TW201011027A - Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy - Google Patents

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201011027 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療及/或預防不適合正常二甲雙脈 療法（由於對二甲雙胍難耐受或禁忌）之患者的代謝疾病、 . 特別疋糖尿病（尤其II型糖尿病）及與其有關之病況的某此 DPP-4抑制劑、以及該等DPP-4抑制劑在該治療及/或預防 中之用途。本發明亦涵蓋用於治療及/或預防該等患者之 代謝疾病（特別是糖尿病）的醫藥組合物及組合，其包含如 ❹ 本文所定義之DPP-4抑制劑以及視情況一或多種其他活性 物質。 【先前技術】 Π型糖尿病係在世界範圍内患病率日益增加之常見疾病 且可伴隨有大血管併發症（例如，心血管疾病）、及/或微血 • 管併發症（例如，失明、腎病及/或腎損傷或衰竭）。 患糖尿病之人群可出現腎損傷的原因有許多。糖尿病之 典型長期併發症之一係糖尿病性腎病，在某些情形下其可 9 發展成腎衰竭。 值管向血糖症之強化治療可降低慢性損害之發病率，但 許多患有II型糖尿病之患者仍不能得以充分治療，此部分 地由於現有抗高血糖療法在長期功效耐受性及給藥不便 方面的限制。 一甲雙脈係改良患有π型糖尿病之患者的葡萄糖耐受性 之抗南血糖劑。二曱雙胍可單獨使用或與其他抗高血糖藥 劑組0使用以改良響應二甲雙胍之II型糖尿病患者之血糖 141922.doc 201011027 ❹ 控制。一甲雙胍亦可在治療肥胖糖尿病患者或患有多囊卵 巢症候群之患者中頗具價值。然而，利用二甲雙胍治療可 伴隨有不良症狀’例如’胃腸症狀或有時嚴重副作用乳酸 酸中毒（其可致命），一個公認的危險因素係降低腎功能。 此外’由於二甲雙胍在很大程度上由腎經由腎小球過濾及 腎小管分泌而無變化的排除，故其對患有腎疾病或腎損傷 之患者禁忌。因此’習用二曱雙胍療法可由於（例如）對二 甲雙胍難耐受或禁忌而不適於某些患者。由此不適用二甲 雙脈之患者的數量可相當大且可包括相當大百分比的原本 將受益於此藥劑的患者。因此，業内仍需要為該等不適用 二甲雙脈療法之糖尿病患者提供有效、安全及可耐受的抗 糖尿病療法。 在糖尿病治療之監測中，HbAlc值（血紅蛋白B鏈非酶促 糖化作用之產物）異常重要。由於其形成基本上依賴於血 糖濃度及紅細胞壽命，故HbAlc在「血糖記憶」意義上反 映前4-12周之平均血糖濃度。其Hb A1 c濃度藉由更強化糖 尿病治療長期得以良好控制之糖尿病患者（亦即，在試樣 ◎ 中<6.5%之總血紅蛋白）明顯較好地防止糖尿病性微血管 病。糖尿病之現有治療可在糖尿病患者中產生大約1 0_i 5〇/0 之HbAlC濃度平均改良。該HbAlC濃度減少並不足以在所 有糖尿病患者中使其達成<7.0%、較佳<6·5%且更佳<6% HbAlc之期望目標範圍。 在血糖控制内，除改良Hb A1 c濃度外，對π型糖尿病患 者之其他建議治療目標係改良空腹血漿葡萄糖（FPG)及餐 141922.doc 201011027 後▲•漿葡萄糖（PPG)濃度至正常或盡可能接近正常。餐前 (空腹）血漿葡萄糖之建議期望目標範圍係90-130毫克/dL或 <110毫克/dL，且餐後2小時血漿葡萄糖之建議期望目標範 圍係<180毫克/dL或<140毫克/dL。 在本發明含義内，不適用二曱雙胍療法之患者包括 -禁忌用二曱雙胍療法之患者，例如，具有一或多種標 籤指明的二曱雙胍療法禁忌症之患者，例如具有至少一種 選自以下之禁忌症的患者： • 腎疾病、腎損傷或腎功能障礙（例如，如本地認可之二 甲雙胍的產品資訊所規定）、 脫水、 不穩定性或急性充血性心臟衰竭、 急性或慢性代謝性酸中毒、及 遺傳性半乳糖不耐受； 及 -遭受一或多個由二曱雙胍引起之不耐受副作用、特別 ® 是與二甲雙胍相關之胃腸副作用的患者’例如遭受選自以 下之至少一種胃腸副作用的患者： 脅心、 0區吐、 腹瀉、 腸積氣、及 嚴重腹部不適。 此外’由於對副作用之敏感性增加，故老年患者（例 141922.doc 201011027 如，>60-70歲）之治療應經常伴隨有腎功能之謹慎監測。 除非肌酸酐清除率之量測證實不會降低腎功能，否則通常 不建議一甲雙胍用於老年個體、特別是>8〇歲之個體。因 此，不適用二甲雙胍療法之患者亦可包括（但不限於Κ例 如Θ60-65歲或特別是>80歲之老年患者。 在本發明含義内，不適用二曱雙胍療法之患者的特別實 施例涉及患有腎疾病、腎功能障礙、或腎功能不全或損傷 (包括輕微、中度及嚴重腎損傷）之患者，如由（例如）升高 之血清肌酸酐濃度（例如，血清肌酸酐濃度高於其年齡所 具有之正常上限，例如，在男性中之13〇15〇 μιη〇1/1、或 21.5 mg/dl (2136 μπι〇ΐ/ι)，且在女性中 y 4 mg/dl (^124 μιηοΐ/ΐ))或異常肌酸酐清除率（例如，腎小球濾過率（gfr) S30-60 ml/min ’例如中度或嚴重腎損傷，包括ESRD)所表 示。 在此上下文中’對於更詳細實例而言，輕微腎損傷可由 (例如）50-80 ml/min之肌酸酐清除率（大約對應於男性中 mg/dL及女性中幻.5 mg/dL之血清肌酸酐濃度）表示； 中度腎損傷可由（例如）3〇_5〇 ml/min之肌酸酐清除率（大約 對應於男性中>1.7至幻.〇 mg/dL&女性中y 5至u 5 mg/dL 之血清肌酸肝濃度）表示；且嚴重腎損傷可由（例如）<3〇 ml/min之肌酸酐清除率（大約對應於男性中>3 〇 mg/dL及女 性中>2.5 mg/dL之血清肌酸酐濃度）表示。患有晚期腎疾病 之患者需要透析（例如，血液透析或腹膜透析）。 對於其他更詳細實例而言，患有腎疾病、腎功能障礙或 141922.doc 201011027 腎損傷之患者包括患有慢性腎功能不全或損傷之患者，可 根據腎小球濾、過率（GFR, ml/min/1 73m2)將其分成5個疾病 階段：階段1之特徵在於正常GFR州加上持久蛋白尿或已 知結構性或遺傳性腎疾病；階段2之特徵在於㈣輕微降 低（GFR 60-89)，說明輕微腎損傷；階段3之特徵在於_ 中度降低（GFR 30-59)，說明中度腎損傷；階段4之特徵在 於GFR嚴重降低（GFR 15-3〇)，說明嚴重腎損傷；且終端階 段5之特徵在於需要透析或GFR<15，說明確立腎衰竭（晚 g 期腎疾病，ESRD)。 由二甲雙胍引起之某些其他不耐受（胃腸）副作用（例如， 噁心、嘔吐、積氣、腹瀉）可與藥劑之劑量有關且因此若 減少二甲雙胍之劑量可使該等副作用最小化。在本發明患 者内，除彼等不應或不能使用二甲雙胍之患者外，亦存在 僅可以降低劑量使用二甲雙胍之大量患者，因此二甲雙胍 之劑量必須基於有效性、安全性及耐受性高度單獨調節 (例如，經由劑量滴定），經常作為有效性及安全性/耐受性 ® 間之折衷方法。因此，業内亦仍需要為由於對二曱雙胍降 低之耐受性、不耐受或禁忌而需要低劑量二甲雙胍療法之 該等糖尿病患者提供較好（例如，更有效）的抗糖尿病療法。 二甲雙脈通常係以自約5〇〇毫克至2000毫克高達2500毫 克/天變化的劑量、使用自約1〇〇毫克至5〇0毫克或2〇〇毫克 至850毫克（每天u次）、或約300毫克至1〇〇〇毫克（每天一 次或兩次）之各種給藥方案給與，或以約1〇〇毫克至1〇〇〇毫 克或較佳500毫克至1〇00毫克（每天一次或兩次）或約5〇〇毫 141922.doc 201011027 克至2000毫克（每天一次）之劑量給與缓釋二甲雙胍。特定 劑量強度可係250、500、625、750、850及1000毫克的二 甲雙胍鹽酸鹽。 亦稱為CD26之酶DPP-4(二肽基肽酶IV)係絲胺酸蛋白 酶，已知其可導致二肽自N末端具有脯胺酸或丙胺酸殘基 之許多蛋白質的N-末端解離。由於此特性，DPP-4抑制劑 干擾包括肽GLP-1在内之生物活性肽的血漿濃度，且將其 視為治療糖尿病之頗具前景的藥物。 舉例而言，DPP-4抑制劑及其用途、特別是其在代謝（尤

C 其糖尿病）疾病中之用途揭示於WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中；或揭示 於WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901 或WO 2005/097798 中；或揭示於 WO 2006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或揭示於 WO 2007/128721 或 WO Q 2007/128761中。 作為其他DPP-4抑制劑，可提及以下化合物： -西他列汀（Sitagliptin，MK-(M31)，其具有以下結構式 A，其係（3i〇-3-胺基·1-[3-(三氟甲基）-5,6,7,8-四氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-&]"比嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁-1-酮，亦稱為（2i?)-4-側氧基-4-[3-(三氟曱基）_5,6_二氫[1，2,4] 三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8//)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基）丁-2·胺， 141922.doc 201011027

在一個實施例中，西他列汀呈其鱗酸二氫鹽之形式，即 磷酸西他列汀。在又一實施例中，磷酸西他列汀呈結晶無 水物或單水合物之形式。此類實施例係指磷酸西他列汀單 水合物。西他列汀游離鹼及其醫藥上可接受之鹽揭示於美 國專利第6,699,8Ή號中及揭示於w〇 03/004498之實例7 中。結晶磷酸西他列汀單水合物揭示於W〇 2005/003 135及 WO 2007/050485 中。 因此’關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。 西他列彡丁之旋劑調配物可以商品名Januvia®購得。西他列 >丁/二甲雙胍組合之錠劑調配物可以商品名Januinet®購得。 φ -維格列汀（Vildagliptin，LAF-237)，其具有以下結構 式B，其係（2S)-{[(3-羥基金剛烷_丨_基）胺基]乙醯基}吡咯 啶-2-甲腈，亦稱為羥基j•金剛烷基）胺基]乙醯 基-2-氛基比洛。定，

141922.doc 201011027 維格列汀特別揭示於美國專利第6，166,063號中及揭示於 WO 00/34241之實例1中。維格列汀之特定鹽揭示於WO 2007/019255中。維格列汀以及維格列汀錠劑調配物之結 晶形式揭示於WO 2006/078593中。維格列汀可如WO 00/34241或WO 2005/067976中所闡述調配°經改良釋放維 格列汀調配物闡述於WO 2006/135723中。 因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。 維格列汀之錠劑調配物可以商品名Galvus®購得。維格 列汀/二甲雙胍組合之錠劑調配物可以商品名Eucreas®購 得。 -薩格列汀（Saxagliptin，BMS-477118)，其具有以下結 構式C，其係（lS,3S，5S)·2·{(2S)-2-胺基-2-(3-羥基金剛烷-l-基）乙醯基}-2-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲腈，亦稱為（S)-3-羥基金剛烷基甘胺酸-L-履式-4,5-亞甲基丙腈，

(C) 薩格列汀特別揭示於美國專利第6,395,767號及WO 01/68603之實例60中。 在一實施例中，薩格列汀呈其HC1鹽或其單苯甲酸鹽形 式，如WO 200 4/052850中所揭示。在又一實施例中，薩格 141922.doc •10· 201011027 列汀呈游離鹼形式》在又一實施例中，薩格列汀呈游離鹼 之單水合物形式，如WO 2004/052850中所揭示。薩格列汀 之HC1鹽及游離鹼的結晶形式揭示於WO 2008/131149中。 製備薩格列汀之方法亦揭示於WO 2005/106011及WO 2005/1 15982中。薩格列汀可以錠劑形式調配，如WO 2005/1 17841中所闡述。 因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。

-阿格列汀（Alogliptin，SYR-322)，其具有以下結構式 E，其係2-({6-[(3R)-3-胺基六氫吡啶-1-基]-3-甲基-2,4-二 側氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基}甲基）苄腈

阿格列汀特別揭示於US 2005/261271 ' EP 1586571及 WO 2005/095381 中。 在一實施例中，阿格列汀呈其苯甲酸鹽、其鹽酸鹽或其 甲苯磺酸鹽之形式，各自皆如W0 2007/035629中所揭示。 此類實施例係指苯甲酸阿格列汀。苯曱酸阿格列汀之多晶 型揭示於W0 2007/035372中。製備阿格列汀之方法揭示於 141922.doc 201011027 WO 2007/1 12368中且特別揭示於WO 2007/035629中。阿 格列汀（即其苯甲酸鹽）可以錠劑形式調配並投與，如WO 2007/033266中所闡述。阿格列汀與二甲雙胍或吡格列酮 (pi oglitazone)之調配物分別闡述於WO 2008/093882或WO 2009/011451 中。 因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。 -(2幻-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基）-乙基胺基]-乙醯 基卜吡咯啶-2-甲腈或其醫藥上可接受之鹽（較佳為甲磺酸 鹽），或 (215)-1-{[1，1，-二曱基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基胺 基]-乙醯基}-吡咯啶-2-曱腈或其醫藥上可接受之鹽： 該等化合物及其製備方法揭示於WO 03/037327中。 前面的化合物之甲項酸鹽以及其結晶多晶型揭示於WO 2006/1001 8 1中。後面的化合物之富馬酸鹽以及其結晶多 晶型揭示於WO 2007/071576中。該等化合物可以醫藥組合 物形式調配，如WO 2007/017423中所闡述。 因此，關於（例如）有關該等化合物或其鹽之製造、調配 或使用方法的細節，可參考該等文件。 -(5)-1-((25,35, llb*S)-2·胺基-9，10-二曱氧基-1,3,4,6,7，llb-六氫-2H-。比咬并[2，1-a]異啥琳-3-基）-4 -氟甲基-°比咯咬-2-酮 或其醫藥上可接受之鹽： 141922.doc •12- 201011027

該化合物及其·製備方法揭 示於WO 2005/000848中。製備 此化合物（尤其是其二鹽酸鹽）之方法亦揭示於W〇 2008/031749、WO 2008/031750及 WO 2008/055814 中。此 化合物可以醫藥調配物形式調配，如W〇 2007/017423中所 因此’關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。 -(3,3-二氟η比咯啶嘧啶-2-基）六氫 "比。秦-1-基）》比洛啶_2_基）甲酮（亦稱為戈塞列汀 (gosogliptin))或其醫藥上可接受之鹽： 該化合物及其製備方法揭示於w〇 2005/116014&us 7291618中。 β 因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或 使用方法的細節，可參考該等文件。 -(l((3S，4S)-4-胺基- ι_(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）-1，3,5-三嗪-2-基）吼嘻啶-3-基）_5,5_二氟六氫吡啶_2_酮或其醫藥 上可接受之鹽：

141922.doc 13 201011027 該化合物及其製備方法揭示於WO 2007/148185及US 20070299076中。因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之 製造、調配或使用方法的細節，可參考該等文件。 -(2S，4S)-l-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2,4-三唑-1-基曱基）環 戊基胺基]-乙醯基}-4-氟吼咯啶-2-甲腈（亦稱為米格列汀 (melogliptin))或其醫藥上可接受之鹽：

該化合物及其製備方法揭示於WO 2006/040625及WO 2008/001 195中。明確提出申請之鹽包含甲烷磺酸鹽及對 甲苯磺酸鹽。因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之製 造、調配或使用方法的細節，可參考該等文件。 -(R)-2-[6-(3 -胺基-六風°比咬-1 -基）-3-曱基-2，4-二側氧 基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈或其醫藥上可接 受之鹽：

該化合物及其製備方法及用途揭示於WO 2005/095381、 US 2007060530 ' WO 2007/033350 ' WO 2007/035629 ' 141922.doc 201011027 WO 2007/074884、WO 2007/1 12368、WO 2008/1 14807、 WO 2008/114800及WO 2008/033851中。明確提出申請之 鹽包括琥珀酸鹽（WO 2008/067465)、苯曱酸鹽、苯磺酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、（R)-扁桃酸鹽及鹽酸鹽》因此，關於 (例如）有關該化合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細 節，可參考該等文件。 -5-{(S)-2-[2-((S)-2-氮基-0比洛咬-1-基）-2-側氧基-乙基 胺基]-丙基}·5-(1Η·四0坐-5-基）-10，11-二氯-5H-二苯并[a，d] 環庚烯-2,8-二甲酸雙-二曱基醯胺或其醫藥上可接受之 鹽：

N

〇 該化合物及其製備方法揭示於WO 2006/1 16157及US 2006/270701中。因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之 製造、調配或使用方法的細節，可參考該等文件。 -3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）六氫吡 嗪-1-基]°比咯啶-2-基羰基}噻唑啶（亦稱為特力列汀 (teneligliptin))或其醫藥上可接受之鹽： 該化合物及其製備方法揭示於WO 02/14271中。特定鹽 揭示於WO 2006/088129及WO 2006/118127中（尤其包括鹽 141922.doc 15 201011027 酸鹽、氫溴酸鹽）。使用此化合物之組合療法闡述於wo 2006/129785中。因此，關於（例如）有關該化合物或其鹽之 製造、調配或使用方法的細節，可參考該等文件。 -[(2R)-l-{[(3R)-°比咯啶-3-基胺基]乙醯基}»比咯啶-2-基] 蝴酸（亦稱為度特列汀（dutogliptin))或其醫藥上可接受之 鹽： 該化合物及其製備方法揭示於WO 2005/047297、WO 2008/109681 及 WO 2009/009751 中。特定鹽揭示於 WO 2008/027273中（包括檸檬酸鹽、酒石酸鹽）。此化合物之調 配物闡述於WO 2008/144730中。因此，關於（例如）有關該 化合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細節，可參考該 等文件。 -(28,48)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二環[2_2.2]辛-1-基）胺基] 乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-曱腈或其醫藥上可接受之鹽： 該化合物及其製備方法揭示於WO 2005/075421、US 2008/146818及WO 2008/1 14857中。因此，關於（例如）有關 該化合物或其鹽之製造、調配或使用方法的細節，可參考 該等文件。 -2-({6-[(3R)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-基]-1，3-二甲基_ 2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-5-基}甲 基）-4-氟苄腈或其醫藥上可接受之鹽、或6-[(3R)-3-胺基_ 六氫吡啶-1-基]-5-(2-氣-5-氟-苄基）-1，3-二甲基-1,5-二氫_ 吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮或其醫藥上可接受之鹽： 該等化合物及其製備方法分別揭示於WO 2009/084497及 141922.doc • 16· 201011027 wo雇麵63中。因此，關於（例如）有關該等化合物或 其鹽之製造、調配或使用方法的細節，可參考該等文件。 為避免任何疑問’上文所引用各上述文件之揭示内容的 全文以引用方式明確地併入本文中。 在本發明範相’現在已令人吃驚地發現，如本文所定 彡之DPP.4抑制劑具有令人吃驚及特別有利的特性，該等 特性使得其特別適於治療及/或預防（包括預防進展）由於對 二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙胍療法之患者（例 • 如由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適用二甲雙胍療法之 患者或需要二甲雙胍劑量減少之患者）的代謝疾病、特別 是II型糖尿病。 【發明内容】 因此，本發明提供如本文定義之01>1>_4抑制劑其用於 治療及/或預防由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二 甲雙胍療法之患者的代謝疾病、特別是π型糖尿病。 本發明進一步提供如本文定義之01>]^4抑制劑的用途， 鲁其用於製造供治療及/或預防由於對二曱雙胍難耐受或禁 忌而不適合二甲雙胍療法之患者的代謝疾病、特別是^型 糖尿病之醫樂組合物。 . 本發明進一步提供一種醫藥組合物，其用於治療及/或 預防由於對二曱雙胍難耐受或禁忌而不適合二曱雙胍療法 之患者的代謝疾病、特別是π型糖尿病，該醫藥組合物包 含如本文定義之DPP-4抑制劑及視情況一或多種醫藥上可 接受之載劑及/或稀釋劑。 141922.doc •17- 201011027 本發明進一步提供包括成份套組之固定或不固定組合， 其用於治療及/或預防由於對二曱雙胍難耐受或禁忌而不 適合二曱雙胍療法之患者的代謝疾病、特別是π型糖尿 病，該組合包含如本文定義之DPP_4抑制劑及視情況一或 多種其他活性物質，例如任何彼等本文所提及者。 本發明進一步提供如本文定義之01>1)_4抑制劑與一或多 . 種其他活性物質（例如，任何彼等本文所提及者）組合之用 途，其用於製造供治療及/或預防由於對二曱雙胍難耐受 或禁忌而不適合二甲雙胍療法之患者的代謝疾病、特別是 π型糖尿病之醫藥組合物。 ⑩ 本發明進一步提供一種醫藥組合物，其用於治療及/或 預防由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙胍療法 之患者的代謝疾病、特別是„型糖尿病，該醫藥組合物包 含如本文定義之DPP-4抑制劑及視情況一或多種其他活性 物質，例如，任何彼等本文所提及者，例如單獨依次、 同時、並行或按時間順序交又使用該等活性成份。 /本發明進一步提供治療及/或預防由於對二甲雙胍難耐 受或禁忌而不適合二甲雙胍療法之患者的代謝疾病、特別 疋II型糖尿病之方法，該方法包含投與給需要其之個體（特 別是人類患者）有效量之如本文定義的DPP-4抑制劑，其視 情況單獨投與或與有效量之一種、兩種或更多種其他活性 物質（例如，任何彼等本文所提及者）組合（例如）單獨依 次、同時、並行或按時間順序交叉投與。 此外’如本文定義之Dpp_4抑制劑可在糖尿病患者中用 I4l922.doc -18- 201011027 於一或多個用於以下用途之方法中 -預防代謝病症、減緩代謝病症之進展'延遲或治療代謝 病症， -改良血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄 糖及/或糖基化血紅蛋白Hb A1 c ; _預防選自由糖尿病併發症組成之群之病況或病症、減緩 該病況或病症的進展、延遲或治療該病況或病症； -減輕重量或防止重量增加或促進重量減輕；

-預防或治療胰腺|3細胞變性及/或改良及/或恢復胰腺0細 胞功能及/或刺激及/或恢復胰腺胰島素分泌功能；及/或 _維持及/或改良胰島素敏感性及/或治療或預防高胰島素 血症及/或胰島素抗性； 該等糖展病患者由於對二甲雙胍難财受或禁忌而不適合 二甲雙胍療法。 在不適用二甲雙胍療法之患者中藉由本發明療法改善之 該等代謝疾病或病症的實例包括（但不限於）㈣糖尿病、^ 型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、高血糖症、高 血脂：、高膽固醇血症、血脂異常、代謝症候群χ、肥胖 症间血壓、慢性全身性炎症、視網膜病變、神經病、腎 病、動脈粥樣硬化、内皮功能障礙及骨質疏鬆症。 本發明進—步提供如本文定義之DPP-4抑制劑的用途， 其用於製造用於-或多個以下目的之藥劑： _預防、減緩代謝病症 病症或疾病，例如， 或疾病之進展、延遲或治療該代謝 I型糖尿病、Π型糖尿病、葡萄糖耐 14I922.doc -19- 201011027 受不良（IGT)、空腹血液葡萄糖異常（IFG)、高血糖症、 餐後高血糖症、超重、肥胖症、血脂異常、高血脂症、 高膽固醇血症、高血壓、動脈粥樣硬化、内皮功能障 礙、骨質疏鬆症、慢性全身性炎症、視網獏病變、神經 病、腎病及/或代謝症候群； -改良血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄 糖及/或糖基化血紅蛋白HbAlc ; -預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受不良（jGt)、空腹 血液葡萄糖異常（IFG)、騰島素抗性及/或自代謝症候群 至II型糖尿病之進展； -預防糖尿病併發症、降低其風險、減緩其進展、延遲或 治療該糖尿病併發症’例如微血管及大血管疾病，例如 腎病、視網膜病變、神經病、心血管或腦血管疾病、組 織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、 急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞 痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心率失 調、血管狹窄、及/或中風； -減輕體重或防止體重增加或促進體重減輕； •預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞變性及/或胰腺P細胞 功能衰退及/或改良及/或恢復胰腺J3細胞功能及/或刺激 及/或恢復騰腺騰島素分泌功能； -預防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD) ’包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肝炎(NASH) 及/或肝纖維化； 141922.doc •20- 201011027 達成充足治療效果所需之$ 少； 用抗高赢糖藥劑的劑量減 降低與習用抗高血糖藥劑柏τι, 劑相關之不利影響的危險；及/或 維持及/或改良胰島素敏感性 ▲生及/或治療或預防高胰島素 血症及/或胰島素抗性； 特別是在由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙 脈療法之患者及/或患有腎疾病、腎功能障礙、或腎功能 不全或損傷之患者（包括患有,|β & 〜名瞍性腎功能不全之患者）中，

其視情況與一或多種其他活性物哲L 庇物質（例如，任何彼等本文 所提及者）組合。 提供一種如本文定義 防患有腎疾病、腎功 此外，根據本發明之又一實施例， 之DPP-4抑制劑，其用於治療及/或預 能障礙H力Μ全或損傷之患者（包括患有慢性腎功 能不全之患者）的代謝性病症或疾病、尤其糖尿病（特別是 η型糖尿病）（包括降低其發生或進展之危險），其視情況與 -或多種其他活性物質（例如’ €自彼等本文所提及者）組 合0 熟習此項技術者根據上文及下文說明將易知本發明之其 他態樣。 ' 在本發明含義内DPP-4抑制劑包括（但不限於）上文及下 文所提及之彼等DPP-4抑制劑中的任一種、較佳地經口活 性DPP-4抑制劑。 本發明之特別實施例涉及DPP-4抑制劑，其用於治療具 有不充分血糖控制之患者的II型糖尿病，該等患者由於對 141922.doc 21 201011027 二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙胍療法。 本發明之另一特別實施例涉及DPP-4抑制劑，其用於治 療及/或預防由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲 雙胍療法之患者（特別是患有腎疾病、腎功能障礙或腎損 傷之患者）的代謝疾病（特別是„型糖尿病），其特徵在於該 DPP-4抑制劑係以與具有正常腎功能之患者相比降低之劑 量量或有利地相同劑量量投與給該等患者，因此，例如， 該DPP-4抑制劑不需針對腎功能不良下調劑量。 本發明之特別實施例涉及Dpp_4抑制劑，其用於治療由 於對二曱雙胍難耐受或禁忌（例如，任何彼等上文或下文 定義之難耐受或禁忌症）而不適用二甲雙胍療法之患者的„ 型糖尿病。 在本發明含義内，本發明療法所關注患者的特別子群涉 及患有慢性腎功能不全或損傷(特別是中度、嚴重或終端 階段）之患者。 患有腎疾病、腎功能障礙或腎損傷之患者需要基於（特 別是）個別藥物之性質及特性（例如，其藥物動力學、藥效 學：新陳代謝、排除途徑)及患者之腎損傷等級謹慎評定 其藥劑及給藥方案之適當選擇。 出於本發明目的可建議之DPP-4抑制劑（尤其對於患有腎 功此不良之患者）可為該經口 DPP-4抑制劑，該DPP-4抑制 劑及其活性代謝產物較佳具有相對較寬（例如，約> 1 〇〇倍、 。％菌及/或尤其其首要經由肝臟代謝或膽汁分泌 除。 娜 141922.doc 201011027 更詳細地，特別適合本發明目的之DPP_4抑制劑（尤其對 於患有腎功能不良之患者）可為經口投與之DPP 4抑制劑， 其具有相對較寬（例如，>100倍）之治療窗及/或其滿足一或 多個以下藥物動力學特性（較佳在其治療口服劑量量下）： DPP-4抑制劑實質上或主要經由肝排泄（例如，>8〇%或甚 至>90%所投與之口服劑量），及/或其中腎排泄實質上不 代表排除途徑或僅代表次要排除途徑（例如，<1〇%、較 佳<7%所投與之口服劑量，例如根據放射性標記碳（〗4〇 φ 物質口服劑量之排除量測）； -DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化的排泄出（例如，在 口服服用放射性標記碳（〗4C)物質後，尿及糞便中平均所 排泄放射性為>7〇%、或>8〇%、或較佳9〇%)，及/或其非 實質地或僅有一小部分（例如，<30%、或<20%、或較佳 10%)經由新陳代謝排除； _ Dpp·4抑制劑之（主要）代謝產物在藥理上無活性。舉例 而3 ’主要代謝產物不結合至目標酶Dpp 4或不抑制其 ❹’舌性’且視情況’與母體化合物相比，其快速排除(例 如末端半农期220 h、或較佳$約16 h，例如15.9 h)。 在實施例中，具有3 -胺基-六氫。比咬-1-基取代基之 DPP-4抑制劑的（主要）代謝產物（其可在藥理上無活性）係夂 胺基-/、氫吡啶•基部分之胺基經羥基替代以形成夂羥基_ 六氫°比咬-1_基部分之衍生物。 可對本發明目的具有吸引力的DPP-4抑制劑之其他特性 可為以下之—或多者：快速達到穩態（例如，在用治療口 141922.doc -23- 201011027 服劑量量治療之第二天與第五天間達到穩態血漿濃度（大 於穩態血漿濃度之90%))、較少累積（例如，在治療口服剩 量量下平均累積比ra薦<14)、及/或較佳在每天使用一次 時保持DPP-4抑制之持久效應（例如，在治療口服劑量量下 具有幾乎完全（>9〇%)DPP-4抑制、在每天一次攝取治療口 服藥物劑量後經24 h時間間隔有>8〇%抑制）、在治療劑量 量下餐後2小時血液葡萄糖偏移顯著降低達28〇%(在療法的 第一天時即已達到此降低），且在第一天尿中所排泄無變 化母體化合物之累積量低於所投與劑量之1%且在穩態下 增加至不超過約3-6% » 因此，本發明亦涉及DPP_4抑制劑，其用於治療及/或預 防由於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙胍療法之 患者（更具體而言，患有腎疾病、腎功能障礙或腎損傷之 患者）的代謝疾病（尤其π型糖尿病），其特徵在於該Dpp_4 抑制劑係非實質或僅有一小部分（例如，<丨〇%、較佳<7〇/。 的所投與之口服劑量）經由腎排泄（例如根據放射性標記碳 (14c)物質口服劑量之排除量測）。 此外本發明/步及DPP-4抑制劑’其用於治療及/或預防 由於對二曱雙胍難耐受或禁忌而不適合二曱雙胍療法之患 者（更具體而言，患有腎疾病、腎功能障礙或腎損傷之患 者）的代謝疾病（尤其II型糖尿病）’其特徵在於該Dpp_4抑 制劑係實質上或主要經由肝排泄（例如根據放射性標記碳 (14C)物質口服劑量之排除量測）。 此外’本發明涉及DPP-4抑制劑，其用於治療及/或預防 141922.doc -24- 201011027 代謝疾病（尤其由於對二曱雙胍難耐受或禁忌而不適合二 甲雙胍療法之患者、更具趙而言，患有腎疾病、腎功能障 礙或腎損傷之患者的II型糖屎病），其特徵在於 該DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化的排泄出（例如，在 經口給與放射性標記碳（14c)物質後，尿及糞便中平均所排 泄放射性為>70%、或>80%、或較佳9〇%),該〇1>1>_4抑制 劑係非實質或僅有一小部分經由新陳代謝排除，及/或該 DPP-4抑制劑之主要代謝產物在藥理上無活性或具有相對 較寬治療窗。 【實施方式】 在第一實施例（實施例A)中，在本發明上下文中DPP-4抑 制劑係以下DPP-4抑制劑中之任一種： 式⑴ 或式（Π)

141922.doc -25· 201011027 或式（in)

(HI) 或式（IV)

(IV) 其中R1表示（[1，5]嗉啶-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲基、 (喹喔啉-6-基）甲基、（4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基、2-氱基_ 苄基、（3-氰基-喹啉-2-基）甲基、（3-氰基-»比啶-2-基）甲 基、（4-曱基·嘧啶-2-基）曱基、或（4,6-二甲基-嘧啶-2-基）曱 基且R2表示3-(/〇-胺基-六氫吡啶-1-基、（2·胺基-2-甲基-丙 基）·甲基胺基或（2-〇S)-胺基-丙基）-曱基胺基， 或其醫藥上可接受之鹽。 在第二實施例（實施例B)中，在本發明上下文中DPP-4抑 制劑係選自由以下組成之群之Dpp_4抑制劑：西他列汀、 維格列汀、薩格列汀、阿格列汀， (2S)-l-{[2-(5-甲基-2·苯基-噁唑_4_基）-乙基胺基]-乙醯 基}_吡咯啶-2-甲腈， (2$)'1-{[1，1_二甲基-3-(4-0比咬-3-基-味嗓-1-基）-丙基胺 141922.doc •26- 201011027 基]-乙酿基}-°比洛咬-2-甲腈， (5)-1-((2<5,3<5，111^)-2-胺基-9,10-二曱氧基 _i，3,4,6,7，llb-六氫-2H-n比咬并[2，l-a]異啥1#-3-基）·4-氟甲基-β比洛咬-2-酮， (3,3-二氟π比嘻咬-1-基）-((2S，4S)-4-(4-(嘴咬-2-基）六氫0比 °秦-1-基）〇比0各咬-2·基）甲嗣， (l((3S，4S)-4-胺基-1-(4-(3,3-二氟。比略咬 _ι_ 基）43,5-三 嗪-2-基）》比洛咬_3-基）_5,5-二氟六氫η比咬_2_酮，

(28,48)-1-{2-[(3 8,111)-3-(111-1，2,4-三〇坐_1-基甲基）環戊 基胺基]•乙醯基}-4-氟°比略咬-2-甲腈， (R)-2-[6-(3-胺基-六氫》比啶-1-基）_3_甲基_2,4-二側氧基_ 3,4-二氫-2H-喊咬-1-基甲基]-4-氟-苄腈， 5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基比咯啶基）_2•側氧基乙基胺 基]-丙基}_5-(1Η-四唑-5-基）-ΐ〇，ιι·二氫 _5H_二笨并[a d]環 庚烯-2,8-二甲酸雙-二甲基醯胺， 3_{(2S，4S)_4_[4_(3_ 甲基 + 苯基 _1H4 唑-5•基）六氣 〇比 17秦-1 _基]°fcb洛咬-2 -基基}嗟。坐咬， [(2R)-1-{[(3R)-吼咯啶-3-基胺基]乙醯基}吡咯啶_2基]硼 酸， 一環[2.2.2]辛基）胺基] (2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基 酿基]-4-氟吡咯啶-2-甲腈，2-({6-[(3R)-3-胺基-3 -甲基六氫。比咬心 1 J · 1，3 ·二甲基 _2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫_5Η·η比咯并[3’2d]喷咬 乙 基）-4-氟苄腈，及 •5-基}甲 141922.doc -27· 201011027 6-[叫3-胺基-六氫终j•基卜5(2妨氟 二甲基·1，5-二氫·料并[3,2_d]__24 _二剩， ， 或其醫藥上可接受之鹽。 關於第一實施例（實施例A)，較佳之Dpp,制劑係以下 化合物中之任一種或全部及其醫藥上可接受之鹽 •】-[(4-甲基-喹唑啉_2_基）甲基]_3•甲基_7_(2· 丁炔卜 基）8-(3-(Λ)-胺基-六氫D比咬_ι·基）_黃嗓呤（對照w〇 2004/018468，實例 2(142)):

• 1-[([1，5]喑啶-2-基）甲基]_3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((Λ)-3-胺基·六氫吡啶-基黃嘌呤（對照w〇 2004/018468，實例 2(252)):

•丨-[(喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基- 7·(2- 丁炔-1-基）_8· ((/〇-3-胺基-六氫„比咬小基）_黃嘌呤（對照WO 2004/018468 ’ 實例 2(80)): 141922.doc -28- 201011027

基-喹唑琳-2-基曱基）-3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮（對 照 WO 2004/050658，實例 136):

_0C NIN

• 1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-曱基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-[(2-胺基-2-曱基-丙基）-甲基胺基]_黃嘌呤（對照w〇 2006/029769，實例 2(1)): 0

• 1-[(3-氰基-喹啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((i〇-3-胺基-六氫β比咬·ι_基）_黃嘌呤（對照w〇 2005/085246，實例 1(30)): 141922.doc -29· 201011027

• 1-(2-氰基-苄基）-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((i?)-3-胺 基-六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤（對照WO 2005/085246，實例 1(39)):

N

• 1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1- 基）-8-[(S)-(2-胺基-丙基）-甲基胺基]-黃嘌呤（對照WO 2006/029769，實例 2(4)):

8-((及）-3-胺基-六氫》比咬-1-基）-黃嘌呤（對照WO 2005/085246，實例 1(52)): 141922.doc •30- 201011027

• l-[(4-甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((i?)-3-胺基-六氫。比啶-1-基）-黃嘌呤（對照WO 2005/085246，實例 1(81)):

• 1-[(4,6-二曱基-嘧啶-2-基）甲基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((i〇-3-胺基-六氫〇比啶-1-基）-黃嘌呤（對照WO 2005/085246，實例 1(82)):

• 1-[(喹喔啉-6-基）曱基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-1-基）-8-((/?)-3-胺基-六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤（對照WO 2005/085246，實例 1(83)): 141922.doc -31 - 201011027

該等DPP-4抑制劑不同於結構上相當之DPP-4抑制劑， 此乃因當與其他醫藥活性物質組合時，其將優越效能及持 久效應與有利的藥理學特性、受體選擇性及有利的副作用 性質組合或帶來意想不到之治療優點或改良。其製備揭示 於所提及之公開案中。 在本發明實施例A之上述DPP-4抑制劑中，更佳之DPP-4 抑制劑係1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基）曱基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(/?)-胺基-六氮吼咬-1-基）-黃嗓吟，特別是其游 離鹼（其亦稱為BI 1356)。 除非另有說明，否則根據本發明，應瞭解上文及下文所 提及活性化合物（包括DPP-4抑制劑）之定義亦包含其醫藥 上可接受之鹽以及其水合物、溶合物及多晶型形式。關於 其鹽、水合物及多晶型形式，特別提及者係彼等在本文中 所提及者。 關於實施例A，用於本發明實施例A之DPP-4抑制劑的合 成方法已為熟練技術人員所習知。有利地，本發明實施例 A之DPP-4抑制劑可使用如文獻中所闡述之合成方法來製 備。因此，舉例而言，式(I)之嘌呤衍生物可如WO 2002/068420、 WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769或WO 2006/048427中所闡述來獲得，其揭示内容併入本文中。 141922.doc -32- 201011027 式（II)之嘌呤衍生物可如（例如）W〇 2004/050658或WO 2005/110999中所闡述來獲得，其揭示内容併入本文中。 式（III)及(IV)之嘌呤衍生物可如（例如）w〇 2006/068163、WO 2007/071738或WO 2008/017670中所闡述獲得，其揭示内容併 入本文中。上文特別提及之彼等DPP-4抑制劑之製備揭示 於與本發明相關之所提及公開案中。特定DPP-4抑制劑之 多晶形晶體改良及調配物分別揭示於WO 2007/128721及 WO 2007/128724中，其揭示内容之全文併入本文中。特定 _ DPP-4抑制劑與二甲雙胍或其他組合配藥之調配物闡述於 PCT/EP2009053978中，其揭示内容之全文併入本文中。BI 1356/二甲雙胍雙重組合之典型劑量強度係2.5/500毫克、 2.5/850 毫克及 2.5/1000 毫克。 關於實施例B，用於實施例B之DPP-4抑制劑的合成方法 闡述於科學文獻中及/或公開專利文件、特別是彼等本文 所引用者中。 對於在溫金脊椎動物（特別是人類）中之醫藥應用而言’ 〇 本發明化合物通常以0.001-100毫克/公斤體重、較佳地以 0.1-15毫克/公斤之劑量使用，在每一情形下皆係每天使用 1 -4次。出於此目的，視情況與其他活性物質組合之化合 物可與一或多種惰性習用載劑及/或稀釋劑一起納入，例 如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、 聚乙烯吡咯啶酮、擰樣酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘 油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂 醇、羧甲基纖維素或脂肪物質（例如，硬脂肪）或其適當混 141922.doc •33· 201011027 ’素鍵或包衣键劑、 合物一起納入到習用蓋侖製劑（例如 膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑）中。 二二包含如本文所定義㈣-4抑制劑之本發明醫藥組 ° 熟練技術人員使用如業内所述醫藥上可接受調配 物賦形劑來製備。此等賦形劑之實例包含（但不限 劑、黏結劑、載劑、填充劑、潤滑劑、流動促進劑、、結晶 延緩劑、崩解劑、增溶劑、著色劑、pH調節劑、表面活性 劑及乳化劑。 用於實施例A化合物之適宜稀釋劑的實例包括纖維素粉 末、碟酸氫#5、㈣糖醇、經㈣基低取代之纖維素、甘 露糖醇、預膠凝澱粉或木糖醇。在彼等稀释劑中，欲強調 甘露糖醇、經羥丙基低取代之纖維素及預膠凝澱粉。 用於實施例A化合物之適宜潤滑劑的實例包括滑石粉、 聚乙二醇、山蝓酸鈣、硬脂酸鈣、氫化萬麻油或硬脂酸 鎮。在彼等潤滑劑中’欲強調硬脂酸鎂。 用於實施例A化合物之適宜黏結劑的實例包括共聚維酮 (乙稀基《比咯啶酮與其他乙烯基衍生物之共聚物）、經丙基 甲基纖維素（HPMC) '羥丙基纖維素（HPC)、聚乙烯基n比咯 啶酮（聚維酮）、預膠凝澱粉、或經羥丙基低取代之纖維素 (L_HPC)。在彼等黏結劑中，欲強調共聚維綱及預膠凝殿 粉。 用於實施例A化合物之適宜崩解劑的實例包括玉米激粉 或交聚維酮。在彼等崩解劑中，欲強調玉米殿粉。 製備本發明實施例A之DPP-4抑制劑之醫藥調配物的適 141922.doc -34· 201011027 宜方法係 ·=粉末混合物形式之活性物質與適宜製㈣形劑直接 •用適且賦形劑製粒且隨後與適宜賦形劑混合且隨後製旋 以及包膜；或 •將粉末混合物或顆粒包裝成膠囊。 適宜製粒方法係 •在強力混合器中濕式製粒，隨後流化床乾燥； φ •一罐式製粒； •流化床製粒；或 •用適宜賦形劑乾式製粒（例如，藉由滾㈣縮）且隨後製 錠或包裝成膠囊。 本發明實施例A之DPP-4抑制劑的實例性組合物包含第 一稀釋劑甘露糖醇、具有額外黏結劑特性之作為第二稀釋 劑的預膠凝澱粉、黏結劑聚維酮、崩解劑玉米澱粉、及硬 脂酸鎂作為潤滑劑，其中聚維酮及/或玉米澱粉為可選 _ 的。 關於本發明DPP-4抑制劑之劑型、調配物及投與細節， 可參考科學文獻及/或公開之專利文件、特別是彼等本文 所引用者。 關於第一實施例（實施例A)，當實施例a中本文所提及之 DPP-4抑制劑經靜脈内投與時，其通常所需之劑量為〇」毫 克至10毫克、較佳0.25毫克至5毫克，且當經口投與時， 為〇·5毫克至1〇0毫克、較佳2.5毫克至5〇毫克或〇 5毫克至 141922.doc •35- 201011027 10毫克、更佳2·5毫克至10毫克或1毫克至5毫克，在每一 情形下皆係每天投與1-4次。因此，當經口投與時，1-[(4-曱基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(/0-胺基-六氫《比啶-1-基）-黃嘌呤之劑量為（例如）〇.5毫克至10 毫克/患者/天、較佳2.5毫克至10毫克或1毫克至5毫克/患 者/天。 用包含實施例A中本文所提及之DPP-4抑制劑的醫藥組 合物所製備之劑型以0.1-100毫克之劑量範圍含有活性成 份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉·2-基）甲基]-3-曱基-7-(2-丁炔-1-基）-8-(3-(/0-胺基-六氫吡啶-1-基）-黃嘌呤之特 定劑量強度為0.5毫克、1毫克、2.5毫克、5毫克及10毫 克。 關於第二實施例（實施例B)，在實施例B中欲投與哺乳動 物（例如人類，例如約70公斤體重）之本文所提及DPP-4抑 制劑的劑量通常可為約0.5毫克至約350毫克、例如約1〇毫 克至約250毫克、較佳20-200毫克、更佳20-100毫克活性部 分/人/天，或約〇·5毫克至約20毫克、較佳2.5-10毫克/人/ 天’較佳地分成1-4個單獨劑量’該等劑量的（例如）大小可 相同。單獨劑量強度包含（例如）1()、25、4〇、5〇、75、 1〇〇、150及200毫克DPP-4抑制劑活性部分。 DPP-4抑制劑西他列汀之劑量強度通常介於25毫克與2〇〇 毫克活性部分之間。西他列汀之推薦劑量針對活性部分 (游離驗無水物）計算為100毫克，每天一次。西他列灯游離 驗無水物（活性部分）之單位劑量強度係25、50、75、100、 141922.doc • 36- 201011027 150及200毫克《西他列汀之特定單位劑量強度（例如每個 錠劑）係25、50及100毫克。醫藥組合物中使用等量的磷酸 西他列汀單水合物與西他列汀游離鹼無水物，即分別為 32.13、64.25、96.38、128.5、192.75、及 25 7 毫克。將劑 量經調節之25毫克及50毫克西他列汀用於腎衰竭患者。西 他列汀/二甲雙胍雙重組合之典型劑量強度係5〇/5〇〇毫克及 50/1000毫克。 DPP-4抑制劑維格列汀之剤量範圍通常介於每曰〗〇毫克 φ 與150毫克之間、具體而言介於每日25毫克與150毫克、25 毫克與100毫克或25毫克與50毫克或50毫克與1〇〇毫克之 間。每日口服劑量之特定實例係25、3〇、35、45、5〇、 55、60、80、1〇〇或150毫克。在更具體態樣中，維格列汀 之曰投與量可介於25毫克與150毫克之間或介於50毫克與 100毫克之間。在另一更具體態樣中，維格列汀之日投與 量可係50毫克或1〇〇毫克。活性成份之施用每天可至多發 生二次、較佳地每天一次或兩次。特定劑量強度為5〇毫克 ® 或1〇0毫克維格列汀。維格列汀/二曱雙胍雙重組合之典型 劑量強度係50/850毫克及50/1000毫克。 阿格列汀可以如下曰劑量投與患者：介於5毫克/天與 250毫克/天之間，視情況介於丨〇毫克與2〇〇毫克之間，視 情況介於10毫克與150毫克之間，且視情況介於1〇毫克與 1〇〇毫克阿格列汀之間（在每一情形下皆基於阿格列汀之游 離鹼形式的分子量）。因此’可使用之特定劑量量包括（作 不限於）每天10毫克、12.5毫克、20毫克、25毫克、5〇毫 141922.doc •37· 201011027 克、75毫克及1 〇〇毫克阿格列·汀。阿格列、;丁可以其游離驗 形式或醫藥上可接受之鹽形式投與。 薩格列汀可以如下日劑量投與患者：介於2 5毫克/天與 100毫克/天之間，視情況介於2.5毫克與50毫克之間。可使 用之特定劑量包括（但不限於）每天2.5毫克、5毫克、10毫 克、15毫克、20毫克、30毫克、4〇毫克、5〇毫克及1〇〇毫 克薩格列汀。薩格列汀/二甲雙胍雙重組合之典型劑量強 度係2.5/500毫克及2.5/1000毫克。 本發明DPP-4抑制劑之特別實施例係指彼等以低劑量量 治療有效之經口投與的DPP-4抑制劑，例如以<1〇〇毫克或 ® <70毫克/患者/天、較佳<50毫克、更佳<3〇毫克或<2〇毫 克甚至更佳1毫克至1〇毫克/患者/天（若需要，分成個 單獨劑量’特別是1或2個單獨劑量，其大小可相同）、特 別是1毫克至5毫克（更具體而言為5毫克），較佳地每天一次 經口投與、更佳地在一天中任何時間在有或無食物情況下 投與。 在本發明含義内欲強調之尤佳DPP-4抑制劑係1-[(4-曱 ❹ 基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7_(2-丁炔_卜基）_8_(3_(幻_胺 基-六氫》比啶-1-基）-黃嘌呤（亦稱為則l356)〇Bi 1356呈現 高效能、24小時持續作用及寬治療窗。在每日一次服用 1、2·5、5或10毫克BI 1356之多個口服劑量達12天的 糖尿病患者中，BI 1356展現有利的藥效學及藥物動力學 性質（例如，參見下表1):快速達到穩態（例如，在所有劑 量組中，在治療第二天與第五天間達到穩態血漿濃度（大 141922.doc •38· 201011027 於在第13天時給藥前血漿濃度的9〇%))、較少累積（例如， 在高於1毫克劑量下平均累積比Ra AUC <1.4)及保持dPp_4 抑制之持久效應（例如’在5毫克及ι〇毫克劑量量下具有幾 乎完全（>90%) DPP-4抑制，即在穩態下分別為92.3及 97.3%抑制，及在攝取藥物後經2411時間間隔有>80%抑 制）、以及以22.5毫克之劑量餐後2小時血液葡萄糖偏移顯 著降低達280%(在第一天時即已達到此降低），且其中在第 一天尿中所排泄無變化母體化合物之累積量低於所投與劑 曝量之1°/。且在第12天時增加至不超過約3-6%(對於所投與之 口服劑量，腎清除率CLR，SS係約14-約70 mL/min，例如對 於5毫克劑量’腎清除率係約70 ml/min)。在患有II型糖尿 病人群中，BI 1356展現與安慰劑相似的安全性及耐受 性。採用約>5毫克之低劑量，BI 1 356可作為每日一次的 可靠經口藥物’且DPP-4抑制可持續整個24 h。在治療口 服劑量量下’ BI 1 356主要經肝排泄且僅有一小部分（約 <7%的經口投與劑量）經腎排泄。BI 1356首要經膽排泄而 # 無變化。經腎排除之BI 1356部分隨時間及劑量之增加僅 略有增加’因此根據患者的腎功能可能無需改變BI 1356 之劑量。非腎排除之BI 1356由於其低累積可能性及寬安 全邊際量可對腎功能不全及糖尿病性腎病患病率較高之患 者人群具有明顯益處。 141922.doc •39· 201011027 表1 :於穩態下（第12天）BI 1356之藥物動力學參數的幾何 平均值（gMean)及幾何差異係數（gC V) 參數 1毫克 gMean (gCV) 2.5毫克 gMean (gCV) S毫克 gMean (gCV) 10毫克 gMean (gCV) AUC〇-24 [nmolh/L] 40.2 (39.7) 85.3 (22.7) 118(16.0) 161 (15.7) AUCTSS [nmoMi/L] 81.7 (28.3) 117(16.3) 158(10.1) 190(17.4) Cmax [nmol/L] 3.13 (43.2) 5.25 (24.5) 8.32 (42.4) 9.69 (29.8) Cmax,ss [nmol/L] 4.53 (29.0) 6.58(23.0) 11.1 (21.7) 13.6(29.6) W* M 1.50 [1.00-3.00] 2.00 [1.00-3.00] 1.75 [0.92-6.02] 2.00 [1.50-6.00] W,ss* [h] 1.48 [1.00-3.00] 1.42 [1.00-3.00] 1.53 [1.00-3.00] 1.34 [0.50-3.00] T'/^s [h] 121 (21.3) 113(10.2) 131 (17.4) 130(11.7) 累積t'4 [h] 23.9(44.0) 12.5(18.2) 11.4 (37.4) 8.59 (81.2) R'Cmax 1.44 (25.6) 1.25(10.6) 1.33 (30.0) 1.40(47.7) Ra,auc 2.03 (30.7) 1.37 (8.2) 1.33 (15.0) 1.18(23,4) fe〇-24[%] NC 0.139(51.2) 0.453 (125) 0.919(115) feTjSS [%] 3.34 (38.3) 3.06 (45.1) 6.27 (42.2) 3.22(342) CLr，ss [mL/min] 14.0 (24.2) 23.1 (39.3) 70 (35.0) 59.5 (22.5) *中值及範圍[min-max] NC由於大部分值低於定量下限而未計算 由於不同代謝功能病症通常同時發生，因此經常需要使 多種不同活性成份相互組合。因此，視所診斷之功能病症 而定，若使DPP-4抑制劑與習用於各個病症之活性物質組 合，可獲得經改良的治療結果，該等活性物質係（例如）一 或多種選自其他抗糖尿病物質中之活性物質，尤其降低血 液中血糖濃度或脂濃度、升高血液中HDL濃度、降低血壓 或治療動脈粥樣硬化或肥胖症所需之活性物質。 上述DPP-4抑制劑除其用於單治療外亦可與其他活性物 -40- 141922.doc 201011027 質結合使用，藉此可獲得經改良之治療結果。此組合治療 可作為該等物質之自由組合或以固定組合（例如以錠劑或 膠囊）之形式給予。為此所需組合配藥之醫藥調配物可作 為醫藥組合物購得或者可藉由熟練技術人員使用習用方法 來調配。可作為醫藥組合物購得之活性物質在先前技術之許 多地方皆有闡述，例如醫藥工業聯邦協會之「Rote Liste⑧」 每年出版的藥物目錄中，或每年更新的關於處方藥之製造 商資訊彙編（稱為「醫生案頭參考」）中。 0 抗糖尿病組合配藥之實例係磺醯脲，例如格列本脲 (glibenclamide)、甲苯續丁脲（tolbutamide)、格列美脲 (glimepiride)、格列 °比嗓（glipizide)、格列嗜酮（gliquidon)、 格列波脲（glibornuride)及格列齊特（gliclazide);那格列胺 (nateglinide);瑞格列奈（repaglinide);嗟峻咬二網，例如 羅格列 _ (rosiglitazone)& °比格列酮（pioglitazone) ; PPARy 調節劑，例如美塔格列生（metaglidase) ; PPAR-γ激動刺， 例如GI 262570 ; PPAR-γ拮抗劑；PPAR-γ/α調節劑，例如 ❹ 特撒格列查（tesaglitazar)、穆格列查（muraglitazar)阿格列 查（aleglitazar)、及（indeglitazar)、AVE0897 及 KRP297 ; PPAR-γ/α/δ調節劑；AMPK-激活劑，例如AICAR ;乙醯 基-CoA羧化酶（ACC1及ACC2)抑制劑；二醯甘油-乙醯基轉 移酶（DGAT)抑制劑；胰腺β細胞GCRP激動劑，例如SMT3-受體-激動劑及GPR119 ; Ιΐβ-HSD-抑制劑；FGF19激動劑 或類似物；α-葡糖普酶封阻劑，例如阿卡波糖（acarbose)、 伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglitol) ; (i2-拮抗劑； 141922.doc -41 - 201011027 胰島素及胰島素類似物，例如人胰島素、賴脯胰島素 (insulin lispro)、谷賴联島素（insulin glusilin)、r-DNA-門 冬肤島素（insulinaspart)、NPH胰島素、地特騰島素 (insulin detemir)、鋅胰島素懸浮液及甘精腺島素（insulin glargin);腸抑胃肽（GIP);普蘭林肽（pramlintide)、達瓦林 肽（davalintide);白糊精及白糊精類似物或GLP-1及GLP-1 類似物，例如Exendin-4，例如依澤那太（exenatide)、依澤 那太 LAR、利拉魯肽（liraglutide)、他司魯肽（taspoglutide)、 AVE-0010、LY-2428757、LY-2189265、塞馬魯肽（semaglutide) 或阿必魯肽（albiglutide) ; SGLT2-抑制劑，例如KGT-1251 ;

蛋白路胺酸碟酸酶之抑制劑（例如，trodusquemine);葡萄 糖-6-磷酸酶之抑制劑；果糖-1,6-雙磷酸酶調節劑；糖原 磷酸化酶調節劑；胰高血糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮 酸羧激酶（PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶（PDK)抑制 劑；酪胺酸激酶抑制劑（50毫克至600毫克），例如PDGF-受 體-激酶（參見，EP-A-564409、W0 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及WO 2006/041976);葡糖激酶/調節蛋白調節 劑，包括葡糖激酶激活劑；糖原合酶激酶抑制劑；含有 SH2結構域肌醇5-磷酸酶2型（SHIP2)之抑制劑；IKK抑制 劑，例如高劑量水楊酸酯；JNK1抑制劑；蛋白激酶C-θ抑 制劑；β 3激動劑，例如利托貝隆（ritobegron)、YM 1 78、 索拉貝隆（solabegron)、他利貝隆（talibegron)、N-5984、 GRC -1 087、雷法貝隆（rafabegron)、FMP825 ;搭糖還原酶 抑制劑，例如 AS 3201、折那司他（zenarestat)、fidarestat(非 141922.doc -42- 201011027 達司他）、依帕司他（epalrestat)、然尼司他（ranirestat)、 NZ-3 Μ、CP-744809 及 CT_112 ;舰丁」或肌丁_2 抑制 劑；KV 1.3通道抑制劑；⑽論調節劑；SCD·^制劑； CCR-2拮抗劑·，多巴胺受體激動劑（溴隱亭（b_〇cri_e mesylateVCycloset);及其他 DPP iv抑制劑。 配藥吡格列酮之劑量通常為約卜…毫克、15毫克、3〇毫 克、或45毫克，每天一次。 羅格列酮通常以4毫克至8毫克劑量給予，每天一次（或 參 分成兩次）(典型劑量強度係2、4及8毫克）。 格列本脲（glyburide)通常以2.5·5至20毫克之劑量給予， 每天一次（或分成兩次）（典型劑量強度係125、2.5及5毫 克），或微粉化格列本脲以〇.75_3至12毫克之劑量給予，每 天一次（或分成兩次）（典型劑量強度係1.5、3、4·5及6毫 克）。 格列吡嗪通常以2.5至10-20毫克之劑量每天給予一次（高 達40毫克，分兩次）（典型劑量強度係5毫克及1〇毫克），或 Ο 延長釋放之格列》比嗪以5-10毫克（高達20毫克）之劑量每天 給予一次（典型劑量強度係2.5、5及10毫克）。 格列美脲通常以1-2至4毫克（高達8毫克）之劑量給予，每 天一次（典型劑量強度係1、2及4毫克）。 格列本脲/二曱雙胍雙重組合物通常以1.25/250毫克（每 曰一次）至10/1 000毫克（每曰兩次）之劑量給予（典型劑量強 度係 1.25/250、2.5/500及 5/500毫克）。 格列吡嗪/二甲雙胍雙重組合通常以2.5/250至10/1 〇〇〇毫 141922.doc -43- 201011027 克之劑量給予’每曰兩次（典型劑量強度係2 5/25〇、 2.5/500及 5/500 毫克）。 格列美脲/二曱雙胍雙重組合通常以1/25〇至4/1〇〇〇毫克 之劑量給予，每日兩次。 羅格列酮/格列美脲雙重組合通常以4/1毫克（每日一次或 兩次）至4/2毫克（每日兩次）之劑量給予（典型劑量強度係 4/1、4/2、4/4、8/2及 8/4 毫克）。 吡格列酮/格列美脲雙重組合通常以3〇/2至3〇/4毫克（每 曰一次）之劑量給予（典型劑量強度係3〇/4及45/4毫克）。 羅格列嗣/二曱雙胍雙重組合通常以1/5〇〇至4/丨〇〇〇毫克 (每曰兩次）之劑量給予（典型劑量強度係1/5〇〇、2/5〇〇、 4/500、2/1000及 4/1000 毫克）。 0比格列酮/二甲雙胍雙重組合通常以15/5〇〇毫克（每曰一 次或兩次）至15/850毫克（每日三次）之劑量給予（典型劑量 強度係15/500及15/850毫克）。 非確醯腺胰島素促分泌那格列胺通常以6〇至12〇毫克之 劑量與膳食一起給予（高達360毫克/天，典型劑量強度係6〇 及120毫克）；瑞格列奈通常以〇5至4毫克之劑量與膳食一 起給予（高達16毫克/天’典型劑量強度係〇5、1及2毫 克）°瑞格列奈/二甲雙胍雙重組合可以1/500及2/850毫克 之劑量強度使用。 阿卡波糖通常以25至100毫克之劑量與膳食一起給予（高 達300毫克/天’典型劑量強度係25、5〇及1〇〇毫克）。米格 列醇通常以25至1〇〇毫克之劑量與腾食一起給予（高達3〇〇 141922.doc 201011027 毫克/天，典型劑量強度係25、50及100毫克）。 出於本發明目的，與本發明DPP-4抑制劑組合使用之特 定抗糖尿病配藥可包括（但不限於）：特別是對於患有中度 腎損傷之患者，格列本脲（降低之劑量）、格列美脲（降低之 劑量）、格列喹酮（降低之劑量）、瑞格列奈、阿卡波糖、米 格列醇、羅格列酮及'•比格列酮；以及特別是對於患有嚴重 腎損傷之患者，瑞格列奈（降低之劑量）、°比格列酮及胰島 素及胰島素類似物。 0 降低血液中脂濃度之組合配藥實例係HMG-CoA-還原酶 抑制劑，例如辛伐他丁（simvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、 普伐他汀（pravastatin)、皮塔伐他汀（pitavastatin)及羅舒伐 他汀（rosuvastatin);祛脂乙酸製劑，例如苯紮貝特 (bezafibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、氣貝丁醋（clofibrate)、吉 非貝齊（gemfibrozil)、依託貝特（etofibrate)及益多醋 (etofyllinclofibrate);煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司 • (acipimox) ; PPAR-α激動劑；PPAR-δ激動劑；酿基-輔酶 入:膽固醇醯基轉移酶（八0八1';丑€2.3.1.26)之抑制劑，例如 阿伐麥布（avasimibe);膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布 (ezetimib);結合至膽汁酸之物質，例如考來稀胺 (cholestyramine)、考來替泊（colestipol)及考來維侖 (colesevelam);膽汁酸轉運抑制劑；HDL調節活性物質， 例如D4F、反向D4F、LXR調節活性物質及FXR調節活性物 質；CETP抑制劑，例如托徹普（torcetrapib)、JTT-705/達 I41922.doc -45- 201011027 徹普（dalcetrapib)或得自 WO 2007/005572 之化合物 12 ; LDL受體調節劑；及ΑροΒΙΟΟ反義RNA。 配藥阿托伐他汀之劑量通常為1毫克至40毫克或10毫克 至80毫克，每天一次。 降低血壓之組合配藥的實例係β-封阻劑，例如阿替洛爾 (atenolol)、比索洛爾（bisoprolol)、塞利洛爾（celiprolol)、 美托洛爾（metoprolol)及卡維地洛（carvedilol);利尿劑，例 如氫氣喧嗪（hydrochlorothiazide)、氣 °塞酮（chlortalidon)、 希帕胺（xipamide)、e夫塞米（furosemide)、°比洛他尼 (piretanide)、托拉塞米（torasemide)、螺内醋、依普利嗣 (eplerenone)、阿米洛利（amiloride)及氨苯螺咬（triamterene); 妈通道封阻劑，例如胺氣地平（amlodipine)、*肖苯地平 (nifedipine)、尼群地平（nitrendipine)、尼索地平（nisoldipine)、 尼卡地平（nicardipine)、非洛地平（felodipine)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平（lercanipidine)、馬尼地平（manidipine)、 伊拉地平（isradipine)、尼伐地平（nilvadipine)、維拉帕米 (verapamil)、戈洛帕米（gallopamil)及地爾硫卓（diltiazem); ACE抑制劑，例如雷米普利（ramipril)、賴諾普利 (lisinopril)、西拉普利（cilazapril)、°|：那普利（quinapril)、卡托 普利（captopril)、依那普利（enalapril)、貝那普利（benazepril)、 培e朵普利（perindopril)、福辛普利（fosinopril)及群多普利 (trandolapril);以及血管緊張素II受體封阻劑（ARB)，例如 替米沙坦（telmisartan)、坎地沙坦（candesartan)、绳沙坦 (valsartan)、洛沙坦（losartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、奥美沙 141922.doc -46- 201011027 坦（olmesartan)及依普羅沙坦（eprosartan)。 配藥替米沙坦之劑量通常為每天20毫克至320毫克、或 40毫克至160毫克》 升高血液中HDL濃度之組合配藥實例係膽固醇酯轉運蛋 白（CETP)抑制劑；内皮脂酶抑制劑；ABC1調節劑；LXRa 拮抗劑；LXRP激動劑；PPAR-δ激動劑；LXRa/β調節劑及 增加載脂蛋白A-Ι之表現及/或血漿濃度之物質。 用於治療肥胖症之組合配藥實例係西布曲明 i (sibutramine);四氫泥泊司他；丁（tetrahydrolipstatin)(奥利 司他（orlistat));西替利司他（cetilistat)、阿利茨默（alizyme); 右芬氟拉明（dexfenfluramine);阿索開（axokine);大麻素 受體1拮抗劑，例如CB 1拮抗劑利莫納班（rimonobant); MCH-1受體拮抗劑；MC4受體激動劑；NPY5以及NPY2拮 抗劑；β 3-AR激動劑，例如 SB-418790及AD-9677; 5HT2c 受體激動劑，例如八？0 3 56/氣卡色林（1〇1^&861411);筒箭毒 鹼抑制劑；Acrp30及脂連素；硬脂醯基CoA去飽和酶 9 (SCD1)抑制劑；脂肪酸合酶（FAS)抑制劑；CCK受體激動 劑；多肽格那啉（Ghrelin)受體調節劑；Pyy 3_36 ;阿立新 (orexin)受體拮抗劑；及特索芬辛（tesofensinej。 治療動脈粥樣硬化之組合配藥實例係磷脂酶A 2抑制劑； 酪胺酸激酶抑制劑（50毫克至600毫克），例如PDGF-受體-激酶（參見 EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330 ' WO 2004/005281、及 WO 2006/041976); oxLDL抗體及 oxLDL 疫苗；apo A-1 Milano ; ASA ;及 VC AM-1抑制劑。 141922.doc -47- 201011027 子於本文所提及藥物在患有腎疾病、腎功能障礙或腎功 能不全之患者中之使用，在某些情形下視個別藥物(例 如，其藥物動力學、藥效學、新城代謝、排除途徑）及患 者腎損傷之等級而定_對於腎功能不良之患者可能需要調 節或降低其劑量》 本發明之範疇並不限於本文所述具體實施例。除本文所 述之彼等以外，彼等熟習此項技術者由本發明揭示内容應 可明瞭本發明之各種修改。此等修改意欲屬於隨附申請專 利範圍之範疇。 本文所引用之所有專利申請案之全文皆以引用方式併入 本文中。 由以下實例可明瞭本發明其他實施例'特徵及優點。以 下實例用於以實例方式闡釋本發明之原理，而非對其加以 限制。 實例 可使用臨床試驗測試本發明DPP-4抑制劑對於本發明目 的之可用性： 舉例而言’在隨機、雙盲、平行組試驗争，比較本發明 DPP-4抑制劑（例如’每曰一次經口投與之5毫克m i356)與 安慰劑在由於對二曱雙胍難耐受或禁忌而不適用二曱雙胍 療法之患有II型糖尿病及不充分血糖控制（例如，Hb A1C 70/〇至10%)的患者中經18周治療階段、之後34周雙盲擴展 階段（安慰劑換為格列美腺）之安全性及功效。 不適用二甲雙胍療法之患者定義如下： 141922.doc •48- 201011027 標籤指明的二甲雙胍療法禁忌症，例如： 腎疾病、腎功能不全（例如，如本地認^之二甲雙脈的 產品資訊所規定）、 由研究者臨床判斷之脫水、 . 不穩定性或急性充血性心臟衰竭、 急性或慢性代謝性酸中毒（患者病史中之目前病況）、 遺傳性半乳糖不耐受； 或由二甲雙胍引起之已記錄不耐受副作用，例如： φ 噁心、 "區吐、 腹瀉、 腸積氣、 嚴重腹部不適。 在此研究中，研究本發明DPP-4抑制劑與磺醯脲藥物（格 列美脲）相比在此患者群體中經18周較短期治療時期之功 效，且研究經最長52周之較長期治療時期之安全性/耐受 〇 性。 #由測定HbAM、藉由與初始值及/或無效對照組之值 比較，測試治療是否成功。與初始值及/或安慰劑值相 比，HbAlc值顯著變化證實DPP_4抑制劑之治療功效。亦 可藉由測定空腹血漿葡萄糖值、藉由與初始值及/或安慰 劑組之值比較測試治療是否成功。空腹葡萄糖濃度顯著降 低證實治療有效。此外，出現治療達標響應（亦即，在治 療下HbAlc <7%或<6.5°/〇)證實治療有效。 141922.doc -49- 201011027 藉由評定患者之病況及偏離基線之相關變化（例如副反 應（例如，腎副反應、低血糖症發作或諸如此類）之發病率 及強度或重量增加）研究在格列美脲療法下與DPP-4抑制劑 治療相比的治療安全性及耐受性。 對於其他實例而言，在隨機、雙盲、平行組試驗中，比 較本發明DPP-4抑制劑（例如，5毫克BI 1356)與安慰劑在患 有嚴重慢性腎損傷之II型糖尿病男性及女性患者（GFR<30 ml/min，其未正在慢性透析）（包括服用胰島素及/或磺醯脲 背景藥劑之患者）中經52周治療階段之安全性、功效及耐 受性。 藉由評定患者之狀況研究治療之安全性及耐受性。功效 可藉由在12周治療後HbA lc偏離基線之變化、藉由空腹血 漿葡萄糖參數之變化、或藉由52周後胰島素及/或磺醯脲 劑量與基線相比且隨時間的變化來研究。 用於本發明目的之DPP-4抑制劑的新陳代謝及排除特 性： 可使用經口投與之放射性標記（例如，[14c]標記）DPP-4 抑制劑研究本發明DPP-4抑制劑在人類個體中之排泄途 徑、質量平衡及新陳代謝，例如，如下針對測定化合物是 否適於本發明目的所述： 在經口投與10毫克[14C]BI 1356/個體（例如，健康男性 志願者）後，總放射性首要經由真便排除，其中平均83 8% 之投與劑量在16天内排泄出。在給藥9天後，腎排泄佔所 投與劑量之6.6°/。。總放射性之回收率介於所投與劑量之 141922.doc •50· 201011027 86.1°/〇-95.1%間（平均：90.4%)。 在經口投與[14C]BI 1356後，在所有研究基質中，母體 化〇物係最豐富的放射性物質。在經口投與後，在也衆中 母體化合物[14C]BI 1356平均佔試樣放射性之74%(試樣 池：1.5+3+6h)。鑑別血漿中之無活性主要代謝產物，其 中在合併試樣（pooled sample)中16.9%試樣具有玫射性。母 體化合物[14C]BI 1356在經口給與後無變化的排泄於尿及 糞便中，其中平均所排泄放射性為90%。在排泄物中，代 謝產物（包括主要代謝產物）個別地佔<10%。

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Claims (1)

1. 201011027 ^ 七、申請專利範圍： 1. 一種經口投與之Dpp_4抑制劑，其用於治療及/或預防由 於對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適合二甲雙胍療法之患 者的代謝疾病。 2. 如請求項1之DPP-4抑制劑，其用於治療及/或預防由於 對二甲雙胍難耐受或禁忌而不適用二甲雙胍療法之患者 的代謝疾病。 3. 如請求項i之Dpp_4抑制劑，其用於治療及/或預防由於 ❹ 對一甲雙胍降低之对受性、不耐受或禁忌而需要降低劑 董的_曱雙脈療法之患者的代謝疾病。 4. 如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其用於治療及/ 或預防具有選自以下之至少一種禁忌症的患者之π型糖 尿病： 腎疾病、腎損傷或腎功能障礙、 脫水、 不穩定性或急性充血性心臟衰竭、 φ 急性或慢性代謝性酸中毒、及 遺傳性半乳糖不耐受。 5. 如請求項4之dpp_4抑制劑，其用於治療及/或預防患有 腎疾病、腎損傷或腎功能障礙之患者的II型糖尿病。 6. 如請求項丨至3中任一項之DPP-4抑制劑，其係 或者，在第一實施例（實施例Α)中， I41922.doc 201011027 式⑴

   CN 其中R1表示（[1，5]嗱啶-2-基）甲基、（喹唑啉-2-基）甲 基、（喹喔啉-6-基）甲基、（4-曱基-喹唑啉-2-基）甲基、 2 -氮基-节基、（3 -氛基-喧琳-2-基）甲基、（3-氛基-°比°定_ 141922.doc 201011027 2-基）甲基、（4-甲基-嘧啶_2_基）曱基、或（4 6·二甲基_ 嘧啶-2-基）甲基且R2表示3_0)_胺基_六氫吡啶·丨·基、 (2-胺基_2_曱基-丙基）_甲基胺基或胺基-丙基）_ 甲基胺基， 或其醫藥上可接受之鹽； 或者在第二實施例（實施例Β)中，其係 選自由以下組成之群： 西他列汀（sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin)、薩格 列 /T(saxagliptin)、阿格列江（al〇gliptin)、 (28)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-»惡嗤-4-基）-乙基胺基]-乙醯 基}-吡咯啶-2-甲腈， (251)-1-{[1，1，-二甲基-3-(4-0比咬-3-基-**米峻-1-基）-丙基 胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-甲腈， (5)-1-((2135,111^)-2-胺基-9，10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-3-基）-4-氟曱基-吡咯啶· 2·酮， (3,3-二氟"比咯啶-1-基）-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基）六氫 吡嗪-1-基）吡咯啶-2-基）甲酮， (1((38,48)-4-胺基-1-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）_1，3,5-三嗪-2-基）吡咯啶-3-基）-5,5-二氟六氫吡啶-2-酮’ (28,48)-1-{2-[(38，1尺)-3-(111-1，2,4-三唑-1-基曱基）環 戊基胺基]-乙醯基}-4-氟η比咯啶-2-甲腈’ (R)-2-[6-(3-胺基-六氮0比咬-1-基）-3-曱基一侧氧 基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈， 141922.doc 201011027 5- {(S)-2-[2-((S)·2-氛基比各咬-1-基）_2_側氧基_乙基 胺基]-丙基}·5_(1Η-四唾_5_基）-10,11 -二氫_5Η·二苯并 [a，d]環庚烯-2,8-二甲酸雙-二甲基醯胺， 3-{(2S，4S)-4-[4-(3 -曱基-1-苯基-1Η-°比 n坐 _5_基）六氫 〇比 11秦-1-基]吡咯啶-2-基羰基}噻唑啶， [(2R)-1-{[(3R)·”比咯啶-3-基胺基]乙醯基比嘻咬_2_基] 硼酸， (2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基二環[2.2.2]辛_1 •基）胺基] 乙醯基]-4-氟"比洛咬-2-甲腈， 2-({6-[(3R)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶-1·基]_ι，3_二甲基_ 2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-511-«1比咯并[3,2-<1],咬_5-基}甲基）-4-氟苄腈，及 6- [(3尺)-3-胺基-六氫。比变-1-基]-5-(2-氣-5-氟-节基）-1，3-二甲基-1，5 -二氫- η 比洛并[3,2-(1]痛咬- 2,4-二酿|， 或其醫藥上可接受之鹽。 7.如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑 制劑係選自由以下組成之群： 1-[(4·甲基-喧《坐琳-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2- 丁快-1-基）-8-(3-(Λ)-胺基·六氫η比啶-卜基）-黃嘌呤’ 1-[([1，5]喑啶-2-基）甲基]-3-甲基-Ή2-丁炔-1-基）-8-((Λ)-3-胺基-六氫吼啶-i_基）·黃嘌呤， 1- [(喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）_8-((i〇-3.-胺基-六氣β比咬-1-基）_黃嗓呤， 2- ((R)-3-胺基-六氫吡啶-ΐ_基）-3-( 丁 -2-炔基）-5-(4-甲 141922.doc -4- 201011027 基-喹唑啉-2·基甲基）-3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-_， 1-[(4-甲基·喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-0 丁炔-1-基）-8-[(2-胺基-2-曱基_丙基）-甲基胺基]-黃嘌呤’ 1-[(3-氰基-喹啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((Λ )-3-胺基·•六氯11比咬-1-基）-黃嗓吟， 1-(2-氰基-苄基）-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-((Λ)-3-胺 基-六氫°比咬-1-基）-黃嗓呤， 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基）-8-[〇S)-(2-胺基·丙基）-甲基胺基]-黃嘌呤， 1-[(3-氰基-咐·啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁快-1-基）-8-((/?)-3-胺基-六氫<*比咬-1-基）-黃嗓呤， 1 - [ (4 -曱基-喊唆-2 -基）甲基]-3 -甲基-7_ ( 2 _ 丁快_ 1_基）-8-((Λ)-3-胺基-六氫°比咬-1-基）-黃嗓呤， 1-[(4,6_二甲基-嘧啶-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2•丁炔-1-基）-8-( (7? )-3-胺基-六氫0比咬-1-基）-黃嗓岭及 1-[(喹喔啉-6-基）甲基]-3-甲基-7·(2-丁炔-1-基）-8-((及) 3 -胺基-六氫β比咬-1-基）-黃嗓呤， 或其醫藥上可接受之鹽。 8. 如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑 制劑係1-[(4-甲基-喧吨琳-2-基）甲基]甲基_7-(2-丁炔-1-基）·8·(3-(Λ)-胺基-六氫°比啶-1-基）-黃嘌呤。 9. 如請求項！至3中任一項之dpp_4抑制劑’其中該DPP-4抑 制劑係選自由以下組成之群： 141922.doc 201011027 薩格列汀、阿格列汀、 (2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑基）·乙基胺基]-乙醯 基}-吡咯啶-2·曱腈， (25>1-{[1，1，-二甲基-3-(4-0比啶-3-基-咪唑-1-基）-丙基 胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-甲腈， (5)-1-((2135,111^)-2-胺基-9，l〇-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六 氫-2H-0比咬并[2,l-a]異啥琳-3-基）_4-敗曱基-o比洛咬-2-酮， (3,3-二氟《比咯啶-1-基）-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基）六氫 參 吡唤-1-基）吡咯啶-2-基）曱酮， (l((3S，4S)-4-胺基-1-(4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）-1，3,5-三。秦-2-基）吡嘻啶-3_基）-5,5-二氟六氫°比咬-2-酮， (2S，4S)-l-{2-[(3S，lR)-3-(lH-l，2,4-三唑-1-基曱基）環 戊基胺基]-乙醯基卜4-氟吡咯啶-2-曱腈， (R)-2-[6-(3-胺基-六氫《比咬-1-基）-3 -曱基-2,4-二側氧 基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1_基甲基]-4-氟-苄腈， 5-{(S)-2-[2-((S)-2-氣基。比咯啶-1-基）_2_側氧基-乙基❹ 胺基]-丙基}-5-(1Η-四。坐-5-基）-10，11-二氫·5Η-二苯并 [a，d]環庚烯-2,8-二甲酸雙-二甲基醯胺， 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基·ι_苯基-1H-吼唑 _5·基）六氫《比 嗪-1-基]吡咯啶-2·基羰基}噻唑啶， [(2R)-1-{[(3R)-»比咯啶_3_基胺基]乙醯基}π比咯啶_2基] 硼酸， (2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基幾基二環[2 2 2]辛小基）胺基] 141922.doc •6· 201011027 , 乙醯基]-4-氟》比洛咬-2-甲猜， 2-({6-[(3R)-3-胺基-3-甲基六氫吡啶f基_ 2,4-二側氧基-四氫_5H•吡咯并[3,2•引嘧啶_5_基} 甲基）-4-氟苄腈，及 6-[(3R)-3-胺基·六氫吡啶_u]_5 (2氯_5氟节基）_ , 1’3-二甲基“ι，5·二氫·吡咯并[32d]嘧啶_24二酮， 或其醫藥上可接受之鹽。 10.如請求項1至3中任一項之DPP_4抑制劑，其用於治療及/ ❹ 或預防患有腎疾病、腎損傷或腎功能障礙之患者的Π型 糖尿病，其中該DPP-4抑制劑係以與用於具有正常腎功 月&之患者相同的劑量用於該等患者。 11·如請求項1至3中任一項之Dpp_4抑制劑，其特徵在於該 DPP-4抑制劑及其主要活性代謝產物具有相對較寬之治 療窗及/或首要經由肝臟代謝或膽汁分泌排除。 12.如請求項1至3中任一項之Dpp_4抑制劑，其中該Dpp_4抑 制劑主要經由肝排泄。 ® 13.如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其中經由腎排 泄代表次要排除途徑。 • 14.如請求項1至3中任一項之dpp_4抑制劑，其中該dpp_4抑 制劑主要無變化的排泄出。 15. 如請求項1至3中任一項之dpp_4抑制劑’其中經由新陳 代謝之排除代表次要排除途徑。 16. 如請求項1至3中任一項之j)pp_4抑制劑，其中該DPP-4抑 制劑具有與安慰劑相似的安全性及耐受性及/或首要經由 I41922.doc 201011027 肝以母體藥物排除。 17’如凊求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其中該DPP-4抑 制劑之主要代謝產物在藥理上無活性或具有相對較寬之 治療窗。 18. 如請求項1至3中任一項之dpp_4抑制劑，其用於患有輕 微、中度或嚴重腎損傷或晚期腎疾病之患者。 19. 如請求項1至3中任一項之DPp_4抑制劑，其與選自以下 之一或多種其他活性物質組合使用：抗糖尿病藥、降低 血糖濃度之活性物質、降低血液中脂濃度之活性物質、 升高血液中HDL濃度之活性物質、降低血壓之活性物 質、治療動脈粥樣硬化所需之活性物質、及治療肥胖症 所需之活性物質。 20. 如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其與一或多種 選自瑞格列奈（repaglinide)、°比格列嗣（pioglitazone)、及 胰島素及胰島素類似物之其他活性物質組合使用。 21. 如請求項1至3中任一項之DPP-4抑制劑，其用於治療及/ 或預防遭受與二曱雙胍相關之胃腸副作用的患者之Π型 糖尿病，例如至少一種選自以下之胃腸副作用· °惡心、 呕吐、 腹瀉、 腸積氣、及 嚴重腹部不適。 22. —種用於經口治療糖尿病患者之DPP_4抑制劑’其特徵 141922.doc 201011027 > 在於<10%、較佳$7%之所投與口服劑量經由腎排泄。 23·如請求項22之DPP-4抑制劑，其特徵在於其首要經由膽 汁無變化的排泄出。 24.如請求項22或23之DPP-4抑制劑，其特徵在於>80%、較 佳290%之該所投與口服劑量係以母體藥物無變化的排泄 出。 ' 25.如請求項22或23之DPP-4抑制劑，其特徵在於其主要代 謝產物在藥理上無活性。

   141922.doc 201011027 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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