[go: up one dir, main page]

TW200936131A - Macrocyclic serine protease inhibitors - Google Patents

Macrocyclic serine protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW200936131A
TW200936131A TW098103395A TW98103395A TW200936131A TW 200936131 A TW200936131 A TW 200936131A TW 098103395 A TW098103395 A TW 098103395A TW 98103395 A TW98103395 A TW 98103395A TW 200936131 A TW200936131 A TW 200936131A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
substituents
aryl
Prior art date
Application number
TW098103395A
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Claude Parsy
Francois-Rene Alexandre
Dominique Surleraux
Michel Derock
Frederic Leroy
Original Assignee
Idenix Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idenix Pharmaceuticals Inc filed Critical Idenix Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200936131A publication Critical patent/TW200936131A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

200936131 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文中所提供者為大環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 本申請案係主張2008年2月4日提出申請之美國臨時申請 案號61/026,086與2008年7月25日提出中請之61/083,867之優先 權，其中每一案之揭示内容係以其全文併於本文供參考。 © 【先前技術】 已知C型肝炎病毒（HCV)會造成至少8〇%之輸血後肝炎與 大量比例之偶發急性肝炎（Houghton等人，Sdence 1989，244, 362-364 ; Thomas, Cmw MZcm秘/. /wmwnoZ. 2000, 25-41) 〇 初步 証據亦隱含HCV在”自發性”慢性肝炎、"隱原"肝硬化及可 能地與其他肝炎病毒（譬如Β型肝炎病毒）無關聯之肝細胞 癌之許多病例中（Di Besceglie等人，垆c Amer/om，1999年川 方，80-85 ; Boyer 等人，/ 2000, 32, 98-112)。 ® HCV為有包膜之病毒，含有大約9.4 kb之正有意義單股 RNA 基因組（Kato 等人，尸rac. Ato/. Αακ/. USA 1990, 87, 9524-9528 ; Kato, Acia MeAca 2001，55, 133-159)。病毒基 因組包含一個5'未轉譯區域（UTR)，一個使大約3011個胺基 酸之多蛋白先質編碼之長開放譯讀骨架，及一個短的3' UTR。5' UTR為HCV基因組之最高度保守部份，且對於多蛋 白轉譯之引發與控制係為重要的。HCV基因組之轉譯係藉 由稱為内部核糖體進入之端部獨立機制引發。此機制係涉 138181 200936131 及核糖體之結合至稱為内部核糖體進入位置（IRES)之RNA 順序。RNA假結頭結構近來已被測定為HCV IRES之必須結 構元件。病毒結構蛋白質包含一個殼包核酸核心蛋白質 (C)，及兩個包膜糖蛋白E1與E2。HCV亦會使兩種蛋白酶編 碼，一種被NS2-NS3區域編碼之辞依賴性金屬蛋白酶，與一 種於NS3區域中編碼之絲胺酸蛋白酶。此等蛋白酶係為先 質多蛋白特定區域之分裂成為成熟肽所需要。非結構性蛋 白質5 (NS5B)之羧基半部含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘 非結構性蛋白質NS4A與NS4B，及NS5A (非結構性蛋白質5 之胺基末端半部）之功能，仍然未知。 目前，最有效之HCV療法係採用α-干擾素與三唑核苷之 組合，在約40%病患中導致持續功效(Poynard等人，Lance 1998, 352, 1426-1432)。最近臨床結果証實經PEG化之a-干擾素係優 於作為單一療法之未改質干擾素。但是，即使使用涉及 經PEG化之a-干擾素與三唑核甞之組合之實驗治療服用 法，實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低(Mann 等人，Z/mcei 2001，35次 958-965 ; Fried 等人，AT. EngZ. /. Aid 2002, 347, 975-982 ; Hadziyannis 等人，Awn. /wiem. Med. 2004，740, 346-355)。因此，對於發展關於HCV感染治療之有效治療劑， 有清楚且未達到之需求。 【發明内容】 本文中所提供者為大環絲胺酸蛋白酶抑制劑化合物，包 含該化合物之醫藥組合物，及其製備方法。亦提供其在有 需要之宿主中用於治療HCV感染之方法。 200936131 於—項具體實施例中，本文中所提供者為式j化合物： ^R6
或其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混
〇物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8 妒、_nhs(〇)2 r8、视 8 r9 (擊8r9;其中： m各R係獨立為氫、Ci-6烧基、c2-6稀基、C2-6块基、c3 7 每烧基、C6."芳基、雜芳基、雜環基、烧基（37伸環 烧基、_CH2NR8aR8b、-CH(R8c)NR8aR8b、_CHR8cCHR8dNR8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： A久KM係獨立為氫、Ci_6烷基、C2 6烯基、 c2-6块基、C”環院基、Q "芳基、雜芳基、雜環 芳基-Cu伸烷基；且 次6M4 各R8b係獨立為氫、Ci_6烧基、c2 6婦基 h環烧基、Q.14芳基、雜芳基、雜環基0R1; -S^NR11!^、r u (〇)kR、 "C(〇)R ' -C(°)〇Rl1 ' -C(〇)NRiiri2 . -C(=NR13)NRUR12 . i Λ 10 , K 或 R ，其中各RH、R12及Rl3係獨 烧基、C遍、C2-6块基、C3 7環烧基 飞：-6 基或雜環基；或R11與r12 基、雜芳 與R和彼等所連接之㈣、子—起形成雜 138181 200936131 環基；或 彼等所連接之N原子—起形成雜環 基，且 各R9係獨立為氫、Cl.6烧基、c2 6稀基、C2 6诀基、C 環烷基' C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或 37 6R8與R9和彼等所連接之N原子-起形成雜環基； c A 6烧基、C2·6烯基、C2.6炔基、環燒基、 匕6-14方基、雜芳基或雜環基； 〇 =鍵結、Cl.6伸烧基、C3 7伸龍基、h伸稀基 伸：基、X或-(CR6aR6b)pX_;其中卩為12或3之整數；, R係各獨立為氫、齒基、氰基、經基或烧氧基;且…… N二 C(〇)〇、〇C(〇)〇_、,NRl4…C(=NRl4)NR15-、 -NR -^4C(0)NR15^^ k S(〇)kNRl4-、-p(〇)(〇R14)-或-OPCOXOR1，-，A 中各 R14、R15及R “係獨立為Λ r " ) ”中各 C”環燒基、c6芳某1‘基、C2·6烯基、C2-6块基、 〇 1 6—14方基、雜芳基或雜環基； Q 為 〇 N(R 7)_、-c(r18r19)_或_cr17(nr18r19)-;其中： 各R1 7與R1 8係猫办泛# 、 炔A、c提。 為虱、Cl·6烷基、C2-6烯基、C2-6 C3·7環院基芳基、雜芳基或雜環基；且 各 R〗9 係#g jV iL· y Λ ^ '"C(0)R20''C(0)0R20'-C(°)NR21R22 或-S(0)kR2〇 ;其中各r20、r21及r22係獨 芳某、M -1 6燒基、C2-6婦基、C2·6块基、C3 — 7環烧基、Q-“ 一/芳土或雜環基；或R21與R22和彼等所連接 之N原子 一起形成雜環基；或 138181 200936131 R 8與Rl9和彼等所連接之C或N原子一起形成(：3-7環 烷基或雜環基； Q為C3 _9伸燒基、_9伸烯基或c3 9伸块基，各視情況含 有一至二個獨立選自〇、N&s之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數； 其中各烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 芳基、環烷基、伸環烷基、雜環基及雜芳基係視情況被一 3戈多個基團取代，取代基各獨立選自氛基、函基或石肖基，· C〗_6烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；或_c(0)Ra、_c(0)0Ra、 -C(0)NRbRC、_c(NRa)NRbRC、〇Ra、〇c⑼Ra、卿輝a、 -0C(0)NRbRc . -OC(=NRa)NRbRc ^ -0S(0)Ra . _〇S(〇)2Ra , -0S(0)NRbRc 、_〇S(〇)2NRbRc 、-NRbRc 、_NRaC(〇)Rb -NRa C(0)ORb、_NRa c(〇)NRb RC、_NRa c(=NRd 卿 rc 聰 s(〇)Rb φ _NRaS(〇)2Rb、撕柳輝1^、-NRaS(0)2NRbRC、_SRa、_s(〇)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；q 6烷基、 c2-6稀基、c2-6炔基、C3-7環烷基、Q "芳基、雜芳6基或雜 環基，各視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、 二、三或四個取代基Q取代；或Rb與RC和彼等所連接之N原 子一起形成雜環基，視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、齒基或硝 基，q — 6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、c6 芳 138181 -7- 200936131 基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf 、-NReC(0)ORf 、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-3(0)1^或-3(0)21^ ;其 中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；CV6烷基、C2-6烯基' C2_6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或圮與 Rg和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 亦於本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所揭 示之化合物，例如式I化合物，包括其單一對掌異構物、外 消旋混合物或非對映異構物之混合物’；或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥學上可接受之 賦形劑或載劑合併。 本文中所進一步提供者為一種治療或預防HCV感染之方 法，其包括對病患投予治療上有效量之本文中所揭示之化 合物，例如式I化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混 合物或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物。 本文中所另外提供者為一種治療、預防或改善與HCV感 染有關聯肝病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對病 患投予治療上有效量之本文中所揭示之化合物，例如式I 化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映 異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前 200936131 體藥物。 本文中所提供者為—種在宿主中抑制病毒複製之方法， 其包括對該宿主投予治療上有效量之本文中所揭示之化合 U式1化σ物’包括其單一對掌異構物、外消旋混合 $非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或前體藥物。 本文中所提供者為—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法， ❹ 其包括使絲胺酸蛋白酶與本文中所揭示之化合物接觸，例 如式1化合物，包括其單-對掌異構物、外消旋混合物或非 對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。 詳細說明 幫助瞭解本文中所敘述之揭示内纟，許多術語係定義 於下文。 一般而言’於本文中使用之命名法與本文中所述之有機 ❿化學、醫樂化學及藥理學中之實驗室程序，係為此項技藝 中習知與常用者。除非另有定義，否則本文中所使用之所 有技術與科學術語通常均具有與一般熟諳本揭示内容所歸 屬技藝者通常所明瞭之相同意義。在關於本文中所使用之 術°口有夕種疋義之情況中，此段落中者係占優勢，除非另 有述及。 病患一詞係指動物，包括但不限於靈長類動物（例如人 類）、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、猶、兔子、大白鼠或老 鼠。’’病患”與"患者"術語可於本文中交換使用，指稱例如 138181 200936131 哺乳動物病患，譬如人類病患。 伤主一詞係指其中病毒可複製之單細胞或多細胞生物 體，包括但不限於細胞、細胞系及動物，譬如人類。 治療進行治療，，及"治療作業，，係、意謂包括減輕或消 乂'疾病或症狀，或與此病症、疾病或症狀有關聯之 或多種病徵；或減輕或根除此病症、疾病或症狀本身之 原因。 〇 預防、"防止”及"阻止”術語係意謂包括延遲及/或阻止 病症、疾病或症狀及/或其附帶病徵展開之方法；阻止病患 h ;、病’或降低病患染上病症、疾病或症狀之危險。 療上有效量” 一詞係意謂包括當被投予時，足以防止 被：療病症、疾病或症狀之—或多種病徵之發展，或使其 某種程度之化合物量。„治療上有效量”―詞亦指足 以弓丨出細胞、★日她 么也 織、系統、動物或人類之生物學或醫學回 =合物量，其係正被研究人員、獸醫、醫生或臨床家 〇 之/係指在度量此種回應之—項檢測中，最大回應 抑制作用所需要之化合物量、濃度或劑量。 生理樂學學上上J接受之載劑”、”藥學上可接受之賦形劑”、" 生理學上可接受之载劑 語，係指藥學上可接A之物暂 之賦形劑，，術 或固體壤料 質、組合物或媒劑，譬如液體 :二填枓、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質。於一項 2 ““列中’各成份係為"藥學上可接受"曰可 與醫華阶士、# ，、葛義疋可 '、 〃他成份相容，且適用於與人類及動物之細 138181 •10· 200936131 胞、組織或器官接觸，而無過度毒性、刺激、過敏性回應、 致免疫性或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比。 # .·農# 存學身實屬^ 第 21 版；Lippincott Williams &
Wilkins : Philadelphia, PA, 2005 ;醫#腐·形齋 f#，第 5版；Rowe 等人編著，醫藥出版社與美國醫藥協會：2005 ;及譬#添加 屬/手册，第3版；Ash與Ash編著，Gower出版公司：2007 ;夢 #贸尤謂虎房配才，Gibson編著，CRC出版社LLC : Boca Raton, FL，2004 〇 ”約”或”大約"術語係意謂當由一般熟諳此藝者測定時， 對於特定數值之可接受誤差，其係部份依該數值係如何被 度量或測定而定。於某些具體實施例中，”約”或”大約”術 語係意謂在1, 2, 3或4個標準偏差内。於某些具體實施例中， ’’約’’或"大約π術語係意謂在特定數值或範圍之50%, 20%， 15%，10%，9%，8%，7%，6%，5%，4%，3%，2%, 1%，0.5% 或 0.05% 内。 ”活性成份”與”活性物質”術語係指一種化合物，其係單 獨或併用一或多種藥學上可接受之賦形劑投予病患，以治 療、預防或改善症狀、病症或疾病之一或多種病徵。於本 文中使用之”活性成份"與”活性物質”可為本文中所述化 合物之光學活性異構物。 "藥物··、η治療劑及”化學治療劑"術語係指一種化合物 或其醫藥組合物，其係被投予病患，以治療、預防或改善 症狀、病症或疾病之一或多種病徵。 ”釋出控制賦形劑”一詞係指其主要功能為改變活性物質 自劑型釋出之延續時間或位置之賦形劑，當與習用立即釋 138181 -11 - 200936131 出劑型比較時。 ”非釋出控制賦形劑"一詞係指其主要功能不 性物質自劑型釋出之延續時 變活 之續時間或位置之賦形劑，當輿習用 立即釋出劑型比較時。 田興w用 "炫Π係指線性或分枝狀飽和單價烴基，其中伸烧 基可視情況如本文中所述經取 " 與分枝狀院基兩者，除非另有Λ 蓋線性 ” “士明。於某些具體實施例中， 烷基為具有1至20個（Cl )、！ 〇 主15個（C卜15)、1至l〇個 1 10)或16個（U碳原子之線性飽和單價煙基，或3至 2〇^(C3-2〇)^3^15^(C3.15).3^10^(C3,〇)5t3^6^ 〇 (C3 - 6)碳原子之分枝狀飽和單價烴基。於本文中使用之線性 C!-6與分枝狀c3.6烧基亦被稱為”低魏基，，。院基之實例包 括仁不限於甲基、乙基、丙基（包括所有異構形式）、正丙 基、異丙基、丁基（包括所有異構形式）、正丁基、異丁基、 第一-丁基、第三-丁基、戊基（包括所有異構形式）及己基（包 括所有異構形式）。例如，q _6烧基係指i至6個碳原子之線 性飽和單價烴基或3至6個碳原子之分枝狀飽和單價烴基。 伸烷基"一詞係指線性或分枝狀飽和二價烴基，其中伸 烷基可視情況如本文中所述經取代。”伸烷基”一詞係涵蓋 線性與分枝狀伸院基兩者，除非另有指明。於某些具體實 施例中，伸烧基為具有1至20個（Cho)、丄至^個（Ci_i5)、1 至10個（Cho)或1至6個（Ci_6)碳原子之線性飽和二價烴 基，或 3 至 20 個（C3-20)、3 至 15 個（C3_15)、3 至10 個（C3-10) 或3至6個（C；3 _6)碳原子之分枝狀飽和二價烴基。於本文中 138181 •12· 200936131 使用之線性Cl ·6與分枝狀C3-6伸炫基亦被稱為，，低碳伸烧基” 。伸炫基之實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基（包 括所有異構形式）、正-伸丙基、異伸丙基、伸丁基（包括所 有異構形式）、正-伸丁基、異伸丁基、第三-伸丁基、伸戊 基（包括所有異構形式）及伸己基（包括所有異構形式）^例 如，Q-6伸烷基係指丨至6個碳原子之線性飽和二價烴基或3 至6個碳原子之分枝狀飽和二價烴基。 ❿ ”烯基"一詞係指線性或分枝狀單價烴基，其含有一或多 個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳雙鍵。烯基可視 情況如本文中所述經取代。"烯基"一詞亦包含具有"順式" 與”反式”組態，或者，，2"與飞”組態之基團，如—般熟諳此 項技藝者所明瞭。於本文中使用之"烯基"一詞係涵蓋線性 與分枝狀稀基兩者，除非另有指明。例如，Ch稀基係指2 至6個碳原子之線性不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分 枝狀不飽和單價烴基。於某些具體實施例中，烯基為2至汾 φ 個（C2-20)、2 至 15 個（CH5)、2 至 10個（C2-I0)或 2 至 6個（C2 6) 個原子之線性單價烴基，或3至2〇個％ Μ)、3至Μ個 (C3]5)、3至10個（C3,)或3至6個（(：3 j碳原子之分枝狀單 價烴基。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙烯小基、丙 烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4_甲基丁烯基。 "伸烯基”一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 多個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳雙鍵。伸稀基 可視情況經取代，例如按本文中所述。同樣地，"伸烯基” 一詞亦包含具有”順式，，與”反式”組態，或者，"E”與，，Z”組 138181 -13· 200936131 態之基團。於本文中使用之，，伸烯基，，-詞係涵蓋線性盥分 枝狀伸烯基兩者，除非另有指明。例如，C2_6伸烯基係指2 至6個碳原子之線性不飽和二價煙基或3至6個碳原子之分 枝狀不飽和—價烴基。於某些具體實施例中，伸婦基為2 至 20 個（C2_2〇)、2 至 15伽(〇 、 λ 個（CH5)、2至10個（C2-1〇)或2至6個 ❹ D碳原子之線性二價煙基，或3至2〇個A,)、3^ 個（C3-15)、3錢個（c3-i〇)或3至6個队6)碳原子之分枝狀 二價烴基。伸烯基之實例包括但不限於伸乙稀基、伸丙稀 基、伸烯丙基、伸丁烯基及‘甲基伸丁烯基。 ”炔基，，-詞係指線性或分枝狀單價烴基，其含有一或多 個，於一項具體實施例中為一至五個碳_碳參鍵。快基可視 情況經取代，例如按本文巾料。，，絲，，-财涵蓋線性 與分枝狀快基兩者，除非另有指明。於某些具體實施例中， 快基為2至20個“）、2至㈣U、2至10個（C2_10) 或2至6個（C2_6)碳原子之線性單價烴基，或3至加個 Ο 碳原子之分枝狀單價煙基。块基之實例包括但不限於乙快 基心⑽與炔丙基⑽々CH)。例如，CM块基係指2至6 1 固碳原子之線性不飽和單價烴基或⑴個碳原子之分枝 狀不飽和單價烴基。 ”伸快基’’一詞係指線性或分枝狀二價烴基，其含有一或 個於1具體實施例中為一至五個碳_碳參鍵。伸块基 Z視情況如本文中所述經取代。”伸块基”-财涵蓋線性 與分枝狀伸炔基兩者，除非另有指明。於某些具體實施例 138181 •14· 200936131 中，伸炔基為2至20個（C2_20)、2至15個（C2-15)、2至1〇個 (C2· i 〇)或2至6個（C2·6)碳原子之線性二價烴基，或3至2〇個 (C3-20) ' 3 至 15 個（C3.15)、3 至 10 個（C3.10)或 3 至 6 個（c3_6) 碳原子之分枝狀二價烴基。伸炔基之實例包括但不限於伸 乙炔基（-C = C-)與伸炔丙基。例如，c2 — 6炔基係指 2至6個碳原子之線性不飽和二價烴基或3至6個碳原子之 分枝狀不飽和二價烴基。 ©"環烷基’’ 一詞係指環狀飽和橋接及/或未橋接單價烴基， 其可視情況如本文中所述經取代。於某些具體實施例中， 環烷基具有3至20個（C3_2〇)、3至15個（C：3]5)、3至1〇個 (C3-ίο)或3至7個（C3_7)碳原子。環烷基之實例包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、十氳莕基及 金剛燒基。 ''伸環烷基"一詞係指環狀飽和橋接及/或未橋接二價烴 基，其可視情況如本文中所述經取代。於某些具體實施例 ❹ 中，伸環烷基具有3至20個（C3_2〇)、3至15個（〇315)、3至1〇 個（Gmq)或3至7個（C3_7)碳原子。伸環烷基之實例包括但不 限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基、伸環庚 基、伸十氫萘基及伸金剛烷基。 芳基一岡係指單環狀芳族基團及/或多環狀單價芳族 基團，其含有至少一個芳族烴環。於某些具體實施例中， 芳基具有6至20個（c6-2〇)、6至15)或6至1〇個％ ,) 環原子。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基、第基、奠 基、蒽基、菲基、蒎基、聯苯基及三聯苯基。芳基亦指雙 138181 -15- 200936131 環狀或三環狀碳環，其中該環之一為芳族，而其中其他環 可為飽和、部份不飽和或芳族，例如二氫祕、雖基、= 茚基或四A基菩基（四氫審基）。纟某些具體實施例中，= 基亦可視情況如本文中所述被—或多個取代基Q取代。 ’’伸芳基’’-肖係指單環狀及/或多環狀二價芳族基團，其 含有至少一個芳族烴環。於某些具體實施例中，伸芳基具 有6至2〇個（Q-20)、6至15個仏15)或6至10個（C6.1〇)環原 子。伸芳基之實例包括但不限於伸苯基、伸莕基、伸第基、 伸蔞基、伸慈基、伸菲基、伸获基、伸聯苯基及伸三聯苯◎ 基。伸芳基亦指雙環狀或三環狀碳環，其中該環之—為芳 族’而其巾其他環可為鮮、部份不鮮或㈣，料二 氫伸奈基、伸印基、伸氫雖基或四氫-伸茶基（四氫蕃基）。 在某些具體實施例中，伸芳基亦可視情況如本文中所述經 取代。 ”雜芳基”一詞係指單環狀关 平衣狀方族基團及/或多環狀芳族基 團’其含有至少-個芳族環，其中至少_個芳族環含有一 或多個獨立選自0、S&N之雜原子。雜芳基之各環可含有 一或兩個Ο原子、一或兩個S府了 P / 4·、 4闲個S原子及/或一至四個N原子， 其條件疋於各環中之雄雜盾；叙 < w雜原子數為四或較少，且各環含有 至少一個碳原子。於某些具體實施例中，雜芳基具有5至20 個、5至15個或5至1〇個環原子。單環狀雜芳基之實例包括 但不限於P比洛基、p比ti垒其、-各L ,甘 扣坐暴、一虱吡唑基、咪唑基、噚唑基、 異噚唑基、p塞唑基、嘍 丞坐基異嚜唑基、呋喃基、喳吩 基、嘮二唑基、吡啶基卜并 ㈤/甘 吡开基、嘧啶基、嗒P井基及三畊 138181 -16- 200936131 基。雙環狀雜芳基之實例包括但不限 基、苯…基、苯并⑽、料基、并❹ 異料基、苯并咪絲、苯并嗓喃基、♦井基、、^基、 基、異苯并呋喃美、耷Α 本并呋喃 -基二=二 基，基，”林基、 比疋基、二虱異+朵基及四氫喳啉基 ％开 例包括但不限於㈣基、苯并♦朵基；林：=之實 啡啶基及咕基。在某些具體實施例中，雜芳。疋基、 如本文中所述被—或多個取代基Q取代。…可視情況 多=:戈”雜環族，.術語係指單環狀非芳 或多％狀環系統，其含有至少一個非芳族環，其中 :非芳族環原子為獨立選自〇、s_之雜原子；而盆餘： =子為碳料。於某些具體實施财，雜環 :至20個、3至…至_、⑴個、二^ ⑩ 個環原子。在某些具體實施财，_基為單環狀、 雙：狀、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稍合或橋接 之％系統’且其中氮或硫原子可視情況被氧化，此氮原子 可視情況被四級化’且—些環可為部份或完全飽和或芳族。 雜環基可在會造成安定化合物產生之任何雜原子或碳原子 上被連接至主要結構。此種雜環族基團之實例包括但不限 於4咬基、-氮七園稀基、笨并味唾基、笨并+来基、笨 开異3嗤基、苯并異十井基、笨并二氧陸圜基、笨并二氡 伍圜稀基 '苯并吱相基、苯并Μ基、笨并料嗅喃基、 苯并喊喃酮基、苯并喊喝基、苯并四氫吱喃基、苯并四氫 1381Β1 17 200936131 遠吩基、苯并，塞二。坐基、苯并,塞唾基、苯并硫笨基、苯并 二唑基、苯并硫代哌喃基、苯并噚畊基、苯并呤唑基、笨 并嚷唾基、尽叶琳基、叶唾基、咬基、色嗣基、哮淋基、 香豆基、十氫異七林基、二苯并味喃基、二氯苯并異㈣ 基、二氫苯并異十井基、二氣咬喃基、二氯旅味基、二氧 伍圜基、二氫,比，井基、二氫,比咬基、二氯p比唾基、二氯嘯 啶基、—氫吡咯基、二氧伍圜基、丨，4_二硫陸圜基、呋喃酮 基、呋喃基、四氫咪唑基、二氫咪唑基、咪唑基、咪唑并 吡啶基、咪唑并嘍唑基、吲唑基、二氫吲哚基、吲p井基、〇 口弓丨哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并 噻吩基、異吭基、異香豆基、異吲哚啉基、異吲哚基、異 喹啉基、異嘧唑啶基、異嘧唑基、異四氫噚唑基、異噚唑 基、嗎福啉基、嗉啶基、八氫啕哚基、八氫異吲哚基、噚 一嗤基、吟唾咬酮基、四氫号嗤基、ρ号嗤并峨α定基、，号嗤 基、環氧乙烧基、呕咬基、啡咬基、啡Ρ林基、啡呻啡基、 啡命基、啡嘍畊基、啡嘮畊基、呔畊基、六氫吡„井基、
扣 、Q 氫峨咬基、4-六氫峨咬酮基、喋。定基、嘌吟基、峨啡基、 四鼠ρ比唾基、Ρ比嗤基、塔Ρ井基、ρ比咬基、峨咬并峨π定基、 嘴咬基、四氫吡咯基、二氫吡咯基、吡咯基、喹唑ρ林基、 4：淋基、喹喏啉基、喵啶基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、 四氫異喳琳基、四氫味喃基、四氫噻吩基、四唑基、ρ塞二 °坐并嘯咬基、U塞二Τ7坐基、硫基嗎福Ρ林基、Ρ塞嗤咬基、，塞唾 基、嘍吩基、三畊基、三唑基及1，3,5-三硫陸園基。在某些 具體實施例中，雜環族亦可視情況如本文中所述被一或多 138181 -18- 200936131 個取代基Q取代。 "烷氧基"一詞係指-OR基團，其中R為例如烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文定義。 烷氧基之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、正_ 丙氧基、2-丙氧基、正-丁氧基、異丁氡基、第三-丁氧基、 環己氧基、苯氧基、苯曱醯氧基及2_莕氧基。在某些具體 實施例中’院氧基亦可視情況如本文_所述經取代。 ’’醯基’’ 一詞係指-C(〇)R基團，其中R為例如烷基、烯基、 炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各如本文定義。 醯基之實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯 基、十二醯基、十四醯基、十六醯基、十八醯基、二十烧 醯基、廿二烷醯基、肉豆蔻油醯基、棕櫚油醯基、油醢基、 亞麻仁油醯基、花生四烯醯基、苯曱醯基、吡啶基羰基及 呋喃曱醯基。在某些具體實施例中，醯基亦可視情況如本 文中所述經取代。 9 鹵素"、"鹵化物"或"鹵基"術語係指氟、氣、溴及/或碘。 π視情況經取代，，一詞係意指一種基團，譬如烷基、伸烷 基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、 芳基'伸芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基或醯基，可被一 或多個取代基取代，取代基獨立選自例如烷基、伸烷基、 烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、芳基、 伸芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個，於一項 具體實施例中為一、二 '三或四個取代基Q取代；齒基、 138181 -19- 200936131 氰基(-CN)、硝基(-N02)、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、 -OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-OS(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb ' -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)RbRc 或-NRaS(0)2RbRc ;其中各 Ra、Rb、
Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_7 環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個，於一項具體實施例中為一、二、三或四個取代基Q取 © 代；或Rb與把和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四 個取代基Q取代；於本文中使用之所有可經取代之基團係 為’'視情況經取代π，除非另有指明。 於一項具體實施例中，各Q係獨立選自下列組成之組 群：氰基、i基及硝基；q.6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、 C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基及雜環基；及-C(0)Re、 ❹ -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rf、 -NReC(0)ORf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、 -NReS(0)2Rf、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re 及-S(0)2Re ;其中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；<^_6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烧基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基；或圮與矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 138181 -20- 200936131 於某些具體實施例中，”光學活性”與，，對掌異構上活性π 係指分子之聚集，其具有對掌異構物過量不低於約5〇%， 不低於約70%，不低於約8〇%，不低於約9〇%，不低於約 91%，不低於約92%，不低於約93%，或不低於約94%，不 低於約95%，不低於約96%，不低於97%，不低於約98%， 不低於約99%，或不低於約99 5%，不低於約99 8%。於某些 具體實施例中，化合物係包含約95%或較多之所要對掌異 構物與約5%或較少之較不佳對掌異構物，以討論中之外消 旋物之總重量為基準。 在描述光學活性化合物時，字首尺與：5係用以表示分子環 繞其對掌中心之絕對組態。㈩與㈠係用以表示化合物之旋 光，意即其中偏極光之平面係被光學活性化合物旋轉之方 向。（-)字首表示化合物為左旋，意即化合物係使偏極光之 平面朝左邊或逆時鐘方向旋轉。（+)字首表示化合物為右 旋，意即化合物係使偏極光之平面朝右邊或順時鐘方向旋 轉。但疋，旋光之符號⑷與㈠係與分子之絕對組態R與s 無關。 溶劑合物"一詞係指本文中所提供之化合物或其鹽，其 進一步包括藉由非共價分子間力所結合之化學計量或非化 學计夏之溶劑。在溶劑為水之情況下，溶劑合物為水合物。 化合物 HCV具有具約9.6 kb長度之單—正股鏈RNA基因組，其會 使具有約3_個胺基酸之大的多蛋白編碼。然後，此先質 多蛋白係藉由宿主訊息肽酶及兩種病毒蛋白酶NS2 3與 138181 •21 · 200936131 NS3，被處理成一範圍之結構性蛋白質，包括核心蛋白質C 及包膜糖蛋白El與E2;與非結構性蛋白質，包括NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。NS3蛋白質係在其N-末端處， 含有似胰蛋白酶之絲胺酸蛋白酶功能部位，然而其C-末端 功能部位係具有解螺旋酶活性。由於其在病毒複製上之樞 紐角色，故HCV NS3絲胺酸蛋白酶已被積極地追求為發展新 穎抗-HCV療法之藥物標的。 已被報告之HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括線性與環狀肽 及肽擬似物，以及非肽分子（Llinas-Brunet等人，Med. C"em. Leii. 1998, S, 1713-1718; Steinkuhler 等人，所1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號：5,538,865 ; 5,990,276 ; 6,143,715 ; 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901 ； 6,911,428 ； 6,995,174 ； 7,012,066 ； 7,041,698 ； 7,091,184 ； 7,169,760 ； 7,176,208 ； 7,208,600 ;美國專利申請案公報案號：2002/0016294、 2002/0016442 ； 2002/0032175 ； 2002/0037998 ； 2004/0229777 ； 2005/0090450 ； 2005/0153877 ； 2005/176648 ； 2006/0046956 ； 2007/0021330 ； 2007/0021351 ； 2007/0049536 ； 2007/0054842 ； 2007/0060510 ； 2007/0060565 ； 2007/0072809 ； 2007/0078081 ； 2007/0078122 ； 2007/0093414 ； 2007/0093430 ； 2007/0099825 ；
2007/0099929 ； 2007/0105781 ； WO 98/17679 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734； WO 00/09543 ； WO 00/59929 ； WO 02/08187 ； WO 02/08251 ； WO 02/08256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 138181 -22- 200936131 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349 ； WO 03/64416 ； WO 03/64455 ； WO 03/64456 ； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824 及WO 2007/056120)。但是，於本文中，任何參考資料之引用 並非承認此種參考資料係為本發明揭示内容之先前技藝。 本文中所提供者為可用於治療HCV感染之化合物，其在 一項具體實施例中可具有作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑之 活性。亦於本文中所提供者為包含化合物之醫藥組合物， 化合物之製造方法，及化合物在需要治療之宿主中用於治 療HCV感染之方法。 於一項具體實施例中，本文中所提供者為式I化合物：
或其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混 合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、-NR8R9、-NHS(0)2R8、-NHS(0)2NR8R9、-NHC(0)R8、 -NHC(0)NR8R9、-C(0)R9 或-C(0)NR8R9 ;其中： 各R8係獨立為風、Ci — 6烧基、C2 - 6稀基、C2 - 6快基、〇3 - 7 138181 -23- 200936131 環烷基、c6-14芳基、雜芳基、 烧基、偶—、娜、^ 或-CH2CR8CR8dNR8aR8b，其中：R、伽8咖8他8_ 各R、R8c及R8d係獨立為氫 c2-6快基、C”環燒基、c 席基、 芳基-CW申燒基4 雜方基、雜環基或c6-14
各R8 b係獨立為氫、C C3-7環烷基、（：614芳灵卜^ 土、2·6烯基、C2-6炔基、 6-14芳基、雜芳基、雜環 -S(0)kNR"Ri2、 S(0)kR、 -C^NRAnru 12 ( )NR R 或 广其r 〃中各R、R12及R13係獨立為氫、Cl 烧基、c2.6烯基、c2.6絲'C3淑基 雜: 基或雜環基，·或Ru與Rl2和 ·14方土雜方 環基；或 ^等所連接之Ν原子—起形成雜 R8a與R8b和彼等所連 基；且 逆镬之N原子一起形成雜環 各尺係獨立為氫、Cl.6烷基、C2_6烯基、C炊x、c 環烷基、（^婪1他朴 2-6获丞C3、7 -Μ 土、雜方基或雜環基；或 R6f與R9和彼等所連接之Ν原子一起形成雜環基； 6-14方基、雜芳基或雜環基； L為鍵結、Cl_6伸烷基、 伸块基、X或舰aR，χ . : /烧基2-6伸烯基〜 -係各獨立為氢、PM2或3之整數;W與 -叫、鄭二經基或烧氧基;且A0、、 -oc(o)a、_c(〇)NRl4、NRl4c⑼服15、 138181 -24- 200936131 -c(=nr“)nr15_、_nr14c(=nr15)nr16、撕 14叫服15_、 -S(〇)k-、-s(0)kNRp(0)(0Rl4)_ 或 _〇p(〇)(〇Ri4)，其中各 R、：及R16係獨立為氫、。卜6烷基、c“烯基、炔基、 匚3-7%烧基、C6_"芳基、雜芳基或雜環基； Q1 為-0-、-N(Rl7)_、_c(r18r19)kr17(nr18r1、其中： 、各尺17與Rl8係獨立為氫、cv6烷基、c2 6烯基、C2 6 炔基C3·7^烷基、C：6_ Μ芳基、雜芳基或雜環基；且
各 R1 9 係獨立為-R2 0、_(：(0贝2 〇、_c(〇)〇r2 〇、_c(〇)NR21R2 2 、-C(=NR2〇)NR2lR24_s(〇)kR20 ;其中各r2〇、R21 及 R22 係獨 立為氫、Ch院基、c2-6烯基、c2 6炔基、c3 7環烷基、^ " 芳基、雜芳基或雜環基；或尺^與尺22和彼等所連接之N原子4 -起形成雜環基；或 R18與R19和彼等所連接之C*N原子一起形成環烷基 或雜環基； Q為c：3—9伸烧基、c；3—9伸烯基或〇：3_9伸炔基，各視情況含 有一至三個獨立選自〇、>^及3之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數； 其中各烧基、伸烧基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、 芳基、環烷基、伸環烷基、雜環基及雜芳基係視情況被一 或多個基團取代’取代基各獨立選自氰基、鹵基或硝基； Ci-6烷基、C2 — 6烯基、C2-6炔基、c3_7環烷基、c6_14芳基、 雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個，於一項具體實施 例中為一、二、三或四個取代基Q取代；或_C(0)Ra、_C(〇)〇Ra、 'C_RbRC、_c(NRa)NRbRc、-ORa、-〇C(〇)Ra、-〇C(0)ORa、 200936131 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-OS(0)2Ra、 -0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb 、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ; 其中各Ra、Rb、1^及1^係獨立為氫；Cu烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3-7環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、二、三或四 個取代基Q取代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成 雜環基，視情況被一或多個，於一項具體實施例中為一、® 二、三或四個取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵基或硝 基；Ck烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳 基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRS、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf 、-NReC(0)0Rf 、 ^ o -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re4-S(0)2Re ;其 中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；（V6烷基、C2_6烯基、C2-6 炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或Rf與 矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 於又再另一項具體實施例中，式I化合物具有式Π之結 構： 138181 •26· 200936131
其中： R6、L、Q1及Q2係各如本文定義；且
R30為氫；（V6烧基、C2_6烯基、c2_6炔基、（：3_7環烷基、 Q-m芳基、雜芳基、雜環基或q·6烷基（3_7伸環烷基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或_CH2NR3〇aR3〇b、 -CHR30cNR3〇aR3〇b、-CHR30ccHR30dNR30aR30b 或 cH2CR30CR3〇d NR3DaR30b，其中： 稀基、c2-6炔基、c3-7環院基、C614芳基、雜芳基^環2基6 或c6-14芳基-Cl-6伸烧基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；且 各_係獨立為d6院基、c2‘基、C2 6炔 Π — 7環院基、c6-"芳基、雜芳基或雜環基，各視情況 被-或多個取代基W代；·kRU、稱咖⑽、 -C(〇)R- ^ -C(〇)〇Rn , -C(0)NRnRl25t.C(==NRl3)NRllRi2 ； ^ 各RLr12及R13俜猸立為备 伊A、c… W貌基、h婦基、h 、土 3.7核烷基、芳基、雜芳基或雜環基，各視情 況被-或多個取代A 衣土谷視If
原子m Q代’或R、R12和彼等所連接之N 雜環基’視情況被-或多個取代基Q取代； 138181 •27- 200936131 或 R3〇a與R3〇b和彼等所連接之]^原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 於又再另一項具體實施例中，式I化合物具有式ΠΙ之結 構： R8.
其中： R5、L、Q1及Q2係各如本文定義；且 Z 為 CR3 ’ 或 N ; 112’，113’，115’，116’，117’及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； 〇
Cj-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、0?-7環烧基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 138181 -28- 200936131 -NRaS(〇)2Rb . -NRaS(0)NRbRc , -NRaS(0)2NRbRc > _SRa . .S(0)Ra 或-s(o)2R”其中各Ra、Rb、RC&Rd係獨立為氣；烧基、 2 6稀基c2_6快基、C3_7環烷基、C6-14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 或R與R和彼等所連接之N原子—起形成雜環基，視情況 被或多個如本文中所述之取代基Q取代。 於又再另—項具體實施例中，式I化合物具有式IV之結 構：
其中 R30, R2’，r3’，R5 定義。
: Μ-/ αν) R ’ R，R8，L，Q1，Q2及z係各如本文
施例：02Γ實施例中’ Q、C3-9伸烧基。在某些具體實 = ΠΓ3·9伸婦基。在某些具體實施例中，Q2為h ::基’：有―個呈無論是順式或反式組態之碳碳雙鍵。 組態之碳-碳雙鍵。在竿=伸烯基，具有-個呈順式 在某二具體實施例中，Q2係選自下列組成之組群： ΠΕ181 -29- 200936131
其中： Z 馬-Ο-、-S- 或姆z)-，其中RZ為氫、c16烧基、芳美 雜方基、雜環基、_c(o)Rza、_C(0)0RZ -S(0)2 NRZ b RZ C 或 _s(〇)2 RZ a ;且 κ 各 RZa、RZb 及 RZc 俜
㈣係、獨立為H成基、C2-6烯基、C2 块基、c3々燒基、C6 i4芳基、雜芳基或雜環基；或 R與R 等所連接之N原子i形成雜環基或雜： 基； 〆 其中各烧基、稀基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基及雜 環基係視情況被—或多個如本文中所述之取代基Q取代。 於一項具體實施例中，式〖化合物具有式v之結構·· ^R6
其中 R、R6、L·及Q1係各如本文定義；且 n為0，1，2, 3, 4或5之整數。 於又再另一項具體實施例中，式v化合物具有式VI之結 構： 138181 •30· 200936131 R6 ιΤ
Η (VI) R30 其中R6，R3G，L, Q1及n係各如本文定義。 於又再另一項具體實施例中，式V化合物具有式VII之結 構：
R8'
其中 R5, R2’，R3’，R5’，R6’，R7’，R8’，L，Q1，Ζ及η係各如本文定
義0 於又再另一項具體實施例中，式V化合物具有式VIII之結 構. 138181 •31 - 200936131
其中1^〇»»»’，1^1，2及11係各如本文定 義。 於式 I、II、III、IV、v、vi、VII 及 VIII 中之基團 R5 R6, R30 R2’’R'R5’，R'R'R8，，L，QlQ2h 係進一步於本文中定 義。本文中關於此種基團所提供之具體實施例之所有組合 係在本揭示内容之範圍内。 〇 在某些具體實施例中，n為〇,丨，2, 3, 4或5。在某些具體實 施例中，η為0。在某些具體實施例中，4 1β在某些具體 實施例中’ η為2。在某些具體實施例中，η為3。在某些具 體實施例中，η為4。在某些具體實施例中，η為5。 6在某些具體實施例中’ R6為氫。在某些具體實施例中， R為〇卜6烧基、C”環燒基、Q•“芳基、雜芳基或雜環基，
Sri:::多:如本文中所述之取代基Q取代。：某 _ 某些具體實施例中，R6為C2.6烯基，視情況被 -或多個取代基Q取代。在某些具體實施例 炔基，視情汉妯+々 ^ C2'6 視隋况被-或多個取代基Q取代。在某些具體實施 138181 -32- 200936131 例中，R6為C：3 -7環烷基，視情況被一或多個取代基q取代。 在某些具體實施例中，“為仏〜芳基，視情況被一或多個 取代基Q取代。在某些具體實施例中，r6為雜芳基，視情 况被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，R6為 雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代。 在某些具體。實施例中’ R6係選自下列組成之組群：
R2，尺3’，^’，妒’，尺7，及圮’係各如本文定義； Rl’係獨立為： 其中： 氯、i基、氰基、三氟甲基或硝基； ci-6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、C3-7環烷基、c6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代；或 _C(0)Ra ' -C(〇)〇Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 〇C(〇)Ra、~OC(〇)ORa、-〇C(0)NRbRe、_〇c(=NRa)NRbRe、-〇S(0)Ra、 138181 -33- 200936131 -0S(0)2Ra、-〇S(〇)NRbRc、-〇S(0)2NRbRc、-NRbRc、_NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、_NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、_NRaS(0)Rb、 ❹ -NRaS(0)2Rb ^ -NRaS(0)NRbRc ^ -NRaS(0)2NRbR^ > -SR« ^ -S(〇)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；Ch烷基、 C2·6烯基、C：2·6炔基、C3_7環烷基、c：614芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基〇取代； 或Rb與Rc和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；且 各星號Ο表示連接點。 在某些具體實施例中，R2,為q 6烧基、c“稀基、h 炔基、C”環烷基C6-14芳*、雜芳基或雜豸基，各視情況 被—或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，r2 ’為ρ ^ ，"、6-"方基、雜^基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基(^取代。 在某些具體實施例中，R2’係選自下列組成之組群： Α Λ A ^
傘
A
ο 138181 •34- 200936131
其中 各A係獨立為氫、鹵基、氰基或硝基；（^_6烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、 -0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb ' -NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2 NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc&Rd係獨立為氫；CV6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 各E係獨立為氫；（：卜6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7 環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代；或-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRe、-0S(O)Ra、-0S(0)2Ra、 -0S(0)NRbRc 、-0S(0)2 NRbRc 、-NRbRc 、-NRaC(0)Rb 、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 138181 -35- 200936131 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、RC及Rd係獨立為氫；烷基、 A-6稀基、q·6炔基、心7環烷基、Q m芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基卩取 代；或Rb與RC和彼等所連接原子一起形成雜環2，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；且 各星號Ο為連接點。 在某些具體實施例中，A為氫、函基、氰基、硝基、Cl 6 烧基、c2-6稀基、c2-6炔基、Q 7環烧基、Q "芳基、雜芳 基或雜環基，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、❹ 雜芳基及雜環基係視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，A為氫、鹵基、氰基或硝基； 烧基、c2_6烯基、C2-6炔基、Ci 6^氧基、Ci 6烧基胺（意即 -NRbRC ’其中妒為氫’且RC為q-6烷基）或二(Cl-6烷基）胺基 (意即-NRbRC’ #巾妒與把係各獨立為^ 6烧基），各視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，A為氫，或Ci 6院基，視情況被一 〇 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中，A為氫。在某些具體實施例中，A為q 6烷基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，A為C：2 ·6稀基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，A為C2_6炔基，視情 況被一或多個如本文中所述之取代基q取代。在某些具體 實施例中A為A -7環炫> 基，視情況被一或多個如本文中所 138181 -36- 200936131 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，八為^ "芳基， 視情況被-或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些 具體實施例中，A為雜芳基，視情況被一或多個如本文中 所述之取代基Q取代◊在某些具體實施例中，A為雜環基， 視情況被-或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些 具體實施例中，A為撕，其中Ra係如本文定義。在某些具 體實施例中，A為-NRbRe，其中。係各如本文定義。在 ❹ 某些具體實施例中，A為異丙基胺基。 在某些具體實施例中，A為氫、氰基、氟基、甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、異丁基、異戊基、三氟甲基、乙烯 基、乙炔基、環丙基、環丁基、芊基、2嗎福啉_4基-乙基、 甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。在某些具體實施例中，A 為氫、氰基、甲基、異丙基、異丁基、三氣甲基、環丙基、 環丁基、乙烯基'乙炔基、甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。 在某些具體實施例中，E為氫、Ci 6烷基、& 6烯基、& 6 ❿ 炔基、C3-7環烷基、M芳基、雜環基或雜芳基，其中各 烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基係視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具 體實施例中，E為氫、甲基、乙基、正_丙基、異丙基、環 丙基、異丁基、異戊基、三氟甲基、芊基、2_嗎福啉_4_基_ 乙基、環丁基、乙炔基、甲氧基、乙氧基或異丙基胺基。 在某些具體實施例中，E為氫 '曱基、乙基、正_丙基、異 丙基、異丁基、異戊基、爷基或2_嗎福淋_4_基-乙基。 在某些具體實施例中，R2’係選自下列組成之組群： 138181 -37- 200936131 η ^ ^ ο ，jx jo, / \ Γ^\ JO, Μ , J^{, 泰m永
在某些具體實施例中’ L為鍵結。在某些具體實施例中， 1^為Cu伸烷基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基© Q取代。 你彔坚吴體貫 -八’〜,.b 句 _〜Κυ»κ”）ρχ_，具中 R〇a、R6b、 及P係各如本文疋義。在某些具體實施例中，R0a與及⑼係 各獨立為虱或_基。在某些具體實施例中，L為·㈣心） 其：R、R6b及P係各如本文定義。在某些具 ; L為-㈣aR6b)pC(〇)_，其中R6a、R6b〜係各如本文，中’ 在某些具體實施例中，L為_(CR6aR6b)pc(0)0…其中二、R:b 138181 -38. 200936131 及P係各如本文定義。在某些具體實施例中，[為 -(CR6aR6b)pOC(0)-，其中R“、及p係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)p0C(0)0-，其中R0a、R0b及 P係各如本文疋義。在某些具體實施例中，[為_(CR6 a r6 b ) C(0)NR14-，其中R6a、R6b、“々及卩係各如本文定義。在^ 些具體實施例中，L 為-(CR6aR6b)pNR14C(0)-，其中 R6a、R6b、 R14及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為 _(CR6aR6b)pNRl4C(〇)NRl5_，其中 R6a、R6b、r"、R"及 p 係 各如本文疋義。在某些具體實施例中，[為_(CR6 a r6 b) C(=NR14)NR15_，其中R6a、R6b、Rl4、Rl5&p 係各如本文 ^ 義。在某些具體實施例中，L為-(CR6aR6b)pNR14CX=NR15>_， 其中R 、R 、R 、R15及P係各如本文定義。在某些具體 實施例中，L為-(CR6aR6b)pNR14C(=NR15)NRi6_，其中 R6a、 R6b、R14、R15、R16及p係各如本文定義。在某些具體實施 例中’ L為-(CR6aR6b)pS(0)k- ’其中R6a、R6b、让及p係各如本 文定義。在某些具體實施例中，[為-(〇尺63尺61>)1)8(〇；^]^14_， 其中R6a、R6b、R14、k及p係各如本文定義。在某些具體實 施例中，L 為-(CR6aR6b)pNR14S(0)k-，其中 R6a、R6b、Ri4、k 及p係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為 -(CR6aR6b)pNR14S(〇)kNRl5_，其 、R6b、Rl4、Rl5、匕及 P係各如本文定義。在某些具體實施例中，L為_(CR6 a R6 b ) _ P(0)0Ri4_，其中1^、矽11114、1^及1)係各如本文定義。: 某些具體實施例中，乙為-(〇16161>)15〇1>(〇)〇1114-，其中116£1、 R6b、R14、k及P係各如本文定義。 138181 ·39· 200936131 在某些具體實施例中，L為-(0¾ )p-，其中p係如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-CH2_。在某些具體實施例中， L為-(CHJpCF2·或-CF2(CH2)p- ’其中p係如本文定義。在某些 具體實施例中，L為-CFy。在某些具體實施例中，L為 -(CH2)P〇- ’其中P係如本文定義。在某些具體實施例中，L 為-(CH2)pC(0)-，其中p係如本文定義。在某些具體實施例中， L為-(CH2)pC(0)0- ’其中p係如本文定義。在某些具體實施 例中’ L為-(CH2 )p OC(O)- ’其中p係如本文定義。在某些具 體實施例中，L為-(CH2)pC(0)NR14-，其中R"與p係如本文定⑩ 義。在某些具體實施例中，L為-(CH2)pNR14C(0)-，其中Ri4 與P係如本文定義。在某些具體實施例中，L為-(CHJpNR14_ C(0)NR15-，其中Ri4、r15及p係如本文定義。 在某些具體實施例中，p為1。在某些具體實施例中，p 為2。在某些具體實施例中，p為3。 在某些具體實施例中’ L為C2_6伸浠基，視情況被一或多 個取代基Q取代。在某些具體實施例中，L為C2_6伸炔基， 視情況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，L 為匸3 ·7伸環烧基，視情況被一或多個取代基Q取代。 在某些具體實施例中，L為-X-，其中X係如本文定義。 在某些具體實施例中，L為-0-。在某些具體實施例中，L 為-C(O)-。在某些具體實施例中，l為-c(0)0-。在某些具體 實施例中’ L為-OC(O)-。在某些具體實施例中，l為-〇C(0)0-。在某些具體實施例中，L為-C(0)NR14-，其中Ri4係如本文 定義。在某些具體實施例中，L為-ChNR14 )NR〗5 -，其中R14 138181 200936131 與R15係各如本文定義。在某些具體實施例中，1為_1^^4_， ，、中R係如本文定義。在某些具體實施例中，l為 NR C(O)- ’其中Ri4係如本文定義。在某些具體實施例中， L為-NRi4C(0)NRl5_，其巾Rl4與Rl5係各如本文定義。在某 些具體實施例中，L為-NR14C(=NRi5)-，其中尺“與!^5係各 如本文疋義。在某些具體實施例中，匕為_nr1 4c(=nr1 5 )nri、 ❹ ❹ 其中R、R15及係各如本文定義。在某些具體實施例 中，L為观“鲁’其中尺14触係各如本文定義。在某些 具體實施例中，L為-NR"S(〇)kNRl5_，其巾卜…及心係 各如本文定義。在某些具體實施例中，[為规_，其中k 係如本文定義。在某些具體實施例中，L為_s(0)kNRl4_，其 中…與“系各如本文定義。在某些具體實施例中，[為 -P(〇)(OR“)_ ’纟中R"係如本文定義。在某些具體實施例 中，L為-〇P(〇X〇Ri4)_，其中RU係如本文定義。 在某些具體實施例中，各R、R15係獨立為氮；Ch烧 土 C3-7壞烷基、c6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況 破—或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 /中各R與R係獨立為氣；^ 6烧基或C3 7環烧基， 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基q取代。在某 些具體實施例中，Ri4與!^5為氫。 在某▲具體實施例中’ R3為氫。在某些具體實施例中， 為氫。在某些具體實施例中，R3，_，為氮。在某些具 體實施例中’ R5 ’為甲氧基。 在某些具體實施财，R6，為氫、經基、氮基或齒基；k 138181 -41 · 200936131 烧基、C2_6烯基、c2 6快基、c3 7環烷基、C614芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代；或-ORa，其中Ra為Ci 6烧基、c26烯基、c2 6快基、 C3-7環烷基、C6_M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R6 ’為鹵基或_ORa，其中Ra係如本 文定義。在某些具體實施例中，R6’為—〇Ra，其中Ra係如本 文定義。在某些具體實施例中，烧基、C3.7環烧基 或6 Μ芳基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基❹ Q取代。在某些具體實施例中，R%Ci 6院基或Ch環烧基， 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基〇取代。在某 t具體實施例中，R6為甲氧基。在某些具體實施例中，r6’ 為鹵基。在某些具體實施例中，R6’為氯基。在某些具體實 施例中，R6為氟基。在某些具體實施例中，r6,為氫。 在某些具體實施例中，R7，為氯、經基 '氛基或函基；C! 6 烧基、c2-6烯基、c2_6块基、C3 7環絲、C6 14芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被—或多個如本文中所述之取代基© Q取^或柳，其中RH6院基、C2 6烯基、c2 6块基、 。3-7%烷基、CV"芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。 f某些具體實施例中’ R7’為鹵基或费，其中Ra係如本 文疋義。在某些具體實施例中，R7’為-ORa，其中Ra係如本 ，疋義纟某些具體實施例中，Ra為Cl 6烧基、c3 7環烧基 或C6-M芳基，各視情況被—或多個如本文中所述之取代基 138181 -42- 200936131 Q取代。在某些具體實施例中，RH6炫基或環烧基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某 些具體實施例中’ R7為甲氧基。在某些具體實施例中，r7, 為函基。在某些具體實施例中，r7’為氯基。在某些具體實 施例中，R7’為氟基。在某些具體實施例中，r7，為氫。 在某些具體實施例中，r6’為_〇Ra，且尺7，為氫，其中Ra 係如本文定義。在某些具體實施例中，R6,為曱氧基，且R7, 為氫。 在某些具體實施例中，R6,為氫，且R7,為_〇Ra，其中Ra 係如本文定義。在某些具體實施例中，R6,為氫，且R7,為曱 氧基。 ^ 在某些具體實施例中，R8，為氫、經基、氛基或齒基an 烧基、c2-6烯基、c“炔基、C3 7環烷基、c6 “芳基、雜芳 基或雜環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代；或柳’其中RH6烧基、C2 —6稀基、C2 6块基土、 O C6_14芳基、C3-7環烷基、雜芳基或雜環基，各視情況被_ 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中，R8為氫，齒基，或Cl.6烧基，視情況被—或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8,為氯。 8在某些具體實施例中，r8’為録。在某些具體實施例中， 為氟基。在某些具體實施例中，r8’為氣基。在某些具體 實施例中，R8為溴基。在某些具體實施射，R8，為破基。 在某些具體實施例中，rh6烧基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施财， 138181 •43- 200936131 R8 ’為甲基。 2某：具體實施例中，R5’為氫或甲氧基；r6，為氫或甲 錢、氯基或甲氧基；心，為氫、氣基、氣基、 、灰5甲基。在某些具體實施例中，R5 ’為甲氧基，且R7， 為氣基在某些具體實施例中，R6,為曱氧基，且R7,為氯基。 在某些具體實施例中’ R6’為甲氧基，且r8，為甲基。在某些 具體實施例中，R7 &甲氧基，且r8’為氟基。在某些具體實 7, 中R為甲氧基，且r8為氯基。在某些具體實施例中， 為甲氧基，且R8為溴基。在某些具體實施例巾，R7 ,為 甲氧基’且R8’為甲基。 在某些具體實施例中，R1，為氫。 在某些具體實施例中，Q1為-〇·。 其中R17係如本文 Cl · 6燒基、c2 - 6稀 雜芳基或雜環基 在某些具體實施例中，Qi為_N(Rl 7)_ 疋義。於一項具體實施例中，R17為氫 基、c2.6炔基、c3 7環烧基、Q 14芳基 — 各視情況被-或多個如本文中所述之取代基q取代^另 ^項具體實施例中，Rl7為氫；Ch絲或Ch環烧基，各 視If況被或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再 另一項具體實施例中’ Rl7為氫，或Ch烷基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再另-項具體 實施例中R $氫。於又再另—項具體實施例中，Ri 7為 C卜6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基q取 代。於又另一項具體實施例中，Rn為甲基。 在某些具體實施例中，（^為^⑻8…9)，，其中Rls與r19 138181 200936131
'、本文疋義於一項具體實施例中，RlS與Rl9係各獨 立為氫；Q-6烷基或C”環烷基’各視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。於另—項具體實施例中，為 氫。於又再另-項具體實施例中，Rl9為氫。於又再另一項 具8體實施射，R1%R19為氫°於另-項具體實施例中， R18^.,烧基，視情況被—或多個如本文中所述之取代基 Q取代。於又再另—項具體實施例中，R19為Ch院基，視 情況被-或多個如本文中所述之取代糾取代4又另一 項具體實關中，Rl8與Rl9係錢立為h炫基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，〇1為_c(Rl8Rl9)·,其中尺“與^9 和彼等所連接之C原子一起形成環烷基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，Q1為_CRl7(NRl8Rl9)_，其中Rl?、 R及R19係各如本文定義。於一項具體實施例中，r1?與Ri8 係各獨立為氫；Cl 6烷基或A 7環烷基，各視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。於另一項具體實施例中， 為虱或Ci -6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。於又再另一項具體實施例中，R17為氫。於 又再另一項具體實施例中，尺”為^、烷基，視情況被一或 多個如本文中所述之取代基Q取代。於又再另一項具體實 施例中，Rl7為甲基。於一項具體實施例中，R18為氫，或 Ci_6烧基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基q取 代。於又再另一項具體實施例中，R18為氫。於又再另一項 138181 -45- 200936131 具體實施例中，w為Cl.6烧基，視情況被—或多個如本文 中所述之取代基Q取代。於又再另—項具體實施例中，Ri8 為罗基。於又再另一項具體實施例中，R17與R18為氫。 在某些具體實施例中，R!9為氫' _C(〇)R2〇、_c(〇)〇r2〇、 •C(0)NR2iR22 或 _c(=nr20)nr21r22，其中r2〇、r2i 及 r22 係各如
本文疋義。在某些具體實施例中，Rl 9為氫。在某些具體實 施例中，Rl9為—c(〇)r20，其中r2〇係如本文定義。在某些具 體實施例+，Ri 9為_C(0)NR2ir22，其中r2丨與r22係各如本文 疋義。在某些具體實施例中，Rl$為_c(=NR2〇)NR2lR22，其中 R j R21及r22係各如本文定義。在某些具體實施例中，RZ1 與和彼等所連接U原子—起形成雜環基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。
在某些具體實施例中，R!9為_C(〇)〇R2〇，其中R2〇係於本 文中疋義。於一項具體實施例中，r2(^CU烷基' & 7環 、元基C6-14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個 如本文2:所述之取代基Q取代。於又再另一項具體實施例 R為q_6烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取 代基Q取代。於又再另一項具體實施例中，於〇為第三丁 基二於又再另一項具體實施例中，圮〇為q "芳基，視情況 被:或多個如本文中所述之取代基Q取代。於又另一項具 體貫施例中，R2〇為苄基。 在某些具體實施例中，Ri8與R!9和彼等所連接原子一 起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代。 ι 138181 •46- 200936131 在某些具體實施例中，R5為_〇H。 =某些具體實施例中，R5為·NR8R9,其中R4R9係如本
文疋義。在某些具體實施例中，於與妒和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中’ R5為-NHS(〇)kR8，*中R%k係各 如本文定義。在某些具體實施例中，R^Ci 6烧基、 〇環烧基、C6.14芳基、雜芳基、雜環基或Ch烧基_c3-7伸環 烷基’各視情況被—或多個如本文中所述之取代基Q取代; 或-CH2NR8aR8b、-CHR8cCHR8dNR8aR8l^ CH2CR8cR8dNR8aR8b ，其中Rh、R8b、R8C及RSd係各如本文定義。 在某些具體實施财，R8為q-6烧基、c3.7環烧基、c6.14 芳基、雜芳基、雜環基或Cl_6烷基7伸環烷基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -CH2NR8aR8b ^ -CHR8cCHR8dNR8aR8^.CH2CR8cR8dNR8aR8b , Q 其中R8a、R8b、R8c&R8d係各如本文定義。在某些具體實施 例中’ R8為C!—烧基’視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8為甲基。在某些 具體實施例中，R8為C3 _ 7環烧基’視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8為環 丙基、1-曱基環丙基、1-乙炔基環丙基、環丁基、環戊基或 環己基。在某些具體實施例中，妒為（：6_14芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中’ R8為雜芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取 138181 •47- 200936131 代基Q取代。在某些具體實施例中’ R8為雜環基，視情況 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R8為-CH2NR8aR8b，其中R8a與RSb 係各如本文定義。在某些具體實施例中，R8為-CHR8cCHR8d-NR8aR8b，其中R8a ' RSb、r8c及R8d係各如本文定義。在某 些具體實施例中，R8為-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中RSa、RSb、 R8c&R8d係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R8具有以下之結構 其中R·為氫；Q·6烷基、Q-6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、 A -!4芳基、鹵素、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個 如本文中所述之取代基Q取代。於一項具體實施例中，R， 為Ck烷基。於另一項具體實施例中，R，為氫。於又再另一 項具體實施例中，R·為曱基。於又再另一項具體實施例中， R1為（：2_6炔基。於又另一項具體實施例中，R,為乙炔基。 因此，當R5為-NHS(O)2 R8時，r5具有以下之結構 其中R，係如本文定義。於一項具體實施例中，R，為Ci 6炫基。 於另-項具體實施例中，R，為氫。於又再另—項具體實施 例中’ R·為甲|。於又再另—項具體實施例中，為h 炔基。於又另一項具體實施例中，R，為乙炔基。 在某些具體實施例中，R“為氫；Cm烧基、h環烧基、 C6-14方基、雜芳基或雜環基’各視情況被—或多個如本文 138181 -48- 200936131 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，，為氨； 1 6'元基或C3 —7環燒基，各視情況被—或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，，為氫。在某些 -體實施例中，R8a為Ci6燒基，牙見情;兄被—或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，心為甲基。 在某些具體實施例中，R8a為c3—7環絲，視情況被一或多 個8如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， ❹，為（：6.14芳基’視情況被—或多個如本文中所述之取代基 Q取代在某些具體實施例中，R8a為雜芳基，視情況被一 或夕個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中R為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，RSb為氫；Ci 6烷基、c2 6烯基、 c^6炔基、cs-7環烷基、Q i4芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或_s(〇)kRl i ❹、-s(0)kNRllR12、-c(o)Rii、_C(0)0R11、_c(0)nri1r12 或 -CgNR1、12!^ ’其中Rll、Rl2、Rl3&k係各如本文定義。 在某些具體實施例中，RSb為氩；Ci6烷基或q 7環烷基， 各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 -C(0)R11、-C(0)0Rll 或 _c(〇)NRllRl2，其中 ^[與“2係各如本 文定義。在某些具體實施例中，R8b為氫。在某些具體實施 例宁，R為h _6统基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。在某些具體實施例中，Rsb為曱基、乙基或 異丙基。在某些具體實施例中，Rsb為C3 7環烷基，視情況 138181 -49- 200936131 被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實 施例中，R8 b為Q _ ! 4芳基，視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8 b為苯基，視情 況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSb為 C6 - i 4 ^基-Ci - 6伸烧基，各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSb為芊基。在某 些具體實施例中，R8b為-C(0)Rn，其中Rn係如本文定義。 在某些具體實施例中，R8i^_c(〇)Rll，且Rll為烷基， 視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些〇 具體實施例中，R b為乙酿基。在某些具體實施例中，R8 b 為-CCCOOR11，其中R11係如本文定義。在某些具體實施例中， 1181>為-(:(0)01111，且1^為q·6烷基，視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8 b為 -C(0)0-第二-丁基（Boc)。在某些具體實施例中，R8b為 -QC^NRnR12,其中Ru與Rl2係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R8。為氫；Ci 6烷基、Cl?環烷基、
Cl μ芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSc為氫； C^6烷基或(：3-7裱烷基，各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，rSc為氫。在某些 具體實施例中，^。為^-6烷基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8c為曱基。 在某些具體實施例中，，為c3_7環烧基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， 138181 -50. 200936131 視情況被一或多個如本文中所述之取代基 或多實施財，R8e為雜芳基，視情況被一 A多個如本文中所述之 中，R8c為雜r发 戈基Q取代。在某些具體實施例 基Q取代。 W心本文t所述之取代 在某些具體實施例中，Rsd為 r T K马風，C卜6烷基、C3.7環烷基、 6·"方基、雜芳基或雜環基m兄被—或多個如本文 ❹ 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8d為氮； C】-6烧基或c3_7環院基，各視情況被—或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R8d為氫。在某些 具體實施例中，州為Ci_6烧基，視情況被—或多個如本: 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r8 d為曱基。 在某些具體實施例中’ R8d為A·7環烷基，視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R 為C0 _丨4务基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基 Q取代。在某些具體實施例中，Rsd為雜芳基，視情況被一 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例 中’尺8(1為雜環基’視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。 在某些具體實施例中，烷基、C3_7環烷基、C6-14 芳基、雜芳基、雜環基或Cl_6烷基_(：3_7伸環烷基，各視情 況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或_CH2NR3 Oa_ R30b、-CHR30cCHR30dNR30aR30b 或-CH2CR30cR30dNR30aR3〇b， 其中R3〇a、R3〇b、尺3〇(：及113〇(1係各如本文定義。在某些具體 138181.doc •51· 200936131 實施例中’ R3〇為Cl、6烷基，視情況被一或多個如本文中所 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 〇為曱基。在 某些具體實施例中，r3〇為C3_7環烷基，視情況被一或多個 如本文中所述之取代基q取代。在某些具體實施例中，圮〇 為環丙基、1-曱基環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在 某些具體實施例中，r3〇為C614芳基，視情況被一或多個如 本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇為 雜芳基’視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代。在某些具體實施例中’ R3〇為雜環基’視情況被一或多 個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R30為-CH2NR30aR30b，其中尺30&與 R30b係各如本文定義。在某些具體實施例中，r3〇為 -CH2CR3〇cR3〇dNR30aR30b ,其中 R30a、R30b、R30c^R30d 係各 如本文定義。在某些具體實施例中，尺3〇為_CHR3〇cCHR3〇d_ NR3〇aR3〇b，其中R30a、R30b、尺30<:及1130(1係各如本文定義。 在某些具體實施例中，R3〇具有以下之結構 R1 其中R為氫；Ci-6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、c6_14芳基、 C3-7環烧基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個如本 文中所述之取代基Q取代。於一項具體實施例中，R,為 院基。於另一項具體實施例中，R，為氫。於又再另一項具 體實施例中，R，為曱基。於又再另一項具體實施例中，R, 為C2-6块基。於又另一項具體實施例中，R,為乙炔基。 200936131 在某些具體實施例中，R30a為氯；Ci 6院基、k環烧基、 c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被_或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇a為氫； CV6炫基或C3.7環院基，各視情況被_或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R30a為氫。在某些 具體實施例中’R、為Cl_6烧基1情況被一或多個如：： 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇a為甲某。 〇在某些具體實施例中，R3 0 a為c3 · 7環烧基，視情況被一或土多 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R301C6_14芳基’視情況被—或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，㈣為雜芳基，視 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中，R30a為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中，R3〇b為氫；Cw烷基、& 6烯基、 O C2_6炔基、C3·7環烷基、C6-M芳基、雜芳基或雜環基，各視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代；或 —S(〇)kR"、-S^NR"!^、_C(0)R11、_c(〇)〇Rll、_c(〇)nr11r12 或-C(=NR11)NR12R13，其中R11、Rl2、Rl3及k係各如本文定 義。在某些具體實施例中，㈣為氫；Ci_6燒基或C37環烷 基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代； 或-C(〇)Rl 1、_C(〇)〇Rl 1 或 _c(0)NRl! Rl 2，其中 Rl i 與 R12 係各如 本文定義。在某些具體實施例中，R3〇b為氫。在某些具體 實施例中，R3〇b為Ci_6烷基，視情況被—或多個如本文中所 138181 -53- 200936131 述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇b為曱基、乙 基或異丙基。在某些具體實施例中，R3〇b為c3 7環烷基，視 情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具 體實施例中’ R3〇b為c6 14芳基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 Ob為苯基， 視情況被一或多個取代基Q取代。在某些具體實施例中， 尺3〇15為C6· 14芳基-Cl-6伸烧基’各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3 Ob為苄 基。在某些具體實施例中，R3〇b為_C(〇)Rl 1，其中Rl 1係如本Θ 文定義。在某些具體實施例中，R3〇b為_c(〇)Rl 1，且Rl :為q & 烧基，視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取代。 在某些具體實施例中’ R30b為乙醯基。在某些具體實施例 中，R3 0 b為-CXCOOR11 ,其中R11係如本文定義。在某些具體 實施例中，以〇5為_匚(〇)〇]^1，且Rll為q 6烷基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中’ R30b為-C(0)0-第三-丁基(B〇c)。在某些具體實施例中， R30b為-QCONRnR12，其中Rii與Rl2係各如本文定義。 ® 在某些具體實施例中，R30c為氫；Cu烷基、c3_7環烷基、 Q-i4芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇c為氫；
Ci -6烧基或C3 -7私烧基’各視情況被一或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r3〇c為氫。在某些 具體實施例中，炉心為^ — 6烷基，視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，r3〇c為甲基。 138181 -54- 200936131 在某二具體實施例中’ r3G(^Ch環燒基，視情況被一或多 3ο。本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， ^。為匸6^4芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，㈣為雜芳基，視情況被 或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中R為雜環基，視情況被-或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 ❹ 在^些具體實施例中’ R3°d為氫；Cl.6烧基、c3_7環烧基、 Q-M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個如本文 中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中，R3Gd為氮； Ch烧基或C3.7環燒基，各視情況被__或多個如本文中所述 之取代基Q取代。在某些具體實施例中，RSOd為氫。在某些 具體實施例中，為Ch烷基，視情況被一或多個如：： 中所述之取代基Q取代<=在某些具體實施例中，以^為甲基。 在某些具體實施例中，R3〇d為A 7環烷基，視情況被一或多 〇 個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施例中， R30d為cVm芳基，視情況被一或多個如本文中所述之取代 基Q取代。在某些具體實施例中，R3〇d為雜芳基，視情況被 一或多個如本文中所述之取代基Q取代。在某些具體實施 例中，圮0(1為雜環基，視情況被一或多個如本文中所述之 取代基Q取代。 在某些具體實施例中，k為1。在某些具體實施例中，k 為2 〇 在某些具體實施例中，Z為CR3’。在某些具體實施例中， 1381S1 -55· 200936131 Z為CH。在某些具體實施例中，z為n。 於-項具體實施例中’本文中所提供者為式（ιχ)化合物：
其中尺17，尺30，妒’，1^’，尺6’，117’，1^’，1^及11係各如本文定義； 且Ζ為CH或Ν。於一項具體實施例中，L為-〇-。於另一項 具體實施例中，R17為(^_6烷基。於又再另一項具體實施例 中，R17為甲基。於又再另一項具體實施例中，1117為Cn 烷基’且L為-0-。於又另一項具體實施例中，Ri7為甲基’ 且L為-〇-。
於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式（X)化
138181 •56· 200936131 其中^'^，^，^，於’^’^及讀各如本文定 義；且Z為CH或N。於一項具體實施例中，l為_〇_。於另 一項具體實施例中，R1 8為氫。於又再另一項具體實施例 中，R1 8為氫，且L為-〇-。 於一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或又化合 物，其中 各R17係獨立為氫、Ci_6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C37 環烷基、C0-14芳基、雜芳基或雜環基； 各R30係獨立為匸卜6烷基、A ό烯基、&炔基、Q 7環烷 基C6_M芳基、雜芳基、雜環基或Cu烷基_C3_7伸環烷基， 各視情況被一或多個取代基Q取代；或_CH2NR3〇aR3〇b、 -CHR3〇cNR30aR30b . -CHR3〇cCHR30dNR3〇aR30b ^ .CH2CR30c-R30dNR30aR30b，其中： 各R3〇a、R3〇iR3〇d係獨立為氫；Cl.6院基、c2.6 烯基、c2-6炔基、C3_7環院基、c6 i4芳基、雜芳基、雜環基 Ο 或C6·14芳基_Cl_6伸烷基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；且 各R·係獨立為氫；Ci.6烧基、h烯基、Ch块 基、C3_7i哀烷基、c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情泥 被-或多個取代基Q取代；_s(〇)kRll、卻)kNRllRi2、 -C(〇)RH , .C(〇)〇Rn . -C(〇)NRnRi2^_C(=NRl3)NRllRl2 ; ^ f
各R"、R12及R13係獨立為氫；Ci 6烷基、C2 6烯基、q 6 、土 （：3-7環烧基、c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情 況破-或多個取代基q取代；或Rll與Rl2和彼等所連接之N 138181 -57- 200936131 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代； 或 R3〇a與R3Gb和彼等所連接之N原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代； 各尺2’，尺5’，116’，117’及118’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三敗甲基或石肖基；
Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、c6_14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；Q-6烷基、 C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基取代Q ; 各L係獨立為鍵結、（3^6伸烷基、C3_7伸環烷基、C2_6伸 烯基、C2_6伸炔基、X或-(CR6aR6b)pX-;其中p為1，2或3之整 數；R6a與R6b係各獨立為氫、鹵基、氰基、羥基或烷氧基； 且 X 為-Ο-、-C(O)-、-C(0)0-、-0C(0)0-、-C(0)NR14-、 -C(=NR14 )NR15 - > -NR14 - > -NR14 C(0)NR15 - ' -NR1 4 C(=NR15 )NR! 6 - -58- 138181 200936131 、掀"s(0)kNRl5_、_s(0)k_ ' __取14、_〇Ri4 或 ，其中各R“、Rl5及Rl6係獨立為氯、q 6烧基、 C2-6稀基、C2·6炔基、C3·7環烷基、q 14芳基、雜芳基或雜 環基； 各z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為〇,丨，2, 3, 4或5之整數。 ❹ 於另項具體實施例中，本文中所提供者為式ιχ或χ化 合物，其中： 各R 7係獨立為氫、Cl.6院基、c3 7環烧基、芳基、 雜芳基或雜環基； 各R3°係獨立為Cl_6烷基、c3 7環烷基、&芳基、雜芳 基、雜環基或Cl_6烷基-c”伸環烷基，各視情況被一或多 個取代基 Q 取代；或 _CH2NR3〇aR3〇b、_CHR30CNR3〇aR3〇b、 CHR CHR30dNR30aR3〇b 或 _CH2CR3〇CR3〇dNR3〇aR3〇b，其中： 各R3〇a、R3()c^R3〇d係獨立為氫；cv6烷基、c2_6 ‘ 土、t炔基、C3_7環烷基、Q•"芳基、雜芳基' 雜環基 ，6 Μ芳基-C】 — 6伸烷基，各視情況被一或多個取代基q取 代，且 ^ 各R3〇b係獨立為氫；Ci6烧基、CH稀基、〔Η炔 土 C3-7%烷基、C6.14芳基、雜芳基或雜環基，各視情兄 被一或多個取代基Q取代；_s(〇)kRll、_s(〇)kNRURi2 : 'C(〇)R11 ' 'C(〇)〇Rl1 ' -C(〇)NR^R^^-C(=NR-)NRnRl2 ; ^
各R、R12及R13係獨立為氫；U基、Q 6稀基、Q 、基、c3—7環烧基、α6 ΐ4芳基、雜芳基或雜環基，各視情 138181 •59- 200936131 況被一或多個取代基Q取代；或R11與R12和彼等所連接之N 原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取代； 或 尺3()3與R3〇b和彼等所連接之n原子一起形成雜環基 或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代； 各 112’，115’，116’，117’及118’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟曱基或硝基； 匸1 — 6烧基、匚2-6稀基、匚2-6快基、匚3-7環烧基、匚6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 ® 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRb Rc、-OC(=NRa )NRb Rc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、 -NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、_NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、_ ❹ C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環烷基、c6_14芳基、雜芳基或雜 環基，各視情況被一或多個如本文中所述之取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基取代Q ; 各L係獨立為鍵結、X或-(CR6aR6b)pX-;其中p為1，2或3 之整數；R6a與尺61)係各獨立為氫或鹵基；且X為-Ο-、-C(O)-、 -C(0)0-、-0C(0)0-、-C(0)NR14-、-C(=NR14)NR15-、-NR14-、 -NR14C(0)NR15-、-NR14C(=NR15)NR16-、-NR14S(0)kNR15-、 138181 -60- 200936131 _S(〇)k-或-S(0) NR14-，其中夂 ρ14 c 1Λ 其中各R、R15及Rl6係獨立為氫、 1 元土、C2 —6烯基、C2-6块基、C3-7環烧基、C6-l4芳基、 雜^'基或雜環基； 各z係獨立為CH或N;且 各η係獨立為1，2, 3,4或5之整數。 於又再另-項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： Ο
各R17係獨立為氫' Cl-6烷基、C3 7環烷基、Q "芳基、 雜芳基或雜環基； 各R30係獨立為Cl.6烧基、c3 7環貌基、Q "芳基或h 烧基-c3_7伸環烧基，各視情況被—或多個取代基q取代； 各R2係獨立為c6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 一或多個取代基Q取代； 醯胺基、。卜6烷基或c3-7環烷基’各視情況被一或多個取代 基Q取代；或-OW，其中各㈣獨立為Ci6烧基、& 7環烷 基、C6.14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被—或多個取 代基Q取代； 各L係獨立為鍵結、X或_(CR6aR6b)pX_ ;其中卩為丄2戋3 之整數，R6a與尺61)係各獨立為氫或鹵基；且X為_〇·、、 -C(0)0-、·0(：(0)0-、-CXCONRW、_c(=NRl4)NRi5_、nr14 -NR^C(0)NR^- ^ -NR^C(=NR15)NR16. ^ _NRi4S(0)kNRl5_ ^ -S(0)k-或-S(0)kNRi4_，其中各Rl4、R15及R16係獨立為氫、 Ci-6烧基、C2_6稀基、C2_6炔基、c37環烷基、c6 H芳基、 138181 •61 · 200936131 雜芳基或雜環基； 各Z係獨立為CH或N ;且 各11係獨立為1，2, 3,4或5之整數。 ;再另帛具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為Cl-6烧基或C3-7環烧基； 各R 0係獨立為^烷基、q 7環烷基、q “芳基或 院基c3_7伸環烧基’各視情況被—或多個取代基卩取代； 各R係獨立為cVh芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 一或多個取代基Q取代； 各R 11 、尺及圮係獨立為氫、鹵基、氰基'ey烷 基或(¾ 1環烷基，各視情況被一或多個取代基〇取代；或 OR，其中各Ra係獨立為。6烷基或A?環烷基，各視情況 被一或多個取代基Q取代； 各 L 係獨立為 _〇_、_c(〇)_、_c(〇)〇_、〇c(〇)〇、c(〇)nr1 4 或-NRl4-，其中Rl4為氫、q-6院基或C3_7環烷基； 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1，2, 3, 4或5之整數。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為(^_6烷基； 各R3G係獨立為(^_6烷基或cv7環烷基，視情況被一或多 個取代基Q取代； 各R係獨立為C6 -丨*芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被 138181 -62- 200936131 一或多個取代基Q取代； 各R5’、R6’、R7’及R8’係獨立為自基、氰基、甲烷磺醯胺 基、Ck烧基或C3_7%烧基，各視情況被一或多個取代基q 取代；或-ORa，其中各Ra係獨立為。^烷基或q 7環烷基， 各視情況被一或多個取代基Q取代； L 為; 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1，2或3之整數。 〇 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式汉或 X化合物，其中： 各R17係獨立為^…烷基； R係獨立為匸卜6烷基或c：3_7環烷基，視情況被Ci 6烷基或 匸2 - 6快基取代； 各R2係獨立為C6_M芳基或雜芳基，各視情況被一或多個 取代基取代，取代基選自下列組成之組群：氰基、氟基、 Q 甲基、異丙基、三氟曱基、環丙基、環丁基、乙烯基及乙 炔基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫、函基、曱烷磺醯胺基； q·6烷基，視情況被—至三個氟基取代；_0Ra，其中^為。6 烷基，視情況被一至三個氟基取代； L 為; 各z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1, 2或3之整數。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為式！X或 138181 -63- 200936131 x化合物，其中： 各R17係獨立為甲基或乙基； 各R係獨立為甲基、環丙基、甲基環丙基或μ乙炔基 環丙基； 各R2’係獨立為苯基、4_氟苯基、2_異丙基胺基嘧唑斗基、 2_異丙基遠啥I基、2_三氟曱基嘧唑冰基、4-氰基嘍唑-2-基、 4曱基嘍唑-2-基、4-三氟曱基嘧唑_2-基、4_異丙基ρ塞唑_2_基、 4環丙基4嗤_2_基、4·環丁基違嗤_2基、4乙烯基達嗤_2_基、 4乙炔基Ρ塞唑_2_基、3異丙基吡唑小基、三氟曱基吡唑小 基或5-異丙基·異噚唑_3基； 各R5’係獨立為氫或曱氧基； 各R6係獨立為氫、氣基或甲氧基； 三氟甲氧基 各R係獨立為氫、甲氧基、二氟曱氧基 甲烷磺醯胺基或氣基； 氯基或溴基； 〇 各R8’係獨立為氫、甲基、二I甲基、氣基 L 為;
Q 各Ζ係獨立為CH或Ν ;且 各η係獨立為1，2或3之整數。 於又另—項具體實施财，本文中所提供者為式汉或乂 化合物，其中： lRl7係獨立為甲基或乙基； 各R係獨立為曱基、環丙基、甲基環丙基或i•乙炔 %丙基； 各R2’係獨立為苯基、錢苯基、2_異丙基胺録哇_4_基、 138181 -64- 200936131 2-異丙基嘍唑_4_基、2_三氟曱基嘧唑_4基、4氰基嘧唑_2基、 4甲基嘧唑_2-基、4-三氟甲基嘍唾-2-基、4-異丙基嘧唑_2_基、 4_環丙基噻唑-2-基、4_環丁基嘧唑-2-基、4-乙烯基嘧唑_2_基、 4_乙炔基嘍唑么基、3_異丙基吡唑+基、3三氟甲基吡唑小 基或5-異丙基_異p号唾各基； 各R5係獨立為氫或曱氧基； 各R6係獨立為氫或甲氧基； 各R7係獨立為氫、氣基或甲氧基； 各R8係獨立為氫、甲基、氟基、氣基或溴基； L 為; 各Z係獨立為CH或N ;且 各η係獨立為1, 2或3之整數。 於一項具體實施例中’本文中所提供者為選自下列組成 之組群之化合物 ο
R7R7R7R7ΗΓ=, ,H,H*H)3iocH*H，ai II II I II 11=="· a:bc:d-e:f:8:h 6363636363636363
RrRrRr? η,ήζ^ΗCTCI)H ι6'ο ο Η R=== r8r8r*r8=h3r8r*r8義。s H:CF; 'Η*,及 138181 -65- 200936131 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 於另一項具體實施例中，本文中所提供者為選自下列組 成之組群之化合物 och3
76a: n= 1;與 76b: η « 2; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 於又再另一項具體實施例中，本文中所提供者為選自下 列組成之組群之化合物
83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3; 83c: R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = F; 83d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 83e: R5' = OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83f: R5' = H, R6' = OCHj, R7' = H, R*' = CH3; 83g: Rs· = H, R6’ = OCH3, RT = Cl, R8· = H;及 83h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 -66 - 138181 200936131 於又再另一項具體實施例中，式i化合物係選自下列組成 之組群：
❹
化合物# R6 化合物# R6 62a 1 °rx^s * 62b * 138181 67- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 62c i i C^s * 62d 1 ? ^ °l5c^s 傘 62e 1 τζ~ 。贫S /° I 62f 聿 62g V 丰 62h If 。分s> * 69a i H3 °OC^S 本 69b 傘 69c i 丄 3 °X^S * 69d i ? H>3 °T^S 138181 -68- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 69e cf3 i H 〇X»^s /0 I 69f * 69g * 69h 1 x xV 。命’ 本 91e ,c, KCF3 X5y 丰 91f 本 91g * Gi J 1 f Η °tc^s * g3 / * 〇i i ? Η3 °xic^ * 138181 -69- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 〇3 * Τι CN i ? H °tc^s * ACi 1 ? ϊΚ * ac2 1 ? ήΛ °iic^s * AN 1 ? Η 奉 於又另一項具體實施例中，式i化合物係選自下列組成之 組群·
及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 138181 -70- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 56a 1 τζ' * 56b AX^r1^ * 56c i Γ 。命s * 56d i ? °tc^s 丰 56e i τζ' °X^S /0 I 56f * 56g V ：x^ * 56h 。命S * 68a i H3 幸 68b * 138181 -71 - 200936131 化合物# R6 化合物# R6 68c i丄 H3 傘 68d \ ? j{ 3 〇t(^S * 68e 1 3 /〇 i 68f * 68g cXc^ 傘 68h \ ψ H3 °t(^s 幸 91a (c, KCF3 uy 冰 91b * 91c 聿 91d V- 1 Cl * 138181 -72- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 96a 幸 96b Sic^ 奉 96c * 96d S5c^ * 96e /° I 96f 本 96g * 96h * 101a V I N=\ °Oc^s 車 101b Sic^ 138181 -73- 200936131
138181 -74- 200936131
化合物# R6 化合物# R6 110e i °m^s /0 I 110f ?>6^ * 110g 丫又 s’ ?ΛΛ^ν ♦ HOh 1 Ψ ί)·> °τ5ς，’ 幸 121 V ch3 ν' * 122 V Cl Ν' C—2HN^^^As, * 123 V ch3 ν' * 124 V Cl Ν' * 125 V CH3 Ν-λ uy s * 126 1 N V chf2o^C^n^A / uy * 138181 -75- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 127 * 128 V- Cl N、 木 129 N 本 130 V * 131 * 132 y 本 133 ,ο Κ"3 * 134 * 135 hCF3 奉 G2 / i ? 丰 138181 76- 200936131
卜Μ曰小逆按舶0 ❹ 本文中所提供之化合物係欲Μ朗有可能之立體異構 Ο :’除非指定料立體化學。在本文中所提供之化合物含 有稀基或伸烯基之情況下，仆人 化s物可以幾何膺/及（或Ζ/Ε) 、物之或其混合物存在。在 牧、，，〇構異構物可經由低能量 障壁相互轉化之情況下，化合 物存在。其在含有例如亞胺基、，基或肪 MU 可採取f子互變異構現象之形式；或在含 有方族〇p份基團之化合物中， 象。其θ。。 ^取所謂價鍵互變異構現 盥本女<過—種類型之異構現象。 /、本文所提供化合物中之大環 狀衷稠合之雜環族部份基 138181 -77- 200936131 如藉由星號表示之對掌中心。因此’雜環族 4伤基團可以四種如下女 h一 之不同立體異構形式存在， 匕兩種順式異#(〇與’及 式異構物㈣與…
V t〆 l^r 〆
(i) ，卬、1"· °wt* N> (11) 〇i〇 (iv) A 具體實施财’於本文所提供化合物中之雜環族 4份基團係呈順式組態⑴、⑼或其混合物。在某些具體實 於:文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈順© 式、.且態（1)。在某此且科香 ❹ “甚 例中，於本文所提供化合物中 中= 部份f團係呈順式組態⑻。在某些具體實施例 態⑴與⑼化合物中之雜環族部份基團係呈順式組 A在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族 讀基圓係呈反式組態⑽、（iv)或其混合物。在某此且體 IS二=文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈 / m 某些具體實施例中，於本文所提供化合物© 之雜環族斗伤基團係呈反式組態㈣。在某些具體實施例 1门1本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈反式組 態（in)與(iv)。 在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族 h團係呈組態(1)、⑽或其混合物。在某些具體實施例 ，於本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈組態⑴。 在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜環族部 138181 *78- 200936131 2團係mi W。在某些具體實施例中’於本文所提供 α物中之雜環族部份基團係呈組態⑴與（iii)。 ❹ ❹ 在某些具體實施财’於本文所提供化合物巾之雜環族 P伤基團係呈組態⑻、（iv)或其混合物。在某些具體實施例 ’於本文所提供化合物中之雜環族部份基團係呈組態 ⑻。在某些具體實施例中，於本文所提供化合物中之雜 族部份基團係呈組態（iv)。在某些具體實_巾，於本文所 提供：合物中之雜環族部份基團係呈組態⑼與㈣。 特定組態之雜環族部份基團可容易地藉由選擇會產生所 要對掌性之對掌性起始物質而被引進。例如，各種對掌性 續基脯胺酸係為市購可得，包括順式销基D膽胺酸、 順式斗羥基七-脯胺酸及反式-4-L-脯胺酸。 本文中所提供之化合物可為對掌異構上純，譬如翠 掌異構物或單非對映異構物，或為立體異構混合物，攀 如外消旋混合物或非對映異構混合物。因此，熟諸此藝者 ^明瞭的疋，料進行活體内差向異構化作用之化合物而 言’呈其⑻形式之化合物之投藥係相當於呈其⑸形式之化 合物之投藥。關於個別對掌異構物之製備/單離之習用技 術，係包括自適當光學上純先質合成、自非對掌性起始物 質之不對稱合成或對掌異構混合物之解析，例如對掌性層 析、再結晶作用、解析，非對映異構鹽形㈣衍化成非二 映異構加成物’接著分離。 當本文中所提供之化合物含有酸性或鹼性部份基團時， 其亦可以藥學上可接受之鹽提供(參閱Berge等人，驗 138181 -79· 200936131 •Sd. 1977，紙1-19 ;與"醫藥鹽，性質及使用手冊"，stahl與 Wermuth 編著；A^ley-VCH 與 VHCA，Zurich, 2002)。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當酸類，係包括但不 限於醋酸、2,2-二氣醋酸、醯基化胺基酸、己二酸、海藻酸、 抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸 '苯曱酸、4_乙醯胺基苯 曱酸、硼酸、（+)-樟腦酸、樟腦續酸、（+)_(1S)_樟腦_1〇_確酸、 癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、 環己烷胺基磺酸、十二基硫酸、乙烷4,2-二磺酸、乙烷磺酸、 2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽 酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-醛糖酸、L·麩胺酸、酮基 戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氲碘酸、（+)七_ 乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸 '順丁稀二酸、㈠七_ 蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-苯乙醇酸、甲烧績酸、萘_2磺酸、 莕-1’5-二磺酸、1-羥基_2_蕃曱酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳 清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥莕酸、過氯酸、磷酸、l焦麩 胺酸、葡萄糖二酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、 琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+>L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、 十一烯酸及戍酸。 供使用於製備藥學上可接受鹽之適當鹼類，包括但不限 於無機鹼，譬如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化 鋅或氫氧化鈉；與有機鹼，譬如一級、二級、三級及四級 脂族與芳族胺類，包括L-精胺酸、苄苯乙胺、芊星 (benzathine)、膽鹼、二曱胺乙醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲 胺、二丙胺、二異丙基胺、2仁乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙 138181 • 80 - 200936131 胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴胺、1H-咪唑、 L-離胺酸、嗎福啉、4-(2-羥乙基）-嗎福啉、曱胺、六氫吡啶、 六氫吡畊、丙胺、四氫卩比ρ各、1-(2-羥乙基）-四氫吡π各、吡咬、 嗝啶、喳啉、異喹啉、二級胺類、三乙醇胺、三甲胺、三 乙胺、Ν-曱基-D-葡萄糖胺、2-胺基-2-(羥甲基）-1，3-丙二酵及 丁三醇胺。 本文中所提供之化合物亦可以前體藥物提供，其係為例 如式I化合物之官能性衍生物，且可容易地在活體内轉化成 母體化合物。前體藥物經常是有用的，因在一些狀況中， 其可比母體化合物更易於投藥。其可例如藉口服投藥而為 生物可利用，然而母體化合物則否。前體藥物亦可在醫藥 組合物中具有增強之溶解度，勝過母體化合物。前體藥物 可藉由各種機制被轉化成母體藥物，包括酵素過程與代謝 水解作用。#激Harper,淤##碌龙上之遠裘 1962，4, 221-294 ; Morozowich等人，在"生物醫藥性質經過前體藥物與 類似物之設計”中，Roche 編著，APHA Acad. Pharm. Sci. 1977 ; ” 在藥物設計，理論及應用中藥物之生物可逆載劑”，Roche版， APHA Acad. Pharm. Sci. 1987 前體藥物之設計”，Bundgaard， Elsevier，1985 ; Wang 等人，Cmat·尸/wrm. 1999，5, 265-287 ;
Pauletti 等人，Αί/v. 1997, 27 ,235-256 ; Mizen 等人， 尸/iarrn.所1998，i人 345-365 ; Gaignault 等人，Praci. Mei/. C7^m. 1996, 671-696 ; Asghamejad在"醫藥系統之輸送方法·•中，Amidon 等人編著，Marcell Dekker，185-218, 2000 ; Balant 等人，£wr· «/. 1990，i5, 143-53 ; Balimane 與 Sinko, A<iv. Drug 138181 -81- 200936131
Delivery Rev. 1999, 39, 183-209 ； Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12 ； Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39 ； Bundgaard, M 控参y 之## 淨翁1987, i7, 179-96; Bundgaard, Αί/v. Dmg 1992，S, 1-38 ; Fleisher 等人，Ai/v. Dmg 1996，29， 115-130 ; Fleisher 等人，£>izymo/· 1985, "2, 360-381 ; Farquhar 等人，/. P/zorm. Sd· 1983，72，324-325 ; Freeman 等人，《/· CTiem. Soc.， C%em. Cbm/mm. 1991, 875-877 ; Friis 與 Bundgaard,五狀·/. Sa·· 1996, 4, 49-59 ’，Gangwai 等人，Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs:, 1977, 409-421 ; Nathwani 與 Wood，Dm识 1993, 45, 866-94 ; Sinhababu ® 與 Thakker，Αί/v. Drag jRev. 1996, i9, 241-273 ; Stella 等人，
Drugs 1985，29, 455-73 ; Tan 等人，Αί/v. Z)mg Z)e"ve/7 /?ev. 1999，39, 117-151 ； Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148 ； Valentino 與 Borchardt,腐 /七磨## 廣 1997，2，148-155 ; Wiebe 與 Knaus，Ai/v.
Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80 ·，及 Waller 等人，Βκ J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507 °
合成方法 Q 本文中所提供之化合物可藉熟諳此藝者已知之任何方法 製備、單離或獲得。關於一項實例，式I化合物可按圖式1 中所示製成。 使具有所要立體化學之N-保護之4-羥脯胺酸1與具有末 端碳-碳雙鍵之胺偶合，以形成醯胺2。然後，化合物2係藉 由以路易士酸譬如三氟醋酸移除其脯胺酸部份基團上之N-保護基，而被轉化成自由態胺，接著與環丙基胺偶合，而 產生化合物3，其係接著以羥基保護基譬如TBDMSC1保護， 138181 -82- 200936131
且於複分解觸媒存在下環化，而產生大環化合物4。移除化 合物4之羥基保護基，而產生具有自由態羥基之化合物5。 此時，多種R6-L基團可在羥基位置上被引進，使用各種化 學作用，譬如與羥基之偶合反應，以形成酯、碳酸酯或胺 基甲酸酯，或親核性取代反應，以形成醚、胺或硫醚。形 成醚鏈結之親核性取代反應係示於圖式1中。化合物5係與 R6 OH，於Mitsunobu條件下反應，伴隨著經基位置上之立體 化學之逆轉，以產生化合物6，在如本文所提供之式I中具 有氧基作為L。乙基保護基係自化合物6之羧基移除，而產 生自由態酸，其係容易地與多種胺類偶合，以形成所要之 大環絲胺酸蛋白酶抑制劑，譬如磺醯胺7。 圖式1
OH
OTBDMS 〇H
138181 -83 200936131
一種替代策略係示於圖式2中，其中係採用羥基位置上 之立體化學之雙重逆轉，以保留其最初立體化學。首先使 化合物5於Mitsunobu條件下轉化成對-硝基苯甲醯基（PNB)酯 8，伴隨著羥基位置上之立體化學之最初逆轉。PNB酯8係 被水解，然後與R6〇H在Mitsunobu條件下反應，伴隨著羥基 位置上之立體化學之第二次逆轉，而產生化合物10，具有 保留其最初立體化學在羥基位置上。 於本文所提供化合物之合成中所使用之起始物質係為無 論是市購可得，或可容易地製備。例如，Θ胺基磺醯胺係 如圖式3中所示合成，而p奎淋衍生物係如圖式4中所示合 成，其中A，R5'，R6',R7’及R8'均如本文定義。 圖式2
1, 鹼_ 2. R6OH DIAD/PPh3 138181 -84- 200936131
圖式3 /NH2 ”^x\/NHBoc
Boc20 h〇 MsCl ^3〇c > r3〇c Et3N /DCM^ 21 22
MsO
R30c 23 NHBoc
1. HC1/二氧陸！ 2. Na2S03/H20
Boc20
Bu4NOH
Bu4N
NHBoc HO' VYNH3 0 r30c 24
27
圖式4
關於喹啉衍生物之合成，二氯喳啉類係經由苯胺39與丙 138181 •85 200936131 一酸之縮&而製成。在2位置上之氯基以p比唾％之選擇性取 代，係在單步驟中產生化合物119 ’未具有保護基。在化合 物119之4位置上之氯基係接著於鹼存在下，包括但不限於 NaOH、KOH、KOAc及NaOAc，被轉化成羥基。 本文中所提供者為一種製備具有以下結構之喳啉之方 法：
下結構之二氣TJ奎p林
此方法包括使具有以 與具有以下結構之吡唑反應之步驟（選擇性取代）
A 以形成具有以下結構之氯喹啉：
其中人尺5’，尺6’，尺7’及妙係各如本文定義。 於一項具體實施例中，選擇性取代係於NaH (11當量）、 DMF及86 (1.1當量）存在下，在高溫例如赃下進行。於另 一項具體實施例中，選擇性取代係於N甲基四氫吡咯與 DMF存在下，在高溫例如·。c下進行。於又再另—項具體 138181 -86- 200936131 實施例中，選擇性取代係於Cs2C03與DMF存在下，在高溫 例如110°C下進行。於又再另一項具體實施例中，選擇性取 代係於TEA與ACN存在下，在高溫下進行。於又再另一項 具體實施例中，選擇性取代係於EtN(iPr)2與二氧陸圜存在 下，在室溫至140°C之溫度下進行。於又再另一項具體實施 例中，選擇性取代係在曱苯中，於高溫下進行。於又另一 項具體實施例中，選擇性取代係於任何溶劑不存在下，在 高溫例如120°C下進行。 於另一項具體實施例中，此方法進一步包括使氯基於鹼 存在下轉化成羥基之步驟。適當鹼包括但不限於NaOH、 KOH、NaOAc及KOAc。於一項具體實施例中，鹼為NaOH。 於另一項具體實施例中，鹼為K0H。於又再另一項具體實 施例中，鹼為NaOAc。於又另一項具體實施例中，鹼為 KOAc。 本文中所提供者為一種製備化合物129a之方法。如圖式 4a中所示，此方法包括以下步驟，（a)使化合物127a與CDI 反應，以形成化合物128a，與（b)使化合物128a與化合物128b 偶合，以形成化合物129a。 本文中所提供者亦為一種製備本文中所提供之大環絲胺 酸蛋白酶抑制劑例如化合物7之方法，如圖式4b中所示。此 方法包括使化合物129a於閉環複分解（RCM)觸媒存在下轉 化成化合物7之步驟。於一項具體實施例中，RCM觸媒為 Zhan 1B 觸媒。 138181 •87- 200936131
127a 圖式4a
128a R17. R6
129a R6 圖式4b
129a 醫藥組合物 RCM觸媒
本文中所提供者為醫藥組合物，其包含本文中所提供之 化合物作為活性成份’包括其單-對掌異構物、外消旋混 合物或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物或前體藥物，與藥學上可接受之媒劑、載劑、稀 釋劑或賦形劑或其混合物合併。於某些具體實施例中，醫 藥組合物係包含至少一種釋出控制賦形劑或載劑。於某些 具體實施例中，醫藥組合物係包含至少一種非釋出控制賦 形劑或載劑。於某些具时施財，醫藥时㈣包含至 少-種釋出控制與至少—種非釋出控制賦形劑或裁劑。 本文中所提供之化合物可單獨投藥，或併用本文中所提 供之一或多種其他化合物、—或多種其他活性成份。包含 本文中所提供化合物之醫藥組合物可以各種劑型調配，以 138181 • 88 - 200936131 供口服、非經腸及局部投藥。醫藥組合物亦可經調配成為 經修正释出劑型，包括延遲·、延長_、長期_、持續_、搏 動-、受控加速-與快速_、標的…程式化釋出及胃滯留 劑型。此等劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術 I备Λ參閱Remington:製藥科學與實務，同前文出處；經修 摩游##淨翰犮肄，如她0此等人編著，藥物與醫藥科學， Marcel Dekker 公司：New Y〇rk，Νγ，2〇〇3 ;第 126 卷）。
於—項具體實施例中，係提供呈口服投藥劑型之醫藥組 合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對掌異 構物外/肖旋混合物或非對映異構物之混合物；或其藥學 上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥學上 可接受之賦形劑或載劑。 於另一項具體實施例中，係提供呈非經腸投藥劑型之醫 藥組合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對 掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物；或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥 學上可接受之賦形劑或載劑。 於又另一項具體實施例中，係提供呈局部投藥劑型之醫 藥組合物，其包含本文中所提供之化合物，包括其單一對 掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物；或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物；與一或多種藥 學上可接受之賦形劑或載劑。 本文中所提供之醫樂組合物可以單位劑型或多重劑型提 供。於本文中使用之單位劑型係指適合投予人類與動物病 138181 •89- 200936131 患之物理上不連續單位，且經個別包裝，如此項技藝中所 已知者。各單位劑量均含有足以產生所要治療效果之預定 量活性成f分’伴冑著所需要之醫藥載劑或賦形劑。單位劑 ，之貫例包括安瓶瓶、注射器及個別包裝之片劑與膠囊。 f位劑型可以其分率或倍數好。多重劑型係為欲以分離 早位劑型被投^，而被包裝在單—容器中之多個相同單位 劑型。多重劑型之實例包括片劑或膠囊之小玻瓶、瓶子， 或品脫或加侖之瓶子。
f文中所提供之醫藥組合物可立即或在時間間隔下多 投藥。應日㈣的是’精確㈣與治療_可隨著被治療痛 患之年齡、體重及症狀而改變，並可❹已知測試擬案或 經由伙活體内或活體外試驗或診斷數據外推，以經驗方式 測得。應進-步明瞭的是’對任何特定個體而言，特定齊
量服用法應隨著昧門士苗敕 .B “」逭者時間调整’根據個別需求及執行或管理配 方投藥之人員之專業判斷。 A. 口服投藥
本文中所提供之醫藥組合物可以供口服投藥之固體 固體或液體劑型提供。於本文中使用之口服投藥亦包 ΓΓ:舌下投藥。適當口服劑型包括但不限於片劑 劑、錠劑、糖錠、軟錠劑、扁囊劑、丸粒、加 香糖、顆粒、膨鬆粉末、起、泡或非起泡粉末或顆粒、溶 =:懸浮液、溶液、扁片、撒粉'_及糖製。 活性成伤以外，醫藥組合物可含有—❹種 之載劑或賦形劑’包括但不限於黏合劑、填料、稀: 138181 •90· 200936131 崩解劑、綱、潤滑劑、助流劑、㈣、染料潛移抑 制劑、增甜劑及矯味劑。 ❹
G 黏。齊1或w粒劑係對片劑賦予内聚性，以確保片劑在壓 縮之後保持το I適當黏合劑或造粒劑包括但不限於殿粉， 吕如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預凝膠化澱粉（例如STARCH );.明黟；糖類，譬如簾糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖’天然與σ成膠質，譬如阿拉伯冑、海藻酸、海藻酸 ‘炎爾蘭台之萃取物、P_ar膠、加提膠、isabgol果實外 皮之黏液It甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氣咐 洛酮（PVP)、Veegum、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末狀西黃 箸樹膠及瓜爾#，纖維素，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸 醋、叛甲基纖維素舞、m甲基纖維素納、甲基纖維素、羥 乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(Hpc)、羥丙甲基纖維素 (hpmc);微晶性纖維素，譬如avicel_ph iqi、Am⑽、 AVICEL RC-581、親ΕΜΉ_1〇5 (聰公司，以娜η喊邮及 其混合物。適當填料包括但不限於滑石、碳_、微晶性 纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖水合物、高嶺土、甘露醇、 矽酸、花楸酵、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。黏合劑 或填料可以約5〇至約99重詈％左夬#丄 巧置重/G存在於本文中所提供之醫藥 組合物内。 適當稀釋劑包括但不限於璘酸二妈、硫⑽、乳糖、花 楸醇、嚴糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氣化鈉、 無水澱粉及粉末狀糖。某些稀釋劑，譬如甘露醇、乳糖、 花楸醇、餘及肌醇，當以^夠量存在時，可對一些壓縮 138181.doc •91 - 200936131 片劑賦予允許在嘴巴中藉由咀嚼崩解之性質。此種壓縮片 劑可作為可咀嚼片劑使用。 適當崩解劑包括但不限於瓊脂；膨土；纖維素，譬如曱 基纖維素與羧曱基纖維素；木材產物；天然海綿；陽離子 父換樹脂；海藻酸；膠質，譬如瓜爾膠與VeegUm HV ;相·橘 聚粕；交聯纖維素，譬如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合體， 譬如交聯波威酮（crospovidone);交聯殿粉；碳酸約；微晶性 纖維素’譬如殿粉經基乙酸鈉；波拉可利林^p〇lacrilin)卸； 殿粉，譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預凝膠化 〇 澱:粉；黏土；藻膠；及其混合物。崩解劑在本文所提供醫 藥組合物中之量係隨著配方之類型而改變，且係為一般熟 諸此項技藝者易於辨別的。本文中所提供之醫藥組合物可 含有約0.5至約15%或約1至約5%重量比之崩解劑。 適當潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦油； 輕質礦油；甘油；花楸醇；甘露醇；二醇類，譬如正廿二 烧酸甘油酯與聚乙二醇（pEG);硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑 石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、© 撖欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸 乙醋’遵脂；澱粉；石松；矽石或矽膠，譬如Aer〇sil®2〇〇 (w.R.
Grace 公司，Baltimore, MD)與 CAB-O-SIL® (Boston, ΜΑ 之 Cabot 公 司）；及其混合物。本文中所提供之醫藥組合物可含有約〇 1 至約5重量％之潤滑劑。 適當助流劑包括膠態二氧化矽，CAB-〇-SIL®(Boston，MA之 Cabot公司）與不含石棉之滑石。著色劑包括任何經許可、檢 138181.doc -92- 200936131 定合格之水溶性FD&C染料、懸浮在氧化銘水合物上水不溶 性FD&C染料，與顏色沉殿色素，及其混合物。顏色沉殿色 素係為藉由水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物之組 合，而造成染料之不溶性形式。矮味劑包括萃取自植物譬 如果實之天然香料，及會產生令人愉快味覺之化合物之合 成摻合物’譬如薄荷與柳酸曱酯。增甜劑包括蔗糖、乳糖、 甘露醇、糖漿、甘油，及人造增甜劑，譬如糖精與天冬醯 ©苯丙胺酸甲酯。適當乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、西黃蓍 樹膠、膨土，及界面活性劑，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸 聚糖酯（TWEEN®20)、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯8〇 (TWEEN®80)及三乙醇胺油酸鹽。懸浮與分散劑包括羧甲基 纖維素納、果膠、西頁蓍樹膠、veegUm、阿拉伯膠、叛甲 基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。防 腐劑包括甘油、對羥基笨曱酸甲酯與丙酯、苯甲酸添加物、 笨甲酸鈉及醇。潤濕劑包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花 Q 楸聚糖酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。 溶劑包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於乳化液中所使用 之非水性液體之實例包括礦油與棉㈣。有機酸類包括檸 檬酸與酒石酸。二氧化碳之來源包括碳酸氫鈉與碳酸鈉。 應明瞭的是，許多載劑與賦形劑可充作數種功能，即使 在相同配方内亦然。 本文中所提供之醫藥組合物可以壓縮片劑、片劑研製 物可呕爵錠劑、快速溶解片劑、多重壓縮片劑或腸溶劑 塗覆之片劑、糖塗覆或薄膜塗覆之片劑提供。腸溶劑塗覆 138181 -93- 200936131 之片劑係為使用會抵抗胃酸之作用， ，但溶解或崩解於腸中
柳酸苯酯、蠟類、蟲膠、 ---—τ π於脂肪峻類、脂肪類、 氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。 糖塗覆之片劑係為被糖衣圍繞之壓縮片劑，其在覆蓋令人 不愉快之味道或氣味丨，及在保護片冑免於氧化作用上可 為有利的。薄膜塗覆之片劑係為以水溶性物質之薄層或薄 膜覆蓋之壓縮片劑。薄膜塗層包括但不限於羥乙基纖維素、 羧甲基纖維素納、聚乙一醇4000及纖維素醋酸政酸醋。薄❹ 膜塗層係賦予與糖衣相同之一般特徵。多重壓縮片劑係為 藉由超過一次壓縮循環所製成之壓縮片劑，包括層合片 劑，及加壓塗覆或乾燥塗覆之片劑。 片劑劑型可製自活性成份，呈粉末狀、結晶性或粒狀形 式，單獨或與本文中所述之一或多種載劑或賦形劑合併， 包括黏合劑、崩解劑、受控釋出聚合體、潤滑劑、稀釋劑 及/或著色劑。矯味與增甜劑特別可用於可吸嚼片劑與錠劑 之形成。 ® 本文中所提供之醫藥組合物可以軟或硬膠囊提供，其可 製自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣。硬明膠膠囊， 亦稱為乾充填膠囊（DFC)，係由兩個區段所組成，一個滑脫 覆盖在另一個上，因此會完全包圍活性成份。柔軟彈性膠 囊（SEC)係為柔軟球形殼，譬如明膠殼，其係藉由添加甘 油、花楸醇或類似多元醇而被塑化。軟明膠殼可含有防腐 劑’以防止微生物之生長。適當防腐劑係為如本文中所述 138181 -94- 200936131 者，包括對經基苯甲酸甲醋與丙醋及花揪酸。 供之液體、半固體及固體劑型可被包覆在膠囊中 = ，半固體劑型包括在碳酸丙烯醋、植物油或三酸甘二 =液與懸浮液。含有此種溶液之膠囊可按美國專利 =聊，· 4，佩239;及戦545巾所㈣成。膠囊亦可按熟 諳此藝者所已知進行塗覆，以修改或維持活性成份之溶解。 本文中所提供之醫藥組合物可以液體與半固體劑型提供 ❹’包括乳化液、溶液、懸浮液、_及糖漿。乳化液為兩 相系統，其中一種液體係以小球體形式分散在整個另一種 ㈣中，其可A油在水中型或水在油中型。乳化液可包含 樂學上可接受之非水性液體或溶劑、乳化劑及防腐劑。懸 序液可包含藥學上可接受之懸浮劑與防腐劑。含水醇性溶 液可包3藥學上可接受之縮搭，譬如低碳院基越之二（低碳 烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；與具有一或多個羥基之 "此'合劑，譬如丙二醇與乙醇。酏劑為透明、經增甜 Ο 氫醇〖生'谷液。糖漿為糖例如蔗糖之濃水溶液，且亦可含 有防腐劑。關於液體劑型，例如在聚乙二醇中之溶液，可 、里之藥予上可接受之液體載劑（例如水）稀釋’以被合 宜地度量供投藥用。 其他可使用之液體與半固體劑型包括但不限於含有本文 中所提供之活性成份與二烷基化之單-或多-烷二酵者，包 括i’2—二曱氧基甲烷、二乙二酵二曱醚、三乙二醇二甲醚、 四乙二酿-m ,, -一甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇_550_ 一甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550及750係 138181 -95- 200936131 指聚乙二醇之約略平均分子量。此等配方可進一步包含一 或多種抗氧化劑，譬如丁基化之羥基甲苯（ΒΗΤ)、丁基化之 羥基曱苯醚（ΒΗΑ)、沒食子酸丙酯、維生素ε、對苯二酚、 羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果 酸、花楸醇、磷酸、酸性亞硫酸鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫基 二丙酸及其酯類，以及二硫代胺基甲酸酯類。 本文中所提供用於口服投藥之醫藥組合物亦可以微脂粒 、微胞、微球體或毫微系統之形式提供。微胞劑型可按美 國專利6,350,458中所述製成。 〇 本文中所提供之醫藥組合物可以欲被重配成液體劑型之 非起泡或起泡顆粒與粉末提供。於非起泡顆粒或粉末中所 使用之藥學上可接受之載劑與賦形劑，可包括稀釋劑、增 甜劑及潤濕劑。於起泡顆粒或粉末中所使用之藥學上可接 受之載劑與賦形劑，可包括有機酸類與二氧化碳之來源。 著色與矯味劑可使用於所有上述之劑型中。
本文中所提供 < 醫藥組合物可經調西己成為立即或經修正 釋出劑型，包括延遲_、持靖、Bl? ^ ^ 蛛 符躓_ '脈衝_、受控_、標的·及程 式化釋出形式。 本文中所提供之醫藥組合物可與不會減弱所要治療作用 之其m成份’或與會補充所要作用之物質共同調配。 B·非經腸投藥 本文中所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入，
以非經腸方式投予，以供片A 一 卞 ^供局邛或系統投藥。於本文中使用 之非經腸投藥包括靜脈内叙 w胍η 動脈内、腹膜腔内、鞘内、室 138181 •96· 200936131 内、尿道内、胸骨内、顱内、肌内、滑膜内及皮下投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於非經腸投 藥之任何劑型中’包括溶液、懸浮液、乳化液、微胞、微 月曰粒鉍球體、毫微系統，及在注射之前適合溶解或懸浮 在液體中固體形式。此種劑型可根據熟諳醫藥科學技藝者 已知之習用方法製成（#激办⑽農#存學身紫務，同 前文出處）。 0 欲供非經腸投藥之醫藥組合物可包含一或多種藥學上可 接受之載劑與賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可溶混 媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物生長之抗微生物劑或防腐 劑、安定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、 局部麻醉劑、懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多 價螯合或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑 '增稠劑、阳 調整劑及惰性氣體。 適當水性媒劑包括但不限於水、鹽水、生理食鹽水或磷 Ο 酸鹽緩衝之鹽水(PBS)、氣化鈉注射液、林格氏注射液、等 滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與經乳酸化之林 格氏注射液。非水性媒劑包括但不限於植物來源之不揮發 油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、撖欖油、花生油、薄荷、、由 紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油椰 子油之中等鏈三酸甘油醋及棕櫚種子油。水可溶混媒劑Z 括但不限於乙酵、1，3-丁二醇、液態聚乙二醇（例如聚乙2 醇300與聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N_甲其 甲基-2-四氫吡咯 _、N，N-二甲基乙醯胺及二甲亞砜。 138181 -97· 200936131 適當抗微生物劑或防腐劑包括但不限於紛類、甲驗類、 水化物、卞醇、氯丁醇、對-經基苯甲酸曱酯與丙酯類、硫 柳汞、氣化卞烷氧銨（例如氣化芊乙氧銨）、對羥基苯甲酸 甲酯與丙酯類及花楸酸。適當等滲劑包括但不限於氣化 鈉、甘油及右旋糖。適當緩衝劑包括但不限於磷酸鹽與檸 檬酸鹽。適當抗氧化劑係為如本文中所述者，包括酸性亞 硫酸鹽與偏亞硫酸氫鈉。適當局部麻醉劑包括但不限於鹽 酸普魯卡因。適當懸浮與分散劑係為如本文中所述者，包 括羧曱基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯© 剩。適當乳化劑包括本文中所述者，包括聚氧化乙烯花楸 聚糖單月桂酸醋、聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖醋8〇及三乙 醇胺油酸鹽。適當多價螯合或螯合劑包括但不限於腿。 適當pH調整劑包括但不限於氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳 酸。適當錯合劑包括但不限於環糊精，包括仏環糊精、尽 環糊精、羥丙基-/3-環糊精、磺酸基丁基醚_尽環糊精及磺酸 基 丁基醚 7-分環糊精（captisol⑧，eyDex^enex+ Ks” 本文中所提供之醫藥組合物可經調配，供單一或多重劑® 量投藥。單-劑量配方係被包裝在安瓶瓶、小玻瓶或注射 器中。多重劑量非經腸配方係含有在制細菌或制真菌濃度 下之抗微生物劑。所有非經腸配方必須是無菌，如此項= 藝中所已知與實施者。 於一項具體實施例中，醫藥組合物係以立即可用無菌溶 液提供。於另-項具體實施例中’醫藥組合物係以欲在使 用之前以媒劑重配之無菌乾燥可溶性產物提供，包括凍乾 138181 -98- 200936131 崧末與皮下片劑。於又另一項具體實施例中，醫藥組合物 係以立即可用無菌懸浮液提供。於又另一項具體實施例中， 醫藥組合物係以欲在使用之前以媒劑重配之無菌乾燥不溶 性產物提供。於又再另一項具體實施例中，醫藥組合物係 以立即可用無菌乳化液提供。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配成為立即或經修正 釋出劑型，包括延遲_、持續、脈衝、受控、標的及程 式化釋出形式。 © 醫藥組合物可被調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液 體，以供投藥作為植入積貯。於一項具體實施例中，本文 中所提供之醫藥組合物係被分散於固體内部基質中，其係 被外部聚合薄膜圍繞，該薄膜係不溶於體液中，但允許醫 藥組合物中之活性成份經過該薄膜滲出。 適當内部基質包括聚甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁 酯、經塑化或未經塑化之聚氯乙烯、經塑化之尼龍、經塑 〇 化之聚對苯二曱酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異 丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯_醋酸乙烯酯共聚物、聚矽 氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，親水性 聚合體’譬如丙烯酸與甲基丙烯酸酯類之水凝膠，膠原、 父聯聚乙烯醇與交聯經部份水解之聚醋酸乙烯酯。 適當外部聚合薄膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚 物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、 聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚氣丁二烯橡膠'氣化聚 乙烯、聚氣乙烯、與醋酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、二氯亞 138181 -99- 200936131 乙烯、乙烯與丙烯、離子鍵聚合體聚對笨二甲酸乙二酯、 丁基橡膠環氧氣丙烧橡膠、乙稀/乙稀醇共聚物、乙稀/醋 酸乙烯醋/乙烯醇三聚物及乙烯/乙稀基氧基乙醇共聚物。 C·局部投藥 本文令所提供之醫藥組合物可以局部方式投予皮膚、孔 口或黏膜。於本文中使用之局部投藥包括真皮（内）、結合 膜、角膜内、眼球内、眼睛、耳、經皮、鼻、陰道、尿道、 呼吸道及直腸投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可經調配在適用於局部投藥 之任何劑型中’以提供局部或系統作用，包括乳化液、溶 液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撒粉、敷料、 酿劍、洗劑、懸浮液、酉丁劑、糊劑、泡沫物、薄膜、氣溶 膠、灌注液、喷霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥。本文中所 提供醫藥組合物之局部配方亦可包括微脂粒、微胞、微球 體、毫微系統及其混合物。 適用於本文中所提供局部配方之藥學上可接受之載劑與 賦形劑&括但不限於水性媒劑、水可溶混媒劑、非水性 、劑抵k微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、安定劑、 洛解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、 懸浮與分散劑、潤濕或乳化劑、錯合劑、多價整合或餐合 劑/又透增強劑、低溫保護劑、來乾保護劑、増稍劑及惰 性氣體。
醫藥組合物亦可藉由電擊穿孔、離子電滲法、音子電承、 聲波電滲或微針頭或無針頭注射，譬如POWDERJECTTM 138181 200936131 (Chiro 公司 ’ Emeryville，CA)與 BI〇JECTTM(Bi〇ject 醫學技術公司 Tualatin，OR) ’以局部方式投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式 提供。適當軟膏媒劑包括油質或烴媒劑，包括豬油、安息 香豚脂、撖欖油、棉籽油及其他油類，·白蠟油；可乳化或 吸收媒齊J，譬如親水性石峨油、㉟基三硬脂酸甘油酿硫酸 鹽及無水羊毛脂；水可移除媒劑，譬如親水性軟膏；水溶 ❺性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二醇；乳化液媒劑， 無論是水在油中型（W/0)乳化液或油在水中型（〇/w)乳化液， 包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸(绍 存學行„文出處）。此等媒劑為潤 膚劑，但通常需要添加抗氧化劑與防腐劑。 適當乳膏基料可為油在水中型或水在油中型。乳膏媒劑 可為可水洗，且含有油相、乳化劑及水相。油相亦被稱為" 1部相，其-般係包含石蠛油與脂肪醇，譬如録徵基或硬 ❿月旨基醇。水相係經常在體積上超過油相，惟並非必項，且 通常含有保濕劑。在乳膏配方中之乳化劑可為非離子性、 陰離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮型系統。單相凝膠含有有機巨分子， 實質上均勾地分佈於整個液體載劑中。適當膠凝劑包括交 聯丙烯酸聚合體’譬如碳聚體，羧基聚烯類，CARB0P0L® ; 親水性聚合體，譬如聚氢化r祕 ^ ^ ^化乙婦、聚减乙稀·聚氧化丙烯 物及聚乙烯醇；纖維素聚合體，譬如羥丙基纖維素、 客·乙基纖維素、經丙甲其總給± ^ 、 甲基纖維素、㈣甲基纖維素政酸醋 138181 200936131
及甲基纖維素；膠質，嬖如 A s 界蓍樹勝與三仙膠（xanthan ㈣·’海藻酸納；及明膠。為製備均勾凝膠，可添加分散 劑，譬如醇或甘油’或膝凝劑可藉由研製、機械混合及/ 或攪拌而被分散。 本文中所提供之醫藥組合物可以检劑、陰道检劑、杆劑、 粥劑或泥敷劑、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕藥、軟膏、 :液、礼化液、懸浮液、棉塞、凝穋、泡床物、喷霧劑或 雇腸劑之形式，以直腸方式、 八床道方式、陰道方式或陰道 周圍方式投藥。此等劑型可使用如在細㈣m存學房 實#，同前文出處中所述之習用方法製造。 直腸、尿道及陰道栓劑為供插入身體孔口中之固㈣ 體’其在一般溫度下為固體’但在體溫下溶解或軟化:以 釋出活性成份於孔口内部。於直胳 — 於1腸與陰道拴劑中所使用之 樂上可接受之載劑包括基料或媒劑，譬如僵硬化劑各 與本文中所提供之《組合物—起調配時，其會產生^ 體溫之、溶點；及如本文中所述之抗I _ 撕故 之彳几虱化劑，包括酸性亞硫 酸J^與偏亞硫酸氫鈉。適當媒劑包括 一 钴彳—不限於可可豆脂（可 可丑油）' 甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙二 碎）、鯨％、石壤、 白與黃蠟，及脂肪酸類之單_、--另一綠 —及二酸甘油酯之適當混 合物，水凝膠，譬如聚乙烯醇、甲篡兩略* 基丙烯酸羥乙酯、聚丙 稀酸；甘油化明膠。可使用各種媒劑 削夂組合。直腸與陰道 检劑可藉由壓縮方法或模製而製成。吉 x罝腸與陰道栓劑之业 型重量為約2至約3克。 '、 本文中所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、 138181 -102· 200936131 礼化液、可形成凝膠之溶液、供溶液用之粉末、凝膠、眼 睛插入物及植入物之形式，以眼睛方式投藥。 本文中所提供之醫藥組合物可以鼻内方式或藉吸入投予 呼吸道。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式提供，以供使 用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器，譬如使用電流體動力 學以產生微細霧氣之霧化器，或霧化罐，單獨或併用適當 推進劑譬如1，1,1，2-四氟基乙烷或丨丄^^七氟基丙烷進行 傳輸。醫藥組合物亦可以供吹入用之乾粉，單獨或併用惰 性載劑’譬如乳糖或碌脂；或鼻滴劑提供。對鼻内用途而 言，粉末可包含生物黏著劑，包括脫乙酿殼多糖或環糊精。 供使用於加壓容器、泵、喷霧器、霧化器或霧化罐中之 溶液或懸浮液，可經調配以包含乙醇、乙醇水溶液，或適 當替代劑’用於分散、增溶或擴大本文中所提供活性成份 之釋出，作為溶劑之推進劑；及/或界面活性劑，譬如三油 酸花楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。 本文中所提供之醫藥組合物可被微粉化至適合藉吸入傳 輸之大小’譬如約50微米或較小，或約1〇微米或較小。此 種大小之粒子可使用熟諳此藝者所已知之粉碎方法製成， 譬如螺旋喷射研磨、流體床喷射研磨、超臨界流體處理以 形成毫微粒子、高壓均化或喷霧乾燥。 供使用於吸入器或吹入器中之膠囊、發泡藥及藥筒，可 經調配以包含粉末混合物，其含有本文中所提供之醫藥組 合物；適當粉末基料，譬如乳糖或澱粉；及性能改質劑， 譬如白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或至單水 138181 -103- 200936131 °物形式丨他適當賦形劑或载劑包括葡聚st、葡萄糖、 麥牙糖、錢醇、木糖醇、果糖、嚴糖及海藻糖。供吸入/ 鼻内投藥之本文中所提供醫藥組合物可進-步包含適當矯 =劑’譬如孟醇與左旋蓋醇，或增甜劑，譬如糖精或糖 鈉。 β 供局部投藥之本文中所提供醫藥組合物，可經調配成為 立即釋出或經修正釋出，包括延遲、持續、脈衝、受控… 標的-及程式化釋出。 D.經修正釋出 本文中所提供之醫藥組合物可經調配成為經修正釋出劑 型。於本文中使用之，，經修正釋出，，一詞係指當藉由相同： 徑投藥時’其中活性成份之釋出速率或位置係不同於立即 劑型之劑型。經修正釋出劑型包括延遲、延長·、長期、 持續-、搏動-、受控·、加速_與快速、標的、程式化釋 出及月滯留劑型。呈經修正釋出劑型之醫藥組合物可使用 多種、Ά正釋出裝置與熟諳此藝者已知之方法製成，包括 但不限於基質受控釋出裝置、滲透受控釋出裝置、多重微 粒子受控釋出裝置、離子交換樹脂、腸溶性塗層、多層塗 層、微球體、微脂粒及其組合。活性成份之釋出速率亦可 藉由改變活性成份之粒子大小與多晶型現象而被修正。 經修正釋出之實例包括但不限於在美國專利案號： 3,845,770 ； 3,916,899 ； 3,536,809 ； 3,598,123 ； 4,008,719 ； 5,674,533 ； 5,059,595 ； 5,591,767 ； 5,120,548 ； 5,073,543 ； 5,639,476 ； 5,354,556 ； 5,639,480 ； 5,733,566 ； 5,739,108 ； 5,891,474 ； 5,922,356 ； 5,972,891 ； 138181 200936131 5,980,945 ； 5,993,855 ； 6,045,830 ； 6,087,324 ； 6,113,943 ； 6,197,350 ； 6,248,363 ； 6,264,970 ； 6,267,981 ； 6,376,461 ； 6,419,961 ； 6,589,548 ； 6,613,358 ;及 6,699,500 中所述者。 1.基質受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物，可使用 熟諳此藝者已知之基質受控釋出裝置製造（參閱Takada等人 在"受控藥物傳輸百科全書"，第2卷，Mathiowitz編著，wiley, 1999 中）。 於一項具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係使 用可侵蝕基質裝置，被調配在經修正釋出劑型中，其係為 水可溶脹性、可侵蝕或可溶性聚合體，包括合成聚合體及 天然生成之聚合體與衍生物，譬如多醣與蛋白質。 可用於形成可侵蝕基質之物質包括但不限於幾丁質、脫 乙醯殼多糖、葡聚醣及聚三葡萄糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、 刺梧桐膠、刺槐豆膠、西黃蓍樹膠、角又菜膠 '印度膠、 瓜爾膠、三仙膠（xanthan gum)及硬聚葡糖；殿粉，譬如糊精 與麥芽糖糊精；親水性膠體，譬如果膠；磷脂，譬如印填 脂；海藻酸鹽；海藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；及纖維素 物質，譬如乙基纖維素（EC)、甲基乙基纖維素（MEC)、緩甲 基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維 素（HPC)、纖維素醋酸酯（CA)、纖維素丙酸酯（CP)、纖維素 丁酸酯（CB)、纖維素醋酸丁酸酯（CAB)、CAP、CAT、經丙 甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羥丙甲基纖維素醋 酸苯三曱酸酯（HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素（EHEC);聚乙稀 138181 -105· 200936131 基四氫吡咯酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯 類；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基丙烯酸之 共聚物（EUDRAGIT®，Rohm美國公司，Piscataway, NJ);聚（曱基丙 稀酸2-經乙g旨）；聚内交酿；L-麩胺酸與L-楚胺酸乙醋之共聚 物；可降解之乳酸-乙醇酸共聚物；聚㈠-3-羥丁酸；及其 他丙烯酸衍生物，譬如曱基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、 曱基丙烯酸乙醋、丙烯酸乙醋、曱基丙烯酸（2_二曱胺基乙 基）S旨及氣化曱基丙烯酸（三甲基胺基乙基）醋之均聚物與共 聚物。 於進一步具體實施例中，醫藥組合物係以不可侵姓基質 裝置調配。活性成份係被溶解或分散於惰性基質中，且一 旦投藥主要係藉由擴散經過惰性基質而被釋出。適合作為 不可侵蝕基質裝置使用之物質包括但不限於不溶性塑膠， 譬如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚 氣乙烯、丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙烯_醋酸乙 烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙稀酸乙酯共聚物、 與醋酸乙烯醋之氣乙稀共聚物、二氯亞乙烯、乙稀與丙浠、 離子鍵聚合體聚對苯二曱酸乙二酯、丁基橡膠、環氧氯丙 烷橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙稀/醋酸乙浠酯/乙烯醇三 聚物與乙稀/乙稀基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、經塑化之 尼龍、經塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚矽氧 橡膠、聚二曱基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物，及親水性 聚合體，譬如乙基纖維素、纖維素醋酸酯、交聯波威酮 138181 -106· 200936131 (crospovidone)及經交聯部份水解 之聚醋酸乙烯酯；及脂肪化
接著壓縮’或熔融造粒，接著壓縮。 2.滲透受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供之醫藥組合物，可使 用參透受控釋出裝置製造，包括一室系統、二室系統、不 對稱薄膜技術（amt)及壓出核心系統(ECS)。一般而言，此 種裝置具有至少兩種組件：⑻含有活性成份之核心；與⑼ 具有至少一個傳輸口之半透膜，其係包覆核心。半透膜會 〇 控制水從使用之含水環境流入至核心，以藉由壓出經過傳 輸口而造成藥物釋出。 除了活性成份以外’滲透裝置之核心係視情況包含滲透 劑’其會產生驅動力，以將水從使用環境輸送至裝置之核 心中。一種滲透劑水可溶脹性親水性聚合體，其亦被稱為” 渗透聚合體”與"水凝膠"，包括但不限於親水性乙烯基與丙 烯酸系聚合體，多醣，譬如海藻酸鈣、聚氧化乙烯(PE0)、 聚乙二醇（PEG) '聚丙二醇(ppg)、聚（曱基丙烯酸2-羥乙酯）、 聚（丙烯酸）、聚（曱基丙烯酸）、聚乙烯基四氫吡咯酮（PVP)、 138181 -107- 200936131 交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物，具有疏水性單 體譬如甲基丙烯酸甲酯與醋酸乙烯酯之PVA/PVP共聚物，含 有大PEO嵌段之親水性聚胺基甲酸酯、交聯羧甲基纖維素 鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、 羥丙甲基纖維素（HPMC)、羧甲基纖維素（CMC)與羧乙基、纖 維素（CEC)、海藻酸鈉、多嗜碳酸劑、明膠、三仙膠（xanthan gum)及澱粉經基乙酸鈉。 其他種類之滲透劑為滲透原，其係能夠吸取水，以影響 滲透壓梯度橫越圍繞塗層之障壁。適當滲透原包括但不限 於無機鹽，譬如硫酸鎂、氯化鎂、氣化鈣、氣化鈉、氯化 鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化 鉀及硫酸鈉；糖類，譬如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、 乳糖、麥芽糖、甘露醇、植物蜜糖、花楸醇、蔗糖、海藻 糖及木糖醇；有機酸類，譬如抗壞血酸、苯甲酸、反丁烯 二酸、擰檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、花楸酸、己二酸、 乙底酸、麩胺酸、對-曱苯磺酸、琥珀酸及酒石酸；尿素； 及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑，以影響活性成份最初如 何快速地自劑型傳輸。例如，非晶質糖類，譬如 MANNOGEMtmEZ (SPI Pharma, Lewes, DE)，可用以在最初數小 時期間提供較快速傳輸，以迅速地產生所要之治療效果， 且逐漸與連續地釋出其餘量，以保持治療或預防作用之所 要程度，歷經長期時間。於此情況中，活性成份係在替代 活性成份被生物代謝及排泄量之速率下釋出。 138181 -108- 200936131 核心亦可包含極多種如本文中所述之其他賦形劑與載 劑，以增強劑型之性能，或促進安定性或處理。 可用於形成半透膜之物質包括不同等級之丙烯酸系樹 脂、乙烯基樹脂、醚類、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物， 其在生理學上有關聯之pH下係為水可透過與水不溶性，或 容易藉由化學改變，譬如交聯，而被賦與水不溶性。可用 於形成塗層之適當聚合體之實例包括經塑化、未經塑化及 強化之纖維素醋酸醋（CA)、纖維素二醋酸醋、纖維素三醋 酸Ss、CA丙酸醋、硝酸纖維素、纖維素醋酸丁酸醋（匚八5)、 CA胺基甲酸乙酯、CAp、ca胺基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、 纖維素醋酸苯三甲酸酯（CAT)、CA二曱胺基醋酸酯、CA碳 酸乙酯、CA氯基醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸曱酯、CA 續酸丁酯、CA對-曱苯磺酸酯、瓊脂醋酸酯、溶膠澱粉三醋 酸酯、/3-聚葡糖醋酸酯、分聚葡糖三醋酸酯、乙路醋酸二 甲醋、刺槐豆膠之三醋酸酯、羥基化乙烯_醋酸乙烯酯、EC、 q PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸類與酯類， 及聚（曱基丙烯）酸類與酯類及其共聚物、澱粉、葡聚醣、糊 精、脫乙醯殼多糖、膠原、明膠、聚烯、聚醚、聚楓、聚 醚颯、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚乙烯基酯類與醚類、天 然蠟類及合成蠟類。 半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙係實質上充滿氣 體’且不被含水媒質潤濕，但可透過水蒸汽，如在美國專 利5,798，119中所揭示者。此種疏水性但水蒸氣可滲透薄膜典 138181 -109- 200936131 型上係由疏水性聚合體所組成，譬如聚烯、聚乙烯、聚丙 烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚颯、聚醚颯、 聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚二氟亞乙烯、聚乙烯基酯類與 醚類、天然蠟類及合成蠟類。 在半透膜上之傳輸口可藉由機械或雷射鑽孔形成後塗 覆。傳輸口亦可當場形成，藉由水溶性物質之柱塞之侵蝕， 或藉由薄膜較薄部份於核心中凹處上之破裂。此外，傳輸 口可在塗覆程序期間形成，如在不對稱薄膜塗覆之情況
A 中，如在美國專利5,612,059與5,698,220中所述者。 v 所釋出活性成份之總量與釋出速率可實質上經由半透膜 之厚度與孔隙度、核心之組成，以及傳輸口之數目、大小 及位置而調整。 呈滲透受控釋出劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文 中所述之其他習用賦形劑或載劑，以促進配方之性能或處 理。 滲透受控釋出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與q 技術製成（#激| #矜學房會澇，同前文出處；
Santus 與 Baker，/ OwiraZZei/ 從從 1995, 35, 1-21 ; Verma 等人，# # 發淚奠工#農# 學 2000, 26, 695-708; Verma 等人，·/. awiro/k/ 2002，79, 7-27)。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經 調配成AMT受控釋出劑型，其包含塗覆核心之不對稱滲透 膜’該核心包含活性成份及其他藥學上可接受之賦形劑或 載劑。參閱美國專利5,612,059與WO 2002/17918。AMT受控釋 138181 •110- 200936131 出劑型可根據熟諳此藝者已知之習用方法與技術製成，包 括直接壓縮、乾式造粒、濕式造粒及浸塗方法。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係經 调配成ESC受控釋出劑型，其包含塗覆核心之渗㈣4 核心包含活性成份、羥基乙基纖維素及其他藥學上可接受 之賦形劑或載劑。 3.多重微粒子受控釋出裝置 呈經修正釋出劑型之本文中所提供醫藥組合物可被製成 多重微粒子受控釋出裝置，其包括多重之粒子、顆粒或丸 粒，直徑範圍為約1〇微米至約3毫米，約5〇微米至約Μ毫 米，或約100微米至則㈣。此種多重微粒子可藉由熟諸 此藝者已知之方法，包括濕式-與乾式造粒、壓出/球體化、 輥虔實 '熔體凉凝，及藉由喷塗接種核心製成。參閱，例 如多重微教子口 M0物谭翰；MarcdDekker·· 1994;與醫藥袭 歲# 漱；Marcel Dekker : 1989。 〇 如本文中所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物-起 摻合，以幫助處理及形成多重微粒子。所形成之粒子本身 可構成多重微粒子裝置，或可藉由各種可形成薄膜之物質 塗覆’譬如腸溶性聚合體、水可溶脹性與水溶性聚合體。 多重微粒子可被進一步處理成膠囊或片劑。 4.標的傳輸 本文t所提供之醫藥組合物亦可經調配，而以特定組 織、受體或欲被治療病患身體之其他區域作為標的，包括 微脂粒-、再封合紅血球-及抗體為基礎之傳輪系統。實例 138181 • 111 - 200936131 包括但不限於美國專利6,316,652 ; 6,274,552 ; 6,271，359 ; 6,253,872 ； 6,139,865 ； 6,131,570 ； 6,120,751 ； 6,071,495 ； 6,060,082 ； 6,048,736 ； 6,039,975 ； 6,004,534 ； 5,985,307 ； 5,972,366 ； 5,900,252 ； 5,840,674 ; 5,759,542 ;及 5,709,874。 使用方法 本文中所提供者為在病患中治療或預防c型肝炎病毒感 染之方法，其包括對病患投予治療上有效量之本文中所提 供之化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非 對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或前體藥物。於一項具體實施例中，病患為哺乳動物。於 另一項具體實施例中，病患為人類。 此外，本文中所提供者為一種在宿主中抑制病毒複製之 方法，其包括使該宿主與治療上有效量之式I化合物接觸， 包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之 混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物。 於一項具體實施例中’宿主為細胞。於另一項具體實施例 中，宿主為人類細胞。於又另一項具體實施例中，宿主為 哺乳動物。於又再另一項具體實施例中，宿主為人類。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、1〇天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，例如病毒滴定度之測定，治療上有效量之本文中 所提供之化合物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物 或非對映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物或前體藥物之投藥，會造成在病毒複製上之1〇%、 138181 -112- 200936131 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99% 或更多降低，相對於未投予該化合物之病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒複製上之1、2、3、4、5、10、15、20、25、 50、75、100倍或更多降低，相對於未投予該化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒滴定度上之10%、20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%、90%、95%、99%或更多降低，相對於未投予該 化合物病患。 於某些具體實施例中，當於投藥後之1天、2天、3天、4 天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知之方法 測定時，治療上有效量之本文中所提供之化合物，包括其 單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物之投藥， 會造成在病毒滴定度上之1、2、3、4、5、10、15、20、 25、50、75、100或更多倍降低，相對於未投予該化合物病 138181 -113 - 200936131 患。 本文中所進一步提供者為一種抑制HCV病毒複製之方 法，其包括使該病毒與治療上有效量之本文中所提供之化 合物接觸，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對 映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 前體藥物。 於某些具體實施例中，當於最初接觸後之1天、2天、3 天、4天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 ® 物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物之接觸，會造成在病毒滴定度上之10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、99% 或更多降低，相 對於未具有此種接觸之病毒。 於某些具體實施例中，當於最初接觸後之1天、2天、3 天、4天、5天、10天、15天或30天，藉由此項技藝中已知 ^ 之方法測定時，病毒與治療上有效量之本文中所提供化合 物，包括其單一對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物之接觸，會造成在病毒滴定度上之1、2、3、4、5、10、 15、20、25、50、75、100倍或更多降低，相對於未具有此 種接觸之病毒。 亦於本文中所提供者為一種治療、預防或改善與HCV感 染有關聯肝病或病症之一或多種病徵之方法，其包括對病 138181 -114- 200936131 二對掌：構物 之本文中所提供之化合物，包括其單 二構物、外消旋混合物或非對映異構物之混合物； 染有關受之鹽、溶劑合物或前體藥物。與HCV感 、、之非限制性實例包括慢性肝炎、肝硬化、肝 癌或肝外表象。 本文中所提供者為—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法， :包！使絲職蛋白酶與有效量之本文中所提供之化合 ©物l括其早—對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構 物之混合物；或並藥與 樂子上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥 物接觸。於一項具體實施例中，絲胺酸蛋白酶為c型肝炎 NS3蛋白酶。 吓又 依欲被治療之症狀、病症或疾病及病患之狀況而定，本 文中所提供之化合物可藉由口腔、非經腸（例如肌内、腹膜 腔内、靜脈内、ICV、腦池内注射或灌注、皮下注射或植入）、 ，入:鼻、陰道、直腸、舌下或局部（例如經皮或局部）投 ❹帛途#投予’且可單獨或與適於各投藥途捏之藥學上可接 受之，劑、佐劑及媒劑—起，被調配成適當劑量單位。 劑！可呈- '二、三、四、五、六或更多亞劑量形式， 其係在適當間隔下每天投藥。劑量或亞劑量可以含有每劑 量單位約（U至約1000毫克，約01至約5〇〇毫克，或約⑽至 約·毫克活性成份之劑量單位形式投予，且若病患之狀況 需要，則劑量可以替代方式，以連續灌注投予。 於某些具體實施例中，適當劑量程度為每公斤病患體重 每天約α〇1至约100毫克（毫克/公斤每天），每天約〇〇；至約 138181 -115- 200936131 50毫克/公斤’每天約0.01至約25毫克/公斤，或每天約〇〇5 至約毫克/公斤’其可以單一或多劑量投予。適當劑量程 度可為每天約_至約100毫克/公斤，每天約⑽5至約料 克/公斤，或每天約(U至約10毫克/公斤。在此範圍内，劑 量可為每天約0.01至約CU，約αι至約1〇 ’約1〇至約1〇，或 約10至約50毫克/公斤。 組合療法 本文中所提供之化合物亦可合併或併用可用於治療及/ 或預防HCV感染之其他治療劑。 .於本文中使用之”併用”一詞包括利用超過一種療法（例 如或夕種預防及/或治療劑）。但是，"併用，，術語之使用 並未限制其中將療法（例如預防及/或治療劑）投予患有疾 病或病症之病患之順序。第—種療法（例如預防或治療劑， 譬如本文中所提供之化合物）可在投予第二種療法（例如預 防或治療劑）之前（例如5分鐘、15分鐘、3〇分鐘、45分鐘、 1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、牝小時、 72小時、96小時、；[週、2週、3週、4週、5週、6週、8週 或12週前）’共同地，或之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、 45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、 48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6 週、8週或12週後）投予病患。三重療法亦意欲被涵蓋在本 文中。 於本文中使用之”增效"一詞，包括本文中所提供之化合 物與另一種療法（例如預防或治療劑）之組合，其已經或目 138181 200936131 ❹ ❹ 前係用以治療、預防或處理疾病或病症，其係比療法之加 成作用更有效。療法之組合（例如預防或治療劑之细 增效作用允許㈣—或多種療法之較㈣量，及/或對°且有 病症之病純不㈣投予該躲。制躲（例如預料治 療劑）之較低劑量及/或較不頻繁地投予該療法之能力 降低伴隨著對病患衫該療法之毒性，而不會減少該療法 在預防或治療病症上之功效。此外，增效仙可造成藥劑 在預防或治療病症上之經改良功效。最後，療法之組合⑷ ^預防或治療劑之組合）之增效作用可避免或降低伴隨著 單獨使用任一種療法之不利或不想要副作用。 本文中所提供之化合物可與另—種治療劑，譬如抗_hcv 劑合併或交替投藥。在組合療法中，兩種或多種藥劑之有 效劑量係、-起投予’然而在交替或相繼步驟療法中，各藥 劑之有效劑量係連續或相繼地辑予。所給予之劑量係依藥 物之吸收、失活及排泄速率’以及熟諳此藝者已知之其他 因素而定°應注意的是’劑4值亦將隨著欲被減輕症狀之 ，重性而改變。更應明瞭的是’對任何特定病患而言，特 疋劑1服用法與時間表應根據個別需求及執行或管理該組 合物投藥人員之專業判斷，隨著時間調整。 已明瞭HCV之抗藥性變種可在以抗病毒劑之長期治療後 浮現。抗藥性最典型上係由於基因之突變而發生，該基因 係對被使用於病毒複製之酵素進行編碼。藥物抵抗病毒感 染之功效可藉由投予該化合物，且併用或交替使用第二種 及了月b之第二種抗病毒化合物’而被延長、增強或恢復， 138181 •117· 200936131 該第三種抗病毒化合物會引致與主要成份藥物所造成者不 同之突變型。或者，藥物之藥物動力學、生物分佈或其他 參數，可藉由此種組合或交替療法而改變。一般而言，組 合療法典型上係優於交替療法，因其會對病毒引致多重同 時壓力。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與一或 多種藥劑合併，該藥劑選自下列組成之組群：干擾素、三 唑核甞、金剛胺、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半 胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、0塞唑啶、苯甲醯苯胺、解螺 旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、支霉黏毒素、 淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核甞酸、IRES 依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物係與HCV 蛋白酶抑制劑合併，包括但不限於Medivir HCV蛋白酶抑制 劑（Medivir/Tobotec); ITMN-191 (InterMune)、SCH 503034 (Schering)、 VX950 (Vertex);受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，如在WO 98/22496中所揭示者；Attwood等人，犮苈學蘑法 1999,川，259-273 ; DE 19914474 ; WO 98/17679 ; WO 99/07734 ;非 受質為基礎之NS3蛋白酶抑制劑，譬如2,4,6-三羥基-3-硝基-苯曱醯胺衍生物（Sudo 等人，历所Cbmmim. 1997, 23S, 643-647)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631 及菲醌（Chu 等 人，reira/zei/ran Le從α 1996, 37, 7229-7232) ; SCH 351633 (Chu 等人， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9，1949Λ952) ·，也萬 林c (Eglin c)，一種有效絲胺酸蛋白酶抑制劑（Qasim等人， 138181 •118- 200936131
Biochemistry 1997, 36, 1598-1607) ° 用於治療HCV之其他適當蛋白酶抑制劑包括在例如美國 專利6,004,933中所揭示者，其係揭示一種HCV内肽酶2之半 胱胺酸蛋白酶抑制劑。 其他C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑包括在例如
Llinks-Bmnet 等人，执Afeci. CAem. Ζ^ίί. 1998，S, 1713-1718 ; Steinktihler 等人，历1998, 37, 8899-8905 ;美國專利案號： 5,538,865 ； 5,990,276 ； 6,143,715 ； 6,265,380 ； 6,323,180 ； 6,329,379 ； 6,410,531 ； 6,420,380 ； 6,534,523 ； 6,608,027 ； 6,642,204 ； 6,653,295 ； 6,727,366 ； 6,838,475 ； 6,846,802 ； 6,867,185 ； 6,869,964 ； 6,872,805 ； 6,878,722 ； 6,908,901 ； 6,911,428 ； 6,995,174 ； 7,012,066 ； 7,041,698 ； 7,091，184 ; 7,169,760 ; 7,176,208 ; 7,208,600 ;美國專利申請案公 報案號：2002/0016294, 2002/0016442 ; 2002/0032175; 2002/0037998 ;
2005/0153877 2007/0021351 2007/0060565 2007/0093414 2004/0229777 ； 2006/0046956 ； 2007/0054842 ； 2007/0078081 ; 2005/0090450 ； 2007/0021330 ; 2007/0060510 ； 2007/0078122 ； ；2005/176648 ；2007/0049536 ；2007/0072809 ；2007/0093430
2007/0099825 ； 2007/0099929 ； 2007/0105781 ； W098/17679 ； WO
98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 00/09543 ； WO 00/59929 ； WO 02/08187 ； WO 02/08251 ； WO 02/08256 ； WO 02/08198 ； WO 02/48116 ； WO 02/48157 ； WO 02/48172 ； WO 02/60926 ； WO 03/53349 ； WO 03/64416 ； WO 03/64455 ； WO 03/64456 ； WO 03/66103 ； WO 03/99274 ； WO 03/99316 ； WO 2004/032827 ； WO 2004/043339 ； WO 2005/037214 ； WO 2005/037860 ； WO 2006/000085 ； WO 2006/119061 ； WO 138181 -119- 200936131 2006/122188 ； WO 2007/001406 ； WO 2007/014925 ； WO 2007/014926 ； WO 2007/015824 及 WO 2007/056120 〇 其他蛋白酶抑制劑包括塞峻咬衍生物，譬如RD-1-6250、
RD4 6205及RD4 6193，其在逆相HPLC檢測中，顯示與NS3/4A 融合蛋白質及NS5A/5B受質之有關聯抑制（Sudo等人，戎斿 #砰龙1996, 32, 9-18);嘧唑啶類與苯曱醯苯胺，其係在
Kakiuchi 等人，Ζ^ίί, 1998，42人 217-220 ; Takeshita 等人，
Analytical Biochemistry 1997, 247, 242-246 中確認。 適當解螺旋酶抑制劑包括但不限於在美國專利 ® 5,633,358 ;與 WO 97/36554 中所揭示者。 適當核苷酸聚合酶抑制劑包括但不限於支霉黏毒素 (Ferrari等人，苈#學游办1999，73, 1649-1654)與天然產物淺 藍菌素（Lohmann 等人，病# 學 1998, 249, 108-118)。 適當干擾RNA (iRNA)為基礎之抗病毒劑包括但不限於短 干擾RNA (siRNA)為基礎之抗病毒劑，譬如Sima-034，以及在 WO/03/070750、WO 2005/012525及美國專利公報案號 Λ 〇 2004/0209831 中所述者。 適當反有意義偶磷基硫代酸酯募脫氧核苷酸(S-ODN)，其 係與HCV病毒之5'非編碼用區域(NCR)中之順序伸長互補， 包括但不限於在Alt等人，//epato/i?幻；1995，22，707-717中所述 者，與核穿酸326-348，其包含NCR之3'末端，及核甞酸 371-388，位於HCV RNA之核心密碼區域中（Alt等人，病## 樓案1997, 742, 589-599 ; Galderisi等人，加虑立理學謗办1999， 181, 251-257)； 138181 -120- 200936131 IRES依賴性轉譯之適當抑制劑包括但不限於日本專利公 報案號：JP 08268890與JP 10101591中所述者。 適當核糖酵素包括在例如美國專利6,043,077 ; 5,869J53及 5,610,054中所揭示者。 適當核甞類似物包括但不限於在美國專利案號： 6,660,721 ； 6,777,395 ； 6,784,166 ； 6,846,810 ； 6,927,291 ； 7,094,770 ； 7,105,499 ； 7，125,855 ;及 7,202,224 ;美國專利公報案號 2004/0121980 ; 2005/0009737 ; 2005/0038240 ;及 2006/0040890 ; WO 99/43691; WO 01/32153; WO 01/60315; WO 01/79246; WO 01/90121、 WO 01/92282、WO 02/18404 ; WO 02/32920、WO 02/48165、WO 02/057425 ; WO 02/057287 ; WO 2004/002422、WO 2004/002999 及 WO 2004/003000中所述之化合物。 可作為第二種藥劑使用之其他種種化合物包括例如1-胺 基-烷基環己烷（美國專利6,034，134)、烷基脂質（美國專利 5,922,757)、維生素E及其他抗氧化劑（美國專利5,922,757)、角 鯊烯、金剛胺、膽汁酸類（美國專利5,846,964)、N-(膦酸基乙 醯基）-L-天門冬胺酸（美國專利5,830,905)、苯二羧醯胺（美國 專利5,633,388)、聚腺甞酸衍生物（美國專利5,496,546)、2’，3’-二去氧肌苷（美國專利5,026,687)、笨并咪唑（美國專利 5,891，874)、植物萃液（美國專利 5,725,859; 5,837,257;及 6,056,961) 及六氫吡啶類（美國專利5,830,905)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒干擾素合併或交替投藥，包括但不限 於 INTRON® A (干擾素 a-2b)與 PEGASYS®(PEG 干擾素 o:-2a); 138181 200936131 ROFERON® A (重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素 alfacon-l) 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素a-2b)。於一項具體實施 例中，抗-C型肝炎病毒干擾素為INFERGEN®、IL-29 (PEG-干 擾素 λ )、R7025 (Maxy- a)、BELEROFON®、口服干擾素 α、 BLX-883 (LOCTERON®)、ω 干擾素、MULTIFERON®、美杜沙 (medusa)干擾素、ALBUFERON® 或 REBIF®。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒聚合酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 三唑核苷、維拉嘧啶（viramidine)、NM 283 (維比塔賓 ® (valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796 或 R7128。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與三唑核苷及抗-C型肝炎病毒干擾素合併投藥，譬如 INTRON®A (干擾素 a-2b)、PEGASYS®(PEG 干擾素 a-2a)、 ROFERON® A (重組干擾素 a-2a)、INFERGEN® (干擾素 alfacon-1) 及PEG-INTRON® (經PEG化之干擾素a-2b)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 Λ 係與抗-C型肝炎病毒蛋白酶抑制劑合併或交替投藥，譬如 ΙΤΜΝ-191、SCH 503034、VX950 (特拉普瑞伐(telaprevir))或 Medivir HCV蛋白酶抑制劑。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒疫苗合併或交替投藥，包括但不限於 TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41 及 INN00101 (El)。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 138181 -122- 200936131 係與抗-C型肝炎病毒單株抗體，譬如AB68或XTL-6865 (以前 為HepX-C);或抗-C型肝炎病毒多株抗體，譬如西卡維 (cicavir)，合併或交替投藥。 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與抗-C型肝炎病毒免疫調制劑合併或交替投藥，譬如 ZADAXIN® (席嗎發辛（thymalfasin))、NOV-205 或歐路凡尼 (oglufanide) ° 於某些具體實施例中，一或多種本文中所提供之化合物 係與NEXAVAR®、多克索紅菌素、PI-88、金剛胺、JBK-122、 VGX-410C、MX-3253 (謝果西維(celgosivir))、SUVUS®(BIVN-401 或維洛制菌素（virostat))、PF-03491390 (以前為 IDN-6556)、 G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、 ANA975、AVI-4065、巴維圖馬伯（bavituximab)(塔維新（tarvacin))、 ALINIA® ( *肖嗤17号奈（nitrazoxanide))或PYN17合併或交替投藥。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之類固醇藥物合併，包括但不限於包 含醒固酿1、貝可美塔松〇3ecl〇metas〇ne)、片美塞松、脫氧皮質 酮醋酸鹽、氟氫化可體松、氫基可體松（皮質固醇）、氫化 潑尼松、潑尼松、曱基氫化潑尼松、地塞米松及氟羥脫氫 皮質崔醇之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗細菌劑合併，包括但不限於以下 組群’包括丁胺卡那霉素、阿莫克霉素（amoxicmin)、胺苄青 霉素、胂凡納明、阿濟霉素（azithromycin)、阿姿瑞那（aztreonam) 138181 •123· 200936131 、阿濟洛霉素（azlocillin)、桿菌肽、羧苄青霉素、氣頭孢菌 素、羥胺苄頭孢菌素、頭孢羥唑、頭孢唑啉、頭孢菌素IV、 頭抱丁那（cefdinir)、頭抱地林（cefditorin)、西非潘（cefepime)、 西非克辛姆（cefixime)、頭抱伯宗（cefoperazone)、頭抱塔辛姆 (cefotaxime)、頭抱塞吩、頭抱多辛姆(cefpodoxime)、西弗若吉 (cefprozil)、西塔吉定（ceftazidime)、西替布 ί丁（ceftibuten)、頭抱 0坐新（ceftizoxime)、頭抱三唾（ceftriaxone)、頭抱胺吱將、氯霉 素、西拉斯汀（cilastin)、西普弗薩辛（ciprofloxacin)、克拉利霉 素(clarithromycin)、克森達霉素、鄰氣青霉素、黏菌素、搭味 普利斯汀（dalfopristin)、去甲金霉素、雙氣青霉素、代利霉素 (dirithromycin)、強力霉素、紅霉素、恩洛弗薩辛（enrofloxacin)、 爾提青霉素（ertepenem)、乙杉布醇（ethambutol)、氟氯青霉素、 麟霉素、吱°南β坐0¾、皆替弗薩辛（gatifloxacin)、吉丹那霉素 (geldanamycin)、間他霉素（gentamicin)、赫比霉素(herbimycin)、 衣米苄青霉素（imipenem)、異菸酸酊、康霉素、左旋弗薩辛 (levofloxacin)、林尼内酯（linezolid)、若美弗氧辛（lomefloxacin)、 洛卡貝弗（Loracarbef)、胺午項胺、莫克西弗薩辛（moxifloxacin)、 美若苄青霉素（meropenem)、滅滴靈（metronidazole)、美自洛霉 素（mezlocillin)、二曱胺四環素、慕皮若辛（mUpirocin)、乙氧莕 青霉素、新霉素、内提霉素（netilmicin)、硝基p矢。南妥因、正 弗薩辛（norfloxacin)、歐夫洛霉素、羥四環素，土霉素、青霉 素、p底伯拉霉素（piperacillin)、普列西霉素(platensimycin)、多粒 菌素B、普隆托西（prontocil)、吡呼醯胺、昆努普利斯汀 (quinupristin)、利福平（rifampin)、洛西斯霉素（roxithromycin)、壯 138181 -124- 200936131 觀霉素、鏈霉素、磺胺醋醯、磺胺曱硫唑、磺胺甲基異噚 °坐、提可菌素、提利霉素(telithromycin)、四環素、提卡霉素 (ticarcillin)、托伯拉霉素(tobramycin)、三曱氧爷二胺口密咬、搓 利恩多霉素（troleandomycin)、卓伐弗薩辛（trovafloxacin)及萬古 霉素。
於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗真菌劑合併，包括但不限於包含 阿莫洛吩（amorolfine)、兩性霉素B、安杜拉方金（anidulafungin)、 必方 °坐（bifonazole) 、丁 稀那吩（butenafine) 、丁康 α坐 (butoconazole)、卡波方金（caspofungin)、西羅皮洛斯（ciclopirox)、 克羅三馬嗤（clotrimazole)、約康。坐（econazole)、吩替康嗤 (fenticonazole)、菲律賓菌素、氟康唾（fluconazole)、異康嗅 (isoconazole)、依康唾（itraconazole)、酮康峻（ketoconazole)、米卡 方金（micafangin)、米康 °坐（miconazole)、那弗提芳（naftifine)、那 塔霉素（natamycin)、制霉菌素、氧基康峻（oxyconazole)、拉决 康0坐（ravuconazole)、波沙康0坐（posaconazole)、龜裂殺菌素、色 塔康°坐（sertaconazole)、速爾康β坐（sulconazole)、特賓那芳 (terbinafine)、特康唾（terconazole)、提歐康唾（tioconazole)及伯利 康。坐（voriconazole)之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之抗凝血劑合併，包括但不限於包含 新抗凝、阿革握汴（argatroban)、必伐利魯叮（bivalirudin)、列皮 魯丁（lepirudin)、風達巴林斯（fondaparinux)、肝素、苯雖滿二 酮、唾華靈（warfarin)及克西美拉加傳（ximelagatran)之組群。 138181 -125 - 200936131 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之溶解血栓劑合併，包括但不限於包 含對曱氧苯曱醯基化鏈激酶複合物、瑞替普酶(reteplase)、t-PA (阿帖普酶亞克提維斯（alteplase activase))、鏈激酶、腱激酶及 尿激酶之組群。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 多種此項技藝中已知之非類固醇消炎劑合併，包括但不限 於阿謝可洛吩拿克（aceclofenac)、阿謝美塔辛（acemetacin)、阿 莫西普林（amoxiprin)、阿斯匹靈、ft丙松（azapropazone)、苯諾 〇 利雷特(benorilate)、溴吩拿克(bromfenac)、卡丙吩、塞拉庫西 比（celecoxib)、膽驗柳酸鎂、二可吩拿克（diclofenac)、二氟笨 柳酸、依托多拉克（etodolac)、依托庫西比（etoricoxA)、發斯胺 (faislamine)、聯苯丁酮酸、菲諾丙吩(fenoprofen)、氟雙丙吩、 異丁苯丙酸（ibuprofen)、丨嗓美塔辛（indometacin)、酮基丙吩 (ketoprofen)、酮洛拉克（ketorolac)、洛0若氧胺（lomoxicam)、若克 梭丙吩（loxoprofen)、魯米庫西比（lumiracoxib)、甲氣滅酸、曱 〇 滅酸、美氧胺（meloxicam)、美塔米唾（metamizol)、柳酸曱醋、 柳酸鎮、那布美東(nabumetone)、那丙新（naproxen)、尼美沙利 得（nimesulide)、氧基苯基保泰松、培瑞庫西比(parecoxib)、苯 基保泰松（phenylbutazone)、ρ比氧胺（piroxicam)、柳基柳酸鹽、 沙林達克（sulindac)、沙芬p比宗（sulfinpyrazone)、蘇丙吩 (suprofen)、天氧胺（tenoxicam)、提普若吩克酸（tiaprofenic acid) 及四苯醢p比略乙酸（tolmetin)。 於某些具體實施例中，本文中所提供之化合物可與一或 138181 -126- 200936131 多種此項技藝中已知之破壞血小板劑合併，包括但不限於 亞伯西瑪伯（abciximab)、西洛史塔》坐（cilostazol)、克羅匹多葛 瑞（clopidogrel)、二吡達莫（dipyridamole)、替克羅匹定（ticlopidine) 及提洛非賓（tirofibin)。 本文中所提供之化合物亦可與其他種類之化合物合併投 藥，包括但不限於内皮肽轉化酶(ECE)抑制劑，譬如磷醯胺 東（phosphoramidon);前列凝素受體拮抗劑，譬如衣費多邦 (ifetroban);鉀通道開啟劑；凝血酶抑制劑，譬如水蛭素；生 長因子抑制劑，譬如PDGF活性之調制劑；血小板活化因子 (PAF)拮抗劑；破壞血小板劑，譬如GPIIb/IIIa阻斷劑（例如亞 伯西瑪伯（abciximab)、約伯提菲巴太（eptifibatide)及提洛飛邦 (tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑（例如克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、 替克羅匹定（ticlopidine)及CS-747)及阿斯匹靈；抗凝血劑，譬 如哇華靈（warfarin);低分子量肝素，譬如恩諾沙肝素 (enoxaparin) ; Vila因子抑制劑與Xa因子抑制劑；腎浩素抑制 劑；中性内肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶抑制劑（雙NEP-ACE 抑制劑），譬如歐馬巴列特（omapatrilat)與吉莫巴列特 (gemopatrilat) ; HMG CoA還原酶抑制劑，譬如普拉伐制菌素 (pravastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素（atorvastatin)、 辛伐制菌素（simvastatin)、NK-104 (亦稱為愛他伐制菌素 (itavastatin)、尼斯伐制菌素（nisvastatin)或尼斯巴制菌素 (nisbastatin))及 ZD-4522 (亦稱為洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、阿 他伐制菌素(atavastatin)或維沙制菌素(visastatin));角鯊烯合成 酶抑制劑；纖維酸酯；膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺 138181 -127- 200936131 (questran);菸鹼酸；抗動脈粥瘤硬化劑，譬如ACAT抑制劑； MTP抑制劑；#5通道阻斷劑，譬如胺若地平（amiodipine)苯績 酸酯；鉀通道活化劑；α-腎上腺素能劑；尽腎上腺素能劑， 譬如卡威迪羅（carvedilol)與美多心安（met〇prolol);抗節律不齊 藥劑；利尿劑，譬如氯嘍畊、氫氣嘧畊、氟曱噻畊、氫氟 甲嘧畊、苄氟曱噻畊、甲基氣嘧畊、三氣曱嘧畊、多嘧畊、 苯并井、利尿酸、提可利那吩(ticrynafen)、氣ρ塞酿i、π失喃 升奈（ftirosenide)、目卓利明（muzolimine)、丁 苯氧酸(bumetanide)、 胺苯喋啶、胺氣吡咪及螺甾内酯；溶解血栓劑，譬如組織从 血纖維蛋白溶酶原活化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、 原尿激酶及對甲氧苯甲醯基化血_纖維蛋白溶酶原鏈激酶活 化劑複合物（APSAC);抗糖尿病劑，譬如雙縮胍類（例如二甲 雙胍（metformin))、葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡糖（acarbose))、 胰島素、美革里汀奈（meglitinide)(例如瑞巴葛奈（repaglinide))、 項醯基脲類（例如葛利美皮利得（glimepiride)、葛來布賴得 (glyburide)及葛利皮再得（glipizide))、嘧唑啶二酮類（例如卓葛義 塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)及皮歐葛塔宗 (pioglitazone))及PPAR- 7催動劑；礦物類皮質激素受體拮抗 劑，譬如螺甾内酯與艾普勒酮（eplerenone);生長激素促分泌 素；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑，譬如PDE ΠΙ抑制劑（例 如西洛史塔唑（cilostazol))與PDE V抑制劑（例如席墊那費 (sildenafil)、塔達拉費（tadalafil)及閥墊那費（vardenafil));蛋白質 酪胺酸激酶抑制劑；消炎劑；抗增生劑，譬如胺甲喋呤、 FK506 (塔可利馬斯（tacrolimus))、分枝紛酸莫非替（mycophenolate 138181 -128· 200936131 mofetil);化學治療劑；免疫壓抑劑；抗癌劑與細胞毒劑（例 如烷基化劑，譬如氮芥類、烷基磺酸鹽、亞硝基脲類、一 氮參圜類及三氮烯類）；抗代謝物，譬如葉酸鹽拮抗劑、嘌 呤類似物及嘧啶類似物；抗生素，譬如蒽環素、博來霉素、 絲裂霉素、達克汀霉素及普利卡霉素；酵素，譬如L-天冬 醯胺酶；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；激素劑，譬如類皮 質糖（例如可體松）、雌激素/抗雌激素劑、雄激素/抗雄激 素劑、黃體製劑及促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑，與八 瑞歐肽（octreotide)醋酸鹽；微管瓦解劑，譬如也天西定 (ecteinascidin);微管安定化劑，譬如培西他索（pacitaxel)、多謝 他索（docetaxel)及艾波希酮（epothilone) A-F ;植物衍生產物，譬 如長春花植物鹼、表鬼臼脂素及紅豆杉烷類；與拓樸異構 酶抑制劑；異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；及環孢素；類 固醇，譬如潑尼松與地塞米松；細胞毒性藥物，譬如硝基 脒唑硫嘌呤與環磷醯胺；TNF- α抑制劑，譬如天尼達普 (tenidap);抗-TNF抗體或可溶性TNF受體，譬如恩塔臬西伯 (etanercept)、雷帕霉素及列弗尼醯胺（leflunimide);及環氧化酶 -2 (COX-2)抑制劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)與羅費庫西比 (rofecoxib);以及雜項藥劑，譬如經基脲、曱基芊耕、米托坦 (mitotane)、六甲三聚氰胺、金化合物，名白配位錯合物，譬如 順氯胺始、沙催始胺（satraplatin)及碳氯胺始。 於某些具體實施例中，本文中所提供之醫藥組合物係進 一步包含如本文中所述之第二種抗病毒劑。於一項具體實 施例中，該第二種抗病毒劑係選自下列組成之組群：干擾 138181 -129· 200936131 素、二唾核苷、間白血球活素、NS3蛋白酶抑制劑、半胱 胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、嘍唑啶、苯曱醯苯胺、解螺旋 酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類似物、支霉黏毒素、 淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯寡脫氧核苷酸、IRES 依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。於另一項具體實施例中， 該第二種抗病毒劑為干擾素。於又另一項具體實施例中， 干擾素係選自下列組成之組群：經pEG化之干擾素泊&、干 擾素alphcon-1、天然干擾素、ALBUpER〇N®、干擾素点七、μ 干擾素、干擾素〇：、干擾素r、干擾素1、干擾素占及干擾© 素 r-ib。 本文中所提供之化合物亦可使用熟諳此藝者習知之包裝 料以製1¾物件提供。參閱，例如美國專利案號如7 ; 5,〇52,558 ;及5,033,252。醫藥包裝材料之實例包括但不限於氣 泡包裝、瓶子、管件、吸入器、泵、袋子、小玻瓶、容器、 注射器及適合所選—方及所意欲投藥與治療模式之任何 包裝材料。
亦於本文中所提供者為套件，當被醫療執業醫師使用時 其可簡化適當量之活性成份之投予病患。於某些且體實2 例中，本文中所提供之套件包含容器與本文中所提供心 物之劑型，包括其單1掌異構物、外消旋混合物或非含 映異構物之混合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物5 前體藥物。 β 於某些具體實施例 所提供化合物之劑型 中’套件係包含容器，其包含本文中 ，包括其單一對掌異構物、外消旋混 138181 -130· 200936131 或其藥學上可接受之鹽、 或多種本文中所述其他治 合物或非對映異構物之混合物； 溶劑合物或前體藥物，在包含一 療劑之容器中。 ^文:所提供之套件可進—步包含用以投予活性成份之 写滴、、主代種褒f之貫例包括但不限於注射器、無針頭注剩 'w及及^。本文中所提供之套件亦可包含 用於活性成份投藥之保險套。
本文中所提供之套件可；隹__ JK , 活性成份之藥學上可接兵媒二3可用以投予-或多種 1、士壬 了接又媒劑°例如，若活性成份係以必 須被重配以供㈣腸投藥之㈣形式提供，則此套件可包 含活性成份可溶解於其中之適當媒劑之密封容器，以形成 ，用於非經腸投藥之不含微粒子之無菌溶液。藥學上可接 叉媒劑之實例包括但不限於：水 尺丨生媒劑，包括但不限於美 國樂典注射氯化射液、林格氏注射液、右旋糖 注射液、右旋糖與氯化納注射液及經乳酸化之林格氏注射 液，水可溶混媒劑，包括但不限於乙醇、聚乙二_及聚丙 二醇；及非水性媒劑’包括但不限於玉幻由、棉軒油、花 生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆慈酸異丙醋及苯甲酸爷醋。 本揭示内容係藉下述非限制性實例而進 【實施方式】 嘴 η ι^ι 當於本文中使用時，在此等方法、 电圖式及實例中所使 之符號與慣用法，不管特定縮窝县 &咽禺疋否經明確地定義，係 現代科學文獻中所使用者一致，例 ’、 則如美國化學學會期刊 138181 •131- 200936131
生物化學期刊。明確言之，而非限制，下列縮寫可被使用 於實例及整個本專利說明書中：g (克）；mg (毫克）；也（毫 升）’此（微升）；應（毫莫耳濃度）；娜（微莫耳濃度(赫 茲）’ MHz (百萬赫茲）；mmol (毫莫耳）；叫（當量）；化或如s (小 時），min (分鐘），MS (質量光譜法）；NMR (核磁共振）；ESI (電 喷霧離子化作用）；ACN(乙腈）；CDCI3(氘化氯仿）；DCE(二 氣乙燒），DCM (二氣曱烧）；DMF (N，N-二曱基甲酿胺）；DMSO (二甲亞颯）；DMSO-d6(氘化二甲亞颯）；Et〇Ac (醋酸乙酯）； MeOH (曱醇），THF (四氫p失喃）；DIPEA (N，N-二異丙基乙胺）； TEA (二乙胺），DBU (1,8-二氮雙壤弁[5.4.0]十一 _7_稀）；CDI (毅 基二咪唑）；EDCI或EDC (N，-乙基-N-(3-二甲胺基丙基）碳化二 亞胺）’ Ρ2〇5(五乳化·~~鱗），TB AF (氣化四丁基鐘）；TBTU (四 氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-凡况比『四甲基錁）；他（曱基）；段 (乙基）’ iPr (異丙基）；tBu (第三-丁基）；Boc (第三-丁氧基碳）； Bn (芊基）；PMB(對-甲氧苄基）；TsO (曱苯磺酸鹽）；dead^ 氤二羧酸二乙酯），DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯），pph3(三 苯膦），PNBA (對-確基苯曱酸），PNB (對-硝基苯曱酿基）及 Zhan IB觸媒（(1,3-二（三曱苯基）四氫咪唑_2-基）(5-(n，N-二甲基 胺績酿基）-2-異丙氧基苯亞甲基）氯化釕（V))。 對於所有下述實例，可利用熟諳此藝者已知之標準處理 與純化方法。除非另有指出，否則所有溫度均以。c (攝氏度 數）表示。所有反應均在室溫下進行，除非另有指明。在圖 式4至18中所示之合成操作法係意欲經由利用特殊實例，舉 例說明可應用之化學，而非表示揭示内容之範圍。 138181 -132- 200936131 實例1 N-甲基-ώ>烯基-1·胺甲苯磺酸鹽32之製備
Ts〇- ,Η 32a: ηΊ η = 0 32b: η= 1 32c: η = 2
N-曱基-6>烯基-1-胺曱苯磺酸鹽32之合成係示於圖式5中。 #鑕A ·* 2,2,2-三氟-N-(己-5-烯基）-N-甲基乙醯胺31a之製備. 於〇°C下，將氫化鈉（在礦油中之60%分散液，31.5克，1.28 當量）在氮大氣下慢慢添加至N-甲基-2,2,2-三氟乙醯胺（100 克，1_28當量）在DMF (500毫升）中之溶液内。將反應混合物 於〇°C下攪拌90分鐘，然後逐滴添加6-溴基-1-己烯（100克，1 當量），歷經45分鐘。使反應混合物溫熱至室溫，並在室溫 下攪拌3天。接著，將反應混合物倒入水中，且以EtOAc萃 取三次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，產生化 合物31a，為無色油，56%產率。
lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.27-1.38 (m, 2Η), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.93-3.07 (2m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H), 4.92-5.04 (m, 2H), 5.73-5.83 (m, 1H). 圖式5
32 #鑕5 ·· N-甲基己-5-烯-1-胺曱苯磺酸鹽32a· 於室溫下， 138181 •133· 200936131 使化合物31a(71.88克，1當量）與對_甲苯磺酸(744克，12當 量）溶於MeOH (640毫升）中。使反應混合物回流7天。然後 在真空下移除溶劑’並使殘留物於丙酮中再結晶。藉過遽 單離產物’以P2〇5脫水乾燥，而得化合物32a，為白色粉末， 76%產率。 H NMR (CDCI3,400 MHz) · δ 1,38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H). ® N-甲基庚-5-烯，1-胺甲苯磺酸鹽32b.化合物32b係 按照如關於化合物32a所述之程序，自7-溴-庚烯合成，為白 色固體’定量產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, q 2H). 步雜£)/N-曱基辛-5-烯-1-胺甲苯磺酸鹽32c. 化合物32c係 按照如關於化合物32a所述之程序，自7-溴-辛烯合成，為白 色粉末，定量產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (q, J =
6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J 138181 -134- 200936131 =7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H). 實例2 碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基)-2-乙烯基環丙基胺甲醯基)-3-甲基 -1H-3-咪銼之製備
0 碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）-3-甲 基-1H-3-味銼34之合成係示於圖式6中。 圖式6
# ^A.· (1R,2S)-1-(1H-咪唑-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸 乙酯33之製備.在氮氣下，使（1R，2S)-1-胺基-2-乙烯基環丙 烷羧酸乙酯甲苯磺酸鹽（5克，1當量）與CDI (2.7克，1.1當量） 溶於含有TEA (2.3毫升，1.1當量）之THF (50毫升）中。然後， 使反應混合物回流過夜。在減壓下移除溶劑。使殘留物溶 於DCM中’並以水洗務兩次。將有機層以礙酸鈉脫水乾燥， 接著濃縮。將殘留物在矽膠上藉層析純化，產生化合物33， 為淡黃色油，70%產率。 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.13 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 1.54 (dd, J =5.43 與 9.57 Hz, 1H), 1.74 (dd，J = 5.43 與 8.28 Hz, 1H)，2.35 (q，J = 13S181 -135- 200936131 8.54 Hz，1H)，4.08-4.13 (q，J = 7.11 Hz, 2H)，5.13-5.16 (dd，J = 10.41 與 1.84 Hz，1H)，5.32-5.36 (dd，J = 17.13 與 1.73 Hz，1H)，5.63-5.71 (m，1H)， 7.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.31 (s, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 250.2 (MH+). #雜5 .·碘化l-((lR，2S)-l-(乙氧羰基）-2-乙烯基環丙基胺曱醯 基）-3-甲基-1H-3-咪姓34之製備.於氮氣下，將蛾化曱烧（1.9 毫升，4當量）添加至化合物33 (2克，1當量）在ACN (16毫升） 中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓下 移除溶劑，產生化合物34，為黃色油，將其直接使用於下 一步驟中，無需進一步純化。 實例3 2-(4-異丙基》塞唑-2·基)-經取代之喹啉冰醇43之製備
43a: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R*' = H 43b: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = CH, 43c: R5；= H, R«' = H, R^ = 〇ch3!r»· = p 43d: R5 = H, R6' = H, RT = 〇CH3, R*1« 〇 43e: R*' = OCH3, R6' = H, R7' = OCB^ r8' = H 43f: R5 = H, R6 = 〇CH3, Rr = H, R8' = CH, 43g: Rs，= H, R6' = 〇CH3, R7' = Cl, R8' = H 43h: Rs = H, R6, = H, R7· = 〇CH3, r8, e Br 化合物43之合成係示於圖式7至9中，其中化合物对至乜 及4S至47中之r5’，r6’，r7’及R8，係與化合物43中所定義者相 同。 方法1 : 於3-曱基-2-丁酮 步雜A .. 1-溴基-3-曱基丁 -2-酮35之製備 138181 200936131 (40.7克，1當量）在乙醇（391毫升）中之溶液内，在氮氣及Ο °C下，添加溴化物（62.4克，0.83當量），歷經30分鐘。將反 應混合物於0°C下攪拌4小時，然後，以1M偏亞硫酸氫鈉水 溶液（100毫升）使反應淬滅，並以石油醚(750毫升）萃取。將 有機層以水（100毫升）洗滌兩次，以冷飽和重碳酸鹽水溶液 兩次，接著以鹽水。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，然後在 減壓下濃縮。使產物於真空下藉蒸餾純化，產生化合物35， 為無色油，42%產率。
1 H NMR (CDC13,400 MHz) ： (5 1.17 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 2.99 (m, J = 6.98 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H).
138181 137- 200936131 圖式8
#耀丑.* 4-異丙基遠嗤-2-缓酸乙酯36之製備.將化合物 35(3.5克，1.25當罝）與硫代酿胺醋酸乙酉旨（2·3克，1當量）在 乙醇（40毫升）中之溶液加熱至8(TC，歷經6小時，然後冷卻 至〇°C。將反應混合物以水與EtOAc稀釋，接著以NH3(28%) 中和至PH7。以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以硫酸鈉 脫水乾燥，然後在減壓下移除。使殘留物於矽膠上藉層析 純化’產生化合物36，為黃色油，定量產率。
lU NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 5 1.25 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 1.31 (t J =7.24 Hz, 3H), 3.11 (-b t ^ , J = 6.73 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H). 夕鍺C.’4-異丙基嘧唑-2-羧酸鋰鹽37之製備·於化合物％ 138181 -138- 200936131 (26克，1當量）在Me〇H (78毫升）與(26〇毫升）之混合物中 之溶液内，添加氫氧化鋰（28克，〇9當量）。將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。然後，於減壓下移除溶劑。將殘留物 以石油醚（500毫升）研製，過濾，以石油醚洗滌，及在真空 下乾燥’產生化合物37，為米黃色固體，56%產率。 ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： 5 1.21 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 2.95 (-t 重峰，J = 6.73 Hz, 1H)，7.19 (s, 1H). ❹#鑕D/4-異丙基嘧唑冬氣化碳醯38之製備.將氣化草醯 (2.9克，1.5當量）於氮氣及〇°c下逐滴添加至化合物刃（18 克’ 1當量）在DCM (25毫升）與DMF (50微升）中之懸浮液内。 將反應混合物在〇 C下授拌30分鐘，然後於室溫下再分 鐘。將氣化鐘鹽自反應混合物經由過濾移除。接著在減壓 下移除溶劑’而得化合物38，為黃色油，定量產率，將其 儲存於氮氣下’且直接使用在下一步驟中，無需進一步純 化。 ❹ 步耀五.· H2·胺基-4-曱氧苯基）乙酮40a之製備.於氮氣 下’將DCM中之三氣硼烷（1M) (82毫升，i當量）在〇_5〇c下逐 滴添加至間-甲氧基苯胺39a (10克，1當量）在甲苯(56毫升） 中之溶液内，歷經1小時。於〇°C下攪拌1〇分鐘後，添加ACN (5.2毫升，1.20當量）。將反應混合物在〇°c下再攪拌1小時後， 於〇°C下添加氣化鋁（III) (11.9克，1.1當量）。將反應混合物在 50 C下授拌16小時。然後，使反應混合物冷卻至〇°c，並添 加丙-2-醇（38毫升），歷經1〇分鐘，接著添加水（110毫升）， 歷經30分鐘。將反應混合物加熱至5〇°C，歷經3小時。於冷 138181 -139- 200936131 卻至0°C後’添加氫氧化鈉水溶液（25%)。以甲苯（100毫升） 萃取水層。將合併之有機層以Na0H (25%)、鹽水洗滌，及以 硫酸鈉脫水乾燥。移除溶劑，產生化合物4〇a，為黃色固體， 63%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.07 (d, J = 2.43, 1H), 6.23 (dd, J = 2·43 與 8.98 Hz, 1H)，6.43 (br s, 2H), 7.63 (d，J = 8.98 Hz). #雜厂.· 1-(2-胺基-3-甲基-4-甲氧苯基）乙酮4〇b之製備·化 合物40b係根據如關於化合物40a所述之程序，自3-曱氧基-2-❹ 曱基苯胺39b合成，為黃色固體，23%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 180 (MH+). #雜G .· 1-(2-胺基-4-氯基-5-曱氧基-苯基）-乙酮4〇g之製備. 化合物40g係根據如關於化合物40a所述之程序，自3-氯-4-甲氧基-苯胺39g合成，為褐色固體，50%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 200 (MH+). 步微// . N-(3,5-二甲氧基-苯基）-4-異丙基p塞嗤-2-叛酿胺4ie 之製備.於化合物37 (1.38克，7.8毫莫耳）在DCM (50毫升） 中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加氯化草醯（1.16克，91 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌％分鐘。將溶液在氣 乳下過渡’並以DCM洗；條。在減壓下濃縮滤液，且使殘留 物溶於二氧陸園（20毫升）中。逐滴添加二氧陸圜（9毫升）中 之3,5-二甲氧基苯胺（1克，6.5毫莫耳）。將反應混合物於室 溫下授拌90分鐘。在減壓下移除溶劑，並使粗製物質於石夕 膠上藉層析純化（EtOAc/DCM) ’產生化合物4le，為白色固 138181 -140- 200936131 體，90%產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 6.30 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 2.30 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 307 (MH+). 步，鐵/· N-(2-乙酿基-5-甲氧本基）-4-異丙基1>塞n坐-2-叛酿胺42a 之製備· 於氮氣下，將化合物40a (3克，1當量）在1，4-二氧 陸圜（30毫升）中之溶液，於0°C下，添加至化合物38 (4.1克， 1.2當量）在1，4-二氧陸園中之溶液内《將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉 層析純化，產生化合物，為米黃色固體42a，75%產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) ： δ (ppm) 1.43 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H)，3.26 (七重峰，J = 6.98 Hz，1H)，3.92 (s, 3H)，6.69 (dd, J = 2.59 與 8.80 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 0.84, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.59 Hz, 1H), 13.5 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 319 (MH+). #鏘厂· N-(6-乙醯基-2-曱基-3-甲氧苯基）-4-異丙基嘍唑_2_緩 醯胺42b之製備.化合物42b係根據如關於化合物42a所述 之程序，自化合物40b與化合物38合成，為米黃色固體，66% 產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 333 (MH+). #耀足/ N-(6-乙醯基-2-氟基-3-甲氧苯基）-4-異丙基p塞嗤_2_ 羧醢胺42c之製備.化合物42c係根據如關於化合物42a所 述之程序，自1_(2_胺基-3-氟基-4-甲氧苯基）乙酮與化合物38 合成，為米黃色固體，84%產率。 MS (ESI，EI+) : m/z = 337 (MH+). 138181 -141 - 200936131 步雜L . N-(6-乙酿基-2-氯基-3-曱氧苯基）-4-異丙基u塞嗤_2-羧醯胺42d之製備.化合物42d係根據如關於化合物42a所 述之程序，自1-(2-胺基-3-氯-4-甲氧苯基）乙嗣與化合物38合 成，為米黃色固體，80%產率。 lH NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d，J = 8.48
Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 351 (MH") ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 353 (MH+).
步耀M .· N-(2-乙醯基-3,5-二甲氧基-苯基）-4-異丙基嘍唑_2_ ® 羧醯胺42e之製備.於Eta A1C1 (1.61克，12.04毫莫耳）在DCM 中之懸浮液内，在0°C下，添加氣化乙醯（630毫克，8.02毫 莫耳）。將混合物於0°C下攪拌30分鐘。然後添加化合物41e
(1.23克’ 4.01毫莫耳），並將反應混合物在8〇°C下授拌90分 鐘。將反應物傾倒於冰上，且添加DCM。分離有機層，以 Na] SO4脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使粗產物於石夕 膠上藉層析純化（EtOAc/DCM)，產生化合物42e，為白色固 體，82%產率。 lR NMR (CDCI3, 400 MHz) (5 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.27 (d, J = 2.30, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.30 Hz, 1H). #雜汊.· N-(6-乙醯基-3-氯基-4-甲氧苯基）-4-異丙基噻唑_2_ 羧醯胺42g之製備.化合物42g係根據如關於化合物42a所 述之程序’自化合物38與40g合成，為米黃色固體，69%產 率。 138181 •142- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 354 (MH+). 步微O . 2-(4-異丙基p塞。坐-2-基）-7_甲氧基奎琳_4_醇4如之製 備· 於化合物42a (4.312克，1當量）在tBu〇H (60毫升）中之溶 液内，在氮氣下，添加第三-丁醇鉀（3.8克，2.5當量）。將混 合物於70°C下攪拌16小時’然後冷卻至〇°c，並以MeOH (10 毫升）與醋酸(2.5毫升）使反應淬滅。於減壓下移除溶劑，且 將殘留物在MeOH/水之混合物中研製，藉過濾單離，以 ACN，然後以石油鱗洗務，產生化合物43a，為黃色固體， 71%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.32 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 3.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (br s, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 8 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 11.62 (br s，1H) ; MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 301 (MH+), 夕耀尸.2-(4-異丙基p塞唾-2-基)-7-甲氧基-8-甲基峻》林~4-醇43b 之製備.化合物43b係根據如關於化合物43a所述之程序， 自化合物42b合成，為黃色固體，60%產率》 MS (ESI, EI+) ： m/z = 315 (MH+). 異丙基嘧唑-2-基)-8-氟基-7-曱氧基喳啉-4-酵43c 之製備.化合物43c係根據如關於化合物43a所述之程 序，自化合物42c合成，為黃色固體，90%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 319 (MH+). #摩及·· 2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-5,7-二甲氧基喹啉-4-醇43e之 製備· 化合物43e係根據如關於化合物43a所述之程序，自 化合物42e合成，為黃色固體，60%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.37 (s, 3Η), 1.39 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 138181 -143- 200936131 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.62 (br s, 1H), 9.55 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 331 (MH+). #鑕*5: 7-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-6-甲氧基喳啉-4-醇43g 之製備.化合物43g係根據如關於化合物43a所述之程序， 自化合物42g合成，為黃色固體，70%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 335 (MH+). #雜Γ .· 8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基-嘧唑-2-基）-喹啉-4-醇 43h之製備.化合物43h係根據如關於化合物42a與43a及 W02007014919中所述之程序合成，其揭示内容係以其全文併 ® 於本文供參考。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 380 (MH+). 方法B : # ·· 4-異丙基-2-三丁基錫烷基-嘧唑44之製備· 於4- 異丙基嘧唑（9克，71毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之經攪 拌溶液内，在-78°C下，添加nBuLi (40毫升，99毫莫耳）。將 反應物攪拌1小時，且溫度達到-40°C。使反應混合物冷卻 q 至-78°C，並添加三-正-丁基氣化錫（23克，71毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下攪拌48小時。添加水，及在減壓下蒸發 溶劑。使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。使有機物質 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 44，為無色油，55%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) <5 0.88-1.62 (m, 27H), 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H). #鑕45 / 2,4,8-三氯-7-甲氧基喹啉45d之製備.使2-氯基-3- 138181 144 200936131 曱氧基苯胺鹽酸鹽39d (15克，1當量）、丙二酸（12.06克，1.5 當量）及氯化磷醯（80毫升）之混合物回流16小時。將反應混 合物慢慢倒入水中，並以DCM萃取。使有機層以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠墊上 純化，以DCM溶離，產生化合物45d，為白色固體，74%產 率。 ln NMR (CDC13, 376 MHz) δ 4.10 (s, 3Η), 7.43 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.48 Hz, 1H). #^AC.· 2,4-二氯-8-甲基-7-甲氧基喹啉45b之製備.化合 物45b係按照如關於化合物45d所述之程序，自2-甲基-3-曱氧 基苯胺鹽酸鹽39b與丙二酸合成，為白色粉末，43%產率。 1 H NMR (CDC13 , 376 MHz) δ 2.62 (s, 3Η), 4.03 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.02 Hz, 1H). 圖式9
44
化合物44
138181 -145- 200936131 步鑕AZ) : 2,4-二氣-6-曱氧基-8-曱基-喹啉45f之製備.使4_ 曱氧基-2-曱基苯胺观(5克，36.45毫莫耳）、丙二酸（5.68克， 54.67毫莫耳）在三氯化氧化構（36毫升）中之混合物回流w 小時。然後’將反應混合物逐滴傾倒至經冷卻之本（4〇〇毫 升）中’以醋酸乙酯萃取’以鹽水洗滌’以Na2s〇4脫水乾燥， 過渡’在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（DCM)，產生 化合物45f ’為米黃色固體，43%產率。 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.72 (s, 3Η), 3.95 (s, 3H), 7.27-7.28 (m,
2H), 7.47 (s, 1H). O # : 2’8-二氯-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-节氧基啉46d之 製備.將NaH (60%，於油中）（670毫克，1.2當量）分次添加 至對-甲氧基苯曱醇（2.31克，1.2當量）與15-冠狀-5醚（3.32毫 升’ 1.2當量）在無水DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内。將混 合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加無水DMF (25毫升）中 之化合物45d (3·66克，1當量），並將反應混合物在室溫下攪 拌16小時。接著’將反應混合物倒入水（300毫升）中，以EtOAc 萃取，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗❹ 製物質於矽膠上藉層析純化（石油醚，5〇/5〇)，而得化 合物46d，為黃色固體，38%產率。 NMR (CDC13, 376 MHz) 5 3.86 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.41, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.41 Hz, 1H). 2-氣基-8-甲基-7-甲氧基_4_(4_曱氧基_爷氧基）峻啉 46b之製備.化合物46b係按照如關於化合物46d所述之程 138181 -146 - 200936131 序，自化合物45b合成，為白色粉末，50%產率。 NMR (CDC13, 376 MHz) δ 2.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.57 Hz, 1H). # 2-氯基-6-甲氧基-4-(4-曱氧基苄氧基)-8-甲基啉 46f之製備.化合物46f係按照如關於化合物46a所述之程 序，自化合物45f合成，為白色固體，58%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 2.68 (s, 3Η), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 3.01 Hz 與 J = 0.96 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.40 (d，J = 9.03 Hz, 2H). ##AU-(4-異丙基-ϊ»塞唾-2-基)-6-甲氧基-4-(4-曱氧基-爷氧 基）-8-曱基-喹啉47f之製備.將經脫氣之無水DMF中之化合 物44 (100毫克’ 0.29毫莫耳）、化合物46f (242毫克，0.35毫莫 耳）及碳酸鉀（48毫克’ 0.35毫莫耳），於微波輻射下，在8〇 °C下攪拌1小時。於減壓下移除溶劑，並使粗製物質在矽膠 上藉層析純化（石油醚/DCM)，產生化合物47f，為黃色粉 末，63%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.99 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H). 夕耀A/ .· 4-羥基-[2-(4-異丙基-屢唑-2-基）]-6-甲氧基-8-甲基-4-林43f之製備.將ACN (26毫升）中之化合物47f (1.23克， 2.82毫莫耳）、三氣化铯（158克’ 4.23毫莫耳）及碘化鈉（423 138181 -147- 200936131 毫克，2.82毫莫耳）於85t：下攪拌1小時。然後，使混合物經 過矽藻土過濾，並蒸發溶劑。使所獲得之褐色固體懸浮於 水中’以IN HC1調整pH在5下。將混合物以DCM萃取，以 NaaSO4脫水乾燥，過濾’在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層 析純化（石油醚/DCM)，產生化合物43f，為褐色固體，55% 產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.40 (d, J = 6.91 Hz, 6H), 2.80 (s, 3H) 3.17-3.24 (m，1H)，3.89 (s，3H)，7.00 (s，1H)，7.21 (m，iH)，7 55 (s，1H) 7.79 (s，1H)，9.56 (br s，1H). 實例4 大環化合物56之製備
大環化合物56之合成係示於圖式1〇中，《中化合物私與 55中之R5，R6，R7及R8係與化合物56中所定義者相同。 138181 -148- 200936131 圖式ίο
#聲乂 .·（2S,4R)-2-(N-(己-5-烯基）-N-甲基-胺曱醯基）-4-羥基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯48之製備.於順式-N-Boc-4-羥基-L-脯胺酸（10克，1當量）之冷溶液中，在氮氣及〇°C下，逐滴 138181 -149- 200936131 添加含有DIPEA (29·4毫升，3.9當量）之DMF (80毫升）中之四 氟硼酸0_(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，，Ν，-Ε9曱基錁（TBTU，15.5克， U2當量）與化合物32a (13.6克，1.1當量）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜’然後，以水使反應淬滅，並以乙醚萃取。 將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合物48，為薔 薇色粉末，95%產率。 NMR (DMSO-de, 400 MHz) ： δ 1.29-1.3 (m, 9Η), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.77-2.97 (m, 3H), 3.15-3.40 (m, ® 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m, 3H), 5.71-5.83 (m, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 327 (MH+). 步麟^·. (2S，4R)-N-(己-5-烯基）-4-羥基-N-曱基四氫吡咯-2_緩醯 胺49之製備，將三氟醋酸逐滴添加至化合物48 (1克，1當 量）在DCM (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪 拌3小時’然後在減壓下移除三氟醋酸。使殘留物與甲苯共 蒸發，產生化合物49，為淡黃色油，定量產率。 MS (ESI+) : m/z = 227 (MH+). ® 步聲C / (1R)-1-{[2(S)-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基）_4⑻經基_ 四氫吡咯-N-羰基]胺基卜2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯5〇之製 備·於室溫及氮氣下，將三乙胺（1.3毫升，3當量）添加至 化合物34(0.7克，1當量）與化合物49(1.2克，1當量）在1)(；^ (15毫升）中之混合物内。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜，然後，以1M鹽酸水溶液使反應淬滅。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析 138181 -150- 200936131 純化，產生化合物50，為白色固體，70%產率。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 1.10-1.14 (td，J = 7.07 與 2·01 Hz, 3H), 1.15-1.17 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.54-1.57 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.11 (d, J = 10.24 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.43-3.48 (m, 1H), 3.91-4.07 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 1H), 4.65-4.69 (d, J = 6.50 Hz, 1H), 4.90-4.96 (m, 3H), 5.00-5.06 (m，2H)，5.19-5.25 (dd, J = 17.04 與 6.50
Hz, 1H), 5.51-5.61 (m, 1H), 5.71-5.83 (m, 1H), 7.08 (s, 1H) ； MS (ESI )： m/z = 406 (ΜΗ'). #鏘£> .· (1R)-1-{[2(S)-(己-5-烯基-曱基-胺曱醯基）_4(R)_第三· 丁基二曱基石夕烧基氧基-四氫峨洛-N-羰基]-胺基}_2(R)·乙稀 基-環丙烷羧酸乙酯51之製備.於氮大氣下，將氯化第三-丁基二甲基石夕烧添加至化合物50 (750毫克，1當量）與TEA (537微升，1當量）在DCM (6毫升）中之溶液内。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜’並以水使反應淬滅。將有機層以鹽 水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留 物於石夕膠上藉層析純化，產生化合物51，70%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 0.03 (s, 6Η), 0.83 (s, 9H), 1.09-1.13 (td, J = 7.09 與2.24他，311)，1.14-1.18(111，111),1.21-1.29(111，211)，1.32- 1.41 (m, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 3.06-3.19 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.66-4.71 (m, 1H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.19- 5.25 (dd, J = 17.24 與 7.39 Hz, 1H)，5.51-5.61 (m，1H)，5.75-5.83 (m, 1H), 7.12 (s, 1H) ； MS (ESI+) ： m/z = 522 (MH+). 138181 -151· 200936131 # 鏘五.·（Z)-(4R，6S,15S,17R)-2，14-二酮基-13-N-曱基-17-第三-丁 基二甲基矽烷基氧基-1,3,13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯52之製備.於化合物51 (708毫克，1當量）在DCE (700毫升）中之溶液（藉由使氮起泡脫氣45分鐘）内，添加觸 媒（Hoveyda-Gmbbs觸媒第2代）（6%)。將反應混合物以氮沖洗 15分鐘。在回流3小時後，使反應混合物冷卻至室溫，並傾 倒於矽膠墊上，且以EtOAc，然後以EtOAc/MeOH溶離。使粗 產物於矽膠上藉層析純化，產生化合物52，為黃色粉末， 51%產率。 XH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.05 (s, 6Η), 0.85 (s, 9H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.11-1.15 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 2.53-2.60 (m，1H)，2.89 (s，3H), 3.02-3.05 (dd，J = 9.67 與 2.97 Hz, 1H)，3.50-3.53 (dd，J = 10.04 與 6.01 Hz, 1H)，3.90-3.99 (m，1H)， 4.00-4.11 (m，1H)，4.28-4.34 (td，J = 13.20 與 3.04 Hz, 1H)，4.58-4.60 (m， 1H), 4.66-4.69 (dd, J = 13.20 與 3Ό4 Hz, 1H)，5.32-5.38 (m，1H)，5.40-5.47 ❹ (m, 1H), 7.04 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 494 (MH+). # 雜尸.·（2)-(411，63，153，1711)-2,14-二酮基-17-羥基-13-^[-甲基 -1,3,13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯53之製備· 於氮大氣及室溫下，將TBAF溶液（1M，在THF中，1.3毫升， 2當量）逐滴添加至化合物52 (330毫克，1當量）在THF (2毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在減 壓下移除溶劑。使殘留物溶於DCM中，以鹽水洗滌兩次， 以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上 138181 -152- 200936131 藉層析純化，產生化合物53，為褐色固體，94%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.02-1.07 (m, 1Η), 1.12-1.15 (t, J = 6.89 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H), 1.33-1.38 (m, 1H), 1.40-1.43 (dd, J = 4.50 與 4.76 Hz, 1H)，1.56-1.59 (dd, J = 4.50 與 4.96 Hz, 1H)，1.65-1.69 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.32 Hz, 1H), 3.34-3.37 (dd, J = 4.97 ^ 4.90 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.65-4.68 (dd, J = 5.55 M 2.60 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.68 Hz, 1H), o w 5.32-5.37 (m, 1H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.95 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z =380 (MH+). #鏘(7 .· (2)-(4反68，158，175)-17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54c之製備.於化合物53 (240毫克，1當量）、化合物43c (201毫克，1當量）及三苯膦 (331毫克，2當量）在THF (60毫升）中之溶液内，在氮氣及〇 φ °C下’逐滴添加DIAD (249微升，2當量）。將反應混合物於 室溫下授拌過夜。然後蒸發溶劑。使殘留物溶於EtO Ac中， 以NaHC03飽和溶液與鹽水洗滌，及在硫酸鈉上脫水乾燥。 於減壓下移除溶劑，並使殘留物在矽膠上藉層析純化，產 生化合物54c，61%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 680 (MH+). # 鑕// ·· (2)-(4艮65，155，175)-17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧唑_2_ 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3Ό.0]十八-7-稀-4-叛酸乙醋54a之製備.化合物54a係接 138181 -153- 200936131 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43a 合成’ 68%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 662 (MH+). #鍺/ .·闷-(4尺風158，175)-17-[7-曱氧基-8_甲基_2_(4_異丙基嘍 唾-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基_ι，3，ΐ3-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54b之製備.化合物54b係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43b合成，42%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 676 (MH+) 〇 #鑕厂（办(411风153，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >查啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基_i，3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八_7_烯-4-羧酸乙酯54d之製備.化合物54d係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43d合成，48%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 696 (MH+). 〇 #鏘尺.·（Z)-(4R，6S，15S,17S)-17-[5,7-二曱氧基-2-(4-異丙基嘧唑 -2-基）峻啉-4-基氧基]-13-1^-曱基-2，14-二酮基-1，3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54e之製備.化合物54e係按 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43e 合成，89%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 693 (MH+). #微1^(2)-(4尺，63，155，173)-17-[6-甲氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）哇啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54f之製備.化合物54f係按 138181 -154- 200936131 照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物43f 合成，為米黃色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 676 (MH+). # ^M.·(乙)-(4尺版158，178)-17-[7-氣基-6-曱氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54g之製備.化合物S4g係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43g合成，為白色固體，57%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 696 (MH+). 步聲f (2)-(4民63，153，175)-17-[8-漠基-7-甲氧基-2-(4-異丙基遠 唑-2-基 >査啉-4-基氧基]-13善曱基-2，14-二酮基-l，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯54h之製備.化合物54h係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與化合物 43h合成，為米黃色固體，80%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 740 (MH+). #耀0.· 〇(4民68，158，173)-17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基屢 唑-2-基啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55c之製備.將化合物54c (453毫 克’ 1當量）與LiOH(75.8毫克，5當量）在水/THF中之溶液於 室溫下攪拌過夜。蒸發THF ’並以1M鹽酸水溶液使水層酸 化至pH = 6。以EtOAc萃取產物三次。將合併之有機層以鹽 水洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留 物於石夕膠上藉層析純化，產生化合物55c，為白色粉末，44% 產率。 138181 -155- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 652 (MH+). # 鍺尸.·以)-(411，65，158，178)-17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基噻唑-2_ 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸55a之製備·化合物55a係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物54a合成，為白色固 體，22%產率。 2H NMR (CDC13, 400 MHz) ： 5 1.20-1.26 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.77 Hz, 6H), 1.55-1.62 (m, 2H), 1.81-1.86 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 2H), 2.63 (d, J = 13.90 Hz, 1H), 2.82-2.90 ® (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.79-3.83 (t, J =7.79 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.01-4.05 (t, J = 7.75 Hz, 1H), 4.59-4.65 (td, J = 14.00 與 2.70 Hz, 1H), 4.89-4.92 (t, J = 10.50 Hz，1H), 4.97-5.00 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.48-5.55 (m, 1H)，5.63-5.69 (td, J = 11.00 與 4.47 Hz, 1H)，7.07 (s，1H)，7.11-7.14 (dd，J = 9.20 與 2.40 Hz, 1H)，7.37 (dd, J = 2.40 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.20 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+): m/z = 634 (MH+). 〇 #鏘!2·· (2)-(411，65，153，175)-17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-異丙基11塞 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八_7_烯-4-羧酸55b之製備.化合物55b係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物54b合成，為白色 固體，25%產率。 1H NMR (CDCI3,400 MHz) ： <5 0.84-0.89 (m, 2H), 1.20-1.23 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.81-1.85 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.62 138181 -156- 200936131 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.46-3.51 (q, J = 6.85 Hz, 1H), 3.78-3.82 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.59-4.65 (t, J = 13.29 Hz, 1H), 4.89-4.99 (m, 2H), 5.11 (s, 1H)，5.47-5.54 (m, 1H)，5.63-5.69 (td，J = 5.54 與 4.45 Hz，1H)，7.05 (s， 1H), 7.23 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.20 Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 648 (MH+). #鑕/? .· (2)-(4氏65，155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嶁 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 ¥ 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55d之製備.化合物55d係按照 如關於化合物55c所述之程序’自化合物54d合成，為白色 固體，15%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.26-1.34 (m, 2Η), 1.39-1.41 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 1.55-1.61 (m, 6H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.03 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 1H), 3.81-3.86 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.64 q (td，J = 13.40 與 2 34 Hz，1H)，4.89-4.95 (t, J = 10.69 Hz，1H)，4.97-5.01 (dd, J = 5.01 與 4.01 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，5.50-5.57 (m，1H)，5.63-5.70 (td，J = 10.81 與 4-47 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，7.27 (d，J = 9.20 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.20 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 668 (MH+). # 耀5 .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH7-[5,7-·^ 曱氧基-2_(4-異丙基嘍唑 -2-基 >套啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55e之製備.化合物55e係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物S4e合成，為白色固 體，36%產率。 138181 -157- 200936131 MS (ESI, EI+) ： m/z = 664 (MH+). #鑕7^〇(411,65，155，173)-17-[6-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55f之製備.化合物55f係按照如 關於化合物55c所述之程序，自化合物54f合成，為白色固 體，10%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 648 (MH+). # 鑕 i/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17-[7-氣基-6-甲氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3,13-三氮三環® 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55g之製備· 化合物55g係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物54g合成，為白色 固體’ 40%產率。 MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 668 (MH+). #雜V .* (2)-(4尺舶，158，175)-17-[8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基>奎啉-4-基氧基]_13_队甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸55h之製備· 化合物55h係按照 如關於化合物5Sc所述之程序，自化合物54h合成，為米黃 色固體，90%產率。 MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 713 (MH+). # # W .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氟基-7-曱氧基-2-(4-異丙基 嘍。坐-2-基 >套啉冰基氧基]_13_N_甲基_2，14_二酮基+3，^三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基-環丙基)續醯胺56c之 氣備.於亂氣下，將化合物55c (76毫克，1當量）與CDI (37.6 毫克’ 2當量）在THF (6毫升）中之溶液於微波輻射下加熱至 138181 •158- 200936131 80°C ’歷經50分鐘。然後，在氮氣下添加丨_曱基環丙基磺醯 胺（31.32毫克，4當量）與DBU (35.3毫克，2當量）。將反應混 合物於微波輻射下再加熱至80°C，歷經90分鐘。在減壓下 移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合物 56c，為白色固體，22%產率。 lH NMR (DMSO-dg, 400 MHz) ： δ 0.86 (m, 2Η), 1.09-1.12 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.54 Hz, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.45-1.58 (m, 5H), 1.83-1.85 (m, 1H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, J = 6.87 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.08-4.12 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 4.39-4.45 (t, J = 12.97 Hz, 1H), 4.78-4.83 (t, J = 10.45 Hz, 1H), 4.91-4.95 (m, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.65 (br s, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.86-7.89 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769 (MH+). # ·· (2)-(4民65，153，175)-[17-[7-曱氧基-2-(4-異丙基嘍唑-2- 基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八_7_稀-4-基]幾基（1-甲基-環丙基）續醢胺56a之製 備.化合物56a係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 合物55a合成，為白色固體，20%產率。 1H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.74 (m, 2Η), 1.10-1.22 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.51 Hz, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 1H), 2.36-2.37 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.13-3.15 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.92-3.97 (m, 1H), 4.51-4.58 (t, J = 13.51 Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 2H), 4.98 (s, 1H), 138181 -159· 200936131 5.42-5.45 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.03-7.06 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+). # 耀 F.· (Z)-(4R，6S，15S,17S)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）峻啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-曱基-環丙基）績醢胺56b之 製備.化合物56b係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55b合成，為白色固體，14%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : 6 0.82-0.89 (m，6H)，1.40 (d，J = 6.60 Hz,❹ 6H), 1.53 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.59-2.63 (d, J = 13.63 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.86 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.75-3.79 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 〇 4.60-4.66 (t, J = 13.30 Hz, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 5.49-5.53 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.21-7.24 (d, J = 9.09 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.97-8.00 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 765 (MH+). #^Z.氣基-7-甲氧基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基-環丙基）績醯胺56d之 製備.化合物56d係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55d合成，為白色固體，15%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 0.82 (m, 2Η), 1.28 (s, 2H), 1.40 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.57 (m, 8H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.22-2.24 (m, 1H), 138181 -160 - 200936131 2.43-2.46 (m, 1H), 2.60 (d, J = 13.85 Hz, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.97-3.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 4.58-4.66 (t, J = 13.85 Hz, 1H), 4.89-4.95 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.64-5.66 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21-7.24 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.70 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). #耀人4.*闪-(411，65，155，173)-[17-[5,7-二曱氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基（1-甲基-環丙基)確醯胺56e之製 備.化合物56e係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 合物55e合成，為白色固體，48%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 781 (MH+). 以)-(4反65，155，175)-[17-[6-甲氧基-8-曱基-2-(4-異丙基 嚓唑-2-基>奎啉-4-基氧基]-13-；^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]裁基（1-曱基-環丙基)石黃醯胺56f之 製備.化合物56f係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物55f合成，為白色固體，23%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 765 (MH+). .· 〇(4尺，紹，155，175)-[17-[7-氣基-6-曱氧基-2-(4-異丙基 噏唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基-環丙基）磺醯胺56g 之製備.化合物56g係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物55g合成，為白色固體，20%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). 138181 -161- 200936131 / (乙)-(4尺，65,158，175)-[17-[8-溴基-7-甲氧基-2-(4-異丙基 嘧唑-2-基 >套淋-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基-1，3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（i_曱基-環丙基）績醯胺56h 之製備.化合物56h係按照如關於化合物56c所述之程 序’自化合物55h合成，為白色固體，18%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 831 (MH+). 實例5 大環化合物61之製備
=H, R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = Η =H, R6' = Η, Rr = OCH3, R8' = CHj =H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = F =H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl =OCH3, R6' = H, RT = OCH3, R8' = H =H, R6' = 〇CH3) Rt = H, R8' = CH3 =H, R6' = OCH3, RT = Cl, R8' = H =H, R6' = H, R7' = 〇CH3, Rs，= Br ❹
KnKR^KnsR a:bc:de:f:8:b 11111111 60660660 大環化合物61之合成係以化合物61d說明，如圖式u中所 示，其中化合物59與60中之圮’，妒’，尺7，及妒，係與關於化合 物61所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合。 138181 -162- 200936131
圖式11
OH
PNBA DEAD/PPh3
# ^A·· (2)-(4民65，158，173)-2，14-二酮基-13-队曱基-17-(4-硝基苯 曱醯基氧基）-l，3，13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯 57之製備· 於化合物52 (500毫克，1當量）、4-硝基-苯曱酸 (290毫克，1·2當量）及三苯膦（450毫克，1·2當量）在無水THF (10毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣及〇°C下，添加DEAD 138181 •163- 200936131 (300毫克，1.2當量）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時， 及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉急驟式層析純化， 產生化合物57，16%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 529 (MH+). # 雜忍.·（2)-(4尺，65，155，175)-2，14-二酮基-17-羥基_13_队曱基 -1,3,13-二氮三環并[mo o]十八_7_烯_4_缓酸乙酯58之製備 將化合物57 (700毫克，1當量）與Li〇H (75 8毫克，5當量）在 水/THF中之溶液於室溫下攪拌，直到反應完成為止。蒸發 THF，並以1M鹽酸水溶液使水層酸化至pH = 6。以醋酸乙醋© 萃取產物三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以硫酸鈉 脫水乾燥。在減壓下移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉層 析純化，而得化合物58，70%產率。 MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 380 (MH+). # 鑕 C: (Z)-(4R，6S，15S，17R)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 。坐-2-基啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸乙酯59d之製備.化合物59d係 Λ ❹ 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物58與化合物 43d合成’ 50%產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 696 (MH+). #^£):(Z)-(4R，6S，15S，17R)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氤三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸60d之製備· 化合物60d係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物59d合成，為白色 固體，40%產率。 138181 -164- 200936131 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.26-1.34 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 1.41-1.50 (m, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.63 (d, J = 14.03 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.62-3.65 (d, J = 11.30 Hz, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.58-4.64 (td，J = 13.40 與 2.34 Hz, 1H)，4.89-4.95 (t，J = 10.69 Hz, 1H)，5.25 (s, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.78, 1H), 8.17 (d, J = 9.78 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 668 (MH+). #鑽£ .·以)-(4民68,153，17抝-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基 Ο 邊唑-2-基 >奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]数基（1-甲基-環丙基）磺醯胺61d 之製備.化合物61d係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物60d合成，為白色固體，15%產率。 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 0.82 (m, 2Η), 1.06-1.09 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.93 Hz, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.44- I. 59 (m, 5H), 1.85-1.88 (t, J = 13.26 Hz, 1H), 2.16-2.20 (q, J = 9.36 Hz, q 1H), 2.22-2.24 (m, 1H), 2.56-2.60 (d, J = 13.26 Hz, 2H), 2.66-2.77 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.34-3.39 (q, J = 7.02 Hz, 1H), 3.67-3.70 (d, J = 10.94 Hz, 1H), 3.81-3.85 (dd, J = 5.53 與 4.57 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.39-4.45 (t, J = 13.46 Hz, 1H), 4.78-4.84 (t, J = 9.80 Hz, 1H), 5.08-506 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 5.52-5.54 (m, 1H), 5.66-5.68 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 9.53 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.53 Hz, 1H), II. 66 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 785 (MH+). 實例6 大環化合物62之製備 138181 -165- 200936131 R7,
62a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 62b: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 62c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 62d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl 62e: R5' = OCH3, R6' = H, R7' = OCH3> R8' = H 62f: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3 62g: Rs，= H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H 62h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 大環化合物62之合成係以化合物62b、62d及62f說明。相 同程序亦可應用於其他化合物62。 #^A/(Z)-(4R，6S,15S,17S)-[17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62b之製備· 化合物62b係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 55b與環丙基磺醯胺合成，為米黃色固體，52%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+). # 鑕仏· (Z)-(4R,6S，15S,17S)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62d之製備. 化合物62d係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 138181 -166- 200936131 55d與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，15%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 771 (MH+). #^CV(Z)-(4R，6S,15S,17S)-[17-[6-曱氧基-8-甲基-2-(4-異丙基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺62f之製備. 化合物62f係按照如關於化合物56c所述之程序，自化合物 55f與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，37%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 751 (MH+).
實例7 大環化合物63之製備 R7
〇6'丄 V
R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = CH3 Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl Rs，= OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H R5' = H, R6' = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 R5' = H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 63a 63b 63c 63d 63e 63f 63g 63h 大環化合物63之合成係以化合物63b說明。相同程序亦可 應用於其他化合物63。 -167- 138181 200936131 喹啉-4-基氧基H3_N_甲基·2，14_二酮基_u，13三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯斗基]羰基_甲基磺醯胺63b之製備化合 物63b係按照如關於化合物56c所述之程序自化合物與 甲院磺酿胺合成，為白色固體，24%產率。 MS (ESI, ΕΓ) : m/z = 725 (MH+). 實例8 經取代峻淋類65之製備
»s- ~ Λ·= ' ,.= R =H 5 = H，R = H, R = 〇〇Η3, R81 = CH3 R =H,R =H,R7 =〇ch3,R8' = f = H, R6 = H, Rr = 〇CH3, R8' = Cl R„ = R6' = H, R7' = 〇ch3, R»' = h 65a 65b 65c 65d 65e 65f 65g 65h
Rs.=H，Ri=〇CH3>RT = H* rS，= CH3 R_,= H» R = 〇CH3, R7' = ci, R®' = H R =sH,Ri' = H,R7，= 〇CH3,R8，= Br 經取代喹啉類6S之合成係於下文以化合物65b與65d說 月相门程序亦可應用於其他化合物65。中間物64中之取 代基係與化合物65相同。 N (6乙醯基_3·曱氧基_2_甲基苯基）_4_三氟曱基p塞唑_2羧醯 胺64b之製備.化合物64b係按照如關於化合物42a所述之 程序，自4_(二氟甲基卜1，3-"塞唑-2-羧酸與1-(2-胺基-4-甲氧基 曱基苯基）-乙_合成，為米黃色固體，74%產率。 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.15 (s, 3Η), 2.58 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). 6.82 (d, J - 8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J =： 8.55 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 11-25 (s» 138181 200936131 1H). N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）_4_三氟甲基嘍唑_2_羧醯胺 64d之製備.化合物64d係按照如關於化合物42a所述之程 序，自4-(三氟甲基）-1，3-遠唑-2-羧酸與1-(2-胺基-3-氣基_4_甲氧 苯基）-乙酮合成’為米黃色固體，65%產率。 7- 曱氧基各甲基-2-(4-三氟甲基·噻唑_2_基）·喳啉_4醇之 製備.化合物65b係按照如關於化合物43a所述之程序 化合物64b合成’為黃色粉末，73%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 341 (MH+). 8- 氯基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基塞唑·2_基）_P奎啉 醇6Sd之 製備.化合物65d係按照如關於化合物43a所述史程序、 化合物64d合成’為黃色粉末，70%產率。 自 MS (ESI, EI+) m/z = 361 (MH+). 實例9 大環化合物68之製備 ❹ 138181 169- 200936131
RT
68a: Rs' = H，R6’ = H，RT = OCH3, R8· = Η 68b: Rs' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 68c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 68d: R5' = H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Cl 68e: Rs，= OCH3, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 68f: Rs，= H, R6' = OCH3, = H, R8' = CH3 68g: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H. 68h: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br 大環化合物68之合成係於下文以化合物68b與68d說明， 如圖式12中所示。相同程序亦可應用於其他大環化合物 68。中間物66與67中之取代基係與化合物68相同。相同程 序亦可應用於其他化合物68。 #^A/(Z)-(4R，6S,15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-三氟曱基 噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羧酸乙酯66b之製備.化合物 66b係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與65b 合成，為白色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 702 (MH+). •170- 138181 200936131 圖式12
RT
-0)-(411,65,158,173:41748-氣基-7-曱氧基-2-(4-三氟曱基 嘧唑-2-基）喳啉-4-基氡基H3-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]叛酸乙醋66d之製備.化合物 66d係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與65d 合成，為粉紅色固體，90%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 724 (MH+). #耀(：.*〇(4民65，155，173)-[17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(4-三氟甲基 口塞峻-2-基）4啉-4-基氧基]·13-Ν-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]竣酸67b之製備.化合物67b係 按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物66b合成，為 138181 •171· 200936131 白色固體’ 38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 674 (MH+). .· (2)-(4尺舶，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲 基嘍唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮 二環并[13.3.0.0]十八_7_稀-4-基]叛酸67d之製備.化合物67d 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物66d合成， 為白色固體，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 694 (MH+). 步鑕£.· (2)-(4民68，153，173)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-三氟甲基® 噻唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（μ甲基環丙基)績醯胺68b之 製備·化合物68b係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物67b與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固體，40% 產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.737 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.41-1.53 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.71- q 1.76 (m, 1H)，1.84 (dd，J = 6.2 與 8·1 Hz，2H)，2.11 (dt，J = 5.7 與 13.5 Hz， 1H)，2.36 (dd，J = 9.3 與 18.9 Hz, 1H)，2.53 (dd，J = 3.0 與 13.5 Hz, 1H)， 2.61 (s，3H)，2.81 (ddd，J = 4_7, 12.4 與 17.1 Hz，1H)，2.90-2.96 (m，1H)， 2.98 (s，3H)，3.73 (dd，J = 7.0 與 8.3 Hz，1H)，3.92 (s，3H)，3.96 (t，J = 7.7， 1H)，4.54 (dd，J = 2.6 與 13.7 Hz，1H)，4.84 (t, J = 10.7 Hz，1H)，4.89 (dd， J = 5.3 與 8.9 Hz, 1H)，5.10 (S，1H)，5.41 (q，J = 7.0 Hz，1H)，5.56 (td, J =： 5.8 與 10.8 Hz, 1H), 7.18 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.80 (s，1H)， 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+). 138181 -172- 200936131 MS (ESI, EI+) m/z = 791 (MH+). #雜厂’_(2)-(411，68，158，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-三氟甲基 '1塞吐-2-基>»奎《1林-4-基氧基]-13-]^-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氣三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（l-甲基環丙基）確醯胺68d之 製備.將化合物67d (502毫克，1當量）與EDCI (200毫克，1.4 當量）在無水DCM (10毫升）中之溶液於室溫下授拌丨6小時。 然後添加DBU (445毫克，4當量）與1-曱基環丙基磺醯胺（402 毫克’ 4當量）’並將混合物重新開始攪拌16小時。使粗製 m W 物質於矽膠上藉層析純化，產生化合物68d，為白色固體， 37%產率。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.73-0.81 (m, 2H), 1.10-1.21 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.72-1.76 (m，1H)，1.86 (dd, J = 8.45 與 6.07 Hz, 2H)，2·13 (dt，J = 13,65 與 5·38 Hz，1H)，2.36 (dd，J = 19.27 與 9.31 Hz，1H)，2.51-2.55 (m，1H)，2.76-2.88 (m，1H)，2.91-2.98 (m，1H)，2.99 (s，3H)，3.76 (dd，J = 8.41 與 6.72 Hz， 1H)，3.97 (t，J = 7.80, 1H)，4.02 (s，3H)，4.54 (dd，J = 13.75 與 2.63 Hz,
G 1H), 4.85 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 8.91 ^ 5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H)，5.42-5.49 (m，1H)，5.57 (td，J = 10.72 與 5.79 Hz, 1H)，7.24 (d，J = 9.2
Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+). MS (ESI, EI+) m/z = 811 (MH+). 實例10 大環化合物69之製備 138181 •173· 200936131 R7
69a: Rt. = H，R6, = H, R7. = OCH3, R8_ = Η 69b: R = H, R6' = H, RT = OCH3> R8' = CH3 69c: Re.= H, R* * H，R7, = OCH3, R*· = F 69d: R·, = H, R6’《 if, R7· = 〇CH3, R8· = Cl 69e: Rs = OCHj, R«* = H, RT = OCH3, R*1 = H 69f: R5 = H, R«· = OCH3> rt = Hj R*· = CH3 69g: R = H, R6' = 〇CH3, RT = O, R8' = H 69h: R = H，R6· = Ti, RT = 〇CH3, R8'= Br 大環化合物69之合成係於下文以化合物69b說明。相 ㈡°』程 序亦可應用於其他大環化合物69。 (Z)-(4R，6S, 15S，17SH17-[7-甲氧基 _8_ 曱基-2-(4-三氟甲基屢 0坐 _2_ 基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-浠-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺69b之製備.化 合物69b係按照如關於化合物68d所述之程序，自化合物67匕 與環丙基續醯胺合成，為白色固體，49%產率。 2H NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.78-0.90 (m, 2H), 0.99-1.12 (m, 3H), 1.17-1.24 (m, 3H), 1.26-1.62 (m, 4H), 1.87 (dd, J = gj 與 8.5 Hz，2H)，2 12 (dt，J = 5.8 與 13.5 Hz, 1H)，2.36 (dd，J = 9.3 與 19.2 Hz 1H) 2 49-2 55 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.54 (dd, J = 2.8 與 13.9 Hz, 1H)，4.81-4.89 (m, 2H)， 5.02 (s，1H)，5.42 (qt，J = 7.0 Hz，1H)，5.57 (td，J = 5.7 與 10.7 Hz, 1H)， 138181 -174- 200936131 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 11.13 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+). MS (ESI, EI+) m/z = 777 (MH+). (Z)-(4R,6S,15S，17S)-[17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(4-三氟甲基嘧唑-2-基）喹啉_4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）績醯胺69d之製備.化 合物69d係按照如關於化合物68d所述之程序，自化合物67d 與環丙基磺醯胺合成。 ® !H NMR (CDC13> 400 MHz) ： δ 0.90-0.98 (m, 1H), 1.06-1.19 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 3H), 1.35-1.54 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 8.48 與 6.05 Hz，2H)，2.21 (dt，J = 13.54 與 5.50 Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 8.31 M 6.76 Hz, 1H), 4-4.05 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.89-4.94 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.53 (qt, J = 6.86 Hz, 1H), 5.65 (td，J = 10.75 與 5.65 Hz，1H)，7.31 (d, J = 9.27 Hz，1H)，7.57 (s, 1H), 7.92 φ (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 11.14 (s, 1H). 實例11 大環化合物76之製備 138181 -175 - 200936131
76a: η - 1; 76b: η - 2. 大環化合物76之合成係示於圖式13 _，其中化合物74與 75中之R5’，R6’，R7’及R8’係與化合物76中所定義者相同。 圖式13
138181 -176- 200936131
# # A ’（2S，4R)-2-(N-(庚-6-稀基）-N-甲基胺曱醯基）_4_經基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯70a之製備.化合物70a係按照如 關於化合物48所述之程序，自化合物32b與順式-N_B〇c斗經 基-L-脯胺酸合成，為橘色油，定量產率。 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ά 1.29-1.3 (m, 9Η), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70- 1.80 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.77-2.97 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m, 3H), 5.71-5.83 (m, 1H). 黄耀β .· (2S，4R)-2-(N-(辛-6-烯基）-N-甲基胺甲醯基）_4_經基四 氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯70b之製備.化合物70b係按照如 關於化合物48所述之程序，自化合物32c與順式-N-Boc-4-經 基-L-脯胺酸合成，為黃色油，定量產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1.29-1.3 (m, 9H), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.70- 1.80 (m，1H)，1.97-2.12 (m，4H)，2.77-2.97 (m，4H)，3.01-3.10 (m， 2H), 3.15-3.40 (m, 4H), 4.22 (br s, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.90-5.04 (m 3H), 5.71-5.83 (m, 1H). 夕耀C .· (2S，4R)-2-N-(庚-6-婦基）-4-經基-N-甲基四氫p比哈j 羧醯胺71a之製備.化合物71a係按照如關於化合物49所 138181 -177- 200936131 述之程序，自化合物70a合成，為黃色油，35%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 241 (MH+). #驟£> .· (2S,4R)-2-N-(辛-6-烯基）-4-羥基-N-甲基四氫吡咯-2-羧醯胺71b之製備.化合物71b係按照如關於化合物49所 述之程序，自化合物70b合成，為黃色油，51%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 255 (MH+). #鏘£ .· (1R)-1-{[2(S)-(庚-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4(R)-羥基-四氫吡咯-N-羰基]胺基}-2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯72a之 製備.化合物72a.係按照如關於化合物50所述之程序，自 化合物34與71a合成，為米黃色固體，38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 422 (MH+). #鑕厂/ (1R)-1-{[2(S)-(辛-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4(R)-羥基-四氫吡咯-N-羰基]胺基}-2(R)-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯72b之 製備.化合物72b係按照如關於化合物50所述之程序，自 化合物34與71b合成，為米黃色固體，48%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 436 (MH+). # .·(乙)-(411，63，165，1811)-2，15-二酮基-18-羥基-14-队曱基 -1,3，14-三氮三環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸乙酯73a之製備. 化合物73a係按照如關於化合物52所述之程序，自化合物 72a合成，為白色固體，42%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 394 (MH+). ##//.*以)-(411，68,175,191〇-2，16-二酮基-19-羥基-15-队甲基 -1,3，15-三氮三環并[15.3.0.0]二十-7-烯-4-羧酸乙酯73b之製備. 化合物73b係按照如關於化合物52所述之程序，自化合物 138181 -178- 200936131 72b合成，為白色固體，71%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 408 (MH+). #鑕/:以)-(4艮68,165，1811)-2，15-二酮基-18-[7-甲氧基各甲基 -2-(4-異丙基嘧唑-2-基）u奎啉-4-基氧基]-14-N-曱基-1，3，14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸乙酯74a之製備.化合物74a 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物43b與73a合 成，為米黃色固體，89%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 690 (MH+). v # 凝·/ .· (2)-(4反65，173，1911)-2，16-二酮基-19-[7-甲氧基各甲基 -2-(4-異丙基p塞唑-2-基）p奎啉-4-基氧基]-15-N-曱基-1，3，15-三氮三 環并[15.3.0.0]二十-7-烯-4-羧酸乙酯74b之製備.化合物74b 係按照如關於化合物54c所述之程序，合成自化合物43b與 73b，為白色固體，93%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 704 (MH+). (2)-(4尺，65，165，18尺)-2，15-二酮基-18-[7-甲氧基-8-甲基 Q -2-(4·異丙基p塞唑_2-基）p奎啉-4-基氧基]-14-N-甲基-1，3，14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-羧酸75a之製備.化合物75a係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物74a合成，為白 色固體，32%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 662 (MH+). 步鑕L ·* (2)-(411，68，173，191〇-2，16-二酮基-19-[7-甲氧基-8-甲基 _2_(4-異丙基v塞唑-2-基 >查啉·4-基氧基HSN-曱基-1，3，15-三氡三 環并[15.3.0.0]十九-7-烯-4-叛酸75b之製備.化合物75b係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物74b合成，為白 138181 •179- 200936131 色固體，36%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 676 (MH+). 〇(41^5，168，1811)-[2，15-二酮基-18-[7-曱氧基-8-甲基 -2-(4-異丙基嘧唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-14-N-甲基-1,3,14-三氮三 環并[14.3.0.0]十九-7-烯-4-基]徵基（1-甲基-環丙基）確醯胺76a 之製備.化合物76a係按照如關於化合物S6c所述之程序， 自化合物75a與1-甲基-環丙基績醯胺合成，為白色固體， 產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 779 (MH+). # .·闷-(411，68，173，191〇-[2，16-二酮基-19-[7-甲氧基-8-甲基 -2-(4-異丙基違唾-2-基 >奎琳-4-基氧基]-15-N-甲基-1，3，15-三氮三 環并[15.3.0.0]十九-7-烯-4-基]艘基（1-曱基-環丙基）續醯胺76b 之製備·化合物76b係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物75b與1-甲基-環丙基磺醯胺合成，為白色固體，27% 產率。
MS (ESI, EI+) m/z = 793 (MH+). 實例12 環丙烷磺醯胺82之製備
環丙烷磺醯胺82之合成係示於圖式14中 # .· N-Boc-環丙烧績醢胺77之製備·於環丙烧續醯胺 (10.72 克，88.6 毫莫耳）、TEA (13.9 毫升，100.4 毫莫耳）及(4_ 138181 • 180· 200936131 二甲胺基）吡啶（1.11克，9.07毫莫耳）在DCM (160毫升）中之經 攪拌溶液内，在〇°C下，逐滴添加Boc20 (21.88克，100.4毫莫 耳）在DCM (100毫升）中之溶液，歷經30分鐘。使混合物溫 熱至室溫，並攪拌3小時。然後，將混合物以IN HC1、水及 鹽水洗滌。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓 下濃縮，並以己烷研製，產生化合物77，為白色粉末，87% 產率。
1H NMR (CDC13，400 MHz) <5 0.92 (td，J = 1.72 Hz 與 J = 6.40 Hz, 2H)， 1·49 (s，9H)，1.59 (td，J = 1.72 與 6.40 Hz，2H), 1.95 (m，2H).
1, nBuLi Z BrCH2OBn 圖式14
#鑕5 : N-Boc-1-苄氧基-環丙烷磺醯胺78之製備.於化合 物77 (500毫克，2.26毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之經攪拌 溶液内，在-80°C下，逐滴添加nBuLi (2.26毫升，5.65毫莫耳）。 將混合物於-80°C下攪拌10分鐘，並在-80°C下逐滴添加溴基 曱基苯（271微升，3.39毫莫耳）。接著，使混合物溫熱至-30 °C。然後慢慢添加水，接著為EtOAc。使有機物質以Na2S04 脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化 (EtOAc/DCM)，產生化合物78，為白色粉末，30%產率。 138181 -181 - 200936131 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 1,04 (td，J = 1.72 Hz 與 J = 6.40 Hz，2H)， 1.49 (s，9H)，1.73 (td，J = 1.72 與 6.40 Hz，2H)，3.78 (s，2H)，4.56 (s，2H)， 7.07 (br s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H). #^C-，N-Boc-l-羥甲基-環丙烷磺醯胺79之製備.使化合
物 78 (2 克，5.87 毫莫耳）在 Η-Cube® (Thales Technology)中，以 Pd/C 10%藥筒，於20巴及50°C下反應。使粗製物質在矽膠上藉層 析純化（EtOAc/DCM)，產生化合物79，70%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.09 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.61 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 8.23 (br s, 1H). / N-Boc-1-曱醯基環丙烷磺醯胺80之製備.於化合 物79 (100毫克，0.39毫莫耳）在DCM (2毫升）中之經攪拌溶液 内，添加氟鉻酸吡錠（130毫克，0.60毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌16小時，並以DCM經過矽膠管柱過濾，且使有 機溶液在減壓下濃縮，產生化合物80，66%產率。 NMR (CDC13> 400 MHz) <5 1.49 (s, 9H), 1.76 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 9.91 (s, 1H). #锣£ ·· N-Boc-1-乙炔基-環丙烷磺醯胺81之製備.於化合 物80 (230毫克，0.92毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之經攪拌溶 液内，在0°C下，添加K2C03 (255毫克，1.84毫莫耳）與Ohira-Bestmann 試劑（215 克，1.10 毫莫耳)kii. 2008, 4P，4454)。將 混合物於室溫下攪拌16小時，並在減壓下濃縮。添加水、 EtOAc及檸檬酸，以致使pH至4-5 〇使有機物質以Na2S04脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物81，85%產 率。 138181 -182- 200936131 NMR (CDC13,400 MHz) <5 1.50 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.92 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H). 1-乙炔基-環丙烷磺醯胺82之製備· 將化合物81 (200毫克，0.81毫莫耳）與TFA (0.3毫升）在DCM (5毫升）中之 混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物， 並使粗製物質於矽膠上藉層析純化（MeOH/DCM)，產生化合 物82，70%產率。
iH NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.43 (td，J = 2.90 與 4.80 Ηζ，2ίί)，1.70 (td，J = 2.90 與 4.80 Hz，2H)，2.38 (s，1H)，4.79 (s，2H). 實例13
大環化合物83之製備 R7
83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H 83b: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = CH3 83c: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = F 83d: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl 83e: R5' = OCH3, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H 83f: Rs，= H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3 83g: Rs，= H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H 83h: R5' = H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = Br 大環化合物83之合成係以化合物83b說明，如圖式15中所 示，其中化合物83中之115’，116’，尺7’及118’係與化合物56中所 138181 -183- 200936131 定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物83。 (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-曱氧基 _8_ 甲基 _2_(4_ 異丙基 p塞峻-2-基）p奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-l，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（i_乙炔基環丙基）續醯胺咖之製 備.化合物83b係按照如關於化合物56c所述之程序’自化 合物55b與82合成，為白色固體，3〇%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 775 (MH+). 圖式15
實例14
經取代，奎啉類88之製備 OH
88a:R8，= Cl,A = CF3 88b： R8 = CH3, A = /Pr 88c:R8=CH3,A = CF3 88d:R8，= Cl,A = /Pr 經取代p奎淋類之合成係示於圖式16中，其中化合物87中 138181 -184- 200936131 之R8 ’及A係與化合物88中所定義者相同。 録71 .· 4-乙氧基三氟-丁 -3-烯-2-酮84之製備.於-10°C及 氮氣下，將乙基乙浠基醚（5克，1當量）逐滴添加至三氟醋 酸酐（10毫升，1.05當量）與4-二甲胺基吡啶（80毫克，0.06當 量）在DCM (90毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物在0 °C下攪拌8小時，並使其在室溫下溫熱過夜。然後，將混合 物倒入冷NaHC03水溶液中。分離有機層，以水與鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 84，為褐色油，87%產率。 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H).
圖式16
138181 -185- 200936131
#微5 .* 3-三氟甲基-lH-p比唑86a之製備.於單氯化肼（6.62 克，1.6當量）在EtOH (300毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添 加EtOH (200毫升）中之化合物84 (10.16克，1當量）。使反應 混合物回流6小時’並蒸發至乾涸。將水與Et〇Ac添加至殘 留物中。將有機層以水與鹽水洗務，以Na2 S04脫水乾燥，❹ 過濾，及在減壓下濃縮’產生化合物86a，為褐色固體，86% 產率。 1H NMR (CDC13, 376 MHz) δ 6.66 (d, J = 2.30 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.30 Hz, 1H) ； 19F NMR (CDC13, MHz) δ 61.41 (s, 3F). #耀C .· 1-二甲胺基-4-甲基-戊烯_3_酮85之製備.將3_ 甲基丁 -2-酮（2.5克，1當量）與二甲基曱醯胺二乙基縮駿（746 毫升，1.5當量）於100°C下加熱4天，而得化合物85，為黃色 黏稠油，80%產率，將其直接使用於下一步驟中，無需進〇 一步純化。 NMR (DMSO-c^, 400 MHz) <5 0.94 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.74 (br s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 4.96 (d, J = 12.97 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 12.97 Hz, 1H). #聲公.* 3·異丙基-1H-吡唑86b之製備.將化合物85 (6.6 克，1當量）逐滴添加至單氣化胼（3 2克，丨當量）、硫酸（113 毫升）及％0 (6毫升）之經攪拌溶液中。將反應混合物於胡 138181 -186· 200936131 C下攪拌2小時。然後，以1N Na〇H使混合物中和，並以乙 醚萃取。使有機層以Nasser脫水乾燥，過濾，及在減壓下 浪縮，產生化合物86b，為米黃色固體，94%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) <5 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H).1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H). 步雜£·· 8-氯基-7-曱氧基-4-(4-甲氧基-爷氧基)-2-(3-三氟曱基 -lH-p比吐-1-基）-峻淋87a之製備·於化合物86a (821毫克，1.1 當量）在無水DMF (20毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。匚下， 分次添加NaH (241毫克，U當量）。將反應混合物於室溫下 攪拌1小時後，添加化合物46d (2克，1當量），並將混合物 在90°C下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫後，添加 EtOAc。將有機相以HC1 (2.5N)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（石 油醚/DCM，50/50)，而得化合物65a，為白色固體，51%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 461.9 (ΜΗ ). 7-曱氧基-4-(4-甲氧基-辛氧基)各曱基-2-(3-三氟曱基 -1H-吡唑-1-基）-喳啉87c之製備·化合物87c係按照如關於化 合物86a所述之程序，自化合物46b與86a合成，為白色固 體，19%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.64 (s, 3Η), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.75 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.08 138181 -187- 200936131
Hz, 1H), 8.88 (s, 1H). #雜G ·· 8-氯基-4-羥基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基）-喳啉88a之製備.將ACN (10毫升）中之化合物87 (800毫 克，1 當量）、CeCl3 · 7H20 (965 毫克，1.5 當量）及 Nal (258 毫 克，1當量），於85°C下，在微波照射下攪拌1小時。添加水， 並以IN HC1使混合物酸化至pH 5。以乙醚萃取反應混合物。 使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉層析純化（MeOH/DCM)，而得化合物 〇 86，為米黃色固體，96%產率。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.02 (s, 3Η), 7.07 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 343.9 (MH+). #鏍孖.· 4-羥基-7-曱氧基-8-甲基-2-(3-異丙基吡唑-1-基）-喹啉 88b之製備.將化合物86b (350毫克，1當量）與化合物46b (480毫克，6當量）在N-甲基四氫吡咯酮（5毫升）中之溶液於 200°C下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫後，添加水。q 將混合物以EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗製物質於矽膠上藉層析純化（EtOAc/DCM)。 在乙醚中再結晶，獲得化合物88b，為白色固體，49%產率。 λΗ NMR (CDC13, 376 MHz) δ 1.35 (s, 3Η), 1.36 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, J = 2.65 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 298 (MH+). #鑕/ : 4-羥基-7-曱氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱基-1H-吡唑-1- 138181 200936131 基）-峻啉88c之製備.使化合物87c (885毫克，1.99毫莫耳）、 甲酸銨（629毫克，9.98毫莫耳）及Pd/C (89毫克，10%w)在EtOH (16毫升）中之混合物回流1小時。然後，使反應物經過矽藻 土過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物以DCM稀釋，且以水 洗滌。使有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃 縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtO Ac)，產生化合物 88c，為白色固體，93%產率。 2H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.54 (s, 3Η), 3.94 (s, 3H), 7.06 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.18 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.89 (s, 1H). #鏔·/ .· 8-氣基-4-羥基-7-曱氧基-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基）-喹啉88d之製備.將化合物46a (500毫克，1.37毫莫耳）與化 合物86b (452毫克，4.11毫莫耳）在N-甲基四氫吡咯酮（2毫升） 中之混合物，於200°C下，在微波輻射下攪拌30分鐘。使反 應混合物冷卻至室溫後，添加水。然後，將反應混合物以 EtOAc萃取，以Na2S04脫水乾燦，過濾，在減壓下濃縮，並 於矽膠上藉層析純化（DCM/EtOAc)，產生化合物88d，為白色 固體，35%產率。 lR NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (s, 3Η), 1.28 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.16 (d, 9.32 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.69 (s, 1H). 實例15 大環化合物91之製備 138181 -189- 200936131
91a: R8' = Cl, A = CF3, R' = CH3 91b: R8' = CH3, A = /Pr, R' = CH3 91c: R8' = CH3, A = CF3, R' = CH3 91d: R8' = Cl, A = iPr, R1 = CH3 91e: R8' = Cl, A = CF3, R' = H 91f: R8' = CH3, A = iPr, R' = H 91g: R8' = CH3, A = CF3, R' = H 大環化合物91之合成係示於圖式17中，其中化合物89與 90中之R8’及A係與化合物91中所定義者相同。 .· (2)-(411，68，153，173)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯89a之製備.化合物 89a係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88a 合成，為米黃色固體，40%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 705 (MH+). 138181 -190- 200936131 圖式17
#聲5 .· 〇(411，65，155，175)-17-[8-甲基-7-甲氧基_2_(3_異丙基 -1H-吡唑-1-基)喳啉-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基^二仏三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯4-羧酸乙酯89b之製備.化合物 89b係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88b 合成，為白色泡沫物，50%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 659 (MH+). #^C··以)-(4反65，153，175)-17-[7-甲氧基-8-甲基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基）喳啉-4-基氧基]-13_N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-羧酸乙酯89c之製備.化合物 138181 -191- 200936131 89c係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88c 合成，為褐色泡沫物，80%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 685 (MH+). 夕耀£> .· (2)-(4尺，68，158，173)-17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-峨唾-1-基）峻琳-4-基氧基Η3·Ν_曱基_2，14_二酮基_u，13_三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯·4-羧酸乙酯89d之製備.化合物 89d係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與88d 合成，為褐色泡沫物，90%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 679 (MH+). ❹ #耀£·· (2)-(4尺風155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唾-1-基）p奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸90a之製備·化合物90a 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89a合成， 為白色固體，77%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 677 (MH+). .· 〇(411，68，155，178)-17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 ^ -1H-吡唑-1-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-稀>4-羧酸90b之製備·化合物90b 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89b合成， 為黃色固體，50%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 631 (MH+). 步鑕G:以)-(4凡65，155，175)-17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱基 -11"1-吡唑-1-基）喳淋-4-基氧基]-13-队甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三 氮二環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸90c之製備.化合物90c 138181 -192- 200936131 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89c合成’ 為淡黃色固體，18%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 657 (MH+). #雜孖.·（幻-(4尺邳，158，175)-17-[8-氣基_7_甲氧基-2-(3-異丙基 •出_吡唑小基）pi：11 林-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮一環弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-缓酸90d之製備.化合物90d 係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物89d合成， 為淡黃色固體，36%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 650 (MH+). 步獄/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲基 -1H-吡唑-1-基 >查啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]艘基（ι_曱基環丙基）續醯胺 91a之製備.化合物91a係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90a與1-曱基環丙基磺醯胺合成，為白色固體， 12%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 794 (MH+). #鑕/.’（2)-(4尺風155，173)-[17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-吡唑-1-基）p奎啉-4-基氧基]-13_N-甲基-2，14-二酮基-i，3，13_二 氮二％并[13.3.0.0]十八-7-浠-4-基]幾基（1-甲基環丙基）續酿胺 91b之製備·化合物91b係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90b與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固 體，30%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 748 (MH+).
#^[.’(Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-甲氧基各甲基-2-(3-三氣甲 A 138181 -193- 200936131 -lH-p比唾小基啉_4·基氧基]_13_N甲基·，二酮基以办三 氮二環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4,基]羰基（ι_甲基環丙基）磺醯胺 91c之製備·化合物91c係按照如關於化合物56c所述之程 序，自化合物90c與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固體， 9%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 774 (MH+). # 〇(411风155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 _1H_P比唾-1·基 >奎啉斗基氧基H3-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基）磺醯胺® 91d之製備·化合物91d係按照如關於化合物56c所述之程 序’自化合物90d與1-甲基環丙基磺醯胺合成，為白色固 體，28%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 768 (MH+). 黄#M .· 〇(4反68，153，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(3-三氟甲 基-1H-吡唑小基）峻啉_4_基氧基]_13_N_曱基_214_二酮基_1313_ 三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺91e ^ 〇 之製備.化合物91e係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物90a與環丙基磺醯胺合成，為米黃色固體，46%產 率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 780 (MH+). #雜#:〇(4尺，63,155，175)-[17-[8-甲基-7-甲氧基-2-(3-異丙基 -1H-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三 氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（環丙基）磺醯胺91f之製 備.化合物91f係按照如關於化合物56c所述之程序，自化 138181 -194- 200936131 合物90b與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，30%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+). #耀0 .· (ZH4R，6S，15S，17S)-[17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(3-三氟曱 基-1H-吡唑-i_基）喹啉_4_基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺91g 之製備.化合物91g係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物90c與環丙基磺醯胺合成，為白色固體，46%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 760 (MH+). 實例16 大環化合物96之製備
96a: Rs，= H, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H 96b: Rs，= H, Rff =H, RT - OCH3, R8' = CH3 96c: R5' = H, R6' = H, R7' = 〇CH3, R8' = F 96d: R5' = H, R6' = H, RT = 〇CH3, Rff = a 96e: Ry = 〇CH3,R6* =H,RT = OCH3,R8'=] 96f: Rs' = H, R6* = OCH3, RT = H, R*’ = CH3 96g: R5, = H, R6' = OCH3, RT » a, R8' = H 96h: R5' = H, R6' = H, R7 = OCH3, R8' = Br 大環化合物96之合成係以化合物96d說明，如圖式π中所 示，其中化合物92至96中之^，，^’，^，及圮’係與化合物邠 中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物％。 138181 -195- 200936131 .· N-(6-乙醯基-2-氣基_3_甲氧苯基）5異丙基異噚唑·3_ 竣醯胺92d之製備.於5-異丙基異号唑各缓酸（35克，22·6 毫莫耳）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在〇β(：及氮氣 下，添加無水DMF (數滴）與氣化草醯口 82毫升，43·2毫莫 耳）。於氣體排氣結束時，使反應混合物溫熱至室溫。將混 合物在室溫下攪拌2小時，及蒸發。於氮氣下添加二氧陸圜 (7〇毫升）’接著為1-(2-胺基-3_氣基_4_甲氧基_苯基）_乙酮4〇d (4.10克’ 20.6毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。將反 應混合物在室溫下攪拌16小時。然後添加NaHC〇3。以Et〇Ac © 萃取混合物。使有機物質以NasSO4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。將粗製物質於Et20中研製，產生化合物92d， 為褐色固體，60%產率。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.76 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 334-3.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
138181 -196- 200936131 ❹
圖式18
K7
#聲5 : 8-氯基-2 (5-異丙基-異噚唑_3基）7甲 氧基-邊p林-4- 醇93d之製備.化合物93d係按照如關於化合物4加所述之 程序’自化合物92d合成，為白色固體，定量產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.17-3.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H). 138181 -197- 200936131 步微C .· (2)-(4尺，65，155，175)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(5-異丙基異 p号唑-3-基>4啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯4-羧酸乙酯94d之製備.化合物94d 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與93d合 成，為米黃色固體，56%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 680 (MH+). # : 〇(4尺，68，155，173)-17-[8-氯基-7-曱氧基-2-(5-異丙基異 呤唑-3-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸95d之製備.化合物95d係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物94d合成，為白 色固體，10%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 652 (MH+). #，聚£/(2)-(4氏65，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(5_異丙基異 噚唑-3-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基)磺醢胺96d之 製備.化合物96d係按照如關於化合物56c所述之程序，自 化合物95d合成，為白色固體，16%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 769 (MH+). 實例17 大環化合物101之製備 200936131
大環化合物101之合成係以化合物l〇ld說明，如圖式19中 所示’其中化合物92至96中之圮’，尺6’，尺7，及圮’係與化合物 56中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合物1〇ι。 # .· N-(6-乙醯基-2-氣基-3-曱氧苯基）_2_異丙基p塞唑_4_ ❿ 羧醯胺97d之製備·於2-異丙基-1，3-p塞唑冬羧酸（3.5克，20.4 毫莫耳）在DCM (35毫升）中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添 加氯化草醯（3.46毫升，40.9毫莫耳）與數滴無水DMF。於氣 體排氣結束時，使混合物在室溫下溫熱，然後攪拌2小時。 使反應混合物在減壓下濃縮，並溶解於二氧陸圜（7〇毫升） 中。接著，慢慢添加1-(2-胺基-3-氣基_4-甲氧基-苯基)_乙酮40d (3.71克，18.6毫莫耳）在二氧陸圜（15毫升）中之溶液。將混 二物於室溫下攪拌16小時。添加NaRC〇3。將混合物以 萃取’以NadO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗 138181 -199- 200936131 製物質在乙醚中研製’產生化合物97b，60%產率。 !H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (五重峰，J = 6.90 Hz, 1H)，3.98 (s，3H), 6.86 (d，J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 351 (MH ). 圖式19
#聲5 .· 8-氣基-2-(2-異丙基-嘧唑-4-基）-7-甲氧基-喹啉-4-醇 138181 -200- 200936131 98d之製備.將第三-丁醇（10毫升）中之化合物97d (352毫 克’ 1毫莫耳）與第三_ 丁醇鉀（236毫克，2.1毫莫耳），在密 封容器中，於12(TC下，在微波輻射下攪拌i小時。然後， 將混合物倒入乙醚中，以2.5N HC1酸化至pH 5，並以醋酸乙 酿萃取’及在減壓下濃縮，產生化合物98b，82%產率。 4 NMR (CDC13,400 MHz) (5 1.49 (s，3H)，1.51 (s，3H)，3.38-3.45 (五 重峰，J = 6.90 Hz，1H)，4·06 (s，3H)，6.70 (br s，1H)，7.05 (d，J = 9.35 Hz， 1H), 7.76 (s, 1H). 步鑕C .·(办(4尺，63，155，175)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 嗤-4-基）喹啉-4-基氧基]·13_Ν_曱基_2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯99d之製備· 化合物99d係 按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與98d合 成，為白色固體，31%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 696 (MH+). # 鑕1) ·· (Z)-(4R，6S,15S，17S)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 唑-4-基啉-4-基氧基]-13-N-甲基·2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸l〇〇d之製備.化合物100d係按照 如關於化合物S5c所述之程序，自化合物99d合成，為白色 固體，47%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 668 (MH+). #^£:(Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-異丙基嘧 唑-4-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1-甲基環丙基）續醯胺i〇id之 製備.化合物10M係按照如關於化合物56c所述之程序，自 138181 -201 - 200936131 化合物100d合成，為白色固體，38%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 785 (MH+). 實例18 大環化合物110之製備 R7
110a: R5' = H, R6' = Η, R7' = OCH3, R8' = H 110b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3 110c: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F 1 lOd: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl llOe: R5, = OCH3, Rff = H, RT = OCH3, R8, = H 1 lOf: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = H, R8' = CH3 1 lOg: R5' = H, R6' = OCH3, R7' = Cl, R8' = H HOh: Rs，= H, R6' = H, RT = OCH3, R8' = Br 大環化合物110之合成係以化合物110d說明，如圖式20與 21中所示，其中化合物102至110中之R5’，R6’，R7’及R8’係與 化合物56中所定義者相同。相同程序亦可應用於其他化合 物 110。 #^A:N-(2-氣基-3-甲氧苯基）-2-羥亞胺基-乙醯胺102d之製 備.於硫酸鈉（58.5克，412毫莫耳）在水（100毫升）中之經攪 拌溶液内，添加水合氯醛（9.36克，56.6毫莫耳）在水（120毫升） 中之溶液。添加氯代茴香胺39d (10克，51.5毫莫耳），接著 為37% HC1 (20毫升）。然後添加羥胺（50%，在水中，4.7毫升， •202· 138181 200936131 154.5毫莫耳）在50毫升中之溶液，並使反應混合物回流90 分鐘。濾出懸浮之固體，且以水與醚洗滌。使有機物質以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生化合物 102d，為褐色固體。 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.86 (s, 3Η), 6.98 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.43 (s, 1H).
h2o2
化合物37 (C02)C12
#鑕召·* 7-氯基-6-曱氧基-1H-蚓哚-2,3-二酮103d之製備· 於 40°C下，將化合物l〇2d (10.46克，45.74毫莫耳）分次添加至BF3 • Et20中。然後，將混合物在90°C下加熱3小時。於冷卻至 室溫後，將反應混合物倒入碎冰中，並以EtOAc萃取。使有 機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且於矽 138181 -203- 200936131 膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)。使所獲得之化合物自EtOH 再結晶，產生化合物103d，為褐色固體，63%產率。 ^ NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.96 (s, 3Η), 6.79 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H). 胺基-3-氯基-4-甲氧基苯甲酸104d之製備.將化 合物 103d (6.03 克，28.52 毫莫耳）、NaOH (1.25 克，31.37 毫莫耳） 及NaCl (3.49克，59.89毫莫耳）在水（60毫升）中之懸浮液於室 溫下攪拌30分鐘，然後經冰冷卻。逐滴添加H202。將混合 物在0°C下攪拌20分鐘，並於室溫下3小時。以冰AcOH使反 ® 應混合物淬滅，過濾，且以水洗滌。使所獲得之固體溶於 DCM中，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗製物質於矽膠上藉層析純化（DCM/MeOH)，產生化合物 104d，為橘色固體，36%產率。 !H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 3.85 (s, 3Η), 6.41 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 6.77 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H). 步领D .· 2-胺基-3-氯基-4-曱氧基苯曱酸曱酯105d之製備· ^ 於化合物104d (1.9克，9.6毫莫耳）在無水DMF (25毫升）中之 經攪拌溶液内，在室溫下添加K2C03(1.32克，9.6毫莫耳）。 將反應混合物攪拌30分鐘，並添加碘化曱烷（0.77毫升，12.4 毫莫耳）。於室溫下2小時後，添加5%檸檬酸水溶液。以 EtOAc萃取混合物。將有機物質以水洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚 /EtOAc)，產生化合物105d，為米黃色固體，50%產率。
1H NMR (CDC13,400 MHz) δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (d, J 138181 -204- 200936131 =9.03 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.03 Hz, 1H). 3-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-羧醯胺基)-4-甲氧基苯甲 酸甲酯106d之製備.於化合物37 (758毫克，4.28毫莫耳）在 .無水DCM中之經攪拌溶液内，在〇°c下，添加氯化草醯(72〇 微升，8.56毫莫耳）與數滴DMF。將反應混合物於〇。(：下授拌 30分鐘’並在室溫下2小時。過濾混合物，在減壓下濃縮， 且溶於二氧陸園（3毫升）中。然後添加二氧陸園（6毫升）中 ©之化合物105d (770毫克，3.56毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下授拌16小時。蒸發溶劑。將水添加至混合物中。以Et〇Ac 萃取反應混合物。使有機物質以Na2s〇4脫水乾燥，過渡， 在減壓下濃縮，並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產 生化合物106d，為淡黃色固體，92%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.19 (d, J = 6.63 Hz, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H). ❹ 步耀F .· 8-氣基-2-(4-異丙基-嘍唑-2-基）-7-甲氧基喳唑啉斗 醇107d之製備.於化合物106d (1.32克’ 3,58毫莫耳）在 EtOH/H2〇(l/l，1〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加u〇h(i〇3 毫克’ 4.29毫莫耳）。將反應混合物在6yc下攪拌2小時。添 加檸檬酸水溶液（5%)，並以Et0Ac萃取混合物。使有機物質 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將殘留物與 甲脒（26毫升）於i5(Tc下一起攪拌4小時，並使混合物冷卻至 室溫過夜。將混合物倒入水中，且以DCM萃取。使有機物 質以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並於矽膠上 138181 -205- 200936131 藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物107d，為米黃色固 體，58%產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.32 (d, J = 6.71 Hz, 6H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). # : (2)-(4見65，155，178)-17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-異丙基嘍 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-浠-4-羧酸乙酯108d之製備.化合物108d 係按照如關於化合物54c所述之程序，自化合物53與107d合 ® 成，為黃色油，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 697 (MH+). #腐孖/以)-(411，68，155,178)-17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸109d之製備.化合物109d係按 照如關於化合物55c所述之程序，自化合物108d合成，為白 色固體，16%產率。 ❹ MS (ESI, EI+) m/z = 669 (MH+). #腐/.· (2)-(411，65，155，175)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-異丙基噻 唑-2-基）喹唑啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-曱基環丙基）磺醯胺110d 之製備.化合物110d係按照如關於化合物56c所述之程序， 自化合物109d合成，為白色固體，16%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 786 (MH+). 138181 -206- 200936131 圖式21
RT
109 110 實例19 Ο 大環化合物91e之製備
138181 -207- 200936131 大環化合物91e之合成係示於圖式22中。 #鑕1· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟曱基）_1H_吡唾小 基）峻林-4-基氧基）四氫吡p各-1，2-二幾酸1-第三-丁基2_曱醋112 之製備.化合物112係按照如關於化合物54c所述之程序， 自N-Boc-反式-4-經基-L-膽胺酸-曱基6旨111與化合物88a合成， 為米黃色泡沫物，90%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 571 (MH+). 夕雜β· (2S，4S)-l-(第三-丁乳幾基）-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三 氟甲基）-1Η-ρ比嗤-1-基）p奎琳-4-基氧基）四氫p比嘻_2_竣酸;Q3之 〇 製備· 於化合物112 (650毫克，1.13毫莫耳）在THF (12毫升） 中之經攪拌溶液内’添加LiOH (82毫克，3.41毫莫耳）與水。 將反應混合物在室溫下擾拌16小時，並以in HC1酸化至pH 5-6。以EtOAc萃取水層。使有機物質以Na2S04脫水乾燥’過 濾，及在減壓下濃縮，產生化合物113，為粉紅色固體，95% 產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 558 (MH+). # .· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-曱氧基-2-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基 >套淋-4-基氧基）_2_(己_5_烯基（甲基）胺甲醯基）四氫吡咯 -1-叛酸第三-丁醋114之製備.化合物114係按照如關於化 合物48所述之程序，自化合物32a與113合成’為白色泡沫 物，87%產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 653 (MH+). 138181 -208- 200936131 圖式22
#鑕/) .· (2S，4S)-4-(8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基）喳啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-N-甲基四氫吡咯-2-羧醯胺 115之製備.化合物115係按照如關於化合物82所述之程 序，自化合物114合成，為白色固體，定量產率。 MS (ESI, ΕΓ) m/z = 553 (MH+). # 鑕£ .· (lR,2S)-l-((2S，4S)-4-(8-氯基-7-曱氧基-2-(3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基）-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯 138181 -209- 200936131 基）四氫吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯116之製 備.化合物116係按照如關於化合物50所述之程序，自化 合物33與115合成，為白色固體，75%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 734 (MH+). # ,鐵 F .· (lR，2S)-l-((2S，4S)-4-(8-氯基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）喹啉-4-基氧基）-2-(己-5-烯基（甲基）胺甲醯 基）四氮吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸117之製備. 化合物117係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物 116合成，為白色固體，60%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 706 (MH+). #耀<3 .· (2S,4S)-4-(8-氣基-7-曱氧基-2-P-(三氟甲基）-1Η-吡唑 -1-基）喳啉-4-基氧基）-Nl-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-N2-(己-5-烯基）-N2-甲基四氫吡咯-1,2-二羧醯 胺118之製備.化合物118係按照如關於化合物56c所述之 程序，自化合物117與環丙基胺合成，為白色固體，40%產 率〇 MS (ESI, EI+) m/z = 809 (MH+). #鏘好：（2)-(4氏65,158，173)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(3-三氟甲 基-1H-吡唑小基）喳啉_4·基氧基]_13_N_甲基·214_二酮基_·1313_ 三氮三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（環丙基）磺醯胺91e 之製備·於化合物118 (55毫克，0·07毫莫耳）在已脫氣DCE (68毫升）中之經攪拌溶液内，在4〇°c下，添加处姐ΙΒ觸媒（1 毫克’ 2%莫耳）。將反應混合物於4〇°c下攪拌1小時後，添 加第二批次之Zhan IB觸媒（〇 5毫克）。將反應混合物在6〇。〇 138181 •210· 200936131 下攪拌1小時後，添加第三批次之Zhan IB觸媒（0.5毫克）。將 反應混合物於60°C下攪拌16小時。使混合物在減壓下濃縮， 並於矽膠上藉層析純化（石油醚/EtOAc)，產生化合物91e， 為米黃色固體，40%產率。 MS (ESI, EI+) m/z = 780 (MH+) 實例20
經取代喹啉類88之製備
88a: R8' = CH3, A = CF3 88b: R8' = Cl, A = CF3 88c:R8' = Cl,A = /Pr 88d:R8，= CH3,A = iPr 經取代喹啉類之合成係示於圖式23中，其中化合物119中 之R8 ’及A係與化合物88中所定義者相同。
圖式23
#鑕她：4,8-二氯-7-曱氧基-2-(3-(三氟曱基）-111-吡唑-1-基）喹 啉119b之合成.將化合物45d (5克，19毫莫耳）與3-三氟甲 138181 -211- 200936131 基吡唑86a (7.76克，57毫莫耳）之混合物於120°C下加熱4-6小 時，並藉LCMS與TLC追蹤反應。使反應混合物藉發膠管柱 純化（分離單與二吡唑），使用DCM與庚烷作為流動相，產 生化合物119b (3.5克），51%產率。 夕微β .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比<»坐-1-基 >奎啦 -4-醇88b之合成.於化合物119b (250毫克）在DMSO (2.5毫 升）中之溶液内，添加CHsCOOK (3當量）、水（2當量）。將反 應混合物加熱至140°C，歷經4小時。在冷卻至室溫後，將 水（1毫升）於擾拌下慢慢添加至反應混合物中。過濾固體，® 並以水洗滌，產生化合物88b，>80%產率。在另一反應中， 當使用5當量CH3 COOK時，反應係在1小時内完成。 實例21 大環化合物68b之製備
大環化合物68b之合成係示於圖式24與25中。 # ·· (lR，2S)-l-(第三·丁氧羰基胺基）_2_乙烯基環丙烷羧 138181 -212- 200936131 k 121之σ成.在至溫下，使化合物120 (51克）溶於THF (170 毫升）中。添加水中之氫氧化鈉（147當量，在17〇毫升中）。 將反應混合物於室溫下授拌15小時，溫熱至筑，歷經15 小時，然後冷卻，接著以5Μ Ηα中和。在以5Μ Ηα中和後， 以DCM萃取反應混合物。將有機層以水與鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，產生化合物121 (47.7克）， 為濃稠黃色油，99%產率。 圖式24
# (1R’2S)-1-(1-曱基環丙基磺醯基_胺甲醯基）_2_乙烯基 環丙基胺基甲酸第三-丁酯122之合成.在室溫及氬氣下， 使化合物121 (104.6克）溶於THF (1.0升）中。添加CDI (1.5當量） ’並使反應混合物回流2〇分鐘。使反應混合物冷卻至4_6。〇 後’添加磺醯胺（1.5當量）’接著添加DBU (2當量）。在室温 下攪拌64小時後，將反應混合物以DCM稀釋，以1M HC1中 和’及以飽和鹽水洗滌至pH 7。使有機物質以硫酸鈉脫水 乾燥，及濃縮，而得灰白色固體’ 106.4克。自甲酵/水結晶， 138181 -213- 200936131 獲得化合物122 (91克），為白色固體，77%產率。 #鏘C .· (1R,2S)-1-胺基-N-(l-曱基環丙基磺醯基）-2-乙烯基環 丙烷羧醯胺鹽酸鹽123之合成.使化合物122 (51.5克）懸浮 於甲醇（150毫升）中。將氯化乙醯（3當量）在曱醇中之溶液添 加至此懸浮液中。將反應混合物在50°C下加熱3小時。使反 應混合物於45-50°C下濃縮，並與DCM共蒸發，而得化合物 123 (42.4克），為白色粉末，102%產率，此係由於DCM所致。 圖式25
138181 -214- 200936131 #聲！> .· (2S，4S)-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）邊唑-2-基） 喳啉-4-基氧基）四氫吡咯_ι，2-二羧酸1-第三-丁基2-甲酯124之 合成.在氬氣下，使三苯膦（1.5當量）溶於180毫升四氫呋 喃中。使溶液冷卻至0-5°C。慢慢添加DIAD (1.5當量），歷經 15-20分鐘期間。在〇-5°C之溫度下，添加化合物65b (20克，1 當量），歷經5-10分鐘。添加化合物in (17.6克，1.2當量）， 並使反應混合物溫熱至室溫。一小時後，使反應混合物於 真空及40-45°C下濃縮，且將粗製物以MeOH、TBME及庚烷 研製，產生化合物124 (22.24克），為白色粉末，67%產率與 98.7%純度。 MS： m/z (ESI+) = 568.27 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 626.50 [M+OAc]', 100%. 黄耀£. (2S，4SH-(第三-丁氧羰基)-4-(7-甲氧基_8-甲基-2-(4-(三 氟甲基 >塞唾-2-基琳-4-基氧基）四氫p比洛-2-叛酸125之合 成.在室溫下’使化合物124 (22.24克）溶於THF (66毫升）中。 以一份添加水（66毫升）’接著為氩氧化鋰（5當量）。將反應 混合物在40°C下加熱3小時，冷卻，以5M HC1酸化，並以DCM 萃取。使有機相以Na2S04脫水乾燥’及在真空下濃縮，而 得化合物125 (21.33克）’為灰白色粉末，92%產率（7.5w% THF) 與99%純度。 MS : m/z (ESI+) = 554.24 [M+H]+，100% ; m/z (ESI ) = 552.37 [M-H]·， 100%. 步雜F ·· (2S，4S)-2-(己-5-烯基（甲基）胺甲醢基）-4-(7-甲氧基_8_ 曱基-2-(4-(三氟甲基）p塞嗤-2-基 >奎淋-4-基氧基）四氫p比洛_ι_叛 138181 -215- 200936131 酸第三-丁酯126之合成.在室溫下，使化合物125 (21.33克） 溶於無水DMF (48毫升）中。在室溫下，添加四氟硼酸0-(苯 并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基錁（1.25當量），並將反應混合物 攪拌10分鐘。添加化合物32b (1.1當量），且將反應混合物再 攪拌10-15分鐘。於冷卻至5°C後，添加二異丙基乙胺（3當量） 。在溫熱至室溫，歷經1小時後，將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，以鹽水與氯化銨洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空下濃縮，而得粗製126 (22.09克），為橘色泡沫物。使粗產 物自醋酸乙酯與庚烷結晶，獲得化合物126 (20.8克），為灰 U 白色粉末，90%產率與99%純度。 MS： m/z (ESI+) = 649.43 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 707.57 [M+OAc]', 100%. #鏘G .· (2S,4S)-N-(己-5-烯基)-4-(7-曱氧基-8-曱基-2-(4-(三氟甲 基）嘧唑-2-基）喳啉-4-基氧基）-N-曱基四氫吡咯-2-羧醯胺127 之合成.在氬氣及室溫下，使化合物126 (19.92克）懸浮於 無水曱醇（120毫升）中。個別地，將氯化乙醯（3當量）在10-20 ^ ❹ °C下添加至無水甲醇（60毫升）中。將此溶液於5°C下添加至 化合物126溶液中。將反應混合物在40°C下加熱3-4小時。於 反應完成後，使反應混合物在真空下濃縮，然後與200毫升 無水二氯甲烷共蒸發。接著，使產物於真空烘箱中在40-45 °C下乾燥。回收化合物127 (18.35克），為黃色泡沫物，定量 產率與100%純度（HPLC)。 MS： m/z (ESI+) = 549.31 [M+H]+, 100%； m/z (ESI') = 607.50 [M+OAc]', 100%. 138181 -216- 200936131 步耀// . (2S，4S)-N-(己-5-稀基）-l-(lH-咪唾-i_幾基）-4-(7-甲氧基 -8-甲基-2-(4-(三氟曱基）嘍唑_2_基）喹啉-4-基氧基）_N-甲基四氫 吡咯-2-羧醯胺128之合成·在氬氣下，使化合物127 (18.35 克）溶於無水二氣甲烷（37毫升）中。於室溫下添加n，—羰基 一味唾（2當量）。將反應混合物擾拌4〇分鐘。將混合物以 DCM稀釋，以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空下濃 縮。回收化合物128 (19.39克），為淡黃色泡沫物，99%產率， 歷經兩個步驟，與98%純度（HPLC)。 ❹ MS ： m/z (ESP) ： 701.63 [M+OAc]', 100%. # （2S，4S)-N2-(己-5-烯基 H-(7-曱氧基-8-曱基-2-(4-(三氟 曱基 >塞唑-2-基 >套淋-4-基氧基）-N2 -甲基-N1 -((1R，2S)-1-(1-曱基 環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）四氫吡咯4,2-二羧 酿胺129之合成.於室溫下，將化合物128 (18.89克）與123 在無水乙腈（76毫升）中混合，並於65°C下加熱，直到反應完 成為止。然後，在真空下濃縮反應混合物，產生第一種橘 〇色泡 沫物（36.21克）。使第一種泡朱物溶於DCM中，且以鹽 水重複洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得 第二種橘色泡沫物（25.08克）。使化合物129 (12.2克）自第二種 橘色泡洙物在DCM、醋酸乙酯及庚烷中之溶液結晶，為白 色固體，50.8%產率與98%純度。 MS : m/z (ESI+) = 819.54 [M+H]+，100% ; m/z (ESI·) = 817.60 [M-Η]·， 100%. ##/:1-曱基-環丙烷磺酸{(2)-(4尺站，153，178)-17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-三氟曱基塞唑-2-基)-喹啉~4-基氧基]-13-甲基-2,14-二 138181 • 217- 200936131 酮基-1,3，13-三氮-三環并[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基}-醯胺 68b之合成.在Ar及室溫下，使化合物129 (3.91克）溶於二 氣乙烷（980毫升）中。使溶液以氬脫氣，然後在73-77°C下加 熱。將二氯乙烷中之Zhan 1B觸媒（1%)慢慢添加至反應溶液 中。於25分鐘下，添加DCE中之另外1%觸媒。添加總計8% 觸媒，歷經4小時又20分鐘。以2-酼基菸鹼酸（”ΜΝΑΠ) (1克） 處理反應混合物。使反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃 縮至〜100毫升，然後以0.5Μ NaHC03水溶液洗滌。於已分離 之有機相中，添加MNA (1克），並將混合物在室溫下攪拌 55-65分鐘。將混合物以0.5M NaHC03 7jc溶液洗滌兩次，以 Na2 S04脫水乾燥，及過慮。將炭（11克）添加至有機溶液中， 且將混合物於室温下攪拌15小時。使混合物在真空下濃縮 至〜10-15毫升，及經過矽膠填充柱過濾。將粗製固體於溫熱 甲醇中研製，而得化合物68b (1.1克），為灰白色固體，30% 產率與98%純度。 MS : m/z (ESI+) = 791.47 [M+H]+, 100% ; m/z (ESI.) = 789.57 [M-H]-， 100%. 實例22 大環化合物62d之製備 200936131
62d 大環化合物62d之合成係示於圖式26與27中。 #鑕焱（lR,2S)-l-(環丙基磺醯基-胺曱醯基）-2-乙烯基環丙 基胺基甲酸第三-丁酯130之合成.在室溫下，使化合物121 (47.75克）溶於THF (480毫升）中。添加CDI (1.3當量），並使反 應混合物回流30分鐘。使反應混合物冷卻至20°C後，添加 磺醯胺（1.5當量），接著添加DBU (2當量）。在室溫下攪拌15 小時後，將反應混合物以DCM稀釋，以5M HC1中和，且以 飽和鹽水洗滌至pH 7。使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥，及 濃縮，而得灰白色固體，65克。自甲醇/水結晶，獲得化合 物130 (60.17克），為白色固體，87%產率。 #鏔5: (1R，2S)-1-胺基-N-(環丙基磺醯基）-2-乙烯基環丙烷羧 醯胺鹽酸鹽131之合成.使化合物130 (1克）懸浮於甲醇（2.5 毫升）中。將氯化乙醯（3當量）在甲醇中之溶液添加至此懸 浮液中。將反應混合物在50°C下加熱3小時。使反應混合物 於45-50°C下濃縮，並與DCM共蒸發，而得化合物131 (833毫 克），為白色泡沫物，103%產率，此係由於DCM所致。 138181 -219- 200936131
圖式26
130 131 #琛C : (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基u塞唑-2-基)-7-甲氧基喹 啉-4-基氧基）四氫吡咯-1，2-二羧酸1-第三-丁基2-曱酯132之合 成.使三苯膦（1.5當量）在氬氣下溶於250毫升四氫呋喃 中。使溶液冷卻至〇-5°C。慢慢添加DIAD (1.5當量），歷經15-20 分鐘期間。在〇-5°C之溫度下，添加化合物56d (25克，1當 量），歷經5-10分鐘。添加化合物111 (22.48克，1·2當量），並 使反應混合物溫熱至室溫。三小時後，使反應混合物於真 空及40-45°C下濃縮，且以MeOH、ΤΒΜΕ及庚烷研製粗製物， 產生化合物132 (30克），為白色粉末，70%產率與98.7%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 562.35 [M+H]+, 100%, 564.31, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 620.55 [M+OAc]·, 100%, 622.55 [M+OAc]', 35%. #驟/λ (2S，4S)-l-(第三-丁氡羰基）-4-(8-氣基-2-(4-異丙基，塞唑 Q -2-基）-7-曱氧基喹啉-4-基氧基）四氫吡咯-2-羧酸133之合成. 使化合物132 (20克）在室溫下溶於THF (66毫升）中。以一份 添加水（66毫升），接著為氫氧化鋰（5當量）。將反應混合物 在40°C下加熱3小時，冷卻，以5M HC1酸化，並以DCM萃取。 使有機相以Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得化合 物133 (20.57克），為黃色形式，99%產率與96-97%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 548.37 [M+H]+, 100%, 550.33, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 546.49 [M-Η]', 100%, 548.52 [M-H]', 35%. 138181 -220- 200936131
圖式27
#鑕£ .· (2S，4S)-4-(8-氯基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基）-7-甲氧基喹 啉-4-基氧基)-2-(己-5-烯基（曱基）胺甲醯基）四氫吡咯-1-羧酸第 三-丁酯134之合成.使化合物133 (20.5克）在室溫下溶於無 水DMF (48毫升）中。在室溫下添加0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基四氟硼酸錄（1.25當量），並將反應混合物 攪拌10分鐘。添加化合物32b (1.1當量），且將反應混合物再 攪拌10-15分鐘。於冷卻至5°C後，添加二異丙基乙胺（3當量） 138181 -221 - 200936131 。在溫熱至室溫，歷經1小時後，將反應混合物以醋酸乙酯 稀釋，以鹽水與氯化銨洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真 空下濃縮，而得粗製134 (22.09克），為橘色泡沫物。使粗產 物自醋酸乙酯與庚烷結晶，獲得化合物134 (20.55克），為白 色粉末，92%產率與98%純度。 MS ： m/z (ESI+) = 643.48 [M+H]+, 100%, 645.48, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI ) = 701.74 [M+OAc]', 100%, 703.71 [M+OAc]', 35%. # .· (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基嘍唑-2-基)-7-甲氧基喹 f| 啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-N-曱基四氫吡咯-2-羧醯胺鹽酸鹽 135之合成.在氬氣及室溫下，使化合物134 (20.37克）懸浮 於無水甲酵（120毫升）中。個別地，將氯化乙醯（3當量）在 10-20°C下添加至無水曱醇（70毫升）中。將此溶液於5°C下添 加至化合物134溶液中。將反應混合物在40°C下加熱3-4小 時。於反應完成後，使反應混合物在真空下濃縮，然後與 100毫升無水二氯曱烷共蒸發。接著，使產物於真空烘箱中 在40-45°C下乾燥。回收化合物135 (19.81克），為黃色泡沫物，^ ❹ 定量產率與100%純度(HPLC)。 MS ： m/z (ESI+) = 543.36 [M+H]+, 100%, 545.33, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI ) = 601.59 [M+OAc]·, 100%, 603.57 [M+OAc]', 35%. #鏔G : (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基嘧唑-2-基)-7-曱氧基喹 啉-4-基氧基）-N-(己-5-烯基）-1-(1Η-咪唑-1-羰基）-N-甲基四氫吡 咯-2-羧醯胺136之合成.使化合物135 (10克）在氬氣下溶於 無水二氣甲烷（20毫升）中。在室溫下添加1，Γ-羰基二咪唑（2 當量）。將反應混合物攪拌45分鐘。將混合物以DCM稀釋， 138181 -222- 200936131 以水洗蘇，以Na2 S〇4脫水乾燥’及在真空下浪縮。回收化 合物136 (9.9克），為灰白色泡沫物，99%產率與98%純度 (HPLC) 〇 MS ： m/z (ESI+) = 637.54 [M+Hf, 100%, 639.56, [M+H]+, 35%. # ·· (2S，4S)-4-(8-氣基-2-(4-異丙基噻唑-2-基）-7-甲氧基喹 啉_4_基氧基yN1 -((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基 環丙基）-N2-(己-5-烯基）-N2-曱基四氫吡咯-1,2-二羧醯胺137之 合成.將化合物136 (7.2克）與131於室溫下在無水乙腈（29 毫升）中混合，並於65°C下加熱’直到反應完成為止。然後， 在真空下濃縮反應混合物’產生第一種橘色泡沫物（14.0克） 。使第一種泡沫物溶於DCM中’且以鹽水重複洗滌’以 Na2S04脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得第二種橘色泡沫 物（9.63克）。使化合物137 (4.48克）自第二種橘色泡沫物在丙 酮與TBME中之溶液結晶，為白色固體，49%產率與98%純 度。第二份收取產物係獲得另外554毫克化合物137，因此 總產率為55%。 MS ： m/z (ESI+) = 799.61 [M+H]+, 100%, 801.57, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI—) = 797.72 [M+OAc]·，100%，799.71 [M+OAc]·，35%. #雜/:環丙烷磺酸{〇(4民65，153，175)-17-[8-氯基-2-(4-異丙基 -嘍唑-2-基）-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-13-曱基-2，14-二酮基 -1，3，13-三氮-三環并[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基}-醢胺62<!之 合成.在Ar及室溫下，使化合物137 (5.5克）溶於二氣乙烷 (1.375毫升）中。使溶液以氬脫氣，然後在73-77°C下加熱。將 二氣乙烷中之Zhan 1B觸媒（1%)慢慢添加至反應溶液中。於 138181 -223· 200936131 25分鐘下，添加另外1%在DCE中之觸媒。在45分鐘下，添 加2-巯基菸鹼酸（0.5當量）。使反應混合物冷卻至室溫，於真 空下濃縮至~130毫升，接著以0.5M NaHC03水溶液洗滌。在 已分離之有機相中，添加MNA (0.5當量），並將混合物於室 溫下攪拌55-65分鐘。將混合物以0.5M NaHC03水溶液洗滌兩 次，以Na2S04脫水乾燥，及過濾。將炭（5.5克）添加至有機 溶液中，且將混合物在室溫下攪拌15小時。使混合物於真 空下濃縮至〜10-15毫升，及經過矽膠填充柱過濾。使粗製固 體自熱甲醇與DCE結晶，而得化合物62d (2.87克），為白色 ® 固體，54%產率與98%純度。更多產物係以類似方式得自濾 液，獲得487毫克白色固體。因此總產率為63%。 MS ： m/z (ESI+) = 771.54 [M+H]+, 100%, 773.79, [M+H]+, 35% ； m/z (ESI') = 769.54 [M+OAc]', 100%, 771.61 [M+OAc]", 35%. 實例23 大環化合物Gd G2，G3&G4之製備
Gj :R8 = CI,R' = H G2:R8 = C1,R' = CH3 G3:R8 = CH3, R' = H G4:R8=CH3,R' = CH3 大環化合物Gl9 G2, G3及G4之合成係示於圖式28與29中。 138181 -224- 200936131 #麟^ .· N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）-4-溴基，塞唑_2_羧醯 胺Aii合成·於氮氣及0。(：下，將氯化草醯（6.77克，1.4當 量）逐滴添加至4-溴基嘧唑-2-羧酸（9.52克，1·2當量）在DCM (310毫升）與DMF (315微升）中之懸浮液内。將反應混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，然後於室溫下再90分鐘。接著，在減壓 下移除溶劑，而得氯化醯，直接使用於下一步驟中，無需 進一步純化。於氮氣下，將6-乙醢基-2-氣基-3-曱氧基苯胺（7.6 克’ 1當1)在1,4-二氧陸圜（310毫升）中之溶液，於〇°c下， 添加至氯化醯在1,4-二氧陸圜中之溶液内。將反應混合物在 室溫下攪拌2.5小時，並於減壓下移除溶劑。將殘留物在醚 中，然後在醋酸異丙酯中研製，產生化合物Ai，14%產率。
1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J =8.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
138181 -225- 200936131 圖式28
#鑕万.· N-(6-乙醯基-2-氣基-3-甲氧苯基)-4-(2-三甲基矽烷基） 乙炔基）嘧唑_2·羧醯胺&之合成.將化合物Αχ (3克，1當 量）、乙炔基三甲基矽烷（1.6毫升，1.5當量）、二異丙基胺（12 毫升）、三苯膦（0.081克，4%)、碘化銅①（0 〇59毫克，4%)、 (¾ Pd(PPh3 h (0.113克’ 2%)混合在一起’並於9〇°C下授拌過夜。 在冷卻至室溫後，添加二異丙基醚。藉過濾收集沉澱物， 以二異丙基醚與戊烷洗滌。使固體溶解於二氣甲烷中，且 以水洗滌。使有機層以NkSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，而得化合物h，為褐色固體，93%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) 5 0.29 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.91 Hz, 1H), (d, J = 8.65 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) m/z =407 (MH+), 138181 -226- 200936131
Ο 圖式29
LiOH h2o/thf
fi :R*=ci Fz: R8 = CHj
8_氣基-7-曱氧基-2-(4-乙炔基嘍唑-2-基奎啉斗醇^ 之合成·於化合物h (2.94克，1當量）在第三-丁醇（15毫升） 中之溶液内’添加第三-丁醇鉀（1.7克，2.1當量），並將混合 物於90 C下攪拌2小時。使第三_ 丁醇在真空中蒸發，且添 加水’然後藉由添加IN HC1酸化至pH 5。以二氣甲烷萃取 產物。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。將殘留物在二異丙基醚中研製，並過濾。使濾液於矽 138181 -227- 200936131 膠管柱上藉層析純化（甲醇/二氣甲烷），產生化合物Βι，為 橘色固體，48%產率。 NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 3.26 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 9.84 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) m/z = 316.92 (MH+). #聲/):(2)-(4反65，155，1711)-2，14-二酮基-17-羥基_13善甲基 -1,3,13-二氮二環并[13.3.0 0]十八_7_稀_4_緩酸甲酯D之合成 化合物D (米黃色粉末）係按照如關於化合物幻所述之程序 合成。 ❹ lU NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.64 (dd，J = 8.81 與 5.02 Hz, 1H)，1.69-1.77 (m， 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.10 (br s, 1H), 4.51-4.61 (m, 2H), 4.97 (t, J = 7.49 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 10.69 Hz, 1H)，5.63 (td, J = 10.76 與 5.64 Hz, 1H)，6.32 (s, 1H). #鏘丑··印-(4反68，155，173)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基噻Λ 唑-2-基 >套啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14_二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯Ei之合成.化合物Ei，非對 映異構物之混合物（褐色油），係按照如關於化合物54c所述 之程序，自化合物（^(740毫克，1當量）與化合物D (850毫 克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) m/z = 664.13 (MH+). #耀尸：（7)-(411，65,158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 138181 -228- 200936131 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸Fj之合成.化合物Fi(白色固 體）係按照如關於化合物55c所述之程序（藉HPLC純化），自 粗製化合物Ei合成，16%產率，歷經兩個步驟。 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26-1.33 (m, 2H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.54-1.56 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.2-2.32 (m, 2H), 2.62 (d, J = 13.64 Hz, 1H), 2.79-2.87 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.56 Hz 與 J = 2.38 Hz, 1H), 4.91 (t，J = 10.69 Hz, 1H), 4.94-4.98 ® (m，1H)，5.39-5.45 (m，1H)，5.46 (s，1H)，5.64 (td，J = 10.77 Hz 與 J = 4.68
Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.30 Hz, 1H). # 耀 G .· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-乙炔基 嘧唑-2-基）峻啉斗基氧基H3-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基（1-曱基-環丙基）績醯胺g2之 合成· 於氮氣下’將化合物(140毫克，1當量）與EDCI (82 0 毫克’ 2當量）在無水二氣甲烧(5毫升）中之溶液於室溫下攪 拌2小時。然後，在氮氣下添加曱基環丙基磺醯胺（116毫 克’ 4當量）與DBU (130毫克，2當量），並將反應混合物再 攪拌20小時。添加二氯甲烷與水，且分離兩層。將有機層 以水（三次）與鹽水洗滌，然後以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化 合物G2，為米黃色固體，33%產率。 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) ： (5 0.80-0.84 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 5H), 1.79-1.84 (m, 138181 •229- 200936131 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.80-3.84 (m，1H), 4.03-4.07 (m，1H), 4.08 (s，3H), 4.61 (td，J = 13.77 與 2.56 Hz, 1H), 4.89-4.97 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.43-5.49 (m, 1H), 5.64 (td, J = 10.73 與 5.78 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.24 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.24 Hz, 1H), 11.14 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 766.97 (MH+). .· N-(6-乙醯基-3-甲氧基-2-甲基苯基）-4-溴基嘧唑-2-羧醯胺A2之合成.化合物A2(米黃色固體）係按照如關於 化合物Ai所述之程序，自4-溴基毽唑-2-羧酸（5克，1當量） 與6-乙醯基-3-甲氧基-2-曱基苯胺（3.58克，1當量）合成，61% 產率。 2H NMR (CDC13,400 MHz) ： d 2.13 (s，3H)，2.59 (s，3H)，3.93 (s，3H)， 6.81 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 11.18 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 392 (MNa+). 步耀/ . N-(6-乙酿基-3-曱氧基-2-甲基苯基）-4-(2-三曱基碎炫 基）乙炔基）嘍唑-2-羧醯胺B2之合成.化合物B2(黃色固體） 係按照如關於化合物h所述之程序，自化合物A2(3.9克，1 當量）與乙炔基三甲基矽烷(2.2毫升，1.5當量）合成，98%產 率〇 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 0.29 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 11.05 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 409 (MNa+). 多1 ’鐵/ · 7-甲氧基-8-曱基-2-(4-乙块基p塞e圭_2-基）p奎p林-4-酵C2 200936131 之合成.化合物c2(白色固體）係按照如關於化合物q所 述之程序，自化合物B2 (3.81克，1當量）合成，21%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 2.44 (s, 3Η), 3.25 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 9.39 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 297 (MH+). # 耀尺.· 〇(411，65，155，17$)-17[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸曱酯E2之合成.化合物E2，非對 ® 映異構物之混合物（黃色泡沫物），係按照如關於化合物54c 所述之程序，自化合物C2(600毫克，1當量）與化合物D (768 毫克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) : m/z = 644 (MH+). #鑕1 ··(乙)-(411，65，155，175)-17[7-曱氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基嘍 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 弁[13.3.0.0]十八-7-稀 -4-叛酸F:之合成.化合物卩2(白色固 ❹ 體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物E2(2.08 克，1當量）合成。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.27-1.92 (m, 8Η), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4-4.09 (m, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.89-4.98 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.25 (d, J = Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 630 (MH+). #禮似.*〇(411,63，155，175)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙炔基 138181 -231 - 200936131 遠唑-2-基 >奎淋-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺Gi之合成· 化合物Gi (乳黃色固體）係按照如關於化合物所述之程序 (所要化合物藉HPLC之純化）’自化合物f2(63毫克，1當量） 與環丙基續酿胺(47毫克，4當量）合成，75%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.90-0.97 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 2H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 4H)，1.86-1.93 (m，1H), 1.94 (dd, J == 8.48 與 6.05 Hz, 1H), 2.15-2.21 (m， 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3-3.03 (m, ^ 1H), 3.04 (s, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.68 # 2.60 Hz, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.40-5.47 (m，1H)，5·64 (td，J = 10.79 與 5.70 Hz，1H)，7.28 (dd，J = 9.25 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 9.25 Hz, 1H), 11.21 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 753 (MH+). # (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[7-甲氧基-8-曱基-2-(4-乙炔基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 @ 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（環丙基）磺醯胺G3之合成· 化合物G3(米黃色固體）係按照如關於化合物G2所述之程 序，自化合物F2(120毫克，1當量）與環丙基磺醯胺（91毫克， 4當量）合成，35%產率。 !H NMR (CDCI3,400 MHz) ： δ 0.76-1.72 (m, 10H), 1.94 (dd, J = 8.45 與 6.04 Hz, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H)，2.39-2.46 (m，1H)，2.57-2.63 (m，1H), 2.68 (s, 3H), 2.84-3.04 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H)，3.99 (s，3H)，3.99-4.04 (m，1H), 4,61 (td, J = 13.45 與 2_65 Hz，1H)， 138181 -232- 200936131 4.89-4.94 (m，2H)，5.06 (s，1H)，5.39-5.46 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.78 與 5.77 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.17 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 733 (MH+). #鑕0 ··以)-(411，68，155，173)-[17-[7-曱氧基-8-甲基-2-(4-乙炔基 噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-1^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基（1-甲基環丙基）磺醯胺G4之 合成· 化合物G4(白色固體）係按照如關於化合物G2所述 之程序，自化合物F2(150毫克，1當量）與1-曱基環丙基磺醯 胺（138毫克，4當量）合成，8%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz)： δ 0.82-1.38 (m, 4Η), 1.53 (s, 3H), 1.55-1.84 (m, 5H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.57- 2.63 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4-4.04 (m, 1H), 4.58- 4.65 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.24 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.17 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 747.21 (MH+). 實例24 大環化合物Oh 〇2, o3及o4之製備 138181 233 - 200936131
\^'='=R,R, <RRI3>I3> b h Η Η c c c c « II «- :R8:Re-:Re 12 3 4 0000 大環化合物0^ 02 , 03及〇4之合成係示於圖式30與31中。 步雜A ·· 2-(三氟甲基噻唑）_4_叛酸乙酯Η之合成.將2,2,2-二氟乙醯胺（14··24克’ 1當量）與Lawesson氏試劑（30.6克，0.6 當量）在THF (120毫升）中之溶液於回流下攪拌18小時。使混 合物冷卻’添加溴丙酮酸乙酯（16毫升，1當量），並使反應 回流度過週末。使反應物冷卻’在真空中蒸發，且將所形 成之粗製物質以二氯甲烷萃取，及以水洗滌。將有機層以 NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使此油於 石夕膠上藉層析純化（石油醚/二氯曱烷），產生化合物Η，40% 產率。 1 H NMR (DMSO-c^, 400 MHz) ： <5 1.32 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 4.34 (q? j =7.10 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H) ； 19F NMR (DMS0-d6, 376 MHz) ： 5 -6Ο.29 (s, 3F) , MS (ESI, EI+) ： m/z = 225.9 (MH+). 步微β. 2-(三氟甲基 >塞唑斗羧酸鋰i之合成 化合物丨（粉 紅色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物H (12.14克’ 1當量）合成，75%產率。 138181 200936131 MS (ESI, EI+) : m/z = 198 (MH+).
圖式30
LiO
# .· N-(6-乙醯基-2-氯基-3-甲氧苯基）-2-(三氟甲基）噻唑 -4-羧醯胺&之合成.於氮氣及0°C下，將氯化草醯（1.9毫 升，1.4當量）逐滴添加至化合物I (4克，1.2當量）在DCM (120 毫升）與DMF (數滴）中之懸浮液内。將反應混合物在0°C下 攪拌30分鐘，然後於室溫下再3小時。在氮氣下藉過濾移除 固體，並蒸發濾液，而得黃色油。使此油溶解於二氧陸圜 (30毫升）中，且在氮氣下添加至6-乙醯基-2-氯基-3-曱氧基苯 胺（3.26克，1當量）在1，4-二氧陸圜（60毫升）中之溶液内。將 138181 - 235 - 200936131 反應混合物於室溫下攪拌3天。在減壓下移除溶劑，使殘留 物溶解於二氣曱烷中，以水洗滌，以！^25〇4脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將粗製油於Me0H/Et20混合物中研製，獲得 化合物，為白色固體，69%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 2.59 (s，3H)，4 (s，3H)，6.90 (d，J = 8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.28 (s, 1H) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： (5-61.08 (s, 3F). 圖式31
OH
138181 •236· 200936131 夕摩Z) .· 8-氣基-2-(2-(三氟甲基 >塞唑-4-基）-7-甲氧基喹啉斗 醇Li之合成.化合物Li (白色固體）係按照如關於化合物 q所述之程序，自化合物(1克，1當量）合成，26%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ (ppm) 4.07 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H)； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： 5 -61.14 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 360.91 (MH+). #雜£ ·· (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-三氟甲基 嘧唑-4-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-叛酸乙酿Μι之合成.化合物M]_， 非對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物1^(570毫克，1當量）與化合物53 (600毫克，χ 當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 722.04 (MH+). 步耀F ·· 〇-(411，65，153，173)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(2-三氟曱基 嘧唑-4-基 >奎啉-4_基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 %并[13.3.0.0]十八-7-坤-4-缓酸Νι之合成.化合物Νι係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物(1當量）合成。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.27-1.60 (m, 6Η), 1.81-1.93 (m, 1H) 2.21-2.26 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.81-2.88 (m 1H), 3-3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H) 4.09 (s, 3H)，4.57-4.64 (m，1H), 4.89-4.94 (m，1H)，4.99-5.02 (m, 1H)，5,22 (s，1H)，5.50-5.57 (m，1H)，5.65 (td，J = 10.75 與 4.70 Hz, 1H)，7.29 (d，J = 9.25 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H); 138181 -237- 200936131 19F NMR (CDC13,376 MHz) ： δ -60.90 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 693.98 (MH+). #，驟G .· 〇(411，65，155，178)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(2-三氟甲 基嘍唑-4-基）峻啉-4-基氧基]-13-：^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮 三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺〇1之合 成.化合物〇ι(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之 程序，自化合物Nj (115毫克，1當量）合成，21%產率。 lK NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.89-0.96 (m, 1Η), 1.06-1.17 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.17-2.23 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.91 (t，J = 10.69 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.75 與 5.10 Hz，1H)，5.15 (s，1H)，5.49-5.55 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.71 與 5.65 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 11.18 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDC13, 376 MHz) ： δ -60.89 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 797.02 (MH+). #聲尺/〇(4民63，153，178)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-三氟甲 基嘍唑-4-基啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮 三環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基機基-(ι_甲基環丙基）續醯胺〇2 之合成.化合物〇2(白色固體）係按照如關於化合物G2所 述之程序’自化合物Ni (80毫克’ 1當量）合成，19%產率。 1ηΆ NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.77-0.84 (m, 2Η), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.64-1.74 (m, 1H), 138181 -238- 200936131 1.79- 1.83 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.05 3H), 3.80- 3.84 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.71 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 8.86 與 5.07 Hz, 1H)，5.10 (s, 1H), 5.50-5.56 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.77 與 5.68 Hz，1H)，7.28 (d，J = 9.20
Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 1U6 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 811.03 (MH+). #振/ .· N-(6-乙醯基-3-曱氧基-2-曱基苯基）-4-(2-三氟曱基） 嘧唑-4-羧醯胺之合成.化合物K2(白色固體）係按照如 關於化合物&所述之程序，自化合物j (5.2克，L2當量）與 6-乙醯基-3-曱氧基-2-甲基苯胺（3.6克，1當量）合成，52%產 率。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 2.01 (s, 3Η), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J =8.81 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ)： m/z = 381 (MNa+). #聲广7-甲氧基各甲基-2-(2-三氟甲基-嘧唑-4-基）喹啉_4_ 醇之合成.化合物L2(褐色固體）係按照如關於化合物 q所述之程序（8〇°C過夜），自化合物κ2(3.76克，1當量）合 成’ 52%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 2.42 (s, 3Η), 3.98 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.45 (br s, 1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 341.06 (MH+). ##尺.· 〇(411，68，153，178)-17[7-甲氧基-8-甲基-2-(2-三氟甲基 噻唾-4-基）p奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 138181 -239- 200936131 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸曱酯m2之合成·化合物M2， 非對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物1^(359毫克，1當量）與化合物Β (4〇〇毫克，j 當1)合成’ 64%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 688 (MH+). · (Z)-(4R，6S，15S，17S)-17[7-曱氧基-8-甲基-2-(2-三氟甲基 嘍唑-4-基 >奎啉-4-基氧基]·13-Ν-曱基-2，14-二酮基-m3-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸％之合成.化合物N2係按照 如關於化合物55c所述之程序（於矽膠上藉層析純化），自化® 合物％ (460毫克，1當量）合成，40%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： 5 1.26-1.34 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.52-1.69 (m，2H), 1.82 (dd, J = 8.12 與 6.26 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m，1H), 2.23 (td, J = 13.52 M 5.65 Hz, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.61 (td, J = 13.52 與 3.32 Hz，1H)，2.70 (s, 3H)，2.82-2.89 (m，1H)，2.97-3.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.61 (td, J = 13.63 與 2.73 Hz，1H)，4.91 (t，J = 10.70 Hz，1H), 4.98 (dd，J = 8.97 與 5.22 Hz, 1H), 5.14 (s，1H)，5.47-5.53 (m，1H)，5.65 (td，J = 10.85 與 4.81 ❹
Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ) ： m/z = 674 (MH+). 步# Λ/ .· (Z)-(4R’6S，15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(2-三氣曱 基嘍唑-4-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三ι 二環并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺〇3之合 成.化合物〇3(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之 程序，自化合物& (100毫克’ 1當量）與環丙基磺醯胺（72毫 138181 -240- 200936131 克，4當量）合成，27%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.88-0.94 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.44-1.51 (m, 1H), 1.53-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 4H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 5.44-5.52 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.55-8.59 (m, 1H), 11.16 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDCI3, 376 MHz) ： δ -60.88 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 111 (MH+). ##A^(Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[7-曱氧基-8-曱基-2-(2-三氟甲基 遠唑-4-基 >奎，林-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三 環并[13.3.0.0]十八-7-稀·4-基]幾基-(1-曱基環丙基）續醯胺〇4之 合成.化合物〇4(白色固體）係按照如關於化合物G2所述 之程序’自化合物N2(80毫克，1當量）與（1-曱基環丙基)績醯 胺（64毫克，4當量）合成，24%產率。 lR NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.79-0.84 (m, 1Η), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.20-1.43 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.82 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 8.86 ^ 5.44 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.47-5.54 (m, 1H)，5.63 (td，J = 10.67 與 5.85 Hz，1H)，7.23 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.16 (br s, 1H) ； 19F NMR (CDCI3,376 MHz) ： <5 -60.88 (s, 3F) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 791 138181 -241- 200936131 (MH+). 實例25 大環化合物1與1'2之製備
大環化合物！\與T2之合成係示於圖式32中。 # ，· 2-(4-溴基噻唑-2-基）-8-氣基-7-曱氧基-4啉-4-醇Ρ之 合成.化合物P (黃色固體）係按照如關於化合物AE所述 之程序（80°C過夜），自化合物AH2克，1當量）合成，92%產 率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 4.06 (s, 3Η), 6.73 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.10 Q Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 372.90 (MH+). ' , 夕耀β .· 8-氣基-2-(4-氣基p塞哇-2-基)-7-甲氧基奎淋_4_醇q之 合成.將經脫氣之二甲基乙酿胺（10毫升）中之化合物p (286笔克’ 1當量）與Zn (4.5毫克，〇.〇9當量）、Zn(cN)2 (84毫 克’ 〇.6當量）、PMbMn毫克，_當量）及恤（26毫克， 〇.〇6當量），於mrc下，在微波下加熱30分鐘。然後添加水， 過濾沉澱物，並溶於醋酸乙酯中，脫水弘妨 肌尺乾鉍，及在真空下 138181 -242- 200936131 濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，而得化合物Q，為 黃色固體，81%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) δ 4.07 (s, 3Η), 6.79 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 318.15 (MH+). #鑕(：〇(411,65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-氰基嘧唑 -2-基.)喹啉-4-基氧基]-13-：^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯R之合成· 化合物R，非對映 異構物之混合物（米黃色固體），係按照如關於化合物54c所 述之程序，自化合物Q (250毫克，1當量）與化合物D (299毫 克，1當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 665 (MH+). 圖式32
138181 -243 200936131
t)EDCimCM 2)DBU lzN1f
^ n〇〇v -2-基）峻啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13·3·0.0]十八-7-稀-4-叛酸S之合成·化合物S (白色固體）係 ◎ 按照如關於化合物55c所述之程序，自粗製化合物r合成。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.83-1.60 (m, 8H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.56-4.64 (m，1H), 4.92 (t，J = 10.80 Hz, 1H)，5.02 (dd，J = 8.95 與 4.79 Hz, 1H)，5.17 (s，1H)，5.46-5.52 (m，1H)，5.66 (td，J = 10.81 與 4.38 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.26 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 651.29 (MH+). 〇 # 聲丑·· (2)-(4尺，65，155，175)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(2-氰基嘧唑 -4-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基-(環丙基）磺醯胺！\之合成· 化 合物(黃色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序，自 化合物S (80毫克’ 1當量）合成，π%產率。 1H NMR (丙酮-d6, 400 MHz) (5 0.83-1.74 (m，16H)，2.59-2.66 (m，2H)， 3.13 (s，3H)，3.13-3.24 (m，2H)，3.84-3.94 (m，1H)，4.15 (s，3H)，4.20-4.30 138181 -244- 200936131 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.51-5.62 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 754.39 (MH+). #銶厂：以)-(411，65，153，173)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(2-氰基嘍唑 -4-基>奎啉-4-基氧基]-13_^-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]羰基-(1-甲基環丙基）績醯胺T2之合成· 化合物Τ2(白色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序， 自化合物S (40毫克，1當量）合成，11%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.81-1.96 (m, 9H), 2.17-2.24 (m, 3H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4-4.04 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 5.46-5.53 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 11.05 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 768.06 (MH+). ❹ 實例26 大環化合物AC"人(：2及AC3之製備 138181 245· 200936131
大環化合物Aq，AC2及AC3之合成係示於圖式33中。 # .· 2-溴基-1-環丙基乙酮a之合成.於環丙基曱基酮 (21克’ 1當量）在曱醇（15〇毫升）中之經攪拌冰冷溶液内，逐 滴添加溴（12.9毫升，1當量;^低於i〇°c，使反應進行（脫色）。 在室溫下持續攪拌1小時，然後添加水(75毫升^再15分鐘 後’將混合物以水（225毫升）稀釋，並以乙醚萃取（兩次）。 將ϋ層以10% Na2C03溶液與鹽水洗滌。使已脫水乾燥之有 機層在真空中蒸發’產生粗製橘色油，藉蒸餾純化，產生 化合物A，為無色油，52%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 0.98-1.02 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4 (s, 2H). 步耀β .· 4-環丙基嘍唑_2_羧酸乙酯Vi之合成.化合物 Vi (褐色油）係按照如關於化合物36所述之程序，自化合物 A (10克’ 1.25當量）合成，73%產率。 1 H NMR (DMSO-d6,400 MHz) ： δ 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.10 Hz, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.70 138181 •246- 200936131 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 198 (MH+). 圖式33
LiOH THF/H20
人 _C^ Br^XA
Uj :Α«^Ργ U2 ： A — cBu
AC! : A®cPr,R’ = H AC2: A = cBu, Rf-H AC3 : A = cBu, R1 = CH3 步鑕C/4-環丙基嘧唑_2-羧酸鋰Wi之合成.化合物Wi (褐 色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物Vi (6 138181 -247- 200936131 克，1當量）合成，91%產率。 NMR (DMSO-d^, 400 MHz) ： <5 0.780-0.80 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 7.11 (s, 1H). # .· 4-環丙基嘧唑_2_氯化碳醯Xi之合成·化合物 Χι (褐色固體）係按照如關於化合物38所述之程序，自化合 物>^ (3克’ 1當量）合成，定量產率。 MS (ESI, EI+) : m/z = 170 (MH+). #雜£ / N-(6-乙醯基-2-氣基_3_曱氧苯基Η-環丙基嘧唑·2_ 羧醯胺Yl之合成.於化合物Χι (3.4克，1.2當量）在二氧陸園Ο (60毫升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之6_乙醯基_2氣基-3_ 甲氧基苯胺（3Ό1克，1當量）。將混合物於室溫下攪拌過夜。 添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。使有機層以脫 水乾燥’過濾，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層 析純化（石油醚/醋酸乙酯），產生化合物Υι，為褐色固體， 66%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1-1.06 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.58 〇 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 351 (MH+). 步凝^ .· 8-氣基_7_甲氧基_2_(4_環丙基嘧唑·2_基）喹啉_4醇& 之合成·化合物Zi (橘色固體）係按照如關於化合物AE所 述之程序（80°C過夜），自化合物γι(3 5〇克，丨當量）合成，84% 產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) ： 5 1.04-1.07 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (d, 138181 -248- 200936131 J = 9.10 Hz, 1H), 9.92 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 333.13 (MH+). .·(幻-(411湖，158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丙基嘍 唑-2-基>奎啉-4-基氧基]-13善甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 弁[13.3.0.0]十八-7-稀-4-缓酸乙S旨AAj_之合成.化合物AA!，非 對映異構物之混合物（乳黃色固體），係按照如關於化合物 54c所述之程序’自化合物53 (342毫克，1當量）、化合物 Zj (300毫克，1當量）及承載之三苯膦（1.08克，2.2當量）合 成，95%產率 MS (ESI, EI+) ： m/z = 694 (MH+). #耀丑/闪-(411，65，158,175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丙基嘧 唑-2-基）4啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸AB!之合成·化合物ABi (白色固 體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物AAi (599 毫克’ 1當量）合成，15%產率。於此情況中，使純非對映 異構物藉層析純化(DCM/MeOH)。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 666 (MH+). # 雜/ .· (Z)-(4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丙基嘍 唑-2-基 >查啉-4-基氧基H3-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺ACi之合成. 化合物AQ (黃色固體）係按照如關於化合物g2所述之程序 (藉HPLC純化）’自化合物ABl(88毫克，1當量）與環丙基磺 酿胺（64毫克，4當量）合成，51%產率。 ^ NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 0.93-0.97 (m, 2H), 1-1.04 (m, 2H), 1.08-1.17 (m, 2H), 1.37-1.41 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 4H), 138181 -249- 200936131 1.87-1.96 (m, 2H), 2.14-2.59 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H)’ 2.90-3.01 (m，2H), 3.04 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.26 與 7.03 Hz，1H), 4.01-4.05 (m，2H)，4.07 (s，3H)，4.61 (td，J = 13.74 與2.79出，111)，4.88-4.95 (m，2H)，5.14 (s，1H)，5.45-5.51 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.78 與 5.78 Hz, 1H), 7 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.22 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769 (MH+). 夕耀· 2->臭基-1-環丁基基乙嗣U2之合成.化合物U2 (黃 色油）係按照如關於化合物A所述之程序，自環丁基甲基酮 (22克，1當量）與溴（11.5毫升，1當量）合成，60%產率。 NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-2 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 4H), 3.493.57 (m, 1H), 3.82 (s, 2H). 步潑^ .· 4-環丁基嘧唑-2-羧酸乙酯V2之合成.化合物 V2 (黃色油）係按照如關於化合物36所述之程序，自化合物 1^(23.87克，1當量）與硫代醯胺醋酸乙酯（21.41克，1當量） 合成，64%產率。 lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 0.64 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： mlz = 212 (MH+). : 4-環丁基嘧唑-2-羧酸鋰W2之合成.化合物W2 (米 黃色固體）係按照如關於化合物37所述之程序，自化合物 V2(17.5克，1當量）合成，97%產率。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ： δ 1.73-1.85 (m, 1H), 1.88-2 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 4H), 3.50-3.61 (m, 1H), 7.14 (s, 1H) ； MS (ESI, EI+) : ^ 138181 •250· 200936131 =184 (MH+). #耀从，4-環丁基嘧唑-2-氯化碳醯&之合成·化合物χ2 係按照如關於化合物38所述之程序，自化合物w2 (5克，1 當量）合成。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 198 (MH+). #雜iV . N-(6-乙酿基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4_環丁基p塞哇_2_ 羧醯胺Y2之合成.化合物Yz (白色固體）係按照如關於化 合物Yi所述之程序’自化合物χ2(5.48克，1.2當量）合成，70% ❹產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.96-2.12 (m, 2Η), 2.34-2.44 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H) ； MS (ESI, ΕΓ)： m/z = 365 (MH+). #耀O .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧唑_2_基)峻淋-4-醇Z2 之合成.化合物Z2(米黃色固體）係按照如關於化合物ae 0 所述之程序（80°C過夜），自化合物Y2(5.68克，1當量）合成， 84%產率。 1H NMR (DMSO-dg, 400 MHz) ： δ 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 4H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J =9.30 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 347 (MH+). 夕雜P .· 〇(41^，153，173)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧 峻-2-基）峻啉-4-基氧基]_13_N_甲基_2，14·二酮基mi三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸乙酯AA2之合成·化合物AA2，非 138181 -251 - 200936131 對映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程 序，自化合物Z (365毫克，1當量）與化合物53 (400毫克，i 當量）合成，34%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 708 (MH+). #: 〇(4反65，158，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丁基11墓 唑-2-基）喳啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-缓酸AB2之合成.化合物ABZ (灰白色 固體）係按照如關於化合物55c所述之程序，自化合物AAz 合成，35%產率》 !H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.22-1.33 (m, 2H), 1.38-1.42 (m, 2H) 1.52-1.63 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.88-2 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 1H) 2.22-2.36 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 1H), 2.80-2.88 (m 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H) 4.07 (s，3H)，4.61 (td, J = 13.46 與 2·20 Hz，1H)，4.91 (t, J = 10.65 Hz，1H) 4.98 (dd，J = 8.96 與 4.96 Hz，1H)，5.19 (s，1H)，5.49-5.55 (m，1H), 5.65 (td，J = 10.65 與 4.55 Hz, 1H)，7.14 (s，1H)，7.26 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，7.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 680.23 (MH+) ^ #腐^〇(41^，158，173)-[17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-環丁基唆 "坐-2-基）邊淋-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1，3，13-三氣三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基機基_(環丙基）續醯胺ac2之合成 化合物AC2(灰白色固體）係按照如關於化合物〇2所述之程 序，自化合物AB2 (120毫克，1當量）合成，24%產率。 lU NMR (CDCI3, 400 MHz) : <5 0.86-0.90 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 1H) 1.06-1.19 (m, 2H), 1.22-1.43 (m, 3H), 1.46-1.69 (m, 3H), 1.88-2 (m, 2H) 138181 •252- 200936131 2.03-2.15 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 2H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.91 (t，J = 10.79 Hz，1H), 4.94 (dd, J = 8.95 與 5.40 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.48-5.55 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.74 與 5.66 Hz，1H)，7.14 (s，1H), 7.26 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 11.19 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 783.24 (MH+). #鏘5·.· 〇(411，63，153，178)-[17-[8-氯基-7-甲氧基-2-(4-環丁基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-斗甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-稀-4-基]幾基-(1-甲基環丙基）績酿胺AC3之 合成· 化合物AC3(灰白色固體）係按照如關於化合物G2所 述之程序，自化合物AB2(95毫克，1當量）合成，27%產率。 lU NMR (CDCI3, 400 MHz) ： δ 0.79-0.84 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 1H), 1.22-1.41 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49-1.75 (m, 3H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 3H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.61 (td, J = 13.71 與 2.41 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 10.72 Hz, 1H)，4.96 (dd, J = 8.85 與 5.24 Hz, 1H)，5.U (s，1H)，5.47-5.54 (m，1H)，5.64 (td，J = 10.80 與 5.79 Hz，1H)，7.14 (s，1H)，7.25 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，7.59 (s，1H)，8.05 (d，J = 9.25 Hz, 1H)，11.16 (br s，1H) ; MS (ESI, EI+) : m/z = 797.48 (MH+). 實例27 大環化合物AH之製備 138181 -253- 200936131
AH 大環化合物AH之合成係示於圖式34中。 #耀A .* N-(6-乙酿基-2-氣基-3-甲氧苯基）-4-乙稀基°坐-2- 〇 羧醯胺AD之合成·化合物Ai (2.10克，1當量）與三丁基乙 烯基錫（2.06克’ 1.2當量）在曱笨(55毫升）中之溶液係藉由使 氮在15分鐘期間起泡而脫氣。然後，於氮氣下添加三苯膦 (250毫克’ 4%) ’並將反應混合物加熱至励。〔過夜。在冷卻 後’使溶劑於減壓下濃縮’且以乙趟研製殘留物，而產生 化合物G，為米黃色粉末，88%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz)： δ 2.60 (s, 3Η), 4 (s, 3H), 5.5 (dd, J = 10.85 與 1.24 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.26 與 1.24 Hz, 1H)，6.79 (dd, J = 17.34 ❹ 與 10.78 Hz，1H), 6.90 (d，J = 8.74 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H)，7.71 (d, J = 8.74
Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H). #雜5. 8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基噻唑_2_基)喹啉_4_醇ae 之合成.將第三-丁醇鉀（2.13克，2.2當量）添加至化合物AD (2.91克，1當量）在第三-丁醇（30毫升）中之懸浮液内。將反 應混合物加熱至l〇(TC，歷經5小時。在室溫下一夜後，將 混合物以乙醚稀釋’並過濾沉澱物，以乙醚洗滌，且溶解 138181 -254- 200936131 於水中。藉由添加IN HC1調整pH值至6-7，並過濾沉澱物， 以水洗滌，及以乙醚研製，產生化合物AE，73%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 4.06 (s, 3Η), 5.54 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 6.25 (d，J = 17.31 Hz, 1H), 6.74 (s，1H), 6.79 (dd, J = 17.31 與 10.82 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.97 (br s, 1H).
#驟〇/(2)-(411,68，158，178)-17[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-乙烯基嘧 唑-2-基）喹啉-4-基氧基]-13-义曱基-2,14-二酮基-1,3，13-三氮三環 138181 -255 - 200936131 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸甲酯AF之合成.化合物AF，非 對映異構物之混合物（白色粉末），係按照如關於化合物54c 所述之程序，自化合物D (2.80克，1.2當量）與化合物AE (2 克，1當量）合成，43%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 666.37 (MH+). # .· 〇(4尺，65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基嘧 唑-2-基 >奎啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基_1,3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯_4_羧酸AG之合成.化合物AG係按照 如關於化合物55c所述之程序，自化合物AF (1.62克，1當量）® 合成’ 45%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) ： <5 1.24-1.32 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H)，1.80 (dd，J = 8.16 與 6.33 Hz, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.2-2.32 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.81 (dd，J = 8.53 與 6.88 Hz，1H)，4.02-4.06 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.59 (td, J = 13.50 與 2.70 Hz, 1H), 4.89-4.96 (m，2H), 5.33 (s, 1H)，5.44 (dd，J = 10.82 與 1.44 Hz，1H)，5.45-5.51 (m，1H)，5.63 (td，J = 10.82 與 4.72 Hz, 1H), a
Q 6.16 (dd，J = 17.34 與 1.31 Hz，1H)，6.81 (dd，J = 17.34 與 10.90 Hz，1H)， 7.26 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.29 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 652.14 (MH+). ##f(ZM4R，6S，15S，17SH17-[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-乙烯基嘧 嗤-2-基奎淋-4-基氧基]-13-N-甲基-2,14-二酮基-1，3，13-三氮三環 并[13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（1_甲基-環丙基）續醯胺AH之 合成.化合物(白色粉末）係按照如關於化合物g2所述 之程序，自化合物AG (160毫克，1當量）與丨_甲基環丙基磺 138181 •256· 200936131 醯胺（133毫克，4當量）合成，13%產率。 :H NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ. 0.79-0.85 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.77 Hz, 1H)，4.97 (dd, J = 8.93 與 5.12 Hz，1H)，5.06 (s, 1H)，5.46 (dd, J = 10.80 與 1.21 Hz, 1H)，5.47-5.54 (m，1H)，5.61-5.68 (m，1H)，6.19 (dd，J = ❹ 17.36 與 1·24 Hz，1H)，6.83 (dd，J = 17.36 與 10.87 Hz，1H)，7·28 (d，J = 9
Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 11.12 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 769.26 (MH+). 實例28 大環化合物AN之製備
大環化合物AN之合成係示於圖式35中。 138181 -257- 200936131 圖式35
# : 4-(4-甲氧基苄氧基）-2,8-二氣-7-甲氧基喹啉AI之合 成.將氫化鈉（2.74克，1.2當量）分次添加至對-甲氧基苯甲 醇（8.55毫升，1.2當量）與15-冠狀-5醚（13.6毫升，1.2當量）在 35毫升DMF中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌30分鐘， 然後經由套管添加至2,4,8-三氣-7-曱氧基喳啉（15克，1當量） 在DMF (75毫升）中之溶液内。在室溫下攪拌18小時後，將 混合物傾倒於500毫升水與NH4C1水溶液上。添加醋酸乙酯 (200毫升），並過濾沉澱物。使濾液於矽膠上藉層析純化， 產生化合物ΑΙ，56%產率。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3.85 (s, 3Η), 4.05 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.41 (d, 138181 -258- 200936131 J = 8.64 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.25 Hz, 1H) ； MS (ESI, EI+) : m/z = 386.1 (MNa+). # .· 4-(4-甲氧基苄氧基)_8_氣基-7-曱氧基_2_(4_曱基嘍唑 -2-基）p奎啉AJ之合成·於化合物AI (1克，1當量）與2_(三丁 基錫烧基）-4-甲基塞。坐（1.28克’ 1.2當量）在DMF (14毫升）中之 溶液内，添加PdCl2(PPh3)2(193毫克，10%)與碳酸鉀（455毫克， 1，2當量）’並將所形成之混合物在9〇。(：下攪拌過夜。於真空 下濃縮DMF，且添加水與二氣甲烷。以二氣甲烷萃取水層， 並將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過濾’及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，產生化合 物AJ，為白色固體，65%產率。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) 5 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.25 Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 427.1 (MH+). 步耀C .· 8-氣基-7-甲氧基-2-(4-甲基嘍唑-2-基）喹啉斗醇AK 之合成.將三氟醋酸（5毫升）中之化合物AJ (750毫克，i當 量）於室溫下攪拌10分鐘。然後’使該酸蒸發，添加醋酸乙 6旨’及在減壓下再一次濃縮。將殘留物於乙喊中研製，而 得化合物AK，為白色固體，定量產率。 2H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 2.59 (d, J = 0.81 Hz, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.19 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.81 Hz, 1H), 7.25 (s> 1H), 8.36 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 10.51 (br s, 1H) ； MS (ESI, EI+) ： m/z = 306.93 (MH+). 138181 -259- 200936131 -2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-曱基-2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-叛酸乙酉旨AL之合成.化合物AL，非對 映異構物之混合物，係按照如關於化合物54c所述之程序， 自化合物AK (365毫克，1當量）與化合物53 (450毫克，1當量） 合成，40%產率。 MS (ESI, EI+) ： m/z = 668.08 (MH+). #鑕五.·阳-(411，65，155，175)-17[8-氣基-7-曱氧基-2-(4-曱基噻唑 -2-基）喹啉-4-基氧基]-13-N-甲基-2，14-二酮基-1，3，13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-羧酸AM之合成.化合物AM係按照如 © 關於化合物55c所述之程序，自化合物AL (320毫克，1當量） 合成，11%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.20-1.55 (m, 6H), 1.75-1.79 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.76- 2.84 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 3H)’ 4.08-4.11 (m, 1H)，4.54-4.62 (m, 1H), 4.91-4.98 (m，2H), 5.41-5 47 〇 (m，1H)，5.56-5.62 (m，1H)，7.08 (s，1H)，7.25 (d，J = 9.25 Hz，1H)，7.55 (s， 1H)，8.05 (d，J = 9.25 Hz，1H) ; MS (ESI，EI+) : m/z = 640.06 (MH+) #^F/(Z)-(4R，6S，15S，17S)-[17-[8-氣基-7-甲氧基-2-(4-曱基嚷吃 -4-基）峻〇林-4-基氧基]-13-N-曱基-2，14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基-(環丙基）續醯胺AN之合成 化 合物AN (白色固體）係按照如關於化合物G2所述之程序， 自化合物AM (34毫克’ 1當量）與環丙基磺醯胺（26毫克，4 當量）合成，9%產率。 lH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 0.85-0.96 (m, 1H), 1.07-U7 (m, 2H) 138181 -260- 200936131 1.2-1.79 (m, 6H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.81-3 (m, 3H), 3.02-3.05 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.56-4.64 (m, 1H), 4.87-4.94 (m, 2H), 5.27 (br s, 1H), 5.43-5.50 (m, 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 11.24 (br s, 1H)； MS (ESI, EI+) ： m/z = 743.12 (MH+). 實例29 DArPhin觸媒之合成
DArPhin觸媒，譬如AP，AQ, AR及AT，係按照本文中所述 之方法製成，如圖式36中所示。
圖式36
# ·· 5-溴基-2-異丙氧基苯曱醛AX之合成.於碳酸鉀 (34.4克，249毫莫耳）與碳酸铯（16.2克，50毫莫耳）在二甲基 138181 -261 - 200936131 曱醯胺中之懸浮液内’添加5-溴基柳醛（25.0克，124毫莫耳） 與2-碘化丙烷（25.0毫升，249毫莫耳）。將此懸浮液在室溫下 攪拌過夜，然後於70°C下4小時。移除揮發性物質，並使殘 留物於曱基第三-丁基醚與水之間作分液處理。以甲基第三 -丁基醚萃取水層’且將合併之有機相以水、氫氧化鈉及鹽 水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。濃縮至乾酒，獲得化合 物AX (30.0克），為淡黃色油，99%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : ά 1.40 (d，J = 6.3 Hz，6H)，4.65 (七重 峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.89 (d’ J = 9.0 Hz，1H)，7.59 (dd，J = 9.0 與 2.7 Hz，® 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). #: 4-溴基-1-異丙氧基-2-乙稀基苯ay之合成 於漠 化甲基三苯基鱗(41.1克’ 115毫莫耳）在THF (1 2升）中之已冷 卻至-70°C之懸浮液内’添加正-丁基鋰（123毫莫耳，2 5M， 在己烧中）。將混合物再搜拌10分鐘，然後，使其溫熱至〇 C ’並在此溫度下攪拌10分鐘。接著，使反應混合物於_5〇 C下再一次冷卻，且添加5-溴基-2-異丙氧基苯甲醛（20.0克， 82.2毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液❶將混合物攪拌1〇分〇 鐘，然後，使其溫熱至室溫。添加氣化敍溶液，並將反應 混合物以甲基第三-丁基醚/己烷之混合物稀釋，經過矽藻 土過濾’接著以硫酸鎂脫水乾燥。在真空中移除溶劑，而 得化合物AY (18.9克），為淡黃色油，95%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : 5 1.34 (d，J = 6.0 Hz，6H)，4.50 (七重 峰，J = 6.0 Hz, 1H)，5.27 (dd，J = li.o 與！ j Hz，1H)，5 71 ㈣,j = 17 9 與 1.2 Hz，1H)，6.75 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，6.97 (dd，J = 17.7 與 11.2 Hz, 138181 -262- 200936131 1H)，7.28 (dd，J = 8.7 與 2.5 Hz，1H)，7.57 (d，J = 2.5 Hz，1H). # # C .· 4-(三氟曱基）苯基次膦酸乙酯AZ1之合成 於4_ 破基三氟化曱苯（4.70克，17.2毫莫耳）、次亞磷酸苯銨（3 51 克’ 22.1毫莫耳）及3-胺基丙基三乙氧基石夕烧(4 88克，22.1毫 莫耳）在無水乙腈（110毫升）中之經脫氣溶液内，添加醋酸鈀 (82.5毫克’ 0.367毫莫耳，2莫耳％)與1，3-雙（二苯基膦基）丙烷 (167毫克，0.404莫耳，2.2莫耳％) ^將混合物於回流下加熱 32小時，然後冷卻至室溫’以醋酸乙酯與鹽酸（1M)稀釋’ 並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將合併 之萃液以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水乾 燥。在真空中移除溶劑，並將殘留物藉管柱層析，使用石 油謎中之25至100%醋酸乙酯純化。藉蒸德進一步純化，獲 得化合物AZ1(1.14克），28%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) ： .5 1.35-1.43 (m, 3H), 4.12-4.27 (m, 2H), 7.63 (d, J = 570.8 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.90-7.94 (m, 2H). 31P NMR (CDCI3, 161.8 MHz) ： <5 22.6. #耀£) . [4-(二氟甲基）苯基]_{4_(異丙氧基)_3_乙烯基苯基} 次膦酸乙酯BA1之合成·於4-(三氟曱基）_苯基次膦酸乙酯 (1.00克，4.20毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基_2_乙烯基苯(921毫 克，3.81毫莫耳）在DMF (40毫升）中之經脫氣溶液内，添加 二乙胺（U毫升，7.62毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (698毫克，0.762毫莫耳）。使混合物在7〇〇c下溫熱過夜。於 真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層析，使用石 油醚中之5至100%醋酸乙酯純化，而得化合物BA1 (13〇毫 138181 -263- 200936131 克），為深綠色油，8.6%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： (5 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1
Hz, 3H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4,63 (七重峰，J = 6.1 Hz，1H), 5.31 (dd, J = 11.2 與 U Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 17.7 與 1.1 Hz, ：LH)，6.92 (dd，J = 8.6 與 3.1 Hz, 1H)，6.99 (dd，J = 17.3 與 1〇·8 Hz，1H)，7.59-7.66 (m，1H)， 7.67-7.72 (m, 2H), 7.87-7.96 (m, 3H). 31P NMR (CDC13> 161.8 MHz)： δ 30.7. # #£ .· 1,3-雙（2,4,6-三曱基苯基）-4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異· 丙氧基-5-(4-三氟曱基苯基乙基亞鱗酸鹽）)苯基]亞甲基_二氣 化釕（II)AP之合成.將Grubbs氏第2代觸媒（277毫克，0.326 毫莫耳）與氯化銅（I)裝填於Schlenk管件中，並脫氣。將[4-(三 氟甲基）苯基]-{4-(異丙氧基）-3-乙稀基苯基}次膦酸乙酯（13〇 毫克，0.326毫莫耳）在無水二氣曱烷（π毫升）中之已脫氣溶 液經由套管轉移至固體，並將混合物在3〇ac下加熱7〇分鐘。 於真空中移除溶劑，且將殘留物藉管柱層析，使用石油醚 中之20至66%醋酸乙酯純化，而得化合物AP (115毫克），為 綠色粉末，41%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz，3H)，2.38 (br s)與 2.45 (br s) (18H)，4.07-4.16 (m, 2H), 4.19 (br s，4H)， 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.88 (br dd，J = 8.5 與 2.0 Hz, 1H)，7.05 (br s, 4H), 7.27-7.47 (m, 3H), 7.86-7.99 (m, 3H), 16.4 (br s, 1H). 31P NMR (CDCI3, 161.8 MHz) ： 6 29.0. 步鑕F.·笨基-{4-(異丙氧基)-3-乙烯基苯基}次膦酸乙酯BA4 之合成· 於苯基次膦酸乙酯（1.87克，11.0毫莫耳）與4-溴基 138181 -264- 200936131 -1-異丙氧基-2-乙烯基苯（2.43克，10.0毫莫耳）在乙腈(66毫升） 中之經脫氣混合物内，添加三乙胺（3.1毫升，22.0毫莫耳）、 醋酸鈀（112毫克，0.5毫莫耳）及^•-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵（277毫克，0.5毫莫耳）。使混合物再脫氣，並在68〇c下 加熱24小時。於真空中移除揮發性物質，且將粗製物藉管 柱層析，使用石油醚中之50至80%醋酸乙酯純化，而得化 合物BA4 (3.74克），87%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.36 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 6.9 ❹
Hz，3H)，4.15-4.05 (m, 2H), 4.62 (七重峰，j = 6.0 Hz，1H)，5.28 (dd，J = 11.2 與 1.4 Hz, 1H)，5.78 (dd，J = 17.7 與 1.4 Hz，1H)，6.91 (dd，J = 8.45 與 3·0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 17.9 與 11.4 Hz，1H)，7.41-7.47 (m，2H)， 7.47-7.55 (m，1H)，7.63 (ddd，J = 11.7, 8.5 及 2.0 Hz, 1H)，7.79 (dd，J = 12.3 與 1.4 Hz，1H)，7.81 (dt，J = 12.3 與 1.4 Hz, 1H)，7.90 (dd, J = 12.4 與 2.0 Hz，1H). 31P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 32.61. #權(7 .· 1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）_4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ ❹ 丙氧基_5_(苯基乙基亞礙酸鹽）)苯基]亞甲基二氯化釕（II) AQ 之合成·將Grubbs氏第二代觸媒（2.00克，2.36毫莫耳）與氣 化銅（I) (233毫克，2.36毫莫耳）裝填於Schlenk管件中，並脫 氣。將苯基-{4-(異丙氧基)-3-乙烯基苯基丨次膦酸乙酯（778毫 克，2.36毫莫耳）在無水二氣曱烷（12〇毫升）中之已脫氣溶液 經由套管轉移至固體，並將混合物在30°c下加熱6〇分鐘。 於真空中移除溶劑’且將殘留物藉管柱層析，使用石油謎 中之40至100%醋酸乙酯純化，而得化合物(775毫克）， 41%產率。 138181 -265- 200936131 1H NMR (CDC13，400 MHz) : (5 1.27 (d, J = 6.1 Hz，6H)，1.37 (t，J = 7.0 Hz，3H)，2.39 (br s)與 2.47 (br s) (18H)，3.98-4.17 (m，2H)，4.18 (br s，4H)， 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，6.87 (d，J = 7.2 Hz，1H), 7.05 (s，4H)， 7.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H)，7.42-7.57 (m，3H)，7.77 (dd，J = 12.3 與 7.2 Hz, 2H), 7.94-8.08 (m, 1H), 16.43 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz)： δ 30.79. # .· 4-氟苯基次膦酸乙酯AZ2之合成.於4-氟基-1-蛾_ 苯(25.0克’ 112.6毫莫耳）、次亞磷酸苯銨(21.5克，135.1毫莫 耳）及3-胺基丙基三乙氧基矽烷(24.9克，135.1毫莫耳）在無水® 乙腈（750毫升）中之經脫氣混合物内，添加醋酸鈀（56〇毫克， 2.48毫莫耳）與1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（1·02克，2·48毫莫耳）。 將混合物於回流下加熱過夜，然後冷卻至室溫，及在真空 中移除揮發性物質。將殘留物以醋酸乙酯與鹽酸（1Μ)稀 釋，並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將 合併之萃液洗以碳酸氫鈉水溶液與鹽水滌。在真空中移除 揮發性物質，然後，將殘留物藉管柱層析，使用石油醚中 之50至100%醋酸乙酯純化，獲得化合物AZ2 (1〇 j克）’為暗 橘色油，48%產率。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.08-4.24 (m, 2H)，7.20 (td，J = 8.7 與 2.5 Hz，2H), 7.58 (d，J = 566.6 Hz，1H), 7.74-7.85 (m，2H). 31P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 23.62 (J = 566.8 Hz). ##/ .· (4-氟苯基）-[4-{異丙氧基}-3-乙烯基苯基]次膦酸乙 酯BA2之合成.於次膦酸4-氟苯酯（2.07克，11.0毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基-2-乙烯基苯(2.43克，10.0毫莫耳）在乙腈（66 138181 -266- 200936131 毫升）中之經脫氣混合物内’添加三乙胺（31毫升，22 〇毫莫 耳）、醋酸鈀（112毫克，0.5毫莫耳）及u，-雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵(277毫克，0.5毫莫耳）。將混合物在6fC下加熱 24小時。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層 析，使用石油醚中之40至80%醋酸乙酯純化，而得284克化 合物BA2，82%產率。 H NMR (CDC13,400 MHz) ： 5 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz，3H)，4.02-4.15 (m，2H)，4.62 (七重峰，j = 6 0 Hz，1H)，5 29 (dd，j = ® 1L2 與 L1 Hz，1H)，5.78 (dd，J = 17.7 與 1.4 Hz，1H)，6.91 (dd, J = 8.7 與 3.0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 17.4 與 10.9 Hz，1H)，7.12 (td，J = 8.8 與 2.5 Hz, 2H)，7.61 (ddd，J = 11.7, 8.6 及 1.9 Hz，1H)，7.75-7.84 (m，2H)，7.88 (dd，J = 12.5 與 1.9 Hz，1H). 3 1P NMR (CDC13，161.8 MHz) : 5 30.71. #雜·/ 1，3-雙（2,4,6-三甲基苯基）_4,5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ 丙氧基-5-({4-氟苯基}乙基亞磷酸鹽》苯基]亞甲基二氣化釕 (II) AR之合成.將Grubbs氏第二代觸媒（2.00克，2.36毫莫耳） φ 與氯化銅①（233毫克，2.36毫莫耳）裝填於Schlenk管件中， 並脫氣。將苯基-{4-(異丙氧基）-3-乙烯基苯基丨次膦酸乙酯 (822毫克，2.36毫莫耳）在無水二氣甲烷（12〇毫升）中之已脫 氣溶液經由套管轉移至固體，並將混合物在3(rc下加熱6〇 分鐘。於真空中移除溶劑，且將殘留物藉管柱層析，使用 石油喊中之30至60%醋酸乙酯純化，而得化合物AR (552毫 克），29%產率。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.0
Hz, 3H)，2.39 (br s)與 2.45 (br s) (18H), 3.98-4.15 (m，2H), 4.19 (br s, 4H)， 138181 -267- 200936131 4.93 (七重峰，J = 6.0 Hz, 1H)，6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，7.05 (br s, 4H)， 7.15 (dt，J = 8.6 與 2.2 Hz，2H)，7.29 (d，J = 11.9 Hz，1H)，7.72-7.81 (m， 2H), 7.91-7.99 (m, 1H), 16.44 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz)： δ 29.94. #雜足：3,5-雙（三氟甲基）苯基次膦酸乙酯AZ3之合成於 1-碘基-3,5-雙三氟甲基苯（1〇.〇克，29 4毫莫耳）、次亞磷酸苯 銨（5.62克’ 35.3毫莫耳）及3-胺基丙基三乙氧基石夕燒（7.81克， 35.3毫莫耳）在無水乙腈（2〇〇毫升）中之經脫氣溶液内，添加 醋酸鈀（132毫克，0.588毫莫耳，2莫耳％)與1,3-雙（二苯基膦® 基.)丙烷(267毫克，0.647莫耳2.2莫耳％)。將混合物在回流 下加熱過夜，然後冷卻至室溫’以醋酸乙酯與鹽酸（1M)稀 釋，並進行分液處理。以醋酸乙酯進一步萃取水層，且將 合併之萃液以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫 水乾燥。於真空中移除揮發性物質，並將殘留物藉管柱層 析’使用石油醚中之30至70%醋酸乙酯純化，而得化合物 AZ3 (4.65克），為混濁油，52%產率。 4 NMR (CDC13, 400 MHz) : <5 1.45 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.18-4.35 (m，❹ 2H), 7.69 (d, J = 579.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz) ： δ 19.59 (J = 580.6 Hz). 步黎L ·· [3,5-雙（三氟甲基）苯基H4_(異丙氧基）_3_乙烯基苯 基}次膦酸乙酯BA3之合成.於3,5-雙（三氟曱基）-笨基次膦 酸乙酯（3.33克，15.24毫莫耳）與4-溴基-1-異丙氧基_2_乙烯基 苯（3.33毫克，13.8毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經脫氣溶液 内，添加二乙胺（3.85毫升，27.6毫莫耳）與參（二苯亞甲基丙 138181 •268- 200936131 酮）二鈀（2.53克’ 2.76毫莫耳）。將混合物在7〇°c下之油浴中 加熱過夜。於真空中移除揮發性物質，並使混合物藉管柱 層析，以石油醚中之2〇至70%醋酸乙酯純化，而得化合物 BA3 (185毫克）’為油狀物，2.8%產率。 1H NMR (CDC13，400 MHz) : <5 1.38 (dd，J = 6.1 與 1.4 Hz, 6H)重疊 1.41 (t，J = 7.1 Hz，3H)，4.11-4.21 (m，2H)，4.65 (七重峰，J = 6.1 Hz， 1H)，5.33 (dd，J = 11.2 Hz 與 1.4 Hz, 1H)，5.80 (dd，J = 17.9 與 1.2 Hz， 1H)，6.96 (dd，J = 8.6 與 3.0 Hz，1H)重疊 7.00 (dd，J = 18.0 與 11.4 Hz， ® 靴 7·63 (ddd’ J = n.9, u.9 及 2.0 Hz，1H)，7.90 (dd，J = 12_7 與 2.1 Hz， 1H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 31P NMR (CDC13, 161.8 MHz) ： δ 28.59. 步微M .· 1，3-雙（2,4,6-三曱基苯基M，5_二氫亞咪唑_2_基[2_(異_ 丙氧基-5-(3,5-雙（二l曱基）苯基乙基亞填酸鹽）)苯基]亞曱基 一氯化釕（II) AT之合成·將Grubbs氏第二代觸媒（326毫克， 0384毫莫耳）與氯化銅①（38毫克，0.384毫莫耳）裝填於 © Schlenk管件中，並脫氣。將[3,5_雙（三氟甲基）苯基H4(異丙 氧基）-3-乙烯基苯基次膦酸乙酯（179毫克，〇 3糾毫莫耳）在 無水二氣甲烷（20毫升）中之已脫氣溶液經由套管轉移至固 體，並將混合物在3〇°c下加熱70分鐘。於真空中移除溶劑， 且使殘留物藉管柱層析，以石油醚中之2〇至8〇%醋酸乙酯 純化，而得化合物AT(185毫克），為綠色粉末，52%產率。 1H NMR (CDCl3，4〇〇 MHz) : 5 】26 (dd，； = 6 〇 與 4 〇 他，6h)，i 奶比 J = 7·〇 Hz’ 3H)，2.41 (br s)與 144 (br s) (18H)，4.07-4.25 (m，2H)重叠 4.20 (br s，4H)，4 94 (七重峰，】=6j Hz，1H)，6 9i ⑽，；=8 $ 與 2 * 138181 -269- 200936131
Hz, 1H)，7.06 (br s，4H)，7.29 (dd，J = 11.9 與 1.7 Hz，1H)，8.02 (br s，1H)， 8.03 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 16.40 (s, 1H). 31P NMR (CDC13 , 161.8 MHz) ： δ 26.33. 實例30 閉環複分解 如圖式37中所示，催化活性AP，AQ，AR及AT，伴隨著AO 與AS，係使用烯烴受質評估，如圖式38中所示。 圖式37
138181 •270· 200936131 ❹ ❹ 圖式38
R « NHSOj-<] ： 68b 受質之合成 化合物BH與BI之合成 化合物BI係根據圖式39合成。
圖式39 OH o2n' Ο
c,V 50
*〇Et 4-喊基苯甲酸（3R，5S)-H(1R，2S)-1-(乙氧羰基）_2•乙歸基環@ 基-胺甲醯基）-5-(己-5-烯基（曱基）胺甲醯基）四氫峨嘻j美奶 BI之製備.於4-硝基苯甲酸(3.1克，1.5當量）在CH2Q 升）中之溶液内’逐滴添加3.1宅升氯化草酿合县、、田I)，接著 為60微升DMF。將反應混合物於室溫下授拌2小時，及在真 空中濃縮。將所形成之固體在Ci^Cl2中之溶液（3〇毫升）遂滴 添加 至化合物50 (5.0克，1當量）與三乙胺（3·4毫升，2春量 在CH2 CL (30毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫 、， 138181 •271 · 200936131 2小時，然後以水與飽和碳酸鈉水溶液洗滌。以CH2Cl2萃取 水層。使合併之有機相在硫酸鈉上脫水乾燥，過濾，及濃 縮至乾涸。以TBME再結晶，獲得化合物BI ,為黃色粉末， 且使遽液接受急驟式層析，使用CH2Cl2/Me〇H作為溶離劑， 獲得總計6.42克化合物BI，93%產率。 NMR (CDC13,400 MHz) δ 1.23 (m, 3H), 1.36-1.61 (m, 5H), 1.69 (m, 1H)’ 1.86 (td，J = 5.1 與 7·8 HZ，1H)，2.05-2.19 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H)， 2,95與3.15 (2s，旋轉異構物，3H)，3.21與3 8〇 (2m，旋轉異構物， 1H)，3.38 (m，1H)，3.61 (m，1H)，4.09 (m，2H)，4.21 (m, 1H)，4.94-5.00 (m，® 1H)，5,05 (br d，J = 10.3 Hz, 2H)，5.10 (dd，J = 1.30 與 10.2 Hz，1H)，5.27 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68-5.84 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 化合物BH (白色粉末）係使用如化合物50之相同程序合 成。 XH NMR (CDCI3,400 MHz) δ 1.34-1.46 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.86 (td，J = 8.0 與 5.4 Hz, 1H), 2.03-2.28 (m, 6H), 2.92 盥 3 11 (2s，旋轉異構物，3H), 3.27-3.44 (m, 2H)，3.69 (s, 3H)，3.79 (m，J = 5.1 與 4.5 Hz，1H)，4.71 (br s，1H)，4.90-4.97 (m，1H)，4.97-5.05 (m，1H)，5.09 (dd，J = 10.3 與 1·5 Hz, 1H)，5.20 (br s，1H)，5.27 (dd，J = 17.1 與 1.0 Hz, 1H), 5.67-5.85 (m, 2H). 化合物BK與BM之合成 化合物BK與BM係根據圖式40製成。 138181 -272- 200936131 圖式40
# ·· (lR，2S)-l-((2S，4S)-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯基）_4_(7_ 甲氧基-8-曱基-2-(4-(二說甲基）ι»塞唾-2-基）u查琳基氧其_)四氮 吡咯-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸曱酯之製備 化 合物BK (黃色固體）係使用如化合物116之相同程序，自化 合物111與65b開始而合成。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 1.18-1.45 (m, 4H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 2H), 2.05 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 2.21 (se, J = 7.3 Hz, 1H), 2.27-2.36 (m，1H), 2.67 (s，3H), 2.88 與 3.00 (2s，旋轉異構物，3H)， 3.06-3.14 與 3.20-3.29 (2m，旋轉異構物，1H)，3.33-3.42 與 3.49-3.58 (2m，旋轉異構物，1H)，3.71 (s，3H)，3.92 (td，J = 10.1 與 3.8 Hz，1H)， 3.98 與 3.99 (2s，旋轉異構物，3H)，4.06-4.13 (m，1H)，4.83-5.03 (m, 3H)，5.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.14 (dd，J = 10.3 與 1.2 Hz, 1H)，5.21 (s， 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 1H), 5.58-5.80 (m, 2H), 7.24-7.28 1 ； . . . - . . , (m, 1H), 7.45 (d, J =： 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H)； MS (ESI, ΕΓ) m/z = 716.2 (MH+). # .· (lR，2S)-l-((2S，4S)-2-(己-5-烯基（曱基）胺曱醯基）-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）喹啉-4-基氧基）四氫 竹匕σ各-1-羧醯胺基）-2-乙烯基環丙烷羧酸BN之製備·化合物 BN (黃色固體）係按照如關於化合物ac所述之程序，以定 138181 -273- 200936131 量產率，自化合物ΒΚ (4.30克，1當量）與LiOH (290毫克，2 當量）合成。 MS (ESI, EI+) m/z = 702.4 (MH+). 步鑕C ·· (2S，4S)-N2 -(己-5-烯基）-4-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氣 曱基 >塞嗤-2-基）峻淋-4-基氧基）-N2 -甲基-N1 -((1R，2S)-1-(1-甲基 環丙基績酿基胺曱醯基)-2-乙烯基環丙基）四氫p比略_ι，2_二羧 醯胺129之製備.化合物129 (白色固體）係按照如關於化 合物G2所述之程序，自化合物bn (4.22克，1當量）與甲基環 丙基確醯胺（3.25克，4當量）合成，31%產率。 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 0.74-0.86 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.78 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.22 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2 33 (dd，J = 14.0 與 2.1 Hz，1H), 2.67 (s，3H)，2.78-2.82 (m，1H), 2.87 與 2.97 (2s，旋轉異構物，3H)，3.15-3.36 (m，1H)，3.58-3.68 (m，1H), 3.90-4.01 (m, 5H), 4.82-4.91 (m, 1H), 4.92-5.01 (m, 2H), 5.11 (d, J = i〇>2 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.54-5.76 (m, 2H), 7.25-7,30 (m 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (t, J = ΐ〇.χ Hz, 1H)； MS (ESI, EI+) m/z = 819.2 (MH+). 閉環複分解 所有反應均在1，2-· —氯乙烧中，於0.005 Μ下進行，伴隨著 Ν2起泡經過反應混合物。關於圖式38中所描述之受質，反 應之典型規模為200-250毫克。觸媒係在溶液中，於〇5毫升 DCE中’在預熱反應混合物中添加。起始物質之轉化係經 由TLC及/或HPLC追蹤。於急驟式層析之後將產物單離 138181 •274- 200936131 (註：將化合物BJ與炭一起攪拌，並在純化之前，於矽藻土 上過遽）。 關於不同觸媒之催化活性之實驗結果係個別列示於表工 至4中。 (贼61^3，15&3之)-6-經基-9-曱基_3,8-二鲷基七，2,3,5,6,7,7屯8,9, 10，ll，12，13，15a-十四氫-1H-環丙并[m]吡咯并[12_c似，3 6]三氮環 十四炔-la-羧酸曱酯D之合成。
表1·化合物D 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2%+ 1% (1.5 小時） 51% 2.5 2 AP 80°C 2%+ 2% (1.5 小時） 44% 3.0 3 AQ 80°C 2% + 1% (1.5 小時） 56% 2.5 4 AR 80°C 2% + 1% (1.5 小時） 47% 2.5 5 AS 80°C 2% + 1%(1_5 小時） 50% 2.5 6 AT 80°C 2%+ 2% (1.5 小時） 53% 3.0 (laR,6R,7aS,15aS，Z)-9-曱基-6-(4-硝基苯甲醯基氧基）-3,8-二酮 基-1阻,2,3,5,6,7,7屯8,9，10，11，12,13，15&-十四氫-111-環丙并[111]吡咯并 [l，2-c][l，3,6]三氮環十四炔-la-羧酸曱酯BJ之合成。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： <5 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.87 (br t, J =13.2 Hz, 1H), 2.26-2.47 (m, 2H), 2.60 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H)，3.51 (d，J = 9.3 Hz, 1H)，3.94 (dd，J = 9.8 與 5.3 Hz，1H)，4.06-4.16 (m，1H)，4.18-4.27 (m，1H)，4.57 (td，J = 13.2 與 3.0 Hz, 1H)，5.00 (s，3H)， 5.00-5.05 (m, 1H), 5.48 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 5.60-5.68 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 138181 -275- 200936131 表2.化合物BJ 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2% + 2%(20 分鐘） 65% 0.67 2 AP 80°C 2% + 2% (20分鐘）+ 1% (40分鐘） 78% 1.0 3 AT 80°C 2% + 2%(20 分鐘） 75% 0.67 (13尺,68,7&5，15珏5,2)-6-(7-甲氧基-8-甲基-2-(4-(三氟甲基）嘧唑-2-基）喹啉-4-基氧基）-9-甲基-3,8-二酮基-la,2,3,5,6,7,7a,8,9，10，ll， 12,13，15&-十四氫-1沁環丙并[111]吡咯并[1，2<][1,3,6]三氮環十四 炔-la-羧酸曱酯BL之合成。 1H NMR (CDC13,400 MHz) ： δ 1.29-1.44 (m, 2Η), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.66 (s, 1H)，1.68-1.78 (m, 2H), 1.88 (td, J = 13.5 與 2.5 Hz, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 9.9 與 9.5 Hz, 1H)，2.58 (td, J = 13.7 與 3.5 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.97 (td, J = 13.3 與 8.4 Hz, 1H), 3.04 (s，3H), 3.74 (s, 3H)， 3.74-3.80 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.07 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 13.4 與 2.9 Hz, 1H), 4.95 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H)，5.41-5.53 (m, 2H)， 5.65 (s, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H). MS (ESI, EI+) ： m/z = 687.98 (MH+).
表3.化合物BL 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時） 1 AO 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 51% 3.5 2 AP 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 3 AQ 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 4 AR 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2小時） 48% 3.5 5 AS 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2小時） 49% 3.5 6 AT 80°C 2% + 2% (1 小時）+ 2% (2 小時） 49% 3.5 200936131 (2)-(411，65，153，178)-[17-[7-甲氧基_8_甲基_2_(4_三氟甲基噻唑_2_ 基>奎啉-4-基氧基]-13其甲基_2,14-二酮基-1,3,13-三氮三環并 [13.3.0.0]十八-7-烯-4-基]幾基（ι_曱基環丙基）續醯胺68b之合 成。 表4.化合物68b 登錄號 觸媒 溫度 觸媒裝填量 經單離 之產率 時間 (小時) 1 AO 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時） 79% 4.0 2 AP 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時)+ 2% (3 小時) 45% 24.0 3 AQ 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 63% 24.0 4 AR 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 30% 24.0 5 AS 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時)+ 2% (3 小時) 60% 24.0 6 AT 60°C 2% + 2% (45 分鐘）+ 2% (2小時）+ 2% (3 小時） 53% 24.0 實例31 HCV蛋白酶檢測
一浚衮序.·化合物對於HCV蛋白酶活性之抑制作用之度 量，係以得自 AnaSpec 公司（San Jose, CA)之 SensoLyteTM620 HCV 蛋白酶檢測套件，在由供應商所述之條件下，使用根據 Taremi 等人（Prato·» 1998，7，2143-2149)所獲得之 1.2 nM HCV NS3-NS4A蛋白酶進行。化合物係在多種濃度下，於含 , . ' 有最後DMSO濃度為5%之檢測緩衝液中測試。使反應在室 溫下進行60分鐘，並以Tecan無限分光螢光計記錄螢光度量 值。IC5〇值係使用以四種參數為基礎之S形非線性回歸分 析，以Tecan Magellan軟體，測定自抑制百分比對濃度數據。 實例32 HCV複製子檢測 138181 -277- 200936131 一袅茬序.·使含有HCVConl亞基因組複製子之Huh-7細胞 (GS4.1細胞）在補充1〇%牛胎兒血清(FBS) ' 2 mM L-麩醯胺、 110毫克/升丙酮酸鈉、IX非必須胺基酸、100 U/毫升青霉素 -鍵霉素及0.5毫克/毫升G418 (Invitrogen)之Dulbecco氏變性 Eagle培養基（DMEM)中生長。關於劑量回應測試，係使細胞 在7.5 X 103個細胞/井下，以50微升體積，接種於96-井板中， 並在37°C /5% C02下培養。於覆蓋後三小時，添加化合物之 50微升十種2-倍連續稀釋液（最高濃度，75 //M)，並將細胞 培養物在37°C/5%C02下，於0.5%DMSO存在下培養。或者，® 在15 μΜ之單一濃度下測試化合物。在所有情況中，缺乏 HCV複製子之Huh-7細胞係充作負對照組。將細胞於化合物 存在下培養72小時，然後，藉由酵素連結免疫吸著檢測 (ELISA)監測其關於NS4A蛋白質之表現。對於此’係接著將 板以丙酮/甲醇（1:1，v/v)固定1分鐘，以磷酸鹽缓衝之鹽水 (PBS)、0.1% Tween 20洗滌兩次，在室溫下以含有10% FBS之 TNE緩衝劑阻斷1小時，然後於37°C下，以在相同緩衝劑中 & 稀釋之抗-NS4A老鼠單株抗體-236 (ViroGen)培養2小時。以 PBS、0.1% Tween 20洗滌三次後，將細胞在37°C下，以TNE、 10% FBS中之抗-老鼠免疫球蛋白G-過氧化酶共軛物培養1小 時。按前述洗滌後，將反應物以鄰-苯二胺（Zymed)展色。於 30分鐘後，以2NH2S04使反應停止，且吸光率係在492毫微 米下，使用Sunrise Tecan分光光度計讀取。EC5 〇值係使用以 四種參數為基礎之S形非線性回歸分析，以Tecan Magellan軟 體，測定自％抑制對濃度數據。當在單一濃度下篩選時， 138181 •278- 200936131 其結果係以在15 //Μ下之％抑制表示。 對於細胞毒性評估，係將GS4.1細胞以如上述之化合物處 理，並使用細胞滴定度96水溶液單溶液細胞增生檢測 (Promega)監測細胞存活力。CC5 〇值係以如上述之Tecan Magellan軟體測定自％細胞毒性對濃度數據。 生物學結果係摘述於表5中，其中A表示小於之值， 而B表示在1 ^至10 //M間之值，C表示在10 //M至75 //M間 之值，及D表示大於75 /iM之值。
表5 化合物 IC5〇 ECs〇 CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) 56a A A D 56b A A D 56c A A D 56d A A D 56e A B D 56f A A D 56g A A D 56h A A D 62b A A D 62d A A D 62f A A D 63b A B D 68b A A D 138181 -279· 200936131
化合物 IC5〇 ECso CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) 68d A A D 69b A A D 69d A A c 76a B B D 76b A B D 83b A A D 91a A A D 91b A A c 91c A A D 91d A A D 91e A A D 91f A A D 91g A A D 96d A B D lOld A A D HOd A A D G1 A A c G2 A A c G3 A A c G4 A A c 01 A A c 02 A A c 03 A A c 04 A A D
❹ 138181 -280- 200936131
化合物 ICs〇 EC5〇 CC5〇 (μΜ) (μΜ) (μΜ) T1 A A C T2 A A D AC1 A A c AC2 A A c AC3 A A D AH A A C AN A A C
實例33 在基因型lb複製子檢測中之抗病毒活性 化合物係在基因型lb複製子檢測中，按實例32中所述測 試’且其結果係摘錄於表6中，其中A表示小於1 之值， 而Β表示在1 ^至10 //Μ間之值，C表示在10 //Μ至75 //Μ間 之值，及D表示大於75 /ζΜ之值。 表6
化合物 編號 ec5〇 cc5〇 56b A c 56d A > c 62d A c 68b A c 69b A D 91e A C
實例34 在HCV基因型2a感染病毒檢測中之抗病毒活性 化合物係在HCV基因型2a感染病毒檢測中測試，且其結 138181 -281 - 200936131 果係摘錄於表7中，其中A表示小於1 (〇M之值，而B表示在 1 //M至10 _間之值，C表示在10 /zM至75 /zM間之值，及D 表示大於75 //M之值。 表7
化合物 編號 ECS0 56b B 56d A 62d A 68b A 69b A 91e A 實例35 抵抗性作用形態 化合物係針對三種突變蛋白酶R155Q、A156S及D168A評 估，如表8中所摘錄，其中A表示小於1之值，而B表示在1 至10間之值，及C表示大於10之值。於抑制活性上之變化 之倍數係藉由度量化合物針對突變酵素之抑制活性對於相 同化合物針對未經突變酵素之抑制活性之比例而測得。抑 制活性係使用如實例31中所述之程序測得。 表8 化合物 編號 倍數·變化 R155Q A156S D168A 56b A A C 56d A A C 62d A A c 91e A A c 138181 - 282- 200936131 實例36 重組JFH-1病毒儲備液之產生 使用於HCV活體外感染檢測中之重組JFH-1 HCV病毒係藉 由HPC細胞以經由活體外轉錄所產生之JFH-1 RNA之轉移感 染而產生。JFH-1 DNA模板係以合成方式，使用衍生自NCBI 收受#AB047639之順序訊息衍生（Wakita等人，ΛΓβί. MM. 2005, 11 : 791-796)。來源：DNA2.0, Menlo Park, CA。 關於JFH-1 HCV無性繁殖系之cDNA係藉由DNA2.0合成，且 ® 含有Ί7啟動子，以驅動JFH-1基因組RNA之轉錄。此質粒係 使用高速度質粒Midi套件（Qiagen)，根據製造者之說明書放大。 三十微克經純化之DNA係在37°C下以30〇 U Xbal消化過 夜。經消化之DNA係充作供JFH-1基因組抓八之活體外轉錄 用之模板，使用MEGAScript T7套件（Ambion) ’如由製造者所 指示。使JFH-1 RNA產物再懸浮於RNA儲存溶液(Ambion)中， 至1微克/微升。JFH-1 RNA之品質係在電擊穿孔之前藉由瓊 脂糖凝膠電泳（1.2% E-凝膠）確認。 ◎ 關於Huh-7與HPC細胞之完全生長培養基（Huh-7培養基）係 按下述製成：DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、 10% FBS、100 IU/毫升青霉素、100微克/毫升鏈霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸。將亞匯合HTC細胞以胰 蛋白酶-EDTA處理，以Huh-7培養基收集’且於4°C下，在Allegra 6R離心機（Beckman Coulter)中，於5〇毫升圓錐形管件中’在 1，500 rpm下離心5分鐘。然後，經由使細胞再懸浮於5〇毫升 PBS中，將細胞沖洗兩次，並在4°C下’於丨，50〇 rpm下離心5 138181 -283- 200936131 分鐘。 將JFH-l RNA電擊穿孔進入HPC細胞中，使用Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer套件（含有緩衝劑A、溶液B及化合 物C與D)。在洗滌之後，使HPC細胞於lxlO7個細胞/毫升下， 再懸浮於OptiBuffer緩衝劑A中，且將400微升（4xl06個細胞） 轉移至1.5毫升不含RNase之微離心管件中，及在2,000 rpm 下，於Microfuge 18 (Beckman Coulter)離心機中，在室溫下溫和 地離心5分鐘。於此離心步驟期間，電擊穿孔培養基係經由 將2.5毫升OptiBuffer溶液B，與1個小玻瓶之OptiBuffer化合物C ^ (5.5毫克ATP)、1個小玻瓶之OptiBuffer化合物D (7.7毫克谷胱 甘肽）及2.5毫升經熱壓處理之水一起混合而製成。在吸出 上層清液之後，使細胞丸粒再懸浮於400微升電擊穿孔培養 基中。將JFH-l RNA (8微克）添加至再懸浮細胞中，此時將其 轉移至0.4公分比色杯，並在Bio-Rad GenePulser XCell電擊穿孔 模組中，以單一脈衝，於960试，270 V及最高電阻下電擊 穿孔。將未具有RNA之假轉移感染電擊穿孔，作為負對照
U 組。立即添加生長培養基（600微升）至比色杯中。然後，將 細胞轉移至含有3.4毫升Huh-7培養基之15毫升圓錐形管件 中。將大約1·2χ105個細胞接種至Coming Costar 6-井板之各井 中，並在37°C下以5% C02培養。 當匯合時，經轉染之HPC細胞係被胰蛋白酶化，且以1:5 分配至新6-井板中。在轉移感染後第5與14天，自培養物收 集經調理之培養基，細胞碎屑係藉由在桌上型離心機（具有 GH3.8 轉子之 Beckman Coulter Allegra 6R)中，於 2,000 rpm 下離心 138181 -284· 200936131 分離10分鐘而被移除，且使培養基經過0.2微米注射器-頂部 濾器過濾。經轉染之細胞亦被固定，以供免疫組織化學用， 並溶解以供免疫沾吸分析用。 重組 JFH-1 HCV 病毒係以由（Zhong 等人，/Voc. Α/αί. Acad. 5W. 2005, 102 : 9294-9299)所述之方式被擴大。使HPC細胞在 225平方公分燒瓶中分裂至10%匯合，且於接種後5小時下 被1毫升已轉染之細胞培養物培養基（上述）感染。在感染後 .(p.i.) 5天，將培養物以1:2分配至新225平方公分燒瓶中。將 ® 最初培養基之一半移轉至經分配之培養物中，以促進病毒 放大。於10天p.i.下，自225平方公分燒瓶收集經調理之培 養基，於桌上型離心機中，在2,000 rpm下離心10分鐘，並經 過MF75滅菌濾器（0.45微米）瓶-頂部單元過濾。將此病毒儲 備液之兩毫升液份儲存在-80°C下，以供未來使用。 實例37 HCV活體外感染核心ELISA檢測 HCV活體外感染核心ELISA檢測係度量待測化合物在細 胞培養物中抑制傳染性HCV (菌種JFH-1 ;基因型2a)複製之 能力。近來，已發現藉由Wakita等人(Α^ί. MM. 2005, 11: 791-796) 所確認之活體外感染模式會在視黃酸可誘發基因I (RIG-I)-缺乏或分化（CD)-81-陽性Huh-7肝細胞瘤細胞系群集體中複 製。吾人已發展此模式，以測定抗病毒化合物於活體外抵 抗傳染性病毒之功效，使用HCV產生細胞（HPC)，一種能夠 繁殖JFH-1 HCV病毒之專有Huh-7-衍生細胞亞家系。檢測之示 值讀數為在被JFH-1病毒感染及以待測化合物處理後5天， 138181 •285· 200936131 HCV核心蛋白質藉由ELISA之定量。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基（DMEM (含有葡萄糖、L-麩醯胺及 丙酮酸鈉）、10% FBS、100 IU/毫升青霉素、100微克/毫升鏈 霉素、2 mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基酸）中構成，作 成2X儲備液。七份另外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基 中之2X儲備液。於HPC細胞被接種後之至少4小時，吸出96-井培養板中之培養基，且將50微升各藥物稀釋液與50微升 JFH-1 HCV添加至各井中。 在處理與感染後16小時下，病毒接種物係藉由吸出而被 移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同最後濃度下， 於Huh-7培養基中處理至最後體積為200微升。將細胞在37 。(：/5% C02下，於藥物存在下培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除。將細胞以250微升1:1丙酮： 曱醇固定90秒，在PBS中洗滌一次，然後以IX KPL洗滌溶 液三次。接著，將檢測板在室溫下，以150微升/井10% FBS-TNE (50 mM Tris-HCl (pH 7.5 ; Sigma)、100 mM NaCl、1 mM EDTA，具有10% FBS)阻斷1小時。將細胞以IX KPL洗滌溶液 洗滌三次，並在37°C下與100微升/井抗-C型肝炎核心mAb (在10% FBS-TNE中經稀釋1:500之1毫克/毫升儲備液）一起 培養2小時。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三次，並在37 °C下與100微升/井HRP-山羊抗-老鼠抗體（在10% FBSTNE中 稀釋1:2,500) —起培養1小時。 138181 - 286- 200936131 OPD溶液係使用1個OPD片劑+ 12毫升檸檬酸鹽/磷酸鹽 緩衝劑（16 mM檸檬酸、27 mM Na2HP04)加上每板5微升30% H202製成。將細胞以IX KPL洗滌溶液洗滌三次，且在黑暗 中，於室溫下，以100微升/井OPD溶液發展30分鐘。以100 微升/井之2NH2S04使反應停止，且吸光率係在A490毫微米 下，於Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中度量。關於 各化合物之EC50值係計算自劑量回應曲線，其係得自藉由 Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體所測得之所形成最良好吻合方 ® 程式。關於病毒複製抑制之負對照組為被JFH-1 HCV病毒菌 種感染之未經處理HPC細胞。負ELISA對照組為未經處理之 未被感染HPC細胞。正ELISA對照組為經感染JFH-1 HCV病毒 菌種之未經處理HPC細胞。 實例38 MTS細胞毒性檢測 細胞毒性檢測係度量細胞在以待測化合物處理5天後之 存活力。檢測示值讀數為黃色MTS四銼化合物對紫色福嗎 簡（formazan)產物之生物還原作用。此轉化係藉由NADPH或 NADH所媒介，且係直接正比於活細胞在培養物中之數目。 將九十六-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 3.0xl03個細胞下，接種於50微升Huh-7培養基中。化合物儲 備溶液係剛在Huh-7培養基中構成，作成2X儲備液。七份另 外3-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中之2X儲備液，提供 總共8份稀釋液。 於HPC細胞被接種後之至少4小時，將50微升各藥物稀釋 138181 -287- 200936131 液添加至培養物中。在處理後之16小時下，現存培養基係 藉由吸出而被移除。將培養物在經稀釋至IX之藥物之相同 最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至最後體積為1〇〇微 升。將細胞在37°C /5%C02下，於藥物存在下培養另外4天。 在處理5天之後，CellTiter96® Aqueous One Solution細胞增生檢 測係藉由添加20微升MTS溶液至各井中進行。然後，將板 在37°C /5% C02下培養3小時。將板在A490毫微米下，於 Victor3 V 1420多標記計數器（Perkin Elmer)中讀取，且CC5 〇濃度 係使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定。關於細胞死亡之 @ 正對照組：僅含有Huh-7培養基之培養井。關於細胞死亡之 負對照組：含有未經處理之未被感染HPC細胞之培養井。 實例39 HCV活體外感染Western氏沾吸檢測 此項檢測係度量待測化合物在細胞培養物中抑制JFH-1 HCV菌種複製之能力。檢測之示值讀數為在被JFH-1病毒感 染及藥物處理後5天，HCV NS3或核心蛋白質藉由Western氏 ^ 沾吸之定量。負對照組：未經處理之未被感染HPC細胞。 正對照組：經感染JFH-1 HCV病毒菌種之未經處理HPC細胞。 將二十四-井Coming Costar板以HPC細胞，在密度為每井 1.5xl04個細胞下，接種於0.8毫升Huh-7培養基(DMEM (含有葡 萄糖、L-麩醯胺及丙酮酸鈉）、10% FBS、100 IU/毫升青霉素、 1〇〇微克/毫升鏈霉素、2mM GlutaMAX、1% MEM非必須胺基 酸）中。化合物儲備溶液係剛在Huh-7培養基中構成，作成 10X儲備液。四份另外5-倍藥物稀釋液係製自Huh-7培養基中 138181 - 288 - 200936131 之10X儲備液，提供總共5份稀釋液。 在HPC細胞被接種後至少3小時，將100微升各藥物稀釋 液與1〇〇微升JFH-1HCV添加至各井中。於處理與感染後之16 小時下，病毒接種物係藉由吸出被移除。將培養物在經稀 釋至IX之藥物之相同最後濃度下，於Huh-7培養基中處理至 最後體積為1毫升。將細胞在37°C /5% C02下，於藥物存在下 培養另外4天。 藉由吸出將培養基自板移除，且將細胞以1毫升PBS洗 滌。在移除PBS之後，添加100微升/井之SDS試樣緩衝劑（50 mM Tris-HCl，pH7.5, 2% 超純 SDS，10% 甘油，0.01% 溴酚藍，0.1 Μ DTT)。將試樣收集至不含RNase之微離心管件中，在95°C下 培養5-10分鐘，及在最高速度下，於Eppendorf 5415D離心機 中離心2分鐘。 為製備Western氏沾吸，係將十五微升各試樣裝填至4-20% Tris-甘胺酸聚丙烯醢胺凝膠在xcell II沾吸模組（Invitrogen)中 之各通道内；6微升SeeBluePlus2預染色蛋白質標準物亦被裝 填至一個通道中。各凝膠係在125 V下，於Novex SDS (IX Tris/ 甘胺酸/SDS)操作緩衝劑（Invitrogen)中操作1.5小時。將各凝膠 轉移至iBlot石肖基纖維素薄膜上，使用iBlot裝置（Invitrogen)， 根據製造者之擬案。將此薄膜在PBST (Sigma)中沖洗，然後 以6毫升阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5% (w/v)脫脂奶粉）， 於室溫下阻斷1小時，伴隨著振動。將各沾吸物在含有HCV NS3 老鼠 mAb (1:500 ; ViroGen 公司）與抗-GAPDH 老鼠 IgG Ab (1:1,000,000; Calbiotech)或抗核心 mAb (1:500; Affinity BioReagents) 138181 •289· 200936131 之6毫升阻斷緩衝劑中，於4°C下培養過夜，伴隨著振動。 在室溫下，於PBST中之3次十分鐘洗滌，伴隨著振動之後， 將各沾吸物與含有HRP共軛驢子抗-老鼠Ab (1:5,000)之6毫升 阻斷緩衝劑（在PBST溶液中之5% (w/v)脫脂奶粉），於室溫下 培養1小時，伴隨著振動。各沾吸物係按上述洗滌，接著根 據製造者之擬案，曝露至5毫升得自SuperSignal West Dura受質 套件（Pierce)之受質。然後，使沾吸物曝露，使用Florochem 5,500 成像器（Alpha Innotech) 〇 病毒複製係藉由測定NS3與核心蛋白質之譜帶密度，使 ® 用ImageQuant 5,2軟體定量。背景（在具有假轉染細胞之NS3 或核心區域内所測得之密度）係自NS3、核心及GAPDH譜帶 密度扣除。各經校正之NS3或核心值係接著被正規化成關 於相同試樣之相應經校正GAPDH值。EC5〇值，其係為會降 低NS3或核心蛋白質生產達50%之待測化合物濃度，係針對 各化合物，使用Microsoft Excel與XLfit 4.1軟體測定。各EC5 〇 值測定係重複進行。 〇 提供上文所提出之實例，以給予一般熟諳此藝者如何製 造與使用所請求具體實施例之完整揭示内容與說明，而非 意欲限制本文所揭示之範圍。熟諳此藝者所顯而易見之修 正係意欲在下述請求項之範圍内。本專利說明書中所引用 之所有公報、專利及專利申請案均併於本文供參考，猶如 各此種公報、專利或專利申請案係明確且個別地顯示被併 於本文供參考一般。 138181 -290-

Claims (1)

  1. 200936131 七、申請專利範圍·· 1· 一種式I化合物：
    或其單—對掌異構物、外消旋混合物或非對映異構物之渡
    合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前體藥物； 其中： R5 為-OH、顿¥、·聰(〇)2R8、-nhs(〇)2Nr8r9、nhc(〇)r8 、-nhc(o)nr8r9、_c(0)R9 4_c(〇)nr8r9 ;其中 係獨立為氫、Cl，6烧基、c2 6稀基、c2 6块基、 3 7衣院基' C6-14芳基、雜芳基、雜環基、CH燒基4 7 伸環烷基、-CH2NR8aR8b、_CH(R8c)NR8aR8b、cHR8ccHR8d 他8aR8b 或-CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中： 各’、RIW係獨立為氫、Ci6烧基、C26稀 基、c：2—6炔基、eh?環烷基、芳基 '雜芳基、雜環基 或仏-!4芳基-Cy伸烷基；且 各R8b#獨立為氫、Cl.6貌基、C2 6烯基、（^块 基、c3_7環院基、C6 "芳基、雜芳基、雜環基、·^"、 (〇)k NR R、_c(〇)Ri 1、_c⑼〇Ri 1、c(〇)NRl 】r1 2 或 c(=nr1 3 ) NRllR12 ;其中各R11、Rl2及Rl3係獨立為氫、Cl-6燒基、 c2-6稀基、c2-6炔基、c3-7環烷基、C6 "芳基、雜芳基或 !38l8i 200936131 雜環基；或RU與Rl2和彼等所 基；或 帛之1^原子-起形成雜環 起形成雜環 R8a與-和彼等所連接之 基；且 各R係獨立為氫、c, p其„ 一、“芳基、=二一 二:和？:？，子-起形成雜環基； Ο 1-6元基、c2_6烯基、c2 6炔基、環俨 Q-“芳基、雜芳基或雜環基； ①土、 L為鍵結、Ci 6伸絲、伸環院基、伸稀笑 伸炔基、X 或 <CR6aR6b) 土 2-6 與，係各… )。，其中P為!，2或3之整數；_ 獨立為氫、齒基、氛基、經基或烧氧基 為=、娜、-C(0)〇_、_〇c(〇)〇_、_c(〇)nr14、飛14、 NR C(0)NR^_ , -C(=NRi4)NRl5_ ^ -NRi4C(=NRl5 ❹ :S(〇)k_、i4-S(〇)kNR14-、柳4卿㈣-、聊職^ OP(0)(OR ’其中各Rl4、r15及R“係獨立為氫、匸二 基、，烯基、块基、C”環燒基、％芳基、雜： 基或雜環基；且各k係獨立為1或2之整數； Q1 為-a ' _N(R17)·、_c(r18r19)kr17(nri8ri9)_;其 各Rl7與0係獨立為氫、Ci.6烧基、h稀基、、· 炔基衰燒基、c6-14芳基、雜芳基或雜環基；且η ㈤二=係獨立為 _R2°、-C(〇)R2°、-C(0)，、 _C(〇輝 R、C(观，r21r22 或幾r2 -及〜為氯、一〜稀基、C2_々 138181 -2 - 200936131 環烧基、c6]4芳基、雜芳基或雜環基；或r2i與r22和彼等 所連接之N原子一起形成雜環基；或 R1 8與R19和彼等所連接 烷基或雜環基； 之c或N原子—起形成€37環 Q為C3-9伸烧基、c3 9伸烯基或匚3_9伸炔基，各視情況 含有一至三個獨立選自〇、N及S之雜原子在此鏈中；且 各k係獨立為1或2之整數；
    #其中各院基m、稀基、伸稀基、块基、伸块基、 方基、基、伸環烧基、雜環基及雜芳基係視情況被一 或多個基團取代’取代基各獨立選自氰基、齒基或硝基; Ci-6烧基、c2_6烯基、c2 6炔基、c37環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜％基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或 C(0)R -C(0)〇Ra χ -C(〇)NRb Rc > -C(NRa )NRb Rc' -〇Ra ' -0C(0)Ra ' 〇C(0)〇R > -〇C(〇)NRbRc x -〇C(=NRa)NRbRc > -0S(0)Ra > 〇S(0)2R > -OS(0)NRbRc . -0S(0)2NRbRc ' -NRbRc ' -NRaC(0)Rb ' -NR C(0)〇Rb、_NRac(〇)NRbRc、NRac(=NRd 輝bR 層災〇)妒 、-NR S(0)2Rb、_NRaS(〇)NRbRe、-NRaS(0)2NRbRe、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、化及奸係獨立為氫；Ci6烷基、 C2·6稀基' c：2·6块基、C3 7環烷基、C6丨4芳基、雜芳基或 雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與1^和 彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個 取代基Q取代； 其中各Q係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵基或硝 基；烧基、c2 6烯基、C2 6炔基、C3 7環烷基、C6 i4 138181 200936131 芳基、雜芳基或雜環基；或-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRf Rg、 -C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)NRfRg、 -OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、-OS(0)2Re、-0S(0)NRfRg、 -0S(0)2NRfRg 、-NRfRg 、-NReC(0)Rf、-NReC(0)0Rf、 -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、 -NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、-SRe、-S(0)Re 或-S(0)2Re ; 其中各Re、Rf、Rg及Rh係獨立為氫；Cm烷基、C2-6烯基、 C2- 6快基、C3- 7環烧基、C6- μ芳基、雜芳基或雜環基；或 圮與矽和彼等所連接之N原子一起形成雜環基。 2.如請求項1之化合物，其具有式II結構：
    V-c/ 其中： R3〇為氫；Ck烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C3-7環烷基、Θ C6-14芳基、雜芳基、雜環基或<^-6烷基-c3_7伸環烷基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或-CH2NR3()aR3()b、 -CHR30cNR30aR30b、-CHR30cCHR30dNR30aR30b *-CH2CR30c-R30dNR3 0aR30b，其中： 各R3Ga、R3GC&R30d係獨立為氫；q —烷基、C2 6烯 基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基、雜環基 或C6_14芳基-Ch伸烷基，各視情況被一或多個取代基Q取 138181 -4- 200936131 代；且 各R b係獨立為氫；c〗_6烷基、c2 6烯基、Q 6炔基、 3'7壌烷基、C6·1 4芳基、雜芳基、雜環基，各視情況被一 或多個取代基 Q取代；或 _s(〇)kRl i、_s(〇)kNRl 1 Rl 2、_c(〇)rU Ο 、-C(0)〇R"、_C(〇)Nri1r1m c(=nr13)nr11r12 其中尺"、 Rl2及Rl3係各獨立為氫；烧基、c2.6婦基、c2 6快基、 Cs-7環烷基、Q — w芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被— 或多個取代基Q取代；或]^1與1^2和彼等所連接之n原子 起形成雜環基，視情況被一或多個取代基卩取代哎 ㈣與R3Gb和彼等所連接原子—起形成雜環基 或雜基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 如請求項1之化合物，其具有式ΠΙ結構： …丫 R2’
    (III) 〇 其中： Z為CR3’或N;且 尺2’，1^’，^’，1^，1^及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟曱基或硝基； C 6-14 Cl-6炫基、c2_6稀基、c2_6块基、環烷基、 l38l8l 200936131 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或
    -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、Rc 及 Rd 係獨立為 氫；或(^-6烷基、C2_6烯基、（：2-6炔基、C3.7環烷基、C6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或妒與1^和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 如請求項2之化合物，其具有式IV結構：
    4.
    其中： Z為CR3 ’或N ;且 尺2’，尺3’，尺5’，尺6’，117’及118’係各獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； 138181 -6- 200936131 匸1-6烧基、匚2-6稀基、匚2-6快基、匚3_7環院基、匚6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-OC(0)ORa、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 -0S(0)Ra、-0S(0)2Ra、-OS(0)NRbRc、-OS(0)2NRbRc、-NRbRc、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc 、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc ' -NRaS(0)2NRbRc、 ® -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、Rc 及 Rd係獨立為 氫；或(1!1.6烧基、〇2-6稀基、匸2-6快基、匸3-7環炫1基、〇6_14 芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或Rb與Re和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2為C3_9伸烷基。 6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2為C3-9伸烯基或 (：3_9伸炔基。 7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Q2係選自下列組 成之組群.
    其中： Z為-0-、-S-或-N(RZ)-，其中Rz為氫、Cu烷基、芳基、 雜芳基、雜環基、-C(0)RZa、-C(0)0RZa、-C(0)NRzbRZc、 138181 -7- 200936131 -S(0)2NRZbRZc或-S(0)2RZa ;且 RZa、RZb及RZc係各獨立為氫、q 6烷基、Q 6烯基、c2_6 炔基、〇3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或 RZb與RZe和彼等所連接之n原子一起形成雜環基或雜 芳基； 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基及 雜環基係獨立視情況被一或多個取代基Q取代，各Q獨立 選自下列組成之組群：氰基、鹵基、酮基、硝基、（^_6烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳 ® 基、雜環基、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、 -ORe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、 -0S(0)Re、-OS(0)2Re、-OS(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、 -NReC(0)Rf、-NReC(0)0Rf、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg 、-NReS(0)Rf、-NReS(0)2Rf、-NReS(0)NRfRg、-NReS(0)2NRfRg、 -SRe、-S(0)Re、-S(0)2Re&-S(0)2NRfRg，其中各 Re、Rf、Rg 及Rh係獨立為氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3_7環 & 烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基；或圮與矽係連結在一 起，以形成雜環基，伴隨著彼等所連接之N原子。 8.如請求項1之化合物，其具有式V結構：
    138181 200936131 其中η為0, 1,2, 3, 4或5之整數。 9.如請求項2之化合物，其具有式VI結構：
    其中η為0, 1，2, 3, 4或5之整數
    10.如請求項3之化合物，其具有式VII結構 R8'
    R2'
    其中η為0, 1，2, 3, 4或5之整數。 11.如請求項4之化合物，其具有式VIII結構：
    (VIII) 138181 200936131 其中η為〇, 1，2, 3, 4或5之整數。 12.如請求項！、2及5至9中任一項之化合物，其中μ為& 烧基、C3-7環炫基、C6—14芳基、雜芳基或雜環基各視情6 況被一或多個取代基Q取代。 13.如請求項12之化合物，其中R6為CV"芳基、雜芳基或雜環 基，各視情況被一或多個取代基Q取代。
    其中： 各 R1’，R2’，R3’，R5’，R6’，R7jR8’係獨立為： 氫、鹵基、氰基、三氟甲基或硝基； Ci-6烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3-7環烷基、<：6-14芳 基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取 代；或 -C(〇)Ra、-C(〇)〇Ra、-C(〇)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、 -0C(0)Ra、-〇C(〇)〇Ra、_〇c(〇)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、 138181 -10- 200936131 -0S(0)Ra、_〇S(〇)2Ra、_〇S(〇)NRbRC、_〇s(〇)2NRbRC、NRbRC、 -NRaC(〇)Rb > -NRaC(0)0Rb ' -NRa C(0)NRb Rc > -NRa C(=NRd )NRb Rc 、-NRaS(〇)Rb、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、 -SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各 Ra、Rb、RC及 Rd 係獨立為 氫；或烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、C3-7環烷基、C6_14 芳基、雜芳基或雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取 代；或0與1^和彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視 情況被一或多個取代基Q取代。 ® 15.如請求項1至14中任一項之化合物，其中Q1為-〇-。 16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Qi為_c(Ri 8Ri 9)_。 17. 如請求項16之化合物，其中1118與1119係各獨立為氫；Ci 6 炫基或(：3_7環烷基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 18. 如§青求項16之化合物，其中R18與Ri9為氫。 19. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中Qi為·N(Ri7)_。
    21.如請求項19或20之化合物，其中RU為氫；Cl 6烷基、a 6 烯基、C2_6炔基、c：3_7環烷基、c6_14芳基、雜環基或雜芳 138181 -11 - 200936131 基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 22. 如請求項21之化合物，其中Rl7為氫；Ci6烷基或& 7環烷 基，視情況被一或多個取代基Q取代。 23. 如請求項21之化合物，其中R；7為氫或甲基。 24. 如請求項21之化合物，其中Ri7為曱基。 25. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中為 -CR17(NR18R19)- 〇 26. 如請求項25之化合物，其中R17與Ris係各獨立為氫；^ 6 统基或C3_7環烷基’各視情況被一或多個取代基q取代。 27. 如請求項25之化合物，其中R17為氫。 28. 如請求項11之化合物，其具有式X結構··
    29. 如請求項25至28中任一項之化合物，其中ru為氫或甲基。 30. 如請求項25至29中任一項之化合物，其中Rlg為氮、 -C(0)R2〇、_c(0)OR2〇、_c(〇)NR2lR2^c(=NR2〇_2iR22。 31. 如請求項30之化合物，其中R19為-C(0)〇r2〇。 32. 如請求項30或31之化合物，其中R2〇為c p〇 ^ π 1卜6況I、C2_6稀 基〔2·6炔基、C3_7環烧基、芳基、雜環基或雜芳基， 138181 •12· 200936131 各視情況被一或多個取代基Q取代。 33. 如請求項32之化合物，其中护〇為q 6烷基。 34. 如請求項32之化合物，其中圮〇為第三_丁基。 35. 如請求項32之化合物，其中尺^為。"芳基。 36·如請求項32之化合物，其中r2〇為苄基。 37.如請求項3至7、1〇、：^及^至允中任一項之化合物，其中 為Ci-6^基、c2-6牌基、C2-6炔基、c3-7環览基、Γ 关其祕 6'14 土、雜環基或雜芳基’各視情況被一或多個取代美 代。 *明求項37之化合物，其中R2為i4芳基、雜環基或雜 芳基’各視情況被一或多個取代基q取代。 ’如味求項37之化合物’其中R2’係選自下列組成之組群：
    Λ7α · ❹ 其中 138181
    200936131 各A係獨立為氫、鹵基、氰基或硝基；Ck烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環 基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc ' -ORa、-0C(0)Ra、 -0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、 -0S(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、 -NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb 、-NRaS(0)2Rb、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ;其中各Ra、Rb、Rc&Rd係獨立為氫；〇ν6烷基、 C】-6稀基、C2-6快基、C3-7環炫*基、C6-14芳基、雜芳基或 雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與Rc和 彼等所連接之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個 取代基Q取代；且 各E係獨立為氫；（^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_7 環烷基、C6_14芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一或多 個取代基 Q 取代；或-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRbRc、 -C(NRa)NRbRc、-ORa、-〇C(0)Ra、-0C(0)0Ra、-0C(0)NRbRc、 -OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、-OS(0)2Ra、-0S(0)NRbRc、 -0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、 -NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 、-NRaS(0)NRbRc、-NRaS(0)2NRbRc、-SRa、-S(0)Ra 或-S(0)2Ra ; 其中各Ra、Rb、Rc及Rd係獨立為氫；C卜6烷基、C2_6稀基、 C2- 6快基、C3- 7環烧基、Cg-14芳基、雜芳基或雜環基，各 視情況被一或多個取代基Q取代；或Rb與RC和彼等所連接 138181 _ 14· 200936131 之N原子一起形成雜環基，視情況被一或多個取代基Q取 代。 4〇·如請求項39之化合物，纟中a為氫、齒基、氰基或確基； q-6烷基、C2_6烯基、c2_6炔基、c3 7環烷基、Q Η芳基、 雜芳基或雜環基·，各視情況被一或多個取代基Q取代。 41·如請求項39之化合物’其中A為氫，或Ci6燒基，視情況 被一或多個取代基Q取代。 ❹42.如請求項39之化合物，其中A為氫、甲基、三說甲基、乙 基、正-丙基、異丙基、異丁基、環丙基環丁基、乙婦 基或乙炔基。 43.如凊求項39之化合物，其中a為異丙基。 44·如5月求項39之化合物，其中A為三氟曱基。 45. 如凊求項39之化合物，其中A為-NRbRc。 46. 如請求項39之化合物，其中人為異丙基胺基。 47. 如請求項39至46中任一項之化合物，其中E為氫或氰基； O Cl_6燒基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C614芳基、 雜環基或雜芳基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 48·如請求項47之化合物，其中E為氫或曱基。 49. 如請求項47之化合物，其中E為氫。 50. 如請求項3至7、10、u及14至49中任一項之化合物其中 R為氫、氰基或鹵基；Ck烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、 C3·7環燒基、Q—M芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個取代基Q取代；或_ORa，其中Ra為氫；Ci 6烷基、 Q-6烯基、C：2·6炔基、C：3·7環烷基、c6-14芳基、雜芳基或 138181 -15- 200936131 雜環基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 51·如凊求項50之化合物，其中R7,為氫、鹵基或-ORa。 52. 如請求項5〇之化合物，其中r7’為〇Ra。 53. 如凊求項51或52之化合物，其中Ra為& 6烷基、& 7環烷 基或C6-1 4芳基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 54·如甲求項53之化合物，其中^為匸卜6烷基，視情況被一或 多個取代基Q取代。 55. 如凊求項53之化合物，其中R7,為曱氧基、二氟甲氧基或 二氟甲氡基。 56. 如請求項3至7、10、11及14至49中任一項之化合物，其中 R7為甲烷磺醯胺基。 57. 如請求項3至7、1〇、11及14至56中任一項之化合物，其中 R為氫、羥基、氰基或幽基；（^·6烷基、C2_6烯基、c2_6 块基、C3-7環烷基、CV μ芳基、雜芳基或雜環基，各視情 况被—或多個取代基Q取代；或-ORa，其中Ra為q — 6烷基、 2 6稀基、Cm炔基、cw環烧基、C^4芳基、雜芳基或 雜環基’各視情況被一或多個取代基Q取代。 月长項57之化合物，其中R8為氫，鹵基，或q 6烧基， 視隋况被一或多個取代基Q取代。 59.如請求項57之化合物，其中R8’為甲基。 6〇·如請求項3至7、1〇、11及14至59中任一項之化合物，其中 R6為氫、氰基或鹵基；Ci4烷基、q4烯基、炔基、 3·7環燒基、C^4芳基、雜芳基或雜環基，各視情況被一 或多個取代基Q取代；或-ORa，其中Ra為氫；Ci 6烧基、 138181 200936131 C2-6埽基、c26炔基' c3_7環烷基、c6_14芳基、雜芳基或 雜壤基，各視情況被一或多個取代基Q取代。 61 4m 主 4> •抑Μ來項60之化合物，其中R6’為氫、鹵基或-ORa。 62.如請求項61之化合物，其中Ragq —6烷基、C3_7環烷基或 C6-14芳基。 63.如明求項61之化合物’其中R6 ’為曱氧基。 64·如請求項61之化合物，其中R6,為氣基。
    月求項3至7、10、11及14至64中任一項之化合物，其中 r5為氣或_〇Ra。 皈如請求項记之化合物其中RS，為甲氧基。 67.如請來TS 1 月爪項3至7、1〇、η及14至66中任一項之化合物，其中 R3為氫。 月求項3至7、10、11及14至36中任一項之化合物，其中 R2係選自下列組成之組群： 「 一 X Ο ,,X>, /^O \ 人
    jy<,
    138181 -17- 200936131
    69. 如請求項丄至68中任一項之化合物，其中L為鍵結；& 6 伸烷基或C3_7伸環烷基’各視情況被一或多個取代基Q取 代；或-Ο-、-(CH2)p-、-(：(〇)-、_(ch2)pc(o)-、_c(〇)〇_、 -C(0)NRi4. x _C(=nR14)NR15- ^ -NR14- > -S(0)k-^-S(〇)kNR15-; 其中P為1, 2或3之整數。 70. 如請求項69之化合物，其中L為鍵結。 71. 如請求項69之化合物，其中L為-Ο-或-NR14 -。 72. 如請求項69之化合物，其中L為Ci 0伸烷基，視情況被一 或多個取代基q取代。 73. 如請求項69之化合物，其中l為亞曱基。 74. 如請求項69之化合物，其中l為伸乙基。 75. 如請求項69之化合物，其中L為-(CH2)p-。 76·如請求項69之化合物，其中L為-(CH2)pCF2-。 77. 如請求項69之化合物，其中L為-CF2-。 78. 如請求項69之化合物，其中L為-C(O)-。 79. 如請求項69之化合物，其中L為-C(0)0-。 80. 如請求項69之化合物，其中L為-C(0)NR14-。 81. 如請求項71或80之化合物，其中R14為氫或(^_6烧基。 138181 -18- 200936131 82·如3月求項69之化合物，其中L·為-C(0)NH-。 83如”月求項8至82中任一項之化合物，其中η為1, 2或3。 84’如叻求項1、3、5至8、10及12至83中任一項之化合物， 其中R5為-ΟΗ。 85, 如請求項1、3、5至8、10及12至83中任一項之化合物， 其中 R5 為-NR7S(0)kR8。 86. 如請求項85之化合物，其中R8為6烷基、C6 _ i 4芳基或C3 - 7 環烧基，各視情況被一或多個取代基Q取代；或 -CH2NR8aR8b , -CHR8cCHR8dNR8aR8b^-CH2CR8cR8dNR8aR8b 〇 87·如請求項85之化合物，其中R8為c3_7環烷基，視情況被一 或多個取代基Q取代。 88. 如請求項85之化合物，其中R8為曱基、環丙基、1-甲基環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 89. 如请求項2、4至7、今及^至跗中任一項之化合物，其中 r3〇為Cl、烷基、C6_14芳基或C3_7環烷基，各視情況被一或 多個取代基Q取代；或-CH2NR30aR30b、-CHR30cCHR30d-NR3〇aR30b 或-CH2CR30cR30dNR30aR30b 〇 90. 如請求項89之化合物，其中R3〇為& 7環烷基，視情況被一 或多個取代基Q取代。 91. 如請求項89之化合物’其中R3 0為環丙基' 甲基環丙基、 1-乙炔基環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 92. 如請求項3至7、1〇、11及15至91中任一項之化合物，其中 Z 為 CH。 93. 如請求項3至7、1〇、11及15至91中任一項之化合物，其中 138181 -19- 200936131 Z為N。 94.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 R7'
    63c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F; 63d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 63e: R5' = OCH3, R*' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 63f: R5' = H, R6' - OCH3, Rr = H, R8' = CH3. 63g: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = Cl, R8' = H; A 63h: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 95.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 96.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 -20- 138181 200936131 R7'
    83a: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = H; 83b: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = CH3; 83c: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = F; 83d: R5' = H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Cl; 83e: R5' = OCH3, R6' = H, Rr = OCH3, R8' = H; 83f: R5' = H, R6' = OCH3, Rr = H, R8' = CH3;
    83g: Rs_ = H, R6’ = OCH3, RT = Cl, R8’ = H;及 83h: Rs，= H, R6' = H, R7' = OCH3, R8' = Br; 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物。 97.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 /R6 0
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 化合物# R6 化合物# R6 62a 1 °OC^S * 62b °Oc^s 卓 -21· 138181 200936131 化合物# R6 化合物# R6 62c 62d i ? νΛ °1^8 傘 62e i τζ~ °1^5> /0 I 62f * 62g V * 62h ι f 。命s * 69a 1 K3 本 69b * 69c i 义 3 * 69d 1 ? J^3 本 138181 -22- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 69e /〇 ! 69f cf3 * 69g ;：o^ * 69h If H3 。命’ * 91e ,α k3 uy * 91f 本 91g i却i * Gi f i f γΛ °1&^s * g3 J * 〇l i ? Η' °xic^ 本 138181 23- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 〇3 1 1 Η3 * Τι 本 ACi 1 ? ϊΚ °T^S * ac2 ♦ AN 1 ? ίΚ * 98.如請求項4之化合物，其係選自下列組成之組群 vr6
    及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前體藥物； 138181 • 24- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 56a i 傘 56b * 56c i f °X^S 傘 56d 1 ? 。命’ * 56e i r^T" °T^S /〇 ! 56f 本 56g ;:〇^ * 56h If ^ 。命’ * 68a /CF3 4t 68b cf3 * 138181 -25- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 68c 幸 68d * 68e 1 3 °X^S /〇 ! 68f * 68g ：xx^ * 68h 1 Ψ H3 °x5c^s * 91a i Cl rT * 91b * 91c * 91d V 1 Cl uy *
    138181 26- 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 96a 准 96b * 96c * 96d V 1 C1 * 96e /0 I 96f * 96g 本 96h * 101a V 1 N=\ °T^S * 101b * 138181 -27- 200936131 化合物# R6 化合物# R6 101c V· I F nM, °x^s * 101d V 1 Cl N==\ °xi^s * 101e V I /° I lOlf V 孝 l〇lg ：xx^s 本 lOlh if ^ * 110a I °x^r"s> * 110b 1丄 °x^s 丰 110c i l H * llOd 1 f 。命’ 本 -28- 138181 200936131
    化合物# R6 化合物# R6 110e /〇 ! 110f ?Λ^γΝ * ll〇g V Ν' 〇ΛΑ^ν 本 HOh If o 。印’ * 121 V ch3 ν' ch3so2hn^L^n^Cs/ Oy * 122 V Cl N-^ ch3so2hn^J^n^A/ X^y 123 V ch3 n-4 CF3°i5^s 本 124 V Cl N·^ CF3°i5c^s 125 V ch3 uy * 126 V Cl Ν-Λ chf2o^J^n^A / uy * 138181 ·29· 200936131 化合物# R6 化合物# R6 127 味。4 * 128 V Cl 水 129 N 1^" * 130 V * 131 * 132 V * 133 ,〇 k"3 本 134 々T0" 本 135 cf3 幸 g2 ] i ? °i5c^s 138181 30- 200936131
    ❹ 99. -種醫藥組合物，其包含如請求項！至财任—項之化合 0 物，及-或多種藥學上可接受之載劑。 劑 100. 如請求項99之醫筚纽人铷，甘A 只乃之晉樂沮口物，其進一步包含第二種抗病毒 101’如叫求項100之醫藥組合物，其中第二種抗病毒劑係選自 下列組成之組群：干擾素、三唑核甞、間白蠱球活素、ns3 f白酶抑制劑、半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌、嘆唑咬、 本甲醯笨胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核苷酸類 似物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶磷基硫代酸酯 募脫氧核：y：酸、！reS依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵素。 138181 -31 - 200936131 1〇2.如請求項100之醫藥組合物，其中第二種抗病毒劑為干擾 素。 1〇3.如請求項102之醫藥組合物，其中干擾素係選自下列組成 之組群：經PEG化之干擾素QSa、干擾素alfahcon-Ι、天然干 擾素、阿布非隆（albuferon)、干擾素^la、ω干擾素、干擾 素α、干擾素τ、干擾素τ、干擾素占及干擾素了比。 1〇4·如請求項99至103中任一項之醫藥組合物，其中組合物係 經調配供單一劑量投藥。 105.如請求項99至104中任一項之醫藥組合物，其中組合物係 被調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。
    以每日約0.5毫克至約1，〇〇〇毫克之劑量投藥。
    一項之化合物，或如請求項99至1〇7中任一項之 醫藥組合物。 109· —種治療、 .一種治療、預防或改善與HCV感染有_肝病或病症之一 或多種病徵之方法，JL紅扛初_文_
    病毒劑，合併或交替。
    NS3蛋白酶抑制劑、 三唑核茌、金剛胺、間白血球活素、 半胱胺酸蛋白酶抑制劑、菲醌”塞唑 138181 200936131 。定、苯甲醯苯胺、解螺旋酶抑制劑、聚合酶抑制劑、核芬 酸類似物、支霉黏毒素、淺藍菌素、反有意義偶鱗基硫代 酸醋募脫氧核嘗酸、腦依賴性轉譯之抑制劑及核糖酵 素。 ία如請求項11〇之方法，其中第二種抗病毒劑為干擾素。 1Π.如請求項m之方法，其中干擾素係選自下列組成之組 群：經PEG化之干擾素〇2a、干擾素dfacow、天然干擾素、 阿布非隆（albuferon)、干擾素^la、ω干擾素、干擾素〇、 © 干擾素Τ、干擾素r、干擾素5及干擾素7_lb。 1H.一種在宿主中抑制病毒複製之方法，其包括使該宿主與如 請求項1至98中任一項之化合物或如請求項99至1〇7中任 一項之醫藥組合物接觸。 115_如請求項114之方法，其中宿主為人類。 II6·如請求項114之方法，其中宿主為細胞。 1Π.—種抑制病毒複製之方法，其包括使該病毒與如請求項丄 至98中任一項之化合物或如請求項99至107中任一項之醫 攀藥組合物接觸。 118·—種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，其包括使該蛋白酶與 如請求項1至98中任—項之化合物或如請求項99至1〇7中 任一項之醫藥組合物接觸。 n9·如請求項118之方法，其中絲胺酸蛋白酶為HCV NS3蛋白 酶0 138181.doc • 33- 200936131 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138181
TW098103395A 2008-02-04 2009-02-03 Macrocyclic serine protease inhibitors TW200936131A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2608608P 2008-02-04 2008-02-04
US8386708P 2008-07-25 2008-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200936131A true TW200936131A (en) 2009-09-01

Family

ID=40568607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098103395A TW200936131A (en) 2008-02-04 2009-02-03 Macrocyclic serine protease inhibitors

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8003659B2 (zh)
EP (1) EP2250174B1 (zh)
JP (1) JP5574982B2 (zh)
KR (1) KR20100118991A (zh)
CN (1) CN101977915B (zh)
AR (1) AR070413A1 (zh)
AU (1) AU2009210789B2 (zh)
BR (1) BRPI0908021A2 (zh)
CA (1) CA2712971A1 (zh)
CO (1) CO6501153A2 (zh)
CR (1) CR11618A (zh)
EC (1) ECSP10010413A (zh)
ES (1) ES2437147T3 (zh)
IL (1) IL207333A0 (zh)
MX (1) MX2010008523A (zh)
NI (1) NI201000136A (zh)
NZ (1) NZ587133A (zh)
RU (1) RU2490272C2 (zh)
TW (1) TW200936131A (zh)
WO (1) WO2009099596A2 (zh)
ZA (1) ZA201005318B (zh)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
CA2686546A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2720729A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
CA2737376A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
EP2803658A1 (en) * 2009-02-03 2014-11-19 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphinate ruthenium complexes
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010107965A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing sulfonyl quinolines
EP2417134B1 (en) * 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
KR101685941B1 (ko) 2009-07-07 2016-12-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물
US20110034469A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic Compound
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
TW201136942A (en) 2009-12-18 2011-11-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
EP2593105A1 (en) * 2010-07-14 2013-05-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
PE20140039A1 (es) 2010-12-30 2014-03-01 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c a base de macrociclicos de fenantridina
CA2822556A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN107964006A (zh) 2012-01-11 2018-04-27 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
AU2013329514A1 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Abbvie Inc. Compounds useful for making HCV protease inhibitors
US9617310B2 (en) 2013-03-15 2017-04-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
ES2989988T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros heterorocíclicos para la degradación de proteínas diana
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5443965A (en) 1990-04-06 1995-08-22 Genelabs Incorporated Hepatitis C virus epitopes
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP0932617B1 (en) 1996-10-18 2002-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
PT1012180E (pt) 1997-08-11 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Analogos de peptidos inibidores da hepatite c
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1441806A (zh) 2000-04-05 2003-09-10 先灵公司 包含n－环p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002008251A2 (en) 2000-07-21 2002-01-31 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
IL153670A0 (en) 2000-07-21 2003-07-06 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
MXPA03004299A (es) 2000-11-20 2004-02-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de tripeptido de hepatitis c.
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2002070739A2 (en) 2001-03-08 2002-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Assay for identifying inhibitors of the rna dependent rna polymerase (ns5b) of hcv
JP4558314B2 (ja) 2001-07-20 2010-10-06 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド ウイルスポリメラーゼインヒビター
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2370400A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
EP1505945B1 (en) 2002-05-20 2008-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US6869964B2 (en) 2002-05-20 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis C virus inhibitors
WO2004032827A2 (en) 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003261434A1 (en) 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
KR100940619B1 (ko) * 2003-02-07 2010-02-05 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 마크로사이클릭 씨형 간염 세린 단백효소 억제제
JP4682140B2 (ja) 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
UY28240A1 (es) 2003-03-27 2004-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Fases cristalinas de un potente inhibidor de la hcv
CN1771257A (zh) 2003-04-10 2006-05-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 通过钌络合物催化的易位反应制备大环化合物的方法
US7148347B2 (en) 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2004230946A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
PL1615613T3 (pl) * 2003-04-18 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Chinoksalinylowe makrocykliczne inhibitory proteazy serynowej zapalenia wątroby typu C
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
MY148123A (en) * 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2004274051A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
TW200528472A (en) 2003-10-10 2005-09-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
ES2398912T3 (es) 2003-10-14 2013-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Ácido carboxílico macrocíclico y compuesto de acilsulfonamida como inhibidor de la replicación del virus de la hepatitis C
DE10348044A1 (de) 2003-10-15 2005-05-19 Imtm Gmbh Duale Alanyl-Aminopeptidase- und Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007516239A (ja) 2003-11-20 2007-06-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特に複分解反応生成物からの、遷移金属の除去方法
US7109344B2 (en) 2003-12-04 2006-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ruthenium catalyst
DE602004019973D1 (de) 2003-12-08 2009-04-23 Boehringer Ingelheim Int Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten
EP1694410B1 (en) 2003-12-15 2010-04-14 Japan Tobacco, Inc. Cyclopropane derivatives and pharmaceutical use thereof
DE10359791A1 (de) 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Substituierte Thiophene
WO2005070955A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2544886C (en) 2004-01-28 2012-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method of removing transition metals from reaction solutions comprising transition metal byproducts
RS51243B (sr) 2004-01-30 2010-12-31 Medivir Ab. Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze
TW200602037A (en) 2004-02-27 2006-01-16 Schering Corp Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
TW200529822A (en) 2004-02-27 2005-09-16 Schering Corp Novel ketoamides with cyclic p4's as inhibitors of ns3 serine protease of hepatitis c virus
EP1730166B1 (en) 2004-03-15 2010-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis c viral infections
JP5156374B2 (ja) 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
DE102004033312A1 (de) 2004-07-08 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren
EP1778702B1 (en) 2004-07-16 2011-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
JP2008513452A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体中の閉環複分解方法
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
WO2006043145A1 (en) 2004-10-21 2006-04-27 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
DE102005002336A1 (de) 2005-01-17 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Durchführung von kontinuierlichen Olefin-Ringschluss-Metathesen in komprimiertem Kohlendioxid
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20070021351A1 (en) 2005-06-02 2007-01-25 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis C virus protease inhibitor
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
JP2009501732A (ja) 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
BRPI0614696A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
BRPI0613933A2 (pt) 2005-07-29 2011-02-22 Medivir Ab inibidores macrocìlicos do vìrus da hepatite c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CA2621360C (en) 2005-09-09 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
US7399758B2 (en) 2005-09-12 2008-07-15 Meanwell Nicholas A Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1994764B1 (en) * 2006-03-15 2016-01-13 BRITISH TELECOMMUNICATIONS public limited company Video coding with reference picture set management
CN101421292A (zh) 2006-04-11 2009-04-29 诺瓦提斯公司 Hcv抑制剂
US20080045530A1 (en) 2006-04-11 2008-02-21 Trixi Brandl Organic Compounds and Their Uses
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20080187516A1 (en) 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
AR061629A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
AU2007272839B2 (en) 2006-07-13 2012-05-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
EP1881002A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
WO2008009253A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-24 Schaeffler Kg Verfahren zum erkennen eines laschentyps bei einer kette
CN101674844A (zh) 2006-08-04 2010-03-17 英安塔制药有限公司 四唑基大环类c型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035271A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7662779B2 (en) 2006-08-11 2010-02-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7687459B2 (en) 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2008057995A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2009011370A (es) 2007-04-24 2009-11-05 Hoffmann La Roche Proceso para el intermediario del inhibidor proteasa de hcv.
US7906513B2 (en) 2007-04-26 2011-03-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hydrazide-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134395A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080286233A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Ying Sun Piperizinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080274082A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yonghua Gai Oximyl hydroxyamic analogs as hepatitis c virus protease inhibitor
US20090005387A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
TW200918524A (en) 2007-06-29 2009-05-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
CN101801925A (zh) * 2007-06-29 2010-08-11 吉里德科学公司 抗病毒组合物
US8178491B2 (en) * 2007-06-29 2012-05-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
CA2700383A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US8426360B2 (en) 2007-11-13 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN101932242A (zh) 2007-12-05 2010-12-29 益安药业 喹喔啉基衍生物
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100118991A (ko) 2010-11-08
CN101977915A (zh) 2011-02-16
HK1144198A1 (zh) 2011-02-02
JP5574982B2 (ja) 2014-08-20
NI201000136A (es) 2011-03-23
RU2490272C2 (ru) 2013-08-20
RU2010136973A (ru) 2012-03-20
EP2250174B1 (en) 2013-08-28
US20090202480A1 (en) 2009-08-13
CR11618A (es) 2011-01-31
AU2009210789B2 (en) 2014-01-30
CA2712971A1 (en) 2009-08-13
AR070413A1 (es) 2010-04-07
WO2009099596A3 (en) 2009-12-03
US20100016578A1 (en) 2010-01-21
ES2437147T3 (es) 2014-01-09
ECSP10010413A (es) 2010-11-30
WO2009099596A2 (en) 2009-08-13
JP2011520772A (ja) 2011-07-21
NZ587133A (en) 2012-10-26
ZA201005318B (en) 2011-10-26
IL207333A0 (en) 2010-12-30
MX2010008523A (es) 2010-08-31
US8093379B2 (en) 2012-01-10
AU2009210789A1 (en) 2009-08-13
US8003659B2 (en) 2011-08-23
WO2009099596A4 (en) 2010-02-04
CO6501153A2 (es) 2012-08-15
BRPI0908021A2 (pt) 2015-07-21
EP2250174A2 (en) 2010-11-17
CN101977915B (zh) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200936131A (en) Macrocyclic serine protease inhibitors
US12268723B2 (en) Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picorna virus infections
US10472392B2 (en) Macrocyclic inhibitors of flaviviridae viruses
JP6745308B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用
TW200906827A (en) Macrocyclic serine protease inhibitors I
JP5847193B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスの大環状インヒビター
JP6209600B2 (ja) フラビウイルス科ウイルスの大環状阻害剤
US9303061B2 (en) Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
UA126619C2 (uk) Заміщені сполуки 6-азабензімідазолу як інгібітори hpk1
KR20150040265A (ko) 플라비비리대 바이러스의 마크로시클릭 저해제
CN103848820A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
TWI908223B (zh) Hiv抑制劑化合物
HK1262165A1 (zh) 黃病毒科病毒的大環抑制劑
HK1262165B (zh) 黄病毒科病毒的大环抑制剂
HK1209731B (zh) 黃病毒科病毒的大環抑制劑