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TW202409011A - 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑 - Google Patents

人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑 Download PDF

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TW202409011A
TW202409011A TW112117464A TW112117464A TW202409011A TW 202409011 A TW202409011 A TW 202409011A TW 112117464 A TW112117464 A TW 112117464A TW 112117464 A TW112117464 A TW 112117464A TW 202409011 A TW202409011 A TW 202409011A
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pyrimidin
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TW112117464A
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道格拉斯 Ｃ 必薛爾
布雷特 安布勒
奇拉 Ａ 阿瑪寇斯
克里斯多夫 詹姆士 邦賈德
丹妮爾 Ｍ 赫茲
彼得 Ｊ 曼利
凱莉 安 Ｓ 施力格爾
賴 琳達 Ｍ 蘇安
馬哈迪 亞茲達尼
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美商默沙東有限責任公司
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Abstract

本發明係關於式I化合物：

Description

人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑
本發明係關於適用於抑制呼吸道融合病毒複製及間質肺炎病毒複製之治療性化合物。治療化合物可用於治療或預防呼吸道融合病毒感染及間質肺炎病毒感染。
副黏液病毒為包膜負股RNA病毒，其為明顯的人類及動物病原體。人類呼吸道融合病毒(hRSV，RSV)屬於副黏液病毒科(family Paramyxoviridae)、肺病毒亞科(subfamily Pneumovirinae)。已鑑別出兩種次型，A型及B型，且該等次型為年齡小於6個月之兒童中重度呼吸道感染之主要病因且有時甚至為致命的。患有基礎疾病(諸如COPD、哮喘、癌症、免疫功能不全狀態(包括HIV或移植術後))之成年人亦有發生嚴重RSV感染之風險。每年由於急性呼吸道感染而住院治療的超過50歲之成年人中有15%係由RSV引起。在美國，RSV每年導致超過100,000人住院，且估計每年在全球範圍內會導致160,000人死亡。其他家族成員，包括人類間質肺炎病毒(hMPV)及人類副流感病毒(hPIV)，與hRSV類似，亦可導致急性呼吸道疾病。
RSV基因體為大約15 kb之單股反義RNA分子，其編碼11種蛋白質。此等蛋白質中之兩者為病毒粒子之主要表面醣蛋白。此等蛋白質為(i)介導與細胞結合之病毒的附著(G)蛋白，及(ii)促進病毒膜與細胞膜在感染週期之初始階段融合及經感染的細胞之膜與相鄰細胞之膜融合以形成特徵融合細胞的融合(F)蛋白。四種多肽與病毒RNA基因體一起形成RSV核糖核蛋白(RNP)複合物。此等蛋白質為核衣殼(N)蛋白、磷蛋白(P)、RNA聚合酶(L)蛋白及轉錄因子M2-1，其各自亦為病毒基因體之轉錄及複製以及藥物發現研究之主題所必需的。
hMPV係繼hRSV之後幼兒下呼吸道感染的第二個最常見原因。hMPV係造成住院及門診兒童5至40%呼吸道感染的原因。在健康成年人中，hMPV通常會導致輕度呼吸道感染；然而，70歲及以上的成年人、免疫功能不全的個體以及患有諸如哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)等合併症的人因hMPV感染而患上嚴重疾病及住院治療的風險更高。hMPV基因體為大約13 kb且組織結構類似於hRSV。hMPV基因體RNA複製及mRNA轉錄依賴於hMPV L-蛋白聚合酶，該酶與hRSV L-蛋白聚合酶高度同源。
目前可用於預防及治療RSV感染的選擇很少。還沒有上市的RSV疫苗。福馬林不活化病毒之臨床試驗與感染RSV的嬰兒疾病嚴重程度增加有關(參見Kim等人， American Journal of Epidemiology, 89:422-434 (1969))。單株抗體帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)已被批准用於預防性用途，但療效有限，且由於成本較高，其使用僅限於高危嬰兒。利巴韋林(Ribavarin) (ViraZole®)係一種鳥苷核苷類似物廣譜抗病毒藥，已被批准用於治療嬰兒RSV感染的吸入療法，但缺乏明確的療效資料(Fearns等人，2016 Antiviral Research, 134:63-76)。此外，利巴韋林之致畸潛力給護理人員帶來了巨大的風險。目前RSV感染患者之護理標準係姑息治療(palliative)，包括補充氧氣及靜脈輸液。
仍然需要具有適合受影響人群中大量患者的藥動性特性的抗病毒劑。本發明提供可用於抑制呼吸道融合病毒複製及間質肺炎病毒複製之新穎hRSV及hMPV複製抑制劑，以滿足此需要。
本發明係關於適用作抗病毒劑之式I化合物及其實施例，其用於抑制hRSV及hMPV複製以及治療及/或預防hRSV及hMPV感染。亦提供包含本發明化合物之組合物及使用方法。
本發明係關於式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地選自-CH及N； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵基及C 1-6烷基； R 3為5員芳族雜環基環，其由以下構成： (1)三個碳原子，及(i)兩個N，(ii) N及NH，或(iii) N，及一個S或O，或 (2)兩個碳原子，及(i)三個N，(ii)兩個N及一個NH，或(iii)兩個N，及一個S或O， 其中該雜環基環未經取代或經1、2或3個取代基取代，在價數允許時，該等取代基在每次出現時獨立地選自： (a)鹵基， (b) -NH 2， (c) -C 3-6環烷基， (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、二鹵基、-OH、-NH 2及三唑，及 (e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2；
   表示如下雙環： (i)           或(ii)
2-氮雜雙環[2.2.0]己烷 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；
R 4為-H、鹵基或-C 1-6烷基； R 5為-O-或-NH-； X 3、X 4及X 5中之一者為N且其餘各自為CH；或X 3及X 4中之一者為N，且X 5為未經取代或經鹵基取代之C 1烷基； R 6係選自未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2及 ；且 R 7係選自： (1)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基， (b) -CN， (c)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-C 1-6烷基； (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-OC 1-6烷基，及 (e)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基：鹵基、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基(例如F、Cl)、(ii) CN、(iii)未經取代之-C 1-3烷基，及(iv) -CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-C(CH 3)F 2； (3)經1、2或3個獨立地選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3之取代基取代的哌啶基； (4) ； 其中R 9a及R 9b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3； (5)雙環環系，其選自： 其中R 10、R 11及R 12在每次出現時獨立地選自-H、-C 1-3烷基、-CF 3及1、2或3個鹵基； (6) ；及 (7) ，其中R 13獨立地選自-H及鹵基，且y為1、2或3。
在一些實施例中， X 1及X 2各自獨立地選自-CH及N； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵基及C 1-6烷基； R 3為5員芳族雜環基環，其由以下構成： (1)三個碳原子，及(i)兩個N，(ii) N及NH，或(iii) N，及一個S或O，或 (2)兩個碳原子，及(i)三個N，(ii)兩個N及一個NH，或(iii)兩個N，及一個S或O， 其中該雜環基環未經取代或經1或2個取代基取代，在價數允許時，該等取代基在每次出現時獨立地選自： (a)鹵基、(b) -NH 2、(c) -C 3-6環烷基、 (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2，及 (e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2；
   表示如下雙環： (i)            或(ii)
2-氮雜雙環[2.2.0]己烷 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；
R 4為-H、鹵基或-C 1-6烷基； R 5為-O-或-NH-； X 3、X 4及X 5中之一者為N，且其餘各自為CH； R 6係選自未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2及 ；且 R 7係選自： (1)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基， (b) -CN， (c)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-C 1-6烷基； (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-OC 1-6烷基，及 (e)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基：鹵基、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基(例如F、Cl)、(ii) CN及(iii) -CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-C(CH 3)F 2； (3) 其中R 8a及R 8b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3； (4) ；且 其中R 9a及R 9b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3； (5)雙環環系，其選自： ， 其中R 10、R 11及R 12在每次出現時獨立地選自-H、-C 1-3烷基、-CF 3及1、2或3個鹵基。
本發明之 實施例 1為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i) X 1及X 2各自為N，(ii) X 1為N且X 2為-CH，(iii) X 1為-CH且X 2為N，或(iv) X 1及X 2各自為-CH。其類別為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：(i) X 1及X 2各自為N，(ii) X 1為N且X 2為-CH，或(iii) X 1及X 2各自為-CH。
本發明之 實施例 2為式I化合物及實施例1，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 2各自獨立地選自-H、鹵基及C 1-3烷基。在其第一類別中，R 1及R 2各自獨立地選自-H、-F、-Cl及C 1-3烷基。在其第二類別中，R 1及R 2各自獨立地選自-H、-F、-Cl及-CH 3。
本發明之 實施例 3為式I化合物，及實施例1及2中之每一者，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係選自： 其中*為與 之連接點， 且R a、R b、R c、R d、R e、R e1、R f、R f1及R g各自獨立地選自：(a) -H、(b)鹵基、(c) -NH 2、(d) -C 3-6環烷基、(e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH及-NH 2之取代基取代的-C 1-6烷基，及(f)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基、-OH及-NH 2之取代基取代的-OC 1-6烷基。
在 實施例 3之一類別中，R a、R b、R c、R d、R e、R e1、R f、R f1及R g各自獨立地選自：(a) -H；(b)鹵基(例如-F及-Cl)；(c) -NH 2；(d)-C 3-6環烷基(例如環丙基)；(e)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-3烷基：鹵基(例如-F及-Cl)、-OH及-NH 2；及(f)未經取代經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-3烷基：鹵基(例如-F及-Cl)、-OH及-NH 2。
在 實施例 3之一類別中，R a、R b、R c、R d、R e、R e1、R f、R f1及R g中之任一者為未經取代之-OC 1-6烷基，或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-3烷基：二鹵基(例如二氟基(F 2))及三唑(例如2 H-1,2,3-三唑)。在一些實施例中，R 3為上文所說明之經R f及/或R f1取代之吡唑部分。在此類別之一些子實施例中，R f及R f1中之一者為未經取代之-OC 1-6烷基，或經選自二鹵基及三唑之取代基取代的-C 1-3烷基。在一些實施例中，R f為-OC 1-3烷基(例如，-OCH 3)，且R f1為H。在一些實施例中，R f為經二鹵基或三唑取代之-C 1-3烷基，且R f1為H。在一些實施例中，R f為甲基二氟基(CH 2CHF 2)，且R f1為H。在特定實施例中，Rf為甲基-2 H-1,2,3-三唑(CH 2-C 2H 2N 3)，且R f1為H。
本發明之 實施例 4A為式I化合物，及實施例1至3中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 。
本發明之 實施例 4B為式I化合物，及實施例1至3中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 為 。
本發明之 實施例 5，以及實施例1至3、4A及4B及其類別為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4係選自-H、鹵基及-C 1-3烷基。在其第一類別中，R 4係選自-H、-F、Cl或-C 1-3烷基。在其第二類別中，R 4係選自-H、F、Cl或-CH 3。
本發明之 實施例 6A為式I化合物，及實施例1至5中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-O-。
本發明之 實施例 6B為式I化合物，及實施例1至5中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-NH-。
本發明之 實施例 7為式I化合物，及實施例1至5、6A及6B中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為N，且X 4及X 5各為CH；或X 4為N，且X 3及X 5各為CH；或X 5為N且X 3及X 4各為CH；或X 3為N，X 4為CH，且X 5為CF或CCl。
在實施例7之一類別中，X 5為未經取代或經鹵基取代之C 1烷基。在此類別之子實施例中，X 5為經鹵基取代之C 1烷基。在一些實施例中，X 5為CF或CCl。在一些實施例中，X 5為CF。在一些實施例中，X 5為CCl。在一些實施例中，X 3為N，X 4為CH，且X 5為CF或CCl。
本發明之 實施例 8為式I化合物，及實施例1至7中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基(例如F或Cl)、-OH、-NH 2及 。在一些實施例中，R 6為經-NH 2取代之-C 1-6烷基，例如經-NH 2取代之C 3烷基。
在其另一類別中，R 6係選自未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-3烷基：F、Cl、-C(CH 3) 2NH 2、-C(CH 3)(NH 2)CH 2OH及 。
本發明之 實施例 9為式I化合物，及實施例1至8中之每一者及其類別，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係選自： (1)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基(例如-F、-Cl)， (b) -CN， (c)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-3烷基(例如甲基)：(i)鹵基(例如-F及-Cl)及(ii) -OH， (d)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-3烷基：(i)鹵基(例如F及Cl)及(ii) -OH， (e)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基(例如環丙基)：鹵基(例如F或Cl)、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基(例如F或Cl)、(ii) CN、(iii)未經取代或經1至3個F或Cl取代之-C 1-3烷基(例如-CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-C(CH 3)F 2)； (3) ； (4)未經取代或經取代之環己烯基，其選自 ，其中R 8及R 9各自獨立地選自-H、-CH 3及-CF 3；及 (5)雙環環系，其選自： ， 其中各雙環環系未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自-C 1-3烷基及1、2或3個鹵基(例如F、Cl)之取代基取代。
在一些實施例中，R 7為(3)經1、2或3個獨立地選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3之取代基取代的哌啶基。在一些實施例中，R 7為經1、2或3個獨立地選自-C 1-3烷基及-CF 3之取代基取代之哌啶基。在一些實施例中，R 7為4,4-二甲基哌啶基。在一些實施例中，R 7為4-(三氟甲基)哌啶基。在一些實施例中，R 7為2,4,4-三甲基哌啶基。在一些實施例中，R 7為2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶基。
在一些實施例中，R 7為經鹵基取代(例如，-F、-Cl)之苯基。
在實施例9中，R 7可為以下雜環己烯基： 。
在一些實施例中，R 7為： 。
在一些實施例中，R 7為 ，其中R 13獨立地選自-H及鹵基，且y為1。在一些實施例中，R 7為甲基苯基氟： 。
本文中提及式I化合物涵蓋式I、Ia、Ib及Ic化合物，及其所有實施例、類別及子類別，且包括本文中實例之化合物。式I化合物涵蓋中性化合物或其鹽(當此類鹽可能存在時)，包括醫藥學上可接受之鹽。
術語「例如(e.g.)」」意謂「舉例而言(for example)」。當在本文中使用術語「例如」或「舉例而言」時，所列舉的實例意欲為說明性的且並不意欲為所有相關實例的詳盡清單。
如本文所用，「烷基」係指具有指定範圍內之指定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，術語「C 1-6烷基」意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基(包括所有可能的異構體)，且包括以下中之各者：己基(「C 6烷基」)及戊基(「C 5烷基」)異構體，以及正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基(丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基，統稱為「C 4烷基」；Bu =丁基)、正丙基及異丙基(丙基、異丙基，統稱為「C 3烷基」；Pr = 丙基)、乙基(Et)及甲基(Me)。「C 1-3烷基」具有1、2或3個碳原子且包括正丙基、異丙基、乙基及甲基中之各者。
「環烷基」係指具有指定範圍內之指定碳原子數的經環化烷基環。因此，舉例而言，「C 3-6環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基中之各者，且「C 3-4環烷基」包括環丙基及環丁基中之各者。
「鹵基」或「鹵素」係指氯基、溴基、氟基或碘基。氯基、氟基及溴基係一類所關注之鹵素，且更特別地係氟基及氯基。
「穩定」化合物為可製備及分離的化合物且其結構及特性保持或可基本上保持不變持續足以允許將化合物用於本文所描述之目的的時間段(例如向個體治療性或預防性投與)。本發明化合物限於式I及其實施例所涵蓋的穩定化合物。舉例而言，式I中所定義之某些部分可未經取代或經取代，且後者意欲涵蓋對於部分在化學上可能且產生穩定化合物之取代模式(亦即取代基之數目及種類)。
本發明包括個別非鏡像異構物，特別是差向異構體，亦即具有相同化學式但在單原子周圍具有不同空間排列之化合物。本發明亦包括所有比率之非鏡像異構物混合物，特別是差向異構體混合物。本發明涵蓋具有可存在於式I化合物以及其立體異構混合物中的在不對稱中心處及在任何其他不對稱中心處的( R)或( S)立體組態之式I化合物。本發明之實施例亦包括富含一種鏡像異構物之51%或更多(包括例如60%或更多、70%或更多、80%或更多，或90%或更多)的鏡像異構物混合物。單一差向異構體為較佳的。個別或單一鏡像異構物係指藉由對掌性合成及/或使用通常已知之分離及純化技術獲得之鏡像異構物，且其可佔一種鏡像異構物的100%或可含有少量(例如10%或更少)反向鏡像異構體。因此，個別鏡像異構物為本發明之主題，其呈左旋及右旋鏡像體之純淨形式、呈外消旋體形式及呈兩種鏡像異構物之所有比率之混合物形式。在順/反異構的情形中，本發明包括順形式及反形式兩者以及此等形式的所有比率之混合物。
需要時，可藉由慣用方法(例如藉由層析法或結晶)分離混合物、藉由使用立體化學性均勻的起始物質合成或藉由立體選擇性合成來進行個別立體異構體之製備。視情況，可在分離立體異構體之前進行衍生作用。可在式I化合物合成期間以中間步驟進行立體異構體混合物之分離，或可對最終外消旋產物進行立體異構體混合物之分離。絕對立體化學可藉由衍生之結晶產物或結晶中間物的X射線結晶學(必要時)，使用含有已知組態之立體對稱中心之試劑加以測定。或者，絕對立體化學可藉由振動圓二色性(Vibrational Circular Dichroism，VCD)光譜學分析來測定。本發明包括所有此類異構體，以及此類外消旋體、鏡像異構物、非鏡像異構物及互變異構體及其混合物的鹽、溶劑合物(包括水合物)及溶劑化鹽。
如一般熟習此項技術者將認識到，某些本發明化合物可能能夠以互變異構體之形式存在。此類化合物之全部互變異構形式不論個別地經分離或呈混合物形式均在本發明之範疇內。舉例而言，在芳族雜環(亦稱為雜芳族環)上允許有側氧基(=O)取代基且酮-烯醇互變異構為可能的情況下，應理解，取代基實際上可以全部或部分以-OH形式存在。
式I化合物中的原子可展現其天然同位素豐度，或一或多種原子可人工富集原子數相同但原子質量或質量數與自然界中主要存在之原子質量或質量數不同的特定同位素中。本發明意圖包括式I化合物之所有合適的同位素變體；例如，氫(H)之不同同位素形式之包括氕( 1H)及氘( 2H)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可獲得某些治療優勢，諸如增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣本之標準物的化合物。式I之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者熟知的習知技術而無需過度實驗或藉由與本文之流程及實例中所述類似的製程使用適當同位素增濃試劑及/或中間物來製備。
化合物可以醫藥學上可接受之鹽的形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有親體化合物之效用且在生物學或其他方面無不合意之處(例如對其接受者既無毒性亦無其他有害性)的鹽。當式I化合物含有一或多個酸性基團或鹼性基團時，本發明包括相應的醫藥學上可接受之鹽。
含有一或多個鹼性基團(亦即可質子化之基團)的式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可根據本發明以其與無機或有機酸的酸加成鹽形式使用，例如(但不限於)與以下之鹽：氯化氫、氟化氫、溴化氫、三氟乙酸(三氟乙酸鹽)、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸等。在一些實施例中，任一式I化合物之一或多個NH 2基團(例如單個NH 2基團或兩個NH 2基團)係以鹽形式加以質子化。在一些實施例中，任一式I化合物中之一或多個NH 2基團(例如，單個NH 2基團)係以鹽形式用三氟乙酸(三氟乙酸鹽)質子化。在一些實施例中，任一式I化合物之一或多個NH 2基團(例如，單個NH 2基團)係以鹽形式用氯化氫來質子化。若式I化合物的分子中同時含有酸性基團及鹼性基團，則除了所提及之鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。可藉由熟習此項技術者已知的慣用方法，例如藉由與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中組合，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換，自式I化合物獲得鹽。本發明亦包括式I化合物之所有鹽，該等鹽由於較低生理相容性而並不直接適用於藥劑但可用作例如中間物以用於化學反應或用於製備醫藥學上可接受之鹽。
本發明涵蓋包含式I化合物或為其鹽之化合物的任何組合物，包括例如(但不限於)包含該化合物與一或多種其他分子及/或離子組分一起締合的組合物(其可稱為「共晶體」)。如本文所用，術語「共晶體」係指固相(可為或可不為結晶)，其中兩個或更多個不同分子及/或離子組分(一般以化學計量比率)藉由非離子相互作用(包括(但不限於)氫鍵、偶極子-偶極子相互作用、偶極子-四極子相互作用或分散力(凡得瓦爾力(van der Waals)))而結合在一起。相異組分之間不存在質子轉移且固相既非單一鹽亦非溶劑合物。共晶體之論述可見於(例如) S. Aitipamula等人， Crystal Growth and Design，2012，12(5)，第2147-2152頁。
此外，本發明之化合物可呈非晶形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此式I化合物及其鹽之所有非晶及結晶形式及其混合物意欲包括於本發明之範疇內。此外，本發明之一些化合物可與水(亦即，水合物)或常見有機溶劑形成溶劑合物。本發明之化合物之此類溶劑合物及水合物，特別是醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物，連同此類化合物之非溶劑化及無水形式，亦涵蓋於由式I限定之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的範疇內。
因此，式I化合物或其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)、其實施例及本文中所描述及主張之特定化合物涵蓋所有可能的立體異構體、互變異構體、物理形式(例如，非晶及結晶形式)、共晶體形式、溶劑合物及水合物形式，及前述形式之任何組合(其中此類形式係可能的)。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中該化合物或其鹽呈實質上純形式。如本文所用，「實質上純」意謂適合地至少約60 wt.%，通常至少約70 wt.%，較佳至少約80 wt.%，更佳至少約90 wt.% (例如約90 wt.%至約99 wt.%)，甚至更佳至少約95 wt.% (例如約95 wt.%至約99 wt.%，或約98 wt.%至100 wt.%)，且最佳至少約99 wt.% (例如100 wt.%)之含有式(I)化合物或其鹽的產物(例如自反應混合物分離得到化合物或鹽之產物)係由化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度水準可使用諸如高效液相層析及/或質譜或NMR技術之標準分析方法來測定。若採用超過一種分析方法且該等方法在所測定純度水準方面存在實驗上顯著差異，則以得到最高純度水準之方法為准。100%純度之化合物或鹽係藉由標準分析方法所測定不含可偵測雜質的化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中心且可以立體異構體之混合物形式存在的本發明化合物，實質上純化合物可為立體異構體的實質上純混合物或可為實質上純的個別立體異構體。
本文中之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於抑制呼吸道融合病毒複製及間質肺炎病毒複製。因此，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於： (i)     一種用於治療有需要之人類個體之呼吸道融合病毒感染的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (ii)    一種用於預防有需要之人類個體之呼吸道融合病毒感染的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (iii)   一種用於治療有需要之人類個體之間質肺炎病毒感染的方法，其包含向該人類個體投與有效量之式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及/或 (iv)   一種用於預防有需要之人類個體之間質肺炎病毒感染的方法，其包含向該人類個體投與有效量的式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另外實施例包括以下： (a)    一種醫藥組合物，其包含有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑，及 (b)    一種醫藥組合物，其包含藉由組合(例如混合)有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑來製備的產物。
本發明之另外實施例包括前述段落中所闡述之醫藥組合物、方法及用途中之每一者，其中式I化合物或其鹽係以實質上純的方式在其中使用。關於包含式I化合物或其鹽及藥學上可接受之載劑及視情況選用之一或多種賦形劑的醫藥組合物，術語「實質上純」應理解為係關於式I化合物或其鹽本身。
關於式I化合物之術語「投與(administration)」及其變體(例如「投與(administering)」化合物)意謂向需要治療或預防之個體提供化合物且包括自投與或藉由另一人或任何其他方式向患者投與。
如本文所用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定成分之產物以及由組合指定成分產生的任何產物。適於納入醫藥組合物中之成分為醫藥學上可接受之成分，此意謂該等成分必須彼此相容且對其接受體無害。
如本文所用，「術語個體」係指為治療、觀測或實驗之目標之動物，諸如人類。在本發明之各種實施例中，「個體」涵蓋哺乳動物。在一些實施例中，個體包含家養或伴侶動物，或實驗動物模型。在一些實施例中，個體為嚙齒動物，諸如小鼠或大鼠。在一些實施例中，個體為靈長類動物。在一些實施例中，個體為非人類靈長類動物，諸如獼猴。在一些實施例中，個體為人類。
如本文所用，術語「人類個體」或「患者」係指已作為治療、觀測或實驗之目標的人類(或「個人」)。待用RSV抑制劑(RSV-i)及/或MPV抑制劑(MPV-i)藥劑治療之患者包括(但不限於)已感染RSV及/或MPV之患者。待用RSV-i及/或MPV-i藥劑治療之患者亦包括(但不限於)如下患者：使用RSV-i及/或MPV-i藥劑預防RSV及/或MPV感染，或在可能暴露於RSV及/或MPV之後進行暴露後預防，以預防或降低與病毒相關之疾病或病狀之症狀的嚴重程度或防止患者被感染。
「預防」包括以下中之每一者：暴露前預防(PrEP)，亦即使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來預防未感染hRSV及/或hMPV的人感染hRSV及/或hMPV；及暴露後預防(PEP)，亦即在暴露於或可能暴露於hRSV及/或hMPV後使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來預防或減輕病毒相關疾病或病狀之症狀的嚴重程度，或防止患者被感染。
如本文所用，術語「有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。在一個實施例中，有效量係緩解所治療之疾病或病狀之症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為預防所預防疾病或病狀之症狀的「預防有效量」。
當活性化合物(亦即活性成分)以鹽形式投與時，提及活性成分之量係指化合物之游離形式(亦即非鹽形式)。
在本發明之方法中，所揭示之化合物及其鹽可藉助於使活性劑與藥劑作用位點接觸之方式投與。其可藉由可與藥劑聯合使用的習知方式投與，或者作為單獨的治療劑或者與患者可能需要的其他治療劑一起使用來投與。化合物可單獨投與，但通常與基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑一起投與。本發明之化合物可例如經口(例如，經由錠劑或膠囊)、非經腸(包括皮下注射，靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸液技術)、藉由吸入噴霧，或經直腸以單位劑量的醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物含有有效量之化合物及習知無害的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑。化合物亦可經由適於在延長的時間段內提供有效量之化合物或化合物之醫藥組合物的植入式藥物遞送裝置來投與。 調配物
適合於經口投與之固體製劑(例如粉末、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物的固體賦形劑。適於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知的技術製備，且可採用任何常見培養基，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。非經腸組合物可根據此項技術中已知技術製備，且通常採用無菌水作為載劑及視情況選用之其他成分，諸如溶解助劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法製備，其中載劑包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理食鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。植入式組合物可根據此項技術中已知之方法製備，其中載劑包含具有聚合物之活性化學成分作為合適的賦形劑，或利用植入式裝置用於藥物傳遞。關於適合用於製備用於本發明之醫藥組合物的方法及適合用於該組合物的成分的進一步描述提供於Remington - The Science and Practice of Pharmacy，第22版(由Pharmaceutical Press及Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6出版)及之前版本中。
導致藥物過飽和及/或快速溶解的式I化合物之調配物可用於促進口服藥物吸收。引起藥物過飽和及/或快速溶解的調配方法包括(但不限於)奈米顆粒系統、非晶形系統、固溶體、固態分散體及脂質系統。用於其製備之此類調配方法及技術為此項技術中所熟知。舉例而言，固態分散體可使用綜述(例如A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci ，88:10，第1058-1066頁(1999))中所描述之的賦形劑及製程來製備。基於損耗及直接合成的奈米顆粒系統亦描述於綜述，諸如Wu等人(F. Kesisoglou，S. Panmai，Y. Wu， Advanced Drug Delivery Reviews，59:7第631-644 (2007))中。
式I化合物可以例如1至20 mg/kg、或1至10 mg/kg，或約5 mg/kg哺乳動物(例如人類)體重/天之劑量範圍，或按需要以其他時間間隔以單次劑量或分次劑量投與。式I化合物可以每天0.001至2000 mg之劑量範圍以單次劑量或分次劑量投與。劑量範圍之實例為每天0.01至1500 mg，或每天0.1至1000 mg，經口或經由其他投與途徑以單次劑量或分次劑量投與。
對於經口(例如，錠劑或膠囊)或其他投與途徑，劑量單位可含有100 mg至1500mg的活性成分，例如但不限於0.1 mg至約1500 mg的活性成分，例如但不限於0.1、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、1000、1250或1500毫克的活性成分，用於根據待治療患者之症狀調整劑量。此外，化合物可調配為經口調配物用於諸如延長或控制釋放之立即或調節釋放。當式I化合物以鹽形式投與時，提及以毫克或公克為單位的化合物之量係基於該化合物之游離形式(亦即，非鹽形式)。
每天投與可經由任何適合的投與途徑，但較佳係經由經口投與，且可為單次劑量，或在每24小時時段內錯開時間的超過一次劑量(分次每日劑量)。各劑量按需要可使用一或多個劑量單位投與。
任何特定患者之具體劑量水準及給藥頻率可變化且將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、患者在使用本文所描述之RSP-i或MPV-i化合物時服用其他藥物的作用、特定病狀之嚴重程度，及正在接受治療之宿主。在一些情況下，取決於化合物功效或個體反應，可能必須向上或向下偏離既定劑量。投與量及頻率將根據主治臨床醫師考慮此類因素之判斷來調整。
本發明化合物亦適用於製備及執行針對抗病毒化合物之篩選分析法。舉例而言，本發明化合物適用於分離酶突變體，其為較強力抗病毒化合物之優良篩選工具。此外，本發明化合物適用於建立或測定其他抗病毒劑之結合位點。
以下字首語及縮寫具有所指示之含義： Ad-BippyPhos為5-[二(1-金剛烷基)膦基]-1′,3′,5′-三苯基-1′ H-[1,4′]聯吡唑；(Ad-BippyPhos) 2PdCl 2為雙[5-(二(1-金剛烷基)膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′ H-[1,4′]聯吡唑]二氯化鈀(II)；BINAP為2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘；CPME為環戊基甲基醚；CV為管柱體積；d為天數；DCM為二氯甲烷；DEA為 N,N-二乙胺；DIPEA為 N,N-二異丙基- N-乙胺；DMA為 N,N-二甲基乙醯胺；DME為二甲氧基乙烷；DMF為 N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；Et為乙基；Et 2O為二乙醚；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；Ex.為實例；h為小時；HATU為1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽；HCl為鹽酸；IPA為2-丙醇；Int.為中間物；MeCN為乙腈；MTBE為甲基三級丁基醚；NH 4OH為氫氧化銨；NMP為1-甲基-2-吡咯啶酮；Pd 2(dba) 3為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)；Pd(dppf)Cl 2為[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；Pd(dtbpf)Cl 2為[1,1′-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；Pd(OAc) 2為乙酸鈀(II)；Pd(PPh 3) 4為肆(三苯基膦)鈀(0)；PhCF 3為α,α,α-三氟甲苯；PhMe為甲苯；PyBOP為(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽；rpm為轉/分鐘；rt為室溫；SFC為超臨界流體層析；T3P為2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物；TBDPS為三級丁基二苯基矽基；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；XPhos Pd G2為氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)。
應理解，化合物中之對掌性中心可以「 S」或「 R」立體組態或兩者之混合物存在。在分子內，除非另外指出，否則來自對掌性中心之繪製呈直線的各鍵涵蓋(R)及(S)立體異構體兩者以及其混合物。對於含有對掌性中心之實例中之化合物，基於在實例中進行分離時所觀測到的溶離順序，異構體混合物可能已分離，得到異構體1 (較快溶離異構體)及異構體2 (較慢溶離異構體)中之一者或兩者。若在不同於本文所採用之彼等條件下進行溶離，則經分離異構體之溶離時間及/或次序可能不同。未測定中間物及實例中之異構體「1」及/或異構體「2」分離出的立體異構體中之每一者中的對掌性中心之絕對立體化學(R或S)，且「1」及「2」係指由所進行之純化條件產生之溶離次序。 通用程序
以下反應流程及實例說明可用於合成本發明中所描述之結構式I之化合物之方法。提供此等反應流程及實例以說明本發明且不應理解為以任何方式限制本發明。除非另外指示，否則所有取代基均如上文所定義。基於有機合成文獻中已知之合成轉化之幾種策略可用於製備結構式I之化合物。
本發明之化合物可根據以下實例之程序使用適當材料製備。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。該等實例進一步說明製備本發明之化合物的細節。熟習此項技術者將容易理解，可使用保護基之已知變化以及以下製備程序之條件及方法製備此等化合物。亦應理解，每當諸如硼酸或硼酸酯之化學試劑不可商購時，此類化學試劑可易按照許多文獻中所描述之一種方法來製備。
使用無水溶劑及試劑，在氮氣或氬氣下進行對水或空氣敏感之反應。反應進程係藉由液體層析-質譜分析(LC-MS)或通常用Merck KGaA玻璃背襯TLC板、矽膠60 F 254進行之分析型薄層層析(TLC)測定。除非另外指出，否則所有溫度為攝氏度。藉由電噴霧電離質譜分析(ESI)或藉由大氣壓化學電離質譜分析(APCI)量測質譜(MS)。
大體而言，式(I)化合物可藉由使式(II)之經適當官能化之甲酸與式(III)之胺進行醯胺偶合來製備。式(II)之酸及式(III)之胺為可商購的或可由適當的中間物合成。提出製備式(I)化合物之其他合成方法來舉例說明化合物。此外，式(I)化合物可藉由此項技術中通常已知之反應程序製備。
分析型LC-MS通常係在正離子偵測模式下進行電噴霧電離的Waters SQD單四極桿質譜儀(質量範圍設定為150至900道爾頓，以質心模式收集資料，掃描時間設定為0.2秒)及Waters Acquity UPLC系統(二元溶劑管理器、樣本管理器及TUV)上進行。所使用之管柱為Waters Acquity BEH C18 1 × 50 mm，1.7 µm，加熱至50℃。所使用之移動相經酸性或鹼性添加劑改質。酸性移動相由水(具有0.1% TFA改質劑) (溶劑A)及100% MeCN (溶劑B)組成。以0.3 mL/min的流動速率進行兩分鐘運行，初始條件為95%溶劑A，且在1.60分鐘時逐步增加至99%溶劑B，並在99%溶劑B下保持0.40分鐘。使用部分環針溢注模式，注射體積為0.5 µL。TUV監測波長215或254 nm，取樣速率為20點/秒，正常濾波器常量及吸收度資料模式。鹼性移動相由水(具有0.05% NH 4OH改質劑) (溶劑A)及100% MeCN (溶劑B)組成。以0.3 mL/min的流動速率進行兩分鐘運行，初始條件為99%溶劑A，且在1.90分鐘時逐步增加至99%溶劑B，並在99%溶劑B下保持0.10分鐘。以0.3 mL/min的流動速率進行五分鐘運行，初始條件為95%溶劑A，且在4.90分鐘時逐步增加至99%溶劑B，並在99%溶劑B下保持0.10分鐘。對於兩種方法，使用部分環針溢注模式，注射體積為5.0 µL。TUV監測波長215 nm，取樣速率為20點/秒，正常濾波器常量及吸收度資料模式。或者，常用系統由Waters ZQ ™平台組成，其在正離子偵測模式下進行電噴霧電離，且具有帶自動取樣器之Agilent 1100系列HPLC。管柱通常為Waters Xterra MS C18，3.0×50 mm，5 μm或Waters Acquity UPLC ®BEH C18 1.0×50 mm，1.7 μm。流動速率為1 mL/min，且注入體積為10 μL。UV偵測範圍為210 nm至400 nm。移動相由溶劑A (具有0.05% TFA改質劑之水)及溶劑B (具有0.05% TFA改質劑之MeCN)組成，梯度為100%溶劑A，持續0.7 min，經3.75 min變為100%溶劑B，維持1.1 min，然後經0.2 min恢復為100%溶劑A。
製備型逆相層析法通常係在裝備有UV及ELSD偵測器之Teledyne ISCO ACCQPrep HP125或HP150設備上進行。UV偵測器監測波長通常為215及254 nm。管柱通常為以下中之一者：Waters XBridge Prep C18 OBD 5 μm 30 × 150 mm、Waters XBridge Prep C18 OBD 5 μm 30 × 250 mm、Waters XBridge Prep C18 OBD 5 μm 50 × 250 mm、Waters SunFire Prep C18 OBD 5 μm 30 × 150 mm、Waters SunFire Prep C18 OBD 10 μm 30 × 150 mm、Waters SunFire Prep C18 OBD 5 μm 50 × 250 mm、Waters SunFire Prep C18 OBD 10 μm 50 × 250 mm或Phenomenex Luna Prep C18 5 μm 50 × 250 mm。移動相由MeCN (具有0.1% TFA改質劑)及水(具有0.1% TFA改質劑)之混合物組成。或者，常用系統為經組態具有由以下組成之LCMS系統之Waters Chromatography Workstation：帶電噴霧電離的Waters ZQ ™單四極桿MS系統、Waters 2525梯度泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA偵測器。MS條件為：150至750 amu、正電噴霧、藉由MS觸發收集。所用管柱常為Waters SunFire C18 5 μm 30 × 150 mm、Boston Green ODS 5 µm 150 × 30 mm，或YMC-Actus Triart C18 5 µm 150 × 30 mm管柱。移動相由MeCN (10%至100%)於水(具有0.1% TFA改質劑)中之混合物組成。流動速率維持在50 mL/min，且UV偵測範圍為210 nm至400 nm。所使用之另一製備型性HPLC系統係Gilson Workstation，其由以下組成：Gilson GX-281注射器/收集器、Gilson UV/VIS-155偵測器、Gilson 333及334泵，及Phenomenex Gemini-NX C18 5 μm 50 × 250 mm管柱、Waters XBridge Prep C18 OBD 5 μm 30 × 250 mm或Welch Xtimate C18 5 μm 150 × 25 mm。移動相由乙腈(0至75%)於含有5 mM (NH 4)HCO 3之水中之混合物組成。Waters XBridge管柱之流動速率維持在50 mL/min，Phenomenex Gemini管柱之流動速率維持在90 mL/min，且Welch Xtimate管柱之流動速率維持在25 mL/min。UV偵測範圍為210 nm至400 nm。針對個別化合物最佳化移動相梯度。
通常使用ISCO CombiFlash Rf 設備、Biotage ®Flash Chromatography設備(Dyax Corp.)或矽膠(60Å孔徑)上之ISCO CombiFlash® Companion XL設備，在預裝填RediSep Rf、RediSep Rf Gold或SepaFlash管柱中進行矽膠層析。移動相通常由己烷、石油醚或DCM與EtOAc、3:1 EtOAc:EtOH或MeOH之混合物組成。針對個別化合物最佳化移動相梯度。
對掌性層析法通常藉由超臨界流體層析，使用選自以下中之一者的管柱進行：ChiralPak AD、ChiralPak AD-3、ChiralPak AD-H、ChiralPak AS、ChiralPak AS-3、ChiralPak AS-H、ChiralPak IB-N、ChiralPak OD-H、ChiralPak OJ-3、ChiralPak OJ-H、Phenomenex-Cellulose-2或( S, S)Whelk-O1。移動相由CO 2或己烷與MeOH、EtOH或IPA之混合物，使用0.05至0.1% DEA或NH 4OH改質劑組成。針對個別化合物最佳化移動相梯度。壓力通常維持在100巴，且流動速率範圍為50至200 mL/min。UV監測通常在220或205 nM下進行。
通常使用配備有室溫5 mm BBF iProbe之Bruker NEO 500 MHz NMR 光譜儀、配備有Bruker PI HR-BBO400S1-BBF/H/D-5.0-Z SP探針之Bruker Avance NEO 400 MHz NMR光譜儀或配備有Bruker 5mm PABBO探針之Bruker Avance III 500 MHz NMR光譜儀獲取 1H NMR資料。化學位移值係以德耳塔(δ)單位，單位百萬分之一(ppm)報導。 1H NMR光譜之化學位移係相對於殘餘未氘化溶劑(CDCl 3參考為δ 7.26 ppm；DMSO -d 6參考為δ 2.50 ppm；及CD 3OD參考為δ 3.31 ppm)之訊號給出。藉由以下縮寫報導多重峰：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙重二重峰，m=多重峰或不相等共振之重疊。以赫茲(Hz)為單位報導偶合常量( J)。當化合物藉由NMR呈現為旋轉異構體之混合物時，報導對應於在溶液中觀測到之主要物質的光譜資料。 流程： 中間物 A-1 (2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟 1 ： 2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺
經1 h將溴化甲基鎂(3.0 M於Et 2O中，1.7 L，5.2 mol)之溶液逐滴添加至2,6-二氯異菸鹼甲腈(0.30 kg，1.7 mol)於PhMe (1.5 L)中之0℃混合物中。使混合物升溫至25℃且攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃且經30 min逐滴添加異丙醇鈦(IV) (490 g，1.7 mol)。將混合物加熱至100℃且攪拌1 h。將混合物冷卻至5至10℃，且接著在5至10℃用碳酸鈉(飽和水溶液，5 L)溶液進行處理。過濾混合物，且用EtOAc (800 mL×3)洗滌濾餅。分離濾液且濃縮有機相，得到標題化合物。 步驟 2 ： (2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
經30 min將氯甲酸苯甲酯(250 g，1.5 mol)逐滴添加至2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-胺(270 g，1.3 mol)、DIPEA (190 g，1.5 mol)及DCM (2.7 L)之0℃混合物。使混合物升溫至25℃且攪拌12 h。將混合物用HCl (1 N，800 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將材料(MTBE/EtOAc=10:1，800 mL)在25℃研磨12 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。
利用中間物A-1之製備中所描述之程序，用合適的試劑取代2,6-二氯異菸鹼甲腈及氯甲酸苯甲酯來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱
A-2 (2-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
流程： 中間物 A-3- ent-1 ent -2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1) 及 中間物 A-3- ent-2 ent -2-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 甲基吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： rac-2-甲基-2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
同時進行五種反應。將1-((苯甲基氧基)羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(130 g，470 mmol)、異菸鹼甲腈(25 g，240 mmol)、磷酸氫二鉀(120 g，710 mmol)及DMSO (5.0 L)之混合物用N 2(3×)脫氣且吹掃。在N 2下將(4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(III)六氟磷酸鹽(2.7 g，2.4 mmol)添加至懸浮液中。將懸浮液在1200W 藍色LED (460至465nm)下攪拌7 h。合併五種批料，且將懸浮液倒入低於0℃之碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，20 L)中。用EtOAc (8 L×2)萃取混合物。將經合併之有機混合物用鹽水(3 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(5至100% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2： rac-4-(1-((苯甲基氧基)羰基)-2-甲基吡咯啶-2-基)吡啶1-氧化物
在氮氣氛圍下，將 rac-2-甲基-2-(吡啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(220 g，740 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液冷卻至15℃至20℃。在15℃至20℃經20個批次將3-氯過氧苯甲酸(320 g，1.5 mol，80%純度)添加至反應物中。將混合物用N 2(3×)脫氣且吹掃，且在20℃攪拌2 h。將反應混合物用亞硫酸鈉(飽和水溶液，250 mL×4)及碳酸氫鈉(飽和水溶液，250 mL×5)洗滌，用EtOAc (200 mL×2)萃取。將合併之有機混合物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟3： rac-2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
將 rac-4-(1-((苯甲基氧基)羰基)-2-甲基吡咯啶-2-基)吡啶1-氧化物(190 g，610 mmol)及DCM (1.3 L)之混合物用N 2(3×)脫氣且吹掃，且冷卻至0℃。在-5℃至0℃將三乙胺(340 mL，2.4 mol)逐滴添加至反應物中。在-5℃至0℃將草醯二氯(110 mL，1.2 mol)逐滴添加至反應物。將反應物在0℃攪拌1 h。藉由碳酸氫鈉(飽和水溶液，1 L)淬滅反應混合物且用DCM (500 mL×2)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(5至100% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟4： rac-4-(1-((苯甲基氧基)羰基)-2-甲基吡咯啶-2-基)-2-氯吡啶1-氧化物
將 rac-2-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(140 g，410 mmol)及DCM (960 mL)之混合物用N 2(3×)脫氣且吹掃，接著冷卻至10℃至15℃。在N 2下，於15℃至20℃將3-氯過氧苯甲酸(170 g，820 mmol，85%純度)添加至反應物中。將反應物在20℃攪拌12 h。在0至5℃將混合物倒入亞硫酸鈉(飽和水溶液，800 L×2)中且用DCM (500 mL×3)萃取。將合併之有機混合物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟5： ent-2-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1及2)
同時進行十三種反應。A 將 rac-4-(1-((苯甲基氧基)羰基)-2-甲基吡咯啶-2-基)-2-氯吡啶1-氧化物(0.010 kg，29 mmol)、DCM (70 mL)及三乙胺(24 mL，170 mmol)之混合物用N 2(3×)脫氣且吹掃，接著冷卻至-5℃至0℃。在-5℃至0℃將草醯二氯(7.6 mL，87 mol)逐滴添加至反應物。將混合物在0℃攪拌30 min。使反應物升溫至20℃且攪拌1 h。合併十三個反應物，用碳酸氫鈉(飽和水溶液，5 L)處理且用DCM (3 L×3)萃取混合物。將經合併之有機混合物用鹽水(2 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(5至100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到外消旋標題化合物。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC ((S,S)Whelk-O1，40% IPA/CO 2)，得到標題化合物Int. A-3- ent-1 (較快溶離鏡像異構物)及Int. A-3- ent-2 (較慢溶離鏡像異構物)。 流程： 中間物 B 2-(2- 氯 -6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙酸甲酯 步驟1：2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)乙酸甲酯
在氮氣氛圍下，將2-(2,6-二氯吡啶-4-基)乙酸甲酯(0.030 kg，0.14 mol)、(4-氟苯基)硼酸(19 g，0.14 mol)、Pd(dppf)Cl 2(5.0 g，6.8 mmol)、碳酸鉀(38 g，0.27 mol)、1,4-二㗁烷(0.40 L)及水(0.040 L)之混合物在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至8% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯
在氮氣氛圍下，向2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)乙酸甲酯(14 g，0.050 mol)於THF (0.15 L)中之-78℃溶液中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1.0 M於THF中，0.060 L，0.060 mol)之溶液。攪拌混合物30 min且逐滴添加碘甲烷(6.3 mL，0.10 mol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至5% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。
利用中間物A-1之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代2,6-二氯異菸鹼甲腈及氯甲酸苯甲酯來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱
C-1 (2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
C-2 (2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯
流程： 中間物 C-3 (2-(2- 氯 -6-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. A-1，2.0 g，5.9 mmol)及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.0 g，5.3 mmol)於水(4.0 mL)及1,4-二㗁烷(0.020 L)中之混合物中添加碳酸鉀(1.6 g，12 mmol)。將所得混合物脫氣(抽空且用氮氣回填×3)，接著添加Pd(dppf)Cl 2(0.43 g，0.59 mmol)。將混合物在100℃加熱2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。
利用中間物C-3之合成中所描述之程序，用適當試劑取代(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯及(4-(三氟甲基)苯基)硼酸來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱 註解
C-4 (2-(2-氯-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 –
C-5 (2-(2-氯-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 –
C-6- ent-1 ent-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1) Int. A-3- ent-1 (3.0 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(2.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.30 mmol)、碳酸鉀(6.0 mmol)、1,4-二㗁烷(0.010 L)、水(2.0 mL)、100℃、1.5 h
流程： 中間物 C-7 rac- (1-(( 三級丁基 二苯基矽基 ) 氧基 )-2-(2- 氯 -6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟 1 ： rac- 2- 溴 -2-(2- 氯 -6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙酸甲酯
向2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(Int. B，2.0 g，6.8 mmol)於乙酸(0.020 L)中之溶液中添加溴(0.39 mL，7.5 mmol)。接著將混合物在100℃攪拌8 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。添加EtOAc (40 mL)且用硫代硫酸鈉(飽和水溶液，20 mL)、碳酸氫鈉(飽和水溶液，20 mL)及鹽水(20 mL×3)洗滌混合物。將有機溶液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2： rac-2-疊氮基-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯
向2-溴-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(1.6 g，4.3 mmol)於MeOH (0.020 L)中之溶液中添加疊氮化鈉(1.3 g，0.020 mol)。將混合物在60℃攪拌5 h。添加水(20 mL)，且用碳酸氫鈉使混合物鹼化(pH=9)。將混合物用EtOAc (30 mL×3)萃取且將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟3： rac-2-胺基-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯
向 rac-2-疊氮基-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(1.4 g，4.2 mmol)於MeOH (0.020 L)中之溶液中添加二水合二氯化錫(II)(2.8 g，13 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟4： rac-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯
向 rac-2-胺基-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(1.2 g，3.1 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.0 g，12 mmol)及氯甲酸苯甲酯(2.2 mL，16 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (25% EtOAc/石油醚，Rf=0.45)，得到標題化合物。 步驟5： rac-(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向 rac-2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙酸甲酯(1.2 g，2.7 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加硼氫化鋰(0.35 g，16 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1 h。添加氯化銨溶液(飽和水溶液，30 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(30至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟6： rac-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向 rac-(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-1-羥基丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.50 g，1.2 mmol)於DCM (0.010 L)中之溶液中添加咪唑(0.16 g，2.4 mmol)及三級丁基(氯)二苯基矽烷(0.66 g，2.4 mmol)。將混合物在室溫攪拌12 h。添加水(20 mL)且用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 C-8 (2-(6- 氯 -4-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：2-氯-4-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物
向2-氯-4-(4-氟苯基)吡啶(5.8 g，28 mmol)於DCM (0.10 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(15 g，84 mmol) 。在氮氣氛圍下在50℃加熱混合物12 h。添加碳酸氫鈉(飽和水溶液，100 mL)及亞硫酸鈉(飽和水溶液，100 mL)，且藉由EtOAc (50 mL×4)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至70% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：6-氯-4-(4-氟苯基)2-氰基吡啶
將2-氯-4-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(4.3 g，19 mmol)、氰化三甲基矽烷(11 g，0.12 mol)及三乙胺(5.4 mL，39 mmol)之溶液在氮氣氛圍下在100℃加熱12 h。減壓濃縮混合物。對殘餘物進行矽膠層析(0至40% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：2-(6-氯-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-胺
在0℃向6-氯-4-(4-氟苯基)2-氰基吡啶(2.7 g，12 mmol)於THF (0.080 L)中之溶液中緩慢添加溴化甲基鎂(3.0 M於Et 2O中，19 mL，58 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌30 min。添加異丙醇鈦(3.4 mL，12 mmol)且將混合物在80℃加熱12 h。將混合物冷卻至室溫，用氯化銨(飽和水溶液，50 mL)處理，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。 步驟4：(2-(6-氯-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
在0℃向2-(6-氯-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-胺(2.0 g，7.6 mmol)及DIPEA (4.0 mL，23 mmol)於DCM (0.040 L)中之混合物中添加氯甲酸苯甲酯(2.2 mL，15 mmol)。將所得混合物在室溫攪拌12 h。減壓濃縮混合物且對殘餘物進行矽膠層析(0至20% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 D- ent-1 rel- (1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.0] 己烷 -2- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1) 及 中間物 D- ent-2 rel- (1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.0] 己烷 -2- 甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 2) 步驟1：吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯
在氬氣下向無水吡啶(12 g，0.15 mol)於無水MeOH (0.10 L)中之-78℃溶液中添加硼氫化鈉(5.7 g，0.15 mol)。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(21 mL，0.15 mol)且攪拌混合物3 h。添加MTBE (100 mL)及水(100 mL)，且使混合物升溫至室溫。用MTBE (100 mL×2)萃取混合物，且將合併之萃取物用水(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：2-氮雜雙環[2.2.0]己-5-烯-2-甲酸苯甲酯
在氮氣氛圍下，將吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯(6.0 g，25 mmol)於DCM(0.75 L)中之溶液照射6 h (300 W，光反應器，Hg燈)。將混合物減壓濃縮且進行矽膠層析(0至17% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：5-羥基-6-碘-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯
向2-氮雜雙環[2.2.0]己-5-烯-2-甲酸苯甲酯(4.8 g，22 mmol)於DMSO (72 mL)及水(72 mL)中之 -5℃溶液中添加 N-碘丁二醯亞胺(15 g，67 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌12 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟4： rac-(1 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯
將新鮮乾燥之氯化銦(III) (4.4 g，0.020 mol)及硼氫化鈉(1.5 g，0.040 mol)於MeCN (41 mL)中之混合物在-78℃攪拌10 min。使混合物升溫至室溫且逐滴添加含5-羥基-6-碘-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(5.5 g，15 mmol)之MeCN (82 mL)。將混合物在室溫攪拌2 h。將混合物倒入水(60 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟5： rac-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯
向 rac-(1 R,4 R,5 S)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸甲酯(2.6 g，11 mmol)及4-硝基苯甲酸(2.8 g，17 mmol)於THF (0.080 L)中之0℃溶液添加三苯膦(4.4 g，17 mmol)。添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.6 g，0.020 mol)且將混合物在室溫攪拌12 h。減壓濃縮混合物且對殘餘物進行矽膠層析(0至17% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟6： rac-(1 R,4 R,5 R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯
向 rac-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(5.5 g，11 mmol)於MeOH (0.10 L)中之溶液中添加碳酸鉀(6.0 g，43 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至30% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟7： rel-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1及2)
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(Int. C-2，5.2 g，14 mmol)、 rac-(1 R,4 R,5 R)-5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(2.2 g，9.4 mmol)、(Ad-BippyPhos) 2PdCl 2(0.99 g，0.66 mmol)、碳酸銫(9.2 g，28 mmol)及PhMe (0.18 L) 之混合物在90℃攪拌24 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至15% EtOAc/石油醚)。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC (ChiralPak AD-3，5至40% IPA (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到 rel-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，較快溶離，Int. D- ent-1)及 rel-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，較慢溶離，Int. D- ent-2)。 流程： 中間物 E (1 R,5 S,6 s)-6- 羥基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯 步驟1：苯甲基(二碘甲基)二甲基矽烷
同時進行十種反應。將含雙(三甲基矽基)胺基鋰溶液(1.0M，1.5 L，1.5 mol)之異丙醚(3.0 L)中裝入10 L容器中。在-65℃將二碘甲烷(130 mL，1.6 mol)添加至混合物中。將混合物在-65℃攪拌0.25 h。添加苯甲基氯二甲基矽烷(0.20 kg，1.1 mol，0.20 L)且將混合物在-65℃攪拌3 h，接著在25℃攪拌12 h。合併反應物且用水(10 L)淬滅。用MTBE (5 L×2)萃取混合物。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(2至100% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-(苯甲基二甲基矽基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
同時進行十四種反應。將氯化鉻(II) (150 g，1.2 mol)裝入5 L容器中。在25℃經30 min向該混合物中添加THF (2.5 L)及 N,N,N,N-四甲基乙二胺(360 mL，2.4 mol)。添加苯甲基(二碘甲基)二甲基矽烷(240 g，560 mmol)且將混合物在25℃攪拌30 min。在25℃將2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(0.050 kg，0.30 mol)添加至混合物中。將混合物在50℃攪拌18 h。合併反應物，用水(15 L)處理且用MTBE (7 L×3)萃取。合併有機萃取物，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(1至100% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
同時進行十四種反應。將含(1 R,5 S,6 s)-6-(苯甲基二甲基矽基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.070 kg，210 mmol)之THF (2.1 L)裝入10 L容器。添加氟化四丁銨(1.0M於THF中，630 mL)且將混合物在25℃攪拌30 min。在0℃將MeOH (2.1 L)及碳酸氫鉀(0.20 kg，2.1 mol)添加至經冷卻之反應混合物中。添加過氧化氫(30 wt%於水中，0.10 L，1.1 mol)且將混合物在0℃攪拌30 min且隨後在25℃攪拌16 h。合併反應物且將混合物用亞硫酸鈉(飽和水溶液，25 L)處理且用EtOAc (7 L×2)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾混合物且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷)且自正庚烷:MTBE=20:1 (9 L)再結晶，得到標題化合物。 中間物 E-01 (1 R,5 S,6 s)-6- 羥基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸苯甲酯 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-醇
向(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，5.0 g，25 mmol) 於DCM (0.030 L)中之溶液中添加TFA (12 mL，0.16 mol)。將溶液在25℃攪拌1 h且接著在減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-醇(2.4 g，24 mmol)於THF (0.080 L)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(17 g，0.12 mol)及氯甲酸苯甲酯(5.2 mL，36 mmol)。將混合物在25℃攪拌12 h且接著用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至40% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 F 6- 羥基 -1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯 步驟1：6,6-二溴-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下將3-甲基-2,5-二氫-1 H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(15 g，82 mmol)、溴仿(62 g，0.25 mol)及 N-苯甲基- N, N, N-氯化三乙銨(0.75 g，3.3 mmol)於DCM (0.40 L)及EtOH (8.0 mL)中之混合物冷卻至0℃。在0℃添加氫氧化鈉溶液(50 wt.%水溶液，66 g，0.82 mol)。使混合物升溫至45℃且攪拌12 h。添加水(150 mL)且用DCM (80 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至5% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：6-羥基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
使6,6-二溴-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(2.0 g，5.6 mmol)於THF (0.040 L)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(2.5M於己烷中，2.7 mL，6.8 mmol)之溶液且攪拌混合物15 min。添加兒茶酚硼烷(1.0 M於THF中，11 mL，11 mmol)之溶液且使混合物升溫至50℃且攪拌12 h。將混合物冷卻至0℃且添加過氧化氫(30% (w/w)水溶液，2.9 mL，28 mmol)及氫氧化鈉(2.5 M水溶液，9.0 mL，23 mmol)。使此混合物升溫至室溫且攪拌12 h。添加亞硫酸鈉(飽和水溶液，5 mL)及水(20 mL)，且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至60% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 G (1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((( 苯甲基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丙烷 -2- 基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯
在15℃將(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. A-1，66 g，65 mmol)、 (1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.030 kg，0.050 mol)、磷酸三鉀(96 g，150 mmol)、Ad-BippyPhos (3.0 g，1.5 mmol)及1-4-二㗁烷(1.2 L)之混合物用N 2(5×)吹掃且脫氣。添加Pd 2(dba) 3(1.7 g，0.63 mmol)，且用N 2(5×)吹掃混合物且使其脫氣。將混合物在70℃攪拌16 h。將混合物冷卻至15℃，用碳酸氫鈉(飽和水溶液，1.0 L)洗滌，且過濾。用EtOAc (1.5 L)洗滌濾餅且分離有機相。用EtOAc (500 mL×4)萃取水相，且將合併之有機溶離份經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(1至17% EtOAc/石油醚)。對混合物進行逆相HPLC (40至70% MeCN/水)，得到標題化合物。 流程： 中間物 H-01 2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(Int. C-2，1.0 g，2.7 mmol)、(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.60 g，3.0 mmol)、碳酸銫(2.7 g，8.2 mmol)、Ad-BippyPhos (0.18 g，0.27 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.13 g，0.14 mmol)及1,4-二㗁烷(14 mL)之混合物在85℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.3 g，2.4 mmol)於DCM (0.020 L)中之0℃溶液中添加HCl (4.0 M於1,4-二㗁烷中，6.1 mL，24 mmol)之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌1 h。將混合物減壓濃縮，懸浮於Et 2O中，冷卻至0℃且過濾。減壓乾燥濾餅，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。 中間物 H-02 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. C-1，1.0 g，2.5 mmol)、(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.50 g，2.5 mmol)、磷酸鉀(1.6 g，7.5 mmol)、Ad-BippyPhos (0.17 g，0.25 mmol)、Pd(OAc) 2(28 mg，0.13 mmol)、CPME (0.010 L)及PhCF 3(0.010 L)之混合物在90℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫，經由薄矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至45% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.4 g，2.5 mmol)於DCM (0.010 L)中之混合物中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫攪拌1 h且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% MeOH/DCM)，得到標題化合物。
利用中間物H-02之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱 註解
H-03 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 步驟1：Int. C-4 (2.6 mmol)、Int. E (2.9 mmol)、碳酸銫(7.9 mmol)、Ad-BippyPhos (0.26 mmol)、Pd(OAc) 2(0.13 mmol)、PhMe (15 mL)，90℃，12 h
H-04- ent-1 ent-2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1) 步驟1：Int. C-6- ent-1 (1.1 mmol)、Int. E (1.1 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.060 mmol)、Ad-BippyPhos (0.11 mmol)、碳酸銫(3.4 mmol)、PhMe (0.010 L)，90℃，12 h 形式：TFA鹽
H-05 (2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 –
流程： 中間物 H-06- ent-1 ent- (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-1-( ( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1) 及 中間物 H-06- ent-2 ent- (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 )-1-(( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： ent-(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(5,9,9-三甲基-3-側氧基-1,8,8-三苯基-2,7-二氧雜-4-氮雜-8-矽雜癸烷-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1及2)
在氬氣氛圍下，將 rac-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. C-7，0.80 g，1.2 mmol)及(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.27 g，1.3 mmol)、Ad-BippyPhos (81 mg，0.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(56 mg，0.061 mmol)、碳酸銫(1.2 g，3.7 mmol)及PhMe (15 mL)之混合物在90℃攪拌12 h。使混合物冷卻至室溫，經由薄矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)。對兩種鏡像異構物之混合物進行對掌性SFC (( S, S)Whelk-01，40% MeOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到標題化合物： ent-(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(5,9,9-三甲基-3-側氧基-1,8,8-三苯基-2,7-二氧雜-4-氮雜-8-矽雜癸烷-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，較快溶離)及 ent-(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(5,9,9-三甲基-3-側氧基-1,8,8-三苯基-2,7-二氧雜-4-氮雜-8-矽雜癸烷-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，較慢溶離)。 步驟2-1： ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1)
向 ent-(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(5,9,9-三甲基-3-側氧基-1,8,8-三苯基-2,7-二氧雜-4-氮雜-8-矽雜癸烷-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，較快溶離，0.31 g，0.38 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(Int. H-06- ent-1)。 步驟2-2： ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2)
向e nt-(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(5,9,9-三甲基-3-側氧基-1,8,8-三苯基-2,7-二氧雜-4-氮雜-8-矽雜癸烷-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，較慢溶離，0.31 g，0.38 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)。將混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物(Int. H-06- ent-2)。 流程： 中間物 H-07 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(2,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，將(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，0.50 g，0.10 mmol)、2,4-二氟苯基硼酸(0.19 g，1.2 mmol)、Xphos Pd G2 (78 mg，0.10 mmol)、磷酸鉀(1.0 M水溶液，3.0 mL，3.0 mmol)及1,4-二㗁烷(5.0 mL)之混合物在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% (3:1 EtOAc/EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.50 g，0.86 mmol)於DCM (0.050 L)中之溶液中添加HCl (4.0 M於1,4-二㗁烷中，1.0 mL，4.3 mmol)之溶液。將反應混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮反應物，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。 流程： 中間物 H-08 2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(7,7- 二氟雙環 [4.2.0] 辛 -1(6),2,4- 三烯 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺 步驟1：(4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-6-氧離子基-12 H-二苯并[d,g][1,3,2]二氧雜磷雜環辛烯-6-基)(4-碘-2-甲基苯基)甲酮
向4-碘-2-甲基苯甲酸(4.1 g，16 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液中添加草醯氯(2.0 M於DCM中，2.7 mL，31 mmol)之溶液，隨後添加DMF (2滴)。在回流下加熱混合物1 h。減壓濃縮混合物。添加DCM (31 mL)及DIPEA (14 mL，78 mmol)，接著經1 h逐滴添加4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-12 H-二苯并[d,g][1,3,2]二氧雜磷雜環辛烯6-氧化物(6.0 g，16 mmol)於DCM (31 mL)中之溶液。將混合物在室溫攪拌6 h。添加DCM (50 mL)，且用HCl (1 N，50 mL)及碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，50 mL)洗滌混合物。將有機溶離份經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至30% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮
將(4,8-二-三級丁基-2,10-二甲基-6-氧離子基-12 H-二苯并[d,g][1,3,2]二氧雜磷雜環辛烯-6-基)(4-碘-2-甲基苯基)甲酮(4.7 g，7.4 mmol)於PhMe (15 mL)中之溶液在PennOC Photoreactor® (波長：420 nm；LED強度：100%；風扇速度：5000 rpm；攪拌：1200 rpm)中照射12 h。添加三乙胺(1.0 mL，7.4 mmol)，且將混合物加熱至45℃持續4 h。對混合物進行矽膠層析(0至15% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟3：7,7-二氟-3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯
將雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.93 mL，5.0 mmol)及3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-酮(250 mg，1.0 mmol)之混合物在50℃攪拌16 h。逐滴添加碳酸氫鈉之0℃溶液(飽和水溶液，30 mL)且用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(己烷)，得到標題化合物。 步驟4：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，將7,7-二氟-3-碘雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(0.20 g，0.74 mmol)、Xphos Pd G2 (58 mg，0.074 mmol)、Xphos (0.070 g，0.15 mmol)、四羥基二硼(0.20 g，2.2 mmol)、醋酸鉀(0.22 g，2.2 mmol)及EtOH (7.4 mL)之混合物在80℃攪拌2 h。添加碳酸鉀溶液(1.8 M水溶液，1.2 mL，2.2 mmol)及(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，0.37 g，0.74 mmol)，且將混合物在80℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，添加磷酸二氫鉀溶液(飽和水溶液，20 mL)，且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟5：2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺
將(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.41 g，0.68 mmol)及HCl (37%，6.7 mL)之混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋，且裝載於Flash SCX-2濾筒(用MeOH預調節)上。將濾筒用MeOH (2 CV)洗滌且用NH 3之甲醇溶液(2N，2 CV)溶離。減壓濃縮溶離劑。將殘餘物溶解於DCM (0.010 L)中，接著添加HCl (4.0M於1,4-二㗁烷中，1.7 mL，6.8 mmol)。將混合物在室溫攪拌15 min且減壓濃縮，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。 流程： 中間物 H-09 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(2-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯1-氧化物
向(2-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. A-2，4.4 g，14 mmol)於DCM (72 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(77 wt.%水溶液，4.8 g，22 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h。將反應物用DCM (75 mL)稀釋且用亞硫酸鈉(飽和水溶液，100 mL)、碳酸氫鈉(飽和水溶液，100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% (3:1 EtOAc:EtOH)/DCM)，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯 N-氧化物
向(2-(2-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯酯1-氧化物(2.0 g，6.3 mmol)及(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int E，1.3 g，6.3 mmol)於THF (63 mL)中之溶液中添加於三級丁醇鉀(1.0 M於THF中，6.9 mL，6.9 mmol)。將混合物加熱至60℃持續3天。使混合物冷卻至室溫且用水(100 mL)及EtOAc (200 mL)稀釋。將有機溶液用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% (3:1 EtOAc:EtOH)/DCM)，得到標題化合物。 步驟3：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯 N-氧化物(0.55 g，1.1 mmol)及4,4-二甲基哌啶•HCl (0.21 g，1.4 mmol)於DCM (4.6 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.99 mL，5.7 mmol)及溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(0.69 g，1.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h。用EtOAc (40 mL)稀釋混合物且用碳酸氫鈉(飽和水溶液，40 mL)、水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至15% (3:1 EtOAc: EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟4：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.36 g，0.62 mmol)於DCM (4.7 mL)中之溶液中添加TFA (1.6 mL)。將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物倒入氫氧化鈉(1 N水溶液，50 mL)中且用氫氧化鈉(6 N水溶液)將pH調節至＞12。用DCM (50 mL×3)萃取混合物，且將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 H-09-2 2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺 步驟1：2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-胺
向無水氯化鈰(III) (5.0 g，0.020 mol)之經火焰乾燥燒瓶中添加THF (0.040 L)。將混合物在25℃攪拌15 min且接著冷卻至-78℃。向其中添加甲基鋰(1.6 M於Et 2O中，12 mL，0.020 mol)之溶液。30 min後，添加2,6-二氯異菸鹼腈(1.2 g，6.7 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫。用飽和氯化銨水溶液處理混合物，隨後用濃NH 4OH進行處理，直至溶液為鹼性為止。將所得乳液用水及EtOAc稀釋且經由矽藻濾片過濾，將濾片用EtOAc洗滌。分離濾液層，且用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-胺(1.4 g，6.7 mmol)於1,4-二㗁烷(0.040 L)中之溶液中添加二-二碳酸三級丁酯(2.2 g，0.010 mol)。將反應物加熱至100℃持續1 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/庚烷)，得到標題化合物。 步驟3：(2-(2-氯-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯
將(2-(2,6-二氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(4.4 g，14 mmol)、4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽(1.9 g，13 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.30 g，0.33 mmol)、BINAP (0.41 g，0.65 mmol)、碳酸銫(11 g，33 mmol)於PhMe (0.10 L)中之溶液加熱至100℃持續16 h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (200 mL)稀釋，且用鹽水(200 mL)洗滌。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥、過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% 3:1 EtOAc:EtOH/己烷)，得到標題化合物。 步驟4：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
將(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.94 g，4.7 mmol)、(2-(2-氯-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，3.9 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.072 g，0.079 mmol)、5-(二((3 S,5 S,7 S)-金剛烷-1-基)磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(0.10 g，0.16 mmol)、碳酸銫(3.8 g，12 mmol)於1,4-二㗁烷(0.020 L)中之溶液加熱至85℃持續14 h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (60 mL)稀釋，且用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟5：2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.9 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中添加TFA (4.7 mL)。將混合物在25℃攪拌16 h且接著導入氫氧化鈉(1N水溶液，pH＞12)中且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。
利用中間物H -09之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代4,4-二甲基哌啶•HCl來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱
H-10 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
中間物 H-10-2 2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺
使(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，45 mg，0.090 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽(0.020 g，0.11 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (7.0 mg，9.0 µmol)於THF (0.30 mL)中之溶液脫氣。添加三級丁醇鈉(0.13 mL，0.27 mmol)且將反應物加熱至60℃持續18 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經矽藻土過濾且減壓濃縮。將混合物溶解於DCM (0.30 mL)中且用HCl (4 M於1,4-二㗁烷中，0.22 mL，0.90 mmol)處理。將反應物在25℃攪拌1 h。減壓濃縮混合物且進行逆相HPLC (10至50% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。 流程： 中間物 H-11 2-(4-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烷 -2- 醇 步驟1：4-氯-6-(4-氟苯基)2-氰基吡啶
在氮氣氛圍下，將6-溴-4-氯2-氰基吡啶(2.7 g，7.5 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.0 g，7.4 mmol)、碳酸鉀(2.1 g，15 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.55 g，0.75 mmol)、1,4-二㗁烷(18 mL)及水(2.0 mL)之混合物在100℃攪拌2 h。將混合物過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((2-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氬氣氛圍下，將4-氯-6-(4-氟苯基)2-氰基吡啶(0.71 g，3.1 mmol)、(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.61 g，3.1 mmol)、磷酸鉀(1.9 g，9.2 mmol)、Ad-BippyPhos (0.20 g，0.31 mmol)、Pd(OAc) 2(34 mg，0.15 mmol)、CPME (0.010 L)及PhCF 3(0.010 mL)之混合物在90℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫，經由薄矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至17% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：4-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯
將(1 R,5 S,6 s)-6-((2-氰基-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.35 g，0.89 mmol)於甲醇HCl (4.0 M，7.0 mL)中之溶液在80℃攪拌30 min。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟4：(1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
向4-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶甲酸甲酯(0.28 g，0.73 mmol)及三乙胺(0.51 mL，3.6 mmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加二-二碳酸三級丁酯(0.32 g，1.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌15 min且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至18% (EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟5：(1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.30 g，0.70 mmol)於THF (5.0 mL)中之0℃溶液中添加MeMgBr (3.0 M於Et 2O中，2.3 mL，7.0 mmol)之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。添加氯化銨溶液(飽和水溶液，10 mL)且用EtOAc (25 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% (EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟6：2-(4-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
將(1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.22 g，0.31 mmol)、DCM (5.0 mL)及TFA (1.0 mL)之混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。 流程： 中間物 I-1 (2-(2- 氯 -6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，2.0 g，4.0 mmol)於DCM (0.020 L)中之溶液中添加HCl (4.0 M於1,4-二㗁烷中，0.010 L，0.040 mol)之溶液。將反應混合物在環境溫度攪拌1 h。減壓濃縮反應物，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。 步驟2：(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(1.0 g，2.5 mmol)及4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，0.61 g，2.7 mmol)於DMF (12 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (1.0 g，2.7 mmol)及DIPEA (1.3 mL，7.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。將混合物倒入水(20 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用碳酸氫鈉(飽和水溶液，10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至40% (3:1 EtOAc/EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 中間物 I-2 (2-(2- 氯 -6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，2.0 g，4.0 mmol)於DCM (0.030 L)中之溶液中添加TFA (0.010 L)。將混合物在室溫攪拌16 h。添加氫氧化鈉溶液(1N水溶液，75 mL)，且用氫氧化鈉(6 N水溶液)將水相之pH調節至＞12。用DCM (75 mL×3)萃取混合物，且將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-氯吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.34 g，0.85 mmol)、1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸(Int. M，0.19 g，0.93 mmol)、DCM (8.0 mL)及DMF (0.42 mL)之混合物中添加DIPEA (0.44 mL，2.5 mmol)及HATU (0.39 g，1.0 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h，用EtOAc (60 mL)稀釋，且用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% (3:1 EtOAc: EtOH)/己烷)，得到標題化合物。
利用中間物I-2之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸來製備以下化合物。
Int. # 結構 名稱
I-3 (2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
I-4 (2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
I-5 (2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
流程： 中間物 J-1- rac rac -(2-(2-(4- 氟苯基 )-6-(((1 R,5 S,6 s)-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1： rac-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，將6-羥基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. F，1.3 g，4.3 mmol)、(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. C-1，1.7 g，1.3 mmol)、Pd(OAc) 2(48 mg，0.21 mmol)、Ad-BippyPhos (0.28 g，0.43 mmol)、磷酸鉀(2.7 g，13 mmol)、PhCF 3(0.010 L)及CPME (0.010 L)之混合物在95℃攪拌12 h。將混合物過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至15% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2： rac-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向 rac-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.15 mg，0.26 mmol)於DCM (4.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。
利用中間物J-1之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱 註解
J-2- rac rac-(2-(2-(2,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 步驟1：Int. C-5 (2.2 mmol)、Int. F (2.2 mmol)、Ad-BippyPhos (0.22 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.11 mmol)、碳酸銫(6.5 mmol)、PhMe (0.010 L)，90℃，12 h
J-3- rac rac-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯 步驟1：Int. C-03 (1.6 mmol)、Int. F (1.6 mmol)、Ad-BippyPhos (0.17 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.082 mmol)、碳酸銫(5.0 mmol)、PhMe (5.0 mL)，90℃，12 h
中間物 J-1- ent-1 及 J-1- ent-2 rel -(2-(2-(4- 氟苯基 )-6-(((1 R,5 S,6 s)-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1 及 2) 步驟1： rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1及2)
對 rac-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(根據Int. J-1- rac的步驟1製備，0.65 g，1.1 mmol)進行對掌性SFC (ChiralPak OJ-H，5至40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，較快溶離)及 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，較慢溶離)。 步驟2-1： rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，Int. J-1- ent-1)
向 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，0.31 mg，0.53 mmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。 步驟2-2： rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，Int. J-1- ent-2)
向 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，0.30 mg，0.52 mmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。 中間物 J-4- ent-1 及 J-4- ent-2 rel -(2-(2-(3,4- 二氟苯基 )-6-(((1 R,5 S,6 s)-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 鏡像異構物 1 及 2) 步驟1： rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1及2)
在氮氣氛圍下，將6-羥基-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. F，0.36 g，1.2 mmol)、(2-(2-氯-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. C-4，0.49 g，1.2 mmol)、Pd(OAc) 2(13 mg，0.059 mmol)、Ad-BippyPhos (78 mg，0.12 mmol)、碳酸銫(1.1 g，3.5 mmol)及甲苯(12 mL)之混合物在90℃攪拌16 h。將混合物過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至15% EtOAc/石油醚)。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC (ChiralPak AD，15% MeOH (具有0.1% NH 4OH改質劑)/CO 2)，得到 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，較快溶離)及 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，較慢溶離)。 步驟2-1： rel-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，Int. J-4- ent-1)
向 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物1，0.12 mg，0.20 mmol)於DCM (4.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。 步驟2-2： rel-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，Int. J-4- ent-2)
向 rel-(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，0.12 mg，0.20 mmol)於DCM (4.0 mL)中之混合物中添加TFA (1.0 mL)。將所得混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物，得到標題化合物。 中間物 K-1 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3- 溴 -1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
向3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸(0.020 g，0.98 mmol)、HATU (0.45 g，1.2 mmol)及DCM (2.5 mL)之混合物中添加(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯•HCl (Int. H-02，0.49 g，0.98 mmol)及三乙胺(0.41 mL，2.9 mmol)。將混合物攪拌16 h且對其進行矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。
利用中間物K-1之合成中所描述之程序，用2-氯-4-(二氟甲基)噻唑-5-甲酸取代3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-甲酸來製備以下化合物。
Int. # 結構 名稱
K-2 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(2-氯-4-(二氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
流程： 中間物 L-1 4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 㗁唑 -5- 甲酸 步驟1：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)㗁唑-5-甲酸乙酯
在螺旋蓋小瓶中合併2-氯-4-甲基㗁唑-5-甲酸乙酯(0.10 g，0.53 mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.39 g，1.1 mmol)、Pd(PPh 3) 4(61 mg，0.050 mmol)及碘化銅(I)(26 mg，0.14 mmol)。添加1,4-二㗁烷(3.0 mL)且使N 2鼓泡通過混合物1 min。將小瓶加蓋，接著加熱至100℃過夜。使所得混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經由Celite®濾片過濾(用EtOAc溶離)且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/庚烷)，得到標題化合物。 步驟2：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)㗁唑-5-甲酸
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)㗁唑-5-甲酸乙酯(87 mg，0.37 mmol) 於EtOH (2.0 mL)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(2.0 M水溶液，0.56 mL，1.1 mmol)。2 h之後，添加HCl (1 N，1.2 mL)，接著濃縮混合物。將殘餘物溶解於水中且用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機萃取物經由矽藻土濾片過濾(用EtOAc溶離)且濃縮，得到標題化合物。 中間物 L-2 4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 咪唑 -5- 甲酸 步驟1：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯
在微波小瓶中合併2-溴-4-甲基-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯(0.10 g，0.43 mmol)、碘化銅(I) (0.020 g，0.11 mmol)及Pd(PPh 3) 4(0.050 mg，0.040 mmol)。用N 2吹掃小瓶，隨後密封。向其中添1,4-二㗁烷(2.0 mL)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.32 g，0.89 mmol)。在習知加熱組中將混合物加熱至80℃。在加熱過夜之後，藉由LC/MS分析認為反應不完全。使溫度升高至100℃。48 h之後，使混合物冷卻至室溫，隨後經由矽藻土濾片過濾(用EtOAc溶離)。濃縮濾液，且對殘餘物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1 H-咪唑-5-甲酸
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1 H-咪唑-5-甲酸乙酯(29 mg，0.13 mmol)、THF (0.50 mL)及EtOH (0.50 mL)之混合物中添加氫氧化鈉(1.0 M水溶液，0.19 mL，0.19 mmol)。在室溫攪拌48 h之後，藉由LC/MS分析認為反應不完全。使溫度升高至60℃持續2 h，隨後升高至100℃持續2 h。使混合物冷卻至室溫，用HCl (1 N)使其呈酸性且濃縮至乾燥，得到標題化合物。 中間物 L-3 4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 甲酸 步驟1：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯
將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(1.8 g，7.2 mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(3.5 g，9.5 mmol)、Pd(Ph 3P) 4(0.83 g，0.72 mmol)及碘化銅(I) (0.34 g，1.8 mmol)於1,4-二㗁烷(36 mL)中之混合物置於N 2氛圍下且加熱至100℃持續16 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物用DCM稀釋，經由矽藻土過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% 3:1 EtOAc: EtOH/庚烷)，得到標題化合物。 步驟2：4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1.6 g，6.6 mmol) 於THF (25 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.47 g，20 mmol)於水(0.010 L)中之溶液。將混合物在25℃攪拌3 h且接著用水及EtOAc稀釋且過濾。分離各層且用EtOAc (2×)萃取水層。酸化水層，且過濾所得沈澱物並真空乾燥，得到標題化合物。 流程： 中間物 M 1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 甲酸 步驟1：1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲酯
向1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.0 g，7.5 mmol)、2-氯嘧啶(1.3 g，11 mmol)及碳酸鈉(2.4 g，23 mmol)於DME (0.020 L)及水(2.0 mL)中之混合物中添加Pd(dtbpf)Cl 2(0.25 g，0.38 mmol)。將混合物在N 2下於90℃加熱12 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋，接著用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(90至95% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸
向1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.1 g，4.8 mmol)於THF (0.010 L)及水(0.010 L)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.58 g，24 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min。減壓濃縮混合物且用DCM (2×)洗滌。將水溶液用HCl (1 N)酸化(pH=4)且減壓濃縮。添加MeOH (10 mL)及DCM(10 mL)，且將混合物在室溫攪拌1 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 N-1 3- 乙基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
將2-氯嘧啶(0.34 g，3.0 mmol)、3-乙基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.51 g，3.0 mmol)、碳酸鉀(0.83 g，6.0 mmol)及NMP (6.0 mL)添加至20 mL微波小瓶中。在微波反應器中將混合物加熱至150℃持續8 h。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.53 g，2.2 mmol) 於1,4-二㗁烷(11 mL)及水(11 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(0.10 g，4.3 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h。將混合物倒入氫氧化鈉溶液(0.1 N水溶液，25 mL)中且用DCM (25 mL×2)洗滌。用HCl (1 N)酸化混合物水溶液(pH=1至2)。10 min之後，過濾混合物，且用水(5 mL×3)洗滌濾餅。減壓乾燥濾餅，得到標題化合物。
利用中間物N-1之合成中所描述之程序，用適當的試劑取代3-乙基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯及2-氯嘧啶來製備以下化合物。
Int. 結構 名稱 註解
N-2 3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸 步驟1：1 h反應時間
N-3 3-乙氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸 步驟1：3-乙氧基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.88 mmol)、2-氯嘧啶(1.1 mmol)、碳酸銫(1.3 mmol)、MeCN (1.8 mL)，130℃，1 h
N-4 3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸 步驟1：3-甲氧基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(8.8 mmol)、2-氯嘧啶(11 mmol)、碳酸銫(13 mmol)、MeCN (18 mL)，130℃，1 h
中間物 N-5 3,5- 二甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3,5-二甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
將2-氯嘧啶(0.23 g，2.0 mmol)、3,5-二甲基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.34 g，2.0 mmol)、碳酸鉀(0.55 g，4.0 mmol)及NMP (4.0 mL)添加至2至5 mL微波小瓶中。在微波反應器中將混合物加熱至150℃持續2 h。將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋，用水(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至40% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：3,5-二甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3,5-二甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.11 g，0.45 mmol) 於THF (4.5 mL)中之溶液中添加三甲基矽醇化鉀(87 mg，0.68 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h且減壓濃縮。將材料溶解於氫氧化鈉溶液(0.1 N水溶液，20 mL)中且用DCM (20 mL×2)洗滌。將混合物水溶液用HCl (1 N)酸化(pH=1)且用DCM (20 mL×2)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 中間物 N-6 3-( 二氟甲氧基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-(二氟甲氧基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
將2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.8 g，12 mmol)、3-羥基-1 H-吡唑-1,4-二甲酸1-(三級丁基)4-乙酯(1.0 g，3.9 mmol)、碳酸鉀(0.81 g，5.9 mmol)及DMF (7.8 mL)之混合物在80℃攪拌14 h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (60 mL)稀釋，且用水(60 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。將材料轉移至20 mL微波小瓶中且添加2-氯嘧啶(0.54 g，4.7 mmol)、碳酸銫(1.9 g，5.9 mmol)及MeCN (7.8 mL)。在微波反應器中將混合物加熱至130℃持續1 h。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc (75 mL)稀釋，且用水(75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌。將有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)且進行再次矽膠層析(0至5% EtOAc/DCM)，得到標題化合物。 步驟2：3-(二氟甲氧基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-(二氟甲氧基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.28 g，0.97 mmol)於EtOH (2.4 mL)及THF (2.4 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1.0 N水溶液，1.5 mL，1.5 mmol)之溶液。將混合物在室溫攪拌14 h且減壓濃縮。用水(10 mL)稀釋混合物且用HCl (1 N)酸化(pH=2)。過濾混合物，且用水(1 mL×3)洗滌濾餅。減壓乾燥濾餅，得到標題化合物。 中間物 N-7 3- 甲基 -1-(4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 鈉 步驟1：3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
將2-氯-4-甲基嘧啶(0.26 g，2.0 mmol)、3-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.31 g，2.0 mmol)、碳酸鉀(0.55 g，4.0 mmol)及NMP (4.0 mL)添加至2至5 mL微波小瓶中。在微波反應器中將混合物加熱至150℃持續1 h。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸鈉
將3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.35 g，1.4 mmol)、MeOH (14 mL)及氫氧化鈉(1.0 N水溶液，1.4 mL，1.4 mmol)在30℃攪拌16 h。減壓濃縮混合物且與甲苯(1 mL×3)共沸乾燥，得到標題化合物。 流程： 中間物 N-8 3-( 羥甲基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-溴-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，向氫化鈉(1.2 g，29 mmol)於THF (0.040 L)中之-78℃懸浮液中添加3-溴-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.0 g，18 mmol)。攪拌混合物30 min且添加2-氯嘧啶(4.2 g，37 mmol)於THF (25 mL)中之溶液。使混合物升溫至60℃且攪拌12 h。將混合物冷卻至室溫，添加氯化銨溶液(飽和水溶液，30 mL)，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：1-(嘧啶-2-基)-3-乙烯基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，將3-溴-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0 g，6.7 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.1 g，8.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.99 g，1.3 mmol)、碳酸鉀(1.4 g，0.010 mol)、1,4-二㗁烷(0.030 L)及水(3.0 mL)之混合物在100℃攪拌12 h。使混合物冷卻至室溫，添加水(10 mL)，且用EtOAc (15 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：3-甲醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1-(嘧啶-2-基)-3-乙烯基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.82 mmol)、4-甲基𠰌啉 N-氧化物(0.19 g，1.6 mmol)、THF (5.0 mL)及水(0.50 mL)之混合物中添加二水合鋨酸鉀(VI) (0.060 g，0.16 mmol)，且將混合物攪拌1 h。添加過碘酸鈉(0.53 g，2.5 mmol)且攪拌混合物12 h。添加亞硫酸鈉溶液(飽和水溶液，5 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc，Rf=0.55)，得到標題化合物。 步驟4：3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-甲醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.050 g，0.20 mmol)及MeOH (0.010 L)之0℃混合物中添加硼氫化鈉(7.7 mg，0.20 mmol)。將混合物在0℃攪拌10 min，添加水(10 mL)，且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟5：3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.040 g，0.16 mmol)、THF (1.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物中添加氫氧化鋰(19 mg，0.81 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h，減壓濃縮且用DCM (10 mL×2)洗滌。將混合物水溶液用HCl (1N)酸化(pH=4)且減壓濃縮。添加MeOH (5 mL)及DCM (5 mL)，且將混合物在室溫攪拌1 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 N-9 3- 乙醯基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-溴-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(如Int. N-7的步驟1中所製備，0.50 g，1.7 mmol)於1,4-二㗁烷(0.010 L)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(1.8 mL，5.4 mmol)及Pd(PPh 3) 4(0.19 g，0.17 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下於110℃加熱12 h。添加HCl (1 M，5.0 mL)及氟化鉀(飽和水溶液，0.020 L)，且攪拌混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至45% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.10 g，0.38 mmol) 於THF (2.0 mL)及水(0.50 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(18 mg，0.77 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。添加水(10 mL)，且將混合物用HCl (1 N)酸化(pH=3)且用EtOAc (10 mL×4)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 中間物 O 5- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 步驟1：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
將5-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(0.10 g，0.65 mmol)、碳酸鉀(0.22 g，1.6 mmol)、2-氯嘧啶(74 mg，0.65 mmol)及DMF (3.0 mL)之混合物在100℃攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫，添加水(10 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc，Rf=0.35)，得到標題化合物。 步驟2：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-甲酸
向5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(0.20 g，0.86 mmol)於THF (5.0 mL)及水(5.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(62 mg，2.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h，減壓濃縮且用DCM (10 mL×2)洗滌。將混合物水溶液用HCl (1N水溶液)酸化(pH=4)且減壓濃縮。於室溫將該材料在MeOH/DCM (20 mL 1:10混合物)中攪拌1 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 P (1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4- 氟苯基 )-4-( 甲氧基羰基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸三級丁酯 步驟1：2-氯-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯
向2,6-二氯異菸鹼酸甲酯(0.010 kg，49 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(6.6 g，47 mmol)及碳酸銫(24 g，73 mmol)於1,4-二㗁烷(0.50 L)及水(26 mL)中之混合物中添加PdCl 2(dppf) (2.7 g，3.6 mmol)。將混合物在25℃攪拌12 h。過濾混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在手套箱中，向2-氯-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯(1.7 g，6.4 mmol)、(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，1.3 g，6.4 mmol)、磷酸鉀(4.1 g，19 mmol)、5-(二((3 S,5 S,7 S)-金剛烷-1-基)磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(0.42 g，0.64 mmol)於CPME (0.020 L)及CF 3Ph (0.020 L)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.072 g，0.32 mmol)。將混合物加熱至90℃持續12 h。冷卻混合物，經由薄矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)且減壓濃縮濾液。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 Q N -(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丁烷 -2- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 步驟1：2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. P，1.2 g，2.8 mmol)於DCM (9.0 mL)中之溶液中添加TFA (3.0 mL，39 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h且隨後減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯(0.90 g，2.7 mmol)於THF (0.010 L)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(1.9 g，14 mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.58 mL，4.1 mmol)。將混合物在25℃攪拌2 h且接著用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至20% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：2-(((1 R,5 S,6 s)-3-((苯甲基氧基)羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸
向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.60 g，1.3 mmol)於THF (5.0 mL)及水(5.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(93 mg，3.9 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h且接著用DCM (15 mL×2)洗滌。用1 M HCl水溶液將水相調節至pH=4。將混合物水溶液用EtOAc (15 mL×2)萃取，且將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟4：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向2-(((1 R,5 S,6 s)-3-((苯甲基氧基)羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸(0.55 g，1.2 mmol) 於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.64 mL，3.7 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.12 mg，1.2 mmol)及PyBOP (0.77 mg，1.5 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h。將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟5：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-丙醯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.35 g，0.71 mmol)於THF (5.0 mL)中之0℃溶液中添加溴化乙基鎂(3.0 M於2-MeTHF中，0.71 mL，2.1 mmol)。將混合物在0℃攪拌1 h，其後添加氯化銨(10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至33% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟6：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(( Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
將(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-丙醯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.030 g，0.065 mmol)及乙醇鈦(IV) (45 mg，0.20 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液攪拌5 min。添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12 mg，0.098 mmol)且將混合物在70℃加熱3 h。將混合物冷卻至室溫且添加飽和碳酸氫鈉水溶液，直至形成白色沈澱物。經由矽藻土濾片過濾懸浮液且用EtOAc洗滌。用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟7：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁基亞磺醯基)胺基)丁烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(( Z)-1-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.16 g，0.28 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(3.0 M於二乙醚中，0.28 mmol，0.85 mmol)之溶液。將混合物在25℃攪拌1 h。添加氯化銨飽和水溶液(6 mL)且用EtOAc (15 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。對混合物進行製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟8： N-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-((三級丁基亞磺醯基)胺基)丁烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.070 g，0.12 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添三乙胺(0.084 mL，0.60 mmol)、三乙基矽烷(0.096 mL，0.60 mmol)及氯化鈀(II)(4.3 mg，0.024 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 R-1 N -(( Z)-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 步驟1：2-氯-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯
向2,6-二氯異菸鹼酸甲酯(0.010 kg，49 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(6.6 g，47 mmol)及碳酸銫(24 g，73 mmol)於1,4-二㗁烷(0.50 L)及水(26 mL)中之混合物中添加PdCl 2(dppf) (2.7 g，3.6 mmol)。在25℃攪拌混合物。12 h之後，過濾混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
在手套箱中，向(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(Int. E-01，1.8 g，7.5 mmol)、2-氯-6-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯(2.0 g，7.5 mmol)、磷酸鉀(4.8 g，23 mmol)、5-(二((3 S,5 S,7 S)-金剛烷-1-基)磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(0.50 g，0.75 mmol)於CPME (0.020 L)及CF 3Ph (0.020 L)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.085 g，0.38 mmol)。在90℃攪拌混合物。16 h之後，使混合物冷卻至室溫，經由矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(羥基甲基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
在-78℃向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(1.5 g，3.2 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加LiAlH4 (1.0 M於THF中，8.1 mL，8.1 mmol)。將所得混合物在-78℃攪拌30 min且接著用水(0.20 mL)、15%氫氧化鈉(0.60 mL)及另外的水(0.20 mL)處理。將混合物升溫至0℃且10 min之後，添加硫酸鎂。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟4：(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-甲醯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.90 g，2.1 mmol) 於DCM (0.020 L)中之溶液中添加氧化錳(IV) (1.8 g，21 mmol)。在40℃攪拌所得混合物。18 h之後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟5：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(( Z)-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-甲醯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.85 g，2.0 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.29 g，2.4 mmol)於THF (0.020 L)中之混合物中添加四乙氧基鈦(0.89 g，3.9 mmol)。將所得混合物在25℃攪拌18 h。將混合物用鹽水(25 mL)處理，過濾且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至30% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 流程： 中間物 R-2 N -(1-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(( Z)-((三級丁基亞磺醯基)亞胺基)甲基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(Int. R-1，250 mg，0.47 mmol)於THF (5.0 mL)中之0℃溶液中添加溴化乙基鎂(3.0 M於Et 2O中，0.23 mL，0.70 mmol)。在0℃攪拌1 h之後，將混合物用氯化銨(15 mL，飽和水溶液)處理且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2： N-(1-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸苯甲酯(0.24 g，0.42 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.30 mL，2.1 mmol)、三乙基矽烷(0.25 mL，2.1 mmol)及氯化鈀(II) (15 mg，0.085 mmol)。在25℃攪拌混合物。1 h之後，過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。
利用中間物R-2之合成中所描述之程序，用溴化異丙基鎂取代溴化乙基鎂來製備以下化合物。 流程： 中間物 S 2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-3- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 醇 步驟1：3-氟-2-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯
向2-氯-3-氟異菸鹼酸甲酯(4.5 g，24 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(3.2 g，23 mmol)及碳酸銫(12 g，36 mmol)於PhMe (25 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(1.3 g，1.8 mmol)。將混合物加熱至90℃持續2 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：3-氟-2-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
向3-氟-2-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯(1.0 g，4.0 mmol)於DCM (0.030 L)中之0℃溶液中添加m-CPBA (1.4 g，8.0 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌12 h。將混合物用亞硫酸鈉(飽和水溶液，5 mL)及碳酸氫鈉(飽和水溶液，15 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯
向3-氟-2-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(0.90 g，3.4 mmol)於DCE (0.010 L)中之溶液中添加POCl 3(1.6 mL，17 mmol)。將混合物在75℃加熱12 h。將混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)處理，用碳酸氫鈉(飽和水溶液)將混合物水溶液之pH調節至pH 8.0，且接著用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至30% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟4：2-(6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-醇
向6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)異菸鹼酸甲酯(0.70 g，2.5 mmol)於THF (5.0 mL)中之0℃溶液中添加溴化甲基鎂(3.0M於Et 2O中，4.9 mL，15 mmol)。使反應物升溫至25℃且攪拌3 h。將反應物用氯化銨(飽和水溶液，5 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟5：(1 R,5 S,6 s)-6-((5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在填充了N 2的手套箱中，向2-(6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-醇(0.30 g，1.1 mmol)、(1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.21 g，1.1 mmol)、磷酸鉀(0.67 g，3.2 mmol)、5-(二((3 S,5 S,7 S)-金剛烷-1-基)磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(0.070 g，0.10 mmol)、CPME (3.0 mL)及CF 3Ph (3.0 mL)之混合物中添加Pd(OAc) 2(12 mg，0.053 mmol)。將混合物在90℃加熱12 h，冷卻至室溫，經由矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟6：(1 R,5 S,6 s)-6-((5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.26 g，0.60 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL，26 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h且接著減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 T (2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-3- 氯 -2-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
在填充了N 2的手套箱中，向(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. C-1，0.50 g，1.3 mmol)、 (1 R,5 S,6 s)-6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. E，0.25 g，1.3 mmol)、磷酸鉀(0.80 g，3.8 mmol)及Ad-BippyPhos (83 mg，0.13 mmol)於CPME (0.010 L)及CF 3Ph (0.010 L)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(14 mg，0.063 mmol)。將混合物在90℃攪拌16 h，冷卻至室溫，經由矽膠濾片過濾(用EtOAc溶離)，且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至25% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.15 g，0.27 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(43 mg，0.32 mmol)。將混合物在65℃加熱6 h，冷卻至環境溫度，且隨後對其進行逆相HPLC (75至100% MeCN/水(具有0.05% NH 3H 2O + 10mM (NH 4)HCO 3改質劑))，得到標題化合物。 步驟3：(2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(0.080 g，0.13 mmol)於DCM (5.0 mL)中之混合物添加TFA (1.0 mL，13 mmol)。將混合物在25℃攪拌2 h且接著減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 U 2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 基 ) 氧基 )-6-(4- 氟苯甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙烷 -2- 胺 步驟1：(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯甲基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯
將(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-氯吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(Int. G，0.050 g，0.10 mmol)、三氟[(4-氟苯基)甲基]硼酸鉀(22 mg，0.10 mmol)、Pd(OAc) 2(4.5 mg，0.020 mmol)、RuPhos (19 mg，0.040 mmol)及碳酸鉀(41 mg，0.30 mmol)、甲苯(0.36 mL)及水(36 µL)之混合物加熱至80℃持續66 h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經由矽藻土濾片過濾且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至60% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺
向(1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯甲基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(67 mg，0.12 mmol)於DCM (0.58 mL)中之溶液中添加HCl (4.0 M於1,4-二㗁烷中，0.12 mmol)。將混合物在25℃攪拌16 h且接著減壓濃縮。添加HCl (37%，水溶液)且將混合物在80℃加熱10 min。將混合物冷卻至環境溫度且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 V 3-((2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在N 2下向氫化鈉(0.33 g，8.3 mmol)及THF (0.020 L)之-78℃混合物中添加3-甲基-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.80 g，5.2 mmol)。將混合物在-78℃攪拌30 min，添加2-氯嘧啶(0.65 mg，5.7 mmol)，且接著使混合物升溫至20℃且再攪拌12 h。將混合物用氯化銨飽和水溶液(20 mL)處理且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至60% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：3-(溴甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.50 g，2.2 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(0.58 g，3.2 mmol)於氯仿(15 mL)中之溶液中添加過氧化苯甲醯(52 mg，0.22 mmol)。將混合物在70℃加熱12 h，冷卻至室溫，且隨後倒入冰水(20 mL)中。將所得混合物用DCM (30 mL×3)萃取，且將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至70% EtOAc/石油)，得到標題化合物。 步驟3：3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-(溴甲基)-2-(嘧啶-2-基)-2 H-吡咯-4-甲酸乙酯(0.12 g，0.39 mmol)於DMF (0.010 L)中之混合物中添加碳酸鉀(0.10 g，0.77 mmol)及1 H-1,2,3-三唑(53 mg，0.77 mmol)。將所得混合物在20℃攪拌12 h，接著用水(10 mL)處理且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟4：3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(35 mg，0.12 mmol) 於水(5.0 mL)及THF (5.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(14 mg，0.59 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h。減壓濃縮混合物且用HCl (1 M，水溶液)將水層之pH調節至pH 6.0。將所得沈澱物過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。 流程： 中間物 W-01 3-(2- 側氧基乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 步驟1：4-(三級丁氧基)-3-側氧基丁酸乙酯
經30 min將4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(0.020 kg，12 mmol)於THF (0.040 L)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%於油中，7.3 g，180 mmol)及三級丁醇鉀(14 g，120 mmol)於THF (0.16 L)中之經攪拌懸浮液中。將混合物在25℃攪拌12 h，在5℃倒入HCl (5%水溶液，120 mL)中，且用EtOAc (120 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用碳酸氫鈉(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至10% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：( Z)-4-(三級丁氧基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
向4-(三級丁氧基)-3-側氧基丁酸乙酯(15 g，74 mmol)於PhMe (0.20 L)中之溶液中添加DMF-DMA (15 mL，110 mmol)。將混合物在65℃攪拌16 h，冷卻至室溫且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟3：3-(三級丁氧基甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向( Z)-4-(三級丁氧基)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(18 g，56 mmol) 於乙酸(0.030 L)中之混合物中添加氫氧化肼鎓(5.6 g，110 mmol)。將混合物在25℃攪拌12 h，用EtOAc (200 mL)稀釋且用碳酸氫鈉(飽和水溶液，400 mL)及鹽水(300 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(50% EtOAc)，得到標題化合物。 步驟4：3-(三級丁氧基甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在-78℃向氫化鈉(3.5 g，88 mmol)於THF (0.050 L)中之懸浮液中添加含3-(三級丁氧基甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.010 kg，44 mmol)之THF (0.050 L)。攪拌30 min之後，添加含2-氯嘧啶(0.010 kg，88 mmol)之THF (25 mL)且隨後將混合物在60℃加熱12 h。將混合物冷卻至環境溫度，用氯化銨(飽和水溶液，100 mL)處理，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟5：3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-(三級丁氧基甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.010 kg，33 mmol)於DCM (0.050 L)中之溶液中添加TFA (0.020 L)。將混合物在25℃攪拌12 h。用水(50 mL)稀釋混合物，用氫氧化鈉(1 M，水溶液)將溶液之pH調節至pH 10，且接著用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟6：3-甲醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.0 g，0.020 mol) 於DCM (0.050 L)中之混合物中添加氧化錳(IV) (18 g，0.20 mol)。將混合物在40℃加熱12 h，冷卻至環境溫度，且接著經由矽膠濾片過濾(用DCM溶離)。減壓濃縮濾液。對混合物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟7：3-(2-甲氧基乙烯基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
將氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(4.2 g，12 mmol)於THF (0.040 L)中之溶液冷卻至-78℃。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 M於THF中之溶液，2.2 mL，12 mmol)，使混合物升溫至0℃且接著攪拌30 min。將混合物冷卻至-78℃且逐滴添加3-甲醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0 g，8.1 mmol)於THF (0.020 L)中之溶液。將混合物攪拌2 h，用氯化銨(飽和水溶液，50 mL)處理，升溫至環境溫度，且用EtOAc (50 mL)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。對混合物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/石油醚)，隨後進行逆相HPLC (18至38% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。 步驟8：3-(2-側氧基乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-(2-甲氧基乙烯基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.40 g，1.5 mmol)於THF (0.010 L)中之混合物中添加HCl (6 M水溶液，0.97 mL，5.8 mmol)。將混合物在25℃攪拌12 h，用水(10 mL)稀釋，用碳酸氫鈉(飽和水溶液)處理直至pH為7，且接著用EtOAc (10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 W-02 3-(2- 氟乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-(2-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃向3-(2-側氧基乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(Int. W-01，0.10 g，0.31 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加NaBH 4(5.8 mg，0.15 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h，用水(10 mL)處理，接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL× 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃向3-(2-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.25 g，0.76 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.25 g，1.5 mmol)。使混合物升溫至25℃且攪拌12 h。將混合物倒入水(10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟3：3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.10 g，0.38 mmol)於THF (2.0 mL)、MeOH (0.50 mL)及水(2.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(45 mg，1.9 mmol)。將混合物在25℃攪拌30 min且接著用DCM (5 mL×2)萃取。將水層用HCl (1 M，水溶液)調節至pH=4.0，且接著減壓濃縮。用1/1 MeOH/DCM (10 mL)稀釋殘餘物且在25℃攪拌1 h。過濾混合物且減壓濃縮，得到標題化合物。 流程： 中間物 W-03 3-(2,2- 二氟乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲酸 步驟1：3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃向3-(2-側氧基乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(Int. W-01，0.25 g，0.77 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.25 g，1.5 mmol)。將混合物在25℃攪拌12 h，用水(10 mL)處理，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2：3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸
向3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.060 g，0.21 mmol)於THF (1.0 mL)、MeOH (0.50 mL)及水(1.0 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(26 mg，1.1 mmol)。將混合物在25℃攪拌30 min，部分濃縮且用DCM (5 mL×2)萃取。用HCl (1 M，水溶液)將水相之pH調節至pH 4，且隨後減壓濃縮。將殘餘物溶解於1:1 DCM:MeOH (10 mL)中，在25℃攪拌1 h，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 實例 流程： 實例 1A rel -((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.0] 己烷 -2- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1)
向 rel-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，Int. D- ent-1、84 mg，0.15 mmol)及氯化鈀(II) (2.7 mg，0.015 mmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物中添加三乙胺(0.11 mL，0.75 mmol)及三乙基矽烷(0.24 mL，1.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h，經由矽藻土濾片過濾，用DCM (5 mL×3)洗滌該濾片，且減壓濃縮濾液。添加4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，37 mg，0.17 mmol)、DCM (1.4 mL)、DMF (0.075 mL)、DIPEA (0.079 mL，0.45 mmol)及HATU (63 mg，0.17 mmol)，且將混合物在室溫攪拌16 h。添加鹽水(25 mL)且用DCM (25 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。添加DCM (1.3 mL)及TFA (0.38 mL)，且將混合物在室溫攪拌16 h。添加氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，25 mL)，且用DCM (25 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。使適當溶離份通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL×3)洗滌且用甲醇氨溶液(2N，2 mL×3)溶離，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值531.2，觀測值531.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6)旋轉異構混合物：δ 8.99-8.95 (m, 2H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 5.07-5.02及4.87-4.82 (m, 1H) 4.79-4.73及4.50-4.43 (m, 1H), 4.66-4.61及4.33-4.27 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.10 (br s, 2H), 1.38 (s, 6H) ppm。
利用實例1A中所描述之程序，用Int. D-ent-2取代Int. D-ent-1.來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] +
1B rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) 531.2 531.4
實例 2 rel -((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-2- 氮雜雙環 [2.2.0] 己烷 -2- 基 )(2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： rel-(2-(2-(((1 R,4 R,5 R)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-5-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(鏡像異構物2)
向 rel-(1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-甲酸苯甲酯(Int. D- ent-2，0.32 g，0.56 mmol)及氯化鈀(II) (9.9 mg，0.056 mmol)於DCM (5.6 mL)中之混合物中添加三乙胺(0.39 mL，2.8 mmol)及三乙基矽烷(0.45 mL，2.8 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h且接著經由矽藻土濾片過濾(用DCM溶離，5 mL×3)。添加氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，30 mL)，且用DCM (25 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2： rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
將HATU (13 mg，0.035 mmol)及DIPEA (0.012 mL，0.070 mmol)於DCM (0.35 mL)中之溶液添加至2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(7.3 mg，0.035 mmol)。添加 rel-(2-(2-(((1 R,4 R,5 R)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-5-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(鏡像異構物2，15 mg，0.035 mmol)，且將混合物在室溫攪拌16 h。添加TFA (0.030 mL)且將混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物且對殘餘物進行逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值517.2，觀測值517.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6)旋轉異構混合物：δ 9.01-8.97 (m, 2H), 8.56 (s, 3H), 8.51及8.31 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.32-5.27及5.51-4.95 (m, 1H), 4.92-4.85及4.54-4.47及4.39-4.33 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.86-2.78及2.69-2.62 (m, 1H), 1.66 (s, 6H) ppm。
利用實例2中所描述之程序，用適當的試劑取代2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸來製備以下化合物。
Ex. # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] +
3 rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(4-乙基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 (鏡像異構物2) 545.2 545.4
4 rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 (鏡像異構物2) 514.2 514.4
5 rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 (鏡像異構物2) 528.2 528.4
6 rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(3-環丙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 (鏡像異構物2) 540.2 540.5
流程： 實例 7 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 步驟1：((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)胺基甲酸三級丁酯
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，0.93 g，4.2 mmol)、((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，5.1 mmol)及三乙胺(2.9 mL，21 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加T3P (50 wt.%於EtOAc中，6.0 mL，0.010 mol)。將混合物在室溫攪拌4 h。添加水(75 mL)且用DCM (25 mL×2)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至75% (3:1 EtOAc:EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
向((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，3.0 mmol)於DCM (0.010 L)中之溶液中添加TFA (2.3 mL，0.030 mol)。將混合物在室溫攪拌2 h且減壓濃縮。使材料通過SCX-2管柱，用MeOH (30 mL×3)洗滌，用甲醇氨溶液(2N，30 mL×3)溶離，且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟3：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
在氬氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸三級丁酯(Int. C-2，15 mg，0.040 mmol)、((1 R,5 S,6 s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(0.010 g，0.033 mmol)、甲磺酸{(R)-1-[(Sp)-2-(二環己基膦基)f二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦}[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (3.1 mg，3.3 µmol)、磷酸鉀(21 mg，0.10 mmol)及1,4-二㗁烷(0.33 mL)之混合物在100℃攪拌22 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。添加DCM (0.25 mL)及TFA (0.13 mL，1.7 mmol)，且將混合物在室溫攪拌1 h。減壓濃縮混合物。對殘餘物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.05% NH 4OH改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值530.2，觀測值530.3。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.35 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.92-3.70 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 1.51 (s, 6H) ppm。 流程： 實例 8 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，0.96 g，4.3 mmol)、(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(Int. H-1，2.3 g，4.6 mmol)、DCM (0.040 mL)、DMF (1.0 mL)及DIPEA (3.0 mL，17 mmol)之混合物中添加HATU (2.0 g，5.2 mmol)。將混合物在室溫攪拌2 h，倒入碳酸鈉溶液(飽和水溶液，75 mL)中，且用DCM (75 mL×2)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至50% (3:1 EtOAc: EtOH)/己烷)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
將(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(2.4 g，3.6 mmol)及HCl (37%水溶液，7.0 mL)之混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至環境溫度，過濾，且進行逆相HPLC (0至70% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。將該材料減壓濃縮，倒入氫氧化鈉(1 N水溶液，100 mL)中且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值531.2，觀測值531.1。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.89 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.52 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.78 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.01-3.87 (s, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18-1.86 (m, 2H), 1.50 (s, 6H) ppm。 實例 9 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
將2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺•HCl (Int. H-1，31 mg，0.070 mmol)、2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(17 mg，0.084 mmol)、DMF (0.70 mL)、DIPEA (37 μL，0.21 mmol)及HATU (29 mg，0.077 mmol)之混合物在室溫攪拌16 h。對混合物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值517.2，觀測值517.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.58 (s, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.76 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.91 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.17-4.04 (m, 4H), 3.74 (dd, J= 12.2, 5.1 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.66 (s, 6H) ppm。
利用實例9中所描述之程序，用適當的試劑取代2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] +
10 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-乙基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.2 545.3
11 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲酮 584.2 584.1
12 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 530.2 530.4
流程： 實例 13 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4,5- 三氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-1，75 mg，0.12 mmol)、3,4,5-三氟苯基硼酸頻哪醇酯(38 mg，0.15 mmol)、XPhos Pd G2 (9.8 mg，0.012 mmol)、磷酸鉀(1.0 M水溶液，0.37 mL，0.37 mmol)及1,4-二㗁烷(1.2 mL)之混合物合併且在100℃加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。添加HCl (37%，0.20 mL)，將混合物在80℃加熱10 min且接著濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，且將適當溶離份倒入碳酸氫鈉(飽和水溶液)中且用DCM萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值567.2；實驗值567.4。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.90-8.82 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.79 (dd, J= 11.4, 4.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 6H) ppm。
利用實例13中所描述之程序，用適當試劑取代3,4,5-三氟苯基硼酸頻哪醇酯來製備以下化合物。
視情況，在HPLC純化之後，可如同實例13中來製備游離鹼，或可將混合物減壓濃縮以產生鹽形式，諸如三氟乙酸鹽(TFA)鹽。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 視情況存在之形式
14 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 567.2 567.3 TFA鹽
15 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 549.2 549.3 TFA鹽
16 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 531.2 531.3 TFA鹽
17 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 565.2 565.3 TFA鹽
18 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 565.2 565.3 Free base
19 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 547.2 547.3 TFA鹽
20 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-苯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 513.2 513.3 TFA鹽
21 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(對甲苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 527.2 527.3 TFA鹽
22 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-環丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 553.3 553.4 TFA鹽
23 4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)苯甲腈 538.2 538.3 TFA鹽
24 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 579.2 579.3 TFA鹽
25 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 563.2 563.3 TFA鹽
26 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 577.2 577.3 TFA鹽
27 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 581.2 581.4 Free base
28 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 582.2 582.3 TFA鹽
29 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 615.1 615.3 TFA鹽
30 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 615.1 615.3 TFA鹽
31 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 617.2 617.3 TFA鹽
32 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 541.2 541.4 TFA鹽
33 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 541.2 541.4 TFA鹽
34 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 555.2 555.0 TFA鹽
35 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.3 545.3 TFA鹽
36 4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈 556.2 556.3 TFA鹽
37 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.2 545.3 TFA鹽
38 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.2 545.3 TFA鹽
39 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.2 545.3 TFA鹽
40 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 545.2 545.4 TFA鹽
41 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 561.2 561.4 TFA鹽
42 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟萘-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 581.2 581.4 TFA鹽
43 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 552.2 552.2 TFA鹽
44 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1-甲基-1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 566.2 566.2 TFA鹽
45 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 517.2 517.4 TFA鹽
46 rac-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-甲基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 531.2 531.4 TFA鹽
47 rac-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 585.2 585.4 TFA鹽
48 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(螺[3.5]壬-6-烯-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 557.3 557.3 TFA鹽
流程： 實例 49 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4-( 二氟甲基 )-2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(2-氯-4-(二氟甲基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. K-2，15 mg，0.020 mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(16 mg，0.040 mmol)、Pd(PPh 3) 4(2.5 mg，2.0 µmol)及1,4-二㗁烷(0.50 mL)合併且在100℃加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。添加HCl (37%水溶液，0.20 mL)，將混合物在80℃攪拌10 min，且接著減壓濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值567.2；實驗值567.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.57 (br s, 3H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.73 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J= 54 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 4.05 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.77-3.50 (m, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.64 (s, 6H) ppm。 實例 50 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3-(6- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮
將(2-(2-((3-(3-溴-1-甲基-1 H-吡唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. K-1，22 mg，0.034 mmol)、Pd(PPh 3) 4(5.9 mg，0.050 mmol)、2-氟-6-(三丁基錫烷基)吡啶(33 mg，0.085 mmol)及1,4-二㗁烷(0.50 mL)之混合物合併，接著在80℃加熱48 h。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且減壓濃縮適當溶離份，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值531.2，觀測值531.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.09 (dd, J= 8.3, 5.7 Hz, 2H), 7.98 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.60 (dd, J= 12.3, 4.6 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.56 (s, 6H) ppm。
利用實例50中所描述之程序，用適當試劑取代2-氟-6-(三丁基錫烷基)吡啶來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] +
51 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 527.3 527.2
實例 52 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮
向1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸(Int. M，13 mg，0.062 mmol)、HATU (57 mg，0.15 mmol)及DMF (1.0 mL)之混合物中添加2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺鹽酸鹽(Int. H-01，0.050 g，0.13 mmol)及三乙胺(0.052 mL，0.38 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min且隨後對其進行逆相HPLC (5至95% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。將適當溶離份凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值514.2，觀測值514.1。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.86 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 10.7, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 12.4, 4.6 Hz, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.75 (s, 6H) ppm。 實例 53 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 氯 -1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮 及 實例 54 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 氟 -1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮
向1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.10 g，0.43 mmol)於MeCN (4.3 mL)中之溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (0.34 g，0.95 mmol)。將混合物在80℃加熱16 h且隨後冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至6% (3:1 EtOAc:EtOH)/DCM)，得到4-氟-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯與4-氯-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸乙酯之混合物。將混合物溶解於1,4-二㗁烷(1.0 mL)及水(1.0 mL)中且添加氫氧化鋰(9.6 mg，0.40 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h，用氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，20 mL)稀釋，且用DCM (20 mL×2)洗滌。將水溶液用HCl (1 N水溶液)酸化至pH=1至2且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-氟-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸與4-氯-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-甲酸之混合物。向該混合物中添加2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺鹽酸鹽(Int. H-01，22 mg，0.050 mmol)、DMF (0.45 mL)、DIPEA (0.039 mL，0.23 mmol)及HATU (17 mg，0.045 mmol)。將混合物在室溫攪拌3 h且對其進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。使含有((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-氯-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮之溶離份通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL × 3)洗滌且用甲醇氨溶液(2 N，2 mL× 3)溶離，得到實例53：MS m/z(M+H) +：計算值548.2，觀測值548.3。使含有((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-氟-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮之溶離份通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL × 3)洗滌且用甲醇氨溶液(2N，2 mL× 3)溶離，得到實例54：MS m/z(M+H) +：計算值532.2，觀測值532.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.26-822 (m, 2H), 7.78 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.89 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.43 (s, 6H) ppm。 實例 55 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-2，0.060 g，0.10 mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(19 mg，0.12 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (4.0 mg，5.1 μmol)、磷酸鉀(32 mg，0.15 mmol)及1,4-二㗁烷(1.0 mL)之混合物合併，且接著在100℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc (1 mL×3)進一步溶離。減壓濃縮濾液且用HCl (37%，1.0 mL)處理殘餘物。將混合物在80℃攪拌10 min，冷卻至室溫，倒入氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，30 mL)中，且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。使所得材料通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL×3)洗滌且用甲醇氨溶液(2N，2 mL×3)溶離，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值532.2，觀測值532.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.16 (ddd, J= 12.3, 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dt, J= 10.4, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.12 (br s, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.38 (s, 6H) ppm。
利用實例55中所描述之程序，用適當的試劑取代(3,4-二氟苯基)硼酸來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
56 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 548.2 548.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
57 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 548.2 548.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
58 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 530.2 530.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
59 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 564.2 564.3   
實例 60 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟 -1 H- 吲哚 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(1- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-2，71 mg，0.12 mmol)、4-氟-1 H-吲哚(24 mg，0.18 mmol)、5-(二-三級丁基膦基)-1′,3′,5′-三苯基-1′H-[1,4′]聯吡唑(6.1 mg，0.012 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.5 mg，6.0 µmol)、磷酸鉀(76 mg，0.36 mmol)及1,4-二㗁烷(1.2 mL)之混合物在100℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc (1 mL×3)進一步溶離。減壓濃縮濾液，用HCl (37%，1.0 mL)處理殘餘物，且接著將混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，倒入氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，30 mL)中，且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值553.2，觀測值553.6。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.88 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.61 (br s, 3H), 8.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (td, J= 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 10.2, 7.7 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.67 (s, 6H) ppm。 實例 61 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(0.32 g，1.6 mmol)及2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺•HCl (Int. H-01，0.76 g，1.7 mmol)於DMF (16 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.4 mL，7.9 mmol)及HATU (0.60 g，1.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌3 h，且接著對其進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。使適當溶離份通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL×3)洗滌且用甲醇氨溶液(2 N，2 mL×3)溶離，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值514.2，觀測值514.4。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.78 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.51 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.30-4.00 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.53 (br s, 2H), 1.50 (s, 6H) ppm。 實例 62 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲氧基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮
向3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. N-4，25 mg，0.11 mmol)及2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺•HCl (Int. H-01，0.050 g，0.11 mmol)於DMF (1.1 mL)中之混合物中添加DIPEA (0.10 mL，0.57 mmol)及HATU (43 mg，0.11 mmol)。將混合物在室溫攪拌16 h，進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，且凍乾適當溶離份，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值530.2，觀測值530.5。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (br s, 3H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 4H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.65 (s, 6H) ppm。
利用實例62中所描述之程序，用適當試劑取代3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸來製備以下化合物。在HPLC純化(10至100% MeCN/具有0.1% TFA或HCl改質劑之水)之後，濃縮所例示化合物，得到TFA或HCl鹽，或在鹼性條件下萃取所例示化合物，得到游離鹼。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 視情況存在之形式
63 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 500.2 500.3 TFA鹽
64 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.2 528.4 游離鹼
65 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-環丙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 540.2 540.4 游離鹼
66 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 550.2 550.4 游離鹼
67 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 568.2 568.3 TFA鹽
68 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 544.2 544.4 游離鹼
69 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲氧基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 566.2 566.4 TFA鹽
70 (3-胺基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲酮 515.2 515.3 TFA鹽
71 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲酮 532.2 532.3 游離鹼
72 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.2 528.2 TFA鹽
73 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3,5-二甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.2 528.3 TFA鹽
74 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-苯基-1 H-吡唑-4-基)甲酮 512.2 512.3 TFA鹽
75 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1 H-咪唑-5-基)甲酮 514.2 514.2 TFA鹽
76 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮 515.2 515.3 游離鹼
77 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(嘧啶-2-基)異噻唑-5-基)甲酮 517.2 517.1 HCl鹽
實例 78 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 㗁唑 -5- 基 ) 甲酮
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)㗁唑-5-甲酸(Int. L-1，57 mg，0.27 mmol)、HATU (130 mg，0.33 mmol)及DMF (2.5 mL)之混合物中添加(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-02，57 mg，0.28 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.86 mmol)。將混合物在室溫攪拌5 h，減壓濃縮且對其進行矽膠層析(0至100% (3:1 EtOAc:EtOH)/庚烷)。將殘餘物與Pd/碳(10 wt%，0.030 g，0.028 mmol)、EtOAc (2.5 mL)及MeOH (2.5 mL)合併。將混合物用氮氣脫氣且充氣三次，且隨後添加1,4-環己二烯(0.30 mL，3.2 mL)。在密封容器中將混合物加熱至100℃持續5 min。將混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土濾片過濾，用MeOH洗滌矽藻土濾片，且減壓濃縮濾液。對殘餘物進行逆相HPLC (5至50% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，且濃縮適當溶離份，溶解於MeOH中，且使其通過Dowex 1×2離子交換管柱。用MeOH溶離管柱且濃縮材料，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值515.2，觀測值515.1。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 9.02 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.75 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 10.9, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd, J= 12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 3H), 1.38 (s, 6H) ppm。 流程： 實例 79 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(5- 氟 -3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-側氧基丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
在氮氣氛圍下在0℃向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-02，0.40 g，0.87 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加含4-亞甲基氧雜環丁烷-2-酮(73 mg，0.87 mmol)之THF (2.0 mL)。將混合物在0℃攪拌2 h，升溫至室溫且再攪拌12 h。減壓濃縮混合物且對其進行製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-側氧基-2-(三氟甲基)丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
在氮氣氛圍下於室溫將過氧化氫溶液(30 wt%於水中，1.0 mL)逐滴添加至(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-側氧基丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.43 g，0.79 mmol)、CF3I (3.0 M於DMSO中，1.0 mL)及FeSO 4(1.0 M水溶液，1.0 mL)於DMSO (6.0 mL)中之混合物。攪拌混合物1 h且再添加CF3I (3.0 M於DMSO中，1.0 mL)、FeSO 4(1.0 M水溶液，1.0 mL)及H 2O 2(30 wt%於水中，1.0 mL)。1 h之後，添加CF3I (3.0 M於DMSO中，1.0 mL)、FeSO 4(1.0 M水溶液，1.0 mL)及H 2O 2(30 wt%於水中，1.0 mL)之另外的等分試樣。攪拌混合物12 h，添加水(10 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟3：(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-((E)-3-(2-(嘧啶-2-基)亞肼基)-2-(三氟甲基)丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
將(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-側氧基-2-(三氟甲基)丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.23 mg，0.38 mmol)及2-肼基嘧啶(62 mg，0.56 mmol)於EtOH (5.0 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且對其進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟4：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(5-氟-3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
將(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-((E)-3-(2-(嘧啶-2-基)亞肼基)-2-(三氟甲基)丁醯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.080 g，0.11 mmol)及三乙胺(0.10 mL，0.66 mmol)於EtOH (3.0 mL)中之溶液在氮氣氛圍下在80℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且對其進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟5：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(5-氟-3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
在氮氣氛圍下向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(5-氟-3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(35 mg，0.053 mmol)、三乙基矽烷(31 mg，0.26 mmol)及三乙胺(21 mg，0.21 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加氯化鈀(II) (3.7 mg，0.021 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min。過濾混合物且減壓濃縮濾液。對殘餘物進行逆相HPLC (20至50% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值532.2，觀測值532.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.15 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J= 12.2, 4.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.97 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H) ppm。 實例 80 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-3，0.080 g，0.14 mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(26 mg，0.16 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (5.4 mg，6.8 μmol)、磷酸鉀(43 mg，0.20 mmol)及1,4-二㗁烷(1.4 mL)之混合物在100℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOAc (1 mL×3)進一步溶離，且減壓濃縮濾液。添加HCl (37%水溶液，1.4 mL)，且將混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，倒入氫氧化鈉(1 N水溶液，30 mL)中，且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。使適當溶離份通過SCX-2管柱，用MeOH (2 mL×3)洗滌且用甲醇氨溶液(2 N，2 mL×3)溶離，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值532.2，觀測值532.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90-8.86 (m, 3H), 8.14 (ddd, J= 12.3, 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 4.01-4.87 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 4H), 1.38 (s, 6H) ppm。
利用實例80中所描述之程序，用適當試劑取代中間物I-3及(3,4-二氟苯基)硼酸來製備以下化合物。
Ex # R 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
81 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 550.2 550.3 –
82 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 550.2 550.2 –
83 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 548.2 548.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
84 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 548.2 548.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
85 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 530.2 530.3 Pd催化劑= 5 mol% Pd(PPh 3) 4
86 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 564.2 564.3 –
87 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 565.2 565.3 –
88 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 594.2 594.3 –
89 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 535.3 535.5 –
90 Me ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.3 528.4 –
91 CF 2H ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 568.2 568.4 –
92 CF 3 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 586.2 586.3 –
93 CF 3 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 618.2 618.3 –
實例 94 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氯 -1 H- 吲唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮
在氮氣氛圍下，將(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-3，0.030 g，0.051 mmol)、4-氯-1 H-吲唑(12 mg，0.077 mmol)、甲磺酸[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (4.8 mg，6.0 µmol)、Zn(OAc)2 (5.6 mg，0.031 mmol)、碳酸鉀(14 mg，0.10 mmol)及1,4-二㗁烷(0.51 mL)之混合物在100℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOAc (1 mL×3)進一步溶離，且減壓濃縮濾液。添加HCl (37%水溶液，0.68 mL)且將混合物在80℃攪拌10 min，冷卻至室溫，倒入氫氧化鈉溶液(1 N水溶液，30 mL)中，且用DCM (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且凍乾適當溶離份，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值570.2，觀測值570.4。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.09-4.06 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.62-3.52 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.47 (s, 6H) ppm。 實例 95 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3-( 羥甲基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
將3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. N-8，25 mg，0.11 mmol)、(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-03，54 mg，0.11 mmol)、PyBOP (0.12 g，0.23 mmol)及DIPEA (0.059 mL，0.34 mmol)於DMF (5.0 mL)中之混合物在室溫攪拌1 h。添加水(5 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (9% MeOH/DCM)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
將(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.040 mg，0.059 mmol)及HCl (37%水溶液，1.0 mL)之混合物在80℃攪拌5 min。過濾混合物，減壓濃縮，且對其進行逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.05% HCl改質劑之水)。減壓濃縮適當溶離份，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值548.2，觀測值548.3。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.86 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.11-7.91 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.80 (d, J= 3.5 Hz, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.76 (s, 6H) ppm。 流程： 實例 96A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )( 羥乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 96B ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(3,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )( 羥乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-03，0.11 g，0.24 mmol)及3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. N-9，0.050 g，0.22 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加T3P (50 wt%於EtOAc中，0.27 g，0.43 mmol)及DIPEA (0.20 mL，0.65 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (65% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2： ent-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6R)-3-(3-(-1-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1及2)
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-乙醯基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.12 g，0.17 mmol)於MeOH (5.0 mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(13 mg，0.35 mmol)。在室溫攪拌混合物30 min，添加氯化銨溶液(飽和水溶液，3 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (10% MeOH/DCM)，得到呈外消旋混合物形式之標題化合物。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC (Phenomenex-Cellulose-2，50% EtOH (具有0.1% NH 4OH改質劑)/CO 2)，得到標題化合物：鏡像異構物1 (較快溶離)及鏡像異構物2 (較慢溶離)。 步驟3-1： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(1-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
將 ent-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6R)-3-(3-(1-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，0.030 g，0.043 mmol)於HCl (37%水溶液，1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (18至38% MeCN/具有0.04% HCl改質劑之水)且濃縮適當溶離份，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值562.2，觀測值562.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.88-8.85 (m, 2H), 8.11-7.93 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 3H), 3.77-3.74 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.63-1.60 (m, 3H) ppm。 步驟3-2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(1-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
將 ent-(2-(2-(3,4-二氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6R)-3-(3-(1-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，0.030 g，0.043 mmol)於HCl (37%水溶液，1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (18至38% MeCN/具有0.04% HCl改質劑之水)，濃縮適當溶離份，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值562.2，觀測值562.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.01-8.97 (m, 1H), 8.87 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.10-7.94 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 6.86 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.60 (t, J= 7.6 Hz, 3H) ppm。 實例 97 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2,4- 二氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-07，15 mg，0.029 mmol)及4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，6.5 mg，0.029 mmol)於DCM (0.50 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (11 mg，0.029 mmol)，且接著添加DIPEA (15 µL，0.087 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h且隨後減壓濃縮。添加HCl (37%水溶液，0.20 mL)，且將混合物在80℃加熱10 min，冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (1 mL)中且對其進行質量定向逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值549.2；實驗值549.2。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.59 (br s, 3H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.62 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.22 (td, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.79-3.30 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 6H) ppm。
利用實例97中所描述之程序，用適當試劑取代(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯及4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸來製備以下化合物。在HPLC純化之後，直接濃縮實例，得到TFA或HCl鹽，或在鹼性條件下萃取，得到游離鹼。各化合物之名稱均有提供。
Ex # R 1 R 2 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
98 558.2 558.3 游離鹼
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮
99 558.2 558.3 游離鹼
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
100 531.3 531.5 游離鹼
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
101 567.3 567.5 游離鹼
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
102 571.3 571.3 游離鹼
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
實例 103A rel -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 步驟1： rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1)
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，19 mg，0.084 mmol)及T3P (50 wt.%於EtOAc中，0.080 g，0.13 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.25 mmol)及 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. J-1- ent-1，0.040 g，0.084 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h，添加水(5 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2： rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)：
將 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，36 mg，0.053 mmol)及HCl (37%，1.5 mL)之混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且對其進行逆相HPLC (24至44% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。將適當溶離份凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值545.2，觀測值545.1。 1H NMR (CD 3OD, 500MHz) δ 8.94 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 2H), 7.66-7.53 (m, 2H), 7.24 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.96-3.55 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 0.5H), 1.77 (s, 6H), 1.65-1.54 (m, 0.5H), 1.44-1.17 (m, 3H) ppm。
利用實例103A中所描述之程序，用適當試劑取代4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸及Int. J-1- ent-1來製備以下化合物。如實例103A的步驟2 (HCl)或實例107A的步驟2-1 (PdCl 2/Et 3SiH)中所描述來實現Cbz移除。對實例進行逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA或0.05% HCl改質劑之水)且凍乾，得到TFA或HCl鹽。 各化合物均標註了名稱。
Ex # R 1 R 2 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
103B 545.2 545.1 步驟1：Int. J-1- ent-2 步驟2：HCl 形式：HCl鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
104A 528.2 528.2 步驟1：Int. J-1- ent-1 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)
104B 528.2 528.2 步驟1：Int. J-1- ent-2 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
105A 546.2 546.2 步驟1：Int. J-4- ent-1 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)
105B 546.2 546.2 步驟1：Int. J-4- ent-2 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
106A 546.2 546.2 步驟1：Int. J-4- ent-1 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
106B 546.2 546.2 步驟1：Int. J-4- ent-2 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
實例 107A 及實例 107B 實例 107A ： rel -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 107B ： rel -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1及2)
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(39 mg，0.19 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.57 mmol)及HATU (86 mg，0.23 mmol)。將混合物在室溫攪拌15 min。添加 rac-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. J-1- rac，0.090 g，0.19 mmol)，且將混合物在室溫攪拌1 h。添加水(5 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc，Rf=0.35)。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC (ChiralPak AD-3，5至40% IPA (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，較快溶離)及 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，較慢溶離)。 步驟2-1： rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
向 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，46 mg，0.070 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.10 mL，0.28 mmol)、三乙基矽烷(0.040 g，0.35 mmol)及PdCl 2(3.7 mg，0.021 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (21至41% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且凍乾，得到呈TFA鹽形式之實例107A。MS m/z(M+H) +：計算值528.2，觀測值528.2。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.96-8.90 (m, 1H), 8.87-8.83 (m, 2H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.16-3.31 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 3H) ppm。 步驟2-2： rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
向 rel-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-1-甲基-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，53 mg，0.080 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.10 mL，0.28 mmol)、三乙基矽烷(47 mg，0.40 mmol)及PdCl 2(4.3 mg，0.024 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且凍乾，得到呈TFA鹽形式之實例107B。MS m/z(M+H) +：計算值528.2，觀測值528.2。 1H NMR (500MHz, CD 3OD) δ 8.96-8.90 (m, 1H), 8.87-8.83 (m, 2H), 8.18-8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.16-3.31 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 3H) ppm。
利用實例107A及實例107B中所描述之程序，用適當試劑取代3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸及Int. J-1- rac來製備以下化合物。對於步驟1，利用實例107A的步驟1 (HATU)或實例103A的步驟1 (T3P)中所描述之程序來形成醯胺鍵且使用表註解中所列之SFC條件來實現鏡像異構物之分離。利用實例103A的步驟2(HCl)或實例107A的步驟2-1 (PdCl 2/Et 3SiH)中所描述之程序來去除N-Cbz保護基。對實例進行逆相HPLC (MeCN/具有0.1% TFA或0.05% HCl改質劑之水)且凍乾，得到TFA或HCl鹽。 #= 計算值[M+H] +；## = 觀測值[M+H] +。各化合物均標註了名稱。
Ex # R 1 R 2 # ## 註解
108A 546.2 546.2 步驟1：T3P SFC: ChiralPak OJ-3、40% MeOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較快溶離. 步驟2：HCl； 形式：HCl鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)
108B 546.2 546.2 步驟1：T3P SFC：ChiralPak OJ-3，40% MeOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較慢溶離。 步驟2：HCl； 形式：HCl鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
109A 546.2 546.2 步驟1：T3P SFC：ChiralPak AS-3，5-40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較快溶離。 步驟2：HCl； 形式：HCl鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
109B 546.2 546.2 步驟1：T3P SFC：ChiralPak AS-3、5-40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較慢溶離。 步驟2：HCl； 形式：HCl鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
110A 578.2 578.2 步驟1：T3P SFC：ChiralPak IB-N，60% 己烷(具有0.1% DEA改質劑)/EtOH (具有0.1% DEA改質劑)，較快溶離。 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH； 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)
110B 578.2 578.2 步驟1：T3P SFC：ChiralPak IB-N，60% 己烷(具有0.1% DEA改質劑)/EtOH (具有0.1% DEA改質劑)，較慢溶離。 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH； 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2)
111A 578.2 578.2 步驟1：HATU SFC：ChiralPak AS-H，5-40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較快溶離。 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH； 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
111B 578.2 578.2 步驟1：HATU SFC：ChiralPak AS-H，5-40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2，較慢溶離。 步驟2：PdCl 2/Et 3SiH； 形式：TFA鹽
rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
實例 112 ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4- 氟苯基 )-4-(2- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 步驟1： ent-2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(鏡像異構物1)
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(21 mg，0.10 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.10 mmol)、 ent-2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯•TFA (Int. H-04- ent-1，0.050 g，0.10 mmol)及T3P (50 wt%於EtOAc中) (65 mg，0.10 mmol)。1 h之後，將混合物用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。 步驟2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(2-甲基吡咯啶-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
將2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(35 mg，0.050 mmol)及HCl (37%水溶液，1.0 mL)之混合物在80℃加熱5 min。將混合物冷卻至室溫，濃縮，且對其進行逆相HPLC (16至36% MeCN/含有0.05% HCl之水)。濃縮適當溶離份，得到呈HCl鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值540.2，觀測值540.2。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.85 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 8.15 (dd, J= 9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.70 (s, 3H) ppm。 實例 113A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基 -1- 羥基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 步驟1： ent-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1)
將4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，25 mg，0.11 mmol)、 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-06- ent-1，0.060 g，0.084 mmol)、DMF (2.0 mL)、DIPEA (0.015 mL，0.084 mmol)及T3P (50 wt.%於EtOAc中，27 mg，0.084 mmol)之混合物在室溫攪拌1 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (67% EtOAc/石油醚，Rf=0.30)，得到標題化合物。 步驟2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基-1-羥基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1)
將 ent-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，35 mg，0.038 mmol)及HCl (37%水溶液，1.0 mL)之混合物在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，對其進行逆相HPLC (18至38% MeCN/含有0.1% TFA之水)且凍乾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值547.2，觀測值547.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.94 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.19-8.11 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.24 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.92-3.76 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.19-1.96 (m, 2H), 1.70 (s, 3H) ppm。
利用實例113A中所描述之程序，用適當試劑取代Int. H-06- ent-1來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
113B ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基-1-羥基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) 547.2 547.2 步驟1：Int. H-06- ent-2
流程： 實例 114 ((1 R,5 S,6 s)-6-((2-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 步驟1：((1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
向2-(4-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(Int. H-11，0.12 g，0.29 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.29 mmol)、4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，65 mg，0.29 mmol)及T3P (50 wt.%於EtOAc中，0.19 g，0.29 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h，添加水(5 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc，Rf=0.30)，得到標題化合物。 步驟2：2-氯- N-(2-(6-(4-氟苯基)-4-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙醯胺
將((1 R,5 S,6 s)-6-((2-(4-氟苯基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(0.060 g，0.11 mmol)、TFA (3.0 mL)及2-氯乙腈(3.0 mL，0.11 mmol)之混合物在100℃加熱12 h。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且添加碳酸氫鈉(飽和水溶液，5 mL)。用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物，且將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至30% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟3：((1 R,5 S,6 s)-6-((2-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
將2-氯- N-(2-(6-(4-氟苯基)-4-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)乙醯胺(75 mg，0.086 mmol)、MeOH (2.0 mL)、乙酸(0.40 mL)及硫脲(6.6 mg，0.086 mmol)之混合物在80℃加熱4 h。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且對其進行逆相HPLC (30至50% MeCN/含有0.1% TFA之水)。對混合物進一步進行逆相HPLC (27至57% MeCN/水(10 mM NH 4HCO 3))且減壓濃縮適當溶離份，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值531.2，觀測值531.2。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J= 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.97-3.73 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.60 (s, 6H) ppm。 實例 115 ((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(4-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3，14 mg，0.065 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.065 mmol)及HATU (0.030 g，0.078 mmol)。將混合物在室溫攪拌15 min，接著添加(2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-05，0.030 g，0.065 mmol)。將混合物在室溫攪拌1 h，添加水(5 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(2-胺基丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
將(2-(4-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(33 mg，0.050 mmol)於HCl (37%水溶液，2.0 mL)中之溶液在80℃加熱10 min。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且對殘餘物進行逆相HPLC (26至46% MeCN/含有0.1% TFA之水)，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值531.2，觀測值531.3。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.97-8.81 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.55 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.98-3.72 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.79 (s, 6H) ppm。 實例 116A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丁烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 116B ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丁烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： N-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(0.010 g，0.049 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.026 mL，0.15 mmol)及HATU (28 mg，0.073 mmol)。將混合物在25℃攪拌5 min，隨後添加 N-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(Int. Q，22 mg，0.049 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h，倒入水(5 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (1% DCM/MeOH)，得到標題化合物。 步驟2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丁烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1及2)
將 N-(2-(2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.080 g，0.13 mmol)於甲醇HCl (4.0 M於MeOH中，2.0 mL)中之溶液在25℃攪拌30 min。對混合物進行逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)且對所得混合物進行對掌性SFC (ChiralPak ID，40% EtOH (具有0.1% DEA改質劑)/己烷(具有0.1% DEA改質劑))，得到標題化合物。實例116A (較快溶離鏡像異構物)：MS m/z(M+H) +：計算值528.3，觀測值528.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.14 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.2 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (q, J= 6.8, 12.4 Hz, 2H), 1.7 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 1H)。實例116B (較慢溶離鏡像異構物)：MS m/z(M+H) +：計算值528.3，觀測值528.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.13 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.2 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (q, J= 6.8, 12.4 Hz, 2H), 1.7 (s, 3H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 1H)。
利用實例116中所描述之程序，用適當試劑取代中間物Q來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
117A ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 514.2 514.2 鏡像異構物1 – 較快溶離鏡像異構物
117B ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 514.2 514.2 鏡像異構物2 – 較慢溶離鏡像異構物
118A ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基-2-甲基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.3 528.2 鏡像異構物1 – 較快溶離鏡像異構物
118B ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基-2-甲基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 528.3 528.2 鏡像異構物2 – 較慢溶離鏡像異構物
流程： 實例 119 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-5- 氟 -6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：((1 R,5 S,6 s)-6-((5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(0.12 g，0.60 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.30 mL，1.7 mmol)及HATU (0.33 mg，0.90 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌15 min，接著添加2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-醇(Int. S，0.20 g，0.60 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌1 h，倒入水(5 mL)中，且用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (50% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：2-氯- N-(2-(3-氟-2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)乙醯胺
向((1 R,5 S,6 s)-6-((5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(0.090 g，0.20 mmol)於TFA (2.0 mL)中之溶液中添加2-氯乙腈(2.0 mL，32 mmol)。將混合物加熱至100℃持續12 h，冷卻至室溫且減壓濃縮。將殘餘物用碳酸氫鈉(飽和水溶液，5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟3：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
向2-氯- N-(2-(3-氟-2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)乙醯胺(0.060 g，0.10 mmol)於MeOH (6.0 mL)及乙酸(1.2 mL)中之溶液中添加硫脲(9.0 mg，0.10 mmol)。將混合物加熱至80℃持續12 h，冷卻至室溫且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值532.2，觀測值532.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.78 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.19 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.81 (s, 6H) ppm。 流程： 實例 120 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-5- 氯 -6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(3-氯-2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(25 mg，0.12 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.37 mmol)及HATU (0.070 g，0.18 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌15 min，接著添加(2-(6-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. T，61 mg，0.12 mmol)。將混合物在環境溫度攪拌1 h，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (66% EtOAc/石油醚)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
將(2-(3-氯-2-(4-氟苯基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.070 g，0.13 mmol)於HCl (12 M水溶液，2.0 mL)中之混合物在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至環境溫度且對其進行逆相HPLC (20至40% MeCN/水(具有0.04% HCl改質劑)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值548.1，觀測值548.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.45 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.69-3.67 (M, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.92 (s, 6H)。
利用實例120中所描述之程序，用適當的試劑取代中間物M來製備以下化合物。
Ex # 結構 名稱 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] +
121 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 564.2 564.2
實例 122 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4,4- 二甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲氧基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮
向3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. N-04，0.30 g，1.4 mmol)於DMSO (0.010 L)中之溶液中添加4-甲基𠰌啉(0.20 mL，1.5 mmol)及HATU (0.55 g，1.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌10 min，隨後添加2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺(Int. H-09-2，0.50 g，1.5 mmol)。將混合物在室溫攪拌30 min且接著對其進行逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.04% HCl改質劑之水)，隨後對其進行逆相HPLC (30至60% MeCN/具有10m-MNH 4HCO 3改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值547.3，觀測值547.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.88-8.78 (m, 3H), 7.41 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.95　3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.64　3.58 (m, 1H), 3.55 (dd, J= 7.2, 4.4 Hz, 4H), 2.03　1.86 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.34 (dd, J= 6.8, 4.4 Hz, 4H), 0.91 (s, 6H) ppm。
利用實例122中所描述之程序，用適當的試劑取代3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸及2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺(Int. H-09-2)來製備以下化合物。在註解下方列出對程序之修改。
Ex # R 1 R 2 計算值[M+H] + 觀測值[M+H] + 註解
123 547.3 548.4 逆相HPLC (10至100% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)，隨後通過SPE離子交換管柱
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
124 544.3 545.4 矽膠(0至10% (3:1乙醇:乙酸乙酯)/己烷)
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
125 587.2 588.4 鹼：DIPEA 溶劑：DMF 逆相HPLC (20至40% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)
((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮
實例 126 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(4- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -5- 基 ) 甲酮
將4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸(Int. L-3. 1.7 mg，0.0080 mmol)及HATU (2.9 mg，0.0080 mmol)於DMF (0.50 mL)中之溶液在室溫攪拌15 min。添加2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯甲基)吡啶-4-基)丙烷-2-胺(Int. U，5.1 mg，0.015 mmol)於DMF (0.50 mL)中之溶液，隨後添加DIPEA (0.090 mL，0.045 mmol)。將混合物在25℃攪拌30 min且隨後對其進行逆相HPLC (MeCN/水，0.05% TFA改質劑)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值544.2，觀測值545.3。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 8.48 (br s, 2H), 7.61 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.74 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.56 (s, 6H) ppm。 實例 127A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2,4,4- 三甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 127B ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2,4,4- 三甲基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1： ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1及鏡像異構物2)
向(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-3，0.30 g，0.51 mmol)、2,4,4-三甲基哌啶(97 mg，0.77 mmol)、碳酸銫(0.50 g，1.5 mmol)於1,4-二㗁烷(6.0 mL)中之混合物中添加Pd-PEPPSI-IPent Cl(0.050 g，0.051 mmol)。將混合物在110℃加熱18 h，冷卻至室溫，過濾且接著減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠層析(0至100% EtOAc/石油醚)。對兩種立體異構體之混合物進行對掌性SFC (Chiralpak IC 50，20% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/己烷(0.1% DEA))，得到標題化合物：鏡像異構物1 (較快溶離)及鏡像異構物2 (較慢溶離)。 步驟2-1： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1，0.060 g，0.088 mmol)於HCl (12 M水溶液，0.50 mL)中之溶液在80℃加熱10 min，冷卻至室溫且減壓濃縮。對殘餘物進行逆相HPLC (15至35% MeCN/水，0.1% TFA改質劑)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值545.3，觀測值545.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.22 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.05-3.88 (m, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.67 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.65-1.48 (m, 4H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) ppm。 步驟2-2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2，65 mg，0.096 mmol)於HCl (12 M水溶液，0.50 mL)中之溶液在80℃加熱10 min。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮且對其進行逆相HPLC (15至35% MeCN/水，0.1% TFA改質劑)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值545.3，觀測值545.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.14 (m, 2H), 4.07-3.89 (m, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.67 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) ppm。 實例 128A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-((1- 環戊基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 128B ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-((1- 環戊基乙基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 步驟1：(2-(2-((1-環戊基乙基)胺基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-3，0.10 g，0.17 mmol)、1-環戊基乙-1-胺(77 mg，0.34 mmol)、碳酸銫(0.17 mg，0.51 mmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IPent Cl(17 mg，0.017 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在110℃加熱18 h。將混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。對殘餘物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-((1-環戊基乙基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)及((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-((1-環戊基乙基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
將(2-(2-((1-環戊基乙基)胺基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(0.090 g，0.14 mmol)於HCl (12 M水溶液，1.0 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫，且對其進行逆相HPLC (18至38% MeCN/具有0.1% TFA改質劑之水)。對外消旋混合物進行對掌性SFC (DAICEL CHIRALCEL IG，50% IPA (具有NH 3H 2O EtOH改質劑)/CO 2)，得到標題化合物。實例128A  (較快溶離鏡像異構物)：MS m/z(M+H) +：計算值531.3，觀測值531.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.12　1.73 (m, 4H), 1.62 (s, 7H), 1.56-1.22 (m, 7H), 1.10-1.05 (m, 3H) ppm。實例128B  (較慢溶離鏡像異構物)：MS m/z(M+H) +：計算值531.3，觀測值531.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.23 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.11-1.71 (m, 4H), 1.62 (s, 7H), 1.52-1.22 (m, 6H), 1.54-1.20 (m, 1H), 1.09-1.08 (m, 3H) ppm。 實例 129A ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 1) 及 實例 129B ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 2) 及 實例 129C ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 3) 及 實例 129D ent -((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3- 甲基 -1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 ( 鏡像異構物 4) 步驟1： dia-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(非鏡像異構物1及2)
向(2-(2-氯-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. I-3，0.30 g，0.51 mmol)、2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶(0.13 g，0.77 mmol)及碳酸銫(0.50 g，1.5 mmol)於1,4-二㗁烷(6.0 mL)中之混合物中添加Pd-PEPPSI-IPent Cl(0.050 g，0.051 mmol)。將混合物在氮氣氛圍下在110℃加熱18 h，冷卻至室溫，且隨後對其進行逆相HPLC (50至83% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物：非鏡像異構物1及非鏡像異構物2。 步驟2-1： ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1A及鏡像異構物2A)
對 dia-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(非鏡像異構物1，0.14 g，0.20 mmol)之外消旋混合物進行對掌性SFC (Chiralpak IC-3 100，50% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到標題化合物：鏡像異構物1A及鏡像異構物2A。 步驟2-2： ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物3A及鏡像異構物4A)
對 dia-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(非鏡像異構物2，0.20 g，0.28 mmol)之外消旋混合物進行對掌性SFC (Cellulose-2，40% EtOH (具有0.05% DEA改質劑)/CO 2)，得到標題化合物：鏡像異構物3A及鏡像異構物4A。 步驟3-1： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物1A，0.060 g，0.083 mmol)於HCl (12 M水溶液，0.50 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且對其進行逆相HPLC (22至42% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值585.3，觀測值585.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.19 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.78 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ppm。 步驟3-2： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物2A，65 mg，0.090 mmol)於HCl (12 M水溶液，1.0 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且對其進行逆相HPLC (22至42% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值585.3，觀測值585.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.19 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.78 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H) ppm。 步驟3-3： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物3)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物3A，0.060 g，0.083 mmol)於HCl (12 M水溶液，0.50 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且對其進行逆相HPLC (26至46% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值585.3，觀測值585.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.08 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.31-4.12 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.75 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 4.0, 8.1, 12.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。 步驟3-4： ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物4)
將 ent-(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(鏡像異構物4A，55 mg，0.077 mmol)於HCl (12 M水溶液，0.50 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且對其進行逆相HPLC (22至42% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值585.3，觀測值585.3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ  8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.91 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.75 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 3.8, 8.1, 12.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ppm。 實例 130 (3-((2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 )((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-02，37 mg，0.081 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.10 mL，0.24 mmol)、3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. V，22 mg，0.081 mmol)及T3P (50%於EtOAc中，77 mg，0.12 mmol)。將混合物在20℃攪拌1 h，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，用鹽水(10 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2：(3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲酮
將(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(22 mg，0.031 mmol)於HCl (12 M水溶液，2.0 mL)中之溶液在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，用MeOH (2 mL)稀釋，過濾且減壓濃縮。對混合物進行逆相HPLC (16至36% MeCN/具有0.05% HCl改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值581.1，觀測值581.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ  9.05 (s, 1H), 8.90 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.21-8.07 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.15 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.06-5.95 (m, 1H), 5.88-5.76 (m, 1H), 4.19 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.08-3.88 (m, 3H), 3.70-3.56 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.79 (s, 6H) ppm。 實例 131 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3-(2- 氟乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
向3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. W-02，0.020 g，0.085 mmol)、 (2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-02，39 mg，0.085 mmol)及N-甲基咪唑(24 mg，0.30 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加氯- N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽(29 mg，0.10 mmol)。將混合物在25℃攪拌1 h，用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
將(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(35 mg，0.051 mmol)於HCl (12 M水溶液，1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌10 min。使混合物冷卻至室溫且對其進行逆相HPLC (19至39% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值546.2，觀測值546.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ  8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.84-4.65 (m, 2H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.75 (s, 6H) ppm。 實例 132 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2- 胺基丙烷 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 基 )(3-(2,2- 二氟乙基 )-1-( 嘧啶 -2- 基 )-1 H- 吡唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟1：(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯
將3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-甲酸(Int. W-03，0.030 g，0.12 mmol)、DIPEA (0.10 mL，0.35 mmol)、(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(Int. H-02，55 mg，0.12 mmol)及PyBOP (0.18 g，0.35 mmol)於DMF (3.0 mL)中之溶液在室溫攪拌1 h，用水(10 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。對混合物進行製備型TLC (EtOAc)，得到標題化合物。 步驟2：((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮
將(2-(2-(((1 R,5 S,6 s)-3-(3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙烷-2-基)胺基甲酸苯甲酯(35 mg，0.050 mmol)於HCl (12 M水溶液，1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌10 min。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮且進行逆相HPLC (19至39% MeCN/具有0.01% TFA改質劑之水)，得到標題化合物。MS m/z(M+H) +：計算值564.2，觀測值564.2。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ  9.02 (s, 1H), 8.87 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.46-6.12 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.76 (s, 6H) ppm。 分析描述 樣本校正：
具有DMSO (最終濃度0.4%)或處於用對照化合物完全抑制病毒複製之濃度的化合物的各孔分別用作病毒複製分析Min_E及Max_E對照。為了進行分析，將ARF小瓶在37℃水浴中解凍，並將對照化合物再懸浮於含有2% FBS、100U/ml青黴素-鏈黴素之分析培養基DMEM (達爾伯克氏經修飾伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中。 重組 RSV-A2-GFP 病毒之生成及繁殖 ：
GFP序列源自pJTI™ R4 Dest CMV N-EmGFP pA載體(Invitrogen)，且使用標準重組工程技術選殖至野生型RSV-A2 P及M基因之間的基因間序列中。重組RSV-A2-GFP在Hep2細胞(人類細胞含有HeLa標記物染色體，且經由HeLa污染衍生，ATCC CCL-23)中繁殖，感染倍率(MOI)為0.1。感染後3天，藉由收集所有培養材料，然後將混合物凍融5 min來捕獲病毒。工作病毒儲備液係藉由在37℃水浴中解凍冷凍病毒培養物而產生，並將其在4℃以218 g離心15 min。添加1/10的10× SPG (Biological Industries 06-3061-01-5A)，然後混合。將上清液等分，冷凍在液氮中，且接著轉移至-80℃冷凍器中儲存。按照先前描述之方法，藉由HEp-2細胞中之自動空斑分析來測定病毒力價度(Wen Z.等人；2019)。 生成 Calu-1 分析就緒冷凍 (ARF) ：
Calu-1細胞係購自ATCC (目錄號HTB-54)並在生長培養基(含有10% FBS、100U/ml青黴素-鏈黴素的DMEM)中擴增。為了製備ARF，除去並丟棄細胞培養基，並用PBS短暫沖洗細胞層以除去血清。添加2.5 mL TrypLE Express溶液且培育細胞直至移走為止，向其中添加生長培養基且藉由平緩移液使細胞再懸浮。對細胞進行計數以便藉由ViCell測定濃度及成活力。將細胞於室溫在300 g下離心5分鐘以集結細胞。輕輕吸出上清液並輕彈集結粒以使細胞鬆散。將細胞再懸浮於適當體積的冷凍培養基(含有10% DMSO、10% FBS、100U/ml青黴素-鏈黴素的DMEM)中，以達到5 × 10 6個細胞/mL的濃度。將1 mL細胞懸浮液等分試樣轉移至冷凍小瓶。將小瓶置於-80℃冷凍器中之直立容器中過夜，隨後將小瓶轉移至液氮中儲存。 RSV-A2-GFP 病毒複製分析 ：
使用分析就緒冷凍(ARF，分別描述之世代) Calu-1細胞(ATCC HTB-54)。藉由使用ECHO聲學分配器將溶解於DMSO中之化合物分配至384孔Corning® 3985盤之各孔中來製備複合盤，且以10點連續3倍稀釋來測試化合物。具有DMSO (最終濃度0.4%)或處於用對照化合物完全抑制病毒複製之濃度的化合物的各孔分別用作病毒複製分析Min_E及Max_E對照。為了進行分析，將ARF小瓶在37℃水浴中解凍，然後再懸浮於分析培養基(含有2% FBS、100U/ml青黴素-鏈黴素的DMEM)中。使用ViCell上之預設參數對細胞進行計數，且在分析培養基中稀釋至20,000個細胞/毫升。將RSV-A2-GFP病毒以24,000 pfu/ml (MOI = 1.2)添加至細胞中且藉由平緩倒置混合。將10 µL/孔之100% DMSO按CellTiter-Glo (CTG)分析Max_E對照孔分配。使用Bravo及50 µL過濾頭將細胞以50 µL/孔分配至複合板中。將盤用MicroClime蓋子蓋上，裝入7.5 mL分析培養基以使蒸發降至最低，並在37℃及5% CO 2下培育96小時。在培育之後，使用具有適當設定之Acumen成像系統對不同的GFP表現細胞進行計數。藉由添加10 µL/孔經復原的CellTiter-Glo試劑(Promega G7573)進行同孔CTG分析，並根據製造商說明書在PerkinElmer Envision上讀取各盤。在ActivityBase中加載並分析原始資料。使用基於Levenberg-Marquardt演算法之4參數邏輯擬合來測定抗病毒IC 50及細胞毒性CC 50值。模型：205-4 Parameter Logistic。 hMPV-GFP 病毒之生成及繁殖 ：
表現rgHMPV#3 p3之GFP在Buchholz博士的實驗室中生成(Biacchesi S.等人， J Virol.2007年6月；81(11): 6057-6067)，且在VERO細胞(ATCC Cat# CCL-81)中繁殖，其中感染倍率(MOI)為0.1。感染後4天，藉由收集所培養材料來捕獲病毒，並在液氮中凍融循環兩次。工作病毒儲備液係藉由在37℃水浴中解凍冷凍樣本而產生，並將其在4℃以218 g離心15 min。添加1/10的10× SPG (Biological Industries 06-3061-01-5A)，然後混合。將上清液等分，冷凍在液氮中，且接著轉移至-80℃冷凍器中儲存。藉由在96孔盤中進行滴定測試來測定病毒力價且使用GFP事件/孔資料計算近似病毒力價。 hMPV-GFP 病毒複製分析 ：
藉由使用ECHO聲學分配器將溶解在DMSO中之化合物分配至384孔Corning 3985聚苯乙烯平底透明光學成像微定量盤(202.5nL/孔)的各孔中來製備複合盤。每種化合物均以10點連續3倍稀釋進行測試(典型最終濃度：40,300nM至2 nM)。具有DMSO (最終濃度0.4%)或處於相對於對照化合物完全抑制病毒複製之濃度的化合物的各孔分別用作病毒複製分析Min_E及Max_E對照。將VERO細胞之連續培養維持於完全培養基(補充有2mM GlutaMAX™及100U/ml青黴素-鏈黴素之OptiMEM)中。為了進行分析，將VERO細胞用0.25%胰蛋白酶-EDTA進行胰蛋白酶消化，直至細胞移走，然後用1 mL FBS使細胞再懸浮。將細胞以300g旋轉5分鐘，且用培養基洗滌細胞兩次，並使用ViCell上之預設參數進行計數。然後在完全培養基+TrypLE Select (80 µL/mL)中將細胞稀釋至100,000個細胞/mL (5,000個細胞/50 µL)。將hMPV-GFP病毒以125,000 pfu/mL (MOI = 1.25)添加至細胞中且藉由平緩倒置混合。將10 µL/孔之100% DMSO分配至CellTiter-Glo (CTG)分析Max_E對照孔中。使用Bravo及50 µL過濾頭將細胞以50 µL/孔分配至複合盤中。將盤用MicroClime蓋子蓋上且裝載7.5 mL分析培養基以使蒸發降至最低。將盤在室溫下振盪10分鐘且接著在37℃及5% CO 2下培育48小時。在培育之後，使用具有適當設定之Acumen成像系統對不同的GFP表現細胞進行計數。藉由添加10 µL/孔經復原的CellTiter-Glo試劑(Promega G7573)進行同孔CTG分析，並根據製造商說明書在PerkinElmer Envision上讀取各盤。在ActivityBase中加載並分析原始資料。使用基於Levenberg-Marquardt演算法之4參數邏輯擬合來測定抗病毒IC 50及細胞毒性CC 50值。模型：205-4 Parameter Logistic。 參考文獻：Wen Z, Citron M, Bett AJ, Espeseth AS, Vora KA, Zhang L, DiStefano DJ. Development and application of a higher throughput RSV plaque assay by immunofluorescent imaging. J Virol Methods.2019年1月；263:88-95. doi: 10.1016/j.jviromet.2018.10.022. Epub 2018 Oct 28. PMID: 30381239。 Biacchesi S, Murphy BR, Collins PL, Buchholz UJ. Frequent frameshift and point mutations in the SH gene of human metapneumovirus passaged in vitro. J Virol.2007年6月;81(11):6057-67. doi: 10.1128/JVI.00128-07. Epub 2007年3月21日. PMID: 17376897; PMCID: MC1900297。 分析資料
各化合物之EC 50列於表I中且EC 50範圍如下：A ≤ 0.010 µM；B ＞ 0.010 µM至≤ 0.10 µM；C ＞ 0.10 µM；ND=未測定。 表I：RSV之活性概述
EX. NO. RSV EC 50 EX. NO. RSV EC 50 EX. NO. RSV EC 50 EX. NO. RSV EC 50 EX. NO. RSV EC 50
1A C 31 A 62 A 93 A 113B A
1B A 32 A 63 A 94 A 114 A
2 B 33 A 64 A 95 A 115 A
3 A 34 A 65 A 96A A 116A A
4 B 35 A 66 A 96B A 116B A
5 A 36 A 67 A 97 A 117A A
6 A 37 A 68 A 98 A 117B A
7 A 38 A 69 A 99 A 118A A
8 A 39 A 70 A 100 A 118B A
9 A 40 A 71 A 101 A 119 A
10 A 41 A 72 A 102 A 120 A
11 A 42 A 73 A 103A A 121 A
12 A 43 A 74 A 103B A 122 A
13 A 44 A 75 B 104A A 123 A
14 A 45 A 76 B 104B A 124 A
15 A 46 A 77 A 105A A 125 A
16 A 47 A 78 B 105B A 126 A
17 A 48 A 79 A 106A A 127A A
18 A 49 A 80 A 106B A 127B A
19 A 50 A 81 A 107A A 128A A
20 A 51 A 82 A 107B A 128B A
21 A 52 A 83 A 108A A 129A A
22 A 53 A 84 A 108B A 129B A
23 A 54 A 85 A 109A A 129C A
24 A 55 A 86 A 109B A 129D A
25 A 56 A 87 A 110A A 130 A
26 A 57 A 88 A 110B A 131 A
27 A 58 A 89 A 111A A 132 A
28 A 59 A 90 A 111B A      
29 A 60 A 91 A 112 A      
30 A 61 A 92 A 113A A      
各化合物之EC 50列於表II中且EC 50範圍如下：A ≤ 0.010 µM；B ＞ 0.010 µM -  ≤ 0.10 µM；C ＞ 0.10 µM；ND=未測定。 表II：hMPV之活性概述
EX. NO. hMPV EC 50 EX. NO. hMPV EC 50 EX. NO. hMPV EC 50 EX. NO. MPV EC 50 EX. NO. MPV EC 50
1A C 31 B 62 C 93 C 113B C
1B C 32 C 63 C 94 C 114 C
2 C 33 C 64 C 95 C 115 C
3 C 34 C 65 C 96A C 116A C
4 C 35 C 66 C 96B C 116B C
5 C 36 B 67 C 97 B 117A C
6 C 37 B 68 C 98 C 117B C
7 C 38 B 69 C 99 C 118A C
8 B 39 B 70 C 100 C 118B C
9 C 40 C 71 C 101 C 119 C
10 B 41 C 72 C 102 C 120 C
11 C 42 B 73 C 103A B 121 C
12 C 43 C 74 ND 103B B 122 C
13 B 44 B 75 C 104A C 123 C
14 B 45 C 76 C 104B C 124 C
15 ND 46 C 77 C 105A C 125 C
16 B 47 C 78 C 105B B 126 C
17 B 48 C 79 C 106A C 127A C
18 B 49 B 80 B 106B B 127B C
19 A 50 B 81 B 107A C 128A C
20 C 51 C 82 B 107B C 128B C
21 ND 52 C 83 C 108A C 129A C
22 C 53 C 84 C 108B C 129B C
23 C 54 C 85 B 109A C 129C C
24 B 55 C 86 B 109B B 129D C
25 B 56 C 87 C 110A B 130 C
26 B 57 C 88 C 110B C 131 C
27 B 58 B 89 C 111A C 132 C
28 B 59 B 90 C 111B B      
29 B 60 B 91 C 112 C      
30 B 61 C 92 C 113A C      

Claims (24)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物， 其中： X 1及X 2各自獨立地選自-CH及N； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵基及C 1-6烷基； R 3為5員芳族雜環基環，其由以下構成： (1)三個碳原子，及(i)兩個N，(ii) N及NH，或(iii) N，及一個S或O，或 (2)兩個碳原子，及(i)三個N，(ii)兩個N及一個NH，或(iii)兩個N，及一個S或O， 其中該雜環基環未經取代或經1、2或3個取代基取代，在價數允許時，該等取代基在每次出現時獨立地選自： (a)鹵基， (b) -NH 2， (c) -C 3-6環烷基， (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、二鹵基、-OH、-NH 2及三唑，及 (e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2；    表示如下雙環： (i)           或(ii) 2-氮雜雙環[2.2.0]己烷 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；
    R 4為-H、鹵基或-C 1-6烷基； R 5為-O-或-NH-； X 3、X 4及X 5中之一者為N且其餘各自為CH；或X 3及X 4中之一者為N，且X 5為未經取代或經鹵基取代之C 1烷基； R 6係選自未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2，及 ；且 R 7係選自： (1)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基， (b) -CN， (c)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-C 1-6烷基； (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-OC 1-6烷基；及 (e)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基：鹵基、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基、(ii) CN及(iii) -CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-C(CH 3)F 2； (3)經1、2或3個獨立地選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3之取代基取代的哌啶基； (4) ； 其中R 9a及R 9b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3 ；(5)雙環環系，其選自： 其中R 10、R 11及R 12在每次出現時獨立地選自-H、-C 1-3烷基、-CF 3及1、2或3個鹵基； (6) ；及 (7) ，其中R 13獨立地選自-H及鹵基，且y為1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中： X 1及X 2各自獨立地選自-CH及N； R 1及R 2各自獨立地選自H、鹵基及C 1-6烷基； R 3為5員芳族雜環基環，其由以下構成： (1)三個碳原子，及(i)兩個N，(ii) N及NH，或(iii) N，及一個S或O，或 (2)兩個碳原子，及(i)三個N，(ii)兩個N及一個NH，或(iii)兩個N，及一個S或O， 其中該雜環基環未經取代或經1、2或3個取代基取代，在價數允許時，該等取代基在每次出現時獨立地選自： (a)鹵基， (b) -NH 2， (c) -C 3-6環烷基， (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2，及 (e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2；    表示如下雙環： (i)       或(ii) 2-氮雜雙環[2.2.0]己烷 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷；
    R 4為-H、鹵基或-C 1-6烷基； R 5為-O-或-NH-； X 3、X 4及X 5中之一者為N，且其餘各自為CH； R 6係選自未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2，及 ；且 R 7係選自： (1)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基， (b) -CN， (c)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-C 1-6烷基； (d)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自鹵基及-OH之取代基取代的-OC 1-6烷基；及 (e)未經取代或經1至5個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基：鹵基、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基、(ii) CN及(iii) -CH 2F、-CHF 2、-CF 3及-C(CH 3)F 2； (3) 其中R 8a及R 8b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3； (4) ；且 其中R 9a及R 9b各自選自-H、-C 1-3烷基及-CF 3 ；(5)雙環環系，其選自： 其中R 10、R 11及R 12在每次出現時獨立地選自-H、-C 1-3烷基、-CF 3及1、2或3個鹵基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中：(i) X 1及X 2各自為N，(ii) X 1為N且X 2為-CH，或(iii) X 1及X 2各自為-CH。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中：R 1及R 2各自獨立地選自-H、鹵基及C 1-3烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中：R 1及R 2各自獨立地選自-H、-F、-Cl及C 1-3烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 3係選自： 其中*為與 之連接點， 且R a、R b、R c、R d、R e、R e1、R f、R f1及R g各自獨立地選自： (a) -H、(b)鹵基、(c) -NH 2、(d) -C 3-6環烷基、(e)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、二鹵基、-OH、-NH 2及三唑，及(f)未經取代或經1至6個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-6烷基：鹵基、-OH及-NH 2。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R a、R b、R c、R d、R e、R e1、R f、R f1及R g各自獨立地選自：(a) -H；(b) -F及-Cl；(c) -NH 2；(d) -環丙基；(e)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-3烷基：F、-Cl、-OH及-NH 2；及(f)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-OC 1-3烷基：-F、-Cl、-OH及-NH 2。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中： 為 。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中： 為 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 4選自-H、鹵基及-C 1-3烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 5為-O-。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 5為-NH-。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中X 3為N，且X 4及X 5各自為CH；X 4為N，且X 3及X 5各自為CH；X 5為N且X 3及X 4各自為CH；或X 3為N，X 4為CH，且X 5為CF或CCl。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 6為未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 1-6烷基：鹵基、-OH、-NH 2及 。
  15. 如請求項1及3至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 7係選自： (1)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的苯基： (a)鹵基， (b) -CN， (c)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自(i)鹵基及(ii) -OH之取代基取代的-C 1-3烷基， (d)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自(i)鹵基及(ii) -OH之取代基取代的-OC 1-3烷基， (e)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的-C 3-6環烷基：鹵基、-OH、-C 1-3烷基及-OC 1-3烷基； (2)未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基：(i)鹵基、(ii) CN、(iii)未經取代或經1至3個F及/或Cl取代之-C 1-3烷基； (3) ； (4)未經取代或經取代之環己烯基，其選自 其中R 8及R 9各自獨立地選自-H、-CH 3及-CF 3；及 (5)雙環環系，其選自： ， 其中各雙環環系未經取代或經1、2或3個在每次出現時獨立地選自-C 1-3烷基及1、2或3個鹵基之取代基取代。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其中R 7為： 經1、2或3個獨立地選自-C 1-3烷基及-CF 3之取代基取代的哌啶基； 。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，其為： rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(4-乙基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,4 R,5 R)-5-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-2-氮雜雙環[2.2.0]己烷-2-基)(3-環丙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-乙基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(2-(嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3,4-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-苯基吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(對甲苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-環丙基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)苯甲腈 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(二氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 4-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(((1 R,5 S,6 s)-3-(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯甲腈 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟萘-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1-甲基-1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 rac-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-甲基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 rac-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(螺[3.5]壬-6-烯-7-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-(二氟甲基)-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(6-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-氯-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-氟-1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟-1 H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-環丙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲氧基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 (3-胺基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3,5-二甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-苯基-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1 H-咪唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(嘧啶-2-基)異噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)㗁唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(5-氟-3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,5-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(1 H-吲哚-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氯-1 H-吲唑-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(羥甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(7,7-二氟雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(二氟甲基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(3,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(1-甲基-3-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) rel-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)-1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(4-氟苯基)-4-(2-甲基吡咯啶-2-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基-1-羥基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基-1-羥基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮(鏡像異構物2) ((1 R,5 S,6 s)-6-((2-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((6-(2-胺基丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丁烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丁烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(1-胺基丙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(2-氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-(2,2-二氟乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 2-(3-((2 H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-4-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-1 H-吡唑-1-基)嘧啶-1-鎓 ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2,4,4-三甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物3) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(2-甲基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物4) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-((1-環戊基乙基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物1) ent-((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-((1-環戊基乙基)胺基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮(鏡像異構物2) ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-乙基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)-1 H-吡唑-4-基)甲酮或 ((1 R,5 S,6 s)-6-((4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-(4-氟苯甲基)吡啶-2-基)氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)(4-甲基-2-(嘧啶-2-基)噻唑-5-基)甲酮， 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物。
  18. 一種醫藥組合物，其包含有效量的如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物，及醫藥學上可接受之載劑。
  19. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制有需要之人類個體中之hRSV複製之藥劑。
  20. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療有需要之人類個體之hRSV感染之藥劑。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供預防人類個體之hRSV感染之藥劑。
  22. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供抑制有需要之人類個體中之hMPV複製之藥劑。
  23. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療有需要之人類個體之hMPV感染之藥劑。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、互變異構體或水合物或如請求項18之醫藥組合物的用途，其用於製造供預防人類個體之hMPV感染之藥劑。
TW112117464A 2022-05-13 2023-05-11 人類呼吸道融合病毒及間質肺病毒抑制劑 TW202409011A (zh)

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