TW201011026A - Therapeutic agents 414 - Google Patents

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201011026 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-{[1-取代-1H-吡嗤并[3,4-d]嘧咬-4-基](硫基、 氧基或胺基）-N-(雜芳基）烷醯胺之組群’其可用於治療或預 防經過葡萄糖激酶（GLK或GK)所媒介之疾病或醫療症狀。 已知GK活化劑（GKA)會使胰b-細胞中之GK活化，導致降低 關於胰島素分泌之葡萄糖閥值。此外，GKA會使肝GK活化， 藉以刺激肝葡萄糖攝取’且壓抑肝葡萄糖輸出。GKA之淨 藥理學作用係為降低血糖含量。因此，此種化合物可在第2 型糖尿病與肥胖之治療上具有利用性。本發明亦關於包含 該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物治療藉由GLK所 媒介疾病之方法。 【先前技術】 葡萄糖激酶之生物學及GKA可藉其在第2型糖尿病中傳 輸潛在治療利益之機制已被廣泛地回顧於文獻中（參閱，例 如 Matschinsky FM 等人（2006) Diabetes 55 : 1-12，Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP (2005)生物化學學會會報33 : 371-374，及”葡萄 糖激酶與血糖疾病：從基本至新穎治療學"在糖尿病中之 未知領域第 16 卷，Matschinsky FM 與 Magnuson MA 編著，Karger (Basel) 2005)。在胰yS-細胞與肝臟主質細胞中，主要漿膜葡萄 糖輸送子為GLUT2。於生理葡萄糖濃度下，GLUT2輸送葡萄 糖越過細胞膜之速率，並不為此等細胞中葡萄糖攝取之整 體速率之速率限制。葡萄糖攝取之速率係受到葡萄糖之磷 醯化成葡萄糖-6-磷酸（G-6-P)之速率所限制，該磷醯化係藉 142269 201011026 由葡萄糖激酶（GLK)所催化。GLK對葡萄糖具有高（64〇 _) Km’且*會被G-6-P之生理濃度所抑制。贴表現係被限制 於少數組織與細胞類型，最值得注意的是胰分細胞與肝臟 細胞（肝細胞）。在此等細胞中，GLK活性為葡萄糖利用之 速率限制，因此調節葡萄糖所引致之騰島素分泌與肝糖原 合成之程度。此等過程在全身葡萄糖等穩性之維持上具關 鍵性，且兩者在糖尿病中均為機能障礙。 在糖尿病之-種亞型，年輕人之成熟期展開糖尿病類型2 (MODY-2)中’糖尿病係因功能突變之glk喪失所造成。 MODY-2病患中之高血糖，係由於胰臟與肝臟兩者中之不全 葡萄糖利用性所造成。在M〇DY_2病患之騰臟中之不全㈣ 糖利用性，會造成葡萄微刺激之姨島素分泌之經提升閥值。 =，GLK之少見活化突變會降低此閱值，而造成家族性 2島素過多。除了在娜γ_2糖尿病患者中所發現之經降低 GLK活性以外，肝葡翁撼後 葡勒糖激酶活性亦在第2型糖尿病患者中

被降低。重要的是，GL 疋總體或肝蜮選擇性過度表現， 會在疾病之飲食與基因描 银刑“ 因拉式兩者中’預防或逆轉糖尿病表 之。再者，以果糖急性治療第2型糖尿病串者，备 經過肝葡萄糖利用+ ά 摊尿届患者會 t㈣糖利用之刺激，改善葡 用係在肝細胞中，藉Μ咸<此作 細胞溶質性贴轉增加所料。 ㈣5丨致之 GLK與ΚΑΤρ通道係被表現為丁 a隊、 在锢铲旦φ _ 下丘腦之神經元中，其係為 神經元已被之腦部區域。此等 從食慾與厭食神經肽，且已被假定 142269 201011026 為下丘腦内之葡萄糖感測神經元，其係藉由環境葡萄糖濃 度上之改變而被抑制或激發。此等神經元感測葡萄糖含量’ 上改變之能力’係在多種遺傳與實驗上所引致之肥胖模式 中=損。葡萄糖類似物為葡萄糖激酶之競爭性抑制劑，、其 腦室内㈣灌注會在痩大白鼠中刺激食物攝取。對照上而 言，葡萄糖之icv灌注會壓抑進食。因此，GLK之小分子活 化劑可經過對於GLK之中樞作用，降低食物攝取與體重增 加。因此，GLK活化劑除了糖尿病以外，可在治療進食病 症包括肥胖上’具有治療用途。丘腦下部作用將對於在肝◎ 臟及/或騰臟巾發生作用之相同化合物，在使㈣糖等穩性 正力化之作用上加成或增效，以治療第2型糖尿病。因此， GLK系統可被描述為潛在"糖尿病與肥胖仰如卿)"標的（在 糖尿病與肥胖兩者中具有利益）。 GLK亦表現於專-腸内分泌細胞中，其中咸認其係控制 腸促膝島素肽GIP (㈣糖依賴性向騰島素多肽）㈣叫 (似胰高血糖素肽])個別自祕細胞與[細胞之葡萄糖敏 感性分泌。因此，GLK之小分子活化劑可對於胰島素分泌、〇 b-細胞功能與存活及體重具有其他有利作用，其係為刺激 GIP與GLP-1自此等腸内分泌細胞分泌之結果。 已發現新穎GLK活化劑之組群，其含有1H_p比嗤并[3叫 嘴咬-4-基核心。N孩吐基)_2_[(1_苯基视峨〇全并[3,4_啦咬斗 基）硫基]乙醯胺係被揭示於磷、硫及矽，第178卷，2〇的第 1795-歷頁中，其係與相關化合物之抗微生物活性有關係。 類似化合物亦得知自市購可得之化學庫。 142269 201011026 • W098/35944 係揭示式 R1 R2 n-c(o)-c(r3 )(R4 )_X_R5 化合物，其 -中Rl-R5各個別地選自廣範圍之取代基，且x為氧或硫，由 於其對NPY受體拮抗劑之活性，故可用於治療貪食與肥胖。 R5可為1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基或4_胺基吡唑并[3,4_d]嘧啶 -6-基。所舉例之特定化合物為N_(4環己基苯基吡唑并 [3’4-d]嘧啶-4-基硫基）乙醯胺、N_(4_苯甲醯基苯基）_2 (ih•吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基硫基）乙醯胺、2_(4胺基_m吡唑并嘧 咬各基硫基）娜·環己基苯基）乙酿胺及2-(4m比唾并 響[3,4-d]嘧咬_6_基疏基）-N-(4-苯甲醯基苯基）乙醯胺。 【發明内容】 因此，根據本發明之第-方面，係提供式!化合物： R3

(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中：

X為C或N ; Y為CH或N ; Z為C或N ; 其中X、Y及Z係經選擇， 含有彼等之環為芳族，1 以致X、 、Y及z之至少兩個為n， 且任何環氮原子均未被四級化； 142269 201011026 R1為（1-6C)烷基、芳基、芳基（1-6C)烷基或ΗΕΤ-1，其中芳基、 芳基（1-6C)烷基及ΗΕΤ-1係視情況被一、二或三個基團取代， 取代基獨立選自i基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、氰基、 羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺甲醯基、N-(1-4C)烷基胺曱醯基、 N，N-二（1-4C)烷基胺曱醯基、胺基續醯基、（1-6C)烷胺基續醯 基、二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、二（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、® (1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-、（1-6C)烷基磺醯氧基、（3-6C)環烷 基績酿基、（1-6C)烧基績酿基胺基、一氮四圜基毅基、四氮 吡咯基羰基及HET-3A ; 其中HET-1為5-或6-員C-連結之雜芳基環或式-D-E之稠合雙 環狀環系統， 其中環D係被連接至Z，且為6-員芳基或雜芳基環，及環E 為5-或6-員雜芳基、雜環基或環烷基環，其係在任何可取得 位置處經稠合至環D ; ® R2為（1-6C)烧基，視情況被一或兩個經基或被下列之一取 代：羧基、胺甲醯基、N，N-二（1-4C)烷基胺曱醯基、（1-6C)烷 氧羰基、基團-N(R7)COR8或基團NR9!^ 〇 ; 或R2為基團-(CHR4)n-P-Q，其中η為1，2,3或4; Ρ為選自Ο、S02、CONH及NHCO之連結基； Q係選自（1-6C)烷基、（3-6C)環烷基及4-，5-或6-員雜環基（其中 該雜環基環含有1，2或3個獨立選自0、N及S之雜原子，其 142269 201011026

條件疋WS-S或0规结，其中在該環中之可採用碳 原子可被氧化成録’在該環中之可採用硫原子可被氧化 成so或Sq2基團’且其中係視情況有雙鍵在該環中），且q 係視情況在可㈣之碳原子上㈣基邮微氧基取代； R3為基團卿2,其+聯2為5_或6|連結之單環狀雜芳 基環’含有氮原子在2-位置上，及視情況選用之…個獨 立選自〇、N及S之其他環雜原子；或贿_2為8, 9或办員 c-連結之雙環狀雜芳基環，含有氮原子在2位置上，具有至 高五個獨立選自〇、N&s之其他環雜原子； 其中HET-2係視情況在可採用之碳原子上或在環氮原子（其 條件是不會藉以被四級化）上被〗或2個獨立選自Rll之取代 基取代； 各R4係獨立選自氫、羥基、曱基及乙基；其條件是，當η 為>1時，則不超過兩個R4基團為羥基； R5為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； R6為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； R7為Η或（1-4C)烷基； R8為（1-4C)烷基； R9為Η或（1-4C)烧基，視情況被經基或甲氧基取代； R10為Η或（1-4C)烷基； 或-NR9R1Q係形成視情況被羥基取代之一氮四圜； R11係獨立選自鹵基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟曱基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、氰基、 羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺曱醯基、N-(1-4C)烷基胺甲醯基、 142269 -9- 201011026 N，N-二（1-4C)烷基胺甲醯基、胺基磺醯基、（1-6C)烷胺基磺醯 基 '二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烧基（其中p為〇， 1或2)、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、二（1-4C)烷 胺基（1-4C)烷基、（1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-' (1-6C)烷基磺醯 氧基、（3-6C)環烷基磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基、一氮四 圜基羰基、四氫吡咯基羰基及HET-3 ; HET-3與HET-3A各獨立為5-或6-員C-或N-連結之未經取代之 雜芳基環，含有1，2或3個獨立選自0、N及S之環雜原子，. 或4-，5-或6-員C-或N-連結之未經取代之飽和雜環基環，含有 一個選自Ο、N及S之環雜原子； L為S、Ο或NR12 ;且 R12為Η或（1-4C)烷基； 但排除 Ν-(5-氯基-2-ρ比咬基）-2-[(1-苯基-lH-p比唾并[3,4-d]嘴η定_4_基）硫 基]丙醯胺； N-[l-(l-甲基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-2-[(1-苯基-1Η_吡唑并[3 4 d]鳴© σ定_4_基）硫基]丙酿胺5 Ν-(5-(曱基）異十坐-3-基）-2-[[1-(4-氟苯基ΗΗ_Ρ比嗤并[3,4_dM咬 -4-基]硫基]丁醯胺； N-(5-(甲基）異十坐-3-基氟苯基HH_吡唑并[3,4 d]咳咬 -4-基]硫基]丙醯胺； (2R)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）峨唑并[4,5-e]嘧啶冰基]氧基_5__其 -N-(5-曱基-2-ρ比咬基）戊酿胺； 142269 -10- 201011026 (2R)-N-(5-氯基·2·0基)-2_[H3_氣基_2•心基）㈣并[4,5姻 π定-4-基]氧基-5-經基-戊酿胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡啶基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_n (5氣 基-2-吡啶基）-3-[(lS)-2-羥基小甲基-乙氧基]丙醯胺； (2R)-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_n (5氰基_2吡 咬基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S>N-(5-氰基-2-吡啶基f基苯基风唑并[4,5 e㈣ 啶-4-基]氧基-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-3-(2-羥乙氧基）-N-(5-曱基-2-吡啶基）_2_(9_苯基嘌呤_6_基）氧 基丙醯胺； (2R)-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_N_(5氟基_2吡 啶基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氣基冬吡啶基）吡唑并[4,5 e]嘧 啶-4-基]氧基-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丙醯胺； (2R)-N-(5-氯基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氣基-2-吡啶基风唑并[4,5-e]喷 咬-4-基]氧基-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基况(5_氰 基-2-吡啶基)-3-(3-羥基環丁氧基）丙醯胺；及 (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氣基-2-吡啶基）P比唑并[4,5七]嘧 咬-4-基]氧基-3-(3-羥基環丁氧基）丙醯胺。 於本發明之進一步方面，係提供式①化合物或其藥學上 可接受之鹽，其中： A與B各為N或CR6，其條件是A與B中至少一個為CR6 ; X為C或N ; 142269 -11 - 201011026 Y為CH或N ; Z為C或N ; . 其中X、Y及Z係經選擇，以致X、Y及Z之至少兩個為N， 含有彼等之環為芳族，且任何環氮原子均未被四級化； R1為（1-6C)烷基、芳基、芳基（1-6C)烷基或HET-1，其中芳基、 芳基（1-6C)烷基及HET-1係視情況被一、二或三個基團取代， 取代基獨立選自鹵基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醢基、氰基、 羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺曱醯基、N-(1-4C)烷基胺甲醯基、@ N，N-二（1-4C)烷基胺甲醯基、胺基磺醯基、（1-6C)烷胺基磺醯 基、二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、二（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、 (1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-、（1-6C)烷基磺醯氧基、（3-6C)環烷 基磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基、一氮四園基羰基、四氫 吡咯基羰基及HET-3A ; 其中HET-1為5-或6-員C-連結之雜芳基環或式-D-E之稠合雙® 環狀環系統， 其中環D係被連接至Z，且為6-員芳基或雜芳基環，及環E 為5-或6-員雜芳基、雜環基或環烷基環，其係在任何可取得 位置處經稠合至環D ; R2為（1-6C)烷基，視情況被一或兩個羥基或被下列之一取代： 羧基、胺曱醯基、N，N-二（1-4C)烷基胺甲醯基、（1-6C)烷氧羰 基、基團-N(R7)COR8 或基團 NR9R1(); 142269 -12· 201011026 或 R2為基團-(CHR4)n_P_Q，其中 _ u 2, 3 或 4 ; p 為選自 Ο、S〇2、S〇2NH、NHS〇2、c〇NH 及 NHc〇 之連結基； Q係選自（1-6C戚基、（3·6〇環院基及4、5·或6項雜環基（其中 該雜環基環含有1，2或3個獨立選自〇、N&s之雜原子，其 條件是沒有0-0、S-S或as鍵結，其中在該環中之可採用碳 原子可被氧化成羰基，在該環中之可採用硫原子可被氧化 成SO或S〇2基團，且其中係視情況有雙鍵在該環中），且Q 係視情況在可採用之碳原子上被羥基或（1_4C)烷氧基取代； ® R3為基團娜2 ’其巾猶·2為5-或6-員C-連結之單環狀雜芳 基環，含有氮原子在2-位置上，及視情況選用之i或2個獨 立選自0、N及S之其他環雜原子；或HET_2為8_，9或1〇_員 C-連結之雙環狀雜芳基環，含有氮原子在2_位置上，具有至 高五個獨立選自〇、N及S之其他環雜原子； 其中HET-2係視情況在可採用之碳原子上或在環氮原子（其 條件疋不會藉以被四級化）上被1或2個獨立選自ri 1之取代 I 基取代； 各R4係獨立選自氫、羥基、曱基及乙基；其條件是，當n 為>1時，則不超過兩個R4基團為羥基； R5為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； R6為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； R7為Η或（1-4C)烷基； R8為（1-4C)烷基； R9為Η或（1-4C)烷基； R1G為Η或（1-4C)烷基； 142269 -13· 201011026 R11係獨立選自鹵基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟曱基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、氰基、 羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺甲醯基、N-(1-4C)烧基胺曱醯基、 N，N-二（1-4C)烷基胺甲醯基、胺基磺醯基、（1-6C)烷胺基磺醯 基、二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺基、羥基（1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基（其中p為〇， 1或2)、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、二（i_4C)烷 胺基（1-4C)烷基、（1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-、（1-6C)烷基磺醯 氧基、（3-6C)環烷基磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺基、一氮四❿ 園基羰基、四氫吡咯基羰基及HET-3 ; HET-3與HET-3A各獨立為5-或6-員C-或N-連結之未經取代之 雜芳基環，含有1，2或3個獨立選自Ο、N及S之環雜原子， 或4-，5-或6-員C-或N-連結之未經取代之飽和雜環基環，含有 一個選自Ο、N及S之環雜原子； L為S、Ο或NR12 ;且 R12為Η或（1-4C)烷基； 但排除 Θ Ν-(5-氣基-2-ρ比咬基）-2-[(1-苯基-1Η-Ρ比唾并[3,4-d]鳴咬_4_基）硫 基]丙醯胺； N-[l-(l-曱基乙基）-1Η-吡唑-5-基]-2-[(l-苯基-1H-吡唑并[3,4_d]嘴 咬-4-基）硫基]丙酿胺， N-(5-(曱基）異哼唑各基）_2-[[1-(4-氟苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]喷咬 -4-基]硫基]丁醯胺；及 N-(5-(甲基）異噚唾-3-基）-2-[[1-(4-氟苯基）-1Η-吡唑并[3，切]嘴唆 142269 -14- 201011026 -4-基]硫基]丙醯胺。 芳基一詞係指笨基、萘基或部份飽和之雙環狀碳環， 含有8與12個間之碳原子，較佳為8與1〇個間之碳原子。部 份飽和雙環狀碳環之實例包括：u，3,4•四氫萘基、氫茚基、 印基、l’2,4a’5,8,8a-六氫蓁基或i，3a_二氫雙伍園。，，芳基（l 6c) 烷基之貫例包括”芳基"之任何上文實例，搭配後文"(16C) 烷基”之任何實例。 當HET-1為5-或6-員C-連結之雜芳基環時，適當HET1基團 _ 包括嘧唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、吡啶基、吡畊基、嗒 畊基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呤唑基、異噚唑基、噚 一唑基及二唑基。HET-1基團更適當為吡啶基或吡畊基，特 別是2-吡啶基、4-吡啶基及吡畊基。當HETj具有式_D_E (如 月’J文疋義）時’適當HET-1基團包括氫印基、苯并二氧伍圜 烯基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并異嘍嗤基、笨并噚 唑基、苯并異噚唑基、喳啉基、異喳啉基、苯并呋咕基、 φ 吲哚基、吲β坐基、唓p林基、4：唑淋基、峻喏琳基、吹畊基、 1，5-峰咬基、l，6-喑啶基、1，7_嗉咬基、1，8_喑咬基、p比嘻并叶匕 咬基、p比洛并p比p井基、峨β坐并？比咬基及味。坐并峨咬基。 ΗΕΤ-2之適當實例包括吡咯基、嘧唑基、異嘍唑基、吡唑 基、咪唑基、嘧二唑基（1，2,4-與1，3,4-)、呤唑基、異噚唑基、 三嗤基、1，3,4-噚二唑基、ι，2,4-崎二唑基、呋咕基、四唑基、 π比。定基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、三畊基、咪唑并 嚷嗤基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并異嘍唑基、苯并 号°坐基、苯并異号β坐基、峻Ρ林基、異0奎Ρ林基、笨并吱咕基、 142269 •15- 201011026 弓丨木基、吲°坐基、4p林基、峻°坐p林基、ρ奎喏p林基、吹啡基、 1，5_峰咬基、：l，6_嗉啶基、1，7_嗱啶基、ι，8_喑啶基、吡咯并吡 咬基、P比洛并峨1»井基、P比嗤并峨π定基及咪唾并峨咬基。 作為雜芳基環之ΗΕΤ-3與ΗΕΤ-3Α之適當實例為呋喃基、吡 略基、喊吩基、嘧唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、吡啶基、 比井基、η答Ρ井基、ρ比嗤基、味σ坐基、鳴咬基、号唾基、異 嘮唑基及三唑基。ΗΕΤ_3與ΗΕΤ_3Α作為飽和雜環基環之適當 實例為環氧丙烷、一氮四園、環硫丙烷、四氫吡咯、四氫 吱鳴、四氫哌喃及六氫吡啶。 _ 應明瞭的是，其中雜環基ΗΕΤ_1、ΗΕΤ·2、ηετ_3及 之定義係涵蓋雜芳基環，其可在氮上經取代，此種取代不 可造成帶有電荷之四級氮原子。應明瞭的是，HET-1、 HET 2 HET-3及HET-3A之定義並不意欲包括任何〇_〇、〇_s 或S S鍵結。應明瞭的是，册丁心、册τ·2、册及ΗΕΤ_3Α之 定義並不意欲包括不安定結構。 為避免疑惑，對含有氮在2-位置上之基團ΗΕΤ-2之指稱， 係意欲指稱相對於該基團所連接醯胺氮原子之2-位置。為©

142269 16- 201011026 其中表示對酿胺基之連接點。 作為如前文定義之4-，5-或6-員環雜产— ^ ^ 貝哀雜嶮之基團Q之實例，包 括一亂四圜基、環氡丙烷基、四氫 l吣唂基、四氫吡咯酮基、 四氧咬喃基、四氫味，基、六氫輕基、嗎福淋基、六氫 :畊基及硫代嗎福啉基M乍為雜環之q之特定實例包括— 氣四圜基與四氫U比U各基。 於本發明之一方面，係提供式（IA)化合物或其藥學上可接 受之鹽

(IA) 其中Ri、R2及R、如關於前文式⑴化合物之定義。

於本發明之另一方面，係提供式（ib)化合物或其藥學上可 接受之鹽

〇

(IB) 其中R1、R2及R3均如 關於前文式（I)化合物之定義。 142269 -17- 201011026 接=明之另一方面，係提供式σ〇化合物或其藥學上可

(1C)

其中R、尺2及R3均如關於前文式(I)化合物之定義。 應明瞭於本文中對式(1)化合物之指稱’係包括對式(IA)、 (IB)或（1C)化合物之指稱。 式(I)化合物可形成鹽’其係在本發明之範圍内。藥學上 可接爻之鹽係為較佳’惟其他鹽可用於例如分離或純化化 ； 面本發明係關於如前文定義之式（I)化合物或 藥學上可接受之鹽。 於另一方面’本發明係關於如前文定義之式（I)化合物或® ’、刖體藥物。式(1)化合物之前體藥物之適當實例為式(I)化 合物之活體内可士 _ , n τ水解酯。因此，於另一方面，本發明係關 於如4文疋義之式（1)化合物或其活體内可水解酯。 在本專利說明書中，總稱術語"烷基，，係包括直鏈與分枝 鏈烧基兩者。但是，對個別烧基譬如”丙基，，之指稱係僅專 才曰直鍵變型’而對個別分枝鍵烷基譬如第三-丁基之指稱係 僅專扣分枝鏈變型。例如，"(1-4C)烷基"係包括甲基、乙基、 142269 -18- 201011026 丙基、異丙基及第三-丁基。類似慣用法係應用於其他總稱 術語。 (1-4C)烧基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 及第三丁基；（1-6C)烷基之實例包括（1-4C)烷基、戊基及己 基；（1-8C)烷基之實例包括（1-6C)烷基與庚基；（ι·4〇烷氧基、 (1-6C)燒氧基及（1-8C)烧氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基及第三-丁氧基；（1-6C)烷氧羰基之實例包括 曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基及第三_丁氧 ® 幾基；（KC)燒氧幾基（1-4C)院基之實例包括曱氧数基甲基、 乙氧羰基曱基、丙氧羰基乙基、異丙氧羰基曱基及第三_ 丁氧幾基曱基；N-(1-4C)燒基胺甲醯基之實例包括曱基胺甲 醯基、乙基胺曱醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醢基及 第三丁基胺甲醯基；Ν，Ν·二-(1-4C)烷基胺甲醢基之實例包括 Ν，Ν-二曱基胺曱醯基、Ν，Ν-二乙基胺曱醯基、Ν-曱基-正-丙 基胺曱醯基、Ν，Ν-二-異丙基胺甲醯基及Ν-甲基-Ν-第三丁基 • 胺曱醯基；（3-6C)環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基及環己基；齒基之實例包括氟基、氯基、溴基及碘基； 經基（1_4C)烧基之實例包括經曱基、ι_經乙基、2-經乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基異丙基及4-羥丁基；（l_4C)烧氧基 (1-4C)烧基之實例包括曱氧基甲基、乙氧基甲基、第三_丁氧 基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、曱氧基丙基、2-甲 氧基丙基及甲氧基丁基；（1-4C)烷基S(〇)p(l-4C)烷基之實例包 括曱基亞磺醯基曱基、乙基亞磺醯基曱基'乙基亞磺醯基 乙基、曱基亞磺醯基丙基、曱基亞磺醯基丁基、甲磺醯基 142269 -19- 201011026 甲基、乙基磺醯基甲基、乙基磺醯基乙基、曱磺醯基丙基、 曱磺醯基丁基、甲硫基甲基、乙硫基曱基、乙硫基乙基、 甲硫基丙基及曱硫基丁基；胺基（1-4C)烷基之實例包括胺基 曱基、胺基乙基、2-胺基丙基、3-胺基丙基、1-胺基異丙基 及4-胺基丁基；（1-4C)烷胺基（1_4C)烷基之實例包括（N-曱基） 胺基曱基、（N-乙基）胺基甲基、1-((N-曱基）胺基）乙基、2-((N-甲基）胺基）乙基、（N-乙基）胺基乙基、（N-曱基）胺基丙基及 4-((N-曱基）胺基）丁基；二（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基之實例包括 二甲胺基曱基、甲基（乙基）胺基曱基、甲基（乙基）胺基乙基、響 (N，N-二乙基）胺基乙基、（N，N-二曱基）胺基丙基及(N，N-二甲基） 胺基丁基；（1-4C)烷胺基之實例包括曱胺基、乙胺基、丙胺 基、異丙基胺基、丁基胺基及第三-丁基胺基；二（1-4C)烷胺 基之實例包括二曱胺基、曱基（乙基）胺基、二乙胺基、二丙 基胺基、二-異丙基胺基及二丁基胺基；（1-4C)烷胺基磺醢基 之實例包括甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、丙胺基磺醯基、 異丙基胺基磺醯基、丁基胺基磺醯基及第三丁基胺基磺醯 基；二（1-4C)烷胺基磺醯基之實例包括二甲胺基磺醯基、曱 ® 基（乙基）胺基磺醯基、二乙胺基磺醯基、二丙基胺基磺醯 基、二-異丙基胺基磺醯基及二丁基胺基磺醯基；（1-4C)烷醯 胺基之實例包括曱醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、 異丙醯基胺基、丁醯基胺基及第三-丁醯基胺基；-C(0)(1-4C) 烷基之實例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基及第三-丁基羰基；（1_4C)烷硫基與（1-6C)烷硫基之實例包括曱硫基、 乙硫基、異丙硫基及第三-丁基硫基；（1-4C)烷基亞磺醯基與 142269 •20· 201011026

(1-6C)烷基亞磺醯基之實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯 基、異丙基亞磺醯基及第三-丁基亞磺醯基；（1_4C)烷基磺醯 基與（1-6C)烷基磺醯基之實例包括甲磺醯基、乙基磺醯基、 異丙基磺醯基及第三_ 丁基磺醯基；（1_6C)烷基磺醢氧基之實 例包括甲磺醯基氧基、乙基磺醯氧基、異丙基磺醯氧基及 第二-丁基嶒醯氧基；（1_6C)烷基磺醢基胺基之實例包括曱磺 醯基fe基、乙磺醯胺基、異丙基磺醯基胺基及第三_ 丁基磺 醯基胺基；（3-6C)環烷基磺醯基之實例包括環丙基磺醯基、 %丁基磺醯基、環丙基磺醯基及環己基磺醯基。 應明瞭的是，就上文所定義之某些式①化合物由於一或 多個不對稱碳原+故可以光學活性或外消旋形式存在而 _，本發明在其定義中係包括任何此種光學活性或外消旋 形式’其具有使GLK活化之性質。光學活性形式之合成， 可藉此項技藝中所習知之有機化學標準技術進行，例如經 由從光學活性起始物質合成，或藉由外消旋形式之解析。 亦應明瞭的是，某些化合物可以互變異構形式存在，且本 發明亦關於本發明化合物之任何及所有會使glk活化之互 變異構形式。應明瞭的是，所描述呈其嘧啶醇形式之化合 物亦可被描述為嘧啶酮互變異構物，而反之亦然。此係音 謂與該兩種在物理試樣中之實際相對比例無關。 特定言之，應明瞭的是，R2所連接之碳原子 於本發明之一方面，此對掌中心具有S-組態。於另一方面， 此對掌中心具有R-組態。 亦應明瞭的是 某些式（1)化合物及其鹽 可以已溶劑化合 142269 -21 - 201011026 以及未溶劑化合形式（例如水合形式）存在。應明瞭的是， 本發明係涵蓋所有此種會活tGLK之溶劑化合形式。 於本發明之-項具體實施例中，係提供式①化合物，於 一項替代具體實施例中，係提供式①化合物之藥學上可接 受鹽’於進-步替代具體實施例中’係提供式①化合物之 活體内可水解醋，而於進一步替代具體實施例中，係提供 式（I)化合物之活體内可水解酯之藥學上可接受鹽。 各可變基團之較佳意義如下。此種意義可在適當情況下 與前文或後文定義之任何意義、定義、請求項、方面或具❿ 體實施例一起使用。特定言之，每一個可作為對於式（ι)(包 括式（ΙΑ)、（IB)及（1C))之最廣泛定義之個別限制使用。再者， 各下述意義可與-或多個其他下述意義合併使用，以限制 式（I)之最寬廣定義或任何亞定義。 1) A為N，且B為CR6

2) A為CR6，且B為N

3) X為C，Y為N，且Z為N 4) X為N，Y為CH，且Z為N _ 5) 又為]^，丫為1^，且乙為€ 6) R1為視情況經取代之烷基 7) R1為視情況經取代之芳基 8) R1為視情況經取代之芳基（1_6C)烷基 9) R1為視情況經取代之ΗΕΤ_ι 1〇) R1為視情況經取代之苯基或吡啶基（特別是吡啶_2基或 π比咬-4-基，更特別是吡啶_2_基） 142269 •22· 201011026 11) R1為笨基或p比咬基（特別是峨咬_2_基），在相對於對z之 連接點之2-位置上經取代 12) R1為笨基或ρ比咬基（特別是峨咬_2_基），在相對於對z之 連接點之2-位置上經取代 13) R1為苯基或吡咬基（特別是？比咬_2_基），且Ri係經二_取 代’其中一個取代基係在相對於對Z之連接點之2-位置上 14) 在R1上之選用取代基係選自齒基（特別是氯基）、（1_4C) 烧基、（1-4C)烧氧基、三氟甲基、（1_6C)烧基磺醯基及氰基 ® 15) Rl為式-D-E之稠合雙環狀環系統

16) R2為視情況被一或兩個羥基取代之（1-6C)烷基，或R2為基 團-(CHR4)n-P-Q

17) R2 為基團 _(CHR4 )n -P-Q 18) R2為基團-(CHR4)n_P_Q ; ^ i，2, 3 或4 (特別是丨或2); 一 個R4為視情況選用之羥基，而其他r4基團（在可應用之情況 下）為氫或甲基；p為氧連結基，及q為（i_6c)烷基、（3_6C)環 • 烷基或冬，5-或6-員雜環基，且Q係視情況在可採用之碳原子 上被羥基或（1-4C)烷氧基取代 19) R2為基團-(CHR4)n_P_Q ; _ h 2, 3 或4 (特別是 i 或2); 一 個R4為視情況選用之羥基，而其他圮基團（在可應用之情況 下）為氫或曱基；P為氧連結基，且Q為視情況被羥基或 院氧基取代之（1-6C)烷基 2〇)R2係選自己基、丁基、異丁基、異丙基、乙基、甲基、 異丙氧基甲基、乙氧基甲基、環丁基氧基甲基、甲氧基甲 基、羥乙基、羥丙基、甲磺醯基乙基、異丙基磺醯基乙基、 142269 -23- 201011026 乙基磺醯基乙基、曱磺醯基胺基乙基、甲磺醯基胺基甲基、 環丙基氧基甲基、環氧丙烷基氧基曱基、羥乙氧基曱基、 1-羥丙-2-基氧基甲基、曱氧基乙基、ι_曱氧基丙_2基氧基甲 基' 一甲胺基乙基、曱基羧基胺基曱基、叛乙基、胺曱酿 基乙基、N-甲基胺曱醯基乙基、曱氧基乙氧基乙基、曱基 羰基氧基乙基， 21) R2係選自己基、丁基、異丁基、異丙基、乙基、曱基、 異丙氧基曱基、乙氧基甲基、環丁基氧基甲基、甲氧基甲 基、經乙基、羥丙基、甲磺醯基乙基、曱磺醯基胺基乙基、❽ 經乙氧基甲基、曱氧基乙基、^甲氧基丙_2_基氧基曱基、二 甲胺基乙基、甲基羰基胺基曱基、羧乙基'胺曱醯基乙基、 N-甲基胺曱醯基乙基、甲氧基乙氧基乙基、曱基羰基氧基 乙基， 22) R2係選自異丙氧基甲基、乙氧基甲基、環丁基氧基曱基、 甲氧基甲基、羥乙基、羥丙基、環丙基氧基甲基、環氧丙 烷基氧基曱基、羥乙氧基甲基、μ羥丙_2_基氧基曱基、甲氧 基乙基、1-甲氧基丙_2基氧基曱基、甲氧基乙氧基乙丨 〇 23) R2係選自異丙氧基甲基、乙氧基甲基'環丁基氧基甲基、 甲氧基甲基、冑乙基、羥丙基、羥乙氧基甲基、曱氧基乙 基、1-曱氧基丙-2-基氧基甲基、甲氧基乙氧基乙基 24) R係選自視情況經取代之峨咬基”塞唾基、嘲淀基、吡 畊基' 嗒畊基、吡唑基、異吟唑基及嚓二唑基 25) R3為6-員環 26) R3為視情況經取代之吡啶基或吡畊基 142269 -24- 201011026 27) R3為視情況經取代之吡啶基 28) R3為吡啶基’在相對於對c〇NH基團之連接點之對位上 經取代 29) R3為2-吡啶基，在相對於對c〇NH基團之連接點之對位上 經取代 30) R11係選自鹵基、（1_4C)烧基、（1_6Q烷基磺醯基、N，N-二 烷基胺甲醯基及氰基

31) R11係選自鹵基（特別是氣基或氟基，更特別是氯美）戋 (1-4C)烧基（特別是甲基） 、Α < 32) 各R4為氫 33) η為>1，且只有—個r4不為氫 34) η 為 1，2 或 3 35) η為1或2 36) R5 為 Η 37) R6 為 Η 38) R7 為 Η 39) R8為甲基 40) R9 為 Η 41) L為 〇

42) L 為 S 43) L 為 ΝΗ 44) R10 為 Η 45) R12 為 Η 46) Ρ為氧連結基 142269 •25, 201011026 47)NR R1。係形成視情況被經基、經甲基或甲氧基取代之一 氮四圜環 48) NR R 〇係形成視情況被羥基或羥曱基取代之一氮四園環 於本發明之進一步方面，係提供式（IA)化合物或其藥學上 可接受之鹽，其中 R為苯基或峨咬基’在相對於對Z之連接點之2-位置上被選 自鹵基（特別是氣基）、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-6C)烧基續醯基及氰基之取代基取代； R為視情況被一或兩個羥基取代之（16c)烷基，或R2為基團❿ -(CHR4)n-P-Q ； n為1，2, 3或4 (特別是丨或2); 一個R4為視情況選用之羥基，而其他R4基團（在可應用之情 况下）為氫或甲基； P為氧連結基； Q為（1-6C)烷基、（3_6C)環烷基或4·，5_或6_員雜環基，且Q係視 情況在可採用之碳原子上被羥基或（1_4Q烷氧基取代； R3為吡啶基，在相對於對C0NH基團之連接點之對位上被選❹ 自R11之取代基取代；且 R11係選自画基（特別是氟基或氣基，更特別是氣基）、（14〇 燒基、（1-6C)烷基磺醯基、n，N-二烷基胺甲醯基及氰基。 應明瞭於本文中指稱R1係在相對於對Z連接點之2位置 上經取代’係指下列關於R1為笨基與吡啶-2-基所示之取代 型式： 142269 -26- 201011026 ο

Η 3 ί RIN

Η I ΤΝ

取代基

^ J 丹母一個倍士 供本發明之進一步獨立方面。 Φ 於進步方面，本發明亦爸 含任兩種或多種實例化合物。 本發明之特定化合物包括以下之任一種或多種： 2- UH2-氯苯基）_1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]氧基丨冬甲氧逢 -N-(5-甲基吡啶_2_基）丙醯胺； j (R) -2-{[l-(2-氣苯基）·1Η_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4-基]氧基}_3甲辈 基-N-(5-曱基吡啶_2·基）丙醯胺； (S) -2-{[l-(2-氣笨基HH_吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基懷基卜3·甲韋 • 基-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙酿胺； 3- 曱氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]章 基}-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙醯胺； (R) -3-甲氧基曱氧苯基HH_吡唑并[3,4_如嘧啶斗基 氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (S) -3-甲氧基-2-UH2-甲氧苯基）-1Η-吨η坐并[3,4啊咬_4基 氧基卜Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； 2-{[1-(2,4-二氯苯基）-ΐΗ-吡吐并[3,4-触啶斗基]氧基卜3甲考 142269 -27- 201011026 基-N-(5-甲基p比β定_2_基）丙醯胺； 3- 甲氧基-2-[(l-曱基H坐并[3,4_d]嘧啶斗基）氧基]_n (5甲 基吡啶-2-基）丙醯胺； 2-{[1-(2-氯苯基>1H-吡唾并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}_Ν_(5_曱基 ρ比°定-2-基）-4-(曱續酿基）丁醯胺； 2-UH2-曱氧苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]氧基} n (5曱 基'^比咬-2-基）-4-(甲續酿基）丁酿胺； (R)-2-{[l-(2-曱氧苯基）-1Η-ι»比唾并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基卜n-(5_ 甲基吡啶-2-基）-4-(曱磺醯基）丁醯胺； ⑸-2-{[l-(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜n_(5_ 甲基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺； 4- 曱氧基-2-{[l-(3-曱氧苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]氧 基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； (R) -4-甲氧基-2-{[l-(3-甲氧苯基）-1Η-ι»比峻并[3,4-d]喷咬_4-美] 氧基丨-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (S) -4-甲氧基-2-{[l-(3-曱氧苯基HH-吡唑并[3,4_d]〇i < _4基] 氧基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； 4-曱氧基-2-{[l-(2-曱基苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧咬_4·基]氧 基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； ⑸-4-甲氧基-2-{[l-(2-甲基苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]°f n定_4_基] 氧基卜Ν-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； (R)-4-曱氧基-2-UH2-甲基苯基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]嘧唆_4基] 氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2-氣笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜4_曱氧基 142269 -28- 201011026 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (R) -2-{[H2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基]氧基} 4甲氧 基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (S) -2-{[l-(2-氯苯基）-1Η4唾并[3,4-d]嘧啶斗基]氧基} 4_甲氧 基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； 4-甲氧基-2-{[H2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基]氧 基甲基吡啶-2-基）丁醢胺； (R) -4-甲氧基-2-m-(2-甲氧苯基ΗΗ-吡唑并[3,4_d]鳴咬冰基] ® 氧基卜N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (S) -4-曱氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]濟咬_4基] 氧基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2,4-二氟苯基)-1H-p比吐并[3,4-d]喷咬-4-基]氧基卜4甲氧 基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； (R)-2-{[l-(2,4-二氟苯基 HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}_4_ 甲氧基-N-(5-甲基吡啶_2_基）丁醯胺； 0 (S)-2-{[l-(2,4-二氟苯基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜4- 甲氧基-N-(5-曱基Ϊ»比咬_2_基）丁醢胺； 4-甲氧基-N-(5-甲基吡啶_2_基）_2·({1_[2·(三氟甲基）苯基]1H_ 峨峻并[3,4-d]嘧啶斗基}氧基）丁醯胺； (SM-甲氡基_N_(5_甲基吡啶_2_基）_2_({1_[2 (三氟曱基）笨 基]-1Η-ρ比哇并[3,4-d]嘧啶_4-基}氧基）丁醯胺； (RM-甲氧基-Ν-(5·甲基吡啶-2-基）-2-({1-[2-(三氟甲基）苯 基]-1Η-峨嗤并[3,4_d]嘧啶斗基丨氧基）丁醯胺； 4-甲氧基-2-{[1-(3_甲基苯基）_1H•吡唑并[3,4_d]嘧啶-4基]氧 142269 -29- 201011026 基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (R)-4-曱氧基-2-{[l-(3-甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基] 氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； ⑸-4-曱氧基-2-{[l-(3-甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基] 氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； 4-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-[(1-吡啶-2-基-ΙΗ-峨。坐并 [3,4-d]嘧啶-4-基)氧基]丁醯胺； 4-曱氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）-1Η-毗唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基}-N-(4-曱基-1，3-υ塞唾-2-基）丁醯胺； (R)-4-曱氧基-2-{[1-(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶+基] 氧基}-N-(4-曱基-1，3-嘧唑-2-基）丁醯胺； ⑸-4-曱氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧咬_4基] 氧基}-N-(4-曱基-1,3-噻唑-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N_(5_甲基 吡啶-2-基）己醯胺； 2-[(1-曱基-1H-吡唑并[3,4-d]喷啶斗基）氧基]_N_(5_f基峨咬_2_ 基）己醯胺 2-{[1-(2-氣苯基ΗΗ-ν»比嗤并[3,4-d]嘧啶斗基]氧基卜N_(5_曱基 吡畊-2-基）己醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-峨嗤并[3,4_d]嘧啶_4_基]硫基} n (4甲基 -l，3-p塞唑-2-基）己醯胺； 2-UH2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]氧基丨_n (5曱 基吡啶-2-基）丁醯胺； (2R)-2-{[H2-曱氧苯基HH_P比唾并[3,4_d]鳴啶斗基]氧基卜& 142269 -30- 201011026 (5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； 2- {[1-(2-曱氧苯基比唾并[3,4-d]嘴咬_4_基]氧基卜n_(5-甲 基p比咬-2-基）丙酿胺， (2S)-2-{[l-(2-氣苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基]氧基卜4-(二 曱胺基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； 3- 乙醯胺基-2-{[l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧 基}-N-(4-甲基-l，3-p塞。坐-2-基）丙酿胺； 4- {[1-(2-氯苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嗜咬_4-基]氧基卜5_[(5_甲基 ® 吡啶-2-基）胺基]-5-酮基戊酸； 2-{[1-(2-氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N1_(5_甲基 吡啶-2-基）戊二醯胺； 2-{[1-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N5_曱基 -Nl-(5-曱基p比咬-2-基）戍二醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基卜4_(2_曱氡 基乙氧基）-N-(4-甲基-1，3-ρ塞。坐-2-基）丁酿胺； 眷 氯苯基）-1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基卜4_曱氧基 -N-(4-曱基-l，3-p塞坐-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]硫基}·3_甲基 -Ν-(4-曱基-1，3-ρ塞唾-2-基）戊醯胺； 2-{[1-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶冰基]硫基} Ν_異咩唑 -3-基-3-曱基戊醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基卜3_甲基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）戊醯胺； 2-[(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基）硫基Μ-(2-甲氧基乙 142269 -31 . 201011026 氧基）-N-(5-曱基p比咬-2-基）丁醢胺； 2-[(1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）硫基]-4-(2-甲氧基乙 氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-ι»比唾并[3,4-d]痛唆-4-基]硫基}-N-(4-甲基 -1，3-嚓唑-2-基）己醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡哇并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基卜N-異号唑 -3-基己醢胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基}冰(2-曱氧 基乙氧基）-N-(4-甲基-l，3-p塞唾-2-基）丁醯胺； 2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]疏基}-3-甲氧基 -N-(5-曱基p比咬-2-基）丙醯胺； 2-{[1-(2-氣笨基）-1Η-ρ比哇并[3,4-d]嘴咬-4-基]硫基}-N-(4-甲基 -1,3-嘍唑-2-基）辛醯胺； 2-{[1-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]硫基}_N異嘮唑 -3-基辛酿胺； 2-乙氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）_1H•吡唑并[3,4 d]嘧啶斗基]硫 基}-N-(4-曱基-l，3-p塞《•坐-2-基）乙醯胺； 2-乙氧基善異W錢_2_Ul_(2_f氧苯基)_ih心并[认幻 嘧啶-4-基]硫基}乙醯胺； 2|異丙基-胸卜坐并_]嘯唆_4_基）氧基]_4曱氧基雜 甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (R) -2-{[H2-氣苯基>1Η·吨唾并[Μ,咬4基]硫幻善&甲 基-1,3-嘍唑-2-基）己醯胺； (S) -2-{[l-(2-氣苯基）-1Η-ρ比唾并『3 4_ 王开U5’4-d]嘧啶斗基]硫基}_Ν_(4·甲 142269 -32- 201011026 基-1,3-嘧唑-2-基）己醯胺； 2-(1-(2-氯苯基）》坐并[3,4-d]喷啶斗基氧基）3甲基咎(5_ 曱基吡啶-2-基）丁醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣苯基HH4唾并[3,4-d]嘧啶冰基氧基）3甲基 -N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺； (2R)-2-(H2-氣苯基HH-峨嗤并[3,4_d]嘧啶冰基氧基）3甲基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基祉唆-2-基）-lH-吡唑并[3,4_d]嘧咬冰基氧 ® 基甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣笨基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）_3_甲氧 基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺； (2R)-2-(l-(2-氯笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4,基氧基）_3_甲氧 基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基p比咬-2-基）-1Η-ρ比吐并[3,4-d]嘧淀-4-基氧基）_ 3-曱氧基-N-(5-甲基峨啶-2-基）丙醯胺； 鲁 （2S)-2-(l-(3-氣基峨咬-2-基）-1H-p比嗤并[3,4-d]哺咬-4-基氧基）_ 3-曱氧基-N-(5-曱基p比畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-乳基 p比咬-2-基°坐并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基）_ 3-異丙氧基-N-(5-曱基p比唆-2-基）丙醢胺； (2S)-2-(l-(3-氣基 p比咬-2-基）-1Η-ρ)：!: °坐并[3,4-(1]°¾ 咬-4-基氧基）_ 3-異丙氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-乳基p比咬-2-基比吐并[3,4-d],咬-4-基氧基）_ 3-異丙氧基-N-(3-甲基-l，2,4-p塞二唾-5-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 142269 •33- 201011026 基）-3-甲基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丁醯胺； (2S)-2-(l-(2-亂基-4-氟苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘴咬-4-基氧美） 3-曱氧基-N-(5-甲基p比p井-2-基）丙酿胺； (2S)-2-(l-(2-氣基-4-氟苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬_4-基氧基）_ 3-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氰基苯基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）3甲 氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4-基氧基）_3_異丙 氧基-N-(5-甲基P比咬-2-基）丙醢胺； 赢 響 (2R)-2-(l-(2-氣苯基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）3異丙 氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺；及/或 (2S)-2-[l-(2-氰基苯基）p比唑并[4,5-e]嘧啶_4·基]氧基_N_(5甲基 p比β定-2-基）-3-丙-2-基氧基丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）P比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_N_(3甲美 -1，2,4-ρ塞二坐-5-基）-3-丙-2-基氧基丙酿胺； (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_基氧美甲氧 基-Ν-(3-曱基- l，2,4-u塞二嗤-5-基）丙醯胺； ⑩ (2S)-2-(l-(3-氣基 ρ比咬-2-基）-1Η-ρ比唾舁 土开lUd]嘧啶_4-基氧 基）-4-甲氧基-N-(5-甲基p比咬-2-基）丁酿胺； (2S)-2-[l-(3-氣基p比咬-2-基）p比嗤并[4,5七]喷。定其]氧臭3乙 氧基N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基吡啶-2-基）p比唑并[4,5-e]嘧唆·4基]氧基-3_乙 氧基N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）?比〇坐并[4,5-e]啤咬基]氧笑3乙尸芙 142269 -34- 201011026 N-(5-甲基吡啡-2-基）丙醯胺； (2S)-3-異丙氧基-N-(5-曱基吡畊_2_基）_2_(1_(3_曱基吡畊_2_ 基）-1Η-峨峻并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (S)-3-甲氧基-N-(5-甲基吡啶_2_基）苯基_识_吡唑并[3 4 d] 嘴咬-4-基氧基）丙醯胺； 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基_3_異丙氧基_N_ 吡畊-2-基丙醯胺； 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基各異丙氧基 ® -N-(5_曱基-1，3,4-違二唑-2-基）丙醯胺； 2-[1-(2-氯苯基 >比唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基各異丙氧基 -N-(5-曱基異p号唾-3-基）丙酿胺； 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_異丙氧基 -N-(5-曱基坐-2-基）丙醢胺； 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-Ν-(5-氟基-2-吡 啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； 2-1>(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氰基-2-吡 啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； 2-[1-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-異丙氧基 -N-(l，2,4-嘍二唑-5-基）丙醯胺； 2-[1-(2-氣笨基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氣基-2-吡 啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； 2-[1-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧咬-4-基]氧基-3-異丙氧基 -N-(4-曱基-2-吡啶基）丙醯胺； 2-[1-(2-氣苯基）?比嗤并[4,5-e]喊唆-4-基]氧基-3-異丙氧基 142269 -35· 201011026 -N-( 1，3,4-〇塞二嗤-2-基）丙酿胺； 2·[Η2·氣苯基 >比唾并[4,5_e]哺唆_4基]氧基_3異丙氧基 -N-(2-吡啶基）丙醯胺； 2-[1-(2-氣苯基）?比嗤并[4,5-e]喷。令^ ^ 0 」丞定-4-基]氧基-3-異丙氧基-Ν- 異噚唑-3-基丙醯胺； 2-[Η2-氣苯❹比吐并[4,5，„定冰基]氧基_3異丙氧基_Ν_ 嘧啶-4-基丙醯胺； ⑼卻必氣苯基 >比β坐并[4,5,。定冰基]氧基_3異丙氧基 -Ν-(5-曱基ρ塞吐-2-基）丙醯胺； ❾ (25)-^-(2-氣苯基 >比嗤并[4,5_e]哺咬_4基]氧基_ν (5氣基·2_ 吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比嗤并[4,5咖咬冬基]氧基_n (5氣基-2_ 吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-2-[H2-氯苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_n (5氣基-2_ p比咬基）-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_3•異丙氧基 -N-(2-吡啶基）丙醯胺； @ (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶_2_基）-2-(1-(3-曱基吡咬_2_ 基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基）丙酿胺； (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-(3-(三氟曱基）吡啶 -2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喂咬-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基）p比嗤并[4,5-e]喷咬-4-基]氧基_3_異 丙氧基-N-(6-曱基嗒畊-3-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基p比咬-2-基）-3-異丙氧基-2-(1-(3-甲基p比唆_2_ 142269 -36- 201011026 基）-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氯基P比啶-2-基）-3-異丙氧基_2_(1_(3甲基峨咬_2_ 基）-1Η-ρ比α坐并[3,4-d]°密咬-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基风唑并[4,5-e]嘧咬冰基]氧基_N (5_ 氰基-2-吡啶基)-3-乙氧基丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基各乙 氧基-N-(5-氟基-2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧咬_4_基]氧基_3乙 ® 氧基-N-(2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-峨咬基）峨。坐并[4,5-e]喷^定_4_基]氧基_3乙 氧基-N-嘧啶-4-基-丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基H定基）-2-[1-(3-氣基_2_吡啶基风唑并[4,5_e] 嘧啶-4-基]氧基-3-乙氧基丙醯胺； (2S)-2_[l-(3-氯基-2-nb咬基）说"坐并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基_N (4_ 氰基嘍唑-2-基）-3-異丙氧基-丙醯胺； φ (2S)-N_(5_氣基_2_11比°定基）_2_[1_(3_氣基-2-吡啶基）p比唑并[4,5_e] 嘧啶-4-基]氧基-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基 >比唑并[4,5-e]嘧唆冰基]氧基_N_(5_ 氰基-2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-p比咬基）p比唑并[4,5-e]鳴》定_4_基]氧基_3·異 丙氧基-N-(2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比。定基⑽峻并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_N (5_ 氟基-2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基峨咬-2-基）-3-乙氧基-2-[1令曱基吡啶_4基）说 -37- 142269 201011026 。坐并[4,5-e]嘧啶_4-基]氧基丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶·2_基）_3_乙氧基_2_(1_(3_曱基吡啶_2•基）1H_ p比嗤并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-3-異丙氧基_N_(5_曱基吡啶_2_基）_2_(1_(2_(曱磺醯基）苯 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (2S)_N-(5-氯基吡啶-2-基>3-乙氧基-2-(1-(2-(甲磺醯基）苯 基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）丙醯胺； (2R)-2-[l-(3-氣基_2_吡啶基㈣唑并[4,5-e]鳴啶-4-基]氧基_5_經 基-N-(5-曱基-2-吡啶基）戊醯胺； @ (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）-3-乙氧基-2-[1-[2-(三氟甲基）苯基] 峨嗤并[4,5-e]嘴啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-3-乙氧基N_(5_甲基吡畊冬基(三氟甲基）苯基]吡 峻并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基-丙醯胺； (2S)-N-(5-氯基-2-吡啶基）_3_乙氧基_2_[H3_^氟曱基）2吡啶 基 >比峻并[4,5-e]嘯啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-3-異丙氧基_N_(5-甲基·2_吡啶基）_2-[1-(3-曱基_4_吡啶基） 口比峻并[4,5-e]嘴啶-4-基]氧基-丙醯胺； © (2S)-3-(環丁氧基）_N-(5-曱基吡畊_2_基）_2-[1-(3-曱基_4-吡啶 基）峨哇并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-3-(環丁氧基）_n-(5-甲基吡畊_2_基）_2-[1_[3-(三氟甲基）_2_ 峨咬基风唾并[4,5-e]嘴啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S) 2 [1-[5-氣基-3-(二氣甲基）_2-Pj^咬基]p比唾并[4,5_e]„密咬_4_ 基]氧基-3-(環丁氧基)_N-(5-甲基p比畊_2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-P比咬基）P比唾并[4,5_e]嘴咬_4_基]氧基_3_乙 142269 -38- 201011026 氧基N-(5-甲續醯基_2-吡咬基）丙醯胺； (2S)-3-(環丁氧基）_N_(5_甲基吡畊_2_基）_2_[1(2甲磺醯基笨 基）吨嗤并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-3-(環丁氧基）_N_(5_甲基吡畊_2_基）甲基n定 基 >比嗤并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-3-(環丁氧基）_N_(5_曱基吡，井_2_基）·2_(1苯基吡唑并 [4,5-e]嘴啶-4-基）氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基_2_吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基·4羥 ® 基-Ν-(5-甲基-2-吡啶基）丁醯胺； (2S)-3-(環丁氧基）-2-[1-(3-甲基吡啡-2-基 >比唑并[4,5_e]嘧唆_4_ 基]氧基-N-(5-曱基-2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基）峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_4_羥基_N_(5_ 甲基-2-吡啶基）丁醯胺； (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基-2-吡啶基）-2-[1-(2-甲基_3_吡啶基） 吡唑并[4,5-e]痛啶-4-基]氧基-丙醯胺； _ 卜脱扑祁分氯基_2·吡啶基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氡基-3-乙氧基丙酿基]胺基]-N，N-二甲基-p比咬_3_緩醯胺； (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基-2-吡啶基）_2-[1_(4_甲基_3_吡啶基） 峨σ坐并[4,5-e]°^咬-4-基]氧基-丙酿胺； (2S)-3-(環丁氧基）-N-(5-甲基吡畊_2_基）_2_[ι_(2_曱基_3_p比啶 基风唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基）-3-乙氧基-2-1(2-甲基_3_吡啶基）吡 唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯笨基）叶I：峻并[4,5-e]痛唆-4-基]氧基 _3-[(lS)-2-甲 142269 -39· 201011026 氧基-1-曱基-乙氧基]-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-[(lS)-2-甲 氧基-1-曱基-乙氧基]-N-(5-曱基-2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-[(lR)-2-甲 氧基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-曱基-2-p比咬基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-p比咬基）?比峻并[4,5-e]痛咬-4-基]氧基 -3-[(lR)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-曱基-2-吡啶基）丙醯胺； (2R)-2-[l-(2-氣苯基）?比唾并[4,5-e]嘲咬-4-基]氧基-3-[(lS)-2-曱 氧基-1-曱基-乙氧基]-N-(5-甲基p比畊-2-基）丙醯胺； ❹ (2S)-2-[l-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-(環丁氧 基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_3-(環 丁氧基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基）峨唾并[4,5-e]嘲咬-4-基]氧基_3_(環 丁氧基）-N-(5-曱基-2-ρ比咬基）丙醯胺； 醋酸[(3S)-3-[l-(3-氣基-2-吡啶基风唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基 -4-[(5-甲基-2-P比咬基）胺基]-4-酮基-丁基]g旨； 〇 (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基-2-吡咬基）·2-[ι_[2-(三氟曱基）苯 基;Κ唑并[4,5-e]嘴啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_N_(5_甲基_2_ 吡啶基）-4-曱磺醯基-丁醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_n (5_ 氰基-2-吡啶基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5_e] 142269 -40- 201011026 σ密咬-4-基]氧基-3-(2-輕乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶|基]氧基_4甲烷磺醯 胺基-N-(5-甲基-2-^咬基）丁酿胺； (2S)-2-[H3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4基]氧基斗羥 基-N-(5-甲基峨喷-2-基）丁酿胺； (2S)-N-(5-氯基-2-吡啶基>2-[1-(3-氯基吡啶基）吡唑并[4,5 e] 喷咬-4-基]氧基-4-經基-丁酿胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-峨β定基）峨唑并[4,5_e]嘧啶_4基]氧基_4_經 〇 基-N-(2-吡啶基）丁醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-峨啶基风唑并[4,5_e]嘧啶_4基]氧基善& 氟基-2-吡啶基）-4-羥基-丁醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基风唑并[4,5_e]嘧啶冰基]氧基_N (5_ 氰基-2-吡啶基）-4-羥基-丁醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_4_羥 基-N-嘧啶-4-基-丁醯胺；及/或 ❹ （2S)_N-(5-氯基p比咬-2-基）-2-[1-(3-氣基p比咬_2-基）p比π坐并[4,5_e] 嘧啶-4-基]氧基-3-(3-羥基一氮四圜小基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-曱基苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基 -N-(5-氰基p比咬-2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-乳基-2-甲基苯基）p比u坐并[4,5-e]鳴咬-4-基]氧基 -3-(2-經乙氧基）-N-(5-甲基响咬-2-基）丙酿胺； (2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基）·2-[1-(3-敦基-2-甲基苯基风唑并 [4,5-e]嘧咬-4-基]氧基-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氟基-2-甲基苯基）^比咕并[4,5-e]鳴咬-4-基]氧基 142269 •41 - 201011026 -3-(2-枝乙氧基）-N-(5-曱基峨咬，2-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶_2_基）氟基_2_甲基苯基）吡唑并 [4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_3♦羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基风唑并[4,5_e]嘴啶_4_基]氧基_N (5氣基吡 咬-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基风唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基_N (5•氰基吡 °定-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-曱基苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基 -N-(5-氯基吡啶-2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氯基-6-氰基苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氣基峨啶-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-((R)小羥丙-2-基氧基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）—iH-吡嗤并[3,4-d],咬-4-基氧 基）-3-(2-經乙氧基）-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-異丙氧基-N-(5-(曱績醯基）p比咬_2_基）丙酿胺； 6-((2S)-2-(l-(3-氣基 p比 °定-2-基）-1Η-υ比 β坐并[3,4-d]哺咬-4-基氧 基）-3-異丙氧基丙醯胺基）-N，N-二曱基於驗醯胺； (2S)-N-(5-氣基p比咬-2-基）-2-(1-(2,5-二曱基苯基比唾并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基p比咬-2-基）-2-(1-(5-1基-2-甲基苯基）-1Η-ρ比α坐 并[3，4-d]嘧咬-4-基氧基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (S)-2-(l-苄基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-(2-羥乙氧 -42- 142269 201011026 基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2-(1-(5-氟基-2-甲基苯基）-lH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(5-氰基-2-甲基苯基比嗤并[3,4-d]D密咬-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(5-氰基-2-甲基苯基）-1H-p比峻并[3,4-(1]痛α定-4-基氧 基）-3-(2-羥乙氧基）_Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(5-氰基-2-甲基苯基）-1Η-吡唑 β 并[3,4-d]嘧啶，4-基氧基）各(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2-(1-(2,5-二甲基笨基）_1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-乙氧基丙醯胺； (2S)-N-(5-氧基p比唆-2-基）-3-乙氧基-2-(1-(4-甲基p比唆-3-基）_ιη· 叶匕唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-3-環丁氧基_N-(5-甲基吡畊-2-基）-2-(1-(4-甲基吡啶_3- 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； 馨 （2S)-2-(l-(3-氯基p比咬_2_基）-1Η-ρ比嗅并[3,4-d]嘴咬-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基>3-((R)-l-羥丙-2-基氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氯基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]喊啶-4-基氧基）-3_((RH_羥丙_2_基氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）-3-((R)-l-羥丙-2-基氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶_2-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）-3-((S)-l-羥丙-2-基氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基P比咬-2-基）-2-(1-(3-氣基p比嚏-2-基）-1Η-ρ比唾并 142269 •43· 201011026 [3,4-d]嘧咬-4-基氧基）各(⑸小羥丙_2_基氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氯苯基）·1Η_吡唑并[3 4 d]鳴啶_4基氧基呈 乙氧基）-N-(5-甲基吡啶_2_基）丙醯胺； (2S)-2-(3-(2-氯苯基）_3凡[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）_3_ (2-經乙氧基)-N-(5-曱基吡啶_2_基）丙醯胺； (2S>3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(3-(2-氣 苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）-N-(5-曱基吡啶_2_ 基）丙醯胺； (2S)-2-(3-(2-氯苯基三唑并[4,5_d]嘧啶_7_基氧基）N瘳 (5-氰基吡啶-2-基)-3-乙氧基丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶_2·基）_3_(2-羥乙氧基）-2-(3-鄰-甲苯基 -3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）丙醯胺； (2S)-3-(2-羥乙氧基）·ν_(吡啶_2·基）-2-(1-(2-(三氟甲基）苯 基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]鳴咬-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-((R)-l- 羥丙-2-基氧基）-N-〇比啶-2-基）丙醢胺； (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘧。定-4-基氧基）-3-(2-經 ® 乙氧基）-N-(p比咬-2-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(2,3-二氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氛基 p比咬-2-基）-2-(1-(2,3-二氯苯基)-1Η-ρ比 °坐并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基卩比咬-2-基）-1Η-ρ比°坐并[3,4-d]5^ °定-4-基氧 基）-3-(⑸-2-羥基丙氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； 142269 201011026 (2S)-2-(l-(2-鼠本基）-iH-p比唆并[3,4-(1]°¾ 咬-4-基氧基）-3-(3-經 基一氮四圜-1-基）-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-乳基 p比。定-2-基比唾并[3,4-d]°^ 咬-4-基氧 基）-3-(3-羥基一氮四圜小基）_N-(5_甲基吡啶_2_基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氰基-2-甲基苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(3-氰基-2-甲基苯基）-1H-p比嗤并[3,4-d]嘯咬-4-基氧 基）-3-(2-羥乙氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)_N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氰基-2-甲基苯基）-lH-吡唑 并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氯基I»比咬-2-基）-3-乙氧基-2-(1-(1-曱基-1H-咪嗤-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺； (2S)-3-異丙氧基-2-(1-(1-甲基-111-0米 °坐-2-基）-1Η-ρ比 β坐并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 • [3，4-d]嘧啶-4-基氧基）-5-羥基戊醯胺； (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-5-經基戊醯胺； (23)各(5-氰基吡啶-2-基）-2-(1-(2,3-二氯苯基)-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶-4-基氧基）-3-乙氧基丙醢胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氟基-2-吡啶基）-3-(3-羥基一氮四圜-1-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基㈣唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基 -N-(5-氣基-2-吡啶基）-3-[(lR)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺； 142269 •45- 201011026 (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比嗤并[4,5_φ密咬_4_基]氧基 -3-[(lR)-2-羥基-1-曱基-乙氧基;]_N_(5_甲基吡畊冬基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基风唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_N_(5氟 基-2-(1比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶_4-基]氧基-3-(3-羥基一 氮四園-1-基）-N-(5:曱基p比畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基风唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-(3-經 基一氮四園-1-基）-N-(5-甲基-2-基）丙醯胺； (2S)-3-(—氮四圜-1-基）_2-[Η2-氯基_6_氰基-苯基）吡唑并❹ [3,4-d]嘴咬-4-基]氧基-Ν-(2-ρ比贫基）丙醢胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氟苯基）峨唑并[3,4♦密啶_4_基]氧基_3_(3_ 羥基一氮四園-1-基）-N-(2-吡啶基）丙醢胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基_N-(5-氰基-2- 叶匕°定基）-3-(3-經基一氮四園-i_基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氛基-苯基）p比嗤并[3,4_d]嘴。定-4-基]氧基 -N-(5-氰基-2-吡啶基）-3-(3-羥基一氮四園小基）丙醢胺 (2S)-2-[l-(2-氣苯基风唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(3-羥基一 ® 氣四圜-1-基）-N-(2-卩比咬基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氣基-2- 吡啶基）-3-(3-羥基一氮四圜小基）丙醯胺； (2S)-3-[(lR)-2-羥基-1-曱基-乙氧基]·Ν·(5·曱基_2_吡啶基）2 ^-(4-甲基-3-嘧吩基；Kt唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）峨唑并[3,4-d]嘧啶冰基]氧基-3-[3-(經甲 基）一氮四園-1-基]-N-(2-p比咬基）丙醯胺； 142269 -46- 201011026 (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氟苯基 >比唑并[3,4_d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5- 氟基-2-p比咬基）-3-(3-經基一氮四圜小基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氯苯基）p比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氟 基-2-p比咬基）-3-(3-經基一氮四圜-i_基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基）p比唑并[3,4-d]嘧。定-4-基]氧基 -3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]-N-(2-p比咬基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-峨咬基）P比β坐并[3,4_d]嘴咬-4-基]氧基 -3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]_N-(5-甲基-2-P比啶基）丙醯胺； ® (2S)-2-[H2,6-二氣苯基）p比唾并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基-3-(3-經 基一氮四圜-1-基）-N-(2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）-2-[1-(2,6-二氯苯基）p比唑并[3,4-d]嘧 咬-4-基]氧基-3-(3-經基一氮四圜-1-基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）-2-[1-(2,6-二氣苯基 >比唑并[3,4-d]嘧 °定-4-基]氧基-3-(2-經乙氧基）丙醢胺； (2S)-N-(5-氯基-2-吡啶基）-2-[1-(2,6-二氰基苯基）p比唑并[3,4-d] _ 嘧啶-4-基]氧基-3-[(lR>2-羥基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基）p比唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基 -N-(5-氟基-2-p比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2·氣基-6-氰基-苯基）p比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基]氧基 -3-(2-羥乙氧基）-N-(2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比嗤并[3,4-d]嗜咬-4-基]氧基 -3-(3-經基一氮四園-1-基）-N-(5-曱基p比啡-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氣基-苯基）ρ比吐并[3,4-d]嘯σ定-4-基]氧基 -N-(5-氯基-2-吡咬基）-3-(3-經基一氮四園-1-基）丙醯胺； 142269 -47- 201011026 (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡咬基）吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基_3-(3- 經基一氣四圜-1-基）-N-(2-p比咬基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）P比唑并[3,4_d]嘧咬-4-基]氧基 -N-(5-氟基-2-p比咬基）-3-(3-經基一氮四園小基）丙醢胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基 >比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5- 氟基-2-p比咬基)-3-(3-經基一氮四圜_1_基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氟苯基）P比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5- 氟基-2-ρ比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氡基-N-(5-氣基-2- ® p比咬基)-3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比唾并[3,4-d；h密咬-4-基]氧基 -N-(5-氟基-2-吡啶基)-3-[(lR)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基 >比唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基-3-[(lR)-2-羥 基-1-曱基-乙氧基]-N-(5-曱基p比畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基）峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氟基-2-峨咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-P比咬基）p比》坐并[3,4-d]嘴。定-4-基]氧基-3-(3-❿ 經基一氮四園小基）-N-(5-曱基p塞唾-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基）p比嗤并[3,4-d]嘴咬-4-基]氧基-3-(2-羥 乙氧基）-N-(2-吡啶基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）?比唾并[3,4-d]^咬-4-基]氧基 -N-(5-氰基-2-p比咬基）-3-[(lR)-2-經基-1-曱基-乙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣笨基风唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氰基-2-吡啶基）-3-[(lR)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺； 142269 -48- 201011026 或其藥學上可接受之鹽。”任一種或多種I, 一詞係意謂任何 數目之上述化合物，從1至258。 於另一方面，本發明係提供選自下列之一或多種（意即從 1至12之任何數目）之化合物： (2S)-N_(5_氣基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]喷咬-4-基氧基）-3-(3-羥基一氮四圜小基）丙醯胺； (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）_1H_^ 唑并P，4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氣基吡啶_2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氯基吡啶_2·基）_2_(1_(3_氣基吡啶_2_基}111_吡唑并 [3’4-d]嘧咬-4-基氧基）-3-((R)-l_羥丙_2_基氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基风唑并[4,5_e]嘧啶·4_基]氧基_N_(5_氟基_2_ 咐。定基）-3-(3-經基一氮四園_1_基）丙醢胺； (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-笨基风唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基 -N-(5-氣基-2-吡啶基）-3-[(lR)_2-羥基小甲基·乙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基风唾并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基 -3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]_Ν·(5_甲基p比_ _2_基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氯笨基风唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基其(5_氟 基-2-p比唆基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）P比唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-(3-羥基一 氮四圜-1-基）-N-(5-曱基p比口井-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基）P比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-(3-羥 基一氮四圜-1-基）-N-(5-甲基p比畊-2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基）峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氯基-2-口比咬基）-3-(3-經基一氣四圜-1-基）丙醯胺； 142269 -49- 201011026 (2S)-2-[l-(2’6-二氣苯基）峨。坐并[3,4__咬_4基]氧基仰氟 基-2-吡啶基）-3-(3-羥基一氮四園小基）丙醯胺；及 (2S)-2 [1-(2-氣基-6-氰基·苯基风唑并[3,4 d]嘧啶_4_基]氧基 -N-(5-氟基-2-吡啶基）_3·(3_羥基—氮四園小基）丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 依所使用之電腦命名套裝軟體而定，本發明之某些化合 物係被命名為吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基化合物，而其他係被命 名為吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基化合物。熟諳此藝者應明瞭的 是’此等術語係描述相同雜環。 磡 於另一方面，本發明係提供如在上文任何定義中所定義 之式I化合物，但排除就在上文任一個化合物清單中之任一 種化合物。 本發明化合物可以前體藥物形式投藥。前體藥物為可在 身體中降解以產生本發明化合物之生物先質或藥學上可接 受之化合物（譬如本發明化合物之曄或醯胺，特別是活體内 可水解酯）。各種形式之前體藥物為此項技藝中已知。關於 此種前體藥物衍生物之實例，可參閱： ® a) 前體藥物之設計，由Η· Bundgaard編著（Elsevier，1985)與酶 學方法，第42卷，第309-396頁，由Κ· Widder等人編著（大學 出版社，1985); b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen編著； c) H. Bundgaard，第5章"前體藥物之設計與應用"，由η. Bundgaard 著，第 113-191 頁（1991); d) Η· Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，8, 1-38 (1992); 142269 •50· 201011026 e) Η· Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988);及 f) N. Kakeya 等人，Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。 上文所引述文件之内容均併於本文供參考。 前體藥物之實例如下。本發明含有羧基或羥基之化合物 之活體内可水解酯，係為例如會在人類或動物身體中水解 以產生母體酸或醇之藥學上可接受酯。對羧基而言，適當 藥學上可接受之®旨類，包括&至(^烧氧基甲基醋類，例如 甲氧基甲基，Cl至C6烷醯氧基甲基酯類，例如三甲基乙醯 基氧基甲基，酞基酯類，&至C8環烷氧基羰基氧基q至Q 烷基酯類，例如1-環己羰基氧基乙基；1>3_:氧伍圜烯冬酮 基曱基酯類，例如5-曱基-1，3-二氧伍圜烯_2_酮基曱基；及Ci 6 烧乳艘基氧基乙基S旨類。 本發明含有羥基之化合物之活體内可水解酯，包括無機 酯類，譬如磷酸酯類（包括胺基磷酸環狀酯類）與…醯氧基 烷基醚類’及相關化合物’其會由於酯之活體内水解作用 Φ 之結果，分解而得母體羥基。α-醯氧基烷基醚類之實例， 包括乙醯氧基甲氧基與2,2-二甲基丙醯氧基_子氧基。對經基 而言，可形成活體内可水解酯之基團，其選擇包括烷醯基、 苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基與苯乙醯基、烧 氧羰基（以獲得烧基碳酸酯類）、二烧基胺甲醯基與(二烧 胺基乙基）-Ν-烷基胺甲醯基（以獲得胺基f酸酯類）、二烧胺 基乙醯基及羧基乙醯基。 本發明化合物之適當藥學上可接受鹽，係為例如足夠驗 性之本發明化合物之酸加成鹽’譬如與例如無機或有機酸 142269 -51 · 201011026 之酸加成鹽’該酸類例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、填酸、三 氟醋酸、檸檬酸或順丁烯二酸。於一方面，適當酸加成鹽 可為具有鹽酸、硫酸、曱烷磺酸或檸檬酸者。應明除的是， 酸加成鹽可以任何足夠驗性基團形成，該基團可例如在 HET-1中，或可為例如取代基r2 ^此外，足夠酸性之本發明 苯并呤畊酮衍生物之適當藥學上可接受鹽，係為鹼金屬 鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽， 或與會提供生理學上可接受陽離子之有機鹼之鹽，例如與 甲胺、二甲胺、三甲胺、六氫吡啶、嗎福啉或參-(2-羥乙基）® 胺之鹽。 本發明之進一步特徵係為一種醫藥組合物，其包含如上 文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥 學上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之另一方面，係提供如上文定義之式（I)化合 物或其藥學上可接受之鹽，供作為藥劑使用。 據本發明之另一方面’係提供如上文定義之式（I)化合 物或其藥學上可接受之鹽，供作為藥劑用於治療經過❿ 所媒介之疾病，特別是第2型糖尿病。 ^者根據本發明，係提供式（I)化合物或其藥學上可接 又之瓜於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療經過 所媒介之疾病’特別是第2型糖尿病。 此化合物係經適當地調配成醫藥組合物，以此方式供使 用。 根據本發明之s __ <力一方面’係提供一種治療GLK所媒介之 142269 •52, 201011026 疾病（尤其是糖尿病）之方法，其方式是對需要此種治療之 哺乳動物投予有效量之式①化合物或其藥學上可接受之 鹽，包括在附帶條件令所提及之化合物。 可藉由本發明化合物或組合物治療之特定疾病包括：第 糖表病中之血糖降低而無低血糖之i重危險（及治療第 1型之潛力）、脂血症障礙、肥胖、胰島素抗藥性、代謝徵 候簇X、減弱之葡萄糖容許度。 ❹ 因此’正如上文所討論者，GLK系統可被描述為潛在”糖 以n #(Diabesity)”標的（在糖尿病與肥胖上均且有利 因此’根據本發明之另-方面，係提供式ω化合物或 a樂學上可接受之鹽於藥劑製備上之用途’該藥劑係用於 β併治療或預防，特別是治療糖尿病與肥胖。 根據本發明之另-方面，係提供式(I)化合物或其藥學上 可接爻之鹽於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療或預 防肥胖。 ^據本發明之進—步方面’係提供—種合併治療肥胖與 之方法，其方式是對需要此種治療之哺乳動物投予 有效ϊ之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一方面 物或其藥學上可接受之鹽 特別是治療肥胖。 係提供如上文定義之式①化合 供作為藥劑用於治療或預防， 根據本發明之進一步方 甘士 4 θ f 係七供一種治療肥胖之方法， 其方式疋對需要此種治療之哺 Λ . ., . ^ 又甫礼動物投予有效量之式（I)化 θ物或其藥學上可接受之酿。 142269 -53- 201011026 本發明化合物可特別適合作為醫藥使用，例如 之物理及/或藥物動力學性質及/或毒性作用形態。為有利 本發明之組合物可呈適合口服使用(例如作成片劑、錠 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可、 末或顆粒、糖梁或驰劑）、局部使用（例如作成乳膏、軟月膏刀 凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如作成 細分粉末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成細分粉幻 或非經腸投藥（例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈内、皮 下、肌内或肌内服藥’或作成栓劑供直腸服藥）形式。適合鲁 口服使用之劑型為較佳。 本發明之組合物可藉由此項技藝中所習知之習用程序， 使用％用醫藥賦形劑獲得。因此’欲供口服使用之組合物， 可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 供片劑配方用之適當藥學上可接受賦形劑，包括例如惰 性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與 朋解劑’譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤 癰 滑劑’譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對-響 1½基本曱酸乙s旨或丙醋，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 劑配方可未經塗覆或經塗覆，為改變其崩解作用，及活性 成份在胃腸道中之隨後吸收，或為改善其安定性及/或外 觀’於任一情況中’係使用此項技藝中所習知之習用塗覆· 劑與程序。 供口服使用之組合物，可呈硬明膠膠囊形式，其中活性 成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸的、填酸奶或1^ 142269 •54· 201011026 嶺土 γ或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油混合， s如^匕生油、液態石壤或撖揽油。 +含水懸浮液一般含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著一或多種懸浮劑，譬如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、 羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氯峨洛嗣、西黃 箸樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑’譬如㈣ 與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸醋），= ❹ 氧^烧與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七碳氧化乙烤綠 蠟醇，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份醋類 之縮合產物’譬如聚氧化乙稀單油酸花揪醇醋，或環氧乙 =與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七碳氧化乙稀録蝶 醇，或環氧乙烧與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份輯類之 縮合產物，譬如聚氧化乙稀單油酸花揪醇㈣旨，或環氧乙产 與衍生自脂肪酸類與己糖醇肝類之部份酿類之縮合產物;0 例如聚乙稀單油醆花楸聚糖醋。含水懸浮液亦可含有一或 多種防腐劑（譬如f卜羥基苯甲酸乙醋或丙醋）、抗氧化劑 (譬如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或增甜劑(譬如蔗糖、 糖精或天冬醯苯丙胺酸甲醋）。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油（譬如花生 油、撖欖油、芝麻油或椰子油）或礦油（譬如液態石幻中加 以調m生料液亦可含有增㈣’譬如蜂壤、硬石蠟 或餘壤醇。可添加譬如上文詳述之增甜劑與續味劑，以提 供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑而被保 存’譬如抗壞血酸。 142269 -55- 201011026 適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 粒’ 一般含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑， 及一或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為 已於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑， 亦可存在。 本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液 態石蠟，或其任何混合物。適當乳化劑可為例如天然生成 之膠質s如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠’天然生成之填脂，❹ 譬如大i、卵磷脂，衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之酯類 或部份酯類（例如單油酸花楸聚糖酯），及該部份酯類與環 氧乙烧之縮合產物’譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。 乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 糖敷與醜劑可以増甜劑調配，譬如甘油、丙二酵'花楸 醇、天冬醯笨丙胺酸甲s旨❹ϋ亦可含有和湖、防腐、 矯味及/或著色劑。 醫樂組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形❿ 气，、可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適 虽刀散或满濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無 毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液 或懸浮液，例如作成u·丁二醇中之溶液。 藉吸投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式，經安 排以將活性成份配藥成為含有細分固體之氣溶膠或液滴。 可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氣化煙類或烴類， 142269 -56- 201011026 且氣溶膠裝置係經合宜地安排’以分配經計量之活性成份 量。 關於配方之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5 卷，第25.2章（Corwin Hansch ;編委會主席），Pergamon出版社， 1990。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方，一般將含有例如0.5毫克至2克活 © 性劑，與適當且合宜量之賦形劑一起摻配，其可從全部組 合物之約5改變至約98重量％。劑量單位形式通常含有約丄 毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法之 進一步訊息，讀者可參閱综合醫藥化學第5卷，第25 3章 (Corwin Hansch ;編委會主席），Pergamon 出版社，1990。 供式（I)化合物治療或預防目的用之劑量大小，當然係祀 據症狀之性質與嚴重性、動物或病患之年齡與性別及投藥 途徑’根據習知醫藥原理作改變。 ❹ 在使用式（I)化合物供治療或預防目的用時，假若需要以 分離劑量時，一般係將其投藥，以致係接受日服劑量在例 如每公斤體重0.5毫克至75毫克之範圍内。一般而言，當採 用非經腸途徑時，係投予較低劑量。因此，例如，對於= 脈内投藥，一般係使用例如每公斤體重〇·5毫克至3〇毫克範 圍内之劑量。同樣地，對於藉吸入投藥，係使用例如每么: 斤體重0.5毫克至25毫克範圍内之劑量。但是，口服投藥^ 142269 -57· 201011026 本文中所述GLK活性之升高，可以單獨療法應用，或併 用-或多種對於被治療適應徵之其他物質及/或治療。於另 一方面’本發明係提供一鍤盤茲 樘醫樂組合，其包含式I化合物與 另一種具藥理學活性之物皙，枯。，β ' 之物質特別是其中另一種具藥理學 活性之物質為用於治瘅筮2刑她 康弟21糖尿病或肥胖或相關症狀之 藥劑。 此種共同治療可藉由同時、相繼或個別投予個別治療成 份而達成。同時治療可在單一片劑或在個別片劑中。例如， 在糖展病之冶療上，化學療法可包括下列主要治療種類：❿ 1) 胰島素與胰島素類似物； 2) 胰島素促分泌素，包括磺醯基脲類（例如優降糖 (glibenclamide)、葛利皮再得（gUpizide))、膳食葡萄糖調 卽劑（例如瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)); 3) 改善腸促胰島素作用之藥劑（例如二肽基肽酶IV抑 制劑例如沙克沙葛菌素（saxagliptin)、西塔葛菌素 (sitagliptm)、威達葛菌素⑽响如㈣或阿洛葛菌素 (alogliptin)，與 GLP-1 催動劑）； ® 4) 胰島素敏化劑，包括PPART催動劑（例如皮歐葛塔宗 (pioglitazone)與若西葛塔宗（r〇sigiitaz〇ne))，及具有合併 之PPAR α與r活性之藥劑； 5) 調制肝葡萄糖平衡之藥劑（例如二甲雙胍（metf〇rmin)、 果糖1，6雙磷酸酶抑制劑、糠原磷酸化酶抑制劑、糖 原合成酶激酶抑制劑）； 6) 經設計以降低葡萄糖自腸吸收之藥劑（例如阿卡糠 142269 201011026 (acarbose))； 7) 預防葡萄糖被腎臟再吸收之藥劑（SGLT抑制劑，例如 達巴葛弗 ρ井（dapagliflozin)); 8) 經設計以治療長期高血糖併發症之藥劑（例如醛糖 還原酶抑制劑）； 9) 抗肥胖劑（例如希布拉胺（sibutramine)與奥麗斯特 (orlistat))； 10) 抗脂血症障礙劑，譬如HMG-CoA還原酶抑制劑（例如 ® 制菌素）；PPARa催動劑（纖維酸酯，例如傑非布洛吉 (gemfibrozil));膽汁酸多價螯合劑（消膽胺(cholestyramine)) ;膽固醇吸收抑制劑（植物史坦醇（stanol)類、合成抑 制劑）；膽汁酸吸收抑制劑（ΙΒΑΉ)與菸鹼酸及類似物 (尼克酸與缓慢釋出配方）； 11) 抗高血壓劑，譬如/3阻斷劑（例如胺醢心安（atenolol)、 心得安）；ACE抑制劑（例如利辛諾普利（lisinopril));鈣 括抗劑（例如頌苯p比咬（nifedipine));血管收縮素受體拮 ❹ 抗劑（例如坎地沙坦（candesartan))、〇:结抗劑及利尿劑 (例如利尿磺胺、苄嘧畊）； 12) 止血調制劑，譬如抗血·栓劑、：纖維蛋白溶酶作用 之活化劑及破壞血小板劑；凝血酶结抗劑；Xa因子 抑制劑；Vila因子抑制劑）；破壞血小板劑（例如阿斯 匹靈、克羅匹多葛瑞（clopidogrel));抗凝血劑（肝素與 低分子量類似物、水經素）及n圭華靈（warfarin); 13) 拮抗胰高血糖素作用之藥劑；及 142269 -59- 201011026 14)消炎劑，譬如非類固醇消炎藥物（例如阿斯匹靈）與 類固醇消炎劑（例如可體松）。 根據本發明之另一方面，其係在下文所詳述實例中提供 被製成最終產物之個別化合物及其鹽。 本發明之化合物或其鹽可藉由已知可應用於製備此種化 合物或結構上相關化合物之任何方法製成。官能基可使用 習用方法經保護與去除保護。關於保護基譬如胺基與羧酸 保護基之實例（以及形成與最後去除保護之方式），可參閱 T.W. Greene與RGM. Wuts，”有機合成上之保護基”，第二版，❹

John Wiley & Sons, New York, 1991。 用於合成式(I)化合物之方法係被提供作為本發明之進一 步特徵。SU匕’根據本發明之進一步方Φ，係提供一種製 備式（I)化合物之方法。 式（I)化合物可經由使式（II)化合物

(II) X1 例如：

例如 二，且χι為親 142269 -60- 201011026 R3

C^NH HL^^R2 (HI) 其中R2、R3及L均如上文定義’在惰性溶劑例如四氮咬鳴 中，於驗例如鐘雙（三甲基矽烷基）胺或氫化鈉存在下，在-25 C至150 C範圍内之溫度下反應而製成。 式（I)化合物亦可經由使式（IV)化合物

LH

R (IV) 例如 LH 1

_ 其中Rl，r5,r6&l均如上文定義，與式（v)化合物 R3 °^n-r4 X2 八 R2 (V) 其中R2、R3及L均如上文定義，且X2為脫離基，例如鹵基， 特別疋氣基，在惰性溶劑例如四氫呋喃或二甲基曱醯胺中， 於鹼例如碳酸鉀存在下，在-25°C至15(TC範圍内之溫度下反 應而製成。 式（I)化合物亦可經由使式（IV)化合物 142269 -61· 201011026

例如

LH

其中R1、R5及R6均如上文定義，且L為例如S，與如上文定 義之式（V)化合物反應而製成’其中式（V)化合物係經由使 式（VI)化合物 °^γ X2 人 R2 (VI) 其中R2係如上文定義，且X2為脫離基，例如鹵基，特別是 溴基，及Υ為氯基，與式（VII)化合物 h2nr3 (VII) 其中R3係如前文定義，於鹼例如二_異丙基乙胺存在下在 惰性溶劑例如二氣甲烷中，於-25。(：至15〇t範圍内之溫度下 反應而當場形成。 或其中X2為羥基，且Y為烷氧基，例如甲氧基，於路易 士酸譬如三曱基鋁或異丙基溴化鎂存在下。 式（I)化合物亦可經由使式（VIII)化合物 142269 •62- 201011026

A II B °w〇Rx

R5 r6/

1 (VIII)

Y 例如

且Rx為（1-4C)烧基，與如 上文定義之式（VII)化合物，在惰性溶劑例如四氫呋喃中， 於鹼例如氫化鈉存在下，在_25t至15(rc範圍内之溫度下， 或於路易士酸例如三甲基鋁存在下，在適當溶劑譬如甲苯 中反應而製成。

某些式（II)與（IV)中間物咸認係為新穎的，且包含本發明 之獨立方面。 當R2為（1-6C)烷氧基曱基時，式（111)化合物可按下文圖式i 中所概述製成，其中R為（レ6C)烷基。在圖Si中所示之方法 包含本發明之進一步方面。 環氧基酯類藉由醇類之開環作用，如在圖式i之步驟a) 中所不，係為此項技藝中已知，參閱合成通信期刊 Communications)，第 33 卷（2〇〇3)，第 687_692 頁。此反應—般係需 142269 -63- 201011026 要利用路易士酸觸媒，且特別是過氯酸鎂（Mg(C104)2)係為上 述參考資料中已知，使用之而無需任何外加之溶劑。吾人 已發現此方法帶有具快速氣體釋出及/或爆炸之自發性分 解之危險，其可藉由改變路易士酸及經由添加溶劑至反應 中而被降低。特定言之，步驟a)係於三氟甲烷磺酸鎂存在 下，適當地在醋酸乙酯、曱苯或二氯甲烷中，最特別是在 醋酸乙酯中進行。此方法係舉例於後文中間物C7a中。 因此，於本發明之進一步方面，係提供環氧乙烷-2-羧酸 曱酯（IX)與醇ROH (其中R為（1-6C)烷基、（3-6C)環烷基或 Rx3SiO(2-4C)烷基（其中各Rx係獨立選自（1-6C)烷基與苯基）， 於三氟甲烷磺酸鎂存在下，在醋酸乙酯中之反應，獲得式 (X)化合物。

(IX) ROH 〇Me - ° ⑻

Ov^^OMe RJ °<v-n~r4 (III) (X) 圖式1 ROH (其中R為Rx3SiO(2-4C)烷基）之適當實例包括 ,Si

OH

OH

在類似程序中，可使用胺類，以製備一

O^^^OMe R' HO^^^N、R Ο

OMe Ο

RR.NH (a) 142269 -64- 201011026 RR'NH之適當實例包括

於一方面，R為（1—6C)烷基。於另一方面，R為曱基、乙 基、異丙基或環丁基。 雖然式（IX)化合物為甲酯，但其他烷基酯類亦可使用。 應明瞭的是，當式（IX)化合物為對掌異構上富含時，則自 其製成之式（X)與（ΙΠ)化合物亦將為對掌異構上富含。 φ 式（X)化合物可替代地與式（Π)化合物反應，而得式（VIII) 化合物。 式（II)化合物可根據下述方法a)至b)製成 a)經由式（XI)化合物之反應，其中X3為脫離基，譬如鹵基（例 如氯基）’或對連結基L之先質，譬如〇H或SH，或對脫離 基之先質’譬如OH、SMe、S(對-曱苯基）或NH2 ;且其中LG 為脫離基’譬如氣基、溴基、蛾基或三氟曱烧績酿基；Rl 尺5，#，八，：6，足丫及2均如前文定義；

r6/ .. (XI) 式（XI)化合物可藉此項技藝中已知之方法製成。 應明瞭的是，其中X3為OH之化合物可經由與氣化劑譬如 ρ〇α3反應，而被轉變成其中X3為α之化合物。 b)經由式（ΧΠ)化合物與式（XIII)化合物之反應，其中Rl，r5 R6，A, B，X’ X，Y及Z均如前文定義；當2=C時，LG2為脫離 142269 •65- 201011026 基，譬如氯基、溴基、碘基或三氟甲烷磺醯基，而當 時，LG2為H; Met為適用於偶合反應之基團，譬如_β(〇η)2 與-S11BU3，藉由含有過渡金屬之觸媒所媒介，譬如pd〇或CuI， 譬如 PdPPh3 或 Cul。

應明瞭的是’上述反應可替代地藉由相當程序進行，其❹ 中跑基圈為在z上之取代基，且⑽係被連接至ri，其中 LG2為脫離基，譬如氣基、漠ϋ基或三氟Μ㈣|， 及當Z=C時’ _係如前文定義，但其中當Ζ=Ν時，Met為Η。 應明瞭的疋，當Χ3為〇Η時，—些化合物，譬如具有式 與（XII)者’可以兩種互變異構 式繪製於本文中。 a式存“其係以烯醇形 式（XII)化合物可藉此項技藝中已知之方法或藉由 項技藝中已知之方法製成。例如，對於細， 下述方法： ’ 類似此 可使用

142269 -66 - 201011026

no2 X3

[Η] X3

nh2

NaN〇2 H+ IIR6/B、f -X. ❺ R1 或例如根據下文圖式，使用試劑，當B為c時，譬如曱酸曱 §曰、甲酸與硫酸之混合物或原甲酸三甲酯，及當6為^^時， 為試劑譬如亞硝酸。 " '11' h2a η2νγ

,Br R_ 於製備方法期間，可有利地使用分子内官能基之保護基。 _基可藉由如文獻中所述或熟練化學師所已知之任何合 2方法移除’按適當方式而定，以移除討論中之保護基， 八種方法係經選擇’以致能夠達成保護基之移除，伴隨著 刀子中別處基團之最低干擾。 碳:表方j更：見保護基之特殊實例係示於下文’其中··低 適用之基團較佳係具有m個碳原子。應明瞭的 此*等實例並非著 |、杳.e , 例係示於下文之情況;：，L同樣=保護基方法之特殊實 提及之保護基料與⑽㈣並未明確 云除保護方法，當然係在本發明之範 H2269 •67- 201011026 圍内。 羧基保護基可為可形成酯之脂族或芳脂族醇或可形成酯 之矽烷醇之殘基（該醇或矽烷醇較佳係含有120個碳原子）。 羧基保護基之實例包括直鏈或分枝鏈（1_12C)烷基（例如異丙 基、第三-丁基）；低碳烷氧基低碳烷基（例如曱氧基甲基、 乙氧基甲基、異丁氧基甲基）；低碳脂族醯氧基低碳烷基（例 如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯基氧基曱基、三甲 基乙酿基氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基低碳烷基（例如 1-曱氧羰基氧基乙基、1-乙氧羰基氧基乙基）；芳基低碳烷基· (例如對-甲氧基苄基、鄰-硝基苄基、對-硝基苄基、二苯甲 基及S太基），二（低碳烧基）石夕烧基（例如三甲基石夕烧基與第三 -丁基二甲基石夕烧基）；三（低碳烧基）石夕烧基低碳烧基（例如三 曱基矽烷基乙基）；及（2-6C)烯基（例如烯丙基與乙烯基乙 基）。 特別適於移除羧基保護基之方法，包括例如酸-、金屬_ 或酵素-催化之水解作用。 經基保護基之實例，包括曱基、第三-丁基、低碳烯基（例© 如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧基羰基（例 如第二-丁氧基），低碳稀基氧基裁基（例如稀丙氧基幾 基）’芳基低碳炫*氧基魏基（例如苯曱醢氧基幾基、對_甲氧 基+氧幾基、鄰-硝基节基氧基幾基、對-硝基辛氧幾基）； 二低石厌烧基/方基碎烧基（例如三甲基碎燒基、第三-丁基二 甲基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基）；四氫哌喃_2—基；芳 基低碳烧基（例如爷基及三芳基低碳烧基（例如三苯甲 142269 -68- 201011026 基）。取:基保護基之實例，包括曱酿基、芳烧基（例如苄基 與經取代之苄基，例如對-甲氧基苄基、硝基苄基及2,4二甲 氧基苄基，及三苯甲基）；二·對-對曱氧苯基甲基與呋喃基 曱基’低碳烷氧基羰基（例如第三_丁氧羰基）；低碳烯基氣 基羧基（例如烯丙氧基羰基）；芳基低碳烷氧基羰基（例如苄 氧羰基、對-曱氧基苄氧羰基、鄰_确基苄基氧基羰基、對_ 硝基卞氧羰基）；三烷基矽烷基（例如三甲基矽烷基與第三_ 丁基二曱基矽烷基）；亞烷基（例如亞曱基）；苯亞曱基與經 ® 取代之苯亞甲基。 適於移除羥基與胺基保護基之方法，包括例如親核性置 換，酸-、鹼-、金屬-或酵素·催化之水解作用，催化氫解 作用/氫化作用，或光解方式，對於譬如鄰_确基苄基氧基 幾基之基團，或使用氟離子對於矽烷基。例如，對羥基之 甲基醚保護基可藉由碘化三曱基矽烷移除。對羥基之第三_ 丁基謎保護基可例如利用甲醇中之鹽酸，藉由水解作用移 眷 除。 醯賤基團之保護基實例’包括芳烷氧基曱基（例如苄氧基 曱基與經取代之苄氧基甲基）；烷氧基甲基（例如甲氧基甲 基與三曱基矽烷基乙氧基甲基）；三烷基/芳基矽烷基（例如 二曱基矽烷基、第三-丁基二曱基矽烷基、第三_ 丁基二苯基 石夕烧基），二烧基/ ¾•基石夕烧基氧基曱基（例如第三_丁基二曱 基矽烷基氧基曱基、第三-丁基二苯基矽烷基氧基曱基4_ 烧氧基苯基（例如4-曱氧笨基）；2,4_二（烷氧基）苯基（例如2,4_ 二甲氧基苯基）；4-院氧基苄基（例如4-甲氧基苄基）；2,4-二(烧 142269 -69- 201011026 氧基）芊基（例如2,4-二（甲氧基）苄基）；及烷-1-烯基（例如稀丙 基、丁 -1-烯基及經取代之乙烯基，例如2_苯基乙烯基）。 芳烷氧基曱基可經由使醯胺基與適當芳烷氧基氯化甲院 反應’被引進醯胺基上’並藉由催化氫化作用移除。燒氧 基甲基、三烷基/芳基矽烷基及三烷基/矽烷基氧基甲基可 經由使醢胺與適當氣化物反應而被引進，並以酸移除；或 在含矽烧基之基團之情況中’係使用氟離子。烷氧基苯基 與烷氧基苄基可合宜地經由與適當_化物之芳基化或烷基 化作用而被引進，並經由以硝酸高鈽銨之氧化作用移除。參 最後，烷-1-烯基可經由使醯胺與適當醛反應而被引進，並 以酸移除。 在上述之其他醫藥組合物、製程、方法、用途及藥劑製 造特徵中，本文中所述本發明化合物之替代與較佳方面及 具體實施例亦適用。 【實施方式】

下述實例係為達說明目的，並非意欲限制本申請案之 圍各舉例之化合物係代表本發明之特定且獨立方面。 下述非限制性實例中，除非另有述及，否則： ⑴蒸發係在減壓下藉迴轉式蒸發進行，而處理程序係 藉過濾移除殘留固體譬如乾燥劑後進行； ⑻操作係於室溫下，意、即在18_坑之範圍β，及於惰 氣體大氣譬如氬或氮下進行； ⑽給予產率僅為說明，未必是可達到之最大值； (iv)式（I)最終產物之結構係藉由核（一般為質子）磁共 142269 -70- 201011026 (NMR)與質譜技術確認；質子磁共振化學位移值係以（5尺度 度量，且吸收峰多重性係按下述顯示：s，單峰；d，二重 峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬廣；q，四重峰；quin， 五重峰；六重峰 ⑺中間物一般並未完全地經特徵鑒定，且純度係藉薄層 層析法（TLC)、高性能液相層析法（HPLC)、紅外線（IR)或NMR 分析法評估； (vi)急驟式層析係於矽膠上進行，除非另有述及； ® (vii)對掌異構過量（ee)係藉由HPLC，使用對掌固定相，譬 如Chiralcel OJ或Chiralpak AD-H，及/或藉由NMR，使用適當對 掌性位移試劑，譬如（lS)-[l，r-聯萘]-2,2'-二醇（CAS 18531-99-2) 或（lR)-[l，l·-聯莕]-2,2’-二醇（CAS 18531-94-7)測定。 縮寫 ACN 乙腈 n-BuLi 正-丁基鋰 m-CPBA 3-氣過苯甲酸 DCM 二氯曱烷 DIPEA 二-異丙基乙胺 DMAP 4-二（甲胺基）吡啶 DMF Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 FMOC 胺基甲酸9-苐基甲酯 142269 -71 - 201011026 IPA 異丙醇 LHMDS 鋰雙（三曱基矽烷基）胺

MeOH 甲醇 TBDMSC1 氣化第三-丁基二曱基矽烷 THF 四氫呋喃 ESI 電喷霧電離作用 rt 室溫 cat 催化 ee 對掌異構物過量 HPLC 高性能液相層析法 EDCI 1-(3-二甲胺基丙基）-2-乙基碳化二亞胺鹽酸睡 方法1 實例1 : 2-{[1·(2_氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4·(1]嘧啶-4·基]氧基}·3_甲 氧基-Ν-(5-甲基ρ比啶-2-基）丙醢胺

r=zN

Or 將LHMDS (1.40毫升，1.0M，在THF中，1.40毫莫耳）慢慢 添加至2-羥基各曱氧基善(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（2〇〇毫克， 0.951毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之經攪拌溶液内。使反 應混合物於環境溫度下保持10分鐘，並添加4_氣基小(2_氣苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（265毫克，1.00毫莫耳）在無水THF (3 毫升）中之溶液。將反應混合物在5(TC下加熱1½小時（在實 例49中，添加另外3當量之LHMDS，且將反應物於50°C下加 142269 -72- 201011026 加熱18小時）。添加水與EtOAc，並分離兩液相。將有機相 以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物 以管柱層析純化（矽膠，以DCM/EtOAc : 2/1溶離），而得標題 化合物，為無色固體（323毫克），1 H NMR (500 MHz，CDC13)占 8.67 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 6.13 (t, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (s, 3取2.32(8,311)，11111^；:對（]^+11+)(：21112()35(：11^603之計算值： 439.1285.實測值：439.1287。 〇 實例2 : (R)-2_{[l-(2-氣苯基)-ΐΗ·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}.3_ 甲氧基-Ν·(5·甲基吡啶-2-基）丙酿胺

與實例3 : (S)-2-{[l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基]氧 基}-3·甲氧基·Ν-(5·甲基吡咬-2-基）丙醯胺

外消旋2-{[1-(2-氣苯基VlH-p比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基]氧基}-3-甲氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺之對掌異構物（100毫克） 係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak AS (250x20毫米，5微 米）；流動相庚烷/IPA : 60/40 ;流率15毫升/分鐘；UV 275毫 微米；溫度40°C。這獲得（R)-2-{[l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基]氧基卜3-曱氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（44.1毫 142269 73- 201011026 克 ’ >99% ee) ’ 1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 8.70 (br s，1Η)，8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 6.10 (t’ 1H)，4.07 (m, 2H), 3.46 (s，3H), 2.29 (s，3H)，與（S)-2-{[1-(2-氣 苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-3_甲氧基_N-(5-曱基吡 啶-2-基）丙醯胺（45.7 毫克 ’ >99% ee)，1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.69 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 6.10 (t, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。 實例4: 3-甲氧基·2·{[1-(2-甲氧苯基)_1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基] 氧基}-N-(5-甲基吡啶·2·基）丙醯胺

方法1 ’得自中間物Α2與Β3 1 H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), HRMS ： 對（M+H+) C22H23N604之計算值：435.1780.實測值：435.1773。 實例5: (R)-3-甲氧基_2-{[1·(2-甲氧苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶·4-基]氧基}-Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

142269 -74- 201011026 與實例6.⑸-3-甲氧基·2·{[1-(2-甲氧苯基)-1Η-ρ比嗅并[3,4-d]嘴咬 -4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

外消旋3-曱氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基）-1Η-ρ比峻并[3,4-d]^ 11定-4-基]氧基}-N-(5-甲基p比啶-2-基）丙醯胺之對掌異構物（1〇〇毫克） 係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak AD (250x20毫米，5微 9 米）；流動相庚烧/IPA : 40/60 ;流率15毫升/分鐘；UV 275毫 微米；溫度40°C。這獲得（R)-3-甲氧基-2-{[1-(2-甲氧苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（39.0 毫克 ’ >99% ee)，1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.69 (br s，1H)，8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) > 與（S)-3-甲氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基] φ 氧基}-Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（4L1毫克，>99% ee)，1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.69 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.10 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (s，3H)，2.29 (s，3H)。 實例7 : 2·{[1-(2,4-二氣苯基)·1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶·4·基]氧基}-3· 甲氧基-Ν-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺

142269 -75· 201011026 方法1，得自中間物A2與B6 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.37 (br s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), HRMS ： 對（河+11+)<：22111 935(：12]^6〇3之計算值：473.0895.實測值： 473Ό904。 實例8 : 3-甲氧基-2_[(1-甲基·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）氧基]-Ν-(5·曱基吡啶-2-基）丙醯胺

方法1，得自中間物Α2與Β11 ^ NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.07 (t, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (m, 1H)，4.00 (m，1H), 3.44 (s, 3H), 2.28 (s，3H), HRMS :對（M+H+) C】6H19N603之計算值：343.1518.實測值：343.1529。 實例9 : 2-{[1·(2·氣苯基)-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}_N-(5- ® 甲基吡啶·2·基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺

方法1，得自中間物A1與B1 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.01 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (m, 4H), 6.07 (t, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.96 142269 -76- 201011026 (s，3H)，2.72 (m，2H)，2.27 (s，3H)，HRMS :對（M+H+) C22H2235 C1N6 04S之計算值：501.mi.實測值：5〇1 1〇7〇。 實例10 : 2-{[l-(2-甲氧苯基）·1Η_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]氧 基}-Ν·(5-甲基吡啶_2-基)-4-(甲磺醯基）丁醯胺

方法1，得自中間物A1與B3 'H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) (5 9.00 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8-07 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (m，2H), 2.26 (s，3H)，HRMS :對（M+H+) C23¾5N6〇5S之計算值：497.1607.實測值：497.1630。 實例11 : (R)-2-{[l-(2-甲氧笨基）·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧 基}-N-(5-曱基吡啶-2-基)-4-(甲磺醯基）丁醯胺

與實例12 :⑻-2-{[1-(2·甲氧苯基)-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喷咬_4·基]氧 基}_N-(5-曱基吡啶-2-基)-4·(曱磺醯基）丁醯胺

外消旋2-{[1-(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬+基]氧 142269 -77· 201011026 基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺之對掌異構物 (48.5毫克）係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralcel OD (250x20毫 米，10微米）；流動相庚烷/EtOH : 30/70 ;流率20毫升/分鐘； UV 240毫微米；環境溫度。這獲得(R)-2-{[l-(2-甲氧苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯 基）丁醯胺（15.0 毫克，>99% ee)，1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 8.79 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.10 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.30 (s，3H)，與（S)-2-{[l-(2-甲氧苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- ® 基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺（20.0毫 克，>99% ee)，1H NMR (300 MHz，CDC13) 5 8.77 (br s，1H)，8.58 (s， 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.11 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (s，3H)，2.73 (m，2H), 2.30 (s，3H)。 實例13 : 4-曱氧基-2_{[l-(3_甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺

方法1，得自中間物Α12與Β5 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.72 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.96 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.44 (111，211)，2.28(8,311)，^1111^:對（]^+1^)(：231125&〇4之計算值： 449.1937.實測值：449.1936。 142269 -78· 201011026 實例14 : (R)-4-曱氧基_2-{[l-(3-甲氧苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶 -4-基]氧基}-Ν-(5·甲基吡啶-2-基）丁醯胺

與實例15 : (S)-4·甲氧基-2-{[1·(3·甲氧苯基)-1Η-ρ比唑并p，4-d]嘧 啶-4·基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2·基）丁醯胺

外消旋4-甲氧基-2-{[l-(3-曱氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（140.0毫 克）係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak IA (250x20毫米，5 微米）；流動相庚烷/Et〇H : 30/70 ;流率12毫升/分鐘；UV 254 φ 毫微米；溫度4〇°C。這獲得(R)-4-甲氧基-2-{[l-(3-曱氧苯基)-lH-口比。坐并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（63.4 毫克，>98% ee)，iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.90 (br s，1H)，8.63 (s, 1H), 831 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H)，2.27 (s，3H) ’ 與（S)-4-甲氧基-2-{[l-(3-甲氧苯基 HH-吡唑并 [3，4-d]嘧咬-4-基]氧基卜N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（62.7毫克， 99.7% ee) > 1H NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.92 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 6.90 (d, 142269 -79- 201011026 1H), 5.95 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.27 (s，3H)。 實例16 ·· 4-甲氧基-2-{[l-(2-甲基苯基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-Ν-(5·甲基吡啶-2-基）丁醯胺

方法1，得自中間物Α12與Β2 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.90 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 〇 8.15 (d，1H), 8.12 (s，1H), 7.53 (d, 1H)，7.39 (m，4H), 5.96 (t，1H)，3.66 (m， 2H)，3.36 (s，3H)，2.45 (m，2H)，2.29 (s，3H)，2.17 (s，3H)，HRMS :對 (M+H+)C23H25N6〇3之計算值：433.1988.實測值：433.1984。 實例17 : (S)-4-甲氧基-2-{[l-(2-曱基苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶 -4·基]氧基}·Ν·(5·甲基吡啶-2-基）丁醯胺

與實例18 : (R)-4-曱氧基-2-{[1-(2-曱基苯基)-1Η-ρ比唾并[3,4-<1]鳴 啶·4·基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺

外消旋4-甲氧基-2-{[l-(2-甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（122.0毫 142269 •80- 201011026 克）係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralcel OD (250x20毫米，5 微米）；流動相MeOH ;流率15毫升/分鐘；UV 230毫微米] 續境溫度。這獲得（S)-4-曱氧基-2-{[l-(2-曱基苯基）-1Η-吡唑并 [3’4-d]喷啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（49.1毫克， >99% ee) ^ !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 4H), 5.96 (t, 1H), 3.65 (t, 2H)，3.34 (s, 3H), 2.46 (m，2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)，與（R)-4-甲 氧基-2-{[l-(2-曱基苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（53.5 毫克，>99% ee)，1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.66 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.38 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m，2H), 2.29 (s，3H)，2.16 (s，3H)。 實例19 : 2-{[1-(2·氣苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-甲 氧基-Ν·(5-甲基吡啶-2_基）丁醯胺

方法1，得自中間物Α12與Β1 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (dd, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s，3H)，2.44 (m, 2H)，2.29 (s, 3H)，HRMS:對（M+H+) C22H2235 C1N603 之計算值：453.1442.實測值：453.1452。 實例20: (R)-2-{[l-(2·氯苯基)·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-甲氧基·Ν-(5·甲基吡啶-2_基）丁醢胺 142269 -81 - 201011026

啶·4_基]氧 與實例21 : (S)-2-{[l-(2-氣苯基）·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧 基}-4-曱氧基-Ν-(5·甲基p比咬·2·基）丁酿胺

外消旋2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-ρ比吨并[3,4-(1]0¾ β定-4-基]氧基卜4-磡 曱氧基-Ν-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（2〇〇毫克） 係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralcel OJ (250x20毫米，5微 米）；流動相庚烷/EtOH : 30/70 ;流率19毫升/分鐘；UV 285 毫微米；溫度20°C。這獲得（R)-2-{[l-(2-氣笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 痛啶-4·基]氧基}-4-甲氧基-N-(5-曱基吡咬-2-基）丁醯胺（89毫 克 ’ >99% ee) ’ 4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.76 (br s，1H)，8.58 (s， 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (t, 2H)，3.33 (s，3H), 2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)，與（S)-2-{[1-(2-氣 ® 苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-曱氧基-N-(5-甲基吡 啶-2-基）丁醯胺（93 毫克，>99% ee)，1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.67 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.95 (t, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。 實例22 : 4-甲氧基-2·{[1-(2-甲氧苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶·4-基]氧基}-Ν·(5-甲基ρ比啶-2-基）丁醯胺 142269 •82· 201011026

!H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H),

8.14 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), HRMS·♦對（M+H+) C23H25N604之計算值：449.1937.實測值： 449.1951 。 實例23 : (R)-4-曱氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基)·1Η_ρ比唑并[3,4-d]嘧啶 -4-基]氧基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺

與實例24 : (S)-4·甲氧基-2·{[1-(2·甲氧苯基)·1Η-峨唑并[3,4-d]嘧

啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2_基）丁醯胺

外消旋4-甲氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（100毫克） 係藉製備型HPLC分離··管柱Chiralpak AS (250x20毫米，5微 米），流動相庚烧/IPA : 60/40 ;流率13毫升/分鐘；UV 275毫 142269 201011026 微米；溫度40°C。這獲得（R)-4-曱氧基-2-{[l-(2-甲氧苯基）_1H_ 竹匕°坐并[3,4-(1]°¾咬-4-基]氧基}-N-(5-曱基p比。定-2-基）丁醯胺（54.4 毫克，>99% ee)，NMR (300 MHz，CDC13) <5 8.66 (br s，1H)，8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) » 與（S)-4-曱氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基）-1H-p比。坐并[3,4-(1]°¾咬-4-基] 氧基}-N-(5-曱基p比咬-2-基）丁酿胺（53.7毫克，>99% ee)，1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.34 (s，3H), 2.44 (d, 2H)，2.29 (s, 3H)。 實例25 : 2-{[1-(2,4·二氟苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基}-4·甲氧基-Ν·(5·甲基吡啶-2-基）丁醢胺

方法1，得自中間物Α12與Β7 !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 9.01 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.91 (t，1H), 3.60 (t，2H)，3.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)，2.40 (m，2H), HRMS :對 (M+H+)C22H2iF2N603之計算值：455.1643.實測值：455.1657。 實例26 : (R)-2-{[l-(2,4-二氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基M-甲氧基-N-(S-甲基吡啶-2-基）丁酿胺 142269 -84- 201011026

與實例27 :⑻·2-{[1-(2,4-二氟苯基）-1Η-ι»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基] 氧基Μ-甲氧基-N-(S_曱基吡啶-2-基）丁醯胺

外消旋2-{[1-(2,4-二氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基卜4-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（160 毫克）係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak AS (250x20毫米， 5微米）；流動相庚烷/EtOH: 75/25 ;流率18毫升/分鐘；UV 230 毫微米；溫度22。(：。這獲得（R)-2-{[l-(2,4-二氟苯基）-1Η-吡唑并 P’4-d]嘧啶-4-基]氧基}-4-曱氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺 (37.6 毫克，>99% ee)，1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.17 (br s，1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) > 與（S)-2-{[l-(2,4-二氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶基]氧基}-4-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（53.7毫克，>99% ee)，1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.38 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.31 (s，3H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例28 : 4-曱氧基·Ν-(5-甲基吡啶-2-基）-2·({1·[2·(三氟甲基）苯 基ΜΗ-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基）丁醯胺 142269 -85- 201011026

方法1，得自中間物A12與B4 ^ NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.20 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 5.94 (t, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), HRMS ： 對（M+H+) C23H22F3N603之計算值：487.1705.實測值：487.1708。 實例29 :⑸-4-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）·2·({1·[2·(三氟甲基）® 苯基]-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基）丁醢胺

與實例30 : (R)-4·甲氧基-N-(S-甲基吡啶-2-基）-2-({1-[2-(三氟甲 基）苯基]-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基）丁酿胺

外消旋4-曱氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）-2-({ 1-[2-(三氟曱基）苯 基]-1H-吡♦并[3,4-d]嘧啶-4-基}氧基）丁醯胺之對掌異構物 (178毫克）係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak AD (250x20毫 米，5微米）；流動相庚烷/EtOH : 30/70 ;流率18毫升/分鐘； 142269 -86- 201011026 UV254毫微米；溫度2〇°c。這獲得⑸冰甲氧基善(5_甲基吡啶 -2-基）-2-({1-[2-(三氟曱基）苯基]_1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基}氧 基）丁醯胺（61.6 毫克，>98% ee)，1H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.65 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m，2H), 2.31 (s, 3H)，與（R)-4-曱氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基)-2-({l- i>(三氟曱基）苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧。定-4-基}氧基）丁醯胺 (52.0 毫克 ’ >99% ee)，1H NMR (500 MHz，CDC13) 5 8.66 (br s，1H)， ® 8-58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.55 (t, 2H), 5.98 (t, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.31 (s，3H)。 實例31 : 4-甲氧基_2·{[1-(3·甲基苯基)-1Η·«»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2·基）丁醯胺

NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.19 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.90 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.40 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1«^3:對（]^+11+)(：231125汍03之計算值：433.1988.實測值： 433.2008。 實例32 : (R)-4-甲氧基-2·{[1-(3·甲基苯基）·1Η_ρ比唑并[3,4-d]嘧啶 -4-基]氧基}-Ν·(5.曱基吡啶-2-基）丁醯胺 142269 -87- 201011026

與實例33 : (S)-4-甲氧基-2-{[l-(3·曱基苯基）·1Η·Ρ比唑并[3,4-d]嘧 咬.4-基]氧年}-Ν-(5·甲基吡啶-2·基)丁醯胺

外消旋4-曱氧基-2-{[1-(3-曱基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- ® 基]氧基}-Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺之對掌異構物（159毫克） 係藉製備型HPLC分離：管柱Chiralpak ΙΑ (250x20毫米，5微米）； 流動相庚烷/IPA : 30/70 ;流率14毫升/分鐘；UV 265毫微米； 溫度4(TC。這獲得（R)-4-甲氧基-2-{[l-(3-甲基苯基）-1Η-吡唑并 [3’4-d]嘧啶-4-基]氧基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺（59毫克， >99% ee) - 1 H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.66 (s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 (t, ^ 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 2.48 (s’ 2H)，2.31 (s, 3H)，與⑸-4-甲氧基-2-{[l-(3-曱基苯基）-lH- 比嗤并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基}-N-(5-甲基p比啶-2-基）丁醯胺（54 毫克，>99% ee)，泊 NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.66 (s，1H), 8.65 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.99 (dd, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)，2.45 (dd, 2H)，2.30 (s，3H)。 實例34 : 4-甲氧基-Ν·(5·甲基吡啶-2-基)-2-[(1-τ»比啶-2-基-lH-p比唑 142269 •88- 201011026 并[3,4_d]嘧啶-4-基）氧基]丁醯胺

方法1，得自中間物A12與B8 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.34 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.87 (t, 1H)，3.57 (t，2H)，3.23 (s，3H), 2.36 (m，2H), 2.19 (s, 3H)，HRMS :對

(M+H+)C2iH22N703之計算值：420.1784·實測值：420.1797。 實例35 : 4-甲氧基-2-{[1·(2-甲氧苯基）-1Η-〃比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-Ν-(4-甲基-1,3—塞唑-2-基）丁醯胺

方法1，得自中間物Α13與Β3

Φ NMR (300 MHz, CDC13) <5 8.77 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (m，2H)，7.11 (m，2H)，6.52 (s，1H)，6.01 (t，1H)，3.77 (d，3H)，3.62 (m，2H)，3.32 (d，3H)，2.42 (m，2H)，2.31 (s，3H)，HRMS :對（M+H+) C22H23N604S 之計算值：455.1501.實測值：4553490。 實例36 : (R)-4-甲氧基-2-{[1·(2-曱氧苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧咬 -4-基]氧基}-Ν·(4-甲基-1，3<塞唑-2-基）丁醢胺 142269 -89· 201011026

與實例37 : (S)-4·甲氧基ία·%曱氧苯基)·1Η_ρ比唑并[3,4 d]嘧 咬-4-基^^ }-N_(4-甲基4，％塞唑_2_基）丁醯胺

~〇 ·〇 0 Q： 〇 外消旋4-曱氧基_2_{[1_(2_甲氧苯基）_1H吡唑并[3 4 d]嘧啶_4_ 基]氡基}-N-(4-甲基-i，3-嘧唑_2_基）丁醯胺之對掌異構物毫 克）係藉製備型HPLC分離：管柱Qiiralpak AD (250x20毫米，5 微米）；流動相庚烷/乙醇：50/50 ;流率15毫升/分鐘；uv 27〇 毫微米；溫度20°C。這獲得（R)_4_甲氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基）·ιη-峨嗤并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜Ν-(4-甲基-1,3-嘧唑-2-基）丁醯胺 (24 毫克，>99% ee)，4 NMR (500 MHz，CDC13) 5 9.80 (br s，1Η)， 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.35 (d，3H) ’ 與（S)-4-曱氧基-2-{[l-(2-曱氧苯基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘲。定-4-基]氧基}-N-(4-曱基-l，3-p塞嗤-2-基）丁酿胺（26.1毫克， >99% ee) > 2H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.87 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.05 (t，1H)，3.81 (s，3H)，3.64 (t，2H)，3.34 (s，3H)，2.45 (m，2H)，2.35 (d，3H)。 實例38 : 2-{[1·(2-氣苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]氧基}_N-(5- 142269 -90- 201011026 甲基吡啶-2-基）己醯胺

方法1，得自中間物A3與B1 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1Η), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 5.85 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (m，2H)，1.54 (m，2H), 1.42 (m，2H), 0.94 (t，3H), HRMS :對 ® (M+H+) C23H2435C1N602之計算值：451.1649.實測值：451.1656。 實例39 : 2-[(l-曱基-1H·»»比嗤并[3,4-d]喊咬-4-基）氧基]_Ν-(5·甲基 吡啶-2·基）己醯胺

方法1，得自中間物A3與Β11 φ NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.60 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (m, 2H)，0.92 (t，3H), HRMS :對（M+H+) C18H23N602之計算值：355.1882.實測值：355.1892。 實例40 : 2-{[l-(2-氯苯基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4.基]氧基}-N_(5_ 曱基吡畊·2·基）己醯胺 142269 -91 - 201011026

方法1，得自中間物A4與B1 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 5.89 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.55 (m，2H), 1.44 (m, 2H), 0.94 (t，3H), HRMS :對 (M+H+) C22H233 5ClN7〇2之計算值：452.1601.實測值：452.1576。 實例41 : 2·{[1-(2-氣苯基)-1Η-ι»比峻并[3,4-d]嘴咬-4-基]硫基}-N-(4- 甲基-1，3·ρ塞唑-2-基）己醯胺

方法1，得自中間物Α5與Β1 NMR (300 MHz, CDC13) (5 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m，1H)，7.51 (m, 3H)，6.56 (s，1H)’ 5.95 (t, 1H)，2.33 (s，3H)，2.17 (m，2H)，1.53 (m，2H)，1.41 (m, 2H)，0.93 (t，3H)，HRMS :對（M+H+) C21H2235 ClN602Si計算值：457.1213.實測值：457 1238。 實例42 : 2-{[1·(2-甲氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4.d]嘴咬_4·基]氧 基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺

142269 -92- 201011026 方法1 ’得自中間物A9與B3 JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.72 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 3.79 (s, 3H)，2.29 (s, 3H), 2.21 (m，2H)，1.15 (t，3H), HRMS :對（M+H+) C22H23N603之計算值：419.1831.實測值：419.1810。 實例43 : (2R)-2-{[l-(2-甲氧苯基)_ih-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基}-Ν-5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺

方法1，得自中間物Α8與Β3 [〇:]2%-31_8〇(1.0克/100毫升，在八匚1^中），111麵11(500 厘1^， CDC13) δ 8.70 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 5.83 (m, 1H)，3.81 (s，3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.13 (m，3H), HRMS :對 _ (M+H+) C22H23N603 之計算值：419.1831.實測值：419.1854。 實例44 : 2-{[l-(2-曱氧苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘯咬-4-基]氧 基}-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺

方法1，得自中間物A10與B3 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.88 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 142269 -93- 201011026 8.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 5.94 (q, 1H), 3.79 (s, 3H)，2.30 (s，3H)，1.80 (d，3H), HRMS :對（M+H+) (：2111211^603之計 算值：405.1675.實測值：405.1676。 無實例45與46。 實例47 : (2S)-2_{[l-(2-氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]氧 基}-4-(二甲胺基)-Ν-(5·甲基吡啶-2·基）丁醯胺

[α]2%+7·3ο(1.0 克/100 毫升，在 ACN 中），NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 9.61 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 5.86 (t, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 11H), HRMS ： 對(M+H+) C23H2 5 3 5 C1N7 02 之計算值：466.1758.實測值：466.1763。 實例48 : 3-乙醯胺基-2·{[1-(2-氣苯基）-lh-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基}-Ν-(4·甲基-1，3ι»塞唾-2·基）丙酿胺

方法1，得自中間物Α14與Β1 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.59 (s, 1Η), 8.39 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 6.18 (br t, 1H), 6.04 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 2.32 (s，3H)，2.01 (s，3H), HRMS :對（M+H+) C2〇H1 9 3 5 C1N703S 之計算 值：472.0958.實測值：472.0971。 142269 •94- 201011026 實例 49 : 4·{[1-(2-氣苯基)-1ΕΜ:唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]氧基}-5·[(5- 甲基吡啶-2-基）胺基]-5-網基戊酸

1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.44 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), HRMS ： 對（M+H+) C22H2035ClN6O4之計算值：467.1234.實測值： 467.1233。 實例50: 2-{[l_(2-氣苯基)-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]喷咬-4-基]氧基}·Ν1-(5- 甲基吡啶-2-基）戊二醢胺

將4-{[1-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基卜5-[(5_甲 基吡啶-2-基）胺基]-5-_基戊酸(5.〇毫克，〇.〇11毫莫耳）、氣化 銨（3.0毫克，0.054毫莫耳）、DipEA (7.〇毫克，〇 〇54毫莫耳） 及TBTU(7.0毫克，0.021毫莫耳）在THF(1毫升）中之溶液於環 境溫度下攪拌3小時。添加水（1毫升），且使反應混合物藉 製備型HPLC純化：流動相A: 100%ACN，流動相& 5%acn + 95%0.1MNH4OAc在水中；梯度液：〇%八至5〇%八，歷經45 142269 -95- 201011026 分鐘；流率：25毫升/分鐘；UV: 235毫微米，而得標題化 合物（3.0 毫克）。1H NMR (500 MHz, CDC13 ) δ 9.18 (br s, 1H)，8.59 (s 1Η), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.32 (s, 3H) 11111^:對（皿+11+)(1：22112135(1!11<1703之計算值：466.1394 實測 值：467.1426。 實例51 : 2-{[1·(2-氣苯基）·1Η-ι»比嗤并[3,4-d]哺咬-4-基]氧基 甲基-Nl-(5-甲基p比咬-2-基）戊二酿胺

將4-{[1-(2-氣苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基卜5-[(5-甲 基吡啶-2-基）胺基]-5-酮基戊酸(5.0毫克，0.011毫莫耳）、曱胺 (0.021毫升（2M ’在THF中），0.043毫莫耳）及TBTU (7.0毫克， 0.021毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液於環境溫度下授拌5 小時。添加水（1毫升），且使反應混合物藉製備型HpLC純❹ 化.流動相 A: 100% ACN，流動相 B: 5% ACN + 95% 0.1M NH4 OAc 在水中；梯度液：0% A至50% A，歷經45分鐘；流率：25 毫升/分鐘；UV : 235毫微米，而得標題化合物（3.〇毫克）。 !H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.88 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 5.91 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.82 (d，3H), 2.51 (m，4H)，2.30 (s, 3H)，HRMS :對（M+H+) C23H2335C1 N703之計算值：480.1551.實測值：48〇15〇3。 142269 ·96· 201011026 方法2 實例52 : 2-{[1-(2·氯苯基）·1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶_4-基]硫基}.4_(2_ 曱氧基乙氧基）-N-(4-曱基-1，3<塞峻-2-基）丁酿胺

φ 將2_溴基_4_(2_曱氧基乙氧基）-Ν-(4-曱基-1，3-遠唑_2_基）丁醯 胺（104毫克’ 0_308毫莫耳）在DMF(1毫升）中之溶液，添加至 1-(2-氣苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-疏醇（81.0毫克，0.308毫莫 耳）與K：2C〇3 (51.1毫克，0.370毫莫耳）在DMF (2毫升）中之經 攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持3小時⑷艽 與17小時，關於實例54、55及56)。添加水與Et0Ac，並分 離兩液相。以EtOAc萃取水相。將有機萃液合併，且以水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱 • 層析純化（矽膠，以DCM/EtOAc: 1/1溶離），而得標題化合物， 為無色黏稠油（145 毫克），1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.06 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H)，2.60 (m，1H), 2.27 (m，4H), HRMS :對（M+H+) C22H2435C1 N6〇3S2之計算值：518.1040.實測值：519.1050。 實例53 : 2-{[l.(2-氣苯基)·1Η-ρ比嗅并[3,4_d]喊咬·4-基]硫基}·4-曱 氧基·Ν-(4-甲基-ΐ，3-Ρ塞唑·2·基）丁醯胺 142269 •97- 201011026

方法2，得自中間物A18與B12 1 H NMR (500 MHz, CDC13) δ 11.08 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 5.09 (t, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), HRMS ： 對（]^+11+)0：2〇112〇35€：1]^60282之計算值：475.0777.實測值： 475.0764。 實例54 : 2-{[1·(2-氣笨基)·1ΙΚ唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]硫基}-3-甲 基-N-(4-甲基-l，3-p塞唑-2-基）戊醯胺

方法2，得自中間物A19與B12 NMR (300 MHz, CDC13) (5 10.48 (br s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.91 (d, 0.56H), 4.81 (d, 0.44H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (m, 0.44H), 1.55 (m, 2.56H), 1.21 (m，3H), 0.99 (t, 3H)，HRMS :對（M+H+) C21H22bclN6〇S2之計算 值：473.0985.實測值：473.0985。 實例55 : 2-{[1-(2·氣苯基）-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶_4•基]硫基}_N_ 異噚唑-3-基-3-甲基戊醯胺 142269 -98- 201011026

方法2，得自中間物A21與B12 lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.06 (br d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.81 (d, 0.57H),

4.73 (d, 0.43H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (m, 0.43H), 1.63 (m, 0.57H), 1.47 (m, 1H)，1·22 (m, 3H)，0.99 (m，3H)，HRMS :對（M+H+) C2〇H2〇35aN602s 之計算值：443.1057.實測值：443.1057。 實例56 : 2-{[1·(2·氣苯基)-1Η-说唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基}-3-甲 基-Ν·(5-甲基p比咬-2.基）戊酿胺

方法2，得自中間物Α20與Β12 φ 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.33 (br d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 4.92 (d, 0.69H), 4.82 (d, 0.31H), 2.40 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (m, 0.39H), 1.68 (m, 0.61H), 1.48 (m, 1H)，1.22 (m，3H)，0.99 (m，3H)，HRMS :對（M+H+) c2 3 H2435 C1N6 OS 之計算值：467.1420.實測值：467.1420。 實例57 : 2-[(1·異丙基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧咬·4-基）硫基]·4·(2-甲 氧基乙氧基）-Ν-(4·甲基·1，3碌唑-2·基）丁醯胺 142269 -99- 201011026

方法2，得自中間物A16與B14 lR NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.82 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.51 (t, 6H)，HRMS:對（M+H+)C19H27N603S2之計算值：451.1586.實測 值：451.1598。 實例58 : 2·[(1-異丙基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）硫基]-4-(2-甲 氧基乙氧基）-Ν·(5-甲基吡啶·2·基）丁醢胺

方法2，得自中間物Α17與Β14 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.01 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.07 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (m, 1H)，1.53 (t, 6H)，HRMS :對（M+H+) C21H2935C1N603S 之計算 值：445.2021.實測值：445.2016。 142269 201011026 方法3 實例59 : 2-{[l-(2-氣苯基嗤并[3,4.d]嘧啶_4-基]硫基}_n_(4_ 甲基-1，3-p塞峻-2-基）己醯胺

使2-溴-己酸（2.00克，10.25毫莫耳）在二氣化亞硫醯（159 φ 克，13·36毫莫耳）中之經攪拌溶液回流30分鐘❹使反應混合 物在真空中》辰縮，以移除過量二氯化亞硫醯。將剛製成之 氣化醯（117毫克，0.548毫莫耳）慢慢添加至2_胺基斗甲基噻 唑（62.1毫克，0.544毫莫耳）與DIPEA (67 2毫克，〇 52〇毫莫耳） ，DCM(2毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫 ^下保持25分鐘，然後，將其添加至μ(2氣苯基)_1H_p比唑并 [3’4-d]嘧咬-4-硫醇（130毫克’ 0.495毫莫耳）與無水碳酸鉀（1〇26 毫克，0.742毫莫耳）在DMF (3毫升）中之溶液内。使反應混 • 合物於環境溫度下保持3小時。添加水與EtOAc，並分離兩 液相。以EtOAc萃取水相。將有機萃液合併，且以水洗滌三 次’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物以管柱 層析純化（矽膠’以DCM/EtOAc : 5/1溶離）’而得標題化合物 (99 毫克）’ 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.92 (s，1H)，8.95 (s，1H)， 8.29 (s, 1Η), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H), HRMS ： 對邮+11+)(：21112235 (：1]^6〇32之計算值：473.0985.實測值： 142269 201011026 473.1027。 實例60 : 2-{[1-(2·氣苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基}-N-異哼唑-3-基己醯胺

方法3，得自2-溴-己酸、3-胺基異呤唑及中間物B12 1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 10.44 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.73 (t, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, 3H), HRMS ： 對（]^+11+)€2()112()35(：1化〇23之計算值：443.1057.實測值： 443.1081。 實例61 : 2-{[1·(2_氣苯基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶·4_基]硫基}-4-(2-曱氧基乙氧基）-Ν·-(4-甲基-1，3-遠唑-2_基）丁醯胺

方法3 ’得自2-氣基-3-甲氧基-丙酸、2-胺基-4-甲基嘧唑及 中間物B12。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.24 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), HRMS:對（M+H+) C19H1 835C1N602S2之計算值：461.0621.實 測值：461.0631。 142269 -102· 201011026 實例62 : 2-{[l-(2-氣苯基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]硫基}_3·甲 氧基_Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

方法3 ’得自2-氯基-3-甲氧基-丙酸、2-胺基-5-甲基吡啶及 中間物Β12 NMR (300 MHz, CDC13) ^ 9.54 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 5.22 (t, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (s，3H), 2.27 (s，3H), HRMS :對(M+H+) C2iH2035C1N6O2S 之計算 值：455.1057.實測值：455.1085。 實例63 : 2·{[1-(2-氯苯基)·1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]硫基}-N-(4-甲基-1，34唑-2-基）辛醯胺

方法3，得自2-溴-辛酸、2-胺基-4-甲基噻唑及中間物B12 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10.90 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.80 (t, 1H), 2.30 (m, 4H), 1.95 (m，1H)，1.59 (m, 2H), 1.32 (m，6H), 0.88 (t，3H)，HRMS :對（M+H+) C23H2635 C1N60S2之計算值：501.1298.實測值：501.1298。 實例64 : 2-{[l-(2-氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4·基]硫基}·Ν- 142269 •103· 201011026 異哼唑-3-基辛醯胺

方法3，得自2-溴-辛酸、3-胺基異噚唑及中間物B12 !Η NMR (300 MHz, CDC13) (5 10.47 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 6H), 0.88 (t, 3H), HRMS ： 對（M+H+) C22H2435 C1N602S 之計算值：471.1370·實測值： 471.1370。 無實例65-70。 方法4 實例71 : 2-乙氧基·2-{[1-(2-曱氧苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]喊咬-4-基]硫基}-Ν·(4·甲基-1，3·<»塞峻-2-基）乙酿胺

將氫化鈉（95%，3.7毫克，0.15毫莫耳）添加至2_胺基_4曱 基嘍唑（17.6毫克，0.154毫莫耳）在無水THF (4毫升）中之經攪 拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持5分鐘，然後添 加乙氧基{[1-(2-曱氧苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧。定-4-基]硫基}酉达 酸乙酯（50毫克，0.129毫莫耳）。將反應混合物在環境溫度 142269 201011026 下攪拌1小時。添加水與dcm，並分離兩液相。使有機相 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析 純化（矽膠’以包含庚烷中之40—100% Et0Ac之梯度液溶離）， 而得標題化合物，為無色油（U毫克），1H NMR (3〇〇 MHz， CDC13) δ 10.03 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)，1.34 (t，3H), HRMS:對（M+H+) (：201121]^6〇352之計算值： 457.1116.實測值：457.1116。

實例72 : 2-乙氧基-N_異，号唑-3_基_2-{[1·(2-甲氧苯基)-1Η·ρ比唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]硫基}乙醯胺

方法4，得自3-胺基異呤唑與中間物A24 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.51 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s，1H)，7.47 (m，2H)，7.13 (t，3H)，6.82 (s，1H)，4.03 (m，1H)，3.82 (m，5H)，1.35 (t，3H)，HRMS :對（M+H+) C19H1 935 C1N604S 之計算 值：427.1188.實測值：427.1181。 無實例73。 方法5 參考實例74: Ν·2-[1-(2-氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]·Ν-(5-甲基·1，3_ρ塞唑-2-基）甘胺醯胺 142269 •105- 201011026

毛夫斗）添加至2-胺基嘧 啶（62·9毫克，0.66毫莫耳）在無水THF (3毫升）中之經攪拌溶 液内。使反應混合物於環境溫度下保持3小時，然後，將其 添加至N-[l-(2-氣苯基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]甘胺酸甲酯 (200毫克，0.63毫莫耳）在無水THF (3毫升）中之溶液内。將 反應混合物在環境溫度下攪拌丨小時。添加水與Et〇Ac，並 分離兩液相。以EtOAc萃取水相。將有機萃液合併，且在真 空中漢縮。將殘留物以DCM、MeOH及EtOAc相繼研製。使 殘留固體〉谷於熱DMSO中，並藉由添加水而沉殿，獲得標題 化合物，為固體（37 毫克）’ 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80 (br s, 1H), 8.87 (br t, 1H), 8.67 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m，3H), 7.18 (t，1H)，4.59 (d，2H)，HRMS :對（M+H+) C17H1 435C1N80 之計算值：381·〇979.實測值：381〇98〇。 無實例75。 實例76 : 2-[(1-異丙基·ιη·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）氧基]-4-曱氧 基-Ν·(5-甲基p比咬·2·基）丁酿胺

方法1 ’得自中間物Α12與Β9 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.92 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, iH) 142269 201011026 8.07 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (dd, 6H), HRMS ： M (M+H+) ci 9¾ 5N6〇3之計算值：385.1988.實測值：385.2007。 未具有實例數字為77至80之實例。 實例81 : (r)_2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基]硫 基}·Ν-(4_甲基-1,3-嘧唑-2-基）己醯胺

與實例82 : (S)-2-{[l-(2-氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_基]硫 基}-Ν-(4_甲基_ι，3-ρ塞唑-2-基）己醯胺

2-{[1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]硫基}-Ν-(4-甲基 -U-噻嗤-2-基）己醯胺實例41之對掌異構物（40毫克）係藉對 琴性製備型HPLC分離：管柱Chiralpak AD (250x20毫米，5微 米）’以庚烷/乙醇85/5溶離。這獲得（R)-2-{[l-(2-氣苯基）-iH-对匕°坐并[3,4-(1]°¾咬-4-基]硫基}-N-(4-甲基-1，3-1»塞唾-2-基）己酿胺 (17 毫克，>99% ee)。4 NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.44 (br s，1H)， 8-58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (t, 3H) 與（S)-2-{[l-(2-氣苯基）-1H-p比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基]硫基卜n-(4-曱基-1，3-嗓唾-2-基）己醯胺（17毫克，>99% ee)。1H NMR (300 142269 -107- 201011026 MHz, CDC13) 5 9.44 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 838 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (t, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)，1.41 (m，2H), 0.93 (t，3H)。 實例83: 2-(1-(2-氣苯基)-1H-p比唑并[3,4_d]嘧啶-4-基氧基)-3·甲基 -Ν·(5-甲基吡啶·2-基）丁醯胺

於氮氣下’將LHMDS (0."9毫升，1·〇〇考莫耳）在無水thf © (15毫升）中之溶液逐滴添加至外消旋經基_3甲基甲 基吡啶-2-基）丁醯胺C1 (208毫克，1.00毫莫耳）在無水THF (15 毫升）中之經攪拌溶液内，歷經3分鐘期間。將所形成之懸 浮液在環境溫度下授拌1〇分鐘，然後，逐滴添加4氣基小(2_ 氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶B1 (265毫克，1.00毫莫耳）在無 水THF (3毫升）中之溶液，歷經丨分鐘，且將所形成之混合 物加熱至5(TC，歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，接著以 EtOAc (50毫升）稀釋，並以水（2 χ 25毫升）與飽和鹽水⑺毫© 升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 獲得粗產物。使此物質藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之30至50% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而 得2-(1-(2-氣苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基>3_甲基_Ν_(5· 曱基峨咬-2-基）丁醯胺（320 毫克）。！ η NMR (400 MHz，CDC13) 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H) d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63 7.60 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 142269 -108- 201011026 2.59-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 437 ; HPLC tR= 2.56 分鐘。 下列實例（84-96)係以類似方式，製自適當醇與氣衍生物。 實例84 : (2S)-2-(l-(2-氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）3_ 甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺 實例85 : (2R)-2-(l-(2-氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基)3_ 甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺 實例86 ·· (2S)-2-(l-(3-乳基卩比咬-2-基）-1Η-ρ比坐并[3,4_d]„密咬_4_美 ❹ 氧基)-3-甲基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺 實例87 : (2S)-2-(l-(2-氯苯基)-1H-p比嗤并[3,4-(1]嘴咬-4-基氧基)_3 甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 實例88 : (2R)-2-(l-(2-氯苯基)-111-?比嗤并[3,4-d]哺咬-4-基氧基）_3 甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 實例 89 : (2S)-2-(l-(3-氯基 p比咬-2-基）-lH-pJt β坐并[3,4-d]嘴咬-4-基 氧基）-3-甲氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺 ❹ 實例90 : (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基 氧基）-3-甲氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺 實例91 : (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基 氧基）-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 實例92 : (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基 氧基）-3-異丙氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺 實例93 : (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3+d]嘧啶-4-基 氧基）-3-異丙氧基-N-(3-曱基-1,2,4-峰二唑-5-基）丙醯胺 實例94 : (2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基 142269 •109· 201011026 氧基）-3-曱基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丁醯胺 貫例 95 . (2S)-2-(l-(2-氯基-4-氣苯基）-lH-prt; β坐并[3,4-d]^ π定 _4_美 氧基）-3-甲氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺 貫例96 . (2S)-2-(l-(2-氣基-4-氟苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d減咬-4-基 氧基）-3-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 實例97 : (2S)-2-(l-(2-氰基苯基）-1Η-^ β坐并[3,4-d]e密咬-4-基氧 基）各曱氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺 實例97a : (2S)-2-[l-(2-氰基苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）-3-丙-2-基氧基丙醯胺 ⑩ 結構 M/Z 1H nnar 數據(400 MHz) 84 φ 二丫 〇 vCn ESI+ (M+H)+= 437 ； HPLC tR = 2.55分鐘 (CDC13) ^ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 2.59-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d) 85 φ HN 丫Ο T1 6C， ESI+ (M+H)+= 437 ； HPLC tR = 2.60分鐘 (CDCI3) δ 8.58 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.16 (1H, d), 8.08-8.07 (1H, m), 7.63-7.60 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 5.71 (1H, d), 2.59-2.55 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.21 (3H, d), 1.15 (3H, d) 142269 110- 201011026

86 ψ HN 丫。 ESI+ (M+H)+= 438 ； HPLC tR = 2.11分鐘 (DMSO-d6) δ 10.83 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.69 (1H, dd), 8.55 (1H, s), 8.37 (1H, dd), 8.19 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.60 (1H, dd), 5.57 (1H, d), 2.49-2.40 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.13 (6H, d) 87 HN 丫。 ，。 ^NX/ if ESI+ (M+H)+= 439 ； HPLC tR = 2.21分鐘 (DMSO-d6) δ 10.85 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65-7.56 (4H, m), 5.95-5.94 (1H, m), 4.06-4.01 (1H, m), 3.94- 3.90 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) 88 φ HlV^O ESI+ (M+H)+= 439 ； HPLC tR = 2.20分鐘 (DMSO-d6) δ 10.85 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65-7.56 (4H, m), 5.95-5.94 (1H, m), 4.06-4.01 (1H, m), 3.94- 3.90 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) 89 φ HN 丫。 /°^A〇 VOe, 0 ESI+ (M+H)+= 440 ； HPLC tR = 1.77分鐘 (DMSO-d6) 5 10.86 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.33 (1H, dd), 8.17 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 5.95-5.94 (1H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.94-3.91 (1H, m), 3.40 (3H, s), 2.24 (3H, s) 142269 111 - 201011026 90 ψ ΗΝ^Ο /〇J〇 ϋ ESI+ (Μ+Η)+= 441 ； HPLC tR = 1.59分鐘 (DMSO-d6) δ 11.18 (1H, s), 9.10 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.66 (1H, dd), 8.57 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 5.99-5.96 (1H, m), 4.10-3.93 (2H, m), 3.41 (3H, s), 2.44 (3H, s) 91 φ ΗΝ^Ο Υαι ύοα d ESI+ (Μ+Η)+= 468 ； HPLC tR = 2.02分鐘 (CDC13) δ 8.69 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.46 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.10-8.09 (1H, m), 8.00 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 7.47 (1H, dd), 6.02 (1H, t), 4.08 (2H, d), 3.78-3.65 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.18 (6H, m) 92 ΦΝ ΗΝ 丫。 υΛ, ο ESI+ (M+H)+= 469 ； HPLC tR = 1.82分鐘 (CDCI3) δ 1.18-1.21 (6H, m), 2.54 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.12 (2H, d), 6.04 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.64 (1H, s), 8.71 (1H, s), 9.43 (1H, d) 93 δγΝ ΗΝ 丫。 Υαΐ ESI- (M+H)-= 473 ； HPLC tR = 2.08分鐘 (CDCI3) (5 1.17-1.21 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 4.11 (2H, d), 6.14 (1H, t), 7.48 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.61-8.63 (1H, m), 8.62 (1H, s), 9.96 (1H, s) φ ◎ 142269 112- 201011026 參

94 φ ΗΝ 丫。 T"? Ο ESI+ (Μ+Η)+ = 439 ； HPLC tR = 1.95分鐘 (CDC13) δ 1.15-1.17 (3H, d), 1.22 (3H, d), 2.53 (3H, s), 2.57-2.61 (1H, m), 5.75 (1H, d), 7.46-7.49 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.09 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.46 (1H, d) 95 φ ΗΝ^〇 Γ'? F ESI+ (Μ+Η)+= 458 ； HPLC tR = 2.16分鐘 (CDC13 ) δ 2.54 (3H, s), 3.48 (3H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 6.12 (1H, t), 7.16-7.21 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.45 (1H, Φ 96 φ ΗΝ^,Ο Λ? F ESI+ (M+H)+= 457 ； HPLC tR = 2.27分鐘 (CDCI3 ) 6 2.29 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.01-4.05 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 6.09 (1H, t), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 8.10 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.58 (1H, s), 8.73 (1H, s) 97 φ ΗΝ 丫 Ο W / ο ESI+ (M+H)+ = 430 ； HPLC tR = 1.94分鐘 (DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 5.93-5.98 (1H, m), 7.56- 7.60 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.94-7.98 (2H, m), 8.12 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.87 (1H, s), 142269 -113 - 201011026 97a 1 (ESI+)(M+H)+ = (CDC13) (5 1.18 (3H, d), 1.20 η 458 ； HPLC tR = (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.66-3.78 2.29分鐘 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, ΟγΝΗ t), 7.52 (1H, dd), 7.56 (1H, ddd), 〇、Ί0 丫 7.79 (1H, ddd), 7.89 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 8.09-8.11 (1H, 〇3ν m), 8.12 (1H, d), 8.48 (1H, s), Ν V CN 8.63 (1H, s), 8.71 (1H, s) Ο 實例98 : (2S)_2-(l-(2·氣苯基)-1Η-被唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

於室溫及氮氣下，將六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑4_基 N，N，N’，N'-四曱基錄（333毫克，0.88毫莫耳）添加至DCM (15毫 升）中之（2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）_3_ 異丙氧基丙酸D2 (300毫克，0.80毫莫耳）、5-甲基吡啶-2-胺（95 毫克，0.88毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（〇.153毫升，〇 88毫 莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌24小時。將反應混 合物以DCM(25毫升）稀釋，並以飽和鹽水（2〇毫升）洗滌。以❹ DCM (30毫升）再萃取水層。蒸發合併之有機物質，獲得粗 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之20至50% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 (2S)-2-(l-(2-氯苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基）_3_異丙氧 基-N-(5-甲基吡啶_2·基）丙醯胺（175毫克，π 1%)，ι〇%比。使 143毫克此物質於Chiralcel OJ (5〇毫米χ 2〇微米）上藉對掌性 製備型HPLC進一步純化，溶離劑為異己烷疋们扮⑽㈤ 142269 201011026 70/15/15 ’ 而得（2S)-2-(l-(2-氯苯基）-1H-p比啥并[3,4-d]喷咬-4-基氧 基）-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡咬-2-基）丙酿胺（56毫克，>99% ee，其係在R對掌異構物之後溶離）。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 1.17-1.20 (6H，m)，2.29 (3H，s)，3.72 (1H，五重峰），4.09 (2H，d)，6.02 (1H, t), 7.44-7.55 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s) ； m/z (ESI)+ (M+H)+ = 467 ； HPLC tR= 2.63 分鐘 實例99 : (2R)-2-(l-(2-氣笨基)·1Η-ι此唑并[3,4-d]嘧啶.4-基氧基)-3-® 異丙氧基-N-(5-甲基吡啶·2-基）丙醯胺

φ 使實例98之製備中所獲得之143毫克（2S)-2-(l-(2-氯苯基）- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（10% ee)，於Chiralcel OJ (50毫米X 20微米）上藉對掌 性製備型HPLC純化，溶離劑為異己烷/EtOH/MeOH 70/15/15， 而得（2R)-2-(l-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基氧基）-3-異 丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙酿胺（60毫克，>99% ee，其係 在 S 對掌異構物之前溶離）。1 η NMR (400 MHz，CDC13) 1.17-1.20 (6H，m)，2.29 (3H，s)，3.72 (1H，五重峰），4.09 (2H，d)，6.02 (1H，t)， 7.44-7.55 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.42 142269 -115 - 201011026 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, s) ； m/z (ESI)+ (M+H)+ = 467 ； HPLC tR-2.64分鐘

實例100 . (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比峻并[4,5_e]喊咬_4_基]氧基 曱基-1，2,4〜塞二唑_5-基)-3-丙-2-基氧基丙醯胺 於氮氣下’將鋰雙（三甲基矽烷基）胺之溶液（0.82毫升，〇 82 毫莫耳）逐滴添加至（S)-2-羥基-3-異丙氧基-Ν-(3-甲基-ΐ，2,4-嘍 二唑_5_基）丙醯胺（中間物C9) (200毫克，0.82毫莫耳）在無水 THF (5毫升）中之經攪拌溶液内，歷經3分鐘期間。將所形 成之懸浮液在環境溫度下攪拌10分鐘，然後逐滴添加4_氣 基氣苯基）-lH-p比嗤并[3,4-d], η定（中間物Β1)在無水THF 中之溶液（1.5毫升），歷經1分鐘，且將反應物加熱至5〇。匚， 歷經20小時。使混合物冷卻，以EtOAc (50毫升）稀釋，以水❹ (1〇毫升）與鹽水（10毫升）洗滌。以1M檸檬酸使合併之含水 萃液酸化’並以EtOAc (2 X 20毫升）萃取，使合併之有機萃 液脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使所形成之殘留物藉急驟式 石夕膠層析純化，以60至100% EtOAc在異己烷中之漸增梯度液 $離’而得（2S)-2-[l-(2-氣苯基）峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基 -N-(3-甲基_i，2,4_噻二唑_5_基）各丙-2-基氧基丙醯胺（300毫克， 78%)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.18 (3Η，d)，1‘21 (3Η，d)，2.55 142269 201011026 (3H, s), 3.68-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.14 (1H, t), 7.45-7.57 (3H, m), 7.62 (1H, dd), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.98 (1H, s). m/z (ESI-) (M-H)-= 472 ; HPLC tR= 2.33 分鐘。 實例101: (2S)-2-(l-(2-氯苯基)-1Η·ν比唾并[3,4-d]喷咬-4-基氧基)_3_ 曱氧基-N-(3-甲基-1，2,4·Ρ塞二唑-5-基）丙醯胺

於氮氣下’將鋰雙（三曱基矽烷基）胺之溶液(0.947毫升， 0.95毫莫耳）逐滴添加至⑶_2_羥基-3-甲氧基-Ν-(3-曱基-1,2,4-噻 二嗤-5-基）丙醯胺（中間物Ε1) (187毫克，0.86毫莫耳）在無水 THF (5毫升）中之經攪拌溶液内，歷經3分鐘期間。將所形 成之懸洋液在環境溫度下授拌1〇分鐘，然後逐滴添加4氣 基-1-(2-氯苯基）·ΐΗ-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物Β1) (228毫克， ❿ 0.86毫莫耳）在無水THF (1.5毫升）中之溶液，歷經1分鐘，且 將反應物加熱至5〇。〇，歷經16小時。使反應物冷卻，以Et〇Ac (50毫升）稀釋，以1M檸檬酸(25毫升）與鹽水(25毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為異己烷中之〇至1〇〇% Et〇Ac，而得 (2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4_基氧基）各甲氧基_N_(3_甲基 心，2,4-嘧二唑 基）丙醯胺（44 毫克，11%) ifj NMR (4〇〇 MHz， CDC13) (5 2.48 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.01 (2H, ddd), 6.13 (1H, t), 7.38-7.48 (3H, m), 7.56 (1H, dd), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.90 (1H, s). 142269 -117- 201011026 m/z (ESI+) (M+H)+ = 446.08 ; HPLC tR= 2.02 分鐘。 實例102 : (2S)-2-(l-(3_氣基?比咬-2-基）-1H-p比峻并[3,4-d]嘴咬-4·基 氧基Μ-甲氧基-N-(5-甲基ρ比咬-2-基）丁酿胺 Η

於23 C及氮氣下’將4-氯基-1-(3-氣基u比唆-2-基比唾并 [3,4-d]’ °定（中間物Β15) (219宅克，〇_82毫莫耳）添加至THF (5 毫升）中之曱烷亞磺酸鈉（75毫克，0.73毫莫耳）與氫化鈉 (38.0毫克’ 0.95毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在環境溫度 下攪拌5分鐘。逐滴添加⑸_2_羥基斗曱氧基-Ν-(5-甲基吡啶_2_ 基）丁醯胺（中間物F1) (142毫克，0.63毫莫耳），並將此懸浮 液於環境溫度下再授拌30分鐘。以EtOAc (50毫升）稀釋混合 物，且以水（2 X 25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)’及蒸發。使殘留物藉急驟式;g夕膠 層析純化，溶離梯度液為異己烷中之4〇至loo% Et0Ac，而得 (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘴啶-4-基氧基）_4_ 甲氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺（250毫克，87%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.29 (3Η, s), 2.42-2.47 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.64 (2H, t), 5.96-5.99 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.60-8.63 (3H, m) ·’ m/z (ESI+) (M+H)+ = 454 ; HPLC tR= 1·77 分鐘。 實例103 : (2S)-2_[l-(3•氣基吡啶-2-基)p比唑并[4,5-e]嘧啶-4·基]氧 142269 201011026 基_3·乙氧基-Ν-(5·甲基吡啶_2_基）丙醯胺 ΟγΝΗ 丨

於氮氣下，將鋰雙（三曱基矽烷基）胺之溶液（3 26毫升，3 26 ❹毫莫耳）逐滴添加至（S)-3-乙氧基_2-羥基-Ν-(5-曱基吡啶-2-基） 丙醯胺（中間物G1) (730毫克，3.26毫莫耳）在無水THF (15毫 升）中之經攪拌溶液内，歷經3分鐘期間。將所形成之懸浮 液在環境溫度下攪拌10分鐘，然後逐滴添加4氣基小(3氣基 吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬（中間物Β15) (866毫克，3.26 毫莫耳）在無水THF (3毫升）中之溶液，歷經i分鐘，且將反 應物加熱至50°C，歷經3小時。將反應混合物以Et〇Ac (5〇毫 升）稀釋，並以水（2 X 25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗 Φ 條。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使殘留物藉急驟 式矽膠層析純化，以EtOAc溶離，而得（2S)-2-[l-(3-氣基吡啶-2-基风嗤并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-乙氧基·ν-(5-曱基吡啶-2-基） 丙醯胺（930 毫克，63%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1·20 (3Η，t), 2.29 (3H, s), 3.59-3.67 (2H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 7.47 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.48 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.63 (1H, s), 8.65 (1H, s) i m/z (ESI+) (M+H)+ =454·3 ; HPLC tR= 1.97 分鐘。 142269 119 201011026 實例104 : (2S)-2-[l-(3-氣基p比咬-2-基)n比嗤并[4,5-e]嘴咬-4-基]氧 基-3-乙氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺

於氮氣下’將鋰雙（三甲基矽烷基）胺之溶液（1.40毫升，1.40 毫莫耳）逐滴添加至（S)-3-乙氧基-2-羥基-N-(5-甲基吡畊-2-基） 丙醯胺（中間物H1) (315毫克，1.40毫莫耳）在THF (15毫升）中 之經攪拌溶液内’歷經3分鐘期間。將所形成之懸浮液在環 境溫度下攪拌10分鐘’然後逐滴添加4-氯基-1-(3-氣基吡啶_2_ 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B15) (372毫克，1.40毫莫耳） 在無水THF (3毫升）中之溶液，歷經1分鐘，且將反應物加 熱至50°C ’歷經3小時。將反應混合物以EtOAc (50毫升）稀 釋’並以水（2 X 25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗蘇。使❿ 有機層脫水乾燥（MgS〇4)’及蒸發。使殘留物藉急驟式石夕膠 層析純化，以EtOAc溶離’而得（2S)-2-[l-(3-氣基吡啶-2-基）峨 唾并[4,5-e]响啶-4-基]氧基-3-乙氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯 胺（330 毫克，52%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.24 (3H, t)，2.54 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.64 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.44 (1H, d); m/z (ESI+) (M+H)+ = 455 ; HPLC tR= 1.77 分鐘。 142269 •120- 201011026 實例105 . (2S)-2-[l-(2-氯苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_3-乙

氧基-Ν-(5·甲基吡畊_2_基）丙醯胺 於氮氣下’將鋰雙（三甲基矽烷基）胺之溶液（1 398毫升， β I.40毫莫耳）逐滴添加至⑸-3-乙氧基-2-羥基-Ν-(5-甲基吡畊_2_ 基）丙醯胺（中間物Η1)(315毫克，14〇毫莫耳）在無水THF(l5 毫升）中之經搜拌溶液内，歷經3分鐘期間。將所形成之懸 浮液在環境溫度下攪拌10分鐘，然後逐滴添加‘氯基小(2_ 氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B1) (371毫克，1.40毫莫 耳）在無水THF (3毫升）中之溶液，歷經丨分鐘，且將反應物 加熱至50°C，歷經3小時。將反應混合物以EtOAc (5〇毫升） 稀釋’並以水（2 X 25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。 ® 使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽 膠層析與EtOAc純化，而得（2S)_2-[i-(2-氣苯基）峨唑并[4,5-e]嘧 。定-4-基]氧基-3-乙氧基_N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺（460毫克， 72%) 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.23 (3H, t), 2.54 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 4.07-4.16 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.47-7.55 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 454,3 ; HPLC tR= 2.16 分鐘。 實例106 : (2S)-3-異丙氧基·Ν·(5-甲基吡畊-2-基)-2-(1-(3-曱基吡畊 142269 -121 - 201011026 -2-基)·1Η-晚嗤并[3,4-d]嘧啶·4-基氧基）丙醯胺 ό ΗΝγΟ

於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（22.06毫克，〇 55毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之（S)_2_羥基各異丙氧基_N_(5_甲基吡啩 -2-基）丙醯胺（中間物C8) (11〇毫克，〇 46毫莫耳）内。將所形 成之溶液在0°C下攪拌1〇分鐘，然後添加THF(2毫升）中之屯H 氣基-1-(3-甲基P比ρ井-2-基β坐并[3,4-d]嗜咬（中間物14) (125毫克’ 0.51毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜 拌1小時。添加另外之氫化鈉（22.06毫克，0.55毫莫耳），且 將反應物於室溫下再攪拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合 物中和’接著以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有 機層，並以EtOAc (2 X 50毫升）再萃取水層。將合併之有機 物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為V 異己烷中之50至100% EtOAc，而得（2S)-3-異丙氧基-N-(5-曱基 峨p井-2-基）-2-(1-(3-甲基p比ρ井-2-基）-1H-p比唾并[3,4-d]哺咬-4-基氡 基）丙醯胺（98 毫克，47.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.20 (6H， t), 2.54 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.04 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.51-8.52 (1H, m), 8.64-8.66 (2H, m), 8.71 (1H, s)，9.43 (1H，s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 450 ; HPLC tR= 1.73 分鐘。 實例107:⑻-3-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-苯基-1H-P比唑并 U2269 -122- 201011026 [3,4-d]嘧啶.4_基氧基〉丙醯胺 ,ΝΗ

於環境/里度及氮氣下，將鈀（1〇%/碳）（25 5毫克，〇.24毫莫 耳）添加至甲醇（2.5毫升）中之（2S)_2 (1(2氯苯基）_1Η_吡唑并 參 [3,4-处密°定基氧基>3-甲氧基-Ν-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（實 例3) (105毫克，0.24毫莫耳）内。然後，將其以氫滌氣，並 將所形成之溶液在環境溫度下搜拌24小時。 經過矽藻土過 德混合物’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以 異己烷中之0至100% EtOAc溶離，而得（s)-3-曱氧基-Ν-(5-甲基 I1比咬-2-基）-2-(1-苯基-lH-p比峻并[3,4-d]嘯咬-4-基氧基）丙酿胺 (20.0 毫克，20.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.24 (s，3H)，3.39 (s, 3H), 3.88-4.07 (m, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.56-7.62 ® (m, 3H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 3H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 1¾) 10.84 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 405.35 實例108 : 2_[1·(2·氣苯基)p比嗤并[4,5-e]痛咬-4·基]氧基·3.異内氣 基·Ν-Ρ比畊-2·基·丙醯胺 142269 • 123· 201011026

於室溫及氮氣下’將六氟鱗酸〇-(7-氮笨并三哇小基） N，N，N’，N，-四曱基錁（333毫克’ 0.88毫莫耳）添加至DCM (15毫 升）中之（2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-ρ比》坐并[3,4-d]嘴咬_4_基氧某）_3 異丙氧基丙酸（中間物D2) (300毫克，〇.80毫莫耳）、胺基吨 畊（CAS編號5049-61-6) (84毫克，0.88毫莫耳）及队乙基二異丙 基胺（0.153毫升，0.88毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下 攪拌24小時。將反應混合物以DCM (10毫升）與水（1〇毫升） 稀釋’且使用相分離藥筒分離有機相，及蒸發。將殘留物 使用逆相層析純化’以水中之25-75%乙腈溶離，而得2_u_(2_ 氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_3_異丙氧基_N_吡畊_2基_

丙醯胺（142 毫克 ’ 39%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.18-1.22 (6H m), 3.70-3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.08 (1H, t), 7.40-7.50 (2H, m) 7.51-7.55 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s)，8·80 (1H，s)，9·58 (1H，s)，（M+H)+ = 454 ; HPLC 2 26。 下列實例係使用類似程序，製自適當胺D 實例109 : 2-[l-(2-氣苯基)峨唑并[4,5-e]嘧啶_4-基]氧基_3_異丙氧 基-N-(5-曱基-1，3,4-ι»塞二》坐-2-基）丙酿胺 實例110 : 2-[1-〇氣笨基）Ρ比唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_異丙氧 142269 -124- 201011026 基-N-(5-曱基異号。坐-3-基）丙酿胺 貫例111 . 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]喷唆_4-基]氧基冬異丙氧 基-N-(5-甲基嘧唑-2-基）丙醯胺 實例112. 2-[1-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧。定_4_基]氧基·队(5_氟基 -2-1»比咬基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例113 . 2-[1-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_N (5氰基 -2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺 參 實例114 . 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_異丙氧 基-N-(l，2,4-嘧二唑-5-基）丙醯胺 實例115: 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基_N (5_氣基 -2-毗啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例U6 : 2-[H2-氯苯基比嗤并[4,5_e],啶斗基]氧基_3異丙氧 基-N-(4-甲基-2-吡啶基）丙醯胺 實例m: 2-[H2-氣苯❹比嗤并[4,5增唆冰基]氧基_3異丙氧 基-N-(l，3,4-嘍二唑-2-基）丙醯胺 實例Π8 : 2-[H2-氯苯基 >比唾并[4,5增以基]氧基_3異丙氧 基-Ν-(2-吡啶基）丙醯胺 實例Π9 : 2仰-氣苯基 >比唾并[4,5，以基]氧基_3異丙氧 基-Ν-異噚唑-3-基-丙醯胺 實例 : 氣苯細唆并私e]_ _4基]氧基_3異丙氧 基-N-嘧啶-4-基-丙醯胺 142269 -125- 201011026 實例 編號 結構 M/Z 1 H nmr 數據（400 MHz, CDC13) 109 ΟγΝΗ 6 MH- = 472 tR=1.47 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s) 110 V ΟγΝΗ rr°r vOcl (M+H)+ =457 ^=2.52分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.08 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50- 7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.78 (1H, m)。 111 〇^nh r：or v〇cl MH- = 471 tR= 2.32 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.65-3.74 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s)。 112 φ ΟγΝΗ 丫 V>c, b (M+H)+ =471 tR= 2.68 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45-7.55 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.8 (1H, s)。 壽 142269 •126- 201011026

113 N II V 〇^nh r：Y v〇C! 6 ΜΗ- = 476 tR = 2.66 1.18-1.22 (6H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.94-7.98 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.56-8.58 (2H, m), 9.10 (1H，s)。 114 〇^NH rr°r u>cl ΜΗ- =458 tR =1.31 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.15 (1H, t), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.37 (2H, m), 8.60 (1H, s), 10.44 (1H, s) 115 Cl Φ o^/NH rr°r W 0, d (M+H)+ =488 tR =2.92 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.41-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, m) 7.61 (1H, m), 7.6-7.70 (1H, d), 8.2 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s) 116 ςτ 〇γΝ /r°r ν>α b ΜΗ- = 465 tR=2.66 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 2.35 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 6.80 (1H, d), 7.45-7.55 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s) 142269 127- 201011026 °^.nh % MH- = 458 tR =1.23 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.15 (1H, t), 7.45-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.85 (1H, s) 118 ο (M+H)+ =453 tR =2.53 分鐘 1.19- 1.25 (6H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.0-7.1 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.20- 8.40 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.75 (1H, s) 119 °^NH 丫 (M+H)+ =443 tR= 2.36 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.17 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.85 (1H, s) 120 °^nh 03 N \ c, (M+H)+ =454 = 1.58 分鐘 1.19-1.25 (6H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.10 (2H, d), 5.98 (1H, t), 7.0-7.1 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 8.19 (2H, d), 8.41 (1H, s), 8.60 (1H, s) o 下文貫例係藉由對掌性層析，使用Chiralcel 〇J或Chiralcel AD作為對掌固定相，且以異己烷、乙醇、甲醇及三乙胺之 適當混合物溶離，製自上文實例。 實例111a : (2S)-2-[l-(2-氣笨基 >比嗤并[4,5-e]喷咬-4-基]氧基-3-異 丙氧基-N-(5-曱基魂唑-2-基）丙酿胺 142269 -128- 201011026 實例ma: (2S)-2-[H2-氯苯基 >比咬并[4,5_e]喷啶斗基]氧基_N (5_ 氟基-2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例113a·· (2S)-2-[H2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基_N (5_ 氰基-2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例115a: (2S)-2-[l-(2-氣苯基）P比唑并[4,5-e]嘧啶_4，基]氧基_N (5_ 氯基-2-峨°定基）-3-異丙氧基-丙酿胺 實例118a ; (2S)-2-[l-(2-氯苯基比唑并[4,5_e]嘧啶_4基]氧基_3_ 異丙氧基-N-(2-吡啶基）丙醯胺 ❼

編號 Ilia 112a

M/Z H mnr 數據(400 MHz, CDC13) ΜΗ- = 471 k = 2.32分鐘 1.17-1.20 (6H, m), 2.40 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.1 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H，s)。 (M+H)+ =471 tg= 2.68 分鐘 1.18-1.22 (6H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45-7.55 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.1 (1H, m), 8.24 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.8 (1H, s) ° 142269 129- 201011026 113a

NII MH- = 476 tR= 2.66 分鐘

(X、/NH

1.19-1.25 (6H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.0 (1H, t), 7.45-7.55 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.40 (1H, s), 8.56-8.58 (2H, m), 9.10 (1H, s)。 115a

(M+H)+ =488 tR = 2.92 分鐘 1.11-1.15 (6H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.0 (2H, d), 5.94 (1H, t), 7.41-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.6-7.62 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.50 (1H，s), 8·74 (1H，s)。 118a

(M+H)+ =453 tp = 2.53 分鐘 1.17-1.20 (6H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.0-7.1 (1H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 8.20 8.40 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.60 (1H，s), 8.70 (1H，s)。 實例125: (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(1-(3-甲基吡啶 -2·基）-1Η-峨峻并[3,4-d]喊咬·4_基氧基）丙醜胺

142269 -130- 201011026 於5C及氮氣下，將三甲基鋁在己烷中之2M溶液（〇4〇4毫 升，〇別毫莫耳）添加至曱苯（22毫升）中之5甲基吡啶_2胺 (84毫克，0.77 «莫耳）内。將所形成之溶液在5<t下攪拌2〇 分鐘。於5°C下，逐滴添加甲笨(6毫升）中之（2S)3異丙氧基 -2-(1-(3-甲基吡啶-2-基;)_1H_吡唑并[3 4 d]嘧啶_4基氧基）丙酸曱 西曰（300毫克，〇·70毫莫耳中間物J5)。在添加完成後，使溶 液溫熱至環境溫度，然後加熱至回流，歷經16小時。使溶 液冷卻至環境溫度。使反應混合物濃縮，以Et〇Ac (1〇〇毫升） 鲁稀釋，並以1M檸檬酸（50毫升），接著以飽和鹽水（5〇毫升） 相繼洗滌。分離有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘 留物藉急驟式石夕膠層析純化，以EtOAc溶離，而得（2S)-3-異 丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-(3-曱基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（16〇 毫克，51%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.09-1.12 (6Η, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.62-3.68 (1H, m), 4.00-4.09 (2H, m), 5.97 (1H, t), 7.30-7.33 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, d), 7.70-φ 7-73 (1H, d), 8.01-8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.46 (1H, m), 8.53 (1H, s), 9.5 (1H,寬廣 s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 448 ; HPLC tR = 1.98分鐘。 實例126 : (2S)-3-異丙氧基_Ν·(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-(3-(三氟甲 基Η啶_2·基）·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基）丙醯胺

將MeOH (25毫升）中之（2S)-2-(l-(5-氣基-3-(三氟甲基）吡啶-2- 142269 -131 - 201011026 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）_3·異丙氧基善(5_甲基吡 啶-2-基）丙醯胺（中間物Κ6) (1克，0.73毫莫耳）與1〇%鈀/碳 (100毫克’ 0.09毫莫耳）’於氫大氣下攪拌16小時。使反應 混合物經過石夕藻土過渡。添加10%把/碳（1〇〇毫克，〇 〇9毫莫 耳）’並於氳大氣下再攪拌16小時。使反應混合物經過矽藻 土過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為DCM中之1至5% MeOH，而得（2S)-3-異丙氧基-Ν-(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-(3-(三氟曱基）峨啶_2_基）-ΐΗ-吡唑并[3,4-d] 喊唆-4-基氧基）丙酿胺（0.173克，47%)。NMR (400 MHz，© DMSO) δ 1.08-1.14 (6Η, m), 2.24 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 7.94-7.98 (1H m), 8.17 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.58-8.61 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.97-9 00 (1H，m), 10.82 (1H，s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 502; HPLC tR= 2.30 分鐘。 下列實例係使用類似關於實例125所述之方法，利用適當 酯與芳基胺製成。 實例127 : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基）p比嗤并[4,5-e]嘴咬-4-基]氧 基-3-異丙氧基-N-(6-曱基嗒畊-3-基）丙醯胺 © 實例127a : (2S)-N-(5-氰基吡啶-2-基）-3-異丙氧基-2-(1-(3-甲基外匕 啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺 實例127b : (2S)-N-(5-氯基吡啶-2-基）-3-異丙氧基-2-(1-(3-甲基，比 啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4-基氧基）丙醯胺 實例127c . (2S)-2-[l-(3-氣基-2-Ι1比咬基）υ比β坐并[4,5-e]*>密咬_4_基] 氧基-N-(5-氰基-2-吡啶基）-3-乙氧基丙醯胺 實例127d : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]喷咬冰基] 142269 -132- 201011026 氧基-3-乙氧基N_(5_氟基冬吡啶基）丙醯胺 貫例127e · (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基）?比也并[4,5-e]令咬_4義] 氧基-3-乙氧基N-(2-吡啶基）丙醯胺 貫例127f. (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡咬基）p比唑并[4,5-e]嘧咬_4_美]氧 基-3-乙氧基N-嘴。定-4-基-丙醯胺 實例127g : (2S)-N-(5-氯基-2-吡啶基)，2-[1-(3-氯基-2-吡啶基）吨。坐 并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基冬乙氧基丙醯胺 實例 127h : (2S)-2-[l-(3-氯基-2-ρ比唆基 >比"坐并[4,5-e]喷 ] ® 氧基-N_(4-氰基嘧唑-2-基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例127i : (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基)-2-[1-(3-氯基-2-吡啶基 >比唾 并[4,5-e]嘴啶-4-基]氧基-3-異丙氧基-丙醯胺 實例127j : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-ρ比咬基）?比嗤并[4,5-e]癌唆_4_基]氧 基-N-(5-氰基-2-吡啶基)-3-異丙氧基-丙醯胺 實例127k · (2S)-2-[l-(3-氯基-2-p比咬基）p比唾并[4,5-e]喷咬_4_基] 氧基-3-異丙氧基-N-(2-吡啶基）丙醯胺 實例127丨：（2S)-2-[l-(3-氯基-2-p比》定基）ρ比嗤并[4,5-e]喊咬-4-基]氧 基-N-(5-氟基-2-吡啶基）-3-異丙氧基-丙醯胺 實例 編號 結構 m/z 1H NMR 數據(400 MHz) 127 Ος^-ΝΗ (M+H)+ =470 tR= 1.78 分鐘 (CDC13) 1.18-1.22 (6H, m), 2.03 (3H, s) 3.70-3.78 (1H, m), 4.10 (2H, d), 6.08 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.46-7.50 (1H, m), 8.0 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.60 (2H, m), 9.30 (1H，s)。 142269 •133- 201011026 127a

(M+H)+ =459 tR=2.15 分鐘 ee 89% (DMSO-d6) 1.10-1.13 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.73-3.80 (1H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 5.91 (1H, q), 7.56-7.59 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.23-8.26 (1H, m), 8.50 (1H, t), 8.48-8.55 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.82 (1H, q), 11.50 (1H, s) 127b

(M+H)+ =468 tR =2.24 分鐘 ee 89% (DMSO-d6) 1.11-1.13 (6H, m), 2.11 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 3.97-4.06 (2H, m), 5.90 (1H, q), 7.56-7.59 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.49 (1H, q), 8.53 (1H, s), 8.59 (1H, s), 11.13 (1H, s)。 ❹ 127c

NII

Ο、、/NH

(M+H)+ =465.33 tR = 2.08 分鐘 (DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.59-3.69 (2H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 5.95 (1H, q), 7.72-7.78 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 8.34-8.36 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.68 (2H, t), 11.10 (1H, s) 127d (M+H)+ =458.33 ； tR = 2.09 分鐘

(DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.59-3.69 (2H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 5.97 (1H, q), 7.75-7.78 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.24-8.27 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.68 (2H, d), 8.84 (1H, q), 11.55 (1H, s) 142269 -134- 201011026

127e 127f 127g 127h 127i (M+H)+ =440.63 tR = 1.87分鐘

/NH

(M+H)+ =441.32 tR = 1.65分鐘 (DMSO-d6) 1.15 (3H, t), 3.60-3.69 (2H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 5.96-5.97 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.99 (1H, d), 8.34-8.37 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.69 (2H, q), 10.97 (1H, s) (DMSO-d6) 1.14 (3H, t), 3.57-3.7 (2H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 5.96 (1H, q), 7.75-7.78 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.66-8.68 (1H, m), 8.67-8.69 (2H, m), 8.94 (1H, d), 11.46 (1H, s) ci

(M+H)+ =474.28 ； tR= 2.32 分鐘 (M+H)+ =485 ； tR =2.24 分鐘 (M+H)+ =489 ； tR = 2.38 分鐘 (DMSO-d6) 1.13 (3H, t), 3.56-3.69 (2H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 5.94 (1H, q), 7.73-7.77 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.02 (1H, d), 8.32-8.35 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66-8.68 (2H, m), 11.17 (1H, s) (CDC13) 1.20-1.24 (6H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.10 (2H d), 6.10 (1H, t), 7.47-7.50 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.01-8.03 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.6卜8.63 (2H，m)。 (DMSO-d6) 1.11-1.14 (6H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 5.9-5.93 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.9-7.92 (1H, m), 8.03 (1H, d), 8.33-8.36 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.56 (1H, m), 8.66-8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) 142269 -135- 201011026 127j γ ΜΗ- =479 ； tR= 1.83 分鐘 (DMSO-d6) 1.13 (6H, t), 3.75- 3.81 (1H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 5.92-5.94 (1H, m), 7.75- 7.78 (1H, m), 8.13-8.16 (1H, m), 8.24-8.27 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.67-8.69 (2H, m), 8.84 (1H, q), 11.52 (1H, s) 127k y (M+H)+ =454 ； tR= 1.91 分鐘 (DMSO-d6) 1.11-1.15 (6H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 5.92-5.93 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.03 (1H, d), 8.33-8.36 (2H, m), 8.57 (1H, m), 8.66-8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) 1271 γ (Μ+Η)+ =471 ； tR = 2.14 分鐘 (DMSO-d6) 1.12-1.14 (6H, m), 3.75-3.8 (1H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 5.9-5.92 (1H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 8.0-8.15 (1H, d), 8.33-8.36 (2H, m), 8.57 (1H, m), 8.66-8.69 (2H, m), 11.1 (1H, s) 實例128: (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)·3·乙氧基-2-[l-(3-甲基吡啶-4-基比唑并[4,5-e]嘧啶-4·基]氧基丙醢胺

於氮氣下，將礦油中之60%氫化鈉（48.8毫克，1.22毫莫耳） 以一份添加至已冷卻至(TC之無水THF (5毫升）中之⑸_N_(5_ 氣基"比咬基）-3-乙氧基-2-羥基丙醯胺（中間物H3) (199毫 克’ 〇.81毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在〇°C下攪拌1〇分 142269 201011026 鐘，然後分次添加4_氯基小(3_甲基吡啶_4_基HH吡唑并[3,4 d] 嘧啶（中間物Ml)(200毫克，〇·81毫莫耳），歷經}分鐘。將混 合物於0 C下攪拌15分鐘，使其慢慢溫熱至環境溫度，並攪 拌2小時《添加1M檸檬酸（2毫升），且將混合物以醋酸乙酯 (2 X 20毫升）萃取。將有機萃液以水（15毫升）與鹽水（15毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠 層析純化’溶離梯度液為Et〇Ac中之〇至1〇% Me〇H，而得 (2S)-N-(5-氣基吡啶_2-基）各乙氧基冬屮仏曱基吡啶斗基）吡唑 β 并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基丙醯胺（370毫克，1〇〇%)。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.23 (3Η, t), 2.34 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 4.06-4.14 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 8.22 (1H, dd), 8.23-8.25 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.63 (1H, dd), 8.69 (1H, s), 8.76 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 454 ; HPLC tR= 1.93 分鐘。 下列實例係使用類似關於實例128所述之方法，利用醇與 氯基衍生物製成。 φ 實例128a : (2S)-N_(5-氣基吡啶-2-基）-3-乙氧基-2-(1-(3-甲基吡啶 -2-基HH-峨β坐并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）丙醯胺 142269 137· 201011026 實例 編號 結構 m/z 1H NMR數據 128a CI Φ Ο 丫 NH 〇、丄一〇^/ (M+H)+ =454 ； tR =2.08 分鐘 ee 99% 400 MHz, DMSO-d6 1.11-1.15 (3H, m), 2.11 (3H, s), 3.56-3.69 (2H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 5.93 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.01-8.03 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.48-8.53 (2H, m), 8.61 (1H, t), 11.16 (1H, s) 實例m : (2S)-3·異丙氧基-Ν-(5·曱基吡啶-2-基）-2-(1-(2-(甲磺醯

基）苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基）丙醯胺 ⑩ 於環境溫度下，將氣化磷醯（1.864毫升，2〇 〇〇毫莫耳）添 加至1-(2-(甲崎酿基）笨基）_iH_p比唾并[3,4_d]嘴咬-4-醇（中間物❹ N1) (0_290克’ 1毫莫耳）中。將所形成之混合物在1〇〇£>c下攪 拌4小時。使此溶液冷卻至環境溫度。蒸發反應混合物。使 殘留物溶於DCM (30毫升）中。添加MP_碳酸酯，並將混合物 攪拌30分鐘，然後蒸發。使殘留物溶於THF (5毫升）中。在 0C及氮氣下，將氫化鈉（55 9毫克，丨4〇毫莫耳）添加至無水 THF (10毫升）中之⑸冬羥基_3_異丙氧基扎(5_曱基吡啶_2基） 丙醯胺（中間物C7) (238毫克，1.00毫莫耳）内。將所形成之 142269 -138· 201011026 溶液於0°C下攪拌15分鐘，接著添加上述已製成之THF溶 液。使反應混合物溫熱至環境溫度，且攪拌16小時。使反 應混合物濃縮，以水（10毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離 有機層，並以EtOAc (25毫升）再萃取水層。將合併之有機物 質以飽和鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。 使殘留物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 0BD 管柱，5 //矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含 有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 • (2S)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-(1-(2-(曱磺醯基）苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（242毫克，47.5%， 81% ee)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.12 (6H, dd)，2.24 (3H，s), 3.38 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.87-5.91 (1H, m), 7.58 (1H, dd), 7,77 (1H, dd), 7.86-7.92 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.16-8.21 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.82 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 511 ; HPLC tR= 2.07 分鐘。 實例130 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)-3-乙氧基-2-(1-(2-(甲磺醯基） 苯基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

以類似實例129之方式，製自（中間物H3)。1H NMR (400 142269 •139- 201011026 MHz, DMSO) δ 1.13 (3H, t), 3.34 (3H, s), 3.58-3.68 (2H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 5.91-5.95 (1H, m), 7.76 (1H, dd), 7.87-8.05 (4H, m), 8.19 (1H, dd), 8.40 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.18 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 517 ; HPLC tR= 2.41 分鐘；ee 98%。 實例: (2S)-2-[l-(3-氣基吡啶-2-基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧 基-5-羥基_N-(5-曱基吡啶-2-基）戊醯胺

將氟化四丁基銨2M在THF中之溶液（0.449毫升，0.45毫莫 耳）以一份添加至（2S)-5-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-曱基 吡啶-2-基）戊醯胺（中間物〇1) (170毫克，0.30毫莫耳）在THF (5 毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在環境溫度下攪 拌4小時’蒸發，並使殘留物溶於醋酸乙酯（3〇毫升）中。將 其以水（20毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯中 之0至10% MeOH溶離，而得產物（100毫克，73%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.61-1.68 (1H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.72-3.82 (2H, m), 5.94-5.98 (1H, m), 7.46 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.08-8.10 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m), 8.45 (1H, s), 142269 201011026 8.61-8.62 (2H, m), 8.63 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 454 ； HPLC tR = 1.51分鐘。 實例132 : (2S)-N-(5-氰基吡啶.2-基)_3·乙氧基-2-[l-[2-(三氟甲基） 苯基]峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

CN

於氮氣下，將60%氫化鈉（60.0毫克，1.5〇毫莫耳）以一份 添加至無水THF (5毫升）中之（S)-N-(5-氰基吡啶-2-基）-3-乙氧 基-2-羥基丙醯胺（中間物H4) (235毫克，丨〇〇毫莫耳）内，並 使混合物冷卻至〇。(3。將所形成之懸浮液在〇它下攪拌1〇分 鐘，且逐滴添加在無水THF (4毫升）中作成懸浮液之4_氣基 小(2-(二氣甲基）苯基σ坐并[3,4-d]响咬（中間物pi) (298.6 ^ 毫克，1.00毫莫耳），歷經1分鐘。將混合物在〇°C下挽拌15 分鐘’使其慢慢溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。添加1M 檸檬酸(4毫升）’且將混合物以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。 將合併之有機萃液以水(25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之20至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（43〇毫克， 86%卜 iH NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.25 (3H，t), 3.62-3.70 (2H，m)， 4.08-4.14 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.53-7.55 (1H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.39 (1H, dd), 8.41 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.57-8.59 142269 -141 - 201011026 (1H，m)，9.02 (1H，s) ; m/z (ESI-) (Μ-Η)·= 4% ; HPLC tR = 2.55 分鐘。 實例133 : (2S)-3-乙氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基)·2-[1·[2-(三氟甲基） 苯基]峨唑并[4，S-e]嘧啶-4·基]氧基丙醯胺

於氣氣下’將60%氫化鈉（60.0毫克，1.50毫莫耳）以一份❹ 添加至無水THF (5毫升）中之⑸-3-乙氧基-2-羥基-Ν-(5-甲基吡 畊-2-基）丙醯胺（中間物Η1) (225毫克，1.00毫莫耳）内，並使 混合物冷卻至0°C。將所形成之懸浮液在Ot：下攪拌1〇分鐘， 然後逐滴添加在無水THF (4毫升）中作成懸浮液之4_氣基 -1-(2-(二氟甲基）苯基比。坐并[3,4-(1]嘴咬（中間物pi) (298.6 宅克’ 1.00毫莫耳）’歷經1分鐘。將混合物在〇。〇下授拌Μ 刀鐘’使其溫熱至環境溫度’且搜摔2小時。添加iM摔樣 酸（2毫升）’並將混合物以醋酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。將有® 機萃液以水（15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之60至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（440毫克， 88%) = !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.25 (3Η, t), 2.54 (3Η, s), 3.61-3.69 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.52-7.57 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 7.90 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 488 ； HPLC tR = 2.27 142269 -142· 201011026 分鐘。 實例134 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基）·3·乙氧基·2_[1·[3-(三氟甲基） 吡啶-2-基]1»比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙酿胺

CI

於0C及氮氣下，將三甲基銘溶液（2M，在己烧中）（〇 322 毫升’ 0.64毫莫耳）逐滴添加至5-氣基吡啶_2-胺（CAS編號 1072-98-6) (79毫克，0.62毫莫耳）在甲笨(5毫升）中之經攪拌溶 液内，歷經1分鐘期間。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌2〇分 鐘。逐滴添加（2S)-3-乙氧基-2-(1-(3-(三氟甲基风啶冬基）_m_ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物Q1) (23〇毫克， 0.56毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之溶液，歷經2分鐘期間。將 所升^成之洛液於〇 C下擾拌1〇分鐘，使其溫熱至環境溫度， 然後在60°C下加熱20小時。使所形成之混合物冷卻，且添 加1M檸檬酸（10毫升）’並激烈攪拌。添加醋酸乙酯（35毫升） 與水（10毫升），且分離有機相，以水（2〇毫升）與鹽水（2〇毫 升）洗滌，脫水乾燦（MgSOJ，及蒸發。使殘留物藉急驟式 矽膠層析，以異己烷中之5〇至1〇〇%醋酸乙酯溶離，接著藉 '子掌J·生製備型HPLC純化’而得產物（9〇毫克，31%)。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (3Η, t), 3.60-3.68 (2H, m), 4.06-4.15 (2H, m), 142269 • 143 - 201011026 6.05 (1H, t), 7.64-7.70 (2H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.29 (1H, dd), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.89 (1H, dd) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 508 ： HPLC tR = 2.35 分鐘。 實例135: (2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2_[l-(3-甲基吡啶斗基)P比唑并 [4，S-e]嘧啶-4-基]氧基-3-丙-2-基氧基丙醯胺

於氮氣下’將礦油中之60%氫化鈉（48.8毫克，1.22毫莫耳） 以一份添加至已冷卻至〇°C之無水THF (5毫升）中之（S)-2-羥 基-3-異丙乳基-N-(5-甲基Τ»比咬-2-基）丙醯胺（中間物C7) (194毫 克’ 0.81毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在〇〇c下授拌1〇分鐘， 然後逐滴添加在無水THF (4毫升）中作成懸浮液之4_氣基 -H3-甲基吡啶-4-基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物Ml) (200毫參 克，0.81毫莫耳），歷經1分鐘。將混合物於〇艺下擾拌15分 鐘，使其k慢溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。添加1M檸 檬酸（2毫升），且將混合物以醋酸乙酯（2 χ 2〇毫升）萃取。將 合併之有機萃液以水（15毫升）與鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析，使用醋 酉欠乙酯純化’而得產物（300毫克，82%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.17 (3H, d), 1.19 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.69-3.76 142269 144 201011026 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, dd), 8.67 (1H, s)，8.68 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 448 ; HPLC tR= 1.78 分鐘。， 實例136 : (2S)-3-環丁基氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基)·2-[1·(3·甲基吡 啶-4-基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

於氮氣下’將礦油中之60%氫化納（48.8毫克，1.22毫莫耳） 以一份添加至已冷卻至〇。〇之無水THF (5毫升）中之（s)-3-環 丁氧基-2-羥基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物财）（205毫 克，0.81毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在〇〇c下攪拌1〇分 鐘，然後逐滴添加在無水THF (4毫升）中作成懸浮液之4_氣 基-1-(3-甲基吡啶-4-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物紐）（2〇〇 毫克’ 0.81毫莫耳），歷經1分鐘。將混合物於〇。〇下擾拌Μ 分鐘，使其慢慢溫熱至環境溫度’並攪拌2小時。添加1M 檸檬酸（2毫升），且將混合物以醋酸乙酯（2 χ 2〇毫升）萃取。 將合併之有機萃液以水（15毫升）與鹽水（丨5毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化， 以醋酸乙酯中之〇至10% Me0H溶離，而得產物（36〇毫克， 96%) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.48-1.57 (1Η, m), 1.67-1.76 (1H, 142269 -145- 201011026 m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.97-4.10 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.62-8.65 (2H, m), 8.69 (1H, s), 9.44 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 461 ; HPLC tR= 1.67 分鐘。 實例137 : (2S)-3-環丁基氧基-Ν-(5·甲基吡畊-2-基）-2-[l-[3-(三氟 甲基 >比啶-2-基]峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

於氫大氣及環境溫度下，將乙醇中之10%鈀/碳（200毫克， 1.88毫莫耳）與（2S)-2-(l-(5-氯基-3-(三氟甲基）P比啶-2-基HH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-環丁氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙 醯胺（實例138) (501毫克，0.91毫莫耳）攪拌20小時。將混合 物過濾’並添加新的觸媒（200毫克），且將混合物在氫大氣 下攪拌8小時。將混合物過濾，添加三乙胺毫升），並蒸 發混合物。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯 溶離’而得產物（15〇 毫克，32%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.46-1.60 (1Η, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.18-2.23 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98-4.07 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.65-7.68 (1H, m), 8.12 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.62-8.67 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.89 (1H，dd)，9.45 (1H, d) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 515 ; HPLC tR= 2.25 分 142269 -146- 201011026 鐘。

實例138 : (2S)-2-[l-[5-氣基-3·(三氟甲基)P比咬.2_基]p比唾并[4,5_e] 喊咬-4-基]氧基-3-環丁基氧基-Ν-(5·曱基p比啡_2_基）丙酿胺 於0°C及氮氣下’將礦油中之60%氫化鈉（6〇毫克，1.50毫 莫耳）以一份添加至無水THF (5毫升）中之（s)-3-環丁氧基-2-羥基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物ri) (251毫克，1,〇〇 毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在〇°C下攪拌1〇分鐘，然後 逐滴添加在無水THF (2.5毫升）中作成懸浮液之4_氣基小(5_ 氣基-3-(三氟甲基V比咬-2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬（中間物 K3) (334毫克，1Ό0毫莫耳）’歷經1分鐘。將混合物於〇。〇下 φ 攪拌15分鐘，使其溫熱至環境溫度，並攪拌6小時。添加1M 檸檬酸（10毫升），且將混合物以醋酸乙酯（2 x 25毫升）萃取。 將合併之有機萃液以水（25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之50至1〇〇%醋酸乙酯溶離，而得產物（55〇毫 克 ’ 100%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.46-1.54 (1H，m)，1.66-1.74 (1H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.98-4.08 (3H, m), 6.04 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s), 142269 -147- 201011026 8.63-8.65 (1H, m), 8.82 (1H, d), 9.44 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 549 ； HPLC tR= 2·56 分鐘。 實例139 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-3-乙氧基-N-(5-(曱磺醯基 >比啶-2-基）丙醯胺

DCM (10毫升）中之溶液逐滴添加至（2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-乙氧基-N-(5-(曱硫基 >比 啶-2-基）丙醯胺（中間物S1) (92毫克，0.19毫莫耳）在DCM (10 毫升）中之經攪拌溶液内’歷經10分鐘期間。將所形成之溶 液在22 C下搜拌3小時。以DCM (20宅升）稀釋反應混合物， 以2M NaOH (20毫升）洗條，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使 殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧中之1〇至1〇〇%醋 酸乙酯溶離，而得產物（8〇毫克）。1 H NMR (400 MHz，DMSO) (5 1.13 (3H, t), 3.26 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 5.96 (1H, q), 7.74-7.77 (1H, m), 8.18-8.21 (1H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.32-8.35 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66-8.68 (2H, m), 8.83-8.84 (1H, m), 11.59 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 518 ; HPLC tR = 1.88 分鐘。 實例140 : (2S)-3-環丁氧基-N-(5-甲基吡〃井-2-基）-2-(1-(2-(曱磺醯 基）笨基)·1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺 142269 -148- 9 201011026

以類似實例129之方式，製自中間物N1與⑶-3-環丁氧基_2_ 經基_N_(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物R1)。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.42-1.50 (1H, m), 1.62 (1H, q), 1.80-1.92 (2H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 3.99 (1H, q), ❹ 4.08-4.15 (1H, m), 5.92 (1H，q)，7.76-7.78 (1H，m), 7.88-7.92 (1H, m), 7.95-7.99 (1H, m), 8.18-8.21 (1H, m), 8.32 (1H, d), 8.53 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.11 (1H, s), 11.19 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 524 ； HPLC tR= 1.97 分鐘。 實例141: (2S)-3-環丁氧基-Ν·(5-甲基吡畊-2·基)-2-(1-(3-曱基吡啶 -2·基）·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基）丙醯胺 9

以類似實例106之方式’製自中間物J4與⑶-3-環丁氧基-2-羥基-Ν-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物R1)。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.39-1.46 (1Η, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.90-4.01 (3H, m), 5.98 (1H, t), 7.31-7.34 (1H, m), 7.73 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.38 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 461 ； HPLC tR = 1.92 分鐘。 142269 •149- 201011026 實例142:⑻-3-環丁氧基_Ν_(5·曱基吡畊_2•基).2_(1•苯基_m_p比唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

將乙醇（20毫升）中之(2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]。密 啶-4-基氧基）-3-環丁氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（實例 156) (102毫克，0.21毫莫耳）與10%鈀/碳(25毫克，〇.〇2毫莫耳） 於氫大氣下授拌16小時。將此懸浮液經過石夕藻土過濾。添 加10%鈀/碳（25毫克，〇.〇2毫莫耳），並將所形成之懸浮液在 氫大氣下擾拌24小時。使反應混合物經過♦藻土過渡，及 蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇 至50%醋酸乙酯溶離’而得產物（16.0毫克，16.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) ^ 1.39-1.51 (1H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.89-4.14 (3H, m), 5.89-5.94 (1H, m), 7.41 (1H, t), 7.59 (2H, t), 8.17 (1H, s), 8.17 (1H, s), 832 (1H, s), 8.63 (1H, φ s), 8.66 (1H, s), 9.09 (1H, s), 11.17 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 446 ； HPLC tR = 2.70 分鐘。 實例143 : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-峨啶基)峨唑并[4,5-e]嘧啶·4·基]氧 基-4-羥基-Ν-(5·甲基-2·峨啶基）丁醢胺 142269 •150· 201011026

於乳氣下’將二曱基銘（0.347毫升，0.69毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之甲苯（8毫升）中之5-甲基吡啶_2_胺（717毫克， 〇·66毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。(：下攪拌20分鐘。添加 甲苯（2毫升）中之（3S)_3_(H3_氣基吡啶_2_基）唑并[3,4 d] 嘧啶-4-基氧基）二氫吱喃_2(3H)-_ (中間物T1) (2〇〇毫克，0.60 毫莫耳）’且使反應物溫熱至室溫，並攪拌1小時。然後， 將反應物於5CTC下加熱2小時。使反應混合物冷卻，且以檸 檬酸（1M，水溶液）中和，接著以水（5〇毫升）與醋酸乙酯（5〇 毫升）稀釋。分離有機層，並以醋酸乙酯（50毫升）再萃取水 層。使合併之有機物質脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，及蒸發。 籲 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以DCM中之〇至10%

MeOH 溶離，而得產物（185 毫克，69.8%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.30 (3H, s), 2.33-2.40 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.55 (1H, s), 3.83-3.92 (2H, m), 6.07-6.10 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.68 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 440 ； HPLC tR= 1.68 分鐘。 下列實例係使用類似程序，利用中間物τι與適當胺製 成： 142269 -151 - 201011026 編號 結構 名稱 M/Z 1H NMR 數據(400 MHz, CDC13) 143a hn〜n 〇=V-^OH o (2S)-2-[l-(3-氣 基-2-峨咬基） 吡唑并[4,5-e] 嘧啶-4-基]氧 基-4-經基-N-(5-曱基吡啡 -2-基）丁醯胺 ESI+ (M+H)+= 441 ； HPLC tR = 1.39分鐘 <5 2.35-2.52 (2H，m)， 2.54 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 6.10-6.13 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.60-8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.77 (1H, s), 9.43 (1H, d) 143b ΗΝΧΤα 0 n^S^-Λ (2S)-N-(5-氣基 -2-p比咬基）-2_ [H3-氣基-2-p比咬基）p比唆 并[4,5-e]嘧啶 -4-基]氧基-4-羥基丁醯胺 ESI+ (M+H)+ = 460; HPLC tR = 1.82分鐘 ¢5 2.33-2.52 (3H, m), 3.83-3.97 (2H, m), 6.07-6.10 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.22-8.23 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.61-8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.81 (1H, s) 143c XrF 〇^V-〇H p (2S)-2-[l-(3-氣 基-2-吡啶基） 吡唑并[4,5-e] 哺咬-4-基]氧 基-4-羥基-N-(2-吡啶基）丁 醯胺 (ESI+) (M+H)+ =426 ； HPLC tR = 1.40分鐘 δ 2.33-2.53 (3H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 6.08-6.11 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.24 (1H, d), 8.28-8.30 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.59-8.63 (1H, m), 8.65 (1H, s), 8.76 (1H, s) 143d HNxr 〇=W〇H p V^N c, ϋ (2S)-2-[l-(3-氯 基-2-吡啶基） 吡唑并[4,5-e] 嘧啶-4-基]氧 基-N-(5-氟基 -2-'?比1^基）-4-羥基丁醯胺 (ESI+) (M+H)+ =444 ; HPLC tR = 1.62分鐘 <5 2.33-2.41 (1H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 3.83-3.98 (2H, m), 6.07-6.11 (1H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.25-8.28 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.59-8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.80 (1H, s)

Q 142269 -152- 201011026 143e m^VCN 0=/ 6 ό (2S)-2-[l-(3-氣 基-2-ρ比咬基） 吡唑并[4,5-e] 嘧啶-4-基]氧 基-N-(5-氰基 -2-吡啶基)_4-羥基丁醯胺 (ESI+) (M-H)-= 449 ； HPLC tR = 1.63分鐘 δ 2.27 (1Η, t), 2.35-2.52 (2H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 6.07-6.10 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.01-8.03 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.56-8.57 (1H, m), 8.61-8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.06 (1H, s) 143f ΧΊ (2S)-2-[l-(3-氣 (ESI+) (M-H)-= δ 2.31 (1H, s), 基-2-P比咬基） 425 ； HPLC tR = 2.35-2.52 (2H, m), V^OH 吡唑并[4,5-e] 1.37分鐘 3.86-3.97 (2H, m), 0 嘧啶-4-基]氧 6.05-6.09 (1H, m), I 基-4-羥基-N- 7.44-7.50 (IH, m)， 嘴咬-4-基丁 8.00-8.03 (1H, m), Ν Νγ α Ή 醯胺 8.19-8.20 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.59- ο 8.67 (3H, m), 8.89 (1H, d), 8.94 (1H, s)

實例144 : (2S)-3-(環丁氧基)_2·[1·(3-甲基吡畊·2·基),比唑并[4,5-e]

痛啶-4·基]氧基·ν·(5·甲基-2m»比啶基）丙醢胺φ.

使用類似關於實例106所述之程序，利用4_氣基小(3_曱基 竹匕1^井-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物14)與⑸-3-環丁氧基 -2-經基-N-(5-曱基吡啶_2_基）丙醯胺（中間物m)製成。iH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.43-1.55 (1H, m), 1.64-1.73 (1H, m), 1.89-2.00 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 230 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.97-4.08 (3H, m), 6.02- 142269 -153- 201011026 6.05 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.47 (1H, s), 8.51-8.52 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.65 (2H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 461 ; HPLC tR= 2.05 分鐘。 實例145 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-4-羥 基-N-(5-甲基_2-ι»比啶基）丁醯胺

使用類似關於實例143所述之程序，利用（3S)-3-(l-(2-氣笨 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）二氫呋喃-2(3H)-酮（中間物 T2)製成。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.29 (3H，s)，2.32-2.40 (1H, m), 2.44-2.52 (1H, m), 2.73 (1H, s), 3.83-3.97 (2H, m), 6.07-6.10 (1H, m), 7.44-7.63 (5H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.59 (1H, s)，8.76 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 439 ; HPLC tR= 1.81 分鐘 實例146 : (2S)-3-異丙氧基·Ν·(5-甲基-2-吡啶基）·2-[1·(2·甲基·3· 吡啶基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基·丙醯胺 142269 154- 201011026

使用類似關於實例106所述之程序，利用中間物C7與中 間物 V5 製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 1.19 (6H, t)，2.30 (3H，s),

2.45 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.09-4.10 (2H, m), 6.01 (1H, t), 7.33-7.37 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 8.10-8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.66-8.67 (1H, m), 8.70 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ =448 ; HPLC tR= 1.83 分鐘。 實例147 : 6-[[(2S)-2-[l-(3·氣基-2-峨啶基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基] 氧基-3·乙氧基丙醯基]胺基]-N，N-二甲基·ρ比啶-3-羧醯胺 ❹

6

使用類似關於實例125所述之程序，利用中間物W1與中 間物 L2 製成。4 NMR (400 MHz，CDC13) 3 1·20_1.28 (3Η，m)，3.04 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.58-3.70 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.46-7.49 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.27-8.30 (1H, 142269 -155- 201011026 m), 8.39-8.40 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m), 8.63 (1H, s), 8.86 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 511 ; HPLC tR = 1.72 分鐘。 實例148 : (2S)-3_異丙氧基_N-(5-甲基-2-峨啶基）·2-[1-(4-甲基-3· 吡啶基 >比唑并[4,5_e]嘧啶-Φ基]氧基-丙醯胺

使用類似關於實例106所述之程序，利用中間物C7與中 間物 Χ5 製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.19 (6Η，t)，2.25 (3Η，s)， 2.29 (3H, s), 3.70-3.76 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.02 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.51-7.54 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.71 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 448.5 ； HPLCtR= 1.93 分鐘。 實例149 : (2S)-3-環丁氧基·Ν·(5-甲基吡畊-2-基)-2-(1-(2-甲基吡啶 -3-基比嗤并[3,4-d]嘯咬-4-基氧基）丙酿胺

142269 156· 201011026 於ot:及氮氣下，將氫化鈉（19.54毫克，〇 49毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之⑸各環丁氧基_2_羥基_n (5曱基吡畊 -2-基）丙醯胺（中間物R1) (102毫克，〇41毫莫耳）内。將所形 成之溶液在0 C下攪拌10分鐘，然後添加4_氯基4 (2甲基吡 啶-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬（中間物V5) (1〇〇毫克，〇 41毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫’並攪拌1小時。以1M棒檬 酸使反應混合物中和’且於真空中移除大部份THF。將反 應混合物以水（20毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。分離有機 ® 層，並以醋酸乙酯（2 X 50毫升）再萃取水層。將合併之有機 物質以飽和鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以DCM中之0至5% MeOH 溶離，而得產物（78 毫克，41.6%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 1.23-1.36 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 5.71-5.78 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45-8.51 (m, 2H), 8.93 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = ❹ 461.48 ; HPLC tR = 1.75 分鐘 實例150 : (2S)-N-(5_氣基吡啶·2·基)-3-乙氧基-2-(1-(2-甲基吡啶·3· 基)-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺 142269 •157- 201011026

於〇°c及氮氣下，將氫化鈉（21·49毫克，0·54毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之⑸-N-(5-氣基吡啶-2-基）-3-乙氧基_2_ 羥基丙醯胺（110毫克，0.45毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇 C下擾拌10分鐘，然後添加4-氣基-1-(2-甲基吡啶-3-基）_ιΗ_⑩ 外匕唾并[3,4-d]鳴啶（ι10毫克，〇.45毫莫耳）。使反應混合物溫 熱至室溫’並授拌1小時。以1M棒檬酸使反應混合物中和， 且於真空中移除大部份THF。將反應混合物以水（20毫升） 與醋酸乙酯（50毫升）稀釋。分離有機層，並以醋酸乙酯（2 χ 20毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（1〇毫 升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，以DCM中之0至5% MeOH溶離，而得產物⑩ (24.0 毫克，11.8%)。NMR (400 MHz，CDC13) (5 1·23 (t，3H)，2.45 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.64-8.69 (m, 1H), 8.89 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 454.31 ; HPLC tR = 1.83 分鐘 實例151 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基)·3·(⑸-1-甲氧基丙-2-基氧基)-N-(5-甲基p比p井-2-基）丙酿胺 142269 -158- 201011026

參 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 5.94-5.99 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.60-7.63 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (d, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.36 ； HPLC tR = 2.25分鐘。 實例152 : (2S)-2_(l-(2-氣苯基>·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）_3-(⑻-1-甲氧基丙·2·基氧基)·ν·(5·甲基吡啶-2-基）丙醯胺 於〇c下，將氫化鈉（23.17毫克，0.58毫莫耳）以一份添加 至⑸-2-經基各(⑸小曱氧基丙_2_基氧基）_ν_(5_甲基吡畊冬基） 丙醯胺（中間物Υ3)(78毫克，〇_29毫莫耳）在無水ΤΗρ(5毫升） 中之經攪拌溶液内。將所形成之混合物攪拌1〇分鐘然後 逐滴添加4-氣基-i_(2-氯苯基）_ih-吡唑并[3,4_d]嘧啶（中間物 B1) (115毫克，0.43毫莫耳）在無水THF(2毫升）中之溶液，歷 經1分鐘，且使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌丨小時。將 反應混合物以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋，且以水（1〇毫升）與飽 和鹽水（5毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及 ?备發。使粗產物藉急驟式梦膠層析純化’以異己烧中之 0-100%醋酸乙酯溶離，而得產物（115毫克，80%)。i H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 1.20 (d, 3Η), 2.53 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 5H), 3.79-3.88 142269 -159- 201011026

於0°C及氮氣下，將氫化鈉（21.24毫克，0.53毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）t之⑸-2-羥基-3-((S)-l-甲氧基丙-2-基氧 基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物Y5) (95毫克，0.35毫莫 耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌10分鐘，然後添加無 水THF (2毫升）中之4-氯基-1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (中間物B1) (122毫克，0.46毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫， 並攪拌1小時。將反應混合物以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，且 以水（10毫升）與飽和鹽水(5毫升）相繼洗滌。使有機層脫水 乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之0-100%醋酸乙酯溶離，而得產物（160毫克， 91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.09 (d，3H), 2.24 (s，3H)，3.23 (s， 3H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.00-4.16 (m, 2H), 5.85-5.91 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.79 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 497.20 ; HPLC tR= 2.36 分鐘。 實例153 : (2S)-2-(l-(2-氯苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-((R)-l-曱氧基丙-2·基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 201011026

毫=二：將三曱基紹(2M ’在己烧中)(_毫升， 已冷卻至°°c之甲苯(3毫升)中之5-甲基# -2-胺（101毫克，〇94喜

.毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪 刀里。添加甲笨（5毫升）中之（2S)-2-(l-(2-氯苯基HH•咐唑 并[3知]哺咬·4_基氧基)冬_小甲氧基丙-2-基氧基）丙酸甲醋 (:間物Υ7) (358毫克，〇85毫莫耳），且使反應物溫熱至室 溫，然後於回流下加熱4小時。以1Μ檸檬酸使反應混合物 中和，接著以酒石酸鈉鉀溶液(2〇%，水溶液毫升）與醋 酸乙酯（20毫升）稀釋，然後激烈攪拌2小時。分離液相，並 使有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化，以異己烷中之〇至10〇%醋酸乙酯溶離，而得 產物（167 毫克，39.5%) 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 1.08 (d，3H)， 2.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.98-4.15 (m, 2H), 5.85-5.93 (m, 1H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 497.37 ; HPLC tR= 2.37 分鐘。 實例154 : (2S)-2-(l-(3氣基吡啶·2_基）·1Η·峨唑并[3,4_d]嘧啶·4·基 氧基)-3-((R)-l·甲氧基丙-2-基氧基)-Ν-(5·甲基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 -161 - 201011026

於氮氣下，將三甲基鋁（0.334毫升，〇·67毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之甲苯（8毫升）中之5-甲基吡啶_2_胺（69 j毫克， 0.64毫莫耳）内。將所形成之溶液在下攪拌2〇分鐘。添加 甲苯（2毫升）中之（2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-iH-吡唑并[3,4_d] 嘧啶-4-基氧基)_3-((RH_甲氧基丙_2_基氧基）丙酸曱酯（中間物© Y8) (245毫克，0.58毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然後 於回流下加熱24小時。使反應混合物冷卻，且以摔樣酸 (1M ’水溶液）中和，接著以水（5〇毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升） 稀釋。分離有機層’並以醋酸乙酯（50毫升）再萃取水層。 使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗 產物藉製備型 HPLC 純化（Phenomenex Gemini C18 110A (axia)管 柱，5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有❹ 0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得產 物（137 毫克，47.4%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 1.1〇 (d，3H), 2.26 (s, 3H), 3.23-3.42 (m, 5H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 5.95-6.00 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.24-8.29 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.62-8.67 (m, 1H), 10.21 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.16 ; HPLC tR= 1.84 分鐘。 實例155 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 142269 -162- 201011026 基）-3-((R)小甲氧基丙:

.2.基氧基）-N-(S·甲基吡畊.2_基）丙醯胺 於〇°c及氮氣下，將氫化鈉（14 26毫克，〇 36毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之⑶_2_羥基各((RH_f氧基丙

曱氧基丙-2-基氧 (64毫克，0.24毫 莫耳）内。將所形成之混合物在〇t:下攪拌1〇分鐘，並添加 4-氯基-1-(2-氯苯基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶（86毫克，0.32毫莫 耳），且使反應物溫熱至室溫，並攪拌〗小時。將反應混合 物以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，且以水（1〇毫升）與飽和鹽水（5 毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使 粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以異己炫中之〇_丨〇〇%醋酸 φ 乙醋溶離’而得產物（75毫克，63.4%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.16 (d, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.33-3.48 (m, 5H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 6.01 (t, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.42 (d, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 498.36 ; HPLC tR= 2.19 分鐘。 實例156: (2S)-2-(l-(2-氣苯基)·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶·Φ基氧基)-3· 環丁氧基-Ν-(5-甲基吡畊-2·基）丙醯胺 142269 -163- 201011026

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（444毫克，U1毫莫耳）添加裘 無水THF (5毫升）中之⑸-3-環丁氧基-2-經基-N-(5-曱基峨崎-2-. 基）丙醯胺（中間物耵）（186毫克，〇74毫莫耳）内。將所形成 之混合物在（TC下攪拌10分鐘，並添加4_氣基小(2_氣苯基）_ 1H-吡唑并[3’4-d]嘧啶（中間物B1) (255毫克，〇 %毫莫耳），且® 使反應物溫熱至室溫，並攪拌3〇分鐘。將反應混合物以醋 酸乙酯（20毫升）稀釋，且以水（丨〇毫升）與飽和鹽水（5毫升） 相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化’以異己烷中之〇4〇〇%醋酸乙酯溶 離，而得產物（262 毫克，73.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.39-1.52 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.89-5.94 (m, 1H), φ 7.56-7.70 (m, 3H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.17 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 480.33 ； HPLC tR = 2.45 分鐘。 實例157 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶_2-基)_1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-3·環丁氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺 142269 -164- 201011026

使用類似關於實例156所述之程序，利用中間物R1與中間 物 B15 製成。lHNMR(400 MHz，DMSO)5 1.40-1.52(m，lH)，1.56- I. 67 (m, 1H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.89-4.01 φ (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.89-5.95 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.31- 8.33 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65-8.69 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), II. 18 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 481.30 ; HPLC tR= 2.06 分鐘。 實例158 : (2S)-2-(l.(3-氣基吡啶-2-基）·1Η-响唑并[3,4-d]嘧啶_4-基 氧基）-3-環丁氧基-Ν-(5·甲基吡啶·2·基）丙醢胺

使用類似關於實例156所述之程序，利用中間物R6與中間 物 Β15 製成。1HNMR(400 MHz，DMSO)δl·41-l·52(m，lH)，1.56-1.67 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.86-3.99 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 5.86-5.92 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 8.56 (s? 1H), 8.65-8.69 (m, 2H), 10.86 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 480.35 ; HPLC tR= 2.27 分鐘。 142269 -165- 201011026 實例159 :醋酸[(3S)-3-[l-(3·氣基吡啶-2-基）p比唑并[4,5-e],咬4 基]氧基·4-[(5-甲基吡啶-2-基)胺基H-酮基丁基]醋

於〇°C及氮氣下，將醋酸酐（0.035毫升，0.38毫莫耳）添加 至DCM (2毫升）中之（2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-基氧基）-4-羥基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（實例 143) (150毫克，0.34毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（0.089毫升， 0.51毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（4.17毫克，〇.〇3毫莫耳）内， 歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在〇°C下攪拌25分鐘。於 減壓下移除揮發性物質’並使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’以異己烷中之〇至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（75毫 克，45.6%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.95 (3H，S)，2.29 (3H, s)， 2.54 (2H, q), 4.31-4.39 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.45-7.49 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.00-8.02 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.61 (1H, q), 8.64 (1H, s)，8.80 (1H，s); m/z (ES+) (M+H)+ = 482 ; HPLC tR = 2.04 分鐘。 實例160 : (2S)-3·異丙氧基_N-(5-甲基吡啶-2·基）-2-(1-(2-(三氟曱 基）苯基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺 142269 166 201011026

w〜 ----々天卞^观刀口

至無水THF (50毫升）中之⑸冬羥基_3_異丙氧基_n (5甲基吡 啶-2-基）丙醯胺（中間物C7)(53 5毫克，〇22毫莫耳）内。將所 形成之溶液在0°C下攪拌1〇分鐘，然後添加4_笨氧基_1(2_(三 氟曱基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物zi) (8〇毫克，0 22 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。以1M 檸檬酸使反應混合物中和，且在真空中移除大部份TilF。 將反應混合物以水（20毫升）與醋酸乙酯（50毫升）稀釋。分離 有機層’並以醋酸乙醋（2x 100毫升）再萃取水層。將合併之 有機物質以飽和鹽水(75毫升）洗條，脫水乾燥（MgS〇4 )，及 蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之5〇 至100%醋酸乙酯溶離。使殘留物藉製備型HPLC純化，使用 水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 產物（60.0 毫克，53.4%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) d 1.17-1.20 (6H， m), 2.30 (3H, s), 3.69-3.75 (1H, m), 4.09 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, t), 7.76 (1H, t), 7.91 (1H, d), 8.10-8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.72 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 501 ； HPLC tR =2.70分鐘。 實例161 : -(2S)-2-(l-(2-氯苯基）_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 142269 -167- 201011026 基）-N-f曱基吡咬.2_基）-4-(曱磺醯基）丁醯胺

於氮氣下，將三曱基鋁（0.135毫升，〇.27毫莫耳）添加至已 冷卻至0C之曱苯（5毫升）中之2-胺基-5-曱基吡啶（28.0毫克，❿ 0.26毫莫耳）内。添加（2S)_2_(1_(2_氯苯基）_1Η^唑并[3,4 d]嘧啶 -4-基氧基）-4-(曱續醯基）丁酸曱酯（中間物AA1) (1〇〇毫克，0.24 毫莫耳），且將反應物在微波反應器中加熱至1〇〇它，歷經3 小時’然後使其冷卻。以檸檬酸（1M，水溶液）使反應混合 物中和，接著以水（30毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。將水 層以醋酸乙酯洗滌。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧中之 3〇至50%醋酸乙醋溶離，而得產物（9〇毫克，76%) 1 H NMR (400 © MHz, CDC13) <5 2.31 (3H, s), 2.71-2.77 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.32-3.38 (2H, m), 6.12 (1H, t), 7.45-7.56 (4H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.09-8.11 (2H m), 8.41 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 501 ； HPLC tR = 2.05 分鐘。 實例162 : (2S)-2-(l-(3·氱基p比咬-2-基）-1H-p比嗤并[3,4-d]咳咬·4·基 氧基）-Ν·(5-氣基ρ比咬-2·基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺 142269 -168- 201011026

於氮氣下，將氟化四丁基錢（1M，在THF中）（0.139毫升， 〇‘14毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 ®基梦烧基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3’4_d]喷。定基氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AB1) (1〇〇毫克，0，14毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下授拌1小時。以飽和Nh4C1 (1毫升）使反應混合物淬滅，以 DCM (10毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。收集有機層， 並蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇 至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（38.0毫克，56.8%)。1H NMR (300 MHz, CDC13) S 2.36 (1H, s), 3.70-3.86 (4H, m), 4.16-4.27 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.45-7.52 (1H, m), 7.93-8.05 (2H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.55-8.58 (1H, m), 8.60-8.65 (2H, m), 9.28 (1H, s). mJz (ES+) (M+H)+ = 481.31 ; HPLC tR = 1.63 分鐘。 實例163 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基）·1Η-ρ比 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 142269 • 169· 201011026

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（〇79〇毫升， 0.79毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S)_3_(2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）-N-(5-氣基吡啶_2_基）-2-(1-(3-氣基吡啶 -2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（中間物AB4)❹ (576毫克，0.79毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下攪拌1小時。以飽和NH4C1 (1毫升）使反應混合物淬滅，以 DCM (10毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。收集有機層， 並蒸發。使殘留物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型 C18 OBD管柱’ 5 "矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使 用水（含有1% ΝΗ3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。 所形成之產物係在蒸發期間分解至某一程度，因此藉急驟 式矽膠層析再純化’以醋酸乙酯中之〇至10% Me〇H溶離，❹ 而得產物（82 毫克，21%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.49-2.56 (1H, m), 3.69-3.85 (4H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.45-7.50 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.15-8.28 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.58-8.65 (2H, m), 8.99 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 490.35 ； HPLC tR =1.82分鐘。 實例164 : (2S)-2-(l-(2·氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧 基）-Ν-(5·甲基吡啶-2_基）-4-(甲基磺醯胺基）丁醢胺 142269 -170- 201011026

於氮氣下將二甲基銘（2M ’在己烧中）（0.164毫升，0.33 毫莫耳）添加至已冷卻至0°C之曱苯（5毫升）中之5_甲基吡啶 φ 2胺（33.8毫克，〇·31毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。〇下授 拌2〇分鐘。添加甲苯（1毫升）中之（3S)-3-(l-(2-氯苯基）_m-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基(甲磺醯基）四氫吡咯_2_酮（中間物 AC1) (116毫克，0.28毫莫耳），且使反應物溫熱至室溫，並 授拌1小時。然後，使反應物加熱至回流，歷經25小時。 使反應混合物冷卻’及在真空中濃縮。以檸檬酸與酒石酸 鈉鉀溶液（飽和）使殘留物中和，並激烈攪拌45分鐘。分離 混合物’且以醋酸乙酯再萃取水溶液，使有機層脫水乾燥 籲 （MgS〇4) ’及蒸發。使殘留物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱’ 5 //矽膠，50毫米直徑，150 毫米長度）’使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混 合物作為溶離劑，而得產物（52.0毫克，35.4%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.30 (3Η, s), 2.37-2.55 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.35-3.55 (2H, m), 4.95-5.10 (1H, m), 6.04 (1H, t), 7.44-7.58 (4H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.61 (1H, s), B.69 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 516.28 ; HPLC tR = 1.84 分鐘。 142269 -171 - 201011026 實例165: (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)-2-[1·(3-氣基吡啶-2-基 >比唑并 [4,5-e]嘧咬-4·基]氧基-3·(3·經基一氮四圜_ι_基）丙醯胺

CI

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1Μ，在THF中）（5.96毫升， 5.96毫莫耳）添加至THF (75毫升）中之（2S)-3-(3-(第三-丁基二® 甲基矽烷基氧基）一氮四圜-1-基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酿胺（中間 物AD1) (3.67克’ 5.96毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境 溫度下攪拌20小時，添加飽和氯化銨（5〇毫升），以DCM (100 毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。蒸發有機層，且使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，以EtOAc中之0至10% MeOH溶 離’而得產物（1.7 克，57%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO) 5 2.95-3.10 ◎ (3H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.73-5.75 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.01-8.07 (1H, m), 8.33 (1H, dd), 8.39-8.40 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, dd), 11.13 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 501 ; HPLC tR= 1.27 分鐘。 實例166 : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-甲基苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4·基] 氧基-N-(5-氰基吡啶-2·基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 142269 -172- 201011026

CN

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（1.557毫升，1,56毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 0 氧基）-2-(1-(3-氣基-2-曱基苯基）_ih-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基)-N-(5-氰基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AE1) (950毫克，13〇毫 莫耳）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1分鐘期間， 且將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨 (20毫升）添加至反應混合物中，然後將其以Et〇Ac (25毫升） 稀釋，並以水(25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過慮，及在真空中蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之6〇至 φ i〇0% EtOAc ’且使溶離份蒸發至乾涸，而得產物，為白色泡 沫物，含有〜10-15%其相對之對掌異構物。對掌性HPLC，接 著為逆相HPLC (乙腈/水，具有0.1%甲酸改質劑），獲得（35〇 毫克’ 54%) ’為無色非晶質泡泳物。1 η NMR (400 MHz，DMSO) δ 2.06 (3Η, s), 3.51-3.57 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.03-4.07 (1H m) 4.11-4.15 (1H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 5.91-5.98 (1H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.13 (1H, dd), 8.25 (1H, dd), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.82 (1H, dd), 11.53 (1H, s)» m/z (ESI-) (M-H)- = 4921 HPLC t^= 2 25 分鐘。 142269 -173- 201011026

實例167 : (2S)-2-[H3-氣基-2-甲基苯基)u比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基] 氧基-3·(2-羥乙氧基)-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺 將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.832毫升，0.83毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 氧基）-2-(1-(3-氯基-2-甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AE3) (500毫克，0.69毫 莫耳）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1分鐘期間， 並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨 (20毫升）添加至反應混合物中，然後，將其以Et〇Ac (25毫升） 稀釋’且以水(25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及在真空中蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之60至 100% EtOAc。使其藉對掌性HPLC進一步純化，而得產物（76 毫克，52%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO) 5 2.06 (3H，s)，2.24 (3H, s)， 3.53-3.58 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.93-6.01 (1H, m), 7.45-7.02 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.17-8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.86 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+= 483 ; HPLC tR= 2.14 分鐘。 實例168 : (2S)-N-(5·氱基吡啶-2·基）-2.[1-(3-象基·2·甲基苯基)峨 142269 -174. 201011026 唾并[^fe]嘯啶4基]氧基-3·(2-羥乙氧基）丙醯胺

將鼠化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中，1.504毫升，1.5〇毫 ® 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氟基-2-甲基苯基)-lH-吡唑并 [3’4_d]°密啶冰基氧基）丙醯胺（中間物AF1) (520毫克，0.73毫莫 耳）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1分鐘期間， 並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨 (20毫升）添加至反應混合物中，然後，將其以Et〇Ac (25毫升） 稀釋，且以水(25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中蒸發。使粗產物 ❿ 藉急驟式矽膠層析，溶離梯度液為異己烧中之6〇至1〇〇% EtOAc，接著藉對掌性HPLC純化，而得產物（250毫克，72%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.99 (3Η, d), 3.50-3.55 (2Η, m), 3.58-3.67 (2H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.12-8.14 (1H, m), 8.22-8.25 (1H, m), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.81-8.85 (1H, m), 11.5 (1H，s) ; m/z (ESI-) (M-H)- = 476 ; HPLC tR= 2.10 分鐘。 實例 169 : (2S)-2-[l-(3-|L 基-2_ 曱基苯基)p比嗅并[4,5-e]°^ 咬-4-基] 142269 • 175 - 201011026 氧基-3-(2-羥乙氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（1.504毫升，1.50毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 乳基）-2-(1-(3-氟基-2-曱基苯基比唆并[3,4-d]嘴咬-4-基氧 基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AF2) (430毫克，0.61毫 莫耳）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1分鐘期間， 並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨 (20毫升）添加至反應混合物中’然後，將其以Et〇Ac (25毫升） 稀釋’且以水(25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗務。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發，獲得粗產物，使其 藉急驟式石夕膠層析’溶離梯度液為異己燒中之6〇至1〇〇% EtOAc，接著藉對掌性HPLC純化，而得產物（160毫克，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.99 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.61 (1H, t), 5.91-5.96 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.17-8.18 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, s), 10.85 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 467 ; HPLC tR= 1.98 分鐘。 實例170 : (2S)-N-(5-氯基p比唆-2-基)-2-[1·(3-敗基-2-甲基笨基)叶匕 嗤并[4,5-e],咬-4-基]氧基-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 142269 -176- 201011026

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（1.504毫升，1_50毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 0 氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(3-氧基-2-甲基苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（中間物AF3) (600毫克，0.83毫莫 耳）在THF (15毫升）中之經攪拌溶液内，歷經1分鐘期間， 並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨 (20毫升）添加至反應混合物中，然後，將其以Et〇Ac (25毫升） 稀釋’且以水（25毫升）與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及在真空中蒸發。使粗產物 藉急驟式石夕膠層析’溶離梯度液為異己烧中之至1〇〇% ❹ Et0Ac，接著藉對掌性HPLC純化，而得產物（252毫克，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.07 (3H, s), 3.53-3.62 (2H, m), 3.65-3.72 (2H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.61-4.71 (1H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.08 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.18 (1H, s) J m/z (ESI-) (M-H)-= 485 ; HPLC tR= 2.29 分鐘。 實例171 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基)p比唾并[4,5.e]嘴咬·φ基]氧基·ν_(5_ 氣基ρ比唆-2-基)-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 142269 -177- 201011026

根據關於實例167之方法，製自（2S)-3-[2-(第三-丁基-二甲基 矽烷基）氧基乙氧基]-2-[l-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧 基-N-(5-氣基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AG1) (980毫克，1.35毫 莫耳）。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 3.54-3.64 (2H，m)，3.65-3.78 (2H， m), 4.05-4.24 (2H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 7.60-7.78 (3H, m), 7.76 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 11.18 (1H, s) ； m/z (ESI-) (M-H)- = 487 ； HPLC tR = 2.17分鐘。 實例172 : (2S)_2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶_4·基]氧基·Ν_(5_ 氰基吡啶-2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺

根據關於實例171之方法，製自（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基 ♦炫基氧基）乙氧基）-2-(1-(2-氣本基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]哺σ定_4_ 基氧基）-Ν-(5-氰基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AG3)。1 H NMR 142269 • 178- 201011026 (400 MHz, DMSO) (5 3.52-3.61 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.65-3.76 (2H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 4.61-4.75 (1H, m), 5.96-6.04 (1H, m), 7.57-7.78 (3H, m), 7.80-7.84 (1H, dd), 8.18 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.60 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.87-8.91 (1H, m), 11.53 (1H, s) ； m/z (ESI-) (M-H)- = 478 ； HPLC tR = 1.99 分鐘。 實例173 : (2S)_2-[l-(3-氣基-2-甲基苯基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基] 氧基-N-(5-氣基p比咬-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺

CI

根據關於實例166之方法，製自（2S)-3-(2-(第三丁基二苯基 矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氯基-2-曱基苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物

4.08-4.18 (2H, m), 6.02 (1H, t), 7.22-7.29 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd), 8.12-8.16 (1H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.95 (1H，s)(未觀察到 OH 信號）；m/z (ESI+) (M+H)+= 503 ; HPLC tR= 2.49 分鐘。 實例174 : (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶·4· 基氧基)·Ν·(5-氣基ρ比咬.2·基)-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 142269 -179- 201011026

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（〇611毫升， 〇·61毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基石夕炫基氧基）乙氧基>2_(1_(2_氯基_6_氰基苯基）_出_吡唑并 [3’4-d]嘴咬-4-基氧基氣基吡啶_2基）丙醯胺（中間物 AH1)内。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌1小時。以 飽和NH/l (2毫升）使反應混合物淬滅，以DCM (25毫升）稀® 釋’且傾倒經過相分離器。使有機相減體積，獲得膠質。 使其藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管 柱，5 "矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有 0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得（2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰 基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙醯胺（194毫克，61/7%，84% ee)。1 H NMR❹ (400 MHz, DMSO) <5 3.53 (2H, m), 3.70-3.58 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.62 (1H, t), 5.95 (1H, s), 7.92-7.86 (2H, m), 8.06-8.00 (1H, m), 8.17 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.42-8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.79 (1H, d), 11.21 (1H，s). m/z (ES+) (M+H)+= 514 ; HPLC tR= 2.10 分鐘。 實例175 : (2S)-2-(l-(2-氯基-6-氱基苯基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-((R)_l·羥丙_2·基氧基）·Ν·(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 -180- 201011026

於氮氣下，將THF中之1M氟化四丁基銨（0.503毫升，0.50 毫莫耳）添加至THF (10毫升）中之（2S)_2-(i-(2-氣基-6-氰基苯 基HH-峨唑并[3,4_d]嘧啶斗基氧基）N_(5甲基吡啶_2_基）·3_ ® ((R)-1_(三異丙基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物 AH8) (334毫克’ 〇.5〇毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境 溫度下授拌1小時》以飽和NH4 C1 (2毫升）使反應混合物淬 滅’以DCM (25毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。使有機 相減體積，並使殘留物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製 備型C18 OBD管柱’ 5 #矽膠，50毫米直徑，150毫米長度）， 使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶 ❿ 離劑，而得產物（129 毫克，50.5%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.21-1.14 (3H, m), 2.30 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.14-4.03 (1H, m), 4.28 (1H, dd), 6.10-6.03 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.79 (1H, m), 7.86 (1H, m), 8.07 (2H, d), 8.51 (1H, d), 8.62 (1H, d), 9.28-9.18 (1H, m),未觀察到 OH. m/z (ES+) (M+H)+= 508 ; HPLC tR= 1.92 分鐘.ee 90% 實例176 : (2S)-2-(l-(2_氣基-6-氰基苯基)-lH-p比唾并[3,4-d]嘯咬-4-基氧基)-3-(2-經乙氧基)-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙酿胺 142269 -181 - 201011026

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（0.203毫升， 0.20毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）4H-吡唑并 [3,4-d]嘴咬-4-基氧基）_N-(5-曱基吡啶_2-基）丙醯胺（中間物AH9) (149毫克，0.20毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下攪拌1小時。以飽和NH4C1 (2毫升）使反應混合物淬滅，以® DCM (25毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。使有機相減體 積，獲得膠質。使粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge 製備型C18 OBD管柱’ 5 //矽膠，50毫米直徑，150毫米長 度），使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑’而得產物（45.0毫克，44.8%，58% ee)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 2.23 (3H, s), 3.77-3.62 (4H, m), 4.20-4.04 (2H, m), 6.01

(1H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.84-7.76 (1H, m), 8.03 (2H, d)，8.46 (1H，d), 8.55 (1H, d), 9.19-8.96 (1H，m)未觀察到 OH. m/z (ES+) (M+H)+= 494 ; HPLC tR= 1.82 分鐘。 實例177 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶_2·基）-1H-p比唑并[3,4_d]嘧啶-4-基 氧基>3-異丙氧基·Ν-(5-(甲磺醯基 >比啶-2-基）丙醯胺

於22°C下，將3-氣基過氧苯曱酸(284毫克，1.27毫莫耳）在 142269 • 182· 201011026 DCM (10毫升）中之溶液，逐滴添加至（2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-異丙氧基-N-(5-(甲硫基） 吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AI3) (317毫克，0.63毫莫耳）在DCM (10毫升）中之經攪拌溶液内，歷經10分鐘期間。將所形成 之溶液在22°C下攪拌2小時。以DCM (20毫升）稀释反應混合 物’以2M NaOH (20毫升）、鹽水（20毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，並在真空中減體積。使殘留物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烧中之5〇至1〇〇% EtOAc，而得產物 ❹（273 毫克，81%) 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.14-1.10 (6H, m), 3.27 (3H, s), 3.77 (1H, m), 4.10-3.99 (2H, m), 5.92 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.34 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.69-8.65 (2H, m), 8.85-8.82 (1H, s), 11.56 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 532； HPLC tR= 2.03 分鐘.ee 98% 實例 178 : 6-((2S)-2-(l-(3-氣基峨咬-2-基)-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基):3-異丙氧基丙醯胺基)_n，N-二甲基菸鹼醯胺

於〇°C及氮氣下，將三曱基鋁（2M，在己烷中，0.376毫升， 0.75毫莫耳）添加至甲苯（20毫升）中之6_胺基_N，N_:甲基菸 鹼醯胺（CAS編號827588-33-0) (108毫克，0.65毫莫耳）内。將所 形成之溶液在〇°C下攪拌20分鐘。於此溫度下，逐滴添加曱 苯（6毫升）中之（2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 咬-4-基氧基)冬異丙氧基丙酸甲酯（中間物L1) (256毫克，0.65 142269 -183- 201011026 毫莫耳）。於添加完成後，使溶液溫熱至環境溫度，然後加 熱至回流，歷經16小時。使其冷卻至環境溫度。使反應混 合物濃縮，並以EtOAc (100毫升）稀釋，且以飽和鹽水（5〇毫 升）洗蘇。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。於〇 °匚及氮氣下’將己烷中之2M三甲基鋁（0.376毫升，〇 75毫莫 耳）添加至甲苯（20毫升）中之6-胺基-N，N_二甲基菸鹼醯胺 (108毫克，0.65毫莫耳）内。將所形成之溶液在下攪拌2〇 分鐘。使得自上述蒸發之殘留物溶於曱苯（6毫升）中，並逐 滴添加。於添加完成後，使溶液溫熱至環境溫度，然後加 熱至回流’歷經16小時。使其冷卻至環境溫度。濃縮反應 混合物’且以EtOAc (100毫升）稀釋，並以飽和鹽水（5〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，獲得粗 產物。 使其藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管 柱，5 #矽膠，50毫米直徑’ 150毫米長度）管柱，使用水（含 有0.5% NH3)與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得產 物（30.0 毫克 ’ 8.75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.13 (6H, dd)， 2.50, 2.97 (6H, s), 3.78 (1H, m), 4.04 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 8.43 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64-8.70 (2H, m), 11.16 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 500 ； HPLC tR = 2.41分鐘。 實例Γ79 : (2S)-N_(5-氣基吡啶·2·基）·2_(1·(2,5_二曱基笨基）·1Η·，比 唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 142269 -184- 201011026

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（0.455毫升， 0.45毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）·Ν-(5-氯基吡啶-2-基）-2-(1-(2,5-二甲基 苯基HH-咐嗤并[3,4-d]嘧啶斗基氧基）丙醯胺（中間物AJ1) 參 （328毫克，0.45毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下攪:拌1小時。以飽和NH4 C1 (2毫升）使反應混合物淬滅，以 DCM (25毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。將有機層裝填 至矽膠管柱上，並藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為 異己院中之50至100% EtOAc。使其藉製備型HPLC進一步純 化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5"矽膠，50毫米直 徑，150毫米長度）’使用水（含有01%甲酸）與MeCN之漸降 極性混合物作為溶離劑，而得產物（93毫克，42.4%)。1 H NMR ❹(400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3Η, s), 2.33 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.66 (1H, t), 5.92 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.28 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.41 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.23 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 481 ； HPLC tR= 2.35 分鐘。 實例180 · (2S)-N-(5·氣基峨咬·2·基)·2-(1·(5·氣基-2·曱基苯基)·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4_基氧基)_3-(2羥乙氧基）丙醯胺 142269 •185· 201011026

F

OH 於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（〇 538毫升， 0.54毫莫耳）添加至thF (5毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）-N-(5-氣基吡啶·2_基）_2_(1_(5_氟基_2甲 基苯基）-1Η-峨唾并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（中間物ΑΚ5) (390毫克，0.54毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下攪拌1小時。以飽和NH4C1 (2毫升）使反應混合物淬滅，以❹ DCM (25毫升）稀釋’且傾倒在相分離器上。使有機相蒸發， 獲得粗產物。使其藉製備型HPLC純化(Waters XBridge製備型 C18 OBD管柱’ 5 "矽膠’ 50毫米直徑，150毫米長度），使 用水（含有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離 劑’而得產物（136 毫克，51.9%，75% ee)。1 H NMR (400 MHz， DMSO) δ 1.88 (3Η, s), 3.35 (2Η, m), 3.43 (2H, m), 3.84 (1H, dd), 3.92

(1H, dd), 4.47 (1H, t), 5.74 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.36-7.29 (1H, m), 7.71 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.43 (1H, s), 11.05 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 487 ; HPLC tR= 2.28 分鐘。 實例181 :⑻-2-(1-苄基-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-(2-經 乙氧基）-Ν-(5·甲基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 -186- 201011026

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.896毫升，〇·9〇毫 莫耳）添加至（S)-2-(l-爷基-1Η-Ρ比'»坐并[3,4-(1]嘴唆_4_基氧基）各(2_ ❷（第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-N-(5-甲基吡啶_2-基） 丙醯胺（中間物AL1) (342毫克，0.50毫莫耳）在四氫呋喃（20 毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境溫度下攪 拌30分鐘。以飽和Nh4C1 (1〇毫升）使反應混合物淬滅，且以 水(20毫升）與Et0Ac (70毫升）稀釋。分離有機層，並以Et〇Ac (70毫升）萃取水層’使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析 純化’溶離梯度液為異己烷中之8〇至1〇〇% EtOAc，而得產物 ❹（17〇 毫克 ’ 76%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 2.28 (3H，s)，2.91 (1H， s), 3.68-3.74 (4H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 5.65 (2H, s), 6.05 (1H, t), 7.25-7.36 (5H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 8.05-8.07 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.57 (1H, s)，8.88 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 449 ; HPLC tR= 1.90 分鐘。 實例182: (2S)-N-(5·氰基吡啶-2·基)-2-(1-(5-氟基-2-甲基苯基)·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基)-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 142269 -187- 201011026

以類似實例181之方式，製自中間物AK6。1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.14 (3H, s), 2.42 (1H, t), 3.73-3.83 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.13-7.18 (2H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.35-8.38 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.58 (1H, s), 9.32 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 478 ; HPLC tR= 2.10 分鐘。 實例183 : (2S)-2-(l-(5-氰基-2-甲基苯基)-lHw比唑并P，4-d]嘧啶-4-基氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基）_3-(2-羥乙氧基）丙醯胺

以類似實例181之方式，使用中間物AM1製成。1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 2.30 (3H, s), 3.74-3.84 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69-7.72 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.96-7.99 (1H, m), 8.35-8.37 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.59 (1H, s), 9.33 (1H, s) (未觀察到 OH) ; m/z (ES+) (M+H)+= 485 ; HPLC tR= 1.90 分鐘。 201011026 實例184 : (2S)-2-(l_(5-氰基-2-甲基苯基)_1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-(2-羥乙氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

以類似實例181之方式，使用中間物AM6製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.29 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.74-3.81 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 8.06-8.10 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.95 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 474 ； HPLC tR= 1.79 分鐘。 實例185 : (2S)-N-(5-氣基吡啶·2·基)-2-(1-(5-氰基-2·曱基苯基)-1Η· 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基)-3-(2-經乙氧基）丙醯胺

以類似實例181之方式’使用中間物AM8製成。1H NMR (400 MHz, CDCI3) 2.30 (3H, s), 3.74-3.81 (4H, m), 4.18-4.22 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.69-7.75 (3H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.23-8.24 (1H, 142269 -189- 201011026 m)，8.43 (1H, s)，8.59 (1H，s)，9.06 (1H, s)(未觀察到 〇H) ; m/z (ES+) (M+H)+= 494 ; HPLC tR= 2.09 分鐘。 實例186:(28)具(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1-(2,5-二甲基苯基）-11^比 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-乙氧基丙醯胺

以類似中間物181之方式，使用中間物H4與中間物AJ3製 成。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.24 (3H，t)，2.09 (3H，s)，2.38 (3H，s)， 3.62-3.70 (2H, m), 4.07-4.15 (2H, m), 6.03-6.05 (1H, m), 7.19-7.29 (3H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.38-8.40 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.57 (1H，q)，9.03 (1H，s) ; m/z (ES+) (M-H)- = 456 ; HPLC tR= 2.57 分鐘。 實例187: (2S)-N-(5-氣基p比咬-2·基)-3-乙氧基-2-(1-(4-甲基τ»比咬-3-基)·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

CI

以類似中間物181之方式，製自中間物xs與中間物H3 201011026 !H NMR (400 MHz, CDC13) 1.21-1.26 (3H, m), 2.26 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 4.06-4.15 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.67-7.70 (1H, m), 8.24 (2H, dd), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 454 ; HPLC tR= 2.07 分鐘。 實例188 : (2S)-3-環丁氧基-Ν-(5·甲基吡畊-2·基)-2-(1-(4-甲基吡啶 -3-基比唑并[3,4.d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

以類似中間物1之方式，製自中間物X5與中間物R1。ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) 1.48-1.55 (1H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.19-2.27 (5H, m), 2.54 (3H, s), 3.98-4.08 (3H, m), 6.05 (1H, t), 7.36 (1H, d), 8.12-8.13 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.60 (1H, d), ❸ 8-65 (1H, s), 8.68 (1H, s), 9.45 (1H, d) ； m/z (ES+) (M+H)+= 461 ； HPLC tR= L82 分鐘。 實例189 : (2S)-2-(l-(3·氣基p比咬_2-基)-1H-p比吐并[3,4-d]癌咬-4-基 氧⑶基）-Ν·(5-氰基吡啶·2-基）_3-((R)-l_羥丙-2-基氧基）丙醯胺

142269 • 191 - 201011026 於氮氣下’將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（0.973毫升， 0.97毫莫耳）添加至THF (1〇毫升）中之（2S)各((R)小(第三_丁基 二曱基石夕烧基氧基）丙-2-基氧基）-2-(:-(3-氯基吡啶_2_基）-1Η-吡 嗤并[3,4-d]’咬-4-基氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）丙醯胺（中間 物AN3) (395毫克’ 0.65毫莫耳）内。將所形成之混合物在室 溫下授拌1小時。以飽和NH4ci (1〇毫升）使反應混合物淬 滅’以EbO (3x 15毫升）萃取，將合併之有機層以水（1〇毫升） 逆洗滌，脫水乾燥（MgS04) ’及蒸發，獲得粗產物。使粗產 物於Merck 50毫米20微米Chiralpak管柱上，藉製備型對掌性❿ HPLC純化’以異己烷中之30% EtOH (使用Et3N改質）恒定組 成地溶離，而得產物（95毫克，29.6%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.17 (d, 3H), 2.71-2.78 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 6.01-6.05 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.51 (s, 1H) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 495.42 ; HPLC tR= 1.75 分鐘 實例190 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）·1Η·峨® 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-((R)-l-羥丙-2-基氧基）丙醯胺 C!

142269 -192- 201011026 於氮氣下’將氟化四丁基銨（1M ’在THF中）（〇 892毫升， 〇.89毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-3-((R)-l-(第三-丁基 二甲基矽烷基氧基）丙_2_基氧基）以_(5_氣基吡啶_2_基）_2_(1_(3_ 氯基吡啶-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（中間 物AN4) (460毫克，0.74毫莫耳）内。將所形成之混合物在室 溫下授拌1小時。以飽和ΝΗ4α (1〇毫升）使反應混合物淬滅， 以EtOAc (3 X 15毫升）萃取，將合併之有機層以水（1〇毫升） 逆洗務’脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，獲得粗產物。使粗產 ® 物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之0至90% EtOAc溶 離’而得產物（256 毫克 ’ 68.3%)。1H NMR (400 MHz，DMS0) <5 1.07 (d, 3H), 3.26-3.37 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.57 (t, 1H), 5.87-5.93 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H), 11.15 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 504.37 ; HPLC tR= 1.96 分鐘 實例191 : (2S)-2-(l.(3氣基吡啶-2_基）·1Η-说唑并[3,4_d]嘧啶-4-基 ❹ 氧基）-N-(5-氟基吡啶.2·基）-3-((R)小羥丙-2-基氧基）丙醢胺

F

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M ’在THF中）（6〇4微升，0.60 毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-3-((R)-l-(第三-丁基二曱 142269 • 193- 201011026 基矽烷基氧基）丙-2-基氧基)-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AN5) (303毫克，0.50毫莫耳）内。將所形成之混合物在室溫下攪 拌1小時。以飽和NH4C1 (10毫升）使反應混合物淬滅，以Et20 (3 X 15毫升）萃取，將合併之有機層以水（10毫升）逆洗滌， 脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物於Merck 50毫米20微米Chiralpak AS管柱上，藉製備型對掌性HPLC純 化，以作為溶離劑之異己烷中之30% EtOH (使用Et3N改質） 恒定組成地溶離，而得產物（112毫克，45.6%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.17 (d, 3H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 6.04-6.09 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61-8.63 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 488.42 ; HPLC tR= 1.74 分鐘 實例192 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶·2·基）·1Η.〃比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-Ν-(5·氟基ρ比咬-2-基)-3-(⑻-1-經丙-2·基氧基）丙酿胺

F

於室溫下，將HCl (4M ’在二氡陸園中）（〇 53〇毫升，2.12 毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2s)-3-((S)-l-(第三-丁基二甲 142269 -194- 201011026 基石夕炫基氧基）丙_2-基氧基)_2-(ι_(3-氯基吡啶_2_基）-iH-吡唑并 [3,4_d]鳴咬基氧基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物A03) (638毫克’ 1.06毫莫耳）内。將所形成之溶液攪拌2〇分鐘。 使反應此合物蒸發，並使殘留物於Et〇Ac (25毫升）與飽和 NaHC〇3(10毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物於Merck 5〇毫米2〇微米匸吐邮也 AS管柱上，藉製備型對掌性HpLC純化，以作為溶離劑之異 己炫中之30% EtOH (使用EtsN改質）恒定組成地溶離，而得 β 產物（397 毫克，77%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.16 (d，3Η)， 2.73 (s, 1H), 3.51-3.68 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 2H), 9.09 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 488.42 ; HPLC tR= 1.75 分鐘 實例193 . (2S)-N-(5·氣基p比咬·2-基)-2-(1-(3-氣基p比咬·2·基比 啥并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基)-3-((S)-l-羥丙·2·基氧基）丙醢胺 01

於室溫下，將HC1 (4Μ ’在二氧陸圜中）（〇 606毫升，2.42 毫莫耳）添加至THF (5毫升）與水（〇.5毫升）中之（2s)_3_((s)-1_ (第二-丁基二甲基梦炫基氧基）丙-2-基氧基)_N_(5_氣基峨咬_2_ 基）-2-(1-(3-氯基p比咬-2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴η定_4-基氧基）丙 142269 -195- 201011026 醯胺（中間物A04) (300毫克，0.48毫莫耳）内。將所形成之溶 液在室溫下攪拌10分鐘。蒸發反應混合物，並使殘留物於 EtOAc (25毫升）與飽和NaHCO3(10毫升）之間作分液處理。使 有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物於Merck 5〇毫 米20微米Chiralpak AS管柱上，藉製備型對掌性HPLC純化， 以作為溶離劑之異己烷中之30% EtOH (使用Et3N改質）恒定 組成地溶離。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾酒，而 得產物（173 毫克，70.7%)。泊 NMR (400 MHz, CDC13) <5 U7 (d， 3H), 2.64 (s, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 6.05 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 2H), 9.10 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+= 504.40 ; HPLC tR= 1.96 分鐘

實例194 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）·ιη·ρ比唾并[3,4-d]痛咬_4_基氧 基）-3-(2-經乙氧基)具(5-甲基p比咬.2-基）丙醯胺 於氮氣下，將氟化四丁基錢（1M，在THF中）（〇 271毫升， 0.27耄莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S) 3 (2 (第三丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）_2_(ι_(2-氣苯基^丨队吡唑并[34_d]嘧啶 -4-基氧基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AG4) (96毫 142269 -196- 201011026 克’ 0.14毫莫耳）内。將所形成之混合物在室溫下擾拌1小 時。以飽和NH4 C1 (10毫升）使反應混合物淬滅，以Et2 〇 (3 X 15 毫升）萃取，將合併之有機層以水（10毫升）逆洗滌，脫水乾 無（MgS〇4 )，及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式$夕膠 層析純化，以DCM中之0至10% MeOH溶離，而得產物（50.0 毫克，79%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.28 (s，3H)，3.32 (s, 1H)， 3.70-3.81 (m, 4H), 4.13-4.26 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)； _ m/z (ESI+) (M+H)+= 469.45 ; HPLC tR= 1.86 分鐘 實例 195: (2S)-2-(3-(2-氣苯基）-3Η·[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶·7-基氧

基）-3-(2·經乙氧基)-Ν-(5-甲基Ρ比咬-2-基）丙酿胺 於〇°C下，將鹽酸（10%，2毫升）添加至甲醇（30.0毫升）中 之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基石夕烧基氧基）乙氧基）_2_(3_(2_氯 苯基）-3Η-[1，2,3]三。坐并[4,5-d]痛。定-7-基氧基）·ν·(5-甲基p比咬-2-基）丙醯胺（中間物ΑΡ3) (335毫克’ 0.47毫莫耳）内。將所形成 之溶液在0 C下擾拌10分鐘，並使其溫熱至室溫，且授拌1 小時。以飽和ΝΗΑα (25毫升）使反應混合物淬滅，並藉由蒸 發移除大部份MeOH。將含水殘留物以£t〇Ac (3 χ 25毫升）萃 取，使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，獲得粗產 142269 •197· 201011026 物。使粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 μ矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水 (含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而 得產物（67.0 毫克，30.1%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 2.31 (s， 3H), 3.73-3.85 (m, 4H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6.06 (t, 1H), 7.49-7.63 (m, 4H), 7.68 (d, 1H)，8.05 (s，1H), 8.09-8.22 (m，2H), 8.68 (s，1H)，未觀察到 OH ; m/z (ESI+) (M+H)+= 470.41 ; HPLC tR= 1.80 分鐘 實例196 : (2S)-3-(2·(第三·丁基二苯基梦烷基氧基）乙氧

基）-2-(3-(2-氣苯基）·3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）-N-(S- Q 甲基吡啶-2-基）丙醯胺 a

於室溫下’將鹽酸（10%，1毫升）逐滴添加至曱醇（2〇⑻毫 升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）2(3_ (2-氯苯基）-3Η-[1，2,3]三♦并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）_N_(5、氯基外匕 唆-2-基）丙醯胺（中間物AP4) (180毫克，〇.25毫莫耳）内。將所 形成之溶液攪拌4小時。蒸發大部份甲醇，並將殘留水溶液 以飽和NH4C1稀釋，且以EtOAc(2x30毫升）萃取。將有機層 合併，脫水乾燥（MgS〇4 )，及蒸發，獲得粗產物。使粗產物 藉製備型HPLC純化(Waters XBridge製備型C18 〇BD管柱，5 142269 -198· 201011026 秒膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有ο ι%曱酸） 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾涸，而得（2S)-2-(3-(2-氣苯基）-3Η-[1，2,3]三唑 并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）-N-(5-氯基吡啶-2-基）-3-(2-羥乙氧基）丙 醯胺（38.0 毫克，31.4%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.72-3.83 (m, 4Η), 4.19-4.32 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.15-8.27 (m，2H)，8.72 (s, 1H), 9.16 (s，1H)未觀察到 〇H ; m/z (ESI+) (M+H)+= 490.16 ; HPLC tR= 2.15 分鐘 •實例 197: (2S)-2-(3-(2_氱苯基)-3H-[l，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧 基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-乙氧基丙醯胺

於0C及氣氣下，將氫化納（82毫克，2.05毫莫耳）添加至 無水THF (5毫升）中之⑶_N_(5_氰基吡啶_2_基）各乙氧基_2羥 基丙醯胺（中間物H4) (177毫克，0.75毫莫耳）内。將所形成 之溶液在0 C下攪拌1〇分鐘，然後添加7_氯基_3_(2氣苯基）_ 3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶（中間物AP2) (200毫克，0.75毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。以1M檸檬 酸使反應混合物中和，且於真空中移除大部份THF。將反 應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋《分離有機 層’並以EtOAc (2 X 50毫升）再萃取水層。將合併之有機物 142269 •199- 201011026 質以飽和鹽水（25毫升）洗務，脫水乾燥（MgS04) ’及蒸發。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之0至60% EtOAc 溶離，而得產物（136 毫克 ’ 38.9%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24 (t, 3H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.13-4.21 (m, 2H), 6.13 (t, 1H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 463.23 ; HPLC tR= 2.43 分鐘 實例198 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)-3-(2-羥乙氧基)-2-(3-鄰甲苯 基·3Η-[1，2,3]三唑并[4,5_d]嘧啶·7·基氧基）丙醯胺

於室溫下，將鹽酸（10%，1毫升）逐滴添加至曱醇（20.00毫 升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_Ν·(5_ 氣基ρ比咬-2-基）-2-(3-鄰-曱苯基-3Η-[1,2,3]三嗤并[4,5-d]鳴咬-7-基氧基）丙醯胺（中間物AP7) (250毫克，0.35毫莫耳）内。將所 形成之溶液授拌4小時。蒸發大部份甲酵，並將殘留水溶液 以飽和NH4 C1稀釋，且以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。合併有機 層’脫水乾無（MgS〇4)’及療發’獲得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇至1〇〇% Et〇Ac溶離， 而得產物（81 毫克 ’ 48.8%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 2.20 (s， 3H)，2.60-2.66 (m，1H)，3,73-3.83 (m，4H)，4.20-4.32 (m，2H)，6.15 (t，1Η)， 142269 -200- 201011026 7.41-7.54 (m, 4H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.20 (s，1H)，未觀察到 0H ;心（ESI+) (M+H)+：= 47〇 43 ; HpLC tR= 2 25 分鐘 實例199 : (2S)-3-(2-羥乙氧基）·Ν-(吡啶-2-基）-2-(1-(2-(三氟甲基） 苯基)-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基）丙醯胺

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（1.275毫升，1.28毫 莫耳）以一份添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-N-(吡啶-2-基）-2-(1-(2-(三氟甲基）苯基）-iH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（0.927克，1.28毫莫耳）（中間物 AQ1)在四氫呋喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之 溶液於環境溫度下搜拌，歷經3〇分鐘。以飽和NH4C1 (10毫 升）使反應混合物淬滅，且以水（20毫升）與EtOAc (50毫升） ® 稀釋。分離有機層，並以EtOAc (50毫升）萃取水層，使合併 之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得粗產物。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中 之 80 至 100% EtOAc，而得產物（0.226 克 ’ 36.3%)。1H NMR: (400 MHz, CDC13) <5 2.90 (1H, s), 3.75-3.80 (4H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.06-7.10 (1H, m), 7.53-7.92 (5H, m), 8.18-8.20 (1H, m), 8.28-8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.01 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 489.31 ; HPLCtR= 1.74 分鐘。 142269 •201 - 201011026 實例200 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）_1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧 基）-3-((R)-l-羥丙.2-基氧基）·Ν·(Ρ比啶-2_基）丙醯胺

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（0.526毫升，〇·53毫 莫耳）以一份添加至（2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4-基氧基）-N-〇比啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙·2_ 基氧基）丙醯胺（0.329克，0.53毫莫耳）（中間物AQ3)在四氫呋 ® 喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境溫 度下攪拌30分鐘。以飽和NH4C1 (10毫升）使反應混合物淬 滅’且以水(20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層， 並以EtOAc (50毫升）萃取水層，使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)’過濾’及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之80至100% EtOAc， 而得產物（0.247 克，100%)。1 H NMR: (400 MHz，CDC13) (5 1.16-1.19 ◎ (3H, m), 3.45-3.85 (4H, m), 4.1-4.31 (2H, m), 6.06-6.09 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.46-7.63 (4H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.26-8.28 (1H, m), 8.43 (1H, d), 8.60 (1H, s), 9.23 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 469.24 ； HPLC tR= 1.91 分鐘。 實例201 : (2S)-2-(l_(2·氣苯基>1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧 基）-3-(2-羥乙氧基）-N-(p比咬-2-基）丙醯胺 142269 •202- 201011026

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.984毫升，0.98毫 莫耳）以一份添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-2-(1-(2-氯苯基）-1H-p比哇并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基）-N-〇比 啶-2-基）丙醯胺（中間物AQ5) (0.682克，0.98毫莫耳）在四氯呋 _ 喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境溫 度下攪拌30分鐘。以飽和NH4C1 (10毫升）使反應混合物淬 滅，且以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層， 並以EtOAc (50毫升）萃取水層，使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及蒸發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之80至100% EtOAc， 而得產物（0.335 克，74.9%)。1H NMR: (400 MHz，CDC13) 5 2.91 (1H， s), 3.74-3.79 (4H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.06-7.10 (1H, m), φ 7.45-7.63 (4H, m), 7.71-7.75 (1H, in), 8.19 (1H, d), 8.27-8.29 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.01 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 455 ； HPLC tR = 1.76分鐘。 實例202:(28)_乂(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(2,3-二氣苯基）-111-峨唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)_3-(2·羥乙氧基）丙醯胺 142269 •203· 201011026

於氮氣下，將三曱基鋁（2M，在甲苯中）（0.638毫升，128 毫莫耳）添加至曱苯（2毫升）中之5-氣基吡啶_2_胺（164毫克， 1.28毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌15分鐘。添 加曱苯（8毫升）中之（2S)_3_(2_(第三-丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-2-(1-(2,3-二氣苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙® 酸曱酯（中間物AR1)(425毫克，0.64毫莫耳），密封至2〇毫升 微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至12〇<t，歷經 4小時，並冷卻至室溫。使反應混合物冷卻，及在真空中濃 縮。以擰檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和，然後以水（3〇毫 升）稀釋，且以EtOAc(2x50毫升）萃取。使合併之有機物質 脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為異己烷中之〇至50% Ei〇Ac，而得（2S) 3_ (2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_N(5_氣基吡啶_2_ © 基）-2-(1-(2,3-二氣苯基）_ih-p比嗤并[3,4-(1]°¾咬-4-基氧基）丙醢胺 (460 毫克，95%)。m/z (ES+) (M+H)+= 763 ; HPLC tR= 3.94 分鐘。 將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（〇 661毫升，〇 66毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 氧基）善(5-氣基吡啶_2-基)-2-(1-(2,3-二氣苯基）-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（420毫克，0.55毫莫耳）在THF (15毫升） 中之經攪拌溶液内，歷經丨分鐘期間。將所形成之溶液於環 142269 -204- 201011026 境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨（2〇毫升）添加至反應混 合物中’然後，將其以EtOAc (25毫升）稀釋，且以水(25毫升） 與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉製備型HPLC純化 (Waters XBridge製備型C18 0BD管柱，5 "矽膠，50毫米直徑， 150毫米長度）’使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份濃縮，以 移除大部份MeCN ’接著添加EtOAc。將有機相以飽和NaHC03 ® 與水相繼洗滌，使有機層蒸發至乾涸，而得產物（120毫克， 41.6%) 〇 »H NMR (400 MHz, CDC13) (5 3.75 (4H, m), 4.16 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 6.06 (1H, t), 7.42 (2H, m), 7.66 (2H, m), 8.20 (2H, m), 8.43 (1H, d), 8.58 (1H, s), 9.17 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 525 ； HPLC tR= 2.32 分鐘。 實例203:(28)4(5-氱基吡啶_2-基)-2-(1-(2,3-二氣苯基）-111_峨唑 并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基)-3-(2-羥乙氧基）丙醢胺

於氮氣下’將三曱基鋁（2M，在甲苯中）（0.638毫升，1.28 毫莫耳）添加至甲苯（2毫升）中之6_胺基菸鹼腈（152毫克， 1.28毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌15分鐘。添 加曱苯（8毫升）中之（2S)_3_(2_(第三_丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-2-(1-(2,3-二氣苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙 142269 -205- 201011026 酸甲酯（中間物AR1)(425毫克，0.64毫莫耳），密封至2〇毫升 微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至12(rc，歷經 4小時，並冷卻至室溫。使反應混合物冷卻，及在真空中濃 縮。以擰檬酸（1M ’水溶液）使殘留物中和，接著以水（3〇毫 升）稀釋，並以EtOAc (2x50毫升）萃取。使合併之有機物質 脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇% Et0Ac，而得（2S) 3_(2_ (第二-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_N_(5氰基吡啶-2_ 基）-2-(1-(2,3-二氣苯基>1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺❹ (450 毫克 ’ 94%)。m/z (ES+) (M+H)+= 752 ; HPLC tR= 3.74 分鐘。 將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.701毫升，0.70毫 莫耳）逐滴添加至（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙 氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2-(H2,3-二氣苯基HH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（440毫克，0.58毫莫耳）在THF (15毫升） t之經攪拌溶液内，歷經丨分鐘期間。將所形成之溶液於環 境溫度下攪拌3小時。將飽和氣化銨（2〇毫升）添加至反應混 δ物中’然後’將其以EtOAc (25毫升）稀釋，並以水（25毫升）® 與飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’及蒸發’獲得粗產物。使粗產物藉製備型HpLC純化 (Waters XBridge製備型C18 〇BD管柱，5 #矽膠，5〇毫米直徑， MO毫米長度）’使用水（含有〇 1%甲酸）與MeCN之漸降極性 此合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份濃縮，以 移除大部份MeCN ’接著添加EtOAc。將有機相以飽和NaHC03 與水相繼洗滌’使有機層蒸發至乾涸，而得產物（24〇毫克， 142269 -206- 201011026 80%)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.37 (1H，s)，3.81-3.62 (4H，m)， 4.14 (2H, m), 6.00 (1H, t), 7.44-7.28 (2H, m), 7.60 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 8.29 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.49 (1H, dd), 8.52 (1H, s), 9.26 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 514 ; HPLC tR= 2.13 分鐘。 實例204 : (2S)-2-(l-(3_氣基吡啶-2·基）-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）_3-((S)-2-羥基丙氧基)-Ν·(5·甲基吡啶-2·基）丙醯胺

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1Μ，在THF中）（1.342毫升， 1.34毫莫耳）添加至THF (6毫升）中之（2S)_3 (⑸_2 (第三丁基 二甲基碎烷基氧基）丙氧基)-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3’4-d]嘧唆-4-基氧基）-N-(5-甲基吡啶_2-基）丙醯胺（中間物AS1) (803毫克，U4毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下授拌16小時。添加另一份之氟化四丁基錄（1M，在πρ中） (1.342毫升’ 1.34毫莫耳），並再持續攪拌5小時。以飽和ΝΗ4α 使反應混合物淬滅，以DCM稀釋，且傾倒在相分離器上。 使有機層洛發成膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至1〇〇% Et〇Ac。單離出336毫克物 質，但發現包含共流動之雜質。使粗產物藉製備型HpLC純 化（WatersXBridge製備型C18 〇BD管柱，矽膠，5〇毫米直 ^ I50毫米長度），使用水（含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降 142269 -207- 201011026 極性混合物作為溶離劑。使有關聯之溶離份濃縮，以移除 乙腈，然後，以飽和重碳酸鹽使殘留水溶液鹼化，並於醋 酸乙酯中萃取x2。將有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及濃縮，而得（2S)-2-(l-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-((S)-2-羥基丙氧基）-N-(5-曱基吡啶-2-基） 丙醯胺（193 毫克，29.7%，77% ee)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.14 (3H, d), 2.29 (3H, s), 2.98 (1H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.10-4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.44-7.50 (1H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.60-8.63 (1H, m), 8.64 (1H, s), 8.86 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 484.46 ; HPLC tR= 1.62 分鐘。

實例205 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧 基）-3-(3-經基一氮四園·1·基）·Ν-(5-曱基p比咬-2-基）丙酿胺 於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（1.515毫升， 1.51毫莫耳）添加至THF (10毫升）中之（2S)-3-(3-(第三-丁基二 甲基梦院基氧基）一氮四圜_1_基）_2_(ι_(2-氯苯基）_ih-p比唾并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AD7) (0.9克’ 1.51毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度下搜 拌2.5小時。以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅，以DCM稀釋， 142269 -208- 201011026 且傾倒在相分離器上。使有機層蒸發成膠質。使粗產物藉 急驟式^夕膠層析純化’溶離梯度液為Et〇Ac中之〇至

MeOH，而得產物（0.313 克，43.1%，98% ee)。4 NMR (400 MHz， CDC13) <5 2.29 (3H，s)，2.50-2.78 (1H，m)，3.15-3.31 (4H，m)，3.79-3.89 (2H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.42-7.56 (4H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.08-8.14 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.53 (1H, s) ； mJz (ES+) (M+H)+= 480.41 ; HPLC tR= 1.19 分鐘。 實例206 : (2S)-2_(l-(3·氣基峨咬-2·基比嗤并[3,4-d]嘴啶-4·基 ® 氧基）·3·(3·羥基一氮四圜-1-基)_N-(S-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 φ

於氮氣下’將氟化四丁基銨，在THF中）（0.328毫升， 0.33毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S) 3 (3 (第三_丁基二曱 基石夕烧基氧基）一氮四圜小基）_2_(1_(3_氯基吡啶_2_基）_沿_吡唑 并[3,4_d]’ °定·4-基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物 AD9) (195毫克’ 0.33毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境 溫度下授拌6小時。以飽和ΝΗ4α使反應混合物淬滅，以 DCM稀釋’且傾倒在相分離器上。使有機層蒸發成膠質。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為Et〇Ac中之 0 至 10% MeOH ’ 而得產物（38 〇 毫克，24 12%)。1 η NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.23-1.29 (1Η, m), 2.29 (3H, s), 3.16-3.32 (4H, m), 3.76-3.87 142269 •209- 201011026 (2H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 5.91 (1H, t), 7.44-7.49 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.07-8.15 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.59-8.65 (2H, m), 9.58 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+= 481.51 ; HPLC tR= 1.14 分鐘。

實例207 : (2S)-2-(l-(3·氰基-2-甲基苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)以-(5_氰基吡啶-2-基)-3-(2-羥乙氧基)丙醯胺 N

於氮氣下’將氟化四丁基銨（1M ’在THF中）（0.346毫升， 0.35毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基梦烧基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氛基-2-甲基苯基）-1Η-ρ比嗤并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-氰基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物ATI) (250毫克’ 0.35毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下搜拌90分鐘。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅，以DCM稀〇 釋，且傾倒在相分離器上。使有機層蒸發成膠質。使粗產 物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之5〇至 100% EtOAc ’ 而得產物（69.0 毫克，41.2%，92% ee)。丨 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.37-2.44 (4H, m), 3.73-3.86 (4H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63-7.68 (1H, m), 7.77-7.82 (1H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.34-8.38 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.55-8.60 (2H, m), 9.34 (1H, s)； m/z (ES-) (M-H)- = 483.52 ; HPLC tR= 1.95 分鐘。 142269 -210- 201011026

實例208 : (2S)-2-(l-(3-氰基-2-曱基苯基)_1H_峨唑并[3,4_d]嘧啶_4_ 基氧基)-3-(2-羥乙氧基)-Ν·(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 於氮氣下’將氟化四丁基銨（1Μ，在THF中）（〇·440毫升， ❼ 0.44毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基碎烧基氧基）乙乳基）-2-(1-(3-氰基-2-甲基苯基比嗤并 [3,4-d]°密咬-4-基氧基）-N-(5-甲基p比咬-2-基）丙酿胺（中間物AT6) (313毫克’ 0.44毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下授拌2小時。以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅，以DCM稀 釋’且傾倒在相分離器上。使有機層蒸發成膠質。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為醋酸乙酯中之〇 至 10% 曱酵，而得產物（59.0 毫克，28.3%，84% ee)。1H NMR (400 Φ MHz, CDC13) 5 2.30 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.02 (1H, s), 3.72-3.83 (4H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.45-7.57 (2H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 8.03-8.12 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.95 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 474.49 ; HPLC tR= 1,83 分鐘。 實例209 : (2S)-N-(5·氣基吡啶-2-基)-2-(1-(3-氰基-2-甲基苯基)_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 142269 •211 - 201011026

於氮氣下’將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（U74毫升， 1·Π毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基矽烧基氧基）乙氧基）_N_(5_氣基吡啶_2_基）_2_(1_(3_氰基_2甲 基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺（中間物AT7) (860毫克’ 1.17毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度 下攪拌2小時。以飽和NH4C1 (1毫升）使反應混合物淬滅，以 DCM (10毫升）稀釋，且傾倒在相分離器上。使有機層蒸發 成膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之0至100% EtOAc，而得產物（284毫克，49.0%，91% ee)。NMR (300 MHz, CDC13) (5 2,40 (3H, s)，2.55-2.65 (1H，m), 3.70-3.86 (4H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 6.08 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.63-7.73 (2H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.03 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 494.45 ; HPLC tR= 2.13 分鐘。 實例210 : (2S)-N-(5-氣基吡啶-2-基)·3-乙氧基-2-(1-(1-曱基-1H-咪 吐_2·基）-1Η·ρ比唾并[3,4-d]嘴咬_4_基氧基）丙醯胺 142269 -212· 201011026

Cl

於〇C及氣氣下’將氫化鈉（60%，在油中）（29.2毫克，0.73 φ 毫莫耳）添加至無水THF (5毫升）中之⑶-N-(5-氣基吡啶-2-基）-3-乙氧基-2-羥基丙醯胺（中間物H3) (149毫克，0.61毫莫耳） 内。將所形成之溶液在下攪拌10分鐘，然後添加ι_(ι_甲 基-1H-咪嗤-2-基）-4-苯氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物AV1) (196毫克，〇_67毫莫耳）^使反應混合物溫熱至室溫，並攪 拌4小時。以1M檸檬酸（2毫升）使反應混合物淬滅，以EtOAc 萃取，將有機層以水（χ2)與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾’及蒸發，獲得橘色油。使粗產物藉製備型HPLC純化 ❹ (Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 a矽膠，50毫米直徑， 150毫米長度）’使用水（含有1% NH3)與MeCN之漸降極性混 合物作為溶離劑，而得產物（111毫克，41.2%，95% ee)。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.22 (3H, t), 3.56-3.72 (5H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 6.05 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.65-7.71 (1H, m), 8.19-8.26 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.78 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 443.40 ； HPLC tR = 1.92 分鐘。 實例211: (2S)-3-異丙氧基-2-(1.(1-甲基-1H-咪唑-2.基)-1H-p比唑并 142269 -213* 201011026 [3,4-d]嘧咬-4·基氧基）-N-(5-甲基峨咬-2-基）丙醯胺

HN^O

/^N ~N\^J 於〇C及氮氣下，將氫化納（60% ’在油中）（28.8毫克，0.72 毫莫耳）添加至無水THF (5毫升）中之⑸_2_羥基_3_異丙氧基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物C7) (143毫克，0.60毫莫 © 耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌1〇分鐘，然後添加thf (1毫升）中之1-(1-甲基-1H-咪唾-2-基）-4-苯氧基-1H-P比吐并 [3,4-d]嘴咬（中間物AV1)(193毫克，0.66毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至室溫，並攪拌2小時。以1M檸檬酸（2毫升）使反應 混合物淬滅’以EtOAc萃取，將有機層以水（X2)與鹽水洗滌， 脫水乾燥（MgSCXO ’過濾’及蒸發，獲得橘色油。使粗產物 藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 OBD管柱，5 // 矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水（含有丨％ Nh3 ) ® 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而得產物（9〇毫 克 ’ 34.4% ’ 100% ee)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.18 (6H，t)，2.29 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 4.08 (2H, d), 6.01 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.49-7.55 (1H, m), 8.06-8.14 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 437.51 ； HPLC tR= 1.89 分鐘。 實例212 : (2S)-N-(5-氯基吡啶-2·基)-2-(1-(3-氣基吡啶-2·基）-1Η-外匕 142269 -214- 201011026 [3,4_d]嘧啶-4-基氧基)-5-羥基戊醯胺

於氮氣下，將氟化四丁基錢（1M，在THF中）（1.177毫升， 參 1.18毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S) 5 (第三丁基二甲基 石夕烧基氧基）-N-(5-氯基吡啶-2-基)-2-(1-(3-氯基吡啶_2_基）-1Η-吡 °坐并[3’4-d]喷唆-4-基氧基）戊醯胺（中間物AW1) (693毫克，i 18 毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌1小時。 以飽和NH4C1 (2毫升）使反應混合物淬滅，以DCM (25毫升） 稀釋’且傾倒在相分離器上《將有機層裝填至矽膠管柱上， 並藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己炫中之5〇至 100% EtOAc，而得產物（171 毫克，30.6%，95% ee)。1H NMR (400 ❹ MHz，CDCl3)<5 1_59(lH，t)，1.81-1.91(2H，m)，2.21-2.39(2H，m)，3.73-3.86 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.44-7.50 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.20-8.27 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.59-8.65 (2H, m), 8.72 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 474.36 ; HPLC tR= 1.89 分鐘。 實例213 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2·基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）_Ν·(5-氰基吡啶-2-基)-5-羥基戊醢胺 142269 >215- 201011026

於氮氣下’將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（1.376毫升， 1.38毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（2S)-5-(第三-丁基二甲基 石夕烧基氧基）-2-(1-(3-氯基p比咬-2-基）-1Η-ρ比η坐并[3,4-d]嘧咬-4-基 氧基)-N-(5-氰基吡啶-2-基）戊醯胺（中間物AW2) (797毫克，1.38 Q 毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌1小時。 以飽和NH4C1 (2毫升）使反應混合物淬滅，以DCM (25毫升） 稀釋，且傾倒在相分離器上。將有機層裝填至矽膠管柱上， 並藉急驟式石夕耀·層析純化，溶離梯度液為異己烧中之50至 100% EtOAc，而得產物（166 毫克，25.9%，100% ee)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.61 (1Η, t), 1.81-1.92 (2H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.95 (1H, t), 7.45-7.50 (1H, m), 7.93-7.98 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.35-8.41 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m), 8.60-8.64 (2H, m)，9.03 (1H，s) ; m/z (ES-) (M-H)- = 463.37 ; HPLC tR= 1.68 分鐘。 實例214:(28)-^(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1-(2,3-二氯苯基）-111-〃比唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-乙氧基丙醯胺 142269 -216- 201011026

N

於〇C及氮氣下，將氫化納（6〇% ’在油中）（8〇毫克，2 〇〇 毫莫耳）添加至THF (10毫升）中之（s)-N-(5-氰基吡啶_2_基）·3_ _ 乙氧基-2-羥基丙醯胺（中間物Η4) (314毫克，U4毫莫耳）内。 將所形成之混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘。然後逐滴添加ΤΗρ (2笔升）中之4-氯基-1-(2,3-二氯苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘯咬（中 間物AR4) (400毫克，1.34毫莫耳）’並於〇。(：下再攪拌10分鐘。 接著’使反應物溫熱至室溫，且攪拌3½小時。以1M檸檬酸 使反應混合物淬滅，以EtO Ac萃取，並以水洗務χ2。使有機 層脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發，獲得黃色膠質（835毫 克）。使粗產物藉製備型HPLC純化（Waters XBridge製備型C18 φ 0BD管柱，5 /z矽膠，50毫米直徑，150毫米長度），使用水 (含有0.1%曱酸）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑，而 得產物（285 毫克，42.8%，96% ee)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.24 (3Η, t), 3.58-3.74 (2H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.37-7.48 (2H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.36-8.41 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.56-8.58 (1H, m), 8.58 (1H, s), 9.02 (1H, s) ； m/z (ES-) (M-H)- = 496.33 ; HPLC tR= 2.70 分鐘。 實例215 : (2S)-2-[l-(2-氯苯基)晚唑并[4,5-e]喊啶-4-基]氧基-N-(5- 142269 -217- 201011026 氟基-2-P比唆基)·3·(3·羥基一氮四圜小基）丙醯胺 ΓΤ

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（7 14毫升，7 14毫莫 耳）以一份添加至（2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一 氮四園-1-基）-2-(1-(2-氣苯基）_1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基氧 基)-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物ΑΧ1) (4·27克，7 14毫莫❹ 耳）在四氫呋喃（100毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌30分鐘。以飽和NH4C1 (30毫升）使反應 混合物淬滅’濃縮至大約50毫升，然後以水（50毫升）與Et〇Ac (100毫升）稀釋。分離有機層，並以Et0Ac (1〇〇毫升）萃取水 層。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發， 獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為EtOAc中之0至10% MeOH，而得產物（2.54克，73.6%)。1 Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.35 (1Η, s), 3.15-3.21 (3H, m), 3.27-3.31 O (1H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 5.90-5.93 (1H, m), 7.41-7.54 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.23-8.26 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 484.17； HPLC tR = 1.65分鐘。 實例216 : (2S)-2-[l-(2_氯基-6-氰基-苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基] 氧基·Ν·(5·氣基·2-吡啶基)-3_[(lR).2·羥基_1-甲基·乙氧基]丙醯胺 142269 -218- 201011026

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.891毫升，0.89毫 莫耳）以一份添加至（2S)-2-(l-(2-氯基-6-氰基苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基 φ 矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物AY1) (610毫克，0.89 毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成 之溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。以飽和NH4C1 (10毫升） 使反應混合物淬滅，且以水(20毫升）與EtOAc (70毫升）稀釋。 分離有機層，並以EtOAc (70毫升）萃取水層，使合併之有機 物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，獲得粗產物。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之50 至 80% EtOAc，而得產物（281 毫克，59.7%)。1H NMR (400 MHz， φ DMSO) ^ 1.07 (3H, d), 3.33 (1H, q), 3.40-3.46 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.90 (1H, s), 7.87-7.91 (2H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.78 (1H, t)，11.17 (1H，d) ; m/z (ES_) (M-H)-= 526 ; HPLC tR= 2.94 分鐘。 實例217 : (2S)-2-[l-(2·氣基·6_氰基-苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶·4·基] 氧基·3-[(1Κ)-2_羥基-1·甲基-乙氧基]-Ν-(5·甲基吡畊-2-基）丙醢胺 142269 -219- 201011026

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（0.887毫升，0.89毫 莫耳）以一份添加至（2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基HH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）_Ν_(5·曱基吡畊_2_基）_3_((R)小(三異丙基 矽烧基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物AZ1) (0.59克，0.89 毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成® 之溶液在環境溫度下攪拌3〇分鐘。以飽和NH4 Cl (10毫升） 使反應混合物淬滅，且以水(2〇毫升）與EtOAc (70毫升）稀釋。 分離有機層’並以EtOAc (70毫升）萃取水層。使合併之有機 物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，獲得粗產物。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之5〇 至 80% EtOAc，而得產物（0.367 克，81%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 U4-1.20 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.70-2.84 (1H, m), 3.54-3.72 φ (2H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.28-4.32 (1H, m), 6.08-6.11 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.50-8.53 (1H, m), 8.62 (1H, d), 9.04-9.12 (1H, m), 9.41 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 509.06 ; HPLC tR= 2.41 分鐘。 使（2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基比唾并[3,4_d]痛咬-4_基氧 基）-3-((R)-l-羥丙-2-基氧基）-N-(5-曱基吡〃井-2-基）丙醯胺（220毫 克’ 0.43毫莫耳）溶於Et：2 0 (20毫升）中，並於回流下溫熱至 142269 -220- 201011026 騰使此物質/合解’然後開始結晶。使混合物冷卻，且 ，展^，皿度下靜置i小時。濾出固體，獲得卿以吵氯基卜 氰基苯基HH-峨唾并[3,4_d]嘴咬_4基I基⑻小經丙_2基 乳基)邻-甲基Ρ比呼_2_基）丙醯胺(2〇〇毫克），其係藉X射線粉 末繞射顯示為結晶性。 角度2-0 (2 Θ ) 強度％ 4.234 100.0 20,902 95.6 14.456 95.2 17.730 77.8 13.278 69.4 11.065 63.2 21.237 61.5 19.725 59.4 26.458 59.2 8.463 54.9 26.192 — 54.8

實例217 : (2S)-2-[l-(2·氣基-6-IL基-苯基)ρ比唾并[4,5-e]喊咬-4-基] 氧基-3-[(lR)-2-羥基-1·甲基-乙氧基].N-(5-甲基吡畊_2-基）丙醯 胺· 替代方法

將THF中之1M TBAF (5.11毫升，5.11毫莫耳）添加至THF (35 142269 -221 - 201011026 毫升）中之（2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）-1Η-吡哇并[3,4-d]嘧咬 -4-基氧基）-N-(5-曱基吡畊-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氡 基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物AZ1) (3.4克，5.11毫莫耳）與醋 酸(0.307克，5.11毫莫耳）内。將所形成之溶液於22°C下擾拌 20小時。以NH4C1溶液（飽和，25毫升）使其淬滅，並以EtOAc (5〇毫升）稀釋。將有機相以飽和碳酸氫鈉（25毫升）、水（2〇 毫升）、鹽水(20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以EtOAc溶離，獲得產物 (2.23克’ 85%)。使其自EtOAc (10毫升）與異己烷(6毫升）結晶， 而得所要之產物，為白色結晶性粉末（1.9克，73%)，經確認 具有如前述之相同結晶形式。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.06-1.07 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.25-3.47 (2H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 4.09- 4.16 (2H, m), 4.53-4.61 (1H, m), 5.90-5.96 (1H, m), 7.89 (1H, dd), 8.16-8.20 (2H, m), 8.31-8.32 (1H, m), 8.62 (1H, s), 8.76-8.78 (1H, m), 9.10- 9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s)； m/z (ES') (M-H) = 507； HPLC tR= 2.44 分鐘。 實例218 : (2S)_2-[l-(2,6·二氣苯基）峨唑并[4,5_e]嘧啶-4-基]氧基 氟基-2-P比啶基)·3·(2·羥乙氧基）丙醯胺

於環境溫度及氮氣下，將氟化四丁基銨（1Μ，在THF中） 142269 •222· 201011026 (0.838毫升，0.84毫莫耳）逐滴添加至THF (1〇 34毫升）中之 (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）2(1(2,6二氯 苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν_(5·氟基吡啶_2_基）丙 醯胺（中間物ΒΑ1) (0.625克，0.84毫莫耳）内。將所形成之溶 液在環境溫度下攪拌1小時。以飽和NH4C1 (1〇毫升）使反應 混合物淬滅，且以水(2〇毫升）與EtOAc (70毫升）稀釋。分離 有機層，並以EtOAc (70毫升）萃取水層。使合併之有機物質 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發’獲得粗產物。使粗產物 參 藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之25至 100% EtOAc，而得產物（0.307 克，72.1%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.60 (1H, t), 3.71-3.81 (4H, m), 4.16-4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53-7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 507.31； HPLC tR = 2.67分鐘。 實例219 : (2S)-2-[l-(2·氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶·4·基]氧基_3_(3·

羥基一氮四困-1_基)·Ν-(5-甲基吡畊-2-基）丙醢胺 於氮氣下，將氟化四丁基銨（1Μ，在THF中）（0.87毫升， 0.87毫莫耳）添加至四氫呋喃（25毫升）中之（2S)-3-(3-(第三·丁 基二甲基矽烷基氧基）一氮四園小基）-2-(1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑 142269 -223 - 201011026 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物 BB1) (520毫克’ 〇.87毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境 溫度下攪拌2小時。添加另外之氟化四丁基錄（1M，在THF 中）（1.7毫升’ 1.7毫莫耳），並將混合物攪拌過夜。以飽和 氣化敍溶液（20毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙酯（5〇毫 升）稀釋，且攪拌10分鐘。分離有機層，以水(5〇毫升）與鹽 水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化，以醋酸乙酯中之0至10%曱醇 溶離，而得產物（130 毫克）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 2.50 (3H, m), 2.98-3.09 (3H, m), 3.15-3.21 (1H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.19-4.29 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.77-5.84 (1H, m), 7.60-7.76 (3H, m), 7.80-7.82 (1H, m), 8.35-8.37 (1H, m), 8.57 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.11-9.12 (1H, m), 11.17 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 481 ; HPLC tR= 1.52 分鐘。

實例220 : (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基）p比嗤并[4,5.e]喊咬_4_基]氧基 -3-(3-羥基一氮四困-1-基)·Ν·(5·甲基吡畊-2-基）丙醯胺 將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（0.61毫升，0.61毫莫 耳）以一份添加至（S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一 氮四圜-1-基）-2-(1-(2,6-二氣苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物BB3) (385毫克，〇 61毫 莫耳）在四氫味喃（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之 142269 -224- 201011026 溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。以飽和氣化銨溶液（i〇毫 升）使反應混合物淬滅，且以水（20毫升）與醋酸乙酯（7〇毫 升）稀釋。分離有機層，並以醋酸乙酯（70毫升）萃取水層。 使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯中之0至10%曱醇 溶離，而得產物（197 毫克，62.5%，99.4% ee)。1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 2.54 (3H, s), 3.19-3.24 (3H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 5.93-5.96 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.52-® 7.55 (2H, m), 8.13 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d), 9.81 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 515 ; HPLC tR= 1.58 分鐘。 將非晶質⑸-2-(1-(2,6-二氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-3-(3-經基一氮四園-1-基）-N-(5-甲基p比11 井-2-基）丙酿胺 (1700毫克）於正在回流之第三-丁基甲基醚（800毫升）中加熱 30分鐘。過濾此懸浮液，然後，使濾液減少至體積為大約 100毫升。將此溶液攪拌過夜，使溫度回復至環境溫度。濾 ©出固體’接著在真空下於60°C下乾燥4天，而得結晶性 (S)-2-(l-(2,6-二氣笨基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-(3-羥 基一氮四圜-1-基)-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（1121毫克）。 角度2-0 (2 Θ ) 強度％ 12.297 100.0 15.433 88.2 12.175 78.8 19.607 77.2 22.653 77.0 19.955 72.9 142269 •225- 201011026 27.095 72.7 27.141 72.1 15.766 70.8 16.021 67.8 實例221 : (2S)-3·(—氮四園-1·基)·2-[1·(2·氣基-6-氰基-苯基 >比嗤 并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基·Ν·(2·ρ比啶基）丙酿胺

於OC及氮氣下，將氫化鈉（116毫克，2.90毫莫耳）添加至 無水THF (50毫升）中之⑸_3_(一氮四圜小基）_2_羥基_Ν (吡咬 -2-基）丙醯胺（中間物BC1)(232毫克，1〇5毫莫耳）内。將所形 成之溶液在0°C下攪拌10分鐘，然後逐滴添加3_氣基_2 (4_氣 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）苯甲腈（中間物AH6) (28〇毫克， 0.97宅莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之溶液，歷經1分鐘。將 混合物於(TC下攪拌1〇分鐘，接著，使其溫熱至環境溫度，© 歷經2小時。然後，使其冷卻至0°C，添加20%洛瑟爾鹽（2〇 毫升），並將混合物擾拌1〇分鐘。將其以Et〇Ac (5〇毫升）萃 取，將有機相以水（10毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及蒸發。將殘留物以EtOAc (10毫升）研製， 過渡’且蒸發濾液。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為EtOAc中之〇至20% MeOH，並藉製備型HPLC進一 步純化（Phenomenex Luna C18 100A管柱，5 /z矽膠，21毫米直 142269 -226· 201011026 徑，150毫米長度），使用水（含有1%甲酸）與MeCN之漸降極 性混合物作為溶離劑，而得產物（100毫克，22%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.17-2.25 (2Η, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.40-3.52 (4H, m), 5.84-5.91 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.21-8.25 (1H, m), 8.31-8.32 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, d), 8.58-8.61 (1H, d), 9.8 (0.4H, s)，10.08 (0.6H, s)(旋轉異構物之混合物）；m/z (ESI+) (M+H)+ = 475 ; HPLC tR= 1.16 分鐘。 ® 下列實例係使用類似關於實例218所述之程序，利用適當 中間物製成。 實例 編號 結構 1 Η NMR (400 ΜΗζ) δ LCMS 中間物 參考 222 、人 Νν。 (DMSO-d6) 3.00-3.13 (3Η, m), 3.14-3.23 (1Η, m), 3.67-3.76 (2H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 5.30 (1H, d), 5.77-5.84 (1H, m), 7.72-7.20 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.00-8.08 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.95 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 484 ； HPLC tR = 1.17分鐘 BD1 223 ύ·ν Ν Νν Ci ό (CDC13)2.14(1H，s，寬 廣），3.16-3.27 (1H, m)， 3.20-3.24 (2H, m), 3.30- 3.35 (1H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.33- 8.35 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.56-8.58 (1H, m), 8.59 (1H, s), 10.41 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 491 ； HPLC tR = 1.27分鐘 BD2 142269 -227- 201011026 224 ryOH y "'O (CDC13)2.10(1H，s.寬 廣），3.17-3.26 (3H，m)， 3.27-3.38 (1H, m), 3.91-3.96 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 5.85-5.93 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.33-8.36 (1H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.57-8.62 (2H, m), 10.30 (0.5H, s), 10.60 (0.5H, s)。 m/z (ES+) (M+H)+ = 516 ； HPLC tR = 1.23分鐘 BD3 225 h n^〇H frM? °nV^ (DMSO-d6) 2.98-3.12 (3H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 5.31 (1H, d), 5.76-5.83 (1H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.37-8.40 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.90 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 466 ； HPLC tR = 1.22分鐘 BD4 226 rf0H N \ Cl (DMSO-d6) 2.96-3.05 (3H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 5.22-5.27 (1H, m), 5.72-5.75 (1H, m), 7.56-7.70 (3H, m), 7.74 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.39-8.41 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 11.12 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 500 ； HPLC tR = 1.44分鐘 BD5 227 Φ HN 丫 0 0人〆0 丫、H N0C; (DMSO-d6) 1.06 (3H, d), 2.10 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.30-3.40 (1H, m), 3.41-3.46 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.03-4.11 (2H, m) 4.55 (1H, t), 5.88-5.98 (1H m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, dd), 7.86 (1H, d), 7.92-7.97 (1H, m), 8.19-9.02 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.85 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 469 ； HPLC tR = 2.00分鐘 BD6 142269 228 - 201011026

228 ΓΥ^ΟΗ rrY? b (CDC13) 2.39 (1H, s), 2.68-2.71 (1H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 3.83-3.85 (2H, m), 5.88-5.91 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.19 (1H, d, 8.4 Hz), 8.29-8.31 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.20 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 480 ； HPLC tR = 1.63分鐘 BD7 229 Ncr0H Cl七 (CDCI3) 2.26 (1H, s), 3.15-3.22 (3H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 4.53-4.55 (1H, m), 5.89-5.93 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 8.14-8.15 (1H, m), 8.22-8.27 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 502 ； HPLC tR = 1.72分鐘 BD8 230 Ncr0H Fi>XV Clx5 (CDCI3) 3.16-3.22 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 4.54 (1H, s), 5.90-5.93 (1H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 8.15 (1H, d), 8.23-8.27 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.74 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 518 ； HPLC tR = 1.78分鐘 BD9 231 Q O^NH 0^，^°γ^0Η Ni〇cl Ns^3 (DMSO-d6) 1.07 (3H, d), 3.34 (1H, q), 3.40-3.46 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 5.91 (1H, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, t), 7.99 (1H, t), 8.13-8.19 (2H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.61 (1H, d), 8.78 (1H, t), 10.96 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 494 ； HPLC tR = 2.51分鐘 BD10 142269 229- 201011026 232 Φ ΗΝ 丫 Ο Ο 人 (CDC13) 1.15-1.17 (3H, m), 2.29 (3H, s), 3.50-3.69 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.26-4.29 (1H, m), 6.05-6.08 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.97-8.10 (3H, m), 8.45 (1H, s), 8.60-8.62 (1H, m), 8.64 (1H, s), 9.15 (1H, s) mJx (ES+) (M+H)+ = 484 ； HPLC tR = 2.43分鐘 BD11 233 ΗΝγ° ^〇η a~h (CDC13) 3.18-3.32 (4H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.50-4.56 (1H, m), 5.90-5.93 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.28-8.30 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.66 (1H, s) mJz (ES+) (M+H)+ = 500 ； HPLC tR = 1.29分鐘 BD12 234 彳4> 、人V C丨 c七 (CDCI3) 3.17-3.25 (3H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 5.88-5.91 (1H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.93-7.95 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.57-8.59 (2H, m), 10.44 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 525 ； HPLC tR = 1.38分鐘 BD13 235 HN^O η/Ί CO (CDCI3) 3.73-3.83 (4H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.44-7.48 (1H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.36-8.39 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.57 (1H, q), 8.59 (1H, s), 9.32 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 514 ； HPLC tR = 2.04分鐘 BD14 236 a φ 〇γΝΗ o 人'〆〇 丫^OH (CDCI3) dl.17 (d, 3H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.25-4.31 (m, 1H), 6.04-6.08 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ = 519.31 ； HPLC tR =2.74分鐘 BD15 142269 - 230- 201011026

237 φ ΗΝ^〇 α^> (DMSO-d6) d3.50-3.56 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.99-4.16 (m, 2H), 4.61 (t, 1H), 5.91-5.97 (m, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 11.12 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ = 498.36 ； HPLC tR = 1.88分鐘 BD16 238 q ΗΝγΟ ο^*^〇ν-^〇η Ν V c. (DMSO-d6) d3.50-3.57 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 4.62 (t, 1H), 5.93-5.98 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 11.00 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ = 480.29 ； HPLC tR = 1.66分鐘 BD17 239 φ ΗΝΥ° rvOH νΛ> ^入V α (CDC13) d9.93 (1H, s), 9.58 (OH, s), 9.34 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.56 (1H, t), 5.87 (1H, q), 4.45-4.52 (1H, m), 3.84 (2H, t), 3.25 (2H, q), 3.08-3.19 (2H, m), 2.47 (3H, s) m/z (ES+), (M+H)+ = 506 ； HPLC tR = 1.17 分鐘 BD18 240 1ntV? ν °Ό (CDCI3) d3.08-3.17 (2H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.41 (1H, q), 3.77-3.87 (2H, m), 4.47 (1H, q), 5.80-5.86 (1H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.70-7.81 (4H, m), 8.12-8.19 (2H, m), 8.39 (1H, d), 8.54 (1H, d), 9.68 (OH, s), 9.90 (1H, s) m/z (ES+), (M+H)+ = 525 ; 5分鐘 酸， HPLC tR = 1.39分鐘 BD19 241 ΗΝγ〇 〇Η 入Nj 0=>α d (CDCI3) 3.15-3.31 (4H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.52 (1H, t), 5.91-5.94 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.45-7.48 (1H，m)，7.68-7.72 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.28-8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.61-8.63 (2H, m), 9.54 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 467.04 ； HPLC tR = 1.4分鐘 BD20 142269 •231 - 201011026 242 Νσ0Η (CDCl3) 3.17-3.33 (4Η, m), 3.87-3.93 (2Η, m), 4.55 (1Η, q), 5.90-5.93 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, t), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.23-8.26 (1H, m), 8.46 (1H, d), 8.61 (1H, d), 9.64-9.87 (1H, m) m/z (ES+) (M+H)+ = 509.13 ； HPLC tR = 1.59分鐘 BD21 243 cr0H 成v (CDC13) 3.14-3.22 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.89 (2H, q), 4.54 (1H, t), 5.91-5.94 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.61-8.63 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.67 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 485 ； HPLC tR = 1.44分鐘 BD22 244 Φ ΗΝγΟ rS H〇/〇N^>F c,xJ (CDCI3), 2.55 (lH,,d), 3.71-3.79 (4H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.09 (1H, t), 7.22-7.27 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 8.14 (1H, t), 8.21-8.25 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.98 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 491.09 ； HPLC tR = 2.68分鐘 BD23 245 Φ 〇 丫 NH 〇 人/〇γ^〇Η. CIX) (CDCI3) 1.17 (3H, d), 3.05 (1H, d), 3.55-3.61 (1H，m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m), 4.26-4.30 (1H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 7.44-7.55 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.20-8.23 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.18 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 487.09 ； HPLC tR = 2.8分鐘 BD24 246 φ 〇γΝΗ Ο 人，〆 〇"J^OH (DMSO-d6) 1.07 (3H, d), 3.33 (1H, q), 3.40-3.46 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.89 (1H, s), 7.69-7.76 (1H, m), 7.89 (1H, t), 8.02 (1H, d), 8.17-8.19 (2H, m), 8.35 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, t), 11.09 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 512.14 ； HPLC tR = 2.7分鐘 BD25 142269 - 232- 201011026

247 ΗΜ 丫 0 Ο 人，。丫^ OH αχ) (CDC13) 1.17 (3H, d), 2.54 (3H, s), 2.76-2.79 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.64-3.69 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.28-4.32 (1H, m), 6.09 (1H, d), 7.45-7.52 (2H, m), 7.44-7.55 (1H, m), 7.62-7.63 (1H d, m), 8.11 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.61 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.40-9.42 (1H, m) xn/z (ES+) (M+H)+ = 484 ； HPLC tR = 2.52分鐘 BD26 248 φ (CDC13) 2.59 (1H, d), 3.73-3.79 (4H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.44-7.55 (4H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.00 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 473.44 ； HPLC tR = 1.97分鐘 BD27 249 ΗΝΤ° γύόη (CDCI3) 1.66-1.74 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.12-3.44 (4H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 5.97- 6.03 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.43-7.49 (1H, m), 7.98- 8.03 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.58-8.64 (2H, m), 10.74-11.53 (1H, m) m/z (ES-) (M-H)-= 485.31 ； HPLC tR = 1.55分鐘 BD28 250 ρΝ ΗΝ 0 0 人〆 〇s'^"V〇H nuCn ν ν。丨 (CDCI3) 2.92 (1H, s), 3.73-3.80 (4H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 6.10 (1H, t), 7.06-7.09 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.27-8.29 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.60 (1H, s), 9.02 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 489.31 ； HPLC tR = 2.53分鐘 BD29 142269 233 - 201011026 251 O^NH % (DMSO-d6) 1.05-1.09 (3Η, m), 3.25-3.36 (1Η, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.58 (1H, t), 5.91-5.93 (1H, m), 7.89 (1H, t), 8.12-8.19 (3H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.77-8.79 (1H, m), 8.82-8.83 (1H, m), 11.53 (1H, s) m/z (ES-) (M-H)-= 517.37 ； HPLC tR = 2.53分鐘 BD30 252 〇γΝΗ 〇Λ^〇γ^〇Η αχ> (DMSO-d6) 1.06-1.09 (3H, m), 3.33 (1H, t), 3.40-3.45 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.57 (1H, t), 5.89-5.92 (1H, m), 7.56-7.69 (3H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.12-8.14 (1H, m), 8.23-8.26 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.82 (1H, m), 11.51 (1H, s) m/z (ES-) (M-H)-= 492.40 ； HPLC tR = 2.62分鐘 BD31 實例222 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氟苯基）吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧 基-3-(3-經基一氮四圜-1-基）-N-Q-i1比°定基）丙酿胺 實例223 : (2S)-2-[l-(2-氯苯基风唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5- 氰基-2-峨咬基）-3-(3-羥基一氮四園-1-基）丙醯胺 實例224 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氣基-苯基）p比n坐并[3,4-d]嘴咬-4-基] 氧基-N-(5-氛基-2-ρ比咬基）-3-(3-經基一氮四圜-1-基）丙醢胺 實例225 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比唾并[3,4-d]鳴咬-4-基]氧基-3-(3- 羥基一氮四圜小基）-N-(2-吡啶基）丙醯胺 實例 226 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比嗤并[3,4-d]»f。定-4-基]氧基-N-(5- 氣基-2-ρ比咬基）-3-(3-經基一氣四圜-1-基）丙醯胺 實例227 : (2S)-3-[(lR)-2-經基-1-曱基-乙氧基]_N-(5-甲基-2-p比咬 基）-2-[1-(4-曱基-3-p塞吩基 >比嗤并[3,4-d]嘧咬-4-基]氧基-丙醯胺 實例228 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基）?比唾并[3,4-d]嘲咬-4-基]氧基 -H3-(羥甲基）一氮四園-1-基]-N-(2-吡啶基）丙醯胺 142269 -234- 201011026 實例229 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氟苯基 >比唾并[3,4-d鴻咬-4-基]氧 基-N-(5-氟基-2-p比咬基）-3-(3-經基一氮四圜小基）丙酼胺 實例230 : (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基）Ρ比嗤并[3,4-(1]°¾咬-4-基]氧基 -N-(5-氟基-2-叶1： °定基）-3-(3-羥基一氮四園_ι_基）丙醯胺 實例231 : (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比唾并[3,4-d]嘴唆-4-基] 氧基-3-[(lR)-2-經基-1-曱基-乙氧基]-N-(2-p比咬基）丙醢胺 貫例232 : (2S)-2-[l-(3-氯基-2-ρ比咬基）?比唾并[3,4-d]癌咬-4-基]氧 基-3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-曱基-2-1»比咬基）丙醯胺 ® 實例233 : (2S)-2-[l-(2,6-二氯苯基）p比σ坐并[3,4-d]啼咬-4-基]氧基 -3-(3-羥基一氮四園-1-基）-N-(2-吡啶基）丙醯胺 實例234 : (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）-2-[1-(2,6-二氣苯基）峨唑并 [3,4-(!]痛咬-4-基]氧基-3-(3-¾基一氮四圜-1-基）丙酿胺 實例235 : (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）-2-[1-(2,6-二氣苯基风唑并 C3,4-d]嘧啶-4-基]氧基-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺 實例236: (2S)-N-(5-氣基-2-吡啶基)-2-[1-(2,6-二氰基苯基风唑并 ^ [Hd],咬-4-基]氧基-3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺 實例237 . (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比嗤并[3,4-(1]癌咬-4-基] 氧基-N-(5-iL基-2-ρ比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 實例238 . (2S)-2-[l-(2-乳基-6-鼠基-苯基）p比唾并[3,4-(1]鳴咬-4-基] 氧基-3-(2-經乙氧基）-N-(2-p比。定基）丙醢胺 貫例239 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基）p比。坐并[3,4-(1]鳴咬-4-基] 氧基-3-(3-經基一氮四圜-1-基）-N-(5-甲基p比p井-2-基）丙酿胺 實例240 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基)p比嗤并[3,4-d]嘲咬-4-基] 氧基-N-(5-氣基-2-ρ比咬基）-3-(3-經基一氮四圜-1-基）丙酿胺 142269 -235- 201011026 實例241 . (2S)-2-[l-(3-氯基-2-p比咬基）?比唾并[3,4_d]e密咬_4_基]氧 基-3-(3-經基一氮四圜-1-基）-N-(2-峨咬基）丙酿胺 實例242 : (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）p比唾并[3,4_(1]喊。定-4-基] 氧基-N-(5-1基-2-p比咬基）-3-(3-經基一氮四園小基）丙酿胺 實例243 : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-峨咬基）P比唾并[3,4_d]。密咬-4-基]氧 基-N-(5-氟基-2-p比α定基）-3-(3-經基一氮四圜小基）丙酿胺 實例244 : (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氟苯基）?比嗤并[3,4-d]嘲咬-4-基]氧 基-N-(5-氟基-2-?比α定基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 實例245 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比嗤并[3,4-d]^咬-4-基]氧基_ν·(5-瘳 氟基-2-?比°定基）-3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]丙醯胺 實例246 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氛基-笨基）p比β坐并[3,4_d]嘴咬-4-基] 氧基-N-(5-氟基-2-p比咬基）-3-[(lR)-2-經基-1-甲基_乙氧基]丙醯胺 實例247 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基）p比。坐并[3,4-d],咬_4_基]氧基 -3-[(lR)-2-經基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-曱基吨_ _2-基）丙醯胺 實例248 : (2S)-2-[l-(2-氯苯基）p比嗤并[3,4-d]鳴。定-4-基]氧基_n-(5_ 氣基-2-p比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺 實例249 : (2S)-2-[l-(3-氣基-2-p比咬基 >比。坐并[3,4_d]〇^咬_4·基]氧❹ 基-3-(3-經基一氮四園-1-基）-N-(5-甲基p塞唾-2-基）丙醯胺 實例250 : (28)-2-[1-(2,6-二氯苯基）?比η坐并[3,4-(1]嘴咬_4-基]氧基 -3-(2-羥乙氧基）-Ν-(2-吡啶基）丙醯胺 實例251 : (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基)ρ比哇并[3,4_外密咬_4—基] 氧基-N-(5-氰基-2-p比咬基）-3-[(lR)-2-羥基-1-甲基_乙氧基]丙醯胺 實例252 : (2S)-2-[l-(2-氣苯基）p比。坐并[3,4-d]喷。定-4-基]氧基_N-(5_ 氣基-2-p比咬基）-3-[(lR)-2-經基-1-曱基-乙氧基]丙酿胺 142269 -236- 201011026 中間物之製備 中間物A1: 2-羥基-Ν·(5-甲基吡啶-2-基)-4-(甲磺醯基）丁醯胺

步驟1 : 2-{[第三-丁基（二曱基）石夕烷基]氧基}-4-(甲硫基）丁酸 第三-丁基（二甲基）石夕烷酯

將咪唑（21.76克，320毫莫耳）與TBDMSC1 (24.08克，151毫 莫耳）添加至2-羥基-4-(甲硫基）丁酸（6.10克，40.6毫莫耳）在 DMF (100毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫 度下保持18小時。添加水與Et0Ac，並分離兩液相。以Et〇Ac 萃取水相。將有機萃液合併，且以水洗滌三次，以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽 ❹膠，以包含DCM中之〇-100% Et0Ac之梯度液溶離），而得標 題化合物，為無色油（1〇2〇克），iH NMR (3〇〇 MHz，CDCl3)占 4.29 (t, 1Η), 2.59 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.28 (d，6H), 0Ό8 (d，6H)。

步辣2: 2-{[第三-丁基（二甲基）妙烷基]氧基M_(甲磺醯基）丁 酸第三-丁基（二甲基）矽院酯 142269 -237· 201011026 將 DCM (10 毫升）中之 m_CPBA (77%，5‘70 克，25·4 毫莫耳） 分次添加至2-{[第三-丁基（二曱基）矽烷基]氧基卜4_(曱硫基） 丁酸第三-丁基（二曱基)破烷酯（步驟D (5.00克，13·2毫莫耳） 在DCM (15毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物於環境 溫度下保持1½小時。添加水’並分離兩液相。將有機相以 焦亞硫酸鈉（5%，在水中）洗滌兩次，以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以包含 DCM中之0-100% EtOAc之梯度液溶離），而得標題化合物（2 12 克），1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 4.33 (t，1H)，3.18 (m，1H)，3Ό4 (m，® 1H)，2.91 (s，3H)，2.26 (m，2H), 0.94 (s，9H)，0.91 (s，9H)，0.29 (d，6H), 0.10 (m, 6H) 〇 步驟3 : 2-{[第三-丁基（二曱基）石夕烷基]氧基卜队(5_曱基吡啶_2- 基）-4-(甲續醯基）丁醯胺

將DCM (2毫升）中之氣化草醯（〇 74克，5 84毫莫耳）慢慢添_ 加至2-{[第二-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基卜4_(甲磺醯基）丁酸 第三-丁基（二曱基）石夕烷酯（步驟2) (2 〇〇克，4 87毫莫耳）在 DCM (8毫升）與DMF (三滴）中之經攪拌溶液内。於環境溫度 下1小時後，氣體釋出已消退，並使反應混合物在真空中濃 縮，以移除過量氣化草醯。使殘留物溶於DCM (8毫升）與吡 啶（0.50克，6.33毫莫耳）中，且添加2_胺基_5_甲基吡啶⑴％ 克，5.36毫莫耳）。使反應混合物於環境溫度下保持丨小時。 142269 - 238 - 201011026 添加水，並分離兩液相。以DCM萃取水相。將有機萃液合 併，且以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使 殘留物以管柱層析純化（矽膠，以DCM/EtOAc : 10/1溶離）， 而得標題化合物，為無色油（1.23克），iH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.92 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (m, 4H)，0.97 (s, 9H), 0.19 (d，6H)。 步驟4 : 2-羥基-N-(5-曱基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺

將氟化四丁基銨三水合物（1.43克，4.54毫莫耳）添加至 2-{[第三-丁基（二曱基）矽烷基]氧基}-N-(5-甲基吡啶-2-基）-4-(甲磺醯基）丁醯胺（步驟3) (1.17克，3.03毫莫耳）在THF (10毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下 保持30分鐘。添加水與EtOAc，並分離兩液相。以EtOAc萃 0 取水相。將有機萃液合併，且以水洗條，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使殘留物自EtOAc再結晶，而得標題化合 物，為無色固體（0.57 克），iH NMR (500 MHz, DMSO) 5 8.14 (d， 1H), 7.99 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m，1H)。 中間物A2 : 2·羥基-3-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

142269 -239- 201011026

步称1 : 2-溴基-3-曱氛基-N-(5-甲基?比咬_2-基）丙醢胺 將溴（3.38克’ 21.13毫莫耳）添加至3_甲氧基丙酸(2〇〇克， 19.21耄莫耳）在二氯化亞硫酿（ιι·4克’ 96.0毫莫耳）中之經搜 拌溶液内。將反應混合物於60°C下加熱3小時，然後，使其 在真空中濃縮，以移除過量試劑。使殘留物溶於DOV1 (1〇毫 升）中，且在0°C下’慢慢添加DIPEA (2.73克，21.13毫莫耳） 與2-胺基-5-甲基吡啶(2.28克，21.13毫莫耳）在DCM (10毫升）© 中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。添加 水，並分離兩液相。以DCM萃取水相。將有機萃液合併， 且以水洗務，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留 物以管柱層析純化（矽膠，以DCM/EtOAc : 5/1溶離），而得標 題化合物（2.30 克），1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.09 (br s，1H), 8.10 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 步驟2: 1-(甲氧基甲基)-2-[(5-甲基吡啶-2-基）胺基]-2-酮基醋酸®

將醋酸鉀（2.01克，20.50毫莫耳）添加至2-溴基-3-甲氧基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（步驟丨）（1 4〇克，5 13毫莫耳）在 ACN (20毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物回流5小 142269 -240 ‘ 201011026 時。將反應混合物過濾，及在真空中濃縮。使殘留物以管 柱層析純化（矽膠，以DCM/Et〇Ac: 2/1溶離），而得標題化合 物，為無色固體（1.15 克），NMR (3〇〇 MHz，CD%)占 8·57 扣 & 1H), 8.11 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 5.44 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H)，3.39 (s，3H)，2.30 (s，3H), 2.25 (s，3H)。 ㈣基·3_曱氧基善(5_甲基p比咬絲）丙醯胺 ^ || 0

OH

將無水碳酸鉀（50毫克，〇.36毫莫耳）添加至1(曱氧基曱 基）-2-[(5-甲基吡啶_2_基）胺基]_2_酮基醋酸乙酯（步驟2) (ι ι〇 克，4.36毫莫耳）在Me〇H (1〇毫升）中之經攪拌溶液内。使反 應混合物於環境溫度下保持i小時，然後’使其在真空中濃 縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以Et〇Ac溶離），而得 標題化合物，為無色固體(〇·81克），lH NMR (3〇〇 MHz，CDCy δ 9.39 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 4.92 (br s, 1H)’ 4.41 (dd，1H)，3.75 (m，2H)，3.42 (s，3H)，2.30 (s，3H)。 H^A3: 2·羥基_Ν·(5.甲基吡啶_2_基）己醯胺

OH 步驟1: 2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}己酸乙酯

〇、/ ι'Ϋ 將咪唑（4.10克，60.22毫莫耳）與TBDMSC1 (3.60克，23.89毫 142269 -241- 201011026 莫耳）添加至2-羥基-己酸乙酯（3.20克，19.97毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下 保持18小時。添加水與乙醚，並分離兩液相。以乙醚萃取 水相。將有機萃液合併，且以〇 5M HC1與水相繼洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮’而得標題產物（53〇克）， NMR (300 MHz, CDC13) (5 4.18 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.35 (m, 4H); 1.28 (t, 3H)，0.91 (m, 12H)，0.07 (d, 6H)。 步驟2 : 2-{[第三-丁基（二曱基）石夕烷基]氧基卜N (5曱基吡啶々 基）己醯胺

將n-BuLi (2.25毫升，1.6M，在己烷中，3.60毫莫耳）慢慢添 加至2_胺基甲基吡啶（390毫克，3.60毫莫耳）在無水THF (6 毫升）中之經授拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持 10分鐘’然後，將其添加至2_{[第三_丁基（二甲基）石夕烷基] 氧基}己酸乙酯（步驟1)(820毫克，3.00毫莫耳）在無水THF(4 © 毫升）中之溶液内。將反應混合物在環境溫度下攪拌丨小時。 添加水與EtO Ac，並分離兩液相。將有機相以水洗務以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純 化（矽膠，以包含庚烷中之〇_1〇〇%Et〇Ac之梯度液溶離），而 得標題化合物，為無色油（223毫克），iH NMR (300 MHz，CDC13) ^ 8.87 (br s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 2.29 (s, 3H), 1‘79 (m，2H)，1.35 (m，4H)，0.98 (s，8H)，0.89 (t，3H), 0.14 (d，6H)。 142269 • 242- 201011026 步驟3 : 2-羥基-N-(5-甲基吡啶-2-基）己醯胺

將氟化四丁基銨三水合物（302毫克，0.96毫莫耳）添加至 2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基卜N_(5_甲基吡啶_2_基）己醯 胺（步驟2) (215毫克’ 0.64毫莫耳）在THF (5毫升）中之經授样 溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持1小時。添加水與 EtOAc ’並分離兩液相。將有機相以水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠， 以DCM/EtOAc : 2/1溶離），而得標題化合物，為無色固體（135 毫克），NMR (300 MHZ，CDC13) 5 9.46 (br s，1H), 8.20 (d，1H), 8.04 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 5.47 (br s, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (m, 1H)’ 1.76 (m, 1H), 1.52 (m，2H), 1.38 (m, 2H)，0.92 (t, 3H)。

中間物A4 : 2-羥基·Ν_(5.甲基吡畊基）己醯胺 ‘題化。物係以類似關於中間物所述之方式，自{[第 —丁基（一甲基）石夕烷基]氧基}己酸乙醋與1胺基冬曱基吡畊 ^ t > 1 η NMR (3〇〇 MHz, CDC13) <5 9.46 (s, 1H), 8.98 (br s 1H), 8.12 (s, 1H), 4.32 (m, iH), 2.98 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96 (m, 1H) 1.78 (m，1H)，1.44 (m, 4H)，〇 93 (t，讯）。 中間物A5 :

OH 142269 243- 201011026 標題化合物係以類似關於中間物A3所述之方式，自2_{[第 二-丁基（二曱基）石夕烷基]氧基}己酸乙酯與2_胺基_4_曱基p塞唑 開始而製成，1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 10.30 (br s，1H)，6.54 (s， 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m，2H), 1.39 (m，2H), 0_92 (t, 3H)。

中間物A6 : 2-羥基·Ν-(5·曱基峨咬·2-基）乙醯胺 標題化合物係以類似關於中間物Α3所述之方式，自乙醇 酸甲酯與2-胺基-5-曱基吡啶開始而製成，1 η NMR (300 ΜΗζ， CDC13) δ 9.24 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.59 (br s，1H)，4.26 (s，2H), 2.31 (s，3H)。

中間物A7 : 2-羥基-Ν·(4·曱基-1，3-嘍唑-2·基）己醯胺 標題化合物係以類似關於中間物A3所述之方式，自乙醇 酸甲酯與2-胺基-4-甲基噻唑開始而製成，1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.11 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.58 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。 中間物A8 : (2R)-2-羥基-Ν·(5_甲基吡啶-2-基）丁醯胺

步驟1 : (2R)-2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}丁酸第三-丁 基（二甲基）石夕烷酯 142269 -244- 201011026 Ο

將咪唑（2.61克’ 38.43毫莫耳）與TBDMSC1 (3.62克，24.02毫 莫耳）添加至（R)-2-經基-丁酸（1.〇克’ 9.61毫莫耳）在DMF (20 毫升）中之經攪拌溶液内。將反應物於環境溫度下擾拌18 小時。添加水與EtOAc ’並分離兩液相。以Et〇Ac萃取水相。 φ 將有機萃液合併’且以水洗滌三次’以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以庚烷 /EtOAc , 5/2溶離），而得標題化合物，為無色油（2.77克），i η NMR (300 MHz, CDC13) (5 4.09 (dd, 1H), 1.72 (m, 2H), 0.93 (m, 21H), 0.27 (d，6H)，0.07 (d，6H)。 步称2 : (2R)-2-{[第三-丁基（二曱基)石夕烷基]氧基卜N_(5_曱基吡 啶-2-基）丁醯胺

將氣化草醯（1.32克，1043毫莫耳）慢慢添加至（2R)_2_{[第三 -丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}丁酸第三_丁基（二曱基）碎烷酯 (步驟1) (2.77克’ 8.69毫莫耳）在DCM (10毫升）與DMF (三滴） 中之經攪拌溶液内。於環獍溫度下1小時後，氣體釋出已消 退，且使反應混合物在真空中濃縮，以移除過量氣化草醯。 使殘留物溶於DCM (10毫升）中，並添加p比咬（0.89克，n.30 142269 -245- 201011026 毫莫耳）與2_胺基_5_曱基吡啶（1〇3克，956毫莫耳）。使反應 混口物在環境溫度下保持2小時。添加水，並分離兩液相。 以簡萃取水相。將有機萃液合併，且以水洗條’以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（石夕 膠，以庚烷/EtOAc : 5/2溶離），而得標題化合物，為無色油 (2.0 克）。iH NMR (500 MHZ，CDCl3) 5 8.91 (br s，1H)，8.15 (d, 2H)， 7.53 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 0.96 (m, 12^ 0^7 (m, 6H) 〇 步驟3 : (2R)-2-羥基-N-(5-甲基吡啶基）丁

胺 ❹ 將氟化四丁基銨三水合物（3.21克，1019毫莫耳）添力 (2R)-2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}_N (5曱基吡啶 丁醯胺（步驟2) (2.00克，6.?9毫莫耳）在THF (2〇毫升 土） J干之經 攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持2小 、 寸。添加 水與EtOAc，並分離兩液相。以EtOAc萃取水相。脸 咐有機ίί 液合併，且以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真介 个 T濃縮。 使殘留物自乙醚再結晶，而得標題化合物，為益岛 % 晶（U4 克）。1H NMR (500 MHz，CDC13) (5 9.35 (br s，1Η)，8.21 (d，ιΗ) 8 〇8 1Η), 7.57 (d, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.32 (s 3m ? m ’ Z (m, iH\ 1.82 (m, 1H)，1.10 (t，3H)。 ’， 中間物A9 : 2-經基-Ν-(5·曱基p比咬-2-基）丁酿胺

142269 -246- 201011026 標題化合物係以類似關於中間物A8所述之方式，自2-羥 基-丁酸與2-胺基-5-甲基峨咬開始而製成，1 η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 2.30 (s’ 3H)，1.87 (m，1H)，1.71 (m，1H)，1.00 (t, 3H)。 中間物A10 : 2·經基·Ν-(5-甲基p比唆-2_基）丙醯胺 xvv

OH 標題化合物係以類似關於中間物A8所述之方式，自2_羥 基-丙酸與2_胺基-5-甲基吡啶開始而製成，1H nmr (300 MHz， CD3OD) δ 8.11 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.26 (q, 1H), 2.30 (s, 3H)，1.43 (d，3H)。 中間物All: (2S)-4-(二甲胺基)·2_羥基·Ν·(5甲基吡啶·2_基)丁醯胺

將曱酸（7.0宅升）與曱醛（6毫升，36%，在水中）添加至（s)_4_ 胺基-2-羥丁酸(2.00克，16.79毫莫耳）中。當氣體釋出已消退 時’使反應/昆合物於攪拌下回流6小時。使反應混合物冷卻 至環境溫度’並添加濃HC1 (2毫升）。在真空中濃縮反應混 合物，且添加EtOH。使溶液回流5分鐘，然後，使其再一 次於真空中濃縮。將殘留物以EtOAc與碳酸氫鈉（5%，在水 142269 -247- 201011026 中）處理。分離兩相’並使有機相以MgS04脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以包含dcm 中之0-100% EtOAc之梯度液溶離），而得標題化合物，為無 色油（1.81 克）’ 4 NMR (300 MHz，DMSO) 5 4.08 (m，2H)，3.10 (m， 5H)，2.70 (s，6H)，2.06 (m，lli)，1.92 (m，1H), 1.20 (t, 1H)。 步驟2 : (2S)-2-{[第三-丁基（二曱基)石夕烷基]氧基卜4_(二曱胺基） 丁酸乙酯

將咪唑（1‘98克，29.10毫莫耳）與TBDMSC1(2.34克，15.52毫 莫耳）添加至（2S)-4-(二甲胺基）-2-羥基丁酸乙酯（步驟丨）（3 2〇 克’ 19.97毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經授拌溶液内。使反 應混合物於環境溫度下保持18小時。添加水與Et〇Ac，並分 離兩液相。以EtOAc萃取水相。將有機萃液合併，且以水洗 滌三次，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以 官柱層析純化（石夕穋，以庚烧/gt〇Ac : 2/1溶離），而得標題化© 合物，為無色油（2.73 克），1 H NMR (300 MHz，DMSO) (5 4.28 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (t，3H)，0.90 (s, 9H)，0.08 (d，6H)。 步驟3 : (2S)-2-{[第三-丁基（二甲基;)石夕烷基]氧基}_4_(二甲胺 基）-N-(5-甲基吡啶_2_基）丁醯胺 142269 -248- 201011026

將n-BuLi (3.40毫升，1.6M，在己烧中，5.44毫莫耳）慢慢添 加至2-胺基-5-甲基吡啶（616毫克，5.70毫莫耳）在無水THF (8 毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持 1〇分鐘’然後添加（2S)-2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧 基卜4_(二甲胺基）丁酸乙醋（步驟2) (1.50克，5.18毫莫耳）在無 水THF (2毫升）中之溶液。將反應混合物在環境溫度不擾拌 1小時。添加水與EtOAc ’並分離兩液相。以EtOAc萃取水相。 將有機萃液合併，且以水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以Et〇Ac溶離）， 而得標題化合物（320 毫克），4 NMR (300 MHz，CDC13) 6 8.89 (br s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.32 (t, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.31 (m, 4H)，2.21 (s，6H)，1.97 (m，2H)，0.98 (s，9H)，0.15 (d，6H)。

Q 步驟4 : (2S)-4-(二甲胺基)-2-羥基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺 將氟化四丁基銨三水合物（417毫克，1.32毫莫耳）添加至 (2S)-2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}斗(二甲胺基）_N (5曱 基吨啶-2-基）丁醯胺（步驟3) (310毫克，0.88毫莫耳）在THF (5 毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物於環境溫度下保持 30分鐘。添加水與EtOAc，並分離兩液相。使有機相以MgS〇4 脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽 142269 -249- 201011026 膠，以EtOAc/MeOH: 10/1溶離），而得標題化合物，為固體（11〇 毫克）’ 1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.44 (br s，1H)，8.15 (d，1H)，8.12 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (m, 9H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H)。

中間物A12 : 2-經基-4_甲氧基_ν·(5-甲基p比咬_2-基）丁酿胺 標題化合物係以類似關於中間物a16與中間物A2 (步驟2 -步驟3)所述之方式’自丙二酸二乙酯、2溴乙基甲基醚及❿ 2-胺基-5-曱基吡啶開始而製成，1 H NMR (3〇〇 MHz，CDC13)占 9.24 (br s，1H)’ 8_14 (m，2H)，7.52 (dd，1H)，4.48 (br s，1H)，4.39 (m，1H)， 3.69 (m，2H)，3.39 (s，3H)，2.25 (m，4H)，2.09 (m，1H)。

中間物A13 : 2·羥基_4·甲氩基_Ν·(4_甲基.1>p塞唑-2_基）丁醢胺 標題化合物係以類似關於中間物A16與中間物A2 (步驟2

2胺基4曱基噻唑開始而製成，1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.07 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.68 (m, 2H), 3·37 (S, 3H)，2.33 (s，3H)，2.20 (m，1H)，2.14 (m，1H)。

中門物 3乙酿ftfc基-2-經基-N-(4-曱基-l，3_p塞唾_2-基）丙酿胺 步驟1 · 2 (第二_丁基二甲基石夕烷基氧基）_3_(阳苐斗基甲氧 142269 201011026 羰基胺基）-丙酸

將 TBDMSC1 (1.01 克，6.72 毫莫耳）、DMAP (0.19 克，1.52 毫 莫耳）及吡啶（0.97克，12.2毫莫耳）添加至]^^〇(：_異絲胺酸 (1.00克，3·05笔莫耳）在DMF (20毫升）十之經撲摔溶液内。 將反應混合物在50 C下加熱18小時。添加水（1〇毫升），且使 β 反應混合物在真空中濃縮。添加DCM與HC1 (0.5Μ)，並分離 兩液相。以DCM萃取水相兩次。將有機萃液合併，及在真 空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（石夕膝，以包含庚烧中 之20-100% EtOAc之梯度液溶離），而得標題化合物（1.3克）。 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.76 (d, 2Η), 7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.30 (m, 2H), 5.14 (br s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。 步驟2 : (2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}-3-[(4-曱基-1，3-嘧 唑-2-基）胺基]-3-酮基丙基）胺基曱酸9H-第-9-基甲酯

❿ 於〇°C下，將DCM (5毫升）中之氣化草醯（1.12克，8.83毫莫 耳）慢慢添加至2-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基）-3-(9H-苐-9-基甲氧羰基胺基）丙酸（步驟1) (L3〇克’ 2·94毫莫耳）在DCM (25毫升）與DMF (50微升）中之經攪拌溶液内。於環境溫度下 142269 -251 · 201011026 3小時後，氣體釋出已消退，並使反應混合物在真空中濃縮。 添加THF (20毫升）與DIPEA (0.57克，4.4毫莫耳），接著添加 DCM (5毫升）中之2-胺基-4-曱基噻唑(0.403克，3.53毫莫耳）。 使反應混合物於環境溫度下保持3小時。添加水（〇.5毫升）， 且使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化 (矽膠，以包含庚烷中之0-40% EtOAc之梯度液溶離），而得 標題化合物’為無色油（0.10克）。1 H NMR (500 MHz，CDC13) ά 9.60 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.41 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.66 ® (m, 1H)，3.49 (m, 1H)，2.35 (s，3H)，0.98 (s, 9H)，0.20 (s, 6H)。

步称3 . 3-乙酿胺基-2-^基-N-(4-曱基-l，3-p塞吐-2-基）丙酿胺 將乳化四丁基敍（0.28毫升，1M，在THF中，〇,28毫莫耳） 添加至（2-{[第三-丁基（二甲基）石夕烷基]氧基}_3_[(4_曱基_13嘍 唑-2-基）胺基]-3-酮基丙基）胺基曱酸9H-第-9-基甲酯（步驟2) (0.10克，0.186毫莫耳）在THF(5毫升）中之經攪拌溶液内。使© 反應混合物於環境溫度下保持3小時，然後添加DIpEA (〇 ο% 克，0.28毫莫耳）與氣化乙醯(〇⑽克，〇22毫莫耳）。將反應 混合物於環境溫度下再攪拌3小時，且添加水（1毫升），並 使反應混合物在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽 膠，以包含DCM中之〇-20%MeOH之梯度液溶離），而得標題 化 δ 物，為無色油（0.04 克）。1h NMR (500 MHz，CD3OD) (5 6.71 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 142269 -252- 201011026 3H)。

中間物A15: 4·經基-5-[(5·甲基吡啶_2·基）胺基]_5_酮基戊酸甲醋 步驟1 : 5-酮基四氫吱喃-2-缓酸

• 將恤沉版（R) IR_120 (3·0克，以4 X 2〇毫升THF洗務）添加至 經基戊二酸鋅鹽（0.40克，1.90毫莫耳）在THF (15毫升）中之 經攪拌懸浮液内。使反應混合物於環境溫度下保持16小時。 將反應混合物過濾，並以THF洗滌樹脂三次。使合併之萃 液在真空中濃縮，且使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，以包 含DCM中之5-50% MeOH之梯度液溶離），而得標題化合物， 為無色油（0.215 克）。4 NMR (500 MHz, D20) 5 5.00 (t, 1H)，2.53 (m，3H)，2.20 (m，1H)。 步驟2 : 5-酮基-四氫-p夫喃-2-叛酸(5-曱基-P比咬-2-基）-酿胺

於〇°C下，將DCM (5毫升）中之氣化草醯（0.252克，1.63毫 莫耳）慢慢添加至5-酮基四氫呋喃-2-羧酸（步驟1) (0.215克， 1.65毫莫耳）在DCM (10毫升）與DMF (50微升）中之經授拌溶 液内。在環境溫度下3小時後，氣體釋出已消退。添加DIPEA 142269 -253 - 201011026 (0.64,4.95毫莫耳），接著添mDCM (5毫升）中之2胺基_5曱基 峨咬（0.357克，3.3毫莫耳）。使反應混合物於環境溫度下二 持3小時。添加水(〇_5毫升），且使反應混合物在真空中濃縮。 使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，以包含〇(：：1^中之⑽〇% 為無色油（0.138

MeOH之梯度液溶離），而得標題化合物， 克）。1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ 8.74 (br s，1H)，8 13 (d，1H)，8 〇8 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.31 (s，3H)。

步驟3 : 4-羥基-5-[(5-曱基吡啶_2_基）胺基]_5__基戊酸曱酯 將AmberlySt15(2.0克，以4x20毫升Me〇H洗務）添加至5_酮 基-四鼠-ρ夫鳴-2-缓酸（5-甲基-ρ比咬_2_基）_酿胺（步驟2) (0.138 克’ 0.63宅莫耳）在MeOH (10毫升）中之經攪拌溶液内。使反 應混合物於環境溫度下保持16小時。添加HC1 (1M，5毫升）， 並將反應混合物於環境溫度下再攪拌1小時。過濾反應混合 物，且將樹脂以MeOH (10毫升）與HC1 (1M，2毫升）洗滌兩次。 使合併之萃液在真空中濃縮，並使殘留物藉管柱層析純化 (矽膠，以包含DCM中之0-40% MeOH之梯度液溶離），而得 標題化合物，為無色油（0.02克）。1H NMR (500 MHz, THF) 5 9.24 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 4.17 (m, 1H)，3.62 (s，3H)，2.47 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2.17 (m，1H)，1.95 (m，1H)。 中間物A16 . 2-漠基-4-(2-甲氧基乙氧基）-N-(4-甲基-l，3-p塞嗤-2_ 基）丁醯胺 142269 -254- 201011026

步驟1 : [2-(2-曱氧基乙氧基）乙基]丙二酸二乙酉旨

克，30.05毫莫耳），並使反應混合物回流2小時。濾出任何 固體，且使透明溶液在真空中濃縮。使殘留物溶於水與乙 醚中，並分離兩液相。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮。使殘留物以管柱層析純化（矽膠，以Et〇Ac/Me〇H: 參20/1溶離而得標題化合物，為無色油（3.80克），1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.19 (q, 4H), 3.54 (m, 7H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.27 (t, 6H) 〇

步驟2: [2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]丙二酸 142269 -255 - 201011026 將水（15毫升）中之氫氧化鈉（2 〇〇克，5〇 〇〇毫莫耳）添加至 [2-(2-曱氧基乙氧基）乙基]丙二酸二乙酯（步驟丨）（2 35克，8 % 毫莫耳）之經攪拌溶液中。使反應物於環境溫度下保持1〇 分鐘，然後在真空中移除MeOH。藉由添加Ηα (5M)使所形 成之溶液酸化至PH=1。添加乙醚，並分離兩液相。以乙醚 萃取水相三次。將有機萃液合併，以MgS04脫水乾燥，及在 真空中》辰縮，而得標題化合物’為無色油（1.81克），1 H NMR (300 MHz, CDC13) <5 7.16 (br s, 2H), 3.58 (m, 7H), 3.40 (s, 3H), 2.23 (m, 2H)。 步称3 :溴基[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]丙二酸 Ο 〇

將HBr (4.1M ’在醋酸中’兩滴）與溴G 44克，9 〇1毫莫耳） 添加至[2-(2-曱氧基乙氧基）乙基]丙二酸（步驟2)(1 75克，8 49 毫莫耳）在乙醚中之經攪拌溶液内。當大部份溴顏色已消失 時’使反應混合物於環境溫度下保持2〇分鐘。添加焦亞硫 酸鈉（5%，在水中），並分離兩液相。以乙醚萃取水相兩次。 將有機萃液合併，且以水洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾 燥，及在真空中濃縮，而得標題產物，為無色固體（191克）， H NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.91 (br s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3·42 (s，3H)，2.70 (t，2H)。 201011026 步驟4 : 2-填基-4-(2-甲氧基乙氧基）丁酸

於攪拌下，將溴基[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]丙二酸（步驟 3) (1.15克，4.04毫莫耳）在150°C下加熱。當氣體釋出已停止 時，在10分鐘後停止加熱。這獲得標題化合物，為帶黃色 油（941 毫克）’ 4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.01 (br s，1H)，4.56 (dd， 1H)，3.60 (m，6H)，3.40 (s，3H)，2.42 (m，1H)，2.20 (m，1H)。 〇 步驟5 : 2-溴基-4-(2-甲氧基乙氧基）_N_(4_甲基噻唑_2_基）丁

使2-溴基-4-(2-甲氧基乙氧基）丁酸（步驟4) (2〇〇毫克，〇 83 毫莫耳）在二氣化亞硫醯（4毫升）中之經攪拌溶液回流3〇分 鐘。使反應混合物在真空中濃縮，以移除過量二氯化亞硫 醯。使殘留物溶於DCM (2毫升）中，且慢慢添加至2_胺基斗 曱基嘍唑(99.5毫克，0.871毫莫耳）與DIPEA (117 9毫克，〇 913 毫莫耳）在DCM (4毫升）中之經攪拌溶液内。使反應混合物 在環境溫度下保持1小時，然後添加水，並分離兩液相。使 有機相以MgSCU脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物以管 杈層析純化（矽膠，以EtOAc/MeOH : 1/1溶離），而得標題化 合物’為油狀物（105 毫克），1H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) (5 6.57 (d, !H), 4.72 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2-5〇 (m, 1H), 2.31 (m, 4H) 〇 142269 -257- 201011026 中間物A17 : • 2·溴基-4-(2-甲氧基乙氧基）_N (5_甲基吡啶_2-基） 丁醯胺

標題化合物係以類似關於中 間物A16 (步驟5)所述之方 式自2-/臭基-4-(2-甲氧基乙氧基）丁酸與2_胺基_5_甲基毗啶開 始而製成。

中間物A18 : 2-溴基-4-甲氧基_N.(4_甲基塞唑_2•基）丁醯胺 標題化合物係以類似關於中間物A16所述之方式，自丙二 酸一乙8曰與2-溴乙基甲基醚開始而製成，NMR (5〇〇 MHz， CDC13) ^ 1035 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.34 (s，3H)，2.49 (m，1H)，2.40 (d，3H)，2.28 (m，1H)。

中間物A19 : 2-溴基·3-甲基-N-(4-甲基·1，3·ρ塞唑-2-基）戊醯胺 標題化合物係以類似關於中間物Α16 (步驟5)所述之方 式’自2-曱基-3-甲基戊酸與2-胺基-4-曱基噻唑開始而製成， (非對映異構物）1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.72 (br s，1Η)，6.58 (d，1H)，4.62 (d，0.37H)，4.45 (d，0.63H)，2.37 (d，3H)，2.19 (m，1H), 1.59 (m，0.74H)，1.41 (m，1.26H)，1.07 (d，1.89H)，0.95 (m, 4.11H)。 中間物A20 : 2-溴基-3-甲基-Ν·(5·甲基吡啶-2-基）戊醯胺 142269 -258- 201011026

標題化合物係以類似關於中間物A16 (步驟5)所述之方 式’自2-曱基-3-甲基戊酸與2-胺基-5-甲基吡咬開始而製成， (非對映異構物）NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.83 (br s，0.35H)， 8.70 (br s, 0.65H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.53 (d, 0.35H), 4.35 (d, 0.65H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1·〇8 (d，1.95H), 1.01 (d, 1.05H), 0.94 (m，3H)。

擊 中間物A21 : 2·溴-N-異，号唑-3-基-3-甲基戊醢胺 標題化合物係以類似關於中間物A16 (步驟5)所述之方 式’自2-曱基-3-曱基戊酸與3-胺基異哼唑開始而製成，（非 對映異構物）1 H NMR (300 MHz，CDC13) 5 9.57 (br s，0.62H)，9.47 (br s, 0.38H), 8.33 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.53 (d, 0.38H), 4.37 (d, 0.62H), 0 219 (m, 1H), 1.70 (mj 0.62H), 1.43 (m, 1.38H), 1.08 (d, 1.86H), 1.04 (d, 114H)，0.95 (m, 3H)。

標題化合物係以類似關於中間物A16 (步驟5)所述之方 式’自溴乙醯溴與2-胺基-5-甲基吡啶開始而製成。 中間物A23 : 2·溴·Ν-(4-甲基_1，3_嘧唑-2-基）乙醯胺 142269 -259- 201011026

Br 標題化合物係以類似關於中間物A16 (步驟5)所述之方 式’自 >臭乙酿 >臭與2-胺基-4-甲基p塞°坐開始而製成。 中間物A24 :乙氧基{[1·(2·甲氧苯基）_1Η·峨唑并[3,4_d]嘧啶_4· 基]硫基}醋酸乙輯

標題化合物係以類似關於實例54所述之方式，自2_氣基 2乙氧基酸乙酯與中間物B13開始而製成，丨H ㈨ MHz, CDC13) 5 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.88 (s，m)，4.32 (m，2H)，3·9〇 (m, m)，3 % 机 4H)，！ 3i 机 _。 中間物A25 . 2-{[l-(2-氣苯基）_1Η·Ρ比唾并[3,4_d]鳴咬_4•基]硫

標題化合物係以類似實例54所述之方式，自2-溪基_4苯 基丁酸U旨與中間物B12開始而製成，⑴賺（雙臟 3 1H)，8,29 (S，1H), 7·62 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.27 (m, 142269 201011026 5H)，4.99 (t，1H), 4.24 (m，2H)，2.86 (m，2H)，2.39 (m，2H)，1.30 (t，3H)。 中間物A26 : Ν·[1-(2-氣苯基)-1H-p比嗤并[3,4_d]痛咬-4·基]甘胺酸 甲酯

步驟1 : N-[l-(2_氣苯基）-1H-p比坐并 〇、、/OH P，4-d]嘧啶-4-基]甘胺酸

將4-氣基-1-(2-氣笨基）_1H_吡唑并[3,4 d]嘧啶（1 3克，4 9〇毫莫 耳）添加至甘胺酸（0.72克，9.59毫莫耳）與無水碳酸鈉（〇58 克，5.48毫莫耳）在水（10毫升）中之經攪拌溶液内。使反應 物回流2小時。II丨添加甲酸使反應混合物酸化。將沉殿物

過滤，以水洗滌，並在真空中乾燥，而得標題化合物，為 無色固體（1.23克）’〗H NMR⑽康，CD3 〇d) η” &肩，8 % (s，；LH)，7.66 (m，1H)，7.54 (m，3H)，4·34 (s，2H)。 步。域苯基>1H4*并[3,4__。定*基]甘胺酸甲醋

142269 •261 · 201011026 將三曱基矽烷基重氮曱烷（2M，在乙醚中）慢慢添加至 N-[l-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]甘胺酸（步驟1) (0.80克，2.63毫莫耳）在DCM (4毫升）與MeOH (1毫升）中之經 攪拌溶液内，直到黃色持續為止。1分鐘後，添加數滴醋酸， 接著添加DCM與水。分離兩相，並使有機相於真空中濃縮， 而得標題化合物（795 毫克），1H NMR (300 MHz, CD30D) 5 8.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。 中間物B1 : 4-氣基-1-(2-氣苯基）-1Η-峨唑并P，4-d]嘧啶 ®

標題化合物係使用有襪#謗办1956，27, 1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (300 MHz,

CDC13) 5 8.82 (s，1H)，8.40 (s，1Η), 7.63 (m，1H), 7.51 (m，3H)。 中間物B2 : 4-氣基-1-(2-甲基苯基）-1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶

標題化合物係使用有譏/6學游办1956, 27，1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.82 (s，1H)，8.40 (s, 1H)，7.45 (m，4H)，2.17 (s，3H)。 中間物B3 : 4-氣基-1-(2-甲氧苯基）-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶 142269 -262- 201011026

標題化合物係使用夯襪允學廣fy 1956，2i, 1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，iH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。 φ 中間物B4 : 4-氣基小[2-(三氟甲基）苯基]-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶

標題化合物係使用夯譏/6學謗办1956, 27，1240-1256與 W02004/009602A1中所述之方法製成。 中間物B5 : 4-氣基-1-(3-曱氧苯基)-1Η-被唑并[3,4-d]嘧啶

CI

標題化合物係使用夯譏/6荸游fi/ 1956，27，1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，丨11 NMR (500 MHz， CDCI3) δ 8.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)。 中間物B6 : 4-氣基-1-(2,4-二氣苯基)-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶 142269 -263- 201011026

標題化合物係使用夯譏允學謗f/ 1956, 2人1240-1256與 W02004/009602A1中所述之方法製成。 中間物B7 : 4-氣基-1-(2,4-二氟苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶

標題化合物係使用身·襪/6學謗办1956，2人1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO) (5 8.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)。 中間物B8 : 4-氣基-1-峨啶-2-基-1H-P比唑并[3,4-d]嘧啶

標題化合物係使用j V4允學謗办1956，27，1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1Η), 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.50 (m, 1H)。 142269 -264- 201011026 中間物B9 : 4-氣基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶

CI

標題化合物係使用方襪允學身办1956, 2人1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.64 (s，1H)，8.05 (s，1H)，5·12 (q，1H)，1.50 (d，6H)。 中間物BIO : 4-氯基-1-(3-甲基苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶

標題化合物係為市購可得。 中間物B11 : 4-氣基-1-甲基_1Η·峨唑并P，4-d]嘧啶

CI

標題化合物係為市購可得。 中間物B12 : 1-(2-氣苯基)_1Η^比唑并[3,4-d]嘧啶-4-硫醇

SH

標題化合物係使用襪允#游f〆1956, 2i，1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (300 MHz, 142269 -265- 201011026 DMSO) δ 13.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m，3H)。 中間物B13 : 1-(2-甲氧苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4-硫醇

標題化合物係使用#譏允學翁办1956，27, 1240-1256與 W02004/009602A1 中所述之方法製成，1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 12.68 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 3.77 (s，3H)。 中間物B14 : 1-異丙基-1，5-二氫-4H-P比唑并[3,4-d]嘧啶-4-硫醇

標題化合物係使用玄襪允學謗办1956，27, 1240-1256與 W02004/009602A1中所述之方法製成。 中間物C1: 2-羥基-3-甲基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丁醯胺

將5-曱基吡啶-2-胺（CAS 1603-41-4) (2.014克，18.6毫莫耳）以 一份添加至DCM (40毫升）中之2-羥基-3-甲基丁酸（CAS 4026-18-0) (2.0 克，16.9 毫莫耳）、2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b>比咬 -3-基）-1，1，3,3-四曱基異錁六氟磷酸鹽（V) (7.08克，18.6毫莫耳） 及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（5.80毫升，33.9毫莫耳）内。將所 142269 -266- 201011026 形成之懸浮液於環境溫度下攪拌70小時。使反應混合物濃 縮，以EtOAc (150毫升）稀釋，且以水（150毫升）與飽和鹽水（75 毫升）相繼洗蘇。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及蒸 發，獲得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離 梯度液為異己烷中之20至50% EtOAc，而得2-羥基-3-曱基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（500 毫克）。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 0.87 (3H, d), 0.97 (3H, d), 2.06-2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 5.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, d), β 9.50 (1H, s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 209 ; HPLC tR= 1.11 分鐘。

中間物C2與C3係以類似方式，製自對掌純起始物質（CAS 17407-55-5 舆 17407-56-6)。 C2 Λ 〇γΝΗ HO' (S)-2-經基-3-甲基-N-(5-曱基 吡啶-2-基）丁 醯胺 ESI+ (M+H)+ =209 ； HPLC tR = 1.13 分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.87 (3H, d), 0.97 (3H, d), 2.06-2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 5.87 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 8.16 (1H, d), 9.50 (1H, s) C3 Λ 〇γΝΗ HO人广 (R)-2-羥基-3-甲基-N-(5-曱基 p比受-2-基）丁 醯胺 ESI+ (M+H)+ =209 ； HPLC tR = 1.12 分鐘 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0.82 (3H, d), 0.95 (3H, d), 2.02-2.10 (1H, m), 2.24 (3H, s), 3.89-3.91 (1H, m), 5.80 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 8.00 (1H, d), 8.13 (1H, d), 9.45 (1H, s) 中間物C4 :⑻·2_羥基-3-甲氧基-N_(5-甲基吡啶-2_基）丙醯胺

OH

142269 •267· 201011026

將過氣酸鎂（0.820克，3.67毫莫耳）以一份添加至已冷卻至 10°C之⑸-環氧乙烷-2-羧酸曱酯（CAS 2868-37-3) (1.5克，14.7毫 莫耳）與甲醇（0.714毫升’ 17.6毫莫耳）中。將所形成之懸浮 液於10°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至45°C，歷經20小時。使 粗製反應混合物错急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為 DCM中之20至50% Et2〇，而得⑸-2-羥基-3-甲氧基丙酸甲酯 (1.4克）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.01 (1H，d)，3.40 (3H，s)， 3.65-3.72 (2Η, m), 3.81 (3H, s), 4.29-4.33 (1H, m) 步驟2 : C4b : (S)-2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)_3_曱氧基丙 酸甲酯之合成

於20°C下，將第三-丁基氣基二甲基矽烷（661毫克，438毫 莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液，逐滴添加至⑸_2經基_3_ 曱氧基丙酸甲酯C4a (490毫克，3.65毫莫耳）與iH_咪唑（497毫 克，7.31毫莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，歷經2 分鐘期間。將所形成之溶液在環境溫度下擾拌3小時。使反 應混合物濃縮，以EtOAc (50毫升）稀釋，且以水(4 χ 15毫升） 與飽和鹽水（20毫升）相繼洗條。使有機層以Mgs〇4脫水乾 142269 •268· 201011026 燥’過濾、，及蒸發’而得粗產物。藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇% Et〇Ac，獲得〇甲基_2_(第 二-丁基二甲基石夕燒基氧基)_3_甲氡基丙酸酯（75〇毫克）。！ Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.11 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37-4.41 (1H, m) 步称3: C4c:⑻-2-(第三.丁基二曱基矽烷基氧基).3_甲氧基丙 酸之合成

OH 將碘化鋰（535毫克，3.99毫莫耳）以一份添加至Et〇Ac (5毫 升）中之⑶-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_甲氧基丙酸 曱酯C4b (248毫克，1.00毫莫耳）内。所形成之懸浮液係被保 護以隔離光線，並於回流（75°C )下攪拌24小時。將反應混合 物以EtOAc (10毫升）稀釋，且以水（5毫升）、1M偏亞硫酸氫 鈉（5毫升）及飽和鹽水(5毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物，（s)_2_(第三丁基二 曱基矽烷基氧基）-3-甲氧基丙酸與（幻_2_(第三_丁基二甲基石夕 烷基氧基）-3-曱氧基丙酸甲酯之約略3:ι混合物。使此物質繼 續進行至下一步驟，無需純化。 步驟4 : C4d :⑸·2·(第三·丁基二曱基矽烷基氧基）_3_甲氧基 -Ν·(5_甲基吡啶-2-基）丙醯胺之合成 142269 -269- 201011026

Si—

於氮氣下，將1-氣-N，N，2-三甲基丙-i_烯小胺（1 55毫升，^ 7 毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液逐滴添加至（s) 2 (第三丁 基一曱基石夕烧基氧基)-3-曱氧基丙酸C4c (2.5克，1〇·7毫莫耳） 在DCM (15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在環 境溫度下攪拌30分鐘。以一份添加N_乙基_N異丙基丙_2胺 (2.74毫升，16.0毫莫耳）’接著逐滴添加DCM (5毫升）中之5_❿ 曱基吡啶-2-胺（CAS 1603-41-4) (1.27克，11.73毫莫耳）。將所形 成之溶液於環境溫度下撲;拌1小時。添加1M檸檬酸（1〇毫 升）’並以EtO Ac (20毫升）萃取混合物。將有機相以水（5毫升） 與鹽水（5毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 以提供粗產物。藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之20至100% EtOAc，提供⑸-2-(第三-丁基二曱基矽烷 基氧基）-3-曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（1.4克）。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.2 (6Η, s), 1.01 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66-3.75 (2H, m), 4.40-4.42 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.14-7.16 (2H, m), 9.04 (1H，s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 326 ; HPLC tR= 2.75 分鐘。 步驟5 : C4 : (S)-2-羥基·3·曱氧基-N-(5-甲基吡啶-2·基）丙醯胺之 合成

OH

142269 -270- 201011026 將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（8.63毫升，8.63毫莫 耳）以一份添加至（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_3_甲 氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺C4d (1.4克，4.31毫莫耳）在 THF (20毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境溫 度下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，以EtOAc (50毫升）稀 釋，且以水（20毫升）與飽和鹽水（20毫升）相繼洗滌。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物，為油狀 物。以1:1異己烷：EtOAc研製，獲得⑸-2-羥基-3-甲氧基-N-(5-_ 甲基吡啶-2-基）丙醯胺（340毫克）。使殘留物藉急驟式矽膠層 析，使用EtOAc純化，而得⑸_2_經基_3_甲氧基_N_(5_曱基吡咬 -2-基）丙醯胺之第二份批料（22〇毫克）。iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73-3.80 (2H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 4.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.10-8.11 (1H, d), 8.14 (1H, d), 9.33 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 211 ; HPLC tR= 0.77 分鐘。 中間物C5 ·· (R)-2-經基-3-曱氧基-Ν·(5-曱基p比咬-2·基）丙酿胺

OH

C5a係以類似中間物C4a之方式，製自⑻-環氡乙烷_2羧酸 甲酯（CAS 111058-32-3)。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 3.01 (1H, d)， 142269 • 271 - 201011026 3.40 (3H, s), 3.65-3.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.29-4.33 (1H, m) 步驟2 : C5b : (R)_2_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_曱氧基 丙酸甲酯之合成

C5b係以類似中間物C4b之方式，製自（R)-2-羥基_3-甲氧基

丙酸甲酯 C5a。iH NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.11 (3H，s)，0.13 (3H s), 0.94 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.56-3.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.37-4.41 Θ (1H, m) 步驟3: C5c: (R)-2-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）_3_甲氧基 -N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醢胺之合成 。必 於氮氣下，將正-丁基鋰溶液（2·5Μ，在己烷中）（204毫升， 3.26毫莫耳）逐滴添加至5_甲基吡啶冬胺（CAS 16〇3 414) (353 毫克，3.26毫莫耳）在THF(10毫升）中，已冷卻至1〇。〇之經攪 拌溶液内。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌1〇分鐘，然 後，在l〇°C下，添加至（R>2_(第三叮基二甲基石夕烧基氧基）_3_ 曱氧基丙酸曱賴1>_毫克，3.26毫莫耳）在卿⑼毫升） 中之溶液内。冑所形成之溶液於環境溫度下授掉】小時。以 EtOAc (75毫升）稀釋反應混合物，且以飽和氣化敍⑼毫 升）水(25毫升）及飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層 142269 -272- 201011026 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物。藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇% Et〇Ac， 提供（R)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3·甲氧基_N(5甲基 吡啶-2-基）丙醯胺（300 毫克）。1H NMR (4〇〇 MHz，CDCl3)占 〇 15 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.88 (9H, s), 2.12 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 7.47 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.97 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 325 ; HPLC tR= 3.08 分鐘。 步驟4 . C5 . (R)-2-經基-3-甲氧基·Ν-(5-甲基p比咬-2_基）丙醯胺之 ® 合成

C5係以類似C4 (步驟5)之方式，製自（R)-2-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基)-3-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺C5c。1Η NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.31 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.46-4.50 (1H, m), 7.54 (1H, dd), 8.10 (1H, d), 8.14 φ (1H，d), 9.30 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 211 ; HPLC tR= 0.74 分鐘。 中間物C6 : (S)-2-羥基.3-甲氧基·Ν·(5-甲基吡畊·2·基）丙醯胺

步驟1 : C6a :⑻-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）·3·曱氧基 -Ν-(5·曱基吡畊-2_基）丙醯胺之合成 142269 •273- 201011026

C6a係以類似C4d之方式，製自⑸_2_(第三_ 丁基二曱基矽 烧基氧基）-3-甲氧基丙酸C4c與5-曱基吡畊-2-胺扣八5 5521- 58-4) ° 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.18 (3H, s)，0.19 (3H，s)，1.01 (9Η, s), 2.54 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.70 (2H, d), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.42 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 326 ； HPLC tR= 2.67 分鐘。 ® 步称2 : C6 : (S)-2-羥基-3-甲氧基·Ν-(5-曱基吡啡-2-基）丙醯胺之 合成

C6係以類似中間物C4 (步驟5)之方式，製自（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-3-曱氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯❿ 胺 C6a。4 NMR (400 MHz, CDC13) <5 2.55 (3H，s)，3.45 (3H，s)， 3.74-3.82 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.41 (1H, t), 8.14 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.45 (1H，d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 212 ; HPLC tR= 0.78 分鐘。 中間物C7 : (S)-2-經基-3·異丙氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

步驟1 . C7a : (S)-2-經基-3-異丙氧基丙酸甲醋之合成 142269 -274- 201011026

HO

Ο

於下，#過乳酸鎮（2 73克，12 24毫莫耳）以一份添加 至⑸-環氧乙烧錢酸甲醋（CAS 2868 37_3) (5 〇克彻8毫莫 耳）與丙-2-醇（4.69毫升，6122毫莫耳）中。將所形成之懸浮 液在10 C下搜拌1〇分鐘，然後，使其溫熱至環境溫度，歷 I 30分知，於此段期間内，大部份固體溶解。在微波反應 β g中加熱至1G(TC ’歷經3G分鐘。將此物質使用於下一步 驟，無需純化。 或者，C7a可按下述製成。 將醋酸乙酯（10毫升）中之⑸_環氧乙烷_2_羧酸甲酯（2 〇4 克，19·98毫莫耳）、三氟甲烷磺酸鎂（1.611克，5.00毫莫耳） 及丙-2-醇（1.84毫升，24.0毫莫耳）於回流下加熱9〇小時。將 混合物以EtOAc (20毫升）稀釋，過濾，及蒸發。使殘留物藉 急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇%

EtO Ac ’而得⑸-2-羥基-3-異丙氧基丙酸曱酯（2.45克，76%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.13 (3H, d), 1.16 (3H, d), 3.00 (1H, d), 3.58-3.64 (1H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 3.69-3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.28-4.31 (1H, m) 步驟2: C7b: (S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3異丙氧基 丙酸甲酯之合成

142269 •275 · 201011026 C7b係以類似C4b之方式，製自粗製⑸_2_羥基各異丙氧基 丙酸甲醋 C7a。4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 5 0.10 (3H，s)，0.11 (3H， s), 0.90 (9H, d), 1.14 (6H, d), 3.50-3.7 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.33-4.36 (1H, m) 步驟3: C7c: (S)-2-(第三.丁基二甲基矽烷基氧基).3_異丙氧基 丙酸之合成

C7c係以類似C4c之方式，製自汾_2_(第三·丁基二曱基矽烷 基氧基）-3-異丙氧基丙酸甲酯C7b。1 η NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.16 (3Η, s), 0.17 (3Η, s), 0.93 (9H, m), 1.14 (3H, d), 1.16 (3H, d), 3.58-3.74 (3H, m), 4.35-4.38 (1H, m), 9.31 (1H, s) 步称4: C7d: (S)-2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基)_3_異丙氧基 -N-(5-甲基吡啶-2-基）丙酿胺之合成

C7d係以類似C4d之方式，製自（s)-2-(第三-丁基二甲基矽 烧基氧基）-3-異丙氧基丙酸C7c與5-甲基吡啶-2-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.16 (3Η, s), 0.17 (3H, s), 1.01 (9H, s), 1.12 (3H, d), 1-13 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.56-3.62 (2H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 7.47-7.51 (1H, m), 8.10-8.17 (2H, m), 9.01 (1H, s) 步驟5 . C7 : (S)-2-經基-3-異丙氧基-Ν·(5-甲基p比咬-2-基）丙酿胺 之合成 142269 -276- 201011026

C7係以類似C4 (步驟S)之方式，製自⑸_2_(第三_丁基二曱 基矽烷基氧基>3-異丙氧基-Ν-(5-甲基吡啶_2-基）丙醯胺C7d。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.19 (3Η, d), 1.21 (3Η, d), 2.30 (3H, s), 3.64-3.72 (2H, m), 3.76 (2H, d), 4.29-4.33 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.09-8.14 (2H, m), 9.18 (1H, s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 211 ; HPLC tR= 0.77 分鐘。 中間物=:⑻-2·羥基-3-異丙氧基_ν·(5·甲基吡畊-2-基）丙醢胺

On

Hi!) N 步驟1: C8a : (S)-2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3_異丙氧基 -Ν·(5·甲基毗畊-2-基）丙醢胺之合成

C8a係以類似C4d之方式，製自⑸_2_(第三-丁基二曱基矽 烧基氧基）-3-異丙氧基丙酸C7c與5-曱基峨啡-2-胺。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.20 (3Η, s), 0.21 (3H, s), 1.0 (9H, s), 1.14 (3H, d), 1.17 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 4.40 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 9.01 (1H, s), 9.43 (1H, d) 步琢2 : C8 : (S)-2-經基-3-異丙氧基-N-(5-甲基p比畊-2-基）丙醯胺 142269 -277- 201011026 之合成

C8係以類似C4(步驟5)之方式，製自⑸-2-(第三-丁基二曱 基矽烧基氧基)-3-異丙氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙胺C8a。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.19 (3Η, m), 1.21 (3H, d), 2.54 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.67-3.82 (3H, m), 4.31-4.35 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.14 (1H, s), 9.42 (1H, d) 中間物C9 : (S)-2-羥基-3-異丙氧基_N-(3-甲基-1，2,4-遠二唑-5-基） 丙醯胺

步称1: C9a: (S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)_3·異丙氧基 -Ν-(3-曱基-1，2,4-ι»塞二唾-5-基）丙醯胺之合成 C9a係以類似C4d之方式，製自（s)_2_(第三_丁基二甲基矽 烷基氧基）-3-異丙氧基丙酸C7c與3-曱基-i，2,4-P塞二唑-5-胺。〗Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.17 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.08 (3H, d), 1.13 (3H, d), 2.39 (3H, s), 3.42-3.66 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 10.00 (1H, s) 142269 -278- 201011026 步驟2 : C9 : (S)-2·羥基-3-異丙氧基-Ν·(3-甲基·1，2,4-ρ塞二唑-5-基）丙醯胺之合成 ΟΗ

C9係以類似C4 (步驟5)之方式，製自（S)-2-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）-3-異丙氧基-N-(3-曱基-1，2,4-嘧二唑-5-基）丙醯 胺 C9a。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.1 (3H，m)，1.20 (3H，d)，2.55 _ (3H，s)，3.63-3.72 (1H，m)，3.75 (1H，寬廣 s)，3.76-3.83 (2H，m)， 4.47-4.50 (1H，m)，10.20 (1H，寬廣 s) 中間物CIO :⑶-2-經基-3-甲基~N-(5-曱基p比p井-2-基）丁酿胺

步驟1 : C10a : (S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_甲基丁 酸第三丁基二甲基矽烷酯之合成

火 於23°C及氮氣下，將氣化第三-丁基二甲基矽烷（1877克， 124.54毫莫耳）添加至DMF (259毫升）中之（s)_(+)_2羥基；曱基 丁酸(CAS 174〇7-55-5) (6.13 克，51.9 毫莫耳）與 1H__ 唑（16 % 克， 249毫莫耳）内。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌小 時。以Et〇Ac(1400毫升）稀釋反應混合物，並將有機相以飽 和檸檬酸水溶液（3 x 500毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（3χ5〇〇 142269 • 279· 201011026 毫升）及飽和鹽水（3 x 500毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS〇4 脫尺乾燥，過濾，及蒸發，以提供（s)_2_(第三丁基二曱基石夕 烷基氧基）-3-曱基丁酸第三·丁基二甲基矽烷酯（18〇克， 100%)。 使用此物質無需進一步純化。 步驟2. C10b:⑻_2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)·3甲基_N(5_ 甲基吡畊-2-基）丁醯胺之合成

於23°C及氮氣下’將DMF(觸媒）添加至⑸_2(第三丁基二 甲基矽烷基氧基）-3-曱基丁酸第三_ 丁基二曱基矽烷酯cl〇a (17.99克，51.90毫莫耳）與氣化草醢(5 89毫升，67 47毫莫耳） 在DCM(259毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在環 境溫度下攪拌2小時。使反應混合物於減壓下濃縮，且與甲 苯（5〇毫升）共沸。使所形成之油溶於DCM (250毫升）中，並 添加5-曱基吡嗜-2-胺（6.23克，57.1毫莫耳）。將所形成之溶液© 在環境溫度下搜拌4小時。將反應混合物以水（15〇毫升）與 飽和NaHC〇3 (150耄升）相繼洗務。使有機層以Mg；§〇4脫水乾 燥’過滤’及蒸發’獲得粗產物。藉急驟式石夕膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至70% Et0Ac，獲得⑸_2 (第三丁 基二曱基矽烷基氧基）-3-曱基-N-(5-甲基吡畊_2_基）丁醯胺 C10b (2,53 克）。4 NMR (400 MHz，CDC13) <5 0.11 (3H，S), 0.15 (3H， s), 0.95 (3H, d), 1.00 (9H, s), 1.02 (3H, d), 2.15-2.18 (1H, m), 2.54 (3H, s), 142269 •280· 201011026 4.10 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.76 (1H, s), 9.45 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 324 ; HPLC tR = 3.25 分鐘。 步驟3 : CIO : (S)-2-羥基-3-甲基·ν_(5·甲基吡畊·2_基）丁醢胺之 合成

C10係以類似C4 (步驟5)之方式，製自⑸_2_(第三_ 丁基二 曱基石夕烧基氧基)-3-甲基-N-(5-甲基比畊_2-基）丁醯胺C10b。1Η Φ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, d), 0.98 (3H, d), 2.05-2.16 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 5.84 (1H, d), 8.34 (1H, s), 9.26 (1H, d), 9.89 (1H，s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 210 ; HPLC tR= 1.24 分鐘。 中間物B15 : 4-氣基-1-(3-氣基p比唆-2·基)-lH-ι»比峻并[3,4-d]嘴咬 0!

步称1 · B15a: 5-胺基-1-(3-氣基p比咬-2-基)-1H-P比嗤-4-甲腊之合成 於氮氣及-5°C下，使3-氯基-2-肼基吡啶（CAS 22841-92-5)(19.1 克’ 133.03毫莫耳）懸浮於MeOH (200毫升）中。分次添加2_(乙 氧基亞甲基）丙二腈（CAS 123-06-8) (16.25克，133.03毫莫耳）， 且將所形成之混合物在~〇°C下攪拌2小時。將反應混合物加 熱至回流’歷經2小時，然後冷卻’並蒸發’以提供5-胺基 142269 -281 · 201011026 -1-(3-氯基峨咬-2-基）-lH-p比。坐-4-曱腈（29.2 克）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (2H, s), 7.61 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 8.21 (1H, dd), 8.55 (1H，dd)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 220 ; HPLC tR = 1.17 分鐘。 步称 2 : B15b ·· 1·(3_氣基 p比咬-2-基)-1H-p比嗤并[3,4-d],咬-4(7H)- 酮之合成

將濃硫酸（10.87毫升，203.92毫莫耳）添加至5-胺基-1-(3-氣 基吡啶-2-基）-iH-吡唑-4-甲腈B15a (29.2克，132.95毫莫耳）在甲 酸（200毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇crc下 攪拌3小時。使反應混合物冷卻，並蒸發至約一半體積。添 加水（250毫升）’且將所形成之混合物攪拌1小時。藉過濾 收集其所形成之沉澱物，並以水（3 X 5〇毫升）洗滌，然後在 5〇°C下’於真空中乾燥，以提供丨-沙氣基吡啶冬基）_m_吡唑 并[3,4-d]嘧啶 _4(7H)-酮（30.5 克）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (1Η, dd), 8.10 (1H, s), 8.30 (1H, dd), 8.37 (1H, s), 8.64 (1H, dd), 12.43 (1H，s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 248 ; HPLC tR= 0.99 分鐘。 步驟3 : B15 : 4-氣基·1·(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶 之合成

CI

將三氣化磷醢（235毫升，2455.17毫莫耳）添加至1-(3-氣基吡 142269 •282· 201011026 啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]哺啶-4-醇 B15b (30.4 克，122.76 毫莫 耳）中。將所形成之溶液於1〇〇〇c下攪拌4小時。使混合物在 真空中濃縮’並於殘留物中添加冰/水混合物。將所形成之 混合物攪拌1小時，於此段時間内，固體係沉澱。藉過濾收 集固體，且以水（3 X 75毫升）洗滌，使粗產物溶於Et0Ac (5〇〇 毫升）中’並以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得4_氯 基-1-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（28.7克）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (1Η, dd), 8.37 (1H, dd), 8.69 (1H, dd), 8.83 ® (1H，s)’ 8.92 (1H，s)，她卿+) (M+H)+ = 266 ; HPLC tR= 1.72 分鐘。 中^物B16 : 4-氣基小(2·氣基·4·氟苯基)·ιη·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶

步琢1: B16a: 5-胺基-1-(2-氣基-4-氟苯基)-1Η-ρ比唑-4-甲腈之合成 使2-氣基-4-氟苯基肼鹽酸鹽（CAS 497959-29-2) (25.0克，126.9 毫莫耳）於DCM (250毫升）與2M NaOH (100毫升）之間作分液 處理。分離有機相，且以水（2 X 150毫升）與鹽水（150毫升） 相繼洗務’以MgS04脫水乾燥，並蒸發，獲得自由態驗。在 氮氣及-5°C下，使此油狀物溶於MeOH (200毫升）中，且分次 142269 283 · 201011026 添加2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（15.5克，127毫莫耳）。將所形 成之混合物在0°C下攪拌2小時，然後於回流下另外2小時。 在冷卻後，蒸發混合物，以提供5-胺基-1-(2-氯基-4-氟苯基）-1H-吡唑-4-曱腈（28.9 克）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 6.68 (2H, s), 7.37 (1H, ddd), 7.58 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.75 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 237 ; HPLC tR= 1.62 分鐘。 步驟2 : B16b : 1-(2-氣基-4-氟苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮之合成 ο

B16b (硫酸鹽）係以類似B15b之方式，製自5-胺基-1-(2-氣基 -4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-甲腈 B15a。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (1Η, ddd), 7.72 (1H, dd), 7.77 (1H, dd), 8.08 (1H, s), 8.33 (1H, s), 12.38 (1H，s)，m/z (ESI-) (M-H)- = 263 ; HPLC tR= 1.44 分鐘。 步驟3 : B16 : 4-氣基-1·(2·氣基-4-氟苯基）-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶 W 之合成 ci

B16係以類似B15 (步驟3)之方式，製自1-(2-氣基-4-氟苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮 B16b。1H NMR (400 MHz, 142269 -284- 201011026 DMSO-d6) (5 7.48-7.53 (1H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 8.79 (1H, s), 8.89 (1H, s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 283 ; HPLC tR= 2.39 分鐘。 中間物B17 : 2-(4-氣基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）苯甲腈

步驟1 : B17a : 5-胺基-1-(2-溴苯基）-1Η-峨唑-4-甲腈之合成

B17a係以類似B16a之方式，製自（2-溴苯基）肼鹽酸鹽（CAS 50709-33-6)。m/z (ESI+) (M+H)+= 265 ; HPLC tR= 1.52 分鐘。 步驟2 : B17b : 1-(2-溴苯基)-1Η-<»比唑并[3,4-d]嘧啶-4·醇之合成

B17b (硫酸鹽）係以類似B15b之方式，製自B16a。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.55 (1Η, m), 7.56-7.61 (2H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.30-8.33 (1H, m), 12.35 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+= 293 ; HPLC tR= 1.34 分鐘。 步驟3 : B17c: 2-(4-羥基-1H-峨唑并P，4-d]嘧啶-1-基)苯曱腈之合成

142269 - 285 - 201011026 使 1-(2->臭笨基）-1H-p比唾并[3,4-d>密咬-4-醇 Bi7b (1.456 克，5 毫莫耳）與氰化鋅（0.528克，4.50毫莫耳）溶於DMF (15毫升） 中’且希封至微波管件中。將管件抽氣，並以氮逆沖洗數 次。添加9,9-二曱基-4,5-雙（二苯基膦基）二笨并哌喃（〇 289克， 0.50毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (〇 229克，〇25毫 莫耳）。將反應物於微波反應器中加熱至16〇艺，歷經1〇分 鐘，且冷卻至室溫。將其在完全相同規模下重複。合併此 兩種反應混合物’並以EtOAc (200毫升）與水（3〇毫升）稀釋。 過濾兩相混合物’且將有機相分離，並以鹽水（2〇毫升）洗❿ 滌，然後以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及蒸發。使殘留物藉熱 過濾純化，接著自MeOH結晶，提供2-(4-羥基-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）苯曱腈（1.225 克）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.70-7.75 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.43 (1H, s), 12.49 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 238 ； HPLC tR= 1.15 分鐘。 步驟4 : B17 : 2-(4-氣基-lH-p比嗤并[3,4-d]嘴咬-1-基)苯曱腈之合成

Cl

B17係以類似B15之方式，製自B17c。使最後物質藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至5% MeOH，而 得 B17，為固體（0.495 克）。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.74-7.81 (1H, m), 7.96-8.02 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.89 (1H, s), 8.98 (1H，s), m/z (ESI+) (M+H)+= 256 ; HPLC tR= 1.97 分鐘。 142269 •286- 201011026 中間物D1 : (2R)-2-(l-(2-氱苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧咬-4-基氧 基)-3-異丙氧基丙酸

步驟1 : Dla : (R)-2-羥基-3·異丙氧基丙酸甲酯之合成

Dla係以類似C4a之方式，製自（R)-環氧乙烷-2-羧酸曱酯 (CAS 111058-32-3)與異丙醇。1 H NMR (400 MHz，CDC13)谷 1.12-1.16 (6H, m), 3.04-3.06 (1H, m), 3.58-3.64 (1H, m), 3.68-3.75 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.29-4.32 (1H, m) 步辣2 : Dlb : (2R)-2-(l-(2-氣苯基)-1H-p比唾并[3,4-d]鳴咬-4-基氧 基）-3-異丙氧基丙酸曱酿之合成

使(R)-2-|i基-3-異丙氧基丙酸甲醋Dia (5〇〇毫克，3.08毫莫 耳）、4-乳基-1-(2-氯本基）·ιη_ρ比嗤并[3,4-d]鳴咬B1 (817毫克， 3.08毫莫耳）及碳酸鉀（0·186毫升，3 〇8毫莫耳）懸浮於乙腈 142269 -287- 201011026 (15毫升）中。將反應物在微波反應器中加熱至ΐ3〇ι，歷經4 小時，並冷卻至環境溫度。使反應混合物蒸發至乾涸，且 使所形成之殘留物溶於Et0Ac (25毫升）中，並以飽和NH4C1 (5〇毫升）與飽和鹽水（50毫升）相繼洗滌。使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及蒸發，獲得粗產物。藉急驟式矽膠層 析純化’溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇% Et〇Ac，獲得 (2R)-2-(l-(2-氣苯基）_iH_吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）_3_異丙氧 基丙酸甲酯 Dlb (965 毫克）。NMR (400 MHz，CDC13) <5 1-22-1.26 (6H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01-4.06 (2H, m), ® 5.79-5.81 (1H, m), 7.44-7.54 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.54 (1H’ s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 391 ; HPLC tR= 2.51 分鐘。

步驟3 : D1 : (2R)-2-(l-(2-氣苯基）-1H-p比唑并[3,4_d]嘧啶·4_基氧 基)·3·異丙氧基丙酸之合成 於環境溫度下，將氫氧化鈉（0.755毫升，1.51毫莫耳）添加 至（2R)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）_3_異丙 氧基丙酸甲酯Dlb (472毫克，1.21毫莫耳）在THF (7毫升）與水 (3.5毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌J小時。以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋反應混合物，並以2M HC1酸化至PH 4。分離有 機層，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。使合併之有機物 質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得D1 (325毫克，7〇% 142269 -288 · 201011026 ee) ° 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.21-1.25 (6H, m), 3.73-3.81 (1H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 5.82-5.84 (1H, m), 7.42-7.54 (3H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 377 ； HPLC tR= 2.15 分鐘。 中間物D2 : (2S)-2-(l-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-異丙氧基丙酸

步驟1 : D2a : (2S)-2-(l_(2-氣苯基)-1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-異丙氧基丙酸甲酯之合成

D2a係以類似Dlb之方式，製自⑶-2-羥基-3-異丙氧基丙酸 甲酯 C7a 與 B1。4 NMR <5 h(400 MHz，CDC13) 1.20-1.26 (6H，m)， 3.71-3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 5.79-5.82 (1H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.60 (1H t, J=1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8·54 (1H，s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 391 ; HPLC tR= 2.42 分鐘 步驟2 : D2 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-異丙氧基丙酸之合成 142269 -289- 201011026

D2係以類似D1之方式，製自（2S)_2_(1_(2_氣苯基）_爪_吡唑并 [3,4-d]嘴咬-4-基氧基）_3_異丙氧基丙酸甲酯D2a。60% ee。<5 η (400 MHz, CDC13) 1.22-1.26 (6H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 5.83-5.86 (1H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H，s)，m/z (ESI+) (M+H)+ = 377 ; HPLC tR= 2.12 分鐘。 ❿ 中間物El :⑻·2·羥基_3_甲氧基_N.(3_甲基4,2,4.4二唑·5_基）丙 醯胺 ΟΗ

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（2.353毫升，2 35毫 莫耳）以一份添加至⑸_2_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_ 甲氧基-N-(3-甲基-1，2,4-嘧二唑-5-基）丙醯胺（中間物E2) (390毫 克’ 1.18毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液於環境溫度下攪拌4小時。以EtOAc (20毫 升）稀釋反應混合物，且以水（1〇毫升）與飽和鹽水（1()毫升） 相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使 殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之〇 至100% EtOAc ’而得⑸_2_羥基_3_甲氧基_N-(3-曱基-1，2,4-噻二 唑-5-基）丙醯胺（192 毫克，75%)。NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.49 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.60 (1H, d), 3.72 (2H, d), 4.46 (1H, q), 10.20 142269 -290- 201011026 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 218.30 ; HPLC tR= 0.89 分鐘。 中間物E2: (S)_2·(第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲氧基 -N-(3-甲基-1，2,4-p塞二唾-5-基）丙醯胺 十

於氮氣下，將1-氯-N，N，2-二甲基丙小稀胺（j 521毫升， φ 1L50毫莫耳）在DCM(2毫升）中之溶液，逐滴添加至（S)-2-(第 二-丁基二甲基矽烷基氧基)各甲氧基丙酸（中間物c4c) (245 克，10.45毫莫耳）在DCM (10毫升）中之經攪拌溶液内，歷經 1分鐘期間。將所形成之淡黃色溶液在環境溫度下攪拌 分鐘。以一份添加無水吡啶（1262毫升，1568毫莫耳）（溶液 轉變成較深黃色），接著逐滴添加DQVJ (3毫升）中之3-曱基 1,2,4 一 嗤胺（CAS 編號 17467-35-5) (1.204 克，10.45 毫莫 耳），歷經1分鐘期間。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌 φ 1小時。添加檸檬酸(50毫升）’並以EtOAc (50毫升）萃取。 將有機相以水（25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化， /谷離梯度液為異己貌中之〇至EtOAc，而得（s)-2-(第三-丁 基二甲基矽烷基氧基）_3_甲氧基_N_(3_甲基_12,4_噻二唑_5_基） 丙醯胺（390 毫克，11%)。1 η NMR (4〇〇 MHz，CDa3)占 〇 u (6H，⑽， 〇·89 (9Η, s), 2.49 (3Η, s), 3.30 (3H, s), 3.61 (2H, t), 4.46 (1H, dd), 9.75-9.90 (1H，s); m/z (ESI+) (M+H)+ = 332.30 ; HPLC tR= 2.77 分鐘。 中間物FI : (S)-2-羥基-4- f氧基-Ν_(5·甲基吡啶·2_基）丁醯胺 142269 -291 - 201011026

於〇°C下，將1M碳酸鉀水溶液（5257毫升，526毫莫耳）添

s曰（中間物F2) (170毫克，0.64毫莫耳）在Me〇H⑴3毫升）中之 溶液内，並將混合物在室溫下攪拌2小時。以KHS〇4水溶液 (1.0M，0.29毫升）使反應混合物中和。濃縮反應混合物，且 使殘留物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中❹ 之0至100% EtOAc ’而得（S)-2-羥基-4-甲氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丁醯胺（142 毫克 ’ 99%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) <5 2.02-2.11 (1H, m), 2.23-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.64-3.75 (2H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 4.64-4.78 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 8.13 (2H, t), 9.30 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 225 ; HPLC tR= 0.86 分鐘。 中間物F2 :醋酸(S)-4-甲氧基-1-(5-甲基吡啶_2-基胺基H酮基 丁 -2·基酯

於氮氣下，將5-曱基吡啶-2-胺（CAS編號1603-41-4) (460毫 克，4.26毫莫耳）添加至THF (8毫升）中之（S)-2-乙醯氧基-4-曱 氧基丁酸（中間物F3) (500毫克，2.84毫莫耳）内。將所形成 之懸浮液在23°C下攪拌30分鐘。添加氣化4-(4,6-二甲氧基 [1.3.5]三畊-2-基）-4-甲基嗎福楙水合物（CAS編號3945-695) (1.18 142269 • 292- 201011026 克，4.26毫莫耳），並將此懸浮液擾拌4〇小時。使反應混合 物濃縮，且藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷 中之0至50% EtOAc，而得醋酸⑸-4-曱氧基-1-(5-甲基吡啶-2-基胺基 H-酮基丁 -2-基酯（410 毫克，54%)。β NMR (400 MHz， CDC13) δ 2.13-2.28 (5Η, m), 2.30 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 5.37-5.40 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 8.09-8.11 (2H, m), 8.52 (1H, s)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 267 ; HPLC tR= 1.22 分鐘。 中間物F3 :⑻-2-乙醯氧基-4-f氧基丁酸

Ur\ r\

於室溫下，將硝酸鈉（4.93克，57.98毫莫耳）分次添加異醋 酸（88毫升）中之（S)-2-胺基-4-曱氧基丁酸（CAS編號3311-〇1_1) (3.86克，29.0毫莫耳）内（並以冰浴間歇性冷卻，以保持溫度 接近至室溫）。一旦添加完成後’立即將混合物在室溫下留 置攪拌24小時。然後’在真空中移除溶劑，使殘留物溶於 . 醚（250毫升）中，並將含醚溶液以水（3 X 100毫升）洗膝。將 有機層以飽和NaHC〇3溶液（3 X 1〇〇毫升）萃取。然後，以2N HC1使含水萃液酸化’且以醚（3 x i〇0毫升）萃取，使合併之 有機層脫水乾燥（MgS〇4) ’及在真空中減體積，而得粗製 ⑶-2-乙醯氧基-4-甲氧基丁酸（0.600克，ι18%)，使用之而無 需進一步純化。 中間物G1 _· (2S)-3-乙氧基-2-羥基甲基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 •293- 201011026

將氟化四丁基銨溶液’在THF中）（3.25毫升，3.25毫莫 耳）以一份添加至（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_3-乙 氧基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物G2) (1.1克，3.25毫莫 耳）在四氫呋喃（25毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，且以EtOAc (50毫升）稀釋，以水（20毫升）與飽和鹽水（20毫升）相繼洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使殘留物藉急驟 式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之50至100% EtOAc，而得（2S)-3-乙氧基-2-羥基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺 (730 毫克 ’ 1〇〇%)。NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.24 (3H，t), 2.30 (3H, s), 3.60 (2H, q), 3.76-3.79 (2H, m), 3.87 (1H, s), 4.33-4.38 (1H, m), 7.52 (1H, dd), 8.11-8.13 (2H, m), 9.20 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 225，HPLC tR= 0.96 分鐘。 中間物G2 : (2S)-2-(第三·丁基-二甲基矽烷基）氧基·3·乙氧基 _Ν-(5-甲基吡啶_2_基）丙醯胺

於氣氣下’將三甲基鋁溶液（2Μ，在己烷中，2.75毫升， 142269 •294 ‘ 201011026 5.49毫莫耳）逐滴添加至5_甲基吡啶_2胺（〇 594克，5 49毫莫 耳）在甲苯（10毫升）中，已冷卻至〇〇c之經攪拌溶液内，歷經 5分鐘期間。將所形成之溶液攪拌15分鐘。逐滴添加（s)_2_(第 二-丁基二甲基石夕烧基氧基）_3乙氧基丙酸曱酯（中間物G3) (1.31克，4.99毫莫耳）在曱苯（5毫升）中之溶液，歷經2分鐘 期間。使所形成之溶液溫熱至環境温度，然後加熱至回流， 歷經7小時’接著，使其冷卻至室溫，且添加1M檸檬酸 毫升）。以水（25毫升）稀釋’並將混合物以醋酸乙酯（25毫升） _ 萃取。以醋酸乙醋（25毫升）再萃取水溶液，將有機相合併， 以水（5毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烧中之10至100% EtOAc，而得（2S)-2-(第三丁基-二曱 基石夕院基）氧基-3-乙氡基-N-(5-曱基p比咬-2-基）丙酿胺（1.1克， 65%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.18 (3H，s)，2.00 (3H，s)，0.99 (9H, s), 1.18 (3H, t), 2.30 (3H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 參 3.78-3.81 (1H，m)，4.41-4.43 (1H，m)，7.51 (1H，dd), 8.13-8.18 (2H，m)， 9.03 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 339 ; HPLC tR= 3.31 分鐘。 中間物G3: (2S)-2-(第三-丁基-二甲基矽烷基）氧基·3_乙氧基丙 酸曱酯

—Si— 於20 C下’將第三-丁基氣基二曱基石夕烧（口 η克，【I? 52 142269 •295· 201011026 毫莫耳）在無水DMF(50毫升）中之溶液，逐滴添加至（幻_2_羥 基-3-乙氧基丙蟑甲酯（14.51克，97.94毫莫耳）與1H_咪唑（13 33 克’ 195.87毫莫耳）在無水DMF (70毫升）中之經攪拌溶液内， 歷經2分鐘期間。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌2〇小 時。使反應混合物濃縮，並以EtOAc (500毫升）稀釋，以水（4 X 100毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）相繼洗滌。使有機層脫水 乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化， >谷離梯度液為異己烧中之2〇至50% EtOAc，而得（2S)-2-(第三_

丁基-一曱基石夕烧基）氧基_3_乙氧基丙酸曱酯（14.8克，57%)。 G JH NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.10 (6H, d), 0.93 (9H, s), 1.19 (3H, t), 3.50-3.65 (3H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.37-4.40 (1H, m), 7.18 (2H, d) ° 中間f G4 : (2S)-3·乙氧基-2-羥基丙酸甲酯

將三氟甲烷磺酸鎂（11.85克，36 73毫莫耳）以一份添加至❹ 已冷卻至10°C之（S)-環氧乙烷-2-羧酸甲酯（15.0克，146.93毫莫 耳）與乙醇（10.29毫升，176.32毫莫耳）中。將所形成之懸浮液 於10°C下攪拌20分鐘，使其溫熱至環境溫度，然後溫熱至 50°C，歷經30小時。使混合物冷卻，並以9:1 DCM :醚（75毫 升）稀釋，經過矽藻土過濾，且以9:1 DCM :醚（3 X 50毫升） 通過洗滌，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為DCM中之10至50% Et20，而得（2S)-3-乙氧基-2-羥 142269 -296- 201011026 基丙酸甲酯（11.6 克，53%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.19 (3H， t), 3.00 (1H, d), 3.47-3.58 (2H, m), 3.72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.23-4.34 (1H，m)。 中間物HI : (2S)-3-乙氧基-2-羥基-N-(5-甲基吡啼-2·基）丙酿胺

將氟化四丁基銨溶液（1M，在THF中）（4.27毫升，4.27毫莫 ❹ 耳）以一份添加至⑸-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_乙 氧基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物H2) (1.45克，4.27毫 莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之 溶液於環境溫度下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，且以 EtOAc (50毫升）稀釋，以水(2〇毫升）與飽和鹽水（20毫升）相 繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使殘留物藉 急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之5〇%至1〇〇% Et〇Ac溶 嚳 離’而得（2S)-3-乙氧基-2-羥基-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（700 毫克 ’ 73%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.24 (3H，t)，2.54 (3H，s)， 3.49 (1H, d), 3.61 (2H, q), 3.75-3.83 (2H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.43 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 226 ； HPLC tR= 1.00 分鐘。 中間物H2 : (2S)-2·(第三-丁基·二甲基矽烷基）氧基.3_乙氧基 -N-(5-甲基吡喷·2_基）丙醯胺 142269 -297- 201011026

;氮氧下，將二甲基鋁溶液（2M，在己烧中，5.51毫升， U.02毫莫耳）逐滴添加至5·曱基吡畊-2-胺（CAS編號5521-58-4) (1.20克，11.0毫莫耳）在甲苯(2〇毫升）中已冷卻至〇艺之經 攪拌溶液内，歷經5分鐘期間。將所形成之溶液攪拌15分⑩ 鐘。逐滴添加（S)_2_(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）3乙氧基 丙酸甲酯（中間物G3) (2.63克，10.0毫莫耳）在甲苯（5毫升）中 之浴液，歷經2分鐘期間。使所形成之溶液溫熱至環境溫度， 然後加熱至回流，歷經3小時。添加2〇%酒石酸鈉鉀溶液（5〇 毫升）’接著為水（25毫升）’並將混合物以醋酸乙醋（25毫升） 萃取。以醋酸乙酯（25毫升）再萃取水溶液。將有機相合併， 以水（5毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸 發。使殘留物藉急驟式碎膠層析純化’溶離梯度液為異己_ 烷中之20至100% Et0Ac，而得（2S)_2_(第三_丁基_二曱基矽烷 基）氣基-3-乙氧基-N-(5-曱基ρ比p井-2-基）丙酿胺（1.45克，42%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) (5 0.18 (3H, s), 0.20 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.20 (3H，t)，2.54 (3H，s)，3.50-3.59 (2H，m)，3.65-3.69 (1H，m)，3.77-3.80 (1H，m)，4.42-4.44 (1H，m)，8.14 (1H，d)，9.01 (1H，s)，9.44 (1H，d) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 340 ; HPLC tR= 3.04 分鐘。 中間物H3 : (S)-N-(5_氣基吡啶-2-基）_3-乙氧基-2-羥基丙醯胺 142269 •298· 201011026

❷ 使用類似關於G1與G2所述之程序，利用5-氣吡啶-2-胺 (CAS 編號 1072-98-6)與中間物 G3 製成。iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.24 (3Η, t), 3.57-3.64 (3H, m), 3.74-3.81 (2H, m), 4.34-4.36 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 9.27 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 245 ; HPLC tR= 1.63 分鐘。

CN

中間物H4 : (S)-N-(5-氰基吡啶-2_基）-3-乙氧基-2-羥基丙醯胺 使用類似關於G1與G2所述之程序，利用中間物G3與2-胺基-5-氰基吡啶製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.24 (3H，t)， 3.38 (1H, d), 3.61 (2H, q), 3.73-3.84 (2H, m), 4.37 (1H, q), 7.92-7.98 (1H, 響 m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.56-8.61 (1H, m), 9.44 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ =236.35 ; HPLC tR = 1.28 分鐘。 中間物II : 2-肼基-3·甲基吡畊

將肼水合物（9.66毫升，311.14毫莫耳）添加至乙醇（25毫升） 中之2-氯基-3-曱基吡畊（CAS編號95-58-9) (8克，62.23毫莫耳） 内。將所形成之溶液於90°C下擾拌16小時。使所形成之溶 142269 -299- 201011026 液蒸發至乾涸’並使粗產物藉由自曱苯（丨25毫升）之結晶作 用純化’而得2-肼基-3-甲基p比畊（6.2克，80%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 2.24 (3Η，s)，7.61 (1Η，d)，7.87 (1Η，d)。

中間物12 : 5-胺基·1·(3·甲基哺P井_2·基比嗤-4-曱腈

以類似B15a之方式，製自2-肼基-3-曱基吡畊（中間物II)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.45 (3H, s), 7.84 (1H, s), 8.48-8.49 (1H, m)，8.66 (1H, d), m/z (ESI+) (M+H)+ = 201 ; HPLC tR= 1.04 分鐘。 中^物13 : 1-(3-甲基吡畊·2_基)_1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮

以類似B15b之方式，製自5-胺基-1-(3-甲基吡畊-2-基）-1Η-吡唑-4-甲腈（中間物 12)。ijj NMR (400 MHz，DMSO-d6) 2.40 (3H， s), 8.12-8.13 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.80 (1H, d), 12.45 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 229 ; HPLC tR= 0.85 分鐘。 中間物14 : 4-氣基·1·(3·甲基吡畊·2·基）·1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶

以類似中間物B15之方式，製自ι_(3-曱基吡畊-2-基）-1Η-吡 142269 •300- 201011026 嗤并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮（中間物 13)。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 2.43 (3H, s), 8.64-8.65 (1H, m), 8.84 (2H, t), 8.93 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 247 ; HPLC tR= 1.38 分鐘。

中間物J1 : 2-耕基-3-甲基p比咬 將2-溴基-3_甲基吡咬（5 16克，3〇 〇〇毫莫耳）與肼水合物 (10.92毫升’ 224.97毫莫耳）混合。將反應物加熱至，歷 經20小時’並攪拌。使混合物冷卻至環境溫度，於此段期 間内，白色固體係沉澱。然後，將其藉過濾收集，以醚（3χ 1〇毫升）洗滌’在DCM (50毫升）中配成漿液，攪拌10分鐘’ 接著通過相分離藥筒以移除水。使有機液體蒸發，及在高 真空下乾燥，而得2-肼基-3-甲基吡啶(2.5克，68%)。iHNMR (400 MHz, CDC13) δ 2.08 (3Η, s), 4.02 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.64 (1H, dd)，7.20-7.30 (1H，m), 8.08 (1H，dd).熔點=119°C (文獻 122°C )。

Φ D : 5_胺基小(3.曱基吡啶_2·基）_m.峨唑_4_甲腈 以類似B15a之方式，製自2-肼基-3-甲基吡啶（中間物J1}。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 2.23 (3H, s), 6.82 (2H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.88-7.90 (1H, m), 838-8.39 (1H, m). mJz (ESI+) (M+H)+ = 200 ; HPLC tR= 1,14 分鐘。 142269 •301- 201011026 中$物J3 : 1-(3-甲基吡啶·2-基)-1Η-吹唑并[3,4-d]喷

以類似B15b之方式，製自5-胺基-1-(3-甲基吡啶_2_基）_1H_ 吡唑-4-甲腈（中間物 J2)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.08

(3H, s), 7.53-7.56 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.46-8.47 (1H, m), 12.34 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 228 ； HPLC tR = 0.92分鐘。 中間物J4 : 4-氯基-1-(3-曱基吡啶_2-基）-1Η_峨唑并[3,4-d]嘧啶 ΟΙ

以類似Β15之方式，製自1_(3-甲基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4(7Η)-酮（中間物 J3)。# NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2·!2 (3Η, s), 7.59-7.62 (1Η, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.50-8.52 (1H, m), 8·76 (1H, S), 8.88 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 246 ； HPLC tR= 1.51 分鐘。 中間物J5 ·· (2S)-3-異丙氧基-2-(1-(3甲基吡啶-2-基）-1Η·吡唑并 [3,4-d]，啶-4-基氧基）丙酸曱酯 142269 •302· 201011026

於5 C及氮氣下，將6〇%氫化鈉（〇 72〇克，18 〇〇毫莫耳）添 加至（S)-2-羥基冬異丙氧基丙酸甲酯（2·353克，12 〇〇毫莫耳） 在無水THF (1〇〇毫升）中之溶液内。將所形成之懸浮液在$ β °C下搜拌1〇分鐘，然後逐滴添加4-氣基_1(3甲基ρ比咬_2_基）_ 1Η-吡唑并[3,4_d]嘧啶（中間物J4) (2.95克，12毫莫耳）在無水 THF (50毫升）中之溶液，保持溫度低於5<>c。將反應混合物 在5 C下攪拌1〇分鐘，然後，使其溫熱至室溫。將反應物於 室溫下攪拌1小時。以HC1 (1M，水溶液）使反應混合物中和。 在真空中蒸發大部份THF，接著添加Et〇Ac (75毫升）與水(5〇 毫升）。分離有機層’且以Et〇Ac (2 χ 5〇毫升）再萃取水層。 ❹ 將合併之有機物質以飽和鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化（120克）’溶離梯度液為異己烧中之3〇至80%

EtOAc ’而得（2S)-3-異丙氧基-2-(1-(3-曱基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 P，4-d]嘧啶-4-基氡基）丙酸甲酯（3.53 克，79%) 〇 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 1.11-1.14 (6Η, m), 2.11 (3H, s), 3.68-3.74 (4H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 5.79-5.81 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, dd), 7.98-8.00 (1H, d), 8.49 (1H，m)，8.57 (2H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 372; HPLC tR= 1.99 分鐘。 中間物Kl: 5-胺基-1-(5-氣基-3-(三氣甲基比咬-2-基)-1Η-ι»比嗤-4- 142269 •303· 201011026 甲腈

以類似B15a之方式，製自5-氣基-2-肼基-3-(三氟曱基）吡啶 (CAS 編號 129015-69-6)。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 6.87 (2H，s)， 7.69 (1H，s)，8.58 (1H，d)，8.83 (1H，d)。 中間物K2 : 1-(5-氣基-3_(三氟甲基 >比啶-2-基）-1H-吡唑并P，4-d] 嘴咬·4-醇

以類似B15b之方式，製自5-胺基-Η5-氣基-3-(三氟曱基）吡 啶-2-基）-1Η-吡唑-4-曱腈（中間物 K1)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.10 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.80 (1H, d), 9.05 (1H, d), 12.49 (1H，s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 316 ; HPLC tR= 1.48 分鐘。 中間物K3: 4-氣基-1-(5-氯基-3-(三氟甲基)p比啶-2_基）-1Η-峨唑并 [3,4-d]鳴咬

以類似B15之方式，製自1-(5-氣基-3-(三氟曱基）吡啶-2- 142269 • 304- 201011026 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（中間物 K2)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.88 (1H, m), 8.95 (1H, s), 9.10 (1H, d), 9.48 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 334 ; HPLC tR= 2.32 分鐘（93%)。 中間物K4 : (2S)-2-(l-(5-氣基-3-(三氟甲基)峨啶-2-基)-1H-p比唑并 [3,4-d]’咬:4-基氧基）_3·異丙氧基丙酸甲酯

® 以類似J5之方式，製自4-氯基-1-(5-氣基-3-(三氟甲基风啶 -2-基）-1Η-峨嗤并[3,4-d]嘧啶（中間物 K3)。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 1.10-1.14 (6Η, m), 3.67-3.74 (4H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 5.80-5.82 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.09 (1H, d). m/z (ESI+) (M+H)+ = 460 ; HPLC tR= 2.65 分鐘。 中間物K6 : (2S)-2-(l-(5-氣基-3-(三氟曱基 >比啶-2-基)-1Η·«*比唑并 [3,4-d]嘧咬:4-基氧基）-3-異丙氧基-Ν·(5_甲基峨咬-2-基）丙酿胺

以類似實例125之方式，製自（2S)-2-(l-(5-氣基-3-(三氟甲基） 比α定-2-基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]°f咬-4-基氧基）-3-異丙氣基丙酸曱 酯（中間物 K4)。NMR (400 MHz, DMSO) 5 1.10-1.12 (6H，m), 2.24 (3H, s), 3.72-3.78 (1H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 5.89 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, d), 9.08 (1H, d), 10.81 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 536 ; HPLC tR= 2.72 分 142269 -305- 201011026 鐘。 中間物Ll : (2S)-2-(l-(3·氣基吡啶-2-基）-1Η-ι»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)·3-異丙氧基丙酸甲酯

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（1.84克，45.9毫莫耳）添加至 (S)-2-羥基-3-異丙氧基丙酸甲酯（中間物C7a) (6·0克，30.6毫莫 . 耳）在無水THF (200毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之懸 浮液在0°C下攪拌10分鐘，然後逐滴添加4-氯基小(3_氣基吡 咬-2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B15) (8.14克，30.59毫莫 耳）在無水THF (50毫升）中之溶液，保持溫度低於5°c。將反 應混合物在0。(：下攪拌10分鐘。然後，使其溫熱至環境溫 度，並攪拌1小時。以1MHC1使反應混合物中和。在真空中 蒸發大部份THF，接著添加EtOAc(100毫升）。分離有機層， 且以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以© 飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中之 至 70% EtOAc ’ 而得（2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基 HH-吡唑并[3,4_d] 哺咬-4-基氧基）-3-異丙氧基丙酸曱酯（7 76克，私㈣），沈 53%。使此試樣（1.48克）於5〇毫米2〇微米ChiralcelQ^柱上， 藉製備型對掌性HPLC純化，以異己烷中之3〇%異丙醇（以 〇·1% TEA改質）溶離，而得（2S)_2_(1_(3_氣基吡啶冬基）1H吡唑 142269 -306- 201011026 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-異丙氧基丙酸曱酯（1.03克，99% ee)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 UO-1.14 (6H，m)，3.68-3.75 (4H， m), 3.98-4.00 (2H, m), 5.80-5.82 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, d), 8.59 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.67-8.68 (1H, m) ； m/z (ESI+) (M+H)+ =392 ; HPLC tR= 2.13 分鐘。 中間物L2 : (2S)-2-[l-(3-氣基吡啶-2-基)峨唑并[4,5-e]嘧啶·4_基] 氧基-3-乙氧基丙酸曱酯

於氣氣下，將礦油中之60%氫化納（0.96克，24.1毫莫耳） 分次添加至已冷卻至〇。〇之四氫吱喃（50毫升）中之⑶_3_乙氧 基-2-羥基丙酸曱酯（中間物G4) (2.97克，20.1毫莫耳）内，歷 經1分鐘期間。將所形成之溶液在〇。(：下攪拌1〇分鐘。逐滴 ❹ 添加4_氣基-H3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物 B15) (5.87克’ 22.1毫莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶液，歷 經2分鐘期間。使所形成之混合物溫熱至環境溫度，並授摔 2小時。使反應物冷卻至~1(rc，添加1M檸檬酸(2〇毫升）， 且將混合物以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將有機萃液以水（25 毫升）與飽和鹽水(25毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之50至100% Et0Ac，獲得（观冬屮仏氣基吡啶么基） P比唾并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基-3-乙氧基丙酸甲酯（5·7克，7〇% 142269 -307- 201011026 ee)。在60毫升/分鐘下，使其在chiralcel OJ上，藉對掌性HPLC 進一步純化’以異己烷/異丙醇/三乙胺（7〇:3〇:〇 U溶離，獲 得對掌異構上純產物（3.8克，50%)，為無色膠質。1 η NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.25 (3H, t), 3.60-3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 5.85 (1H, dd), 7.45 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s)’ 8.61 (1H, dd), m/z (ESI+) (M+H)+ = 378 ; HPLC tR = 1.84 分鐘。 中間物Ml : 4-氣基-1-(3-甲基峨唆·4_基)p比唑并[5,4_d],咬

Cl

將三氣化磷醯（7.59毫升，79.2毫莫耳）添加至1-(3-甲基吡啶 -4-基）-7H-吡唑并[4,5-e]嘴啶-4-酮（中間物M2) (900毫克，3.96毫 莫耳）中’且將所形成之懸浮液於l〇〇°c下攪拌24小時，在 此段期間内，溶液形成。使其蒸發，以醚（3 X 1〇毫升）研製， 並在真空中脫水乾燥。使所形成之固體懸浮於DCM (50毫 升）中’且與10克聚合體所承載之碳酸酯一起攪拌2小時。❹ 將混合物過濾，及蒸發’而得4-氣基-1-(3-曱基吡啶-4-基）吡 哇并[5,4-d]嘧啶（700 毫克 ’ 72%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 2.25 (3Η, s), 7.62 (1Η, d), 8.64 (1H, d), 8.74 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.94 GH，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 246 ; HPLC tR= 1.22 分鐘。 中間物M2 : 1-(3-甲基吡啶-4-基）-7H-p比唑并[4,5-e]嘧啶-4-酮 142269 •308- 201011026

將濃硫酸（0.241毫升，4.52毫莫耳）添加至5-胺基-1-(3-曱基 吡啶-4-基）-1Η-吡唑-4-曱腈（中間物M3) (9〇〇毫克，4 52毫莫耳） 在曱酸（10毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成之溶液於 100 C下授拌3小時。使混合物冷卻，且蒸發至~一半體積， 參 添加水（10毫升），及攪拌。以2M NaOH將混合物調整至pH 3-4，並攪拌1小時。將所形成之固體藉過濾收集，以水(2 χ 7·5毫升）、乙腈（10毫升）及乙醚（2 χ 1〇毫升）洗滌，及乾燥， 而得1-(3-甲基ρ比咬-4-基）-7Η-ρ比唾并[4,5-e]嘴咬-4-酮（750毫克， 71%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-de) 6 2.22 (3H，s)，7.51 (1H，d)，8.13 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, d), 8.68 (1H, s), 12.48 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 228 ; HPLC tR= 0.73 分鐘。

中間物M3 : 5-胺基-1-(3-甲基p比咬·4-基)v*比唆-4-曱腈 於氮氣及-5°C下，使4-耕基-3-甲基ρ比咬（CAS編號114913-51-8) (700毫克，5.68毫莫耳）懸浮於MeOH (30毫升）中。分次 添加2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（694毫克，5.68毫莫耳），歷經2 分鐘，且將混合物在〜〇°C下攪拌0.5小時，然後於回流下加 熱2小時。使混合物冷卻，接著在減壓下蒸發，而得粗製5_ 142269 -309- 201011026 胺基-1-(3-甲基吡啶-4-基）吡唑-4-甲腈，使用之而無需進一步 純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (3H，m)，7.07 (1H，d)，7.87 (2H, m)，7.98 (1H, d), 10.22 (1H, s)。 中間物N1: 1-(2-(甲磺醯基）苯基)-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮

以類似 B15b 之方式，製自 N2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)

8.06-8.07 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.33 (1H, s), 12.36 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 291 ; HPLC tR= 0.96 分鐘。 中間物N2 : 5-胺基-1-(2-(甲磺醯基）苯基)-1Η-说唑-4-甲腈

以類似B15a之方式，製自（2-甲烷磺醯基）苯基肼（CAS編號❿ 704-42-7)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 3.26 (3H，s), 6.62 (2H, s), 7.53-7.55 (1Η, m), 7.79 (1H, s), 7.79-7.83 (1H, m), 7.86-7.90 (1H, m), 8.09-8.12 (1H, m). m/z (ESI+) (M+H)+ = 263 ; HPLC tR= 1.11 分鐘。 中間物01 : (2S)-5-(第三-丁基-二甲基矽烷基）氧基-2-[l-(3-氣基 吡啶-2-基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基_N-(5-甲基吡啶-2-基）戊 醯胺 142269 -310· 201011026

於氮氣下，將三甲基鋁溶液（2M，在己烷中）（0.491毫升， 0.98毫莫耳）逐滴添加至5-甲基吡咬_2_胺（92毫克，0.85毫莫 • 耳）在甲苯（5毫升）中，已冷卻至〇°C之經攪拌溶液内，歷經 1分鐘期間。將所形成之溶液在〇°c下攪拌2〇分鐘。逐滴添 加（2S)-5-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_2_(1_(3_氯基吡啶_2_ 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）戊酸曱酯（中間物〇2) (42〇 毫克’ 0.85毫莫耳）在曱苯（5毫升）中之溶液，歷經2分鐘期 間。將所形成之溶液於(TC下攪拌10分鐘，使其溫熱至環境 溫度’然後在6(TC下加熱20小時。使混合物冷卻，且添加 1M檸檬酸（1〇毫升），並激烈攪拌。將混合物以醋酸乙酯（35 ® 毫升）稀釋，以水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之50至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（180毫克， 37%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) <5 0.04 (3H，s)，〇.〇5 (3H，s)，0.89 (9H, s), 1.78-1.81 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.71 (2H, t), 5.90-5.93 (1H, m), 7.45 (1H, dd), 7.51 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.07-8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, dd), 8.62 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 568 ; HPLC tR = 3.33 分鐘。 142269 -311 - 201011026 中 間物02 : (2S)-5-(第三 •丁基-二甲基矽烷基）氧基_2_[1(3氣基 吡啶-丨2-基)P比唑并[4，s_e]嘧啶_4_基]氧基戊酸甲酯

於氮氣下，將礦油中之60%氫化鈉（0·256克，6 4〇毫莫耳） 分次添加至已冷卻至〇°C之四氫呋喃（7毫升）中之5 (第三丁 基二甲基矽烷基氧基）-2-羥基戊酸曱酯（中間物〇3) (14克，_ 5.34毫莫耳）内，歷經丄分鐘期間。將所形成之溶液在〇它下 攪拌10分鐘。逐滴添加4-氣基小(3_氯基吡啶_2_基）·1Η•吡唑并 [3,4-d]嘧啶（1.562克，5.87毫莫耳）在四氫呋喃（7毫升）中之溶 液，歷經2分鐘期間。使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2 小時。使混合物冷卻至1(TC，添加丨肘擰檬酸（2〇毫升），且 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。將有機萃液以水(25毫升）與 飽和鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗 產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之3〇至1〇〇%醋酸〇 乙醋溶離’獲得外消旋產物。使其藉對掌性HPLC純化，而 得產物（850 毫克，32%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.08 (6H，s)， 0.90 (9Η, s), 1.80-1.90 (2Η, m), 2.16-2.24 (2H, m), 3.72 (2H, t), 3.77 (3H, s), 5.62 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 8.36 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H，dd) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 492 ; HPLC tR = 3.32 分鐘。 中間物03: 5-(第三丁基-二甲基矽烷基）氧基_2_羥基戊酸甲酯 142269 -312- 201011026

於氮氣下，將1.6M 丁基鋰溶液（6.42毫升，10.27毫莫耳）逐 滴添加至二異丙基胺（1.583毫升，11.20毫莫耳）在χΗρ (2〇毫 升）中’已冷卻至-78°C之經攪拌溶液内，歷經2分鐘期間。 將所形成之溶液在-78t下攪拌10分鐘，並逐滴添加5_(第三_ 丁基一甲基石夕烧基氧基）戊酸甲酯（中間物〇4) (2.3克，9.33毫 φ 莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，歷經5分鐘期間。將所形 成之溶液於-78。(：下攪拌10分鐘，然後溫熱至環境溫度。於 -78 C及氮氣下’將稀醇化物溶液逐滴添加至(2〇毫升） 中之硬（2.65克，10.45毫莫耳）内，歷經1〇分鐘期間，擾拌1〇 分鐘’且使其溫熱至環境溫度。使混合物再冷卻至_78〇c， 倒入1M檸檬酸(50毫升）中，並以醚（2 X 75毫升）萃取。將有 機萃液以1M偏亞硫酸氫鈉（50毫升）、水及鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使殘留物溶於ι··ι乙醚乙腈（6〇毫升） Ο 中，添加（2,2,2-三氟乙醯氧基)銀(2.350克，10.64毫莫耳）與氧 化銀(I) (3.46克’ 14.93毫莫耳），並將混合物在室溫下擾拌2〇 小時。使混合物過濾，蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析 純化，以異己烷中之30至60%醋酸乙酯溶離，而得產物（1.4 克）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.06 (6H，s), 0.90 (9H，s)，1.56-1.80 (3H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 3.22 (1H, d), 3.66 (2H, t), 3.78 (3H, s), 《23-4.30 (1H，m)。 中間物04: 5-(第三·丁基-二甲基矽烷基）氧基戊酸甲酯 142269 -313- 201011026

於5°C及氮氣下，將第三-丁基氣基二曱基石夕燒（27.1克， 179.79毫莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液，逐滴添加至5_羧基 戊酸曱酯（CAS 編號 14273-92-8, Huckstep，M. ; Taylor, R.J.K. ; Caton， Μ· P. L. Synthesis 1982, 10, 881) (19.8 克，149.82 毫莫耳）與 iH-。米峻 (15.30克，224.73宅莫耳）在DCM (200毫升）中之經授摔溶液 内，歷經10分鐘期間。將所形成之懸浮液在環境溫度下擾 拌6小時。將反應混合物以DCM (250毫升）稀釋，並以水（2 χ 200毫升）與飽和鹽水（2〇〇毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾 燥（MgSCV) ’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以 異己炫中之10至50%醋酸乙酯溶離，而得產物（19 3克， 52%)eiHNMR(400 MHZ，CDCl3)5 0.05(6H，S)，〇.9〇(9H，S)，1.50-1.59 (2H，m)，1.65-1.72 (2H，m)，2.35 (2H，t)，3.62 (2H，t)，3.65 (3H，s)。

中^物PI : 4-氣基·1·[2-(三氟甲基）苯基]峨唑并[5,4 d]嘧啶 將二氣化磷醯（34.2毫升，356.88毫莫耳）添加至(三氟 曱基）苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶斗醇（中間物p2) (5 〇克，17 84 毫莫耳）中。將所形成之溶液於l〇〇°C下攪拌4小時。使混合 物蒸發且將殘留物添加至冰2〇〇克）中，並激烈攪拌。將 混合物授拌30分鐘，且藉過渡收集固體，以水（3χ5〇毫升） 洗滌並藉由抽氣乾燥。使固體溶於醋酸乙酯（25〇毫升） 中，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得產物（45克，85%)。 142269 *314- 201011026 ln NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75-7.80 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 7.95-7.98 (1H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.79 (1H, s), 8.88 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 299 ; HPLC tR = 2·39 分鐘。 中間物P2 : 1-[2-(三氟甲基）苯基]·5Η·Ρ比唑并[4,5_e]嘧啶_4_鲷 0

將濃硫酸（5_43毫升’ 101.96毫莫耳）添加至5-胺基-1-(2-(三氟 ❹ 甲基）苯基）_1H-吡唑-4-曱腈（中間物p3) (14_3克，56.70毫莫耳） 在甲酸（100毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇〇 °C下攪拌4小時。使混合物蒸發至大約一半其原先體積，且 添加水(75毫升）。將混合物攪拌1小時，並將固體藉過濾收 集’以水（3 X 30毫升）洗滌，及在真空中於50〇c下乾燥，而 得產物（10.2 克 ’ 64%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 7.67 (1H，d)， 7.85-7.92 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.32 φ (1H，s)，12.37 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 281 ; HPLC tR = 1Λ5 分 鐘0 中間物P3 : 5·胺基-l-[2_(三氟甲基）苯基她唑·4_甲腈 f

¥人1V Ο 於氮氣及0°C下，使（2-(三氟曱基）苯基）胼（CAS編號365_34_4) (10.0克’ 56.77毫莫耳）溶於MeOH (150毫升）中。分次添加2-(乙 氧基亞甲基）丙二腈（6.93克’ 56.77毫莫耳），歷經2分鐘，並 142269 -315- 201011026 將混合物在〜〇°C下攪拌0.5小時。將反應物於回流下加熱2 小時。添加另外之曱醇（15毫升），有助於流動性。使混合 物冷卻，且蒸發，而得產物（14.3克，100%)，使用之而無需 進一步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 6·63 (2H，s)，7.53 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.74-7.77 (1H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 253 ; HPLC tR = 1.60 分鐘。 中間物Q1 : (2S)-3-乙氧基_2-[l-[3_(三氟甲基)峨啶-2-基]p比唑并 [4,5-e]嘧啶-4·基]氧基丙酸甲酯

於氫大氣下，將MeOH (30毫升）中之（2S)-2-(l-(5-氣基-3-(三 氟甲基）吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-乙氧基 丙酸甲酯（中間物Q2) (800毫克，1.79毫莫耳）與10%鈀/碳（200 毫克）攪拌24小時。過濾混合物，添加1〇%鈀/碳（200毫克） 與曱酸銨（1.0克），並將混合物加熱至回流，歷經2小時。使 混合物冷卻’且過濾’及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠層 析純化，以異己烷中之50至100%醋酸乙酯溶離，而得產物 (400 毫克，54%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 1.25 (3H，t)，3.62-3.73 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.00-4.11 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 7.63-7.66 (1H, m), 8.27-8.29 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.88-8.89 (1H, m) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 412 ; HPLC tR = 2.13 分鐘。 中間物Q2 : (2S)-2-[l-[5-氣基·3-(三氣甲基）p比咬-2-基]p比唾并 142269 -316- 201011026 酯 [4,5-e]鳴啶·4_基]氧基_3.乙氧基丙酸甲

CI 於氮氣下，將礦油中之60%氫化鈉（0.316克，7·90毫莫耳） 分次添加至已冷卻至5。(：之四氫呋喃（5〇毫升）中之（s)_3_乙氧 籲 基-2-羥基丙酸曱酯（中間物G4) (0.976克，6.59毫莫耳）内，歷 經1分鐘期間。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌1〇分鐘。分次 添加4-氣基-1-(5-氯基-3-(三氣甲基）u比咬_2_基）-1H-p比唾并[3,4-d] 喷啶（中間物K3)之溶液（1.1克，3.29毫莫耳），歷經1分鐘期 間。使所形成之混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。使 混合物冷卻至l〇°C，以1M檸檬酸（20毫升）使反應淬滅，並 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。將合併之有機萃液以水（25毫 φ 升）與飽和鹽水(25毫升）洗務，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之20至50% 醋酸乙酯溶離，而得產物（1.1克，73%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.25 (3H, t), 3.72 (2H, d), 3.81 (3H, s), 3.99-4.13 (2H, m), 5.84 (1H, dd), 8.22-8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.81-8.82 (1H, m) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 446 ; HPLC tR = 2.52 分鐘。 中間物Rl: (2S)-3-環丁基氧基-2-羥基-N-(5-甲基吡畊-2-基)丙醯胺 142269 -317- 201011026

Ο HO

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（7.39毫升，7.39毫莫 耳）以一份添加至（S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_3_環 丁氧基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺（中間物松）（2 7克，7 39毫 莫耳）在四氫呋喃（25毫升）中之經攪拌溶液内，並將所形成 之 >谷液於環境溫度下授拌4小時。使反應混合物在真空下濃❿ 縮，以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，且以水（20毫升）與飽和鹽水 (20毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。 使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得 產物（1.5 克，81%)。] H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.48-1.56 (1H，m), 1.70-1.76 (1Η, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.19-2.26 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.61 (1H, d), 3.67-3.73 (2H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.35-4.38 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.15 (1H, s), 9.43 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 252 ； HPLC tR= 1.31 中間物R2: (2S)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基）氧基-3-環丁基氧 基-Ν·(5-甲基吡畊-2-基）丙醢胺

"Ο 142269 -318· 201011026

於氮氧下，將三甲基銘溶液（2m，在己院中）（11.44毫升， 22.88毫莫耳）逐滴添加至5-甲基吡畊-2-胺（CAS編號5521-58-4) (2.497克’ 22.88毫莫耳）在甲苯(5〇毫升）中，已冷卻至(Tc之 經授拌溶液内’歷經5分鐘期間。將所形成之溶液在〇。〇下 授拌15分鐘。逐滴添加（s)_2(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）各環丁氧基丙酸甲酯（中間物R3) (6 〇克，2〇 8〇毫莫耳）在 甲苯（10毫升）中之溶液，歷經2分鐘期間。使所形成之溶液 溫熱至環境溫度’然後加熱至回流，歷經2小時。使混合物 冷卻’添加20%酒石酸鈉鉀（5〇毫升）與水（25毫升），並將混 合物以醋酸乙酯（25毫升）萃取。以醋酸乙酯（25毫升）再萃取 水溶液。將有機相合併，以水(5毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，以異己烷中之20至1〇0%醋酸乙酯溶離，而得產物（27 克 ’ 36%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.19 (3H，s), 2.00 (3H，s)，〇 99 (9H’ s)，1.48-1.51 (1H，m)，1.67-1.70 (1H，m)，1.91-1.94 (2H，m), 2.16-2.21 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.69 (1H, dd), 3.93-3.97 (1H, m), 4.39-4.41 (1H, m), 8.14 (1H, d), 9.00 (1H, s), 9.43 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 366 ; HPLC tR= 3.28 分鐘。 中間物R3:⑸_2·(第三-丁基二甲基發燒基氧基>3·環丁氧基 丙酸甲酯

I

I 一Si—

程序，利用環丁醇製成 使用類似關於中間物C7a所述之 142269 -319- 201011026 ln NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H) ； m/z (EI+) M-C4H9 = 231.1069 ; GC tR = 10.95 分鐘。 中間物R4 : (S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-3_環丁氧基 丙酸

❹ 將碘化鋰（1.986克，14.84毫莫耳）添加至醋酸乙酯（15毫升） 中之⑸-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-3-環丁氧基丙酸曱 酯（中間物R3) (1.07克，3.71毫莫耳）内。所形成之懸浮液係 被保護以隔離光線，並於回流（75°C )下攪拌6小時。將反應 混合知以醋酸乙酯（75毫升）稀釋，以1M偏亞硫酸氫鈉（25毫 升）、水（25毫升）及飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層 脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得粗產物（0.920克，90%)，使 用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 0.09 (d，⑩ 6H), 0.91 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 12.55 (s, 1H) ; m/z (EI+) M+ = 274 ; GC tR = 11.09 分鐘。 中間物R5:⑻-2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3·環丁氧基 -Ν·(5·甲基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 -320- 201011026

於至溫及氮氣下，將丨-氯_N，N，2_三甲基丙小烯小胺（〇 i33毫 升，1.00毫莫耳）添加至（s)_2_(第三丁基二曱基矽烷基氧 基）-3-環丁氧基丙酸（中間物R4) (25〇毫克，〇·91毫莫耳）在 DCM (5毫升）中之經授拌溶液内。將所形成之溶液在室溫下 • 攪拌30分鐘。添加吡啶（0.147毫升，1.82毫莫耳），接著為5_ 甲基吡啶-2-胺（1〇8毫克，1Ό〇毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶 液，且將所形成之溶液於環境溫度下攪拌丨小時。添加lM 擰檬酸（10毫升）與DCM (50毫升），並分離液相。將有機相以 水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇 至30%醋酸乙酯溶離，而得產物（195毫克，％ 7%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d, 6Η), 0.80 (s, 9H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.43-® 1.53 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 9.25 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 365.47 ； HPLC tR = 3.60 分鐘。 中間物R6 :⑻-3-環丁氧基·2·羥基_Ν-(5·甲基吡啶-2·基）丙醯胺 ΟΗ

將氟化四丁基銨溶液（1Μ，在THF中）（0.439毫升，〇·44毫 142269 -321 - 201011026 莫耳）添加至（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_3_環丁氧 基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物R5) (80毫克，0.22毫莫 耳）在四氫呋喃（5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液於至溫下攪拌4小時。使反應混合物濃縮，並以醋酸乙醋 (20耄升）稀釋’且以水（5毫升）與飽和鹽水（5毫升）相繼洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，以異己烷中之〇至60%醋酸乙酯溶離，而 得產物（46.0 毫克，84%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO) 5 1.34-1.49 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 2.24 (s, © 3H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 9.48 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 251.33 ; HPLC tR = 1.31 分鐘。

中間物SI . (2S)-2-(l-(3-氣基p比咬-2-基）-1H-p比唾并[3,4-d]喊咬-4_ 基氧基）-3-乙氧基-N-(5-(甲硫基）p比咬_2-基）丙醯胺 於〇°C及氮氣下，將己烧中之2M三甲基紹（0.457毫升，0.91 毫莫耳）添加至甲苯（22毫升）中之5-(甲硫基）吡啶_2-胺（CAS 編號77618-99-6) (0.111克’ 0.79毫莫耳）内。將所形成之溶液在 〇 C下撲拌20分鐘。在此溫度下，逐滴添加甲苯（6毫升）中 之（2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-乙氧基丙酸曱醋（中間物L2) (0.300克，0.79毫莫耳）。於 添加完成後’使溶液溫熱至環境溫度，然後在回流下加熱 142269 • 322- 201011026 16小時。使混合物冷卻環境溫度，並留置2天。使反應混合 物濃縮，以醋酸乙酯（100毫升）稀釋，接著以飽和鹽水（5〇毫 升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使殘留物 藉急驟式矽膠層析純化’以DCM中之0至3% MeOH溶離，而 得產 *°1HNMR(400MHz，CDCl3)<5U4(3H，t)，2.41(3H,s),3.52-3.61 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 5.99 (1H, t), 7.38-7.42 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.95 (1H, m), 8.11-8.15 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.54-8.56 (2H, m)，8.64 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 486 ; HPLC tR = 2.26 分鐘。 中間物T1 : (3S)-3-(l-(3氯基p比咬_2·基）-1H-P比嗤并[3,4-d]峨咬·4· 基氧基)二氫呋喃·2(3Η)_酮

於〇°C及氮氣下’將礦油中之60%氫化鈉（0.470克，11.75毫 莫耳）添加至無水THF (30毫升）中之（s)-3-經二氫吱π南_2(3H)_ _ 酮（0.764毫升’ 9.80毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇它下攪 拌10分鐘，然後分次添加4-氣基-1-(3-氣基吡啶—2-基）_1H_P比唑 并[3,4-d]嘧啶（CAS 編號 52079-23-9) (2.87 克，10.77 毫莫耳），保 持溫度低於5°C。使反應混合物溫熱至室溫，並授拌1小時。 以1M檸檬酸使反應混合物中和，且於真空中移除大部份 THF。將反應混合物以水（20毫升）與醋酸乙g旨（5〇毫升）稀 釋。分離有機層，並以醋酸乙酯（2 X 100毫升）再萃取水層。 將合併之有機物質以飽和鹽水(75毫升）' 水（75毫升）洗務， 142269 -323 - 201011026 脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式矽膠 層析純化，以異己烷中之50至100%醋酸乙酯溶離，而得產 物（1.970 克，61%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 2.52-2.62 (1H，m)， 2.92-3.00 (1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 4.59-4.64 (1H, m), 6.11-6.16 (1H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.61-8.63 (1H, m), 8.64 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 332 ; HPLC tR= 1.51 分鐘。 中間物T2: (3S)-3-(l-(2-氣苯基)·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基） 二氮咬味-2(3H)-網

使用類似關於中間物T1所述之程序，利用中間物B1製 成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 2.53-2.63 (1H，m)，2.92-2.99 (1H，m)， 4.41-4.47 (1H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 6.12-6.16 (1H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 331 ; HPLC tR= 1.98 分鐘。

中間物m :⑻-3-環丁氧基-2-羥基-Ν·(5-甲基吡啶-2·基）丙醯胺 以類似中間物Η1之方式’製自⑸-2-(第三-丁基二甲基矽 烷基氧基）-3-環丁氧基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物 U2) lH NMR (400 MHz, CDC13) 1.45-1.60 (1H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 142269 • 324- 201011026 1.90-2.04 (2H, m), 2.17-2.26 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.63-3.74 (2H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.34-4.36 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 8.07-8.13 (2H, m), 9.26 (1H, s)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 251； HPLC tR = 1.30分鐘。 中間物U2 :⑸-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-3-環丁氧基 -Ν-(5·曱基p比咬-2-基）丙酿胺 >L/

以類似中間物Ε2之方式，製自⑸-2-(第三-丁基二曱基矽烷 基氧基）-3-環丁氧基丙酸（中間物R4)。iH NMR (400 MHz, CDC13) 0.19 (6H, d), 0.99 (9H, s), 1.46-1.52 (1H, m), 1.67-1.70 (1H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.49-3.54 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.36-4.38 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 9.01 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 365 ； HPLC tR = φ 3.57分鐘。 中間物VI : 1-(2-曱基吡啶-3-基)耕-1，2-二羧酸二-第三-丁酯

使用類似關於中間物XI所述之程序，利用3-溴基-2-甲基 吡啶（CAS 編號 38749-79-0)製成。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5

1.07-1.32 (m, 18H), 3.09 (s, 3H), 7.01-7.12 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 9.39-9.62 (m, 1H)； m/z (ESI+) (M+H)+ = 324.39； HPLC 142269 -325 - 201011026 tR = 1·57 分鐘。 中間物V2 : 3-胼基-2-曱基吡啶鹽酸鹽

將二氧陸圜中之氯化氫（5.67毫升，22.67毫莫耳）添加至 1-(2-曱基吡啶_3_基）胼-1，2-二羧酸二-第三-丁酯（中間物VI) (733毫克’ 2.27毫莫耳）在IPA (1〇毫升）中之溶液内。將反應 混合物於回流下加熱20分鐘。使反應混合物冷卻，然後以 乙_ (30毫升）稀釋。藉過濾收集所形成之沉殿物，並在真 空中乾燥’而得3-肼基-2-甲基吡啶鹽酸鹽（362毫克，1〇〇%)。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.66 (3Η, s), 7.80-7.83 (1Η, m), 7.95-7.97

(1H, m), 8.23-8.25 (1H，m), 9.15 (1H，s), 11.30 (1H, s);無離子在 LCMS 中（1NH消失）。 中間色V3 : 5-胺基-1·(2-甲基吡啶·3-基）-1Η·叶b唑-4-甲猜

將MP-破酸酯（2.64毫莫耳/克）（2.6克，6.80毫莫耳）添加至 DCM (10毫升）中之3-肼基-2-甲基吡啶鹽酸鹽（中間物V2) (362 毫克，2.27毫莫耳）内。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。 過濾反應混合物，及蒸發。將2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（277 宅克’ 2.27毫莫耳）添加^—L述固體在MeOH (6毫升）中，於 氮氣下已冷卻至-5°C之懸浮液内。將反應混合物在〇。〇：下挽 142269 -326- 201011026 拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫，並於回流及氮氣下加 熱2小時。使反應混合物冷卻，且蒸發至乾涸，而得產物（210 毫克，46.5%)，使用之而無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO) (5 2.23 (3H, s), 6.65 (2H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.74 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.58-8.60 (1H, m) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 200 ； HPLC tR= 1.21 分鐘。 中間物V4 : 1-(2-甲基吡啶-3-基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮

將濃硫酸（0.258毫升，4.85毫莫耳）添加至5-胺基-1-(2-曱基 吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-曱腈（中間物V3) (878毫克，4.41毫莫耳） 在甲酸（5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於100 °C下攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至大約一半 體積，且添加水（25毫升）。以2M NaOH將反應混合物調整至 〇 pH 4。藉過滤收集所形成之沉澱物，以水充分洗滌，然後 在真空中乾燥，而得1-(2-曱基吡啶-3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -4(7H)-酮（525 毫克，52%)。iH NMR (400 MHz, DMSO) <5 2.28 (3H， s), 7.44-7.47 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.61-8.63 (1H, m), 12.3 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 228 ； HPLC tR = 0.65分鐘。 中間物V5 : 4-氣基-1-(2-甲基吡啶-3-基）-1H-p比唑并[3,4-d]嘧啶 142269 - 327 - 201011026

使用類似關於中間物X5所述之程序，利用中間物V4製 成。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 2.32 (s, 3H)，7.51-7.56 (m，1H)， 7.96-8.00 (m, 1H), 8.67-8.70 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). m/z (ESI+) (M+H)+ = 246.29 ; HPLC tR = 1.29 分鐘 中間物W1 : 6-胺基-N，N-二曱基菸鹼醯胺

於氮氣下’將N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（12.61毫升，72.40毫 莫耳）添加至THF (150毫升）中之6-胺基菸鹼酸（CAS編號 3167-49-5) (5 克 ’ 36.20 毫莫耳）、二曱胺（2M，在 THF 中）（21.72 毫升’ 43.44毫莫耳）及EDCI (9.02克，47.06毫莫耳）内。將所 形成之懸浮液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物乾裝填 至矽膠上，並藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯中之〇❹ 至 10% MeOH 溶離成產物（4.50 克，75%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO) δ 2.95 (6Η, s), 6.28 (2Η, s), 6.38-6.44 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m)

中間物XI : 1-(4-甲基吡啶_3_基)駢4,2·二羧酸二_第三-丁醋 於氮氣下，將異丙基氣化錢.氣化链複合物（〇 96M) (23.62 142269 - 328 - 201011026 毫升’ 22.67毫莫耳）添加至已冷卻至〇°c之THF (60毫升）中之 3-溴基-4-甲基吡啶（CAS編號3430-22-6) (3克，17.44毫莫耳） 内。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌3小時。使反應溫 度冷卻至0°C ’且逐滴添加THF (10毫升）中之偶氮二羧酸二-第三-丁酯（6.02克’ 26.16毫莫耳），保持溫度低於l〇°C。使反 應物溫熱至室溫，並攪拌1.5小時。以飽和NH4C1 (50毫升） 使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯（3 X 75毫升）萃取。使有 機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化’以異己烷_之〇至90%醋酸乙酯溶離，而得產物 (4.50 克 ’ 80%)。NMR (400 MHz，CDC13) 6 1.41-1.49 (18H，m)，2.34 (3H, s), 6.90 (1H, s), 7.13 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.60 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 324 ; HPLC tR = 2.15 分鐘。 中間物X2 : 3-肼基-4·曱基吡啶鹽酸鹽

使用類似關於中間物V2所述之程序，利用中間物XI製 成。1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 2.44 (3H，s)，7.79-7.80 (1H，m)，8.38 (2H, d), 9.07 (1H, s), 11.4 (2H, s) 中間物X3 : 5-胺基·1_(4·曱基吡啶_3_基)·ιη-ρ比唑-4-曱腈

使用類似關於中間物V3所述之程序，利用中間物Χ2製 成 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 2.09 (3Η，s)，6.68 (2Η，s)，7.50 (1Η， 142269 - 329- 201011026 d), 7.80 (1H, s), 8.44-8.48 (1H, m), 8.57 (1H, d) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 200 ; HPLC tR = 1.47 分鐘。 中間物X4 : 1-(4-甲基吡啶-3·基）-1Η-Ρ比唑并p，4-d]嘧啶-4(7H)-酮

使用類似關於中間物V4所述之程序，利用中間物X3製 成。1 H NMR (400 MHz, DMSO) ά 2.15 (3Η，s)，7.51 (1Η，d)，8.09 (1Η，❿ s), 8.37 (1H, s), 8.57-8.59 (2H, m), 12.5 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 228 ; HPLC tR= 1.36 分鐘。 中間物X5 ·· 4•氣基-1-(4-曱基吡啶.3_基）_m-峨唑并[3,4-d]嘧啶

Cl

將氯化填醯（5.10毫升，54.75毫莫耳）添加至1-(4-甲基吡啶 -3-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（0.622克，2.74毫莫耳）中。將 〇 所形成之溶液於l〇〇°C下攪拌2小時。蒸發反應混合物。將 甲苯添加至殘留物中，並使反應混合物濃縮。將其重複， 以移除過量POCI3。使殘留物溶於DMF (15毫升）中，且添加 MP碳酸酯3克）’並將其攪拌過夜。使DMF在真空中蒸 發，而得粗產物’使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.1 (3Η, s), 7.60 (1Η, d), 8.65 (1H, d), 8.68 (1H, s), 8.82 (1H，s)，8.91 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+ = 246; HPLC tR = 1.69 分鐘。 142269 -330- 201011026 中間物Y1 :⑻-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）·3·(⑸小甲氧 基丙-2-基氧基）丙酸甲酯

於環境溫度下，將過氯酸鎂（2.79克，12.49毫莫耳）以一份 添加至（S)-環氧乙烷_2-羧酸甲酯（cas編號118712-39-3) (5,1克， 49.96宅莫耳）與⑸甲氧基丙冬醇（CAS編號2655〇 55 〇) (4 % Φ 克，49.96毫莫耳）中。將所形成之懸浮液在5CTC下攪拌16小 時。以DMF (50毫升）稀釋反應混合物，然後添加1H咪唑（6 8〇 克，99.92耄莫耳）與第三丁基氣基二甲基矽烷(9 〇4克，5995 毫莫耳）。將所形成之溶液在4(rc下攪拌5小時。使反應混 合物蒸發至乾涸，且再溶於醋酸乙酯（125毫升）中，並以水 (50毫升）與飽和鹽水(25毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之0至50%醋酸乙酯溶離，而得產物（4 52克，3〇%)。 ® 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6H), 0.82 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.13-3.28 (m, 5H), 3.50-3.64 (m, 6H), 4.26-4.32 (m, 1H) ； mJz (ESI+) (M+H)+ = 307.19 ; HPLC tR= 10.82 分鐘。

中間物Y2 : (S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)_3_(⑻小甲氧 基丙-2-基氧基）-N-(5-甲基p比畊_2_基）丙醯胺 142269 -331 - 201011026 於氮氣下’將三甲基鋁（2M，在己烷中）（1 126毫升，2乃 毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至〇°c之甲苯（5毫升）中之5曱基 吡畊-2-胺（214毫克，L96毫莫耳）内。將所形成之溶液攪拌2〇 分鐘。將（S)-2-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）_3_(⑸小甲氧基 丙-2-基氧基）丙酸甲醋（中間物以）（6〇〇毫克，196毫莫耳）在 曱笨（2毫升）中之溶液添加至反應混合物中，並將所形成之 溶液於回流下攪拌5小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加 醋酸乙酯（3〇毫升）與20%酒石酸鈉鉀溶液（3〇毫升），將其激 烈攪拌16小時。分離液相，且將有機層以飽和鹽水（15毫升）❹ 洗務’脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式石夕膠 層析純化’以異己烷中之〇至6〇%醋酸乙酯溶離，而得產物 (230 毫克 ’ 31%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.17 (d，6H)，0.98 (s， 9H), 1.16 (d, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.42 (d, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 384.23 ; HPLC tR= 10.70 分鐘。 中間物Y3 :⑸-2-羥基·3·((8)·1·甲氧基丙_2-基氧基)_N-(5-甲基吡❹ 畊-2-基）丙醯胺

於20°C下，將氟化四丁基錢（1M，在THF中）（1199微升， 1.20毫莫耳）添加至THF (3.0毫升）中之⑸_2-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）-3-((S)-l-曱氧基丙-2-基氧基）-N-(5-甲基吡畊-2- 142269 • 332 · 201011026 基）丙醯胺（中間物Υ2) (230毫克，0.60毫莫耳）内。將所形成 之溶液在室溫下授掉3小時。使反應混合物濃縮，並以醋酸 乙酯（50毫升）稀釋’且以水（25毫升）與飽和鹽水（1〇毫升）相 繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉 急驟式碎膠層析純化，以100%醋酸乙醋溶離，而得產物（8〇 毫克 ’ 50%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.16 (d，3H)，2.53 (s，3H)， 3.34- 3.45 (m, 5H), 3.66-3.81 (m, 2H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.34- 4.39 (m，1H)，8.13 (d，1H), 9.30 (s，1H)，9.41 (d，1H) ; m/z (ESI+) ® (M+H)+ = 270.29 ; HPLC tR= 0.95 分鐘。 中間物Y4 : (S)-2-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）.3_((s)小甲氧 基丙-2-基氧基）·Ν-(5-甲基p比咬-2-基）丙醯胺

於氮氣下，將三曱基鋁（2Μ，在己烷中）（0.938毫升，1,88 ® 毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至0°C之甲苯（5毫升）中之5-甲基 吡啶-2-胺（194毫克，ι·79毫莫耳）内。將所形成之溶液攪拌2〇 分鐘。將⑸-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基>3_((s)1_曱氧基 丙-2-基氧基）丙酸甲酯（中間物γι) (5〇〇毫克，丨纪毫莫耳）在 曱苯（2毫升）中之溶液添加至反應混合物中，且將所形成之 容液於回流下攪拌5小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加 醋酸乙酯（30毫升）與2〇%酒石酸鈉鉀溶液（3〇毫升），將其攪 拌激烈16小時。分離液相，並將有機層以飽和鹽水（15毫升） 142269 •333· 201011026 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化，以異己烷中之0至60%醋酸乙酯溶離，而得產物 (388 毫克，62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 0.01 (d，6H)，0.81 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.06-3.21 (m, 5H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.57 (d, 2H), 4.29 (t, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 9.25 (s，1H) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 383.24 ; HPLC tR= 11.31 分鐘。 中間物Y5 : (S)-2-羥基-3-((S)-l-甲氧基丙·2·基氧基)_N-(5-曱基吡 啶-2-基）丙醯胺

於20°C下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（2028微升， 2.03毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之（S)-2-(第三-丁基二曱基 碎烧基氧基）-3-((S)-l-甲乳基丙-2-基乳基）-N-(5-曱基p比咬-2-基） 丙醯胺（中間物Y4) (388毫克，1.01毫莫耳）内。將所形成之 溶液在室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯 (50毫升）稀釋，且以水（25毫升）與飽和鹽水（10毫升）相繼洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，以DCM中之0至10% MeOH溶離，而得產 物（200 毫克，74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.04 (d，3H)，2.24 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.55-3.73 (m, 3H), 4.16-4.23 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 9.48 (s, 1H) ; m/z (ESI+) (M+H)+ = 269.31 ; HPLC tR= 1.11 分鐘。 中間物Y6 : (S)-2_羥基_3-((R)-l-甲氧基丙-2-基氧基）丙酸曱酯 142269 -334- 201011026

於室溫下，將過氯酸鎂（2.73克，12.24毫莫耳）以一份添加 至（S)-環氧乙烷-2-羧酸曱酯（CAS編號118712-39-3) (5克，48.98 毫莫耳）與（R)-l-曱氧基丙-2-醇（CAS編號4984-22-9) (4.41克， 48.98毫莫耳）中。將所形成之懸浮液在50°c下攪拌16小時。 φ 以醋酸乙醋（50毫升）稀釋反應混合物，且以水（20毫升）洗 務’脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。並未將其單離，且以粗製 使用於下一步驟。iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.11 (d，3H), 3.31-3.40 (m, 5H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 4H), 3.89-3.95 (m, 1H)，4.27-4.30 (m, 1H)，未觀察到 〇H。 中間物Y7 : (2S)-2-(l-(2-氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-3-((R)-l-甲氧基丙_2-基氧基）丙酸甲酯 Μαπ r\

於〇C及氮氣下，將氫化鈉（94毫克，2 34毫莫耳）添加至 無水THF (5毫升）中之⑻_2_羥基各((R)小甲氧基丙_2_基氧基） 丙酸甲醋（中間物Y6) (300毫克，1>56毫莫耳）内。將所形成 之溶液在(rc下攪拌10分鐘，然後添加4氯基小(2氯苯基）_ 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B1) (538毫克，2 〇3毫莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3〇分鐘。WlM檸檬酸使反 142269 -335 - 201011026 應混合物中和，以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋，且以水（10毫升） 與飽和鹽水（5毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥 (MgS04) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之0-100%醋酸乙酯溶離，而得產物（358毫克，54.5%)。 ^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.07 (d, 3H), 3.23-3.40 (m, 5H), 3.68-3.77 (m, 4H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 7.73-7.79 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 421.17 ； HPLC tR = 1.86分鐘。 中間物Y8 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶-2-基HH-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4- ® 基氧基)_3-((R)-l·甲氧基丙_2-基氧基）丙酸甲酯

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（62.4毫克，1.56毫莫耳）添加至 無水THF (5毫升）中之（S)-2-羥基-3-((R)-l-曱氧基丙_2_基氧基） 丙酸曱酯（中間物Y6) (200毫克，1.04毫莫耳）内。將所形成參 之混合物在0 C下授拌10分鐘’然後添加4-氯基小(3_氣基p比 啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B15) (360毫克，1.35毫莫 耳）’且使反應物溫熱至室溫’並攪拌i小時。將反應混合 物以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，且以水（1〇毫升）與飽和鹽水（5 毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇1〇〇%醋酸 乙醋溶離’而得產物（245毫克，55.8%)。1H NMR (400 MHz， 142269 - 336· 201011026 CDC13) δ 1.19 (d, 3H), 3.33-3.48 (m, 5H), 3.74-3.82 (m, 4H), 4.13-4.18 (m, 2H), 5.81-5.86 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 839-8.41 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.60-8.63 (m, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 42236 ; HPLC tR= 1.93 分鐘。 中間物Y9 : (S)-2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基小甲氧 基丙-2-基氧基）丙酸甲酯

於室溫及氮氣下，將第三-丁基氣基二甲基矽烷(7.09克， 47.01毫莫耳）添加至DMF (50毫升）中之⑸-2-經基-3-((R)-l-甲 氧基丙-2-基氧基）丙酸曱酯（中間物Y6) (7.53克，39.18毫莫耳） 與1H-咪唑（5_33克，78.35毫莫耳）内。將所形成之溶液在4〇 °C下攪拌5小時。使反應混合物蒸發至乾涸，並再溶於醋酸 乙酯（125毫升）中’且以水(50毫升）與飽和鹽水(25毫升）相繼 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化，以異己烷中之〇至50%醋酸乙酯溶離， 而得產物（2.58 克，21.5%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) <5-0.01 (d, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.97 (d, 3H), 3.13-3.29 (m, 5H), 3.49-3.64 (m, 6H), 4.26-4.31 (m, 1H) ; m/z (ESI+) M-C4H9= 249 ; GC tR= 10.92 分鐘。 中間物Y10: (S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基)_3_((R)-2·甲氧 基丙氧基）丙酸 142269 -337· 201011026

將壤化链（4.51克’ 33.67毫莫耳）添加至醋酸乙酯（15毫升） 中之（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_3_((R)_2_曱氧基丙氧 基）丙酸甲醋（中間物Y9) (2.58克，8.42毫莫耳）内。所形成之 懸浮液係被保護以隔離光線，並於回流（75°C )下授拌6小 時。將反應混合物以醋酸乙酯（75毫升）稀釋，以1M偏亞硫 酸氫鈉（25毫升）、水（25毫升）及飽和鹽水（25毫升）相繼洗_ 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得粗產物（1166 克’ 47.4%)，使用之而無需進一步純化。 中間物Y11:⑻·2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基小甲氧 基丙-2-基氧基）_Ν·(5·曱基p比畊-2-基）丙酿胺 —Si—

Q = 6 於室溫及氮氣下’將1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺（0.170毫❿ 升，1.28毫莫耳）添加至（S)_2_(第三、丁基二甲基矽烷基氧基）_ 3-((R)-l-甲氧基丙_2_基氧基）丙酸（中間物γι〇) (25〇毫克，〇 85 毫莫耳）在DCM (5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液在室溫下攪拌30分鐘。將5-甲基吡畊-2-胺（140毫克，1.28 毫莫耳）在DCM (5毫升）中之溶液添加至反應混合物中，並 將所形成之溶液於室溫下攪拌16小時。以水（2〇毫升）使反 應混合物淬滅，以DCM (2x25毫升）萃取，使合併之有機層 142269 - 338- 201011026 脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，以異己烷中之0至90%醋酸乙酯溶離，而得產物（170毫 克，51.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.01 (d，6H)，0.80 (s, 9H)， 0.91 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.09-3.23 (m, 5H), 3.47-3.63 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.63 (s, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 384.43 ; HPLC tR= 2.99 分鐘。 中間物Y12: (S)-2-羥基-3-((R)-2-曱氧基丙氧基)-Ν·(5-曱基吡畊-2-基）丙酿胺

於室溫及氮氣下，將氟化四丁基銨（881微升，0.88毫莫耳） 添加至THF (2203微升）中之（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 基）-3-((R)-2-甲氧基丙氧基）-N-(5-曱基吡畊-2-基）丙醯胺（中間 物Y11) (169毫克，0.44毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫 下攪拌3小時。以水（5毫升）使反應混合物淬滅，以醋酸乙 酯（3 X 10毫升）萃取，將有機層以水（5毫升）逆洗滌，脫水乾 ® 燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以 異己烷中之0至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（64.0毫克， 53.9%) ° lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.13 (d, 3Η), 2.53 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 5H), 3.68-3.82 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.53 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.43 (d, 1H) ； m/z (ESI+) (M+H)+ 二 270.24 ; HPLC tR= 1.04 分鐘。 中間物Z1: 4-苯氧基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-lH-u比唑并[3,4-d]嘧啶 142269 - 339- 201011026

Ό 將（2-(三氣曱基）苯基）肼（CAS編號365_34_4) (102毫克’ 0.58 宅莫耳）添加至THF (2毫升）中之4,6-二苯氧基鳴°定-5-叛曱路 (中間物Ζ2) (169毫克，0.58毫莫耳）内，將所形成之溶液於 室溫下攪拌5分鐘。添加聚苯乙烯上之2-第三-丁基亞胺基-2-二乙胺基-1,3-二曱基-全氫-ΐ，3,2-二氮磷烷(526毫克，1.16毫莫 耳）’且密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱 至150。(： ’歷經10小時，並冷卻至室溫。過濾反應混合物， 且蒸發至乾涸。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己 燒中之10至80%醋酸乙酯溶離，而得產物（88毫克，42.7%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.29-7.33 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.49-7.58 (3H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.90-7.92 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.56 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+ = 357； HPLC tR = 2.66 分鐘。 中間物Z2 : (S)-2-乙醯氧基-4-甲氧基丁酸

Phn μ

於氣下’將碳酸斜（6.08克，44·00毫莫耳）添加至thF (20 毫升）中之酚（2Ό70克，22.00毫莫耳）内。將所形成之懸浮液 在至溫下授摔30分鐘。添加4,6-二氯-5·嘯咬緩甲搭（1 770克， U2269 • 340- 201011026 ίο毫莫耳），並將混合物於氮氣下攪拌過夜。使反應混合物 蒸發至乾涸，且再溶於DCM (100毫升）中，並以水（150毫升） 相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之0至50%醋酸乙酯溶 離，而得產物（2·54 克，87%)。β NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.19 (4H, d), 7.31 (2H, t), 7.44-7.48 (4H, m), 8.40 (1H, s), 10.67 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 293 ; HPLC tR = 2.48 分鐘。 中間物AA1 : (2S)_2-(l-(2-氣苯基比唑并[3,4-d]嘧啶_4·基氧 ® 基H-(甲磺醯基）丁酸甲酯

於〇°C及氮氣下’將氩化鈉（58.7毫克，1.47毫莫耳）添加至 無水THF (50毫升）中之（S)-2-羥基-4-(甲磺醯基）丁酸曱酯（中 Ο 間物AA2) (120毫克，0.61毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。〇 下攪拌10分鐘，然後添加4-氯基-1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d] °密11定（中間物B1) (357毫克，0.67毫莫耳）。使反應混合物溫 熱至室溫’並攪拌3小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和， 且於真空中移除大部份THF。將反應混合物以水（2〇毫升） 與醋酸乙酯（50毫升）稀釋。分離有機層，並以醋酸乙酯（2 χ 1〇〇毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水(75毫 升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，及蒸發。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化，以異己烷中之5〇至1〇〇%醋酸乙酯溶離，而 142269 -341 - 201011026 得產物（160 毫克 ’ 61.6%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 2.60-2.75 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.25-3.38 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.79-5.82 (1H, m), 7.44-7.54 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.54 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 425 ; HPLC tR = 2.01 分鐘。 中間物AA2 : (S)-2-羥基-4-(甲磺醯基）丁酸甲酯

於氮氣下，將氟化四丁基銨（1M，在THF中）（2071微升， 2Ό7毫莫耳）添加至THF (3106微升）中之（S)-2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）-4-(甲磺醯基）丁酸曱酯（中間物AA3) (450毫 克，1.04毫莫耳）内。將所形成之混合物在環境溫度下攪拌 2小時。以飽和NH4C1 (10毫升）使反應混合物淬滅，以Et20 (3 X 15毫升）萃取。將合併之有機層以水（10毫升）逆洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之0至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（120毫克， 59%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.10-2,20 (1H, m)，2.38-2.46 (1H, q m), 2.94 (4H, m), 3.10-3.24 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.34 (1H, q), 7.26 (3H, s)。 中間物AA3 :⑻-2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）-4-(甲磺醯 基）丁酸曱酯

I 0丫0 TBDPSO'' 於25°C下，將3-氣基過氧苯曱酸（753毫克，3.05毫莫耳）以 142269 -342· 201011026 一份添加至二氯曱烷（20毫升）中之⑸-2-(第三-丁基二苯基 矽烷基氧基）-4-(甲硫基）丁酸甲酯（中間物AA4) (410毫克，1.02 毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在25°C下攪拌2小時。以飽 和NaHC03 (50毫升）使反應混合物淬滅，以水（1 X 50毫升）洗 滌，使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，而得產物（420毫 克，95%)，使用之而無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.10 (9Η, s), 2.18-2.24 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.00-3.04 (1H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.52 (3H, s), 4.38 (1H, t), 7.35-7.47 (6H, m), 7.61-7.65 © (4H, m) ; m/z (ES+) (M+NH4)+ = 452 ; HPLC tR = 3.0 分鐘。 中間物AA4 :⑸-2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基)-4-(甲硫基） 丁酸曱酯

於〇°C下，將硫代甲醇鈉（0.187克，2.67毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之（S)-3-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）二氫呋喃 -2(3H)-酮（CAS 編號 220351-82-6: Klar, U.; Schwede，W.; Skuballa, W.; Buchmann, B. ； Schirner, M. Ger. Offen. 1999 DE 19735575 Al) (0.826 克，2.43毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌16小時。 以2M HC1使反應混合物中和，並以醋酸乙S旨稀釋。以水（3 X 100毫升）萃取有機層，使有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發， 而得（S)-2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）-4-(甲硫基）丁酸 (0.160克，16.98%)，使用之而無需進一步純化。將三曱基矽 烷基重氮曱烷溶液（在醚中之2M溶液，0.412毫升，0.82毫莫 耳）逐滴添加至甲醇（0.167毫升，4.12毫莫耳）與（S)-2-(第三- 142269 -343- 201011026 丁基二苯基矽烷基氧基）_4-(曱硫基）丁酸（〇·ΐ6〇克，〇·4ΐ毫莫 耳）在曱苯（0.174毫升）中之經攪拌溶液内，歷經2分鐘期 間。將所形成之溶液在環境溫度下授拌2小時。以醋酸（0.071 毫升，1.24毫莫耳）使反應混合物淬滅，並於環境溫度下搜 拌10分鐘。蒸發反應混合物。使殘留物藉急驟式矽膠層析 純化’以異己烷中之0至50%醋酸乙酯溶離，而得產物（012〇 克，72.4%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.09 (9Η，s)，1.94-2.05 (5Η， m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.47 (3H, s), 4.33-4.36 (1H, m), 7.34-7.45 (6H, m), 7.62-7.67 (4H, m) ; m/z (ES+) (M-Ph)- = 325 ; HPLC tR = 3.63 分鐘 ❿ 中間物AB1 : (2S)-3-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(3-氫基p比咬-2-基）-1H- p比吐并[3,4-d]嘯咬-4-基氧 基)-N-(5-|L基吡啶·2·基）丙醯胺 Ν

於氮氣下’將三甲基鋁（2Μ，在己烷中）（0.455毫升，0.91 毫莫耳）添加至已冷卻至0。(：之曱苯（1〇毫升）中之6_胺基菸 驗腈（104毫克，〇·87毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪 拌20分鐘。添加甲苯（2毫升）中之（2S)_3_(2_(第三_丁基二苯基 矽烧基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AB2) (500毫克，〇 79毫莫 142269 -344- 201011026 耳），並使反應物溫熱至室溫。使溫度增加至6〇它，且授拌 4小時，然後於回流下加熱24小時。使反應混合物在真空中 濃縮，並以檸檬酸（1Μ，水溶液）中和，接著以水（1〇毫升） 與DCM (10毫升）稀釋。將混合物傾倒在相分離器上，且使 有機層在真空中蒸發。使粗產物藉製備型HpLC純化（Waters XBndge製備型C18 OBD管柱，5 #矽膠，50毫米直徑，15〇 笔米長度），使用水（含有0.1%甲酸）與MeCN之漸降極性混 合物作為溶離劑。以MP-碳酸酯使含有所要化合物之溶離份 ® 中和，並蒸發至乾涸，而得產物（1〇〇毫克，17 6%)。Wz (ES+) (M+H)+ = 719.51 ; HPLC tR = 3,58 分鐘。 中間物AB2 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)-2-(1-(3-氣基n比咬-2-基)-1H-p比唾并[3,4-d]峨咬-4-基氧基）丙睃 甲酯

於氮氣下’將礦油中之60%氫化鈉（1.013克，25.34毫莫耳） 添加至已冷卻至〇°C之四氫呋喃（15〇毫升）中之（S)-3-(2-(第三_ 丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_2_羥基丙酸甲酯（中間物 AB3) (8.5克，21.12毫莫耳）内。將所形成之溶液在(Tc下攪拌 10分鐘。逐滴添加4-氣基小(3-氯基吡啶-2-基）1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶（6.18克，23.23毫莫耳）在四氫呋喃（20毫升）中之溶液， 歷經5分鐘期間。使所形成之混合物溫熱至環境溫度，並攪 142269 -345- 201011026 摔2小時。以1M檸檬酸使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯 萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以異己烧中之〇至1〇〇% 醋酸乙酯溶離，而得產物（7.15克，53.6%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 1.05 (9Η, s), 3.68-3.79 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.08-4.23 (2H, m), 5.84-5.89 (1H, m), 7.33-7.48 (7H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 7.97-8.03 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.59-8.63 (1H, m) ； m/z (ESI+) (M+H)+ = 632 ; HPLC tR = 3.68 分鐘。 中間物AB3: (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)_2_⑩ 羥基丙酸甲酯

於l〇°C下，將三氟甲烷磺酸鎂（3.95克，12.24毫莫耳）以一 份添加至⑸-環氧乙烷-2-羧酸曱酯（5克，48.98毫莫耳）與2-(第 三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙醇（14.72克，48.98毫莫耳）中。 將所形成之懸浮液在10°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至45。(：， 並攪拌3天。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中 之0至30%醋酸乙酯溶離，而得產物（8.50克，43.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.05 (9Η, s), 3.10 (1H, d), 3.62 (2H, t), 3.74-3.87 (7H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 7.35-7.46 (6H, m), 7.63-7.71 (4H, m) ； m/z (ESI+) (M+Na)+ = 425.37 ; HPLC tR = 3.15 分鐘。 中間物AB4 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）·Ν·(5·氣基吡啶·2·基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基比唑并[3,4-d] 142269 •346· 201011026 嘧啶氧基）丙醯胺

_於氮氣下，將二甲基鋁（2M，在己烷中）（0.455毫升，0.91 宅莫耳）添加至p ^ Λ；η — Λ〇-^

已冷部至0 C之甲苯（10毫升）中之5·氣基吡 啶2胺（112笔克，〇.87毫莫耳）内。將所形成之溶液在0。(：下 攪拌20刀鐘。添加甲苯(2毫升)中之(聊_(2 (第三丁基二苯 夕元土氧基）乙氧基）_2_(1_(3-氯基峨咬-2-基）-1Η-ρ比峻并 [3,4-d]嘧啶基氧基）丙酸甲酯（中間物αβ2^5〇〇毫克，〇乃毫莫 耳），並將反應物加熱至回流，歷經24小時^使反應混合物 在真空中濃縮，且以檸檬酸（1Μ，水溶液）中和，然後以水 (1〇毫升）與DCM (1〇毫升）稀釋。將混合物傾倒在相分離器 上，亚收集有機層，及蒸發。使用粗製物質無需純化。 中間物AC1 : (3S)-3-(l-(2-氣苯基ΗΗ-,比唑并[3,4_d]痛啶·4·基氧 基)-1-^甲磺醯基）四氫吡咯_2_酮

於氮氣下，將丁基鋰（1，6M，在己烷中，1.668毫升，2 67 142269 •347- 201011026 毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至-78°C之THF (15毫升）中之 (3S)-3-(l-(2-氯苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°密咬-4-基氧基）四氫p比洛 -2-酮（中間物AC2) (800毫克，2.43毫莫耳）内。使所形成之溶 液溫熱至室溫，然後再冷卻至-78°C。逐滴添加氣化甲烧確 醯（0.207毫升’ 2.67毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下授 拌2小時。以水（20毫升）使反應混合物淬滅，且以醋酸乙醋 (2 X 50毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4 )，及蒸 發（995毫克）。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧 中之50至100%醋酸乙酯溶離，而得產物（368毫克，37.2%)。 © 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.35-2.47 (1H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.85-3.94 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 6.13 (1H, t), 7.44-7.56 (3H, m), 7.59-7.66 (1H，m), 8.32 (1H, s), 8.57 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+ = 408.29 ; HPLC tR = 2.10 分鐘。 中間物AC2 : (3S)-3-(l_(2-氣苯基）_1H-p比嗤并[3,4-d]痛咬-4-基氧 基）四氫p比洛-2-酮

於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（60%，於油中）（〇 435克，10.88 毫莫耳）添加至THF (50毫升）中之⑸_3_羥基四氫吡咯-2-酮 (CAS編號34368-52-0) (1克’ 9.89毫莫耳）内。將所形成之懸浮 液在0°C下攪拌10分鐘。添加4-氯基小(2_氯苯基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶（中間物B15) (4.01克，15.13毫莫耳）在DMF (25毫升） 142269 -348- 201011026 中之溶液，並將所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。以 水（20毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯（2 X 50毫升） 萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS04)，及蒸發(3.8克）。 使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以醋酸乙酯中之0-50% MeOH 溶離，而得產物（0.810 克，24.8%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 2.30-2.42 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.45-3.64 (2H, m), 6.05 (1H, t), 6.44 (1H, s), 7.42-7.51 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.57-7.66 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.60 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 330.27 ； HPLC tR = ❹1.61分鐘。 中間物ADI : (2S)-3-[3-(第三丁基-二甲基矽烷基）氧基一氮四 圓-1-基]-N-(5-氣基p比唆-2-基）-2-[1-(3·氣基比咬-2·基）ρ比嗅并 [4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

CI

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（0.715克’ 17.88毫莫耳）添加至 無水THF (25毫升）中之（s)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧 基）一氮四圜-1-基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-羥基丙醢胺（中間 物AD2) (2.3克，5.96毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪 拌10分鐘’然後添加4-氯基-1-(3-氯基吡啶-2-基>1H-吡唑并 [3’4-d；K。定（中間物B15) (2.265克，5.96毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至室溫’並攪拌3小時。以1M檸檬酸使反應混合物 142269 -349- 201011026 中和，且以水(25毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層 並以飽和鹽水(25毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發 而得產物（3.67克，100%)，將其使用於下一階段無需純化 ra/z (ESI+) (M+H)+= 615 ; HPLC tR= 2.43 分鐘。 丁基·二甲基矽烷基）氧基一氮 中間物AD2 : (2S)-3-[3-(第三-丁基.二甲基$ 圊-1-基]-N-(5-氣基吡啶-2·基）-2-經基丙醯胺

CI

於氮氣下’將三甲基鋁（5.75毫升，11.50毫莫耳）添加至已 冷卻至（TC之甲苯（50毫升）中之5_氣基吡啶_2_胺（1 2幻克， 10.00毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇t：下攪拌1〇分鐘添 加曱苯（20毫升）中之⑸_3_(3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 一氮四園-1-基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AD3) (2 894克，1〇 〇〇 毫莫耳），使反應物溫熱至室溫，然後於8(rc下加熱4小時。 使反應混合物冷卻，在真空中濃縮，且以1M檸檬酸（3〇毫升）❹ 使殘留物中和，以水（25毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2 χ 3〇毫升） 萃取。使合併之有機萃液脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，獲得 粗產物，使其藉急驟式梦膠層析純化，使用Et〇Ac作為溶離 劑，而得產物（2.5 克，65%)。1H NMR (400 MHz, DMS0) (5 0.01 (6H， s), 0.84 (9H, m), 2.65-2.70 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.28-4.34 (1H, m), 5.78 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.36-8.37 (1H, m), 9.87 (1H, s)； m/z (ESI+) (M+H)+= 386； HPLC tR = 1.64分鐘。 142269 -350- 201011026 中間物AD3 : (2S)-3-[3-(第三·丁基二甲基矽烷基）氧基一氮四 酯 園-1-基]-2-經基丙酸甲

OTBDMS 〈乐二-』暴二曱基矽烷基氧基）一氮四圜（中間物AD4) (11.0克’ 58.71毫莫耳）與（s)環氧乙烷_2羧酸曱酯（5·99克，

58.71毫莫耳）溶於丁腈（75毫升）中，並加熱至l〇〇t：，歷經9〇 分鐘。在加熱期間，反應物係自無色轉變成黃色。使所形 成之混合物冷卻’並蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為EtOAc中之〇至5% MeOH，而得產物（9.6 克 ’ 56%)。1H NMR (400 MHz，CDC13)占 0.04 (6H，s)，0.85 (9H, s)， 2.71-2.79 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.58-3.68 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4.10-4.12 (1H，m)，4.35-4.39 (1H, t)(未觀察到 〇H 信號）。 此程序亦可以類似方式，使用一氮四圜_3_基氧基第三· 丁基-二甲基矽烷與二苯甲烷（1:1)(中間物AD5)進行。

中間一氮四圜_3·基氧基-第三-丁基-二甲基矽烷 於氮氣下，將第三-丁基氯基二甲基矽烷（1201克，79.69 毫莫耳）在DCM (20毫升）申之溶液，逐滴添加至一氮四圜各 醇鹽酸鹽（CAS編號18621-18-6) (8.73克，79.69毫莫耳）與無水 Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（34.1毫升，199.22毫莫耳）在DCM (20 毫升）中，已冷卻至1(TC之經攪拌溶液内，歷經2分鐘期間。 將所形成之溶液在環境溫度下攪拌2〇小時。使反應混合物 濃縮，以EtOAc (75毫升）稀釋，且以飽和NaHC〇3 (25毫升）、 142269 -351 - 201011026 水（20毫升）及飽和鹽水(20毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得產物（n丨克，74%)。ih (400 MHz, CDC13) 5 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, m), 2.80 (lH, s), 3.57.3 61 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m)，4.57-4.64 (1H, m)。 中間物AD5: —氮四圜各基氧基.第三丁基_二甲基矽烷與二 苯甲烷（1:1)

將甲醇（60毫升）中之μ二苯甲基各(第三_丁基二甲基矽烷 基氧基）一氮四圜（中間物AD6)(3.12克，8.82毫莫耳）與把/碳® (0.3克，0.28毫莫耳）於氫大氣及環境溫度下攪拌18小時。過 慮反應混合物，且濃縮成無色液體，與二苯甲烧之3_(第=_ 丁基一曱基石夕烧基氧基）一氮四園化合物（1:1) (3.02克，96%)。 使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 ΜΗζ，αχ：13> (5 αοα (6Η, s), 0.84 (9H, s), 3.52-3.58 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.55-4.63 (1H, m)，7.12-7.27 (10H, m)，7.64 (1H, s)。 中間物AD6: (1-二苯甲基一氮四園_3.基）氧基_第三_丁基二甲◎ 基矽烷

於至溫及風氣下，將氣化第三-丁基二甲基石夕烧（1.524克， 10.11毫莫耳）添加至DCM (46.0毫升）中之μ二苯曱基一氮四 圜-3-醇（CAS 編號 18621-17-5) (2.2 克，9.19 毫莫耳）與咪唑（1.565 克，22.98毫莫耳）内。將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。 142269 352· 201011026 以水使反應混合物淬滅，傾倒在相分離器上，並蒸發，而 得產物（3.66 克，113%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.00 (6H，s)， 0.85 (9Η, s), 2.81 (2H, s), 3.52 (2H, s), 4.35 (1H, s), 4.40-4.49 (1H, m), 7.08-7.43 (10H，m); m/z (ES+) (M+H)+= 354.55 ; HPLC tR= 2.04 分鐘。 中間物AD7 : (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四 園-1·基）-2-(1-(2-氣苯基）-1H-p比唾并[3,4-d],咬-4-基氧基）_N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

於0C及氮氣下’將氫化鈉（132毫克’ 3.30毫莫耳）添加至 無水THF (5毫升）中之⑸_3_(3_(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 一氮四圜-1-基）-2-羥基-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物 AD8) (482毫克，1.32毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下授 參 拌10分鐘’然後添加4-氣基-1-(2-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (中間物B1) (385毫克，；[_45毫莫耳）^使反應混合物溫熱至 室溫’並授拌3小時。以1M擰檬酸使反應混合物中和，且 以水與EtO Ac稀釋。分離有機層，並以飽和鹽水洗滌，脫水 乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得產物（9〇8毫克），使用之而無需 進一步純化。m/z (ES+) (M+H)+= 594.52 ; HPLC tR= 1.87 分鐘。 中間物AD8:⑻-3-(3-(第三.丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四圓 _1·基）-2-經基-Ν·(5-甲基吡啶_2_基）丙醯胺 142269 • 353 - 201011026 /r。

°Y^OH

於氮氣下，將三甲基鋁（2M，在甲苯中）（0.993毫升，ι·99 毫莫耳）添加至已冷卻至0°c之甲苯（1〇毫升）中之5曱基吡 啶-2-胺（205毫克，L9〇毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇c>c下 授摔10分鐘。添加曱苯（4毫升）中之⑸_3_(3_(第三_丁基二甲© 基矽烷基氧基）一氮四園小基）_2_羥基丙酸曱酯（中間物AD3) (500毫克，1.73毫莫耳）’並使反應物溫熱至室溫，然後在 80 C下加熱4小時。使反應混合物於真空中濃縮。以檸檬酸 (1M ’水溶液）使殘留物中和，接著以水稀釋，並以Et〇Ac 萃取。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得 產物（482 毫克，76%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 〇.〇5 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.15-3.23 (1H, m), 3.37-3.51 (3H, m), 4.15-4.30 ^ (2H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.12-8.15 (1H, m), 9.46 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 366.53 > HPLC tR= 1.50 分鐘。 中間物AD9 : (2S)-3-(3_(第三丁基二曱基矽烷基氧基）一氣四 園小基）-2-(1-(3-氣基吡啶_2_基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬·4_基氣 基)-Ν-(5·甲基ρ比咬_2_基）丙酿胺 142269 -354- 201011026

於〇C及氮氣下，將氫化鈉（15.76毫克，0.39毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之⑸_3_(3(第三丁基二甲基矽烷基氧 基）一氮四圜-1-基）_2-羥基_N_(5_甲基吡啶么基）丙醯胺（中間 物AD8) (120毫克，0.33毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇(>c下 攪拌10分鐘，然後添加4-氣基小(3_氣基吡啶_2_基HH—p比唑并 [3,4-d]嘧啶（中間物财5) (96毫克，〇36毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至至溫，且授拌5小時。添加另一份之氫化納（15 76 毫克’ 0.39笔莫耳），並再持續搜拌1小時。以iM擰檬酸使 反應混合物中和，且以水與EtO Ac稀釋。分離有機層，並以 飽和鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，而得產物（195 毫克）。m/z (ES+) (M+H)+= 595.61 ; HPLC tR= 1.83 分鐘。 中間物ΑΕΙ ·· (2S)-3-[2-(第三-丁基-二苯基妙烧基）氧基乙氧 基]-2·[1-(3-氣基-2-甲基苯基 >比嗤并[4,5-e]鳴咬-4-基]氧基_ν-(5· 氰基吡啶-2-基）丙醯胺

CN

142269 - 355 - 201011026 於氮氣下，將甲笨中之2河三曱基鋁（1.790毫升，3.58毫莫 耳）在曱苯（15毫升）中之溶液，逐滴添加至&胺基菸鹼腈 (0.426克，3.58毫莫耳）在曱苯（15毫升）中，已冷卻至〇c>c之經 攪拌懸浮液内，歷經2分鐘期間，並將所形成之懸浮液在〇 °C下攪拌20分鐘。逐滴添加（2S)_3_(2 (第三丁基二苯基矽烷 基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氯基-2-曱基苯基）_1H_吡唑并[3 4_d]嘧 啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AE2) (1 〇5克，丨63毫莫耳）在 曱苯（10毫升）中之溶液，歷經2分鐘，使混合物溫熱至環境 溫度，然後加熱至60T：，歷經20小時。冷卻至〜5。(：，且添 © 加Rochelle氏鹽之1〇%溶液（25毫升），接著為醋酸乙酯（3〇毫 升）’並於環境溫度下攪拌30分鐘。分離有機相，以水（2〇 毫升）與鹽水(20毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸 發成膠質。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烧中之20至50% EtOAc，而得產物（1.1克，92%)。1 Η NMR (400 MHz, DMSO) (5 0.89 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 6.00-6.02 (1H, m), 7.34-7.45 (8H, m), 7.59-7.61 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.51 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.80-8.82 (1H, m), 11.55 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 732 ; HPLC tR= 3.48 分鐘。 中間物AE2 : (2S)-3-[2-(第三-丁基-二苯基矽烷基）氧基乙氧 基]·2·[1·(3-氯基-2-甲基苯基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙酸 甲酯 142269 -356· 201011026

於氮虱下’將氫化納（60%，在礦油中）（0.191克，4.77毫莫 耳）以—份添加至已冷卻至〇。(：之THF (15毫升）中之 (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_2羥基丙酸甲 φ 酯（中間物AB3) (1.6克，3.97毫莫耳）内。緩慢氣體釋出。將 所形成之懸浮液在0。(：下攪拌10分鐘。逐滴添加丰氣基小(3_ 亂基-2-甲基苯基比嗤并[3,4-(1]°¾咬（中間物AE5) (1.109 克’ 3.97毫莫耳）在THF(10毫升）中之溶液，歷經2分鐘。將 所形成之懸浮液在〇。(：下攪拌1〇分鐘，使其溫熱至環境溫 度’並授摔72小時’獲付橘色溶液。冷卻至~5°C，添加1Μ 檸檬酸(30毫升），將混合物攪拌1〇分鐘，以Et〇Ac (5〇毫升） 稀釋，分離有機相，且以水（25毫升）與飽和鹽水（25毫升） Ο 相繼洗務。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中 蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之20至50% EtOAc，而得產物（2.1克，82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) ά 0.95 (9Η, s), 2.03 (3Η, s), 3.68 (3H, s), 3.67-3.74 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.04-4.07 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 5.87-5.91 (1H, m), 7.37-7.45 (8H, m), 7.61-7.65 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8,57 (1H，s) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 645 ; HPLC tR= 3.65 分鐘。 中間物AE3 : (2S)-3-[2-(第三-丁基二甲基矽烷基）氧基乙氧 142269 -357 - 201011026 基]-2·[1-(3·氣基-2-甲基苯基)p比唑并[4,5_e]嘧啶·4·基]氧基-N_(5_ 曱基吡啶-2-基）丙醯胺

於氮氣下，將甲苯中之2M三曱基鋁（1.790毫升，3.58毫莫 耳）在曱苯（15毫升）中之溶液，逐滴添加至5_甲基峨咬_2_胺 (0.387克’ 3.58宅莫耳）在曱苯（15毫升）中，已冷卻至〇。匚之經 攪拌懸浮液内’歷經2分鐘期間，並將所形成之懸浮液在〇 °C下攪拌20分鐘。逐滴添加（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽院 基乳基）乙乳基）-2-(1-(3-氣基-2-曱基苯基比唾并[3,4-d]〇^ 啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AE2) (1.05克，i 63毫莫耳）在 曱苯（10毫升）中之溶液，歷經2分鐘，使混合物溫熱至環境 溫度，然後加熱至60°C，歷經20小時。使反應物冷卻至〜5 °C ’且添加Rochelle氏鹽之10%溶液（25毫升），接著為醋酸乙 酯（30毫升）。分離有機相，以水(2〇毫升）與鹽水(2〇毫升）洗 滌，脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 石夕膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之2〇至5〇% Et〇Ac， 而得產物（1.1 克，94%)。4 NMR (400 MHz，DMSO) (5 0.89 (9H，s), 2.03 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.70-3.79 (4H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.12-4.16 (1H, m), 5.99-6.00 (1H, m), 7.33-7.47 (8H, m), 7.55-7.62 (5H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.17-8.18 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.53 142269 -358 · 201011026 (1H，s)，10.87 (1H，s); m/z (ESI+) (M+H)+= 721; HPLC tR= 3.63 分鐘。 中間物AE4 : (2S)_3-[2·(第三-丁基-二苯基矽烷基）氧基乙氧 基]_2-[1-(3-氣基-2·甲基苯基)p比嗤并[4,5-e]喊咬-4-基]氧基 氣基吡啶-2-基）丙醢胺

於氮氣下，將氫化鈉（60% ’在礦油中）（88毫克，2.20毫莫 耳）以一份添加至已冷卻至〇。(：之THF (25毫升）中之⑸-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_^_(5_氣基吡啶_2_ 基）-2-經基丙醢胺（中間物AU3) (499毫克，1.00毫莫耳）内。緩 慢氣體釋出，並將所形成之懸浮液在(TC下攪拌1〇分鐘。以 一份添加4-氣基-1-(3-氣基-2-曱基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬 (中間物AE5) (279.1毫克，1.00毫莫耳），於〇。〇下攪拌1〇分 鐘，使其溫熱至環境溫度，且攪拌20小時。冷卻至〜5eC， 添加1M檸檬酸(30毫升），並將混合物攪拌10分鐘。將混合 物以EtOAc (50毫升）稀釋，分離有機相，且以水（25毫升）與 飽和鹽水（25毫升）相繼洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾’及蒸發，而得粗產物，使其藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之2〇至50% EtOAc，而得產物（550毫 克，74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO)占 0.89 (9H，s)，2.03 (3H，s)， 3.70-3.79 (4H, m), 4.02-4.18 (2H, m), 5.98-6.03 (1H, d), 7.32-7.47 (8H, m), 142269 -359- 201011026 7.59-7.62 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.39 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.54 (1H, s), 11.19 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 741/743/745 (Cl2 圖樣）；HPLC tR= 3.83 分鐘。 基苯基 >比唑并[5,4-d]嘧啶 中間物AE5 : 4-氣基-1·(3·氱基-2-甲

將三氣化磷醯（16.09毫升，172.63毫莫耳）以一份添加至 1-(3-氣基-2-曱基笨基)-1Η-ρ比°坐并[3,4-d]n密咬-4-醇（中間物AE6) © (3.0克，11.51毫莫耳）中’並將所形成之懸浮液加熱至1〇〇<>c， 獲得溶液’且攪拌4小時。蒸發，將殘留物倒入冰/水中， 並攪拌30分鐘。將固體過濾，以水（4 x 2〇毫升）洗條，溶於 醋酸乙酯（100毫升）中’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發， 而得產物（2.8克）’使用之而無需進一步純北。1 η NMR (4〇〇 MHz, DMSO) δ 2.06 (3Η, s), 7.41-7.54 (2Η, m), 7.71-7.73 (1H, m), 8.79 (1H’ s), 8.89 (1H, s); m/z (ESI+) (M+H)+= 279 ; HPLC tR= 2.59 分鐘。 中j物AE6 . 1-(3-氣基-2-曱基苯基)·ιη·峨唑并[3,4.d]鳴啶_4_醇©

將》辰硫酸（1.595毫升，29.93毫莫耳）添加至5_胺基小(3_氣基 -2-曱基苯基)-lH-吡唑-4-甲腈（中間物从7) (6 33克 ，27.21毫莫 耳）在甲酸(40毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於 100 C下攪拌24小時。使反應物冷卻至室溫並蒸發至〜一 142269 •360- 201011026 半體積，添加水（100毫升），並攪拌1小時。濾出所形成之 沉澱物，以水充分洗滌，及在真空中於p2〇5上乾燥過夜， 而得產物（5.82 克，82%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 2.04 (3H, s)， 7.37-7.46 (2H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.35 (1H, s) ; m/z (ES-) (M-H)- = 259.24 ; HPLC tR= 1.68 分鐘。

中間物AE7 : S-胺基-1-(3-氣基_2-甲基苯基)·1Η_峨唑-4·曱腈 使（3-氯基-2-甲基苯基）肼鹽酸鹽（CAS編號65208-12-0) (9 克，46.61毫莫耳）於Et〇Ac (1〇〇毫升）與Na0H (2M，水溶液）（6〇 毫升）之間作分液處理。分離有機層，並以水（5〇毫升）、鹽 水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。使所 形成之油狀物在氮氣及-5°C下懸浮於MeOH (100毫升）中。分 次添加2-(乙氧基亞甲基）丙二腈（5.69克，46.61毫莫耳），歷經 5分鐘’並將混合物在〜〇°C下攪拌30分鐘。使反應混合物溫 — 熱至室溫，然後於回流及氮氣下加熱2小時。使反應混合物 冷卻，且蒸發至乾涸。使粗產物藉急驟式矽膠層析纯化， 溶離梯度液為異己烷中之〇至50% EtOAc，而得產物（6.33 克 ’ 58.4%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 2.02 (3H，s)，6.57 (2H，s)， 7.25-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.58-7.64 (1H, m), 7.77 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 233.28 ; HPLC tR= 1.89 分鐘。 中間物AF1 : (2S)-3-[2-(第三-丁基·二甲基矽烷基）氧基乙氧 基]-N-(5-氰基p比咬-2-基）-2-[1-(3-氟基-2-曱基苯基)p比唾并[4,5-e] 142269 •361- 201011026 嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

使用類似關於中間物AE1所述之程序，利用（2S)-3-(2-(第三 -丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氟基-2-甲基苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AF4)與 © 6-胺基菸鹼腈製成。〗H NMR (4〇〇 MHz, DMSO) d 0.89 (9H, s)，1.96 (3H, d), 3.83-3.69 (4H, m), 4.12-4.04 (1H, m), 4.17 (1H, dd), 6.02 (1H, m), 7.51-7.27 (9H, m), 7.60 (4H, m), 8.13 (1H, d), 8.22 (1H, dd), 8.51 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.81 (1H, d), 11.56 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 716 ； HPLC tR= 3.29 分鐘。 中間物AF2 : (2S)-3-[2-(第三-丁基-二曱基矽烷基）氧基乙氧 基]-2-[1-(3·氟基·2-曱基苯基)峨唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-Ν·(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 ®

使用類似關於中間物ΑΕΙ所述之程序，利用（2S)-3-(2-(第三 -丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氟基-2-甲基苯 142269 -362- 201011026 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AF4)與 5-曱基吡啶-2-胺製成。iH NMR (400 MHz, DMSO) d 0.88 (9H，s)， 1.96 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.75 (4H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.99 (1H, m), 7.50-7.29 (9H, m), 7.63-7.54 (5H, m), 7.89 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.51 (1H，s)，8.55 (IH, s)，10.94 (IH, s). m/z (ES+) (M+H)+= 705 ; HPLCtR= 3.42 分鐘。 ® 嘧啶-4-基]氧基丙醯胺

中間物AF3 : (2S)-3-[2-(第三·丁基_二甲基矽烷基）氧基乙氧 基]-N-(S-氣基吡啶.2·基）·2·[ι·(3_氟基·2·甲基苯基)峨唑并[4,5_e] .使用類似關於中間物ΑΕΙ所述之程序，利用（2S)_3_(2·(第三 ❹ -丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-氟基-2-甲基苯 基）-1Η-ρ比嗅并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AF4)與 5-氯基吡啶-2-胺製成。1 η NMR (400 MHz, DMSO) d 0·87 (9H，s)， 1.96 (3H, d), 3.75 (4H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.38 (9H, m), 7.63-7.57 (4H, m), 7.88 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.52 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 725 ； HPLC tR= 3.63 分鐘。 中間物AF4 : (2S)-3-(2_(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 142269 -363 - 201011026 基）-2-(1-(3-氟基-2-甲基苯基）-1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4_基氧基） 丙酸甲酯

使用類似關於中間物AE2所述之程序，利用（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氡基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物 AB3)與4-氣基-1-(3-氣基-2-甲基苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]°^ 〇定（中粵 間物 AF5)製成。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.94 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.81-3.63 (7H, m), 4.09-4.02 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.89 (1H, m), 7.50-7.30 (9H, m), 7.63 (4H, m), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+ = 629 ; HPLC tR= 3.43 分鐘。 中間物AF5: 4-氣基-1-(3-氟基-2-曱基苯基)·1Η-峨唑并|[3,4-d]嘧啶

CI

使用類似關於中間物AE5所述之程序，利用1-(3-氟基-2-曱基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]痛啶-4-醇（中間物AF6)製成。1 Η NMR (400 MHz, DMSO) d 1.99 (3H, d), 7.37 (1H, d), 7.45 (2H, m), 8.77 (1H, s), 8.89 (1H，s)· m/z (ES+) (M+H)+= 263 ; HPLC tR= 2.38 分鐘。 中間物AF6 : 1-(3-氟基-2-甲基苯基比唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇 142269 -364- 201011026

使用類似關於中間物AE6所述之程序，利用5-胺基-1-(3-氟基-2-甲基苯基)-lH-吡唑-4-曱腈（中間物AF7)製成。iHNMR (400 MHz, DMSO) d 1.97 (3H, d), 7.28 (1H, d), 7.48-7.35 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.34 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 245 ； HPLC tR = 1.43分鐘。 ❹ 中間物AF7 : 5-胺基-1-(3-氟基-2-甲基苯基)-m-p比唑-4-甲腈

使用類似關於中間物AE7所述之程序，利用（3-氟基-2-曱基 苯基）胼鹽酸鹽製成。1H NMR (400 MHz，DMSO) d 1.94 (3H，d)， 6.56 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.42-7.30 (2H, m), 7.76 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 217 ; HPLC tR= 1.63 分鐘。 〇 中間物AG1 : (2S)-3-[2-(第三-丁基二甲基矽烷基）氧基乙氧 基]-2·[1-(2-氯苯基V比嗤并[4,5-e]喷咬-4_基]氧基.Ν-(5·氯基v比咬 -2-基）丙醯胺

根據關於中間物ΑΕ3之方法，使用5-氯基吡啶-2-胺，製自 142269 •365· 201011026 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧.基）乙氧基）-2-(1-(2-氯苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AG2) (950 毫克，1.51 毫莫耳）。4 NMR (400 MHz, DMSO) <5 0.88 (9H，s)， 3.71-3.84 (4H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 5.97-5.99 (1H, m), 7.34-7.43 (6H, m), 7.56-7.67 (7H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.40-8.41 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.25 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 727 ; HPLC tR= 3.49 分鐘。 中間物AG2 : (2S)-3-[2-(第三丁基-二苯基矽烷基）氧基乙氧 基]·2-[1-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基丙酸甲酯 Θ

根據關於中間物AE2之方法，製自（S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基矽烷基氧基）乙氧基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AB3)與4-氣 基-1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.94 (9Η, s), 3.56-3.75 (4Η, m), 3.68 (3H, s), 3.90-4.09 (2H, m), 5.80-5.85 (1H, m), 7.29-7.43 (6H, m), 7.50-7.67 (7H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.52 (1H, s) ； m/z (ESI+) (M+H)+= 631 ； HPLC tR= 3.38 分鐘。 中間物AG3 : (2S)-3-[2-(第三·丁基-二苯基矽烷基）氧基乙氧 基]·2-[1·(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶·4·基]氧基-N-(5-氰基吡啶 -2-基）丙醯胺 142269 -366- 201011026

根據關於（中間物ΑΕΙ)之方法，製自（2S)-3-(2-(第三-丁基二 本基硬燒基乳基）乙氧基）-2-(1-(2-氣苯基）-1H-p比π坐并[3,4-d]嘯 啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AG2)。1H NMR (400 MHz， ❿ DMSO) 5 0.91 (9H, s), 3.68-3.80 (4H, m), 4.09-4.19 (2H, m), 5.98-6.04 (1H, m), 7.34-7.48 (6H, m), 7.56-7.68 (7H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 8.11-8.15 (1H, m), 8.21-8.24 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.82-8.83 (1H, m)，11.60 (1H, s) ; m/z (ESI+) (M+H)+= 718 ; HPLC tR= 3.13 分鐘。 中間物AG4 : (2S)_3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2-氣苯基）·1Η-ρ比咕并[3,4„咬-4-基氧基）·Ν-(5_曱基 吡啶-2-基）丙醯胺

於0°C及氮氣下，將氫化鈉（14.21毫克，0.36毫莫耳）添加 至無水THF (5毫升）中之⑸-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AU2) 142269 - 367- 201011026 (85毫克，0.18毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇 分鐘，然後添加4-氣基-1-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（47.1 毫克，0.18毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜拌i 小時。以1M擦檬酸使反應混合物中和，且於真空中移除大 部份THF。將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀 釋。分離有機層’並以EtOAc (2 X 20毫升）再萃取水層。將 合併之有機物質以飽和鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之0至20% EtOAc溶離，而得（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基參 妙烧基氧基）乙乳基）-2-(1-(2-氣苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-(1]哺。定_4_ 基氧基）-Ν-(5-甲基吡啶_2·基）丙醯胺（126毫克，loo%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.99 (s, 9Η), 2.29 (s, 3H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.13-4.25 (m, 2H), 6.07 (t, 1H), 7.29-7.54 (m, 10H), 7.59-7.69 (m, 5H), 8.06-8.16 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.66 (s, 1H) ; m/z (ES+), (M+H)+= 707.62 ; HPLC tR= 3.81 分鐘

中間物AH1 : 1-(2-溪基-6-氣苯基)肼_ι，2·二叛酸二_第三_丁醋 於2.5Μ 丁基裡在己烧中之經攪拌溶液（13 79毫升，34.47毫 莫耳）内，在-20 C下，逐滴添加THF (30毫升）中之2,2,6,6-四甲 基六氫ρ比咬（5.82毫升，34.47毫莫耳）。將其授拌分鐘。使 此溶液冷卻至-78°C ’並逐滴添加l溴基_3_氣苯（6克 ，31.34 142269 -368- 201011026 毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液，以致能夠保持溫度在<-70 °C下。2小時後，於-78°C下，逐滴添加THF (30毫升）中之（Z)-重氮烯-1,2-二羧酸二-第三-丁酯（10.82克，47.01毫莫耳）。在 此溫度下攪拌2小時，然後，使其溫熱至室溫過夜。添加水 (150毫升）。將混合物以EtOAc (2 X 300毫升）萃取。合併萃液， 以鹽水（100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及減體積，獲得 殘留物，使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為己烷 中之0-10% EtOAc。合併含有疑似產物之溶離份，及減體積， ® 而得1-(2-溴基-6-氯苯基）肼-1,2-二羧酸二-第三-丁酯（9.59克， 72.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 6 1.30-1.50 (18H，s)，7.28 (1H，m), 7.55 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 9.18 (1H, s). m/z (ES+) (M+Na)+= 443 ； HPLC tR= 10.76 分鐘。 中間物AH2: (2-溴基-6-氯苯基)肼鹽酸鹽

Φ 於環境溫度下，將二氧陸圜中之4M氯化氫（28.2毫升， 112.64毫莫耳）添加至iPrOH (30毫升）中之1-(2-溴基-6-氯苯基） 肼-1，2-二羧酸二-第三-丁酯（中間物AH1) (9.5克，22.53毫莫耳） 内。將所形成之溶液加熱至60°C，並攪拌20分鐘。使反應 混合物冷卻至環境溫度。濾出固體，及在真空下乾燥，而 得產物（4.71 克）。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 6.97 (1H，s)，7·06 (1H, t), 7.41 (1Η, dd), 7.52 (1H, dd), 9.83 (3H, s). m/z M += 220 ； GC-MS tR= 10.419 分鐘。 142269 - 369 · 201011026 201011026

中n間物AH3 : 5-胺基小(2.溴基_6·氣苯基)_1H_p比唑斗甲腈 使（2-溴基-6-氯苯基）胼鹽酸鹽（中間物AH2) (4 71克，18 % 毫莫耳）於DCM (300毫升）與2M Na〇H (2〇毫升）之間作分液 處理。將其攪拌1小時。分離兩液相。使有機相在真空下減 體積，而得自由態鹼。使其溶於Me〇H (6〇毫升）中並在〇 _ C下，於冷卻洛中攪拌。分次添加（乙氧基亞曱基）丙二腈 (2.230克，18.26毫莫耳）。然後，使反應混合物溫熱至環境 ’瓜度，並挽拌1小時。接著，將混合物加熱至回流，且擾拌 16小時。使其冷卻至環境溫度。使反應混合物濃縮，以獲 得固體，將其在MeOH下研製。濾出固體。使其乾燥，而得 產物（4.59 克，85%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 6.79 (2H, s)， 7.54-7.47 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, d). m/z (ES+) (M+H)+= 299 ; HPLC tR= 1.70 分鐘。 _ 中^物AH4 : 1-(2-溴基-6-氣苯基比唑并[3,4_d]嘧啶_4(511)_酮

將濃硫酸(0.905毫升’ 16.97毫莫耳）添加至5-胺基-1-(2-溴基 -6-氣苯基HH-吡唑-4-曱腈（中間物AH3) (4 59克，15·43毫莫耳） 在曱酸（30毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液加熱 142269 -370· 201011026 至100°C，並攪拌4小時。使反應混合物冷卻至環境溫度。 使反應混合物蒸發至乾涸。將殘留物在水下研製。濾出固 體。使其在真空下乾燥，而得產物（3.71克，73.8%)。^ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (1Η, t), 7.80-7.76 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.08 (1H, d), 8.40 (1H, s), 12.44 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 327 ； HPLC tR = 1.48分鐘。 中間物AH5: 3-氣基-2-(4羥基_1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1·基)苯甲腈

使1-(2-溴基-6-氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮（中間 物AH4) (1012毫克，3.11毫莫耳）與氰化鋅（329毫克，2.80毫莫 耳）溶於DMF (15毫升）中。密封至微波管件中。將管件以氮 滌氣。添加9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（180毫 克，0.31毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（142毫克，0.16 0 毫莫耳）。將反應物在微波反應器中加熱至160°C，歷經15 分鐘，然後，使其冷卻至環境溫度。藉由蒸發移除DMF。 使粗產物吸附至矽膠上，接著藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為DCM中之0至10% MeOH，而得產物（769毫克， 91%) ° 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89-7.83 (1Η, t), 8.14 (1H, s), 8.15 (2H, d), 8.49 (1H, s), 12.56 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 272 ； HPLC tR = 1.29分鐘。 中間物AH6: 3-氣基·2·(4·氯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲腈 142269 •371 - 201011026

將氣化磷醯（7.93毫升，85.03毫莫耳）添加至3-氯基-2-(4-羥 基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基）苯甲腈（中間物AH5) (1 155克’ 4.25毫莫耳）中。將所形成之混合物加熱至1〇(rc，並攪拌4 小時。使反應混合物冷卻至環境溫度。使反應混合物蒸發 至接近乾涸。傾倒在冰/水上，並攪拌。藉過濾收集固體沉 澱物。使其在真空下乾燥過夜，而得產物（〇 928克，75%)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02-7.96 (1Η, t), 8.26 (1H, d), 8.28 (1H, s)，9.05 (2H，d). m/z M + = 289 ; GCMS tR= 13.82 分鐘。 中間物AH7 : (2S)-3-(2-(第三.丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基) 2-(1·(2·氣基-6·氟基苯基)·ιη_ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5- 氣基吡啶-2-基）丙醢胺

CI

於〇°C及氮氣下’將60%氫化鈉（95毫克，2.38毫莫耳）添加 至無水THF (15毫升）中之⑸各(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）_N-(5-氣基p比咬-2-基）-2-經基丙酿胺（中間物AU3) (540毫克’ 1.08毫莫耳）内。將所形成之溶液在οι下挽拌1〇 分鐘。添加3-氣基-2-(4-氣基-IH-p比嗤并[3,4-d]嘴咬-1-基）笨曱猜 (中間物AH6) (314毫克，1.08毫莫耳）。使反應混合物溫熱至 142269 -372· 201011026 室溫，然後攪拌2小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和， 接著以水(50毫升）與EtOAc (100毫升）稀釋。分離有機層，並 以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽 和鹽水(50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空 中濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之30至50% EtOAc。使溶離份蒸發至乾涸，而得 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_2_(1_(2_氣基_6· 氰基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氯基吡咬-2-® 基）丙醯胺（466 毫克，57.2%)。4 NMR (400 MHz, DMS0) δ 0.89 (9Η, d), 3.83-3.66 (4H, m), 4.11-4.04 (1H, m), 4.20-4.12 (1H, m), 6.00 (1H s), 7.44-7.31 (6H, m), 7.60 (4H, m), 7.87 (2H, m), 8.03 (1H, t), 8.22-8.13 (2H，m)，8.39 (1H，d)，8.62 (1H, d), 8,68 (1H，d), 11.23 (1H，s). m/z (ES+) (M+H)+= 752 ; HPLC tR= 3.89 分鐘。 中間物AH8 : (2S)_2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基)_ih-p比唑并[3,4.d]嘴 啶-4·基氧基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3_((R)-l_(三異丙基矽烷基氧

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（64.3毫克，毫莫耳）添加至 無水THF (10毫升）中之⑶冬羥基_N_(5_甲基吡啶_2基）3 ((r)_ 1-(三異丙基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物Αϋ4) 142269 -373- 201011026 (300毫克’ 0.73毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌1〇 为鐘’然後添加3-氣基-2-(4-氯基-lH-p比唾并[3,4-d]癌咬-1-基） 苯甲腈（中間物AH6) (212毫克，0.73毫莫耳）。使反應混合物 溫熱至環境溫度，並授拌2小時。以1M檸檬酸使反應混合 物中和，接著以水（50毫升）與EtOAc (1〇〇毫升）稀釋。分離有 機層，且以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水層。將合併之有機 物質以飽和鹽水（50毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾， 及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式;ε夕膠層析純化，溶離 梯度液為異己烷中之20至40% EtOAc，而得產物（334毫克，_ 68.8%) 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.98-0.86 (21Η, m), 1.09 (3Η, d), 2.24 (3H, s), 3.58-3.47 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 4.10 (2H, m), 5.92 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.89 (2H, t), 8.18 (3H, m), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H，s), 10.88 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 664 ; HPLC tR= 3.99 分鐘。 中間物AH9 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基硬燒基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2-氣基·6·氱基苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基氧 基）-N-(S-曱基吡啶-2-基）丙醯胺

使用類似中間物AH7所述之程序，利用（s)-3-(2-(第三-丁基 二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）-2-羥基丙醢 胺（中間物AU2)與3-氣基-2-(4-氯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基） 苯曱腈（中間物 AH6)製成。m/z (ES+) (M+H)+= 732 ; HPLC tR = 142269 •374- 201011026 3·76分鐘 中間物All :⑻·2-(第三丁基二甲基石夕燒基氧基)_3•異丙氧基 -Ν-(5-(甲硫基)ρ比啶_2_基）丙醯胺

s、 於氮氣下，將三甲基鋁（2Μ，在甲苯中）（10.40毫升，2〇 8〇 φ 毫莫耳）添加至已冷卻至之甲苯（1〇〇毫升）中之5_(甲硫 基 K 咬-2-胺（CAS 編號 77618-99-6) (2.54 克，18.09 毫莫耳）内。 將所形成之溶液在〇。(3下攪拌20分鐘。添加（s)-2-(第三-丁基 二甲基矽烷基氧基）-3-異丙氧基丙酸甲酯（中間物C7b) (5 克，18.09毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫。將反應物於室 溫下攪拌1小時。使溫度增加至6〇它，且再攪拌24小時。以 4宁板S；sl (1M ’水；ί谷液）使反應混合物中和，然後以水與Et〇Ac (200毫升）稀釋。分離有機層，並以Et〇Ac (1〇〇毫升）再萃取 參 水層。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真 空中蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為異己烷中之0至50% Et20，而得產物（3.95克，56.8%)。1Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.10-0.13 (6Η, d), 0.90-0.92 (9Η, m), 1.04-1.07 (6H, m), 2.40 (3H +DMSO, s), 3.54-3.63 (3H, m), 4.42-4.44 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, dd), 8.03-8.06 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.49 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 385 ; HPLC tR= 3.66 分鐘。 中間物AI2 : (S)-2-經基-3-異丙氧基.ν·(5-(甲硫基）P比咬-2-基）丙 142269 -375- 201011026 醢胺

將氟化四丁基銨溶液，在THF中）（10.04毫升，10.04毫 莫耳）以一份添加至（S)-2-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）-3-異丙氧基-N-(5-(曱硫基 >比啶_2_基）丙醯胺（中間物All)在四氫 咬喊（50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境 溫度下攪拌30分鐘。在真空中蒸發大部份THF。將殘留物⑬ 以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，相繼以水（25毫升）與飽和鹽水（25 毫升）洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發， 而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之30至50% EtOAc，而得產物（2.38克，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 1.03-1.07 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.53-3.64 (3H, m), 4.19-4.22 (1H, m), 5.95 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, d), 8.04-8.06 (1H, d), 8.24-8.25 (1H, s), 9.60 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 271 ； HPLC tR = 1.74分鐘。 ❹ 中間物AI3 : (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶_2-基)-1Η-τ»比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-3-異丙氧基-N-(5-(曱硫基>»比咬-2-基）丙酿胺

於0°C及氮氣下’將60%氫化鈉（hi毫克，2.77毫莫耳）添 加至（S)-2-羥基-3-異丙氧基-N-(5-(甲硫基比啶-2-基）丙醯胺（中 間物AI2) (500毫克，1.85毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶 142269 -376- 201011026 液内。將所形成之懸浮液在ot下攪拌10分鐘，然後逐滴添 加4-氯基-1-(3-氯基吡啶_2-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物 B15) (492毫克，1.85毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液， 保持溫度低於5。(：。將反應混合物在〇°c下攪拌1〇分鐘，接 著，使其溫熱至室溫《將反應物於室溫下攪拌1小時。以 HC1 (1M，水溶液）使反應混合物中和。在真空中蒸發大部 份THF，然後添加EtOAc(100毫升）。分離有機層，且以Et〇Ac (2 X 1〇〇毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水 ® (75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。 使粗產物藉急驟式妙膠層析（330克）純化，溶離梯度液為異 己烧中之20至7〇% EtOAc，而得產物（609毫克，65.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.12 (6Η, dd), 3.28 (3Η, s), 3.76 (1H, dt), 4.07-3.96 (2H, m), 5.90 (1H, s), 7.78-7.72 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.33 (1H, dd), 8.56 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.67 (1H, dd), 10.97 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 500 ; HPLC tR= 2.43 分鐘。 φ 中間物AJ1 : (2S)-3-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-1^-(5-氣基吡啶-2-基)-2-(1-(2,5-二甲基苯基）-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

CI

於氮氣及〇°C下，將三曱基鋁（2M，在甲苯中）（0.692毫升， 142269 •377- 201011026 1.38毫莫耳）逐滴添加至5-氣基吡啶_2-胺（163毫克，i 27毫莫 耳）在甲苯（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在 此溫度下再攪拌20分鐘。將曱苯(6毫升）中之（2S)3(2(第三_ 丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_2-(1-(2,5_二甲基笨基”沁吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AJ2) (721毫克， 1.15毫莫耳）於〇°C下慢慢添加至混合物中。然後，將反應混 合物加熱至10(TC，並使用微波攪拌5小時。使反應混合物 冷卻至環境溫度’接著蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化。使溶離份蒸發至乾涸，獲得粗產物（428 Q 笔克）。於氮1氣及0C下，將三甲基銘（2M，在曱苯中）（0.258 毫升’ 0.52毫莫耳）逐滴添加至5-氣基峨咬_2_胺（66.3毫克， 0.52毫莫耳）在曱苯（6毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之 /谷液在此溫度下再授拌20分鐘。將曱苯（6毫升）中之粗產物 於0°C下慢慢添加至混合物中。然後，將反應混合物加熱至 100 C ’並使用微波授拌5小時。使反應混合物冷卻至環境 溫度’然後蒸發，而得粗產物。使其藉急驟式矽膠層析純 化’溶離梯度液為異己烷中之〇至30% Et〇Ac，獲得產物（328 © 毫克）。m/z (ES+) (M+H)+= 721 ; HPLC tR= 3.76 分鐘。 中間物AJ2 : (2S)-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2_(1-(2,5-二曱基苯基）_ιη·ρ比唑并p，4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸 甲酯 142269 - 378 - 201011026

於〇C及氮氣下，將60%氫化鈉（0.187克，4.67毫莫耳）添加 至無水THF (20毫升）中之⑸-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物AB3) (1.568克，3.90毫莫 _ 耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇分鐘，然後添加4_ 氣基-l-(2,5-二曱基苯基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物AJ3) (1Ό08克’ 3.90毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌 1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且於真空中移除 大部份THF。將殘留物以水（2〇毫升）與Et〇Ac (1〇〇毫升）稀 釋。分離有機層，並以EtOAc (100毫升）再萃取水層。將合 併之有機物質以飽和鹽水(75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4广 及蒸發’而得粗產物。使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離 _ 梯度液為異己烷中之0至20% EtOAc，獲得產物（1.4〇〇克， 57.5%)。m/z (ES+) (M+H)+= 625 ; HPLC tR= 3.53 分鐘。

中。間物AJ3 : 4·氣基_H2,5-二甲基苯基)_1H峨唑并[3,4-d]嘧啶 將氯化磷醯（7.76毫升，83.24毫莫耳）添加至二曱基苯 基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗醇（1克，416毫莫耳）中。將所形 142269 •379· 201011026 成之溶液於loot下攪拌2小時。LCMS顯示反應已完成。使 反應混合物蒸發。添加冰/水，接著為Et0AC。分離有機層， 並以EtOAc再萃取水層。將合併之有機物質以水洗滌，脫水 乾燥（MgS04) ’及濃縮’獲得粗產物（1 〇77克，川〇%)，使用 之而無需純化。1 H NMR (400 MHz，DMSO)占 2.00 (3H，s)，2.35 (3H， s), 7.26-7.37 (3H, m), 8.72 (1H, s), 8.86 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 259 ; HPLC tR = 2.48 分鐘。 中p物AJ4 : 1-(2，S·二甲基笨基)·1Η_Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶_4•醇

OH

將濃硫酸（3·06毫升，57.37毫莫耳）添加至5_胺基小(2,5-二甲 基苯基）-1Η-吡唑-4-甲腈（中間物AJ5) (11.07克，52.16毫莫耳） 在甲酸（70毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇〇 °C下攪拌24小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至〜一半體 積，添加水（100毫升），且攪拌1小時。濾出所形成之沉澱 物’以水充分洗滌，及在真空中，於p2〇5上乾燥過夜，獲 得產物（8.71克，69.5%) ’使用之而無需純化。1 η NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3Η, s), 2.33 (3Η, s), 3.43 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.28 (1H, s), 12.27 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 241 ; HPLC tR= 1.6 分鐘。 中間物八15:5-胺基-1-(2,5-二甲基苯基).111_?比唑_4_甲腈 142269 -380- 201011026

使2,5-二甲基苯基肼鹽酸鹽（CAS編號56737-78-1) (10克， 57.92毫莫耳）於EtOAc (100毫升）與NaOH (2M，水溶液）（60毫 升）之間作分液處理。分離有機層，並以水（50毫升）、鹽水 (50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得起 始物質之自由態鹼。使所形成之油在氮氣及-5°C下懸浮於 φ MeOH (100毫升）中。分次添加2-(乙氧基亞甲基）丙二腈（7.07 克，57.92毫莫耳），歷經5分鐘，並將混合物在~0°C下攪拌 30分鐘。使反應混合物温熱至室溫，然後於回流及氮氣下 加熱2小時。使反應混合物冷卻，及蒸發至乾涸，獲得產物 (11.07 克，90%)，使用之而無需純化。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.98 (3Η, s), 2.31 (3H, s), 6.39 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.21-7.28 (2H, m), 7.72 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 213 ; HPLC tR= 1.79 分鐘。 中間物AK1 : 5-胺基-1-(5-氟基-2-甲基苯基比唑·4·曱腈

於氮氣及5°C下，將（乙氧基亞甲基）丙二腈（CAS編號 123-06-8) (3.18克，26.04毫莫耳）分次添加至（5-氟基-2-甲基苯 基）肼鹽酸鹽（CAS編號325-50-8) (4.6克，26.04毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（5.90毫升，33.86毫莫耳）在MeOH (50毫升）中之 經攪拌溶液内。將所形成之溶液在此溫度下再攪拌30分鐘。 然後，將反應混合物加熱至回流，並攪拌3小時。使反應混 142269 -381 - 201011026 合物冷卻至環境溫度。使反應混合物蒸發至乾涵，再溶解 於EtOAc (200毫升）中，以水(50毫升）與飽和鹽水（50毫升）洗 滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而得粗產 物。使其藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中 之0 至 50% EtOAc，獲得產物（1.076 克，19.11%)。NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.00 (3Η, s), 6.56 (2Η, s), 7.20 (1H, dd), 7.29 (1H, td), 7.43 (1H, t), 7.75 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 217 ; HPLC tR= 1.61 分 鐘。 中間物AK2 : 1-(5-氟基-2-甲基苯基)-1Η-Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮 ©

於氮氣及5°C下，將硫酸（0.353毫升，6.61毫莫耳）添加至 5-胺基-1-(5-氟基-2-曱基苯基）-1Η-吡唑-4-甲腈（中間物AK1) (1.3克，6.01毫莫耳）在甲酸（10毫升）中之經攪拌溶液内。然 後，將反應混合物加熱至100°C，並攪拌16小時。使反應混❺ 合物冷卻至環境溫度，然後蒸發至一半體積。濾出沉澱物。 將此固體以水洗滌，接著在真空下乾燥，而得產物（0.713 克，48.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) ά 2.05 (3H，s)，7.30-7.36 (2H， m), 7.45-7.51 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.33 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 245 ; HPLC tR= 1.43 分鐘。 中間物AK3: 4-氣基-1-(5-氟基-2·甲基苯基)·1Η·峨唑并[3,4-d]嘧啶 142269 - 382- 201011026

於環境溫度τ，將氯化磷醯（5442微升，58 至Η5-氣基-2-甲基笨基一咖…二：

物ΑΚ2) (713毫克，2.92毫莫耳）中。將所形成之混合物加熱 至100C，並授拌4小時。使混合物冷卻至環境溫度。使反 應混合物蒸發至接近乾酒。溶於f苯中，蒸發溶於甲笨 中並再-次蒸發至乾涸。使固體在真空下乾燥，而得粗 產物。使其在EtOAc (70毫升）與水（25毫升）之間作分液處 理。使有機相脫水乾燥（MgS〇4 )，蒸發，然後於真空下乾燥， 獲 ％•產物（732 毫克，95%)。1H NMR (400 MHz，DMS0) 62.13 (3H， s), 7.52-7.42 (2H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 8.83 (1H, s), 8.96 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 263 ; HPLC tR = 2.39 分鐘。 中間物AK4: (2S)-3-(2·(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)_ 2·(1·(5-氟基_2·曱基苯基)·1Η.峨唑并[3,4吨嘧啶_4基氧基）丙酸 曱酯

於〇°C及氮氣下，將60%氫化鈉（156毫克’ 3.89毫莫耳）添 加至無水THF (15毫升）中之（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基 氧基）乙氧基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AB3) (1119毫克，2.78 142269 - 383 - 201011026 毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌ι〇分鐘，然後添 加4-氣基-1-(5-氟基甲基苯基比唾并[3,4-(1]°密咬（中間物 AK3) (730毫克，2.78毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫， 並攪拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且於真空 中移除大部份THF。將殘留物以水（20毫升）與EtOAc (100毫 升）稀釋。分離有機層，並以EtOAc (100毫升）再萃取水層。 將合併之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠（12〇克）層析純 化，溶離梯度液為異己烷中之〇至20% EtOAc，而得產物（932 © 毫克，53.3%)。iH NMR (400 MHz, DMS0) δ 0·94 (9H，s)，2.03 (3H， s), 3.80-3.65 (7H, m), 4.16-4.03 (2H, m), 5.89 (1H, dd), 7.46-7.33 (8H, m), 7.54-7.48 (1H, m), 7.65-7.61 (4H, m), 8.48 (1H, s), 8.59 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 629 ; HPLC tR= 3.41 分鐘。 中間物AK5 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-Ν·(5-氣基吡啶-2-基）-2-(1-(5-氟基-2-甲基苯基）-1Η-吡唑并

於氮氣及0°C下，將三曱基鋁（2M，在甲苯中）（0.556毫升， 1.11毫莫耳）逐滴添加至5-氣基p比咬-2-胺（143毫克，1·11毫莫 耳）在曱苯（10毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在 142269 201011026 此溫度下再攪拌20分鐘。將曱苯（5毫升）中之（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(5-氟基-2-甲基苯基)-1Η-p比哇并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AK4) (466毫 克’ 0.74毫莫耳）於〇°c下慢慢添加至混合物中。然後，將反 應混合物加熱至lOOt，並使用微波攪拌6小時。使反應混 合物冷卻至環境溫度，然後蒸發，而得膠質。使其溶於EtOAc (75毫升）中’並相繼以R〇chelle氏溶液（2〇毫升）與水（2〇毫升） 洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得粗 ® 產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離·梯度液為異 己烧中之10至30% EtOAc，而得產物（390毫克，72.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 0.88 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.82-3.67 (4H, m), 4.05 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.00 (1H, m), 7.45-7.31 (8H, m), 7.50 (1H, t), 7.60 (4H, m), 7.87 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.51 (1H, s), 8.56 (1H, s), 11.25 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 725 ; HPLC tR= 3.63 分鐘。 中間物AK6 : (2S)-3-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 ❹ 基）-N-(5-氰基p比唆_2·基）-2-(1-(5-氣基-2-甲基苯基）-1H-p比嗤并 [3,4-d]嘧啶_4·基氧基）丙醯胺

以類似中間物AL1之方式，使用中間物AK3與中間物AK7 製成。NMR (400 MHz, CDC13) 0.99 (9H，s)，2.13 (3H，s)，3.70-3.73 142269 -385- 201011026 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.19-4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.13-7.17 (2H, m), 7.32-7.42 (7H, m), 7.63-7.66 (4H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.36-8.38 (1H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 716.5 ; HPLC tR= 3.69 分鐘。 中間物AK7 :⑻-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基丙醯胺

於〇°C及氮氣下，將三曱基鋁（2M，在曱苯中）（0.621毫升， 1.24毫莫耳）添加至6-胺基菸鹼腈（148毫克，1.24毫莫耳）在甲 苯（10毫升）中之溶液内。將反應混合物在〇。〇下攪拌2〇分 鐘，然後添加（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物AB3) (250毫克，0.62毫莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，接著於回流及氮氣下加熱4小時。 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。以檸檬酸 (1M ’水溶液）使殘留物中和，然後以水與DCm (5〇毫升）稀© 釋。分離有機層’並以DCM (30毫升）再萃取水層。使合併 之有機物質脫水乾燥（MgS04) ’過濾，及在真空中蒸發。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之 20 至 50% EtOAc，而得產物（202 毫克，66.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 1.04 (9H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.81-3.91 (4H, m), 4.36 (1H, t), 7.35-7.45 (6H, m), 7.65-7.67 (4H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.36-8.39 (1H, m), 8.54-8.56 (1H, m), 9.43 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 490 ； HPLC tR = 142269 -386- 201011026 3.08分鐘。 中間物ALl : (S)-2-(l·爷基-lH-p比唾并[3,4_d]变咬-4-基氧基）·3· (2-(第二-丁基一苯基梦炫•基氧基）乙氧基）·Ν-(5-甲基p比咬_2· 基）丙醯胺

於〇 C及氣氣下，將氫化納（90毫克，2.25毫莫耳）添加至 無水THF (20毫升）中之⑶-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氣基）-2-經基-N-(5-曱基p比咬-2-基）丙酿胺（538毫克，1.12 毫莫耳）（中間物AU2)内。將所形成之溶液在〇°c下擾拌1〇 分鐘’然後添加1-爷基-4-氣基-lH-p比唾并[3,4-d]喷咬（中間物 AL2) (250耄克’ 1.02毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫， φ 並授拌過夜。以1M檸檬酸使反應混合物中和，以水(2〇毫升） 與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，且以Et〇Ac (2 X 5〇毫升） 再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗 滌’脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物 藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之3〇至5〇%

EtOAc ’ 而得產物（540 毫克，77%)。m/z (ES+) (M+H)+= 687; HPLC tR= 3,89 分鐘。 中間物AL2 ·· 1-苄基_4-氣基·1Η·ρ比唑并[3,4_d]嘧咬 142269 -387· 201011026

於室溫及氮氣下，將三乙胺（1.181毫升，8.48毫莫耳）添加 至THF (15毫升）中之4,6-二氣嘧啶-5-羧曱醛（CAS編號 5305-40-8) (500毫克，2.83毫莫耳）與芊基肼二鹽酸鹽（CAS編 號20570-96-1) (551毫克，2.83毫莫耳）内。將所形成之懸浮液 在室温下攪拌10分鐘，然後於65°C下加熱50分鐘。將矽膠 添加至反應混合物中，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之20至50% EtOAc，而得產物（500 毫克，72.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5.67 (2H, s), 7.28-7.38 (5H, m), 8.16 (1H, s), 8.79 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 245 ; HPLC tR= 2.29 分鐘。 中間物AMI : (2S)-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(5-氰基-2-甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2·基）丙醯胺

CN

NC 以類似中間物AL1之方式，使用中間物AM2與中間物AK7 製成。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.00 (9H，s)，2.28 (3H, s)，3.70-3.74 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.12 4.20-4.21 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.32-7.43 (6H, 142269 - 388 - 201011026 m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.63-7.73 (6H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.35-8.38 (2H, m), 8.51 (1H, q), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 723.5 ; HPLCtR= 3.57 分鐘。 中間物AM2: 3-(4-氣基-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-曱基苯曱腈 01

將氣化磷醯（8.90毫升，95.52毫莫耳）添加至3-(4-羥基-1H-❿ 吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-甲基苯甲腈（中間物AM3) (1.2克， 4.78毫莫耳）中。將所形成之溶液於下授拌4小時。使 反應混合物蒸發，然後與甲苯共沸，以移除任何殘留p〇cl3。 添加冰/水，並將所形成之沉澱物以水充分洗滌過濾，及在 真空中，於P2 〇5上乾燥過夜，而得3_(4_氣基_出_吡唑并[3,4_d] 0密咬-1-基）-4-甲基苯甲腈（1.16 克，90%)。4 NMR (400 MHz， DMSO) 2.21 (3H, s), 7.73 (1H, d), 7.97-8.00 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s)，8.91 (1H, s) ; HPLC tR= 2.05 分鐘。

中間物AM3: 3-(4-經基-lH-p比唾并[3,4.d]嚷咬小基)·4_甲基苯甲腈 使1-(5-漠基-2-甲基笨基）-ΐΗ-ρ比吐并[3,4-d]喷咬_4_醇（中間物 AM4) (1.38克’ 4.52宅莫耳）與氰化鋅（0.478克，4.07毫莫耳） 溶於DMF (15毫升）中，並密封至微波管件中。將反應混合 物抽氣，且以氣逆沖洗數次。添加9,9_二曱基_4,5_雙（二苯基 142269 -389· 201011026 膦基）二苯并哌喃（0.262克，0.45毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙 酮）二鈀⑼（0.207克，0.23毫莫耳）。將反應物在微波反應器 中加熱至160 C，歷經10分鐘，並冷卻至室溫。將反應混合 物以EtOAc (100毫升）與水（50毫升）稀釋，然後過濾。使固體 溶於熱甲醇中，過濾，及在真空下乾燥，獲得產物（〇99克， 89%) ’使用之而無需進一步純化。1 η NMR (4〇〇 mHz，DMS0) 2.19 (3H, s), 7.67 (1H, d), 7.92-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.35 (1H, s), 12.38 (1H，s) ; m/z (ES-) (M-H)- = 250 ; HPLC tR= 1.23 分鐘。 中間物AM4 : 1-(5-溴基·2·甲基苯基）·1Η_Ρ比唑并[3,4_d]嘧啶

將濃硫酸（1.160毫升’ 21.76毫莫耳）添加至5_胺基小(5_溴基 -2-曱基苯基）-lH-吡唑-4-甲腈（中間物AM5) (5 481克，19 78毫 莫耳）在甲酸(35毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液 於100 C下攪拌24小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至大 約一半體積，添加水(50毫升），且攪拌丄小時。濾出所形成 之沉澱物，以水充分洗滌，及在真空下，於p2〇5上乾燥過 夜’而得產物（4.47 克，74.0%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO) 2.05 (3H， s), 7.40-7.42 (1H, m), 7.63-7.67 (2H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.32 (1H, s), 12.34 (1H, s) ; m/z (ES-) (M-H)- = 3〇5, 303 ; HpLC tR=丄 62 分鐘。 中間物AM5 : 5-胺基-1-(5-溴基.2_曱基苯基峨唑_4_曱腈 142269 -390- 201011026

使（5-溴基-2-曱基苯基）肼鹽酸鹽（CAS編號214915-80-7) (5 克，21.05毫莫耳）於EtOAc (50毫升）與NaOH (2M，水溶液）（30 毫升）之間作分液處理。分離有機層，並以水（50毫升）、鹽 水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得 起始物質之自由態鹼。使所形成之油在氮氣及-5°C下懸浮 ® 於MeOH (50毫升）中。分次添加2-(乙氧基亞甲基）丙二腈（2.57 克，21.05毫莫耳），歷經5分鐘，並將混合物在~0°C下攪拌 30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，然後於回流及氮氣下 加熱2小時。使反應混合物冷卻，及蒸發至乾涸，而得產物 (5.48 克，94%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) 1.99 (3H，s)，6.59 (2H，s)， 7.36 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.60-7.63 (1H, m), 7.76 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 277+279 ; HPLC tR= 2.01 分鐘。 ^ 中間物AM6: (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)-2-(1-(5-氰基-2-曱基笨基）-1Η-峨唑并[3,4_d]嘧啶·4-基氧基）-N-(5-曱基吡啶-2-基）丙醯胺

於微波小玻瓶中，將三曱基鋁（2M，在甲苯中）（0.472毫 142269 -391 - 201011026 升’ 0.94毫莫耳）在〇°c及氮氣下添加至5_曱基吡咬_2胺（1〇2 毫克’ 0.94毫莫耳）在曱苯（1〇毫升）中之溶液内。將反應混 合物於0°C下攪拌20分鐘，然後添加（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯 基石夕烧基氧基）乙氧基）-2-(1-(5-氰基-2-甲基笨基）_iH-P比嗅并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物AM7) (3〇〇毫克，〇 47 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，接著在微波中，於12〇 °C下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃 縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和，然後以水與DCM (50毫升）稀釋。分離有機層，並以DCM (30毫升）再萃取水 © 層。使合併之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空 中蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之20至50% Et20，而得產物（125毫克，37.2%)。1 Η NMR (400 MHz, CDC13) 0.99 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.69-3.72

(2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16-4.24 (2H, m), 6.07-6.09 (1H, m), 7.16-7.41 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.63-7.65 (4H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.08-8.08 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.67 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 712.6 ; HPLC tR= 3.65 分鐘。 中間物AM7: (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(1-(5-氰基-2·甲基苯基)-1Η·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸

142269 -392- 201011026 於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（108毫克，2 69毫莫耳）添加至 無水THF (20毫升）中之（S>3_(2_(第三_丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基丙酸甲酯（795毫克，197毫莫耳）（中間物 AB3)内。將所形成之溶液在ye下攪拌1〇分鐘，然後添加3 (4_ 氯基-1H-吡唑并[3,4_d]嘧啶小基）冬甲基苯甲腈（中間物AM2) (484毫克’ 1.79毫莫耳）^使反應混合物溫熱至室溫，並擾 拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且將反應混合 物以水（10毫升）與EtOAc (30毫升）稀釋。分離有機層，並以 Φ EtOAc (2 X 30毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽和 鹽水(75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中 濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烧中之30至50% Et20，而得產物（300毫克，26.3%)。m/z (ES+) (M+H)+= 636.5 ; HPLC tR= 3.65 分鐘。 中間物AM8: (2S)-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)-Ν-(5·氣基p比咬_2_基）-2-(1-(5-氛基·2·甲基苯基）-1Η·ρ比吐并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

織 01 以類似中間物AM6之方式，使用5-氯基吡啶基-2-胺製成。 m/z (ES+) (M+H)+= 732.5 ; HPLC tR= 3.77 分鐘。 142269 -393 - 201011026 中間物ANl :⑻-3-((R)-l·(第三·丁基二甲基梦烧基氧基）丙_2_ 基氧基)-2-羥基丙酸曱酯

I HO^°Y^〇"S^ 將三氟甲烷磺酸鎂（1.165克，3.61毫莫耳）以一份添加至已 冷卻至10°C之（S)-環氧乙烷-2-羧酸甲酯（1.475克，14.45毫莫 耳）與（R)-l-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙_2_醇（CAS編號 136918-07-5) (2.75克，14.45毫莫耳）中。將所形成之懸浮液於 l〇°C下攪拌10分鐘，然後溫熱至45°C，並攪拌2天。使粗產 © 物藉急驟式矽膠層析純化’以異己烧中之〇至30% EtOAc溶 離，而得產物（1.680 克 ’ 39.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 5 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.47-3.65 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.09-4.15 (m, 1H)，5.37 (d, 1H)。 中間物AN2 : (2S)-3-((R)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_ 基氧基)-2-(1-(3-氣基p比咬-2-基)·1Η·ρ比唾并[3,4-d]，咬-4-基氧基） 丙酸甲酯

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（0.164克，4.10毫莫耳）添加至 無水THF (20毫升）中之⑸-3-((R)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基 氧基）丙-2-基氧基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AN1) (1克，3.42 毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌10分鐘，然後添 142269 -394- 201011026 加4-氯基-1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物 B15) (0.910克，3.42毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並 攪拌1小時。以1M擰檬酸使反應混合物中和，且於真空中 移除大部份THF。將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫 升）稀釋。分離有機層，且以EtOAc (2 X 50毫升）再萃取水層。 將合併之有機物質以飽和鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之40至70% EtOAc溶離，而得產物（0.911克，51.0%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.00 (d, 6Η), 0.81 (s, 9H), 1.04 (d, 3H), 3.47-3.62 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 5.81 (t, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 8.29-8.34 (m, 1H), 8.54-8.58 (m, 2H), 8.64-8.67 (m, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 522.50 ; HPLC tR= 3.38 分鐘 中間物AN3 : (2S)-3-((R)-l-(第三·丁基二曱基碎烧基氧基）丙-2-基氧基）·2-(1·(3·氣基p比咬-2-基）·1Η·ρ比嗤并[3,4-d]權唆-4-基氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）丙醢胺

於氮氣下’將三甲基鋁（2M ’在己烷中）（1.839毫升，3.68 毫莫耳）添加至已冷卻至〇°C之DCM (8毫升）中之6-胺基菸鹼 腈（CAS編號4214-73-7) (411毫克，3.45毫莫耳）内。將所形成 之溶液在0°C下授拌20分鐘。添加甲苯（8毫升）中之（2s)-3- 142269 095- 201011026 ((R)-l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_基氧基)_2_(i_(3_氣基 吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物 AN2) (600毫克’ 1.15毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然 後在微波反應器中加熱至l〇〇°C，歷經5小時。使反應物冷 卻至室溫’接著添加EtOAc (50毫升）與20%酒石酸鈉鉀溶液 (30毫升）’將其激烈攪拌16小時。分離液相，且將有機層 以飽和鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使 粗產物藉急驟式氧化鋁層析純化，以異己烷中之〇至50% EtOAc 溶離，而得產物（395 毫克，56.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 5-0.01 (d, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.08 (d, 3H), 3.47-3.62 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 5.92-5.97 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H), 8.83-8.85 (m, 1H), 11.55 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 607.47 ; HPLC tR= 3.27 分鐘 中間物AN4 : (2S)-3-((R)-l-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丙·2· 基氧基)-Ν-(5-氣基ρ比咬-2-基)-2-(1-(3-氣基ρ比唆-2-基）-1Η-ρ比唾并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙醯胺

CI

於氮氣下，將三甲基鋁（2M，在己烷中）（0.551毫升，1.10 毫莫耳）添加至已冷卻至之甲苯（5毫升）中之5-氣基吡啶 142269 - 396 - 201011026 -2-胺（135毫克’ 1.05毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下擾 拌20分鐘。添加甲苯（5毫升）中之小(第三_丁基二甲 基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）-2-(1-(3-氯基毗啶-2-基）-lH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AN2) (5〇〇毫克，〇 96毫 莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然後於微波反應器中加熱 至100°C，歷經5小時。使反應物冷卻至室溫，接著添加Et〇Ac (50毫升）與20%酒石酸鈉鉀溶液(3〇毫升），將其激烈攪拌16 小時。分離液相’且將有機層以飽和鹽水（15毫升）洗滌， ® 脫水乾燥（M§s〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，以異己烷中之30至50% EtOAc溶離，獲得產物（460毫克， 78%)。4 NMR (400 MHz，DMS0) (5-0.01 (d，6H)，0.80 (s，9H)，1.08 (d， 3H), 3.47-3.63 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.07-4.19 (m, 2H), 5.89-5.96 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 8.33-8.37 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67-8.72 (m, 1H), 11.18 (s, 1H) ; m/z (ES+), (M+H)+= 618.44 ; HPLC tR= 3.53 分鐘 φ 中間物AN5 : (2S)-3-((R)-l-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）丙·2_ 基氧基）-2-(1-(3-氣基ρ比咬-2·基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]鳴咬-4-基氧 基)-Ν-(5·氟基吡啶-2-基）丙醯胺

於氮氣下，將三曱基鋁（2Μ，在己烷中）（0.474毫升，0.95 142269 - 397- 201011026 毫莫耳）添加至已冷卻至0°C之曱苯（7毫升）中之5-氟基吡啶 -2-胺（102毫克，0.91毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪 拌20分鐘。添加甲苯（7毫升）中之（2S)-3-((R)-l-(第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）丙-2-基氧基)-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物AN2) (430毫克，0.82毫 莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然後於微波反應器中加熱 至100°C，歷經5小時。使反應物冷卻至室溫，接著添加Et〇Ac (30毫升）與20%酒石酸鈉鉀溶液（3〇毫升），將其激烈授拌16 小時。分離液相，且將有機層以飽和鹽水（15毫升）洗滌，⑩ 脫水乾燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化’以異己烧中之30至50% EtOAc溶離，而得（2S)-3-((R)-l-(第 三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）_2-(l_(3-氣基吡啶_2· 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氟基吡啶_2_基）丙醯 胺（303 毫克 ’ 61.1%)。1H NMR (400 MHz，DMS0) (5-0.01 (d，6H)，0.80 (s, 9H), 1.09 (d, 3H), 3.46-3.63 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 5.90-5.95 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 2H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.33-8.39 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.67-8.71 (m, 1H), 11.〇9 (s, 1H) ； m/z ® (ES+)，（M+H)+= 602.48 ; HPLC tR= 3.33 分鐘 中間物AOl · (S)-3-((S)-l-(第三·丁基二甲基妙燒基氧基）丙 基氧基)·2·經基丙酸甲酷

I

142269 -398- 201011026 將三氟甲烷磺酸鎂（0.974克，3.02毫莫耳）以一份添加至已 冷卻至10°C之EtOAc (5毫升）中之⑶-環氧乙烷_2_羧酸甲酯 (1.234克’ 12.08毫莫耳）與（S)-l-(第三丁基二甲基石夕烧基氧基） 丙-2-醇（CAS編號113534-13-7) (2.30克，12.08毫莫耳）内。將所 形成之懸浮液於10 C下授摔10分鐘’然後溫熱至，並擾 拌2天。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧中之〇

至 30% EtOAc 溶離’而得產物（1.336 克，37 8%)。1 η NMR MHz，DMSO) 5 0.00 (s，6H)，0.83 (s，9H), 0.98 (d，3H)，3.34-3.53 (m， 3H), 3.55-3.64 (m, 5H), 4.11 (q, 1H), 5.39 (d, 1H) 中間物A02 : (2S)-3-((S)-l-(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）丙_2_ 基氧基)-2-(1·(3-氣基p比咬-2_基)-1H-p比峻并[3,4-d]峨唆-4-基氧基） 丙酸甲酯

❹ 於0艺及氮氣下，將氫化鈉（0.219克，5.48毫莫耳）添加至 無水THF (30毫升）中之（S>3_((S)小(第三_丁基二甲基矽烷基 氧基）丙-2-基氧基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物A〇1) (1 336克， 4.57毫莫耳）内。將所形成之溶液在此下攪拌1〇分鐘然後 添加4-亂基-1-(3-氣基ϊγ比咬_2_基比唾并[3,4-d]哺咬（1.216 克令57毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜掉小 時。以1M擰檬酸使反應混合物中和，且於真空中移除大部 份THF。將反應混合物以水（2〇毫升）與Et〇Ac (5〇毫升）稀 142269 -399- 201011026 釋。分離有機層，且以EtOAc (2 x 50毫升）再萃取水層。將 合併之有機物質以飽和鹽水（25毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之30至60% EtOAc溶離，而得（2S)-3-((S)-l-(第三-丁基二 曱基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）-2-(1-(3-氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（1.658 克，69.5%)。m/z (ES+), (M+H)+= 522.50 ; HPLC tR= 3.35 分鐘 中間物A03 : (2S)-3-((S)-l-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）丙·2· 基氧基）-2-(1-(3-氣基吡啶·2·基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 €1 基)-N_(5-|L基吡啶-2.基）丙醯胺

F

於氮氣下，將三甲基鋁（2M，在己烷中）（0.608毫升，1.22⑩ 毫莫耳）添加至已冷卻至0°C之曱苯（8毫升）中之5-氟基吡啶 -2-胺（130毫克，1.16毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪 拌20分鐘。添加曱苯（8毫升）中之（2S)-3-((S)-l-(第三-丁基二曱 基矽烧基氧基）丙-2-基氧基）-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲酯（中間物a〇2) (552毫克，1.06毫 莫耳），並將反應物於微波反應器中加熱至100°c，歷經5小 時。使反應物冷卻至室溫，然後添加EtOAc (30毫升）與20% 酒石酸鈉鉀溶液（30毫升），將其激烈攪拌16小時。分離液 142269 -400- 201011026 相，且將有機層以飽和鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及蒸發，獲得產物（638毫克，100%)，使用之而無 需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.05 (d, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 2H), 6.00 (t, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 2H), 8.94 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 602.55 ; HPLC tR= 3.35 分鐘 中間物ACM : (2S)-3-((S)_l-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙-2-® 基氧基）_Ν-(5·氯基吡啶_2·基）-2-(1-(3-氮基吡啶-2-基)-1H-p比唑并 [3,4-d]嘧啶_4-基氧基）丙醯胺

於氮氣下’將三甲基鋁（2M，在己烷中）（0.551毫升，1.10 © 毫莫耳）添加至已冷卻至〇°C之曱苯（8毫升）中之5-氣基吡啶 -2-胺（135毫克，1.05毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪 拌20分鐘。添加曱苯毫升）中之(第三·丁基二曱 基石夕烧基氧基）丙-2-基氧基）-2-(1-(3-氯基吡啶-2-基)-1Η-吡唑并 [3’4-d]嘴咬-4-基氧基）丙酸曱酯（中間物A〇2)(5〇〇毫克，〇%毫 莫耳）’並將反應物於微波反應器中加熱至1〇〇它，歷經5小 時。使反應物冷卻至室溫’然後添加EtOAc (30毫升）與20% 酒石酸納鉀溶液（30毫升），將其激烈攪拌16小時。分離液 142269 -401 - 201011026 相，且將有機層以飽和鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04)，及蒸發，獲得粗產物（3〇〇毫克），使用之而無需進 一步純化。m/z (ES+)，（M+H)+= 618.44 ; HPLC tR= 23.55 分鐘 中間物API : 6-氣-N4-(2-氣苯基)峨啶-4,5·二胺

使4,6-二氣嘧啶-5-胺（CAS編號5413-85-4) (2克，12.20毫莫耳） 與2-氣苯胺（CAS編號95-51-2) (1.556克，12.20毫莫耳）溶於乙二© 醇（12毫升）中’並密封至微波管件中。將反應物在微波反 應器中加熱至l〇〇°C，歷經1小時，且冷卻至室溫。以水（5〇 毫升）使反應混合物淬滅，以EtOAc (3 X 50毫升）萃取，使有 機層脫水乾燥（MgS〇4)’過渡’及蒸發，而得粗產物。使粗 產物藉急驟式石夕膠層析純化’以異己烧中之〇至6〇% EtO Ac 溶離’而得產物（2.65 克，85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 5 5.38 (s, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.57-魏 7.62 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 255.25 i HPLC tR= 1.82 分鐘。 中間物AP2 · 7-氣基-3-(2-氣苯基)-311-[1，2,3]三唾并[4 5.d]嘯咬 01

於室溫下’將亞硝酸鈉（0.298克，4.31毫莫耳）添加至醋酸 (50%水溶液，25毫升）與DCM (25毫升）中之6_氯_N4_(2_氯苯基） 142269 -402- 201011026 嘧啶-4,5-二胺（中間物API) (1克’ 3.92毫莫耳）内。將所形成 之溶液在室溫下攪拌15分鐘。分離反應混合物，並將有機 相以水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，獲得粗 產物（0.600克），使用之而無需進一步純化。1 η NMR (400 MHz， CDC13) (5 7.52-7.65 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 1H), 8.97 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 266.21 ; HPLC tR= 2.33 分鐘 中間物AP3 : (2S)-3-(2·(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(3-(2-氣苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 _7·基氧基）_Ν·(5- 氯基吡啶-2-基）丙醯胺

於〇C及氮氣下’將氫化鈉（5〇1毫克，丨25毫莫耳）添加至 _ 無水THF (5毫升）中之（S)_3_(2_(第三_丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-2-經基-N-(5-甲基吡咬-2-基）丙醯胺（中間物AU2) (250 毫克’ 0.52毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇<=c下攪拌1〇分 鐘，然後添加7-氣基-3-(2-氯苯基）_3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 (中間物AP2) (278毫克，1.04毫莫耳）。使反應混合物溫熱至 至溫，並攪拌1小時。以1M擰檬酸使反應混合物中和，且 於真工中移除大部份THF。將反應混合物以水（20毫升）與 EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，且錢〇Ac(2x5〇毫升） 再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（15毫升）洗 142269 -403- 201011026 滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，以異己烷中之0至50% EtOAc溶離，而得（2S)-3-(2-(第 三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(3-(2-氣苯基）-3Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-d]啼啶-7-基氧基）-N-(5-曱基吡唆-2-基）丙醯胺（335 毫克，91%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.97 (s，9H), 2.28 (s，3H)， 3.67-3.84 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.15 (t, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H), 7.48-7.71 (m, 10H), 8.06-8.14 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.76 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 708.65 ; HPLC tR= 3.84 分鐘 中間物AP4 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧_ 基）-2-(3-(2-氣苯基）-3H_[l，2,3]三唑并[4,5_d]嘴啶-7-基氧基）_Ν-(5· 氣基吡啶-2-基）丙醯胺

CI

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（38 5毫克，〇 96毫莫耳）添加至❹ 無水THF (5毫升）中之⑸-3-(2-(第三-丁基二笨基矽烷基氧基） 乙氧基）-N-(5-氣基吡啶_2_基）_2_羥基丙醯胺（中間物Αϋ3) (2〇〇 毫克’ 0.40毫莫耳）内。將所形成之溶液在Ot：下攪拌1〇分 鐘，然後添加7-氣基冬(2_氯苯基卜犯#，。]三唑并[4,5 d]嘧啶 (中間物AP2) (107毫克，〇 4〇毫莫耳）。使反應混合物溫熱至 室溫’並攪拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且 於真空中移除大部份THF。將反應混合物以水（20毫升）與 142269 -404- 201011026 aOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，且以EtOAc (2 x 50毫升） 再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（25毫升）洗 滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，以異己烷中之0至50% EtOAc溶離，而得（2S)-3-(2-(第 三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）-2-(3-(2-氣苯基）-3Η-[1,2,3] 三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）丙醯胺（290 毫克，99%)。m/z (ES+), (M+H)+= 728.38 : HPLC tR= 3.91 分鐘 中間物AP5 : 6-氣-N4-鄰-甲苯基嘧啶-4,5-二胺

使4,6-二氯嘧啶-5-胺（2克，12.20毫莫耳）與鄰-甲苯胺（1.309 毫升，12.20毫莫耳）溶於乙二醇（10毫升）中，並密封至微波 管件中。將反應物在微波反應器中加熱至100°C，歷經1小 時，並冷卻至室溫。以水（20毫升）使反應混合物淬滅，以 . EtOAc (3 X 20毫升）萃取，使有機層脫水乾燥(MgS04)，過濾， 及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之0至50% EtOAc溶離，而得產物（2.300克，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 2.15 (s, 3H)，5.28 (s，2H)，7.08-7.33 (m， 4H), 7.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 235.34 ； HPLC tR = 1.54分鐘。 中間物AP6 : 7-氣基-3-鄰-甲苯基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶 142269 -405- 201011026

於室溫下’將亞硝酸鈉（0.323克，4.69毫莫耳）添加至醋酸 (50%水溶液）（25毫升）與DCM (25毫升）中之6-氣-N4-鄰-曱苯 基嘧啶-4,5-二胺（中間物AP5) (1克，4.26毫莫耳）内。將所形 成之溶液在室溫下攪拌15分鐘。分離反應混合物，並將有 機相以水（10毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發，獲得 粗製7-氣基-3-鄰-曱苯基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶（0.980克， 94%)，使用之而無需進一步純化。1 η NMR (400 MHz, C〇a3) (5 2.19 (s, 3H), 7.42-7.57 (m, 4H), 8.95 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ = 246·29 ; HPLC tR= 2.28 分鐘 中間物AP7: (2S)-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)_ N-(5_氣基吡啶-2-基)-2-(3-鄰-甲苯基_3Η·[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧咬 •7·基氧基）丙酿胺

CI

於〇°C及氮氣下，將氩化鈉（57.7毫克，1.44毫莫耳）添加至 無水THF (7毫升）中之（s)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基） 乙氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-羥基丙醯胺（中間物AU3) (300 毫克，0.60毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇分 鐘’然後添加7-氣基-3-鄰-甲苯基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧咬 142269 -406· 201011026 d48毫克，0.60毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪 拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且於真空中移 除大部份THF。將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫 升）稀釋。分離有機層，且以Et〇Ac (2 X 50毫升）再萃取水層。 將合併之有機物質以飽和鹽水（15毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之0至50% EtOAc溶離，而得（2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基 石夕烷基氧基）乙氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-2-(3-鄰-甲苯基 -3H-[1，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氧基）丙醯胺(410毫克， 100%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.97 (s，9H)，2.19 (s，3H)， 3-67-3.85 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 6.14 (t, 1H), 7.31-7.54 (m, 10H), 7.60-7.68 (m, 5H), 8.18-8.23 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.91 (s, 1H) ； m/z (ES+), (M+H)+= 708.61 ; HPLC tR= 4.02 分鐘 中間物AQ1 : (2S)-3-(2·(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）·Ν·(ι»比咬-2-基)-2-(1-(2-(三氟甲基）苯基)-1Η·»»比唾并[3,4-d]嘴咬

於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（117毫克，2.93毫莫耳）添加至 無水THF (20毫升）中之⑸-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羧基-N-O^b咬-2-基）丙酿胺(618毫克，1.33毫莫耳） (中間物AQ2)内。將所形成之溶液在〇。(：下攪拌1〇分鐘，然 142269 -407- 201011026 後添加4-氣基-i_(2-(三氟甲基）苯基）_1H-吡唑并[3 4_d]嘧啶（514 毫克’ 1.46毫莫耳）（中間物B4)。使反應混合物溫熱至室溫， 並搜拌1小時。以1M棒樣酸使反應混合物中和，並於真空 中移除大部份THF。將反應混合物以水（2〇毫升）與Et〇Ac (5〇 毫升）稀釋。分離有機層’且以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水 層。將合併之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾 燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以 異己炫中之50至1〇〇% EtOAc溶離，而得產物（919毫克， 95%)。1 H NMR : (400 MHz, CDC13) <5 0.99 (9H，t)，3.70-3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16-4.25 (2H, m), 6.05-6.07 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.31-7.75 (14H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 8.24-8.28 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.73 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 279.1 ； HPLC Rt= 3.71 分鐘。 中間物AQ2:⑻-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)_2_ 經基-Ν-0»比咬-2-基）丙酿胺

於氮氣下’將三甲基鋁（3.73毫升，7.45毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之甲苯（6毫升）中之吡啶_2-胺（0.701克，7_45毫莫 耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌20分鐘。添加曱苯（6 毫升）中之（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基>2_ 羥基丙酸曱酯（1.5克’ 3.73毫莫耳）（中間物AB3)，並使反應 物溫熱至室溫，然後於微波中加熱至ll〇°C，歷經5小時。 使反應混合物冷卻，及在真空中濃縮。以檸檬酸（1M，水溶 142269 -408- 201011026 液）使殘留物中和，接著以水（25毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水(2〇毫升）洗滌，然 後脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式石夕 膠層析純化，以異己烷中之30至50% EtOAc溶離，而得產物 (1.085 克 ’ 62.7%)。4 NMR : (400 MHz, CDC13) (5 1.05 (9H，t)， 3.60-3.66 (2H, m), 3.67 (1H, d), 3.82-3.84 (2H d, m), 3.80-3.85 (2H, m) 4.33-4.35 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.35-7.68 (10H, m), 7.70 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.29-8.30 (1H, m), 9.15 (1H, s) i m/z (ES+) (M+H)+ = β 465.42 ; HPLC tR= 3.13 分鐘。 中間物AQ3 : (2S)-2-(l-(2·氣苯基)-1Η·ρ比嗤并[3,4-d]峨咬·4·基氧 基）-Ν-〇»比咬-2-基)-3-((R)-l-(三異丙基石夕烧基氧基）丙_2·基氧基） 丙醯胺

將虱化納(78毫克’ 1.95宅莫耳）添加至無水τηρ (2〇毫升） 中之（S)-2-羥基-N-(峨咬-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基） 丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物AQ4) (387毫克，0.98毫莫耳）内。 將所形成之溶液在ot下攪拌1〇分鐘，然後添加4氯基小(2_ 氯苯基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧咬（中間物B1) (25〇毫克，〇 89毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。以…檸檬 酸使反應混合物中和，且於真空中移除大部份ΤΗρ。將反 應混合物以水（20毫升）與Et0Ac (5〇毫升）稀釋。分離有機 142269 -409 - 201011026 層，且以EtOAc (2 x 100毫升）再萃取水層。將合併之有機物 質以飽和鹽水(75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及蒸發。 使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以異己烧中之50至100%

EtOAc 溶離，而得產物（329 毫克，59.4%) 〇 1 H NMR (400 MHz， CDC13) S 1.01-1.15 (24H, m), 3.55-3.78 (3H, m), 4.19-4.35 (2H, m), 6.03 (1H, t), 7.05 (1H, t), 7.40-7.65 (4H, m), 7.7 (1H, t), 8.2-8.3 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.75 (1H, s) ； m/z (ES+) M+ = 625.44 ； HPLC tR = 4.02分鐘。 中間物AQ4. (S)-2-經基-Ν-(τ»比咬-2-基)-3-((尺)-1-(三異丙基梦烧基 氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺

於氮氣下，將三甲基鋁（2Μ，在甲苯中）（2.99毫升，5.98 毫莫耳）添加至已冷卻至0 C之甲苯（20.18毫升）中之ρ比咬_2_ 胺（0.563克’ 5.98毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。〇下授拌 20分鐘。添加曱苯（6.73毫升）中之（S)-2-羥基-3-((R)-l-(三異丙 基石夕烧基氧基）丙-2-基氧基）丙酸曱g旨（1克，2.99毫莫耳）（中 間物AN1)，並使反應物溫熱至室溫’然後於回流下加熱$ 小時。使反應混合物冷卻’及在真空中濃縮。以檸檬酸（1M， 水溶液）使殘留物中和’接著以水（25毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水（2〇毫升）洗 滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化’以異己烷中之30至50% EtOAc溶離，而得產物 (0.657 克，55.4%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.03-1.17 (24H，m), 142269 -410- 201011026 3.61-3.69 (3H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.32 (1H, q), 7.02-7.06 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29-8.31 (1H, m)，9.20 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 397.44 ; HPLC tR= 3.36 分鐘。 中間物AQ5: (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)-2-(1_(2·氣苯基）·1Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基）-Ν·〇此啶·2_基） 丙醯胺

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（91毫克，2.27毫莫耳）添加至 無水THF (20毫升）中之（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基-N-(吡啶-2-基）丙醯胺（中間物AQ4) (480毫 克’ 1.03毫莫耳）（中間物3)内。將所形成之溶液在0。〇下授 摔10分知’然後添加4-氣基-1-(2-氣苯基）-1Η-ρ比β坐并[3,4-d]0^ 〇定 (中間物B1) (320毫克’ 1.14毫莫耳）。使反應混合物溫熱至 室溫，並攪拌1小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和，且 於真空中移除大部份THF。將反應混合物以水（2〇毫升）與 EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，且以Et〇Ac (2 X 1〇〇毫升） 再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，以異己院中之50至100% EtOAc溶離，而得產物（682毫 克，95%)。1H NMR: (400 MHz, CDC13) 5 0.98-1.00 (9H，m)，3.69-3.72 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.16-4.25 (2H, m), 6.06-6.09 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, 142269 -411- 201011026 m), 7.31-7.66 (14H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 8.24-8.28 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.58 (1H，s), 8.75 (1H，s) ; m/z (ES+) M+ = 693.61 ; HPLC tR= 3.79 分 鐘。 中間物AR1 : (2S)-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)-2-(1_(2,3-二氣苯基)-1H-P比唑并[3,4_d]嘧啶·4_基氧基）丙酸曱酯

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（0.167克，4.17毫莫耳）添加至 ® 無水THF (25毫升）中之（S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物AB3) (1.4克，3.48毫莫耳） 内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌10分鐘，然後添加4-氣基 -1-(2,3-二氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物AR2) (1.432克， 3.83毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。 以1M捧檬酸使反應混合物中和，且於真空中移除大部份 THF。將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。 分離有機層，且以EtOAc (2 X 100毫升）再萃取水層。將合併 之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗務，脫水乾燥（MgS〇4)， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧中之 50至1〇〇% EtOAc溶離。使含有產物之溶離份蒸發至乾涵，而 得粗產物，其係很不幸地被起始醇與縮水甘油酸甲醋污染。 使粗產物藉急驟式矽膠層析再純化，溶離梯度液為甲苯中 之 〇 至 30% EtOAc，而得產物（0.860 克，37.1%)。1 η NMR (400 MHz CDC13) 5 1.04 (9H, s), 3.80-3.69 (5H, m), 3.85 (2H, t), 4.15-4.08 (1H, m) 142269 -412- 201011026 4.20 (1H, dd), 5.87 (1H, dd), 7.48-7.33 (8H, m), 7.75-7.60 (5H, m), 8.32 (1H, s)，8.54 (1H, s). m/z (ES+) (M+H)+= 667 ; HPLC tR= 3.8 分鐘。 中間物AR2 : 4氣基-l-(2,3_二氣苯基)-1Η·ρ比唑并p，4-d]嘧啶

Cl

於環境溫度下，將氯化磷醯（26.5毫升，284.60毫莫耳）添 加至1-(2,3-二氯苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]癌咬-4-醇（中間物AR3) (4克’ 14.23毫莫耳）中。將所形成之混合物在100°c下攪拌4 小時。使其冷卻至環境溫度。使反應混合物蒸發至接近乾 酒，溶於甲苯中，蒸發，再溶於甲苯中，並再一次蒸發至 乾涸。以EtOH研製固體。濾出固體，及在真空下乾燥，而 得產物（2.450 克，57.5%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 7.65 (1H, m)，7.73-7.75 (1H, dd)，7.94-7.97 (1H, dd)，8.83 (1H, s), 8.91 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 518 ; HPLC tR= 1.89 分鐘。

中間物AR3 :

1-(2,3-二氣苯基)·ιη·吡唑并[3,4-d]嘧啶_4-醇 將濃硫酸（1.666毫升，31.25毫莫耳）添加至5-胺基-1-(2,3-二 氣苯基）-1Η-吡唑-4-曱腈（中間物AR4) (7.19克，28.41毫莫耳） 在甲酸（40毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇〇 °C下攪拌16小時。使其冷卻至環境溫度。使反應混合物蒸 發至乾涸。將殘留物在水下研製。濾出固體，及在真空下 142269 -413- 201011026 乾燥，而得產物（6.64 克，83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57-7.61 (1H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 8.36 (1H，s)，12.40 (1H，s); m/z (ES+) (M+H)+= 281 ; HPLC tR= 1.61 分鐘。 中間物AR4 : 5-胺基-l-(2,3_二氣苯基）-1Η-峨唑-4-曱腈

使（2,3-二氯苯基）肼鹽酸鹽（CAS編號21938-47-6) (6.06克，28.4 毫莫耳）於EtOAc與2M NaOH之間作分液處理。分離。使有機 溶液脫水乾燥（MgS〇4)，過淚，及減體積，而得自由態驗。 於氮氣及5°C下，將2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（3.47克，28.39 毫莫耳）分次添加至（2,3-二氯苯基）肼在MeOH中之經攪拌溶 液（50毫升）内。將所形成之溶液再攪拌1小時。然後，將反 應混合物加熱至回流，並攪拌3小時。使反應混合物冷卻至 環境溫度，接著蒸發，獲得產物（7.19克，100%)，使用之而 無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO) (5 6.75 (2H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.77 (1H, s)，7.79-7.84 (1H, m)。 中間物AS1 : (2S)_3-((S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧 基）·2-(1-(3·氣基吡啶-2-基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）_ N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺

142269 -414- 201011026 於〇C及氮氣下，將氫化鈉（134毫克，3 36毫莫耳）添加至 無水THF (5毫升）中之⑶_3_((s)_2_(第三_ 丁基二甲基矽烷基氧 基）丙氧基）-2-羥基-N-(5-甲基吡啶_2_基）丙醯胺（中間物AS2) (495毫克’ 1.34毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇 勿鐘’然後添加4-氯基-1-(3-氯基p比咬_2_基）-iH-p比唾并[3,4-d] 嘧啶（中間物B15) (393毫克，1.48毫莫耳）。使反應混合物溫 熱至室溫，並攪拌2小時。以1M檸檬酸使反應混合物中和， 且以水與EtO Ac稀釋。分離有機層，並以飽和鹽水洗滌，脫 ® 水乾燥（MSS〇4) ’及蒸發，而得（2S)-3-((S)-2-(第三-丁基二甲基 石夕院基氧基）丙氧基）-2-(1-(3-氣基p比咬-2·基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d] 嘴。定-4-基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（843毫克，105%)。 m/z (ES+MM+H)+= 598·58 ; HPLC tR= 3.36 分鐘。 中間物AS2 : (S)-3-((S)-2·(第三丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧 基)-2-羥基-N-(5-甲基吡啶_2-基）丙醯胺

® 於氮氣下，將三甲基鋁（1.966毫升，3.93毫莫耳）慢慢添加 至已冷卻至0°C之曱笨（20毫升）中之5-甲基吡啶·2_胺（〇 4〇7 克，3.76毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇分鐘。 添加甲苯(4毫升）t之（S)-3-((S)-2-(第三-丁基二曱基石夕院基氧 基）丙氧基）-2-經基丙酸曱酯（中間物AS3) (1克，3.42毫莫 耳）’並使反應物溫熱至室溫’然後於回流下加熱4小時（添 加另外5毫升之曱笨’以幫助攪拌）。使反應混合物在真空 中濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和，接著以水 142269 -415- 201011026 稀釋，並以EtOAc萃取。使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS04)，及蒸發，獲得產物（0.994克），使用之而無需進一 步純化。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.07 (6H，d)，0.88 (9H，s), 1.15 (3Η, d), 2.30 (3H, s), 2.79-3.11 (1H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 8.09-8.16 (2H, m), 9.20 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 369.52 ; HPLC tR= 2.73 分 鐘0 中間物AS3 :⑻-3-((S)-2·(第三丁基二甲基矽烷基氧基）丙氧 基)-2_羥基丙酸甲酯

將三氟曱烷磺酸鎂（1.779克，5.52毫莫耳）以一份添加至 EtOAc (25毫升）中之（S)-2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙小 醇（中間物AS4) (4.2克，22.06毫莫耳）與⑸-環氡乙烷-2-羧酸曱 醋（2.252克，22.06毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於80°C下撲 拌24小時。添加另外1.5克環氧乙烷，並將反應物攪拌4天。 將反應混合物以EtOAc稀釋，經過矽藻土過濾，及蒸發至乾 涸。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己 烧中之 0 至 30% EtOAc，而得產物（2.70 克，41.8%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.00 (6H, d), 0.82 (9H, s), 1.06 (3H, d), 3.04 (1H, d), 3.25-3.39 (2H, m), 3.65-3.78 (5H, m), 3.83-3.92 (1H, m), 4.19-4.27 (1H, m) 中間物AS4:⑸·2·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丙小醇

於-78°C及氮氣下，將氫化二異丁基鋁（1Μ，在DCM中）（41.4 142269 -416· 201011026 毫升，41.42毫莫耳）逐滴添加至（S)-2-(第三-丁基二甲基石夕烧 基氧基）丙酸乙酯（CAS編號10651342-2) (5毫升，18.83毫莫耳） 在乙醚（25毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之混合物在 室溫下攪拌2小時。於-78°C下，以20% Rochelle氏溶液（>1〇〇 毫升）小心地使反應混合物淬滅，且使其溫熱至室溫。在激 烈攪拌2小時後，將混合物以Et20萃取x2，使有機層脫水乾 燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發，而得無色液體，（s)-2-(第三-丁 基二甲基石夕烧基氧基）丙-1-醇（3.50克，98%)。1 H NMR (400 MHz， ® CDC13) 5 0.00 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.03 (3H, d), 1.71-1.90 (1H, m), 3.24-3.33 (1H，m), 3.35-3.44 (1H，m)，3.78-3,87 (1H，m)。 中間物ATI : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基發炫基氧基）乙氧基)_ 2-(1-(3-氰基-2-曱基苯基)-1H-p比嗤并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基)_ν·(5- 氣基ρ比咬-2-基）丙酿胺

於0C及鼠氣下，將氫化鈉（6〇% ,於油中）（π毫克，2 I? 笔莫耳）添加至無水THF (25毫升）中之（s)-3-(2-(第三-丁基二 苯基矽烷基氧基）乙氧基）_N_(5_氰基吡啶_2_基）_2羥基丙醯胺 (中間物Αϋ1)(484毫克，0.99毫莫耳）内。將所形成之溶液在 下攪拌1〇分鐘，然後添加3-(4_氯基_1H吡唑并[3,4幻嘧啶 -1-基）-2-甲基苯曱腈（中間物AT2) (267毫克，〇 99毫莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。以1M檸檬酸使反 142269 •417- 201011026 應混合物中和，且以水與EtO Ac稀釋。分離有機層，並以 a〇Ac再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS04) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烧中之0至50% EtOAc溶離，而得產物（251毫克， 35.1%)。m/z (ES+) (M+H)+= 723.67 ; HPLC tR= 3.75 分鐘。 中間物AT2: 3-(4-氣基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶·1_基）_2·甲基苯甲赌 C!

將三氣化磷醯（9.92毫升，103.49毫莫耳）添加至3_(4_經基 -1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-2-曱基苯曱腈（中間物ΑΤ3：) (1 3 克，5.17毫莫耳）中。將所形成之溶液於100〇c下攪拌2小時。 使反應混合物蒸發（與甲苯一起共沸x3)，獲得褐色油，將 其以冰/水研製’獲得產物（1.200克），使用之而無需進一步 純化。iH NMR (400 MHz, DMSO) <5 2,28 (3H，s)，7.65 (1H，t)，7 86 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.81 (1H, s), 8.90 (1H, s)

中物AT3: 3-(4-羥基-lH-p比唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-2-曱基苯甲猜 使H3-溴基-2-甲基苯基）_出_吡唑并[3,4_d]嘧啶冰醇（中間物 AT4) (2克，6.55毫莫耳）與氰化鋅（0·693克，5 9〇毫莫耳）溶於 DMF (30毫升）中’並密封至微波管件中。將管件以氮滌氣。 142269 -418 - 201011026 添加9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（0.379克，0.66 毫莫耳）與參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（0.300克，0.33毫莫 耳）。將反應物在微波反應器中加熱至16〇。(：，歷經10分鐘， 並冷卻至室溫。過濾反應混合物，且將固體以DMF洗滌（直 到濾液為無色止）’獲得產物（1.340克，81%)，使用之而無 需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, DMSO) 5 2.19 (3H, s)，7.54 (1H， t), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, s), 12.32 (1H, s) 中間物AT4 : 1-(3-溴基-2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)·網

e 。 將濃硫酸（2.67毫升，50.01毫莫耳）添加至5-胺基-1-(3-溴基 -2-曱基苯基)_1H-吡唑-4-甲腈（中間物AT5) (12.6克，45.47毫莫 耳）在甲酸（80毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於 100 C下授摔18小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至— ® 半體積，添加水（100毫升），且攪拌2小時。濾出所形成之 沉澱物，以水充分洗滌，及在真空中，於p2〇5上乾燥過夜。 然後，將所形成之固體在DCM (100毫升）中配成漿液，過 濾，及乾燥，獲得產物（9.30克，67.0%)，使用之而無需進一 步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO)占 2.06 (3H，s)，7.34 (1H，t), 7.43 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.33 (1H, s), 12.34 (1H, s) ； m/z (ES-) (M-H)- = 303.26, 305.21 ; HPLC tR= 1.72 分鐘。 中間物AT5，5-胺基_l-(3-溪基-2_曱基苯基比吐-4-曱月青 142269 -419- 201011026

在氮氣及0°C下，使(3-溴基-2-曱基苯基)肼（CAS編號459817-67-5) (10克，49.74毫莫耳）懸浮於MeOH (100毫升）中。分次添 加2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（6.07克，49.74毫莫耳），歷經5分 鐘’並將混合物在〜〇°C下擾拌2小時。使反應混合物溫熱至 室溫’然後於回流及氮氣下加熱2小時。無反應。將起始物 質進行NMR，發現為鹽’故添加N-乙基-N-異丙基丙_2-胺❿ (17.33毫升，99.47毫莫耳），並再攪拌16小時。使反應混合 物蒸發至乾涸’且再溶解於EtOAc中，及相繼以水X2與飽和 鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發，而 付粗產物5-胺基-1-(3-漠基-2-甲基苯基）-1Η-ρ比唾-4-甲腈（12.60 克，91%)。m/z (ES+) (M+H)+= 279.25 ; HPLC tR= 1.95 分鐘。 中間物AT6 ·· (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基石夕院基氧基）乙氧基)_ 2-(1-(3-氰基-2-甲基苯基）-1Η·ρ比嗤并[3,4-d]嘴咬_4_基氧基）_n-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺 〇

於〇C及氮氣下，將氫化納（60%，在油中）（92毫克，2 30 毫莫耳）添加至無水THF (25毫升）中之（S)-3-(2-(第三-丁基二 苯基碎烧基氧基）乙氧基）-2-經基-N-(5-甲基？比咬，2-基）丙酿胺 142269 •420- 201011026

(中間物AU2)(5〇0毫克，[04毫莫耳）内。將所形成之溶液在 〇°C下攪拌10分鐘，然後添加3_(4_氯基_1H吡唑并[3 4 d]嘧啶 -1-基）-2-甲基苯甲腈（中間物AT2)(282毫克，1〇4毫莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，並攪拌4小時。以1M檸檬酸使反 應混合物中和，且以水與Et0Ac稀釋。分離有機層，並以 Et〇Ac再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，以異己烷中之0至50% EtO Ac溶離。未達成分離。將管 柱以0-10% MeOH/DCM梯度液重複進行。仍未分離，使混合 之溶離份蒸發至乾涸，而得（2S)_3_(2·(第三-丁基二苯基矽烷 基氧基）乙氧基）-2-(1-(3-亂基-2-甲基苯基）-1H-p比β坐并[3,4_d]喷 咬_4·基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基）丙醯胺（313毫克，42.1%)。 m/z (ES+) (M+H)+= 712.63 ; HPLC tR= 3.85 分鐘。 中間物AT7 : (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-N-(5-氣基吡啶.2.基）_2_(1-(3_氰基-2.甲基苯基>1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶·φ基氧基）丙醯胺

於氮氣下，將三甲基鋁（2Μ，在甲苯中）（1.850毫升，3,70 毫莫耳）添加至已冷卻至0Χ：之甲苯（8毫升）中之5-氣基吡啶 142269 -421 - 201011026 -2-胺（260毫克，2.02毫莫耳）内。將所形成之溶液在下攪 拌15分鐘。添加甲苯（2毫升）中之（s)_3_(2_(第三_丁基二苯基 矽烷基氧基）乙氧基）-N-(5-氣基吡啶_2_基）_2羥基丙醯胺（中 間物AU3)，並使反應物溫熱至室溫，然後於回流下加熱μ 小時。使反應混合物冷卻，及在真空中濃縮。以檸檬酸（1M， 水溶液）使殘留物中和’接著以水稀釋，並以Et〇Ac 萃取x2。 將合併之有機物質以鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸 發，獲得產物（860毫克），使用之而無需進一步純化β (ES+) (M+H)+= 732.66 ; HPLC tR= 3.89 分鐘。 ❿

中間物AU1 :⑸-3-(2-(第三丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)-N-(5-氰基p比咬-2-基)-2-經基丙酿胺 於〇°C及氮氣下’將三甲基鋁（2M，在甲苯中）（6 21毫升， 12.42毫莫耳）添加至曱苯（8〇毫升）中之6_胺基菸鹼腈（1 48〇 克’ 12.42毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌15分鐘。❽ 添加甲苯（20毫升）中之（s)_3_(2_(第三_丁基二苯基矽烷基氧 基）乙氧基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AB3) (2 5克，6.21毫莫 耳）。將反應物加熱至u〇°c，歷經2小時，並冷卻至室溫。 使反應混合物濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和， 然後以水稀釋’且以Et〇Ac萃取。使合併之有機物質脫水乾 燥（MgS〇4) ’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己烷中之20至50% EtOAc，而得產物（1.780克， 142269 -422- 201011026 58.5%) 〇 !Η NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.04 (9H, s), 3.65-3.69 (3H, m) 3.81-3.91 (4H, m), 4.35 (1H, q), 7.35-7.45 (6H, m), 7.65-7.67 (4H, m) 7.92-7.95 (1H, m), 8.36-8.38 (1H, m), 8.55-8.56 (1H, m), 9.40 (1H, s); m/z (ES+) (M+H)+= 490 ; HPLC tR= 3.07 分鐘。 中間物AU2:⑻-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基)-2_ ，务·Ν-(5·甲基11比咬·2·基}丙醯胺

於0C及氮氣下，將三甲基銘（2Μ，在曱笨中）（4.97毫升， 9.94毫莫耳）小心添加至甲苯（2〇毫升）中之5_甲基吡啶_2·胺 (1.075克，9.94毫莫耳）内。將所形成之溶液在下攪拌15 分鐘。添加甲苯(4毫升）中之⑸-3_(2-(第三_丁基二苯基矽烷 基氧基）乙氧基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物ΑΒ3) (2克，4.97毫莫 耳）。將反應物於微波反應器中加熱至Uot，歷經1小時， 並冷卻至室溫。使反應混合物濃縮。以檸檬酸（1M ’水溶液） 使殘留物中和，然後以水稀釋，且以Et〇Ac萃取。使合併之 有機物質脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽 膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之〇至5〇% Et〇Ac，而 得產物（1.800 克，76%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.04 (9H，s)， 2.29 (3H, s), 3.65 (2H, t), 3.76-3.90 (5H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 7.34-7.45 (6H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.64-7.71 (4H, m), 8.07-8.13 (2H, m), 9.13 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 479.60 ; HPLC tR= 3.16 分鐘。 中間物AU3 :⑻-3-(2-(第三·丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-N-(5-氣基p比咬-2-基）_2_經基丙醯胺 142269 -423- 201011026

於0°C及氮氣下，將三曱基鋁（2M，在曱苯中）（4.97毫升， 9.94毫莫耳）小心添加至曱苯（1〇毫升）中之5氣基吡啶_2_胺 (1.277克’ 9.94毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。〇下攪拌15 分鐘。添加甲苯（2毫升）中之（S)_3_(2_(第三_丁基二苯基矽烷 基氧基）乙氧基)-2-羥基丙酸甲酯（中間物AB3) (2克，4 97毫莫 耳）。將反應物在微波反應器中加熱至12〇。(3 ’歷經2小時。 使反應混合物冷卻。以檸檬酸，水溶液）使殘留物中和，0 然後以水稀釋’並以EtO Ac萃取。使合併之有機物質脫水乾 燥（MgS04)，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己烷中之〇至50% EtOAc，而得產物（1.52克， 613%) 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (9Η, s), 3.63-3.68 (3Η, m), 3.79-3.83 (2H, m), 3.85 (2H, d), 4.33 (1H, q), 7.34-7.46 (6H, m), 7.63-7.69 (5H, m), 8.18-8.25 (2H, m), 9.19 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 499.55 ； HPLC tR= 3.43 分鐘。 中間物AU4 : (S)-2-羥基_Ν.(5·甲基吡啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基® 矽烧基氧基)丙-2·基氧基）丙醢胺

於氮氣下’將三曱基鋁（2M，在曱笨中）（8.97毫升，17.94 毫莫耳）添加至已冷卻至〇°C之甲苯（70毫升）中之5-曱基吡 啶-2-胺（1.940克’ 17.94毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下 攪拌20分鐘。添加甲苯（2〇毫升）中之⑸-2-羥基-3-((R)-l-(三異 142269 -424- 201011026 丙基矽烷基氧基）丙-2-基氡基）丙酸曱酯（中間物AU5) (3 〇 克，8.97毫莫耳）’並使反應物溫熱至室溫，然後於回流下 加熱5小時。使反應混合物冷卻’及在真空中濃縮。以檸檬 酸（1Μ ’水溶液）使殘留物中和，接著以水（5〇毫升）稀釋， 並以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 以異己烷中之30至50% EtOAc溶離，而得產物（2.40克， 65.2%) ° NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.03-1.15 (24Η, m), 2.29 (3Η, s), ® 3.60-3.68 (3H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.98-4.02 (1H, m), 4.14-4.15 (1H, m), 4.30-4.34 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 8.11-8.13 (2H, m), 9.14 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 411.44 ; HPLC tR= 3.46 分鐘。 中間物Αϋ5 : (S)-2-羥基-3-((R)-l·(三異丙基矽烷基氧基）丙·2-基 氧基）丙酸甲酯

使用類似關於中間物ΑΝ1所述之程序，利用（R)-l-(三異丙 參 基矽烷基氧基）丙-2-醇（CAS編號871657-72-6)製成》4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04-1.16 (24Η, m), 3.39 (1H, d), 3.54-3.59 (2H, m), 3.67-3.72 (1H，m)，3.78 (3H, s)，3.80-3.91 (2H，m)，4.27-4.31 (1H，m)。 中間物AU5 : (R)-2·羥基-3-((S)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙-2·基 氧基）丙酸甲酯· 替代程序 將三氟曱烷磺酸鎂（1.263克，3.92毫莫耳）添加至（S)-Η三異 丙基矽烷基氧基）丙-2-醇（4.55克，19.59毫莫耳）與（R)-環氧乙 烷-2-羧酸曱酯（2克，19.59毫莫耳）在醋酸乙酯（40毫升）中之 142269 -425- 201011026 混合物内。將所形成之懸浮液加熱至8(rc，歷經72小時。 添加另外之（R)-環氧乙烷_2_羧酸曱酯（2克，19 59毫莫耳），並 將此合物於80 C下搜拌48小時。添加另外之（R)_環氧乙燒二 羧酸曱酯（2克，19.59毫莫耳），且將混合物攪拌24小時。使 混合物冷卻，經過矽膠床（〜1〇克）過濾’ aEt〇Ac通過洗滌， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之10至50% EtOAc，而得產物（2.7克，41%)。 中間物AV1: 1·(1·甲基·1Η·咪唑-2·基)-4-苯氧基-1H-吡唑并p，4-d]

嘧啶

將2-肼基-1-曱基-1H-咪唑鹽酸鹽（中間物AV2) (305毫克， 2.05毫莫耳）添加至THF (15毫升）中之4,6-二苯氧基嘧啶-5-羧 曱酸（中間物Z2) (600毫克，2.05毫莫耳）内，將所形成之溶 液於室溫下攪拌5分鐘。添加聚苯乙烯上之2-第三-丁基亞胺 基-2-二乙胺基-1，3-二甲基·全氫-UL二氮磷烷（2.8克，6.2毫莫 耳）’並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱 至120°C ’歷經10小時，且冷卻至室溫。將反應混合物過濾， 及蒸發至乾涸。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM 中之0至5% MeOH溶離，而得產物（190毫克，32%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 3.59 (3H, s), 6.95 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.24-7.20 (2H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.44 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.59 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 293 ; HPLC tR= 1·65 分鐘。 142269 -426- 201011026 中間物AV2 : 2-耕基-1-甲基-1H-味嗤鹽酸鹽 NH.

於22t下，將二氧陸圜中之4M氣化氫（50毫升，200.00毫 莫耳）添加至醋酸乙酯（50毫升）中之ι_(1_甲基巧沁咪唑_2基） 胼-1，2-二羧酸二-第三-丁酯（中間物AV3) (5 9克，18 89毫莫耳） 内。將所形成之溶液在22°C下攪拌20小時。使反應混合物 瘵發至乾涸，獲得產物（2.8〇克），使用之而無需純化“Η NMR • _ MHz，DMSO) (5 3.38 (3H，s)，6.90 (1H，d)，6.96 (1H，d)。

中間物AV3: 1-(1-甲基·1Η-咪唑-2-基)肼-13-二羧酸二·第三·丁酯 於氮氣下，將正-丁基鐘（1.6Μ，在己烧中，20.76毫升，33.22 毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至_70〇C之ΧΗΡ (1〇毫升）中之j甲 參基_1H_咪唑（CAS編號616_47_7) 〇克，π%毫莫耳）内，歷經1〇 分鐘期間。將所形成之溶液在_7(rc下攪拌1〇分鐘。逐滴添 -丁酯（CAS編 加THF (6毫升）中之重氮烯-1，2-二羧酸二-第三 號870-50-8) (7.65克，33.22毫莫耳），歷經10分鐘，不使溶液 上升咼於-65。(：。在添加完成後，使溶液溫熱至環境溫度過 夜。在至溫下添加水（20毫升）。於真空下移除THp。以Et〇Ac (2 X 40毫升）萃取。合併有機萃液，以鹽水（15毫升）洗滌， 以MgS04脫水乾燥，及減體積，而得粗產物。使粗產物藉 急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之2〇至1〇〇% Et〇Ac溶離， 142269 -427- 201011026 而得產物（6.17 克，59.5%)。m/z (ESI+) (M+H)+= 313; HPLC tR= 1.36 中間物AWl : (2S)-5-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）-Ν·(5-氣基 吡啶-2-基)·2·(1·(3·氱基吡啶.2·基）-1Η-ρ比唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧 基）戊醢胺

CI

於氮氣下，將三甲基鋁溶液（2M，在甲苯中）（0.795毫升， 1.59毫莫耳）逐滴添加至5_氣基吡啶_2_胺（178毫克，丨38毫莫 耳）在曱苯（5毫升）中之已冷卻至〇。〇之經攪拌溶液内。將所 形成之溶液在(TC下攪拌15分鐘。逐滴添加（2S)-5-(第三-丁基 二曱基石夕規基氧基）-2-(1-(3-氣基吡啶_2_基）-iH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基氧基）戊酸甲酯（中間物〇2) (68〇毫克，丨38毫莫耳）在 甲苯（5毫升）中之溶液。將所形成之溶液於〇。〇下攪拌1〇分 鐘，使其溫熱至環境溫度，然後在回流下加熱18小時。使 反應混合物冷卻至室溫，及濃縮。將殘留物以醋酸乙酯稀 釋，並以1M檸檬酸（2毫升）處理。分離液層，且將有機物 質以水與鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮成黃色泡沫 物，（2S)-5-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）_N_(5氣基吡啶_2· 基）-2-(1-(3-氣基吡咬_2_基）_1H，t唑并[3 4 d]嘧啶_4基氧基）戊 醯胺（693 毫克，85%)。—（ES+) (M+H)+=娜 46 ;一 I% 142269 -428- 201011026 分鐘。 中間物AW2 : (2S)-5·(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）_2_(ι_(3-氣 基峨咬-2-基)-m-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基)-Ν·(5-氰基吡啶-2- 基）戊醯胺 Ν

於氮氣下，將三曱基銘溶液（2Μ，在甲苯中）（0.795毫升， 1.59毫莫耳）逐滴添加至6_胺基菸鹼腈（165毫克，丨38毫莫耳） 在曱苯（5毫升）中之已冷卻至〇。〇之經攪拌溶液内，歷經j分 鐘期間。將所形成之溶液在0〇c下攪拌2〇分鐘。逐滴添加 (2S)-5-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）_2_(1(3-氣基吡啶_2_ 基）-1Η-峨峻并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）戊酸甲酯（中間物〇2) (_ 毫克’ 1.38毫莫耳）在曱苯（5毫升）中之溶液。將所形成之溶 ® 液於〇 c下攪拌ίο分鐘，使其溫熱至環境溫度，然後在回流 下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，及濃縮。將殘 留物以醋酸乙酯稀釋，並以1M檸檬酸（2毫升）處理。分離 液層’且將有機物質以水與鹽水洗滌，脫水乾燥， 及蒸發，獲得產物（797毫克），使用之而無需進一步純化。 m/z (ES-) (M-H)- = 577.45 ; HPLC tR= 3.29 分鐘。 中間物AX1: (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四 圓-1-基）-2-(1-(2-氣苯基)-ΐΗ·峨唑并[3,4-d]嘧啶-4·基氧基）_N.(S_ 142269 -429- 201011026 氟基吡啶_2_基）丙醯胺

於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（〇 682 克’ 17.05毫莫耳）添加至無水THF (8〇毫升）中之⑸_3_(3 (第三 -丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園_丨_基）_N_(5氟基吡啶_2_ 基）-2-羥基丙醯胺（中間物AX2) (3.0克，8.12毫莫耳）内。將所 形成之溶液在0°C下攪拌1〇分鐘’然後添加4-氣基-1-(2-氯苯 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物B1) (2.63克，8.93毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫’並授拌3小時。以iM棒檬酸使 反應混合物中和，接著以水（5〇毫升）與Et〇Ac (1〇〇毫升）稀 釋。分離有機層，並以EtOAc (100毫升）再萃取水層。將合 併之有機物質以飽和鹽水(75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 過渡’及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，_ 溶離梯度液為異己烷中之3〇至70% EtOAc，而得產物（4.29 克 ’ 88%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.04 (6H，s)，0.88 (9H，s), 3.06-3.10 (2Η, m), 3.15-3.19 (1Η, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 7.40-7.55 (4H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.22-8.26 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.82 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 598 ; HPLC tR= 2.82 分鐘。 中間物AX2:⑻-3-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 142269 •430- 201011026 -1-基）-N-(5-氟基吡啶.2·基）_2.羥基丙醯胺 —宁i一 一 nu

於氮氣下，將三曱基鋁（在甲苯中之2M溶液）（15.89毫升， 31.79毫莫耳）添加至已冷卻至〇。〇之甲苯（8〇毫升）中之$氟 基吡啶-2-胺（3.10克，27.64毫莫耳）内，歷經1〇分鐘期間。將 所形成之溶液在0 C下搜拌10分鐘。添加甲苯（2〇毫升）中之 鲁 ⑶-3-(3-(第二-丁基一甲基石夕烧基氧基）一氮四園小基經基 丙酸曱酯（中間物AD3) (8克，27.64毫莫耳），歷經10分鐘， 並使反應物溫熱至室溫，然後在9〇°c下加熱2小時。使反應 混合物冷卻，並倒入Rochelle氏鹽之20%溶液（50毫升）中，以 醋酸乙酯（200毫升）稀釋，且攪拌2小時。分離有機相，以 水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之8〇至 100% EtOAc，而得產物（5.28 克，51.7%)。4 NMR (400 MHz, 參 CDCI3；) 5 0.〇28 (3H，s}，0.〇33 (3H，s；)，0·87 (阳，s}，2·9〇 (2Η，φ， 3.02-3.08 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.00 (1H, t), 4.41-4.48 (1H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.21-8.24 (1H, m), 9.85 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 370 ; HPLC tR= 1.97 分鐘。 中間物AY1: (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基比嗅并[3,4_d]响咬 基氧基）-N-(5-氯基p比咬-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基發烧基氧 基）丙-2-基氧基）丙醯胺 142269 •431· 201011026

於oc及氮氣下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（93毫 克，2.32宅莫耳）添加至無水THF (25毫升）中之⑸_N-(5-氣基 吡啶-2-基）-2-羥基-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙_2基氧基） 丙酿胺（中間物AY2) (500毫克，1.16毫莫耳）内。將所形成之 溶液在(TC下攪拌10分鐘，然後添加3_氣基_2_(4_氯基_1H_吡唑® 并[3,4-d]嘧啶-1-基）苯甲腈（中間物AH6) (37〇毫克，〗28毫莫 耳）°使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加1M 檸檬酸將反應混合物調整至pH 7，接著以水（20毫升）與 EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，且以Et〇Ac (2 X 5〇毫升） 再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌， 脫水乾燥（MgS〇4) ’過濾’及在真空中濃縮。使粗產物藉急 驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之50至1〇〇%❹ EtOAc ’ 而得產物（626 毫克 ’ 79%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 0.98-1.09 (21H, m), 1.13-1.17 (3H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 4.20-4.33 (2H, m), 5.99-6.03 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 8.22-8.25 (2H, m), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.82 (1H, s)； m/z (ES ) (M-H)—= 682 ; HPLC tR= 4.04 分鐘。 中間物AY2 : (S)-N-(5·氣基吡啶-2-基)-2-經基-3_((R)-l-(三異丙基 矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺 142269 -432- 201011026

於〇°C及氮氣下，將三甲基鋁（在甲苯中之2M溶液）（2.99 毫升’ 5.98毫莫耳）添加至5-氯基吡啶_2_胺（0.769克，5.98毫莫 耳）在曱苯（20毫升）中之溶液内。將反應混合物在〇。匚下攪拌 20分鐘’然後添加（S)-2-羥基-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基） 丙-2-基氧基）丙酸甲酯（中間物AU5) (1克，2.99毫莫耳）。使 反應混合物溫熱至室溫，接著於回流及氮氣下加熱4小時。 ❹ 使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。以擰檬酸 (1M，水溶液）使殘留物中和，然後以水與DCM (5〇毫升）稀 釋。分離有機層，並以DCM (30毫升）再萃取水層。使合併 之有機物質脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中蒸發。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之 20 至 50% EtOAc，而得產物（0.935 克，72.6%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) <5 1.05-1.13 (24H, m), 3.62-3.67 (3H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.31 (1H, q), 7.65-7.67 (1H, m), 8.22-8.25 ® (2H, m), 9.23 (1H，s) ; m/z (ES·) (M-H) = 429 ; HPLC tR= 3.81 分鐘。 中間物AZ1: (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氮基苯基)-1Η·ρ比唾并[3,4-d]嘯咬 -4-基氧基)-N-(5-甲基*»比呼-2-基)-3-((R)-l-(三異丙基梦烧基氧基） 丙-2-基氧基）丙醯胺 142269 -433- 201011026

於o°c及氮氣下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（〇 116 克’ 2.89毫莫耳）添加至無水THF (20毫升）中之⑸_2_羥基_N_(5_ 曱基说畊-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙_2基氧基） 丙醯胺（中間物AZ2) (0.595克，1.45毫莫耳）内。將所形成之 溶液在下攪拌10分鐘，然後添加3-氯基-2-(4-氯基-1H-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-1-基）苯曱腈（中間物AH6) (0.438克，1.31毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌i小時。藉由添加 1M棒樣酸將反應混合物§周整至pfj 7，且於真空中移除大部 份THF。將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。 分離有機層’並以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）再萃取水層。將合併 之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 及蒸發。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，以異己烧中之❿ 50 至 100% EtOAc 溶離’而得產物（0.590 克，67.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.98-1.08 (21Η, m), 1.12-1.17 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.59-3.78 (3H, m), 4.21-4.26 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 6.02-6.06 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 8.11-8.13 (1H, m), 8.50 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.44 (1H, t) ； m/z (ES+) M+= 665.26 ; HPLC tR= 4.02 分鐘。 中間物AZ1 : (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基苯基)叶k唑并[4,5-e]嘧啶-4- 142269 •434- 201011026 基]氧基-N-(5-甲基吡_ -2-基）-3-[(2R)-l·三（丙-2·基）發烷基氧基

替代製備

於20 C及氮氣下’將參（二苯亞甲基丙酮）二纪⑼（0.261克， 0.29毫莫耳）以一份添加至（2S)-2-(H2-溴基-6-氯苯基）-1Η-吡唑 并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）-3-((RH-(三異丙 基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙醯胺（中間物BOl) (4.1克，5.70 毫莫耳）、氰化鋅（0.335克’ 2.85毫莫耳）及9,9-二甲基-4,5-雙（二 苯基膦基）二苯并哌喃（0.330克，0.57毫莫耳）在N-甲基四氫吡 洛酮（41毫升）中之已脫氣混合物内。使所形成之懸浮液在 真空下以氮入口管脫氣四次，然後加熱至l1〇°c (内部溫 度）’歷經1小時。使混合物冷卻，倒入水（1〇〇毫升）中，並 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併有機層，且以水（4 X 50 毫升）與鹽水（50毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及 蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異 己烷中之30至100% EtOAc，而得產物（3.0克，79%)。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.08 (21Η, m), 1.09-1.11 (3H, m), 2.45 (3H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.60-3.66 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 4.10-4.15 (2H, m), 5.94-5.99 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.16-8.19 (2H, m), 142269 -435- 201011026 8.31-8.33 (1H, m), 8.60-8.61 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.10-9.12 (1H, d), 11.20 (1H，s) ; m/z (ES-) (M-H) = 663 ; HPLC tR= 3.79 分鐘。 中間物AZ2 : (S)-2-經基-N-(5-曱基吡畊-2-基)-3-((R)_l-(三異丙基 梦烧基氧基）丙-2·基氧基）丙酿胺

於氮氣下’將三甲基鋁（在曱苯中之2M溶液）（5.98毫升， 11.96毫莫耳）添加至已冷卻至〇°c之甲苯（2〇毫升）中之5-甲 基吡畊-2-胺（1.305克’ 11.96毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇❿ °C下攪拌20分鐘。添加曱苯（6毫升）中之（R)_2_羥基_3_((s)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）丙酸曱酯（中間物AU5) (2克’ 5.98毫莫耳）’並使反應物溫熱至室溫，然後回流6 小時。使反應混合物冷卻，及在真空中濃縮。以檸檬酸， 水溶液）使殘留物中和’接著以水（25毫升）稀釋，並以Et0Ac (2 X 50毫升）萃取。將合併之有機物質以鹽水（2〇毫升）洗 務，然後脫水乾燥（MgS〇4 )，及蒸發。使粗產物藉急驟式石夕 膠層析純化’以異己烧中之30至50% EtOAc溶離，而得產物© (1.390 克 ’ 56.5%)。4 NMR (400 MHz，CDCl3)d 1.04-1.17 (24H，m)， 2.54 (3H, s), 3.62-3.67 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.34 (1H, q), 8.13 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.44 (1H, d) ； m/z (ES+) (M+H)+= 412.34 ; HPLC tR= 3.82 分鐘。 中間物AZ2 : (S)_2-羥基·Ν-(5·甲基吡畊·2·基）·3_(⑻小(三異丙基 梦烧基氧基）丙-2-基氧基）丙酿胺·替代製備 於氮氣下，將二曱基鋁（在甲苯中之2Μ溶液）（725毫升， 142269 -436- 201011026 145毫莫耳）添加至已冷卻至〇°C之甲苯（520毫升）中之5甲基 被_-2-胺（13.64克，125.0毫莫耳）内。將所形成之溶液在ye 下攪拌20分鐘。添加曱苯（130毫升）中之⑻_2_經基_3_((s)1(三 異丙基石夕烧基乳基）丙-2-基氧基）丙酸曱醋（中間物au5) (33 5 克，loo.o毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然後於72<>c下 授拌2.5小時。使反應混合物冷卻’接著倒入醋酸乙醋（5〇〇 毫升）與洛瑟爾鹽水溶液（20% w/v，500毫升）之經撥摔混合 物中。將混合物授掉15分鐘’然後分離有機物質，且以水 馨 （5〇〇宅升）’接著以鹽水（500毫升）洗條，然後脫水乾燥 (MgS〇4)’過漆’及漢縮。使殘留物溶於異己烧（3〇〇毫升） 中’並在20°C下靜置15分鐘，接著冷卻至，歷經30分鐘。 藉過濾單離所形成之固體，以經冷卻至5°C之異己统（200毫 升）洗滌，且於4(TC及高真空下乾燥，而得產物（26.7克， 64%)。合併濾液，並濃縮至100毫升總體積，且使混合物靜 置16小時。藉過濾單離所形成之固體，以經冷卻至5。(：之異 ©己烷（100毫升）洗滌，在40t及高真空下乾燥，並與最初批 料合併，而得產物（30.1 克，73%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.04-1.17 (24H, m), 2.54 (3H, s), 3.62-3.67 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.34 (1H, q), 8.13 (1H, d), 9.12 (1H, s), 9.44 (1H, d) ; m/z (ES+) (M+H)+= 412.34 ; HPLC tR= 3.82 分鐘。 中間物BA1 ·· (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)-2-(1-(2,6-二氣苯基)-111-说唑并[3,4-(!]嘧啶-4-基氧基)-乂(5-氟 基吡啶-2-基）丙醯胺 142269 • 437· 201011026

F

於〇 c及氮氣下，將氫化納（在礦油中之6〇%分散液）（83毫 克，2.07毫莫耳）添加至無水THF (20毫升）中之⑸_3 (2 (第三_ 丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧基）_]^_(5_氟基吡啶_2基）_2_羥基 丙醯胺（中間物BA2) (500毫克’ 1·〇4毫莫耳）内。將所形成之 溶液在0°C下攪拌1〇分鐘’然後添加4_氣基二氣苯 基HH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（中間物BA3) (310毫克，1.04毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加1M 檸檬酸將反應混合物調整至pH 7，且將反應混合物以水（2〇 毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。分離有機層，並以Et0Ac (2 x 5〇 毫升）再萃取水層。將合併之有機物質以飽和鹽水(75毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之25至 100% EtOAc ’ 而得產物（637 毫克，82%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) ά 0.99 (9Η, t), 3.69-3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16-4.24 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.31-7.47 (8H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.63-7.66 (4H, m), 8.12 (1H, d), 8·26-8·29 (1H，m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H，s), 8.79 (1H，s)。 中間物BA2 : (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基)·Ν-(5-象基ρ比咬-2-基)-2-經基丙酿胺 142269 -438 - 201011026

於氮氣下，將三甲基鋁（在甲苯中之2M溶液）（286毫升 5.71毫莫耳）添加至已冷卻至〇t：之曱苯中之5氟基吡 (8毫升）内。將所形成之溶液在〇它下攪拌2〇分鐘。 啶-2-胺 。添加甲 苯（8毫升）中之（S)-3-(2_(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AB3)，並使反應物溫熱至室 溫，然後於回流下加熱24小時。使反應混合物冷卻，及在 ® 真空中濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和，接著 以水（30毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。使合併之 有機物質脫水乾燥（MgS〇4 )，及蒸發。將粗產物藉急驟式石夕 膠層析純化’以異己烷中之30至50%EtOAc溶離，而得產物 (1.32 克，55%)。iHNMR (400 MHz，CDC13) 5 1.05 (S，9H)，3.60-3.68 (m, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 7H), 7.64-7.69 (m, 4H), 8.14 (d, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 9.18 (s, 1H) ； m/z φ (ES+), (M+H)+= 483.63 ; HPLC tR= 3.08 分鐘。 中間物BA3:4-氣基-l-(2,6-二氣苯基)·lH-咐唑并p，4·d]嘧咬 01

將氯化填醯（7.96毫升，85.38毫莫耳）添加至1-(2,6-二氣笨 基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]鳴唆-4-醇（中間物BA4) (1.2克，4.27毫莫 耳）中。將所形成之溶液於100°C下攪拌20小時。LCMS顯示 反應已完成。使反應混合物蒸發。添加冰/水，然後為 142269 -439- 201011026

EtOAc。分離有機層，並以Et〇Ac再萃取水層。將合併之有 機物質以水洗滌，脫水乾燥（Mgs〇4)，及濃縮，獲得產物（丨11〇 克，87%) ’使用之而無需進一步純化。！ H NMR (4〇〇 MHz， CDC13) δ 7.46-7.58 (3Η, m), 8.45 (1H, s), 8.82 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 299 ; HPLC tR= 2.77 分鐘。 中物 BA4 . 1-(2,6-一 氣苯基）-1Η-ρ比峻并[3,4-d],咬-4-醇

將/辰硫酸（1.297毫升’ 24.34毫莫耳）添加至5-胺基-i_(2,6-二 氯苯基HH-吡唑-4-甲腈（中間物BA5) (5.6克，22.13毫莫耳）在 甲酸（35宅升）中之經撲;拌溶液内。將所形成之溶液於loot 下攪拌24小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至〜一半體積， 添加水（100毫升），且擾拌1小時。渡出所形成之沉澱物， 以水充分洗滌’及在真空中，於P2 〇5上乾燥過夜，獲得產 物（4.〇7克’ 65.4%) ’使用之而無需進一步純化。]η NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.65-7.69 (1H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.41 〇 (1H’ s)，12.44 (1H’ s) ; m/z (ES·) (M-H) = 279 ; HPLC tR= 1.41 分鐘。 中間，BA5 : 5-胺基-1-(2,6-二氣苯基)-1Η-峨唑_4_曱腈

使（2,6-二氣苯基）肼鹽酸鹽（5克，23.42毫莫耳）於Et〇Ac (1〇〇 毫升）與NaOH (2M，水溶液）（4〇毫升）之間作分液處理。分 離有機層，並以水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥 142269 -440- 201011026 (MgS〇4)，過濾’及濃縮◊使所形成之油在氮氣及_5°c下懸 浮於曱醇（50毫升）中。分次添加2-(乙氧基亞曱基）丙二腈 (2_86克，23.42毫莫耳），歷經5分鐘，且將混合物於〇°c下攪 拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，然後在回流及氮氣 下加熱2小時。使反應混合物冷卻，及蒸發至乾涸，獲得產 物（5.60克，94%) ’使用之而無需進一步純化。iH nmR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 4.47 (2Η, s), 7.43-7.47 (1H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.73 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 253 ; HPLC tR= 1.62 分鐘。 ® 中間物BB1: (2S)_3-(3·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 -1-基）-2-(1-(2-氯苯基比唾并[3,4-d]峨咬-4-基氧基）-Ν-(5·甲 基ρ比呼·2·基）丙酿胺

參 於〇°C及氮氣下’將氫化鈉（87毫克’ 2.18毫莫耳）添加至 無水四氫呋喃（15毫升）中之（s)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷 基氧基）一氮四圜-1-基）-2-羥基_N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺 (中間物BB2) (400毫克，1.09毫莫耳）内。將所形成之溶液在 〇 C下攪拌1〇分鐘’然後添加4-氣基小(2-氣苯基）_ih-吡唑并 [3,4-d]嘧啶（318毫克’ 1,20毫莫耳）^使反應混合物溫熱至室 溫，並攪拌2小時。藉由添加1M檸檬酸將反應混合物調整 至pH 7 ’接著以水(30毫升）與醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。分離 142269 -441 - 201011026 有機層，且以醋酸乙酯（50毫升）再萃取水層。將合併之有 機物質以飽和鹽水(75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之 40至1〇〇%醋酸乙酯，接著以醋酸乙酯中之〇_2〇%甲醇溶離， 而得產物（532 毫克，82%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) ά 0.00 (6H， s), 0.83 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.61-3.90 (4H, m), 4.47-4.60 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.31 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+ = 595 ; HPLC tR= 2.63 分鐘。 ❹

中間物BB2: (S)-3-(3·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四圜 -1·基）-2-經基-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醢胺 於氮氣下’將三甲基鋁（6.22毫升’ 12.44毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之無水甲苯（20毫升）中之5_甲基吡畊_2_胺（1 357 克，12.44毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇它下攪拌1〇分鐘。 添加無水甲笨（10毫升）中之⑸_3·(3_(第三·丁基二甲基矽烷❹ 基氧基）一氮四園-1-基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AD3) (2克， 6.91毫莫耳），並使所形成之溶液溫熱至室溫然後在 下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，且添加洛瑟爾鹽在水 中之溶液（20%，75毫升）。將混合物以水（25毫升）與醋酸乙 酯（75毫升）稀釋’並將其授拌2小時。分離有機層，且以醋 酸乙醋（75毫升）萃取水溶液。將合併之有機物質以鹽水⑺ 毫升m務，脫水乾燥师〇4) ’過遽，及蒸發。使粗產物 142269 -442- 201011026 藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之20至50%醋酸乙酯 溶離。使其藉急驟式矽膠層析進一步純化，以二氯甲烷中 之0至10%曱醇溶離，而得產物（1.50克，59.2%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.03 (3Η, d), 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, q), 2.54 (3H, s), 2.93 (2H, d), 3.09 (2H, q), 3.71-3.77 (2H, m), 4.04 (1H, t), 4.46 (1H, t), 8.13 (1H, d), 9.39 (1H, d), 9.81 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 367.34； HPLC tR = 1.76分鐘。 中間物BB3 :⑻-3·(3·(第三丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 ® -1-基）-2-(1-(2,6-二氣苯基）·1Η-峨唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5_ 甲基吡畊-2·基）丙醯胺

於〇°C及氮氣下，將氳化鈉（87毫克，2.18毫莫耳）添加至 φ 無水四氫呋喃（15毫升）中之（S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷 基氧基）一氣四圜-1-基）-2-經基-N-(5-甲基p比p井-2-基）丙酿胺 (中間物BB2) (400毫克，1.09毫莫耳）内。將所形成之溶液在 〇°C下攪拌10分鐘’然後添加4-氣基-1-(2,6-二氯苯基)-iH-吡唑 并[3,4-d]嘴咬（中間物BA3) (360毫克，1.20毫莫耳）。使反應混 合物溫熱至室溫，並境掉2小時。以轉·樣酸使反應混合 物中和，接著以水(30毫升）與醋酸乙酯（50毫升）稀釋。分離 有機層，且以醋酸乙酯（50毫升）再萃取水層。將合併之有 機物質以飽和鹽水(75毫升）洗蘇，脫水乾燥（MgS〇4 )，過渡， 142269 -443· 201011026 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之 40至80%醋酸乙酯溶離’而得產物（395毫克，57 5%)。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.04 (6Η, s), 0.88 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.09-3.13 (2H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.29-3.34 (1H, m), 3.87-3.92 (2H, m), 4.51 (1H, qn), 5.92-5.95 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.42 (1H, d), 9.96 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 631 ; HPLC tR= 2.94 分鐘。

中間物BC1:⑻-3-(—氮四園小基）.2經基_N-㈣啶-2·基）丙醯胺 於氮氣下’將二甲基紹（8.31毫升’ 16.62毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之甲苯（30毫升）中之吡啶_2-胺（1.360克，14.45毫莫 耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌10分鐘。添加甲苯（1〇 毫升）與THF (5毫升）中之⑸-3-(—氮四圜小基）_2_羥基丙酸甲 酯（中間物BC2) (2.3克，14.45毫莫耳），並使所形成之溶液溫 熱至至溫’然後於60 C下加熱8小時。使反應物冷卻，且添 加20%洛瑟爾鹽（50毫升），接著為Et〇Ac (50毫升），並將混 合物在環境温度下攪拌過夜。分離有機相，且以Et〇Ac (2χ5〇 毫升）再萃取水相。合併有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸 發’獲得產物（2.7克），使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, CDCI3) (5 2.10-2.17 (2H, m), 2.86 (2H, d), 3.36 (4H, t), 4.00 (1H, t), 7.02-7.06 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.19-8.23 (1H, m), 8.29-8.32 (1H, m), 9.91 (1H, s) 142269 201011026 中間物BC2 :⑸-3-(—氮四圜-1-基）-2-羥基丙酸曱酯

□N 將乙腈（2毫升）中之（S)-環氧乙烷-2-羧酸甲酯（1475毫克， 14.45毫莫耳）添加至乙腈（8毫升）中之一氮四圜（825毫克， 14.45毫莫耳）内。將反應物在微波反應器中加熱至l〇〇°C， 歷經60分鐘，並冷卻至室溫。蒸發混合物，獲得粗產物（2.3 克），使用之而無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 2.04-2.14 (2H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 3.27 (4H, t), 3.77 (3H, s), 4.11-4.13 (1H, m) 下列中間物係使用類似關於中間物BB1所述之程序，利 用適當中間物製成。 中間物 數目 結構 1Η NMR (400 MHz) δ LCMS 中間物 參考 BD1 Ο 4- 1 —Si- XV (DMSO-d6) 0.02 (6H, s), 0.84 (9H, q), 3.02-3.25 (4H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 5.75-5.79 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.65-7.67 (1H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.56 (1H, d), 8.67 (1H, d), 10.94 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 598 ； HPLC tR= 3.19分鐘 BI1, BH1 BD2 χν αχ) m/z (ES+) (M+H)+ = 605 ； HPLC tR= 1.95分鐘 ΒΕΙ, B1 142269 445- 201011026 BD3 χν Ni〇c, m/z (ES+) (M+H)+ = 630 ； HPLC tR= 1.89分鐘 ΒΕΙ, AH6 BD4 ρ -μ T -si- XV ax) m/z (ES+) (M+H)+ = 580 ； HPLC tR= 2.46分鐘 BE2, B1 BD5 Cl 6 + T 一 Si- XV αχ) (DMSO-d6) 0.03 (6H, s), 0.85 (9H, s), 2.90-2.95 (1H, m), 3.00-3.06 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.62-3.69 (2H, m), 4.30-4.39 (1H, m), 5.71-5.77 (1H, d), 7.54-7.65 (3H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, d), 8.39-8.40 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.58 (1H, s), 11.12 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 614 ； HPLC tR= 2.91分鐘 AD2, B1 BD6 HN 丫 0 / i 人 Ογ-。^ ~Vs (DMSO-d6) 0.91-1.04 (18H, m), 1.08 (3H, d), 2.09 (3H, d), 2.24 (3H, s), 3.50-3.54 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, m), 3.68-3.74 (1H, m), 4.06-4.14 (2H, m), 5.87-5.94 (1H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.86-7.89 (1H, m), 8.17-8.17 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.82 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 625 ； HPLC tR= 3.77分鐘 AU4, BF1 BD7 CO m/z (ES+) (M+H)+ = 718 ； HPLC tR= 3.17分鐘 BG1, B1 142269 446- 201011026 BD8 04- 丁 一 Si— (CDC13 ) 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.06-3.10 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.49-4.52 (1H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 8.15-8.16 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.41 (1H, d), 8.59 (1H, s), 9.83 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ = 616 ； HPLC tR= 3.02 分鐘 AX2, BH1 BD9 ά-4- T 咏’ (CDC13) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.07-3.11 (2H, m), 3.17-3.21 (1H, m), 3.28-3.33 (1H, ra), 3.89-3.92 (2H, m), 4.52 (1H, qn), 5.90-5.93 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.24-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.59 (1H, s), 9.85 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 632 ； HPLC tR= 3.05分鐘 AX2, BA3 BD10 9 〇γΝΗ / j (DMS0-d6) 0.91-1.01 (21H, m), 1.10 (3H, d), 3.52-3.57 (1H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.75-3.78 (1H, m), 4.11-4.14 (2H, m), 5.94 (1H, s), 7.11-7.14 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 7.99 (1H, t), 8.16-8.19 (2H, m), 8.33-8.36 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.99 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 650 ； HPLC tR= 4.07分鐘 AQ4, AH6 BD11 Φ (CDCI3) 1.00-1.04 (21H, m), 1.13 (3H, d), 2.29 (3H, s), 3.56-3.74 (3H, m), 4.20-4.31 (2H, m), 6.00-6.03 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.61-8.62 (2H, m), 8.65 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 640 ； HPLC tR= 3.90分鐘 AU2, B15

中間物BDl (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四 圜-1-基）-2-(1-(2-氯基-6-氟苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(吡啶-2-基）丙醯胺 中間物BD2 (2S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮四 圜-1-基）-2-(1-(2-氯苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5- 142269 -447- 201011026 氰基吡啶-2-基）丙醯胺 中間物则（擊(3-(第三·丁基二甲基石夕院基氧基）一氣四 圜-1-基)-2-(H2-氣基-6-氰基苯基卿峨唾并[34_啦咬_4_基氧 基）-N-(5-氮基p比。定-2-基）丙酿胺 中間物刪（2S)-3-⑽三-丁基二曱基石夕烧基氧基）一氣四 圜-1-基)·2-(Η2-氣苯基HH4嗤并[3,4·啦咬_4基氧基）_N七比 咬-2-基）丙酿胺 中間物BD5 (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基石夕燒基氧基）一氮四 園-1-基）-2-(1-(2-氣苯基HH_P比。坐并[3,4_d]嘧啶_4基氧基）n (5_ 〇 氣基吡啶-2-基）丙醯胺 中間物BD6 (2S)-N-(5-曱基吡啶-2-基）_2-(1_(4-甲基p塞吩各 基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3_((RH_(三異丙基矽烷基 乳基）丙-2-基氧基）丙酿胺 中間物BD7 (2S)-3-(3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）曱基） 一氮四園-1-基）-2-(1-(2-氣苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喃咬-4-基氧 基）-N-(峨啶-2-基）丙醯胺 中間物BD8 (2S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮四© 園-1-基）-2-(1-(2-氣基-6-1苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]痛咬-4-基氧 基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醢胺 中間物BD9 (S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氡基）一氮四 圜-1-基）-2-(1-(2,6-二氣苯基）-111-<1比。坐并[3,4-(1]鳴咬-4-基氧 基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺 中間物BD10 (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘴唆基氧基°定-2-基）-3-((R)-l-(二異丙基<5夕烧基氧基） 142269 .448- 201011026 丙-2-基氧基）丙醯胺 中間物BD11 (2S)-2-(l-(3-氣基吡啶_2_基）_1H_吡唑并⑽⑴嘧 啶-4-基氧基）-N-(5-甲基吡啶-2-基(三異丙基矽烷基氧 基）丙-2-基氧基）丙醯胺 中間物BD12: (S)-3-(3_(第三·丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 •1-基）-2-(1-(2,6-二氯笨基)-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶·4·基氧基)_Ν_(ϊί比 啶-2-基）丙醯胺

於〇c及氮氣下’將三曱基鋁④362毫升，072毫莫耳）添 加至峨唆-2-胺（68.1毫克’ 0.72毫莫耳）在甲苯（8毫升）中之溶 液内。將反應混合物在〇。〇下攪拌2〇分鐘，然後添加甲苯(4 毫升）中之⑸-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮四圜小 基）-2-(1-(2,6-二氣苯基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-4-基氧基）丙酸甲 酯（中間物BJ1) (200毫克’ 0.36毫莫耳）。使反應混合物溫熱 至室溫，接著於回流及氮氣下加熱4小時。使反應混合物冷 卻至室溫’並濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和 至PH 7 ’然後以水與DCM (5〇毫升）稀釋。分離有機層，並 以DCM (30毫升）再萃取水層。使合併之有機物質脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及蒸發。將粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之20至50% EtOAc，而得產物（151毫 142269 -449- 201011026 克，67.9%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.04 (6H, s), 0.88 (9H，s), 3.05-3.09 (2H, m), 3.17-3.31 (2H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.50 (1H, t), 5.89-5.92 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.22-8.24 (1H, m), 8.29-8.31 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H，s)，9.63 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 616 ; HPLC tR= 1.95 分鐘。 中間物BD13: (S)-3-(3·(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四圜 •1-基）_N-(5-氰基吡啶-2-基)·2-(1-(2,6-二氣苯基）·1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4·基氧基）丙醯胺

N

使用類似關於中間物BD12所述之程序，利用6-胺基菸鹼 腈與（S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園小 基）-2-(1-(2,6-二氣苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙酸曱 酯（中間物 BJ1)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.06 (6H，s)，0.89 (9H, s), 3.11-3.19 (3H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.54 (1H, t), 5.87-5.91 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.92-7.94 (1H, m), 8.33-8.36 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.59 (1H, q), 10.57 (1H, s) ; m/z (ES+) M+= 639 ; HPLC tR= 2Ό2 分鐘。 下列中間物係使用類似關於中間物BB1所述之程序，利 用適當中間物製成。 142269 450· 201011026

中間物 數目 結構 1Η NMR (400 ΜΗζ) δ LCMS 中間物 參考 BD14 A m/z (ES+) (M+H)+ = 752 ； HPLCtR= 3.78分鐘 AK7，BA3 BD15 φ XV^ (CDC13) 0.95-1.09 (m, 21Η), 1.15 (d, 3Η), 3.58-3.79 (m, 3H), 4.18-4.25 (ra, 1H), 4.27-4.34 (m, 1H), 6.01 (t, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.20-8.25 (ra, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) AY2JBK1 BD16 ό ^ V (DMSO-d6) 0.88 (s, 9H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.93-4.12 (m, 2H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 6H), 7.50-7.59 (m, 5H), 7.73-7.80 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.47-8.52 (m, 2H), 10.50 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ =736.55 ； HPLC tR = 3.66分鐘 BA1.AH6 BD17 °is〇 %。 (DMSO-d6) 0.97 (s, 9H), 3.71-3.90 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 2H), 6.03-6.10 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 6H), 7.60-7.66 (m, 5H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 8.30-8.34 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H), 10.43 (s, 1H) m/z (ES+), (M+H)+ =718.58 ； HPLC tR = 3.59分鐘 AQ2，AH6 BD18 ώ + Τ -ψ- χ^° 岛。 (CDC13) 0.00 (6H, s), 0.81 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.99-3.09 (2H, m), 3.11 (2H, d), 4.40-4.50 (1H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 5.83-5.88 (1H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.77-7.81 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.33-8.41 (1H, m), 8.54 (1H, d), 9.32-9.36 (1H, m), 10.08 (1H, s), 9.71 (OH, s) m/z (ES+), (M+H)+ =620 ； 5分鐘，酸， HPLC tR = 1.81分鐘 BB2，AH6 BD19 Δ-4- ：ίν (CDCI3 ) 0.00 (6H, d), 0.78-0.82 (9H, m), 3.06 (2H, q), 3.23 (1H, d), 3.85 (2H, d), 4.43-4.46 (1H, m), 5.81-5.84 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.57-7.61 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.11-8.14 (1H, m), 8.18-8.19 (1H, m), 8.38 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.00 (1H, s) m/z (ES+), (M+H)+ =639 ； 5分鐘酸， HPLC tR = 2.01分鐘 AD2,AH6 142269 451 - 201011026 BD20 Q + 丫 _Si— ;1>。 V>a (CDC13) 0.05 (6H, t), 0.89 (9H, t), 3.05-3.10 (2H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.30 (1H, q), 3.86-3.91 (2H, m), 4.50 (1H, t), 5.91-5.94 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.21-8.24 (1H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.62-8.64 (2H, m), 9.59 (1H, s) m/z (ES+) M+ = 581.36 ； HPLC tR= 2.57分鐘 BE2,B15 BD21 φ4- T -si- χν (CDCI3) 0.03-0.06 (6H, m), 0.88-0.89 (9H, m), 3.07-3.33 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.50-4.54 (1H, m), 5.89 (1H, d), 7.40-7.46 (lH，m)，7.62(lH，t)，7.77-7.81 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.22-8.26 (1H, m), 8.45 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.74-10.00 (1H, m) m/z (ES+) M+ = 623.20 ； HPLC tR= 2.81分鐘 AX2,AH6 BD22 64- T —Si— Χ^ώ (CDCI3) 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 3.07-3.29 (4H, m), 3.89 (2H, s), 4.50 (1H, t), 5.91 (1H, t), 7.40-7.52 (2H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.22-8.25 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.61-8.63 (2H, m), 9.79 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ = 623.20 ； HPLC tR= 2.81分鐘 AX2，B15 BD23 φ 咮。 (CDCI3) 0.99 (9H, d), 3.68-3.72 (2H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 4.18-4.21 (2H, m), 6.06 (1H, t), 7.22-7.27 (1H, m), 7.31-7.52 (9H, m), 7.63-7.68 (4HS m), 8.11 (1H, t), 8.25-8.29 (1H, m), 8.42 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.77 (1H, d) m/z (ES+) (M+H)+ =729.22 ； HPLC tR= 3.76分鐘 BA2，BH1 BD24 φ 〇丫 νη / ι °~〇 (CDC13) 0.98-1.07 (21H, m), 1.14 (3H, d), 3.59-3.67 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.71-3.75 (1H，m)，4.20-4.24 (1H, m), 4.28-4.32 (1H, m), 6.02 (1H, t)，7.42-7.45 (1H，m)，7.46-7.49 (2H， m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.26-8.29 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.79 (1H, s) m/z (ES+) M+ = 643.39 ； HPLC tR= 3.96分鐘 BL1，B1 BD25 xHv^ w〇 (CDCI3) 0.98-1.07 (21H, m), 1.13-1.17 (3H，m), 3.59-3.77 (3H，m)， 4.21-4.33 (2H, m), 6.00-6.04 (1H, m) 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m) 7.78-7.81 (1H, m), 7.85-7.87 (1H, m) 8.14 (1H, t), 8.25-8.29 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.60 (1H, d), 8.80 (1H, s) BL1.AH6 142269 452· 201011026

BD26 。心 (CDC13) 0.98-1.08 (21H, m), 1.15 (3H, d), 2.04 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 4.21-4.33 (2H, m), 6.04 (1H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.44 (1H, d) m/z (ES+) =641.87 ; HPLC tR= 4.08分鐘 AZ2,B1 BD27 ά ^ (CDC13 ) 0.99 (9H, s), 3.69-3.72 (2H, m), 3.81-3.86 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.07 (1H, t), 7.31-7.68 (15H, m), 8.11 (1H, s), 8.25-8.28 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.77 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ =711.41 ； HPLC tR= 3.79分鐘 BA2,B1 BD28 -1-T —Si- XnCT6 故。 Ο (CDCI3 ) 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.38-2.41 (3H, m), 3.05-3.16 (3H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.50-4.58 (1H, m), 5.96-6.01 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.60-8.64 (2H, m), 11.11-11.47 (1H, m) m/z (ES+) (M+H)+ =601.39 ; HPLC tR= 2.61分鐘 BM1,B15 BD29 Q ^ 乜。 a~b (CDCI3) 0.99 (9H, t), 3.69-3.72 (2H, m), 3.82 (2H, t), 4.16-4.25 (2H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.31-7.46 (7H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.63-7.73 (5H, m), 8.26-8.29 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.76 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ =727.48 ; HPLC tR= 3.98分鐘 AQ2,BA3 BD30 X XV^ (DMSO-d6) 0.88-1.01 (21H, m), 1.09 (3H, d), 3.52-3.56 (1H, m), 3.65 (1H, q), 3.73-3.77 (1H, m), 4.10-4.16 (2H, m), 5.93-5.95 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.12-8.19 (3H, m), 8.23-8.27 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.82-8.83 (1H, m), 11.57 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ =673.49 &675.57 ； HPLC tR= 4分鐘 BN1,AH6 BD31 α^ο (CDCI3) 0.98-1.08 (21H, m), 1.15 (3H, t), 3.61-3.76 (3H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.30-4.34 (1H, m), 6.00 (1H, t), 7.46-7.54 (3H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.94-7.97 (1H, m), 8.37-8.41 (2H, m), 8.56-8.58 (2H, m), 9.05 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+ =648.54 &650.50 ； HPLC tR= 4.08分鐘 ΒΝΙ,ΒΙ 中間物BD14⑸-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-2-(1-(2,6-二氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基氧基）丙醯胺 中間物BD15 (S)-N-(5-氯基吡啶-2-基）-2-(1-(2,6-二氰基苯 •453 - 142269 201011026 基HH-晚η坐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-((R)-i_(三異丙基矽烷基 氧基）丙-2-基氧基）丙酿胺 中間物BD16 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）-ΐΗ-ι»比唾并[3,4-d]哺咬-4-基氧 基）-N-(5-敗基ρ比咬-2-基）丙醯胺 中間物BD17 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）-1H-p比唾并[3,4-d]喊咬-4-基氧 基）-N-0比啶-2-基）丙醯胺 中間物BD18 (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮⑩ 四園-1-基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）丙醯胺 中間物BD19 (2S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮 四圜-1-基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 氧基）-N-(5-氣基p比咬-2-基）丙醢胺 中間物BD20 (2S)-3-(3-(第三··丁基二曱基矽烷基氧基）一氮 四園-1-基）-2-(1-(3-氣基p比咬·2-基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]喂唆-4-基氧 基）-N-(峨啶-2-基）丙醯胺 Θ 中間物BD21 (2S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮 四圜-1-基）-2-(1-(2-氣基-6-氰基苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘯唆-4-基 氧基）-N-(5-鼠基ρ比咬-2-基）丙酿胺 中間物BD22 (2S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮 四園-1-基）-2-(1-(3-氣基p比咬-2-基）-1Η-ρ比哇并[3,4-d]嘴°定-4-基氧 基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）丙醯胺 中間物BD23 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 142269 -454 - 201011026 基）-2-(1-(2-氯基-6-氣苯基）-iH- p比嗤并[3,4-d]喷咬-4-基氧 基）-N-(5-|l基ρ比咬-2-基）丙醯胺 中間物 BD24 (2S)-2-(l-(2-氣苯基π垒并[3,4-d]°^。定-4-基 氧基）-N-(5-氟基吡啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙 -2-基氧基）丙醯胺 中間物BD25 (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基笨基比嗤并[3,4-d] 嘴0疋-4-基氧基）-N-(5-敗基u比咬-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基石夕烧基 乳基）丙-2-基氧基）丙酿胺 中間物BD26 (2S)-2-(l-(2-氯苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘴咬-4-基 氧基）-N-(5-甲基吡畊-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙 -2-基氧基）丙醢胺 中間物BD27 (2S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2-氯苯基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d]嘴咬-4-基氧基）-N-(5-敗基 吡啶-2-基）丙醯胺 中間物BD28 (2S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮 四圜-1-基）-2-(1-(3-氣基ρ比咬-2-基）-lH-pJt °坐并[3,4-d]嘴咬-4-基氧 基）-N-(5-曱基嘧唑-2-基）丙醯胺 中間物BD29 (S)-3-(2-(第三-丁基二苯基矽烷基氧基）乙氧 基）-2-(1-(2,6-二氯苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-〇比 啶-2-基）丙醯胺 中間物BD30 (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氣基笨基比β坐并[3,4-d] 嘧啶-4-基氧基）-N-(5-氣基吡啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基 氧基）丙-2-基乳基）丙酿胺 中間物BD31 (2S)-2-(l-(2-氣苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 142269 -455- 201011026 氧基）-N-(5-氰基吡啶-2-基）-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基）丙 -2-基氧基）丙酿胺 中間物BE1 :⑻-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 -1·基）·Ν-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基丙醯胺

於氮氣下’將三甲基鋁（7.95毫升，15.89毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之曱苯（50毫升）中之6-胺基菸鹼腈（1.646克，13.82 毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇。(：下攪拌1〇分鐘。添加甲 苯（20毫升）中之（S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）一瓦 四圜-1-基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AD3) (4.0克，13.82毫莫 耳）’並使所形成之溶液溫熱至室溫，然後於6〇°c下加熱3 小時。使混合物冷卻至〜1〇。(：，並藉由添加2〇%洛瑟爾鹽溶 液使反應淬滅。接著，將其以EtOAc (50毫升）稀釋，且搜掉 2小時。分離有機相，以水與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)， 過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，使 用EtOAc作為溶離劑，而得含有—部份6_胺基菸鹼腈之產物 (4.1克）°使用之而無需進一步純化。1 η NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 0.02 (6Η, s), 0.83 (9Η, s), 2.69-2.71 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 4.12-4.14 (1H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 5.85 (1H, s, 寬廣），8.20-8.32 (3H，m)，10.30 (1H, s,寬廣）；m/z (ES+) (M+H)+ = 377，HPLC tR= 1.43 分鐘。 中間物BE2: (S)-3-(3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 142269 -456- 201011026 -1-基）-2-經基_N-〇比唆-2·基）丙醯胺

於氮氣下’將三曱基鋁（2.384毫升，4.77毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之甲苯（30毫升）中之吡啶-2-胺（0.390克，4.15毫莫 耳）内。將所形成之溶液在0°C下攪拌10分鐘。添加甲苯（1〇 毫升）中之⑸-3-(3-(第三-丁基二曱基石夕烧基氧基）—氮四圜+ ❼基）-2-羥基丙酸甲酯（中間物AD3) (1.2克，4.15毫莫耳），並使 反應物溫熱至室溫，然後於8(TC下加熱4小時。使反應混合 物冷卻，添加水中之20%洛瑟爾鹽（75毫升），並攪拌2小時。 將混合物以醋酸乙酯（2x5毫升）萃取，且將合併之有機萃液 以水（50毫升）與鹽水(50毫升）洗務，脫水乾燥（MgS〇4 )，過 濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為EtOAc中之0至10% MeOH ’而得產物（1.25克）。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (6Η, s), 0.83 (9Η, m), 2.65-2.74 (2H, m), ❹ 2.78-2.88 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 4.07-4.12 (1H, m), 4.27-4.36 (1H, m), 5.77-5.83 (1H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 9.65 (1H, s) m/z (ES+) (M+H)+= 352 ； HPLC tR= 1.25 分鐘。 中間物BF1 : 4-氣基-1-(4-甲基p塞吩-3-基）-1H-p比峻并[3,4-d]响咬

Cl

將三氯化磷醯（4.2毫升’45毫莫耳）以一份添加至1-(4-曱基 142269 -457· 201011026 嘧吩-3-基HH-吡唑并[3,4_d]嘧啶斗醇（中間物BF2) (7〇〇毫克， 3.01毫莫耳）中。將所形成之懸浮液加熱至1⑻。c，獲得溶 液，並攪拌2小時。蒸發混合物，並將冰添加至殘留物中， 且搜拌30分鐘。然後，將其過渡，並以水(3χΐ〇毫升）洗滌 固體使粗產物溶於醋酸乙酯（40亳升）中，以MgS04脫水乾 燥’過濾’及蒸發，而得產物（7〇〇毫克，93%)。】H NMR澤 MHz, DMSO-d6) 5 2.09 (3H, d), 7.43-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, d), 8.72 (1H, s), 8.90 (1H, s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 251 ; HPLC tR= 2.26 分鐘。

中。間物BF2 · 1·(4·甲基魂吩.3.基比唑并[3,4_d]嘧啶_4(7H)·網⑩ 將濃硫酸（0.237毫升’ 4.46毫莫耳）添加至5_胺基小(4_曱基 嘧吩-3-基）-1Η-吡唑斗曱腈（中間物抑3) (910毫克，4.46毫莫 耳）在曱酸（15毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於 100 C下授拌20小時。然後，使其冷卻’並蒸發至〜一半體 積。添加水（10毫升），且攪拌i小時。接著，將其過濾，以❹ 水（3 X 5毫升）洗滌，及在高真空及45。(：下乾燥，獲得產物（7〇〇 毫克，67%)，使用之而無需進一步純化。1 η NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) 5 2.07 (3H, d), 7.36-7.38 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.28 (1H, s), 12.31 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 233 ； HPLC tR= 1.29 分鐘。 中間物BF3 : 5-胺基_1·(4_甲基ϊτ塞吩·3·基）·1Η·ρ比峻*4-甲腈 142269 -458 - 201011026

在氮乳下，使（4-甲基嘍吩_3_基)肼（中間物BF4) (91〇毫克， 7.10毫莫耳）懸浮於Me〇H(3〇毫升）中，以一份添加2(乙氧基 亞甲基）丙二腈（867毫克，7.10毫莫耳），並將混合物在環境 溫度下攪拌1小時，然後於回流下加熱2小時。使混合物冷 部，瘵發，及在咼真空下乾燥。使粗產物藉急驟式矽膠層 析純化，溶離梯度液為異己烷中之30至1〇〇% EtOAc，而得產 物（780 毫克，54%)。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) <5 1.97 (3H，s), 6.51 (2H, s), 7.34-7.35 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.73 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 205 ; HPLC tR= 1.40 分鐘。 中間物BF4 : (4-甲基嘧吩·3_基)肼

A / w-nh2 將4M HC1在一氧陸圜中之溶液(43.4毫升，173.55毫莫耳） 逐滴添加至1-(4-甲基嘧吩-3-基）肼-i，2-二羧酸二_第三_丁酯 ® (中間物BF5) (5.7克，17.36毫莫耳）在異丙醇(5〇毫升）中之經 攪拌溶液内，歷經1分鐘期間。將所形成之溶液於回流下攪 拌2小時。蒸發混合物，與^4-二氧陸圜（3χ5〇毫升）共蒸發， 及在高真空下乾燥。使殘留物懸浮於DCM中，並以1M Na〇H 洗滌。將有機相以水洗滌，藉由通過相分離薄臈脫水乾燥， 及蒸發’獲得產物（910毫克），使用之而無需進一步純化。 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ^ 1.96 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.14 (1H s) 6.17 (1H，d)，6.91-6.92 (1H，m)。 142269 -459· 201011026

中間物BF5 : 1-(4-甲基嘍吩·3_基)肼-1^2-工羧酸二第三.丁酯 於氣氣下，將異丙基氯化鎮-氣化鐘複合物（〇·96μ) (40·5毫 升’ 38.91毫莫耳）添加至已冷卻至〇°c之thf (60毫升）中之3_ 漠’基-4-曱基p塞吩（CAS編號30318-99-1) (5.3克，29.93毫莫耳） 内。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌3小時。使反應溫 度冷卻至0°C，且逐滴添加THF (30毫升）中之偶氮二羧酸二_ _ 第三-丁酯（10.34克，44.90毫莫耳），保持溫度低於1〇〇c。使 反應物溫熱至室溫，並攪拌20小時。使反應混合物冷卻至 ~10°C，添加飽和NH4C1 (150毫升），並以EtOAc (3 X 75毫升） 萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及蒸發。 使殘留物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為異己烧中 之 20 至 50% Et20 ’ 而得.產物（7.0 克）。^ NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 1.37-1.40 (18H, m), 2.08 (3H, s), 7.06 (1H, d), 7.26 (1H, d), 8.68 (1H, s) 〇 中間物BG1: (S)-3-(3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）一 氣四園-1-基）-2•經基-Ν-(ρ比咬-2-基）丙酿胺

〇rNH 於氮氣下，將三曱基鋁（1.344毫升，2.69毫莫耳）添加至已 142269 -460- 201011026 冷卻至0°c之甲苯（20毫升）中之吡啶-2-胺（220毫克，2.34毫莫 耳）内’歷經10分鐘期間。將所形成之溶液在〇°c下撥拌1〇 分鐘。添加甲苯(5毫升）中之（S)-3-(3-((第三-丁基二苯基矽烷 基氧基）曱基）一氮四圜-1-基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物BG2) (1.43克，2.34毫莫耳），歷經1〇分鐘，並使反應物溫熱至室 溫’然後於ll〇°C下加熱2小時。使反應混合物冷卻，且倒 入洛瑟爾鹽之20%溶液（30毫升）中’以醋酸乙酯（8〇毫升）稀 釋’並授拌1小時。分離有機相，以水與鹽水洗蘇，以MgS〇4 ® 脫水乾燥’過濾’及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純 化，溶離梯度液為DCM中之0至100% (10% MeOH在DCM中）， 而得產物（681 毫克，59.5%)。m/z (ES+) (M+H)+= 491 ; HPLC tR = 2.67分鐘。 中間物BG2 : (S)-3-(3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）一 氮四園-1-基）-2-羥基丙酸甲酯 /

使3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）一氮四圜（中間 物BG3) (7.461克，22.92毫莫耳）與⑸-環氧乙烷-2-羧酸曱酯 (2.340克，22.92毫莫耳）溶於乙腈（50毫升）中，並加熱至85 °C，歷經90分鐘。使所形成之混合物冷卻，及蒸發至乾涸。 將粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之 0至 5% MeOH，而得產物（9.6 克，56%)。iH^OO MHz，CDC13) 142269 -461 - 201011026 δ 1.05 (9Η, s), 2.69 (1Η, t), 2.73-2.82 (2H, m), 3.08 (2H, q), 3.38 (2H, q), 3.70-3.78 (5H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 7.36-7.45 (6H, m), 7.62-7.66 (4H, m) ; m/z (ES+) (M+H)+= 428.41 ; HPLC tR= 2.43 分鐘。 中間物BG3: 3-((第三丁基二苯基矽烷基氧基）甲基）一氮四園 Η

於0°C下，將2,2,2-三氟醋酸(42.9毫升，556.53毫莫耳）添加 至無水DCM (50毫升）中之3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）❿ 曱基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（中間物BG4) (9.87克，23.19 毫莫耳）内，然後，將其在室溫下攪拌1小時。濃縮溶液， 並使用氫氧化鈉（250毫升，2Μ)使呈鹼性。將此懸浮液以 DCM萃取，及以Na2S04脫水乾燥，而得產物（7.46克，99%)。 ^(400 MHz, CDC13) δ 1.03-1.07 (9Η, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.47-3.51 (2H, m), 3.60 (2H, t), 3.77 (2H, d), 7.35-7.45 (6H, m), 7.62-7.73 (4H, m)； m/z (ES+) (M+H)+= 326.22 ; HPLC tR= 2.45 分鐘。 中間物BG4: 3-((第三-丁基二苯基矽烷基氧基）曱基）一氮四園© -1-叛酸第三·丁酯

將第三-丁基氣二苯基矽烷(5.56毫升，21.36毫莫耳）在DCM (20毫升）中之溶液，於氮氣下，逐滴添加至3 (羥曱基）一氮 142269 -462· 201011026 四圜-1-羧酸第三-丁酯（CAS編號142253-56-3) (4.0克，21毫莫 耳）與無水N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（9.1毫升，53毫莫耳）在 DCM (45毫升）中之已冷卻至10°C之經攪拌溶液内，歷經2分 鐘期間。將所形成之溶液在環境溫度下攪拌3小時，添加4-二甲胺基吡啶（100毫克）’並使反應物留置過夜。使反應混 合物濃縮’且以EtOAc (75毫升）稀釋，並相繼以飽和 NaHC03(25毫升）、水(20毫升）及飽和鹽水(20毫升）洗滌。將 有機層以MgS04脫水乾燥’過濾，及蒸發，獲得粗產物（9.87 ❹ 克），使用之而無需進一步純化。4(400 MHz，CDC13) <5 1.06 (9H, q), 1.44 (9H, d), 2.68 (1H, s), 3.72-3.75 (4H, m), 3.92 (2H, t), 7.36-7.45 (6H, m), 7.63-7.73 (4H，m) ; HPLC tR= 3.75 分鐘。 中間物BH1 : 4-氣基-1-(2-氣基-6-氟苯基）_ιη·ρ比唑并[3,4-d]嘧啶

Ci

將氣化磷醯（17,54毫升’ 188.18毫莫耳）添加至ι·(2-氣基-6-❹ 氟!苯基）-1Η-ρ比峻并[3,4-d>密咬-4-醇（中間物ΒΗ2) (2.49克，9.41 耄莫耳）中。將所形成之溶液於l〇〇°C下擾拌1小時。使反應 混合物蒸發。添加冰/水（1〇〇毫升），然後為Et〇Ac (1〇〇毫升）。 分離有機層’並以EtOAc (100毫升）再萃取水層。將合併之 有機物質以水（1〇〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及濃縮， 獲得粗產物（2_48克），使用之而無需進一步純化。1 H(4〇〇 MHz， DMSO-d6) 5 7.60-7.65 (1H, m), 7.67-7.70 (lH, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.89 (1H，s)，8.92-8.95 (1H, m)。 142269 -463- 201011026 中間物BH2 : 1-(2-氣基·6-氟苯基)·1Η_Ρ比唑并[3,4-d]嘧啶_4醇

將濃硫酸（0.867毫升，16.27毫莫耳）添加至5-胺基氯基 -6-氟苯基）-lH-吡唑-4-曱腈（中間物ΒΗ3) (3·5克，14.79毫莫耳） 在甲酸(25毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇〇 °C下攪拌24小時。使反應物冷卻至室溫，並蒸發至大約一 半體積’添加水（100毫升）’且攪拌1小時。濾出所形成之 沉澱物，以水充分洗滌’及在真空中’於p2 〇5上乾燥過夜， 獲得產物（2.51克，64.1%)，使用之而無需進一步純化1 H(4〇〇 MHz, DMSO-d6) <5 7.53-7.58 (1H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 8.09-8.10 (1H, m), 8.41 (1H, s), 12.46 (1H, s) ； mJz (ES+) (M+H)+ = 265 ; HPLC tR= 1.79 分鐘。 中間^7 BH3 : 5·胺基小(2-氣基-6-氟苯基）-1Η-ι»比唑*4-甲腈

使（2-氣基-6-氟苯基）耕鹽酸鹽（CAS編號529512-79-6) (5克， 25.38毫莫耳）於EtOAc (100毫升）與NaOH (2M，水溶液）（40毫 升）之間作分液處理。分離有機層，並以水（50毫升）、鹽水 (50毫升）洗滌’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。在氮氣 及-5°C下’使所形成之油懸浮於MeOH (50毫升）中。分次添 加2-(乙氧基亞甲基）丙二腈（3.1〇克，25.38毫莫耳），歷經5分 鐘’並將混合物在〜〇°C下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱 142269 -464 - 201011026 至至/胤，然後於回流及氮氣下加熱2小時。使反應混合物冷 卻’及蒸發至乾涸，獲得產物（3.52克），使用之而無需進一 步純化。H(400 MHz, CDC13) (5 4.51 (2H，s)，7.21-7.26 (1H，m)， 739-7.42 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.72 (1H, s) ； m/z (ES^) (Μ+Η)+ = 237 ; HPLCtR= 1.54 分鐘。 中間物BI1 : (S)-3-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 -1-基）-2·經基·Ν-(ρ比啶-2·基）丙醯胺

σ 於氮氣下’將三甲基鋁（7.60毫升，15.20毫莫耳）添加至已 冷卻至0 C之無水甲苯（30毫升）中之吡啶_2_胺（1.431克，15.20 毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇t：下攪拌10分鐘。添加無 水曱苯（10毫升）中之（S)-3-(3-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 一氮四圜-1-基）-2-羥基丙酸曱酯（中間物AD3) (2.2克，7.60毫 莫耳）’並使所形成之溶液溫熱至室溫，然後於8〇。(：下加熱 ❹ 4小時。使混合物冷卻至室溫’以水中之洛瑟爾鹽（2〇%，75 毫升）中和，以水(50毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃 取。分離有機相’以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 異己烷中之20至50% EtOAc，而得不純產物。其係顯示包含 起始胺，因此藉急驟式矽膠層析再純化，溶離梯度液為DCM 中之0至 10%MeOH，獲得產物（1_928 克，72.2%)。β^ΟΟΜΗζ， CDC13) δ 0.02-0.04 (6Η, m), 0.87 (9H, s), 2.90-2.92 (2H, m), 3.05 (2H, q), 142269 -465- 201011026 3.69-3.77 (2H, m), 4.02 (1H, t), 4.41-4.48 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.19-8.21 (1H, m), 8.30-8.32 (1H, m), 9.78 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 353.12 ; HPLC tR= 1.93 分鐘。 中間物BJ1: (S)-3-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）一氮四園 -1-基）·2-(1-(2,6_二氣苯基）-lH-p比”坐并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）丙睃 曱酯

於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液）（127 毫克’ 3.17毫莫耳）添加至無水THF (30毫升）中之（S)-3-(3-(第 三-丁基二曱基矽烷基氧基）一氮四圜_1_基）_2_經基丙酸曱酯 (中間物AD3) (765毫克，2.64毫莫耳）内。將所形成之溶液在 〇°C下攪拌10分鐘，然後添加4-氣基-1-(2,6-二氣苯基）-1Η-吡唑 并P，4-d]嘧啶（中間物BA3) (871毫克，2.91毫莫耳）。使反應混 合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以1M檸檬酸使反應混合物 中和’並將反應混合物以水（20毫升）與EtOAc (50毫升）稀釋。 分離有機層，且以EtOAc (2 X 50毫升）再萃取水層。將合併 之有機物質以飽和鹽水（75毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之50至100% EtOAc，而得產物（445毫 克，30.5%)。4(400 MHz，CDC13) 5 0.05 (6H，s)，0.89 (9H，s)，3.03-3.11 (3H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.77-3.79 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.86 (1H, d), 142269 • 466· 201011026 4.46 (1H, t), 5.66 (1H, q), 7.45 (1H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H，s) ; m/z (ES+) (M+H)+= 554.8 ; HPLC tR= 1.95 分鐘。 中間物BK1 : 2-(4-氯基-1H-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）間苯二腈

Cl

將三氣化磷醯（6842微升，71.40毫莫耳）添加至2-(4-羥基 -1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）間苯二腈（中間物BK2) (1872毫 ❿ 克’ 7.14毫莫耳）中。將所形成之溶液於l〇〇°C下攪拌4小時。 使反應混合物蒸發，並將冰/水添加至殘留物中。在攪拌1 小時後’沉澱物形成，將其濾出，且以水（3 X 5毫升）洗滌， 而得黃色固體。使其在高真空下乾燥20小時，獲得產物（879 毫克，43.9%) ’使用之而無需進一步純化。iH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (t, 1Η), 8.49 (d, 2H), 9.01 (d, 2H) ； m/z (ES'), (M-H)- = 279.15 ; HPLC tR= 2.17 分鐘。

中間物BK2 : 2-(4-羥基-IH-峨唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）間苯二腈 使1-(2,6-二溴苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇（中間物BK3) (686毫克，1.85毫莫耳）與氰化鋅（392毫克，3.34毫莫耳）溶於 DMF (9270微升）中，並密封至微波管件中。將管件以氮滌氣。 添加9,9-二曱基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（215毫克，0.37 毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (170毫克，0.19毫莫 耳）。將反應物在微波反應器中加熱至150°C，歷經5分鐘， 142269 -467- 201011026 並冷卻至室溫。蒸發溶劑。使粗產物吸附至矽藻土上，並 藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之0至10%

MeOH，而得產物（420 毫克，86%)。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.02 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.67 (s, 1H)； m/z (ES_) (M-H)'= 261.13 ; HPLC tR= 1.42 分鐘。 中。p物BK3:l-(2,6-二溴笨基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇

將濃硫酸（1.323毫升’ 24.83毫莫耳）添加至5-胺基-1-(2,6-二 溴苯基）-1Η-吡唑-4-甲腈（中間物BK4) (5.66克，16.55毫莫耳） 在甲酸（50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於1〇〇

°C下授拌3小時。使反應混合物冷卻，並蒸發至大约一半體 積’添加水（20毫升）1且攪拌1小時。將所形成之沉澱物過 濾’以水（3 X 10毫升）洗滌，及在真空中，於50°C下乾燥， 獲得產物（3.60克，58.8%)，使用之而無需進一步純化。NMR

(400 MHz, DMSO) δ 7.49 (t, 1Η), 7.90 (d, 2H), 8.07-8.10 (m, 1H), 8.39 Q (s，1H), 12.43 (s, 1H) ; m/z (ES+), (M+H)+= 371.07 ; HPLC tR= 1.92 分 鐘。 中間物丑1^4:5-胺基-1-(2,6-二溴苯基）-11^比唑-4-甲腈

於氮氣及5°C下，將2-(乙氧基亞曱基）丙二腈（197毫克，1.62 毫莫耳）分次添加至（2,6-二溴苯基）肼（CAS編號14763-29-2) 142269 -468 - 201011026 (430毫克’ 1.62毫莫耳）在Me〇H (8〇85微升）中之經攪拌溶液 内。將所形成之溶液再攪拌丨小時。然後，將反應混合物加 熱至回流’且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至環境溫度， 接著蒸發’獲得粗產物’使用之而無需進一步純化。Wz (Es+)， (Μ+Η)+= 343.06 ; HPLC tR= 1.91 分鐘。

中間物BL1 :⑸-N-(5-氟基吡啶-2-基）-2-經基-3-((8)-1-(三異丙基 矽烧基氧基）丙·2.基氧基）丙酿胺 於氮氣下’將三曱基鋁（5.98毫升，11.96毫莫耳）添加至已 冷卻至0°C之曱苯（20毫升）中之5-氟基吡啶-2-胺（1.340克， 11，96毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇〇c下攪拌2〇分鐘。添 加曱苯（6毫升）中之⑸-2-羥基-3-((R)-l-(三異丙基矽烷基氧基） 丙-2-基氧基）丙酸甲酯（中間物AU5) (2克，5 98毫莫耳），並 使反應物溫熱至室溫’然後回流6小時。使反應混合物冷卻， 及在真空中濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和， ❿ 然後以水（25毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合 併之有機物質以鹽水(20毫升）洗務，接著脫水乾燥辦gs〇4)， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烧中之 30 至 50% EtOAc 溶離，而得產物（1.863 克，75%)。1 h(400 MHz， CDC13) δ 1.03-1.17 (24Η, m), 3.61-3.68 (3H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 4.02-4.06 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.31 (1H, t), 7.40-7.45 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.25-8.28 (1H, m), 9.22 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 415.31 ； HPLC tR= 3.9 分鐘。 142269 •469- 201011026 中間物職：⑻-3-(3-(第三-丁基二曱基石夕烧基氧基）一氮四圜 •1-基）-2-經基_ν.(5·甲基嘧唑·2_基）丙醯胺

於氮氣下，將三甲基鋁（1Μ，在庚烷中）（3 97毫升，397 毫莫耳）添加至已冷卻至0〇c之DCM (4〇毫升）中之5曱基口塞 唑-2-胺（0.434克，3.80毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇t：下 攪拌10分鐘。添加DCM (10毫升）中之（S)-3-(3-(第三-丁基二甲© 基石夕燒基乳基）一氣四圜_1_基）_2_經基丙酸甲酷（中間物ad3) (1克’ 3.45毫莫耳），並使反應物溫熱至室溫，然後於回流 下加熱2小時’接著留置冷卻至室溫過夜❶添加R〇chelle溶 液（20% ; 50毫升）’且將所形成之混合物激烈攪拌9〇分鐘。 將混合物以DCM (50毫升）稀釋，及分離液層。使有機物質 脫水乾燥（MgS〇4)，並蒸發(733毫克）。使殘留物藉急驟式矽

膠層析純化’溶離梯度液為EtOAc中之0至5% MeOH，而得 產物（0.300 克，23.37%)。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 0.03 (6H，s), 0.87 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.90 (2H, d), 2.99-3.10 (2H, m), 3.66-3.79 (2H, m), 4.04 (1H, t), 4.41-4.50 (1H, m), 7.08-7.10 (1H, m) ； m/z (ES+) (M+H)+= 372.39 ; HPLC tR= 2.13 分鐘。 中間物BN1 : (S)-N-(5·氰基吡啶-2-基）-2-經基-3-((R)-l_(三異丙基 矽烷基氧基）丙_2·基氧基）丙醯胺

142269 -470- 201011026 於氮氣下，將三曱基鋁（5,98毫升，比妬毫 冷卻至。。c之甲苯(2。毫升)中之6刪驗赌(1·::二6 毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°C下攪拌20分鐘。添加甲 苯（6毫升）中之⑸-2-羥基-3-((RH-(三異丙基矽烷基氧基）丙_2· 基氧基）丙酸曱酯（中間物AU5) (2克，5.98毫莫耳），並使反 應物溫熱至室溫，然後回流6小時。使反應混合物冷卻，及 在真空中濃縮。以檸檬酸（1M，水溶液）使殘留物中和，然 後以水(25毫升）稀釋，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。將合併 ® 之有機物質以鹽水(2〇毫升）洗滌’接著脫水乾燥（MgS04)， 及蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，以異己烷中之 30 至 50% EtO Ac 溶離，而得產物（1.760 克，69.8%)。1 H(400 MHz, CDC13) (5 1.05-1.18 (27H, m), 1.25 (2H, q), 1.53 (11H, s), 2.04 (1H, s), 2.26 (1H, d), 3.63-3.67 (3H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.32 (2H, d), 7.92-7.95 (1H, m), 8.38-8.40 (1H, m), 8.58 (1H, q), 9.45 (1H, s)； m/z (ES+) (M+H)+= 422.26 ; HPLC tR= 3.85 分鐘。 _ 中間物BOl: (2S)-2-[l-(2-溴基·6-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基] 〇 氧基·Ν-(5·甲基吡畊.2-基)-3_[(2R)-l-三（丙-2-基)矽烷基氧基丙-2-基]氧基丙醯胺

142269 •471 · 201011026 於〇°C及氮氣下，將氫化鈉（0.875克，21.87毫莫耳）添加至 無水THF (35毫升）中之（S)-2-羥基-N-(5-甲基吡畊-2-基)-3-((R)-i_ (二異丙基石夕烧基氧基）丙_2_基氧基）丙醯胺（中間物az2) (3.0 克，7.29毫莫耳）内。將所形成之溶液在〇°c下攪拌1〇分鐘， 然後逐滴添加1-(2->臭基-6-氣苯基）-4-氣基-1H-P比°坐并[3,4-d]°^ 啶（中間物Β02) (2.507克，7.29毫莫耳）在無水THF (20毫升） 中之溶液，歷經1分鐘。將混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘，接 著，使其溫熱至環境溫度，歷經6小時。然後，使其冷卻至 〜〇°C，將混合物倒入冰冷1M #檬酸中，並以EtOAc (50毫升）© 稀釋。將其激烈攪拌10分鐘。分離有機相，以水與鹽水洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物藉急驟式 矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烧中之20至50% EtOAc， 而得產物（4.90 克，93%)。1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 0.88-1.03 (21H, m), 1.09-1.11 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.52-3.57 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 5.92-5.98 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.30-8.31 (1H, m), 8.53-8.54 (1H, m), 8.63 (1H, s), 9.11 (1H, s), 11.19 (1H, s) ； m/z ® (ES_) (M-H)_= 718 ; HPLC tR= 3.95 分鐘。 中間物B02 : 1-(2-溴基-6·氣苯基)-4-氣基吡唑并[4,5-e]嘧啶

CI

將三氣化磷醯（30.4毫升’ 326.37毫莫耳）以一份添加至丨-(2- 142269 -472- 201011026 /臭基-6-乳本基）-1Η-ρ比嗤并[3,4-d], π定-4-醇（中間物AH4) (4.25 克’ 13.05毫莫耳）中’並將所形成之懸浮液於1〇〇〇c下搜拌2 小時。然後，使其冷卻’並蒸發。使殘留物溶於甲苯(6〇毫 升）中’傾倒在冰上’以醋酸乙酯（4〇毫升）稀釋，且攪拌1 小時。分離有機相’以水(4 X 25毫升）與鹽水（25毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發成淡黃色油，其係在靜置 時結晶·，獲得產物（4.3克，95%)，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 5 7.66 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.94 ® (1H^ άάΧ 8.89 (1H, s), 8.93 (1H, s) ； m/z (ES+) (M+H)+= 345 ； HPLC tR = 2.90分鐘。 生物學 試驗： 式（I)化合物之生物學作用可以下述方式測試： (1)酵素活性 重組人類胰GLK之酵素活性可經由培養GLK、Ατρ及葡萄 ❹糖進打度量。可測定產物形成之速率，其方式是使此檢測 聯結至G-6-P脫氫酶，NADp/NADpH系統，及度量34〇毫微米 下之光密度隨著時間之線性增加，如在Br〇cklehurst等人（糖 尿病2004, 53, 535-541)中所述者。 般而„，本發明化合物會使葡萄糖激酶活化，具有〇 低於約 100 _，惟實例2、5、8、η、14、23、32、36及76 除外。 已發現本發明之實例具有下列平均％: 142269 -473 - 201011026 實例 編號 EC50/ uM 實例 编號 EC50/ uM 實例 編號 EC50 /uM 實例 編號 EC50/ uM 實例編號; EC50/ uM 1 0.62 56 3.1 112a 0.22 149 0.66 204 1.3 2 >93 57 30 113 0.3 150 1 205 0.24 3 0.17 58 1.95 113a 0.3 151 1.7 206 0.57 4 3.4 59 0.65 114 2.1 152 0.49 207 5 5 >100 60 1.7 115 0.11 153 0.28 208 2.8 6 0.68 61 1.7 115a 0.098 154 1.2 209 1.5 7 3.7 62 12 116 2.3 155 0.76 210 1.2 8 91 63 >4.5 117 6.8 156 0.087 211 1.1 9 0.52 64 10 118 0.15 157 0.14 212 0.49 Ίό 2.7 65 >91 118a 0.12 158 0.15 213 1.1 11 >52 66 >91 119 1.2 159 0.85 214 0.32 12 2.4 67 2.4 120 0.54 160 0.28 215 0.2285 13 1.4 68 >8.4 125 0.31 161 0.61 216 0.1634 14 >82 69 0.52 126 0.57 162 1.5 217 0.4415 15 2.7 70 15 127 6 163 0.58 218 0.2147 16 0.29 71 1.6 127a 1.1 164 0.93 219 0.28 _丨 __ 一 17 0.064 72 2.9 127b 0.84 165 0.37 220 0.22 18 32 73 >18 127c 0.67 166 2.9 221 0.31 19 0.095 74 >100 127d 0.67 167 1.1 222 0.14 20 9.3 n 75 >100 127e 0.55 168 3.9 223 0.31 21 0.032 76 >36 127f 1.1 169 1.7 224 0.51 22 0.19 81 4.7 127g 0.3 170 1.5 225 0.22 23 >100 82 0.1 127h 6.4 171 0.33 226 0.13 一.24 0.12 83 0.87 127i 0.36 172 0.81 227 0.32 Ί5 1.2 84 0.47 127j 0.58 173 0.92 228 0.46 26 35 85 9.5 127k 0.56 174 0.23 229 0.11 27 1 86 1.5 1271 0.5 175 0.27 230 0.11 28 0.11 87 0.32 128 0.92 176 0.38 231 0.26 142269 -474- 201011026 29 0.058 88 5.1 128a 0.62 177 1.5 232 0.54 30 4.8 89 1.5 129 1.3 178 4.3 233 0.21 31 0.35 .90 5.4 130 1.1 179 0.62 234 0.21 32 >80 91 0.16 131 0.41 180 0.94 235 0.4 33 >1.7 92 0.42 132 0.47 181 3.3 236 0.74 34 1.9 93 3.3 133 1.1 182 3 237 0.47 35 2.1 94 9.2 134 0.44 183 7.7 238 0.42 36 >82 95 39 135 5.9 184 1.5 239 0.49 37 1.3 96 1.3 136 2.1 185 3.7 240 0.45 38 0.02 97 1.2 137 0.35 186 1.8 241 0.35 39 11 97a 0.46 138 0.81 187 1.7 242 0.22 40 0.14 98 0.11 139 1.4 188 1.1 243 0.57 41 0.12 99 9.3 140 1.2 189 0.6 244 0.33 42 0.41 100 1 141 0.34 190 0.37 245 0.47 43 4.2 101 5 142 2.4 191 0.84 246 0.22 44 3.4 102 0.13 143 0.18 192 0.36 247 0.59 45 1.4 103 0.28 143a 2.6 193 3.3 248 0.64 46 1.6 104 1.2 143b 0.26 194 0.58 249 0.59 47 1 105 0.51 143c 0.61 195 2 250 0.23 48 11 106 6.9 143d 0.59 196 1.7 251 0.35 49 34 107 3.6 143e 0.53 197 0.6 252 0.45 50 0.59 108 1.3 143f 0.98 198 2.2 51 4.4 109 3.2 144 0.51 199 1.1 52 2.9 110 1 145 0.23 200 0.44 53 0.78 111 0.33 146 0.96 201 0.65 54 4 111a 0.21 147 7.8 202 0.34 55 >20 112 0.26 148 0.93 203 0.83

亦發現下列化合物具有平均EC5〇大於約100 /iM : 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]硫基-N-(5-甲基-2-吡啶 基）辛醯胺； 2-[1-(2-氯苯基）吡唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]硫基-4-(2-曱氧基乙氧 142269 -475- 201011026 基）-N-(5-甲基-2-吡啶基）丁醢胺； 2-(1-甲基吡唑并[4,5-e]喷啶斗基）氧基_N (5-甲基-2_p比啶基）4_ 甲磺醯基-丁醯胺； (R) 4甲氧基Ν·(5_甲基_24。定基）_2 [1_(2_ρΛ唆基㈣峻并[4,5 e] 嘧啶-4-基]氧基-丁醯胺； 〇^2-[1-(2-曱氧苯基）,比嗤并[4,5_e心定_4基]氧基_n (5曱基_2_ 吡啶基）丙醯胺； 2-[1-(2-氯苯基风唑并[4,5-e]嘧啶斗基]氧基各異丙氧基_N_(5_ 甲基-1，3,4-吟一°垒-2-基）丙醯胺； · 2-[1-(2-氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4_基]氧基_N (4氰基_2吡啶 基）-3-異丙氧基-丙醯胺； 2-[1-(2-氣笨基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4-基]氧基_3_異丙氧基_N_嘧 啶-2-基丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡啶基风唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-3-異丙 氧基-N-(3-甲基-2-P比σ定基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基各異丙 氧基-N-(4-甲氧基-2-吡啶基）丙醯胺； 〇 (2S)-2-[l-(3-氣基-2-ρ比咬基）?比嗤并[4,5-e]嘴咬-4-基]氧基-N-(l，5- 二曱基-1，2,4-三唑-3-基）-3-異丙氧基-丙醯胺。 重組GLK之產生： 人類 GLK 係使用 Sambrook J，Fritsch EF 及 Maniatis T，1989 中所 述之已建立技術，藉由PCR，個別地自人類騰mRNA獲得。 PCR 引物係根據 Tanizawa 等人，1991 與 Bonthron，D.T.等人，1994 中所示之GLK cDNA順序（後來在Warner J.P. 1995中經改正）作 142269 -476- 201011026 於Bluescript II載體中之無性繁殖 GLK係被無性繁殖於大腸桿菌中，使用pBluescript II (Short 等人，1998)，其為一種重組無性繁殖載體系統，類似 Yanisch-Perron C等人（1985)所採用者，包含一個colEI為基礎之 複製子，帶有多鏈結DNA片段，含有多重獨特限制位置， 被噬菌體T3與T7啟動子順序侧面相接；一個絲狀噬菌體複 製之來源，及一個胺苄青霉素抗藥性標記基因。 ❿轉變 大腸桿菌轉變係一般性地藉由電擊穿孔進行。使菌株 DH5a或BL21 (DE3)之400毫升培養物，在L-培養基中生長至 OD 600為0.5，並藉離心在2,000克下採集。將細胞在冰冷去 離子水中洗滌兩次，再懸浮於1毫升10%甘油中，並以數液 份儲存於-70°C下。連接混合物係使用Millipore V系列TM薄膜 (0.0025毫米孔隙大小）脫鹽。將40毫升細胞與1毫升連接混 合物或質粒DNA，在冰上，於0.2公分電擊穿孔比色杯中培 養10分鐘，然後使用Gene PulserTM裝置（BioRad)於0.5kV公分-1， 250 mF下脈衝。轉化株係在補充10毫克/毫升下之四環素或 100毫克/毫升下之胺芊青霉素之L-瓊脂上選擇。 表現 GLK係自載體pTB375NBSE表現於大腸桿菌BL21細胞中， 產生重組蛋白質，含有6-His標記，緊鄰N-末端曱硫胺酸。 或者，另一種適當載體為pET21(+)DNA，Novagen，目錄編號 697703。6-ffis標記係用以允許重組蛋白質於裝填購自Qiagen 142269 -477· 201011026 之錄-氮基三醋酸瓊脂糖（目錄編號30250)之管柱上純化。 (2) 口服葡萄糖容許度試驗(〇GTT)或葡萄糖作用形態 口服葡萄糖容許度試驗係在有知覺Zucker肥胖fa/fa大白 鼠（12-13週大或較大）上進行。動物係在用於實驗之前斷食2 小時。待測化合物或媒劑係在2克/公斤體重之劑量下口服 投予葡萄糖溶液之前12〇分鐘，以口服給予。在葡萄糖投藥 之前與之後（時間過程為6〇分鐘），自不同時點採取之尾部 採血試樣，使用ACCUcheck葡萄糖計度量血糖含量。產生血 糖含量之時間曲線，並計算曲線下方面積(AUQ歷經12〇分 鐘（葡萄糖投藥之時間為時間零）。敎在葡萄糠漂移上之 百分比降低’使用媒劑對照組中之AUC作為零百分比降低。 關於葡萄糖作用形態，待測化合物或媒劑係在有

Zrr肥胖驗大白鼠_週大或較大）進入暗循環似小 日、）之㈣分鐘給予。在12_小時暗循環期間自+同時 (AUC)歷經12_小時（暗循 n 為時間零）。測定在葡葙癱 漂移上之百公眩 Λι 甫』甸糖 刀比降低，使用媒劑對照組中 分比降低。 之AUC作為零百 ::取：尾部採血試樣，使用—^葡萄糖計度量血糖 Z、: 糖含量之時間曲線，並計算曲線下方面積 142269 -478-

Claims (1)

1. 201011026 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物： R3 I Ο^.Ν—Η

   _ 或其藥學上可接受之鹽，其中： Α與Β各為Ν或CR6，其條件是Α與Β中至少一個為CR6 ; X為C或N; Y為CH或N ; Z為C或N; 其中X、Y及Z係經選擇，以致X、Y及Z之至少兩個為N， 含有彼等之環為芳族，且任何環氮原子均未被四級化； R1為（1-6C)烷基、芳基、芳基（1-6C)烷基或ΗΕΤ-1，其中芳基、 ® 芳基（1-6C)烷基及ΗΕΤ-1係視情況被一、二或三個基團取 代，取代基獨立選自鹵基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三 氟甲基、（1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺 醯基、氰基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺甲醯基、N-(1-4C) 烷基胺甲醯基、Ν,Ν-二（1-4C)烷基胺曱醯基、胺基磺醯基、 (1-6C)烷胺基磺醯基、二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺 基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基 S(0)p(l-4C)烷基、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、 142269 201011026 二（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、（1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-、（1-6C) 烷基磺醯氧基、（3-6C)環烷基磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺 基、一氮四圜基羰基、四氫吡咯基羰基及HET-3A ; 其中HET-1為5-或6-員C-連結之雜芳基環或式-D-E之稠合雙 環狀環系統， 其中環D係被連接至Z，且為6-員芳基或雜芳基環，及環e 為5-或6-員雜芳基、雜環基或環烧基環，其係在任何可取 得位置處稠合至環D; R2為（1-6C)烷基，視情況被一或兩個羥基或被下列之一取❿ 代：羧基、胺曱醢基、N，N-二（1-4C)烷基胺甲醯基、（1_6C) 烧氧羰基、基團-N(R7 )COR8或基團NR9 R1 〇 ; 或尺為基團-((1：11114)11-?-(5，其中11為1,2,3或4; P為選自Ο、S02、CONH及NHCO之連結基； Q係選自（1-6C)烧基、（3-6C)環烧基及4_，5_或6員雜環基（其 中該雜環基環含有1，2或3個獨立選自〇、N及s之雜原 子’其條件是沒有〇〇、S-S或as鍵結，其中在該環中之 可採用碳原子可被氧化成幾基，在該環中之可採用硫原子參 可被氧化⑽或so2基團，且其中係視情況有雙鍵在該環 中），且Q係視情況在可採用之碳廣子 氧基取代； 炭原子上被減或⑴峨 ^為基團卿2,其中勝2為5_或6散連结之單環狀雜芳 基環，含有氮原子在2_位置上， ” 立選自之其他環雜原子；==1或2個獨 C·連結之雙環狀雜芳基環，含有氮原子在2-位置1或2 142269 201011026 至高五個獨立選自Ο、N及S之其他環雜原子； 其中HET-2係視情況在可採用之碳原子上或在環氮原子 (其條件是不會藉以被四級化）上，被1或2個獨立選自R11 之取代基取代； 各R4係獨立選自氫、羥基、曱基及乙基；其條件是，當η 為>1時，則不超過兩個R4基團為羥基； R5為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； R6為Η、（1-4C)烷氧基或（1-4C)烷基； Ο R7為Η或（1-4C)烧基； R8為（1-4C)烷基； R9為Η或（1-4C)烷基，視情況被羥基或曱氧基取代； R10為Η或（1-4C)烷基； 或-NR9R1G係形成視情況被羥基取代之一氮四圜； R11係獨立選自_基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、三氟甲基、 (1-6C)烷硫基、（1-6C)烷基亞磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基、氰 基、羧基、（1-6C)烷氧羰基、胺甲醯基、N-(1-4C)烷基胺甲醯 基、Ν,Ν-二（1-4C)烷基胺甲醯基、胺基磺醯基、（1-6C)烷胺基 磺醯基、二（1-6C)烷胺基磺醯基、（1-4C)烷醯胺基、羥基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、（1-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基（其 中p為0，1或2)、胺基（1-4C)烷基、（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、 二（1-4C)烷胺基（1-4C)烷基、（1-6C)烷氧羰基（1-4C)烷基-、（1-6C) 烷基磺醯氧基、（3-6C)環烷基磺醯基、（1-6C)烷基磺醯基胺 基、一氮四圜基羰基、四氫吡咯基羰基及HET-3 ; HET-3與HET-3A各獨立為5-或6-員C-或N-連結之未經取代之 142269 201011026 雜芳基環，含有1，2或3個獨立選自〇、n及S之環雜原子， 或4-，5-或6-員C-或N-連結之未經取代之飽和雜環基環，含 有一個選自Ο、N及S之環雜原子； L為S、Ο或NR12 ;且 R12為Η或（1-4C)烷基； 但排除 Ν-(5-氯基-2-ρ比咬基）-2-[(1-苯基-1Η-Ρ比唾并[3,4-d]喷咬_4_基）辟 基]丙醯胺； N-[l-(l-甲基乙基HH-H5-基]-2-[(l-苯基-1H-吡唑并p，4_d]嘲0 啶-4-基）硫基]丙醯胺， N-(5-(曱基）異噚唑-3-基）-2-[[1-(4-氟苯基）_1H_吡唑并[3 4 d]嘯咬 -4-基]硫基]丁醯胺； N-(5-(曱基）異哼唑-3-基）-2-[[1-(4-氟苯基）_1H-吡唑并[3 4命密。定 -4-基]硫基]丙醯胺； (2R)-2-[l-(3-氯基H定基）P比唾并[4,5-e]喷咬_4_基]氧基_5_羥 基-N-(5-曱基-2-ρ比咬基）戊醯胺； (2R)-N-(5-氣基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氣基-2·吡啶基）p比唑并[4,5_e] © 嘧啶-4-基]氧基-5-羥基-戊醯胺； (2S)-2-[l-(3-氣基-2-吡啶基）吡唑并[4,5_e]嘧啶斗基]氧基_N (5_ 氰基-2-吡啶基）-3-[(lS)-2-羥基-1-甲基·乙氧基]丙醯胺； (2R)-2-[l-(2-氣苯基）说唾并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基_N (5氰基_2_ 吡啶基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氰基-2-吡啶基）_2_[H2,5_二甲基苯基）吡唑并[4,5叫嘧 啶-4-基]氧基-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； 142269 201011026 (2S)-3-(2-羥乙氧基）-N-(5-甲基-2-吡啶基）-2-(9-苯基嘌呤-6-基） 氧基丙醯胺； (2R)-2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氟基-2-吡啶基）-3-(2-羥乙氧基）丙醯胺； (2S)-N-(5-氣基-2-峨。定基）-2-[1-(3-氯基-2-ρ比咬基）峨嗤并[4,5-e] 嘧啶-4-基]氧基-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丙醯胺； (2R)-N-(5-氯基-2-吡啶基）-2-[1-(3-氯基-2-吡啶基）峨唑并[4,5-e] ’咬-4-基]氧基-3-[(2R)-2-羥基丙氧基]丙醯胺； (2S)-2-[l-(3-氯基-2-吡啶基 >比唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基善(5_ 氰基吡啶基）各(3-羥基環丁氧基）丙醯胺；及 (2S) N (5-氯基_2-p比咬基）_2-[ι_(3-氣基-2-u比唆基）p比嗤并[4χ 嘧啶斗基]氧基-3-(3-羥基環丁氧基）丙醯胺。 2.如响求項1之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為 式（IA)化合物

   3. 其中 R及R3均如請求項1中之定義 如請求項1之式（I)化合物或其藥學上 式（IB)化合物 可接受之鹽’其係為 142269 201011026

   (IB) 4. 其中R、R2及R3均如請求項1 如明求項1之式①化合物或其 式（1C)化合物 中之定義。 藥學上可接受之鹽，其係為

   其中R、R2及R3均如請求項1中之定義。

   1青求員1或2之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 為HET-1，視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立 自鹵基（特別是氯基）、（1-4C)烷基' (1-4C)烷氧基、三氟 甲基、（1-6C)院基確酿基及氰基。 6.如研求項1、2或5之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中 R2為視情況被一或兩個羥基取代之（1_6C)烷基，或R2為基團 -(CHR4)n.p-Q ; 142269 -6- 201011026 n 為 1，2, 3 或 4 ; 一個R4為視情況選用之羥基，而其他R4基團（在可應用之 情況下）為氳或甲基； p為氧連結基； Q為（1-6C)烧基、（3-6C)環烷基或4-，5-或6-員雜環基，且Q係 視情況在可採用之碳原子上被羥基或（1_4〇烷氧基取代。 7.如請求項1、2、5或6之式（I)化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中 _ R3為吡啶基，在相對於對CONH基團之連接點之對位上被 選自鹵基、（1-4C)燒基、（1-6C)烧基石黃醢基、n，N-二烧基胺甲 酿基及氰基之取代基取代。 8·如請求項1之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係為 本文中實例之化合物或其藥學上可接受之鹽。 9.如請求項丨之式①化合物’其係選自下列之一或多種： (2S)-N-(5-氣基p比咬-2-基）-2-(1-(3-氯基p比咬_2_基）_ih-p比嗤并 鑄 [3’4-d]e密咬-4-基氧基）-3-(3-經基一氮四圜_1_基）丙醢胺； (2S)-2-(l-(2-氣基-6-氰基苯基）-1Η-ρ比唾并[3,4-d]嘯咬-4-基氧 基）-N-(5-氯基ρ比咬-2-基）-3-(2-經乙氧基）丙酿胺； (2S)-N-(5-氣基被咬-2-基）-2-(1-(3-氯基峨。定_2_基）_1H_p比嗤并 [3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-3-((R)-l-羥丙-2-基氧基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣苯基 >比唑并[4,5-e]嘧咬-4-基]氧基咎(5_氣基 -2-p比咬基）-3-(3-經基一氣四圜-1-基）丙酿胺； (2S)-2-[l-(2-氣基-6-氰基-苯基）咐唑并[4,5<]嘧咬·心基懷基 -N-(5-氣基-2-说咬基）-3-[(lR)-2-經基小曱基_乙氧基]丙醯胺； 142269 201011026 (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基）p比唾并[4,5__啶_4基]氧基 -3-[(lR)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]_Ν_(5_甲基吡畊_2基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氯苯基风唑并[4,5_e]嘧啶冬基]氧基_ν (5氟 基-2-ρ比咬基）-3-(2-經乙氧基）丙醢胺，· (2S)-2-[l-(2-氣苯基风唑并[4,5_e]嘧啶冰基]氧基各(3幾基 一氮四圜-1-基）-N-(5-甲基吡畊_2-基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2,6-二氣苯基）吡唑并[4,5_e]嘧啶_4·基]氧基冬(3羥 基一氮四圜-1-基）-N-(5-甲基吡畊_2_基）丙醯胺； (2S)-2-[l-(2-氯苯基）吡唑并[3,4_d]嘧啶_4基]氧基_n (5氣基 -2-吡啶基）-3-(3-羥基一氮四圜小基）丙醯胺； (2S)-2-[H2,6-二氣苯基）吡唑并[3,4_d]嘧啶斗基]氧基_n (5氟 基-2-吡啶基>3-(3_羥基一氮四圜小基）丙醯胺；及 (2S)-2-[l-(2-氯基-6-氰基-苯基）吡唑并[3,4 d]嘧啶冰基]氧基 -N-(5-氟基-2-吡啶基）_3_(3_羥基一氮四園小基）丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 ίο. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合 物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑 或載劑。 11. 如明求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係作為藥劑使用。 12. 種如m求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可接受 之瓜於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於治療第2型糖尿 病。 13種口療GLK所媒介疾病之方法，其方式是對需要此種治 142269 201011026 療之哺乳動物投 至9中任—項之式 疾病為第2型糖尿 有效1之如請求項1 (I)化合物，或：Μ： Μ 與 ι_ -τ 一 兄八樂學上可接受之鹽。 14.如請求項13之方 、·乃古，其令G£K所媒介之 病0 15. 如請求項1至9令任 鹽，其係作為藥劑用 16. 如請求項15之化合物 型糖尿病。 一項之化合物或其藥學上可接受之 於治療經過GLK所媒介之疾病。 ，其中經過GLK所媒介之疾病為第2

   •一種製備如本文中所述之式(I)化合物之方法。 18.種醫樂組合’其包含如請求項i至9中任—項之化合物 與另—種具藥理學活性之物質。 口 19·如請求項18之醫藥組合，其中另一種具藥理學活性之物質 係為用於治療第2型糖尿病之藥劑。 2〇.如請求項15之化合物’其中經過GLK所媒介之疾病為肥 胖。 • 21.—種環氧乙烷_2_羧酸甲酯（ιχ)與醇R〇H (其中r為（ye)烷 基、（3-6C)環烷基或R'SiOWC)烷基（其中各Rx係獨立選自 (1-6C)烷基與苯基）之反應’於三氟曱烷磺酸鎂存在下，在 醋酸乙酯中，獲得式（X)化合物。 〇

   Ovj^-OMe (IX) (X) 142269 201011026 四、指定代表圖： (一)本案指定代表圖為：（無） —(二)本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I)

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