TW200848038A

TW200848038A - Aryl carboxylic acid cyclohexyl amide derivatives

Info

Publication number: TW200848038A
Application number: TW097105608A
Authority: TW
Inventors: Rene Hersperger; Philipp Janser; Wolfgang Miltz
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-02-19
Filing date: 2008-02-18
Publication date: 2008-12-16
Also published as: AU2008219317B2; MA31206B1; ECSP099584A; DK2125782T3; US8354431B2; WO2008101905A1; CN101605781B; PT2125782E; EP2125782B1; BRPI0807625A2; AU2008219317A1; US20100016361A1; UA97389C2; ZA200905160B; TN2009000345A1; CN101605781A; IL200191A; NZ578663A; CA2677565C; EP2125782A1

Description

200848038 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於作為趨化因子受體2 (CCR-2)及趨化因子 5：體5 (CCR-5)之拮抗劑的二環羰基胺基衍生物及其在治療涉及單核細胞及τ_細胞遷移和活化之疾病及病症（包括炎症性疾病）中的用途。【發明内容】 ^、因此’本發明在第一態樣中提供式（I)化合物或其醫藥上 % 可接受之鹽或前藥酯：

R I /(CH2}n

X 係; η為1或2 ; R係遥自C3-C18環烷基、C3-C18雜環烷基、C3-C18雜芳基、C3-C18芳基； R視情況稠合至選自C3_C8環烷基、C3_C8雜環烷基、 C3-C8芳基及C3-C8雜芳基之基團b ; 且R及B各自獨立地未經取代或經R1取代，旧表示一個 128720.doc 200848038 或多個獨立地選自下列之基團··鹵素、C1-C7烧氧基、氧代基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7烯基氧基、胺基、胺基羰基、胺基曱醯基、單-或二-C1-C7烷基胺基、羥基、氰基、皴基、CrC?烷氧基 • 羰基、芳基、雜芳基、羧基、硫基、磺醯基；R1自身未經 . 取代或經一個或多個選自下列之基團取代··_素、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烯基、C2-C7烯基氧基、胺基、胺基羰基、胺基甲醯基、單-或二-C1-C7 烧基胺基、羥基、氰基、巯基、d-C?烷氧基羰基、芳基、雜方基、叛基。為了消除疑慮，應理解：下文所列示術語在本發明之通篇說明及申請專利範圍中具有下列含義：當提及有機基團或化合物時，術語，，低碳”意指具有至多 (且包括）7個碳原子且可具支鏈或無支鏈之化合物或基團。低碳烷基基團可具支鏈、無支鏈或為環狀且含有丨個至7 〇個碳原子，較佳含有1個至4個碳原子。低碳烷基表示（例如）：甲基 '乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三，丁基或2，2 -—曱基丙基。 . 低石反院氧基基團可具支鏈或無支鏈且含有1個至7個碳原子，較佳含有1至6個碳原子。低碳烷氧基表示（例如）：甲氧基^氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或第二:乳基。低碳燒氧基包括環院基氧基及環燒基·低碳 128720.doc 200848038 低碳稀烴、烯基或稀氧基基團具支鏈或無支鏈且個至7個碳原子，較佳含有】個至4個碳原子且人有b 個碳碳雙鍵。低碳稀烴、低碳稀基或低碳婦基3 =、： (例如)乙烯基、丙小烯基、烯丙基、丁烯：：：異丁烯基及其氧基等價物。内烯基或在本申叫案中’含氧取代基’例如，烷氧基基、块基氧基、幾基等等涵蓋其含硫相似物，例如，: 燒氧基、硫代縣氧基、硫代絲氧基、硫代縣、^ 亞石風等。基：自代基，，或㈣表示氯代基、款代基、演代基或礙代芳基表示碳環芳基、雜芳基或聯芳基。碳，芳基係含有6個至18個環原子之芳香族環狀煙。豆可為單環、二環或三環，例如，芡美、 '、或3個取代基單·、二_或三取代之^…固、2個 ^基係含有5個至18個環原子之芳香族單環或二環 :基;:：、或：環Γ:選自。，之一或一衣。較佳地，有1個或2個雜原子。 :芳基表示(例如）、比嚏基、娜、喧喔琳基、㈣ :異Μ基H塞吩基、苯并吱㉟基、苯H南基、弁瓜代比南基、咬喃基、η比洛基、嘆嗤噁唑基、二唑美、而，* 。卫悉吳 μ 全基四唑基、吡唑基、。米唑基、噻吩基、噻唑基。雜芳基亦包括此等經取代之基團。環烧基表示含有3個至18個環原子’較佳含有3個至6個 128720.doc 200848038 環原子且可為飽和或不飽和之單—、二-或三環烴。環烷基包括橋接及稠合環系統。”環烷基”表示（例如）環丙基、環丁基、環戊基及環己基。該環烷基可視情況經取代。雜環烷基表示可為飽和或不飽和且含有1個或多個，較仏S有1個至3個^自〇、n或S之雜原子的單-、二-或三環經°較佳地，雜環烷基含有介於3個與丨8個間之環原子。術語雜環烷基亦欲包括諸如3_羥基氮雜-二環[3·2·丨]辛_ 8-基等稠合及橋接雜環烷基基團。 w藥上可接受之前藥酯可藉由溶劑分解反應或在生理條件下可轉變為式⑴游離羧酸之酯衍生物。此等酯係（例如）低碳烷基酯（例如，甲基或乙基酯）、羧基-低碳烷基酯（例如，羧基甲基酯）、硝基氧基_低碳烷基酯（例如，4_硝基氧基丁基酯）。當提及式（I)時，較佳地，X係NH。 η較佳為1。 R較佳選自視情況稠合至選自C3_C8環烷基、C3_C8雜環烧基C3 C8^'基及C3-C8雜芳基之基團b的未經取代或經取代C3-C18雜芳基； R及B各自獨立地未經取代或經如上文所定義旧取代。 R更佳為噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基或4,5,6,7-四氫_ 苯并呋喃基，其未經取代或經如上文所定義R1取代。仍更佳地，R係笨并呋喃基，其未經取代或經如上文所定義R1取代。或者，較佳地，R係視情況稠合至選自^弘以環烷基、 128720.doc 200848038 C3-C8雜環烧基、C3-C8芳基及C3-C8雜芳基之基團b的C3_

Cl 8雜環烷基；R及B各自獨立地未經取代或經如上文所定義R1取代。仍更佳地，R係四氫呋喃基或253-二氫苯并呋喃基。在每一情況下，R未經取代或如上文所定義經取代。較佳式I化合物係： 4-環丁基甲氧基- ΙΗ-叫卜朵-2 -甲酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]_環己基卜醯胺 4-(四氫-吱喃-3-基甲氧基）-1Η-吲。朵甲酸{4-經基-4-[2-((38,48)-4-羥基-3-甲基-六氫吼17定-1_基）-乙基]_環己基卜醯胺 4-(咬11南-3 -基甲氧基）-1Η」弓卜朵-2-甲酸{4-經基·4-[2-((38,48)-4-經基-3-甲基-六氫吼。定-1_基）_乙基]-環己基卜醯胺 4_(2_氯-σ塞嗤-4-基甲氧基）-1Η-σ5卜朵·2_曱酸{4_經基-4-[2· ((38,48)-4-經基-3-甲基-六氫吼咬-1_基）_乙基卜環己基}_ 醯胺 4-(6_甲氧基比咬-3-基曱氧基）-iHn α朵-2 -曱酸{4-經基_ 4-[2-((3 8,48)-4-經基-3-曱基-六氫11比。定-卜基）_乙基]_環己基}-醯胺 4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氫-笨并呋喃基甲氧基引哚-2-曱酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4遵基小甲基_六氫吡0定_ 1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4_(6,6_二甲基_4-氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并吱喃-3_基甲 128720.doc -10- 200848038 氧基）-1Η-吲哚_2-曱酸{4-羥基_4-[2-((3S，4S)-4-羥基_3-曱基-六氫吼啶-卜基）·乙基l·環己基}_醯胺 4-[(S)-l-(2,3-二氫-苯并咬σ南-3-基）甲氧基引σ朵-2_ 甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-丨-基）· 乙基；環己基}-醯胺 4-((R，S)-6-甲氧基-2,3-二氫苯并呋喃_3_基甲氧基）-lH-ϋ引σ朵-2-甲酸{4-¾基-4-[2-((3S，4S)-4 -經基-3 -甲基-六氫σ比啶-1-基）-乙基]•環己基}-醯胺 4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((38,48)-4-羥基-3-甲基-六氫咄啶_1_基）_乙基]-環己基}-醯胺 4-(4,6-二氟-笨并呋喃-3-基甲氧基）-ΐΗ-吲哚-2-曱酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-經基-3 -甲基-六氫π比咬-ΐ_基）_乙基]- 環己基卜醯胺 4-(5-氣-苯并呋喃-3-基甲氧基）_1H_吲哚曱酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3 -甲基-六氫σ比啶-丨_基）_乙基]-環己基}-醯胺 4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）“]^吲哚_2_甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4·羥基-弘甲基_六氫。比啶―卜基分乙基]_ 環己基卜醯胺 4-(6•乙氧基-苯并呋喃_3_基曱氧基）_1H_叫|哚·2_曱酸{扣羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基甲基_六氫σ比啶-卜基兴乙基]· 環己基}-醯胺 4-(6-環丙基曱氧基-苯并呋喃_3_基甲氧基）_1Η_吲哚甲 128720.doc -11 - 200848038 酸{4-經基-4-[2-((38,48)-4-經基-3-甲基_六氫一 °疋_1-基）_乙基]-環己基}-醯胺 4_[6-(2-乙氧基-乙氧基）-苯并σ夫味_3·基甲氧美]1 口朵-2-甲酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-經基-3·甲：a： τ丞-六氫吡啶- 1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-[6-((RS)-2-曱氧基·1·曱基-乙氧基）_笨并。夫喃$式一 .基-3 -甲基基]-1Η-吲哚-2-曱酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S：M_ 土氧六氫吼。定-1-基）-乙基]-環己基}-酿胺

/ . 4-[6-(2 -異丙乳基-乙乳基）-苯并σ夫喃-3 -基甲氧夷] 哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3.甲其丄> τ丞-氫％咬- 基）-乙基]-¾己基}-酿胺 4-[6-(3 -甲氧基-丙氧基）-苯并呋喃-3-基曱氧基]·出口引哚-2·甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基_3_甲基·六氣吨。定 1-基）-乙基]-環己基卜醯胺 4-[6-(3-乙氧基·丙氧基）-苯并呋喃_3_基甲氧基]-ih_吲哚-2-甲酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-經基-3_f基·六氫。比咬_ 1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-{6-[(S)_(四氫-咬喃-3-基）氧基]-苯并0夫喃基甲氧基}-1Η·叫丨哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3 -甲基· 六氫叱啶-1-基）-乙基]-環己基}•醯胺 4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-經基-3-甲基-六氫吼。定-1_基）_乙基]_環己基}-醯胺 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基）_1H-吲哚-2-甲酸Μ- ΐ 28720.doc -12- 200848038 羥基-4-[2-((3S，4S)_4-羥基_3·曱基_六氫n比啶-卜基）_乙基]_ 環己基}-醯胺 4-[2-(2-甲氧基-苯基乙氧基]_ 1H、丨哚曱酸{心羥基_ 4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫。比啶“、基）·乙基]_環己基卜醯胺 4-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙氧基]_1H•吲哚_2_甲酸{4_羥基_ 442-((38,43)-4-經基-3_ f基_六氫0比啶小基）·乙基]_環己基卜醯胺

U 甲酸{4-羥基-、基）-乙基]-環己 4-[2-(4-甲氧基-笨基）·乙氧基卜⑴“引〇朵 4-[2-((3S，4S)-4-經基-3 -甲基·六氫σ比口定基}-酿胺 ϋ弓丨哚-2-甲酸{4_ 4-[2-(2-甲氧基比啶-:^基）·乙氧基]_1Η_ 啶-1-基）-乙基]- 羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基_3_甲基-六氫叹環己基}-醯胺 ^引哚-2- f酸{4-啶-1-基）-乙基]- 4-[2-(6-甲氧基^比啶-3-基）_乙氧基]_ jH 羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基甲基_六氫吡環己基}-醯胺 [(6甲乳基-本开咬。南_3_基)_乙氧基 {4-經基-4-[2-((3S，4s)_4_ 經基·3_甲其一基]-環己基}-醯胺 mi-基)-乙漆==明之！二態樣’提供一種用作預防、改善或治 :’、；殳生或火症性疾病或病況之藥物的式⑴化合物。按'、、本《月之第二態樣，提供-種用於製備式⑴化合物之方法#包括使式（m)化合物與式（IV)化合物反應： 128720.doc -13- 200848038

(III) 其中R”係烷基基團，

ΜΙΟΗ

(IV) 並回收所得呈游離形式或鹽形式之式⑴化合物。本發明之方法係以習知方式實現。該方法係酸或酯與胺間之縮合反應。該縮合反應可藉由使酸與胺在偶合劑（例如，TBTU/DIEA)存在下於諸如DMF 等溶劑中反應或藉由使酯與胺於諸如Hobt/EDC等偶合劑存在下反應來方便地實現。可如下文所述按照反應圖4自4-羥基-1Η-吲哚-2-甲酸乙酯製備適當式（III)化合物，該4-羥基-1Η_吲哚_2_甲酸乙酯自身可如在反應圖1中所概述加以製備。可按照下文反應圖2及3製備式（IV)化合物。可自該反應混合物回收本發明之化合物並以習知方式純化之。同分異構體（例如，對映異構體）可以習知方式>(例如，藉由分段結晶或不對稱合成)自對應經不對稱取;: 如，光學活性）之初始原料獲得。該等初始材料及中間體為已知或可抵 ^已知方法或以與 128720.doc -14· 200848038 實例中所述類似之方式來製備。上述方法可獲得按照本發明之第四態樣，提供藉由的化合物。知照本發明之第五態樣，提供—種包括式⑴化合物以及醫樂上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。按照本發明之第六態樣’提供式⑴化合物在製備用於治療自身免疫性或炎症性疾病或病況之藥物中的用途。按照本發明之第七態樣，提供_種抑制趨化因子受體或巨噬細胞蛋白質或減少需要此治療之個體炎症的方法，該方法包括對該個體投與有效量之式（1)化合物。人按照本發明之第八態樣，提供一種治療炎症或自身免疫 !生疾病或病況之方法，該方法包括對該個體投與有效量之式（I)化合物。【實施方式】可藉由下文所述方法來製備本發明之藥劑：實驗部分縮寫： BOC ：第三-丁基氧基羰基 Boc20 ：二碳酸二第三丁基酯； BuLi ：正-丁基鋰 DCM ：二氣曱烷 dead ：偶氮二曱酸二乙酯 diea ：乙基-二異丙基-胺 dmap : 二曱基比淀-4-基-胺 128720.doc 200848038 DMF ： N，N-二甲基甲醯胺 DMSO : 二甲基亞砜 EDC ：氯氣酸（3 -二曱基胺基-丙基）-乙基-碳化二亞胺乙氧基-乙烧 EtOH ：乙醇 EtOAc : 乙酸乙酯 HC1 : 氫氣酸 HOBT ：苯并三唾-1 -醇 LAH ：氫化鋰鋁 MeOH ：甲醇 NaOH ：氫氧化鈉 NMP ： 1-甲基-吼咯啶-2-酮 Pd/C ：碳載鈀 RT ：室溫 TBTU ： 0-(111-苯并三唑-1-基）-队]^，’，>1’-四甲基脲鑌四氟硼酸鹽 t-BuOH 2-甲基-丙-2-醇 THF ：四氫呋喃 TLC : 薄層層析法使用 Varian Gemini 400 MHz NMR光譜計記錄 1H-NMR光譜。將有效峰值按順序列成表格：多樣性（s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰）及質子數量。使用Hewlett Packard 5989A質譜計記錄電喷霧 128720.doc •16- 200848038 電離（ESI)質譜。質譜結果作為質量與電荷之比例報告。藉助XTerraTM RP18 19x150mm管柱使用乙腈/水或MeOH/水作為洗脫劑系統實施製備型HPLC純化。在此等實例中所用所有試劑、起始材料及中間體可自商業來源獲得或可藉由彼等熟習此項技術者已知方法容易地製備。吲哚結構單元之合成按照下文所概述反應圖來製備吲哚結構單元2。反應圖1 :

(1)步称A : 4_苄基氧基_吲哚- i，2_二甲酸i第三-丁基酿2 -乙醋（1) 將4-苄基氧基-1H-吲哚-2-曱酸乙酯（50 g，169 mmol)及二甲基胺基σ比咬（DMAP)懸浮於1 〇〇 mi乙酸乙醋中。逐滴添加BocW (3 6.9 g，169 mmol)存於乙酸乙酯中之溶液並將該混合物在室溫下攪拌5 h。接連用水及鹽水洗滌該混合物。有機層經硫酸鈉乾燥並在低壓下蒸發。黃色固體未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI)： 396 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.5 (d，1H)，7.48 (d，2H)，7.36 (d，2H)，7.34 (m，1H)，7.31 (m， 1H)，7·22 (s，1H)，6.92 (d，1H)，5.26 (s，2H)，4.28 (q，2H)， 1·56 (s，9H)，1·31 (t，3H)。 128720.doc 17 200848038 (2)步驟B . 4_羥基_吲哚β1，2二甲酸t第三丁基酯2_ 乙酯（2) 在圓底燒瓶中將10%碳載鈀（1 g)置於氬氣氛下並用5〇如乙醇覆盍之。依次添加（4_苄基氧基-0引哚β1，2_二甲酸丨·第一-丁基酉曰2-乙酯（1) (3 5 g，88.5 mmol)存於25 0 ml乙醇中之 /合液及甲酸銨（6.3 g，97.4 mmol)。將混合物在rt下檀拌30 为釦（TLC對照）。在完成該反應後，過濾該混合物並蒸 r、么獲得白色固體，藉由重結晶自二乙醚/己烷進一步純 ^ 化之。 MS (ESI)； 208 [M]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 10.2 (br，1H)，7.4 (d，1H)，7.28 (s，1H)，7.25 (dd，1H)，6·67 (d， 1H)，4.3 (q，2H)，1·53 (s，9H)，1.3 (t，3H)。胺結構單元之合成按照下文所概述反應圖來製備胺結構單元6及14。反應圖2 : ϋ

外消旋物外消旋物 1·新戊醯氯 X ζχ H2, Pd-C 0^0 -► 二苯甲醯基Υ 酒石酸酯：)Α0 2.同分異構體之分離 (X Η (5) •亇外消旋物外消旋物 (6) 2,2-二甲基-丙酸（38,48)-3-甲基-六氫吡啶基酯（6)之合成： (1)步驟A : (1-RS，3_RS)-1-苄基-3-甲基-六氫吡啶-4· 醇（3) 128720.doc -18- 200848038 將1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮（25 g，123 mmol)溶於200 ml 甲醇中並在rt下攪拌。在1 h内分若干小份添加NaBH4 (2.3 g，61.5 mmol)(放熱反應，30°C)。將黃色溶液在室溫下再攪拌3 0 min。隨後該混合物在低壓下蒸發，溶於乙酸乙@旨中並用水洗滌之。 MS (ESI): 205 [M] + ? 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.15-7.3 (m，5H)，4·5及 4·3 (d，OH)，3.38 (s，2H)，3·55及 2·89 (m， 1H)，2.6-2.75 (m，2H)，1·9 (dt，1H)，1.7 (m，1H)，1·65 (m， 1H)，1.3-1.5 (m，2H)，0.84 (d，3H)。 (2) 步称B: 2,2-二甲基-丙酸（3RS，4RS)_1-节基_3_甲基-六氮。比咬-4 -基醋（4 ) 將（1-RS，3-RS)-1-苄基 _3·曱基-六氫吼 π定-4-醇（3) (24.9g， 121 mmol)溶於500 ml乾燥THF中。添加三乙胺（25 4 ml， 182 mmol)，繼而緩慢地添加新戊醯氣（2丨，9 g，182 mmol)。將該反應混合物在回流下加熱過夜（8〇〇c )。過濾 $混合物並用二乙醚稀釋。用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌有機層，經NadCU乾燥並在低壓下蒸發。藉由急驟層析 (矽膠，乙酸乙酯/己烷5:95)純化粗製產物（順式/反式混合物）以獲得純淨反式同分異構體。 MS (ESI): 290 [M+H] +，1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7 28 (m， 5H)，4.75 (m，1H)，3·42 (d，2H)，2.5 (m，2H)，1.9-2 2 (πι， 3H)，1·7 (m，2H)，1.15 (s，9H)，0.78 (d，3H)。 (3) 步称C · 2,2_二甲基-丙酸（3rs，4RS)_3-甲基-六氮u比咬-4 -基酿（5 ) 128720.doc -19- 200848038 在圓底燒瓶中將氫氧化把（20%在碳上，1·5 g)置於氬氣氛下並用甲醇覆蓋之。依次添加2,2-二甲基-丙酸 (3RS，4RS)-1-苄基-3-曱基-六氫口比。定 _4-基酯（4) (15 g，51.8 mmol)存於3 00 ml甲醇中之溶液及1 3M曱醇HC1溶液（62 ml， 78 mmol)。隨後在標準壓力下對該混合物實施氫化2〇 h。經由矽藻土過濾該溶液並在低壓下蒸發。將殘留物溶於二乙醚中並用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。合併有機層經 Na2S04乾燥並在低壓下蒸發。 MS (ESI): 200 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 4.32 (dt? 1H)，3.3 (br，1H)，2·85 (m，2H)，2.45 (dt，1H)，2·15 (dd， 1H)，1·75 (m，1H)，1.55 (m，1H)，1·27 (m，1H)，1.13 (s，9H)， 0.78 (d，3H) ° (4) 步驟D : 2,2_二甲基·丙酸（3S，4S)_3-甲基-六氫吡啶-4-基酯（_)-二苯甲醯基酒石酸酯（6) 將2,2_二甲基-丙酸（3RS，4RS)-3-甲基-六氫吡啶-4_基酯 (5) (9.6 g，48 mmol)溶於50 ml乙酸乙酯中。逐滴添加（一）-二苯甲醯基酒石酸醋（8.6 g，24 mmol)存於乙酸乙醋中之溶液。過濾出沈澱並用冷乙酸乙酯洗滌以產生無色晶體。反應圖3 :

=s=o DMF

1h rt THF

KOtBu -〇► 32h 80蚓 t-BuOH (7) (9) 1h 0蚓 CH2CI2

H2 10%Pd-C 17h rt EtOH 128720.doc -20- 200848038

(3S，4S)-l-[2-(順式-4-胺基-1-羥基-環己基）-乙基】-3-甲基-六氫吡啶-4-醇（14)之合成： (1)步驟A ··(環己-2-烯磺醯基）-苯（7)

將漠代環己烯（35.9 ml，310.5 mmol)溶於11 DMF中’降溫至0°C並在添加苯亞績酸鈉鹽（86.6 g，527·8 mmol)後，將該混合物在室溫下攪拌17 h。隨後在高真空下蒸發混合物。用醚稀釋殘留物，用水洗滌，經Na2S04乾燥並在低壓下蒸發。藉由急驟層析純化粗製產物（乙酸乙酯/己烷 (1:9)，lkg矽膠）。 MS (ESI): 223.3 [M+H]\ 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.88 (d，2H)，7.65 (d，1H)，7.56 (dd，2H)，6.1 (m，1H)，6.8 (m， 1H)，3·75 (m，1H)，1.4-2.0 (m，6H)。 (2)步驟B : [2-(1-笨磺醯基-環己-2-烯基 > 乙氧基甲基】_苯（8)

將環己-2-烯磺醯基-苯（7) (1〇 g，45 mmol)溶於450 ml乾燥THF中並降溫至-20°C。隨後添加存於己烷中之16 M

BuLi (30·9 ml，49·5 mmol)並攪拌 i5min。在添加苄基 2-溴乙醚（8.5 ml，54 mmol)後，將該混合物在下攪拌1 h。隨後將該混合物蒸發至乾燥。用冰/1M HC1處理該殘留物並用醚萃取兩次。合併有機層經1^“8〇4乾燥並在低壓下蒸 128720.doc 200848038 發。該產物未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 357.2 [M+H] + ? 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.85 (d，2H)，7·85 (dd，1H)，7.55 (dd，2H)，7.25-7.35 (m，5H)， 6.15 (m，1H)，5.65 (d，1H)，4.45 (s，2H)，3.5-3.8 (m，3H)， 1.4-2.3 (m，7H)。 (3) 步驟C : (2_環己-i，3-二烯基-乙氧基甲基广苯（9) 將[2-(1-苯磺醯基-環己-2-烯基）-乙氧基甲基]-苯（8) (16 g，44.9 mmol)溶於第三丁醇（450 ml)中且在添加第三-丁醇鉀（11·1 g，98·7 mmol)之後，將該混合物在8〇°C下攪拌32 h。隨後將該混合物倒至冰上並用戊烷萃取。分離有機層，用飽和NaCl-溶液洗滌且經Na2S04乾燥。藉由急驟層析純化粗製產物（乙酸乙酯/己烷（1:9)，矽膠）。 MS (ESI): 215 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.2-7.4 (m，5H)，5.84 (m，1H)，5.65 (m，2H)，4.45 (m，2H)，3.55 (t， 2H)，2.32 (t，2H)，2.0-2.3 (m，4H)。 (4) 步驟D : (lS，4S)-l-(2·苄基氧基-乙基）-2-氧雜氮雜·二環[2·2·2】辛_5·烯-3-曱酸第三-丁基酯（ίο) 將（2-環己-1，3-二烯基-乙氧基曱基苯（9) (6 g，28 mmw) 溶於280 ml乾燥二氯甲烷中並降溫至〇°C。在添加若干小份分子篩（6g，UOP Type 4A)及 N-BOC-羥基胺（5.6 g，42 mmol)之後，緩慢地添加若干小份四丙基（高）蛾酸銨（1〇.8 g，28 mmol)，將該混合物攪拌1 h。隨後用CH2C12稀釋該混合物並冷卻至-l〇°C。緩慢地添加2M Na2S205溶液（放熱！）。用水洗滌該混合物，經NajCU乾燥並在低壓下蒸 128720.doc -22- 200848038 發。藉由急驟層析（乙酸乙酯/己烷（1:9)，矽膠）純化粗製產物。 MS (ESI): 346 [M+H] +，1H-NMR (CDC13)·· δ (ppm) 7·3 (m， 5H)，6.53 (dd，1H)，6.44 (dd，1H)，4.56 (m，1H)，4·45 (s， 2H)，3.62 (m，1H)，1.5-2.1 (m，6H)，1.34 (s，9H)。 (5) 步驟E : 1-(2羥基-乙基）-2-氧雜-3-氮雜-二環[2·2·2】辛烷-3-曱酸第三-丁基酯（11) 將1 g Pd-C置於處於氬氣氛下之圓底燒瓶中並用乙醇覆盍之。添加（lS，4S)-l-(2 -卞基乳基-乙基）-2 -氧雜-3-氮雜-二環[2·2·2]辛-5-烯-3-甲酸第三-丁基酯（10) (2 g，5.8 mmol)存於58 ml乙醇中之溶液並將該混合物在^下氫化6 h。隨後經由矽藻土過濾該混合物並在低壓下蒸發。產物未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 258 [M+H] + ? 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 4.28 (t, 1H)，3.86 (m，1H)，3.49 (dt，2H)，1.6-1.95 (m，8H)，1·56 (t， 2H)，1·41 (s，9H)。 (6) 步驟 F : l-{2-[(3S，4S)-4_(2,2-二甲基·丙醯基氧基）_ 3-甲基-六氩比咬-1·基]-乙基}-2 -氧雜_3·氮雜-二環 [2·2·2]辛烷-3-甲酸第三-丁基酯（12) 將（1S，4S)-1-(2-羥基-乙基）-2-氧雜-3 -氮雜-二環[2.2.2] 辛-5-烯-3-甲酸第三-丁基酯（11) (620 mg，2.41 mmol)溶於 24 ml丙腈中並在添加胺6 (480 mg，2.41 mmol)、碳化氰基甲基-三甲基-鱗（796 mg，6 mmol)及二異丙基乙基胺（2 ml， 12 mmol)後，將該混合物在120°C下攪拌16 h。隨後在低壓 128720.doc -23- 200848038 下蒸發該混合物。用乙酸乙酯稀釋該殘留物，用l〇% K2C〇3_及NaCM容液洗滌且經Na2S〇4乾燥。藉由急驟層析 (乙酸乙酯/己烷（9.5 :0.5)，矽膠）純化該粗製產物。 MS (ESI): 258 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 4.25 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 15H)? 1.42 (s5 9H)5 1.14 (s? 9H)? 0.82 (d5 3H) 〇

⑺步称G·氫氣酸（3S，4S)_3_甲基小[2_(2_氧雜冬氮雜一環[2.2.2】辛小基）_乙基]•六氫吡啶_4醇將（18,48)-1-{2-[(38,48)-4-(2,2-二甲基_丙醯基氧基）_3_ 甲基氫吼。疋_1_基]_乙基12-氧雜_3_氮雜-二環[2.2 2]辛_ 5务3-甲酸第三-丁基醋（12) (88〇 mg，2 _〇1)溶於2〇⑹ 水中並在添加濃HC1水溶液（38%，i 2 m〇後，將該混合物在1 00 C下擾拌16 h。隨後將該混合物蒸發至乾燥。用甲醇將殘留物處理3次並在低壓下蒸發。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用2M Κχ〇3萃取，經Ν^8〇4乾燥並在低壓下蒸發。產物未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 255 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 12.18 (s? 2H)，3.73 (s, 1H)，3.3-3.4 (m，2H)，3.15 (m，2H)，2.99 (m， 2H), 2.9 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.1 (m, 2H)} 1>99 (m? 2H), 1.6-1.9 (m，8H)，0.9 (d，3H)。 (8)步驟H : (3S，4S)-l-【2-(4-胺基羥基環己基）_乙基]_3 -甲基-六氫”比咬-4-醇（14) 將10% Pd-c (240 mg)置於處於氬氣氛下之圓底燒瓶中並用曱醇覆蓋之。添加（3S，4S)_3_甲基小[2_(2_氧雜小氣雜_ 128720.doc -24- 200848038 二環[2·2·2]辛-1-基）-乙基]-六氫吼啶 _4·醇（13) (584 mg，2·3 mmol)存於20 ml甲醇中之溶液並在室溫下對該混合物實施氫化2 h。隨後經由矽藻土過濾該混合物並在低壓下蒸發。產物未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 257 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 4.67 (br? 1H)，4·5 (d，1H)，2.88 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2.76 (m，1H)， 2.41 (m，1H)，2·3 (m，2H)，1.84 (m，1H)，1.7 (m，1H)，1.52 (m，6H)，1·42 (m，3H)，1·32 (m，4H)，1.3 (m，2H)，0.86 (d， 3H) 〇烷基氧基吲哚結構單元之合成按照下文所概述反應圖來製備烷氧基吲哚結構單元。反應圖4 ··

(15> (16) 〇 4-環丁基甲氧基-1H-11弓丨嗓-2 -甲酸（16a)之合成： (1)步驟A : 4·環丁基甲氧基-1H_吲哚·2_甲酸乙輯（15a) 向4-經基-1H-吲哚-2 -曱酸乙酯（2 g，9.75 mmol)、三苯美膦（3.58 g，13.65 mmol)及環丁基-曱醇（125 ml，1226 128720.doc -25- 200848038 mmol)存於20 ml THF之溶液中緩慢地添加DEAD (2」mi， 13.65 mmol)以使溫度總是保持低於3(Γ(：。持續攪拌2小時且隨後蒸發出溶劑。藉由層析（環己烷：Et〇Ac/95:5)純化粗製殘留物。 MS (ESI): 274.2 [M+H] +，1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 8·83 (s，1H)，7·35 (s，1H)，7.21 (t，1H)，6·98 (d，1H)， 6.49 (d， 1H)，4.4 (q，2H)，4.07 (d，2H)，2.85 (m，1H)，2.17 (m，2H)， 1·95 (m，4H)，1.42 (t，3H)。 (2)步驟B : 4-環丁基甲氧基- ΐΗ·η引蜂-2 -甲酸（16a) 將上文所獲得4-環丁基曱氧基- iH-吲哚-2-甲酸乙酿 (15a)與 KOH 存於 EtOH (16.9 ml，33.8 mmol)中之 2M-溶液混合並攪拌24小時。隨後蒸發出溶劑且使殘留物在水與 DCM之間分配。用HC1酸化水層並用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發以獲得白色粉末。 MS (ESI): 246.3 [M+H] + , 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 11.74 (br. s，1H)，7·14 (t，1H)，7.03 (s，1H)，6.99 (d，1H)，6.51 (d， 1H)，4.05 (d，2H)，2·8 〇，1H)，2.11 (m，2H)，1.93 (m， 4H)。 4-(四氫-呋喃-3-基曱氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（16b)之合成：

128720.doc -26- 200848038 以與合成16a相似之方式自4·(四氫-呋喃-3-基）甲醇及4-經基-1Η-叫卜朵-2-甲酸乙自旨合成4-(四氫-吱喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（16b)。 MS (ESI): 260.1 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.76 (br s，1H)，7·14 (t，1H)，7·03 (m，2H)，6·52 (d，1H)， 4·05 (m，2H)，3.83 (m，2H)，3.69 (m，1H)，3.6 (m，1H)，2.74 (m，1H)，2·05 (m，1H)，1.73 (m，ih)。 4-(呋喃_2-基甲氧基）_1H-吲哚_2-甲酸（16c)之合成：

以與合成16a相似之方式自呋喃-3_基_曱醇及肛羥基_1H_ 吲哚-2-甲酸乙酯合成4-(呋喃基曱氧基兴1H-吲哚_2_曱酸 (16c) °

MS (ESI): 258.0 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 12·79 (bi* s，1H)，11.71 (s，1H)，7 81 (s，1H)，7 67 (s，m)， 7.13 (m5 1H), 7.01 (m? 2H)? 6.62 (m? 2H), 5.07 (s, 2H) 〇 4_(2m4-基甲氧基弓丨味-2-甲酸（16d)之合成：

ci 以與合成16 a相似夕士上、△ ^ 乂之方式自4-(2-氣-噻唑-4-基）甲醇及4_ 128720.doc -27- 200848038 羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成4-(2-氯-噻唑-4-基曱氧基）-1H-。引哚-2-甲酸（16d)。 MS (ESI): 309, 3 1 1 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.9 (s，1H)，11·8 (s，1H)，7·85 (s，1H)，7.15 (dd，1H)，7·1 (m，1H)，7.05 (d，2H)，6.67 (d，1H)，5·25 (s，2H)。 4-(6-甲氧基·吡啶-3·基甲氧基）-lH-吲哚-2-甲酸（16e)之合成：

以與合成16a相似之方式自4-(6-曱氧基-吡啶-3-基）甲醇及4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成4-(6-甲氧基，比咬冬基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸U6e)。 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.78 (s，1H), 8.32 (s，1H)， 7.85 (d，1H)，7·15 (t，1H)，7·02 (m，2H)，6·86 (d，lH)，6·66 (d，1H)，5.17 (s，2H)，3.86 (s，3H)。 4-(4-氧代基-4,5,6,7_四氫-笨并呋喃·3_基甲氧基）-1Η-ϋ弓丨哚-2-甲酸（16f)之合成：

128720.doc -28· 200848038 以與合成16a相似之方式自4-氧代基_4,5,6,7•四氫-苯并 °夫喃-3-基甲醇及4-羥基_ih-吲哚-2-甲酸乙酯合成4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并呋喃基甲氧基）_1H-吲哚甲酸 (16f) 〇 MS (ESI): 326 [M+H] +，ih-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.78 (br s，1H)，7·88 (s，1H)，7.16 (t，1H)，7.11 (s，1H)，7.03 (d， 1H)，6.59 (d，1H)，5.21 (s，2H)，3.3-3.9 (v br s，1H)，2.91 (t，2H)，2.45 (t，2H)，2·11 (m，2H)。 4-(6,6_二甲基-4-氧代基_4,5,6,7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（16g)之合成：

以與合成16a相似之方式自4-(6,6-二甲基-4·氧代基-4,5,6,7_四氫-苯并呋喃-3-基）甲醇19 (合成參見下文）及4-羥基-1H- 11弓卜朵-2-甲酸乙酯合成4-(6,6-二曱基_4_氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并吱喃-3-基曱氧基）_1H-叫丨。朵-2-曱酸 (16g)。 MS (ESI): 353 [M] + , 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 12.8 (br s，1H)，11.7 (s，1H)，7·86 (s，1H)，7.15 (dd，1H)，7.08 (s， 1H)，7.02 (d，1H)，6.57 (d，1H)，5·2 (s，2H)，2·8 (s，2H)， 2.36 (s，2H)，1.06 (s，6H)。 4-(6,6-二曱基-4-氧代基-4,5,6,7_四氫-苯并呋喃_3_基甲 128720.doc -29- 200848038 醇（19)之合成：

〇 ΚΟΗ 16h rt

(1) 步琢人.6,6-二甲基-4-氧代基_4,5,6,7_四氫-苯并口夫喃-3-甲酸（17) ,、將5· 5-二甲基-環己二酮溶於15 ml甲醇中並冷卻至〇 °C。逐滴添加KOH (2g，35.7 mmol)存於1 5 ml甲醇中之溶液。逐滴添加3-溴_2_氧代基-丙酸乙酯（4.7 ml，37,5 mmol) 存於1 5 ml甲醇中之溶液。將該混合物升溫至室溫並攪拌 1 6 h。隨後添加1 5 ml 45%氫氧化鈉水溶液。在室溫下再放置4 h，添加25 ml濃HC1。在低壓下緩慢地蒸發甲醇同時產物作為亮晶體沈澱。過濾出產物並用水洗滌之。 MS (ESI): 209.0 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 〇 12.96 (br s，1H)，8_38 (s, 1H)，2.86 (s，2H)，2·49 (S，2H)， 1.07 (s，6H)。 (2) 步驟B : 6,6-二甲基-4·氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并咬喃-3-基曱醇（18) 將6,6-一甲基-4-氧代基-4,5，6,7 -四氫-苯并吱嚼-3 -甲酸 (17) (1 g，4.8 mmol)溶於80 ml二氯甲烷中並在添加187 μ1 DMF (2.4 mmol)後’將該混合物冷卻至1 〇°〇 — 1 5°c。逐滴添加草醯氯（6 19 ul，7.2 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3〇 min。在低壓下蒸發混合物，將其溶於thf並冷卻至_55 128720.doc -30- 200848038 C。藉由注射器添加化抓（1 3 g，34」咖叫存於ι〇⑹ DMF中之溶液。將該白色懸浮液在_55〇c下再攪拌i 5匕。在此溫度下添加4 ml乙酸並將該混合物倒入丨5〇 ml 5% NaHC〇3水溶液中。用乙酸乙酯稀釋該混合物並用鹽水洗滌之。藉由急驟層析（乙酸乙酯/己烷（4:6)，矽膠）純化粗製產物。 MS (ESI): 195.0 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7·47 (s，1H)，4·95 (t，1H)，4.5 (d，2H)，2.76 (s，2H)，2.32 (s， 2H)，1.06 (s，6H) 〇 4-(6,6-二甲基-4-氧代基·4,5,6,7-四氫-苯并n夫味_3_基甲氧基）-1Η-吲哚_2_甲酸（16h)之合成：

4-(6,6-二甲基-4-氧代基_4,5,6,7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚_2-甲酸（16»0以與合成16a相似之方式自（R)_ - l-(2,3-二氫_苯并呋喃基）_甲醇及4_羥基_1H-吲哚曱酸 ^ 乙酯合成。 MS (ESI): 307.9 [Μ-ΗΓ，1H-NMR (DMSO，d6): δ (ppm) 7 44 (d，1H)，7.15 (m，2H)，7.04 (m，2H)，6·87 (t，ιΗ)，6 82 ⑷ 1H)，6·57 (d，1H)，4.75 (t，1H)，4.48 (dd，1H)，4·3 ⑷，叩， 4·21 (dd，1H)，4·〇2 (m，1H)。 128720.doc •31 - 200848038 4-(6,6-二甲基_4_氧代基-4,5,6,7-四氫·苯并呋喃基甲氧基）·1Η_吲哚-2-甲酸（I6i)之合成：

4-(6,6-二甲基-4-氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并呋喃-3-基曱氡基）-1Η-叫丨哚-2-曱酸（16i)以與合成16a相似之方式自 (R，S)-(6-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基）-甲醇20 (合成參見下文）及4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成。 MS (ESI): 339.9 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 1 1.8 (br s，1H)，7·3 (d，1H)，7·14 (t，1H)，7·05 (m，2H)，6·55 (d，1H)，6.45 (m，2H)，4.75 (t，1H)，4·5 (dd，1H)，4·25 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，3·93 (m，1H)，3.7 (s，3H)。 (R，SH6-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基）· 甲醇（23)之合成：

(1)步驟A : (R，S)-2-(2-碘-5-甲氧基-苯氧基甲基）-環氧乙烷（19) 將2-蛾-5-甲氧基-苯酚（2 g，8 mmol)溶於15 ml DMF中。 128720.doc •32- 200848038 添加碳酸鉋（3·9 g，12 mmol)及2_氣甲基-環氧乙烷（〇 % ml， 12 mmol)並將該混合物攪拌6〇小時。隨後用ι〇⑹2N NaOH處理該反應物並用二乙醚萃取之。用1ν_ν&〇η、水及鹽水洗滌醚層，經硫酸鈉乾燥並蒸發之。粗製油狀物未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 306.8 [M+H] + ? 1H-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.56 (d，1H)，6.4 (d，1H)，6.28 (dd，1H)，4.2 (dd, 1H)，3.97 (dd， 1H)，3.72 (s，3H)，3.33 (m，1H)，2.85 (m，2H)。 (2)步驟B : (R)-l-(2,3-二氫·苯并呋喃-3_基卜甲醇（2〇) 將來自上文之環氧乙院19 (2·4 g，7·84 mmol)溶於50 ml THF中並在乾冰浴中冷卻至-78<^。在此溫度下，逐滴添加 n-BuLi (1.6M，存於己烧中，4.9 ml，7·84 mmol)。隨後將該混合物攪拌1小時並升溫至〇°C。在小心地實施水解並用 EtOAc萃取之後，藉由急驟層析（乙酸乙酯/己烷（自5:95至 25:75)，矽膠）純化粗製物。 MS (ESI): 180.9 [M+H] +，1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.1 (d， 1H)，6.46 (d，1H)，6·42 (s，1H)，4.67 (dd，1H)，4.52 (dd， 1H)，3.79 (s，3H)，3.6 (m，1H)，1.65 (br s，1H)。 4-[2_(2-甲氧基·苯基）-乙氧基]_1H-吲哚-2-甲酸 (16j)之合成：

128720.doc -33- 200848038 以與合成16a相似之方式自2-(2-曱氧基-苯基）·乙醇及4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成4-[2-(2-甲氧基-苯基乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸（16j)。 MS (ESI): 312 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.75 (br，lH)，7.28(dd，lH)，7.20(ddd，lH)，6.97(d，lH)，6.83-6.92 (m，3H)，6.47 (s，1H)，6·38 (dd，1H)，4.17 (t，2H)，3.81 (s，3H)，3·07 (t，2H)。 4-[2-(3-甲氧基-苯基）_乙氧基卜1H-吲哚-2-甲酸 (16k)之合成：

以與合成16a相似之方式自2-(3-甲氧基-苯基）-乙醇及4-羥基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯合成4-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙氧基]-1H-吲哚_2_甲酸（16k)。 MS (ESI): 312 [M+H] + 5 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 12.8 (br，lH)，11.69(s，lH)，7.22(dd，lH)，7.11(dd，lH)，6.91-6.99 (m，2H)，6.79 (m，1H)，6.50 (d，1H)，4.27 (t，2H)，3.74 (s，3H)，3.06 (t，2H)。 4_[2_(4-甲氧基-苯基）-乙氧基】-lH_吲哚-2-甲酸 (16丨）之合成： 128720.doc -34- 200848038

以與合成16a相似之方式自2-(4-甲氧基-苯基）-乙醇及4-經基-1H-H σ朵-2-甲酸乙酯合成甲氧基-苯基）_乙氧基]-1Η-吲哚-2-甲酸（161)。 MS (ESI): 312 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.85 (br，lH)，11.69(s，lH)，7.28(d，2H)，7.1(dd，lH)，6.96-6·95 (m，2H)，6·87 (d，2H)，6.50 (d，1H)，4.23 (t，2H)，3.72 (s，3H)，3·04 (t，2H)。 4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）·乙氧基I-1H·吲哚_2•甲酸 (16m)之合成：

以與合成16a相似之方式自心[2·(2-甲氧基比啶-3-基）-乙醇及4-羥基-1Η-吲哚-2-曱酸乙酯合成4-[2-(2-甲氧基-吡啶_ 3-基）-乙氧基]-1Η-吲哚-2-曱酸（16m)。 MS (ESI): 313.2 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.74 (s，1H)，8.06 (d，1H)，7.71 (d，1H)，7.13 (t，1H)，6.97 (m，2H)，6.55 (d，1H)，4.26 (t，2H)，3·9 (s，3H)，3·07 (t， 2H)。 128720.doc -35- 200848038 4_[2_(6_甲氧基-吡啶-3-基）-乙氧基]·1Η_吲哚-2-甲酸 (16η)之合成：

以與合成16a相似之方式自4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基）·乙醇及4-羥基-1H-吲哚-2_曱酸乙酯合成4-[2-(6-曱氧基_吡唆_ 3 -基）-乙氧基]_1Η-σ弓卜朵-2-甲酸（16η)。 MS (ESI): 313.0 [Μ+Η]+。 4-【2-(6-甲氧基-苯并呋喃基）_乙氧基】-1Η-吲哚_2_甲酸 (16〇)之合成：

以與合成16a相似之方式自4-[2_(6-曱氧基-苯并呋喃-3- 基）-乙醇21 (合成參見下文）及4_經基」士吲哚_2_甲酸乙_ 合成4-[2-(6-曱氧基_笨并呋喃_3_基兴乙氧基]_1H^j哚_2-甲酸（16 〇) 〇 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) n 7 (s，1H)，7.82 (s，lH)， 7·65 (d，1H)，7·17 (d，1H)，7.12 (t，1H)，7.0 (m，2H)，6·89 (dd，1H)，6.55 (dd，1H)，4·34 (m，2H)，3.8 (s，3H)，3·16 (m， 2H)。 128720.doc -36- 200848038 4-[2-(6_甲氧基-苯并呋喃-3-基）-乙醇（21)之合成：

THF (21) 在冰浴中冷卻（6-曱氧基-苯并呋喃-3-基）—乙酸（1〇16 • g， 49·3 mmol)存於5〇〇 mi THF中之溶液。向此溶液中添加 LAH (1M’ 存於 THF 中，49.3 ml，49.3 mmol)並持續授掉 1 小時。隨後將該混合物倒入冰冷的IN HC1中並用EtOAc萃取3次。乾燥合併有機層且蒸發。 1H-NMR (CDC13): δ (ppm) 7.43 (s，1H)，7.42 (d，1H)，7.01 (d，1H)，6.88 (dd，1H)，3·91 (t，2H)，3.85 (s，3H)，2.91 (t， 2H)，1.6 (v br s，1H) 〇苯并呋喃結構單元之合成按照下文所概述反應圖來製備苯并呋喃結構單元26。反應圖5 :

6-羥基-苯并呋喃-3·甲酸乙酯（26)之合成： (1)步驟A ·· (3-甲氧基-苯氧基）·乙酸乙酯（22) 將曱氧基·苯酚（43.4 ml，400 mmol)溶於丙酮（800 ml) 中並在添加氯-乙酸乙酯（42·6 ml，400 mmol)&K2C03 (111 128720.doc -37- 200848038 g，800 mmol)後，將該混合物回流22 h。在冷卻至0°C後，過濾該混合物並在低壓下蒸發出濾液。在乙酸乙酯中稀釋殘留物，冷卻至0°C並用NaOH水溶液洗滌。用硫酸鈉乾燥該有機層並在低壓下進行蒸發。 MS (ESI): 211.54 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7·20 (dd，1H)，6.56 (dd，1H)，6·50 (m，2H)，4.77 (s，2H)， 4.19 (q，2H)，3·75 (s，3H)，1·23 (t，3H)。 (2) 步驟B : 2-(3-甲氧基-苯氧基）-3-氧代基-琥珀酸二乙酯（23) 用1 1乾燥一乙驗覆蓋乙醇鈉（32.5 g，454 mmol)。在20 min内逐滴添加草酸二乙酯（55·2以，416 mmol)。在室溫下攪拌30 min後，將該混合物加熱至回流。在3〇 min内逐滴添加（3-甲氧基-苯氧基）_乙酸乙酯（22) (79.5 g，378 mm〇1) 存於80 ml乾燥二乙醚中之溶液並使該混合物回流1小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物倒入2M HC1 (400 ml)/ 冰（400 g)上並用一乙_萃取。有機層經由硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。 MS (ESI): 310 [U]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 7.15-7.2 (m，1H)，6·5-6·6 (m，ih)，6·4·6·5 (m，1H)，4.25 (m，4H)， 4.0-4.2 (m，3H)，3.71 (s，3H)，h05丄3 (m，6H)。 ’ (3) 步驟C : 6-甲氧基-苯并呋喃-2,3_二甲酸二乙酯（24) 將2-(3_甲氧基·苯氧基）-3·氧代基-琥珀酸二乙酯（23) (6〇 g，193.4 mmol)溶於32濃硫酸中並攪拌3匕同時將該反應混合物緩慢地升溫至室i。隨後將該混合物倒入 128720.doc -38- 200848038 1 kg冰上並用二乙醚萃取之。有機層用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己院1:9)純化粗製產物。 MS (ESI): 293.67 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 7·7 (d，1H)，7.39 (d，1H)，7·06 (dd，1H)，4.38 (q，2H)，4.36 (q，2H)，3·64 (s，3H)，1.34 (t，3H)，1.32 (t，3H)。 (4) 步驟D : 6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（25) 將6-甲氧基-苯并呋喃-2,3-二甲酸二乙酯（24) (27 g，92 ( X mmol)溶於200 ml DMSO中並將該混合物加熱至170°C。隨後添加氯化納（1〇·7 g，184 mmol)及水（3.3 ml)並將該混合物在160°C (反應混合物之溫度）下攪拌2 h。隨後冷卻該混合物並在高真空下蒸發。將殘留物溶於乙酸乙酯中、用水及鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。蒸發，獲得褐色固體，藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷3··7)進一步純化該褐色固體。 I MS (ESI): 221 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 8.6 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7·3 (d，1H)，7·01 (dd，1H)，4.32 (q， 2H)，3.81 (s，3H)，1.34 (t，3H) 〇 (5) 步琢E : 經基-苯并咬喃-3-甲酸乙酯（26) ，將6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（25) (9.3 g，42 mmol) 溶於80 ml二氯甲烷中並冷卻至〇°C。添加BBr3存於二氯甲烷（84.5 ml，84.5 mmol)中之丨M溶液並將該混合物在rt下攪拌2 h。將該混合物倒至冰水上並用碳酸氫鈉中和之。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並在低壓下蒸發。 128720.doc -39- 200848038 MS (ESI): 205 [M-H]·, 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.74 (br，1H)，8.50 (s，1H)，7.69 (d，1H)，6.98 (d，1H)，6.86 (dd， 1H)，4.31 (q，2H)，1.32 (t，3H)。苯并呋喃基-甲氧基吲哚結構單元之合成按照下文所概述反應圖來製備烷氧基吲哚結構單元。反應圖6 :

〇 4-(6 -乙氧基-苯并咬味-3-基甲氧基弓丨鳴-2 -甲酸 (30a)之合成（方法A):

(1)步驟A: 6-乙氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（27a) 將6-羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（26) (8 g，39 mmol)溶於 80 ml DMF中且在添加溴代乙烷（5.8 ml，78 mmol)及 Cs2C03 (15.2 g，46.6 mmol)後，將該混合物在i〇〇°c下授掉 128720.doc -40- 200848038 2 h。在高真空下蒸發混合物後，將殘留物溶於乙酸乙酯中，用水及鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥並在低壓下蒸發。黃色固體未經進一步純化即可用於下一步驟。 MS (ESI): 235 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (s，1H)，7·77 (d，1H)，7.27 (s，1H)，6·99 (d，1H)，4·31 (q， 2H)，4.07 (q，2H)，1.35 (t，3H)，1.33 (t，3H) 〇 (2) 步驟B: (6·乙氧基-苯并咬味-3-基）_甲醇（28a) 用200 ml THF稀釋LiAlH4存於THF中之1M溶液（47.6 ml, 47.6 mmol)並冷卻至0°C。將6-乙氧基-苯并呋喃-3-曱酸乙酯（27a) (5.6 g，23.8 mmol)溶於 1〇〇 ml THF 中並在 30 min 内逐滴添加之。在完成添加後，將該混合物在〇 °C下擾拌2 h。隨後將該反應混合物冷卻至-15°C並十分緩慢地添加10 ml 1M NaOH溶液。隨後經由矽藻土過濾該混合物，用 THF洗滌並在低壓下蒸發。 MS (ESI): 193 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.7 (s，1H)，7·5 (d，1H)，7·12 (d，1H)，7·85 (dd，1H)，5·1 (br s， 1H)，4.58 (s，2H)，4.05 (q，2H)，1·35 (t，3H)。 (3) 步驟C : 4-(6-乙氧基·苯并呋喃-3-基甲氧基）-吲哚-1，2_二甲酸1-第三·丁基醋2 -乙醋（29a) 將4-羥基-吲哚-1，2-二甲酸1-第三-丁基酯2_乙酯（2) (5.2 g，17.2 mmol)、（6-乙氧基-苯并呋喃-3-基）-曱醇（28a) (3.3 g，17·2 mmol)及三苯基膦（5.4 g，20.6 mmol)溶於 30 ml THF 中並冷卻至0°C。隨後逐滴添加40%偶氮二甲酸二乙酯存於THF (9 ml，20.6 mmol)中之溶液。在完成添加後，將該 128720.doc -41 - 200848038 混合物在rt下攪拌16 h (TLC控制）。隨後在低壓下蒸發該混合物。用乙酸乙酯稀釋該殘留物，用飽和NaHC〇3-及 NaCl-溶液洗滌且經NajO4乾燥。藉由急驟層析純化粗製產物（乙酸乙酯/己烷（1:9)，矽膠）。 MS (ESI): 480 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.04 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7·52 (d，1H)，7·39 (dd，1H)，7.17 (s， 1H)，7.17 (s，1H)，7.03 (d，1H)，6.88 (d，1 H)，5·38 (s，2 H)， 4.28 (q，2 H)，4·0·4·1 (m，2 H)，1.55 (s，9 H)，1.34 (t，3H)， 1.29 (t，3H)。 (4)步驟D : 4-(6-乙氧基-苯并呋喃_3_基甲氧基）_1H^ 哚-2-甲酸（30a) 將4-(6-乙氧基苯并吱喃-3 -基甲氧基）-σ引σ朵-1，2-二曱酸 1-第三-丁基酯 2·乙酯（29a) (7.5 g，15.6 mmol)溶於 THF、乙醇與水之1上1混合物（150 ml)中。且在添加KOH顆粒（4.4 g，78.2 mmol)後，將該混合物在85°C下攪拌2h (TLC控制）。隨後在低壓下去除有機溶劑。將該殘留物冷卻至〇°c 並用2MHC1處理。過濾出粗製產物並在高真空下乾燥。自乙酸乙酯重結晶該粗製產物。 MS (ESI): 352 [M+H] + ? 1H«NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.81 (br s，1H)，11.72 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7·56 (d，1H)，7.17 (s，1 H)，7.14 (dd，1H)，7.02 (m，2H)，6.89 (d，1H)，6.71 (d， 1H)，5.33 (s，2H)，4.05 (q，2H)，1.34 (t，3H)。 4-(6_環丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（30b)之合成（方法A): 128720.doc -42- 200848038

以與合成30a相似之方式自6_羥基-苯并呋喃-3-甲酸乙龍 (26)及溴甲基環丙烷合成4-(6-環丙基甲氧基-笨并咳喃基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（30b) ° MS (ESI): 376 [M-H]'? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12 82 (bi* s，1H)，11.72 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.57 (d，1H)，7·16 (d，1H)，7.14 (d，1H)，7.02 (m，2H)，6.91 (dd，1H)，6·71 (d， 1H)，5.34 (s，2H)，3.85 (d，2H)，1.24 (m，1H)，0.58 (m，2H)， 0.34 (m，2H)。 4-[6-(2-乙氧基-乙氧基）-苯并呋喃_3-基甲氧基]_111_吲嗓-2-甲酸（30c)之合成（方法A):

以與合成3〇a相似之方式自6-經基-苯并σ夫喃-3 -甲酸乙酉旨 (26)及2-溴乙基乙基醚合成4-[6-(2-乙氧基-乙氧基）-苯并呋喃-3-基曱氧基]-1H-吲哚-2-曱酸（30c)。 MS (ESI): 394 [M-H]% 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.82 (br s，1H)，11.73 (s，1H)，8·03 (s，1H)，7.57 (d，1H)，7·21 (d，1H)，7.15 (dd，1H)，7.02 (s，1H)，7·01 (d，1H)，6.92 (dd， 128720.doc -43- 200848038 1H)，6.72 (d，1Η)，5·35 (s，2H)，4.12 (dd，2H)，3.71 (dd， 2H)，3.50 (q，2H)，1·13 (t，3H)。 4-[6<2-甲氧基_1_甲基-乙氧基）-苯并呋喃-3_基甲氧基卜 1H-吲哚·2-甲酸（3〇d)之合成（方法B):

B 0H (1)步驟A ·· 6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基）_苯并呋喃_3-甲酸乙酯（27d) 將6-經基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯（26) (0·5 g，2.4 mmol)溶於24 ml乾燥THF中並在添加1-曱氧基_2·丙醇（262 mg，2.9 mmol)及三苯基膦（763 mg，2.9 mmol)之後，將該混合物冷卻至0 C。隨後逐滴添加偶氮二曱酸二乙酯存於甲苯（J 3 ml，2.9 mmol)中之40%溶液並將該反應混合物在室溫下攪拌1 6 h。接下來’在低壓下蒸發混合物並藉由急驟層析（石夕膠，乙酸乙酯/己烷1:9)純化粗製產物以獲得無色油狀物。 MS (ESI): 279 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (s，1H)，7·77 (d，1H)，7.33 (d，1H)，6·99 (dd，1H)，4.67 (m， 1 H)，4.31 (q，2H)，3.48 (m，2H)，3.28 (d，3H)，1.33 (t，3H)， 1.23 (d，3H) ° 按照30a之合成實施步驟B至D。 4-[6-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基）-苯并呋喃_3_基甲氧基卜 1H-吲哚-2-甲酸（30d) MS (ESI): 396.64 [M+H]+。 128720.doc -44- 200848038 4_[6-(2-異丙氧基-乙氧基卜苯并呋喃基甲氧基】_ih吲味-2-甲酸（3〇e)之合成（方法B):

以與合成30d相似之方式自^羥基_苯并呋喃_3_甲酸乙酯 (26)及2-異丙氧基乙醇合成4_[6_(2_異丙氧基_乙氧基笨并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚曱酸（30e)。 MS (ESI): 408 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 12.8 (br s5 1H), 11.73 (s? 1H), 8.03 (s5 1H), 7.56 (d5 1H), 7.21 (s，1H)，7·15 (dd，1H)，7·03 (s，1H)，7.0 (m，1H)，6·93 (dd， 1H)，6·73 (d，1H)，5.35 (s，2H)，4.1 (t，2H)，3·7 (t，2H)， 3·63 (m，1H)，1.11 (s，6H)。 4_[6_(3-甲氧基·丙氧基兴苯并呋喃基甲氧基】_1H吲哚_2_甲酸（3〇f)之合成（方法B):

以與合成30d相似之方式自6-羥基-苯并呋喃_3_曱酸乙酯 (26)及3-甲氧基-1-丙醇合成4-[6-(3-曱氧基-丙氧基）_苯并呋喃·3-基甲氧基]吲哚-2-甲酸（30f)。 128720.doc -45- 200848038 4-[6-(3-乙氧基-丙氧基）_苯并呋喃_3基甲氧基】_ih吲噪甲酸（3〇g)之合成（方法B):

以與合成30d相似之方式自6_羥基-苯并呋喃甲酸乙酯 (26)及3-乙氧基小丙醇合成4-[卜(3-乙氧基-丙氧基）-苯并呋喃-3-基甲氧基]叫丨哚_2_甲酸（3〇g)。 4_{6_丨(SH四氫_呋喃_3-基）氧基卜苯并呋喃_3基甲氧基}-1Η-吲哚_2•甲酸（3〇h)之合成（方法B):

以與合成3〇d相似之方式自6-羥基-苯并呋喃-3-曱酸乙酯 (26)及（S)-(_)_3-經基四氫吱喃合成4_{6_[⑻_(四氮夫喃冬基）氧基]-苯并咬喃基甲氧基卜1H^引哚_2_甲酸（3〇h)。 MS (ESI): 392 [M«H]-5 lH^NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 12.79 (br S，1H)，U·72 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.58 (d，1H)，7·19 (山 1 H)，7·14 (dd，1H)，7.01 (s，1H)，7·0 (m，1H)，6·89 (dd， 1H)，6·71 (d，1H)，5.34 (s，2H)，5·07 (m，1H)，3.7-3.95 (m， 4H)，2.22(m，1H)，l 99(m，ih)。 128720.doc -46- 200848038 吲哚-2-甲醯胺之合成通常藉由經適當取代吲哚-2-甲酸與對應胺於修尼根鹼 (Hiinig’s base)存在下之TBTU-介導之偶合反應來製備吲哚-2-甲醯胺（反應圖7)。反應圖7 :

R

下文給出說明性實例。實例1 (J 4-環丁基甲氧基-1H-吲哚-2-曱酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)- 4-經基-3-甲基-六氫π比咬— I—基）_乙基]-環己基卜酸胺

"OH 用固體TBTU (139 mg，0.421 mmol)處理4-環丁基甲氧基-1H-吲哚曱酸（16a) (140 mg，0.3 83 mmol)、（3S，4S)-1- [2-(4-胺基-丨·羥基-環己基乙基]-3_甲基-六氫吡啶醇 128720.doc -47- 200848038 (14) (103 mg，〇·421 匪〇1)及1)脱（0·263 ml，j 532 mm〇1) 存於5 ml DMF中之溶液。將該混合物在1^下攪拌2 h且隨後 ?备發。將粗製殘留物溶於Et〇Ac中並用1M_HC1萃取之。分離水性層’將其pH調節至14並用DCM萃取3次。有機層經硫酸納乾燥並蒸發。隨後藉由矽膠層析使用自丨：99至5:95 之甲醇及DCM (經氨飽和）純化粗製產物。可藉由在〇°C下用存於甲醇中之2M HC1處理游離鹼存於 DCM或丙酮中之溶液來形成氫氯酸鹽。 MS (ESI)·· 484 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) II·46 (s，1H)，8·26 (d，1H)，7·25 (s，1H)，7.04 (t，1H)，6·98 (d， 1H)，6.48 (d，1H)，4.89 (br s，1H)，4·56 (d，1H)，4.04 (d， 2H)，3.73 (m，1H)，2-71-2.97 (m，4H)，2.42 (m，2H)，2.12 (m，2H)，1.82-2.02 (m，5H)，1.44-1.81 (m，l〇H)，l·2]·43 (m，4H)，0.87 (d，3H)。實例2 4-(四氫·呋喃基曱氧基）_1H^哚_2·甲酸{4-羥基-4-[2-((38,48)-4-羥基-3-甲基_六氫，比啶_卜基）-乙基]-環己基}- 醯胺

以與實例1相似之方式自4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基）_丨H-吲哚-2-甲酸16b及胺14合成此化合物。 128720.doc -48- 200848038 MS (ESI): 500 [M+H] +，ih-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11·42 (s，1H)，8·21 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7.02 (t，1H)，6.97 (d， 1H)，6.47 (d，1H)，4.82 (s，ih)，4·51 (d，1H)，3.93-4.08 (m， 2H)，3.57-3.88 (m，5H)，2·64-2·96 (m，4H)，2.4 (m, 2H)， 2·05 (m，1H)，1.87 (m，1H)，1.67-1.8 (m, 4H)，1.45-1.66 (m， 7H)，1.24-1.42 (m，4H)，〇·87 (d，3H)。實例3 4-(咬痛-3-基曱氧基pH-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2_ ((3S，4S)-4-經基-3-甲基-六氫σ比啶-卜基）_乙基]_環己基醯胺

以與實例1相似之方式自4_(呋喃_3_基曱氧基）·ιη-吲哚-2-曱酸16c及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 496 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.42 (s，1H)，8.15 (d，1H)，7.81 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.25 (s， 1H)，7·04 (t，1H)，6.98 (d，1H)，6.61 (s，1H)，6·58 (d，1H)， 5.02(s，2H)，4.8(s，iH)，4.5i(d，lH)，3.71(m，lH)，2.72-2·94 (m，3H)，2·4 (m，2H)，1.86 (m，1H)，1.44-1.8 (m，10H)， 1.22-1.43 (m，4H)，0.87 (d，3H)。實例4 4-(2-氣-嗟。坐-4_基甲氧基）4H-吲哚_2_甲酸{4-羥基-4-[2- 128720.doc -49· 200848038 ((3S，4S)-4 -控基-3-甲基-六戴i ^比咬-1 -基）-乙基]-壤己基}- 醯胺

以與實例1相似之方式自4-(2-氣-噻唑-4-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸16d及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 547 [M+H]' 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.5 (s，1Η)，9·45 (br，1Η)，8.20 (d，1Η)，7·8 (s，1Η)，7·28 (s， 1H)，7.05 (dd，1H)，7.03 (dd，1H)，6·63 (d，1H)，5·2 (s，1H)， 5·05 (br，1H)，4.37 (br，1H)，3.75 (m，1H)，2·72·3·5 (m， 3H)，2·62 (m，2H)，1.95 (m，1H)， 1.55-1.8 (m? 10H)? 1.3- 1.45 (m，4H)，0.95 (d，3H)。實例5 4-(6-曱氧基-吼啶-3-基甲氧基）-1 H-。引哚-2-曱酸{4-羥基-4-[2-((3 S，4S)-4 -經基-3-曱基-六鼠°比σ定-1 -基）-乙基]-壞己 • 基}-醯胺

128720.doc 200848038 以與實例1相似之方式自4-(6-甲氧基-吡啶-3-基曱氧基）_ 1 Η -叫丨σ朵-2 -甲酸16 e及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 537 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.16 (d，1H)，7·85 (dd，1H)，7.26 (d， 1H)，7.07 (t，1H)，7.0 (d，1H)，6·87 (d，1H)，6.62 (d，1H)， 5.13 (s，2H)，4.81 (s，ih)，4.52 (d，1H)，3.87 (s，3H)，3,71 (m，1H)，2·75-2·94 (m，3H)，2.41 (m，2H)，1.87 (m，1H)， 1.47-1.79 (m，10H)，1·24]·42 (m，4H)，0·88 (d，3H)。實例6 4-(4-氧代基-4,5,6,7-四氳-苯并呋喃_3_基甲氧基）_1Η-σ引哚-2-甲酸{4-羥基_4-[2-((3S，4S)-4-羥基_3·甲基_六氫吡啶_ 1-基）-乙基]-環己基卜醯胺

以與實例1相似之方式自4_(4_氧代基_4,5,6,7-四氫-苯并 °夫°南-3-基甲氧基）_1h_d引哚_2_甲酸及胺14合成此化合物。 MS (ESI). 564 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.43 (S’ 岡’ 8·14 (d，1H)，7·79 (s，1H)，7.26 (s，1H)，7.06 (t， 1H)，7.0 (d，1H)，6.56 (d，1H)，518 (s，2H)，4·82 (s，1H)， 4·52 (d，1H)，3·71 (m，1H)，2 % (m，2H)，2 73_2 88 (m， 128720.doc -51 - 200848038 3H)，2.35-2.48 (m，4H)，2.12(m，2H)，1.88(m，lH)，1.45-1.78 (m，10H)，1.21-1.43 (m，4H)，0.88 (d，3H)。實例7 4-(6,6-二甲基-4-氧代基-4,5,6,7 -四氮-苯并σ夫喃-3 -基甲氧基）-1Η哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基"六鼠0比°定-1-基）-乙基]-環己基}-酿胺

以與實例1相似之方式自4-(6,6-二甲基-4-氧代基-4,5,6,7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基）-111-吲哚-2-甲酸16§及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 592 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.46 (s，1H)，9.9 (br s，1H)，8.17 (d，1H)，7·79 (s，1H)，7.23 (s， 1H)，7.03 (dd，1H)，7.0 (dd，1H)，6.56 (d，1H)，5.2 (br，1H)， 5.18 (s，2H)，4·37 (br，1H)，3.74 (m，1H)，3.3-3.5 (m，4H)， 3.0-3.2 (m，3H)，2·82 (s，2H)，2·36 (s，2H)，1.9 (m，2H)， 1.5-1.85 (m，8H)，1·25-1·4 (m，2H)，1·08 (s，6H)，0·92 (d， 3H)。實例8 4-[(S)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基）甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-輕基- 4- [2-((3 S，4S)_4-|^i基-3-甲基-六鼠σ比σ定-1 -基）· 128720.doc -52- 200848038 乙基]-環己基卜醯胺

以與實例1相似之方式自4-[(S)-l-(2,3-二氫-苯并吱喃―3· 基）甲氧基]-1Η-σ弓I °朵-2 -甲酸及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 548 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s，1H)，8·25 (d，1H)，7·45 (d，1H)，7.27 (s，1H)，7·15 (t， 1H)，6.99-7.06 (m，2H)，6.87 (t，1H)，6·81 (d，1H)，6.52 (d， 1H)，4.85 (br s，1H)，4.73 (t，1H)，4.53 (d，1H)，4.48 (dd， 1H)，4.31 (m，1H)，4.28 (m，1H)，4·02 (m，1H)，3.74 (m， lH)，2.77-2.95 (m，3H)，2.42(m，2H)，1.89(m，lH)，1.47- 1.81 (m，10H)，1.27-1.42 (m，4H)，0.88 (d，3H) o 實例9 4-((R，S)_6-甲氧基_2,3_二氫苯并呋喃_3·基曱氧基）-lH-吲哚甲酸{心羥基-4_[2_((3S，4S)_4_羥基甲基_六氫吡 17定-1-基）-乙基]-環己基} •醯胺

128720.doc -53- 200848038 并呋喃-3-基甲氧基）_lΗ-吲哚-2-甲酸16i及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 578 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.46 (s，1H)，8.25 (d，1H)，7·32 (d，1H)，7.27 (s，1H)，6.99-7.06 (m，2H)，6.52 (d，1H)，6·43 (m，2H)，4.85 (br s，1H)，4.74 (t，1H)，4.54 (br s，1H)，4.49 (dd，1H)，4.24 (m，1H)，4.14 (m，lH)，3.93(m，lH)，3.76(m，lH)，3.71(s，3H)，2.76-2·98 (m，3H)，2·44 (m，2H)，1.9 (m，1H)，1.46-1.83 (m， 10H)，1·26-1·45 (m，4H)，0·89 (d，3H)。實例10 4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1H-吲哚_2-甲酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-經基-3-曱基-六氫吼咬-1-基）-乙基]- 環己基}-醯胺

〇

U 以與實例1相似之方式自4-(4-曱氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸（在W02005077932A2中所述合成，化合物122)及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 576 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.43 (s，1H)，8.11 (d，1H)，8·01 (s，1H)，7.27 (m，2H)，7.2 (d， 1H)，7.08 (t，1H)，7·01 (d，1H)，6.81 (d，1H)，6.65 (d，1H)， 128720.doc -54- 200848038 5.34 (s，2H)，4.81 (m，1Η)，4·52 (d，1H)，3.8 (s，3H)，3·7 (m，1H)，2.73-2.95 (m，3H)，2.4 (m，2H)，1·87 (m，1H)， 1.46-1.78 (m，10H)，1.22-1.42 (m，4H)，0.87 (d，3H)。實例11 4-(4,6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1 H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吼啶-1-基）-乙基]- 環己基}-醯胺 (，

F

以與實例1相似之方式自4-(4,6-二氟-苯并呋喃-3-基曱氧基）-1Η-吲哚-2-曱酸（在W02005077932A2中所述合成，化合物11 5)及胺14合成此化合物。

MS (ESI): 582 [M+H]' 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s，1Η)，8·26 (s，1Η)，8·14 (d, 1Η)，7.54 (dd，1Η)，7·22 (m， 2H)，7.08 (t，1H)，7.02 (d，1H)，6.68 (d，1H)，5·3 (s，2H)， 4·8 (m，1H)，4·51 (d，1H)，3.7 (m，1H)，2.72-2.95 (m，3H)， 2.4 (m，2H)，1.87 (m，1H)，1·45-1·79 (m，10H)，1.22-1.43 (m，4H)，0.87 (d，3H)。實例12 4-(5-氣-苯并吱喃-3-基甲氧基）弓丨哚-2-甲酸{4-羥基-([^•(…^^-經基^甲基-六氫外匕咬小基卜乙基卜環己 128720.doc -55- 200848038 基丨-醯胺

* 以與實例1相似之方式自4-(5-氣-苯并呋喃-3-基甲氧基）· 1H·,。朵-2-甲酸（在W〇2〇〇5〇77932A2中所述合成，化合物 1 13)及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 581 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.49 (s5 1H)? 8.27 (s9 1H)? 8.16 (d? 1H)? 7.81 (d5 1H)5 7.69 (d? 1H)，7·41 (d，1H)，7.39 (s，1H)，7·26 (s，ih)，7.11 (t，1H)， 7·05 (d，1H)，6·72 (d，1H)，5.37 (s，2H)，4.53 (d，1H)，3.72 (m，1H)，2.91 (m，1H)，2·82 (m，2H)，2.42 (m，2H), 1·89 (m， 1H)? 1.46-1.8 (m? l〇H)5 1^3-1.43 (m5 4H)? 0.88 (d9 3H) 〇實例13 ϋ 4-(6_甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸{4- 輕基小甲基-六氫口比。定小奸乙基]· 環己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧 128720.doc -56- 200848038 基）-1Η-吲哚-2-甲酸（在W02005077932A2中所述合成，化合物120)及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 576 [M+H] + ? 1H>NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s，1H)，8·14 (d，1H)，8·03 (s，1H)，7·57 (d，1H)，7·22 (m， 2H)，7.08 (t，1H)，7.01 (d，1H)，6.93 (dd，1H)，6·69 (d，1H)， 5.31 (s，2H)，4.8 (br s，1H)，4.51 (d，1H)，3.81 (s，3H)，3·7 (m，1H)，2.73-2.96 (m，3H)，2·4 (m，2H)，1·86 (m，1H)， 1.45-1.79 (m，10H)，1.24-1.42 (m，4H)，0.87 (d，3H)。實例14 4-(6-乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1 H-吲哚-2-甲酸{4-經基-4-[2-((3 8,48)-4-經基-3-曱基-六氫°比咬-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4_(6_乙氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-曱酸3〇a及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 590 [M+H] + 5 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s，1H)，9.3 (br，1H)，8.15 (d，1H)，8.03 (s，1H)，7·55 (d， 1H)，7.23 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.08 (dd，1H)，7·02 (d，1H)， 6.92 (m，1H)，6·7 (d，1H)，5.3 (s，2H)，4.06 (q，2H)，3·7-3·9 (m，3H)，3.0-3.25 (m，3H)，2.94 (m，2H)，2.61 (m，2H)，1.5- 128720.doc -57- 200848038 1.8 (m, 12H)5 1.35 (t? 3H), 0.94 (d? 3H) 〇實例15 4-(6_壤丙基曱氧基_苯并呋喃_3_基曱氧基吲哚_2-曱酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基·六氫吡啶-1-基）-乙基l·環己基卜醯胺 1。

以與實例1相似之方式自4-(6-環丙基甲氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基）-1Η-。引哚-2-甲酸30b及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 616 [M+H]' 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s，1Η)，9·7 (br，1Η)，8·17 (d，1Η)，8·02 (s，1Η)，7·55 (d， 1H)，7.22 (d，1H)，7.18 (d，1H)，7.08 (dd，1H)，7.0 (d，1H)， 6.9 (dd，1H)，6.68 (d，1H)，5·7 (s，2H)，5.0 (br，1H)，4.38 (br，1H)，3.85 (d，2H)，3.65-3.9 (m，2H)，2.5-3.5 (m，6H)， 1.3-2.0 (m，13H)，0.92 (d，3H)，0.55-0.6 (m，2H)，0.3-0.38 (m，2H)。實例16 4-[6-(2-乙氧基-乙氧基）-苯并呋喃-3-基曱氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 128720.doc -58- 200848038

以與實例1相似之方式自4-[6-(2-乙氧基-乙氧基）-笨并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚甲酸30c及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 634 [M+H]\ 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s? 1H), 9.7 (br? 1H)5 g.15 (d, 1H)? 8.02 (s, 1H)? 7.56 (d? 1H)，7.22 (d，1H)，7·2 (m，1H)，7.08 (dd，1H)，7.0 (d，1H)， 6.92 (dd，1H)，6·68 (d，1H)，5·3 (s，2H)，5 〇 (br，1H)，4 38 (br，1H)，4·13 (t，2H)，3·7 (t，2H)，3.68-3.75 (m，1H)，3.5 (q，2H)，2·7·2·9 (m，3H)，2.39 (m，2H)，1·2-2·0 (m，14H)， 1.13 (t，3H), 0.9 (d，3h)。實例17 4-[6-((RS)-2-甲氧基小甲基·乙氧基）_笨并吱喃冬基甲氧基]-1Η_°引〇朵-2_甲酸{4·羥基-4-[2-((3S，4S)-4·羥基小甲基_ 六氮。比°定小基）乙基環己基卜醯胺

128720.doc -59- 200848038 氧基）-苯并呋喃-3-基曱氧基]-1H-吲哚-2-曱酸30d及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 634.4 [M+H] + 5 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s，1H)，9.53 (br，1H)，8.15 (d，1H)，8.03 (s，1H)， 7·55 (d，1H)，7.22 (m，1H)，7.21 (m, 1H)，7.08 (dd，1H)，7.0 (d，1H)，6·9 (dd，1H)，6.68 (d，1H)，5·3 (s，2H)，5.1 (br， 1H)，4.65 (m，1H)，4·4 (br，1H)，4.08 (m，1H)，3.7 (m，2H)， 3.65-3.9 (m，1H)，3.42-3.55 (m，2H)，3.25-3.35 (m，5H)， 3.18 (m，2H)，1.2-2.0 (m，12H)，1·23 (d，3H)，0.9 (d，3H) 〇實例18 4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基）-笨并ϋ夫喃-3_基甲氧基]-iH-。引口朵-2 -曱酸{4 -經基- 4- [2-((3S，4S)-4 -經基-3-甲基-六氫°比。定一 1-基）-乙基]-環己基卜醯胺

以與實例1相似之方式自4_[6-(2-異丙氧基-乙氧基）-苯并呋喃-3-基甲氧基]-lH-吲哚-2-甲酸30e及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 648.4 [M+H]' 1H_NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s，1H)，9·9 (br，1H)，8·15 (d，1H)，8.02 (s，1H)，7·55 128720.doc -60- 200848038 (d，1Η)，7·22 (s，1H)，7.22 (s，1H)，7 〇7 (dd，1H)，7 〇1 (d 1H)，6.92 (dd，1H)，6·69 (d，ih)，5.3 (s，2H)，5.02 (br d 1H)，4·35 (s，1H)，4.1 (t，2H)，3·7 (m，3H)，3·62 (m，1H) 3.3-3.45 (m，2H)，3.15 (m，1H)，3·〇5 (m，2H)，2.9 (m，iH) 2.58 (m，1H)，1.25-2.0 (m，12H)，i n (d，6H)，〇 92 (d 3H)。實例19 4-[6-(3-曱氧基-丙氧基）-苯并呋喃-3_基甲氧基]_1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基·3_甲基·六氫吡啶· 1-基）-乙基]-環己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4-[6-(3-甲氧基-丙氧基）-笨并吱喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30f及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 634 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.46 (s，1H)，9·92 (br，1H)，8.15 (d，1H)，8·02 (s，1H)，7.55 (d， 1H)，7.22 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.05 (dd，1H)，7.01 (d，1H)， 6.91 (d，1H)，6.68 (d，1H)，5.3 (s，2H)，4.2 (br，2H)，4.05 (t， 2H)，3.72 (m，1H)，3.47 (t，2H)，3·3,3·45 (m，2H)，3.24 (s， 3H)，3.15 (m，2H)，3.06 (m，2H)，2.9 (m，1H)，2.6 (m，1H)， 128720.doc -61 - 200848038 1.25-2.0 (m，13H)，0.92 (d，3H)。實例20 4-[6-(3-乙氧基-丙氧基）_苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲味-2 -甲酸{4·經基- 4- [2-((3S，4S)-4 -經基-3-甲基-六氫〇比。定_ 1-基）-乙基]-環己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4-[6_(3-乙氧基-丙氧基）·苯并呋喃-3-基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸30g及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 648.5 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.47 (s，1H)，10·1 (br，1H)，8·15 (d，1H)，8.02 (s，1H)， 7.55 (d，1H)，7.22 (s，1H)，7·19 (s，1H)，7.07 (dd，1H)，7.01 U (d，1H)，6.91 (d，1H)，6·68 (d，1H)，5.29 (s，2H)，5.0-5.5 (br，2H)，4.06 (t，2H)，3.72 (m，1H)，3.51 (t，2H)，3.35-3.45 • (m，3H)，3·31 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.06 (m，2H)，2.91 (m， 1H)，2·57 (m，1H)，1.25-2.0 (m，14H)，1.10 (t，3H)，0.92 (d， 3H)。實例21 4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3 -基）氧基]-苯并呋喃-基甲氧基}_111-叫卜朵-2-曱酸{4-經基_4-[2-((38,48)-4-經基-3-曱基- 128720.doc -62- 200848038 六鼠°比17定-1 -基）-乙基]-壞己基}-龜胺

以與實例1相似之方式自4-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基）氧基]-苯并呋喃-3-基曱氧基卜1H·吲哚-2-甲酸30h及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 632 [M+H]' 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.45 (s，1Η)，9.8 (br，1Η)，8.15 (d，1Η)，8·02 (s，1Η)，7.55 (d， 1H)，7·22 (s，1H)，7·19 (s，1H)，7.07 (dd，1H)，7.01 (d，1H)， 6.90 (d，1H)，6.69 (d，1H)，5.29 (s，2H)，5.07 (m，1H)，5·0 (br，1H)，4.4 (br，1H)，3.6-3.95 (m，5H)，2.6-2.9 (m，3H)， 2.38 (t，2H)，2.22 (m，2H)，1.2-2.0 (m，14H)，0.86 (d，3H)。實例22 4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1 H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S,4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 128720.doc -63- 200848038

以與實例1相似之方式自4_(6_氟-苯并呋喃_3_基甲氧基）_ ' 1Η-σ弓卜朵_2_甲酸（在W02005077932A2中所述合成，化合物 106)及胺14合成此化合物。 () MS (ESI): 564 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.44 (s，1H)，8·19 (s，ih)，8·13 (d，1H)，7·72 (dd，1H)，7.58 (dd， 1H)，7·23 (s，1H)，7.19 (m，1H)，7.08 (t，1H)，7.01 (d，1H)， 6.7 (d，1H)，5·35 (s，2H)，4·79 (br s，1H)，4.51 (d，1H)，3.7 (m，1H)，2.73-2.95 (m，3H)，2 4 (m，2H)，187 (m，1H)， 1.45-1.79 (m5 l〇H), 1.2-1.44 (m9 4H), 0.88 (d, 3H) ^ 實例23

環己基} - g藍胺

4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧以與實例1相似之方式自 128720.doc -64- 200848038 基）-1Η-吲哚-2-甲酸（在W02005077932A2中所述合成，化合物119)及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 576 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.46 (s，1Η)，8·16 (d，1Η)，8·13 (s，1Η)，7·27 (m，1Η)，7·17-7·25 . (m，2H)，7.05-7.1 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6·97 (m，1H)，6.71 (m，1H)，5.33 (s，2H)，4.99 (br，1H)，4·3 (br，1H)，3.94 (s， 3H)，3.71 (m，1H)，2.8-3.4 (m，7H)，1.91 (m，2H)，1.5-1.8 (m，7H)，1.34 (m，4H)，0.92 (d，3H)。 f \ ; 實例24 4-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((38,48)-4-羥基-3-甲基-六氫吼啶-1-基）-乙基]-環己基} _酿胺

以與實例1相似之方式自4-[2-(2-甲氧基-苯基）-乙氧基]_ 1H-’嗓-2-甲酸i6j及胺14合成此化合物。 MS (ESI)： 550 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.44 (s，lH)，8.22(d，lH)，7.79(d，（K5H)，7.54(d，0.5H)，7.2-7.32 (m，4H)，6.96-7.05 (m，3H)，6·9 (t，1H)，6.5 (d，1H)， 4·73 (br s，1H)，4.23 (t，2H)，3.82 (s，3H)，3.73 (m，1H)，3.1 (t，2H)，2·93-3·06 (br m，3H)，2·6-2·75 (br m，2H)，1.41- 128720.doc -65- 200848038 1·87 (m，11H)，1.14-1.4 (m，3H)，0.91 (d，3H)。實例25 4-[2-(3-曱氧基-苯基）-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4 -經基-3-曱基-六氮°比^定-1 -基）-乙基]-J哀己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4-[2-(3-甲氧基-苯基）-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸16k及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 550 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.41 (s，1H)，8·2 (d，1H)，7·24 (s，1H)，7·22 (t，1H)，6.93-7.05 (m，4H)，6.79 (m，1H)，6.49 (d，1H)，4.83 (br s，1H)，4·52 (d，1H)，4.29 (t，2H)，3·74 (s，3H，且重疊 m，1H)，3.09 (t, 2H)，2.75-2.96 (m，3H)，2.42(t，2H)，1.88(m，lH)，1.47-1.81 (m，10H)，1·21-1·45 (m，4H)，0.88 (d，3H)。實例26 4-[2-(4-曱氧基-苯基）-乙氧基]-1Η-σ引1^-2-曱酸{4·經基-4-[2-((3S，4S)-4 -經基-3-甲基-六鼠°比淀-1 -基）_乙基]-ί展己基卜醯胺 128720.doc -66- 200848038

以與實例1相似之方式自4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸161及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 550 [M+H]+? 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.42 (s，1H)，8·21 (d，1H)，7.28 (d，2H)，7·24 (s，1H)，7.02 (t， 1H)，6.97 (d，1H)，6,87 (d，2H)，6.48 (d，1H)，4.84 (br s， 1H)，4·52 (d，1H)，4.23 (t，2H)，3.72 (s，3H，且重疊 m，1H)， 3·05 (t，2H)，2.76-2.96 (m，3H)，2.42 (t，2H)，1.89 (m，1H)， 1.47-1.82 (m，10H)，1.25-1.45 (m，4H)，0.88 (d，3H)。實例27 4-[2-(2-甲氧基^比啶_3-基）-乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3 8,48)-4-羥基-3-甲基-六氫吼啶-1-基）_乙基]-壞己基}-酿胺

以與實例1相似之方式自4-[2-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-乙氧基]-1Η-σ弓卜朵-2-曱酸16m及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 551 [M+H] + ? 1H-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 11.42 128720.doc •67- 200848038 (s，1H)，8.18 (d，1H)，8.05 (m，1H)，7.68 (m，1H)，7.21 (s， 1H)，7.03 (t，1H)，6.94-6.98 (m，2H)，6·51 (d，1H)，4.84 (br s，1H)，4.53 (d，1H)，4.28 (t，2H)，3.9 (s，3H)，3·72 (m，1H)， 3·08 (t，2H)，2.75-2.95 (m，3H)，2.42 (t，2H)，1·88 (m，1H)， 1.45-1.81 (m，10H)，1.25-1.44 (m，4H)，0·88 (d，3H)。實例28 4-[2-(6-曱氧基-吡啶-3-基）·乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-美坐基-4-[2-((3S，4S)-4 -經基-3-甲基-六氣0比σ定-1 -基）-乙基]_ 環己基}-醯胺

以與實例1相似之方式自4-[2-(6-甲氧基-^比咬-3-基）-乙氧基]-1Η-吲哚-2-曱酸16η及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 551 [M+H] + , 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.43 (s, 1H)，8.21 (d，1H)，8·15 (d，1H)，7·73 (dd，1H)，7.23 (s， 1H)，7·02 (t，1H)，6.97 (d，1H)，6.77 (d，1H)，6.48 (d，1H)， 4.84 (br s，1H)，4.53 (d，1H)，4·25 (t，2H)，3.82 (s，3H)， 3.73 (m，1H)，3·06 (t，2H)，2.77-2.94 (m，3H)，2.42 (t，2H)， 1.88 (m，1H)，1.46-1.81 (m，10H)，1.24-1.43 (m，4H)，0.88 (d，3H) 〇實例29 128720.doc -68- 200848038 4_[2-(6 -甲氧基-本弁π夫喃-3_基）_乙氧基]_ΐΗ_σ引υ朵-2-曱酉曼 {4-羥基-4_[2-((38,48)-4-羥基-3-甲基-六氫口比啶-1-基）_己基]-環己基卜醯胺

以與實例1相似之方式自4-[2·(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基）、乙氧基]-1Η-σ引蜂-2 -甲酸16〇及胺14合成此化合物。 MS (ESI): 590 [M+H] +，1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) U 42 (s，1H)，8.19 (d，1H)，7.76 (s，1H)，7·61 (d，1H)，7.25 (s 1H)，7.14 (d，1H)，7.02 (t，1H)，6.97 (d，1H)，6.87 (dd， 6.5 (d，1H)，4.82 (br s，1H)，4.52 (d，1H)，4.34 (t，2H)，3 78 (s，3H)，3.71 (m，1H)，3.15 (t，2H)，2.74-2.93 (m，3H)，2·4ι (t，2H)，1.87 (m，1H)，1.46-1.8 (m，l〇H)，1.25-1.42 (m，4H) 0.87 (d，3H) ° ’ 呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式的式〗化合物作為（例如）CCR2及CCR5拮抗劑呈現頗具價值之藥理特性，如在下文所述活體外試驗中所證明。 a) CCR2膜結合分析使用SPA(閃爍親近分析）技術來顯示測試化合物可防止 MCP-1與表現CCR2受體之細胞膜結合。穩定地表現 hCCR2b基因之經轉染CHO-dukX細胞在MEM a培養基中生 128720.doc -69- 200848038 長達介於70%與80%間之鋪滿狀態。在丟棄該培養基之後，添加30 ml含有1 mM EDTA之冰冷生理緩衝液並使用到刀自平板去除該等細胞。在4°C下以800 g將細胞懸浮液離心1 〇f並將細胞沈澱物重新懸浮於緩衝液中。使用

Polytron PTI300D儀器（在28 000 RPM下）藉助冰實施細胞裂解2x30秒。藉由在4°C下於42 000 g下離心20分鐘來收集膜並對該膜實施第二輪裂解（p〇lytr〇n，28 〇〇〇 RPM，2x30 秒’在冰上）。在4°C下於42 000 g下離心20分鐘後，將該等膜以2 mg/ml之蛋白濃度重新懸浮於緩衝液中並在_8〇。(：下儲存。製備測試化合物存於100% DMS0中之10毫莫耳儲備溶液。在緩衝液中進一步稀釋測試化合物以產生用於測试之四倍濃度的溶液，分析得該濃度之範圍係丨〇至 10 M。在96孔板中以200 μΐ每孔之最終濃度實施spa分析。按照下列順序向每個孔中添加各種組份： 50 μΐ 50 μΐ 緩衝液（+/-測試化合物）

U 麥胚芽凝集素-SPA珠體（1·25 mg/孔）存於緩衝液中 50 μΐ 經緩衝液稀釋至〇·〇4 mg/mi (2叫/孔）或5〇,〇〇〇個細胞每孔的CCR2B膜懸浮液 50 μΐ [U MCP-1存於緩衝液中（6〇 pM最終濃度， 2·5 pCi/平板）在添加所有組份後，密封該平板並在室溫下在持續振搖時培月90分鐘。在培育後，在室溫下於8〇一1 r⑽離心機中在1000 RPM下將該平板離心4分鐘且用了⑽C〇uNT儀 128720.doc -70- 200848038 器（Packard)計數（3分鐘每個孔）。使用淬滅校正計數來分析放射性配體結合。式I化合物具有介於〇·〇〇2與10 μΜ間之IC5〇 : 以類似方式，建立大鼠、小鼠及獼猴CCR2受體之結合分析。鑒於CCR2拮抗劑之物質特異性，式〗化合物對小鼠 0^12具有介於0.〇15與1〇4]^間之1〇：5()且對大鼠（：(：112具有介於0.020與10 μΜ間之IC5〇。 b) CCR2功能分析-趨化現象使用人類外周血液早核細胞之micro-transwell趨化現象分析對CCR2抬抗劑進行特徵分析。藉由密度離心使用 Ficoll-Paque梯度自供體血沈棕黃層分離人類外周血液單核細胞（PBMC)。在-80°C下洗滌冷凍自介面收集得PBMC 直至使用時。使用MultiScreen-MIC 96_孔板及5-μηι孔聚碳酸酯過濾器實施趨化現象分析。在具有補充有1%非必需氨基酸、丙酮酸鈉、青黴素/鏈黴素、50 μΜ β-巯基乙醇及 1 %人類白蛋白之glutamax的RPMI1 640中製備細胞懸浮液及MCP-1 (1 nM)。對冷凍PBMC進行解凍，洗滌並以2χ 106/ml重新懸浮。為了評估該等化合物對CCR2-介導之趨化現象的抑制作用，製備作為2倍濃度溶液之細胞、MCP-1及化合物，混合並置於過濾板及接收板中。重要的是，應注意：以2000-倍莫耳過量在DMSO中預先稀釋化合物以便於在趨化現象分析中最終DMSO濃度為0.05 % (此DMSO 濃度顯示對趨化現象沒有作用）。為了確保獲得均勻濃度，向頂部室（細胞）以及底部室（趨化因子）中添加化合 128720.doc 71 200848038 物。在37°C下於培養箱中遷移3小時後，自接收板小心地移除過渡板並丟棄。重新懸浮過濾板之遷移細胞並轉移至圓底96_孔板中，離心並重新懸浮於含有2% FCS及0.1〇/〇 NaN3之1〇〇 μι PBS*。以類似方式處理輸入細胞〇〇〇 * μ1) °為了汁异特定遷移，添加存於20 μΐ緩衝液中之固定里的珠體（10000)並藉由流式細胞儀使用配備有

AutoSampler MAS-1 及 CellQuest軟體之 FACScalibur(針對 (· PBMC及珠體確定設置）分析該懸浮液。根據其正向散射 (FSC)及側向散射（ssc)圖識別單核細胞。使用下式··（(〇/0 單核細胞/%珠體）/(%輸入單核細胞輸入珠體））* 1〇〇以輸入單核細胞百分比表達趨化現象。 c) CCR5功能分析—趨化現象使用經人類CCR5轉染之小鼠前b細胞L1.2的micro-transwell趨化現象分析對CCR5拮抗劑進行特徵分析。使細胞在具有補充有1 %非必需氨基酸、丙嗣酸納、青黴素/鏈 I 黴素、50 β-巯基乙醇之glutamax的RPMI1640(本文稱作完全RPMI)及10%加熱滅活FCS中生長。以小於丨.5 x • 10個細胞/ml之密度在培養基中按照常規保持該等細胞。在實驗前一天，稀釋該等細胞至〇·2 χ 1〇6個細胞/ml之密 . 度。使用MultiScran-MIC 96-孔板及5#111孔聚碳酸酯過濾器實施趨化現象分析。在含有1%人類白蛋白之完全RpMI 中製備細胞懸浮液及ΜΙΡ-Ια稀釋液。向過濾板之孔中添加 1〇〇 μΐ 2 χ 1〇6個細胞/ml且隨後將該過濾板輕輕地置於含有150 μΐ培養基對照或既定Μιρ-1(χ稀釋液之接收板中。為 128720.doc -72- 200848038 了評估該等化合物對CCR5-介導之趨化現象的抑制作用，製備作為2倍濃度溶液之細胞、MIP-Ια及化合物，混合並置於過濾板及接收板中。重要的是，應注意：以2〇〇〇_倍莫耳過量在DMSO中預先稀釋該等化合物使得在趨化現象分析中最終DMSO濃度為〇·〇5%。為了確保獲得均勻濃度，向頂部室（細胞）以及底部室（ΜΙΡ-1α)中添加該等化合物。在3 7 C下於培養箱中遷移4小時後，自接收板小心地移除過濾板並丟棄。重新懸浮過濾板之遷移細胞並轉移至圓底96-孔板中，離心並重新懸浮於含有2% FCS及0.1% NaN3之1〇〇 μΐ PBS中。以類似方式處理輸入細胞（丨〇〇 μΐ)。為了計算特定遷移，添加存於2〇 μ1緩衝液中之固定量的珠體（10000)並藉由流式細胞儀使用配備有

AutoSampler MAS-1 及 CellQuest軟體之 FACScalibur(針對 3 00-19細胞及珠體確定設置）分析該懸浮液。使用下式： ((%單核細胞/%珠體）/(%輸入單核細胞/%輸入珠體））*1()〇以輸入單核細胞百分比表達趨化現象。 d) CCR5膜結合分析使用人類CCR5以在CHO K1細胞中產生穩定轉染子。在使用125-Ι_ΜΙΡ-1α作為配體之放射性配體結合分析中使用自此等CCR5轉染子製備得膜並測試式I化合物之抑制活性。以ICW即，達成[Ι-125]ΜΙΡ-1α結合之50%抑制所需化合物濃度）報告數據。在此分析中，式I化合物具有介於 0.004與 10 μΜ 間之 IC50。在此等分析中，式I化合物具有介於0.0002與10 μν[間之 128720.doc -73- 200848038 IC50 °在附表中提供具體數據：

Ο

128720.doc -74- 200848038 癌症、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、骨關節炎疼痛中。 & 可用本發明之藥劑治療的疾病或病況包括·· 炎症性或過敏性病況，包括呼吸系統過敏性疾病，例 . 士口，哮喘、過敏性鼻炎、COPD、超敏性肺病、超敏性肺炎、間f性肺病（ILD)(例如，特發性肺纖維化或與諸如 RA、SLE等自身免疫性疾病相關之ILD);慢性阻塞性肺 (1 病、過敏反應或超敏反應、藥物過敏症（例如，對青黴素或頭孢菌素過敏）及昆蟲刺傷過敏症；炎症性腸病，例如，克隆氏病（Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎；脊柱關節病、硬皮病；乾癬及炎症性皮膚病類，例如，皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹；血管炎；自身免疫性疾病，具體而言，係病因涉及炎症性組份之自身免疫性疾病，例如，關節炎（例如，類風濕性關節炎、關節炎慢性進育蚜、乾癬性關節炎及關節炎畸形）及 C；風濕性疾病，包括涉及骨損傷之炎症性病況及風濕性疾病、炎症性疼痛、超敏症（包括氣道超敏症及表皮超敏症） . 及過敏症。可採用本發明抗體之特定自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病（包括，例如，溶血性貧血、再生障礙 - 性貧血、單純紅細胞性貧血及特發性血小板減少症）、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納氏肉芽腫病 (Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、乾癖、斯-瓊氏症候群（Steven_J〇hns〇n syndrome)、特發性啖性腹泄（idi〇pathic sprue)、自身免疫 128720.doc -75- 200848038 ，火症性腸病（包#，例如，潰瘍性結腸炎、克隆氏病及刺激性腸症候群）、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病 (⑽心心叫、内分泌性眼病、格雷夫斯氏病（Graves 一)、類嶋、多發性硬化症、原發性膽汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病）、葡萄膜炎(前及後)、乾燥性角結膜炎及春季角結膜炎、間質性肺纖維化及腎小球腎

炎（具有或不具有腎病症候群’例如，包括特發性腎病症候群或微小病變腎病）；移植排斥（例如，在移植中，包括心、肺、組合之心· 肺、肝、f、胰臟、皮膚或角膜移植），包括同種異體移植排斥或異種移植排斥或移植物抗宿主病及器官移植相關之動脈硬化；動脈粥樣硬化；涉及皮膚或器官之白細胞滲入的癌症；乳癌；脈管系統（尤其是動脈，例如，冠動脈）之狹窄或再狹窄，包括由血管介入引起之狹窄或再狹窄以及血管内皮内細胞過度增生；中風；及其他涉及炎症性反應之疾病或病況，包括再灌注損傷、血液惡性腫瘤、細胞因子誘發之毒性（例如，敗血性休克或内毒素性休克）、多發性肌炎、皮肌炎及肉芽腫病包括肉瘤樣病；傳染性疾病，包括HI V及AIDS。應理解本文所用術語π治療f’包括治療及預防模式之療 128720.doc -76- 200848038 法’例如，與贅瘤形成治療、預防臨床或臨床前期明顯贊瘤形成發作之療法、或預防惡性細胞開始或阻止或逆轉癌變w期發展成惡性細胞以及預防或抑制贅瘤形成生長或轉移相關。在此上下文中’應理解本發明具體涵蓋本發明之化合物在抑制或防止皮膚癌(例如，繼旧光暴露後鱗狀或基底細胞癌，例如，由於善里日異,h 田％長期暴路於日光而產生的細胞癌）發展中的用途。 Γ·

本發明之藥劑尤其可用於治療骨骼及軟骨代謝疾病，包括骨關節炎、骨質疏鬆症及其他炎症性關節炎（例如，類風濕性關節炎）及骨損傷’通常包括年齡相關性骨質缺失，且具體而言，為牙周病。本發明之藥劑亦可用於眼睛應用，其包括治療眼睛病症’具體而言’係眼睛炎症性病纟、眼睛疼痛（包括與諸如P R Κ或白内障手術等眼睛手術相關之疼痛）、眼睛過敏症、各種病源之畏光、因抑制小樑網可誘導之糖皮質激素反應（TIGR)蛋白生成而產生的高眼内壓（在青光眼中）及乾眼病。對於上述適應症而言，當然，適當劑量應視（例如）欲採用本發明之特殊藥劑、欲治療個體、投藥模式及所治療病況之特性及嚴重性而有所變化。《而，在預防用途中，令人滿思的結果通常指示在劑量為自約〇呵至約叫每 a斤體重更通系自約〇1叫至約$叫每公斤體重時獲得。預防用途之投藥頻率經常應在自約每周一次至約每; 個月-人之乾®内’更通常地，在自約每2周一次至約每 128720.doc 200848038 1〇周—次之範圍内（例如，每4周或8周一次）腸、靜脈内（例如，至）。可以非經皮下方式方便蚰菸命丄々肌肉内或經使地奴與本發明之藥劑。舉例而古，通常包括以每月一 ^ ° 預防治療月火至母2個至3個月一次或以滑你& 與本發明之藥劑。 /更低頻率投本^月之藥劑可與另一活性藥劑組合投與劑包括抗代謝物"丨、、且活性藥 '谢物（例如，胺甲蝶呤）、抗 R_cade⑧（英梁W (例如， rFta ^日早抗）、EnbW⑧（依那西並 (Etanercept))、Humira，西曰如，一一 ACZ8:r^ 劑、HIV蛋白杉苷及非核苷逆轉錄酶抑制劑。可^士㈣制劑、融合抑制劑及其他抗逆轉錄病毒藥劑。“刀開或相繼投與該（等）活性藥劑與本發明之可以習知方式製備本發明之醫藥組合物。本發物較佳以凌乾形式提供。為了即刻投藥，將本發明之租1 物溶於適宜水性載劑中，例如，/ A： W m u ⑺…囷水或無囷緩衝 -水。倘若考慮到需要製備藉由輸注(而非以濃 2)投與的較大體積溶液，則較佳地在調配時將人類血清白蛋白或患者自身肝素化血液納入鹽水中。所存在過量此乂里惰性蛋白可藉由吸附至容器壁及用於輸注溶液之輸液 ::防止抗體損失。倘若使用白蛋白，則適宜濃度為伯鹽水溶液之自〇·5至4.5重量％。可藉由任一習知途徑投與本發明之藥劑，例如，經口，例如，呈可飲用溶液、片劑或膠囊形式；或非經腸，例 128720.doc 200848038 如’呈可注射溶液或懸浮液形式…般口服劑型，但對於1 ώ 車又佳全身投與局部或表皮投^ ^應症而本發明之藥劑亦可經形式，或者對;二— 或滴眼劑製劑形式 -王眼用乳霜、凝膠哮喘而〜用:或可糟由吸入投藥，例如，對於治療至250 ^太投藥之適宜單位劑型包括(例如)自25 至250 mg本發明藥劑每個單位劑量。

C 本^明之樂劑通常具有較佳藥物動力學特徵，即，（例 )lk日寸間相對迅速地消除。較迅速消除通常表明改良之耐藥性或通常與較少副作用相關。此可藉由測定(例如)CCR2受體隨時間之受體佔據來評估。可在96_孔板中實施受體佔據分析。用5微升MCP]溶液 (用於評估報價曲線之若干渡度）培育45微升_獲得的血液試樣。該MCP-1溶液之濃度係自〇〇1至1〇〇奈莫耳，藉此在具有補充有1%非必需氨基酸、丙酮酸鈉、青黴素/鏈黴素、50微升β_巯基乙醇及丨❶/。人類白蛋白之以似⑽以的 RPMIIMO中製備若干稀釋液。 3培月在37 C下進行30 min且隨後藉由添加1 8〇微升bd FACS裂解溶液來終止該培育繼而離心。重複該裂解液添加及離心一次且隨後用冰冷FACS緩衝液（含有2% FCS及 0· 1 /〇 NaN3之FBS)洗務殘餘細胞。立刻，用抗體染色細胞以供FACS分析。現在用FITC-結合抗-CD14、PE-結合抗-HLA-DR及APC-結合抗-CCR2對該等細胞進行三重染色。將該等抗體稀釋 128720.doc -79- 200848038 成FACS緩衝液，其補充有3 mg/ml人類IgG且以25微升總量在冰上實施染色30 min。用冷FACS緩衝液洗滌染色細胞兩次且隨後藉由流式細胞儀使用FACScalibur及CellQuest 軟體進行分析。測定CCR2在CD-14-及HLA-DR-陽性單核細胞上之表現並以平均螢光強度（MFI)表達。以對照染色之百分比表達相對CCR2表現。對於本發明之化合物而言，所揭示數據顯示當與此項技術中現存化合物相比時在24小時後受體封阻明顯減少。〇實例編號劑量(mg/kg) 以％表示之2小時後受體封阻以％表示之24小時後受體封阻 WO05/077932 (實例42) 10 100 97.2 WO05/077932 (實例86) 10 93.2 92.9 WO05/077932 (實例98) 10 92.5 88.3 本發明(實例15) 10 103.2 42.6 本發明(實例16) 10 78.1 21.6 本發明(實例18) 10 88.2 43.5 128720.doc -80-

Claims

200848038 十、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物或其醫藥上可接受之鹽、酯或前藥 R I 〇/(CH2)n

其中： Γ丨 X係 ch2*nh ; η為1或2 ; R係選自C3-C18環烷基、C3-C18雜環烷基、C3-C18雜芳基、C3-C18芳基； R視情況稍合至選自C3-C8環烷基、C3-C8雜環烷基、 C3-C8芳基及C3-C8雜芳基之基團β ; 且R及Β各自獨立地未經取代或經R1取代，R1表示一 Q 個或多個獨立地選自下列之基團：鹵素、C1-C7烷氧基、氧代基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷氧基、 • C2-C7烯基、C2-C7烯基氧基、胺基、胺基羰基、胺基曱醯基、單-或二-C1-C7烷基胺基、羥基、氰基、巯基、 C!-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基、硫基、磺醯基；R1自身未經取代或經一個或多個選自下列之基團取代：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、CM-C6烷氧基、 C2-C7烯基、C2_C7烯基氧基、胺基、胺基羰基、胺基甲醯基、單-或二_C1_C7烷基胺基、羥基、氰基、巯基、 128720.doc 200848038 Cl-C7烷氧基羰基、芳基、雜芳基、羧基。 2·如請求項1之化合物，其中X係NH。 3·如請求項1或2之化合物，其中R係C3-C18雜芳基且R&B 各自獨立地未經取代或經如請求項1中所定義的R1取代。 4 ·如凊求項3之化合物，其中R係苯并咳喃基。 5·如請求項丨或2之化合物，其係選自： 4_環丁基甲氧基-1H-吲哚-2·甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-曱基-六氫吡啶-1-基）_乙基]-環己基}- 醯胺 4-(四氫-呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚-2-甲酸{4_羥基_4_ [2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-(呋喃-3-基甲氧基）_1Η·吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S,4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶基）-乙基]_環己基卜醯胺 4-(2-氣-噻唑-4-基甲氧基）-1仏吲哚_2_甲酸{心經基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基h壞己基醯胺 4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基）-lH-吲哚甲酸HI里基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3 -甲基-六氫σ比啶-1-基）-乙基]- 環己基卜醯胺 4-(4-氧代基_4,5,6,7-四氫-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-口弓卜朵-2-甲酸{4-經基- 4-[2-((3S，4S)-4-經基-3-甲暴/、或 128720.doc 200848038 啶-1-基）-乙基]-環己基}_醯胺 4-(6,6-二甲基-4-氧代基_4,5,6,7-四氫-苯并呋喃_3-基甲氧基）_1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)_4•羥基-3-曱基-六氫吡啶-1-基）-乙基l·環己基卜醯胺 4-[(；8)-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基）甲氧基]-1^-吲哚-2-曱酸{4 -經基-4-[2-((3S，4S)-4 -經基-3 -曱基-六氫吼咬-1-基）-乙基]-環己基卜醯胺 4-((R，S)-6-曱氧基-2,3_二氫-苯并吱喃-3 -基甲氧基）-1H-吲哚-2-甲酸{4-輕基- 4-[2-((3S，4S)_4-經基-3 -甲基-六氯。比σ定-1 -基）-乙基]-壞己基}-酿胺 4-(4-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）_ιη-叫丨哚-2-甲酸 {4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-曱基-六氩吡啶-卜基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-(4,6-二氟-苯并呋喃-3-基甲氧基）4H—吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基卜醯胺 4-(5 -氣-苯并吱喃-3-基甲氧基）―丨^吲哚-2-曱酸{4-經基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-曱基_六氫咄啶4•基）·乙基]_ 環己基卜醯胺 4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基Η-吲哚_2-曱酸 {4-羥基-4-[2-((3 8,48)-4_羥基_3_曱基_六氫11比啶-1_基）_乙基]-環己基}-醯胺 4-(6-乙氧基-苯并呋喃_3_基甲氧基）_1Η•吲哚曱酸 {4_羥基-4-[2-((3S，4S)-4•羥基-3-甲基-六氫吡啶-卜基^乙 128720.doc 200848038 基]-環己基}-醯胺 4-(6-環丙基甲氧基-苯并呋喃_3_基甲氧基）_1Η+朵_2_ 甲酸{4-羥基-4_[2-((3S，4S)-4-羥基甲基_六氫吡啶-卜基）-乙基]-環己基l·醯胺 4-[6-(2-乙氧基-乙氧基）-苯并呋喃_3_基甲氧基]引哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-[6-((RS)-2-甲氧基-1·甲基·乙氧基）_苯并呋喃_3_基甲氧基]-1H-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3 -甲基-六氫σ比咬-1-基）-乙基]-環己基卜醯胺 4-[6-(2-異丙氧基-乙氧基）-苯并呋喃-3-基甲氧基]_ιη-吲哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1·基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-[6-(3 -甲氧基-丙乳基）-苯弁咬喃-3 -基甲氧基]-1H-叫丨哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-[6-(3 -乙氧基-丙氧基）_苯并σ夫喃-3 -基甲氧基] 哚-2_甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-曱基-六氫吡啶-1-基）-乙基]•環己基卜醯胺 4-{6-[(SH四氫-呋喃-3-基）氧基]-苯并呋喃-3-基曱氧基卜1H-口引哚-2-甲酸{4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3 -甲基-六氫吼啶-1-基）-乙基]-環己基卜醯胺 4-(6-氟-苯并呋喃-3-基甲氧基）-1Η-吲哚_2_曱酸{4-羥基_4-[2-((3 8,48)-4-羥基-3-甲基-六氫吼啶-1-基）-乙基]_ 128720.doc -4- 200848038 環己基卜醯胺 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基）_丨Η-%味_2_甲酸 {4-羥基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吡啶-卜基）-乙基]-環己基}-醯胺 4-[2-(2-甲氧基-笨基）-乙氧基pi^吲哚甲酸{4_幾基-4-[2-((3S，4S)-4-羥基-3-甲基-六氫吼啶_κ基）_乙基]- 環己基卜醯胺 4-[2-(3-曱氧基-苯基）-乙氧基μ1Η_吲哚·2•曱酸羥基-4_[2-((3S，4S)·4-羥基甲基_六氫。比啶基）_乙基卜環己基}-醯胺 4-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙氧基卜丨比吲哚_2_甲酸羥基-4-[2-((3S，4S)·4-羥基-3-甲基-六氫吡啶基分乙基]_ 環己基}-醯胺 4-[2_(2-甲氧基-吡啶-3-基）-乙氧基>1Η_π弓丨哚_2_甲酸 {心經基-4-[2_((3S，4SM，基_3_甲基-六氫^定小基）一乙基]-環己基}-醯胺 4-[2-(6-甲氧基-吼啶-3-基）_乙氧基]_1Η_。弓丨哚甲酸 {4-經基-4-[2-((3S，4S)-4,基-3-甲基-六氫^比。定小基）一6 基]-環己基卜醯胺 4-[2-(6-甲氧基-苯并。夫喃_3-基）_乙氧基]· 1 甲酸{4-經基冰[2-((3S，4S)-4-經基-3-甲基_六氫^定小基）-乙基]-環己基}-醯胺。 6·如請求項1或2之化合物，其係使用作為用於預防、改善或治療自身免疫性或炎症性疾病或病況之藥物 128720.doc 200848038 7·如明求項1或2之化合物，其係作為用於預防、改善或治療HIV感染或AIDS之藥物。 8· 一種製備如請求項丨所定義之式⑴化合物之方法，其包括使式（III)化合物與式（IV)化合物反應： R I 〇/(CH2)n

(III) 其中R’’係Η或Ci-C7烷基，

(IV) 及回收所得呈游離形式或鹽形式之式（I)化合物。 9· 一種可藉由如請求項8之方法獲得之化合物。種w藥、、且合物，其包括如請求項1之化合物以及醫藥 • 上可接受之稀釋劑或載劑。，11 ·、種如明求項1之化合物在製備用於治療自身免疫性或炎症性疾病或病況之藥物的用途。 12, 種如明求項1之化合物在製備用於治療HIV感染或 AIDS之藥物的用途。 13. 一種如請求項1之化合物在製備用於抑制趨化因子受體或巨噬細胞蛋白或減少個體炎症治療之藥物的用途。又丑 128720.doc 200848038 抑制劑、融合抑制劑及抗逆轉錄病毒1 •種如明求項1之化合物與一種或多種藥劑之組合在治療k症性或自身免疫性疾病或病況或HIV或AIDS的用途，該藥劑係選自下列：胺甲蝶呤、抗謂藥劑、抗· Μ藥劑：核苦或非核物錄轉抑制劑㈣

128720.doc 200848038 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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