MX2008014296A - Antagonista de ccr5 para mejorar la restitucion inmunitaria y tratar la infeccion oportunista en pacientes con vih. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un antagonista de CCR5 en un paciente infectado con VIH para mejorar su restitución inmunitaria y así tratar las enfermedades oportunistas relacionadas con VIH resultantes del estado inmunocomprometido del paciente con VIH; la invención también permite el tratamiento con un antagonista de CCR5 de pacientes que tienen una población vírica que usa CXCR4, ya que dichos pacientes también se beneficiarán de un aumento en su nivel de células CD4 y/o CD8.

Description

ANTAGONISTA DE CCR5 PARA MEJORAR LA RESTITUCIÓN INMUNITARIA Y TRATAR LA INFECCIÓN OPORTUNISTA EN PACIENTES CON VIH CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un .modulador de CC 5, en particular un antagonista, para mejorar la restitución inmunitaria de un paciente infectado por VIH tal como VIH-1 , e infecciones retrovirales genéticamente relacionadas, y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA. La invención incluye además el uso de combinaciones que contienen un antagonista de CCR5 para ei tratamiento de pacientes con VIH y SIDA.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El nombre "quemocina", es una contracción de "citoquinas quemotácticas". Las quemocinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer leucocitos. Como factores quemotácticos de leucocitos, las quemocinas juegan un papel indispensable en la atracción de leucocitos a diversos tejidos del cuerpo, un proceso que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del cuerpo a la infección. Porque las quemocinas y sus receptores son centrales a la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos en la modulación, preferiblemente en el antagonismo, de la actividad de las quemocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de dichas enfermedades inflamatorias e infecciosas. El receptor de quemocina CCR5 es de particular importancia en el contexto del tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor para quemocinas, especialmente para las proteínas inflamatorias macrófagas (MIP) designadas MIP-1a y ???-1ß, y para una proteína que está regulada por activación y se expresa y secreta como una célula T normal (RANTES). El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) provoca un colapso gradual del sistema ¡nmunológico corporal, además de un deterioro progresivo de los sistemas nerviosos central y periférico. Desde su reconocimiento inicial a principios de los 80, el SIDA se ha extendido rápidamente y ha alcanzado actualmente proporciones epidémicas dentro de un segmento relativamente limitado de la población. La investigación intensiva ha llevado al descubrimiento del agente responsable, el retrovirus T-linfotrópico humano III (HTLV-III), referido ahora más comúnmente como el virus de inmunodeficiencia humana o VIH. El VIH es un miembro de la clase de virus conocida como retrovirus. El genoma retroviral está compuesto de ARN que se convierte a ADN por transcripción inversa. El ADN retroviral se integra después de forma estable en un cromosoma de las células huésped y, empleando los procesos de replicación de las células huésped, produce nuevas partículas retrovirales y adelanta la infección a otras células. El VIH parece tener una particular afinidad por las células linfocito T-4 (CD4) y CD8, que juega un papel vital en el sistema inmunológico del cuerpo. La infección con VIH de los glóbulos blancos reduce esta población de glóbulos blancos. Finalmente, el sistema inmunológico se vuelve no operativo e ineficaz frente a diversas enfermedades oportunistas relacionadas con el VIH, tales como pneumocistitis carinii, sarcoma de Kaposi y cáncer del sistema linfático. La célula CD4 tiene co-receptores tanto CCR5 como CXCR4 en su superficie, que se piensa que usa el VIH para conseguir entrar a las células. Sin embargo, existen diferentes poblaciones del virus y pueden clasificarse según el co-receptor (CCR5 o CXCR4) que normalmente usan para la entrada a la célula. En adelante, las poblaciones que contienen esencialmente virus CCR5, se clasifican como CCR5 trópicas. Las poblaciones víricas que contienen esencialmente virus CXCR4, se clasifican como CXCR4 trópicas, las poblaciones víricas tanto con virus CCR5 como CXCR4 se clasifican como trópicas mixtas, mientras un virus trópico dual puede entrar a la célula CD4 por medio de o bien el co-receptor CCR5 o CXCR4. En adelante, una población vírica que usa CXCR4 se clasifica como que contiene algún virus CXCR4, preferiblemente más que 2% de virus CXCR4, más preferiblemente más que 5% de virus CXCR4, lo más preferiblemente más que 10% de virus CXCR4. Los pacientes de VIH que no han recibido ninguna terapia farmacológica previa de VIH, se clasifican como pacientes que no han recibido nunca tratamiento y están generalmente infectados predominantemente con el virus CCR5, mientras que los pacientes que han recibido alguna terapia farmacológica de VIH se clasifican como pacientes con experiencia en tratamientos. Con el tiempo, los pacientes con experiencia en tratamientos tienden a construir una resistencia a muchos fármacos de VIH y, quizás casualmente, parece que hay un emergente aumento de virus CXCR4. Finalmente, un paciente con experiencia en tratamientos progresará a SIDA cuando el sistema inmunológico no pueda mantenerse más. Koot et al (Ann. Intern. Med. 1993; 118:681-688) presentó en un estudio de dos años y medio seguido con casi 200 pacientes con VIH con experiencia en tratamientos, que recibían inhibidores de transciptasa inversa nucleósido/nucleótido (NRTI). Se identificaron dos clases de pacientes: aquellos infectados con virus inductor de sincitio (SI) (una forma de CXCR4) y aquellos sin virus SI (es decir, la población de pacientes con CCR5 trópico). Los autores presentaron que la probabilidad de progresión al SIDA en los pacientes con virus SI era de 70,8%, mientras la probabilidad para la progresión al SIDA en pacientes sin el virus SI era 15,8%. De forma adicional, la aparición de variantes SI se dijo que estaba pronosticado por el rápido descenso del nivel de células CD4. Por lo tanto, se ha pensado que el virus CXCR4 es el más dañino para las células CD4 y podría acelerar el comienzo del SIDA, tal como aumentando el descenso de células CD4. Por consiguiente, había una preocupación de que el fármaco que solo inhibía la entrada en células CD4 del virus CCR5 trópico pudiera hacer daño en pacientes infectados con una población vírica que usa CXCR4. Esto es, la supresión selectiva del virus CCR5 trópico puede, dejando dianas celulares adicionales para el virus CXCR4 trópico, acelerar la infección de células CD4, permitiendo así un aumento en la carga vírica y un descenso en el nivel de CD4. Esto, a su vez, podría acelerar el comienzo de las enfermedades oportunistas relacionadas con el SIDA y VIH. . Un ensayo, por lo tanto, se ha desarrollado para determinar el tropismo de la población vírica con la que están infectados los pacientes con VIH, y por consiguiente, proporcionar un tratamiento apropiado. Maraviroc, nombre químico, (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metiI-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), que se describe en el documento WO 01/90106 (incorporado en este documento por referencia), es un antagonista del receptor de quemocina que inhibe la entrada de VIH a través del co-receptor CCR5 (es decir, maraviroc es un antagonista de CCR5) y está indicado para el tratamiento de pacientes infectados con VIH CCR5 trópico. El ensayo Phenosense™, conocido de otra manera como el ensayo Trafile™, (Monogram Biosciences, California, USA) puede usarse para determinar si un paciente con VIH es CCR5 trópico, y si lo es, puede entonces administrarse maraviroc. Maraviroc no está indicado para no CCR5 trópicos (es decir, CXCR4 trópicos, dual/mixto trópicos) y no se esperaría que maraviroc o cualquier otro antagonista de CCR5 fuera de beneficio terapéutico a estos pacientes con VIH. Se ha encontrado actualmente que el uso de un antagonista de CCR5 en pacientes infectados con una población vírica que usa CXCR4 induce un aumento clínicamente significativo del nivel celular de CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8. Este aumento en el nivel celular indica que el uso de antagonista de CCR5 puede mejorar la restitución inmunitaria de un paciente con VIH sin reparar en su tropismo vírico. Por mejora de la restitución inmunitaria se entiende que la función inmunológica del paciente puede recuperarse a niveles para el tratamiento de enfermedades oportunistas relacionadas con VIH. Así, un antagonista de CCR5 podría tratar beneficiosamente a todos los pacientes con VIH y podría administrarse sin tener que determinar primero su tropismo vírico. Las enfermedades oportunistas relacionadas con VIH son aquellas enfermedades a las que los pacientes infectados con VIH son más susceptibles como resultado de su estado inmunocomprometido. Por tratamiento se entiende incluir que el riesgo de contraer una enfermedad oportunista relacionada con VIH se reduce, y se mejora la capacidad del paciente para luchar contra las enfermedades oportunistas relacionadas con VIH. Así, el tratamiento incluye tanto el tratamiento como la profilaxis de las enfermedades oportunistas relacionadas con VIH. El nivel celular aumentado de CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8 también puede retrasar el comienzo del SIDA en el paciente con VIH.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de CCR5 en ia preparación de un medicamento para mejorar la restitución inmunitaria de un paciente infectado con VIH. De acuerdo con el primer aspecto de la invención, la restitución inmunitaria mejorada se mide por la recuperación del nivel de células CD4. El tamaño del aumento en el nivel de células CD4 dependerá del paciente individual, con el paciente beneficiándose cada vez más de la restitución inmunitaria cuanto mayor sea el nivel que pueda alcanzarse de nivel de células CD4. Por ejemplo, un paciente con VIH con un nivel de células CD4 muy bajo de digamos 10 células/pL podría aún beneficiarse clínicamente de un aumento de aproximadamente 50 células/pL. En un segundo aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para aumentar los niveles de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8, en un paciente infectado con VIH. En un tercer aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para usar como un potenciador inmunológico en un paciente infectado con VIH, tal como una población vírica que usa CXCR4. En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad oportunista relacionada con VIH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes modalidades y todas sus combinaciones se relacionan a e independientemente definen adicionalmente los aspectos primero, segundo y tercero de la invención, a menos que se afirme otra cosa. En una modalidad de los aspectos primero a tercero de la invención, el medicamento se proporciona al paciente con VIH para el tratamiento de enfermedades oportunistas relacionadas con VIH. En una modalidad adicional, el nivel de CD4 del paciente antes de la administración del antagonista de CCR5 (es decir, el nivel de la línea base de CD4) es 400 células/pL. En aún una modalidad adicional, el nivel de línea base de CD4 es 200 células/yL. En aún una modalidad adicional, el nivel de línea base de CD4 es 50 células/pL En una modalidad aún adicional, el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con un antagonista de CCR5 se aumenta a más que 50 células/µ?-.. En una modalidad aún adicional, el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con un antagonista de CCR5 se aumenta a más que 100 células/pL En una modalidad aún adicional, el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con un antagonista de CCR5 se aumenta a más que 200 céluIas/ L. En una modalidad aún adicional, el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con un antagonista de CCR5 se aumenta a más que 350 células/µ-.. En una modalidad aún adicional, el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con un antagonista de CCR5 se aumenta a más que 600 células/ L En una modalidad aún adicional, el nivel de células CD4 después del tratamiento con el antagonista de CCR5 se aumenta a más que 60% sobre el nivel celular de la línea base. En una modalidad aún adicional, el aumento en el nivel de células CD4 es 100% sobre el nivel celular de la línea base. En una modalidad aún adicional, el aumento en el nivel de células CD4 es 200% sobre el nivel celular de la línea base. El aumento en el nivel celular se manifiesta en la sangre circulante del paciente con VIH, aunque además puede haber un nivel celular aumentado en otras partes del cuerpo (por ejemplo, el ganglio linfático). En una modalidad aún adicional, el paciente tiene experiencia en tratamientos (aunque no recibiendo un antagonista de CCR5). En una modalidad aún adicional de la invención, el paciente está infectado con una población vírica de CCR5 trópico, tiene experiencia en tratamientos (aunque no recibiendo un antagonista de CCR5) y tiene una baja carga vírica (tal como donde el paciente ha respondido ya virológicamente y tiene una carga vírica que está en su mayor parte bajo control). De acuerdo con la invención, un antagonista de CCR5 puede darse ahora al paciente como un agente adicional (añadir a la terapia) para aumentar el nivel de células CD4 y así mejorar su restitución inmunitaria.

En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de más que 5000 copias\mL En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de más que 1000 copias\mL En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de menos que 5000 cop¡as\mL. En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de menos que 400 copias\mL En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de menos que 200 copias\ml_. En una modalidad aún adicional, el paciente con VIH tiene una carga vírica de VIH de menos que 50 copias\mL En una modalidad aún adicional de la invención, el paciente con VIH está infectado con una población vírica que usa CXCR4. Estos pacientes estarán normalmente con terapia de fármaco de VIH existente y no recibirían un antagonista de CCR5. Sin embargo, de acuerdo con la invención, el antagonista de CCR5 puede darse como un agente adicional (añadir a la terapia) a su régimen de fármaco de VIH existente. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 2% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 5% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 10% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 15% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 20% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 25% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 30% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 35% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 40% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, ia población vírica del paciente con VIH contiene más que 45% de virus CXCR4. En una modalidad aún adicional de la invención, la población vírica del paciente con VIH contiene más que 50% de virus CXCR4.

En una modalidad aún adicional de la invención, el paciente con VIH está infectado con una población vírica de CCR5 trópico. Las enfermedades oportunistas relacionadas con VIH incluyen infecciones y afecciones oportunistas. Ejemplos de enfermedades oportunistas relacionadas con VIH incluyen pneumocistitis carinii, toxoplasmosis, isoporiasis, criptosporidiosis, cadidiasis, criptococcosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, micobacterium tuberculosis, infecciones de micobacterium no tuberculosas, salmonela, citomegalovirus, virus herpes simplex, infección respiratoria superior recurrente o persistente, sinusitis, otitis media, meningitis bacteriana, neumonía, sepsis, candidiasis orofaríngeas, diarrea, hepatitis, herpes zoster, leiomiosarcoma, neumonía intersticial linfoide, nocardiosis, varicela diseminada y toxoplasmosis del cerebro, leucoencefalopatía multifocal progresiva, sarcoma de Kaposi, linfoma, cáncer cervical, demencia por VIH y síndrome de Wasting por VIH. Más particularmente, ejemplos de infecciones oportunistas relacionadas con VIH incluyen pneumocistitis carinii, toxoplasmosis, isoporiasis, criptosporidiosis, cadidiasis, criptococcosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, micobacterium tuberculosis, infecciones de micobacterium no tuberculosas, salmonela, citomegalovirus, virus herpes simplex, leucoencefalopatía multifocal progresiva, infección respiratoria superior recurrente o persistente, sinusitis, otitis media, meningitis bacteriana, neumonía, sepsis, candidiasis orofaríngeas, diarrea, hepatitis, herpes zoster, leiomiosarcoma, neumonía intersticial iinfoide, nocardiosis, varicela diseminada y toxoplasmosis del cerebro. Ejemplos de afecciones son sarcoma de Kaposi progresivo, linfoma y cáncer cervical. En una modalidad aún adicional, el antagonista de CCR5 tiene un IC50 para el enlace de CCR5 de menos que 1 µ (como se determina por el ensayo ???-1ß de Combadiere et al, J. Leukoc. Biol., 60, 147-152 (1996)). En una modalidad aún adicional de la invención, los antagonistas de CCR5 se seleccionan de maraviroc, NCB-947 , PRO-140, CCR5mAb004, TAK-779 (documento WO 99/32468), ZM-688523, 4-cloro-6-fluoro-sulfonamida, TAK-220 (documento WO 01/25200), TAK-652 que se describe en el documento WO03014105 y tiene el nombre químico 8-[4-(2-butoxietoxi)feniI]-1-isobutil-N-[4-[[(1-propil-1H-imadazol-5-il)metil]sulfiniI]fenil]-1 , 2,3,4-tetrahidro-1-benzacocina-5-carboxamida, SC-351125, ancriviroc (antes conocido como SCH-C), vicroviroc que tiene el nombre químico (4,6-dimetiIpirimidina-5-iI){4-[(3S)-4-{(1 )-2-metoxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-3-metiIpiperazin-1-il]-4-metiIpiperidin-1-il}metanona, PRO-140, apliviroc (antes conocido como GW-873140, Ono-4128, AK-602), AMD-887, INC-B9471 , CMPD-167 que tiene el nombre químico N-metil-N-((1R,3S,4S)-3-[4-(3-bencil-1-etil-1 H-pirazol-5-il)piperidin-1-ilmetil]-4-[3-fluorofeniI]ciclopent-1-il]-D-valina), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetiIamino)-3-(3-fluorofeniI)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metiI-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]pirid carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra idro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo, 1-endo- 8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fIuorofenil)propi1]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxiIato de etilo y N-{(1S)-3-[3-endo-(5-lsobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acet^^ y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de lo anterior. Los últimos cuatro compuestos se describen en los documentos WO 03/084954 y WO 05/033107. En una modalidad aún adicional, el antagonista de CCR5 se selecciona de maraviroc, vicriviroc, NCB-947 , PRO-140, CCR5mAb004, 8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-[4-[[(1-propiI-1 H-imadazol-5-il)metil]sulfinil]fenil]- ,2,3,4-tetrahidro-1-benzacocina-5-carboxamida, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetra idro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fIuorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piri carboxilato de metilo, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluoroferiil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6J-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo y N-{(1S)-3-[3-endo-(5-lsobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-i fluorofenil)propil}acetamida) y sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables de lo anterior.

En una modalidad aún adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. Se puede apreciar que la invención cubre todas las combinaciones de modalidades como se describe en este documento. Los pacientes con experiencia en tratamientos recibirán una terapia de VIH existente de uno de más fármacos de VIH para controlar su carga vírica. Ejemplos de terapias con fármacos de VIH incluyen, aunque no están limitadas a, inhibidores de proteasa de VIH (Pls), • inhibidores de transcriptasa inversa de no-nucleósidos (NNRTi), inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido/nucleótido (NRTI), agentes que inhiben la interacción de gp120 con CD4, otros agentes que inhiben la entrada de VIH en una célula diana (tal como inhibidores de fusión), inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de RNaseH, inhibidores de prenilación, inhibidores de maduración que actúan interfiriendo con la producción de la proteína de la cápside de VIH. Se apreciará por un experto en la técnica, que una combinación de terapia de VIH como se refiere anteriormente puede comprender dos o más compuestos que tienen el mismo o diferente mecanismo de acción. Así, por medio solo de ilustración, una combinación puede comprender un antagonista de CCR5 y uno o más NRTI; uno o más NRTI y un Pl; uno o más NRTI y otro antagonista de CCR5; un Pl; un Pl y un NNRTI; un NNRTI; y así. Un tratamiento recomendado para VIH es un tratamiento de combinación de fármacos llamado Highiy Active Anti-Retroviral Therapy, o HAART. HAART combina tres o más fármacos de VIH. En una modalidad aún adicional de la invención, el paciente con experiencia en tratamientos está recibiendo un régimen de tratamiento de HAART, que comprende tres o más fármacos de VIH, tiene una baja carga vírica y un antagonista de CCR5 se administra como un agente adicional para mejorar la restitución inmunitaria del paciente. Típicamente, la terapia HAART se selecciona de las siguientes clases de fármacos: inhibidores de proteasa de VIH (Pls), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI), inhibidores de transcriptasa inversa nucleósido/nucleótido (NRTI) e inhibidores de fusión. Ejemplos de Pl incluyen, aunque no se limitan a, amprenavir (141W94), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450 (mozenavir), nelfinavir, ritonavir, saquinavir, Iopinavir, TMC-126, ' atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, TMC-114, DPC-681 , DPC-684, fosamprenavir de calcio, derivados de bencenosulfonamida descritos en el documento WO 03/053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS- 224338, OPT-TL3, PL-100, PPL- 00, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI- 1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS- 182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005. Ejemplos de NRTI incluyen, aunque no se limitan a, abacavir, GS-840, lamivudina, adefovir dipivoxil, beta-fluoro-ddA, zalcitabina, didanosina, stavudina, zidovudina, tenofovir disoproxü fumarato, amdoxovir (DAPD), SPD-754, SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, emtricitabina (FTC), Truvada (tenofovir y emtricitabina). Ejemplos de NNRTI incluyen, aunque no se limitan a, efavirenz, HBY-097, nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961 , capravirina, rilpivirina, TMC-278, Epzicom (abacavir y lamivudina), Trizivir (zidovudina y lamivudina y abacavir), Combivir (zidovudina y lamivudina), 5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il]oxi}isoftalonitrilo o sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables; GW-678248, GW-695634, MIV- 50, calanolida, y derivados tricíclicos de pirimidinona como los descritos en el documento WO 03/062238. Ejemplos de . agentes que inhiben gp120 e inhibidores de fusión incluyen, aunque no se limitan a, BMS-806, BMS-488043, metilamida de ácido 5-{(1S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil- piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-piridina-2-carboxílico y 4-{(1S)-2-[(2R)-4-BenzoiI-2- metiI-piperazin-1-il]-1-metil-2-oxo-etoxi}-3-metoxi-N-metil-benzamida, enfuvirtida (T-20), sifuvirtida, SP-01A, T1249, PRO 542, TNX-355, 2F5, 2G12, BMS-378806, BMS-488043, PRO-2000, DEBIO- 025, PS-Ons, D5, TR-290999, TR-291144, AMD-3100, CD4 soluble, compuestos descritos en el documento JP 2003171381 , y compuestos descritos en el documento JP 2003 19137. Ejemplos de inhibidores de integrasa de VIH incluyen, aunque no se limitan a, L- 000870810, GW-810781, derivados de 1,5-naftiridina-3-carboxamida descritos en el documento WO 03/062204, compuestos descritos en el documento WO 03/047564, compuestos descritos en el documento WO 03/049690, y derivados de 5-hidroxipirimidina-4-carboxamida descritos en el documento WO 03/035076, MK-0518 y GS-9137 (JTK-303), compuestos descritos en el documento PCT/IB2006/002735, (5-(1 ,1-dioxo-1 ,2-tiazinan-2-il)-N- (4-fluorobenciI)-8-hidrox¡-1,6-naftiridina-7-carboxamida- descritos en el documento WO 030 6315), GSK-364735. Ejemplos de inhibidores de prenilación incluyen, aunque no se limitan a, inhibidores de H G CoA reductasa, tales como estatinas (por ejemplo, atorvastatina). Ejemplos de inhibidores de maduración incluyen ácido 3-0-(3',3'-dimetilsuccinil)betúlico (conocido de otra forma como PA-457) y alfaHGA. Otros agentes terapéuticos para usar en combinación con el antagonista de CCR5 según cualquier aspecto de la invención para el tratamiento mejorado de enfermedades oportunista definidas por VIH incluyen: Anti-infecciosos (que incluyen antibacterianos y antifungicidas). Ejemplos de antibacterianos incluyen, pero sin limitarse a ellos, atovacuona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafloxacino, pirimetamina, daunorrubicina, clindamicina con primaquina, fluconazol, pastill, ornidil, eflornitina, pentamidina, rifabutina, espiramicina, intraconazol-R51211 , trimetrexato, daunorrubicina, eritropoyetina humana recombinante, hormona del crecimiento humano recombinante, acetato de megestrol, testerona y nutrición entérica total. Ejemplos de antifungicidas incluyen, aunque no se limitan a, anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazaol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, posaconazol y voriconazol. Agentes útiles en el tratamiento de hepatitis, tales como interferonas, interferonas pegiladas (por ejemplo, peginterferón alfa-2a y peginterferón alfa-2b), interferonas de acción prolongada (por ejemplo, albúmina-interferón alfa), lamivudina, ribavirin, emtricitabina, viramidina, celgosivir, valopicitabina, HCV-086, HCV-796, EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 y VX-950; inhibidores de serina como se describen en el documento WO 05/007681; derivados de ariltiourea como se describen en el documento WO 05/007601, análogos de nucleósido de purina como se describen en el documento WO 05/009418, derivados de imidazol como se describen en el documento WO 05/012288, derivados de compuestos macrocíclicos basados en aza-péptidos como se describen en el documento WO 05/010029. Agentes útiles en el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA, tal como interferonas, daunorrubicina, doxorrubicina, paclitaxel, proteasas con metalomatriz, A-007, bevacizumab, BMS-27529 , halofuginona, interleuquina- 2, rituximab, porfimer de sodio, rebimastat, COL-3. Agentes útiles en el tratamiento de citomegalovirus (CMV), tales como fomivirsen, oxetanocin G, cidofovir, globina inmune de citomegalovirus, foscarnet de sodio, Isis 2922, valaciclovir, valganciclovir, ganciclovir. Agentes útiles en el tratamiento de virus herpes simplex (HSV), tal como aciclovir, penciclovir, famciclovir, ME-609. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención, combinaciones de un antagonista de CCR5 según la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en: Inhibidores de proliferación, por ejemplo, hidroxiurea. - Inmunomoduladores, tales como AD-439, AD-519, alfa-lnterferón, AS-101 , bropirimina, acemannan, CL246.738, EL10, FP-21399, gamma-interferón, factor de estimulación de la colonia de macrófagos de granulocitos (por ejemplo, sargramostim), IL-2, globulina inmune intravenosa, IMREG-1 , IMREG-2, imutiol dietil ditio carbamato, alfa-2 interferón, metionina-encefalina, MTP-PE, remune, rCD4, CD4 humano soluble recombinante, interferón alfa-2, SK&F106528, timopentina T4 soluble, factor de necrosis tumoral (TNF), tucaresol, beta interferón humano recombinante, interferón alfa n-3. Moduladores del receptor de taquiquinina (por ejemplo, antagonistas de NK1) y diversas formas de interferón o derivados de interferón. Otros agonistas/antagonistas del receptor de quemocina tales como antagonistas de CXCR4 (por ejemplo, AMD070 y AMD3100) o antagonistas de CD4 (por ejemplo, TNX-355). Agentes que inhiben sustancialmente, interrumpen o disminuyen la transcripción vírica o replicación de ARN tales como inhibidores de tat (trans-activador de la transcripción) o nef (factor regulatorio negativo).

Agentes que inhiben sustancialmente, interrumpen o disminuyen la translación de una o más proteínas expresadas por el virus (incluyendo, aunque no limitado a, regulación a la baja de la expresión de proteínas o antagonismo de una o más proteínas) distintas a la transcriptasa inversa, tal como Tat o Nef. - Agentes que interfieren con la activación celular o ciclado celular, tal como rapamicina. Otros agentes terapéuticos pueden usarse con el antagonista de CCR5 de acuerdo con todos los aspectos de la invención, por ejemplo, para proporcionar estimulación inmunológica adicional o para tratar el dolor e inflamación que acompaña la infección inicial y fundamental de VIH. Combinaciones adicionales para usar con un antagonista de CCR5 según todos los aspectos de la invención incluyen un agonista de beta-adrenoceptor, tal como salmeterol; un agonista de corticosteroide, tal como propionato de fluticasona; un antagonista de LTD4, tal como montelukast; un antagonista muscarínico, tal como bromuro de tiotropio; un inhibidor de PDE4, tal como cilomilast o roflumilast; un inhibidor de COX-2, tal como celecoxib, valdecoxib o rofecoxib; un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina o pregabalina; un beta-interferón, tal como REBIF; un modulador del receptor TNF, tal como un inhibidor de alfa-TNF (por ejemplo, adalimumab). En las combinaciones descritas anteriormente, el antagonista de CCR5 y compuesto terapéutico adicional puede administrarse, en términos de formas de dosificación, o bien separadamente o en conjunto con cada uno de los otros; y en términos de su tiempo de administración, o ' bien simultánea o secuencialmente. Así, la administración de un agente componente puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del(los) otro(s) agente(s) componente(s). Sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de CCR5 enumerados en este documento incluyen sales de bases y de adición de ácidos de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/ sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Las hemisales de ácidos y bases también se pueden formar, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection. and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002), incorporado en este documento por referencia. Los antagonistas de CCR5 pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos distintos. Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en- este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de antagonistas de CCR5 y sus combinaciones y los métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995), incorporado en este documento por referencia. Modos adecuados de administración incluyen administración oral, parenteral, tópica, inhalada/intranasal, rectal/intravaginal, y ocular/aural. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones pueden administrarse de forma oral. La administración oral puede implicar la deglución, de tal forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal y/o la administración bucal, lingual o sublingual por medio de la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos, tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen multi- o nanopartículas, líquidos o polvos; pastillas (incluyendo las rellenas de líquido); chicles; geles; formas de dosificación que se dispersan rápidamente; películas; óvulos; pulverizadores; y parches bucal/muco-adhesivos. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polletilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por redisolución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 por Liang y Chen (2001), incorporadas en este documento por referencia. Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir desde 1% en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante constituiría de 1% en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación. Generalmente se usan aglutinantes para impartir cualidades de cohesión a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, pólivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e idroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidratada, monohidratada secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidratado. Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden constituir de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido y los deslizantes pueden constituir de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, estearato de zinc, estearilfumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes generalmente constituyen de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes para enmascarar el sabor. Los comprimidos ilustrativos contiene hasta aproximadamente 80% de fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o por medio de un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o las porciones de mezclas pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco, o en estado fundido, coagularse en estado fundido o eximirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada.

La formulación de comprimidos se describe en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 , por H. Lieberman y L Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980), incorporado en este documento por referencia. Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario típicamente son formas de dosificación en película fina flexible expansible en agua o soluble en agua, que pueden disolverse rápidamente o que son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. El compuesto de fórmula (I) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente constituye de 1% en peso, a 80% en peso, más típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden constituir una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de microesferas multiparticuladas. El polímero formador de película puede seleccionarse entre polisacáridos naturales, proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, más típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores .de la saliva, agentes de refrigeración, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes para proporcionar volumen, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor. Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan secando por evaporación películas acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel de soporte desprendible. Esto puede realizarse en una estufa o túnel de secado, típicamente una recubridora-secadora combinada o por medio de Iiofilización o al vacío. Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para liberación inmediata y/o para liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Las formulaciones de liberación modificadas adecuadas para los objetivos de la invención se describen en la patente de EE.UU. n° 6.106.864, incorporada en este documento por referencia. Detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas recubiertas se encuentran en Pharmaceutical Technology Qn-line. 25(2), 1-14 por Verma et al (2001) incorporadas en este documento por referencia. El uso de chicle para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298, que está incorporado en este documento por referencia. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente disoluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales¡ carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente como una disolución no acuosa estéril o como una forma seca que se tiene que usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar usando técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Así, los compuestos de la invención se pueden formular como una suspensión o como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administrar como un depósito implantado que provee una liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents revestidos con fármacos y semisólidos, y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas con fármaco. Las formulaciones de antagonistas de CCR5 también se pueden administrar por vía tópica, de forma (intra)dérmica o transdérmica, a la piel o la mucosa. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, disoluciones, cremas, pomadas, polvo fino, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999), incorporado en este documento por referencia. Otros medios de administración tópica incluyen el suministro por electroporación, ¡ontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microagujas o sin agujas (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (bien solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como un componente particulado mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco, como una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador con o sin el uso de un propeiente apropiado tal como 1,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 , 2,3, 3,3-heptafluoropropano, o como gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, chitosán o ciclodextrina. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una disolución o suspensión del(los) compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tai como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. Antes del uso en una formulación en polvo seco o en suspensión, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 mieras). Esto puede conseguirse mediante cualquier método de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (elaboradas, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blisteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, preferiblemente esto último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Una formulación en disolución adecuada para utilizarla en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por cada accionamiento y el volumen por accionamiento puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula I, propilenglícol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar del propilenglícol incluyen glicerol y polietilenglicol. Pueden añadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica a las formulaciones de la invención destinadas para la administración por inhalación/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. En el caso de inhaladores de polvo seco y aerosoles, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con ia invención típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "soplo" que contienen de 1 pg a 10 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria total típicamente estará en el intervalo de 1 pg a 200 mg, que se puede administrar en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones pueden administrarse rectal o vaginalmente, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario, anillo vaginal, microbicida o enema. La manteca de cacao es una base para supositorio tradicional, pero se pueden usar diferentes alternativas, según sea adecuado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones también se pueden administrar directamente a los ojos o a los oídos, típicamente en forma de gotas de una suspensión o disolución micronizada en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, geles, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo silicona), obleas, lentillas y sistemas en partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como un poli(ácido acrílico) reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietil-celulosa, o metil-celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo goma gelana, junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también se pueden suministrar por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los antagonistas de CCR5 y sus combinaciones se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y sus derivados adecuados o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. Por ejemplo, se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, en general son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de complejo con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las más comúnmente usadas para estos fines son alfa-, beta- y gamma ciclodextrinas, de las que pueden encontrarse ejemplos en la Solicitudes de Patentes Internacionales n°. WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148, incorporadas en este documento por referencia. En la medida en que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o proceso particular, está dentro del alcance de la presente invención, que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un estuche adecuado para la co-administración de las composiciones. Por lo tanto, el estuche de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para mantener separadas dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida, o paquete de lámina dividida. Un ejemplo de dicho estuche es el paquete de ampollas corriente usado para envasar comprimidos, cápsulas y similares. El estuche de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en intervalos de dosificación diferentes, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al seguimiento del tratamiento, el estuche típicamente comprende instrucciones para la administración y puede disponer de un denominado recordatorio. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar el VIH en un paciente infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para aumentar el nivel de CD4, o CD8, o bien tanto CD4 como CD8 en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4 que comprende administrar un antagonista de CCR5. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para aumentar el nivel de CD4 en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para aumentar el nivel de CD8 en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc.

En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para aumentar el nivel de CD4 y CD8 en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar un antagonista de CCR5, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para mejorar la restitución ¡nmunitaria en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4 que comprende administrar al paciente una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. En un aspecto aún adicional de la invención, se proporciona un método para tratar una infección oportunista relacionada con VIH en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4 que comprende administrar al paciente una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un antagonista de CCR5 para aumentar el nivel de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8, en un paciente infectado con una población vírica que usa CXCR4, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso dé un antagonista de CCR5 para mejorar la restitución ¡nmunitaria en un paciente infectado con una población vírica que usa CXCR4, en el que la población vírica de dicho paciente contiene más que 2% de virus CXCR4. Se apreciará que en todos los aspectos y modalidades anteriores de la invención donde se define "el uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento", esos aspectos y modalidades correspondientes de "un antagonista de CCR5 para usar en..." también están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un antagonista de CCR5 para usar en el aumento del nivel de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8, de un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4. En modalidades adicionales, la población vírica del paciente contiene más que 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45 ó 50% de virus CXCR4. El paciente puede no haber recibido nunca tratamiento o tener experiencia en tratamientos. En una modalidad adicional, el antagonista de CCR5 es maraviroc. Un ensayo fenotípico para VIH-1 se describe en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abril 2000, p920-928. La invención se describirá ahora por medio de ejemplo por referencia al ejemplo adjunto. Ejemplo Se seleccionaron pacientes con VIH-1 con experiencia en tratamientos infectados con una población vírica que usa CXCR4 según el siguiente protocolo, y el primer grupo con terapia de base optimizada (OBT) solo se comparó frente a grupos con OBT más maraviroc una vez al día y OBT más maraviroc dos veces al día. Criterio de Selección Pacientes inscritos en el ensayo (a) Tenían 16 años o más; (b) estaban infectados con un R5 no trópico (población vírica que usa CXCR4) como se determinó por el ensayo Monogram Bioscience Phenosense™ (documentos WO 02/-99383; US 5837464), o eran de fenotipo con tropismo indeterminado; (c) habían estado en un régimen antiviral estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización: (d) tenían un nivel de ARN de VIH-1 de al menos 5.000 copias/mL según se midió por el Monitor de VIH-1 Roche Amplicor (versión 1.5) (e) (i) tenían al menos tres meses de experiencia antirretroviral previa con al menos un agente de tres de las cuatro clases de fármaco antirretroviral: NTRI, NNRTI, inhibidores de proteasa e inhibidores de fusión (es decir, eras expertos de clase triple); o (¡i) tenían resistencia documentada a miembros de dos de las cuatro clases de fármaco antirretroviral (es decir, eran resistentes de clase dual). Tratamientos del Ensayo Los pacientes elegibles se distribuyeron al azar en tres grupos basados en los regímenes de fármacos que recibían. Grupo 1 : terapia optimizada de fondo (OBT) (3-6 fármacos antirretrovirales [sin contar retonavir de baja dosis] de los cuales al menos uno es activo y no más de uno es un NNRTI) más maraviroc 150 mg po tomado una vez al día (QD). Grupo 2: terapia optimizada de base (como anteriormente) más maraviroc 50 mg po tomada dos veces al día (BID). Grupo 3: terapia optimizada de base (como anteriormente) más placebo. Los pacientes cuya terapia optimizada de base no contenía un inhibidor de proteasa (Pl) o delavirdina (un NNRTI) se distribuyeron al azar para recibir dosis de 300 mg de maraviroc una vez o dos diariamente. Los pacientes se estratificaron según si tenían un nivel de ARN de VIH-1 de más que o menos que 100.000 copias/mL y estuvieron recibiendo enfuvirtida como parte de su terapia optimizada de base. Estos pacientes se distribuyeron uniformemente entre los 3 grupos de pacientes. Se tomaron varias medidas de carga vírica (VL) y nivel de CD4 para cada paciente antes del principio de cualquier tratamiento con maraviroc o placebo. La media de estas medidas se tomó para ser la medida de la línea de base para cada paciente. La media de la medida de la línea base de todos los pacientes para la carga vírica y el nivel de CD4 se muestran en la tabla 1. La carga vírica y el nivel de CD4 mediano para todos los pacientes (antes de empezar el tratamiento) también se muestran en la tabla 1. Después de 24 semanas de tratamiento, se midieron los puntos finales (como se trata debajo). (a) Para cada paciente, se midió el cambio de la línea de base en la carga vírica de VIH-1 (en una escala log[baselO]). La media de estos valores (el cambio medio en la carga vírica para todos los pacientes) se muestra en la tabla 2. (b) El porcentaje de pacientes con menos que (i) 400 y (ii) 50 copias de ARN de VI H- 1\mL (c) El porcentaje de pacientes que tuvieron una reducción de carga vírica desde la línea de base a al menos 0,5 ó 1,0 log-io copias/mL. (d) Para cada paciente, se midió el cambio desde la línea de base en el nivel de células CD4 y CD8. La media de estos valores se muestra en la tabla 2. El nivel celular se midió por citometría de flujo (FACS), que es una técnica estándar.

Tabla 1 : Nivel de células CD4 y nivel de ARN de VIH-1 medio y mediano Como puede verse por la tabla 1, todos los grupos de pacientes empezaron con similares números de células CD4 Tabla 2: Medidas después de 24 semanas Variable Placebo + Maraviroc una vez Maraviroc dos veces Régimen al día + al día + optimizado Régimen Régimen optimizado optimizado reducción de la media -0,97 -0,91 -1,20 de VL (log10 copias/mL) Diferencia de +0,06 -0,23 tratamiento en (-0,53, +0,64) (-0,83, +0,36) la reducción de VL (logio copias/mL) 97,5% intervalo de confianza Resultados Como puede verse a partir de las medidas del pre-tratamiento en la tabla , el nivel mediano de CD4 era menor que 45 células/ L y la carga vírica de la línea de base media era mayor que 5[logi0]cuentas/mL para cada grupo de tratamiento. Como se muestra en la tabla 2, el cambio de carga vírica a partir de la línea basé fue similar para los grupos de maraviroc de una y dos veces al día (-1 ,2 log10) y los grupos placebo (-0,97 log 0). Los sucesos adversos clínicos y de laboratorio, discontinuidades debido a sucesos adversos y muertes se dieron con frecuencia similar en los tres grupos. No hubo casos de linfoma o adenocarcinoma. Hay un aumento clínicamente significativo (y estadísticamente significativo) en el nivel de células CD4 y CD8 en los pacientes que reciben maraviroc tanto una como dos veces al día en comparación con el placebo. Como se muestra en la tabla 1 , los niveles de CD4 de la línea base media para los tres grupos de tratamiento fue menos que 100 mL y ligeramente, aunque no estadísticamente, menor, en el grupo de maraviroc de una vez al día (85 células/ L) en comparación al grupo de maraviroc de dos veces al día (96,4 células/pL) y el grupo placebo (98,6 células/pL). Como se muestra en la tabla 2, el cambio de CD4 medio fue mayor para los grupos de maraviroc de uno y dos veces al día: +59,6 células/ L (una vez al día) y +62,2 células/pL (dos veces al día), comparado con +35,4 células/pL para el placebo. El cambio de células CD8 medio fue también mayor para los grupos de maraviroc +384,5 células^L (una vez al día) y +338,8 células/ L (dos veces al día) comparado con el placebo (+ 50,0 células/ L).Así, hay una diferencia numérica clínicamente significativa en el tamaño de aumento de ambos grupos de maraviroc comparado con el grupo de placebo. Esto muestra que el maraviroc puede darse a pacientes con VIH infectados con una población vírica que usa CXCR4 para inducir un aumento clínicamente significativo en sus niveles de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8 sobre el tratamiento optimizado de base sólo. Esto indica que el maraviroc mejora la restitución inmunitaria de los pacientes con VIH y así puede usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades oportunistas relacionadas con el VIH.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para mejorar la restitución inmunitaria de un paciente infectado con VIH.

2.- El uso de un antagonista de CCR5 para aumentar el nivel de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8; de un paciente infectado con VIH.

3. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad oportunista relacionada con VIH.

4. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según las reivindicaciones 1 ó 2, para el tratamiento de una enfermedad oportunista relacionada con VIH.

5. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según las reivindicaciones 3 ó 4, en el que la enfermedad oportunista relacionada con VIH se selecciona de pneumocistitis carinii, toxoplasmosis, isoporiasis, criptosporidiosis, cadidiasis, criptococcosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, micobacterium tuberculosis, infecciones de micobacterium no tuberculosas, salmonela, citomegalovirus, virus herpes simplex, leucoencefalopatía multifocal progresiva, sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma cervical, demencia por VIH, síndrome de Wasting por VIH, infección respiratoria superior recurrente o persistente, sinusitis, otitis media, meningitis bacteriana, neumonía, sepsis, candidiasis orofaríngeas, diarrea, hepatitis, herpes zoster, leiomiosarcoma, neumonía intersticial linfoide, nocardiosis, varicela diseminada y toxoplasmosis del cerebro.

6. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que antes de la administración del antagonista de CCR5, el paciente tiene un nivel de línea base de CD4 de menos que 200 células/pL

7. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 6, en el que el paciente tiene un nivel de línea base de CD4 de menos que 50 células/pL.

8. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de CD4 del paciente después del tratamiento con el antagonista de CCR5 es más que 50 células/µ?..

9. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de células CD4 del paciente después del tratamiento con el antagonista de CCR5 es más que 100 células/ L.

10. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de células CD4 del paciente después del tratamiento con el antagonista de CCR5 es más que 200 células/ L.

11.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el nivel de células CD4 del paciente después del tratamiento con el antagonista de CCR5 es más que 350 células/µ?..

12. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el nivel de CD4 del paciente se aumenta en más que 60% después del tratamiento con el antagonista de CCR5.

13. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el nivel de CD4 del paciente se aumenta en más que 100% después del tratamiento con el antagonista de CCR5.

14. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el nivel de CD4 del paciente se aumenta en más que 200% después del tratamiento con el antagonista de CCR5.

15. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tiene experiencia en tratamientos.

16.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 15, en el que el paciente con experiencia én tratamientos tiene una carga vírica de menos que 5000 copias/mL.

17.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 15, en el que el paciente tiene una carga vírica de menos que 400 copias/mL.

18. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 15, en el que el paciente tiene una carga vírica de menos que 50 copias/mL.

19. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el paciente con VIH con experiencia en tratamientos está recibiendo un régimen de tratamiento HAART existente que comprende tres o más fármacos de VIH.

20. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente está infectado con una población vírica que usa CXCR4.

21. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 20, en el que la población vírica del paciente contiene más que 2% de virus CXCR4.

22. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 20, en el que la población vírica del paciente contiene más que 5% de virus CXCR4.

23. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 20, en el que la población vírica del paciente contiene más que 10% de virus CXCR4.

24. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 20, en el que la población vírica del paciente contiene más que 20% de virus CXCR4. 25 - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 20, en el que la población vírica del paciente contiene más que 50% de virus CXCR4. 26.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el paciente está infectado con una población vírica de CCR5 trópico. 27. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el paciente está infectado con una población vírica de CCR5 trópico y en el que el paciente tiene experiencia en tratamientos y tiene una baja carga vírica y bajo nivel de células CD4, y el antagonista de CCR5 se da en adición a su terapia de VIH existente para aumentar su nivel de células CD4. 28. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según la reivindicación 27, en el que el paciente tiene una carga vírica de menos que 400 copias/mL y un nivel de células CD4 de menos que 200 células/pL. 29. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antagonista de CCR5 se selecciona de maraviroc, vicriviroc, NCB-9471, PRO-140, 8-[4-(2-butoxietoxi)feniI]-1-isobutil-N-[4-[[(1-propil-1H-imadazol-5-il)metil]sulfinil]fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-1-benzacocina-5-carboxam 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-a2abiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6J-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metilo, 3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabicicIo[3.2.1]oct-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]p¡rid¡na-5-carboxilato de metilo, 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-2-metil-4,5,6J-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo y N-{(1S)-3-[3-endo-(5-lsobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8H fluorofenil)propil}acetamida); y sus sales, solvatos o sus derivados farmacéuticamente aceptables. 30. - El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el antagonista de CCR5 es maraviroc o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 31.- El uso de un antagonista de CCR5 en la preparación de un medicamento para tratar la infección de VIH en un paciente en el que el antagonista de CCR5 está indicado para administrarse sin necesitar que el tropismo vírico del paciente esté determinado previamente. 32.- Un antagonista de CCR5 para usar en el aumento del nivel de células CD4, o CD8, o tanto CD4 como CD8, de un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4. 33. - Un método para mejorar la restitución ¡nmunitaria en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar al paciente una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5. 34. - Un método para aumentar el nivel de células CD4, o CD8, o bien CD4 y CD8 de un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4 que comprende administrar al paciente una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5. 35. - Un método para el tratamiento de una enfermedad oportunista relacionada con VIH en un paciente con VIH infectado con una población vírica que usa CXCR4, que comprende administrar al paciente una cantidad beneficiosa de un antagonista de CCR5.