TW201036951A

TW201036951A - Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists

Info

Publication number: TW201036951A
Application number: TW099100721A
Authority: TW
Inventors: Weichun Chen; Hong-Yong Kim; Jessica Liang; Michael Mutz; Mahavir Prashad; Christopher Towler; Ruo-Qiu Wu
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2009-01-13
Filing date: 2010-01-12
Publication date: 2010-10-16
Also published as: BRPI1006909A2; KR20110104996A; US20130060029A1; CA2946304A1; MX2011007444A; ZA201104873B; EA201101063A1; IL213869A0; PT2387440T; EP2387440B1; CU20110148A7; CA2749529C; SG172808A1; AU2010206233B2; US8349852B2; UY32381A; US20100197705A1; PE20110776A1; EP2387440A2; PL2387440T3

Description

201036951 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有結構式1(B)之喧嗤琳嗣衍生物“（ι — 基_2-異丙基-4-侧氧基-4H-喹唑啉_3·基）_苄腈之新穎多^ 型且係關於其製備方法《本發明進一步係關於製造可用作 — (例如）類香草素拮抗劑之喹唑啉酮衍生物之製程或方法，以及可用於該製程或方法之新穎中間體及其製造製程及方法。 Ο 【先前技術】國際專利申請案第WO 2005/12〇5 10號中揭示具有結構式【(B)之4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4Η-喹唑淋-3·基）_苄

【發明内容】在第一態樣中，本發明係關於4-(7-羥基-2-異丙基-4-侧氧基-4H-喹唑琳-3-基）-苄腈之晶形B，其特徵為其X射線繞射圖案具有三個或更多個在選自以下2Θ值處之峰：9.3〇、 10.6。、14.4°±0·2 °2Θ，較佳地 9.3。、1〇.6。、14.4。、 15·5。、17.9。、19.9。、23·4°±0.2 °2Θ或更佳地 9.3、10.6、 12‘8、14.4、15.5、17.9、19.9、21.3、23.4 及 28.0士0·2ο 2Θ 〇 145626.doc 201036951 呈晶形B之本發明化合物可自其於極性有機溶劑（例如水與水可混溶有機溶劑之混合物）中之溶液來製備。水可混 '合有機'谷劑可為醇，例如C1·1·基醇，較佳地C1-6醇且尤其乙醇。 & 當極性有機溶劑包含水與水可混溶有機溶劑之混合物 T，極性有機溶劑之比率（例如水與水可混溶有機溶劑之此口物，即水可混溶有機溶劑與水之比率）可尤其視水可混溶有機溶劑之性質而變化且可在Μ至1:1〇、或1:2至 I·9、或1:3至1:8或1:4至1:6或1:5範圍内。因此’根據再-態樣’本發明提供製備如上文所定義呈晶形Β之式I⑻化合物之方法，#包含使如上文所定義式 1(B)化合物自如上文所述其於水與水可混溶有機溶劑中之溶液結晶。可在小於3〇±3t：或ire至3〇±3t:或2Gt至·3t之溫度 (例如20±3。〇下進行結晶。 —晶形B可藉由使式I(B)化合物自如上文其存於極性有機 /合劑中之岭液結晶來製備，例如藉由在2〇土3。〇下使該化合物於此溶劑中平衡36小時以上，或類似地例如下文在實例 1中所闡釋者。結晶可藉由(例如)下述方式來誘導：冷卻式 1化合物於極性溶财之過飽和溶液，或向式！化合物之溶液中添加—種式!化合物在其中溶解性較低之極性溶劑。式I化合物之初始溶液可處於周圍溫度或升高（至多到回流）的溫度下。對於各晶形之製備而言，通常使用已知之自母液中分離 145626.doc 201036951 結晶物之程序貫施處理，例如借助於或不借助於塵力及/ 或真空進行過濾，或藉由離心，及隨後乾燥結晶物。式1(B)化合物可按照國際專利申請案w〇 2〇〇5/12〇51〇之實例29所給出方法或藉由下文所述製程來製備。鑒於類香草素受體具有活性，呈晶形B之式〗(B)化合物可用於治療或預防其中類香草素受體活化具有影響作用或涉及類香草素受體活化之疾病或病況。〇因此，根據本發明再—態樣提供呈晶形Β之式Ι(Β)化合物之用途，其用於製備治療或預防其中類香草素受體活化具有影響作用或涉及類香草素受體活化之疾病或病況之藥劑。特定而言，本發明係關於製造式〗之喹唑啉酮化合物之製程或方法

其中 RACA烧基、（Cl_C6燒基）Ci_C6院基、二_(c心烧基）c「C6烧基或（VC：6環燒基、二-(三氟甲基）Ci_C6烧基7 基Η其中烧基鏈視情況經三氟f基取代^、 (nc)-cvC6烧基—' (Rl〇RnN_)Ci_C6烧基 _ 或⑷〗^燒幻_ s〇2-(cvc6烧基）· ’其中R9、‘及汉丨丨各自獨立地為 c6烷基； 145626.doc 201036951 R2各自獨立地為鹵素；c 其.γ &主基；^Ci-c6m .顧其:齒素取代之Cl_M e 6m基；基以(哪其中R2a為美;6烧基，Cl-C6烧氧基糊 t^CMW);RW〇)_，MR9、Ri 係如上文所定義；未經取代或經取代之苯基，丨中立地選自㈣基1基及C1々㈣組成之ς 之取代基，或具有-個、兩個或三個選自Ν、〇及S之雜原子且視情況再包括一個選自齒基之取代基之⑽員飽和或不飽和雜環； R3為氫、函素、Cl-c6烷基、C2_c6稀基、CA炔基、經基經經基取代iCl_C6院基、Ci_Cj氧基、C3_c6環燒基、氰基、-C(，H、苯基、(C3_C6環烧基Μ烧氧基、 (Cl-C6烷氧基羰基胺基）Cl_C6燒氧基或（cvc6燒基羰基胺基）Ci-Ce烷氧基； R4為H(-氫）’或尺4_〇為酯化羥基或醚化羥基；&尤其為 Η ； R5為氯或經基； R6為氫、_素、Cl_c6烷基、c2_c6烯基、c2_c6炔基、羥基經羥基取代之Ci-C：6烷基、c^-Ce烷氧基、c3-c6環烷基、氰基、-C(=0)H、苯基、（c3-C6環烷基）Ci_C6烷基、 (C3-C6環烷基…^(^烷氧基、（Ci_c6烷氧基羰基胺基）Ci_C6 烷氧基或（eve：6烷基羰基胺基）Cl_C6烷氧基、（胺基）Ci_C6 烧氧基、（二曱基胺基烷氧基或（(^-(^烷氧基羰基）Ci-C6烷氧基， 145626.doc 201036951 m為1至5，例如1或2，其呈游離形式或呈鹽形式。更佳地，本發明係關於製造式I之喹唑啉化合物之方法或製程，其中 '

Rl為Ci_C6烷基、（CVC6烷基）c丨-c6烷基、二_(CVC6烷基）Cl_C6燒基或c3-c6環烷基； R2各自獨立地為鹵素、Ci-C：6烷基、經鹵素取代之C丨_c6燒

基、羥基CVC6炫基、氰基或基團_c(=0)_R2a(其中R2a為k 院基）； R3為氫、鹵素、Cl_C6烷基、C2_C6烯基、c2_c6炔基、羥基、經羥基取代2Cl_C6烷基、Ci_C6烷氧基、C3_C6環烷基、氰基、-C(=0)H、苯基、（c3_c6環烷基）(：1<6烷氧基、 (C「C6烷氧基羰基胺基）Ci_Q烷氧基或（(VC6烷基羰基胺基）Ci-C6燒氧基； R4為Η ’或R4_〇·為酯化羥基或醚化羥基； R5為氫或經基； R6為氣；且 m為1至5，例如1或2，其呈游離形式或呈鹽形式。 -(C 1 -C6 烧較佳者係製造式1化合物之方法或製程，其中 1為CVC6烷基、（Cl_c6烷基）CVC6烷基、二基）c丨-C6烷基或c3-c6環烷基； R2各自獨立地為鹵基、CVC：6烷基、__ ,.^ 二南取代心-匕烷基、羥基CVC6烷基或基團_(：(=〇Ηι ab、TR2a為 cvc6烷基）， 145626.doc 201036951 或尤其氰基； R3為氫、函基、CVC6烷基、羥基、CVC6烷氧基或（C3-c6 環烷基烷氧基； R4為Η，或R4-0•為酯化羥基或醚化羥基；R4尤其為Η ;

Rs為氫或羥基； R6為氫；且 m為1或2，其呈游離形式或鹽形式。在另一具體態樣中，本發明係關於製造式la之喹唑啉酮化合物之製程或方法

R2(m) (la) 其中尺1為<：1-(：6烷基、（CVC6烷基）CVC6烷基、二-(CVC6烧基）CVC6烷基或c3-c6環烷基； R2各自獨立地為鹵素、C]-C6烷基、經鹵素取代之(^-(26烷基、羥基eve：6烧基、氰基或基團-C(=0)_R2a(其中^為Ci_ c6烷基）； R3為氫、鹵素、CVC6烷基、c2_c6烯基、c2-c6炔基、羥基、經羥基取代之Cl_C6烷基、Ci_C6烷氧基、c3_c6環烷基、氛基、-C(=〇)H、苯基、（c3_c^烷基）Cl_c6烷氧基、 (C「C6烧氡基幾基胺基）(^「匕烷氧基或（Ci_Ce烷基羰基胺 145626.doc 201036951 基）烷氧基； R_4為Η ;或R4-O-為酯化& | 巧15日化规基或醚化羥基；&尤其為Η;且 m為1或2，其呈游離形式或呈鹽形式。其中尺5及116分別為氫。注意式la為式I之特定變化形式【實施方式】在具體態樣之特定實施例中，本發明涉及製造新賴式^ ❹

之喧唾淋酮化合物之製程或方法，其中尺1為（1；1-(1；6 烧基、炫其Γ 、1 Μ 也 & 烷基、二 _(C1_C6 烷基）Ci_C6烧基或C3-C6環烧基； Κ·2 各自獨立地為 _ 基、Cl-CitPA — J=i u 土 t h烷基、二鹵取代CVC6烷基、經基CrCe烧基或基團 D ，装中·r盔r r w « —c~R2a具甲以&為CVCe烷基；或尤其氰基； R3為氫、齒基、C丨-C6烷基、羥基、（:^匕烷氧基或（c3_c6 環烷基）(^-(：6烷氧基； R·4為Η，或IU-Ο-為酯化羥基或醚化羥基，&尤其為h ;且 m為1或2，尤其1，其呈游離形式或鹽形式。本發明之尤其令人感興趣的實施例係關於製造式Ia化合物之方法或製程，其中

Ri為（q-C6烷基烷基，尤其1-曱基乙基， R_2為_基或尤其氰(基* 烷基或尤其氫； R4-〇-為酯化羥基’例如Ri、C(=〇)-〇-，其中Ri*係如文 145626.doc 201036951 所定義，或具體而言RcO-為經基；且 m為1或2，尤其1，其呈游離形式或鹽形式。最佳者係式la化合物，其中 Ri為1-甲基乙基；、為氰基，其在式1中相對於連結至環氣之苯基碳位於苯環之對位； R3為氯； Κ·4為氫；且 m為1，其呈游離形式或鹽形式。此化合物具有化學名稱4_(7_羥基_2_異丙基_4_侧氧基_ 4H-喹唑啉-3-基）-苄腈。本說明書所用術語具有下列含義：「C]-C6烧基」表示直鏈或具支鏈(：1至(：6_烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基異丁基第二丁基或第三丁基。 (Ci-C6烷基）cvc：6烷基表示經Ci_C6烷基取代基尤其在卜位取代之匚广匕烷基，且具體而言丨_甲基乙基。「C”C6烧氧基」表示直鏈或具支鏈(：1至（：6_烷氧基，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。「lS基」表示鹵素，其可為I、Br、C1或F。「酯化羥基」表示醯氧基、較佳醯氧基、更佳 c2-c4烷醯氧基、或尤其Ri*_c(=〇)_〇_，其中係選自上 145626.doc 201036951 文所定義或具體而言下文針對式Wa化合物所定義Ri含義之群’其與Ri不同或較佳地與其相同。「醚化羥基」表示q-C6烷氧基、較佳。—(^烷氧基。根據本發明製程製造的喹唑啉酮化合物可以游離形式或鹽形式存在。應將本發明理解為包括製造呈游離形式或鹽形式之式（I)及（la)化合物之製程或方法。在呈鹽形式之情形下，令人感興趣之實例係本發明之用於醫藥用途之適宜 0 I藥上可接受:之酸加成鹽，尤其包括鹽酸鹽。游離形式可根據本發明一個更具體實施例獲得。在式（I)及（la)中，下列意義較佳為獨立地、共同地或任一組合或子組合： (a) RACi-C4 烧基、（CVCe 烧基）Ci-C6 烧基、二烧基）eve：6烷基或環丙基，尤其（Ci_C4烷基）Ci_C4烷基； (b) I各自獨立地為氣、氟、Cl_C4烧基、三氟取代之Ci_c4 烷基（更佳為三氟甲基）、Ci-C4烷基羰基（更佳為曱基羰基） Q 或羥基Ci-G烷基（更佳為羥基曱基）； (c) I為氫（較佳），或另外為氯、溴、c]_c4烷基、羥基、 CVC4烷氧基或（C3-C6環烷基烷氧基； (幻114為11。存在製造該等化合物之已知製程，（例如）如W〇 2005/ 120510 A1中所揭示者。其中揭示一種可獲得式1或Ia化合物（其中R4為羥基）之製程。此反應圖涉及使式3之7_胺基取代之喹唑啉-4-酮化合物（在該申請案中其先前已按照反應圖A中所述製得）與濃硫酸及亞硝酸鈉發生桑德邁爾反應 145626.doc -13- 201036951 (Sandmeyer reacti〇n)以獲得式4之7_羥基取代之喹唑啉_4_ 酮化合物。然而，此方法需要經由胺基前體之繁項路線，胺基前體首先需要根據臂〇 2〇〇5/12〇51〇 A1中所述另一製程（A)來合成且此外所需桑德邁爾反應條件相當苛刻。其他合成方式可意指存在對應於&之受保護羥基，隨後對該經基實施去保護，然、而，最後合成步驟需要為去保 f ’從而可能導致需要另外的純化步驟(尤其若去保護不完全）或導致副反應。此合成方式為（例如）w〇 2〇〇7/ 065662 A2中所例示者，其中使用（例如）三異丙基曱矽烷基-保護基團。令人驚奇的是，目前已發現允許合成式丨及“化合物或其鹽而無需經由胺基化合物進行且在最後步驟中無需自1去除保護基團的製程或方法。 WO 2007/065662 八2及贾0 2005/120510 A1 二者有關其屬於式I中、尤其其實例中之化合物之揭示内容較佳以引用的方式納入本文中，以證明藉由本發明之製造製程或方法可達成之化合物範圍。 (A)新穎方法或製程包含使式丨丨化合物或其鹽， R r\

(II) 其中R4為11/-(:(=0)- ’其中R,係如針對式j或較佳Ia之化合物所定義，或R/較佳為Η，且1及尺3、心及心係如針對 145626.doc -14- 201036951 式i化口物所疋義’較佳地^及〜為氫且Ri、RjR*係如針對式Ia化合物所定義’及/或較佳地Ri為(Cl-C6烧基)Cl. C6_烧基，例如ι_甲基乙基，在縮合及環化條件下與式m之苯胺化合物反應， (III)

，中汉2及m係如上文針對式了化合物或較佳地式Η化合物所定義，得到相應式！或較佳1&之化合物，其中^為具有如針對式 I或較佳^化合物所定義Ri *之Ri *_c(哪或較佳地^ 為H，且其餘取代基分別如針對幻或較佳⑽定義；且’若需要’用式（IV)化合物對游離經基&實施酿化或八4 ·Λ (IV) 其=為OH或其活性衍生物（諸如氯或演等齒基、或諸如甲苯續醯基氧基等芳基相基氧基）m完成經基汉4_〇之酿化或醚化的醋化酸或醚化部分（尤其醯基，較佳Ci_C6 烷醯基，更佳C2_C4烷醯基，或尤其&*-(：(=〇)，其中R * 具有與上文或下文針對式1或la化合物所定義之〜相同之含義或1 C6烷氧基，較佳C〗-C4烷氧基），如針對式〗或佳la之化合物所定義；及/或’若，將幻或較佳13之所得游離化合物轉化成其鹽’或將式！或較佳Ia之化合物的所得鹽轉化成其游離 I45626.doc 201036951 形式。縮合及環化條件可使得：實施兩步反應式v中間體，

2(m) ’經由縮合得到 (其中符號Ri、 m、R3、r4*、心及心分別具有針對式 II及III化合物所指定之含義），隨後實施環化（依序變化形式為對式V中間體視需要選擇進行分離或情況下在下-步驟中對其進一步處理);則在第= 中，可對胺基化合物實施醯化（縮合），例如藉由（例如）用存於適田冷劑中之酸酐或_化物（例如有機羧酸_化物，例如草醯氯）在以下條件下將式„中之絲活化成相應混合酐或南化物（例如氯化物）：在適當溶劑（例如齒基有機容劑，例如二氣甲烧或氣仿；或二規基倾酸酿胺，例如^ 甲基甲醯胺；3戈兩種或更多種該等溶劑之混合物)中、在 I田恤度（例如〇C至5〇。〇下、（若使用）在三級氣驗（例如三 :胺)存在下’或藉由使用肽合成中常用之偶合試劑在虽條件下來實施’視需要隨後純化或分離式V中間體·且 0在第7。應中，可錢水條件下進行環化，例如較佳在至120C範圍内之溫度下藉由向中間體中添加峨例如芳香族溶制，例如甲笨或二”)中之無二 145626.doc -16- 201036951 (例如二鼠化磷或^酿氣）或濃硫酸來實施；然而，或更佳地使用一鍋合成法（one pot synthesis)，使式Π及m之起始材料在以下條件下並行（「同時」）縮合及環化：在適當縮合及脫水劑（尤其醯鹵，尤其無機醯南，例如確酿氯、石美醯溴、磺醯碘、磷醯氯（氧氯化磷）、磷醯溴、磷醯碘或較佳三溴化磷、三碘化磷或尤其三氣化磷）存在下、在適當溶劑（例如芳香族溶劑，例如甲苯或二甲苯；或腈，例如〇乙腈；或兩種或更多種該等溶劑之混合物）中在（例如）較高範圍之溫度（例如介於got與l20t之間，例如5〇t至 100°c)下。視需要選擇之轉化：若需要，隨後可將由此產生之其中 R4為氫之式I化合物（較佳使用其中為氳之式合物進行反應來產生此產物）轉化為相應化合物（其中R4_〇_為醚化或知化羥基，尤其如上述定義），其係由其與相應酸（例如羧酸，尤其CkCV鏈烷酸或式Rl*_c(=0)_0H之酸（其中 Ο 如針對式1a化合物所定義））或尤其其活性衍生物（羧基活化形式）（例如酸酐、醯基齒化物或活化酯），例如在適當溶劑 (例如喊，例如一嚼燒），例如在三級胺（例如三乙胺）存在 - 下，例如在介於0。〇至5〇°C間之溫度下進行酯化，或藉由 • 其形成醚’尤其Ci-Cf烷氧基醚（較佳Crq烷氧基）而醚化，例如與相應（例如Cl_C0_烷基，尤其Ci_c4_烷基）齒化物 (例如氯化物或碘化物），例如在威廉遜合成（williams〇n synthesis)條件下（在鹼存在下，例如鹼金屬氫化物或鹼金屬碳酸鹽’例如碳酸鈉或碳酸鉀）反應。 145626.doc 201036951 然而’式II化合物（其中r4*為Η)之反應較佳，此乃因其直接產生式I化合物之羥基R4，從而避免了去除〇Η保護基團之裂解反應（如自WO 2007/065662獲知，裂解反應會產生受保護及脫除保護之產物之混合物），且因此無需另外的純化步驟。因此’此合成方法對於式〗（較佳為Ia化合物’尤其4-(7-羥基_2_異丙基_4_側氧基-4H-喹唑琳-3-基）-苄腈（其中R4_〇-為經基）特別佳。此外’若需要，可根據標準方法（例如使用離子交換劑或添加酸（以形成酸加成鹽）或驗（例如隨後分離所得鹽）），將式I化合物之所得鹽轉化為游離形式或可將呈游離形式的式I化合物轉化為鹽形式（尤其醫藥上可接受之鹽，例如鹽酸加成鹽）。舉例而言，可藉由有機酸（例如綾酸或磺酸，例如乙酸或甲磺酸）或無機酸（例如氫_酸，例如Hd) 來製備酸加成鹽。若需要，該直接獲得或經由其鹽獲得之式〗化合物或式工化合物之鹽可（例如）自第一種極性有機溶劑（例如醇，例如乙醇）（其中再添加（以體積比計）含量低於該第一種溶劑之較高極性之第二種溶劑（例如水））中再結晶，或根據技術人員已知或容S推衍出之任何其他習用方法再結晶。 (B1)式Π化合物（其中（為Ri*_c(哪，其中係如對式1或較佳13之化合物所定義，尤其為（Cl_C6·燒基）c c6-烷基，具體而言"基乙基，或R4、佳為h，：部分係如上文針對式Π化合物所定義)較佳可藉由下方來獲得：對式¥1化合物實施氧化（在其甲基處，甲_ 145626.doc 201036951 化錢基）且（參見下文（Β^)，若V正如所定義為Rl*. (〇)且因此不為氫（其中較佳與R4*相同），則視需要 (且較佳必須地）另外（在後續製程步驟中，得到相應式Π化 δ物其中R,為氫）實施水解，

Rs ΚβΝ^Λ^〇Η3 Ο 甘士々 (VI) 其中各部分係如針對幻仙化合物較義，且R，為R1*_ 、（Ο)其中Ri *係如針對式Σ或較佳la之化合物所定義，、-為（1 C6燒基）Ci_C6_燒基，例如（c丨_匸4_烧基）c丨-心烷基具體而舌1_甲基乙基，較佳地其中r/與Κ(=〇)相同藉此得到相應式π化合物，其中為Η(可藉由對式 VHb σ物實細氧化隨後實施水解（其中正如所定義為 R’-cpo)-)或未實施水解（其中nH)來獲得）或^可 Ο 藉由對式VI化合物實施氧化來獲得（未實施水解），其中 R4*正如所定義為Ri*-C(=0)_)。較佳地藉由氧化劑（例如重鉻酸鹽（例如重鉻酸納）、三氧 • 化絡、頌酸、金屬次氯酸鹽（例如UOC卜Na〇a、KOC1或

Ca(〇Cl)2)在重金屬鹽（參見例如EP 〇 897 910)或氧存在下在觸媒（例如環烧酸銘或環烧酸猛）存在下、或較佳地使用高锰酸鹽（尤其高猛酸卸）作為氧化劑在適當溶劑（例如水）中較佳地在醇（例如丁醇，例如第三丁醇）存在下、例如在 o°c至反應混合物之回流溫度範圍内之溫度（舉例而言5它至 145626.doc -19· 201036951 桃，例如饥至30。〇下實施氧化步驟。（若所用氧化劑過量，則此可藉由與再一還原劑(例如亞硫酸氫納或亞硫酸氫鉀）反應來中和）。 (B )在式化合物（其中R4*為Ri*_c(哪)氧化後所得化合物為式η化合物，隨後在又一步驟中可有利地並藉此較佳地（如戶斤提及）對其實*水解（去除Ri*_c(哪）以產生相應化合物’其中V為η(氫所發現之優點尤其在於可直接將相應式II化合物環化成相應式】或1&化合物（盆中R為

Η)而無需在最後階段自祕解離保護基團，藉μ許獲得尤其純淨之式ί化合物而無受保護衍生物作為雜質，藉此使最後步驟之純化較先前技術更簡便。可在f用條件;進行水解以錢㈣㈣，例如藉料或較錢（例如可溶性金屬氫氧化物，例如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化卸或尤其氫氧化鈉)在適當溶劑(例如水性溶劑，例如水，或較佳地醚，尤其環狀（較佳水溶性）喊（例如四氯。夫喃或二嚼

烧’或尤其其與水之混合物）中、例如在代至呢範圍内之胍度(例如15C至25。〇下。此產生式π化合物(其中R/ Η)。可根據需要或用途獲得式„化合物並使用其來合成呈游離形式或呈鹽形式之式丨或]^。 (C)式VI化合物（其中尤其為Ri、c(=〇)且其中係如針對式1或。化合物所定義，尤其為(C1_C6烷基)C1_C6· 院基’具體而言！·甲&乙基）較佳可藉由用式彻之酸或較佳其反應性衍生物酿化式v„化合物（該表述包括游離化合 145626.doc •20- 201036951 物或其鹽）來合成， (VII) 其中R3、R5及R6係如上文或下文針對式！、尤其1&之化合物所定義，

Ri "-COOH (VIII) 可使式VII中之游離OH與NH2同時反應（鑒於其顯著之製程經濟性而較佳）或使此等基團依序反應，且可使用式VIII 之相同酸或其反應性衍生物、或式γΙΠ之兩種不同酸，在使用式VIII之兩種不同酸之情形下，首先醯化第一基團（通常為ΝΗ2基團）’然後醯化第二基團（通常為〇Η基團）。

最佳者為其中在提及該等符號之所有化合物中尺^與心相同之先前製程’該等製程允許使用式VIII化合物（其中尺1"與尺1及111*相同）、較佳使用足夠式VIII之酸在一個常用步驟中實施醯化以並行地（同時地）在〇Η及ΝΗ2基團處引入尺1-〇(=〇)-及而在一個步驟中合成式VI化合物 (其中心與尺，相同）。最佳地，R，及心且藉此式νιπ化合物中之R!為（(^_(^6院基）Ci-C6烧基、更佳（Ci-C#烧基）Cj· C4烷基、最佳1_甲基乙基。本發明之一較佳實施例係關於（B1)、隨後（ΒΗ)且然後上文所給出（Α)中所給出之一系列反應，尤其其中R! *及I各自相同且為（C】-C6烷基）CVC6烷基、更佳（C】-C4烷基）cvc4 145626.doc -21 - 201036951 烧基、最佳1-曱基乙基者，《其在式¥1化合物之反應之情況下係按照將曱基氧化為羧基並將R4*_〇(其中尺4*=尺1*_ C( = 〇)-)水解為羥基（其中R4*=H)來實施而未經後續酯化或醚化以使得在可獲得之式〖化合物中R4為氫。本發明之另一尤佳實施例係關於（c)、隨後（Bi)且然後 (B11)且最後上文（A)中所給出之一系列反應，尤其其中及心各自相同且為（Ci_Q烷基）Ci_Ce烷基、更佳（Ci_C4烷基）Ci-c：4烷基、最佳卜甲基乙基者，尤其在式¥1化合物之反應之情況下係按照將曱基氧化成羧基並將R4*_〇(其中水解為羥基（其中R4*=H)來實施而未經後續酯化或醚化以使得在可獲得之式j化合物中&為氫。上文或下文所提及之酸（尤其羧酸）之反應性衍生物或羧酸（例如式II)之羧基-活化形式尤其為相應酸酐，例如對稱酸酐或其與另一羧酸或磺酸（例如乙酸或丙酸）之混合酸酐；相應醯函’例如醯氣或醯溴；相應活性酯，例如鄰_ 、間-或尤其對-硝基笨基酯、2,4-二硝基苯基酯、五氟苯基酯或N-羥基琥珀醯亞胺酯；在反應混合物中（例如）在肽合成中常用之偶合試劑存在下該等可原樣使用或原位形成。較佳者為醯鹵，尤其醯氯。可用於肽合成之偶合劑為（例如）二環己基碳化二亞胺羥基苯并三唑（DCC/HOBT)、雙（2-側氧基-3-惡唑啶基）次磷醯氣（BOPC1)、0-(1，2-二氫_2_側氧基小吼啶基）_ 四甲基脲鏽四氟硼酸鹽（τρτυ)、〇_(苯并三唑-i_ 基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽（TBTU)、（笨并三唑_ 145626.doc -22- 201036951 卜基氧基）-三吡咯啶基鏞六氟磷酸鹽（PyBOP)、0-(1Η-6·氣苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基笨并三唑或 1- 羥基-7-氮雜苯并三唑（EDC/HOBT或EDC/HOAt)、或 HOAt單獨或與（1-氯-2-甲基-丙烯基）_二曱基胺一起使用。關於某些其他可能偶合劑’參見例如Klauser; Bodansky,

(1972), 453-463。舉例而言在介於約 _2〇°c 與 50°C ❹ 間、尤其介於〇 C與3 〇 C間之溫度下（例如在室溫下）授拌反應混合物，且通常在適宜溶劑（舉例而言齒代烴，例如二氣甲院、W-二甲基甲醯胺、ΛΜ-二甲基乙醯胺、ΛΓ-甲基_ 2- 吡咯啶酮、4-(N，N-二甲基胺基）_吡啶或乙腈、或兩種或更多種該等溶劑之混合物）中進行反應且通常添加適宜鹼 (例如三乙胺、二異丙基乙基胺（mpEA)或疼甲基嗎啉）。已知式VIII化合物（以及其活性衍生物）可按照業内已知方法來製備或可自市面購得。 ❹ 另外已知式VII化合物或其鹽可按照業内已知方法來製備，其亦可自市面購得，尤其其中尺3、1及1各自為氫之化合物；或其鹽。舉例而言，其可自AK Scientific公司 . (897-4G Independence Ave. Mountain View, CA, 94043, ， USA)獲得。 ’ 舉例而言，式VII化合物可按照業内已知方法藉由對其羥基受保護之前體（例如W0 2〇〇7/〇65662中所闡述者）實施去保護並藉由賴基實施去保護（例如若其為·保護基團（三異丙基石夕烧基）)來獲得，或其可自市面講得。 145626.doc •23· 201036951 本發明之另一實施例係關於式v化合物，其中

1尺2 R3、R4*、r5、尺6及出係如上文或下文針對式I 或較佳13之化合物所定義，其中較佳地R4*為Η且R^(Cl_ C6烷基）CVCV烷基，例如（Ci_C4_烷基）Ci_C4_烷基，具體而甲基乙基且其他部分係如上文或下文針對式 i la)化合物所定義。、本發明之再一實施例係關於式VI之新穎化合物，其中各部分係如針對式1或1a化合物所定義，且R4*為&*-(：(=〇)_ 其中Ri*係如針對式I或較佳1&之化合物所定義，尤其為 (q-cv燒基）Ci_c6_烧基，例如（C1_C4_烧基…烧基，具體而言1_曱基乙基，以使最佳地R/與心相同。本發明之另一實施例係關於式II之新穎化合物，其中為R^-Cho)-，其中Ri*係如針對式〗或較佳Ia之化合物所定義，或較佳地R4*為氫，且其他部分係如上文針對式1或 la化合物所定義，較佳為如下式^化合物：其中尺/為心、各自相同且較佳為（C〗_C6_烷基）Ci_c6•烷基，例如（Ci-C4-烷基）CrCc烷基，具體而言丨_甲基乙基，或其中R，為氫且Rl係如針對式Γ化合物所定義，尤指（Ci_ c6-烷基）cvcv烷基，例如（Ci_c4_烷基）Ci_c4_烷基，具體而言1-甲基乙基；或其鹽；或其鹽形式或羧基活化形式。本發明之又一實施例係關於式π之新穎化合物，其中為氫且其他部分係如上文針對式〗或尤其Ia之化合物所定義，較佳地其中RACCrCV院基）q-CV院基，例如烷基）c^-c：4-烷基，具體而言i•曱基乙基，或其鹽形式或羧 145626.doc • 24· · 201036951 基活化形式。本發明亦係關於製造式v、¥1或π之新穎化合物之方法或製程，其包括上文或下文在合成該等化合物時所用製裎 , 步驟中之一個或具體而言多個或尤其全部。本發明亦係關於申請專利範圍、尤其隨附申請專利範圍中所述呈其最初揭示變化形式之實施例，該等實施例以亏丨用的方式併入本文中。 0 其中本文所用術語「溶劑（solvent, S〇lvents)」包括單_ 溶劑及溶劑混合物。根據上文製程處理反應混合物並可按照已知程序純化由此獲得之化合物。鹽（例如酸加成鹽）可自游離驗或（例如）在式II化合物之情形下與游離酸之羧基以已知方式來製備，且反之亦然。舉例而δ ’可獲得式11之羧基化合物之鹽與相應陽離子鹽，例如四級或三級銨鹽或金屬鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬〇鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽或鎂鹽。呈光學純形式之式（I)及（la)化合物可根據已知程序（例如’具有對掌性基質之HPLC)自相應外消旋異構體來獲 • 得°另—選擇為，可使用光學純起始材料》立體異構混合物（例如非對映異構體之混合物）可借助適宜分離方法以本身已為吾人所習知之方式分離成其對應同分異構體。非對映異構體混合物（例如）可借助分級結晶法、層析、溶劑分佈法及類似程序分離成其單獨非對映異構體。此分離可在起始化合物或式（I)或（la)化合物自身之 145626.doc •25- 201036951 層面上來進行。對映異構體可藉由形成非對映異構體鹽來分離，例如，藉由與對映異構體純之對掌性酸形成鹽，或仏助層析（例如藉由HPLC)，使用層析基質與對掌性配體。在任一其他製程步驟（視需要實施）中，不應參與反應之起始化合物之官能團可以未受保護形式存在或可藉由一個多個下文所提及之保護基團來保護。然後根據其中所述方法中之一者全部地或部分地去除保護基團。較佳地，除上文中所給出製程說明及申請專利範圍令所指定者外，無需實施其他保護。該等保護基團已經可以前體形式存在且應使相關官能團免受不期望之副反應。保護基團之特性在於通常藉由溶劑分解、還原、光解或亦藉由酶活性（例如，在類似於生理條件之條件下）即可容易地將其去除（即，無不期望之副反應）且其不以終產物形式存在。技術人員已知或可容易地確定哪些保護基團適合於上文及下文中所提及反應。受保護基團保護之該等官能團、保護基團本身及其去除反應闡述於（例如）標準參考著作中，例如J.F.W. McOmie， Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,

London及NY (1973)，T.W. Greene, iVoiecifve Growjw Ogamc 办Wiley, NY (1981) ; ;第 3 卷，E. Gross 及 J. Meienhofer 編輯，Academic Press， London及 NY (1981) ; cfer orgamJc/ze/? C/ze/wie 〇/ orgam'c c/zembiry), Houben Weyl，第 4版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart (1974) ; H.D. 145626.doc -26- 201036951

Jakubke 及 H. Jescheit » Aminosauren, Peptide, Proteine {Amino acids, peptides, proteins'), Verlag Chemie， Weinheim, Deerfield Beach 及 Basel (1982);及 Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate {Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974) ° 較佳地，未使用另外的保護基團以簡化合成，尤其根據 . 上文及下文所述較佳合成製程或方法。〇本文所述所有製程步驟均可在已知反應條件下、較佳地在彼等特定提及之反應條件下進行：不存在或通常存在溶劑或稀釋劑（較佳例如對所用試劑惰性且能夠溶解該等試劑者）時、不存在或存在觸媒、縮合劑或中和劑（例如，離子交換劑，通常為（例如）呈H+形式之陽離子交換劑，此取決於反應及/或反應物之類型）時在低溫、常溫或高溫下（例如’在-100°C至約190°C範圍内、較佳地約-80°C至約 Q 150°C，例如，在-80°C至60。(：、在室溫下、在-20°C至40°C 或在所用溶劑之沸點下）、在大氣壓力下或在密閉容器中，若合適在壓力下及/或在惰性氣氛中（例如，在氬或氮下）。呈晶形B之式⑴及（la)及1(b)化合物、及其醫藥上可接受之鹽及（若可能）醫藥上可接受之酸加成鹽具有有益藥理活性且因此可用作藥物。具體而言，式（I)及（la)化合物展示人類類香草素拮抗活性，參見（例如）WO 2007/065662 A2 及WO 2005/120510 A1。更具體而言，式⑴及（ia)化合物 145626.doc •27· 201036951 對TRPVI受體具有活性，如藉由其對辣椒素之抑制能力及 TRPVI離子通道之低pH活化所證實。呈晶形B之式⑴及（la)及I(B)之化合物（例如，實例之化合物）展示IC5〇值在0.004-30 μΜ範圍内之TRPVJ受體抬抗劑活性。根據再一態樣，本發明提供治療或緩解其中類香草素受體活化具有影響作用或涉及類香草素受體活化之疾病或病況的方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量的呈晶形Β 之式1(B)化合物。舉例而言’實例1化合物顯示高效抑制人類TRpv丨之低 pH-、辣椒素-、大麻素-及NADA-刺激及分別為5 nM、12 nM、10 nM及27 nM之IC50值。對人類TRPV1之拮抗劑活性為非競爭性且係可逆的。鑒於上述，呈晶形B之式⑴及（la)及ι(Β)化合物可（例如）在其中類香草素受體活化具有影響作用或涉及類香草素受體活化之疾病或病況之治療中用作類香草素受體阻斷劑。 3亥等病況尤其包括疼痛’例如，骨與關節疼痛（骨關節炎）、癌症疼痛、肌筋膜疼痛（肌損傷、纖維肌痛）及手術期疼痛（普通手術、婦科手術）。呈晶形B之式（I)及（Ia)及I(B)化合物尤其可用於治療或預防慢性疼痛或急性疼痛、尤其炎性疼痛，例如，慢性炎性疼痛·’炎性疾病’例如，炎性呼吸道疾病，例如，慢性阻塞性肺病（COPD)，或哮喘；咳嗷；尿失禁；偏頭痛；内臟病症’例如’炎性腸病；鼻炎；膀胱炎，例如間質性膀 145626.doc -28- 201036951 及風濕性關節胱炎’·胰腺炎；葡萄膜炎；炎性皮膚病，· 炎。因此，呈晶形B之式⑴及（Ia)及I(B)化合物可用於類香草 #受體拮抗劑，例如，用於治療各種成因或病因之疼痛並作為治療炎性反應、疾病或病況之消炎劑及/或消水腫 ' 齊卜以及用於治療過敏性反應。鑒於其止痛/消炎特性，其:用於治療炎性疼痛，用於治療痛覺過敏且尤其用於治〇療嚴重慢性疼痛。例如，其可用於治療對(例如)與燒傷、扭傷、骨折或諸如此類相關之創傷實施外科手術後而引起的疼痛、炎症及/或水腫，例如，作為手術後止痛劑，以及用於治療各種成因之炎性疼痛，例如，用於治療骨髓炎及風濕性關節炎及風濕性疾病（腱鞘炎及痛風P其另外適宜作為治療與（例如）錢痛、月經或癌症相關之疼痛之止痛劑。作為消炎劑/消水種劑，其可另外用於（例如）治療炎性皮膚病症，例如，乾癬及濕疹。 ◎ 作為類香草素受體阻斷劑，呈晶形B之式⑴及（Ia)及I(B) 化合物亦可（例如）在克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)、潰痛性 ⑽腸炎或胰腺炎之治療巾用作平滑肌弛緩劑，例如，用於 • / 口療月腸道或子宮痙攣。王日日开vB之式（I)及（Ia)&j(B)化合物尤其可用作呼吸道高 ^應性療法及治療與哞吸道疾病相關之炎性事件（尤= 喘）之試劑。此外，本發明試劑可（例如）用於控制、限制逆轉哮喘中之呼吸道高反應性。一本發明適狀m阻塞性呼吸道疾病包括任—類型或 145626.doc -29- 201036951 成因之哮喘，包括内因性哮喘病及（尤其）外因性哮喘病二者。因此，呈晶形B之式⑴及（13)及1(3)化合物可用於治療過敏性哮喘以及（例如）運動誘發之哮喘、職業性哮喘、細菌感染後誘發之哮喘、其他非過敏性哮喘及「喘息幼兒症候群j。 / 在治療哮喘中之療效將藉由症狀性發作（例如急性哮喘或枝氣管收縮發作）之頻率或嚴重程度減少及對其他症狀性療法（例如，消炎藥療法（例如皮質類固醇）；或枝氣管擴張藥療法（例如，β2腎上腺素能藥））之需求減少來證明。本發明適用之炎性或阻塞性呼吸道疾病進一步包括任一類型或成因之塵肺病（因反覆吸入粉塵而常常伴發之肺之戈性疾病，通常為職業性疾病），包括（例如）礬土肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、駝鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺病、煙草塵肺且尤其棉塵肺。呈晶形B之式（I)及（la)及1(B)化合物可用於之其他炎性或阻塞性呼吸道疾病及病況包括成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)、慢性阻塞性肺病或呼吸道疾病(COPD或COAD)及枝氣管炎。呈晶形B之式（I)及（la)及1(B)化合物亦可用於治療過敏性及血管舒縮性鼻炎。除上述外，亦指示呈晶形B之式（I)及（la)及ι(Β)化合物在腹毒性休克療法中（例如）作為抗低血容量劑及/或抗低血壓 d之用途；在炎性腸病；腦水腫；頭痛；偏頭痛；炎性皮膚病（例如濕疹及乾癖）；炎性腸病症（例如，腸易激症候群）；克羅恩氏病；潰癌性結腸炎；及膀胱炎（例如，間質 145626.doc -30· 201036951 性膀胱炎、腎炎及葡萄膜炎）之治療中之用途。 Ο Ο 本發明試劑可用於預防及治療其中人類VR1活化具有影響作用或涉及人類VR1活化之疾病及病況，且因此對藉由調節（較佳地拮抗）VR1受體之治療更敏感。該等病況包括慢:生疼痛與炎性部分’例如風濕性關節炎；骨與關節疼痛 (骨關節炎）；手術後疼痛；肌肉骨骼疼痛，例如纖維肌痛，·肌筋膜疼痛症候群；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢集性頭痛、顧下頜疼痛及上頜寶疼痛；耳痛；會陰切開術後疼痛’·燒傷，且尤其與其相關之原發性痛覺過敏；深部及内臟疼痛，例如心臟疼痛、肌肉疼痛、 :=、口面部疼痛、腹部疼痛、婦科疼痛(例如及刀娩疼痛；與泌尿生殖道相關 m、相關之疼痛，例如膀胱炎及外、’犬性皮膚病症，例如乾癖及濕疹，或非特異性來瘙瘭；與神經損傷及/或影響神經系統之疾病相關之 =:，例如與皰療後神經痛、糖尿病神經病及臂叢撕脫傷相關之神經性疼痛、下背疼痛、坐及強直性脊柱炎，反射性交感神經#養障礙及t = ，㈣貝傷；複雜性區域疼痛症候群；中 =神 :由脊髓或腦幹損害引起的疼痛，或中風=疼=例 Π癌相關之疼痛’通常稱為癌症疼痛；：吸：病，包括哮喘、礬土肺、煤肺病、炎性呼系、為疾 =阻塞性肺病)、慢性枝氣管炎、疾末病：如鳥毛塵肺、鐵塵肺'料病、煙草塵肺、棉塵=炎銳 145626.doc 201036951 包括過敏性鼻炎（例如李節性及常年性鼻炎）及非過敏性鼻火，特發性或與呼吸系統疾病（例如COPD、哮喘、囊性纖維化癌症或月腸道紊亂（例如胃食管反流）)相關之咳漱；自身免疫疾病，胃腸道病症，包括（但不限於）腸易激症候群、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、炎性腸病。泌尿生瘦道疾病’尤其膀胱炎；尿失禁，包括膀胱逼尿肌反射亢進及膀胱超敏反應。根據本發明之再—態樣，提供呈晶形B之化合物式I(B) 之用途，其用於製備治療或預防慢性或急性疼痛之藥劑。就上述適應症而言，當然，適當劑量將根據（例如）所使用之化C»物、主體、投與方式及欲處理病況之性質及嚴重私度有所變化。然而，一般而言，指定以約〇〇5至約 15〇 '較佳約0.1 mg/kg至約1〇〇 mg/kg動物體重之日劑量投與來獲得動物之滿意結果。在大型哺乳動物中（例如，人類）’所指定日劑量係在約〇.5至約5,〇〇〇範圍内、較佳地約 1 mg至約500 mg式（I)及（ia)化合物，例如，以分次給藥形式（每天最多四次）或以緩釋形式方便地投與。呈晶形B之式（I)及（la)及I(B)化合物可單獨或與其他在類香草素受體活化具有影響作用或涉及類香草素受體活化之疾病或病況之治療中有效之醫藥試劑組合投與活體内。

醫藥組合物可（例如）具有WO 2007/065662 A2或WO 2005/120510 A1中所述組成，且可按其所述製得。根據本發明之另一態樣，提供醫藥組合物，其包含有效量的如上文所定義呈晶形B之式1(B)化合物作為活性成 145626.doc -32· 201036951 份，視情況連同醫藥上可接受之載劑。

如上文所定義呈晶形B之式1(b)化合物可單獨或與其他醫藥試劑，例如在其中人類VR1活化具有影響作用或涉及人類VR1活化之疾病及病況之治療中有效的試劑組合投與活體内。適宜組合由呈晶形B之式1(B)化合物與一或多種選自下列之化合物組成：多巴胺D2受體拮抗劑、血清素弘 HT4受體激動劑、血清素5_HT3受體激動劑、血清素'Η” 受體拮抗劑、CCKA受體拮抗劑、促胃動素受體激動劑、類鴉片受體拮抗劑、類鸦片受體激動劑及麻醉劑、受體拮抗劑、麩胺酸鹽受體拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑、組胺Η2受體拮抗劑、組胺Η4受體拮抗劑、質子幫浦抑制劑、氯化物通道激活劑、鳥苷酸環化酶π激活劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、鎮痙劑、刺激性瀉劑、容積性瀉劑、糞便軟化劑、吸收劑及纖維增強劑、抗酸劑、胃腸道鬆他劑、鉍化合物、類香草素受體拮抗劑、抗痙攣劑、 NSAIDS、COX.2抑制劑、GABAb受體調節冑、cb受體配體、辦通道阻斷劑、納通道阻_、三環抗抑鬱劑、血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑、苯并二氮呼…受體激動劑及葛瑞林（ghrelin)受體激動劑。因此，根據本發明之再—態樣，提供醫藥組合物，其包含如上文所述呈晶形B之式1(B)化合物與另—治療活性成份，視情況結合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或载劑。更特定而言，呈晶形B之式化合物可以與—或多種選自下列組成之群之化合物組合之形式投與：多巴胺㈣ 145626.doc -33· 201036951

體拮抗劑，例如，氣丙唤（chlorpromazine)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、氟派咬醇（haloperidol)、阿立必利 (alizapride)、多潘立酮（domperidone)、甲氧氯普胺 (metoclopramide)及伊托必利（itopride);血清素5-HT4受體激動劑，例如，西沙必利（cisapride)、西尼必利 (cinitapride) ' 莫沙必利（mosapride)、倫紮必利 (renzapride)、普盧卡必利（prucalopride)、替加色羅 (tegaserod)及 WO 2005068461 [AT-7505、Aryx]、US 2005228014 及 WO 2005080389、US 2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO 2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO 2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP 1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、US 20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390 及 WO 2007005951中所述化合物；血清素5-HT3受體激動劑，例如，普米索脫（pumesotrag)及WO 2007004041中所述化合物；血清素5-HT3受體拮抗劑，例如阿洛司瓊（alosetron)、西蘭司璦（cilansetron)、雷莫司壤（ramosetron)、阿紮司瓊_ (azasetron)、昂丹司壤（ondansetron)、格拉司王复 (granisetron)、托烧司瓊（tropisetron)、DDP225 及 WO 2006183769、WO 20061051 17 及 WO 2007004041 中所述化合物；CCKA受體拮抗劑，例如，地伐西匹（devazepide)、氯穀胺（loxiglumide)及右氣榖胺（dexloxiglumide);促胃動 145626.doc -34- 201036951

素受體激動劑，例如，促胃動素（motilin)、阿替莫林 (atilmotilin)、紅黴素（erythromycin)、阿蘭西那 (alemcinal)、米坦西諾（mitemcinal)、KOS-2187 及 WO 2005060693、WO 2006127252 及 WO 2007007018 中所述化合物；m-類鵪片受體结抗劑，例如，納洛酮（naloxone)、愛維莫潘（alvimopan)及曱基納曲酮（methylnaltrexone);類鴻片受體激動劑及麻醉劑，例如，嗎°非（morphine)、丁丙諾啡（buprenorphine)、海洛因（diamorphine)、雙氫可待因 (dihydrocodeine)、芬太尼（fentanyl)、杜冷丁（pethidine)、阿西馬朵林（asimadoline)、洛0辰丁胺（loperamide)及可待因 (codeine) ； CRF-1 受體拮抗劑，例如，GSK876008 及 W02004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO 005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806 及 WO 2006044958、WO 2006044821及US 20060211710中所述化合物；麩胺酸鹽受體拮抗劑，例如，AZD9272、AFQ056 及 WO9902497、WO 2000020001、WO 200304758 及 WO 2005030723、WO 2005077345、US 2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、US 2006019997、WO 2005066155、WO 2005082884 ' WO 2005044266 > WO 2005077373 ' EP 1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、 US 2006235024、WO 2005080363WO 20061 14264、WO 145626.doc -35- 201036951

2006114260、WO 2006089700、WO 20061 14262、WO 2006123257、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249 ' US 2006009477 > WO 2006014185 ' EP

1723144 > US 2006025414、US 2006004021 ' US

2006160857、WO 2006074884、WO 2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO 2007023290 ' WO 2007023242 ' WO 2007050050 > WO 2007039781、WO 2007039782 及 WO 2007023245 中所述化合物；神經激肽受體拮抗劑，例如，塔勒坦（taletant)、奥沙奈坦（osanetant)、卡索匹坦（casopitant)、奈帕坦特 (nepadutrent)、沙瑞度坦（saredutant)、DNK-333、SLV-317 、 SLV321 、 SLV317 及 EP 96-810237 、 WO

2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742及WO 2007037743中所述化合物；組胺H2受體拮抗劑，例如，法莫替丁（famotidine)、西σ米替丁 (cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)及尼紮替丁 (nizatidine);組胺 H4 受體拮抗劑，例如，JNJ7777120、 JNJ10191584 及 US 200611 1416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239 ' US 2005070550 ' US 2005070527、EP 1505064、WO 2007090852、WO 2007090853、WO 2007090854、US 20070232616、US 20070238771、WO 2007117399、WO 2007031529 及 W02007072163中所述化合物；質子幫浦抑制劑，例如，奥美拉0坐（omeprazole)、蘭索拉0坐（lansoprazole)、雷貝拉 -36· 145626.doc 201036951

σ坐（rabeprazole)、泰妥拉唾（tentoprazole)、泮托拉吐 (pantoprazole)、艾美拉。坐（esomeprazole)、瑞夜拉贊 (revaprazan)、索瑞拉贊（soraprazan)及 AGN201904 ;氯化物通道激活劑，，例如魯比前列酮（lubiprostone);鳥苦酸環化酶-c激活劑，例如，利那洛肽（linaclotide);毒蕈驗受體拮抗劑，例如，達非那新（darifenacin)、索利那辛 (solifenacin)、阿托品（atropine)、雙環維林 (dicycloverine)、丁漠東農菪驗.(hycosine butyl bromide)、丙胺太林（propantheline)、奥昔布寧（oxybutinin)、西托溴銨（cimetropium bromide)、匹維漠铵（pinaverium bromide) 及奥替漠錄（otilonium bromide);鎮痙劑，例如，美貝維林（mebeverine)、替羅拉胺（tiropramide)、阿爾維林 (alverine)及薄荷油；刺激性濱劑，例如，比沙可咬 (bisacodyl);容積性瀉劑，例如，活性炭與山梨醇、乳果糖、氫氧化鎂及磷酸鹽緩衝液；糞便軟化劑，例如，旃那葉濃縮物、液體石蠟及花生油；吸收劑及纖維增強劑，例如，大體積纖維（bulk fibre)满劑，例如麥麵、曱基纖維素、卵葉車前果殼及蘋婆屬（sterculia);抗酸劑，例如鋁、鎂及鈣抗酸劑、二甲基矽油及含有藻酸鹽之製劑；胃腸道鬆弛劑，例如，考來烯胺（cholestyramine)樹脂；叙化合物，例如，次水楊酸鉍；類香草素受體拮抗劑，例如， SB-705498 及 WO 2002076946、WO 2004033435、WO 2005121116 及 WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741、WO 2006010445、WO 2006016218、US 145626.doc -37- 201036951

2006058308、WO 2006084640 ' US 2006063178 、 US 2006065646、WO 2006068593 、WO 2006033620、WO 2006089360 ' WO 2006128689 ' WO 2006068618、WO 2006076646 ' US

2006038871 、 US 2006058338、WO 2006062981、WO 2006068592 ' WO 2006160872 ' WO

200608082 、 US 2006183745 、 WO 2006095263 、 WO 2006102645 > WO 2006100520 ' US 2006241296 > WO 2006122200 、WO 2006120481 、 WO 2006122250 、DE 102005044814、WO 2006122772 > WO 2006122777、WO 2006124753 、WO 2006122799、WO 2006122770、WO 2006122769 > WO 2006136245 ' WO 2007030761 ' US 20070088072 ' US 20070088073 ' US 20070105920 ' WO 2007042906、WO 2007045462 及 WO 2007050732 中所述化合物；抗痙攣劑，例如，卡巴馬平（carbemazepine)、奥卡西平（oxcarbemazepine)、拉莫三0秦（lamotrigine)、力α 巴喷丁（gabapentin)及普瑞巴林（pregabalin) ; NSAIDS，例如，阿司匹林（aspirin)、對乙醢胺基盼（acetometaphen)、布洛芬（ibuprofen)、雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)、氣* 比洛芬（flurbiprofen)、°引 n朵美辛（indomethacin)、°比羅昔康（piroxicam)、酮洛芬（ketoprofen)、舒林酸（sulindac)及二氟尼柳（diflunisal) ; COX-2抑制劑，例如，塞來考昔 (celecoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、魯米考昔 (lumiracoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、艾托考昔 (etoricoxib)及 WO 2004048314 中所述化合物；GABAb 受體 145626.doc -38- 201036951 調節劑，例如，外消旋及（R)-巴氣芬（baclofen)、 AZD3355、XP19986及 WO 2006001750及 WO 2004000856 中所述化合物；CB受體配體，例如，屈大麻酚 (dronabinol)、大麻隆（nabilone)、大麻二紛（cannabidiol)、利莫那班（rimonabant)及 WO 2002042248 及 WO 2003066603

中所述化合物；鈣通道阻斷劑，例如，齊考諾肽 (ziconotide)、AGI0-003、PD-217014及 WO 2006038594、 WO 2006030211及WO 2005068448中所述化合物；鈉通道阻斷劑，例如，拉莫三嗪（lamotrigine)及WO 2006023757、 WO 2005097136、JP 2005206590 及 WO 2005047270 中所述化合物；三環抗抑繁劑，例如，氣米帕明 (clomipramine)、阿莫沙平（amoxapine)、去甲替林 (nortriptyline)、阿米替林（amitriptyline)、丙0米嗓 (imipramine)、地昔帕明（desipramine)、多塞平（doxepin)、曲米帕明（trimipramine)及普羅替林（protriptyline);血清素及正腎上腺素再攝取抑制劑，例如，米那普侖 (milnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、西布曲明 (sibutramine)、度洛西灯（duloxetine)、氟西 ί丁 (fluoxetine)、帕羅西 $丁（paroxetine)、西欧普蘭 (citalopram)、舍曲林（sertraline)及氟伏沙明 (fluvoxamine); 笨并二氮呼，例如，左伏索泮 (levotofisopam)、地西泮（diazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、氯頌西泮（clonazepam)及阿普嗤侖 (alprazolam) ； α-2受體激動劑，例如，可樂定 145626.doc -39- 201036951 (clonidine)、替紮尼定（tizanidine)及脈法辛（guanfacine); 葛瑞林受體激動劑，例如伊布莫侖（ibutamoren)、卡普瑞林（capromorelin)、他莫瑞林（tabimorelin)、伊帕瑞林 (ipamorelin)、2 -曱基丙胺酿基-N-[1(R)-甲酿胺基- 2-(1Η-°引哚-3-基）乙基]-D-色胺醯胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711 及US 6525203、US 20050154043、WO 2005097788、

W02006036932、WO 2006135860 ' US 20060079562 ' WO

2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331 ' WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202 及 WO 2007118852 中所述化合物。下文實例並非意欲以任何方式限制本發明之範圍且其如所闡述或藉由概括上文更一般說明中所定義製程條件（例如觸媒、溶劑、溫度）來描繪本發明之特定實施例，在該等實例中，使用下列縮寫：

AcCN 乙腈阿岡諾反應器阿岡諾反應器(Advantage Series™ 41 〇〇製程 (Argonaut Reactor) 放大反應器），Biotage，Charlottesville，VA USA ，， Celite Celite®(基於石夕藻土之助濾劑，Celite公司， Santa Barbara, CA, USA) t-BuOH 第三丁醇 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙醋 DCM 二氣曱烷 LOD 檢測限值 NMM N-甲基嗎啉 145626.doc -40- 201036951 電阻溫度檢測器四氫°夫嗔才^耳(1托耳係由兩度為1 mm之汞柱引起的靜壓）；1托耳對應於約133,322 Pa 約收集...mL溶劑」時，此意指去除相應

RTD THF torr 當隨後使用表述「量的溶劑。實例1 : (經基2異丙基_4-側氧基_4H啥唾琳基）节猜晶形b 之製備

步驟1 :

4-(7-羥基-2-異丙基_4_側氧基_4H_喹唑啉_3_基）_苄腈形式B之晶種襞液係藉由下述方式來製備：將〇〇792 §(〇 3重量％)4·(7-羥基-2-異丙基_4_側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-苄腈形式Β添加至小玻璃瓶中。添加乙醇/水（1:5 ν/ν)(丨mL)並將小瓶蓋上並在20。(：下將混合物音波處理約1 min以獲得均勻白色漿液。步驟2 : 向安裝有攪拌器之容器中裝填4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-苄腈（26.4 g)、乙醇（312.5 g)及水 (44.0 g)。啟動攪拌器並在正氮壓力之情況下以3〇 min時間將整體加熱至78±3 °C (回流）之内部溫度且然後在約1 h内將 145626.doc • 41 - 201036951 其冷卻至20±3 C。將抵料溫度維持在2〇±；rc之溫度達1〇 min使用移液管快速裝料，將來自步驟】之存於丄mi乙醇/ 水（1.5 v/v)中之0.0792 g形式B晶種添加至批料中，並將批料維持在20±3 C達約0.5 h。在約〇.5 h内將批料冷卻至〇±3 C並維持約0.5 h。在約！ h内使用加料漏斗將水（3〇〇 g) 裝填至容器中，同時將批料溫度維持在〇±7°C。將漿液在0土3°C下攪拌約〇·5 h並對懸浮液實施真空過濾。用乙醇（25.3 g)與水（16 〇 g)之混合物沖洗所得濾餅。收集濕濾餅並在55。(：及1 〇毫巴真空下在氮吹掃之情況下乾燥過仪（18 h)，獲得24.7 g呈白色固體形式之4_(7_羥基_2_ 異丙基-4-側氧基_4H-噎唾琳_3_基）_苄腈（B8)。藉由X射線粉末繞射法來分析經分離之粉末。圖1中所示之所記錄X射線粉末圖案為多晶型B。χ射線粉末圖案 (XRPD)係在Bruker D8 Advance繞射儀上使用CuKa輻射來記錄’ XRPD圖案係在2。與40。（2Θ)之間記錄。產物重量：24.7 g 理論產量：26.4 g 產率：93.6% 純度：1〇〇°/«(藉助 HPLC)

多晶型形式B 145626.doc -42- 201036951 表-1 4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-苄腈之多晶型B之粉末X射線繞射峰。度2Θ d-間距相對強度(％) 9.31 9.491 28 10.60 8.341 100 12.82 6.898 13 14.41 6.140 60 15.58 5.683 35 17.90 4.952 49 19.96 4.446 35 21.31 4.167 16 23.40 3.799 55 24.21 3.673 16 24.72 3.598 18 25.37 3.508 19 28.06 3.178 59

多晶型B之單晶數據分子式： C i sHj 5N3O2 分子量（游離酸）： 305.34 晶格參數：空間對稱性單斜晶空間群 P21/n 晶胞體積（人3) 1618.8 晶體密度（g/cm3) 1.254 a (A) 8.812 b (A) 12.279 c (A) 15.398 β (°) 103.976 145626.doc •43- 201036951 實例2 : 4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉_3_基）_苄腈之製備合成概述：

NaOH, THF

用市售3·胺基-4-曱基苯紛1作為起始材料。自i利用異丁酿氣2(同時作為偶合劑及保護劑)可容易地獲得酿胺3。使用謂扣4氧化新穎化合物3，經由新穎中間體4,隨後對*中之醋官能團實施水解形成新穎關鍵中間魅基酸5。然後在PCh存在下在約6(rc下用4_胺基苄腈6處理羥基酸5。然後藉由自Et0H與H2〇之混合物再結晶來純化所得粗產物，得到藥品8，產率為約75%。 145626.doc -44 - 201036951 *H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.78 (s, 1H), 7.16 (d, 1H)} 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.3〇 (d, 6H), 1.26 (d, 6H) ； ESI-MS: m/z ： 264.1 [M+H]+ 〇步驟 3 — [4]->5 向配備有機械攪拌器、加料漏斗及氮入口/出口之2_L阿岡諾反應器中裝填18〇6 g(4 〇當量）KMn〇4及525 g H2〇。將混合物在20±3°C下攪拌30 min。在將内部溫度維持在 0 25±3°C 下，以 1 h時間將 75 g (285.2 mmol)異丁酸 3·異丁醯基胺基-4-甲基-苯基酯（3)溶液添加至293 g第三丁醇中。將懸浮液在25±3°C下攪拌6 h並在20±3°C下攪拌16 h。採集1 ml樣品用於製程進展控制。在將内部溫度維持在2〇±1(rc 下，添加400 g 30(重量）％ NaHS03溶液。將混合物在 20±10°C下攪拌60 min。添加328 g乙酸異丙酯。藉由在布氏漏斗中在石夕藻土墊上進行抽吸過濾來收集所得溶液並用 66 g乙酸異丙酯及75 g水洗滌濾餅。隨後在將内部溫度維 Q 持在20±10°CT，將75 g 6 N HC1溶液添加至濾液中。將混合物搜拌10 min，並分離出有機層。將375 g水添加至有機層’並將所得混合物擾拌丨5 min。分離出有機層。在真空 (100-50托耳）及25±5°C之内部溫度下濃縮溶劑以收集約450 mL溶劑（批料體積約150 mL)。然後將176 g THF添加至殘餘物中。在真空（100-50托耳）及25±5°C之内部溫度下再次濃縮溶劑以收集約200 mL溶劑（批料體積約150 mL)。再次添加176 g THF。在真空（100-50托耳）及25土5。(：之内部溫度下濃縮溶劑以收集約200 mL溶劑（批料體積約150 mL)，獲 145626.doc -46- 201036951 詳細程序向配備有機械攪拌器、氮入口 ·出口、數位溫度計及加熱夾套之2-L阿岡諾反應器中裝填1〇〇 g 3_胺基_4_曱基苯酚 (1) (AK Scientific公司，Mountain View, CA, USA)、700 mL THF及 188.9 g(2.3 當置 ’ 204.8 mL)NMM。將溶液在_ 15±5 C下檟;拌10 min並在維持-15±5 之内部溫度下，以2 小時時間添加199.0 g(2.3當量，197·2 mL)異丁醯氯 (2) (Sigma-AldriCh公司，St. Louis, MO, USA)。將混合物在-15士5 C下搜拌1 h且然後在維持-1 〇±5。〇之内部溫度下，以20 min時間添加200 g水。將所得溶液在_丨〇±5。〇下攪拌 20 min。在真空（100-50托耳）及2〇_3(rc之内部溫度下濃縮溶劑以收集約700 mL溶劑（批料體積約7〇〇 mL)。然後添加 400 mL甲本。收集有機層並用8〇 mL 0.5 N NaOH(0.05當量）溶液（僅在反應不完全且藉助HPLC發現所生成之某一單體（N-醯化化合物）>0.3%之情況下選用）及1〇〇瓜1水洗滌。在真空（100-40托耳）及25-35。(：之内部溫度下濃縮溶劑以收集約250 mL溶劑（批料體積約為45〇 mL)，並在快速攪拌且維持37±3 C之内部溫度下，以1小時時間緩慢添加85〇 mL 庚烷。然後在快速攪拌下，以1小時時間使溶液缓慢冷卻至15C。藉由在布氏漏斗（Buchner funnel)上實施過濾來收集固體，並用200 mL庚烷洗滌濾餅。在真空（1〇〇_5〇托耳）及35-40°C下在通氮之情況下乾燥所得固體直至ί〇Ε)<1 % (8 h)’獲得191.0 g呈淺黃色固體形式之3。 145626.doc -45- 201036951 得150 g粗製2-異丁醯基胺基異丁醯基氧基_苯甲酸4之 THF溶液（含有約75 g 4)。 !H NMR (500 MHz, CDC13)： δ 11.04 (s, 1Η), 8.58 (d, 1H, 7=5.0 Hz), 8.14 (d, 1H, /=10.0 Hz,), 6.87 (dd, 1H, /=!〇.〇, 5.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.31 (d, 6H, J=5.0 Hz), 1.28 (d, 6H, J=5.0 Hz)。 ❹ ESI-MS : m/z 294.0 [M+H]+。向此溶液中添加330 g THF及285 g 3N NaOH(3當量）溶液。將混合物在20±3 °C下攪拌2 h。採集樣品用於製程進展控制。在真空（100-50托耳）及25±5°C之内部溫度下濃縮溶劑以收集約375 mL溶劑（批料體積約30〇 mL)。在將内部溫度維持在20±10°C下，向殘餘溶液中添加1〇〇 g h2〇及315 g 3N HC1溶液。隨後再攪拌30 min。藉由在布氏漏斗中在聚丙烯濾紙上進行抽吸過濾來收集固體。用2x50 g H2〇洗條 Q 濾餅。在真空（100-150毫巴）及40-45°C下在通氮之情況下乾燥固體直至LOD<l% (24 h)，獲得47.7 g呈白色固體形式之4-羥基-2-異丁醯基胺基-苯甲酸（5)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 13.04 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (d,lH, 7=10.0 Hz), 6.52 (d, 1H, J=l〇.〇 Hz), 2.55 (m, 1H), 1.18 (d> 6H，*7=7.5 Hz)。 ESI-MS : m/z 224.0 [M+H]+。步驟5+6->8 145626.doc -47· 201036951 向配備有交叉螺旋槳式授拌器（pitehe(j-blade impeller)、 RTD感測器、回流冷凝器、加料漏斗及氮入口 _出口之2_l 阿岡諾反應器中裝填54.90 g (246.0 mmol) 4-經基-2-異丁酿基胺基-苯曱酸（5)、31.96 g (270.6 mmol) 4-胺基苄腈（6) 及919.2 g (1.177 L) AcCN。將懸浮液在 22士3。(：下攪拌 30 min以有效混合’並在維持22±1(rc之内部溫度下添加 70.97 g (45.09 mL，516.7 mmol) PC13。然後以 1 h時間將懸浮液加熱至60±3。(：之内部溫度，並將混合物在60±3°c下攪拌20 h以充分混合。以3〇 min時間將懸浮液冷卻至1 5±3 °C 之内部溫度’然後在維持15± 1 〇°c之内部溫度下添加存於 220 g水中之 54.275 g (1356.87 mmol) NaOH。以 1 h時間將懸浮液加熱至75±5°C之内部溫度，然後將混合物在此溫度下授拌30 min。然後以45 min時間將混合物冷卻至3〇±5。〇之内部温度’並分離出有機層。然後藉助壓力（3〇〇至5〇〇毫巴）對有機層實施連續過濾並在真空（100 — 50托耳）及2〇_ 30 C之内部溫度下濃縮溶劑，以收集約950 mL溶劑（批料體積約200 mL)。將875 mL水添加至濃縮液中。在真空 (200-150托耳）及20-30°C之内部溫度下再次濃縮溶劑，以收集約200 mL溶劑（批料體積約820 mL)。將殘餘懸浮液在 20±3 C下授拌2 h，並在布氏漏斗中，在聚丙稀渡紙上進行抽吸過濾’移除固體。用2x100 mL H20洗滌濾餅。在真空下（100-150毫巴）及50 士 5T：下，在通氮氣之情況下乾燥固體，直至LODS1% (15 h)，獲得56.5 g呈白色固體形式之4_ (7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-苄腈（7)。 145626.doc -48- 201036951 向配備有交叉螺旋槳式攪拌器、RTD感測器、回流冷凝器、加料漏斗及氮入口 -出口之2_l阿岡諾反應器中裝填 50.0 g 4-(7-輕基-2-異丙基-4-侧氧基-4H-噎。圭淋_3-基）-苄腈（7)及750.0 mL EtOH。以30 min時間將懸浮液加熱至 78±3°C之内部溫度（或直至獲得澄清溶液）。以2〇 min時間將溶液冷卻至65 土 5°C之内部溫度，並藉助壓力（300至5〇〇毫巴）對溶液進行連續過濾。在真空（1〇〇_5〇托耳）及2〇3〇。〇 0 之内部溫度下濃縮溶劑，收集約280 mL溶劑（批料體積約 450 mL)。以30 min時間將殘餘懸浮液加熱至78±3cc之内部溫度。在維持78±5。(：之内部溫度下，以3〇 min時間添加 50 mL ΗζΟ。然後以1 h時間將混合物冷卻至2〇土之内部溫度。然後在維持20±5°C之内部溫度下，以30 min時間添加175 mL H20。將所得懸浮液在2〇±3。〇下搜拌8 h，並藉由在布氏漏斗中在聚丙烯濾紙上進行抽吸過濾來收集固體。用2x100 mL乙醇與ho之混合物（2:1 v/v)洗滌濾餅。 Ο 然後在真空（100-150毫巴）及50 士 5。(：下，在通氮氣之情況下乾燥固體，直至L0D<1 % (12 h)，獲得呈白色固體形式之最終純淨產物40.0 g 4-(7-羥基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喹唑啉-3-基）-苄腈（8)。使粗製4_(7_羥基_2_異丙基_4_側氧基_ 4H-喹唑啉_3_基）_苄腈（8)自Et〇H/H2〇 (1:5)再結晶，提供呈期望形式之多晶型B。產率為76%且純度為1 〇〇%。 H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ = 8.10-7.95 (m, 3Η), 7.7.67-7-60 (m, 2H), 7.13-6.95 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.26 (d, 6H, J=7.0 Hz) ； ESI-MS: m/z ： 306.4 145626.doc •49- 201036951 [M+H]+。實例3 : 3-(4-氣苯基）-7-羥基-2-異丙基-3孖-喹嗤啉-4-酮該化合物係根據本文所述製程及方法製得。實例4至44 : 根據本文所述製程及方法製得下表中之化合物：

145626.doc -50- 201036951

實例結構 9 /CI CI 1 10 r/l Η。人人〇 11 12 r 13 /CI 丫 14 〇 ^ / 145626.doc -51 - 201036951 實例結構 15 16 17 18 〇 ^ \/° 19 /Cl Η。人〆^人^ 1 20 π1〆 η。人广 145626.doc -52- 201036951

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-53- 201036951 145626.doc

54· 201036951

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-55- 201036951 145626.doc

-56- 201036951 實例結構 44 N II 〇 \ HO 人【圖式簡單說明】圖1顯示多晶型B之X射線粉末圖案。

145626.doc -57·

Claims

201036951 七、申請專利範圍： 1. 一種4-(7-經基-2-異丙基-4-側氧基-4H-喧α坐琳-3-基）_节沪_ 之晶形Β，其具有結構式1(B);

其特徵為X射線繞射圖案具有三個或更多個在選自93 1〇.6及14.4士〇.2〇20之20值處之缘。 2. 一種製備如請求項1之呈晶形Β之式1(B)化合物之方法其包括使該式1(B)化合物自含其之水及水可混溶有機办劑之溶液中結晶。谷 3· —種如請求項！之呈晶形3之式Ι(Β)化合物之用途，其於製備治療或預防其中類香草素(vaniu〇id)受體活化：有影響作㈣涉及類香草素受體活化之疾病或病況的藥 4. D . 一種醫藥組合物’纟包含治療有效量的如請求項心晶形B之式I(B)化合物’其料治療或緩 = 受體活化具有影響作用赤、牛』 τ痛胥卓意或病^用或涉及類香草素受體活化之疾病 -種醫藥組合物，其包含有效量之式_化合物作為活性成份 ;項1之呈阳形受之載劑。視清況連同醫藥上可: 145626.doc 201036951 6· 一種醫藥組合物’其包含如請求項!之呈晶形Β之式1(Β) 化口物與另-治療活性成份、視情況結合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 7· 一種製造式k❹琳酮化合物之製程或方法

2(巾) (I) 其中烷基、（Cl_C6 貌基）Ci_C6 烧基、二 _(Ci_c6 烧基）CkC6烧基或c3_C6環貌基、二（三氣甲基）c]_cj 基Rp-O-CCVC^烧基）_(其中貌基鏈視情況經三氣甲基取代）、（NO-CVC^烷基-、基）-scvccvg烷基）_， Η或CVC6烷基； (RioRuNJCVC^ 基-或（CVC6烧其中尺9、R10及Rn各自獨立地為 R2各自獨立地為鹵素，· 烷基；羥基烷基； Ci-C6烷基；經鹵素取代之Ci_C6 氰基；基團-C(=0)-R2a，其中R2a ’未經取代或經取代之苯基，其中及Ri l係如上文所定義取代基為1至4個獨立地選自 R-ioRuN- '» Ri〇RiiN-(C 1-〇6 R9-〇-(c=o)-，其中 r9、r10 由鹵基、羥基及心-匕-烷基個、兩個或三個選自N、0 ~~個選自_基之取代基之5 組成之群之取代基；或具有_ 及S之雜原子且視情況再包括 145626.doc 201036951 或6員飽和或不飽和雜環；尺3為氫、鹵素、烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、羥基、經麵基取代之CVC6烷基、（^-(^烷氧基、c3-c6環烷基、氰基、-C(=0)H、苯基、（c3-C6環烷基）(^-6烷氧基、（CrC6烷氧基羰基胺基）(^-(^烷氧基或（CVC6烷基羰基胺基）(ν(:6烷氧基； IU為Η(=氫）’或尺4_〇為酯化羥基或醚化羥基；R4尤其為 O H; Rs為氫或羥基； R6為氫、鹵素、CVC6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、羥基、經羥基取代之(^-(：6烷基、（：丨-(：6烷氧基、C3-C6環烷基、氰基、-C(=0)H、苯基、（C3-C6環烷基烷基、 (CrC：6環烷基烷氧基、烷氧基羰基胺基）Cj-C6烧氧基或（Ci-C6烷基羰基胺基烷氧基、（胺基）G-C6烷氧基、（二曱基胺基）(^匕烷氧基或（心心烷 Ο 氧基羰基）<^-(：6烷氧基； m為1至5,例如丨或2,其呈游離形式或呈鹽形式，該方法或製程包括使式II化合物或其鹽，

其中為Rl*-c(=0)·，其中R,獨立地選自如針對該式I 化合物所定義仏含義之群，以使r/與心彼此相同或不 145626.doc 201036951 同，或R/為Η，且RAR3、R5及汉6係如針對式工化合物所定義，在同時或依序縮合及環化之條件下與式π ^ 1之本胺化合物反應， 2(m) 其中R2及m係如上文針對式I化合物所定義，得到相應式I化合物，其中R4為R 針對式I所定義；且，若需要，用式（IV)化合物對游離羥基R4_〇進行或醚化 1 i卜〇)-，其中R，如針對式Π化合物所定義，或咖，且其餘取代基分別如酿化 RV’-X (IV) 其中X為OH或其；舌性衍生物且R4”分別為$ 了完成式工化合物所定義之S旨化或醚化錄〜偶用於g旨化之釀基部分或用於鱗化之部分；及/或，若需要，將所得式丨或較佳Ia之游離化合物轉化為八1或將式1或較佳13之化合物的所得鹽轉化為其游離形式。、 8. 士口月求項7之製程或方法’其巾式工中之&為氯且式工中之其餘符號具有式I中所給出之含義，該方法或製程包括使式II化合物或其鹽， 145626.doc 201036951 Ο R.0

(Π) 尺5及R6係如針對式I化合物所其中Κ·4為氫，且I、R3、定義，在同時或依序縮合及環化之條件下與式m之苯胺化合物反應， Ο •R 2(m) 其中R2及m係如上文針對請求項1中義， (III) 之式I化合物所定得到相應式I化合物，其中尺4為Η，針對式I所定義；且其餘取代基分別如 Ο 且’ ：¾•需要，將式I或較佳之所彳異、、达私 ^ W传游離化合物轉化為其 ’或將式I或較佳la之化合物的料灶的所传鹽轉化為其游離形鹽式 9.如請求項7或8之製程或方法，复蹄 λ '、用於製造呈游離形式或鹽形式之式la化合物，

•R 2(m) (la) 其中在該式la化合物中 145626.doc 201036951 1為1-曱基乙基； R2為氰基，其位在式1苯環中相對於連結至環氮之苯基碳之對位； R3為氮； R>4為虱，且 m為1，其包括使式II之化合物或其鹽 R η

(II) 其中R4為Η，R5及&各自為氫且心及尺3正如針對式丨化合物所定義，反應在同時或依序縮合及環化之條件下與式m之苯胺化合物 (III) 其中R·2及m正如上文針對式][化合物所定義且，若需要，將式I或較佳Ia之所得游離化合物轉化為》鹽’或將式I或較佳Ia之化合物的所得鹽轉化為其游離开式。 - 1。：：：項7或8之製程或方法’其進一步包括合成該式I "求項8中之式11化合物所定義，其錢化式VI化合物 145626.doc 201036951 :右在該式亀合物中(哪，獨 ^自如針對如請求項7之式！化合物所^義〜含義之群以使w彼此相同或不同，且因w不為氯，則視需要另外進行水解，、 R

Ο Ο (VI) 2中各部分〜' RARjR6#如針對請求項8或請求項9 之式Η化合物所定義’且R/w_c(=〇)_，其中 ir;r求項8之式1化合物所定義&所定義取代基以〃 I ^_C( = Q)^同或相同，藉此可獲得該相 ^11化合物並呈游離形式或鹽形式用於式！化合物之後續合成法中。 H·如請求項10之製裎志古、、土甘—人次方法，其包含括氧化式VI化合物， :中該R4mC(=Q)_，其…獨立地選自如針對請 “貝7中之式1化合物所定義Ri含義之群，以使Rl*及〜彼 :才目同’且因此R4*不為氫，且其他部分及符號具有針 f請求項1中之式1化合物所給出之含義，及另外使經氧匕之式VI化合物水解成相應式π化合物，其中w為氯且八他符號係如請求項7中所定義。月长頁9之|程或方法’其進_步包含合成該式η化合或:鹽’其tR4為Η，RjR6各自為氫且RjR3係如月农項9甲之式j化合物所定義，其係氧化式化合 145626.doc 201036951 物且另外進行水解，

(VI) 其中各部分RjR3係如針對請求巾之式Σ化合物所定義，R5及R6各自為氫，且，其中Ri*為 1曱基乙基，以使R4與Ri_c( = 〇)相同，藉此可獲得其: R’為氫之相應式Η化合物，並呈游離形式或呈鹽形式用於式I化合物之後續合成法中。 13. 如請求項12之製程或方法，其進—步包括合成該式州匕合物，其中111、尺3、尺4*、115及116係如針對請求項12中之式II化合物所定義，其係由式νπ化合物 r5 R6\X/Ch3 ho^^Y^Nh2 R3 (VII) 該表述包括游離化合物或其鹽’其中I、尺5及h係如針對請求項12中之式II化合物所定義；使用式νιπ之酸或其反應性衍生物進行醯化 Ri"-C〇〇H (Viii) 使式VII中之游離OH及NH2基團同時反應或使此等基團依序反應’然後使用式VIII之相同酸或其反應性衍生物、或式VIII之兩種不同酸，在使用式VIII之兩種不同 145626.doc 201036951 酸之情形下，首先醯化第一基團，然後醯化第二基團，其中在式VIII中Rr為如針對請求項12中之式II化合物所定義之心或！^*。 14.如請求項7之製程或方法，其中使屬於式II之式（A)化合物〇

OH (A) 與屬於式III之式在同時或依序縮合及環化之條件下 (B)化合物反應

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