JP2008539278A - 結晶性ロスバスタチンカルシウム - Google Patents

Abstract

約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられるロスバスタチンカルシウムの結晶形及びその調製方法が提供される。

Description

発明の分野：
本発明は、結晶性ロスバスタチン（rosuvastatin）カルシウム及びその調製方法に関する。

発明の背景：
ロスバスタチンカルシウム（モノカルシウムビス（＋）７−[４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（N−メチル−N−メチルスルホニルアミノピリミジン）−５−イル]−（3R、5R）−ジヒドロキシ−（E）−６−ペプチノエート）は、高脂血症の毎日１度の経口処理のために、Shionogiにより開発された、HMG-CoAレダクターゼインヒビターである（Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000）。ロスバスタチンカルシウムは、第１世代薬剤よりもより効果的にLDL−コレステロール及びトリグリセリドを低めることができるスーパースタチン（superstatin）である。ロスバスタチンカルシウムは、次の化学式を有する：

ロスバスタチンカルシウムは、哺乳類、例えばヒトの処理のために、名称CRESTORとして市販されている。CRESTORの製造者によれば、それは、約5mg〜約40mgの毎日の用量で投与される。弱い攻撃性のLDL−C低下を必要とする患者、又は筋障害のための前処理−因子を有するヒトに関しては、5mgの用量が推薦され、平均的な患者のためには、10mgの用量が推薦され、著しい高コレステロール血症及び攻撃的脂質標的物（＞190mg/dL）を有する患者のためには、20mgの用量、及び低い用量に対して応答しない患者のためには、40mgの用量が推薦される。

ロスバスタチンカルシウム塩はしばしば、非晶性材料として沈殿する。
アメリカ特許第6,589,959号は、フォームAと称するロスバスタチンカルシウムの結晶形を開示する。WO2005/023779号は、フォームBと称するロスバスタチンカルシウムの水和化された結晶形、及びフォームB−１と称する脱水された形を開示する。

本発明は、ロスバスタチンカルシウムの固体状態物性に関する。固体状態物性は例えば、微粉砕された固形物の流動性を包含する。流動性は、材料が医薬製品に加工する間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、澱粉又は第三リン酸カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。

医薬化合物のもう１つの重要な固体状態の性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の流体薬剤の配合においても考慮される。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。

それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。特定の多形現象形はまた、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形を区別するために使用され得る。特定の多形現象形は、粉末X−線回折、固形状態¹³C NMR分光学及び赤外分光学により検出できる明白な分光性質を生ぜしめることができる。

多形体又は溶媒化合物を形成できる、医薬化合物の最も重要な物性の１つは、水溶液における溶解性、特に患者の胃液における溶解性である。他の重要な性質は、粉末化された又は粒質化されたフォームの流動する傾向、及び前記フォームの結晶が、錠剤に圧縮される場合、お互い付着するかどうかを決定する表面性質として、医薬投与形への前記フォームの加工の容易性に関する。
ロスバスタチンカルシウムの新規多形現象形についての必要性が当業界において存在する。

発明の要約：
1つの態様においては、本発明は、約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられるロスバスタチンカルシウムの結晶形に関する。
本発明はまた、約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられるロスバスタチンカルシウムの結晶形の調製方法も包含する。

もう１つの態様においては、本発明は、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム、又は医薬的に許容できるその塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を供給する。
さらなる態様においては、本発明は、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム又は医薬的に許容できるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを包含する、医薬製剤の調製方法を提供する。

本発明はさらに、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム又は医薬的に許容できるその塩の、医薬組成物の製造のためへの使用を提供する。
本発明はまた、本発明のロスバスタチンカルシウムを含むか、又は本発明のロスバスタチンカルシウムから調製された医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することを包含する処理方法も提供する。

本発明の特定の記載：
医薬的に有用な化合物の新規多形現象形の発見は、医薬製品の性能特性を改良する新規機会を提供する。それは、配合科学者が例えば標的化された開放プロフィール又は他の所望する特徴を有する医薬投与形を企画するために利用できる、材料のレパートリーを拡大する。本発明は、ロスバスタチンカルシウムの新規多形現象形を提供する。

本発明は、約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられるロスバスタチンカルシウムの結晶形を包含する。前記結晶形はさらに、約6.9、11.1、15.7、20.9及び24.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折により特徴づけられる。前記結晶形はまた、図１に示されるPXRDパターンにより実質的に同定され得る。

本発明の結晶形はさらに、約132℃で吸熱量及び約220℃〜約240℃でもう１つの吸熱量を有するDSCサーモグラムにより特徴づけられ得る。結晶形はまた、図２に示されるDSC曲線により実質的に同定され得る。
さらに、前記結晶形が、約100℃までに約３〜約５％の重量損失を示すTGAサーモグラムによりさらに特徴づけられる。さらに、前記結晶形は、図３に示されるTGA曲線により実質的に同体され得る。Karl-Visher分析によれば、結晶性ロスバスタチンカルシウムの水含有率は、TGAにより測定されるのと同じである。

好ましくは、結晶性ロスバスタチンカルシウムは多形現象的に純粋であり、すなわち％面積XRDとして、約30％以下のロスバスタチンカルシウムフォームAを含み、より好ましくは結晶性ロスバスタチンカルシウムは、約20％以下のロスバスタチンカルシウムフォームAを含む。当業者は、ヨーロッパ薬局方バージョン5.6、“XRPDによる結晶性固形物の特徴化”、pg4432−4437によれば、特徴的ピーク、又は既知結晶形からの多くのピークを選択することができ、そして多形現象純度を定量化することができる。

本発明はまた、非晶精ロスバスタチンカルシウムを水において約10時間以上スラリーすることを含んで成る、約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられる、ロスバスタチンカルシウムの結晶形の調製方法を包含する。
好ましくは、水は２体積〜約50体積の量で、より好ましくは約10体積の量で存在する。
好ましくは、スラリーは撹拌される。好ましくは、撹拌は、約20℃〜約40℃の温度、より好ましくは約25℃の温度で行われる。好ましくは、撹拌は、約10〜約48時間、より好ましくは約24時間、行われる。

好ましくは、前記方法はさらに、沈殿物を得るための冷却段階を包含する。好ましくは、冷却は、約15℃〜約0℃の温度、より好ましくは約10℃〜約5℃の温度へである。
好ましくは、冷却に基づく沈殿物は、濾過され、そして洗浄され、粉末が得られる。好ましくは得られる沈殿物は回収される。好ましくは、回収は単離及び洗浄を含んで成る。好ましくは、単離は濾過によってである。好ましくは、洗浄は、水によってである。

本発明はまた、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム、又は医薬的に許容できるその塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物も包含する。本発明の医薬組成物は、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウムを、任意には、他の結晶形及び/又は他の活性成分と混合して含む。一定の態様においては、本発明の医薬組成物は、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム、及び50％以下、25％以下、10％以下、５％以下又は１％以下（存在するロスバスタチンカルシウムのすべてのフォームの重量による）のロスバスタチンカルシウムの他の結晶性又は非結晶性フォームを含んで成る。一定の態様においては、本発明の医薬組成物は、治療的有効量の本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウムを含んで成る。

本発明はさらに、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム、又は医薬的に許容できるその塩と、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る、医薬製剤の調製方法も包含する。
本発明はさらに、本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウム又は医薬的に許容できるその塩の、医薬組成物の製造のためへの使用を包含する。

本発明の医薬組成物は、賦形剤を含む。希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。

投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。

患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。

潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。

用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。

風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。

本発明の液体医薬組成物においては、ロスバスタチンカルシウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。

本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。

甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。

本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。

本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。

用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の用量形は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。

錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。

錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。

乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。

本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。本発明の経口投与形は好ましくは、約5mg〜約40mgの用量形を有する経口カプセル、より好ましくは5, 10, 20及び40mgのカプセルの形で存在する。
本発明はまた、本発明のロスバスタチンカルシウムを含むか、又は本発明のロスバスタチンカルシウムから調製される医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することを包含する処理方法を包含する。

固体状態の特徴化：
本発明の結晶性ロスバスタチンカルシウムを、X−線粉末回折（XRD）、DSC分析及びFTIR分光法により特徴づけた。
XRD：
XRDディフレクトグラムを、Scintag X-線粉末回折計モデルX’TRA, Cu−管、固体状態検出器上で集めた。操作パラメーター：範囲：２−40°2θ；連続走査、速度：3.00°/分。

熱分析：
示差走査熱量法を、DSC821^c、Mettler Taledo上で実施した。
るつぼに刻み目を付け、そして分析の前、穴開けした。実験条件：サンプル重量：３〜５mg。加熱速度：10度/分。

例１：約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX-線粉末回折パターンにより特徴づけられるロスバスタチンカルシウムの結晶形の調製方法：
機械撹拌機を備えた500mlの反応器を、水（150ml）及び非晶性ロスバスタチンカルシウム（10g）により充填した。その混合物を、25±5℃で24時間、撹拌した。得られるスラリーを５〜10℃に冷却し、この温度で１時間、撹拌し、濾過し、そして水（２×10ml）により洗浄し、粉末状化合物を得た。

特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。例は、従来の方法に詳細な記載を包含しない。そのような方法は、当業者に良く知られており、そして多くの出版物に記載されている。本明細書に言及されるすべての引例は、本明細書に組み込まれる。

図１は、約4.7、19.2及び23.3°2θ±0.2°2θでX−線粉末回折ピークを有する結晶性ロスバスタチンカルシウムの特徴的X−線ディフレクトグラムを示す。 図２は、約4.7、19.2及び23.3°2θ±0.2°2θでX−線粉末回折ピークを有する結晶性ロスバスタチンカルシウムの特徴的DSCサーモグラムを示す。 図３は、約4.7、19.2及び23.3°2θ±0.2°2θでX−線粉末回折ピークを有する結晶性ロスバスタチンカルシウムの特徴的TGAスペクトルを示す。

Claims (22)

1. 約4.7、19.4及び22.3°2θ±0.2°2θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるロスバスタチン（rosuvastatin）カルシウムの結晶形。
2. 前記結晶形がさらに、約6.9、11.1、15.7、20.9及び24.3°2θ±0.2°2θでピークを有するX−線粉末回折により特徴づけられる請求項１記載の結晶形。
3. 前記結晶形が、図１に示されるPXRDにより特徴づけられる請求項１〜２のいずれか１項記載の結晶形。
4. 前記結晶形が、約132℃で吸熱量及び約220℃〜約240℃でもう１つの吸熱量を有するDSCサーモグラムを有する請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶形。
5. 前記結晶形が、図２に示されるDSC曲線により特徴づけられる請求項１〜４のいずれか１項記載の結晶形。
6. 前記結晶形が、約100℃までに約３〜約５％の重量損失を示すTGAサーモグラムによりさらに特徴づけられる請求項１〜５のいずれか１項記載の結晶形。
7. 前記結晶形が、図３に示されるTGA曲線により特徴づけられる請求項１〜６のいずれか１項記載の結晶形。
8. 前記結晶形が、％面積XRDとしてロスバスタチンカルシウムの約10％以下の他の多形現象形を含む請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶形。
9. 非晶精ロスバスタチンカルシウムを水において約10時間以上スラリーすることを含んで成る請求項１〜８のいずれか１項記載のロスバスタチンカルシウムの結晶形の調製方法。
10. 前記水が、約２体積〜約50体積の量で存在する請求項９記載の方法。
11. 前記スラリーが撹拌される請求項９又は10記載の方法。
12. 前記スラリーが、約10〜約48時間、撹拌される請求項９〜11のいずれか１項記載の方法。
13. 前記スラリーが、約20℃〜約40℃の温度で存在する請求項９〜12のいずれか１項記載の方法。
14. 前記スラリーが、約25℃の温度で存在する請求項９〜13のいずれか１項記載の方法。
15. 前記スラリーがさらに、約15℃〜約0℃の温度に冷却される請求項９〜14のいずれか１項記載の方法。
16. 前記スラリーが、約10℃〜約５℃の温度に冷却される請求項15記載の方法。
17. 前記得られるロスバスタチンカルシウムが回収される請求項９〜16のいずれか１項記載の方法。
18. 前記回収が単離及び洗浄を含んで成る請求項17記載の方法。
19. 前記単離が濾過によってである請求項18記載の方法。
20. 前記洗浄が水によってである請求項18又は19記載の方法。
21. 請求項１〜8のいずれか１項記載の結晶性ロスバスタチンカルシウム及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
22. 哺乳類におけるコレステロールを低めるための薬物の製造のためへの請求項１〜８のいずれか１項記載の結晶性ロスバスタチンカルシウムの使用。

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