DE102004033312A1

DE102004033312A1 - Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren

Info

Publication number: DE102004033312A1
Application number: DE102004033312A
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr. Jacobi; Thomas Dr. Herweck; Michael Wiese; Thomas Dr. Nicola
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2006-01-26
Also published as: US7838711B2; WO2006005479A2; EP1765497A2; US20060009667A1; WO2006005479A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
Grundproblem der Macrocyclisierung durch ringschließende Metathesereaktion (RCM) stellen die benötigten hohen Verdünnungen und die daraus resultierenden großen Reaktorvolumina dar. Bei der Herstellung eines Wirkstoffes im Multitonnenmaßstab wird dann bedingt durch die großen Reaktorvolumina ein hoher technischer Aufwand verursacht. Weiterhin besteht die Gefahr, dass es bei begrenzter Reaktorkapazität zu Kapazitätsengpässen kommt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, insbesondere von Macrocyclisierungen durch ringschließende Metathesereaktion (RCM) aufzuzeigen, bei dem diese Nachteile vermieden werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine kontinuierliche Verfahrensweise von Metathesereaktionen gegenüber herkömmlichen Batch-Verfahren den Vorteil bietet, dass sie bei dauerhaftem Betrieb vergleichsweise kleine Reaktoren benötigen, was zu einer Senkung des technischen Aufwandes führt. Weiterhin sollte ein stabil laufender kontinuierlicher Prozess zu geringeren Schwankungen bei der Produktqualität führen. Die pro Zeiteinheit relativ geringen im System befindlichen Lösungsmittelmengen vermindern ferner die Risiken, die beim Umgang mit leicht entzündlichen Lösungsmitteln bestehen.
Bevorzugte Ausführungsformen für kontinuierlich betriebene Systeme mit der Möglichkeit zur Ethylenentfernung sind:
Rührkesselkaskade (1)
Bei einer Rührkesselkaskade handelt es sich um eine In-Serie-Anordnung von gewöhnlichen Rührkesseln, wobei die Reaktionslösungen einen Teil der Gesamtverweilzeit bzw. Gesamtreaktionszeit im ersten Kessel durchlaufen, einen weiteren im zweiten usw. Dabei wird die Lösung mittels Pumpen oder mit Hilfe eines Überlaufs o. ä. von einem Kessel in den Nächsten überführt. Die Katalysatorlösung kann dabei auf die verschiedenen Kessel verteilt werden. Durch Einleiten eines Stickstoffgegenstromes in die verschiedenen Kessel ist eine effiziente Ethylenentfernung gewährleistet. Die Verweilzeit in den einzelnen Kesseln wird bevorzugt so eingestellt, dass eine maximale Ausbeute, bei möglichst wenig Nebenprodukten, erreicht wird. Die Ausbeute einer Reaktion hängt dabei unter anderem mit der Verweilzeit zusammen, so kann zum Beispiel bei höherer Katalysatorkonzentration die Verweilzeit bei gleicher Ausbeute gesenkt werden. Umgekehrt gilt, dass eine niedrigere Katalysatorkonzentration eine höhere Verweilzeit erfordert um die gleiche Ausbeute zu erhalten. Bei gleichen Katalysatorkonzentrationen ist die benötigte Verweilzeit umso geringer, je aktiver der Katalysator ist.
Füllkörperkolonne mit N₂-Eintrag (2)
Dabei handelt es sich um eine Kolonne, mit vorgeschaltetem Mischer oder T-Stück, die mit einem inerten Material gefüllt wird und mit einem oder mehreren Lösungsmittelgemischen, das die Edukte und etwaige Katalysatoren enthält, beschickt wird. Die Verweilzeit in der Füllkörperkolonne, während der sich Substrat in Kontakt mit dem Katalysator befindet, wird bestimmt durch das Volumen der Füllkörperkolonne und die Gesamtflussrate. Wobei die Gesamtflussrate sich durch die Summe der eingestellten Einzelflussraten der verwendeten Förderung, wie z.B. Pumpen oder Schwerkraft-basierte Systeme, ergibt.
Die Ausbeute einer Reaktion hängt unter anderem mit der Verweilzeit zusammen, so kann zum Beispiel bei höherer Katalysatorkonzentration die Verweilzeit bei gleicher Ausbeute gesenkt werden. Umgekehrt gilt natürlich, dass eine niedrigere Katalysatorkonzentration eine höhere Verweilzeit erfordert um die gleiche Ausbeute zu erhalten. Bei gleichen Katalysatorkonzentrationen ist die benötigte Verweilzeit umso geringer, je aktiver der Katalysator ist.
Fallfilmreaktor bzw. Kurzwegdestille (3)
Fallfilmapparate arbeiten nach dem Prinzip, dass auf der Innenseite eines senkrechten Rohrs ein dünner Flüssigkeitsfilm unter dem Einfluss der Schwerkraft herabfließt. Dem Fallfilm wird Wärme zum Zweck der Erhitzung und/oder zur teilweisen Verdampfung der Flüssigkeit zugeführt. Bei der Kurzweg-Destille dient zum Beispiel ein Wärmeträgeröl, welches durch einen Doppelmantel an der Rohraußenseite geleitet wird, als Heizmedium. Durch den Einsatz einer Wischvorrichtung wird die von oben eingespeiste Lösung auf die temperierte Fläche verteilt. Die Filmdicke ist neben der Abhängigkeit von stoffspezifischen Eigenschaften wie Dichte und Viskosität auch von dem Durchsatz abhängig. Die mittlere Verweilzeit ergibt sich aus dem Produkt aus Filmdicke und Fläche geteilt durch den Durchsatz.
In diesem speziellen Anwendungsfall würde die Kurzwegdestille dazu dienen, das bei der Reaktion freiwerdende, störende Ethylen besser abzuführen, als dies bei einem Standard-Batch-Verfahren möglich wäre. Der erzeugte dünne Film auf einer relativ großen Oberfläche ermöglicht einen leichteren Phasenwechsel des Ethylens, welches dann mit einem kontinuierlichen Stickstoffstrom aus dem Reaktionsraum geleitet werden kann.
Mikroreaktor mit Verweilschleife
Bei dem abgebildeten Mikroreaktor handelt es sich um einen statischen Mischer (Interdigitalmischer IMM), dem die zu mischenden Fluide über Pumpen zugeführt werden. An den Auslass des Mischers wird eine Verweilschleife angeschlossen, die Verweilzeit wird bestimmt durch a) das Volumen des Mischers und der Verweilstrecke und b) der Gesamtflussrate, die sich durch die Summe der eingestellten Einzelflussraten der Pumpen ergibt. Bei gleich bleibender Verweilstrecke ist die Verweilzeit sehr einfach über das Verändern der Pumpraten zu variieren. Der gesamte Aufbau kann in einem Temperierbad mittels eines Thermostaten auf der gewünschten Reaktionstemperatur gehalten werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 Erklärung Zahlen bei der Rührkesselkaskade

1: Edukt-Lösung
2: Katalysator-Lösung
3: Quench
4: Produktlösung
5: Stickstoff
6: Exhaust
7: Reaktionsapparat 1
8: Reaktionsapparat 2
9: Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
10: Transferleitungen

2 Erklärung Zahlen bei der Füllkörperkolonne

1: Edukt-Lösung
2: Katalysator-Lösung
3: Quench
4: Produktlösung
5: Stickstoff
6: Exhaust
7: Reaktionskolonne
8: Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
9: Transferleitung

3 Erklärung Zahlen beim Fallfilmreaktor

1: Edukt-Lösung
2: Katalysator-Lösung
3: Quench
4: Produktlösung
5: Stickstoff
6: Exhaust
7: Transferleitung
8: Fallfilmreaktor
9: Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung

4 Erklärung Zahlen beim Mikroreaktor mit Verweilschleife

1: Edukt-Lösung
2: Katalysator-Lösung
3: Mikroreaktor (Reaktion)
4: Verweilschleife
5: Thermostatisierungsbad
6: Quench
7: Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
8: Produktlösung

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde gefunden, dass die bislang als Batch-Verfahren durchgeführte Ring schließende Metathesereaktion (RCM) bei Wahl geeigneter Rutheniumkatalysatoren auch als kontinuierlicher Prozess durchgeführt werden kann. Damit lassen sich im Produktionsmaßstab gegenüber einem Batch-Verfahren in großen Kesseln eine erhebliche Reduktion im Aufwand, der technischen Anlagen und dem Platzbedarf verwirklichen. Die geringen im System befindlichen Mengen des organischen Lösungsmittels stellen aber auch eine Minimierung des Risikos beim Umgang mit leichtentzündlichen Lösungsmitteln dar.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, insbesondere einer Ringschlussmetathese (RCM), wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
Bevorzugt wird dieses Verfahren, worin ein fünffach koordinierter Ruthenium-Komplex mit zwei anionischen Liganden, zwei neutralen Liganden und einem Carben-Liganden als Katalysator verwendet wird, worin die neutralen Liganden unabhängig voneinander gegebenenfalls mit dem Carben-Liganden verknüpft sein können.
Bevorzugt wird dieses Verfahren, wenn ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird;
worin
X und X' anionische Liganden;
L neutraler Ligand;
a, b, c, d unabhängig voneinander H, Halogen, -NO₂, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy oder Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe C_1–6-Alkyl und C_1–6-Alkoxy substituiert sein kann;
R¹ C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–17-Aralkyl oder eine Gruppe der Formel 1a, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und

R¹¹ C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–18-Aralkyl, Aryl;
R¹² H, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–18-Aralkyl, Aryl;
R² H, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl oder Aryl;
besonders bevorzugt wenn
R¹ -C_1–6-Alkyl, -C_1–6-Haloalkyl, -C_3–6-Cycloalkyl oder -C_7–18- Aralkyl
und am meisten bevorzugt, wenn
a, c, d H; und
b -NO₂;
bedeutet. Ebenfalls bevorzugt ist das oben beschriebene Verfahren worin ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird und
L für einen Liganden der Formel P(R⁴)₃ steht, worin R⁴ C_1–6-Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl; besonders bevorzugt wenn L ein Liganden der Formel L¹, L², L³ oder L⁴ bedeutet,
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander H, C_1–6-Alkyl oder Aryl;
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander H, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl oder Aryl; oder
R⁷ und R⁸ zusammen eine 3- oder 4-gliedrige Alkylenbrücke bilden; und
Y und Y' Halogen;
bedeuten.
Ebenfalls erfindungsgemäß ist das oben beschriebene Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei eine Edukt-Lösung EL¹ und eine Katalysator-Lösung KL¹ in eine Füllkörperkolonne gefördert wird und dort während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.

• Die Edukt-Lösung EL¹ und die Katalysator-Lösung KL¹ kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten.
• Die Katalysatorlösung kann dabei in einer oder in mehreren Portionen in verschiedene Stellen der Füllkörperkolonne eingebracht werden.
• Die Edukt-Lösung EL¹ und die Katalysator-Lösung KL¹ werden so aufgetragen, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1–100 g/l, bevorzugt 2–65 g/l, besonders bevorzugt 3–30 g/l, am meisten bevorzugt 6–16 g/l beträgt. Die Katalysatorbeladung beträgt dabei 0.01–10 mol%, bevorzugt 0.05–5 mol%, besonders bevorzugt 0.1–3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2–1 mol% bezogen auf das Edukt.
• Die Füllkörperkolonne ist eine Kolonne die mit einem inerten Füllmaterial, bevorzugt ein Füllmaterial bestehend aus Keramik, Glas, inerten Kunststoffen oder inerten Metallen gefüllt ist. Dabei können die Füllkörper unterschiedliche, geeignete dreidimensionale Formen, bevorzugt Zylinder, Gitter, Ringe, Kugeln, Pyramiden oder ähnliches besitzen. Derzeit im Handel befindliche Füllkörper sind zum Beispiel Produkte die unter den Handelsnamen VSP-Füllkörper, TOP-Füllkörper, Sattel-Füllkörper, Berl-Sättel, Super-Torus-Sättel, Pall-Ringe, Raflux-Ringe oder Interpak-Füllkörper vertrieben werden.
• Die Temperatur der Füllkörperkolonne hängt im Wesentlichen davon ab, welche Lösungsmittel zur Reaktion verwendet werden, da die Siedetemperatur der LM nicht überschritten werden sollte. So kann die Füllkörperkolonne, bei der Verwendung von Toluol als LM für das Edukt und den Katalysator, auf 30–120°C, bevorzugt 50–100°C, besonders bevorzugt 70–90°C, am meisten bevorzugt 75–85°C temperiert sein.
• Die Förderung der Edukt-Lösung EL¹ und der Katalysator-Lösung KL¹ kann mit an sich bekannten Mitteln, wie Schwerkraft-basierten Systemen, Pumpen o.ä. erfolgen. Die Fließrate mit der die Lösungen auf der Füllkörperkolonne gefördert werden, hängt von der Dimension der Füllkörperkolonne ab. So kann die Fließrate für EL¹ und KL¹ zum Beispiel bei einer Kolonne mit 100 cm Länge und 5 cm Innendurchmesser jeweils 1–30 ml/min, bevorzugt 5–25 ml/min, besonders bevorzugt 10–20 ml/min, am meisten bevorzugt 13–17 ml/min betragen.
• Der Stickstoff-Strom im Gegenstrom wird so eingestellt, dass eine feine Verteilung der Gasblasen erfolgt. Der Volumenstrom im Laborexperiment beträgt zum Beispiel bei einer 100 cm-Kolonne 0.001–0.050 m³/h, bevorzugt 0.005–0.040 m³/h, besonders bevorzugt 0.010–0.030 m³/h, am meisten bevorzugt 0.015–0.025 m³/h.

Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, wenn eine toluolische Edukt-Lösung EL¹ und eine toluolische Katalysator-Lösung KL¹ in die auf 80°C temperierte Füllkörperkolonne gefördert wird und dort, unter einem Stickstoff-Gegenstrom, während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, worin eine Edukt-Lösung EL² und eine Katalysator-Lösung KL², in eine Rührkesselkaskade gefördert wird und einen oder mehrere Rührkessel zur Produktbildung durchläuft.

• Die Edukt-Lösung EL² und die Katalysator-Lösung KL² kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten.
• Die Edukt-Lösung EL² und die Katalysator-Lösung KL² werden so eingebracht, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1–100 g/l, bevorzugt 2–65 g/l, besonders bevorzugt 3–30 g/l, am meisten bevorzugt 6–16 g/l beträgt. Die Katalysatorbeladung beträgt dabei 0.01–10 mol%, bevorzugt 0.05–5 mol%, besonders bevorzugt 0.1–3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2–0.8 mol% bezogen auf das Edukt.
• Die Förderung der Edukt-Lösung EL² und der Katalysator-Lösung KL² in und zwischen den Rührkesseln kann mit an sich bekannten Mittel, wie Schwerkraftbasierten Systemen, Pumpen o.ä. erfolgen.
• Eine Rührkesselkaskade kann aus einem oder mehreren, bevorzugt ein, zwei oder drei Rührkesseln bestehen. Abschließend kann ein Kessel zur Katalysator-Inaktivierung oder eine System zur kontinuierlichen Katalysatordeaktivierung angeschlossen sein. Die Katalysator-Inaktivierung kann durch unterschiedliche chemische oder physikalische Methoden erfolgen, bevorzugt durch Oxidation, Absorption, Komplexierung oder Adsorptionen, besonders bevorzugt durch Komplexierung, am meisten bevorzugt durch Komplexierung mittels Imidazol.
• Die Katalysatorlösung kann in einer oder in mehreren Portionen in die Rührkesselkaskade eingetragen werden. Dabei kann ein Teil der Katalysatorlösung in den ersten Rührkessel, ein weiterer Teil in den zweiten Rührkessel usw. eingetragen werden. So kann während dem kontinuierlichen Verfahren in den einzelnen Kesseln die Katalysatorkonzentration erhöht werden.

Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, wenn eine toluolische Edukt-Lösung EL² und eine toluolische Katalysator-Lösung KL² in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten Rührkessel direkt der Katalysator-Inaktivierung zugeführt wird.
Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, worin eine Edukt-Lösung EL³ und eine Katalysator-Lösung KL³ in ein oder mehrere Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.

• Die Edukt-Lösung EL³ und die Katalysator-Lösung KL³ kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten.
• Die Edukt-Lösung EL³ und die Katalysator-Lösung KL³ werden so eingebracht, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1–100 g/l, bevorzugt 2–65 g/l, besonders bevorzugt 3–30 g/l, am meisten bevorzugt 6–16 g/l beträgt. Die Katalysatorbeladung beträgt dabei 0.01–10 mol%, bevorzugt 0.05–5 mol%, besonders bevorzugt 0.1–3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2–0.8 mol% bezogen auf das Edukt.

Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL³ und eine toluolische Katalysator-Lösung KL³ in ein oder mehrere parallel angeordnete Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter eine Metathesereaktion wird im Rahmen der Erfindung ein Reaktion verstanden, bei der zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen in Gegenwart eines Katalysators ausgetauscht werden. Schematisch verläuft eine Metathesereaktion mit zwei Doppelbindungen wie folgt:
Formal lässt sich die Metathese also als ein Austausch von Alkyliden-Gruppen zwischen zwei Alkenen auffassen. Als Alkene kommen für die Metathese Monoolefine und Diene bzw. Polyene in Frage.
Für die ringschließende Olefinmetathese werden entsprechende Diene oder Polyene mit zwei, bevorzugt endständigen, Doppelbindungen eingesetzt (siehe auch J. Am. Chem. Soc. 114, 5426 (1992); Nachr. Chem. Tech. Lab. 43, 809 (1995))
Unter der "Gesamtlösung" (GL) wird im Rahmen der Erfindung eine Lösung verstanden, die sich aus einer Lösung, welche das Edukt enthält (EL, Edukt-Lösung), und einer Lösung, welche den Katalysator enthält (KL, Katalysatorlösung), zusammensetzt. Dabei kann die Gesamtlösung vor oder während dem kontinuierlichen Verfahren, unabhängig voneinander, aus einer oder mehreren Portionen der Edukt-Lösung und einer oder mehreren Portionen der Katalysator-Lösung zusammengesetzt werden.
Unter einem "anionischen Liganden" (X oder X') werden im Rahmen der Erfindung negativ geladene Moleküle oder Atome mit Elektronendonor-Eigenschaften verstanden. Beispielhaft hierfür seinen Halogene, Trifluoracetat oder Trifluormethansulfonat, bevorzugt Fluor Chlor, Brom oder Iod genannt.
Unter einem "neutralen Liganden" (L) werden im Rahmen der Erfindung ungeladene oder ladungsneutral erscheinende Moleküle oder Atome mit Elektronendonor-Eigenschaften verstanden. Beispielhaft seien hier tertiäre Phosphine, die aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten wie Trioctylphosphin, Tridodecylphosphin, Tricyclohexylphosphin. Tris-(2-methylcyclohexyl)phosphin und Tris-(o-tolyl)phosphin genannt. Als besonders bevorzugte neutrale Liganden seien NHC-Liganden genannt wie z.B. die durch die Formeln L¹, L², L³ und L⁴ beschriebenen Verbindungen:
worin
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für H, C_1–6-Alkyl oder Aryl stehen,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für H, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkenyl oder Aryl stehen oder zusammen eine 3- oder 4-gliedrige Alkylenbrücke bilden und
Y und Y' für Halogen stehen.
Unter dem Begriff "C_1–6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C_1–4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C_2–6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_2–4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C_2–6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C_2–4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C_1–6-Alkoxy" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C_1–4-Alkoxy" verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen MeO, EtO, PrO, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propoxy, Butoxy und Pentoxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propoxy n-Propoxy und iso-Propoxy, Butoxy umfasst iso-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy etc.
Unter dem Begriff "C_3–6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff " C_7–18-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, entsprechend werden unter dem Begriff " C_7–11-Aralkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
BEISPIELREAKTIONEN
Alle Beispielreaktionen werden am Molekül A durchgeführt, das in einer Metathesereaktion mit einem Katalysator der Formel K,
zu einem Molekül B unter Abspaltung von Ethylen umgesetzt wird.
Da eine aussagekräftige Ausbeutebestimmung erst in der Folgestufe stattfinden kann, wird das Molekül B einer S_N2-Reaktion unterzogen. Diese Reaktion verläuft in allen Fällen mit einer nahezu vollständigen Umsetzung.
NMP entspricht N-Methylpyrolidin-2on, R^c entspricht dabei dem unten gezeigten Rest, wobei der Stern den Verknüpfungspunkt zur OH-Gruppe bzw. zum Molekül C anzeigt.
DURCHFÜHRUNG DER METATHESE IN EINER FÜLLKÖRPERKOLONNE
Eine Doppelmantel-Kolonne aus Glas mit einer Länge von 100 cm und einem Durchmesser_innen von 5cm, Anschlüssen für ein Temperiermedium, 3 Abgängen mit Verschluss (1. Abgang in halber Höhe, 2. Abgang über der Fritte, 3. Abgang unter der Fritte zum Stickstoff-Eintrag) und einer Filterfritte als Bodenplatte und zur feinen Verteilung des eingeleiteten Stickstoffs wird mit Glasringen gefüllt. Die mit Füllkörpern gepackte Kolonne wird zur Überprüfung des maximal nutzbaren Volumens mit Toluol aufgefüllt. Der Stickstoff-Strom im Gegenstrom beträgt 0.02 m³/h. Bei diesem Volumenstrom ist ein maximales Kolonnenfüllvolumen von 1250ml möglich. Das Versuchsvolumen in der Kolonne wird auf 900ml begrenzt.
Durchführung: 2000 ml einer toluolischen Edukt-Lösung mit einer Konzentration von 20 g/l und 2000 ml einer toluolischen Katalysator-Lösung mit 0.6 Mol% Katalysator K bezogen auf das eingesetzte Edukt werden über ein T-Stück in die auf 80°C temperierte Füllkörperkolonne gefördert. Die Fließraten der Pumpen wurden jeweils auf 15ml/min eingestellt. In 30 min. werden so 900ml Reaktionslösung in die Kolonne eingebracht. Nach 30 min. ist die Kolonne mit 900 ml Reaktionslösung gefüllt und es wird der untere Ablass geöffnet und die Reaktionslösung mit 30 ml/min Fließrate in eine Vorlage gepumpt. Dieser Teil der Reaktionslösung sollte noch nicht zur Weiterverarbeitung verwendet werden, da er sich seit Beginn der Dosierung in der Kolonne angesammelt hat und streng genommen noch nicht aus einem kontinuierlichen Prozess stammt. Nach weiteren 30 min. kann die Reaktionslösung kontinuierlich entnommen werden (Gesamtverdünnung Edukt:Toluol = 1:100). Es kann eine Ausbeute von 91.5% d. Th. erreicht werden. Eine aussagekräftige Analytik findet erst in der Folgestufe C statt. Nach konventioneller Durchführung der Folgestufe wurde eine Ausbeute von 46% d. Th. bezogen auf A erhalten.
DURCHFÜHRUNG DER METATHESE IN EINER RÜHRKESSELKASKADE
Eine 2-stufige Rührkesselkaskade wurde nach dem Verfahrensfließbild in 1 aufgebaut:
Die im Standard-Batch-Verfahren eingesetzte Verdünnung von 1g A/100ml Reaktionslösung wird ebenso eingehalten wie die Konzentration des Katalysators K von 0.6 Mol%, bezogen auf A. Die Verweilzeit pro Rührkessel beträgt 15 min., die Gesamtverweilzeit 30 min. Die Reaktionslösung wird nach dem zweiten Reaktor direkt der Katalysator-Inaktivierung mit Imidazol zugeführt. Nach konventioneller Durchführung der Folgestufe wurde eine Ausbeute von C von 47% d. Th. bezogen auf A erhalten.

Claims

Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
Verfahren zur Durchführung einer Ringschlussmetathese (RCM), wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin ein fünffach koordinierter Ruthenium-Komplex mit zwei anionischen Liganden, zwei neutralen Liganden und einem Carben-Liganden als Katalysator verwendet wird, worin die neutralen Liganden unabhängig voneinander gegebenenfalls mit dem Carben-Liganden verknüpft sein können.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1–3, worin ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird;
worin X und X' anionische Liganden; L neutraler Ligand; a, b, c, d unabhängig voneinander H, Halogen, -NO₂, C_1–6-Alkyl, C_1–6-Alkoxy oder Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe C_1–6-Alkyl und C_1–6-Alkoxy substituiert sein kann; R¹ C_1–6-Alkyl, C_1–6-Haloalkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–18- Aralkyl oder eine Gruppe der Formel 1a, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
R¹¹ C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–18-Aralkyl, Aryl; R¹² H, C_1–6-Alkyl, C_3–6-Cycloalkyl, C_7–18-Aralkyl, Aryl; R² H, C_1–6-Alkyl, C_2–6-Alkenyl, C_2–6-Alkinyl oder Aryl; bedeuten.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, wobei eine Edukt-Lösung EL¹ und eine Katalysator-Lösung KL¹ in eine Füllkörperkolonne gefördert wird und dort während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–5, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL¹ und eine toluolische Katalysator-Lösung KL¹ in die auf 50–100°C temperierte Füllkörperkolonne gefördert wird und dort, unter einem Stickstoff-Gegenstrom, während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, worin eine Edukt-Lösung EL² und eine Katalysator-Lösung KL², in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten Rührkessel direkt der Katalysator-Inaktivierung zugeführt wird.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–4 oder 7, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL², und eine toluolische Katalysator-Lösung KL² in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten Rührkessel direkt der Katalysator-Inaktivierung zugeführt wird.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, 7 oder 8, worin mehrere Rührkessel durchlaufen werden und in jedem Rührkessel die Katalysatorkonzentration erhöht wird.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1–4, worin eine Edukt-Lösung EL³ und eine Katalysator-Lösung KL³ in ein oder mehrere Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.
Produkte, die nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9 hergestellt werden.