deuterado residual como el estándar de Cuando se reportan las multiplicidades se utilizan las siguientes s d t q m br dd de dt de Las constantes de cuando se se reportan en Hz Todas las abreviaciones utilizadas para describir condiciones de reacción o se proponen ser consistentes con las definiciones establecidas en la de acrónimos y abreviaturas Los nombres químicos de compuestos discretos de la invención se obtuvieron utilizando la característica de nombramiento de estructura del programa de nombramiento Ciertos compuestos finales se analizaron por métodos como se describe en la presente con detector de UV que monitorea a 214 nm y 254 y exploración de espectrometría de masa amu en modo de ionización Método XBridge X 50 fase A agua mM carbonato de hidrógeno de B B en tasa de temperatura del horno Método XBridge X 50 fase A agua B B en tasa de temperatura del horno Método XBridge X 50 fase A agua B B en tasa de temperatura del horno Método Agilent SB X 30 fase A agua B CH3CN B seguido por B B tasa de temperatura del horno 25 Las abreviaciones utilizadas en la presente son como EtOAc Acetato de etilo DBU DCE Dicloroetano DCM DCM DIPEA Diisopropiletilamina DMAP DME Etilenglicol dimetiléter DMF DMSO Dimetilsulfóxido EDC1 Clorhidrato de HBTU Hexafluorofosfato de Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía Líquida a Alta Presión IMS Espíritus metilados industriales LCMS Espectrometría de Masa de Cromatografía Líquida MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol NMP RPHPLC Cromatografía Líquida a Alta Presión en Fase Reversa RT Tiempo de Retención Sorbente a base de sílice con un grupo funcional ácido propilsulfónico químicamente unido Cartucho NH2 Sorbente a base de sílice con un grupo funcional aminopropilo químicamente unido THF Tetrahidrofurano EJEMPLO 1 Síntesis de A una mezcla de en anhidra se agregó hidruro de sodio en aceite a temperatura La mezcla resultante se agitó a por 30 minutos y después se enfrió a temperatura Se agregó 2012007883 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se enfrió a y se extinguió con ácido clorhídrico 30 seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de usando de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos como un eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 1H NMR d J Hz J J EJEMPLO 2 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con 2012007883 se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR d J 255 11 4 3 J 14 28 EJEMPLO 3 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 4 Síntesis de 6 Cl Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J 13C NMR d J 2 255 11 3 28 EJEMPLO 5 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR 2 254 12 4 14 28 EJEMPLO 6 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 7 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J 402 EJEMPLO 8 Síntesis de A una mezcla de en sulfóxido de dimetilo anhidro se agregó butóxido de potasio a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos seguido por la adición de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se enfrió a y se extinguió con ácido clorhídrico 30 seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua x 40 secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de usando de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos como un eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco d J Hz J NMR d J 255 11 F 4 3 14 28 EJEMPLO 9 Síntesis de 5 Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR d J 2 254 3 3 27 20 EJEMPLO 10 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J Hz J NMR d J 2 254 11 3 3 14 27 EJEMPLO 11 Síntesis de O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J NMR d J 2 254 11 3 14 28 183 1 18 17 10 2 2 10 EJEMPLO 12 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J EJEMPLO 13 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J EJEMPLO 14 Síntesis de 4 Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 15 Síntesis de MH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con es se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d NMR d EJEMPLO 16 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J Hz J s NMR MHz d J EJEMPLO 17 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 3H NMR d J J EJEMPLO 18 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J EJEMPLO 19 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 20 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con Kokai Tokkyo 15 de Abril de se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 21 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J EJEMPLO 22 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 23 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO Síntesis de y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de usando de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos como un eluyente para proporcionar diastereómeros puros separados de y Datos para el primer diastereómero un sólido incoloro NMR d J J J J Datos para el segundo diastereómero eluyente también se obtuvo como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 26 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J EJEMPLO 27 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 28 Síntesis de dietilsulf Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se preparó en el Ejemplo se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J Hz J EJEMPLO 29 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se preparó en el Ejemplo se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J EJEMPLO 30 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con dimetilbiciclo y con se preparó en el Ejemplo se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J Hz J Hz EJEMPLO 31 Síntesis de A una mezcla de ácido en diclorometano anhidro se agregó clorhidrato de y dimetilsulfamida a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 La mezcla se enfrió despues a y se extinguió con ácido clorhídrico 100 seguido por extracción con diclorometano x 200 La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio x 30 secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in vacuo y el producto crudo se cristalizó de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco NMR d MS EJEMPLO 32 Síntesis de Una mezcla agitada de y carbonato de potasio en y tetrahidrofurano se calentó a por 48 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se La filtración se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salmuera secaron sobre sulfato anhidro de se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en se eluyó con un 0 a de gradiente de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido NMR d NMR MHz d 106 2 MS EJEMPLO 33 Síntesis de Etapa 1 Preparación de ácido Una mezcla de etil g NaOH acuoso en solventes mezclados de se agitó a temperatura ambiente por Después de la la mezcla se acidificó con 2 N a pH de aproximadamente La mezcla resultante se extrajo con éter mi x La capa orgánica se lavó con agua mi x secó sobre y se concentró para proporcionar ácido dicloronicotínico de como un sólido LCMS m Etapa 2 Preparación de Una mezcla de ácido metanosulfonamida EDC1 y DMAP en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió con agua y la mezcla resultante se El residuo se ajustó a pH de aproximadamente 5 por se extrajo con DCM mi x secó sobre La capa orgánica se concentró para proporcionar de LCMS 269 0 Etapa 3 carboxamida A una solución de y en DMF a se agregó NaH 52 La mezcla se agitó después a por 72 NH4C1 saturado se agregó para extinguir la reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo x La capa orgánica combinada se secó y concentró in El residuo se purificó por GX 250 mm x 20 mm x CH3CN 10 17 para proporcionar metanosulfonil de LCMS Método RT NMR d EJEMPLO 34 Síntesis de Etapa 1 Preparación de A una mezcla de ácido EDC1 y dimetilaminopiridina en THF fue metanosulfonamida Después de que se agitó a temperatura ambiente por 18 la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con 2 N mi x La capa orgánica se secó sobre y se concentró in vacuo para proporcionar de como un sólido LCMS 268 El compuesto también puede prepararse como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número Etapa 2 Preparación de A una solución agitada de ácido tetrametilciclopetanocarboxílico en THF a se agregó complejo de dimetilsulfida borano en THF La mezcla se calentó entonces a y se agitó por 3 Después de enfriar a temperatura se agregó cuidadosamente metanol La mezcla resultante se concentró entonces y se El filtrado se concentró para proporcionar de como NMR d J J Etapa 3 Preparación de A una solución agitada de en DMF seco a se agregó NaH Después de agitarse por 30 se agregó Después de agitarse a temperatura ambiente por 18 la mezcla se diluyó con agua y EtOAc La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc mi x La capa orgánica combinada se secó sobre y se El residuo se purificó por GX pack 250 mm x 20 mm x CH3CN 10 17 para proporcionar de como un sólido LCMS Método RT m 268 NMR d J 0 Hz J J J NMR d f J J EJEMPLO 35 Síntesis de y Etapa 1 Preparación de y A una solución de en DMF se agregó NaH Después de agitarse a temperatura ambiente por se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 NH4C1 saturado se agregó para extinguir la reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo mi x La capa orgánica combinada se secó sobre se concentró in El residuo se purificó por GX 250 mm x 20 mm x CH3CN 10 17 para proporcionar de y de LCMS Método RT d J J d J J J J J LCMS Método RT NMR d J J J NMR d J J J J EJEMPLO 36 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 3H NMR d J J MS EJEMPLO 37 Síntesis de y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con dos esteroisómeros se obtuvieron por cromatografía en eluyendo con de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido en La primera sólido incoloro NMR d J J MS La segunda sólido NMR d J J J Hz MS EJEMPLO 38 Síntesis de Etapa Preparación de bromobenzonitrilo A una mezcla de etanol en tetrahidrofurano anhidro se agregó hidruro de sodio en aceite a La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 seguido por la adición de bromobenzonitrilo La agitación se continuó a temperatura ambiente por 17 enfrió a y se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado Los volátiles se removieron por evaporación in El residuo se lavó con agua y éter de dietilo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido NMR d Etapa Preparación de Una mezcla de reacción de carbonato de potasio y ácido en dioxano se desgasificó tres veces con después se agregó y la mezcla de reacción se desgasificó tres veces más con La mezcla resultante se calentó a por 19 y la reacción se enfrió entonces a temperatura se agregaron ácido y y la reacción se desgasificó tres veces con nitrógeno y se calentó a por 7 horas Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS Etapa Preparación de A una solución de en dimetilsulfóxido y cloruro de metileno se agregó carbonato de potasio seguido por la adición de de solución acuosa de peróxido de hidrógeno gota a La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 los volátiles se removieron por evaporación in El residuo se diluyó con agua La precipitación se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título como un sólido incoloro d Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó hidruro de sodio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 se agregó cloruro de metanosulfonilo la agitación se continuó por 46 horas a temperatura ambiente y se extinguió por adición de de ácido clorhídrico Se diluyó con acetato de etilo y se lavó con se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna usando a de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS EJEMPLO 39 Síntesis de Etapa Preparación de ciclopropilbenzonitrilo Una solución de bromobenzonitrilo ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujeó con una atmósfera de nitrógeno por 10 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio se agregaron a esta mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y se enfrió después a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo mi x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron ín El residuo se tituló en metanol el sólido se filtró y secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS Etapa Preparación de ciclopropilbenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 40 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ciclopropilbenzamida y cloruro de metanosulfonilo con cloruro dime se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d MS EJEMPLO 41 Síntesis de Etapa Preparación de bromobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 42 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 43 Síntesis de F Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 44 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 45 Síntesis de f benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H NMR d J J J MS EJEMPLO 46 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 47 Síntesis de Etapa Preparación de metil fluorobenzoato A una solución de ácido fluorobenzóico en metanol se agregó cloruro de tionilo durante 5 minutos a La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 8 horas y se neutralizó por la adición lenta de bicarbonato de sodio a El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo el filtrado combinado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido NMR d Etapa Preparación de A una solución de metil fluorobenzoato en tetrahidrofurano se agregó metanol seguido por la adición de solución de borohidruro de litio en a por 30 La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos más a y después a temperatura ambiente por 20 de solución de hidróxido de sodio se agregó a la mezcla de reacción lentamente a Después de agitarse por 30 la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo mi x La capa orgánica se lavó con y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido d J J Etapa Preparación de Cl A una solución de y en cloruro de se agregó tricloroacetonitrilo por 5 minutos a la agitación se continuo por 4 horas a Después de que se concentró in el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con de acetato de etilo en hexanos para dar como un sólido incoloro d J J Etapa Preparación de F A una solución de tricloroacetimidato y en cloruro de metileno y ciclohexano se agregó ácido a La mezcla de reacción se agitó por 56 horas a temperatura ambiente y se extinguió por la adición de solución de bicarbonato de sodio saturado y se diluyo entonces con cloruro de metileno La capa orgánica se separó y se lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró ín La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en y recristalización de metanol proporcionó como un sólido incoloro NMR d J J Etapa Preparación de Una mezcla de molibdenohexacarbonil y trietilamina en dioxano se purgó con nitrógeno por 5 se agregaron xantfos y acetato de paladio a la mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 1 hora bajo irradiación de microondas y se enfrió entonces a temperatura diluyó con cloruro de metileno y cloruro de amonio saturado La capa orgánica se lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 48 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 47 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 47 etapa 5 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J MS EJEMPLO 49 Síntesis de A una solución de ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujearon con una atmósfera de nitrógeno por 10 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio se agregó a esta mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió entonces a temperatura Se agregaron de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo mi x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 50 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una solución de metanol en dimetilsulfóxido anhidro en un matraz de dos cuellos de 2L ajustado con un agitador se agregó de potasio y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 30 Ácido se agregó a la mezcla de reacción en 5 Durante este la mezcla se calentó usar baño de y se formó un sólido gomoso Se continuó la agitación por 2 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con solución de ácido clorhídrico acuoso fría seguido por la adición de de solución de cloruro de amonio acuoso El sólido se filtró y se lavó con agua y una mezcla de de dietilo se secó para dar el producto crudo y substituido por por HPLC a 254 como un sólido blancuzco el cual se usó para la etapa siguiente sin purificación 15 g adicionales de sólido amarillo pálido por se obtuvieron del El producto puro se puede obtener por recristalización de NMR d J J Etapa Preparación de A una suspensión de ácido y en se agregó La mezcla de reacción se calentó a por 6 Adicionalmente se agregó la agitación se continuó por 17 horas a y se concentró in El residuo se tituló en metanol el sólido se recolecto por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujeó con una atmósfera de nitrógeno por 10 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio se agregaron a esta mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y se enfrió entonces a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo mi x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se concentró entonces in El residuo se tituló en metanol el sólido se recolectó por filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro d J J Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en diclorometano y tetrahidrofurano se agregaron clorhidrato de etilcarbodiimida y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó etanosulfonamida y la agitación se continuó a temperatura ambiente por 36 Se agregaron de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó entonces con acetato de etilo se lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 51 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J MS EJEMPLO 52 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 53 Síntesis de f benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 54 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J J MS EJEMPLO 55 Síntesis de y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvieron dos compuestos por cromatografía en eluyendo con de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido en La primera sólido incoloro NMR d J J J MS La segunda sólido NMR d J MS EJEMPLO 56 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J J MS EJEMPLO 57 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 58 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 59 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 60 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 61 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J 448 EJEMPLO 62 Síntesis de f F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J 3 MS EJEMPLO 63 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 64 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 65 Síntesis de Etapa Preparación de HO A una solución de acetofenona y pirrolidina 181 en tolueno se agregó acetona 394 Después de calentar a reflujo por 16 se removieron los solventes y al residuo se agregó HCl 100 y salmuera después se extrajo la mezcla con EtOAc x 5 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y El producto crudo se purificó por SGC con éter de de etilo para dar el compuesto objetivo como un sólido café LCMS d J J Etapa Preparación de Una mezcla de y en MeOH se agitó a por 10 después se agregó lentamente polvo de zinc Después de agitar a temperatura ambiente por 16 se removieron los solventes bajo presión reducida y la mezcla se extrajo con EtOAc x 3 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y El residuo se purificó por columna flash de fase reversa MeCN en para dar el producto objetivo de como un sólido café LCMS d J J J J J Etapa Preparación de Una mezcla de y carbonato de potasio en acetona se agitó a por 16 Después de enfriar a temperatura la mezcla se extrajo con EtOAc x 5 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y concentraron para dar el producto crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional LCMS Etapa Preparación de ácido F O Una mezcla de dimetilcro y ácido trifluoroacético en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 Los solventes se removieron y se extrajo el residuo con EtOAc x 3 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y El residuo se purificó por combiflash de fase reversa MeCN en para dar el producto objetivo de ácido como un sólido LCMS Etapa Preparación de Una mezcla de ácido Diisopropiletilamina y hexafluorofosfato en DMF se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se diluyó con 20 y extrajo con EtOAc x 3 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y El residuo se purificó por combiflash de fase reversa MeCN en para dar el producto objetivo como un sólido LCMS Método RT d J J J J J J J EJEMPLO 66 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 67 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR D d J J J MS EJEMPLO 68 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 69 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J MS EJEMPLO 70 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con N y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H d J J J EJEMPLO 71 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 72 Síntesis de oxi luorobenzamida y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con dos diastereómeros se obtuvieron por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido en 7 y Datos para primer diastereómero de un sólido incoloro NMR d J J MS Datos para segundo diastereómero de un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 73 Síntesis de 6 N Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 74 Síntesis de Una mezcla de ácido clorhidrato de y en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se diluyó con 20 y extrajo con EtOAc x 3 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre filtraron y El producto crudo se purificó por Combiflash de fase reversa MeCN en para dar el producto objetivo como un sólido amarillo LCMS RT d J J J J J J J EJEMPLO 75 Síntesis de Cl Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con espiro se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 76 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 77 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 78 Síntesis de 5S sulfamoilbenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con oilbenzamida y ilmetanol con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 79 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 80 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J MS EJEMPLO 81 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 82 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 83 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 84 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 85 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J EJEMPLO 86 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 87 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS z EJEMPLO 90 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J MS EJEMPLO 91 Síntesis de a Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 92 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 93 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J MS EJEMPLO 94 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H NMR d J MS EJEMPLO 95 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 96 Síntesis de El procedimiento sintético fue el mismo que en el Ejemplo LCMS Método RT d J J J J EJEMPLO 97 Síntesis de El procedimiento sintético fue el mismo que en el Ejemplo LCMS Método RT d J J J J J EJEMPLO 98 Síntesis de A una mezcla de ácido y dimetilaminopiridina en diclorometano anhidro se agregó a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se extinguió con ácido clorhídrico 30 seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco NMR d J MS EJEMPLO 99 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 98 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 100 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 98 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR DMSO d J J MS MS EJEMPLO 101 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 98 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS MS EJEMPLO 102 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 98 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J MS EJEMPLO 103 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 98 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J MS EJEMPLO 104 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J MS EJEMPLO 105 Síntesis de dimetilbiciclo Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS MS EJEMPLO 106 Síntesis de O Etapa Preparación de ida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro MS MS Etapa Síntesis de A una solución de en diclorometano anhidro se agregó solución de fluoruro de tetrabutilamonio M en a temperatura La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 La mezcla se extinguió con solución de ácido clorhídrico acuoso 30 seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco NMR d J J J MS EJEMPLO 107 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de áster pinacol de ácido vinilborónico y carbonato de sodio en dioxano y agua se burbujeó con una atmósfera de nitrógeno por 10 tetrafluoroborato de tributilfosfina se agregó a esta mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 24 horas y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo ml x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in El residuo se purificó sobre cromatografía en eluyendo con de diclorometano en hexanos para dar el producto que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después se concentró in El residuo se trituró en hexanos el sólido se filtró y secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro en 2 NMR d J MS MS Etapa Preparación de ácido o Una mezcla de ácido y de paladio en carbono activado en acetato de etilo se ajustó con un globo de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 42 La mezcla se filtró a través de un cojinete de tierra y lavó con acetato de etilo El filtrado se concentró in el residuo se recristalizó de acetato de etilo y hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco NMR d J J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J J MS MS EJEMPLO 108 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J Hz J Hz J MS MS EJEMPLO 109 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J MS MS EJEMPLO 110 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J MS MS EJEMPLO 111 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J 4 EJEMPLO 112 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J MS MS EJEMPLO 113 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J MS MS EJEMPLO 114 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J MS MS EJEMPLO 115 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro DMSO d J J MS MS EJEMPLO 116 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J J MS MS 43 EJEMPLO 117 Síntesis de N Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J J J MS MS EJEMPLO 118 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro d J J MS MS EJEMPLO 119 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro 1H NMR d J J MS MS EJEMPLO 120 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS EJEMPLO 121 Síntesis de A una solución agitada enfriada de en cloruro de metileno se agregó una solución de tribromuro de boro y en cloruro de metileno gota a La mezcla de reacción se agitó a por 2 horas y a temperatura ambiente por 1 después se enfrió a y extinguió con solución de bicarbonato de sodio saturada La mezcla se diluyó con cloruro de metileno las capas se y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno x 15 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio filtraron y concentraron El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un a de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 122 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 123 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 121 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 124 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de y sulfamida en dimetoxietano se sometió a reflujo por 72 La reacción se concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con 3 se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro MS MS Etapa Preparación de A una mezcla de f en diclorometano y agua se agregó benzoquinona a temperatura ambiente y se agitó por 16 Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo mi x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in El residuo se filtró a través de una columna en gel de silicio eluyó con de gradiente de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título como sólido incoloro d J MS MS EJEMPLO 125 Síntesis de S Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro MS MS Etapa Preparación de S Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 124 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido blancuzco NMR d J J MS MS EJEMPLO 126 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro d J J MS MS EJEMPLO 127 Síntesis de y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo como sólido incoloro NMR d J J MS MS también se obtuvo como un sólido incoloro NMR d J MS MS EJEMPLO 128 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una solución de metanol en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 30 Ácido se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a por 72 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con solución de ácido clorhídrico acuoso fría seguido por la adición de de solución de cloruro de amonio acuoso El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua y una mezcla de de dietilo La recristalización del producto crudo de acetato de etilo y hexanos proporciona el compuesto del título como un sólido color beige Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 129 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J Hz J MS EJEMPLO 130 Síntesis de A una solución agitada de ácido en diclorometano se agregaron clorhidrato de y La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó y la agitación continúo a temperatura ambiente por 72 Se agregó solución de carbonato de sodio 10 y se agitó a temperatura ambiente por 4 se agregó ácido clorhídrico acuoso a pH 1 y diluyó con acetato de etilo se lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna en fase reversa proporcionó el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 131 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución agitada enfriada de en tetrahidrofurano se agregó una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio en tetrahidrofurano gota a La mezcla de reacción se agitó a por 2 horas y se agregó ciclobutanona Se continuo la agitación a por 2 horas y extinguió con solución de cloruro de amonio saturada La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un a de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como sólido incoloro NMR d Etapa Preparación de ciclobutilbenzonitrilo A una solución agitada enfriada de en cloruro de metileno se agregó trietilsilano seguido por ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por horas y se diluyó con 1M solución de hidróxido de sodio acuoso La mezcla se extrajo con cloruro de metileno x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un a de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar ciclobutilbenzonitrilo como sólido incoloro en rendimiento cuantitativo MS Etapa Preparación de ciclobutilbenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 132 Síntesis de Etapa Preparación de bromobenzonitrilo N Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 1 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d Etapa Preparación de ciclopropilbenzonitrilo N Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 39 etapa 1 y haciendo la variación según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro Etapa Preparación de ciclopropilbenzamida O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 133 Síntesis de Etapa Preparación de Br Ci Una mezcla de ad metanosulfonato 30 de Mayo de y carbonato de potasio en dilmetilformamida se agitó a por 16 horas y a por 48 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un a de gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de ? Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 47 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar adamantano con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS EJEMPLO 134 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS EJEMPLO 135 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 136 Síntesis de N Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d EJEMPLO 137 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 138 Síntesis de o Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 139 Síntesis de 1S 2R Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 140 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 141 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d NMR d MS EJEMPLO 142 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d MS EJEMPLO 143 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 144 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 145 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 146 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 147 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con alcohol se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 148 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 149 Síntesis de 2s Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con 2s 4S se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 150 Síntesis de Etapa Preparación de ácido cloronicotínico ?H Una mezcla de ácido y de potasio en sulfóxido de dimetilo anhidro se calentó a bajo nitrógeno por 1 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y M ácido clorhídrico acuoso Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso salmuera x 100 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se trituró con de dietilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J MS Etapa Preparación de metil cloronicotinato Una solución de ácido cloronicotínico trietilamina y metanol en cloruro de metileno se agitó bajo nitrógeno por 18 La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo La mezcla se lavó con un mezcla de 1 ácido clorhídrico x 100 salmuera x 100 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco N R d Etapa Preparación de metil ciclopropilnicotinato Una mezcla de metil cloronicotinato ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio en tolueno desgasificado y agua desgasificada se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 7 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua cloruro de amonio saturado y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró a través de tierra diatomácea y concentró in El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido ciclopropilnicotínico Una mezcla de metil ciclopropilnicotinato y monohidrato de hidróxido de litio en tetrahidrofurano y agua se sometió a reflujo por 2 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M ácido clorhídrico acuoso y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin caracterización MS Etapa Preparación de O Una solución de ácido ciclopropilnicotínico y carbonildiimidazol en tetrahidrofurano anhidro se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 30 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y trató con y metilsulfonamida La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M ácido clorhídrico acuoso x 30 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía flash eluyendo con de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco 1H NMR d J MS EJEMPLO 151 Síntesis de Etapa Preparación de Boc N A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio en THF seco a se agregó gota a Después de agitar a por 30 se agregó y la mezcla se agitó a por 16 horas La reacción se extinguió por NH4C1 saturado y extrajo con EtOAc mi x y se purificó por SGC con éter de de etilo para dar el compuesto objetivo d J J Etapa Preparación de OH A una solución de en THF seco a se agregó una solución de complejo 1 y la reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 48 La reacción se enfrió a después se trató con NaOH 2 y solución de peróxido de hidrógeno Después de agitar a temperatura ambiente por 3 la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera x secaron sobre se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por SGC con éter de de etilo para dar el producto deseado LCMS Etapa Preparación de Una mezcla de y en dioxano se agitó a temperatura ambiente por 2 La mezcla se concentró in vacuo para proporcionar el producto deseado mg que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS Etapa Preparación de F Una mezcla de trifluorometanosulfonato y en etanol se agitó a por 4 La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con secó sobre se filtró y El residuo se purificó por SGC con éter de de etilo para dar el producto deseado de LCMS Etapa Preparación de Una mezcla de y de potasio en DMSO se agitó a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió con extrajo con Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por Combiflash de fase reversa MeCN en para dar el producto deseado LCMS Método RT d J J J EJEMPLO 152 Síntesis de Etapa Preparación de ácido metilbenzóico F O metilbenceno 50 en THF seco se agregó cloruro de isopropilmagnesio 2 gota a Después de agitar a temperatura ambiente por 30 se agregó seco y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos La reacción se extinguió por NH4C1 saturado y extrajo con EtOAc mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua mi x secaron sobre se filtraron y concentraron para dar el producto deseado LCMS Etapa Preparación de O Una solución de ácido metilbenzóico metanosulfonamida clorhidrato de y dimetilaminopiridina en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió por agua se ajustó el pH a 1 con HCl y la mezcla resultante se extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se recristalizó con éter de petróleo y acetato de etilo para dar el producto deseado g LCMS Etapa Preparación de Una mezcla de bromosuccinimida y azodiisobutironitrilo en se agitó a por 16 La reacción se extinguió con Na2S2O3 extrajo con mi x secó sobre concentró y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional LCMS 342 0 Etapa Preparación de Una mezcla de y en acetona se agitó a por 4 La reacción se filtró y purificó por Combiflash de fase reversa MeCN en de ácido para dar el compuesto objetivo como un sólido LCMS Método RT d J J J EJEMPLO 153 Síntesis de Etapa Preparación de F HN A una mezcla de ácido clorhidrato de y dimetilaminopiridina en THF se agregó metanosulfonamida Después de agitar a temperatura ambiente por 18 la mezcla se diluyó con DCM y lavó con 2 N mi x La capa orgánica se secó sobre y concentró in vacuo para proporcionar como un sólido LCMS Etapa Preparación de OH A una solución agitada de ácido tetrametilciclopetanecarboxílico en THF a se agregó complejo de borano dimetilsulfuro en THF La mezcla se calentó entonces a y se agitó por 3 Después de enfriar a temperatura se agregó cuidadosamente metanol La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar como un NMR d J J Etapa Preparación de A una solución agitada de en DIVISO seco se agregó de potasio a temperatura Después de agitar por 30 se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se enfrió a extinguió por ácido clorhídrico 30 y extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua mi x secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El producto crudo se purificó prep MeCN en de ácido para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco LCMS Método RT d J J J EJEMPLO 154 Síntesis de El procedimiento sintético fue el mismo que en el Ejemplo LCMS Método RT d J 6 5 J J J 13 J EJEMPLO 155 Síntesis de N o o El procedimiento sintético fue el mismo que en el Ejemplo LCMS Método RT d J Hz J J J J EJEMPLO 156 Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de Una solución de fluorobenzoato y carbonato de potasio en acetona se agitó a por 4 La mezcla de reacción se el filtrado se concentró y purificó por SGC con éter de de etilo de a para obtener el compuesto deseado Etapa Preparación de ácido A una solución de fluorobenzoato en DCM se agregó ácido trifluoroacético Después de agitar a temperatura ambiente por 3 la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional LCMS Etapa 3 Preparación de 7 8 f luorobenzamida Una solución de ácido clorhidrato de y dimetilaminopiridina en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió con agua se ajustó el pH a 5 con HCl y extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron por combiflash de fase reversa MeCN en de ácido para dar el producto deseado como un sólido LCMS Método RT z d J J 11 J J J J EJEMPLO 157 Síntesis de fluorobenzamida El procedimiento sintético fue el mismo que en e1 Ejemplo LCMS Método RT d J J J J J EJEMPLO 158 Síntesis de Etapa Preparación de ácido F F A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 Ácido difluorobenzóico se agregó a la mezcla de y la agitación se continuo por 2 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con acetato de los extractos orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título que contiene regioisómero que se usó para la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de F F A una solución de ácido y en butanol se agregó La mezcla de reacción se calentó a por 6 Se agregó adicional la agitación se continuo por 17 horas a y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título 1H NMR d J J Etapa Preparación de A una mezcla de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y a agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la y extrajo con acetato de los extractos orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró in El residuo se trituró en hexanos el sólido se filtró y secó para dar el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en diclorometano se agregaron clorhidrato de y La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó metanosulfonamida y la agitación se continuo a temperatura ambiente por 17 Se agregaron de solución de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido NMR d J J EJEMPLO 159 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J EJEMPLO 160 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J EJEMPLO 161 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J MS MS EJEMPLO 162 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J Hz J EJEMPLO 163 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d J J J J EJEMPLO 164 Síntesis de Etapa Preparación de ácido F F A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 Se agregó ácido a la mezcla de y la agitación se continuo por 2 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con acetato de los extractos orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido g en diclorometano se agregaron clorhidrato de y 4 0 2 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó y la agitación se continuo a temperatura ambiente por 17 Se agregaron de solución de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido NMR d J J EJEMPLO 165 Síntesis de A una mezcla de ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujeó con una atmósfera de nitrógeno por 10 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio se agregó a esta mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 96 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y después se enfrió a temperatura Se agregaron de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo mi x los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido NMR d J J J EJEMPLO 166 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 165 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d J J J EJEMPLO 167 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en cloruro de metileno y ciclohexano se agregó ácido trifluorometanosulfónico a La mezcla de reacción se agitó por 56 horas a temperatura ambiente y extinguió por adición de solución de bicarbonato de sodio saturada y después se diluyó con cloruro de metileno La capa orgánica se separó y lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en y recristalización de metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido NMR d J J Etapa Preparación de Una mezcla de metanosulfonamida molibdenohexacarbonil y trietilamina en dioxano se burbujeó con nitrógeno por 5 se agregaron xantfos y acetato de paladio a la mezcla de La mezcla de reacción se calentó a por 1 hora bajo irradiación por microondas y después se enfrió a temperatura diluyó con cloruro de metileno y cloruro de amonio saturado La capa orgánica se lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J EJEMPLO 168 Síntesis de A una solución de en sulfóxido de dimetilo anhidro se agregó de potasio a temperatura Después de agitar a temperatura ambiente por 30 se agregó a la mezcla de la agitación se continuo a temperatura ambiente por 2 La mezcla se enfrió a y extinguió con de ácido clorhídrico acuoso seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua x 40 y secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J EJEMPLO 169 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 165 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ida con se obtuvo el compuesto del título g como un sólido NMR d J J J J J J MS EJEMPLO 170 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de etil en tetrahidrofurano anhidro y metanol anhidro se agregó borohidruro de litio en a y la mezcla se calentó a reflujo por 2 La mezcla se enfrió después a y extinguió con metanol hasta que cesó la evolución de La solución se calentó a temperatura ambiente después se vertió en agua La capa acuosa se separó y extrajo con éter de dietilo x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in vacuo para dar el alcohol crudo que se disolvió en dimetilsulfóxido anhidro y se agregó carbonato de cesio La mezcla de reacción se calentó a por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título d J J J Etapa Preparación de A una solución de en se agregó ácido ciclopropilborónico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y fosfato de potasio tribásico La mezcla se burbujeó con gas nitrógeno por 10 minutos y sonicó por un adicional de 5 Se agregó acetato de paladio y la mezcla de reacción se calentó a bajo nitrógeno por 16 La mezcla se enfrió después a temperatura después se cargó con ácido ciclopropilborónico adicional tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de La mezcla se calentó a y se agitó por un adicional de 24 La solución se enfrió después a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea con acetato de La solución se concentró in vacuo y purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título d J J J Etapa Preparación de fluorobenzamida A una solución de en diclorometano anhidro se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 La solución se concentró después in El sólido crudo se llevó directamente a la siguiente etapa sin purificación El ácido crudo se disolvió en diclorometano anhidro A esta solución se agregó clorhidrato de y dimetilaminopiridina y la solución se agitó a temperatura ambiente por 5 Se agregó m a la mezcla de reacción y se agitó por 16 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con de ácido clorhídrico acuoso x 50 y agua y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera secaron con sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título en dos NMR d J J J J J MS EJEMPLO 171 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 165 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por HPLC preparativa de fase reversa para producir el compuesto del título NMR d J J MS EJEMPLO 172 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en dimetilsulfóxido anhidro se agregó carbonato de cesio La mezcla se calentó a y se agitó por 16 La mezcla se enfrió después a temperatura se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y el sólido se lavó con acetato de Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título NMR d J J 9 Etapa Preparación de ácido A una solución de en 21 se agregó fosfato de potasio tribásico ácido ciclopropilborónico y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina La mezcla se sonicó por 5 y después se burbujeó con nitrógeno por 10 se agregó acetato de paladio y la mezcla de reacción se calentó a y se agitó por 16 horas bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió en La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se disolvió en diclorometano anhidro y se agregó ácido trifluoroacético La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró in El sólido crudo obtenido se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de ácido en diclorometano anhidro se agregó clorhidrato de y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 y después se agregó a la mezcla de reacción y se agitó por 16 La mezcla de reacción se vertió en de ácido clorhídrico las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera secaron sobre sulfato de sodio filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título NMR d J J J EJEMPLO 173 Síntesis de F Siguiendo el procedimiento como se describe en el EJEMPLO 172 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título NMR d J J J MS EJEMPLO 173 Síntesis de D A una solución de espiro de acuerdo a Huang y Tetrahedron en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura A esta mezcla de reacción se agregó y se agitó por 2 La mezcla se vertió en 1 M ácido clorhídrico las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título NMR d J J J J J J J MS EJEMPLO 174 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 165 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J J EJEMPLO 175 Síntesis de Etapa Preparación de Cl A una solución de en anhidro se agregó g y carbonato de cesio y la mezcla de reacción se calentó a por 16 La solución se enfrió después a temperatura ambiente y cargó con una porción adicional de adamantanol y la mezcla de reacción se calentó a por un adicional de 24 Este proceso se repitió dos veces por adición de y respectivamente durante un adicional de 48 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se recristalizó de hexanos y después se trituró con metanol para dar el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de en 20 se agregó ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio tribásico La mezcla después se burbujeó con argón por 5 minutos y se cargó después con tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio y la mezcla de reacción se calentó a por 16 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y lavó con acetato de concentró in para dar el producto 1H NMR J J El producto crudo se disolvió en diclorometano anhidro y se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura concentró in vacuo para dar el ácido carboxílico crudo 1H NMR J J El ácido carboxílico crudo se disolvió en diclorometano anhidro y se agregó clorhidrato de y después de agitar por 5 se agregó y la agitación se continuo por 16 horas a temperatura La mezcla se vertió después en un de solución acuosa de ácido las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano x 20 Las capas orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua destilada y salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título NMR d J J J J MS EJEMPLO 176 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 175 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título NMR d J J J MS EJEMPLO 177 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 175 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ciclopropanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título NMR d J J J MS EJEMPLO 178 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de carbonato de cesio y en dimetilsulfóxido se agitó a por 16 enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua x 300 salmuera secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título como aceite Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 179 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d MS EJEMPLO 180 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 181 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d MS EJEMPLO 182 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d 18 61 MS EJEMPLO 183 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 184 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d MS EJEMPLO 185 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 186 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 50 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con etoxietanosulfona se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 187 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con fluorobenzamida y reemplazar cloruro de metanosulfonilo con cloruro de se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 188 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con fluorobenzamida y reemplazar cloruro de metanosulfonilo con cloruro de se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 189 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 38 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con fluorobenzamida y reemplazar cloruro de metanosulfonilo con cloruro de se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 190 Síntesis de Etapa Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 191 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 192 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de HN 4 Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 124 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como Sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 193 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 194 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d MS EJEMPLO 195 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 121 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 196 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 197 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución enfriada a de dimetilciclohexanocarbaldehído WO en metanol seco se agregó borohidruro de sodio La mezcla de reacción se agitó a por 1 y después se concentró in El residuo se diluyó con solución de cloruro de amonio acuoso saturada y extrajo con acetato de etilo x 85 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar el producto como un aceite El aceite se disolvió en y se agregó carbonato de cesio seguido por difluorobenzoato La mezcla se agitó a por 16 después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo La mezcla se lavó con agua x 200 y salmuera secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como aceite MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 198 Síntesis de Etapa Preparación de ácido OH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con Kokai Tokkyo se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo pálido MS Etapa Preparación de F Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro MS 399 Etapa Preparación de ácido F Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d MS EJEMPLO Síntesis de y O Siguiendo nto como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con dos diastereómeros se obtuvieron por cromatografía en gel de Datos para el primer un sólido incoloro NMR d MS Datos para el segundo un sólido incoloro NMR d EJEMPLO 201 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 202 Síntesis Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 47 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar matanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 203 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H NMR d MS EJEMPLO 204 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite incoloro MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d 89 MS EJEMPLO 205 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 206 Síntesis de ilsulf luorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d MS EJEMPLO 207 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ida y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 208 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H NMR d EJEMPLO 209 Síntesis de Etapa Preparación de difluorobenzamida Una mezcla de ácido y se agitó a reflujo por 2 enfrió a temperatura y se agregó ciclopropanosulfonamida m La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 diluyó con acetato de etilo lavó con 1M ácido clorhídrico secó sobre sulfato de magnesio se filtró y concentró in El residuo se de mezcla de acetato de para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 210 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 211 Síntesis de Etapa Preparación de ácido F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Preparación de A una solución de ácido y en se agregó La mezcla de reacción se calentó a por 16 Se agregó adicional La mezcla de reacción se agitó a por 6 horas y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un aceite amarillo pálido que se disolvió en la mezcla de tolueno y agua Se agregaron ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a por 16 La mezcla se enfrió a temperatura se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de Los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 212 Síntesis de M Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 213 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 214 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d 0 MS 1 EJEMPLO 215 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d EJEMPLO 216 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución agitada de metil Zhurnal Organicheskoi Khimii en tetrahidrofurano se agregó metanol seguido por la adición de solución de borohidruro de litio en a La mezcla de reacción se agitó a por 15 a temperatura ambiente por 30 minutos y después a reflujo por 1 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y vertió en porciones pequeñas en una solución de cloruro de amonio saturada a con La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y extrajo con acetato de etilo x 70 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar como sólido MS z Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H NMR d J MS EJEMPLO 217 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J MS EJEMPLO 218 Síntesis de t Etapa Preparación de ácido OH A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 Se agregó ácido a la mezcla de la agitación se continuo por 2 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con agua el precipitado blanco se lavó con agua y secó para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro que contiene regioisómero que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de Y A una solución de ácido y en butanol se agregó La mezcla de reacción se calentó a por 16 y concentró in El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de acetato de etilo en para proporcionar dos La primer fracción como 1H NMR J J J La segunda fracción como 1H N R d J J J Etapa Preparación de A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y despues se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título MS Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo contiene de ácido acético en y proporcionó el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J MS Preparación de ácido A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in el producto crudo estuvo en diclorometano y se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo contiene de ácido acético en para proporcionar el compuesto del título como sólido blancuzco 1H NMR d J J J MS Etapa Síntesis de A una mezcla de ácido y en diclorometano anhidro se agregó sulfonamida a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se extinguió con ácido clorhídrico 30 seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos como un eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 219 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro 1H NMR d EJEMPLO 220 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J J EJEMPLO 221 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR J J J J EJEMPLO 222 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido color beige MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como líquido claro Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y despues se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron ín el producto crudo se disolvió en diclorometano y se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo contiene de ácido acético en y proporcionó el compuesto del título como sólido incoloro MS MS Etapa Síntesis de o Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 223 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d EJEMPLO 224 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 225 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 226 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y difluorobenzoato en dimetilsulfóxido anhidro se agregó carbonato de cesio La mezcla se agitó a por 16 La mezcla se enfrió después a temperatura y mezcló con agua El sólido blanco se filtró y lavó con hexanos y secó al aire para dar el compuesto del título como sólido incoloro Etapa Preparación de A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y el sólido se lavó con acetato de etilo Los orgánicos se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cristalización de etilo y proporcionó el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y después se concentró in El residuo se trituró en la mezcla de diclorometano y hexanos para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J Etapa Síntesis de fluorobenzamida A una mezcla de ácido y en diclorometano anhidro se agregó sulfonamida a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se extinguió con 1N ácido clorhídrico seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el producto crudo se cristalizó de acetato de etilo y hexanos y recristalizó de acetonitrilo y agua para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 227 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro d J J EJEMPLO 228 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 229 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 230 Síntesis de A una mezcla de ácido y dimetilaminopiridina en diclorometano anhidro se agregó a temperatura La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se extinguió con 1 M ácido clorhídrico acuoso seguido por extracción con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo contiene de ácido en hexanos como un eluyente para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 231 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 232 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro 1H NMR d J J EJEMPLO 233 Síntesis de trifluoroacetato Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 234 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J J J EJEMPLO 235 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 236 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR 300 MHz d J 6 J J 3 3 1 1 0 l EJEMPLO 237 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 238 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro d J J SOI EJEMPLO 239 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 230 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido vinilbenzóico y con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro 1H NMR d J J J J J EJEMPLO 240 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J s EJEMPLO Síntesis de Y síntesis de O o Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J 0 0 87 MS metilsulfonil también se obtuvo como sólido incoloro 1H NMR d J J EJEMPLO 243 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Y ácido A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 Se agregó ácido a la mezcla de la agitación se continuo por 2 La mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con agua extrajo con acetato de etilo mi x Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna de acetato de etilo en para proporcionar dos La primer fracción como ácido z La segunda fracción como ácido Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en diclorometano se agregaron clorhidrato de y La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó y la agitación continúo a temperatura ambiente por 17 Se agregaron de solución de ácido clorhídrico acuoso y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J EJEMPLO 244 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe Ejemplo 165 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J EJEMPLO 245 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 243 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J EJEMPLO 246 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 243 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J EJEMPLO 247 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de t y en dimetilsulfóxido anhidro se agregó carbonato de cesio La mezcla se calentó a por 96 y después se enfrió a temperatura diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en gradiente de para dar el compuesto del título g NMR d J J J Etapa Preparación de A una solución de en se agregó ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio tribásico La mezcla de reacción se burbujeó con argón por 10 minutos y después se cargó con tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio La mezcla se calentó a por 72 después se enfrió a temperatura se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y lavó con acetato de El filtrado se concentró in y el residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de para dar el compuesto del título NMR d J J J Etapa Preparación de ácido F O OH A una solución de en anhidro se agregó ácido trifluoroacético La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura y después se concentró in El sólido se trituró con metanol para dar el compuesto del título d J J J Etapa Preparación de A una mezcla de ácido clorhidrato de y dimetilaminopiridina en diclorometano anhidro se agregó La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se vertió en de ácido clorhídrico acuoso y las capas se La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J J MS EJEMPLO 248 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe Ejemplo 247 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J MS EJEMPLO 249 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 247 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J MS 1 EJEMPLO 250 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J EJEMPLO 251 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido J J J EJEMPLO 252 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J EJEMPLO 253 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J EJEMPLO 254 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 218 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 255 Síntesis de Etapa Preparación de metil A una solución de diisopropilamina en tetrahidrofurano se agregó solución en a y la mezcla de reacción se dejó agitar a la misma temperatura por 20 minutos antes de enfriar a Metil en tetrahidrofurano se agregó gota a gota a La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 2 horas y después se agregó yoduro de metilo puro gota a Después de agitar a por 1 la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 antes de extinguirse con de solución de cloruro de amonio acuoso a y se extrajo con acetato de La capa orgánica se lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite color d Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó lentamente solución de borohidruro de litio en y metanol a Después de agitar a por 15 la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla de reacción se enfrió a y extinguió con de solución de cloruro de amonio acuoso y extrajo con acetato de Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite NMR d Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite NMR d J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo NMR d J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con butil se obtuvo el compuesto del título como sólido gomoso amarillo claro d J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido se obtuvo el compuesto del título as un sólido NMR d J J J EJEMPLO 256 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido y reemplazar sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J EJEMPLO 257 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido y reemplazar sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J EJEMPLO 258 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H d J J J J EJEMPLO 259 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 226 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J EJEMPLO 260 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 49 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d EJEMPLO 261 Síntesis de Etapa Preparación de difluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 209 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ciclopropanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido MS Etapa Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 262 Síntesis de Una mezcla de ácido ciclopropilborónico y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujeó con nitrógeno por 10 Se agregaron tetrafluoroborato de triciclohexifosfina y acetato de paladio y la mezcla de reacción se calentó a por 1 hora bajo irradiación por La mezcla se enfrió a temperatura diluyó con acetato de etilo y 1M ácido clorhídrico acuoso Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo x 50 La capa orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de magnesio se filtró y concentró La purificación del residuo por cromatografía en columna con un gradiente de acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto del título como sólido NMR d EJEMPLO 263 Síntesis de benzamida F O Etapa Preparación de Y Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 178 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con J el producto crudo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar dos La primer como sólido NMR d MS La segunda como sólido NMR d MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con butil se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS z Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d MS EJEMPLO 264 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d EJEMPLO 265 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en la preparación del Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con butil se obtuvo el compuesto del título como sólido incoloro MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 158 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d MS EJEMPLO 266 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de 23 y butil 30 en dimetilsulfóxido anhidro se agregó carbonato de cesio 46 La mezcla de reacción se calentó a y se agitó por 4 En este los análisis HPLC y TLC indicaron material inicial pero la reacción no progresó La mezcla de reacción se enfrió a temperatura se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y enjuagó con acetato de etilo El filtrado se lavó con 1N solución de ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite Etapa Preparación de A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua La suspensión resultante se burbujeó con Argón por 15 minutos antes de la adición de acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas y después se enfrió a temperatura se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea y enjuagó con acetato de El filtrado se diluyó con agua adicional La capa orgánica se lavó con secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in El residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice de acetato de para proporcionar el compuesto del título como un aceite Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano y agua se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 La reacción se extinguió con 2 M solución de hidróxido de sodio acuoso antes de eluirse con bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo x 50 Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite Etapa Preparación de A una suspensión enfriada de bromuro de metiltrifenilfosfonio en tetrahidrofurano se agregó hexametildisilazida de litio solución en Despues de 90 se agregó una solución de en tetrahidrofurano La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó por 12 La reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio acuoso saturada y se diluyó con acetato de etilo La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo x 30 Los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite z Etapa Preparación de A una solución enfriada de en se agregó cloroyodometano seguido por dietilzinc solución en La mezcla de reacción se agitó a por 2 horas y después se extinguió con 1N solución de ácido clorhídrico La capa acuosa se separó y extrajo con diclorometano x 30 Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite MS Etapa Preparación de ácido A una solución enfriada de y anisol en dicloro etano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por 4 horas antes de extinguirse con agua La reacción se diluyó con diclorometano y lavó con agua x hasta que el último lavado fue como se monitorea por papel La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en diclorometano se agregó clorhidrato de y La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó metanosulfonamida y la agitación continúo a temperatura ambiente por 17 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con de solución de ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica se separó y lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J EJEMPLO 267 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 266 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J EJEMPLO 268 Síntesis de X Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 266 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido d J J J EJEMPLO 269 Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de A un tubo para microondas de 10 mi cargado con butil y tetrahidrofuran se agregó y yoduro de sodio La mezcla de reacción se calentó a por 1 Después de enfriar a temperatura se agregaron adicional y yoduro de sodio La reacción se calentó a por otra Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo x 30 Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un aceite MS Etapa Preparación de ácido fluorobenzóico A una solución enfriada de y anisol en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por 3 horas antes de extinguirse con agua La reacción se diluyó con diclorometano y lavó con agua x hasta que el último lavado fue como se monitorea por papel La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido z Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido fluorobenzóico en diclorometano se agregaron clorhidrato de carbodiimida y La reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 se agregó y la agitación se continuo a temperatura ambiente por 17 La reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con de solución de ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica se lavó con agua y secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco de diastereómeros 1H NMR máximos del segundo diastereómero en d J J J J EJEMPLO 270 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metil sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 271 Síntesis de O Una mezcla de ácido ciclopropilnicotínico dimetilaminopiridina y metoxietanosulfonamida en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 3 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M solución de ácido clorhídrico acuoso x 30 salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título NMR d J MS EJEMPLO 272 Síntesis de 9 o o Una solución de en diclorometano anhidro a se trató con tribromuro de boro bajo La mezcla de reacción se agitó por 25 minutos y después se diluyó con acetato de etilo La mezcla se lavó con 1 M solución de ácido clorhídrico acuoso x 30 salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS EJEMPLO 273 Síntesis de N Una solución de en se trató con ácido trifluoroacético La mezcla resultante se agitó por 30 minutos y después se concentró in El residuo se trató con metanol y concentró in El residuo se disolvió en tetrahidrofurano anhidro trató con carbonil diimidazol y se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 30 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó y La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 30 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M solución de ácido clorhídrico acuoso x 30 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS EJEMPLO 274 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Una mezcla de y de potasio en dimetilsulfóxido anhidro se agitó bajo nitrógeno por 20 La mezcla de reacción se trató con una mezcla de ácido y de potasio en dimetilsulfóxido anhidro que se ha agitado por 10 La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 20 diluyó con acetato de etilo agua y 1 M solución de ácido clorhídrico acuoso La capa orgánica separada se lavó con 1 solución de ácido clorhídrico acuoso y secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS Etapa Preparación de metil Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido cloronicotínico con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J Hz J MS Etapa Preparación de metil Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metil cloronicotinato con metil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metil ciclopropilnicotinato con metil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 275 Síntesis de p Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar metil sulfonamida con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 276 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar metil sulfonamida con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 277 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar metoxietanosulfonamida con metil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 278 Síntesis de Etapa Preparación de ácido F O OH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 274 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice hexanosracetato de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro MS Etapa Preparación de metil F Una solución de ácido y metanol en dimetilformamida anhidra bajo nitrógeno se trató con La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura diluyó con acetato de etilo y lavó con agua cloruro de amonio saturado y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar el compuesto del título N R d J J MS Etapa Preparación de metil F Una solución de metil e imidazol en dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 16 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con agua cloruro de amonio saturado x 50 y salmuera x 50 secó con sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido fluorobenzóico Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metil ciclopropilnicotinato con metil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido fluorobenzóico y reemplazar metil sulfonamida con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J J MS Etapa Preparación de a Una solución de en tetrahidrofurano anhidro se trató con fluoruro de tetrabutilamonio M solución en bajo La mezcla resultante se agitó por 18 diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico acuoso y salmuera y salmuera x 50 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título 1H NMR d J J J J Etapa Preparación de Una mezcla desgasificada de ácido ciclopropilborónico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina fosfato de potasio agua y tetrahidrofurano en tolueno se agregó acetato de La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 18 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido ciclopropilborónico adicional tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y fosfato de potasio y después se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 10 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua acidificó con 1 M solución de ácido clorhídrico La capa orgánica se lavó con 1 solución de ácido clorhídrico acuoso y salmuera x 50 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título H NMR DMSO J J J MS EJEMPLO 279 Síntesis de Una solución de en diclorometano a se trató con trifluoruro de dietilaminoazufre bajo La mezcla resultante se agitó por 50 minutos y extinguió con agua La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M solución de ácido clorhídrico acuoso y salmuera x 30 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético para proporcionar el compuesto del título NMR d J J J MS EJEMPLO 280 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 274 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido con ácido La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por HPLC de fase dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR DMSO d J J MS EJEMPLO 281 Síntesis de Etapa Preparación de ácido diclorobenzóico Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 274 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y reemplazar ácido difluorobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d Etapa Preparación de o o Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido diclorobenzóico y reemplazar con metil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 282 Síntesis de Etapa Preparación de 5 o Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 150 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido cloronicotínico con ácido se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite incoloro d Etapa Preparación de ilmetanol Una solución de y metanol anhidro en tetrahidrofurano anhidro se trató con borohidruro de litio solución en La mezcla resultante se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 6 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y extinguió con agua acidificó con 3 M ácido clorhídrico y se diluyó con diclorometano La capa orgánica se lavó con agua y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título NMR d J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 274 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J Etapa Preparación de ácido fluorobenzóico Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 278 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ácido La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido fluorobenzóico y reemplazar con metil La purificación por HPLC de fase reversa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 283 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de y carbonato de cesio en dimetilsulfóxido anhidro se calentó en un tubo sellado a por 18 después a por 1 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo lavó con agua cloruro de amonio saturado y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se trituró con para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS Etapa Preparación Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 278 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con Butil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un aceite incoloro 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido OH Una solución de biciclo en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla resultante se agitó por 1 hora y después se concentró in El residuo se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico ccoonn áácciiddoo y reemplazar con metil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 284 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS EJEMPLO 285 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice en de dio el compuesto del título como un aceite incoloro 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 278 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con butil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un aceite incoloro 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro d J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 286 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro 1H d J J J MS EJEMPLO 287 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico ccoonn áácciiddoo y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 288 Síntesis de fluorobenzamida 9 Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 282 etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar biciclo carboxilato con metil se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d J Etapa Preparación de Una solución de en dimetilformamida anhidra a se agregó hidruro de sodio de dispersión en aceite por porción bajo La mezcla se agitó a por 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente por 1 Cloruro de se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó por 2 La mezcla de reacción se extinguió con metanol y después agua La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado x 200 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar el compuesto del título d J J J MS Etapa Preparación de y Una mezcla de y yoduro de sodio en tetrahidrofurano anhidro se agregó La mezcla resultante se calentó a bajo irradiación por microondas en un tubo sellado por 1 La mezcla de reacción se liberó de subproductos se agregó adicional y la mezcla de reacción se calentó a bajo irradiación por microondas por otra La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con agua y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar dos de y se asignó de manera Datos analíticos para NMR d J J J NMR d J J Datos analíticos para NMR d J J J NMR d J J Etapa Preparación de Una mezcla de y agua en diclorometano a se trató con La mezcla resultante se agitó por 5 horas y después se filtró a través de sulfato de sodio El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar el compuesto del título NMR d J NMR d J J Etapa Preparación de fluorobenzoato Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por valoración con metanol dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS Etapa Preparación de fluorobenzamida F O H v Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR d J J MS EJEMPLO 289 Síntesis de f luorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR d J J MS EJEMPLO 290 Síntesis de fluorobenzamida 9 Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 288 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de para dar el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d J 19F NMR J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS Etapa Preparación de ácido OH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por valoración con metanol dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J MS Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR MS EJEMPLO 291 Síntesis de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR J J MS EJEMPLO Síntesis de y Etapa Preparación de Una solución de etil metilciclohexanocarboxilato en diclorometano a se agregó con trifluoruro de dietilaminoazufre lentamente bajo La mezcla resultante se agitó por 24 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y vertió en hielo La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado x 100 y salmuera secó con sulfato de sodio se filtró y concentró ín vacuo para proporcionar el producto crudo como un que se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y metanol anhidro A la mezcla se agregó borohidruro de litio solución en gota a gota y la mezcla resultante se sometió a reflujo bajo nitrógeno por 4 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y extinguió con agua y después 3 solución de ácido clorhídrico La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado x 100 y salmuera secó con sulfato de sodio se filtró y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro 1H NMR d Etapa Preparación de y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 274 etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y reemplazar ácido con La purificación por HPLC de fase reversa proporcionó dos NMR d J J NMR MS Y H NMR d J J J NMR MS EJEMPLO 294 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 278 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J J J NMR MS EJEMPLO 295 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 278 etapa 7 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J 19F NMR MS EJEMPLO 296 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 288 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metoxibenceno con La purificación por cromatografí en columna de gel de sílice de dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 283 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con La purificación por trituración con metanol dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y para reemplazar con metil La purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J MS EJEMPLO 297 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar metoxietanosulfonamida con ciclopropilsulfonamida purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 298 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 271 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido ciclopropilnicotínico con ácido y reemplazar 2 metoxietanosulfonamida con azetidina purificación por cromatografía en columna de gel de sílice de etilo de ácido acético dio el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J MS EJEMPLO 299 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una solución de metil en tetrahidrofurano se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio en agua a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Después de la adición de 1N ácido clorhídrico y acetato de etilo la fase orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico y salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo produjo el compuesto del título como un sólido que se utilizó sin purificación Etapa Preparación de A una mezcla de ácido en tetrahidrofurano anhidro se agregó La mezcla resultante se calentó a por 30 minutos y después se enfrió a temperatura se agregó seguido por y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 Después de la adición de 1 N ácido clorhídrico y diluir la mezcla con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico y salmuera secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco NMR d J J J MS EJEMPLO 300 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con metanosulfonamida y purificación por HPLC preparativa de fase se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR MS EJEMPLO 301 Síntesis de Etapa Preparación de metil A una mezcla de metil en tetrahidrofurano anhidro se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio M solución en a La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a después se agregó acetaldehído La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura se agitó por 16 horas y después se extinguió por adición de solución de cloruro de amonio saturada La mezcla se extrajo con acetato de etilo x 50 y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo NMR d J J J J J MS Etapa Síntesis de metil A una mezcla de metil en diclorometano se agregó periodinano La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y después se extinguió por adición de solución de bicarbonato de sodio saturada y solución de de sodio saturada Se agregó diclorometano y la mezcla se agitó por 16 horas temperatura La fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un que se volvió a disolver en una mezcla de éter de dietilo y diclorometano Se filtró el material y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto del título como un aceite incoloro d J J Etapa Preparación de ácido OH A una solución de metil en tetrahidrofurano se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio en agua a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Después de agitar la mezcla de reacción a pH 2 con 1 N ácido la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 20 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo produjo el compuesto del título como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico y purificación al triturar en se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige NMR d J J J MS EJEMPLO 302 Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano anhidro se agregó bromuro de metilmagnesio M solución en éter de a Después 1 hora a se agregó bromuro de metilmagnesio adicional M solución en éter de la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se agitó por 1 Después de la adición de 1 N ácido clorhídrico y diluir la mezcla con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para dar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR d MS EJEMPLO 303 Síntesis de A una solución de 67 en diclorometano anhidro se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre a La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a y despues se extinguió por adición de solución de bicarbonato de sodio saturada La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano La fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de magnesio y se El residuo obtenido después de la concentración del filtrado in vacuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar un sólido La liofilización de acetonitrilo y agua dio el compuesto del título como sólido incoloro d J J J NMR MS EJEMPLO 304 Síntesis de OH Etapa Preparación de ácido 0 A una solución de y 5 lutidina en diclorometano anhidro se agregó trifluorometanosulfonato de a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 Después de la dilución con diclorometano la fase 0 orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico x 5 salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado in vacuo proporcionó como un aceite amarillento 5 que se utilizó sin purificación A una solución de metil en tetrahidrofurano se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio en agua a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 Después de agitar la mezcla de reacción a pH 5 con 1 N ácido la mezcla se extrajo con diclorometano x 20 La fase orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo produjo el compuesto del título como un aceite amarillento que se utilizó sin purificación MS z Etapa Preparación de OH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido benzamida se obtuvo como un residuo aceitoso que se utilizó sin purificación A una mezcla de en tetrahidrofurano se agregó 1 N ácido clorhídrico y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de diluir la mezcla con diclorometano la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró in El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d EJEMPLO Síntesis de Y Etapa Preparación de A una mezcla de 1 ilmetanol y difluorobenzoato en sulfóxido de dimetilo anhidro se agregó carbonato de cesio y la mezcla de reacción se calentó a por 4 Después de enfriar a temperatura se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua x 15 salmuera x 15 secó sobre sulfato de sodio y se Después de concentración del filtrado in el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro N R d J J J Etapa Preparación de fluorobenzoato A una mezcla de en tolueno se agregó ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tribásico tetrafluoroborato de acetato de paladio y agua La mezcla de reacción se desgasificó completamente al pasar argón a través de ella y después se calentó en un microondas a por 30 La reacción se realizó 4 veces como se Después de enfriar a temperatura las mezclas de reacción se diluyeron con acetato de etilo y filtraron sobre sulfato de sodio Después de remover todos los volátiles bajo presión el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento NMR MHz d J Hz J Hz J Etapa Preparación de A una mezcla de dioxaspiro fluorobenzoato en tetrahidrofurano y agua se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con 1 N solución de hidróxido de sodio x 15 salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d J J J Etapa Preparación de fluorobenzamida y A una mezcla de en diclorometano anhidro se agregó pentacloruro de fósforo a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 3 Después de enfriar a se agregó agua a la mezcla de reacción seguida por diclorometano La fase orgánica se lavó con agua salmuera secó sobre sulfato de sodio y se El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla de ácido fluorobenzóico y ácido como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con una mezcla de ácido y ácido los compuestos del título se obtuvieron como materiales separados y puros después de la purificación por HPLC preparativa de fase Datos para la primer sólido incoloro NMR d J J NMR MS Datos para la segunda sólido incoloro NMR d J J J J NMR MS EJEMPLO 307 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y purificación por HPLC preparativa de fase se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J J MS EJEMPLO Síntesis de Y A D Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 1 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo como un aceite incoloro de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con una mezcla de y se obtuvo como un sólido amarillento La mezcla se utilizó sin purificación A una mezcla de y en diclorometano se agregó ácido trifluoroacetico La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 Después de evaporar todos los volátiles bajo presión una mezcla de ácido y ácido se obtuvo como un sólido café Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con una mezcla de ácido y ácido los compuestos del título se obtuvieron como materiales separados y puros después de la purificación por HPLC preparativa de fase Datos para la primer sólido incoloro NMR d J J J Datos para la segunda sólido incoloro NMR d J J J EJEMPLO 310 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de la purificación por HPLC preparativa de fase NMR d J J MS EJEMPLO 311 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de la purificación por HPLC preparativa de fase d J J MS EJEMPLO 312 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de trituración en éter de dietilo seguido por trituración en H NMR d J J J MS EJEMPLO 313 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico Y con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de trituración en NMR d J J MS EJEMPLO 314 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR DMSO d J J J NMR MS EJEMPLO 315 Síntesis de Etapa Preparación de ácido biciclo A una mezcla de biciclo en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura Después de retirar todos los volátiles bajo presión el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y reemplazar sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de la purificación por HPLC preparativa de fase reversa seguido por trituración en NMR d J J J J J J J MS EJEMPLO 316 Síntesis de Ct Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro de la purificación por HPLC preparativa de fase reversa seguido por trituración en NMR d J J J J MS EJEMPLO 317 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y reemplazar sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de la purificación por HPLC preparativa de fase reversa seguido por recristalización de NMR d J J J J J MS EJEMPLO 318 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y reemplazar sulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro después de la purificación por HPLC preparativa de fase reversa seguido por recristalización de NMR d J J J J MS EJEMPLO 319 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano anhidro se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio M solución en a La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a después de lo cual se agregó La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 Después se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada la mezcla se extrajo con acetato de etilo La fase orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo d J J J J Etapa Preparación de H A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó por 2 hora a temperatura El retiro de todos los volátiles in vacuo dio ácido como un residuo aceitoso Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y purificación por HPLC preparativa de fase se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J 6 J NMR MS EJEMPLO 320 Síntesis de Etapa Preparación de ácido Una mezcla de y de potasio en dimetilsulfóxido anhidro se agitó por 20 A la mezcla de reacción se agregó entonces ácido difluorobenzóico seguido por dimetilsulfóxido anhidro La mezcla resultante se agitó por 18 horas a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con agua y se ajustó a pH 3 con 3 M ácido El sólido obtenido se filtró y enjuagó con agua para proporcionar una mezcla de el compuesto del título y ácido Isómero 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido fluorobenzóico y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 321 Síntesis de A una solución de en tetrahidrofurano anhidro se agregó solución en a La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a seguido por la adición de acetaldehído La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Después se extinguió con 1 N ácido clorhídrico la mezcla se diluyó con acetato de etilo La fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado dio un residuo que se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco NMR d J J J J J MS EJEMPLO 322 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio M solución en tetrahidrofurano a La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora En un matraz una solución de en tetrahidrofurano anhidro se trató con eterato de dietilo de trifluoruro de boro a por 30 minutos La solución A se transfirió entonces a través de una cánula a la solución B a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Después se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 10 La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J J Etapa Preparación de A una solución de en dimetilformamida anhidra se agregó hidruro de sodio de dispersión en aceite a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 Se agregó bromuro de bencilo y yoduro de tetrabutilamonio y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada la mezcla se diluyó con acetato de etilo La fase orgánica se lavó con agua 10 salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro N R d J J J Etapa Preparación de A una mezcla de en diclorómetaño se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó por 2 hora a temperatura El retiro de todos los volátiles bajo presión reducida dio ácido clorobenzóico como un residuo aceitoso que se utilizó sin purificación Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido clorobenzóico y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J J J MS EJEMPLO 323 Síntesis de A una mezcla de en metanol y acetato de etilo se agregó paladio en carbono 50 y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se filtró sobre tierra y el filtrado se concentró in El residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR DMSO d J J MS EJEMPLO 324 Síntesis de Y A una mezcla de en metanol anhidro se agregó borohidruro de sodio a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 La concentración in vacuo produjo un residuo que se volvió a disolver en metanol y concentró de nuevo in El residuo se purificó después por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar como un sólido naranja A una mezcla de en sulfóxido de dimetilo anhidro se agregó carbonato de cesio y la mezcla de reacción se calentó a por 16 Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con agua x 20 y salmuera secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar una mezcla de butil y fluorobenzoato como un aceite A una mezcla de y en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 La concentración in vacuo dio una mezcla de ácido y ácido fluorobenzóico como un residuo sólido que se utilizó sin purificación Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con ciclopropanosulfonamida y reemplazar ácido con una mezcla de ácido y ácido los compuestos del título se obtuvieron como materiales separados y puros después de la purificación por HPLC preparativa de fase Datos para la primer sólido incoloro NMR d J J MS Datos para la segunda sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 325 Síntesis de A una mezcla de en tetrahidrofurano anhidro se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio M solución en a Después 1 hora a se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio adicional M solución en la mezcla de reacción se calentó a y se agitó por 1 Ciclopropanocarboxaldehido se agregó la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se agitó por 16 Después se extinguió con 1 N ácido clorhídrico la mezcla se diluyó con acetato de etilo La fase orgánica combinada se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J J J EJEMPLO 326 Síntesis de ilsulf benzamida Etapa Preparación de ácido E F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con y reemplazar ácido ciclopropilborónico con áster pinacol de ácido se obtuvo como un aceite amarillento A una mezcla de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 La concentración in vacuo dio el compuesto del título como un residuo amarillento que se utilizó sin purificación MS Etapa Preparación de ? Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y purificación por HPLC preparativa de fase se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J J J J EJEMPLO 327 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una mezcla de dietilzine solución in en diclorómetaño anhidro se agregó una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a y la mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a Una solución de diyodometano en diclorometano se agregó a la mezcla de reacción a y la agitación se continuo por 10 minutos a A la mezcla de reacción se agregó entonces una solución de en diclorometano anhidro a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 Después de la adición de 1 N ácido clorhídrico la mezcla se diluyó con diclorometano La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se La concentración del filtrado dio un residuo que se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J J J J MS EJEMPLO 328 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de ácido dicarbonato y en tetrahidrofurano anhidro se agitó a temperatura ambiente por 18 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico x 100 salmuera x 100 y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente seguido por trituración en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido A una mezcla de en dioxano se agregó ácido áster pinacol y 2 M solución de bicarbonato de sodio La mezcla de reacción se desgasificó completamente al pasar argón a través de ella y después se calentó en un microondas a por 30 Después de enfriar a temperatura la mezcla se diluyó con acetato de etilo y filtró sobre sulfato de sodio El retiro de todos los volátiles bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar como un aceite A una mezcla de dietilzinc M solución en en diclorometano anhidro se agregó una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano anhidro a y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos a Una solución de diyodometano en diclorometano anhidro se agregó a la mezcla de reacción a y la agitación se continuo por 15 minutos a A la mezcla de reacción se agregó entonces una solución de en diclorometano a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 Después de la adición de solución de bicarbonato de sodio saturada la mezcla se diluyó con diclorometano La fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de sodio y se La concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano por 1 Después de evaporar todos los volátiles bajo presión el residuo se trituró con éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido y reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J EJEMPLO 329 Síntesis de Etapa Preparación de A una mezcla de en tetrahidrofurano anhidro se agregó cloruro de isopropilmagnesio M solución en a La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 A esta mezcla se agregó entonces una solución de cianuro de y cloruro de litio en tetrahidrofurano anhidro a La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a después se agregaron y cloruro de trimetilsililo a la mezcla de La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de la adición de 1 N ácido clorhídrico la mezcla de reacción se agitó por 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo La fase orgánica se lavó con 1 N ácido clorhídrico salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado dio como un aceite que se utilizó sin purificación A una mezcla de en metanol anhidro se agregó borohidruro de sodio a La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a después de lo cual se agregó solución de cloruro de amonio saturada Todos los volátiles se evaporaron bajo presión y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua La fase orgánica se lavó con salmuera secó sobre sulfato de y se La concentración bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro NMR d MS Etapa Preparación de y A una mezcla de dimetilformamida anhidra se agregó hidruro de sodio de dispersión en aceite a La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a antes de agregar La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 Despues de la adición de solución de cloruro de amonio saturada y acetato de etilo la fase orgánica se lavó con agua x 10 salmuera y secó sobre sulfato de La filtración y concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar los compuestos del título como materiales separados y Datos para la primer aceite incoloro NMR d Datos para la segunda metilalil aceite incoloro NMR d Etapa Preparación de ácido A una mezcla de en tetrahidrofurano y metanol se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio en agua La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de la dilución con diclorometano se agregó 1N ácido clorhídrico La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se y concentró bajo presión El compuesto del título se obtuvo como un sólido incoloro y se utilizó sin purificación MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 299 Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J MS EJEMPLO Síntesis de Cl y O Oti Etapa Preparación de A una mezcla de y en sulfóxido de dimetilo anhidro se agregó de potasio y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de la dilución con acetato de etilo la fase orgánica se lavó con agua x 10 salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado bajo presión reducida dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d J J J Etapa Preparación de C Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillento NMR d J J Etapa Preparación de A una mezcla de en tetrahidrofurano y agua se agregó ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura Después de la adición de diclorometano la mezcla se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada salmuera y secó sobre sulfato de sodio La filtración y concentración del filtrado in vacuo dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice que utiliza de acetato de etilo en hexanos como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro d J J Etapa Preparación de y F O A una mezcla de en tolueno anhidro se agregó pentacloruro de fósforo a La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 Después de enfriar a se agregó agua a la mezcla de reacción seguido por diclorometano anhidro La fase orgánica se lavó con agua salmuera secó sobre sulfato de y se El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar una mezcla de ácido fluorobenzóico y ácido como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo Etapa 2 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar ácido yodobenzóico con una mezcla de ácido y ácido los compuestos del título se obtuvieron como materiales separados y puros despues de la purificación por HPLC preparativa de fase Datos para la primer sólido incoloro NMR d J J J MS Datos para la segunda sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 332 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de anona en anhidro se agregó etanol anhidro y isocianuro a Se agregó butóxido de potasio en porciones durante 35 minutos bajo atmósfera de La mezcla de reacción se agitó por horas a temperatura La mezcla se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea que se lavó con acetato de etilo El filtrado se lavó con salmuera x 200 secó sobre sulfato de sodio se y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título de como un sólido NMR d Etapa Preparación de metil carboxilato A una solución de en tetrahidrofurano anhidro se agregó diisopropilamida de litio M solución en etilbenceno y La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 y después se agregó cloroformato de metilo Después de la reacción se calentó a temperatura ambiente y extinguió por adición de 1 M ácido clorhídrico La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro d MS Etapa Preparación de carbonitrilo A una solución de metil carboxilato en tetrahidrofurano anhidro se agregó metanol anhidro 12 y borohidruro de litio M solución en 12 La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 7 enfrió a temperatura ambiente y extinguió con adición cuidadosa de cloruro de amonio acuoso saturado La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado y agua x 200 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido d Etapa Preparación de A una solución de carbonitrilo y difluorobenzoato en dimetilsulfóxido se agregó de potasio La mezcla se agitó a temperatura ambiente por después se diluyó con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con 1 M ácido clorhídrico salmuera x 150 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título de como un sólido NMR d J J S Etapa Preparación de 4 luorobenzoato A una solución de en tolueno se agregó agua ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tribásico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y trímero de acetato de mientras se desgasifica con La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón por 16 enfrió a temperatura La mezcla se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea que se lavó con acetato de etilo El filtrado se diluyó con acetato de etilo lavó con una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado y agua salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido espumoso amarillo 1H NMR d J J MS Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La solución se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido NMR d J J MS Etapa Preparación de A una solución de ácido en tetrahidrofurano anhidro se agregó carbonildiimidazol La solución de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos y enfrió a temperatura A esta solución de se agregaron metanosulfonamida y La mezcla se agitó a temperatura ambiente por después se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico x 10 y salmuera x 10 La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un polvo incoloro NMR d 46 MS 445 EJEMPLO 333 Síntesis de 2 amoil benzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con metil se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter de dietilo como un polvo incoloro NMR d J MS EJEMPLO 334 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter de dietilo como un polvo incoloro 5 NMR d ? J MS EJEMPLO 335 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter de dietilo como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 336 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con sulfamida y reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter de dietilo como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 337 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título despues de trituración con una mezcla de hexanos en éter de dietilo como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 338 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con áácciiddoo se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro d J J J EJEMPLO 339 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en diclorometano se agregó tribromuro de fósforo a La solución de reacción clara se agitó a la misma temperatura por 1 después a una temperatura ambiente por 2 La mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta secarse para obtener líquido amarillo viscoso que se agregó a una mezcla de ciclohexanol agitada e hidruro de sodio de dispersión en aceite en a La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y extinguió con adición de cloruro de amonio saturado La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo x 50 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró el El filtrado se concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por flash cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido MS Etapa Preparación de A una solución de en tetrahidrofurano se agregó una solución de cloruro de isopropilmagnesio solución en a La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por después se agregó una solución de dicarbonato de en tetrahidrofurano La mezcla se agitó a una temperatura ambiente por 16 después se diluyó con acetato de etilo y lavó con cloruro de amonio saturado x 50 salmuera x 50 secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró el El filtrado se concentró in vacuo hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla pálida que se sometió directamente a la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Ácido fluorobenzóico O A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 después se concentró bajo presión El residuo se diluyó con acetato de etilo lavó con salmuera x 25 secó sobre sulfato de sodio se filtró el El filtrado se concentró in vacuo hasta secarse para proporcionar el compuesto del título de rendimiento que se sometió a la siguiente etapa sin purificación MS Etapa Preparación de A una solución de ácido en tetrahidrofurano anhidro se agregó carbonildiimidazol La solución de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 minutos y enfrió a temperatura A esta solución se agregó 63 y La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 después se diluyó con acetato de etilo y lavó con 1 M ácido clorhídrico x 10 y salmuera 10 La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa para proporcionar el compuesto del título como un polvo MS EJEMPLO 340 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 339 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido EJEMPLO 341 Síntesis de F Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 339 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con metano se obtuvo el compuesto del título de como un sólido MS EJEMPLO 342 Síntesis de Etapa Preparación de ciclohexenilmetanol A una mezcla de hidruro de aluminio de litio 248 en éter de dietilo anhidro se agregó una solución de metil a durante 20 La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por otros 25 minutos después se vertió sobre hielo en éter de dietilo La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y se filtró el El filtrado se concentró in vacuo hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro NMR d J Etapa Preparación de A una solución de zinc de dietilo en en diclorometano anhidro se agregó gota a gota ácido trifluoroacético g en mi diclorometano a durante 20 La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 20 y después se agregó gota a gota una solución de diidometano en diclorometano anhidro a durante 10 La mezcla de reacción se agitó además a la misma temperatura por otros 20 A esta mezcla de reacción se agregó una solución de ciclohexenilmetanol en diclorometano anhidro a La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó además por 1 La mezcla se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con éter de dietilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como aceite incoloro NMR d J J J Etapa Preparación de Una mezcla de biciclo y carbonato de cesio en dimetilsulfóxido anhidro se calentó a bajo nitrógeno por 16 La mezcla de reacción se filtró a través de un cojinete de tierra y se enjuagó con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con M ácido clorhídrico secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de hexanos en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J Etapa Preparación de En un tubo sellado que contiene ácido ciclopropilborónico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y acetato de paladio y fosfato de potasio en tolueno y agua se burbujeó con una atmósfera de nitrógeno por 10 La mezcla de reacción se calentó a por 6 horas y enfrió a temperatura El solvente se concentró in vacuo hasta El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gradiente de acetato de etilo en que proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro d J J J J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con ciclopropanosulfonamida y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 343 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 344 Síntesis de fluorobenzamida F O O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro 1H NMR d J J MS EJEMPLO 345 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de ácido en tetrahidrofurano anhidro se agregó dicarbonato de y La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y concentró in vacuo a la mitad de su La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico x 500 bicarbonato de sodio acuoso saturado x 500 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional Etapa Preparación de A una solución fría de y en tetrahidrofurano anhidro se agregó complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio M solución en 10 13 La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se calentó a reflujo por 1 Después de enfriar a temperatura la mezcla se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado diluyó con acetato de etilo lavó con cloruro de amonio acuoso saturado x 100 secó sobre sulfato de sodio se y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora NMR d J J J MS Etapa Preparación de ácido clorobenzóico A una solución de en diclorometano se agregó trietilsilano y ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas y la solución de reacción se concentró in vacuo hasta El residuo se trituró con hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J no MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de trituración con hexanos como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 346 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con metil sulfamida y reemplazar ácido fluorobenzóico con ácido se obtuvo el compuesto del título después de trituración con hexanos como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 347 Síntesis de Etapa Preparación de metoxibenceno A una mezcla de ciclohexenilmetanol en e hidruro de sodio de dispersión en aceite se agregó en porciones a La mezcla de reacción se agitó por después se agregó La mezcla de reacción se agitó por otras hora y extinguió con adición lenta de agua La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro Etapa Preparación de A un frasco de 5 mi para microondas se agregó y yoduro de sodio en tetrahidrofurano anhidro El frasco se desgasificó con nitrógeno y se La mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a por 1 El frasco de reacción se enfrió y TLC mostró presencia de material Al frasco de reacción se agregó y se continuo el calentamiento en el microondas a la misma temperatura por otra La reacción se lavó con acetato de etilo El filtrado se concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como líquido incoloro Etapa Preparación de HO A una solución de en diclorometano y agua se agregó DDQ a La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 3 Se agregó agua seguido por sulfato de sodio La suspensión resultante se filtró a través de un cojinete corto de columna de gel de sílice con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora d J J 58 MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 348 Síntesis de o Siguiendo el procedimien se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con ciclopropanosulfonamida y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J EJEMPLO 349 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 350 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J EJEMPLO 351 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del titulo como una goma incolora 1H NMR d J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora NMR d J J J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metano sulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro 1H d J J J J S EJEMPLO 352 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora NMR d J J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J EJEMPLO Síntesis de Y Etapa Preparación de A una solución de ácido en metanol se agregó cloruro de tionilo La mezcla se calentó a reflujo por 4 enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo hasta El residuo se disolvió en acetato de etilo lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado x 150 salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d Etapa Preparación de A una solución fría de en metanol se agregó borohidruro de sodio La mezcla se agitó por 2 horas y extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con cloruro de amonio acuoso saturado x 150 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro 1H NMR d MS Etapa Preparación de carboxilato Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar carbonitrilo con se obtuvo el compuesto del título después de purificación por cromatografía en columna con un de gradiente de acetato de etilo en hexanos como un aceite incoloro y una mezcla de diastereómeros NMR d J J J J MS Etapa Preparación de ácido 5 Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con metil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro como una mezcla de diastereómeros 1H NMR d MS Etapa Preparación de carboxilato y ? Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido 3 5 1 los compuestos del título se obtuvieron después de purificación por HPLC de fase reversa como materiales separados y Datos para la primer un sólido incoloro 1H NMR d J J Datos para la segunda un sólido incoloro NMR d J J MS EXAMPLES Síntesis de Y Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con metil sulfamida y reemplazar ácido con ácido los compuestos del título se obtuvieron después de purificación por HPLC de fase reversa como materiales separados y Datos para la primer un sólido incoloro 1H NMR d J J J MS Datos para la segunda un sólido incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 357 Síntesis de Etapa Preparación de Una solución de 1 en metanol anhidro a bajo se trató con borohidruro de sodio por La mezcla resultante se agitó por 24 horas y concentró in vacuo hasta El residuo se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 M ácido clorhídrico x 100 salmuera x 100 secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro d Etapa Preparación de ácido A una solución de en dimetilsulfóxido se agregó de potasio La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos bajo A esta mezcla se agregó ácido difluorobenzóico La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 después de lo cual se dividió en dos porciones Cada porción se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico una mezcla de 1 M ácido clorhídrico y salmuera y salmuera La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de una solución de de ácido acético en acetato de etilo y hexanos de para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro d J J MS Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido en acetona se agregó 3 M ácido clorhídrico La solución se calentó a reflujo por 17 horas y enfrió a temperatura La mezcla se diluyó con salmuera y extrajo con acetato de etilo x 150 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de una solución de de ácido acético en acetato de etilo y hexanos de para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J no z Etapa Preparación de metil A una solución de ácido en tetrahidrofurano anhidro se agregó carbonildiimidazol La solución se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora y enfrió a temperatura A la solución se agregó metanol anhidro mi y La solución se agitó a temperatura ambiente por 4 después se diluyó con acetato de etilo y lavó con 1 ácido clorhídrico x 150 salmuera secó sobre sulfato de magnesio y se El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco d J J MS Etapa Preparación de metil A una solución fría de trifluoruro de dietilaminoazufre en anhidro se agregó una solución de metil en gota a gota durante 5 La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 4 La mezcla se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado y agua La mezcla se extrajo con diclorometano x 150 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR J 234 J 237 MS Etapa Preparación de ácido A una solución de metil en tetrahidrofurano y agua se agregó hidróxido de litio La mezcla se calentó a reflujo por enfrió a temperatura La reacción se diluyó con 1 M ácido clorhídrico y extrajo con acetato de etilo x 100 Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en con un gradiente de una solución de de ácido acético en acetato de etilo y hexanos de para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR J 238 J 238 MS Etapa Preparación de v Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con ciclopropanosulfonamida y reemplazar ácido con ácido y metanol con ciclopropil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J NMR J 231 J 231 MS EJEMPLO 358 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite naranja MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J EJEMPLO 359 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metano sulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 1H NMR d J J J MS 425 EJEMPLO 360 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metano sulfonamida con sulfonamida de ciclopropano y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco 1H NMR d J J MS EJEMPLO 361 Síntesis de F O Etapa Preparación de metil carboxilato A una solución de de dietilo M en 35 en diclorometano anhidro se agregó ácido trifluoroacético en mi diclorometano anhidro a La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 1 y después se agregó una solución de diidometano en diclorometano anhidro a La mezcla de reacción se agitó además a la misma temperatura por otra A esta mezcla se agregó una solución de metil enecarboxilato en diclorometano anhidro 17 a La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó además por 4 La mezcla se extinguió con una solución saturada de cloruro de amonio y la capa orgánica se La capa acuosa se extrajo con diclorometano Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como aceite amarillo NMR d J Etapa Preparación de A una mezcla de hidruro de aluminio de litio en éter de dietilo anhidro se agregó una solución de metil en éter de dietilo anhidro a La mezcla resultante se agitó a por La mezcla se extinguió lentamente con agua a y se calentó a temperatura La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y lavó con éter de El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el del título como aceite incoloro z Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar biciclo con se obtuvo el compuesto del título como una goma Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite café rendimiento MS Etapa Preparación de ácido F OH Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo d J J J MS EJEMPLO 362 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J MS EJEMPLO 363 Síntesis de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como sólido NMR d J J J J MS EJEMPLO 364 Síntesis de l Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un aceite naranja MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco H NMR d J J MS EJEMPLO 365 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J MS EJEMPLO 366 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J MS EJEMPLO 367 Síntesis de Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora NMR d J J J S Etapa Preparación de F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro de NMR d J J J J J MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido de Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J MS EJEMPLO 368 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J EJEMPLO 369 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J MS EJEMPLO 370 Síntesis de Ct Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido MS Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J MS EJEMPLO 371 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J j EJEMPLO 372 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR J 231 231 MS EJEMPLO 373 Síntesis de V Etapa Preparación de metil A una solución desgasificada de argón de metil en tolueno y agua se agregó ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tribásico tnciclohexilfosfina tetrafluoroborato y trímero de acetato de paladio mmol La mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón por 21 enfrió a temperatura La mezcla se filtró a través de un cojinete de tierra diatomácea que se enjuagó con acetato de etilo El filtrado se lavó con una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado y agua salmuera secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un jarabe amarillo claro NMR d J J NMR J 238 J 231 MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con metil se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de fluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido yy reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro d NMR J 231 J 231 MS EJEMPLO 373a Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con ciclopropanosulfonamida y reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J NMR J 232 J 231 MS EJEMPLO 374 Síntesis de i LO Etapa Preparación de OH A una solución de metil cianociclohexanocarboxilato de acuerdo a Fleming en tetrahidrofurano anhidro se agregó metanol anhidro y borohidruro de litio M solución en tetrahidrofurano 19 76 La solución de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 4 enfrió a temperatura La mezcla se extinguió por la adición lenta de cloruro de amonio acuoso saturado La mezcla se diluyó con acetato de etilo lavó con una mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado y agua x 300 secó sobre sulfato de magnesio se filtró y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro NMR d Etapa Preparación de A una solución de y en dimetilsulfóxido se agregó carbonato de cesio La mezcla se calentó a bajo una atmósfera de nitrógeno for enfrió a temperatura La mezcla se extinguió con 1 ácido clorhídrico después se diluyó con acetato de etilo lavó con 1 ácido clorhídrico 350 salmuera secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro NMR d J J MS Etapa Preparación de F O A una solución desgasificada de argón de en tolueno y agua se agregó ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio tribásico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina y trímero de acetato de paladio mmol La mezcla se calentó a en un reactor de microondas por después se diluyó con acetato de etilo lavó con un 1 mezcla de cloruro de amonio acuoso saturado y agua x 150 secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de acetato de etilo en hexanos de para proporcionar el compuesto del título como un jarabe amarillo NMR d J MS Etapa Preparación de ácido F O A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y el solvente se concentró in vacuo hasta El residuo se trituró con éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J Etapa Preparación de i Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro H d J J 19F NMR MS EJEMPLO 375 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro de d J J 19F NMR MS EJEMPLO 376 Síntesis de ida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J NMR MS EJEMPLO 377 Síntesis de Etapa Preparación de etil A una solución de diisopropiletil amina en tetrahidrofurano anhidro se agregó una solución de butillitio M en a La solución de reacción se agitó a la misma temperatura por 1 después se agregó una solución de etil en tetrahidrofurano anhidro a La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura por 1 hora después se agregó bromuro de fenilselenio La mezcla se continuo agitando a por 5 después a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió con hidrogencarbonato de sodio saturado diluyó con acetato de etilo cloruro de amonio saturado x 150 salmuera x 100 secó sobre sulfato de sodio anhidro y se El filtrado se concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido viscoso NMR d J J J J J Etapa Preparación de etil carboxilato A una solución de etil en diclorometano se agregó de solución de peróxido de hidrógeno La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas después se diluyó con lavó con hidrogencarbonato de sodio saturado cloruro de amonio saturado x 75 y salmuera x 75 secó sobre sulfato de sodio anhidro y se El filtrado se concentró in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro 1H NMR d J J Etapa Preparación de 1 ilmetanol Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 361 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metil con etil se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro NMR d J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ciclohexenilmetanol con se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro NMR d J J J J Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar biciclo espiro se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora NMR d J J J J MS Etapa Preparación de F O OtBu Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar de se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J Etapa Preparación de F Otfiu A una solución de en tetrahidrofurano se agregó agua seguido por ácido trifluoroacético La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 3 La capa orgánica se separó y concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora N R d J J J J J J Etapa Preparación de A una solución de se disolvió en se agregó borohidruro de sodio La mezcla de reacción se agitó por hora y extinguió con adición lenta de agua seguido por acetato de etilo A esta mezcla de reacción se agregó clorhidrato concentrado y se agitó por 10 La capa orgánica se separó y el solvente se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J J Etapa Preparación de ácido A una solución de en cloroformo se agregó trifluoruro de dietilaminoazufre La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y extinguió con adición lenta de hidrogencarbonato de sodio saturado La mezcla de reacción se extrajo con El solvente se concentró vacuo hasta El residuo se disolvió en diclorometano y se agregó ácido trifluoroacetico La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y el solvente se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título como una goma El residuo se avanzó sin purificación adicional en la siguiente MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 339 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido fluorobenzóico ccoonn áácciiddoo se obtuvo el compuesto del título después de purificación por HPLC de fase reversa como un polvo incoloro NMR d J J MS EJEMPLO 378 Síntesis de Etapa Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 373 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con para reemplazar ácido ciclopropilborónico con ácido y reemplazar tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina con se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro que fluorobenzoato Etapa Síntesis de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 373 Etapa 2 haciendo variaciones no críticas para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo El sólido se avanzó sin purificación adicional y caracterización Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J EJEMPLO 379 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H NMR d J J J MS EJEMPLO 380 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d J J J 24 J EJEMPLO 381 Síntesis de 5 Etapa Preparación de F O A una mezcla de en tolueno anhidro se agregó hidruro de diisobutilaluminio M en a La mezcla resultante se agitó a por La mezcla se extinguió lentamente con agua a y calentó a temperatura La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in vacuo hasta El residuo se purificó por cromatografía en columna con acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 357 Etapa 5 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metil con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo MS Etapa Preparación de ácido F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J J J MS EJEMPLO 382 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo NMR d J J MS EJEMPLO 383 Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de fluorobenzoato Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con fluorobenzoato arbitrariamente se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo MS Etapa Preparación de ácido 1 fluorobenzóico arbitrariamente Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con fluorobenzoato arbitrariamente se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige MS Etapa Preparación de 6 Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como una goma blanca NMR d J J J MS EJEMPLO 384 Síntesis de fluorobenzamida arbitrariamente Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como una goma blanca NMR d J J J MS EJEMPLO 385 Síntesis de Etapa Preparación de metil Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 347 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar con metil se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro NMR d Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metil con se obtuvo el compuesto del título como un líquido incoloro 1H NMR d Etapa Preparación de F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 3 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como aceite MS Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como sólido Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco NMR d J MS EJEMPLO 386 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido 4 con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro NMR d MS EJEMPLO 387 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro 1H d J MS EJEMPLO 388 Síntesis de 6 fluorobenzamida Etapa Preparación de fluorobenzoato Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 4 y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con 6 fluorobenzoato arbitrariamente se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo MS Etapa Preparación de ácido fluorobenzóico Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar con se obtuvo el compuesto del título como un sólido beige MS Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como una goma blanca d J J MS EJEMPLO 389 Síntesis de f luorobenzamida F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido fluorobenzóico y reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como una goma blanca NMR d J J MS EJEMPLO 390 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregó carbonato de cesio y La mezcla de reacción se agitó a por 16 enfrió a temperatura ambiente y acidificó a 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con acetato de etilo x 15 los orgánicos combinados se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 30 minutos en el y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó que se utilizó directamente para la siguiente A una solución de este compuesto en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por 1 hora y después se concentró in El residuo se trituró en éter de dietilo el sólido se enjuagó con éter de dietilo x 10 y secó para dar el compuesto del título NMR d J J J Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó carbonildiimidazol y la mezcla de reacción se agitó a por 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó seguido por ciclopropanosulfonamida Se continuo a la agitación a temperatura ambiente por 18 Se agregó de solución de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se concentró y purificó directamente por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H d J J J J J EJEMPLO Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 390 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido NMR d J J J J J EJEMPLO 392 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregaron carbonato de cesio y y la mezcla de reacción se agitó a por 16 La mezcla de reacción se enfrió y acidificó a 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con acetato de etilo x 15 los orgánicos combinados se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título MS Etapa Preparación de ácido A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por 1 hora y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título MS Etapa Preparación de fluorobenzamida A una solución agitada de ácido en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó carbonildiimidazol La mezcla de reacción se agitó a por 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó seguido por ciclopropanosulfonamida Se continuo la agitación a temperatura ambiente por 18 Se agregó de solución de ácido clorhídrico acuoso y la mezfcla se concentró y purificó directamente por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido NMR d J EJEMPLO 393 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 392 etapa y haciendo variaciones según se requiera para reemplazar metanosulfonamida con se obtuvo el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J J MS EJEMPLO 394 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 30 minutos en el microondas después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 10 los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó butil fluorobenzoato que se utilizó directamente en la siguiente A una solución de este compuesto en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a por 1 hora y después se concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título MS z Etapa Preparación de fluorobenzamida A una solución agitada de ácido en tetrahidrofurano y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó carbonildiimidazol y la mezcla de reacción se agitó a por 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó seguido por y la agitación continúo a temperatura ambiente por 18 Se agregó de solución de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se concentró y purificó directamente por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J J EJEMPLO 395 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en dimetilsulfóxido anhidro se agregaron carbonato de cesio y difluorobenzoato y la mezcla de reacción se agitó a por 16 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y acidificó a H 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con éter de dietilo x 15 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 30 minutos en el microondas y después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 15 los orgánicos combinados se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó que se utilizó directamente en la siguiente A una solución de este compuesto en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y después se purificó directamente por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de en y metanol se agregó borohidruro de sodio y la mezcla de reacción se agitó 5 20 minutos a temperatura La mezcla después se extinguió por adición de 1N ácido clorhídrico hasta alcanzar pH La mezcla se extrajo con diclorometano x 10 las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron 0 y concentraron para proporcionar que se utilizó directamente para la siguiente A una solución del compuesto prueba en diclorometano a se agregó gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre 5 disuelto en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a después se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 La mezcla después se agitó a temperatura ambiente por 1 hora más y después se enfrío a y extinguió por adición de 0 metanol seguido por una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio La mezcla se calentó a temperatura ambiente y extrajo con diclorometano x 10 Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de magnesio se filtraron 5 y El residuo se purificó por cromatografía a de acetato de etilo en para dar el compuesto del título NMR d J J Etapa Preparación de A una solución de en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido que se utilizó directamente en la siguiente Este compuesto se disolvió en tetrahidrofurano bajo una atmósfera de nitrógeno y carbonildiimidazol se agregó a la solución y la mezcla de reacción se agitó a por 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó seguido por ciclopropanosulfonamida y la agitación continúo a temperatura ambiente por 18 Se agregó de solución de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna a de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1H NMR d J J J EJEMPLO 396 Síntesis de fluorobenzamida Etapa Preparación de fluorobenzoato A una solución de butanol en dimetilsulfóxido anhidro se agregaron carbonato de cesio y difluorobenzoato y la mezcla de reacción se agitó a por 16 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y acidificó a pH 1 con de solución de ácido clorhídrico acuoso y extrajo con acetato de etilo x 15 Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna a de acetato de etilo en proporcionó el compuesto del título Etapa Preparación de ácido A una solución de fluorobenzoato ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 30 minutos en el microondas después se enfrió a temperatura Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo x 15 Los orgánicos combinados se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentraron in La purificación del residuo por cromatografía en columna de acetato de etilo en proporcionó que se utilizó directamente en la siguiente A una solución de este compuesto en diclorometano se agregó ácido trifluoroacético La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró in El residuo se trituró en éter de dietilo y el sólido se enjuagó con éter de dietilo x 10 y secó para dar el compuesto del título 1H d J J Etapa Preparación de A una solución agitada de ácido en tetrahidrofurano y bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó carbonildiimidazol y la mezcla de reacción se agitó a por 1 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó seguido por ciclopropanosulfonamida y la agitación continúo a temperatura ambiente por 18 Se agregó de solución de ácido clorhídrico acuoso y la mezcla se concentró y purificó directamente por cromatografía en columna a de gradiente de acetato de etilo en para proporcionar el compuesto del título como un sólido NMR d J J J MS EJEMPLO 397 Síntesis de difluorobenzamida Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 332 Etapa 7 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metanosulfonamida con y reemplazar ácido con ácido se obtuvo el compuesto del título como un polvo incoloro 1H NMR d J J J MS EJEMPLO Síntesis de Etapa Preparación de metil o A una solución agitada de ácido difluorobenzóico 52 en MeOH se agregó ácido sulfúrico Después de agitar a por 16 el solvente se removió in vacuo y el producto crudo se extinguió por bicarbonato de sodio acuoso saturado y extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para dar el compuesto objetivo como un sólido Etapa Preparación de Una mezcla de metil carboxilato y carbonato de potasio en DMF se agitó a por 16 La mezcla se extinguió por agua y extrajo con EtOAc mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y El residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice con éter de de de a para dar como un aceite amarillo LCMS Etapa Preparación de carboxilato A una mezcla de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 16 horas y después se enfrió a temperatura La mezcla se extinguió por agua y extrajo con acetato de etilo mi x las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y El residuo resultante se purificó por columna de gel de sílice con éter de de de a para proporcionar compuesto objetivo como un sólido amarillo LCMS Etapa Preparación de metil Una solución de en y ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente por 1 La reacción se extinguió por acuoso saturado y extrajo con DCM mi x Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para dar metil fluorobenzoato como un sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin LCMS Etapa Preparación de metil Una mezcla de metil carbonato de potasio y yoduro de sodio en MeCN se agitó a por 16 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y salmuera La capa orgánica se separó y lavó con salmuera x 2 secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con éter de para dar el compuesto objetivo como un aceite amarillo LCMS Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil e hidróxido de litio en THF y se agitó a por 3 La mezcla se diluyó con EtOAc lavó con 20 salmuera x 2 secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para dar el producto objetivo como aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS Etapa Preparación de O o Una mezcla de ácido metanosulfonamida EDC1 y DMAP en DCM se agitó a por 16 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc lavó con 20 y salmuera x 2 secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por Combiflash de fase reversa MeCN en para dar el producto objetivo como un sólido LCMS Método RT d J EJEMPLO 399 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de en THF anhidro se agregó bromuro de fenilmagnesio 17 17 gota a gota a La mezcla resultante se agitó a por 3 La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc La capa orgánica se lavó con NH4C1 saturado y salmuera x 2 secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por Combiflash de fase reversa en para dar el producto objetivo como un aceite amarillo LCMS d J J Etapa Preparación de Una solución de en cloruro de tionilo se sometió a reflujo por 5 El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con éter de para dar el compuesto objetivo como un aceite amarillo d Etapa Preparación de metil El procedimiento sintético fue similar a la etapa 5 del Ejemplo LCMS Etapa Preparación de ácido El procedimiento sintético fue similar a la etapa 6 del Ejemplo LCMS Etapa Preparación de F O El procedimiento sintético fue similar a la etapa 7 del Ejemplo LCMS Método RT d J EJEMPLO 400 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de metil g y borohidruro de sodio en EtOH 6 se agitó a por 2 del retiro del la mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para dar el producto deseado como aceite amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de Una solución de en cloruro de tionilo se agitó a por 16 Después de enfriar a temperatura la mezcla de reacción se concentró y purificó por columna de gel de sílice con éter de de etilo para dar el producto deseado como aceite Etapa Preparación de Los procedimientos sintéticos fueron similares al Ejemplo LCMS Etapa Preparación de ácido Los procedimientos sintéticos fueron similares a aquellos del Ejemplo LCMS Etapa Preparación de Los procedimientos sinteticos fueron similares a aquellos del Ejemplo LCMS Método RT NMR d J J EJEMPLO 401 Síntesis de Los procedimientos sintéticos fueron similares a aquellos del Ejemplo LCMS Método RT NMR d J EJEMPLO 402 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en DMF se agregó carbonato de potasio y la mezcla de reacción se agitó a por 16 Después de enfriar a temperatura la mezcla se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio y El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice con éter de de etilo para dar de como sólido LCMS Etapa Preparación de ácido F OH Una mezcla de y de potasio en DMSO se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla de reacción se extinguió por agua y extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y El residuo se lavó con acetato de etilo y se filtró para proporcionar ácido como un sólido LCMS Etapa Preparación de ácido Una mezcla de ácido ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio acetato de paladio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a por 18 La mezcla de reacción se extinguió con agua y extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para proporcionar producto como aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación LCMS Etapa Preparación de ida Una solución de ácido metanosulfonamida EDC1 y DMAP en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La reacción se extinguió con agua después se ajustó el pH a 1 con HCl La mezcla resultante se extrajo con DCM x secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo resultante se purificó por Combiflash de fase reversa en para proporcionar el compuesto objetivo como un sólido LCMS Método RT NMR d J 13 EJEMPLO 403 Síntesis de Etapa Preparación de metil Una mezcla de ácido acético benzhidrilpiperazina clorhidrato 1 y trietilamina en DCM se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se diluyó con DCM lavó con 10 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por Combiflash CH3CN en para proporcionar metil como un sólido LCMS Etapa Preparación de metil A una solución de metil ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó acetato de paladio La mezcla de reacción se calentó a por 18 horas después se enfrió a temperatura La mezcla de reacción se extinguió con agua extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto objetivo que se utilizó en la siguiente etapa sin LCMS Etapa Preparación de ácido F O A una solución de metil fluorobenzoato en THF y metanol se agregó hidróxido de litio 2 Después de agitar a temperatura ambiente por 16 la mezcla pH se ajustó a con HCl y extrajo por acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y El residuo se purificó por Combiflash CH3CN en para proporcionar compuesto objetivo como un sólido LCMS Etapa Preparación de Una mezcla de ácido metanosulfonamida clorhidrato de y en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 16 La mezcla se diluyó con DCM lavó con 8 y salmuera secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por Combiflash CH3CN en para proporcionar compuesto objetivo como un sólido LCMS Método RT 1H NMR d J EJEMPLO 404 Síntesis de N Etapa Preparación de metil A una mezcla de metil cloruro de benzoil y trietilamina en DCM se agitó a por 1 La mezcla se lavó con secó sobre sulfato de sodio se filtró y concentró para obtener un producto crudo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de ácido Una mezcla de metil e hidróxido de litio en THF y se agitó a temperatura ambiente por 18 La mezcla se extinguió con 2 y extrajo con acetato de etilo mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para obtener el compuesto objetivo como un sólido Etapa Preparación de Una mezcla de ácido EDCl DMAP y metanosulfonamida en DCM se agitó a temperatura ambiente por 18 La mezcla se diluyó con DCM y lavó con HCl 15 i x La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por HPLC CH3CN en para dar el compuesto objetivo como un sólido amarillo LCMS RT d J J EJEMPLO 05 Síntesis de El procedimiento sintético fue el mismo que el Ej emplo 404 LCMS Método RT 4 483 MHz d 7 7 66 7 J 8 Hz 6 76 J 12 Hz 4 J EJEMPLO 406 Síntesis de Etapa Preparación de Una mezcla de y de potasio en DMSO se agitó a por 1 La mezcla se extinguió con agua y extrajo con EtOAc mi x Las capas orgánicas combinadas se lavaron con secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y concentraron para obtener el compuesto objetivo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de Una mezcla de ácido ciclopropilborónico tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina fosfato de potasio y acetato de paladio en tolueno y se agitó a por 18 La mezcla se filtró y se diluyó con acetato de lavó con salmuera y El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice con acetato de de petróleo de a para dar el producto objetivo como un aceite Etapa Preparación de ácido Una solución de en DCM y ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente por 2 El solvente se removió y el residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación Etapa Preparación de Una mezcla de ácido EDC1 DMAP y metanosulfonamida en DCM se agitó a temperatura ambiente por 18 La mezcla se diluyó con DCM y lavó con 15 mi x La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y El residuo se purificó por Combiflash en para dar el compuesto objetivo como un sólido amarillo LCMS Método RT d J J EJEMPLO 407 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en DMSO a rt se agregó de potasio en La mezcla se agitó a rt por 1 LCMS mostró el producto Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de 1M y 1M NaH2P04 y salmuera secaron Después de la filtración y el crudo se purificó con HPLC Etapa Preparación de Una mezcla de producto de la etapa 1 ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio acetato de paladio y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina en tolueno y agua se calentó a por 16 Los contenidos se El residuo se diluyó con EtOAc y lavó con 1M NaH2P04 y y se secó Después de la filtración y el crudo se purificó con HPLC LCMS NMR d J J J J EJEMPLO 408 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en DMSO a se agregó butóxido de potasio La mezcla se agitó a rt por 1 Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de 1M y 1M NaH2P04 y salmuera secaron Después de la filtración y el crudo se purificó con cromatografía flash para dar el producto Etapa Preparación de Una mezcla de ácido ciclopropilborónico fosfato de potasio en tolueno y agua se purgó con Se agregaron tetrafluoroborato de triciclohexifosfina y acetato de paladio La mezcla se calentó a por 16 La mezcla se diluyó con EtOAc y se El filtrado se El residuo se purificó con cromatografía flash para dar el producto Etapa Preparación de ácido Una mezcla de e hidróxido de potasio en DMSO se agitó a rt por 16 Los contenidos se acidificaron con 1M El sólido se recolectó con lavó con y secó al vacío Etapa Preparación de Una mezcla de ácido etanosulfonamida HBTU y DIPEA en DCE se calentó a por 16 horas después a por 1 Se agregó más etianosulfonamida El calentamiento continuo por 1 Agregados con 1M los contenidos se extrajeron con DCM Los extractos combinados se secaron El crudo se purificó con HPLC LCMS 1H NMR d J J J J EJEMPLO 409 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 408 de ácido y LCMS NMR d J J J EJEMPLO 410 Síntesis de fluorobenzamida El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 408 de ácido y LCMS 1H NMR d J J 1 J 6 Hz 0 0 0 EJEMPLO 411 Síntesis de 4 amoil benzamida El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 408 de ácido y LCMS 1H NMR d J J J J J J J EJEMPLO 412 Síntesis de Etapa Preparación de ácido A una solución de y ácido en DMSO a se agregó de potasio La mezcla se agitó a esa temperatura por 5 minutos después a rt por 30 Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de 1M y 1M NaH2P04 y y se secaron Después de la filtración y el producto se obtuvo como sólido blanco Etapa Preparación de Una mezcla de ácido metanosulfonamida HBTU y DIPEA en diclorometano se agitó a rt por 4 Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de HC1 y NaH2P04 y y se secaron El crudo se purificó con LCMS NMR d J J J J EJEMPLO 413 Síntesis de 9 o Etapa Preparación de ácido fluorobenzóico A una solución de y ácido en DMSO a se agregó de potasio La mezcla se agitó a esa temperatura por 30 Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de 1M y 1M NaH2P04 y y se secaron Después de la filtración y el producto se obtuvo como sólido blanco Etapa El compuesto se preparó en una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 412 de ácido y LCMS d J J EJEMPLO 414 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 412 de ácido y LCMS NMR DMSO d J J J J EJEMPLO 415 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 413 de ácido LCMS NMR DMSO d J J J EJEMPLO 416 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 414 de ácido LCMS NMR d J J J J EJEMPLO 417 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 413 de ácido LCMS d J J J EJEMPLO 418 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 414 de ácido LCMS NMR d J EJEMPLO 419 Síntesis de Etapa Preparación de A una solución de y en DMSO a se agregó de potasio Después de 5 la mezcla se agitó a rt por 30 Diluidos con los contenidos se lavaron con diluido y y se secaron Después de la filtración y el crudo se purificó con cromatografía flash para dar el producto Etapa Preparación de A una solución de en diclorometano a se agregó trifluoruro de bis La mezcla se agitó a rt por 18 Diluidos con los contenidos se lavaron con NaHC03 diluido y se secaron El crudo se purificó con cromatografía flash para dar el producto Etapa Preparación de ácido Una solución de en diclorometano y ácido trifluoroacético se agitó a por 10 minutos después a rt por 2 Los contenidos se El residuo se volvió a disolver con diclorometano y se El crudo se secó al vacío y se utilizó Etapa Preparación de Una mezcla del producto de la etapa metanosulfonamida HBTU y DEPEA en diclorometano se agitó a rt por 16 Diluidos con los contenidos se lavaron con mezcla de 1M y 1M y y se secaron El crudo se purificó con LCMS NMR d J J EJEMPLO 420 Síntesis de Etapa Preparación de El compuesto se preparó en una manera similar a la etapa 2 del Ejemplo 419 de Etapa Preparación de ácido Una solución de en diclorometano y ácido trifluoroacético se agitó a por 30 minutos después a rt por 3 Los contenidos se El residuo se suspendió en tolueno y se El sólido beige se secó al vacío Etapa Preparación de El compuesto se preparó en una manera similar a la etapa 4 del Ejemplo 419 de ácido Dos enantiómeros se separaron con cromatografía quiral Enantiómero LCMS NMR d J J Enantiómero LCMS NMR MHz d J J EJEMPLO 421 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 420 de ácido Dos enantiómeros se separaron con cromatografía quiral Enantiómero LCMS NMR d Enantiómero LCMS NMR d J EJEMPLO 422 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 420 de ácido Dos enantiómeros se separaron con cromatografía quiral Enantiómero LCMS H NMR J J H NMR d J Enantiómero LCMS NMR d J J J J EJEMPLO 423 Síntesis de El compuesto se preparó en una manera similar al Ejemplo 420 de ácido Dos enantiómeros se separaron con cromatografía Enantiómero LCMS NMR d J J J J Enantiómero LCMS NMR J J J EJEMPLO 424 Síntesis de Etapa Preparación de F A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio en tetrahidrofurano anhidro se agregó una solución de de potasio en tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante 3 minutos a La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a por 1 A esta solución se agregó una solución de metil en tetrahidrofurano anhidro gota a gota durante 3 La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 21 después se diluyó con agua La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera secó sobre sulfato de magnesio se y concentró in El residuo se purificó por cromatografía en columna con un gradiente de de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un jarabe incoloro de NMR d J J MS Etapa Preparación de metil Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 342 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ciclohexenilmetanol con metil se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro de NMR d J J Etapa Preparación de metil F O Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 374 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar fluorobenzoato con metil se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro de NMR d J J Etapa Preparación de ácido Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 357 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar metil fluorobenzoato con metil se obtuvo el compuesto del título como un jarabe incoloro que se adelantó sin purificación adicional Etapa Preparación de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 357 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y metanol con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro de d J J J MS EJEMPLO 425 Síntesis de Siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 357 Etapa 4 y haciendo variaciones no críticas para reemplazar ácido con ácido y metanol con se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro de NMR d J J J EJEMPLO Utilizando los procedimientos y compuestos intermediarios similares a aquellos descritos en la se prepararon los compuestos representativos adicionales de la fórmula Los datos biológicos para estos compuestos se proporcionan en la Tabla 2 EJEMPLO 427 Ensayo Electrofisiológico La electrofisiología de pinza de parche y voltaje permite la cuantificación y medición directa del bloqueo de canales de sodio sensibles al voltaje y permite la determinación de la dependencia del tiempo y voltaje del bloqueo que se ha interpretado como unión diferencial a los estados en e inactivo del canal de sodio Journal of General Physiology Los siguientes estudios de electrofisiología de pinza de parche y voltaje se realizaron en compuestos representativos de la invención utilizando células de riñón embriónicas de humano transfectadas de manera permanente con un vector de expresión que contiene el cADN de longitud completa que codifica la subunidad OÍ del canal de sodio de desarrollada en medio de cultivo que contienen y G418 a con Las células HEK utilizadas para registros de electrofisiología tuvieron un número de pasaje menor a 40 para todos los estudios se utilizaron dentro de los tres días a partir del tiempo de colocación en y 002977 y se expresaron de manera estable en 293 células La subunidad b? se coexpresó tanto en la línea celular como Las corrientes de sodio se midieron utilizando la de pinza de parche en la configuración de célula completa utilizando ya sea una pinza de voltaje automática PatchXpress o manualmente utilizando un amplificador Axopatch 200B o Modelo 2400 El protocolo de pinza de voltaje manual fue como micropipetas de vidrio de borosilicato se pulieron por fuego a un diámetro de punta que produce una resistencia de Mohms en las soluciones de La pipeta se llenó con una solución comprendida 5 mM 10 mM 120 mM mM 2 mM 10 mM 10 mM y se ajustó a con La solución externa tuvo la siguiente 140 mM 5 mM 2 mM 1 mM 10 mM y se ajustó a pH con En algunos el sodio externo se redujo por reemplazo equimolar con La osmolalidad en las soluciones internas de CsF y externas de NaCl se ajustó a 300 y 310 con Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente en una cámara de baño con un volumen de 150 Las corrientes de sodio de control se midieron en Los controles y compuestos representativos de la invención se aplicaron a la cámara de registro a través de un sistema de perfusión de baño de válvula de pinza 4 u 8 fabricado por ALA Scientific Las corrientes se registraron a una frecuencia de muestreo de 40 se filtraron a 5 y almacenaron utilizando una interfase con el software pClamp Se aplicó la compensación de resistencia a series Las células se rechazaron si las Corrientes mostraron control de voltaje inadecuado se juzga por la relación IV durante la activación paso por Todas las estadísticas en este estudio se dan como promedio El potencial de membrana se mantuvo a un voltaje donde se completa la inactivación del canal fue para ambos y El voltaje se aleja entonces a un voltaje muy negativo por 20 ms y después se aplica un impulso de prueba para cuantificar el bloqueo del La breve repolarización de 20 ms fue lo suficientemente larga para que los canales libres de compuesto se recuperen completamente de la rápida pero los canales unidos al compuesto se recuperaron más lentamente que la recuperación insignificante podría ocurrir durante este El por ciento de disminución en corriente de sodio después del enjuague del compuesto se tomó como el por ciento de bloqueo de los canales de Los compuestos de la cuando se prueban en este demostraron afinidades para el estado inactive de NaV y como se establece abajo en la Tabla Tabla EJEMPLO 428 Analgesia Inducida por Bloqueadores del Canal de Sodio Prueba de Latencia de Retirada de la Cola inducida por Calor En esta el efecto de analgesia producido al administrar un compuesto de la invención puede observarse a través de la retirada de la cola inducida por calor en La prueba incluye una fuente de calor que consiste de una lámpara de proyección con un haz de luz enfocado y dirigido a un punto en la cola de un ratón que se está Las latencias de retirada de la que se valoran antes del tratamiento con y en respuesta a un estímulo térmico es el tiempo de respuesta a partir de la aplicación de calor radiante en la superficie dorsal de la cola a la ocurrencia de la retirada de la se miden y registran a y 160 Para la primer parte de este 65 animales experimentan la valoración de la latencia de retirada de la cola base una vez al día durante dos días Estos animales se asignaron entonces de manera aleatoria a uno de los 11 grupos de tratamiento diferentes incluyendo un control de un control de y 9 compuestos a 30 se administraron Después de la administración de la los animales se monitorearon muy de cerca para señales de toxicidad incluyendo estremecimiento o respiración rápida o deprimida y falla en El tiempo de incubación óptimo para cada compuesto se determina a través de análisis de La actividad analgésica de los compuestos prueba se expresa como un porcentaje del efecto máximo posible y se calcula utilizando la siguiente Latencia postfármaco Latencia prefármaco MPE X Tiempo de corte Latencia prefármaco en Latencia postfármaco el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de que la cola se remueva de la fuente de calor después de recibir el Latencia prefármaco el tiempo de latencia para cada animal individual tomado antes de que la cola se retire de la fuente de calor antes de recibir el Tiempo de corte es la exposición máxima a la fuente de Dolor Agudo de La prueba de formalina se utiliza como un modelo animal de dolor En la prueba de los animales se habituaron brevemente a la cámara de prueba de plexiglás el día antes del día experimental por 20 El día de la los animales se inyectaron de manera aleatoria con los artículos de 30 minutos después de la administración del 50 de de formalina se inyectan subcutáneamente en la superficie plantar en la pata posterior izquierda de las La adquisición de datos de vídeo comienza inmediatamente después de la administración de por duración de 90 Las imágenes se capturan utilizando el software Actimetrix Limelight que almacena archivos bajo la extensión y después la convierte en la codificación Los videos se analizan entonces utilizando software para análisis de conducta Observer Noldus Information Los Países El análisis de vídeo se conduce al observar la conducta del animal y clasificar cada una de acuerdo al y definir la duración de la conducta y Las conductas clasificadas conducta no poner peso en la levantar la o rascar la La o mordedura y rascado excesivo de la pata inyectada indican una respuesta a La respuesta analgésica o protección a partir de los compuestos se indica si ambas patas están descansando en el piso sin favorecimiento lamida mordedura o rascado de la pata El análisis de los datos de prueba de formalina se hace de acuerdo a dos Por ciento de Efecto Inhibidor Potencial Máximo y clasificación de se calcula por una serie de donde la primera es sumar la duración de las conductas no normales de cada Un valor único para el grupo de vehículo se obtiene al promediar todas las clasificaciones dentro del grupo de tratamiento El siguiente cálculo da como resultado el valor MPBE para cada MPIE de de vehículo La clasificación del dolor se calcula a partir de una escala ponderada como se describe La duración de la conducta se multiplica por el peso de la severidad de la y se divide por la duración total de observación para determinar la clasificación del dolor para cada El cálculo se representa por la siguiente Clasificación de dolor Dolor Inflamatorio Crónico Inducido por CFA En esta la alodinia táctil se valoró con filamentos von Después de una semana completa de aclimatación del 150 de la emulsión de de Freund suspendido en una emulsión de a una concentración de se inyectaron subcutáneamente en la superficie plantar de la pata posterior izquierda bajo anestesia ligera con Se dejó que los animales se recuperen de la anestesia y los umbrales nociceptivos mecánicos y térmicos base de todos los animales se valoraron una semana después de la administración de Todos los animales se habituaron al equipo experimental por 20 minutos el día antes del inicio del Los artículos de control y prueba se administraron a los y los umbrales nociceptivos se midieron en puntos en el tiempo definidos después de la administración de fármaco para determinar las respuestas analgésicas a cada uno de los seis tratamientos Los puntos en el tiempo utilizados se determinaron previamente para mostrar el efecto analgésico más alto para cada compuesto Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales se valoraron utilizando la prueba Los animales se colocaron en un anexo Plexiglás colocado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de La plataforma de vidrio se controla termoestáticamente a una temperatura de aproximadamente para todas las Los animales se dejaron acomodar por 20 minutos después de la colocación en el anexo hasta que cesa toda conducta de El Medidor de Analgesia Estimulador Modelo 226 Woodland se utiliza para aplicar un haz de calor radiante desde debajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas Durante todas las la intensidad inactiva e intensidad activa de la fuente de calor se fijan a 1 y 45 y se emplea un tiempo de corte de 20 segundos para prevenir el daño del Los umbrales de respuesta de los animales a los estímulos se miden utilizando el anestesiómero Modelo 2290 Life Woodland siguiendo la prueba Los animales se colocaron en un anexo Plexiglás elevado colocado en una superficie de malla Después de 10 minutos de los filamentos Von Frey se aplican perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente iniciando del filamento de con suficiente fuerza para causar el colapso ligero del filamento contra la La prueba continua hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida retirada de la pata o cuando se alcanza la fuerza de corte de aproximadamente 20 Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevación de la extremidad completa debido al uso de filamentos más que cambiaría la naturaleza de los Modelos Postoperativos de Nocicepeión En este la hiperalgesia causada por una incisión en la pata se mide al aplicar estímulos táctiles incrementados a la pata hasta que el animal retira su pata de los estímulos Aunque los animales se anestesian bajo de que se suministra a través de un cono se hace una incisión longitudinal de 1 cm utilizando una cuchilla para escalpelo número 10 en el aspecto plantar de la pata oculta izquierda a través de la piel y iniciando cm a partir del borde próximo del talón y extendiéndose hacia las Después de la la piel se yuxtapone utilizando suturas de El sitio lesionado se cubre con Polisporina y Los animales se regresan a su caja para recuperación durante la Los umbrales de retiro de los animales a estímulos táctiles tanto para patas operadas y no operadas pueden medirse utilizando el anestesiómetro Electrovonfrcy Modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocaron en un anexo Plexiglás elevado colocado en una superficie de malla Después de al menos 10 minutos de se aplican los filamentos Von Frey perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente iniciando desde el filamento de 10 con suficiente fuerza para causar el colapso ligero del filamento contra la La prueba continua hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida retirada de la pata o cuando se alcanza la fuerza de corte de aproximadamente 20 Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevación de la extremidad completa debido al uso de filamentos más que cambiaría la naturaleza de los Modelo de dolor Lesión de Constricción Crónica se hace una incisión de aproximadamente 3 cm a través de la piel y fascia al nivel del muslo medio de la pata oculta izquierda de los animales utilizando una cuchilla para escalpelo El nervio ciático izquierdo se expone a través de disección directa a través del bíceps femoral con cuidado para minimizar la Se atan cuatro ligaduras sueltas a lo largo del nervio ciático utilizando suturas de seda esterilizadas no degradables a intervalos de 1 a 2 mm La tensión de las ligaduras sueltas es suficientemente apretada para inducir la ligera constricción del nervio ciático cuando se observa bajo un microscopio de disección a una magnificación de 4 En el animal operado el nervio ciático izquierdo se expone sin manipulación La pomada antibacterial se aplica directamente en la y el músculo se cierra utilizando suturas Betadina se aplica sobre el músculo y sus seguido por el cierre de la piel con broches Los umbrales de respuesta de los animales a estímulos táctiles se miden utilizando el anestesiómetro Electrovonfrcy Modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocaron en un anexo Plexiglás elevado colocado en una superficie de malla Después de al menos 10 minutos de se aplican los filamentos Von Frey perpendicularmente a la superficie plantar de ambas patas de los animales en un orden ascendente iniciando desde el filamento de con suficiente fuerza para causar el colapso ligero del filamento contra la La prueba continua hasta que se determina el filamento con la fuerza más baja para inducir una rápida retirada de la pata o cuando se alcanza la fuerza de corte de aproximadamente 20 Esta fuerza de corte se utiliza debido a que representa aproximadamente del peso corporal de los animales y sirve para prevenir la elevación de la extremidad completa debido al uso de filamentos más que cambiaría la naturaleza de los Los umbrales nociceptivos térmicos de los animales se valoraron utilizando la prueba Después de la medición de umbrales los animales se colocaron en un anexo Plexiglás colocado en la parte superior de una plataforma de vidrio elevada con unidades de La plataforma de vidrio se controla termoestáticamente a una temperatura de aproximadamente 24 a para todas las Los animales se dejaron acomodar por 10 minutos después de la colocación en el anexo hasta que cesa toda conducta de El Medidor de Analgesia Estimulador Modelo 226 Woodland se utiliza para aplicar un haz de calor radiante desde debajo de la plataforma de vidrio a la superficie plantar de las patas Durante todas las la intensidad inactiva e intensidad activa de la fuente de calor se fijan a 1 y 55 y se emplea un tiempo de corte de 20 segundos para prevenir el daño del Modelo de Dolor Ligación del Nervio Espinal El modelo de dolor neuropático de la ligación del nervio espinal se utiliza como un modelo animal de dolor En la prueba las raíces lumbares de los nervios espinales L5 y L6 se ligan de manera apretada para causar la lesión del que da como resultado el desarrollo de hiperalgesia alodinia mecánica e hipersensibilidad La cirugía se realiza dos semanas antes del día de prueba para que el estado de dolor se desarrolle completamente en los Se utilizan varias variaciones de ligación del nervio espinal para caracterizar las propiedades analgésicas de un compuesto de la Ligación del nervio espinal Ligación de los nervios espinales L5 y Ligación y transección del nervio espinal Ligación y transección de los nervios espinales L5 y o Irritación suave del nervio espinal L4 en combinación con cualquiera de los anteriores Aunque los animales se anestesiaron bajo de isofluorano suministrado a través de un cono se hace una incisión longitudinal aproximadamente de cm utilizando una cuchilla para escalpelo número 10 en la piel justo lateral a la línea media utilizando el nivel de las crestas iliacas posteriores como el punto medio de la Después de la se reajusta el isofluorano a niveles de mantenimiento En la región media se hace una incisión con la cuchilla para deslizando la cuchilla a lo largo del lado de la columna vertebral el plano hasta que la cuchilla golpea el Las puntas de las tijeras se introducen a través de la incisión y se remueven el músculo y ligamentos de la espina para exponer cm de la columna El músculo y fascia se quitan de la vértebra espinal para ubicar el punto donde el nervio sale de la Se coloca un gancho de vidrio pequeño en medio de los nervios espinales y los nervios espinales se elevan gentilmente desde los tejidos Una vez que los nervios espinales se han una longitud pequeña de hilo de seda esterilizado no degradable se enrolla dos veces alrededor de la bola en la punta del gancho de vidrio y se pasa por detrás bajo el Los nervios espinales se ligan entonces firmemente al atar un asegurando que el nervio sobresale en ambos lados de la El procedimiento puede repetirse según se En algunos el nervio espinal L4 puede frotarse ligeramente 20 con el gancho de vidrio pequeño para maximizar el desarrollo de dolor La pomada antibacterial se aplica directamente en la y el músculo se cierra utilizando suturas Se aplica betadina sobre el músculo y sus seguido por cierre de la piel con grapas quirúrgicas o suturas de nylon de monofilamento no absorbible El efecto analgésico producido por administración tópica de un compuesto de la invención a los animales puede observarse entonces al medir el umbral de retiro de la pata de animales a estímulos táctiles Estos pueden medirse utilizando ya sea el procedimiento de alodinia mecánico o el procedimiento de hiperalgesia mecánica como se describe Después del establecimiento de las mediciones básales apropiadas por cualquier la formulación tópica de un compuesto de la invención se aplica en el tobillo ipsilateral y Los animales se colocan entonces en túneles de plástico por 15 minutos para prevenir que se laman en el área tratada y remuevan el Los animales se colocan en el anexo acrílico por 15 minutos antes de la prueba de la pata ipsilateral por cualquiera de los métodos descritos y las respuestas se registran a y horas post Método de Alodinia Mecánica El umbral de dolor de los animales a alodinia mecánica tanto para animales de control como operados puede medirse aproximadamente 14 días utilizando filamentos von calibrados manuales como Los animales se colocaron en un anexo plexiglás elevado colocado en una superficie de malla Los animales se dejaron aclimatar por Se aplican los filamentos Von Freu perpendicularmente a la superficie plantar de la pata ipsilateral de los animales iniciando del filamento de con suficiente fuerza para causar el colapso ligero del filamento contra la pata para establecer las mediciones Se presentan los estímulos en una manera ya sea en un orden ascendente o descendente hasta que se observa el primer cambio en después de lo cual se registran cuatro respuestas adicionales para un total de seis Las seis respuestas medidas en gramos se introducen en la fórmula como se describe por et 1994 y se calcula un de umbral de Esto constituye el valor de alodinia Método de hiperalgesia mecánica Los umbrales de respuesta de los animales a estímulos se miden utilizando el anestesiómetro Electrovonfrcy Modelo 2290 Life Woodland Los animales se colocaron en un anexo plexiglás elevado colocado en una superficie de malla Después de 15 minutos de alojamiento en este se aplicó un filamento von Frey perpendicularmente a la superficie plantar de las patas traseras ipsilaterales de los con suficiente medida en para producir una respuesta vigorizante de la La respuesta indicó un retiro del estímulo doloroso y constituyó el punto final de Los datos se expresan como por ciento de cambio a partir del umbral base medido en EJEMPLO 427 Ensayo In Vivo para Tratamiento de Prurito Los compuestos de la invención pueden evaluarse por su actividad como agentes antipruríticos por prueba in vivo utilizando modelos Un modelo establecido para prurito periféricamente producido es a través de la inyección de serotonina en el área posterial rostral en ratas sin Antes de las inyecciones de serotonina 2 50 puede aplicarse una dosis de un compuesto de la presente invención de manera sistemática a través de las vías intravenosa o intraperitoneal o tópicamente a un área circular de diámetro fijo Después de la las inyecciones de serotonina se dan en el área de la dosificación Después de la inyección de serotonina la conducta del animal se monitorea por vídeo que graba por 20 y el número de rasguños en este tiempo se compara con los animales tratados con De esta la aplicación de un compuesto de la invención actual podría suprimir el rascado inducido por serotonina en EJEMPLO 428 Unión de Sulfonamida de Aril Valorada a membranas aisladas de células que expresan de manera heteróloga y la subunidad b La preparación de membranas que contienen canales de sodio recombinantemente pastillas de célula recombinante congeladas se descongelan en hielo y se diluyen a 4 veces el peso de la pastilla de célula con hielo 50 mM Tris tampón pH Las suspensiones celulares se homogeneizaron en hielo utilizando un homogeneizador Dounce de vidrio Los homogenatos se diluyen además veces con hielo 50 mM Tris tampón pH y después se centrifugan a 200 x g a por 15 Los sobrenadantes se recolectaron y centrifugaron a 10000 x g a por 50 Las pastillas se suspendieron de nuevo entonces en 100 mM 20 mM Tris tampón pH que contienen inhibidores de proteasa y homogeneizaron en Las membranas homogeneizadas se procesan entonces a través de una jeringa equipada con una aguja de calibre Se determinan las concentraciones de proteína por Ensayo Bradford y se almacenan las membranas a Estudios de Unión de Experimentos de Se incorpora tritio a un compuesto representativo de la fórmula se incorporaron tres tritios en lugar de hidrógenos de metilo para generar el compuesto La unión de este radioligando se realizó en 5 mL de tubos de prueba de vidrio de borosilicato a temperatura La unión se inició al agregar membranas a concentraciones crecientes de compuesto en 100 20 mM Tris tampón pH que contiene de albúmina de suero de bovino por 18 La unión no específica se determinó en la presencia de 1 mM compuesto no Después de 18 los reactivos se filtran a través de los filtros de fibra de vidrio premojados en de polietileno Los filtros se enjuagaron con 15 mL de hielo 100 mM 20 mM Tris tampón que contiene BSA para separar lo unido del ligando El compuesto unido a los filtros se cuantificó por conteo de centello Experimentos de unión Las reacciones de unión se realizaron en placas de 96 cavidades de polipropileno a temperatura ambiente por 18 En 360 las membranas se incubaron con 100 pM compuesto y concentraciones crecientes del Compuesto La unión no específica se definió en la presencia de 1 mM compuesto sin Las reacciones se transfirieron y filtraron a través de placas de filtro de vidrio de 96 cavidades premojadas con polietileno Las reacciones filtradas se enjuagaron 5 veces con 200 de tampón frío que contiene Se determinó la radioactividad unida por conteo de centelleo Análisis de Para experimentos de se sustrajo la unión no específica de la unión total para proporcionar unión específica y estos valores se vuelven a calcular en términos de ligando unido por mg de Las curvas de saturación se construyen y se calculan las constantes de disociación utilizando el modelo de unión de ligando de sitio donde Beq es la cantidad de ligando unido en Bmax es la densidad de receptor Kd es la constante de disociación para el y X es la concentración de ligando Para estudios de competición se determinó el por ciento de inhibición y se calcularon los valores IC50 utilizando un modelo logístico de 4 parámetros utilizando donde A y B son la inhibición máxima y mínima C es la concentración y D es la inclinación Los compuestos de la cuando se prueban en este demostraron afinidades para el estado inactivo de la unión de membrana se establece en la Tabla Todas las patentes de publicaciones de solicitud de patente de solicitudes de patente de solicitudes de patentes extranjeras y no publicaciones de patente referidas en esta se incorporan en la presente para referencia en sus Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle para facilitar el será aparente que ciertos cambios y modificaciones puedan practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones De acuerdo con lo las modalidades descritas están por considerarse como ilustrativas y no y la invención no debe limitarse a los detalles dados en la sino que puede modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto seleccionado de un compuesto de la Fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del en donde en la Fórmula es alquilo haloalquilo C alcoxi C cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterociclico de 3 a 9 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0 y S y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o XR1 se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C haloalquilo C y iN en donde X1R se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RR1C se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y en donde dicho heteroarilo de alquilo cicloalquilo o heterocicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o y en donde si el subíndice m es 0 entonces al menos uno de X1 o X2 se encuentra el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al y se selecciona del grupo que consiste de alquilo cicloalquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo alquenilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RM se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes RA unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opeionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi tetrahidronaftaleno y fenilo en donde fenilo se sustituye opcionalmente con alquilo haloalquilo haloalcoxi alcoxi alquilamino o con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o 2 El compuesto de la reivindicación en es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde R1A y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y donde y se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opeionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de 0 y S como vértice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes RR1 seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno Y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C o R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice m representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o y en donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y S fusionados al y se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y RM se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo RM se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y con la condición que un compuesto de la Fórmula I no es o El compuesto de la reivindicación en es alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo o en donde y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo alcoxi de de y en donde R1A y se combinan opeionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y S como vertice del anillo y se fusiona opcionalmente al mismo un anillo de piridina o se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno alquinileno y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de se sustituyen opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes RR1 seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo RN es alquilo o haloalquilo B es C R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y alcoxi y R3 está ausente cuando B es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo alcoxi cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo y heteroarilo de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O y en donde dicho heteroarilo de miembros se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes R5 seleccionados de alquilo haloalquilo y alcoxi L es un enlazador seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno alquinileno y heteroalquileno en donde L se sustituye opcionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y acilo el subíndice representa el entero 0 o X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de y en donde Rx es alquilo acilo o Y donde si el subíndice m es 0 entonces uno de X1 o X2 está el subíndice n es un entero de 0 a A se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo heterocicloalquilo fenilo que tiene un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al mismo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tienen un anillo heterocíclico o carbocíclico de miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0 y S fusionados al y se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo y en donde se selecciona del grupo que consiste de alquileno heteroalquileno alquenileno y alquinileno en donde RA1 y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo RM se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heteroarilo y heterocicloalquilo en donde si A es un carbocicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo entonces cualquiera de los dos sustituyentes unidos a átomos adyacentes en el anillo A se combinan opeionalmente para formar un anillo de benceno o uno de heteroarilo de 5 a 6 y en donde las porciones aromáticas y alifáticas de un sustituyente RA se sustituye opcionalmente con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados alquilo haloalquilo alcoxi alquilamino dialquilamino cicloalquilo cicloalcoxi heterocicloalcoxi y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el compuesto tiene la fórmula compuesto de cualquiera reivindicaciones en donde B es N y R3 está El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde B es El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde R2 es F o R3 y R4 son cada uno y R5 es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo y alcoxi El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde R1 es alquilo haloalquilo cicloalquilo o El compuesto de la reivindicación en donde se selecciona del grupo que consiste de isopropilo y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde se selecciona del grupo que consiste N El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde se selecciona del grupo que consiste hidroxipiperidinilo y y las siguientes El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde se selecciona del grupo que consiste y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde X1 es o X2 está el subíndice m es y es un grupo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de alquileno alquenileno o alquinileno El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde X1 es o X2 está el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de o El compuesto de la reivindicación en donde X1 es el subíndice m es 1 y es o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde X1 está X2 es o el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde X1 y X2 están el subíndice m es y se selecciona del grupo que consiste de o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde X1 y X2 están el subíndice m es y es un heteroalquileno opeionalmente El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde m es X1 se selecciona de y y X2 está El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de y tetrahidroisoquinolina y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de espiro y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el anillo A es un anillo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de 3 y quinuclidina El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el anillo se selecciona del grupo que consiste de I l 25 E1 compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el anillo se selecciona del grupo que consiste de v El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el anillo A se selecciona del grupo que consiste de i FaC El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde se selecciona del grupo que consiste de alquilo haloalquilo cicloalquilo heterocicloalquilo alcoxi y El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde RA es o El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones y en donde B es R3 es R2 es o R4 es y R5 es cicloalquilo en donde dicho cicloalquilo se sustituye además opeionalmente con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados de cicloalquilo alquilo alquilo haloalquilo y alcoxi El compuesto de la reivindicación en donde R5 es cicloalquilo El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones y en donde el R2 O O R5 selecciona del grupo que consiste de El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones y en donde el R2 se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de la reivindicación seleccionado TABLA y las sales farmacéuticamente aceptables de los El compuesto de la reivindicación en donde R1 se selecciona del grupo que consiste metila y y las siguientes El compuesto de la reivindicación en donde A es un anillo opeionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de biciclo biciclo y y El compuesto de la reivindicación en donde el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de espiro espiro y espiro El compuesto de la reivindicación en donde el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de 1 y El compuesto de la reivindicación en donde el anillo se selecciona del grupo que consiste de l l El compuesto de la reivindicación en donde el anillo se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de la reivindicación en donde el grupo se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el Rl R5 se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de la reivindicación o en donde e1 grupo R2 O O R5 se selecciona del grupo que consiste de El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula R2 O Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del y un excipiente farmacéuticamente Un método para tratar una enfermedad o condición en un mamífero seleccionada del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades y combinaciones de las en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del El método de la reivindicación en donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de vejiga colitis dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro dolor lesión del nervio periférico o una de las El método de la reivindicación en donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de dolor asociado con neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina de canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos generales y síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación Un método para tratar dolor en un mamífero por la inhibición de flujo de ión a través de un canal de sodio sensible al voltaje en el en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del Un método para disminuir el flujo de ion a través de un canal de sodio sensible al voltaje en una célula en un en donde el método comprende contactar la célula con un compuesto de la fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del Un método para tratar prurito en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del Un método para tratar cáncer en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del Un método para pero no dolor en un en donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del El método de la reivindicación en donde el dolor se selecciona del grupo que consiste de dolor dolor dolor dolor por dolor por dolor por dolor dolor dolor de dolor de vejiga colitis dolor dolor dolor periféricamente dolor centralmente dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor de cabeza dolor de cabeza por dolor del miembro dolor lesión del nervio periférico o una combinación de las El método de la reivindicación en donde el dolor se asocia con una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de neuropatía inducida por tratamiento de neuralgia neuralgia sensibilidad al síndrome de intestino enfermedad de dolor asociado con esclerosis múltiple esclerosis lateral amiotrófica neuropatía neuropatía artritis distonia síndromes de hipertermia fibrosis depresión enfermedades relacionadas con toxina de canal de eritromelalgia eritromelalgia dolor rectal ataques tónicos generales y síndrome de las piernas neuroprotección bajo condiciones isquemicas causadas por apoplejía o trauma fibrilación atrial y fibrilación Un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades enfermedades y enfermedades y combinaciones de las tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del Un compuesto de la fórmula como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades o una combinación de las El uso de un compuesto de la fórmula como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos seleccionados del grupo que consiste de enfermedades enfermedades y enfermedades o una combinación de las Un compuesto de la fórmula como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o terapéutico de enfermedad enfermedad o enfermedad Un compuesto de la fórmula como se describe en cualquiera de las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia La invención como se describe en la presente RESUMEN La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general y sales farmacéuticamente aceptables de los en donde las variables subíndice anillo subíndice R5 y RN tienen el significado como se describe en la y composiciones que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos y insufficientOCRQuality
MX2014014234A 2012-05-22 2013-05-21 Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor. MX2014014234A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2012001324 2012-05-22
US201261650934P 2012-05-23 2012-05-23
US201361785601P 2013-03-14 2013-03-14
PCT/US2013/042111 WO2013177224A1 (en) 2012-05-22 2013-05-21 N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014014234A true MX2014014234A (es) 2015-05-07

Family

ID=48576568

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014014234A MX2014014234A (es) 2012-05-22 2013-05-21 Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8933236B2 (es)
EP (1) EP2855428A1 (es)
JP (2) JP6038297B2 (es)
KR (1) KR101719893B1 (es)
CN (1) CN104718188B (es)
AR (1) AR091112A1 (es)
AU (1) AU2013266398A1 (es)
BR (1) BR112014029161A2 (es)
CA (1) CA2874621A1 (es)
CL (1) CL2014003181A1 (es)
CO (1) CO7160015A2 (es)
CR (1) CR20140578A (es)
EA (1) EA026393B1 (es)
HK (2) HK1206711A1 (es)
IL (1) IL235846A0 (es)
IN (1) IN2014MN02574A (es)
MX (1) MX2014014234A (es)
PE (1) PE20150400A1 (es)
PH (1) PH12014502597A1 (es)
SG (1) SG11201408284VA (es)
TW (1) TW201400446A (es)
WO (1) WO2013177224A1 (es)
ZA (1) ZA201409334B (es)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104024251B (zh) 2011-10-31 2017-08-11 克赛农制药股份有限公司 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN104093716B (zh) 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
EP2934532B1 (en) 2012-12-20 2019-10-23 Purdue Research Foundation Chimeric antigen receptor-expressing t cells as anti-cancer therapeutics
CN105263490B (zh) 2013-03-14 2018-05-22 基因泰克公司 取代的三唑并吡啶及其使用方法
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
CN105026395B (zh) 2013-03-14 2018-07-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶c抑制剂及其药物组合物和制药用途
EP3112366B1 (en) 2013-03-14 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
ES2689526T3 (es) 2013-03-14 2018-11-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
MX2015010775A (es) * 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
EA201691085A1 (ru) * 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. Замещенные бензамиды и способы их применения
CN104140393B (zh) * 2013-12-10 2016-09-21 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种芳环/芳杂环叔丁醇酯类化合物的制备方法
WO2016007534A1 (en) 2014-07-07 2016-01-14 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
NZ728684A (en) 2014-09-12 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic inhibitors of cathepsin c
US20180118749A1 (en) 2014-09-12 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
SMT202000540T1 (it) 2014-10-06 2020-11-10 Vertex Pharma Modulatori di regolatore di conduttanza transmembrana di fibrosi cistica
WO2016124140A1 (zh) * 2015-02-04 2016-08-11 上海海雁医药科技有限公司 杂环取代的n-磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
JP2018520107A (ja) * 2015-05-22 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
CN106243003B (zh) * 2015-06-03 2018-03-09 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
KR102245930B1 (ko) 2015-11-13 2021-04-29 주식회사 대웅제약 소디움 채널 차단제
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
JP6572392B2 (ja) 2015-12-18 2019-09-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有する、ヒドロキシアルキルアミンおよびヒドロキシシクロアルキルアミンで置換されたジアミン−アリールスルホンアミド化合物
AU2017215697A1 (en) 2016-02-03 2018-07-05 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. N-sulfonyl benzamide derivative with heterocyclic substituent, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
EP3436432B1 (en) 2016-03-30 2021-01-27 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12144850B2 (en) 2016-04-08 2024-11-19 Purdue Research Foundation Methods and compositions for car T cell therapy
TN2018000385A1 (en) * 2016-05-20 2020-06-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JOP20190042B1 (ar) 2016-09-30 2021-08-17 Vertex Pharma مُعدِّل‏ لمنظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية، وطرق للعلاج، وعملية لتصنيع المُعدِّل
CN110072855A (zh) 2016-10-17 2019-07-30 基因泰克公司 治疗性化合物及其使用方法
UY37513A (es) 2016-12-09 2018-07-31 Vertex Pharma Modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201912376VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US11850262B2 (en) 2017-02-28 2023-12-26 Purdue Research Foundation Compositions and methods for CAR T cell therapy
ES2747768T3 (es) 2017-03-20 2020-03-11 Forma Therapeutics Inc Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR)
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
AU2018309043B2 (en) 2017-08-02 2022-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
EP3676248A4 (en) 2017-08-31 2021-04-14 RaQualia Pharma Inc. BIARYLOXY DERIVATIVES AS TTX-S BLOCKERS
CN109574927A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 浙江海正药业股份有限公司 N-(取代磺酰基)苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和医药用途
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3089051A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Endocyte, Inc. Methods of use for car t cells
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
DK3752510T3 (da) 2018-02-15 2023-01-16 Vertex Pharma Makrocyklusser som modulatorer af cystisk fibrose transmembrankonduktansregulator, farmaceutiske sammensætninger deraf, deres anvendelse i behandlingen af cystisk fibrose og fremgangsmåde til fremstilling deraf
AU2019225174B2 (en) 2018-02-23 2025-11-20 Endocyte, Inc. Sequencing method for CAR T cell therapy
US11028075B2 (en) 2018-02-26 2021-06-08 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
BR112020024729A2 (pt) 2018-06-13 2021-03-23 Xenon Pharmaceuticals, Inc. compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
JP7383012B2 (ja) * 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
WO2020061378A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
WO2020065613A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
KR20210069079A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
CN111867559A (zh) * 2019-01-25 2020-10-30 株式会社爱茉莉太平洋 含有苯甲酰胺化合物以及增溶剂的组合物
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
EP4013760A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US20220378756A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
CN114555596B (zh) 2019-09-30 2025-02-25 詹森药业有限公司 放射性标记的mgl pet配体
WO2021119157A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Duke University Small molecule inhibitors of voltage-gated sodium channel 1.7 and methods of using same
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
CN113979953B (zh) * 2020-07-27 2023-06-06 帕潘纳(北京)科技有限公司 一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US12146029B1 (en) 2021-02-08 2024-11-19 Futurefuel Chemical Company Polymers enhanced with hydrated sodium sulfoisophthalic acid salts
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
WO2023028077A1 (en) * 2021-08-24 2023-03-02 Genentech, Inc. Sodium channel inhibitors and methods of designing same
CN117362206B (zh) * 2023-12-08 2024-02-20 四川大学华西第二医院 一类芳基磺酰胺类化合物、合成方法及用途
CN119330888B (zh) * 2024-10-25 2025-11-28 上海药坦药物研究开发有限公司 一种阿普昔腾坦的制备方法

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705185A (en) 1969-04-14 1972-12-05 Minnesota Mining & Mfg N-aroyl sulfonamides
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DK471479A (da) * 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US4651714A (en) 1984-10-18 1987-03-24 A. D. Smith Corporation High efficiency water heater
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61158943A (ja) 1984-12-29 1986-07-18 T Hasegawa Co Ltd 持続性香気香味賦与乃至改良補強剤
US5004697A (en) 1987-08-17 1991-04-02 Univ. Of Ca Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier
DK24089D0 (da) * 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5268164A (en) 1990-04-23 1993-12-07 Alkermes, Inc. Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0567997A1 (de) 1992-04-30 1993-11-03 Hoechst Aktiengesellschaft 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE191853T1 (de) 1992-07-27 2000-05-15 Us Health Zielgerichte liposome zur blut-hirne schranke
DK0669920T3 (da) 1992-11-23 2003-05-26 Aventis Pharma Inc Substituerede 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoler og beslægtede forbindelser
US5573653A (en) 1994-07-11 1996-11-12 Sandoz Ltd. Electrochemical process for thiocyanating aminobenzene compounds
HU221138B1 (en) 1994-08-30 2002-08-28 Sankyo Co Condensed isoxazolyloxy- and -thioalkylamine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
JP4316787B2 (ja) 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
US6514221B2 (en) 2000-07-27 2003-02-04 Brigham And Women's Hospital, Inc. Blood-brain barrier opening
US20020065259A1 (en) 2000-08-30 2002-05-30 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
US7034036B2 (en) 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10121982B4 (de) 2001-05-05 2008-01-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
KR100789567B1 (ko) 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
DE10201550A1 (de) 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
US20030162695A1 (en) 2002-02-27 2003-08-28 Schatzberg Alan F. Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability
CN1688580A (zh) 2002-08-08 2005-10-26 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2－三氟甲基－6－氨基嘌呤衍生物
US7220833B2 (en) 2002-12-03 2007-05-22 Thomas Nelson Artificial low-density lipoprotein carriers for transport of substances across the blood-brain barrier
MY141521A (en) 2002-12-12 2010-05-14 Hoffmann La Roche 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
MXPA05010967A (es) 2003-04-15 2005-11-28 Pfizer Acidos carboxilicos alfa sustituidos como moduladores ppar.
WO2005013914A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
EP1663239A4 (en) 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
PL1668002T3 (pl) 2003-10-03 2010-02-26 Portola Pharm Inc 2,4-diokso-3-chinazolinyloarylowe pochodne sulfonylomocznika
US7081539B2 (en) 2004-03-25 2006-07-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. One-pot process for the preparation of 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide
EP1773792A1 (en) 2004-07-30 2007-04-18 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
DE602005020313D1 (de) 2004-08-12 2010-05-12 Amgen Inc Bisaryl-sulfonamide
JP2008514703A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換２ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４（３ｈ）−オン
GB0505541D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Novartis Ag Organic compounds
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
JP2008189549A (ja) * 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
RU2008119412A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) N-фенил-фенилацетамидные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
AU2006318527A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AR058296A1 (es) 2005-12-09 2008-01-30 Kalypsys Inc Inhibidores de histona desacetilasa y composicion farmaceutica
US8841483B2 (en) * 2006-04-11 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
AU2007307031B2 (en) 2006-10-11 2011-11-24 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
US20110281821A9 (en) * 2007-01-30 2011-11-17 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of Mitotic Kinases
CA2677493A1 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridopyrimidinone compounds useful in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CL2008000835A1 (es) 2007-03-23 2008-10-03 Icagen Inc Pfizer Ltd Compuestos derivados de sulfonamidas, inhibidores de los canales de calcio; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor, sindrome de intestino irritable, enfermedad de crohn, taquiarritm
CA2687764A1 (en) 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
CA2693552A1 (en) 2007-06-07 2008-12-11 Astellas Pharma Inc. Pyridone compound
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
TW200911766A (en) 2007-07-13 2009-03-16 Astrazeneca Ab New compounds
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
EP2184278A4 (en) 2007-08-10 2011-08-03 Nippon Chemiphar Co P2X4 RECEIVER ANTAGONIST
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
TW201010976A (en) 2008-06-23 2010-03-16 Astellas Pharma Inc Sulfonamide compounds or salts thereof
WO2010022055A2 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Amgen Inc. Inhibitors of voltage-gated sodium channels
CU24099B1 (es) 2009-01-12 2015-06-30 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida para el tratamiento del dolor
DK2464645T3 (en) 2009-07-27 2017-10-23 Gilead Sciences Inc CONDENSED, HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRON CHANNEL MODULATORS
WO2011016234A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
TW201117809A (en) 2009-09-25 2011-06-01 Astellas Pharma Inc Substituted amide compounds
WO2011059042A1 (ja) * 2009-11-12 2011-05-19 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8471034B2 (en) * 2009-11-18 2013-06-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Niacin prodrugs and deuterated versions thereof
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
BR112012019529A2 (pt) * 2010-02-12 2019-09-24 N30 Pharmaceuticals Llc inibidores de d-nitrosoglutationa redutase
EP2550258B1 (en) 2010-03-25 2015-08-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
WO2012005842A1 (en) 2010-06-30 2012-01-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Lead having coil electrode with preferential bending region
WO2012004664A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Purdue Pharma L.P. Analogs of sodium channel peptide toxin
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
JP5872552B2 (ja) 2010-07-09 2016-03-01 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
EP2590957B1 (en) 2010-07-09 2014-11-12 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
EP2593432B1 (en) * 2010-07-12 2014-10-22 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
EP2593427B1 (en) * 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
EP2593433B1 (en) 2010-07-12 2014-11-26 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2012007836A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Purdue Pharma .Lp. Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
RS54544B1 (sr) 2010-09-13 2016-06-30 Novartis Ag Triazin-oksadiazoli
WO2012039657A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US9656959B2 (en) 2010-12-22 2017-05-23 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
RU2634900C2 (ru) 2011-02-02 2017-11-08 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Спироциклические пирролопиразин(пиперидин)амиды в качестве модуляторов ионных каналов
EP2744805A1 (en) 2011-08-17 2014-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013056232A2 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Case Western Reserve University Rxr agonists compounds and methods
BR112014010197A2 (pt) 2011-10-28 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método de tratamento de um distúrbio
CN104093716B (zh) 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN104024251B (zh) 2011-10-31 2017-08-11 克赛农制药股份有限公司 苯磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
WO2013072758A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Purdue Pharma L.P. Pyrimidine diol amides as sodium channel blockers
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
US9085517B2 (en) 2011-12-15 2015-07-21 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
US20150291514A1 (en) 2012-01-04 2015-10-15 Pfizer Limted N-Aminosulfonyl Benzamides
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
US8889741B2 (en) 2012-02-09 2014-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane derivatives
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
WO2013134518A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
WO2013146969A1 (ja) 2012-03-29 2013-10-03 第一三共株式会社 新規二置換シクロヘキサン誘導体
AR091112A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas como inhibidores de los canales de sodio nav1.7
BR112015000187A2 (pt) 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
JP6220786B2 (ja) 2012-07-19 2017-10-25 大日本住友製薬株式会社 １−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
JP2015535251A (ja) 2012-10-26 2015-12-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 電位作動型ナトリウムチャネルにおいて選択的活性を有するベンゾオキサゾリノン化合物
AU2013334664A1 (en) 2012-10-26 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
NZ710270A (en) 2013-01-31 2020-09-25 Vertex Pharma Pyridone amides as modulators of sodium channels
US20140296266A1 (en) 2013-03-01 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
CN105263490B (zh) 2013-03-14 2018-05-22 基因泰克公司 取代的三唑并吡啶及其使用方法
EP2968234B1 (en) 2013-03-15 2018-06-27 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
EA201691085A1 (ru) 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. Замещенные бензамиды и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
TW201400446A (zh) 2014-01-01
CN104718188A (zh) 2015-06-17
CA2874621A1 (en) 2013-11-28
WO2013177224A1 (en) 2013-11-28
EP2855428A1 (en) 2015-04-08
KR20150032534A (ko) 2015-03-26
BR112014029161A2 (pt) 2017-06-27
US20130317001A1 (en) 2013-11-28
KR101719893B1 (ko) 2017-03-24
JP2015518863A (ja) 2015-07-06
US20130317000A1 (en) 2013-11-28
JP2017057206A (ja) 2017-03-23
US8933236B2 (en) 2015-01-13
CR20140578A (es) 2015-04-30
US8952169B2 (en) 2015-02-10
PH12014502597A1 (en) 2015-02-02
IL235846A0 (en) 2015-02-01
IN2014MN02574A (es) 2015-07-24
CL2014003181A1 (es) 2015-07-10
US20160297754A1 (en) 2016-10-13
CO7160015A2 (es) 2015-01-15
PE20150400A1 (es) 2015-03-27
EA201492166A1 (ru) 2015-09-30
CN104718188B (zh) 2018-08-21
AR091112A1 (es) 2015-01-14
US20170002017A1 (en) 2017-01-05
SG11201408284VA (en) 2015-02-27
HK1206711A1 (en) 2016-01-15
ZA201409334B (en) 2016-09-28
EA026393B1 (ru) 2017-04-28
JP6038297B2 (ja) 2016-12-07
US9771376B2 (en) 2017-09-26
HK1209100A1 (en) 2016-03-24
AU2013266398A1 (en) 2015-01-22
US20150224071A1 (en) 2015-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2014014234A (es) Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
US11203572B2 (en) Substituted benzamides and methods of use thereof
CN105263490B (zh) 取代的三唑并吡啶及其使用方法
JP6309519B2 (ja) Ｎ置換ベンズアミド及びその使用方法
JP6227112B2 (ja) 置換ベンゾオキサゾールとその使用方法
CN108137477A (zh) 治疗化合物及其使用方法
JP2021524466A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤としてのピリジン−スルホンアミド誘導体
CN108495851A (zh) 取代的苯甲酰胺及其使用方法
CN105492430B (zh) 取代的苯并噁唑及其使用方法
JP2021514980A (ja) 疼痛及び関連病態に対するピリジン−スルホンアミド化合物及びその使用
KR20150126689A (ko) 치환된 벤족사졸 및 이의 사용 방법
HK1217428B (en) Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
HK1209736B (en) N-substituted benzamides and methods of use thereof
TW201309691A (zh) 促代謝性麩胺酸受體調節劑