TW200813048A

TW200813048A - Selective azole PDE10A inhibitor compounds

Info

Publication number: TW200813048A
Application number: TW096124762A
Authority: TW
Inventors: Dennis J Hoover; Kevin G Witter
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2008-03-16
Also published as: AR061846A1; US20080090834A1; WO2008004117A1

Description

200813048 九、發明說明：【發^明所屬控:糊"領域發明領域本發明關於雜芳香化合物。本發明亦有關於作為有效 - 5之磷酸二酯酶（PDE)抑制劑的化合物。本發明也關於 _ PDE10選擇性抑制劑的化合物。本發明另關於包括該化合物的醫藥組成物；以及使用該化合物於治療特定中樞神經系統(CNS)或其他疾病的方法。本發明也關於治療神經退化 ( 性與精神障礙(例如精神病和具有缺失性認知症狀之疾病） 10 的方法。 I：先前技術;1 發明背景鱗酸二醋酶(PDEs)為一群細胞内酵素，涉及將核苦酸 15 環單磷酸腺苷（c AMP)與環單磷酸胍苷（cGMP)水解為其對應之核苷酸單磷酸鹽。該環核苷酸cAMP與cGMP係分別由腺苷酸與胍苷酸環化酶合成，作為數種細胞内訊息傳遞路徑之第二信息子。 cAMP與cGMP功能為細胞内第二信息子，調節許多細 20 胞内處理過程，尤其是在中樞神經系統之神經中。在神經中，此過程包括cAMP與cGMP-依賴型激酶之活化，以及後續蛋白質之填酸化，涉及突觸傳遞之急性調節，以及神經分化與存活。環狀核苷酸訊號之複雜度，由涉及合成與分解cAMP與cGMP之酵素之分子層級歧異度可得知。腺苷酸 5 200813048 環化酶至少有Η)個家族，脈㈣環化酶至少有2個家族，而魏-S曰酶有11個家族。此外，已知不同類型之神經會表現k些無群之多種同功酶(isGzymes)，提供在—特定神經中不同同功酶之功能區分與特異性之良好證據。 5 環狀核苷酸訊號之主要調節機制為磷酸二酯酶-催化性環狀核芽酸代謝。PD_U個已知家族，由21個不同基口、’扁碼。每一基因一般會產生多種分割變異物（splice variants) ’可更進一步造成同功酶之歧異度。pDE家族之特徵為以環狀核苷酸受質特異性、調節機制及對抑制劑之敏 10感度為功能基礎。此外，PDE會在不同臟器有不同表現，包括中樞神經系統。這些獨特之酵素活性與位置之結果為，不同PDE同功酶可具有獨特之生理功能。此外，可選擇性抑制獨特之PDE家族或同功酶之化合物，便可提供特定之治療效果，較少之副作用，或二者皆可。 15 PDE10係定義為一獨特之家族，以一級胺基酸與獨特之酵素活性為基礎。EST資料庫之同源性篩選顯示，小鼠 PDE10A為PDE之PDE10家族的第一個成員（Fujishige et al·， J· Biol. Chem· 274:18438-18445，1999; Loughney，K. et al·， Gene 234:109-117，1999)。嚅齒類之同源物亦已被複製出 20 (Soderling，S. et al·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999)，以及大鼠與人類基因之N-端切割變異物已被辨識出（Kotera，J. et al·，Biochem. Biophys· Res· Comm. 261:551-557，1999; Fujishige，K· et al·，Eur· J· Biochem. 266:1118-1127, 1999)。在各物種之間具有高度同 200813048 源性。小鼠PDE10A1為一具有779個胺基酸之蛋白質，可分別水解 cAMP與 cGMP 為 AMP與 GMP。PDE10 對於 cAMP (Km =0·05 μΜ)之親和性較高於cGMP (Km = 3 μΜ)。然而，對於cGMP之Vmax約為cAMP之5倍大，顯示PDE10為一獨特 5 之cAMP-抑制型 cGMPase (Fujishige et al·，J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999)。 PDE 10家族之多胜肽與先前定義之I>DE家族相較，顯示出序列上之低同源性，並顯示對於某些已知特異於其他 PDE家族之抑制劑較不敏感。美國專利案號6,350,603，在 10 此併入本案以作為參考資料。 PDE10亦獨特地位於哺乳動物中，相對於其他pde家族。PDE10之mRNA僅高度表現於睪丸與大腦中（Fujishige， Κ· et al·，Eur J Biochem· 266:1118-1127，1999; Soderling，S· et al.? Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999; Loughney, 15 K· et al·，Gene 234:109-117, 1999)。這些初始研究顯示在大腦中，PDE10在紋狀體（尾核與背殼）、伏隔核（η· accumbens)，與嗅覺球中表現量最高。最近，更詳細之分析已說明嗡齒類大腦之PDE10 mRNA之表現態樣（Seeger， T.F. et al·，Abst· Soc· Neurosci. 26:345.10, 2000)，與PDE10 2〇蛋白質之表現態樣(Menniti，F.S·，Stick，C.A·，Seeger，T.F·， and Ryan，A.M·，Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain· William Harvey Research Conference ‘石粦酸二酉旨酶s in Health and Disease’，Porto，Portugal，Dec. 5_7, 2001) 〇 7 200813048 各種PDE抑制劑之治療用途已被報導，包括阻塞性肺部疾病、過敏、高血壓、心絞痛、充血性心臟衰竭、憂繫症與勃起障礙(WO 01/41807 A2，在此併入本案以作為參考資料）。使用經選擇之苯並咪唑與相關之雜環化合物治療缺血性心臟病，已被報導，基於抑制pDE相關之cGMp活性。美國專利5,693,652，在此併人本案以作為參考㈣。美國專射請公開案號2G_32579，係揭示選擇性删0抑制劑 10 15 與精神性病症之方法。特 ’一、二神！性病如人格分裂症、妄相=，該方法相關於精神性疾焦慮與強迫症；運動;ft㈣發精神病；焦慮症，如可用- PDE10抑制劑來治療的 …莫丁頓氏症。 2005/5120514。 “ ’、、應症被敘述於 w〇所有先前提及之車1 作參考用。㈣專财魅的教此併入當 L· ^ 發明概要 20

本發明提供式I 之化合物， 200813048

以及其之醫藥上可接受的鹽類；其中N、W、X、Y和Z—起形成一 5員雜芳香環； W、X和Z係獨立地選自碳與氮所組成之群； 5 Y係選自CR2()、N、N(0)、NR21、S和0所組成之群；前提是W、X和Z中至少兩種係碳或W、X和Z中至少一種係碳且Y係CR2G ; R1係選自下列所組成之群，包括苯基、一 5至6員雜、芳基、萘基、一熔接至一 5至6員雜芳香環的5至6員雜 • 10 芳基、一、溶接至5至6員雜芳香環的苯基、一、J：容接至苯的5 至6員雜芳基、一熔接至5至7員環烷的苯基、一熔接至5 至7員環烷的5至6員雜芳基、一熔接至5至7員雜環烷的苯基以及一熔接至5至7員雜環烷的5至6員雜芳基，其中該雜芳香環、雜芳基和雜環烷獨立地包含1至4雜原 15 子，該雜原子獨立地選自0、N和S組成之群；且其中該熔接基之該苯基與雜芳基係直接鍵結至X;且其中R1係任 9 200813048 :地以1到3取代基所取代，該取代基獨立地選自羥基、肖基氧代和R組成之群；其中該取代基之一係更可任意地選自R3a組成之群；其中每一 R3係獨立地選自卤素、氰基、甲醯基、胺基 5甲醯基、、胺基、（Ci_C6)·、環丙基、（a?)環烧基-(CrCs)燒基、氛基·(〇ι<：4)烧基、_〇Rl3、經基烧基、R130-(Cl-C推基、η·%%)烧基、經基瓜{6) 烷氧基、R13〇-(CrC6)烷氧基、胺基_(C2-C6)烷氧基、 R13r14n-(c2-c6)烷氧基、羥基 _(C2_C6)烷基 _N(Rl4)、 !〇 R130-(C2-C6)烧基-N(R14)，基-(Cl_c6)烧基·8、κ13〇-((：ι{6) 烷基-s_、-SR13、_S(0)R13、_s(〇)2Rl3、_s(〇)2NH2、 -S(0)2NR13R14、-C(=0)R13、-〇c(=〇)H、-〇C(=〇)R13、 -00(=0)0^3、_C(=0)〇Rl3、羧基（Ci C4)烷基、 R130C(=0)-(CrC4)烷基、胺甲醯基 _(CrC4)烷基、 15 R13R14NC(=0)-(CrC4)烷基、魏基 _(Cl_C4)烷氧基、 R130C(=0)-(CrC4)烷氧基、胺甲醯基_(Ci_C4)烷氧基、 R13R14NC(=0)-(CrC4)烧氧基、胺基 _(Cl_C6)烧基、 R13R14N-(CVC6)烧基、Ri3RMN_(C2-C6)烧氧基、 -c(=o)nr13r14， -0C(=0)nh2 、 -oc(=o)nr13r14 、 20 -N(R14)C(=0)H、-N(R14)C(=0)R13、苯基-A-、5 至 6 員雜芳基-A-、苯基-(AKCVCa烧基）和5至6員雜芳基 -(A)m-(Ci-C4烧基)所組成之群，其中該苯基和雜芳基係任意地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自_素、三氟甲基、經基、氰基、氰基-(CVC4)烧基、_R13、-〇R13、 10 200813048 羥基-(Ci-C6)烧基和R OJCVC；6)烧基；且其中該燒基、環烧基、環烧基-燒基和烧氧基係任意地且獨立地以1至5銳原子所取代；其中A獨立地為〇或S;且其中㈤獨立地為選自0或1 ; 5 其中每一 R3a獨立地為（cvc：7)環烷基、（c2_c6)烯烴基、（C2-C6)炔烴基、-NR13R14、苯基、5至6員雜芳基、或包含1至3個選自N、0和S雜原子的4至6員雜環基；其中該環烷基、烯烴基、和炔烴基係任意地且獨立地以丄 # 至3個氟原子取代；且其中該苯基、雜芳基、和雜環基係 10 任意地以1至3個取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、氰基、氰基_(CrC4)烷基、R13、_〇R13、羥基-(CVC6)烷基、和r13o-(cvc6)烷基；其中每一 R13係獨立地選自（CrC6)烷基、（cvc7)環烧基和（C3_C7)環院基-(C1-C3)烧基組成之群；其中該烧基、 15 環烧基和環烧基-烧基-係任意地且獨立地以1至5個氟原、了所取代； ( 其中每一 R14係獨立地選自Η、（CrC5)烷基、 • 烷氧基、（CVC5)環烷基和（CVC5)環烷基-(CVC3)烷基組成之群，其中該烧基、烧氧基和壞烧基係任意地且獨立地以1 20 至3個氟原子取代；或任意地R13和R14 —起與他們所接附的氮去形成一 4至6員雜環，包含丨至3個選自N、0和S的雜原子；其中該雜環可任意地以1至4取代基所取代，該取代基係獨立地選自氟、（CrC4)烷基和（CrC4)烷氧基；且其中i至2 11 200813048 個該取代基可更可選自羥基、氧代和三敦甲基；自苯基、-5至6員㈣L—炼接至 5到ό員雜芳香環的5至6員 5 10 岙〜熔接至5到6員雜芳 2的本基、和-_至苯的5至6員雜芳基所組成之群； ”中該雜芳基和雜芳香環，每—係獨立地包含ι至3個獨立_自Ο、N、和S所組成之群的雜原子；且其中該溶接基的苯基和雜芳基係直接鍵結至z ; 且其中R2係任意地以i至3個取代基取代，其中一取代基可選自齒素、OH、CN、胺基、Rl5、羥基_(c]_C4) 院基 R 0-(CVC2)院基、氰基_(c〗-c4)燒基、_〇Ri5、_sr15、 -S〇2R15、和-NR15R16、组成之群；且其中i至2取代基可獨立地選自幽素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基和三氟甲基；其中每個R15係獨立地選自（CVC4)烷基、（C2_C4)烯烴 15基、環丙基和環丙基甲基所組成之群，可任意地且獨立地以1至3氟原子取代； R16係Η、（CrC3)烷基或(CrC3)烷氧基； R20係選自H、NHR13、（C2-C6)炔烴基和R3所組成之群； R21係選自Η、（CrC6)烷基、（C3-C5)環烷基-(CVC3)烷基、（C2-C6)烯烴基、（C2-C6)炔烴基、氰基-(CrQ)烷基、羥基、-OR13、羥基_(CrC6)烷基、R^CKCrQ)烷基、R^S-CCVCe) 烷基、羥基_(CrC6)烷氧基、R13CKCrC6)烷氧基、胺基 _(C2-C6)烧氧基、R13R14N-(C2_C6)烧氧基、-S(0)2R13、 12 200813048 s(o)2nr13r14、_s(0)2Nh2，羧基 _(Crc4)烷基、 R130C(=0)-(CrC4)烧基、R13R14NC(=0)-(CrC4)烧基、胺曱醯基-(CrC4)烧基、羧基-(Cl-c4)烷氧基、RUoctOHCVCO 烧氧基、胺甲醯基-(CVC4)烷氧基、RnRMNCeOHCVQ：) 5烧氧基、胺基-(cvc6)烷基、r13r14n-(c2-c6)烧基、胺基 -(c2-c6)烷氧基、r13r14n-(C2-C6)烷氧基、-〇c(=〇)NR13R14、苯基_A_、5至6員雜芳基-A-、苯基-(A)m_(crc4烷基）、和雜芳基_(A)m-(CrC4烷基）所組成之群；其中該苯基或雜芳基係任意地以1至3取代基取代，該取代基係獨立地選自 10 鹵素、氰基、氰基-(CVC4)烷基、R13、Of、和 r13〇_(Ci_C6) 烷基；且其中該烯烴基、炔烴基、烷基或烷氧基係任意地以1至3氟原子取代； E、F、G、J與他們所接附的二碳一起形成一 6員芳香或雜方香環； 15 其中E係選自N、N(O)、和CR4 ;其中R4係選自H、 A素、甲基、_〇h和-NH2所組成之群； F係選自N、N(O)、和CR5 ; G係選自N、N(O)、和CR6 ; J係選自N、N(O)、和CR7 ; 20 其中r5、R6、和R7係獨立地選自η、鹵素、氰基、罗工基、fe：基、（CrC4)烧基、環丙基、環丙基甲基、經基元基（CfC3)烧氧基、（CVC3)烧基胺基、和二烧基胺基所組成之群；其中該烷基和烷氧基係獨立地且任意地以1至3氟原子取代； 13 200813048 L、M、Q、T、TT、4i '7 L係石炭或氮；° —起形成""芳香或-雜芳香環； η係0或1 ; 其中當η係〇時，目丨丨λ/Γ ^ 、、Q、u和v係獨立地選自^、 5 Ν、Ο和S所組成之群；且、當η係1時，則Μ 和氣所組成之群；Q、T、_V係獨立地選自碳田存在有R、R9、Rll和Rl2時，其等經基、魏、叙群； “Η 10 當存在有R1G時，JL孫、Μ ώ 和RV斤組成之群/其係選ΙΗ、窥基、石肖基、職13 或可任意地將R8_M 9 — 將 R8·叫R9,用被用來去形成另一環；起 15 或任意地當η係〇時，R9 〇 u 一環； "Q"U"R 一起被用來去形成一環或任意地當時，R9_Q_T_R1。—起被用來去形成 20 MAR —起被用來去形成-環且R'T-U-R11 -起被用來去形成另一環； R8'M'Q"R9 ' RI1'U-V-RI2 ' R9-Q-U^n ' 環或雜严的^或^ -T_U-Rl1形成之環，係5至7員碳環的 := 中該雜環的環獨立地包含1至卿， '、kN、〇和S所組叙群；且射料環可任意 14 200813048 地以1至3取代基所取代，該取代基係選自_素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、羥基、（CrC3)烷基、環丙基、環丙基甲基、（CrC3)烷氧基、（CrC3)烷基硫代、羥基-(CrC3)烷基、（CVC3)烷基硫代-(CVC2)烷基)和(CrC3)烷基硫代(cvc2) 5 烷基）；其中該烷基和烷氧基可任意地且獨立地以1至5氟原子所取代；且其中當環係由W、X、Y、Z、以及W和Z接附的氮所形成時，該環係選自b、c、f和i所組成之群；

10 然後2或更多個由R1、R2、以及一由L、M、Q、（T)n、 U、和V所形成之環所組成之群必須為雜芳基。本發明的一實施例包括式I之化合物，或其之醫藥上可接受的鹽類，其中由W、X、Υ、Ζ、以及W和Ζ接附上 ( 的氮所形成的環(此後稱為“WXYZ環”） X R1 w-x Ν〇> 係選自a、c、d、e、f、g、h和i所組成之君_ ; 15 200813048

a b

c

e

h g 該式I之WXYZ環也可選自a、c、d、e、f、和g;

5 該WXYZ環也可被定義成W、X和Z係碳且Y係 NR21。該WXYZ環也可被定義成W和Z係碳，X係氮，且Y係CR20。本發明也包含式I之化合物，其中由l、m、q、（t)、 U、和V所形成之群，以及所接附的取代基，（此後稱為 10 “LMQ(T)nUV 環，，）； 16 V200813048 -R8 可為-單壞的、雙環的、或三環的環或環系統。 5 該LMQ(T)nUV環可為一單環的環，其中M Q u、和V係獨立地選自碳和氮所組成之群；R8、R9、r1i、和 R12,當存在時，係獨立地選自H、羥基、石肖基、r3、和R3a 所組成之群，且R1G，當存在時，係選自H、祕、石肖基、 NHRl3、與R3所組成之群。 10 15 該LMQ(T)nUV環可為一雙環的環，其中r8*q R9 :起被用來絲成-環；Rn和r12，當存在時，係獨立地，自Η、羥基、頌基、尺3和R3a所組成之群；且其中Ri〇，田存在時，係選自Η、經基、硝基、NHRl3、和r3所組成之=或任意地當„係〇時，以·^,—起被用來去形 =-¾ ;且以和R12,當存在時，係獨立地選自H、羥基、 ^基、=和Rh所組成之群；或任意地當n係i時， Q T R 一起被用來去形成一環；R8、R11、和R12，當存在時，係獨立地選自Η、羥基、硝基、R3、和R3a所組成切；其中該環係5至7員碳環的環或雜環的環；其中該 4衣的％包含1至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和s 、且成之群’且其巾該等環可任意地以丨至3取代基所取弋忒取代基係獨立地選自_素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、經基' (CVC诚基、環丙基、環丙基甲基、（C, 17 20 200813048 烷氧基、（CVC3)烧基硫代、經基_(CVC3)院基、（c⑹烧基硫代-(Ci-C2)烷基、和(CrC3)烷基硫代(Ci_c2)烧基所組成之群；其中該烧基和烧氧基可任意地以i至5氣原子取代。該LMQ⑺nUV部份也可如此段中定義，但其中RS抓Q_R9 5 -起被用來去形成-6員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含1至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和s所&且成之群；且其中該環可任意地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自齒素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、經基、（ca)烧基、環丙基、環丙基甲基、（c，院氧基、 1〇 _烧基硫代、經基_(CrC3)烷基、％錢基硫代祕；其中該院基和烧氧基可任意地且獨立地以1 i 5氟原子取代；Rll和 R12,當存在時，係獨立地選自H、_H、R3和R3a 所組成之群；以及Rl°，當存在時，係選自Η、麟、石肖基、 15 NHR13、和R3所組成之群。該LMQ⑺nUV環可為三環的環，其中R8抓㈣一起被用來去形成-環且R"翁Rl2—起被用來去形成另一 20 環;或：意地當·時，〜士9-起被用來去形成一環且R'T-U-RH —起被用來去形成另一環。小成 2發明的另一方面，式MR2可㈣下列的取代基在一實施例中，R2係選自一 5至6員包含4 3雜々子的 ί芳基，該雜原子獨立地選自〇、n、和s所組成之== 係㈣如至3取代絲代；其巾-取代基可選自、 UH、CN、胺基、R、絲必⑽絲、w(㈣） 18 200813048 烷基、氰基-(CrC4)烷基、OR15、SR15、S02R15、和 NR15R16 所組成之群；且其中1至2取代基可獨立地選自豳素、甲基、乙基、η-丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、和三氟甲基。在另一實施例中，R2係選自吼啶基和一 5員雜芳基 5所組成之群，該5員雜芳基包含1至2雜原子，係獨立地選自Ν、0、和S ;且其中該群可任意地以1至2獨立地選自氯、氟、或甲基的取代基所取代。在另一實施例中，R2 係選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、2_吡啶基、和3_吡唆基所組成之群；且其中該群可任意地以1至2獨立地選自氣、 10 氟、或曱基的取代基所取代。本發明包含式I之實施例，如上所定義；其中式j之任一部分，此中所定義（即WXYZ環、LMQ(T)nUV環、R2 等等），可以任一數量或任一方法結合，沒有限制，以達成本發明之更進一步的實施例。例如一實施例可能包含式j 15之化合物，其中該LMQ(T)nUV環係雙環的，且其中該 WXYZ環係選自上述所定義的一種可能性。如另一範例，一實施例可能包含式I之化合物，其中一種此中所定義之 WXYZ環可與一種此中所定義之R2結合。然而另一實施例的範例可包含式I的化合物，其中一種該WXYZ環(如此 20中所定義），可與一 LMQ(T)nUV三環的環，以及一種此中所定義之R2結合。本發明之另一實施例係關於一式I之化合物，其中該 WXYZ環係選自a、c、d、e、f、和g所組成之群； 19 200813048

、R20

sn^R20 R2 d A R1ΝγΝ R2 r R2 f 5 15 或其之醫藥上可接受的鹽類。 χ /發明之另—實施例關於-式I的化合物，其中w、本發且/為NR21;或其之醫藥上一碳，=貫施例關於式W化合物，其中…為 -見且Y為CR2〇 ;或其之醫藥上可接受的鹽類。上τ垃發明之另—實施例關於一式1的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，JL中R8 Μ 9 ▲ 12 /、巾R_M々R —起被絲去形成一心r3/r ’當存在時，係獨立地選自H、·、確基、馳成之群；且其中6當存在時，係選自H、。日:^基NHR、和R3所組成之群；或任意地當n係，’ R -Q-u-r11 ―起被用來去形成—環；且尺8和Ri2，當存在日τ ’係獨立地選自H、羥基、确基、r3、和R3a所組成之群；或任意地當“系i時，r9_q_t_r1。一起被用來去形成—環；r8、r11、和R12,當存在時，_立地選自H、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群；其中該環係5至7 員碳環的環或雜環的環；其中該雜環的環包含1至4雜原子’係獨立地選自N、〇、和S所組成之群；且其中該等環 g 了任意地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自 _素、氧代、氰基、曱醯基、胺基、羥基、（CVC3)烷基、環丙基、環丙基曱基、（CrC3)烷氧基、（Ci-C3)烷基硫代、 20 20 200813048 經基-(Crc3)燒基、（Ci_c3)烧基硫代_(Ci_c2)烧基、和(c广烧基硫代(CVC2)烷基所組成之群；其中該烷基和烷氧基可任意地以1至5氟原子取代。本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥 5上可接受的鹽類，其中R8_M-Q-R9 —起被用來去形成一 6 員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含1至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和S所組成之群；且其中該環可任意地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自豳素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、羥基、（Cl_C3)烷基、環丙基、 10環丙基甲基、（CrC3)烷氧基、（crC3)烷基硫代、羥基_(Ci_c3) 烧基（CVC3)：)^基硫代-(Ci-C2)烧基、和（C「C3)燒基硫代 (Ci-C2)烷基；其中該烷基和烷氧基可任意地且獨立地以1 至5氟原子取代；Ru和Rn，當存在時，係獨立地選自Η、羥基、硝基、R3和R3a所組成之群；R1G，當存在時，係選 15自Η、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成之群。本發明之另一實施例關於一式ί的化合物或其之醫藥 ^可接受的鹽類’其+ R2係-包含！至3雜原子之5至6 員雜芳基，該雜原子係獨立地選自〇、N、和S所組成之群；其中R2可任意地以1至3取代基所取代；其中一取代基可 20選$自齒素、OH、CN、胺基、π、歸_(Ci_c4)絲、 fCKCVCO 烧基、氰基-(CVC4)烧基、0Rl5、SRl5、ςη D15 和卿所組成之群;且其中丨至2取代基二自齒素、曱基、乙基、η-丙基、甲氡基、乙氧基、二氣甲基、和三氟甲基。 21 200813048 本發明之另-實施例關於_式〗的化合物或其之醫藥上可接㈣龍’其巾R2係選自_基和_ 5 M雜芳基所組成之群，該5員雜芳基包含i至2雜原子，係獨立地選自N、〇、和S;且其中該群可任意地以丨至2獨立地選自 5 氣、氟、或甲基的取代基所取代。本發明之另一貫施例關於一式j的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R2係選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、定基定基所組成之群；且其中該群可任意地以1至2獨立地選自氯、氟、或甲基的取代基所取代。 10 本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中該WXYZ環係選自a、c、d、e、f、和g所組成之群；如上所述；其中R2係一包含1至3雜原子之5至6員雜芳基，該雜原子係獨立地選自〇、N、和s 所組成之群；其中R2可任意地以丨至3取代基所取代；其 15中一取代基可選自鹵素、0H、CN、胺基、Ri5、羥基-(Cl_c4) 燒基、R15〇-(CrC2)烧基、氰基院基、〇r15、SRi5、 S〇2R15、和NR15R16所組成之群；且其中i至2取代基可獨立地選自_素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、一氟甲基、和三氟甲基。 20 本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中該WXYZ環係選自a、c、d、e、f、和g所組成之群；如上所述；其中R8_M_q_r9〆起被用來去形成一環；R11和R12,當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和尺3"所組成之群；且其中RlG，當存在時， 22 200813048 係選自Η、羥基、硝基、NHR13、、和R3所組成之群；或任

%係碳壤的環或雜環的環；其中該雜環的環包含1至原子，係獨立地選自N、0、和s所組成之群；且其中^ 環可任意地以1至3取代某阱说A A u Μ _ ..

烷基、（CrC3)烷基硫代-(CVC2)烷基、和（(να)烷基硫代 (CrC2)烷基；其中該烷基和烷氧基可任意地且獨立地以工至5鼠原子取代。 -(Ci-Cs) 本發明之另一貫施例關於一式〗的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R8-M-Q_R9 —起被用來去形成一 % ; R11和R12，當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、 R3、和R3a所組成之群；且其中Ri◦，當存在時，係選自H、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成之群；或任意地當n係〇〇 4，RlQ-U-R11 —起被用來去形成一環；且r8和Rl2，當存在時，係獨立地選自Η、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群’或任思地當n係1時，r9_q_T_r1〇一起被用來去形成 —% ; R8、R"、和R12，當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群；其中該等環係5至7 23 200813048 員碳環的環或雜環的環；其中該雜環的環包含1至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和S所組成之群；且其中該等環可任意地以1至3取代基所取代，該取代基係選自鹵素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、羥基、（Crc3)烷基、環丙基、 5環丙基甲基、（匕<:3)烷氧基、（eve：3)烷基硫代、羥基_(Ci_C3) 燒基、（Cl<：3)烷基硫代-(CrC2)烷基、和（CVC3)烷基硫代 (q-C2)烧基；其中該烷基和烷氧基可任意地且獨立地以1 至5氟原子取代；其中R2係一包含1至3雜原子之5至6 貝雜方基’邊雜原子係獨立地選自〇、N、和s所組成之群； 1〇其中R2可任意地以1至3取代基所取代；其中一取代基可選自鹵素、0H、CN、胺基、R15、羥基-(crC4)烧基、 R15o-(cvc2)燒基、氰基_(c「c4)烧基、0Rl5、SRl5、s〇2Rl5、和NRl5Rl6所組成之群；且其中1至2取代基可獨立地選自鹵素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲 15基、和三氟甲基。本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中該WXYZ環係選自a、c、d、e、f、和g所組成之群；如上所述；其中R2係一包含1至3雜原至6貝雜方基，该雜原子係獨立地選自〇、N、和S 20所組成之群；其+ V可任意地以i至3取代基所取代；其中一取代基可選自鹵素、0H、CN、胺基、r15、羥基-(Ci_c4) 烷基、R 〇-(CrC2)烧基、氰基-(CrC4)院基、OR15、SRl5、 S〇2R15、和NR15R】6所組成之群；且其中i至2取代基可獨立地選自齒素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、 24 200813048 二氟甲基、和三氟甲基；其中r8 成-環；r%r12,當存在時起被用來去形硝基、R3、和+ '、蜀立地選自H、羥基、和R戶斤組成之群；且其中_，選自H、羥基、硝基、NHr13 田才，係 5 10 15 地當η係0時，r9-Q-u-r11 —起被用來斤Γ开成成之群;或任1 和1"2,當存在時，係獨立地選自H、〜t肖一心所組成之群；或任意地當n#ia±=9力基:、和用來去形成-環；r8、ru r12 T QT_R 一起被選自《、絲m時’係獨立地雜環的環;其中該雜環的環包含彻可任意地以1至成之群；且其中該等環氧代、氰基代土所取代，該取代基係選自齒素、環丙A甲I醯基、胺基、羥基、（CVC3)烧基、環丙基、咏丙基甲基、^ 3)烷氧基、（CVC3)烷基硫代、羥基_(Ci_c3) (7c )^C3)烷基硫代_(CVC2)烧基、和（Cl_C3)燒基硫代中5亥烧基和烧氧基可任意地且獨立地以1 至5氟原子取代。本發明之另一會 I知例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，发士丹中垓WXYZ環係選自a、c、d、e、f、*2 2〇所組成之群· Λ ’如上所述；其中r8-m-q-r9 —起被用來去形、員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含1至4 雜^子，係獨立地選自N、〇、和s所組成之群；且其中該班可任心地以丨至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自齒素、氧代、氰基、甲酿基、胺基、祕、（CrC3)燒基、 25 200813048 環丙基、環丙基甲基、（CVC3)烷氧基、（crc3)烷基硫代、羥基-(cvc3)烷基、（Crc3)烷基硫代-(CVC2)烷基、和(Cl_c3) 烧基硫代(CrC2)烷基；其中該烷基和烷氧棊可任意地且獨立地以1至5氟原子取代；R11和R12，當存在時，係獨立 5 地選自Η、經基、石肖基、R3和R3a所組成之群；Rio，當存在時，係選自H、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成之群。一更佳的實施例包括式I之化合物，如此段中所定義，其中R2係選自吼啶基和一 5員雜芳基所組成之群，該5員雜芳基包含1至2雜原子，係獨立地選自N、〇、和s ;且其 1〇中該群可任意地以1至2獨立地選自氣、氟、或甲基的取代基所取代。本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R8-M-Q-R9—起被用來去形成一 6 員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含1至4雜原子， 15 係獨立地選自N、0、和S所組成之群；且其中該環可任咅地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自_素、氧代、氰基、曱醯基、胺基、羥基、（CVC3)烷基、環丙基、玉衣丙基甲基、（C1-C3)烧乳基、（C1-C3)烧基硫代、經基燒基、（C1-C3)烧基硫代-(C1-C2)烧基、和（c^c：3)垸基硫代 20 (C^C：2)炫基；其中該烧基和炫氧基可任意地且獨立地以i 至5氟原子取代；R11和R12,當存在時，係獨立地選自Η、羥基、硝基、R3和R3a所組成之群；R1G，當存在時，係選自Η、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成之群；其中w和 Z係碳；X係氮；Y係CR20 ;且R2係選自定基和一 5員 26 200813048 雜方基所組成之群，該5貝雜方基包含1至2雜原子係獨立地選自N、〇、和S ;且其中該群可任意地以丨至2獨立地選自氯、氟、或甲基的取代基所取代。本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥 5上可接受的鹽類，其中r8-m-q-r9—起被用來去形成_ 6 員务香環或雜芳香環；其中该雜务香環包含1至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和S所組成之群；且其中該環可任音地以1至3取代基所取代，該取代基係獨立地選自_素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、羥基、（Cl_C3)烷基、環丙基、 10王衣丙基甲基、（CVC3)炫乳基、（Ci_C3)烧基硫代、經基烧基、（C1-C3)烧基硫代-(cvC2)烧基、和（c^-C3)燒基硫代 (Ci-C2)烧基；其中該炫基和烧氧基可任意地且獨立地以1 至5氟原子取代；尺11和R12,當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3和R3a所組成之群；r1g，當存在時，係選 15自H、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成之群；其中…和 Z係碳；X係氮；γ係cr2G;且R2係選自噻吩基、嗟嗤基、心坐基、2-η比σ定基、和3 - °比σ定基所組成之群；其中該群係任意地以1至2取代基取代，該取代基獨立地選自氯、氟、或曱基。 20 本發明之另一實施例關於一式I的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中Μ、Q、U、和V係獨立地選自碳和氮所組成之群；R8、R9、Ru、和R!2，當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群；以及R10，當存在時，係選自Η、羥基、硝基、NHR13、和R3所組成 27 200813048 、f 之群；且其中該WXYZ環係選自a、G、d、e…成其組成之群;如上所述。另一實施例包括式！之牝含物X，之面某上可接受的鹽類，如此段中所定義，但其中和Z係碳且γ係NR2i。 $ 5 10 15 20 在醫’、本發明之另一實施例關於一式I的化合物戒广^ 6 上可接受的鹽類，其中R2係一包含i至3雜原孑厶_ · 貝雜方基，该雜原子係獨立地選自〇、N、和S所、组成其中R2可任意地以1至3取代基所取代取代基^ 選自鹵素、OH、CN、胺基、R15、羥基-(Crc4)烷基、 Rl5〇-(CVC2)烧基、氰基-(CVC4)院基、〇Rl5、SR15、S〇2r15、和NR R16所組成之群；且其中1至2取代基可獨立地選自鹵素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、和三氟甲基；以及R8-M-q-r9 —起被用來去形成一環且Ru-U_v-R12-起被用來去形成另—環；或任意地當n係 1時，R8-M_Q-R9 —起被用來去形成一環且一起被用來去形成另一環；其中該WXYZ環係選自a、c、d e f、和g所組成之群；如上所述。另一實施例包括式I 之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，如此段中所定^，但其中W、X、和z係碳且γ係NR21。、本發明之另-實施例關於一式；!的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中E、F、G、和j係碳；其中e、 G、和J可任意地且獨立地以氟、氣、或甲基取代；％和係碳；X係氮；Y係CR'其中r2〇係氣或南素；r2^ 自嗟吩基、嗟嗤基"惡唾基、2令定基、^ 比唆基所= 28 200813048 成之群；其中R2係任意地以1至2取代基取代，該取代基選自氟、氯、和甲基；R8_M_q_r9 —起被用來去形成一 6 員芳香喊雜芳香環；其中該雜芳香環包含丨至4雜原子，係獨立地選自Ν'0'和s所組成之群；其中該環可任意地 5 以1至3取代基取代，該取代基選自鹵素、氧代、氰基、甲醯基、胺基、減、（CVC樵基、環丙基、環丙基甲基

10 15

20 (cvc3)院氧基、（Cl-C3m基硫代、經基_(cvc挑基、仏〇烷基硫代-(CVC2)烧基、與(Cl_c姐基硫代((：Λ)烧基；其中該烧基㈣氧基可任意地以i i 5氟原子取代；r11和 R12,當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和RSa 所組成之群；R1G，當存在時，係選自H、羥基、硝基、nhr]3、和R3所組成之群。本發明之另_態樣包括式τ的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，如此段中所定義，其中讀、〇。本發明之再另-態樣包括式！的化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，如此段中所定義，其中_〇且其中Rl係選自 t定基、做基、和苯基所組成之群；其中R1係任意地以 1至3取代基取代，該取代基係獨立地選自_素、^ 烷基、和（CrC3)烷氧基所組成之群。本發明之另-實施例關於一式！的化合物或其之醫藥上可接受的Μ ’其中R1係、喊基任意地以—個或二個取代基取代，該取代基獨立地選自（Ci_C5)院基和幽素；尺2係嗟唾基、射基、«吩基，可任意地以丨或2獨立地選自甲基、氣、和1之取代基取代；E、F、G、和；係碳； R4 R5、R6、和R7係獨立地選自氯、幽素、和甲基所組成 29 200813048 之群；L係氮；η係0 ; V係碳；U係碳或氮；R8-M-Q_R9 一起被用來去形成一 6員芳香環或雜芳香環；任意地以一個或二個取代基所取代，該取代基獨立地選自i素、氰基、 (CVC4)烷基、和（crc3)烷氧基所組成之群；且其中該雜芳 5 香環包含一個氮原子；R11係不存在或選自氫、鹵素、（Q-C5) 烷基、CF2H、CF3、CF2CF3、氰基、和（(VC5)烷氧基；R12 係選自氫、鹵素、（CVC5)烷基、CF2H、CF3、CF2CF3、氰基、（crc5)烷氧基、（c3-c7)環烷基、（c3-c7)環烷基-(crc3) 烷基、（Q-C3)烷氧基-(crc3)烷基、苯基、吼啶基、苯氧基、 10 吼啶氧基、苄基、和吼啶基甲基所組成之群；其中該苯基、 °比σ定基、苯氧基、°比σ定氧基、节基、和σ比唆基甲基可任意地以1或2取代基取代，該取代基係獨立地選自i素和甲基。另一實施例包括式I之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，如此段中所定義，其中W和Z係碳；X係氮；且Y 15 係 CR20。式I化合物的特定範例包括下列： 1-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-(2-噻吩基)-1Η_咪唑-2-基）苯基）_1H-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基）苯 20 基）-1H-d比洛並[2,3-b]°比咬， 1-(4-(1,4-二（2-噻唑基）-1Η-咪唑_2_基）苯基）_1H-吼咯並[2,3-b]n&^， 1-(4-(4-(吼啶-2-基）_1_(嘧啶-5-基）-1H-咪唑-2-基）苯基）-1Η-π&洛並[2,3-b]4b°定， 30 200813048 1-(4-(1-(2-甲基吼啶-4-基）·4·(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基比咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(1-(6-曱基ϋ比17定-3-基）-4-( °比σ定-2 -基）-1H- 口米 ϋ坐-2_ 基）苯基)-1Η^比咯並[2,3-bh比啶， 5 1-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(吡啶-3-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4·(1-(6·(1Η·咪唑-1-基）口比啶-3-基）-4-(。比啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， ' 1-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑 10 -2·基）苯基)-1 Η-σ比鳴►並[2,3-b] ^比ϋ定， Ν，Ν-二甲基-2-(1_(4-(4_(。比啶-2-基）_1_(吼啶 _3_ 基）-1Η_ 咪唑-2-基）苯基)_1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-3-基）乙胺， 1-(3-氟-4-(4-(吡啶-2·基)-1_(吡啶-3-基)-1Η·咪唑-2-基) 苯基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 15 1-(2-甲基-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4·(吡啶-2-基）-1Η- 咪唑-2_基）苯基)·1Η_吼咯並[2,3-b]吼啶， ^ 1-(3•甲基-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η- - 咪唑-2-基）苯基)-1Η·吼咯並[2,3-b]吼啶， 1 -(4·(4_(°比咬 _2_ 基）_ 1 _(1 - ί哀氧-°比σ定-3 _ 基）-1H-17米 σ坐-2_ 20 基）苯基)-1Η·ϋ比嘻並[2,3-13]°比°定’ 1-(4-(1-(1- ί哀乳-6-甲基ϋ比咬-3-基）-4-(1 _ ί哀氧-〇比唆-2-基)_1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚， 1-(4-(1-(6-曱基。比〇定-3-基）-4-( 1 _ ί哀氧-0比咬-2 -基）-1 H_ 咪唑-2_基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吡啶， 31 200813048 9-[4-(4- °比σ定-2-基-1-π比ϋ定-3-基-1H- 口米唾-2_基）苯基]-5,7,8,9-四氫硫代吼喃並[3’，4’:4,5]呢咯並[2,3七]吼啶， N，N-二甲基（1-(4_(4-(吡啶-2-基）-1-(吡啶-3-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)·1Η· 口比咯並[2,3_b]。比啶-3-基）甲胺， 5 9-(4-(4-(吼啶-2-基）-1 -(吼啶-3-基）-1H-咪唑-2-基）苯基)-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚， 5 -氯-1-(4-(4-( 口比σ定-2·基）-1-(6-甲基。比ϋ定-3-基）-1H- 口米唑-2_基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 5-氣-1 -(4·( 1 -(6·甲基 °比σ定-3-基）·4-(σ比17定·2-基） 1H-口米 10 唑-2-基）苯基)_1Η_吡咯並[2,3-b]吡啶， 5-甲基-1-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基）-4-(u比啶-2-基）-1Η-咪唑-2_基）苯基)·1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1_(4·(1·(吼啶-3-基）-4-(2-噻唑基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）-1Η·吼咯並[2,3-b]吡啶， 15 1-(4-(1-(吼啶-2-基）-4-(2_噻唑基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1_(4·(1-(吼啶-4-基）-4-(2-噻唑基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-(嘧啶-5-基）-4-(2-噻唑基）-1Η-咪唑-2-基）苯 20 基）-1Η-σΛ洛並[2,3七]°比°定， 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基) 苯基)·1Η_。比咯並[2,3_b]吼啶， 1_(4·(1-(2甲基。比啶-3-基)-4_(2_噻唑基)-1Η_咪唑-2-基) 苯基)_1H-吼咯並[2,3_b]吼啶， 32 200813048 1-(4-(1-(6-甲氧基。比啶-3-基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-lH-u比咯並[2,3-b]吼啶， 5-(2-(4-(1Η-吼咯並[2,3-b]。比啶_1_基）苯基）-4-(2-噻唑基)-1Η·咪唑-1_基)_N，N_二甲基吡啶-2-胺， 5 2-(4-(2·(4-(1Η-η比咯並[2,3-b]吼啶-1-基）苯基）-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-1-基）苯基)-N-甲基乙胺， 1-(4-(1-(6-(三氟甲基）吼啶-3-基）-4-(2-噻唑基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， (4-(2-(4-(1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-1-基）苯基）-4-(2-噻唑 10 基)-1Η-咪唑-1-基）苯基)-N-甲基甲胺， 1_(4-(1_(6_嗎啉代吡啶-3-基）-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1_(4-(4_(。比啶-2-基）-1卜比啶-3-基）-1Η_咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲唑， 15 1-(4-(4-( 口比啶-2-基）-1-(吼啶-3-基）-1Η-咪唑-2·基）苯基)-1Η-吲哚， 7-氟-1-(4-(4十比啶-2-基比啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基) 苯基)-1Η-吲哚， 4,5,6,7-四氟-1-(4-(4-(吡啶-2·基)-1-(吡啶-3-基)-1Η_ 咪 20 唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚， 4-氯-1-(4-(4-(吡啶-2-基)_1-(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚， 1 -(4-(4-(。比啶-2-基） 1 (吼啶-3-基）_ 1 H_咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚_4-甲腈， 33 200813048 3-(2-(4_(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯基）-4-(吼啶-2-基)-1Η-咪唑_1_基）吡啶， 1 -(4-(4-(吼啶-2-基）-1 -(吼啶-3-基）-1H-咪唑-2-基）苯基)-1Η-苯並[1,2,3]三唑， 5 2_(吼啶-2-基）-1-(4-(4-(。比啶-2·基）-1-( 口比啶-3-基）-1Η· 咪唑-2-基）苯基)-1Η-苯並咪唑， 3-(2-(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基）-4_(吼啶-2-基）-1Η-咪唑 -1 -基）11比ϋ定’ 1-(4-(4-(吼啶-2-基）-1-(吼啶-3-基）-1Η-咪唑-2-基）苯 10 基)-1Η-苯並咪唑， 1 -(4-(4-(吼啶-2-基）-1 -(吼啶-3_基）_ 1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶， 3-(4-(4-(吼啶-2-基）-1 -(吼啶-3-基）-1H-咪唑-2·基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶， 15 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3·基）-4-(吡啶_2_基）-1Η-咪唑-2- 基）苯基)-1Η_咪唑並[4,5-b]吼啶， 3-(4-(1-(6-曱基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 5-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-20 基）苯基)-5H-吼咯並[3,2-b]吼嗪， 3-(4-(4-(吼啶-2-基）-1 -(吼啶-3-基）-1H-咪唑-2-基）苯基)-3Η-[1，2,3]三唑並[4,5-b]吼啶， 1·(4-(1_(6·甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2_基）-1Η_咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[3,2-b]吼啶， 34 200813048 1- (4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4·(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-η比咯並[2,3-十比啶， 1_(4-(1-(6_甲基吡啶-3-基）-4·(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η·吼咯並[3,2-c]°比啶， . 5 9-(4-(1_(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2- 基）苯基)_9Η-嘌呤， 7-(4-( 1 -(6-甲基〇比口定-3-基）-4-( 〇比ϋ定-2-基） 1Η- 口米唾-2· 基)苯基)-7Η-嘌呤， f 1-(4_(1-(6•甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2- 10 基）苯基)-1Η-π比唾並[3,4-c]n比咬， 2- 曱基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η·咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(三氟曱基）-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基）-4-(口比啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b；h比啶， 15 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2- 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)_3H_咪唑並[4,5-b]吼啶， ( 2-甲氧基·3-(4·(1_(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2_ • 基)-1Η-咪唑-2·基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 1-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基)-4-(5-甲基2-噻唑基)-1Η-咪 20 唾-2-基）苯基)-1Η-σϋ洛並[2,3-b]n比咬， 1_(4·(4-(5·氯噻吩-2-基)-1-(嘧啶-5-基)·1Η-咪唑-2-基）本基）-1Η-ϋ比洛並[2,3-b]11比ϋ定， 1_(4-(4-(4_甲基噻唑-2-基）小(嘧啶-5-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η_σ比洛並[2,3-b]^咬， 35 200813048 1-(4-(4-(5-氟噻吩-2-基)-1-(6-甲基吼啶·3-基)_111_咪。坐 -2-基）苯基)_1Η-ϋ 比洛並[2,3-1)]ϋΛ*σ定’ 1_(4_(4·(4,5·二甲基噻唑-2-基)小(嘧啶-5-基)_1Η_咪唑 -2-基）苯基)_1Η·ϋ&ϋ各並[2,3-b]1^11 定’ 5 1-(4-(4-(1-甲基-1H-咪0坐-2-基）-1-(2·曱基 η比 ^定 _4_ 基)-1Η·咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-H嘧啶-5·基)-iH_味唾 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(1-(2-甲基。比咬-4·基）-4-(σ比咬-3_ 基）-1Η·咪 n坐 _2- 10 基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(1-(2-甲基 η比咬-4-基）_4-(〇比淀-4-基）-1Η-咪唾_2- 基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 5-(2·(4-(3,4-«一氣本基）本基)-4_(σ 比咬-2-基)_1Η_ 咪 π坐 _ι_ 基)嘧啶， I5 5-(2-(4-(4-氣本基）苯基）_4_(n比。定_2_基）-ΐΗ-味 n坐_ι_義) u密咬， 5·(4·(°比啶_2_基)_2-(4·卜比啶各基)苯基)_1Η_咪唑_丨_基) TJ密α定， 5·(4·(σ比啶_2·基)_2·(4十比啶_4_基）苯基>1Η_咪唑小基) 20 嘴咬， 7-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑基）苯基)·7Η-吼咯並[2,3-d]嘧啶， 7·甲基_5_(4-(1·(6-甲基吡啶_3_基）_4_(π比啶·2_基）_瓜咪唑-2-基）苯基)·5Η-吡咯並[2,3-b]吡嗪， 36 200813048 1- (4_(4-(本並嗟u坐-2-基）-1-(°比η定-3-基）-1 Η-味η坐_2_基) 苯基)-1Η-σ比洛並[2,3-1)]°比〇定， 4-甲氧基-6-甲基-8-(4-(4-( 〇比咬-2-基）小（外匕咬！基)-1Η-味峻-2-基)苯基)喧琳， 5 8-(4·(4_( °比°定_2_基）-1七比唆-3 -基）_ 1H-咪唑_2_基）笨基)-1，7-萘啶， 8-(4-(4十比啶-2_基)·1·(吼啶_3_基)-1Η·咪唑-2-基）苯基）喹琳， 6-甲氧基-8-(4-(4十比啶-2-基）-1-(π比啶-3-基）_ιη-味唾 10 基)苯基)啥琳， 2- 甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基σ比唆-3-基）-4-( °塞ΰ坐-2_ 基)_1Η-咪唑_2_基）苯基)-3Η_咪唑並[4,5_b]吼啶， 2-乙基-3-(4-(1-(6-甲基〇比°定-3-基）-4-(5-甲基嗟唾-2· 基MH-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 15 2-乙基_3-(4-(1_(6-甲基吼唆_3_基）-4-(4-甲基嗟唾_2_ 基MH-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2_(二氟甲基）-3-(4-(1-(6-曱基吡啶-3-基）-4-(2-噻唑基)· 1 H-味唾-2-基）苯基)-3Η-^ϋ坐並[4,5-b] atbσ定， 2-乙基-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基）-4-(噻唑-2-基）-1Η· 20 味唑基）苯基)-3Η·咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基°比咬-3-基）-4-( °塞σ坐-2· 基)-111_咪唑-2·基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(二氟甲基）_3-(4·(1-(6_甲基。比σ定·3·基）-4-(嗟峻_2_ 基)-1Η_咪唑_2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 37 200813048 3-(4-(3·(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1Η-1，2,4-三唑·1·基) 苯基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3Η)-酮， 2- 甲氧基-1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）_4-(吡啶-2-基)·1Η·咪唑-2-基）苯基)_1H-咪唑並[4,5_c]啦啶， 5 2-甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4-甲基噻唑-2- 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 3- (4-( 1 -(6-甲基 0比σ定-3-基）-4-( °比咬-2-基）-1H- 口米峻-2_ 基)苯基)-2-丙氧基-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(甲氧基甲基)-3-(4-(1-(6-甲基11比〇定-3-基)-4_(。塞〇坐-2· 10 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H_咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-甲氣基-3-(4-(1-(6-甲基°比σ定-3·基）-4-(σ塞吩-2_ 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-乙氧基-3_(4·(1_(6_甲基ϋ比唆_3_基）·4-(ϋ比唆·2_ 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)_3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， I5 3-(4-(1-(6-甲基〇比〇定-3-基）-4-(σ比唆_2·基）·1Η_ϋ米唾 _2_ 基）苯基)-1Η-味唾並[4,5-b]°比咬·2(3Η)_酮， 2-甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基σ比咬-3-基）-4-(嗟嗤_4_ 基)-1H·咪唑-2-基）苯基)-3H_咪唑並[4,5-b]啦啶， 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基α比咬-3-基）_4_(嗟σ坐_5_ 20 基)_1Η·咪唑-2-基）苯基)·3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶， 2_異丙基-3-(4-(1-(6-甲基σ比咬-3-基）-4-(嗟a坐基)_1H-咪唑·2·基）苯基)-3H_咪唑並[4,5_bh比咬， 2-(二氟甲基）-3-(4-(1-(6-甲基°比淀-3_基）_4_(11 塞唾_4 基)-111-味唾-2-基）苯基)-3Η_σ米哇並[4,5-b]n比π定， 38 200813048 2- 乙氧基-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3_基）-4-(噻唑-4-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶， 3- (4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-(0塞吩-2-基)-111-味°坐-4_基) 苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]。比啶， 5 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基) 苯基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 5-甲氧基-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基）苯基)-1Η-吲哚， f 1-(4·(5-(4·甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η·咪唑-4·基) 10 苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-羥基-5-(吼嗪-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]。比啶， 1 _(4_(5_卜比嗪-2-基）-2-(噻吩-2·基）_ 1H·咪唑-4-基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 15 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基) 苯基)-1Η-咪唑， v 1 -(4-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1 -基”比啶-3-基）-2-(噻唑-5- - 基)-1Η_咪唑-4-基）苯基)-1Η_吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基） 20 苯基)-4-苯基-1H-咪唑， 1-(4-(1-羥基-5-(吡嗪-2-基）-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)_lH-u比咯並[2,3-bp比啶， 1 - (4-( 1 經基- 5-(。比嗓 _2_ 基）-2-(σ塞吩-2 -基）-1H-口米唾-4_ 基)-2-甲基苯基比咯並[2,3-b]吼啶， 39 200813048 1-(4-(1-羥基-5-(吡嗪-2-基）-2-(噻吩-2-基)-1Η-咪唑-4-基)-2-甲基苯基比咯並[2,3-b]吼啶， 1-(2·甲基-4-(5-(吼嗪-2-基)-2-(噻唑-5-基)-1Η-咪唑-4-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 5 1-(2-甲基_4-(5-(吡嗪-2-基)-2-(噻唑-5-基)-1Η-咪唑-4- 基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶， 1 -(4-(2-( u比啶-2-基）-4-(吼啶-3-基）-1H-咪唑-5_基）苯基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1- (4-(3-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-3·基)-1Η-1，2,4-三唑-1-基) 10 苯基)-1Η_吡咯並[2,3-b]吡啶， 2- 甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3·基）-4-(噻唑_5_ 基)-1Η-咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(三氟甲基）-3-(4-(1-(6-甲基。比啶-3-基）-4_(噻唑-5-基)-1Η-咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 15 3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(噻唑-2-基）·1Η-咪唑-2- 基）苯基)·1Η-咪唑並[4,5_b]吼啶-2(3Η)-酮， 1-(4-(2-(°比0定-2-基)-5-(0比咬-3-基)-211-1，2,3-二11坐-4-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1 _(4-( 1 -(π比啶 _2_基）-4-(吼啶-3-基）_ 1H-。比唑·3-基）苯 20 基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吼啶， 1 -(4-(3_(吼啶-2-基）-5-(吼啶-3-基）-1 H_〇比唑-1 -基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1 -(4-(5-( 口比啶-2-基）-3-( 口比啶 _3-基）_ 1 H_。比唑 1 -基）苯基)-1Η_π比洛並[2,3-b]4b°定，和 200813048 1 (4 (5 ( it 疋苯基)-1Η-吡咯並[2,3_b]吡啶，以及其醫藥上可接受的鹽類。式I化口物可具有一光學活性中心，因此可具有不同 5之鏡像與非鏡像結構。本發明包括所有的鏡像物、非鏡像物”式I化口物之其他空間異構物，以及外消旋化合物與外消旋混合物，以及其他之空間異構物混合物。式I化口物之藥學上可接受鹽類包括其酸添加或鹼添加鹽類。 10 料之酸添加鹽類形成自可形成非毒性鹽類之酸。範例包括，但不侷限於，醋酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯確酸鹽、碳酸氫鹽/碳_、雙硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、環己基氨基磺酸、乙二石黃酸鹽、乙基績酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、 15葡萄醣酸鹽、醣醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸(hibenzate)、氫氯酸/氯、氫溴酸/溴、氫碘酸/碘、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲績酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘橫酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕招酸鹽、雙氫苯酸鹽、麟酸鹽/構酸氫鹽/ 20 一氫鱗酸鹽、焦麩胺酸鹽、水揚酸鹽、醣酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽與三氟醋酸鹽與萘甲酸鹽（xinofoate salts)。適當之驗添加鹽類形成自可形成非毒性鹽類之鹼。範例包括，但不侷限於，鋁、精胺酸、星青黴素(benzathine)、 41 200813048 鈣、膽鹼、二乙基胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、鎂、葡胺（meglumine)、國胺（olamine)、钟、納、胺基丁三醇 (tromethamine)與辞。酸與鹼之辦鹽類亦可形成，例如，半硫酸鹽與半鈣鹽。 5 若要綜覽適用之鹽類，可參見Handbook of

Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，2002)。用於本發明組合中之藥學上可接受鹽類可以下列三種方法之一或多者製備： 10 (i)將化合物與預定之酸或鹼反應； (ii) 自化合物之適當前驅物中移除酸-或鹼-不穩定保護基，或使用預定之酸或鹼與適當環狀前驅物，例如，内酯或内醯胺，進行開環反應；或 (iii) 將一化合物之鹽類與適當之酸或鹼反應，或經由 15適當之離子交換管柱，轉換為另一鹽類。這三種方法一般都在溶液中進行。所得鹽類可沉澱出來，並過濾收集，或可藉由將溶劑蒸發而回收。所得鹽類之離子化程度可由完全離子化至幾乎非離子化。本發明化合物可存在連續固體狀態，範圍自完全非晶 20形至完全結晶形。術語‘非晶形，係指一狀態，其中該物質在分子層級缺乏長範圍秩序，以及，取決於溫度，可展現固體或液體之物理特性。一般而言，此種物質並不會提供獨特X-光繞射圖樣’當具有固體特性時，而—般更常被描述為液體。基於加熱，由固體轉換為液體特性，其特徵為狀 42 200813048 態之改變，一般為二級(‘玻璃態轉換，）。術語“結晶，，係指一固體狀態’其中該物質具有一分子層級之規則内部結構，並具有獨特之X-光繞射圖樣，具有已定義之尖峰。此種物貝自加熱足夠時，亦具有液體性質，但由固體改變至液 5體之特徵為相之改變，一般為一級(“溶點，，）。使用於本發明之化合物可以未媒合或媒合形式存在。術語“媒合物，，係描述一分子錯合物，含有本發明化合物與一或多種藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。術語“水合，，係指該溶劑為水。 10 目别可接受之有機水合物分類系統為其定義出獨立位置L道或孟屬-離子配位水合物者-請見p〇lym〇rphism in

Pharmaceutical Solids，Κ· R. Morris (Ed· Η· G. Brittain，

Marcel dekker，1995)。獨立位置水合物為其中水分子獨立，而不與每一參與之有機分子直接接觸者。在通道水合物 15中，水分子位於晶格通道中，緊接著另一個水分子。在金屬_離子配位水合物中，水分子鍵結於金屬離子上。當溶劑或水緊密結合時，該錯合物具有一良好定義之化學計量，與溼度無關。然而，當溶劑或水為弱鍵結時，如通道媒合物與吸濕性化合物，該水/溶劑含量係取決於濕 20度與乾燥情況。在此情況下，非化學計量為正常。本發明化合物亦存在有半晶形狀態（中間相或液晶），當置於適當之條件下。半晶形態為真正結晶狀態與真正液體狀態（不論是溶融物或溶液)之間的過渡階段。半晶形化之增加為温度改變之結果，描述為“熱向性(therm〇tr〇pic)”， 43 200813048 而由於第二成份，如水或另一溶劑，之加入，稱之為“液向性(lyotropic)’’。具有可形成液向性中間相之化合物係描述為“兩性”，並由具有離子性（如_c〇〇-Na+、_c〇〇_K+，或 S03_Na+)或非離子性(如·N-N+(CH3)3)極性頭部基團。更多 5 資 5孔清見 Crystals and the Polarizing Microscope，Ν· H.

Hartshrone 與 A· Stuart，第 4th 版（Edward Arnold，1970) 〇此後所稱之式I化合物或一特定的式I化合物，除非另有所指，否則指的是包含所有該化合物的鹽類、媒合物、多成分錯合物與液晶，或者是包括但不限於該鹽類之媒合物、 10 多成分錯合物與液晶。本發明之化合物包括前述定義之式Ϊ化合物，包括所有多晶形與晶習、其前驅藥物與異構物（包括光學、空間與互變體)係如後述定義，以及經同位素標記之式〗化合物。如上所述，一般稱為式(I)化合物之“前驅藥物，，亦落於 15本發明範疇中。因此，某些式(I)化合物之衍生物，其本身具有些許或無藥學活性，當投藥於人體内或體表上時，可轉換為具所希望活性之式(I)化合物，例如，藉由水解性切割。此種衍生物稱之為“前驅藥物，，。使用前驅藥物之其他資訊請見於Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol. 14, 20 ACS Syposium Series (T. Higuchi 與 W· Stella)，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed· E. B· Roche，American Pharmaceutical Association) 〇本發明之前驅藥物可，例如，由將存在於式(I)化合物之適當官能基，置換為此技術領域者所熟知，作為“前驅片 44 200813048 段”之某些片段而產生，描述於如Design of Prodrugs，Η. Bundgaard (Elsevier，1985)。本發明前驅藥物之某些範例包括，但不侷限於， (i) 當式I化合物含有一羧酸官能基(-COOH)，舉例而 5 言，便可為其酯類，一種其中該式(I)化合物羧酸官能基之氫置換為（CrC8)烷基之化合物；以及 ⑼當式I化合物含有一醇官能基(-0H)，舉例而言，便可為其醚類，一種其中該式(I)化合物醇官能基之氫置換為 (Crc6)烷醇基氧基曱基之化合物；以及 10 (iii)當式I化合物含有一級胺與二級胺官能基(_NH2或 -NHR，其中R#H)，舉例而言，便可為其醯胺，一種其中該式 ⑴化合物胺基官能基之一或二個氫置換為（Ci_Cig)烷醇基之化合物。前述範例之置換族群範例，與其他前驅藥物形式之範 15 例’可見於前述參考文獻中。此外’式(I)之某些化合物本身即可作為其他式⑴化合物之前驅藥物。本發明範疇亦包含式(I)化合物之代謝物，亦即，投以该藥物後體内形成之化合物。本發明代謝物之某此範例包 2〇括，但不侷限於， (1)當式(I)化合物包含一甲基時，為其羥基甲基衍生物(-CH3 _> -CH20H); (ii) 當式(I)化合物包含一烷氧基時，為其輕基衍生物 (-OR -> -0H); 45 200813048 ⑽當式⑴化合物包含一第三胺基時為其二級胺基衍生物（-NR^R2 -> -NHR1 或-NHR2); ㈣當式(1)化合物包含一第二胺基時，為其一級胺基衍生物(-NHR1 -> -NH2); 5 (v)當式(I)化合物包含—苯基時，為其盼基衍生物(_Ph -> -PhOH);以及 (vi)當式⑴化合物包含—_基時，為其驗衍生物 (，C0NH2 -> -C00H); ⑽當式⑴化合物包含-芳香族氮原子或—三級脂芳 10 胺功能時，為其N-氧化物。需了解當引用到“當存在時，，這個片語時，如申請專利範圍中所用，意指-環原子的取代基可能不存在。例如，這可能發生在當一環原子係.〇、或8時。舉例來說，當式I中的Μ為N、〇、或S時，則R8可能不存在，這是因 15為Μ所有可能的鍵結位點皆被用來形成雜芳香環。本發明範疇亦包含式⑴的化合物，其中位在一芳香或非芳香二級胺官能基上的氮原子(例如σ比咬基氮、派σ定氮等等）可更進一步被氧（即，一 Ν-氧化物）所取代，如此一來式 I之化合物可能具有一個或多個N—氧化物。 20 含有一或多個不對稱碳原子之式(I)化合物，可具有二或更多之空間異構物。其中式I化合物含有一烯基或亞烯基，亦可能為空間順/反（或Ζ/Ε)異構物。其中該結構異構物可經過低能量障礙而互相轉換，可產生互變異構物（“互變體”）。式I化合物可為質子互變異構的形式，含有亞胺基、 46 200813048 酮基或肟基。在化合物中的 \體也可為所稱之價互變異構物形式。早化合物可具有-種以上之 5體里ΙΓ亦關於這些作為阻轉異構物之式1化合物的立 '、阻轉異構物係呈對掌性的異構化合物，即每一 f

:構物不可重疊於其鏡像上，且該㈣物—旦分離會以相同的偏振光但相反方向旋轉。P且轉異構物有別於對映異構物即在於阻轉異構物並不具有—單獨不對稱原子。這種構造上異構物的化合物出現在當對於—分子上之單一鍵的旋 1〇轉，因為與該分子之其他部位空間上的交互作用而被阻礙或又得很緩，或出現在當該單一鍵之兩端點上的取代基不對稱時。一對於阻轉異構物之更詳細的解釋可參照

March ’ Advanced Organic Chemistry，1 〇 1 -1 〇2 (第 4 版，1992) 以及 Oki，Top Stereochem.，14，1-81(1983)。本發明範缚 15亦包括所有式I化合物的立體異構物、阻轉異構物、幾何異構物和互變形，包括具有一種以上之異構體的化合物，以及其一種或多種混合物。也包括酸添加或驗性鹽類，其中該對偶離子係光學上活潑的，例如，孚乳酸鹽或/-賴胺酸，或外消旋體的，例如，於酒石酸鹽或仏精胺酸。 20 順/反異構物可以此技術領域者所熟知之一般技術分離，如層析法與分液結晶。用於製備/分離各鏡像物之一般技術包括，自適當之光學純前驅物非對稱合成，或自外消旋物（或外消旋物之鹽類或衍生物)拆分(resolution)，使用’如’非對稱性液相層析 47 200813048 法(HPLC)〇另外，外消旋物（或外消旋前驅物）可與適當之光學活性產物如酒精反應，或當化合物含有酸或鹼片段時，與鹼或酸如1-苯基乙胺或酒石酸反應。所得之非鏡像異構物混 5合物可以管柱層析法及/或分層結晶法分離，且可以任何此技術領域者熟知之方法，將該非鏡像異構物之一或二者轉換成相對應之純鏡像異構物。不對稱化合物(及其不對稱前驅物）可以鏡像物_增多形式獲得，使用管柱層析，通常為HPLC，在不對稱樹脂上， 10動相由^反氫化合物，通常為庚燒或己烧組成，含有〇至5〇〇/0 體積’ 一般為2至20%體積之丙醇，以及〇至5%體積之烷胺，通常為0.1%二乙胺。沖提物之濃度提供經增多之混合物。當任一外消旋物結晶時，可能會有兩種不同形式之結晶。弟一種形式為上述之外消旋化合物（真正外消旋物），其 15中產生含有等莫耳數之二鏡像物之均一形式結晶。第二種類型為外消方疋物混合物或聚集物(conglomerate)，其中會產生兩種形式之等莫耳結晶，每一者皆包含單一鏡像物。當外消旋混合物中存在之二結晶形具有相等之物理特性，它們可具有與真正之外消旋物不同之物理特性。外消旋混 2〇合物可以熟習此技術領域者所熟知之一般技術分離-請見如，Stereochemistry of Organic Compounds by E· L· Eliel and S. H. Wilen (Wiley，1994)。因此’此中所列舉之特定的式I化合物，除非另外指出，否則係意指包括任何該化合物的互變體、純的或大致 48 200813048 上純的對映異構物、或外消旋體混合物。本發明包括所有藥學上可接受之經同位素標記式I化合物，其中一或多個原子可被具相同原子數，但原子量或質量數與自然界中主要的原子量或質量數不同之原子取 . 5 代。適用於結合至本發明化合物之同位素範例包括，但不侷限於，氫的同位素如2H與3H，碳的同位素如uc、13c與 14C，氣的同位素如36C1，氟的同位素如18F，碘的同位素如， 1231與1251，氮的同位素如13N與15N，氧的同位素如150、170 10 與180，磷的同位素如32P，以及硫的同位素如35s。某些經同位素標記之化合物，例如與放射性同位素結合者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氣，即3H，與石炭-14，即14C，特別適用於此目的，由於其容易操作且偵測方法快速。 15 以較重同位素如氘，即2H取代，可提供某些治療上的優勢，由於有較好的代謝穩定性，如增加體内半衰期或降 ί 低所需劑量，因此在某些情況下為較佳方式。 - 以正子放射同位素如UC、18F、150或13Ν取代，可用於正子斷層掃描(PET)研究，檢視受質受體之佔有率。 20 經同位素標記之式I化合物，一般可以熟習此技術領域者所熟知之傳統方式，或類似於下列範例與製備例中所述之加工方法製備，使用適當之經同位素標記之試劑，取代先前未標記者。本發明之藥學上可接受媒合物包括其中結晶用溶劑被 49 200813048 同位素取代者，如D20、d6-丙酮、d6-DMSO。本發明之特定實施例包括範例中所示範之化合物，以及其藥學上可接受之錯合物、媒合物、多晶形、空間異構物、代謝物、前驅藥物，以及其他衍生物。 5 本發明亦相關於一種醫藥組成物，用於治療某些精神性病症與病況，如人格分裂症、妄想症與藥物誘發精神病；焦慮症，如焦慮與強迫症；運動病症，包括帕金森氏症與莫丁頓氏症，其包含式I化合物，其量可有效抑制PDe 1〇。在另一實施例中，本發明亦相關於一種醫藥組成物， 10用於治療某些精神性病症與病況，如人格分裂症、妄想症與藥物誘發精神病；焦慮症，如焦慮與強迫症；運動病症，包括帕金森氏症與漢丁頓氏症，其包含式〗化合物，其量可有效治療該病症與病況。了以本發明/台療之精神疾病範例包括，但不侷限於， 15人格分裂症如偏執型、無組織型、僵直型、未分化型或殘餘型；類精神分裂症；分裂情感病症，例如妄想或憂鬱類型；妄想症；物質誘發之精神病症，例如由酒精、安非他命、大麻、古柯鹼、迷幻藥(hallucinogens)、吸入劑、鴉片鹼，或天使塵(phencyclidine)誘發之精神病；偏執狂類型之 20人格病症；以及精神分裂症類型之人格病症。可以本發明治療之運動病症範例包括，但不侷限於，選自於漢丁頓氏症、多巴胺協同劑療法併發之異動症、帕金森氏症、腿不寧症候，以及特發性震顫者。其他可以本發明治療之疾病範例為強迫症、T〇urette，s 50 200813048 症與其他抽搐病症。在另—實施例中，本發明係相關於—種治療哺乳動物焦慮病症或病況之方法，包含投以該哺乳動物式I化合物，其量可有效抑制PDE 10。 5 在另一實施例中，本發明係相關於一種治療哺乳動物焦慮病症或病況之方法，包含投以該哺乳動物式I化合物，其量可有效治療該病症或病況。可以本發明治療之焦慮病症範例包括，但不侷限於，恐慌症；廣場恐懼症；特定對象恐懼症；社交恐懼症；強 I症，創知後壓力心理障礙；急性壓力障礙；以及廣泛性焦慮症。本^月更提供一種治療藥物成瘾之方法，例如酒精、安非他命、古柯驗或鴻片驗成瘾，於嗔乳動物包括人類中，該方法包含投以該哺乳動物式I化合物，其量足以有效治療 15 藥物成瘾。本卷月亦提供一種治療藥物成瘾之方法，例如酒精、 ^ p —古柯驗或鴉片驗成癮，於哺乳動物中包括人類，含杈以忒哺乳動物式I化合物，其量足以有效抑制 PDE10。 20 強迫服用藥物之慾望，以及密 _成€”使用於此係指-種對於藥物不正常之欲望，-般特徵為衝動秦就，心集藥物渴望之發生。本發明更提供一之病症之方法，種冶療包含注意及/或認知缺失症狀於哺孔動物，包括人類，該方法包含投以 51 200813048 該哺乳動物式i化合物，其量足以有效治療該病症。本發明更提供一種治療包含注意及/或認知缺失症狀之病症之方法，於哺乳動物，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式I化合物，其量足以有效抑制PDE10。 5 本發明更提供一種治療包含注意及/或認知缺失症狀之病症或病況之方法，於哺乳動物，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式I化合物，其量足以有效該病症或病況。術語“注意及/或認知缺失”使用於“包含注意及/或認知 10 缺失症狀之病症”係指一種在一或多種認知觀點中，如記憶、智力，或學習與邏輯能力方面，其中一個體相對於其他個體，尤其是在相同年齡分佈中，低於正常之功能。“注意及/或認知缺失”亦指任一特定個體之功能降低，在一或多種認知觀點中，如老化-相關認知退化。 15 可以本發明治療之包含注意及/或認知缺失症狀之病症之範例為癡呆，例如阿茲海默症、多發梗塞癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關之癡呆、顱内腫瘤或大腦創傷併發癡呆、漢丁頓氏症或帕金森氏症併發癡呆，或AIDS-相關之癡呆；精神錯亂；失憶症；創傷後壓力心理障礙；心智遲 20 緩；學習障礙，例如閱讀障礙、運算障礙或文字表達障礙；注意力缺乏/過動障礙；以及年齡-相關之認知退化。本發明亦提供一種治療情緒病症或情緒發作之方法，於哺乳動物中，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式I 化合物，其量足以有效該病症或發作。 52 200813048 本發明亦提供一種治療情緒病症或情緒發作之方法，於哺乳動物中，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式I 化合物，其量足以有效抑制PDE10。可以本發明治療之情緒病症或情緒發作之範例包括， 5 但不侷限於，輕度、中度或嚴重類型之重鬱症發作；狂躁或混合型情緒發作；輕度情緒發作；非典型特徵之憂鬱發作；憂鬱症特徵之憂鬱症發作；緊張性憂營症發作；產後發作之情緒發作·，中風後憂鬱症；重度憂鬱症；輕鬱症；輕度憂鬱症；經前煩躁紊亂症；精神分裂症的精神病後抑鬱 10 障礙；包含妄想病症或精神分裂症之精神病症上之重度憂鬱症；躁鬱症，包含躁鬱症I、躁鬱症II，以及循環情緒症。本發明更提供一種治療神經退化病症或病況之方法，於哺乳動物中，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式J 化合物’其量足以有效該病症或病況。 15 本發明更提供一種治療神經退化病症或病況之方法，於哺乳動物中，包括人類，該方法包含投以該哺乳動物式工化合物，其量足以有效抑制PDE10。使用於此，除非另有指出，“神經退化病症或病況，，係指一病症或病況，其由於中樞神經之神經元功能退化及/或 20死亡。這些病症或病況可藉由投以可預防在這些病症或病況中有風險神經元之功能退化或死亡之試劑而獲益，及/或以此方式增強受傷或健康神經元之功能，彌補由於具風險神經元死亡引起之功能退化或死亡。術語“神經滋養試劑” 使用於此係指-物質或試劑，其具有某些或全部這些特性。 53 200813048 可以本發明治療之神經退化病症或病況之範例包括，但不侷限於，範例帕金森氏症、漢丁頓氏症(Humingt〇n，s disease);癡呆，例如阿茲海默症、多發梗塞癡呆、Ams_ 相關之癡呆與額顳葉癡呆；大腦創傷併發神經退化；中風 5併發神經退化；大腦梗塞併發神經退化；低血糖誘發神經退化；癲癇發作併發神經退化；神經毒素中毒併發神經退化；以及多系統萎縮。在本發明之一實施例中，該神經退化病症或病況包含哺乳動物，包括人類紋狀體棘狀神經元之神經退化。 10 在本發明之另一實施例中，該神經退化病症或病況為漢丁頓氏症。

本發明亦提供一種醫藥組成物，用於治療精神障礙、妄想症與藥物誘發性精神病；焦慮障礙、運動障礙、情緒障礙、神經退化性障礙、肥胖、與藥物成瘾，包含投以式I 15化合物，其量足以有效治療該病症或病況。本發明亦提供一種方法治療一病症，選自精神障礙、妄想障礙與藥物誘發性精神病；焦慮障礙'運動障礙、肥胖、情緒障礙與神經退化性障礙，該方法包含投以式I化合物，其量足以有效治療該病症。 20 本發明亦提供一種方法治療一病症，選自由··癡呆、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、多發梗塞癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關癡呆、顱内腫瘤與大腦創傷併發之癡呆、漢丁頓氏症（Huntington’s disease)或帕金森氏症 (Parkinson’s disease)併發之癡呆，或AIDS-相關之癡系；譫 54 200813048 妄症，失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習病症，如閱讀障礙、數學障礙或文字表達障礙；注意力缺乏/過動症，老化-相關之認知下降、輕度、中度或重度類型之重鬱症發作；狂躁或混合型情緒發作；輕度情緒發作；非典型 5特徵之憂鬱發作；憂鬱症特徵之憂鬱症發作；緊張特徵之憂鬱症發作；產後開始之情緒發作；中風後憂鬱症；重度憂鬱症；輕鬱症；輕度憂鬱症；經前煩躁紊|L症；精神分裂症的精神病後憂鬱症；包含妄想病症或精神分裂症之精神病症上之重度憂鬱症；躁鬱症，包含躁鬱症I、躁鬱症Π、循裒If、、者症、帕金森氏症(parkins〇n，s disease);漢丁頓氏症 (Himtmgt〇n’sdisease);癡呆、阿茲海默症、多發梗塞癡呆、 aids-相關之癡呆、額顳葉癡呆；大腦創傷併發之神經退中風併發之神經退化，大腦梗塞併發之神經退化；低血糖誘發之神經退化；癲癇發作併發之神經退化；神經毒 15素中毒併發之神經退化；多系統萎縮、偏執、無組織、緊張性、無明顯特徵或殘餘类請；類精神分裂症；妄想或憂營類型之分裂情感病症；妄想症；物質誘發之精神病症、、、-精女非他咋、大麻、古柯驗、迷幻藥、肥胖及入劑、搞片驗，或天使塵(phencyclidine)誘發之精 2〇神病；偏執狂類型之人格病症；以及精神分裂類型之人格病症，組成之族群，其中該方法包含投以式j化合物，其 1足以有效治療該病症。本發明亦提供一種治療精神障礙、妄想症與藥物誘發陡精神病，焦慮障礙、運動障礙、情緒障礙、神經退化性 55 200813048 障礙與藥物成瘾之方法，該方法包含投以式i化合物，其量足以有效抑制PDE10。術語“烷基”，使用於此，除非另有指出，包括飽和之單價碳氫自由基，具有直鏈或分支片段。烷基範例包括， 5 但不侷限於、甲基、乙基、丙基、異丙基與t-丁基。術語“烯基”使用於此，除非另有指出，包括具有至少一碳-碳雙鍵之單價烴基，其中烷基如上定義。烯基範例包括，但不侷限於，乙烯基與丙烯基。術語“炔基”，使用於此，除非另有指出，包括具有至 10 少一碳-碳三鍵之單價烴基，其中烷基如上定義。炔基範例包括，但不侷限於，乙炔基與2_丙炔基。術語“烷氧基”使用於此，除非另有指出，係單獨使用或作為一烷基之一部分，該基團連結一氧原子。術語“烷基硫基”使用於此，除非另有指出，係單獨使 15 用或作為另一基團之一部分，包括上述任一經由硫原子連結之烧基。術語“鹵素”或“鹵化”使用於此為單獨或另一基團之一部分，係指氣、溴、氟、峨。術語“i化烷基”使用於此，除非另有指出，係指至少 20 一鹵素基團連結至一烷基。i化烷基範例包括，但不侷限於，三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基和氟化甲基基團。術語“環烷基”使用於此，除非另有指出，包括非芳香族飽和環狀烷基片段，其中烷基係如上述定義。環烷基範例包括，但不侷限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基 56 200813048 與環庚基。術言吾“芳基，，使用於此， ,. A , 咏非另有指出，包括有機自由 1，何—自芳香族碳氫化合物，藉由移除-個氫，如苯基、 I 土-p基14苟基。“芳基，，包含融合環基團，其中至少-5 壞為方香族。 ί

除非另有指出，術語有一或多個雜原子之非芳雜原子，每一者較佳選自基亦可包括％狀糸統經一或多 “雜環烷基，，，使用於此，係指含香族環狀基團，較佳為1至4個於氣、硫與氮。本發明之雜環烧 10環烷基之範例為氮丙啶基、個氧片段取代。非芳香族雜 ϋ丫丁啶、吡咯烧基、哌啶基、 °丫庚因基、料基、u,3,6~四氫t定、環氧乙絲、氧環丁基、四氫吱嚼基、四氫。塞嗯基、四氯D比喃基、四氯硫基 t南基、鳴琳基、硫基嗎琳基、硫基聯苯(xanyl)、n比錢基、十朵滿基、2心比°南基、4Η_吼喃基、二姚基、i 3 15二雜基“比姆基、二氫％基、二氫嗟嗯基、二氣咳喃基、峨核基、咪哇琳基、味哇π定基3_。丫雙環」〇]己烷基、3_°丫雙環[4丄〇]庚烧基、噎嗪基、啥琳環醋、认二噁螺[4.5]癸烧、Μ-二嚼螺[4.4]壬烧^二嗯螺⑽辛燒，以及1，4-二11 惡螺[4·2]庚烧。 20 除#另有指出，術語“雜芳香環”，使用於此，係指含有一或多個雜原子(較佳為氧、硫和氮)之芳香環，最好是一至四個雜原子。除#另有指出，術語“雜芳基，，，使用於此，係指~衍生自雜芳香環之基。5至6員雜芳基的範例包括吼0定基、建 57 200813048 嗪基、咪唑基、嘧啶基、此坐I 二σ坐基、°比嗓基、四唾基、呋喃基、噻嗯基、盈〇亞山* ，、惡唾基、噻唑基、噁唑基、異噻口坐基、口比口各基、三嗪農 * ^ 。示呤基、噁二唑基、噻二唑基、夫古基。在雜方基或雜芳香環中之雙鍵上的環氮可被氧取代齡氧化物中相同）。在本發明中，雜芳基因此被定義成G括以或更夕氧代部分取代環上碳的雜環，設若該環上的互<體可被吸引’其巾每_氧代部分的雙鍵能被移動在％内且％貝子，通常在氮上，被移動到每一該氧代 4刀的氧上，則會產生如上所述具有_錢錄基取代基 10 15 在芳香ί衣上的互k體形態。以一氧代部分取代之雜環(其中一質子互變體可被吸引）的範例包括-㈣-2-酮基(可被吸引成-2邊基味唾），以及一苯並咪唾-2_綱之相同的味唾 2·酮基(可被表示成_溶接至苯環的2邊基咪唾，如同在^ 經基苯並咪妨）。該術語，，雜環的環，，和“雜環，，包括雜芳基環和雜芳香環，以及包含零或更多雙鍵之非芳香雜環的環。在非料香紅雜環巾的三級氮原子也可魏取代(與 N-氧化物中相同）。除非另有指出，術語“碳環的環，，，使用於此，包括芳香基和脂環族的環(例如環燒基、環烯烴基、環鏈二烯某）除非另有指出，術語“雜環的環，，，使用於此，包括雜芳基環、雜環烷基環、雜環烯烴基環、和雜環鏈二烯基環。除非另有指出’術語“一或多個”取代基，或“至少一，，取代基，係指一至最大數目之可能取代基，基於可獲得鐽纟士之數目0 58 200813048 有至夕^另有‘出’所有前述衍生自碳氫化合物之基團可具有至多約1至約2〇倘 ^ c3c 们灭原子（如CrCw烷基、C2-C2G烯基、 h-c20%烷基、3_2 芸其笠、4 兀雜裱烷基，C6<2〇芳基、5-20元雜方基專），或1至約15倘 A、r r 個妷原子(如Ci-c15烷基、^_〇15烯 L^r1^'3·15 = 或1至約U個碳原子，或i至約8個碳原子或1至約6個碳原子。

=另有指出，術語“氧代，，，使用於此，意指接附在石反“上之-雙鍵氧原子。例如，一氧代取代的碳原子係 H) - Μ基(如同在酮或醯胺官能基中）；以及—氧代取代的硫 (S=〇)可存在並職、碾、亞顧胺、或伽胺中。神經毒中毒”係指由於神經毒引起之中毒。神經毒為任一化學物或物質，可引起神經元死亡，因而造成神經性傷害。神經毒之一範例為酒精，當其被懷孕婦女濫用時， 15會引起酒精中毒，以及神經性傷害，已知為新生兒之胎兒酒精症。神經毒之其他範例包括，但不侷限於，紅藻胺酸 (kainic acid)、多摩酸(domoic acid)，以及阿苦美酸(acr〇melic acid);某些殺蟲劑如DDT ;某些殺昆蟲劑，如有機填；揮發性有機溶劑如六碳類（如甲苯）；重金屬（如雜、汞神與 20 磷）；鋁；某些用於武器之物質，如試劑橘（Agent Orange) 與神經氣(Nerve Gas);以及神經毒抗腫瘤試劑。使用於此之術語“選擇性PDE10抑制劑，，係指一物質，例如一有機分子，可有效抑制來自PDE10家族之一酵素，程度遠大於來自其他PDE 1-9家族或PDE11家族之酵素。在 59 200813048 一實施例中，選擇性1>1)£10抑制劑為一物質，例如一有機刀子’具有PDE10抑制常數iq小於或僅約用於抑制任何其他PDE酵素之物質iq的1/1〇。換句話說，該物質抑制ρ〇Ει〇活性至相同程度只需要在一濃度，即1/1〇或小於任何其他 5 PDE酵素所需的濃度。 “選擇性PDE10抑制劑，，可定義為，例如，藉由比較該物質抑制PDE10活性與另一PDE家族之PDE酵素之能力。例如，一物質可試驗其抑制PDE1〇，以及pDElA、pDElB、 PDE1C、PDE2、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、 10 PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9與PDE11 活性之能力。於術語“治療一病症之方法，，中之“治療，，係指逆轉、減緩或抑制施加此術語之該病症之進程，或該病症之一或多種症狀。使用於此，該術語亦包括，取決於病患之狀況， 15預防該病症，包括預防病症或與其相關之任一症狀之發生，以及降低病症之嚴重度或發病前之任一症狀。“治療，，使用於此，亦指預防一病症之復發。例如，“治療精神分裂症，或類精神分裂症，或分裂情感病症使用於此，亦包含治療該病症之一或多種症狀（正 20面、貞φ與其他併發特徵），例如治療妄想症及/或其併發之幻覺。精神分裂症與類精神分裂症與分裂情感病症之其他範例包括，無組織說話、情感平板、失語症、無法快樂、不適當情感、不愉快情緒（為如憂鬱、焦慮或生氣形式），以及遇知障礙之某些指標。 200813048 術語“哺乳動物”，使用於此係指“哺乳動物，，綱之任一成員，包括，但不侷限於，人類、狗與貓。本發明化合物可單獨投藥或與藥學上可接受之載體結合，於單一或多劑次中。適當之藥學上可接受之載體包括 5惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液與各種有機溶劑。由此形成之醫藥組成物可立即投藥，以各種藥劑形式，如藥錠、粉末、菱形錠、液體製劑、糖漿、注射溶液及其類似物。這些醫藥組成物可選擇性地含有其他成分，如香味劑、黏著劑、賦形劑及其類似物。因此，本發明化合物可 10配製為口服、口内、鼻内、非經腸胃（如靜脈内、肌内或皮下）、經皮（如貼片），或直腸投藥，或於適於吸入或灌入之形式中。水溶性不良之化合物的溶解性可透過使用一乾喷分散劑來改善’诸如那些由Takeuchi等人於“Enhancement of the 15 dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent depostion method and disintegrants” J. Pharm. Pharmacol.. 39, 769-773 (1987)戶斤述的一般。就口服投藥而言，該醫藥組成物可為如，藥錠或膠囊 20 形式，以一般方式以及藥學上可接受之賦形劑，如黏著劑 (如預明膠化玉米殿粉、聚乙稀基π比P各嗣或經基丙基甲基鐵維素）；填充劑(如乳糖、微結晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或矽膠）；分解劑(如馬鈴薯澱粉或澱粉葡萄糖酸鈉）；或濕潤劑（如十二烷硫酸鈉）製備。藥錠可以技術 61 200813048 5 10 15 20 二之方法塗覆。用於口服之液體製劑可為，例如溶液、 tr懸浮液之形式，或其可為麵產物，可以水或其他 ==載劑在使用前重新配製。此種液體製劑可以一般方嫉將，使用樂學上可接受之添加物如懸浮劑(如山梨醣醇刺:1基纖維素或氫化食用月旨肪）；乳化劑(如㈣脂或或 =)猶載劑(如杏仁油、峨類或乙㈣腐樹如甲基或丙基P-經基笨甲酸醋或山梨醋酸）。括使=合物可配製為非經腸胃投藥，藉由注射，包括使用傳統導入技術或灌入。式，如安親或多次劑量容器^主射配方可為單元劑量形 ^ ^ . 4、加防腐劑。可為懸浮液、 =、=，及/或分散劑。此外，該活性成分彻末形式，可在制前以適當_如無菌水調配。當需要產物溶液時，可以溶解該單離出之内涵體複合物於水中（或其他水性介質中），其量以產生口服或非經腸胃合物可製備為快速分散藥劑形狀_，其設計為細时釋放該活性成分。這些通常使用快速可溶性明膠基質配製。這些藥劑形式通常為已知’且可用於傳送廣範圍之藥物。最快之藥劑形式係利用明膠作為載體或結構形成劑。一般而令， ° %修係用於提供該藥劑形式足夠之強度，以肋在包I移動時之碎裂’但-旦置於口中，明穋可使該藥劑形式立即溶解。此 62 200813048 外，各種澱粉亦可使用。· 本發明化合物亦可配製為直腸用組成物，如拴劑或灌腸劑，如含有一般栓劑基底，如可可亞油或其他甘油。用於鼻内投藥或吸入投藥，本發明化合物一般係以溶 5液或懸浮液形式，由病患自加壓噴霧容器中噴出或打出，或以氣霧噴灑方式，自加壓容器或霧化器中，使用適者之推進劑，如二氯二氟化甲烷、三氣氟化甲烷、二氯四氟化乙烷、二氧化碳或其他適當之氣體。就加壓氣霧而言，藥劑單位係以可傳送預定劑量之閥決定。加壓之容器或霧化 10器可含有一活性化合物之溶液或懸浮液。用於吸入與灌入之膠囊與卡匣（如由明膠製造者）可配製為含有本發明化合物之粉末混合物，以及一適當之粉末基底，如乳糖或澱粉。用於治療上述平均成人病患病症（如偏頭痛）之氣霧配方較佳經安排，使得每一單位劑量或“一吹，，之氣霧含有約 15 20呵至約〇邮之本發明化合物。一氣霧之每曰總劑量範圍為約100 mg至約10 mg。投藥可為每日數次，如2、3、 4或8次，每次如1、2或3劑量。本發明化合物假設之每日劑量，用於口服、非經腸胃、直腸或口内投藥至平均成人中，以治療上述症狀者，為約 20 0.lmg至約·叫❸活性成分，每單位劑量，每日投藥如1至4次。本發明化合物抑制咖_素㈣力可透過下列分析步驟來評估。用於步驟中之酵素係在轉染Sf9昆蟲細胞中發展的克 63 200813048 隆鼠Π3Ε10Α全長酵素。克隆酵素從均質的沉澱細胞㈣ pellets)中萃取出並冷凍儲存於均質緩衝液備用。一開始先將化合物溶解於1〇〇〇/0 DMSO中，並在20%DMSO/水溶液中完全稀釋。當化合物在96位孔盤中進行三次試驗後，試 5驗中所用之DMSO的最終濃度係2%。化合物溶液放置於位孔中，然後加入濃度2〇 nM之含有氚化環腺苷磷酸(New England Nuclear NET275)的分析緩衝液。然後在室溫加入含有PDE10酵素之分析緩衝液（5〇 mM Tris，8.3 mM MgCU，pH 7·5)，使最終分析體積為1〇〇 ul。增加酵素的濃 10度，使得少於忉％之20 nM的氣化環腺苷磷酸被轉換成可偵測的最終產物，氣化環腺苷磷酸鍵結上SPA (閃爍磷光分析法)微粒。室溫孵育20分鐘之後，加入來自Amersham Biosciences (RPNQ0150)之填酸二g旨酶閃爍麟光記石夕酸鹽微粒(50 ul，20 mg/ml)。作為微粒之一成份的硫酸辞終止該 15 磷酸二酯酶反應。試驗盤靜置12至16小時，並然後在Trilux 盤讀取器中計數，以計算IC50值。對SPA微粒之非專一性的鍵結可藉由添加1 uM馨粟鹼來測定。藉由酵素（無抑制劑)將氣化環腺苷磷酸變成氣化腺苦鱗酸之完全轉換’如透過偵測鍵結在紀石夕酸鹽微粒上 20 之氣化腺苷磷酸，可在僅有媒劑存在下測量。【實施方式3 較佳實施例之詳細說明當合成式1之化合物或其前驅物時，熟習此藝者可能 64 200813048 希望挑選的反應條件不適合反應物呈現所有機能。這種機能例如較有反應性的一級胺（當所預期的反應涉及其他胺時），或一羧基（當所預期的反應涉及不同綾基時）。在這種狀況下，操作者可能會認為一保護基的使用係較優的，因 5 可避免涉及該機能的副反應發生，且會選擇去保護該機能，或藉由使用一適當的保護基來改變該機能成一被保護的、無反應性的形態。一操作者所熟知用來選擇導入與移除保護基的化學作用、估計所需和保護基的本質、以及選擇適合特定保護基之反應的參考資料係T.W. Greene與R G. 10 M. Wuts5 Protective Groups in Organic Synthesis ^ John Wiley & Sons，New York，1999。使用保護基於式工化合物合成的例子將展示於範例中並作為示範。範例31和33顯示在合成及使用一被保護之式RrNH2中間產物時胺機能的保護’以及接著移除該保護基以產生式I化合物。 15 除非另外指明，存在流程圖中結構之變異係如在“本發明摘要”一節中用於定義式I中一般。為清楚明瞭，包含式I之EFGJ和WXYZ環以及對應取代基之基係如下列流程圖中結構H所示。包含 LMQ(T)nUV環及其取代基之基係如結構m所示。包含 2〇 EFGJ和LMQ(T)nUV環之基係如結構w所示，且包含 WXYZN環及其取代基之基係如結構v所示。 65 200813048

同樣為了簡潔與清楚，包含於式I、II、和V中之環 WXYZN的九個亞型係顯示與示範如該式之亞型&至丨(接附 5點係W)。因此，流程圖中之式la化合物意指一具有w = C、 X = N、Y==C(R2o)、和z = c之式I化合物。同樣地，流程圖中包含Va基之合成的中間產物(例如流程圖iv中所不之R22-Va)意指式R22_v之化合物，其中r22係接附在 W，W = C，X = N，Y=c(R2〇)，z = c，等等以此類推。 U1,和V2亞型s-i

h _ d

流程圖Ϊ圖解四種製備式I化合物的反應型，係藉由將含有該 I (H-III，Mrlll，或 Xi-III)之 LMQ(T)nUV 環部分 66 10 200813048 的化合物與含有該1 (UI或MrII)之剩餘原子的化合物耦 ^如果無另外指明，Xl係一原子或基，可使得其在;Q或 III所接附上之原子變成親電性，也可使該基適於下面所討淪的耦合反應，且較佳的係選自齒素、芳香基磺酸鹽（包括 5曱本、酸鹽和>臭苯石黃酸鹽）、烧基磺酸鹽（包括甲績酸鹽）、或全氟烷基磺酸鹽（包括三氟甲烷磺酸鹽和全氟丁基磺酸鹽）所組成之群，且更佳地係溴、碘、或三氟甲烷磺酸鹽。係一金屬原子或接附有配體之金屬原子，使得其在η 或III所接附上之原子變成親核性，且較佳的係選自硼、 10錫、鎂或辞，其連同所接附之包括鹵原子和烷基的配體也適於下面所討論的耦合反應。熟習化學合成之技藝者可認出流程圖I中所呈現之反應代表不同的反應型且一般敘述在化學文獻中當成芳香基_芳香基、二-芳香基、雜芳基_芳香基、或雜芳基-雜芳基的耦合反應，芳香基和/或雜芳基鹵 15化物、三氟甲烷磺酸鹽或磺酸鹽的芳基化或雜芳基化反應，以及芳香基或雜芳基鹵化物和磺酸鹽(例如當中之L = N時）的芳香基和雜芳基胺化反應或直接的C_H芳基化(例如當H-III中之L = c時）。熟習此藝者也可認出該每一反應塑會受到正確選擇適當的金屬原子或含金屬配體 20 (此為Μι)、活化基X!、以及包含溶劑、濃度、催化劑、配體、鹽基、溫度、其他試劑存在的反應條件所影響與最佳化，且知道在化學文獻中提供廣泛的導引來基於耦合對象的化學結構選擇這些條件，該耦合對象的化學結構包括Ml 和X!的相同處，係可提供熟習此藝者去定位以及幫助最佳 67 200813048

條件的選擇。流程圖I

5 流程圖I中所顯示之第一反應係有用於製備式I的化合物(L=N)，藉由以一式XrII之化合物將式H-III(L=N)之雜環進行N-雜芳基化或N-芳基化。在此反應中，Xi最好 68 200813048 是碘、溴、或氯。一種本申請案所提供之許多範例中所示且 Buchwald 於文獻中（例如 Antilla ’ J. 〇rg. chem. 2004， vol 69，ρ· 5578 和 J· Am. Chem. Soc· 2001，ν〇ι !23，ρ· 7727) 敘述之特別有用的方法係以一催化劑量的碘化亞銅（通常 5 是 5-10 mol%)、5-l〇 mol%之 1，2-二胺配體（例如 ira/w_N，N，_ 二甲基環己烷-1，2_二胺、的似-環己烷-1，2_二胺、N，N，-二甲基乙烯二胺、或1，1〇-菲咯啉）、和1-3當量的鹽基(諸如填酸二氫鉀、碳酸鉀或碳酸鉋），最好約2當量，來將χ^ιι (X!最好是碘或溴，更佳的是碘)與H-III結合，並且在80_16〇 10 °C之間，通常是100-120 °C，加熱該混合物一最佳時間。通常使用的溶劑係，最好是二氧陸圜、二甲基甲醯胺、或甲苯。藉由微波輻射加熱可能較佳。條件上的變異，例如使用CuO、碳酸钾、和無二胺配體之二甲基甲醯胺溶劑，也可能會成功。第二方法係如Hartwig所述(j. Am. Chem. 15 Soc· 1998，vol. 120，ρ· 827 和 J· Org. Chem 1999，vol. 64， p 5575)，其中在大約100 〇C，使用催化劑量（3_5 m〇1〇/〇)之 Pd(dba)2 (雙（苯基亞甲基丙酮)|巴(〇))、甲苯中含〇 8_丨當量之三丁基膦將某些雜環III (L = N)耦合至芳香基碘化物、溴化物、和氯化物。該Hartwig方法可應用至I (l = N)之合 20成，藉由將式Χι-ΙΙ化合物代替此中所引用之該芳香基鹵化物。第二方法係如Holmes等人所述(WO 2005/090283)，式 III某些化合物之N_三烷基矽烷基衍生物的N_芳基化，藉由在100 °C、一含有充足二氧化碳可產生約3〇〇〇 ps丄的壓力谷态中，存在碳酸铯、乙酸I巴、和二_t_丁基二苯基膦 69 200813048 下，以一芳香基鹵化物加熱該衍生物，該方法可用於製備式I之化合物，藉由應用一 H-III之三烷基矽烷基衍生物（稱作Rs-Si-III，其中L係N且R最好是甲基)並以式又丨七之化合物(Xi較佳係碘或溴）取代該芳香基鹵化物。然而其他 5適於耦合Η_ΙΙΙ和XHI以產生1(其中L係氮）的條件為那些由 Kuil (Tetrahedron Lett. 2005，ν〇1· 46，ρ· 2405，甲美吡咯酮溶劑、催化的亞銅鹽類（較佳係碘化物）、和Μ當量之碳酸铯，在110-125 °C，存在1〇 m〇l %之4,7-二氣m 菲咯啉）或那些由 Cristau (Eur· J· Org. Chem· 2004，ρ· 695， 10 和 Chem· Eur· J· 2004，vol. 10，p 5607)所述之使用亞銅鹽類、碳酸铯、和肟配體，以及那些由Cai (Synthesis 2004， ρ· 496)所述之使用碘化亞銅、胺基酸配體(例如脯胺酸）、碳酸鉀、和包含二甲基並砜與二甲基乙醯胺脂溶劑。Ley的回顧（Angew· Chem· Int· Ed· 2003，42，5400-5449，特別是 15 第3節，其中ρρ· 5418-5431)包含其他使用銅鹽類有用於耦合XrII和Η-ΙΙΙ的參考。引用其他有用方法之回顧也由 Jiang (Metal-Catalyzed Cross-麵合反應 s。2nd Edition。A. de Meijere，F· Diederich，Eds. Copyright 2004，Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA· Weinhem，Germany.)，和 Muci 20 (Top· Curr. Chem. 2002，vol· 219，pp 133-209)提出。流程圖I中所示之第一途徑也可應用於從式H-III之化合物製備式I之化合物，其中L係碳。在例中，該反應敘述於文獻中係如同一芳香碳的直接CH_芳基化或直接的芳基化，在本案中之H-III化合物係藉由ΧγΙΙ化合物來進行。 70 200813048

Sames (Org. Lett 2004，vol· 6，ρ· 2897)提供藉由芳香基齒化物將式Η-ΙΙΙ的雜環(例如叫卜朵、味峻和苯並_ σ坐）直接ch-芳基化的方法，使用的條件包括在125 °C，0.05當量之醋酸鈀(II)、0.02當量之三苯基膦、2當量之醋酸鉋於二曱基甲醯 5 胺中，這些條件可能適於藉由以式XrII之化合物（其中Xl 最好是峨）取代Sames的該芳香基鹵化物來形成式I的化合物。其他也可應用來完成H-III和XrII之耦合以產生式I化合物（其中L=碳）的方法敘述於(J· Am. Chem. Soc. 2003， vol 125，ρ· 10580 ; Org· Lett 2003，vol 5，ρ· 3607 ;發表文 10 章的摘要，230th ACS National Meeting，Washington，DC， United States，Aug. 28-Sept. 1，2005 (2005)，ORGN-270 ; WO 2004/069394 ; J. Am. Chem. Soc. 2005，vol. 127，p. 3648、4996、和5284以及其中之參考資料）。流程圖I中所示之第二反應被應用來合成式I之化合 15 物，藉由將B(OH)2-II與H-III(其中L = N)耦合。一較佳的方法係在存有1-2當量之醋酸銅、三乙基胺或吡啶下進行該反應，且分子在室溫存在二氣甲烷中一適當期間。該方法由 Chan (Tetrahedron Lett. 1998，39，2933-2936)和 Lam (Tetrahedron Lett· 1998，39，2941)所敘述。許多由其他工 20 作者所應用與修改，有用於最佳化該B(0H)2-II與H-III (其中L = N)的麵合被引述在Ley之回顧中（八叫6^¥.0^111.1111:· Ed. 2003，42，5400-5449，pp. 5408-5417)，包括採用額外配體與共同氧化劑(co-oxidants)的方法，准許了催化劑量之銅鹽的使用。 71 200813048 式I之化合物（其中L係碳）可藉由耦合Χι-ΙΙ和Mrlll或 Xrlll和MrII (個別為流程圖I中之第三和第四反應）來製備。Suzuki或稱作Suzuki-Miyaura反應以及Stille反應為兩種特別有用於執行這種搞合的反應。該Suzuki或 5 Suzuki-Miyaura反應為鹽基存在下之有機硼衍生物與有機親電體的反應。應用該反應去合成式I的化合物，係 B(〇H)2，删酸酯B(OR)2、或MrIII可為一三芳香基-或三-雜芳基環硼氧烷(也被描述成式(iii-B㈠七_)3或(ιη)3_環硼氧烷）。同樣地，MrII可為一環硼氧烷衍生物，被描述成式 Η) (II-B(-)-O-)3或(11)3_環硼氧烷(展示這些化學式係用於明瞭用）。

(11)3·硼氧烷 ΜΓΙΙ之亞型 ("丨)3·硼氧垸 ΜΓΙΙΙ之亞型 L = carbon

15基，或兩個R基連同其所接附的氧和蝴原子去形成一 5_6員環，該環包含二或三個碳原子，可進一步被烷基取代，或當該環為一 5員環時，可被與該兩個碳融合之一笨環所取 72 200813048 代。清楚地說，該環硼酸酯係一種二醇的硼酸酯，諸如乙二醇、兩二醇、2,2,3,3-四甲基-i，2-乙二醇（頗哪醇）、或鄰兒余紛。χι最好是碘、Br、α、或三氟甲烷磺酸鹽。在一典型的應用中，Xrll和MrIII、或ΧΗΠ和ΜγΙΙ與一鈀催 5 化劑（〇·〇1-〇·1 mol equiv)和一鹽基(通常 1-3 equiv)在一適當的溶劑中結合在一起，且在20-220 °C，較佳地80-150 °C，加熱一理想的時間。鈀催化劑包括Pd(OAc)2、Pd2(dba)3(三 (二苯基亞甲基丙酮）二鈀(0))、PdCl2、PdCl2(l，l-二(二苯基鱗)二茂鐵)和Pd(PPh3)4。鈀催化劑是有益的，其含有在加熱 1〇時較穩定之膦為基礎的配體(諸如pd(pph3)4)。可分別地加入一理想量之其他的配體。用於Suzuki反應之催化劑的選擇已經由Beilina討論過（Synthesis (2004)，vol· 15，ρ· 2419)。適當的鹽基包括 Na2C03、K3P04、T12C03、NaHC03、 (n-Bu)4NF、Ba(OH)2 *CsF。適當的溶劑包括水、甲苯、 15 二氧陸圜、二氯曱烷、二甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、四氫吱喃與乙醇。兩種或更多種溶劑的混合物可被應用。藉由微波加熱可縮短反應時間並改善產量。該Suzuki反應也可在無催化劑下進行（Leadbeater，Chem. Commun. 2005， vol 23 ’ ρ· 2881)。有關於Suzuki/Suzuki-Miyaura反應的回顧 20 討論，内容另外包含了提供給熟習此藝者關於適當反應條件的選擇，此導引由 Suzuki (Journal of Organometallic Chemistry (2002)，653(1-2)，83-90 ; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis (2002) 9 1 249-262。Publisher: John Wiley & Sons，Inc·，Hoboken， 73 200813048 N. J;J· Organomet. Chem. 1999, vol. 576, 147—168)、Miyaura (Chem. Rev· 1995，vol· 95，pp. 2457—2483)和 Li (Organic Syntheses (2005)，vol. 81，pp· 89-97)所提供。使用該 Suzuki 反應之化合物I的示範製備法在此申請案的範例一節中 5 提供。該Stille反應係特別有用於合成式I化合物(L=C)的另一種反應，透過將XrlWnMrlll耦合或者將XrIII和MrII耦合 (個別為流程圖I之第三和第四反應）。在該Stille反應的應用中，係一接附在錫上之含錫基（包括SnMe3、SnCl3、較佳 10 的為Sn(n-Bu)3或SnR3，其中R係一較長的烷基鏈），且Xi 係更佳的為碘、Br、三氟曱烷磺酸鹽、或Cl並且最佳的為碘、Br或三氟甲烷磺酸鹽。該耦合會因為一鈀催化劑的存在下在一惰性溶劑以及一適當的溫度中（通常為80-150 ◦C，包括藉由微波加熱)結合這些反應物而被影響，鈀催化劑較佳的為一具有接附配體之Pd(0)或Pd(II)催化劑，諸如 Pd(PPh3)4、二（二亞苄基丙酮）鈀、二（乙腈)鈀(η)二氯化物、二(三苯基膦)鈀(II)氣化物、苄基[二（三苯基膦)]鈀(Η)氯化物、1，1-二(二苯基膦）二茂鐵鈀(II)二氯化物、和氯化烯丙基鈀(II)二聚物，惰性溶劑中諸如甲苯、四氫呋喃、二甲苯、 20本、一氧陸圜、一氣乙烧、二甲基甲醯胺或Ν-甲基η比略燒酮。適當的條件例如在迴流溫度，四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二氧陸圜或二甲苯溶劑中加熱該些耦合體與1_5% Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2。藉由銅幫助之Stille反應來合成式 I化合物之方法的特定示範將在此中範例77_8〇中提供。當該 74 200813048 鈀催化劑係一鈀(π)催化劑時，最好是添加過量的Μι_π或 Mrm。如果有益的話也可添加額外的配體。添加一鹽類諸如LiCl和鹽基諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吼嘴、碳酸鈉、和碳酸鋰可能係有益的。其他添加劑諸如碘化亞銅 5 (Farina，J. Org· Chem 1994，νο1· 59，P 59〇5)、氧化亞銅、或氧化銀可加入來改善產量和產生式〗化合物之該如❿反應的速率。有用於導引熟習此藝者進行和理想化該製備式工化合物的Stille反應之討論由Stille (Angew Chem Μ1

Ed. Engl· 1986，vol 25，ρ· 508)和Farina(0rg· Reacti〇ns 1997，v〇L 50，PP. 1-652，且尤其是此中列表調查的表格，其包含MrIII或XrIII搞合的許多範例）提供。一種製備式工化合物的方法，係將一混合物在二氧陸圜中14〇_17〇〇c加熱 (最好是透過微波）1-4小時，該混合物包（其中Μι 係二甲基甲錫烷基或三_(n_ 丁基）甲錫烷基）、〇.7_13當量之 15 Χι_ΙΠ(其中Xl係价、1、或三氟甲烷磺酸鹽）、1-3% mol equiv 之四_(二本基鱗）把(〇)、和〇 1_〇 4 equiv礙化亞銅。就流程圖I之Stille和Suzuki反應來說，Hassany在芳香基·芳香基搞合的回顧上（Chem· Rev· 2002，vol. 102，pp 1359_1469)係為一進一步導引提供給熟習此藝者來製備式工 2〇的化合物。該回顧額外地提供其他有用於耦至ΧρΙΙΙ 和]^-111至XrII之芳香基_芳香基的耦合方法，其中Μι係選自包含並接附至Zn、Mg、Mn、Hg、Si、Ge、Pb、Bi、Zr、 In、和Sb所組成之群，使用包含金屬Cu、见、和pd或其之混合物的催化劑，並提供影響該耦合之特定的參考方法。 75 200813048 流程圖II顯示出熟習此藝者可藉由該些反應製備中間產物 MrII和MrIII(L=碳），其中Mi係用於流程圖I反應之含硼 -或含錫-基。熟習此藝者可運用建立的方法去製備這些個別從XrII和Xrlll (L =碳）而來的化合物，其中X!更較佳的 5 為三氟甲烷磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽、碘、Br或C1。一種方法是在80 °C二氧陸圜中將該三氟甲烷磺酸鹽與四烷氧基二硼化合物（(RO)2B)2加熱，並伴隨著催化劑量之[1，Γ二(二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀(II)和1，Γ-二（二苯基膦）二茂鐵以及過量之醋酸鉀(Ishiyama，Tetrahedron Lett· 1997，vol· 38， 10 ρ· 3447 和Thompson，Synthesis 2005，ρ· 547)，以產生硼酸酯（R0)2B-II或(ro)2b-iii。二甲基曱醯胺或二甲基並砜可取代二氧陸圜作為溶劑。另一方法是在80-100 QC二氧陸圜中將該三氟甲烷磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽、碘化物、或溴化物加熱一理想時間，並伴隨著1.5 equiv H-B(OR)2(例如 15 硼烷）和3% [1，Γ二（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（II)(或 PdCl2(PPh3)2用於該溴化物），以及3 equiv三乙基胺 (Murata，J. Org. Chem· 2000 ’ vol 65 ’ ρ· 164)。再另一方法係在80 °C二氧陸圜或二甲基並石風中將該氣化物與1·1 equiv 雙-(戊醯）二硼、3 mol % Pd(dba)2 (二（二亞苄基丙酮）鈀 20 (0))、7 mol%三環己基膦、和1·5 equiv醋酸鉀加熱一理想時間，以產生該對應之頻哪醇棚酸酯（Ishayama， Tetrahedron 2001，vol 57 ’ p9813)。

流程圖II 76 200813048

Xi-ll -- (R〇)2B-II — Mrll ((R〇)2 巳)2 催化劑 \/ III ^ (R〇)3b i Χΐ·ΙΙΙ w (L = carbon) (R0)2日-丨丨丨一 M^lll 鋰化條件 j (M H-lll -- Li-Ill (L=ca「b〇n) Ml.|„ \ (M1 = Li) Xrlll (Xt -——χ^ιι 3含ivh之轉移金屬化試劑 -—Xrlll (L 二 carbon) Xi-ll (R3-Sn)2 催化劑 R3Sn-ll Li-ll

MrlII (Μι = -SnR3.-SiR3. !Vlg(CI. Br, I). Zn(Br, CU)

Xrll

F^SnCI

Xrlll R3-Sn-丨丨丨鋰試劑

(L = carbon)

Li-Ill

Xrlll (L = carbon)

另一種從Xi-II或Xi-III(其中Xi係碘化物或溴化物）製備 (RO)2B-II或(RO)2B-III的方法，係藉由進行該碘化物或溴化物之金屬轉移以產生Mrll或MrIII(其中Ml係鋰或鎂鹵化 5物）’並將該後者金屬化的種類與一式(r〇)3b之棚酸自旨（其中 R較佳地為低烧基）反應。一種使用此方法於製造式Mi-III 化合物的範例由Li所提供（Organic Syntheses (2005)，81 89-97)，且該方法可用來自該埃化物或溴化物製備其他侧化合物(R〇)2B-II或(RO)2B-III。該漠化物或埃化物之金屬轉移 10 產生Μι =經，係通常在-100 °C至0 °C於四氫吱喃或乙醚中透過以一有機鋰試劑諸如正丁基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰來處理該溴化物或碘化物而完成（Sotomayor所引用之方法（Curr. Org· Chem. (2003)，7(3)，275-300))。該溴化物或碘化物之金屬轉移產生產生Μ!=鎂i化物，係通常 15 在-78 °C至65。(：於一適當溶劑如四氫呋喃或乙醚中，透過以一有機鎂齒化物諸如異丙基鎂溴化物來處理該溴化物或 77 200813048 碘化物而完成。這些條件具有高耐受性可應用於分子中之其他官能基，並且更好的是可減少保護基的需求。提及包括用於製備硼酸衍生物之鎂化條件，此乃有用於製備式 M^II和MrIII之化合物（其中Mi係鎂鹵化物），係由Knochel 5 提出（Angewandte Chemie，International Edition (2003)， 42(36)，4302·432〇)。硼酸(Mi = B(OH)2)係由硼酸酷水解所製備而來且可能與上述之環硼氧烷三聚體平衡；當這種狀況存在時’該棚酸與三聚體之混合物可被應用於該Suzuki 反應去形成I。可用於製備（RO)2B-II或（R〇)2B-III以及自 ίο xrii或xrm來製備對應硼酸的替代方法由 Miyaura(Synthesis of Organometallic Compounds ； Komiya, S” Ed·; Wiley: New York，1997 : p. 345)，Vaultier (Comprehensive Organometallic Chistry II: Abel，et al·，Eds·; Pergamon : Oxford 1995: Vol· 11，p 191)和 Matteson (The 15 Chemistry of the Metal-Carbon Bond ； Hartley, et al., Eds; Wiley : New York，1987 : Vol· 4，p. 307)提出。同樣也顯示於流程圖Π中，式MrIII之化合物（其中L 係碳）可藉由鋰化該對應式H-III化合物（在L處去質子化）來製備。链化劑包括正丁基鐘、二異丙基醯胺鐘、正丁基鐘/ 2〇四曱基乙烯二胺。溶劑包括四氫呋喃、乙醚、己烷、和甲苯。用於鋰化的方法以及使用該方法去製備式MrIII化合物 (L = C)(其中係鋰）的導引被Gschwend討論(Organic Reactions，vol 26 (Wiley: NY，1979))。當Μ和V之一或兩者係選自Ν、Ο、和S時，該反應特別有用。此中所提供的範 200813048 例包括經取代和非經取代ϋ比a各、,σ朵、ϋ比σ坐、u夫喃、σ塞吩、口米唾、本並味σ坐、三唾、四唾、吼唆（如Ν_氧化物）、Τ7密17定、嗔嗤、和苯並噻吩的鋰化反應。額外對該些方法的指導由 Iddon提出，其在於討論式Η_ΠΙ雜環的鋰化（L = c) 5 (Heterocycles (1995)，41(7)，1525-74 ; Heterocycles (1995)，41(3)，533-93 ; Heterocycles (1994)，38(11)， 2487-568 ； Heterocycles (1994)，37(3)，2087-147 ; Heterocycles (1994)，37(3)，2087-147)。當一取代基R8或 R12包含一選自Ο、N、或S等可配位鋰之雜原子時，或當 10 R8或R12係一取代基可導引H-III(L = C)中之原子L的鋰化時，則链化該式III化合物(L=C)也是特別有用的。該取代基的範例包括二烧基胺基曱基、魏酸、甲醯胺、酮、石風、石黃醢胺、烧氧基烧基、和烧氧基。這類的鋰化反應係與文獻中如直接的6¾位金屬化相關且這些已經由Snieckus廣大 15 發展的方法為熟習此藝者可完全地取得（例如Snieckus， Metal-Catalyzed Cross-耦合 Reactions (2nd Edition) (2004)，2，761-813)。如此製得的Li-III可藉由與轉換金屬試劑諸如氣三烷基錫烷、氣三烷基矽烷、鎂函化物或辞函化物一起處理而轉換成其他如所示iMi-III。藉由個別與漠 20 或碘一起處理或與其他含溴-或碘-試劑（與溴或峨化合之有機金屬試劑）一起處理，Li-ΙΠ也可轉換成xrln(XHs漠或碘）。同樣展示在流程圖Π中，先前提及用於上面討論流程圖I内文中之該Stille耦合反應的錫烷衍生(L= c) 79 200813048 和Mi-II(其中Mi係一連接在錫之基），係藉由與一適當的錫衍生物（例如六甲基二錫或六丁基二錫）與一適當的鈀催化劑（例如Pd(PPh3)4)在二氧陸圜中i〇〇_i5〇〇c加熱來自Xi_m (L=C)和XrII (Χι包含碘化物、Br、C1或三氟曱烷磺酸鹽） 5製備。另一製備該錫烷之方法係以三丁基曱錫烷基氣或三甲基甲錫烧基氯處理該LijQSLijH。這些與其他可應用至 MrIII和MrII的製傷中（其中Μ!係一連接至錫之基)之錫衍生物的製備方法係由Stille所討論(Angew. Chem. Inti. Ed. Engl· 1986，vol 25，ρ· 508)。該等錫衍生物較佳地係在流 10程圖I反應中被使用之前先藉由矽膠色層分析法來純化。

流程圖III

具有L=氮之某些式H_m的雜環可包含額外接合至L 80 200813048 5 10 15 20 氮日且根據流m^Xi_h輕合可產生一異構化合物ζ =混合物。該化合物H_m &含例如—㈣稱地經取代的 2米坐(諸如5·甲基苯並咪唾、或餅氮雜苯並味旬， 2在5 Μ中之兩個氮在所選擇之輕合條件之下皆可能 :活性。熟習此藝者可能選擇藉由色層分析法或結晶法㈣構物’或可能改用-替代性途徑來合成僅產種異構物之ί。流程圖爪顯示製備式"匕合物的途徑，係* [和11係氮’且V係碳’該途徑特別適合於 =式1化合物(其中R8和R9一起被用來去形成一 5或6 員芳香或雜芳香環）。使㈣當_合條件將式之化口物（其中X,更佳地為三氟甲院續酸鹽、破、漠、或氣）與式VI之化合物輕合，來產生式VII之確基化合物。適當 =輕合條件包含那些適合芳香基_化物、或三氣甲院石黃: 鹽、或雜芳基虐化物、或三氟甲烧磺酸鹽，與_級芳香美或雜芳基胺之進行胺化的條件。特別適於_合條件包^ 在60-120 T將XrII和VI於甲苯或四氫吱喃中與當 1之鹽基（包含二·(三甲基矽烷基)醯胺鋰、叔丁醇鈉、或磷酸鉀）、1-3 %三（二亞节基丙酮叫巴⑼、和4、1〇%之配Ζ (最好是一電子量豐富的二芳香基膦配體）加熱一實驗、則〜時間直到大約24小時。一更專門敘述前面所提之特別適人的耦合方法，以及其他適當耦合方法的參考，由Chai 提出（Org· Lett. 2005 ，vol 7，ρρ· 3965-3968)。_ 哲一、，弟一特別適當的耦合方法，如本發明之範例所提以及Yill之公生(〇

Lett· 2002’vol· 4, ρρ·3481-3484’ 和此中之參考資料）所厂、 81 200813048 包括將ΧπΙΙ和VI、一催化劑量之(e.g. 1_3 %)三（二亞苄基丙酮）二鈀(0)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨（相對於該鈀催化劑為2-3當量）、和碳酸铯(相對於ΧγΙΙ為1.2-1.5 當量）於二氧陸圜或其他溶劑中結合並將該混合物在 5 80-150 °C加熱一適當期間。在此中的範例中，當使用該方法時’透過微波來加熱係較優的。有用於耦合XrII和VI 之其他方法的敘述由 Kataoka (J. Org. Chem. 2002，vol 67.， pp5553-5566)、Wolfe(J.Org.Chem.65，1144-1157)、01d(J· Am. Chem· Soc· 1998, vol 120, pp 9722-9723)、Wolfe (J. Org. 10 Chem. 2000 ^ v〇l 65 9 pp. 1158-1174) ^ Muci (Top. Curr. Chem. 2002 5 vol. 219 5 pp 133-209) - Shen (Angew. Chem. Int. Ed. 2005 ’ 44 ’ 1371-1375)、和 Jiang (Metal-Catalyzed Cross-耦合 Reactions，2nd Edition，A· de Meijere，F. Diederich， Eds. Copyright 2004，Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA· 15 Weinhem，Germany)提出。使用適當的還原條件將硝基化合物VII退原以產生式VIII之二胺基化合物。適當的還原條件包括已知方法中一用於還原芳香或雜芳香硝基化合物成該對應胺的條件，包括催化氫化反應、催化氫轉移反應、或化學還原反應。一較佳的方法係將VII與10%鈀碳催化 20 劑（例如5-25重量百分比)於甲醇或乙醇中結合，並在40-60 p.s.i氫氣壓下將該所產生的混合物搖晃一測定的適當期間，透過TLC或HPLC-MS來分析該混合物，通常顯示出一中間產物N-羥基化合物的形成和消失以及所欲胺VIII 的形成。使用適當的搞合和環化條件將化合物VIII和一適 82 200813048 二括種Γ氮以及ν為碳。適#_合和環化條件可 ^子V 财同的化學操作•驟。當該接附至

%原子V之R12広7 y L π-αχ^π^ 以試劑較佳地為产化俨件w C〇)20、或代⑽。此時，適當的耦合與农仏件匕括將該二胺彻於—過多的代簡中、或過多的〜或與一過多的 R C00H 和 l-1.5equivRl2cocl，在 a <，在〜溫度通常介於80 10 15 20 間（如實驗所測)加熱。例如將精與三氟醋酸在大約加熱來產生式工之化合物（其中r12係 CF=設若希望避免使用過多的r12c〇〇h，則與—_ 之R C〇〇H於—高彿點溶劑(諸如鄰'二氯苯加熱）中加熱以產生式I化合物。替代性蚰曰nr玍地種一步驟流程可被應用，其中vm藉由與R,2⑽H和用於形成_鍵之適當的编合劑來搞合而百先在氮上單醯化，或藉由將r12c〇ci或 (Rl2co)2〇與vm (例如使用三乙基胺於二氣曱烧中，或吼 ’ «所產生_然後以—用於形成料環之適當的環化條件，藉由胺基醯胺的脫氫環化反應來環化。一種適當的環化條件係在8〇_120 〇c於氯㈣酿溶劑中加熱。另-種係與-酸性催化劑(諸如硫酸或對甲苯項酸)在迴流-適當溶劑（諸如甲苯或二甲苯）中加熱，可任意地移除水。再另-種適當的耦合與環化條件係在該種酸性脫氮條件下將VIII與-腈R CN加熱’包括將該等反應物與聚鱗酸混合餘150-200 T加熱。當該接附至環原子v之r12 83 200813048 原子是氧時，一適當的耦合與環化條件包括使用一酸性催化劑（如丙酸)將VIII與一過量之原碳酸醋（R12〇)4C通常在介於80和160 °C溫度之間加熱以產生式I之化合物。當以含羰基二咪唑之二氯甲烷來處理VIII時，可獲得式I之 5 化合物，其中R12係〇H。以1_1.5 equiv (1-乙氧基亞乙基) 丙二腈於迴流醋酸中處理VIII，或以過量之三乙基原甲酸酯和一酸性催化劑(例如對甲苯磺酸）處理VIII可產生式I 之化合物，其中R12係H。其他步驟係有用於將VIII轉換成式 I 化合物’其中 R12 = CN(Konstantinova，Tetrahedron 10 1998 ’ p9639)，胺基(Wu，J. Het Chem· 2003，p 191)，燒基 (Spencer，J· Organomet· Chem· 1985，p357)，烷氧基羰基 (Musser，Synth. Commun· 1984，p 947)，芳香基 (Hendrickson，J· 〇rg· Chem. 1987，p 4137)，且為熟習此藝者所使用。當R8和R9沒有一起被用來去形成一芳香或雜 15芳香環日守，一氧化步驟可被加入去芳香化該LMQUV環 (例如從一咪唑啉去形成一咪唑環）。一這種適當的氧化步·驟係與活化之二氧化錳在一惰性溶劑（例如二氯甲烷）中拌。同樣也顯示在流程圖ΙΠ中的係一替代性方法，其中式 20 VII之確基化合物係藉由將式丽2_π之胺與式ιχ之齒素肖基化口物(X2一鹵素)耦合來製備，其中使用適當的耦合條件將R8和R9 _起被用來去形成一芳香或雜芳香環。該等麵合條件可能包括那些上面所述之用於_合U和％ 1条件且亦包括移位條件⑷叩⑻簡加_伽⑽，其中 84 200813048 存在或不存在一適當溶劑下將NH2-I1和IX —起加熱。適當的溶劑包括二甲基甲醯胺、二甲基並砜、乙腈、乙醇、異丙醇和正丁醇。可加入一有機鹽基諸如三乙基胺、DBU (1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯）、DBN (1，5-二氮雜雙環 [4.3.0]壬碳-5-浠）、醋酸納、叔丁醇钟、或一無機鹽基或鹽基混合物，包含碳酸鉀或氟化鉀。微波加熱也可能較佳的。 % 10 為將該些流程圖中之先前述及式I、XrII、和NH2-II 化合物的替代性合成法簡化，一自由基R22意指一選自 FV、X、和XI所組成之自由基群的自由基。當自由基IV 接附至V時，該IV-V係式I之化合物。X中之X 1係如流程圖I所述，且當自由基X係接附至自由基V時，該化合物X-V係式Xi-II之化合物。Pi係一保護基用於酚或雜芳氧基羥基，且一其中XI係接附至V之化合物(XI-V)係式 PiO-II的化合物。該包含XI之化合物係一包含X之前驅化合物，如下列流程圖XIX所述。

如流程圖IV中所示製備式R22-Va之咪唑化合物，藉由在適當的環化條件之下，以式XIV之酮衍生物(X2係鹵素或其他離基，最好為溴或氣)來環化脒XIII，其可能包括一步驟將一經基-味唾琳中間產物脫水成所欲之味σ坐（例如 85 200813048 在醋酸中加熱，或在甲苯中與催化的對甲苯磺酸或硫酸加熱並移除水）。適當的環化條件包括加熱XIII與XIV在一適當的溶劑中（例如異丙醇或第三丁醇）、60-100 °C、和2-4 當量之鹽基(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀），或在0-25 °C加入 5 IX至一混合物，該混合物係在0 °C先以些許過多（或2.2 equiv設若XIV係一鹽類）之含二-三甲基矽烷基醯胺鋰之四氫呋喃來處理XIII而形成，隨後加入XIV，並且之後激化，處理在60-100 °C以醋酸獲得之粗產物。後面的步驟提供在本申請案之範例一節中，如“一般步驟2”。

流程圖IV 10

°V-x2 R2 XIV r22: p1 r1，h2 R22-CN -- 或 r1-no2, 不同條件 r1-nh2 R^-COsR -- ft或低烷基式XIII之脒係藉由在適當的脒形成條件下以式 RrNH2之芳香基-或雜芳基胺處理腈R22-CN而形成，該適當的脒形成條件包括那些文獻中已報告用於形成N-芳香基 15 或N-雜芳基苯甲脒衍生物的條件。適當的脒形成條件包括加入1-1.5當量之氫化鈉油分散劑至R22-CN和βΛΝΗ2於二甲基並砜中之一混合物並在50-65 QC加熱該所產生的混

R2 R22屬

XIII 1)活化 2}氨條件

R^-CONHR1 XII 86 200813048 合物1-4 h (此步驟在實驗一節中提出，如“一般步驟丨，，且一相近有關聯之方法由Redhouse提出（Tetrahedr〇n， 1992，ν〇1· 48，ρρ·7619-7628))。其他適當的脒形成條件包括以含無水氣化氫之甲醇將R22_CN轉換成氫氣酸曱基亞 5 胺酷（methyl imidate hypochloride)，或藉由逐步將 r22_cn 轉換成氫碘酸S-甲基亞胺酯，首先以硫化氫於吡啶中處理 R22-CN而轉換成硫代醯胺R22-C⑻Njj2，並且隨後以甲基碘化物於乙腈中將R22_C(S)NH2甲基化，然後以Ri_Nh2於一適當的溶劑（諸如甲醇或二甲基甲醯胺）中處理該氳氣酸 10甲基亞胺酯或氫礙酸S-曱基硫代亞胺酯。脒xm也可藉由以二烷基鋁試劑（諸如三甲基鋁）於一適當的惰性溶劑處理 RrNH2並加入R22_CN來製備，如以邮㈣丨所述 (Tetrahedron Lett· 1990, p. 1969)以及由 Khanna 所應用仏 Med. Chem. 1997，ν〇1· 40，P 1634-1647)。適當的脒形成條 15件也包括與氣化銘在一惰性溶劑中加熱，以及條件中包括硝基化合物Ri-NO2藉由含二蛾化釤之四氫呋喃與r22_cn 存在下被還原，預測為可產生脒χΠΙ之…巾出的金屬複合物（範例由 Zhou 提供，j.Chem· S0C. perkin 卜 998，ρ. 2899)。熟習此藝者將可從該文獻中知道或發現一理想的方 20法來執行將κ^νο2轉換成κΛνη2。机私圖IV也顯示，脒XIII可替代地以兩步驟順序自醯胺XII製備，其中該醯胺在適當的醯胺活化條件下轉換成活化的中間產物，然後加入氨水，在適當的氨水條件下產生4脉ΧΙΠ。该醯胺活化和氨水條件包括那些於文獻中 87 200813048 所圮載藉由活化與添加氨水至該活化的中間產物而將醢胺轉換成脒的條件。一種適當的醯胺活化條件係以1-15當量之五氣化磷於氧氣化磷溶劑中在大約100 °Cs處理該醯胺18h並且藉由揮發移除該溶劑或溶解於己烷中。該殘餘物或過濾過的固狀物係一活化的中間產物，其然後在一2〇至_10。(：被逐部分地加入一過量之氨水於乙醇或異丙醇中以產生该脒。另一方法係在一 4〇以3當量之η比咬和i 3 s置之三氟甲磺酸酐處理含ΧΙΙ之二氯甲烷來產生活化的 °比啶麵鹽中間產物，之後再以氨水處理來產生χπΙ 10 15 (Charette，Tetrahedron Lett· 2000，ρρ 1677·168〇)。其他可用於合成XIII之麟形成方法則用在此參考資料中。流程圖IV中也顯示，χπ係藉由—適當的醯胺化方法自 RrNH2和所對應的酯類或酸類製備。對熟習此藝者來說， A醯胺化方法可自文獻巾獲得，包括藉由加熱r22•⑶⑽ 於亞硫醯氯溶劑中來製備一酸性氣化物R'COCl或藉由以-輕微過量之草醯氣和一催化劑量之二甲基甲醯胺於一惰性溶劑中（諸如二氯甲烧)來處理r22_c〇〇h而生成，並將 /开^成的酉夂性氯化物與1-丽2在大約室溫下在一包含一適當量之有機鹽基(諸如三乙基胺）的適當溶劑（諸如吡啶或一氯甲燒）中反應，或藉由加熱該酸性氣化物與胺在一惰生中（諸如苯或甲苯)。另一已知之醯胺化方法係以一輛，劑諸如乙基胺基_3_((3_二甲基胺基）丙基)碳二亞胺氫氣Μ夂皿或N，N’_二環己基碳二亞胺在一惰性溶劑中處理 R C00H和Ri媽，可任意地添加一添加劑諸如^基 20 200813048 苯並三唾。其他可應用之耦合劑係氰代磷酸二乙 ^ 曰、故基二咪唑、三聚氟氰（以形成一酸性氟化物）、氯甲酸烷基酽（以形成該酸之混合酸酐)和丙基磷酸酐。熟習此藝者可決定3 否要在添加κΛνΗ2之前去活化該酸，並決定應用何種鴎基、〉谷劑以及其他條件。其他適當的醯胺化方法係將一妒 R -COOR (R = Ci-C4烧基)於一惰性溶劑諸如甲笨、一甲苯、二氣苯、或二苯基乙醚中與RrNH2加熱，可任音地

添加一催化劑量之氰化鈉。另一方法係以三甲基鋁於一十左性溶劑或溶劑混合物中處理W-NH2以產生該對應酿胺2 10 Rl_NH_A1Me2，或以一 Grignard試劑於一適當的溶劑中處理以產生RINHMgX，然後添加R22_c〇〇R並使該混合物反應一適當時間和溫度以產生XII。酸r22_CO〇H係自該對廉酯類R22-COOR藉由在一醇類水溶液或其他有機溶劑諸如含水之四氫呋喃中皂化來製備。 5 流程圖V顯示製備式R22_va化合物之替代性方法，其中該環R1在最後添加。一級醯胺R22-C〇NH2被轉換成對應的一級肺r22-c(=nh)nH2係藉由在上述流程圖IV 中之醯胺活化條件與適當的氨水條件依序處理而成。或者替代性地添加R22-CN至二甲基醯胺鋁（自三甲基鋁和氣化 2〇銨於一適當的惰性溶劑諸如甲苯、二氯甲烷或己烷，如文獻中所載）以形成R22-C(=NH)NIW2-CONH2係藉由酯類 R22-COOR (R =低烷基)之醯胺化而形成，透過與氨水在一適菖的/谷劑諸如乙醇中加熱，最好在一密封管6〇_ 1 〇〇加熱’透過R COC1(如上述製備)與氨水反應，透過r22_c〇〇h 89 200813048 與氨水或氣化鋁在適當的耦合條件（如上述用於耗合至 R^NH2之條件）下耦合，或透過用於將芳香或雜芳香腈轉換成對應醯胺之文獻中方法來部份水解腈R22-CN。脒 R22-C(=NH)NH2和酮衍生物XIV被轉換成咪唾χν係在適 5當的條件下諸如那些在流程圖IV中所述將ΧΙΠ和XIV轉換成R22-Va之條件。然後藉由適當的N-芳香基化或N—雜芳基化條件以尺1-义1在XV之氮上芳香基化或雜芳基化，離 r2最遠的氮最顯著。設若一非所欲之異構物形式自非選擇的芳香基化或雜芳基化在最接近R2的氮上形成，則其可能 10 會在一純化步驟中被移除。該途徑最好是用於具有r2〇 = h 之R'Va勝過其他取代基，當希望避免該純化步驟時。適當的N-芳香化或N-雜芳基化條件包括那些上面提出之用於流程圖I的第一反應（式I化合物其中L係氮），其中Rl%係代替XHI，且XV係代替H-III。其他文獻中以 15芳香基—或雜芳基鹵化物和三氟甲烷磺酸鹽、或以芳香基_ 或雜芳基硼酸來將咪唑或苯並咪唑Ν·芳香基化或N_雜芳基化的方法可被採用以Ri_Xl或Rl_B(0H)2將xv N•芳香基化或N·雜芳基化來產生R'Va。那些在流程圖工中所二以H-m (L = N)將Χι·π和Β(0Η)2_Π的耦合係包含在這些 20 ;方法中°也包括以—親電子性的芳香基或雜芳基R1種類 ^如沁氟°比咬三氟甲烧石黃酸鹽（如範例119所示用於‘比 °定化三唾氮)來N-芳香基化或N-雜芳基化-氮雜環(在案例 xv)的方法。 j 200813048

流程圖V r22-com：h2

my Μ

1¾ XV ^i-Xi ----~~^ 不同條件

R 流程圖VI闡述另一用於製備環R'Va的方法，其中 =11。-胺基0旨謂（11，=甲基)在適#的輕合條細以

自酸和胺形成一醯胺）下耦合至R22_CC)r>H，外A

ιυυϋ ’该條件包含那 10

些在形成ΧΗ所提之㈣，以產生一胺基醋χνπ。該酿胺基ester藉由一適當的步驟轉換成醛類χνπι，該步驟包含以氫化二異丁基鋁於一非極性溶劑諸如己烷或甲苯在一78 °C處理，或藉由還原該酯類成對應醇類χχ(例如以氫硼化鋰於曱醇中、或氫化鋁鋰於四氫呋喃中），並接著以一選擇性的氧化劑將該醇類XX氧化成醛類XVIII (例如以吡咬_ 硫二氧化物於一甲基並石風中’或藉由Swern氧化反應）。或替代性地藉由胺基醇XIX耦合R'COOH來製備xx。另一用於製備該酸類之適當的方法係一開始使用該對應胺基 15酯XVI (其中OR’ is N(Me)OMe)之N-甲氧基善甲基醯胺來製備。該醯胺之製備係藉由一適當的保護基保護該XVI 之胺基功能、水解該酯類成酸類(R，== H)、與N-甲氧基-N-甲基胺耦合、並移除該保護基。然後將該N-甲氧基-N-甲基醯胺與R22-COOH耦合以產生XVII之類似物，其中OR’係 20 N(Me)Ome。然後藉由 Fehrentz 和 Castro 方法（Synthesis 1983，pp 676-677)以一過量之氫化紹鐘於四氫吱喃或乙醚 91 200813048 中將該類似物還原以產生賴xvm。該_與r1_NH2結合並在一酸性與脫水條件下，諸如與甲苯磺酸於甲苯中加熱’並共沸移除水（Adams，w〇 93/14〇82 5

m

R 螯‘c:_ 锶合锶合

(PCT/US93/00675)，包括此中之範例^，在適當的溶劑中加熱以產生式R22-Va之物質，其中R2〇係H。流程圖VI

r2

炉2^ r2&：2亞型其中流程圖VI1描繪另一種合成R22-Va(其中R20係Η)的方法。驢胺χΧΙΙ首先在先前流程圖ιν中所述之適當的醯 10 15 胺/舌化條件下活化以產生活化的中間產物XXI (Χ2=最好 d \ — >*- 二氟甲烷磺酸鹽、或吼啶鏽鹽），然後替代地以胺基猜XXI1處理來產生XXIII。胺基腈XXII係一 Strecker合成法的中間產物，藉由以氯化胺以及氰化鉀或氰化鈉於甲醇或乙酸xb 畔T且隨意的添加亞硫酸氫納來處理可自酸類 R ~CH〇 3fii 後件。以氫化二異丁基鋁於一非極性溶劑諸如甲苯 f己烷來還原xxm以產生該亞胺中間產物。環化該亞胺田在§久性條件下，包括藉由與過量之氣化鋁於醋酸或其他適田的溶劑中加熱產生R22-Va (其中R20係Η)〇 ^ILvn 92 200813048 x" 條件 ¥讓

OBAL-H 'P1 j>mi

XXII XXIH 〇2Ύ} 鲈2«%2：亞型Ύ 其中r^Uh 馬 m1

另製備R22-Va之方法如流程圖VIII中所示。酿胺基-顯1 XXVII與氨或一氨源在適於咪唑形成的條件下加 ”、、亥條件可能包括一第二步驟去脫水或芳香化一經基味 °坐琳中間產物，通常包含與一酸加熱以及隨意地移除水。氨源包括氯氧化錄、醋酸銨、氯化銨、以及甲醯胺。溶劑包括醋酸、乙醇和二甲基甲醯胺。較佳的條件係將XXVII 在迴流時與過量的醋酸銨於醋酸中加熱。XXVII之製備藉由將XXVI與R22-COOH於上面所述用於形成XII之類似 1〇條件來耦合。替代性地製備XXVII係藉由將RtMi (其中

Ml係鋰或鎂鹵化物）和χχν(藉由將R22-COOH和XXIV 耗合來製備）於一適當的溶劑諸如四氫吱喃或乙醚中進行反應。替代性地製備XXVII係藉由一適當的氧化劑諸如三氧化硫吡啶於二甲基並砜中將XXIX氧化(藉由將XXVIII 15 與R22-COOH耦合來獲得），氧化劑諸如三氧化硫吡啶於二甲基並礙中、影響Swern氧化反應的試劑、Dess-Martin過碘烷、鉻(VI)試劑、或影響Pfitzner-Moffatt氧化反應或其之變異的試劑。

流裎圖VIII 93 200813048 旷认鄭+ mm

Cil ir#° X R2i 〇 XX¥

XXVI fF-cooh

KX¥1I 叫源 E化劑

XX¥1II

R^COOH

X)CIX 一種式R22-Vb之化合物（其中包括lb)，其中R21 = H，係以流程圖IX中所示製備。醛類R22-CHO被轉換成氰醇XXX (R = H)，例如藉由以氰化鈉或氰化钟於一水和隨意之共溶 5 劑（諸如二氧陸圜或四氫呋喃）的混合物中處理，或轉換成 0-三烷基矽烷基氰醇衍生物諸如0-三甲基矽烷基氰醇 XXX (R = TMS)係藉由以氰基三烷基矽烷(諸如氰基三甲基矽烷)和一隨意的用於形成矽烷基氰醇的催化劑（諸如碘化辞)於一惰性溶劑（諸如二氯甲烷）中處理。使XXX與一有機 10 金屬衍生物Ι^-Μι反應，其中Μι係一金屬原子或金屬物包含一配體連接至該金屬原子，能夠添加R1至該腈官能基，以在檢查後產生該羥基酮，該檢查包括以酸性條件去影響亞胺中間產物的水解以及若矽烷基存在時其之裂解。較佳 94 200813048 的Ml包括鎂_化物以及鋰。較佳的條件係結合rlMi(也可在一100至0 °c自RLBr或R1-〗與異丙基鎂鹵化物或烷基鋰試劑於該溶劑中產生）和XXX於乙醚或四氫呋喃中，在一50至 50 C ’卩返後在耗盡又又乂之後添加氫氣酸水溶液。又又幻在 5氨源與一氧化劑（最好為銅(Π)鹽類）的存在下、在適當的咪唾形成條件中與醛類R2_CH〇化合以產生R22_Vb(其中R2!= H)。較佳的條件包括將XXXI與1.2當量之R2-CHO、2當量之醋酸銅以及5-10當量之醋酸銨於醋酸中混合並且在迴流溫度加熱一適當的期間。當R22係1¥時，則R22_Vb為一式Ib 10的化合物。一種第二常用來合成R22_vb (包含其中R22為IV 的lb)的方法係顯示於流程圖1：^之第二反應順序中，且在適當的條件下（包含在酸條件下與一氨源加熱)仰賴二酮單肟 XXXIII與醛類r2_CH0的環化作用以產生N_羥基咪唑 R22-Vb (R21 = 〇H)。較佳的條件係在迴流醋酸中與5_1〇當量 15之醋酸鈹加熱。另一較佳的方法係藉由微波將XXXIII和 R2-CHO與甲醇和醋酸加熱，此可被直接用來製備以22_% (R = H) (Sparks，Org· Lett· 2004，vol. 6，ρρ· 2473 -2476)。Ν-羥基咪唑R22-Vb (R21 = 〇Η)藉由與亞磷酸三乙酯在80-110 ◦ C —適當的溶劑諸如二甲基甲醯胺中加熱以還 20原成NH-咪唑R22_Vb (R21 = H)。單肟XXXIII係藉由將酮 XXXII與大約1.5當量之亞硝酸鈉於醋酸中室溫下反應來製備。酮XXXIIa係藉由將R22-COX3其中X3為一離基（包含鹵化物、OR其中R係低烷基、以及N(Me)OMe)、或R22-CN 與一金屬化種類之式rLch^m?反應來製備，其中M2係一 95 200813048 金屬原子或金屬物包含一配體連接至該金屬原子，透過添加至R22-COX3可有用於酮之合成。較佳的M2包含鋰，且一用於產生R1 -CHyM2(當R1係一具有穩定酸性CH3之雜環時，常應用）之步驟係將βΛ(：Η3與二異丙基醯胺鋰或其他 5 有機鋰或有機鈉鹽基於四氫呋喃中處理，在適當的去質子化期間之後添加R22-COOR(R=低烷基），並且在室溫攪拌該混合物一適當的期間，該期間由實驗決定。另一步驟係將R22-COOR (R =低烷基)與rLch;於一含鉀或鈉烷基氧化物之醇類中加熱，此外再另一步驟為將這些反應物或 10 R22-CN於四氫呋喃中與氫化鈉加熱。當Ri_CH3不是適當的酸性，則R^CI^M2(其中MAMgBi·)藉由溴化來製備 (例如與溴或N-溴代琥珀亞酸和一自由基起始劑於一適當的溶劑諸如四氣化碳中）並然後將RiCH2Br與鎂於四氫呋喃或乙醚中反應來產生Rkt^MgBr。一第三種用於形成 15 R -Vb (R = H)之相關聯的方法係將該二酮XXXVI與該醛類R2-CHO在適當的咪唑形成條件下加熱，最好是將這些反應物於醋酸中與過量之醋酸銨加熱。二酮XXXVH^、藉由乙炔XXXV之水合作用來製備，藉由χχχι的氧化(例如與硫酸銅於吡啶-水中）或藉由將單酮XXXIIa或單酮XXXIIb與 20 Se〇2於一氧陸圜或醋酸酐中加熱。藉由文獻中用於水合二芳香基乙炔的方法來將乙炔χχχν水合成χχχνι(該方法諸如與峨或1巴二氣化物於二曱基並石風中120-160 〇C加熱）、藉由以一氧化硫於二氧陸圜中、或藉由與高猛酸钟在水的條件下氧化（諸如與二氯甲烧、碳酸氫鈉水溶液、以及漠 96 200813048 化三乙銨）。乙炔XXXV係藉由XXXIVa與Ri-Xi、或XXXIVb 與R22-Xi (X〗最好是峨、漠、或三氟曱烧績酸鹽）之 Sonogashira 反應獲得（K· Sonogashira，Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 5 (2002)，1，493-529)。XXXIVa和XXXIVb之製備係各自藉由三甲基矽烷基乙炔與RU-X^RLXiiSonogashira反應來製備。酮XXXIIb藉由製備xxxna所提供之步驟自 RtOOH 或 R^CN 與 R22-CH2-M2 獲得。

流程圖IX ¥^2-mo R1-M1

OH 0 XXXI

+ 妒-CTO

R^-crn^ 或 iR 硝酯肟酸

R2 R22-%

Xt 0 炉A^1 〇 tf-CHO mm XXKlla mm =-T：ys 3R1* -

玆1-C·! 或 + 1^個2412 R1-C_ 叫源 \氣化劑

4- R^-CHD χχ» 10 流程圖X顯示形成式R22_Vc之吡唑的途徑，當R22係 IV時其包含Ic。一較佳形成r22-Vc (當R2G係Η時）的途徑 97 200813048 係將炔酮 XXXVIII與R22-NH-NH2於乙醇中加熱

(Bishop ’ Synthesis 2004，ρ· 43)。XXXVIII 係藉由在 70 〇C 於一密封管中一氧化碳壓力下(40 bar)，將(χι較佳為碘)與R2·乙炔XXXVII、催化的醋酸鈀、催化的二苯基 5 膦二茂鐵與三乙基胺於四氫呋喃中反應來製備，如同由 Bishop所述(Synthesis 2004，ρ· 43，以及其中之參考），或藉由碘化亞銅-催化將Ri-COCl與R2_乙炔於甲苯和三乙基胺中反應如同Bishop於該參考資料所使用以及如同由

Chowdhury 所述(Tetrahedron 1999，vol. 55，ρ. 7011)。R2- 10 乙快係精由R2-Xi和三甲基石夕烧基乙快之Sonogashira反應’隨後以酸或氟離子將該三甲基矽烷基裂解而製備。另一製備R22-Vc的途徑係將二酮XLI與R22-NHNH2於一適當的溶劑諸如乙醇中加熱。所欲之產物可能需要分離而且’設若果真如此的話，可藉由色層分析法。XLI係藉由 15以r22_COX3醯化該XXXIX之烯醇化物來製備，或藉由以 R^COX3醯化該XL之烯醇化物(X3包含C1、咪唑並基、、及OR其中R係低烧基），透過將這些反應物於四氮咬南或一甲基甲醯胺中以款化鈉或其他有機納或有機鐘鹽基 (例如二兴三甲基矽烷基)醯胺鈉或鋰、或當X3係〇R，時， 20與甲醇鈉或乙醇鈉於乙醇中）處理來產生。R22-NHNH2係自 r2〇Ci製備(Χι較佳為鹵素或三氟甲烷磺酸鹽），在某些例子中其中R _Xi對鹵化物具有足夠活性可在一適當的溶劑諸如乙醇或四氫呋喃中通常在2〇_1〇〇〇c被肼直接取代。替代性地，可使得汉22%肖二苯甲酮月宗或其他保護的肼衍生 98 200813048 物、一I巴催化劑以及一強驗(Arteburn，Org. Lett. 2001，ρ· 1351)反應以產生保護的R22-NHNH2 ，其可藉由酸水解作用或其他去保護方法來被釋出。替代性地，R22-NH2可藉由重氮化作用被胺化(例如以亞硝酸鈉和氫氣酸處理，隨後 . 5 如以氯化亞錫於一氫氣酸水溶液中處理來還原）。替代性地 RAXi (Xi =三氟甲烷磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽、鹵素）可藉由其他步驟被胺化以產R22-NH2 (由Buchwald提出之討論關於 Metal_Catalyzed Cross-coupling Reactions，2nd ed: De f Meijere，A·，Diederich，F· Eds·; Wiley-VCH: Weinheim， 10 Germany，2004 p 699 與 Hartwig，J. F. in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis ; Negishi，E·，Ed，Wiley-Interscience: New York，2002 ; p 1051)，該步驟包含與鈦-氮聚合物之鈀催化反應(Hori所述之條件，J· Am· Chem· Soc· 1998，p7651)、六甲基二矽基胺 15 基鐘（Huang，Org· Lett. 2001，ν〇ΐ· 3，ρρ· 3417-3419)或二苯甲 _亞胺（Yang 所述之條件，Coll. Czech. Chem. Comm. ( 2000，p549 以及 Tundel，J. 〇rg. chem. 2006，vol. 7 卜 ρ· ' 430)。同樣地許多適當活化的R^-Xi可直接以氨置換以產 * 生r22_NH2且然後更進一步胺化以產生R22_NHNH2。替代 2〇性地，式R22-Vc之吡唑化合物係藉由硝酸銨鈽於甲醇中氧化吼唾琳XLIII並任意地藉由微波加熱來製備、藉由丨，3_ 一 /臭-5,5-二甲基海因於矽膠上氧化並以微波加熱來製備 (Azarifar，Synthesis 2004，1744)。 99 200813048 流程圖χ ™s R2-X| —- Fd cal XXXVil!

R1-! CO 0 或 R O XMX¥II：I a 人Rf

o xr^F^ XXXIX

o

XL! o o

FP~K%

讲__2

R2 XU 11 XU! 流程圖XI顯示形成式R22-Vd之吡唑的途徑，其中當 R22係IV時其包含式Id的化合物。以先前流程圖中製備 5 XLI的類似方法自 R^-COCH^R1和R20-COX3 、或 R20-COCH2_Ri 和 R22-COX3 製備二酮 XLIV。XLIV 在自二酮與一經取代的肼衍生物製備吡唑的標準條件下與 Ι12-Ν：ΗΚΗ2縮合以產生R22-Vd，該條件例如在迴流乙醇中加熱該些反應物。如果形成一非所欲之異構物，其可在一 10 純化步驟中被移除。藉由先前流程圖中自I^-Xi或r22-nh2 製備R22-NHNH2之其中一種方法來自R2-Xi或112-凡《2製備R2-NHNH2。替代性地，藉由以R'X〗將XLVI進行N-芳香化或Ν-雜芳基化來製備R22-Vd。假如一非所欲之異構 100 200813048 物开/成，其可藉*色層分析法或其他純化方法被移除。一較佳的方㈣選自錢程圖Ϊ巾討論絲以Χ1·π將Η_ΠΙ 10 社㈣縣化或Ν__基化之方㈣其卜種(特別較佳的為Cdstau)。-較佳的方法係範例12G中之方法，係一種藉由於甲苯中加熱以2、二胺配體、催化的破化亞銅、與魏㈣XLVI進行N·雜絲㈣紐。一較佳之用來將聽以R2_Xl進行N姻基域n雜芳基化的枝係那些敎射祕將对騎㈣祕化或㈣方基化的其中-種方法’包含藉由與碳酸鉀於二甲基甲酿胺中加熱來置換適當活化的νΧϋ電性崎香基或雜方基之包3 R的種類(諸如队氣。比咬三氣甲烧續酸鹽)將 XLVI進#Ν·芳香基化或Ν•雜芳基化的方法也包含在内，如同範例119中所示用來蔣- 7不用术將二唑氮進行Ν-吡啶化的方法。 101 200813048 ο U1 ο

xuv r2-mh_2

!R22 Ο a. m： ο !R1

m 丨_(0叫不同條件~

k2 _2圓2 (R^=H) 0 jiomr r _«, Ri 0 -#-_剛2 R1 XLVII 0 U JM Γ -- R1 0 ^妒-酬酬$ R1 XL棚 1^4¾ 其中 R-4/d! 其中 R20:側 2 另一較佳的方法係以r2_B(OH)2藉由一種於上面流程圖1之第二反應討論中所述之銅鹽類媒介的方法將XLVI 進行N-方香基化或N-雜芳基化(特別是Lam、Chan、和Ley 5之回顧中所引用）。一種式R22-Vd之化合物(R20 = 〇h)，或一種R22_Vd之化合物(R2G = NH2)係個別藉由酮酯XLVII或酮腈XLVIII與R2-NHNH2的縮合作用來製備。該縮合條件包含將該些反應物於乙醇中加熱。XLVII之製備係藉由將 R22-c〇x3與ri_ch2COOR，之烯醇化物(R，係低烷基)反 1〇應’其之形成例如藉由與二-(三甲基矽烷基）醯胺鋰或氫化納於四氫呋喃中反應(χ3係α、1-咪唑基、或OR>XLVIII 也是透過將流程圖中所示之反應物與二_(三甲基矽烷基）醯胺鐘或氫化鈉於四氫呋喃中（R，也是低烷基)處理而製備。 102 200813048 式 R22-Ve (當 R22 = IV 則包含 Ie)和 R22-Vf (當 R22 < iv’則包含)之化合物如流程目χπ中所示製備。該B^ykin 途徑（Synthesis，1993，ρ· 59)，改良過後(下面所述)係有效的適合用途目的。為了合成R22_Ve，將肼r22_nhnH2和 5醛Ri-CHO縮合以產生膝xux，在熟習此藝者所知之許多標準月宗縮合條件的任-種之下，諸如將這些反應物於乙酵或苯中混搖-適當期間。然後將XLIX ^化以產生氯化膝 L，其之製備例如藉由以N_氣琥珀亞酸_二甲基硫複合物 (Patd，Tetrahedr〇n 1996，ν〇1· 52，p 661)或溴化腙處理 10 XLIX，其之製備例如藉由以吡啶過溴化物於四氫呋喃中處理XLIX(如此中製備88b所用）。然後在適當的條件下諸如於具有過量二乙基胺之乙腈中，以胺Rl_CH2NH2處理L，來產生一中間產物騌_化物置換產物，其接著藉由一適當的氧化方法來進行氧化而產生三。坐R22_Ve。除了由 15 Buzykin(上面）所述之過氧化氫、過錳酸鉀、以及氧化銀之外，適當的氧化方法包含在室溫乙腈中使用碳酸銀、次氯酸鈉、次氯酸鈣、Dess-Martin過碘烷、或tpap/nmO。以雷同的方法製備R -Vf ’開始於、R2CHO、和 R22-CH2NH2。該些氧化方法以及使用此路徑去合成 20三芳香基三唑的範例由paulvannan提出（Tetrahedron 2001，vol 57，ρ· 9677 和 Tetrahedron 2000，ν〇ι 56，8071，

以及其中之參考資料），且熟習此藝者，藉由挑選流程圖 XII中所述之起始物質，可使用該方法去合成RlVe或 R22_Vf。替代性地，在迴流將氣化月宗L或UI (Xi = C1)分另，J 103 200813048

與腈W-CN或R22-CN、以及催化的三氟甲烷磺酸鏡於氯苯中加熱（Su，Synth· Commun. 2005，vol 35，ρ· 1435)以分別產生式R22-Ve或R22-Vf的化合物。流程圖 XII Η 囪化

MM 或 1}R1-CN5 Yb(OTO3 加熟

V r2-cho 囪化 2>氣化或 V}^2-CU, mojfh 加熟丨 R1t_ Η 5 藉由流程圖XIII中所概述之途徑來製備1，2,3-三唑 R22-Vg。藉由一適當的方法將三唑LIII上最無阻礙的氮原子進行N-芳香基化，該適當的方法可由熟習此藝者於文獻中選出，係關於將含氮的雜環進行N-芳香基化或N-雜芳基 10 化的方法。該些方法包含那些上面提出用於流程圖I之第一反應中的方法，其中I^-Xi取代Xrll，且LIII取代H-III (L = N)。該些方法中之一種較佳的方法係此中範例120所用之方法。該些方法也包含那些上面提出用於流程圖I之第二反應中的方法，其中R2-B(OH)2取代B(OH2)-II且LIII 15 取代H-III (L = N)。也包含以親電性的芳香基或雜芳基R2 種類（諸如N-氟吡啶三氟曱烷磺酸鹽），將一氮雜環(在此例中為LIII)進行N_芳香基化或N-雜芳基化的方法，如範例

Μ Η U

Xi η y：i 104 200813048 119中所示。該些方法的另外範例包含在150 QC將LIII與芳香基溴化物或碘化物以及碳酸鉀於二甲基並砜中加熱 (Kim，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004，ν〇ΐ· 14，ρ· 2401)、以及將LIII與R2-B(OH)2和醋酸銅於吼唆中反應（Tullis， 5 Bioorg. Med· Chem. Lett. 2003，vol. 13，ρ· 1665)。藉由將乙炔LIII與氰基三甲基石夕烧三峻加熱來製備LIII，最好不掺水但也可採用一惰性溶劑，一般是在130-180 °C(較佳為大約150 °C) —密封管中加熱。藉由文獻中一製備二芳香基或雜芳基-芳香基或二_雜芳基乙快的方法來構成乙炔 10 XXXV。一選擇的方法為R22·乙快與或rL乙快與 R22-X12Sonogashira反應(Xi最佳為溴、碘或三氟甲烷磺酸鹽）。這些乙炔本身分別與三甲基矽烷基乙炔藉由r22_Xi 和的Sonogashira反應來製備。替代性地，可藉由施與一適當的氧化劑諸如重鉻酸鉀於醋酸中Khadem，j. 15 Chem. Soc· Chem· C，1968，p 949)、或二氧化錳(Bhatnagar， J· Org· Chem· 1967, vol· 32, ρ· 2252)來環化二-腙 LIV 以製備R22-Vg。替代性地，R22-Vg之獲得係藉由與R2_NHNH2作用形成二酮R^-CO-CO-R1之單腙LV(如流程圖IX所討論的製備法)並於一適當的溶劑中在1〇〇_2〇〇〇c將該單腙或其 20之混合物(LV)與鹽酸羥胺加熱，或藉由形成LV之肟且將該肟與與醋酸酐加熱來獲得R22_Vg。替代性地，將兩種酮類 V-C^CO-R22或r22-CH2CO_Ri之任一種轉換成對應的單將（例如藉由以亞确酸鈉於醋酸中處理），並將該單肪與 R22-NHNH2於一適當的溶劑諸如二曱基甲醯胺中加熱以 105 200813048 形成 R22-Vg。

流程圖XIII

r22^^R!

XXXV

Ο —^ 人萨

R XXXIIb Ο XXXlIa NOH NaN02 AcOH —萨V NOH KXXHi

R22均式R22-Vh之化合物（當R22係IV時，其包含式Ih之 5 化合物）係藉由流程圖XIV中之一種方法來製備。在用於環化溴酮以及硫代醯胺以產生噻唑之文獻條件下，將硫代醯胺R2-C(S)NH2與溴酮LVI加熱以提供R22-Vh。適當的條件包含於一適當的溶劑諸如丙酮、乙腈、異丙醇或二甲基甲醯胺中加熱，可任意地存在一有機或無機鹽基。適當的 106 200813048 無機鹽基包含奴酸鼠納、碳酸鼠卸、碳酸钟和碳酸絶。適當的有機鹽基包含將無法容易地烧基化的受阻鹽基，諸如二丙基乙基胺。藉由使用迴流下之溴化銅於乙酸乙酯中、使用溴於20 °C二氧陸圜中、使用吡啶鑌過溴化物（可任意 5 地加入聚合物)於0-25°C四氫呋喃中，將酮xxxna溴化來製備溴酮LVI，或藉由以溴於含溴化氫之醋酸中、以溴於氣仿中並加熱、以η-溴琥珀亞酸於四氣化碳並伴隨著過氧化苯甲醯起始劑處理來製備溴酮LVI。替代性地，將醯胺基酮LVIII與五硫化二構或Lawesson’s試劑於。比°定或氣 10仿中加熱以產生R22-Vh。根據Davies方法（Tetrahedron 2004 ’ ν〇1· 60，ρρ· 3967-3977)，藉由添加铑(II)催化劑至醯胺R2CONH2與重氮酮LVII之一混合物來製備醯胺基酮 LVIII ’或藉由使用一肽麵合劑將胺基酮LIX與r2c〇〇h麵合、或藉由首先轉換活化的R2COOH當成其之酸性氣化物 15 再藉由上述其他形成醯胺鍵之類似方法來製備醯胺基綱 LVIII。LIX 之製備係根據 Hartwig 方法(j· Am. Chem. Soc. 2001 ’ vol· 123 ’ p 8410)以R22_Xi將一保護的稀醇甘胺酸α_ 芳香基化或雜芳基化或藉由一相似之非把催化的方法如

Bardel 所示（J· Med. Chem. 1994，vol. 37，ρρ· 4567-4571)， 20 並透過Ν·保護作用、Weinreb醯胺之形成、環RiiGrignard 添加作用、與去保護作用等建立的方法將所產生的胺基酸轉換成酮LIX。重氮酮LVII之製備係藉由將XXXIIa置於一文獻中§己載適於將式Ar-CH^CO-Ar，之綱轉換成所對鹿的式Ar-C(N2)C0-Ar’之重氮酮的重氮轉移反應條件下，包 107 200813048 括以甲院石黃醯疊氮化物於1，2-二氣乙院和氫氧化納水溶液中處理 XXXIIa (Kuman，Syn. Commun. 1991，ρ· 2121)、以甲烷磺醯疊氮化物和1，8-二氮雜二環[5.4.0] -7-十一碳烯於乙腈中處理XXXIIa接著分別以二乙基醯胺鋰和二苯基磷 5 三氮化物於四氫呋喃中處理（Helv. Chim. Acta. 1995，p 1983)、以對甲苯磺醯疊氮化物與乙氧基鉀或鈉於乙醇中處理 XXXIIa (Tetrahedron 1970，ρ· 5557 ; Tetrahedron 1999， ρ· 11537)、以及以氫化鈉和溴化三_(二乙基胺基）疊氮基膦於四氫吱喃中處理 XXXIIa (j 〇rg Chem. 1999，ρ 4079)。 10最後，R22_vh之製備係起始於溴氣噻唑、和 R22* ’藉由 Kershaw 之順序(〇rg Lett 2〇〇2，v〇1 4， ρρ· 1363-1365) ’使用中間產物LXI、LXH、和[乂出，其中 Μ!係獨立地最好為B(〇H)2或ZnBr，並使用其中所提之纪催化的麵合方法。替代性地％也可選自—金屬或含有接 15附在該金屬原子上之配體的金屬諸士口 (r3係低烧基），其可有縣芳錄_芳^基、料基料錢雜芳基芳曰基的_ 口作用’包含流程圖〗或文獻中所彳丨用之今 Suzuki和StiUe方法並附有噻唑Lx、lxi、和LXHi可^ 之麵合條件。 108 200813048

Ο XM_

疏裎圖XIV

m

r2co_2 vm p22 = IV mM) 或 R224>Tf ，卿} cat.

O

LIX

e1-M LX m 0

0 IMU

U12^

Rn-UU ' = IV m mt

Pd cat

^}umnt Eton 2师h级 3)8¾

DC! II 式R22-Vi之化合物如流程圖XV中所示製備。藉由微波將R22-C0CH2_R1的混合物(xxxIIa)與[經基_(2,4_二確基苯）磺醯氧碘]苯加熱以產生LXIV，並根據Lee之方法 (Tetrahedron Lett. 2003，vol 44，ρ· 123)接著添加 r2_c〇NH2 然後再藉由微波加熱以產生R22-Vi。替代性地，加熱能類 LXV與醋酸銨或尿素於醋酸中，或在甲醯胺中與催化的石穿酸(Pei，Synthesis 1998，p 1298)以產生 R22-Vi。酯類之獲得係藉由使用一適當的酯化方法以R2COOH酯化醇_ XXXI，該方法例如以Ν，Ν’-二環己基碳二亞胺與二甲基胺基吡啶於一適當的溶劑中處理XXXI和R2CO〇H之現人物，或藉由如前所述自該酸形成R2C0C1，並將該酸性氣化 109 10 200813048 物、三乙基胺和ΧΧΧΙ於二氣甲烷反應。替代性地，R2、vi 係以建立完備之1，4_二羰基化合物Lvm的環化作用來形成些文獻方法係將LVI於一適當的溶劑中與催化的硫酸加熱、於亞硫醯氯中加熱、或與五氣化磷於氯仿中加熱。 5 〇 22 R1 XXXila

流裎圖XV 〇 R22^X^R1 OSOJ[)NB LXIV

Rconh2

Ο R22J m XXXI

O

Ri R22

DC·2 LXV NH^DAc R2 R^Vi R^f

O A1

X H2S04 或 SOCI2 L棚一替代、較佳之式R22_vb化合物的合成方法（當r22 = iv時’其包含式Ib之化合物)係顯示於流程圖χνι中。醯胺基嗣LVIII ’其之製備方法在上面提出，與醋酸銨於醋酸 10 中加熱以產生R22_Vb(R21 = H)，或與胺R21-NH2加熱以產 22 生R -Vb。其他氨源諸如氨水、氯化銨、或甲醯胺可取代醋酸銨’且其他溶劑和酸性催化劑可用於流程圖χνι中之兩種反應。熟習此藝者從文獻中將可完整地發現這些替代的環化方法’係用於自丨，4_二羰基化合物諸如LVin形成咪 110 200813048

5 f 10 唑。流程圖XVI也顯示〆用於製備LVIII之替代性方法。颯LXVI (Ar係一任意取代之芳香基，通常為對甲基苯基) 可使其與大約1.1當量之Rlch〇、15當量之三乙基胺、10 mol %之流程圖XVI所示的噻唑鑌鹽於氣仿35 °C中反應以產生 LVIII (J. Am· Chem· Soc. 2 001，v〇l 123，pp. 9696-9697,在Murry之方法後）。砜LXVI係根據伊文獻方法自R2-CONH2、R22-CHO、和Ar_S02H製備，藉由將這些反應物於蟻酸中加熱(Morton，Tetrahedron Lett. 1982，vol 23，ρρ· 1123-6)或與三甲基矽烷基氣於一適當的溶劑中加熱 (Sisko，Tetrahedron Lett. 1996，vol· 37，ρρ 8113-6 ;也請參見 Sisko 中之 Method B，Org. Synth. 1999，vol. 77，ρ· 198-205)。產生LVIII之LXVI與RtHO的反應，以及產生R22-Vb之LVIII與R21-NH2的反應可以一種“鍋化”方式進行，使用 Frantz 之方法（Org· Lett. 2004 ’ vol· 6，ρρ· 15 843-846)。流程圖XVI 111 200813048 r?co_2 fFono ^S〇^H ------ TMS-q 只’CH〇

D

^Aib 之衣两胺基-酯XVI (R，=攸捻美、和其他用於先前流程圖中之由pg 中間產物的方法。r2_h盘草醯氣單乙酯和一適當的催化劑〇旱 J(4如氣化鋁）於—適當的溶劑 (諸如二硫化碳物、魏笨、氯仿、或二氣乙_在Q_12Q °C之Friedel-Crafts反應可產生酮_酯Lxvn。假如r2_h在該Friedel-Cmfts反應中不與所欲之位向化學反應，則 LXVII也可替代性地藉由R2_h之溴化製備以產生R2_Br並將R2-Br鋰化以產生R2-Li。替代性地將R2-H直接鐘化以 10 產生R2-Li，並接著將R2-Li與草醯氣單乙酯反應以產生 LXVII。用於將R2-H和R2-Br鋰化的適當條件係那些於流程圖I所提和流程圖I中用於鋰化III和ΧΗΠ所討論的條件。某些LXVII之適當製備法由Castagnetti提出（Eur. j. 〇rg Chem· 20(Π，691)，而該某些LXVII係具有廣大利用性用 112 200813048

於其他LXVII的製備。將LXVII與鹽酸羥胺於乙醇或乙醇 -水中反應，可任意地包含一適當的鹽基諸如碳酸氫鈉，以產生肟LXVIII。替代性地，肟LXVIII之製備係藉由以亞硝酸鈉和一酸(諸如醋酸或硫酸)於一適當的溶劑或溶劑混 5合物(諸如醋酸與水）中將LXIX亞硝基化。在適當的肟還原條件下將肟LXVII還原以產生胺基酯χνι〇χνι也可自 Rl_X!製備，透過流程圖χΐν中所述將r'Xi轉換成ux 的途徑。適當的肟還原條件包含以鈀碳催化劑於乙醇中進行氫化作用以及與甲酸鈹和一|巴催化劑於甲醇或乙醇中進 10行轉移氫化作用。χνι之還源係藉由使用氫化鋁鋰於四氫呋喃或乙醚中來完成。流程圖

HrH —— F^-CO-COOa ——

XVII NOHfV^cooa LX 蹋 II I硝酯肟敢 R/^COOB LX IX o

OFT XVI I适原

OH

流程圖XVIII敘述用於先前流程圖中之XIV、XXVI 15和其他中間產物的製備。R2-COOH被轉換成 R2_CON(Me)OMe (Weinreb醯胺)係藉由酸性氯化物的形成 (自亞硫醯氯或草醯氣於標準條件下）以及柄合至凡〇_二甲基羥基胺、或藉由使用用於形成醯胺鍵之標準耦合條件來直接耦合。接著以一些許過量之有機金屬試劑 20 r2G_CH2_mi於一適當的溶劑諸如乙醚或四氫呋喃中，通常 113 200813048 在一78 至 2 5 2 C來處理R -CON(Me)OMe以產生酮 R _<：H2_eQ_R2。Mi較佳為鋰或鎮（鹵化物），例如 R^CH2·]^ (其中yo係H)為溴化甲基鎂或甲基鋰。使用一適當的文獻單溴化方法將酮R2G-CH2-CO-R2溴化以產生 5 XIV .¾方法係專對—芳香基_或雜芳基酮，包括以一季胺過/臭化物武劑於甲醇、二氣甲燒或四氮咬喃中處理，與漠化銅於氣仿或乙酸乙g旨中力口熱，以漠於醋酸中處理，或以溴和Lewis目欠諸如三氯化銘於一適當的溶劑中處理。一較佳的單溴化條件係以吡啶溴過溴化物於包含 5-1〇當量溴 1〇化氫之醋酸中處理該酮類。製備法96B-96D係示範了將 r2cooh轉換成XIV(X2係溴、氣或三氟甲烷磺酸鹽）的順序。替代性地，某些溴酮XIV的製備係藉由將R2_Li與溴或氣酯LXX於—100至-70 反應並在該低溫(該四面體加合物在其中係穩定的）水淬。該製備法被展示在此中之範例 15中，其中LXX係溴乙酸甲酯，且R2係2-噻唑基、2-咪唑基與其他具有一環氮鄰接於該鋰化處的雜環。胺基-酮 XXVI之製備係藉由在適當的胺烷基化條件下以χιν將 Ι^ΝΗ2烷基化，其中X2係一離基，較佳為Br或α。該烷基化可任意地在一溶劑和/或一鹽基存在下進行。適當的溶 20劑包含Cl_C4醇（包含乙醇），以及選自鈉和鉀的碳酸鹽和碳酸氫鹽，在0-100。(：的溫度下，較佳為2〇_8〇〇c。當有幫助時，也可包含溴化鋰或碰化鈉。替代性地，χ[係自 R2G-CH2_COOH製備，藉由耦合至N，〇_二甲基羥基胺以產生該對應的Weinreb醯胺（例如藉由將r2〇_CH2-C〇〇h與 114 200813048 亞硫醯氣迴流，或以草醯氣和一催化量之二甲基甲醯胺於一適當的惰性溶劑中來處理它以產生該酸性氣化物，並以 Ν，0·二甲基經基胺和三乙基胺於一適當的溶劑諸如二氯甲烷中來處理該氯化物）。然後在適當的條件下將該Weinreb 5 ®迪胺加入R -Li以產生XL。替代性地，可藉由將r1nh2 和一烧基乙酸酸衍生物LXXI縮合產生一亞胺lxxii來製備XXVI ’例如藉由於甲苯或二氯乙燒中20—120。〇：存在一乾燥劑諸如硫酸鎂或活化的分子篩下進行反應。LXxn被還原成胺LXXIII係藉由使用鈀碳催化劑與氫之催化的氫 10 化反應’藉由使用一把催化劑和蟻酸銨之轉移氫化反應，或藉由以硼氫化鈉、三乙氧基硼氫化鈉、或氰硼氫化鈉於一適當的溶劑諸如甲醇、醋酸或二氣乙烷或其之混合物中進行還原。以一適當的保護基諸如N_叔丁氧羰基或N_羰苄氧基來保護胺LXXIII。然後將所產生之被保護的LXXIII 15類似物藉由任何可得之文獻方法轉換成XXVI，該方法係用於將自旨轉換成酮諸如水解、柄合以形成該Weinreb醯胺 (XXIV之保護型）、與有機鋰試劑R2-Li反應如上述製備、以及使用適當的去保護條件進行去保護反應以產生χχνι。

流裎圖XVIII 115 200813048

流程圖XIX顯示LXXV之製備與使用，一理想的起始物質於流程圖IV-XVII中，包含一被保護的芳氧基或雜芳 5 氧基(特別是其中R22為自由基XI)。Y2係選自Η、CN、 COOR’（其中 R，係氏烧基）、COOH、CONH2、CHO、鹵素、CH3、CH2NH2、NH2、NHNH2、现媽和所組成之群(其中Mi係選自鋰、鎂鹵化物、鋅鹵化物、B(OH)2、 B(OR2)其中R係如流程圖III所定義、以及SnR3(R係甲基 10 或正丁基)）。

流裎圖XIX 116 200813048 f

LXXIV % 去保護OH (移除

1)保誰OH (苺入PU 2》任意地^ 將換成A

OH-*! 2：亞型 (其中侈 r23S02ch 基於LXXV之可獲得性（或其之前驅物LXXIV的可獲得性）、或基於意圖反應順序的適當性，也可選擇LXXV當 5 成用於流程圖IV-XVII中含有R22之起始物質。例如 LXXV(其中γ2係碘化物)係一藉由s〇nogashira反應適於製備流程圖IX中R22-乙炔XXXIVa的起始物質。LXXV之製備係藉由以一適當的保護基保護LXXIV，並藉由將Yl 轉換成Y2假若Yi與Y2是不同。在LXXIV中，Yi係選 10 自 H、cn、co〇R’（其中 R’ 係低烷基）、CHO、_ 素、CH3、 NH2、ΝΗ2ΝΗ2、和SnR3 (R係甲基或正丁基)所組成之群。該保護係選來在其遭受之反應條件中維持穩定，那些意圖用於去保護反應的條件除外。更特定的是，Ρι係一保護酚基或雜芳氧羥基的保護基，被挑選來在LXXIV轉換成 15 LXXV (當Y2不同於\時）的反應條件中維持穩定，並在 117 200813048 LXXV轉換成ΡγΟ-ΙΙ的反應條件中維持穩定。保護基Ρι 也在僅有LXXIV之羥基功能有作用的條件下被導入，並藉由在不改變PrO_II之其他特徵或引起0Η_Π之不良反應的條件下被移除。一適當的自由基Pi可選擇自，伴隨著前 5述之考量’那些敘述於T.W. Greene and P. G. M. Wuts，

Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，

New York，1999。該參考資料也敘述了導入和移除該自由基的方法，且圖表記載了在此中流程圖中所使用之許多不同的一般反應條件下該自由基的穩定性。其中可選擇Ρι之 10自由基的示範群為节基、甲基和三異丙基石夕燒基。lxxiv 之苄基醚和甲基醚LXXV(Pi分別為Bn或Me)的製備，係例如分別藉由以氫化納和节基漠化物、或氫化納和甲基碰化物處理LXXIV，於二甲基甲醯胺或四氫呋喃中。該些醚類也可藉由將LXXIV以苄基溴化物、甲基碘化物、或硫酸 15 二甲醋在鹼性水溶液條件下進行烧基化來製備，或以|色、鈉、或鉀的碳酸鹽於丙酮、乙醇或二曱基甲醯胺中將LXXIV 烷基化。替代性地，該些醚類可藉由LXXIV與节基醇或甲醇之Mitsunobu反應來製成。同樣地，該曱基醚可藉由以重氮甲烷於一適當的惰性溶劑中將LXXIV甲基化來製 20 備。該三異丙基矽烷基醚LXXV(Pi = (i-Pr)3Si)係藉由以二異丙基矽烧基氣化物和咪唑於二甲基甲醯胺或乙腈中處理 LXXIV (P! = (i-Pr)3Si)而製備。當I和γ2不同時，^保護的LXXIV藉由一適當的官能基互換反應來轉換成 LXXV。例如在該受保護的中間產物中（其中 Υι係 118 200813048 COOMe)，皂化條件產生該對應的產物LXXV(其中Y2係 COOH)。如同另一範例，以氫化鋁鋰或藉由棚烧於四氯咬喃中將該受保護之中間產物（其中Υι係CN)還原可產生 LXXV(其中I係CI^NH2)。如同第三範例，以叔丁基鋰 5將該受保護的中間產物（其中γι係碘化物）進行金屬轉移可產生LXVII(其中Υ!係鋰）’以此類推。如此所製備之式 LXXV的中間產物(R22-Y2其中R22係自由基χι)然後藉由一選自流程圖IV-XVII之反應順序被轉換成ρι〇_π。然後藉由一選來用於該保護基Pi之適當的去保護反應來將 10 Ρι〇-Π轉換成HO-II。去保護條件之示範係以三溴化硼於二氣甲烷中來處理甲基醚或苄基醚hCKQ (Ρι分別為Me或 Bn)，隨後以氫氧化鈉水溶液處理以產生〇h_h。替代性地，催化的氫化反應去保護該苄基醚。以氟化四丁基胺於四氫呋喃中處理三異丙基矽烷基醚PiCMI (Pi = (i_Pr)3Si) 15或與氫氣酸水溶液於一惰性有機共溶劑中加熱可去保護該三異丙基矽烷基醚而產生OH-H。如所示，該化合物〇H_H 被轉換成式R23S〇2〇_II之化合物係藉由在適當的條件下與一式R23-S〇2_X4或(r23_s〇2)〇的試劑反應。—係甲基、全氟-(CrC4)-烷基、或苯基，任意地以甲基或鹵素單一 2〇的取代。R23較佳為對甲基苯基和三氟甲基。\4係二適當的離基且較佳為豳素。較佳用於將LXXIV轉換成ίχχν 之試劑和條件的示範係對甲苯石黃醯氯和三乙基胺或吼咬於一共溶劑諸如二氯甲財，並以三氟甲烧俩酐和三乙基胺於二氯甲烧中來處理。該因此產生之式R23S〇2aiI㈣ 119 200813048 合物係式XrII化合物，其中Xi係r23S02〇。流程圖XX顯示如何將ΧγΗ轉換成NH2-II。一方法係選自流程圖X所討論之用於將轉換成R22_NH2的方法，其中Xrll取代R'Xi。

流裎圖XX

流程圖XXI描述製備含有該自由基IV(一自由基R22 的亞型）之化合物的方法，該化合物可用來當成中間產物去 10製備先前流程圖中之式I的化合物。在流程圖XXI中，Y3 係CN、COOR (其中烷基或苄基）、ch3或〇Ρι，其中Pi係一如流程圖χιχ中所定義之保護基。Χι和吣係如流程圖1中所定義。厘2係B(OH)2、B(OR)2* R3Sn，其中R係如流程圖I中所定義。 120 200813048

流裎圖XXI

Y3-IV

薄由流程固1中用於理合xt-ii s mii或 Xdl與IVM112方法理合至 HMII 或

申於將Xdl嘛變成\ B(OR》r!l 或 FUSn-U 2方法 ^ 箝由流埕固1中用於理合H41I(L=C}與 Mdl2方法锶台1 Xr〖IUL = C》其中 Υτίν 其中 L = Ν

LXX· 恪 B设H2K B《OR)2 或 RjSn Y^iy ,ΛΦ

L-C

如流程圖XXI中詳細的顯示，該中間產物LXXVI、 LXXVII、和LXXVIII係藉由流程圖1之類似或相同方法透過與H-III、Mrni (L = C)、或Xi_m (L = c)耦合被轉換成式Y3_IV之中間產物。同樣地，LXXVII和Lxxvm係任意地藉由流程圖I中所述用於將Χι_π硼化或曱錫烷基化之 121 200813048 方法製備，如流程圖XXI所示。同樣也顯示了藉由流程圖 XIX之用於保護其中LXXIV之方法，而自一經對位取代之式LXXIX的羥基化合物來形成LXXX(— LXXVII之亞型）。

5 流程圖XXII

X

LXXXI

；RS

A _ ¥1

ΗΙ^Ν

LXXXHI ^/r12- um 4

R§ k 丨IX

w 其中n = L和U侈氮且V係琚

iUOCX¥I

如流埕固XIX 等入PI

還原

LXXXV1I! LXXX¥2亞型流程圖XXII描述製備包含自由基IV和R22之亞型的中間產物LXXXIV的替代性方法，該中間產物可藉由先前流程圖中所概括之方法來製備式I的化合物。流程圖XXII 10 中，Y4係CN、CH3或OPi (P!係如流程圖XIX中所定義）， Xi係如流程圖I中所定義。中間產物VI和IX以及R12-試劑係如流程圖III中所定義。流程圖XXII中，R8和R9—起 122 200813048 被用來去被用來去形成一芳香環或雜芳香環，除此之外如 Claim 1中所定義。流程圖XXII中所顯示的反應係藉由流程圖in之方法完成。更詳盡的說法是，LXXXI取代流程圖 III 中之 X〗_II，LXXXII 取代 VII，Lxxxm 取代 VIII， 5且LXXXV取代流程圖III中之ΝΗρΠ，以產生式LXXXIV 之產物。中間產物LXXXI係一先前流程圖中LXXVI的亞型。lxxxviii(lxxxv之亞型）之製備係藉由流程圖XIX 中所述用於導入P!之方法透過P!保護硝基化合物LXXVI (Ί 並藉由一適當的方法（諸如以鈀碳催化劑於甲醇中進行氫 10化反應，或假若Pi係苄基時則以氣化亞錫）還原該所產生之受保護的硝基化合物LXXVII來完成。

流裎圖XXITT R1〈严 V^m/R8 R11 - U、LJ / Y3-IV W、/R8 ——r-u^o; J v5 Y5-IV Y3-IV中之 Y5-IV中之示範方法 Ys Ys CN 一 COOH 完全水解：NaOH或H2S04於 H20/opt·共溶劑 CN C02Me 上述加上cat· H2S04、MeOH或 K2C03、Mel、DMF CN conh2 H202、NaOH、Et0H-H20、RT 或 NaB03/H20/Me0H CN ch2nh2 1) BH3-Me2S/THF 2)HC1-H20 或 LiAlH4/THF 或 H2、Pd/C、 NH3-EtOH CN CHO 1) i-Bu2AlH、溶劑、_78〇C ; 123 200813048 2)H2S04-H20 cooch3 COOH NaOH、THF-H20 ΟΡι oso2r23 PiO-II轉換成r23so2_ii之類似方法（流程圖XIX) Y5-IV中之 Y5-IV中之 Y5-IV 中之 Y5 γ5 γ5 的示範性互換 oso2r23 nh2 流程圖X中所述 oso2r23 B(OH)2 Xrll 轉換成 β(οη)2-ιι 之類似方法（流程圖II) oso2r23 R3S11 Xi-II 轉換成 R3Sn-II 之類似方法（流程圖II) 流程圖XXIII的第一部分顯示，將包含有先前流程圖 XXII和XXI中所形成之自由基IV (Y3-IV)的化合物，轉換成其他用於先前流程圖（Y5-IV)中製備式I化合物之中間產物 5 的方法。這些示範方法為熟習此藝者所熟知且有大量的文獻前例。許多其他用來完成該轉換之方法也可取得。流程圖XXIII之第二部分顯示熟習此藝者所知之標準官能基的轉換，藉以該流程圖第一部分中之化合物Y5-IV可被轉換成也用於前面流程圖中合成式I化合物之其他化合物Y5-IV。 10 範例一般實驗步驟使用的縮寫包括SGC (矽膠色層分析法）、DCM (二氯甲烷）、THF (四氫呋喃）、EtOAc (乙酸乙酯）、TFA(三氟醋 15 酸）、DMF (二甲基甲醯胺）、LiHMDS (雙-(三甲基甲矽烷基) 醯胺基鋰）、Bn (苄基）、Ar (芳香基）、RT (室溫）、和equiv (當量）。NH40H指的是包含28-30%氨水的濃縮水性試劑。液體的比率特定使用體積量測（例如5:1的DCM: 2-丙醇，或 124 200813048 含有0.5% MeOH的DCM、0.5% Nh4〇h (其中後者指的是每 100 mL DCM 有 0.5 mL 的 MeOH 和 0.5 mL 的 cone. NH4OH)。在 400 mHz 獲得質子 nmr，且在 Varian Unity400 光譜儀上100 mHz獲得nCNMR。自三甲基矽烷（外部參考) 5在低％的化學位移以百萬分之一表示。使用一]yiicromass ZMD光譜儀來獲得質譜資料，其係以一大氣壓化學電離 (APCI)源（當AP+被指定）、或（當ES+被指定)一電喷灑源被操作。藉由被波的加熱反應係使用一 personal Chemistry SmithCreator™微波反應器（針對溶劑體積為2_5 mL)來執 10 行’或（較大體積）使用一 Personal Chemistry (Biotage) Optimizer™微波反應器且壓力限定值在大約2〇〇 p以來執行。溶點以一 Thomas-Hoover溶點裝置來獲得且未經校準。HPLC-MS 分析在一 Hewlett Packard (Agilent Technology) 1100系列系統上操作，流速i 〇 mL/每分鐘、 15使用二極體陣列和質量偵測器以及乙腈(溶劑A)和含0.1% (v/v)蟻酸的水(溶劑B)。當比率或純度被具體說明時，使用 A·信號。設若無其他說明，該方法使用一線性二梯度，從 10:90 之 A:B 至 90:10 之 A:B 在一 Zorbax Bonus-RPTM 管柱(5 μΜ 之顆粒大小，150 mm X 4.6 mm i.d.)超過 10 min。 20 Method 2使用相同的管柱，但線性梯度為3:7之A:B至95:5 之 A:B 超過 15 min°Method 3 使用一 5 μΜ Kromasil™ 150 x 4.6 mm管柱，且a:b之等速流析比如指定(例如，60/40 意指 60% A，4〇%b)。RP-HPLC 醇化使用一 Shimadzu 製備型HPLC來操作，該裝置配備有x_TerraTM 50x50 mm管 125 200813048 柱，25%-85%乙腈:水之線性梯度(超過l〇 min)，每個包含有0.1% TFA (“酸性環境”)或〇·1% NH4OH (“鹼性環境，，）。有機溶液透過MgS〇4或NajO4乾燥，除非另外指明。當一下面所敘述之反應混合物被過濾與濃縮，除非另外指 5 明，該過遽過的固狀物以更多的反應溶劑、以DCM、或一 DCM與2-丙醇的混合物來沖洗，且該濾液被合併與濃縮。該術語“濃縮”指的是在介於室溫和70 °C之間的溫度下，在一旋轉蒸餾器上、減壓下移除溶劑。“進行乾燥，，或“被乾燥，，指的是在介於室溫和100°C之間、高真空（〇·5_0·05Τοιτ)下 10 乾燥。二艘步驟1:從芳香i腈和芳香基·或雜芸其蚣叙翁納在二甲基並飆中形成躲。將氫化鈉分散劑（油中含60%，大約i 5 equiv NaH) 在至溫加入含有芳香腈（10 equiv)和芳香基_或雜芳基胺 15 (通常為h0equiv)之無水二甲基並砜的一溶液中，所產生的混合物在50-60 °C加熱2-18h，通常為3_4h。該冷卻的混合物進订水泮，或更常見的為倒進冰十，所產生的混合物以EtOAc萃取並將該Et〇Ac萃取物依指示乾燥、濃縮、與純化在-些情況中，如所示，該沉殿的脉依指示被過遽 20 和操作。

SiL處理脒，隨德在熱醋酸中脫水

將含有LiHMDS之1.〇 M THF 溶液(Aldrich Chemical 126 200813048

Co·，1·0_1·2 equiv、或2.2 equiv當該雜芳基-鹵素甲基_係一氫溴酸鹽類)在-20 °C至5°C、氮下逐滴加入含有脒（1.0 equiv)於無水THF(通常為2-4 mL/mmol脒）中之一溶液且所產生的溶液在大約〇 °C攪拌10-30 min。加入一部份含有鹵 5 酮（丨·0-1·5 equiv，相對於鋰鹽為同量或較大量）之無水 THF(l-3 mLper mmol)的一溶液。所產生的混合物在冰浴上攪拌10-30 min，然後在室溫靜置至少3〇 min。加入水和有機溶劑（通常為EtOAc或DCM)，並且藉由萃取進該有機層來分離該產物，並乾燥且濃縮。所產生的粗產物，通常包 10含經基-味唾啉，該標的咪唑，以及未反應的脒（HPLCMS 分析）被 >谷於醋酸（5-25 mL/mmol)中並在60-100°C加熱 20-60 min (HPLCMS顯示該經基-味唾琳波峰消失）。濃縮該此合物，且使用NaOH水溶液與有機溶劑（通常是Et〇Ac 或DCM)藉由萃取來分離該粗產斗勿，並透過棒樣酸水溶液 I5沖洗來移除所殘餘的腓。設若無另外指明，該產物的純化係藉由SGC (MeOH於DCM中的梯度，〇·5% NH4〇H)。下述範例一節，式I之化合物係如範例丨、範例2等等所指，而該對應合成的中間產物係如製備1A、製備1B、或製備 2A等等所指。 127 200813048 範例1 1-(4-(1-(4-甲乳基本基）-4-(2-售吩幕上4 _2基）笨基）_1 H-吼p各並丨2,3-bH匕咬

5 將N’_(4-甲氧基苯基)-4-(1Η-吼咯並[2,3_b]n比啶卜基）苯甲脒（30〇11^，0.876 111111〇1)、2-氯乙醯噻吩(21〇呵，131 mmol)和 NaHC03 (147 mg，1.75 mmol)加入 6 mL 之 2_丙醇中’且將產生的混合物在76 %加熱16小時。濃縮該混合物並藉由SGC (EtOAc-己院）純化該殘餘物以產生“I mg 10 (66%)之該標題物質。1H NMR (CDC13) δ 8·33 (dd, 1H，j =

1.5, 4.5)，7.93 (dd，1H，J = 1·7, 7.9)，7.78 (m，2H)，7.65 (m， 2H)，7.51 (d，1H，J = 3.7)，7.31 (s，1H)，7.25-7.23 (m，4H)， 7.12 (dd，1H，J = 4_6, 7_9)，7.07 (dd，1H，J = 3.7, 5.0)，6.94 (m，2H)，6·61 (d，1H，J = 3.7)，3.83 (s，3H). MS (AP+) m/e 15 449 (MH+). IC50 = 3.35 nM

製備1A 4·(1 H-ptL·吟被丨2T3-b〗pi^g定-1 -基）笨並赌

含有7-氮雜吲啼（37.5g，0.317 mol)、4-碘苯並腈（80 g，0.349 mol)、Cul (0.91 g，4.75 mmol)、Κ3Ρ04 (135 g， 128 20 200813048 0.634 mol)、和（±)-^^似-1，2-二胺基環己烧（3.62 g，31·7 mmol)於ρ-二氧陸圜（120 mL)中之一混合物，在裝備有一迴流冷凝器的250 mL燒瓶中在120 °C (油浴溫度）劇烈攪拌 19小時。冷卻並過濾該混合物，且該固體依序地以EtOAc 5 (200 mL)和DCM (200 mL)沖洗。濃縮該濾液，將該殘餘物溶於EtOAc中，並以水(3 X 1〇〇 mL)、鹽水沖洗所產生的溶液，透過NajO4乾燥並濃縮。將所獲得的固狀物溶於75 mL 的沸騰DCM中’並加入3〇〇 mL己烧。在室溫過濾所產生的白色懸浮液，將該過濾過的固狀物以1:5 DCM_己烷沖洗 10兩次，並乾燥（無色固狀物，43.3 g)。將該濾液濃縮且以相同的方法再結晶該殘餘物，以產生第二批、透過NMR測量具相同純度的固狀物（15.3 g，84%總產率）。NMR (CDC13) δ 8.37 (dd，1H，J = 1.3, 5)，8 〇6_8 〇2 (m，2Η)，7·97 (dd，J = 1.7, 7.9)，7.81-7.77 (m，2H)，7·55 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 15 7.17 (dd，1H，J - 5，7.9)，6.68 (d，1H，J = 3·7). MS (AP+) 220 (MH+).

製備1B (Ε)-Ν’_(4·甲氧基苯基)_4_上[止〇比P各並丨2 3叫吨咬_彳_基）茉曱脒

將甲苯(50mL)中含有4_甲氧基苯胺（1 12g，9 u匪〇1) 的混合物’在o°c與二甲基鋁之一溶液(6.4mLof20]V[於 129 200813048 甲苯中’ 12·8 mmol) —起處理，且在室溫撥拌該混合物3 小時。逐滴加入在甲苯(25 mL)中含有（1Η-σ比略並[2,3»b；]% 啶-1-基）苯並腈(2·0 g，9.1 mmol)的一溶液中，並將所產生的混合物在73 °C加熱18小時以及在90 QC加熱4小時。 5 將該混合物倒進含有石夕膠、MeOH、和DCM的一攪拌混人物，過濾，並將濾餅以300 mL之2:1 DCM-MeOH沖洗。農縮該濾、液以產生一撥色的固狀物，該固狀物從:2· 1 EtOAc-己燒·乙謎中再結晶以產生1.92 g (62%)之一掠色固狀物。1H NMR (DMSO-A) δ 8.32 (dd，1H，J = 1.7, 4·6) 10 8.10-8.01 (m，6Η)，7.20 (dd，1Η，J = 4·8, 7.9)，6·87 (m，2Η)， 6.82-6.76 (m，2H)，6·73 (d，1H，J = 3·7)，6·27 (br，2H)，3.70 (s，3H)· IC50 範例2 1-(4-(1-(4-甲氣某茉基噻唑基V1H二涉p坐-2-某、$ 15 基）-1Η·吡咯並f2,3-bl吡啶

將N’-(4-甲氧基苯基)_4-(1Η-σ比口各並[2,3-b]n比咬-1-基) 苯甲脉（300 mg，0.876 mmol)、2-溴乙醯嗟唾(27〇 mg，1.31 mmol，Dondoni et al，J· Am. Chem. Soc. 1994，116，

20 3324-3336)、和 NaHC03 (147 mg，1.75 mm〇1)加入 6 mL 的2-丙醇，且產生的混合物在76 °C加熱16小時。濃縮該混合物，藉由SGC(EtOAc-己烷)純化該殘餘物，並以乙醚 130 200813048 將該產物研細以產生一撥色固狀物（75 mg，19%)。4 NMR (CDC13, partial) δ 8.34 (dd，1H，J = 1.4, 4.8)，7.93 (dd，1H，J =1.6, 7.8)，7.80 (d，1H，J = 3.3)，7.75 (m，3H)，7.59 (m，2H)， 7.49 (d，1H，J = 3.8)，7.28 (d，1H，J = 3·3)，7.23 (m，2H)， 5 7.12 (dd，1H，J = 5.0，7.9)，7.92 (m，2H)，6.61 (d，1H，J =

3.7)，3.83 (s，3H)· MS (AP+) m/e 450 (MH+). IC50 = 1·56 nM

製備2A 2-溴乙醯噻唑

以下係大規模改編上述所引用之Dondoni的步驟。在 0-6°C將含有漠化溴乙醯(57·6 g，0.286 mol)之無水DCM (100 mL)的一溶液加入至含有2-三甲基矽烧基噻唑(37.4 g， 0.238 mol)之DCM(300 mL)的一攪拌溶液中。在〇〇c經過2 15 小時之後，加入飽和的NaHC03水溶液（1L)，並且以DCM (2 X 500 mL)萃取所產生的混合物。該萃取物以脫色碳 (Darco KBTM，10 g)攪拌，並經過矽膠過濾，並濃縮。該殘餘物藉由SGC (1.2 kg矽土，1:3至1:1的DCM-己烷)純化以產生25.2 g之無色結晶固狀物(41%)。巾NMR (CDCU， 20 400 mHz) δ 8.02 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.74 (d，1H，J = 3 Hz)， 4.69 (s, 2H). 一種替代的製備方法也可經由下列達成。在-78 °C將η-丁基鋰之一溶液（己烷中含有13.1 mL的2.5 Μ η-丁基經）加入含有2-°塞°坐(2.66 g，31.25 mmol)之乙醚 131 200813048 (26mL)的一攪拌溶液。15分鐘之後，加入溴乙酸甲酯（3.11 mL ’ 32.8 mmol)以產生一淡棕色泥漿，將該泥漿加溫至室溫並以醋酸(3.6 mL)處理。加入水(50 mL)和乙醚(3〇 mL)，然後該乙醚層被分離、乾燥與濃縮。當迴流時該殘餘物被 5懸浮於己烷(5〇 mL)中，且從重油中輕輕到出該己烷。重複 t»亥步驟且δ亥己烧被化合並濃縮以產生4.9 g之淡黃色針狀物（76%) ’其具有之NMR值與上述相同，加上很少量的不純物，而這些不純物可在室溫以1〇 mL的己烷攪碎來移除。範例3 1〇 1-(4-(1,4-二（2·噻唑基唑咄-2-基、芙臬V1H-吡咯！『2,3-bl吡啶

4-( 1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1 -基）-N，-(2-噻唑基）笨甲月米 (191 mg，0.60 mmol)、2-漠乙醯嗟唾(247 mg，1.2 mmol)、 15 和NaHC03 (135 mg)在5 mL之2-丙醇中化合，且將該混合物在95。(：加熱24小時。加入更多的2-溴乙醯噻唑（1〇〇 mg) 並且持續加熱5小時。濃縮該混合物且藉由製備型反相 HPLC於一 X-Terra™ 50x50 mm管柱上來純化該殘餘物 (743 mg)，過程中管柱以一直線型梯度的25%-85%乙腈於 20 0.1% TFA水溶液洗提超過1〇分鐘，以產生27 mg之油狀物，該油狀物可進一步藉由SGC(Et0Ac_己烷)純化以產生 10 mg (4%)之該標題物質。1H NMR (DMS0_O δ 8.31 (dd， 132 200813048 1H，J = 4.6, 1.7)，8.22 (d，1H，J = 4.6)，8.05 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，8.03 (d，1H，J = 3.1)，7.95 (d，1H，J = 3.7)，7.86 (d，2H， J = 8.7)，7.7-7.6 (m，2H，)，7·55 (d，2H，J = 8.7)，7.54 (d，1H， J = 4.3)，7·19 (dd，1H，J = 7.8, 4.7)，6.71 (d，1H，J = 3.7)·

5 MS (AP+) m/e 427 (MH+). IC5〇 = 1610 nM

製備3A • 4-(1Η·吡咯並|~2,3-bl吡啶小基）策甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽

在〇 °c將無水HC1導入一含有4_(1H-吡咯並[2,3-b]吡 10啶-1-基）苯並腈(2.0 g，9.11 mmol)之乙醚(20 mL)的懸浮液約20分鐘，在那期間，初始的固狀物溶解，且隨後形成一沉澱物。把容器加蓋並儲存於室溫5小時，此時沒有腈殘餘(TLC分析）。過濾該產物，以乙醚洗提並乾燥以產生2.60 g之淡黃色固狀物(99%)，須在一天内使用。NMR指出大約 15 15%的不純物仍存在。關於主要物質，1η NMR (DMSO-A) (δ 8.39 (m，2Η)，8.36 (dd，1Η，J = 1.7, 4.6)，8.30 (m，2Η)， 8.17 (d，1H，J = 3.7)，8.10 (dd，1H，J = 1·7, 7·9)，7·26 (dd，1H， J = 4.8, 7.7)，6.81 (d，1H，J = 3.7)，6.17 (br，2-3H)，4.29 (s， 3H). MS (AP+) m/e 252 (MH+)·在一 l〇 g 大小的第二次 20 製備中，該不純物仍以大約30%的量存在，且並無顯示出具有一甲氧基共振。

製備3B 133 200813048 4-(1Η-吡咯並『2,3-bl吡啶-1-基）噻唑篡1甲月米 C(

4-(1Η-σ比σ各並[2,3七]°比。定-1-基）苯甲亞胺酸甲醋鹽酸鹽 (250 mg，0.87 mmol)、2-胺基噻唑（87 mg，0.87 mmol)和三 5 乙基胺（176 mg ’ 1.74 mmol)在2 mL MeOH中化合，並且在 75 °C加熱72小時。濃縮該混合物，該殘餘物在dcm和飽和的NaHC〇3水溶液之間分部份。回收該水層並以DCM 萃取兩次。該有機層被化合，透過Na2S04乾燥，並濃縮以產生一撥色產物，該產物沒有經過純化即被使用（191 mg)。 10 MS (AP+) m/e 320 (MH+). 範例4 卜(4:£^_(°比啶-2-基)小(嘧啶士棊)_ih-咪唑-2-基）茉基)·1Η· 口比口各並f 2,3 _b~|ρ出哈

15 根據一般步驟2，N，-(嘧啶-5_基)_4-(1Η_吡咯並[2,3_b]

〇比咬小基）苯曱脒(447 mg，1.42 mmol)和2-溴-1·(吡啶-2-基）乙嗣氯溴酸鹽(4〇〇 mg，1.42 mmol)產生如一黃色固狀物之該標題物質。產量80 mg，13.5%之理論值。1H NMR (CDC13) δ 9.24 (s，1Η)，8.77 (s，2Η)，8.58 (m，1Η)，8.35 (dd， 20 1H，J = 1.7, 4.6)，8.13 (d，1H，J = 7.9)，7.95 (dd，1H，J 二 1.5, 134 200813048

7·7)，7·90 (s，1H)，7.87 (m，2H)，7.77 (m，1H)，7.57 (m，2H)， 7·52 (d，1H，J = 3.7)，7.20 (m，1H)，7.13 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，6.64 (d，ih，j = 3 7) MS (AP+) m/e 416 (MH+). IC50 = 13.6 nM

製備4A N AHidhL·吡咯並『2.3-bl吡啶-1 _基）茉甲脒

將氯化鈉油分散劑（6.85 g，60%)加入含有4-(1Η·吡咯並[2,3七]°比啶小基）苯並腈(25.0 g，114 mmol)和5-胺基σ密淀 10 (10·8 g’ u4 mmol，如 Philips 等人於 can. J. Chem 1999, 77, 216-222中所述製備)於無水二甲基並颯(200 mL)中之一溶液’且所產生的懸浮液在5〇-6〇〇c加熱4-6 h。將該冷卻的混合物倒到冰（1 kg)上，並將該黃色懸浮液與15〇 mL EtOAc和150 mL己烷一起攪拌15 min並過濾。該固狀物 15 以水（1L分成3份)沖洗，並在78 °C、真空中乾燥整夜。將該乾燥的固狀物(30.0 g)懸浮於400 mL IN HC1中，並以 EtOAc (5 X 125 mL)萃取所產生的水溶液。將DC]V[ (1〇〇 mL) 和NaOH水溶液（110 mL，6N)加入該水層以產生一絮凝懸浮液，過濾後，以水（2 X 200 mL)沖洗該固狀物並在78 °C 20乾燥以產生該標題物質（22·7 g)。 4 NMR (CDC1J δ 8.78 (br，1Η)，8.33 (m，3Η)，8.2-8.0 (m，6Η)，7.21 (dd，1Η，J = 4·6, 7.9)，6.95 (br，2H)，6.75 (d，1H，J = 3.7)· MS (AP+) m/e 135 200813048

製備4B 2-溴-1 -(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽

在室溫將含有30% HBr之醋酸（100 mL)加入含有2-乙醯吡啶（40 g，0.33 mol)於醋酸（100 mL)中之一攪拌溶液。加入三溴吡啶（116 g)且所產生的混合物在室溫攪拌23 h並過濾。以醋酸(3 X 100 mL)沖洗該固狀物並在78 °C真空中乾燥直到昇華開始，然後置於室溫真空中，以產生88.0 g 10 (95%)之該標題物質。4 NMR (CD3OD，400 mHz) δ 8.82 (ddd，1Η，J = 0.8, 1·7, 4·6 Ηζ)，8.73 (td，1Η，J = 1.5, 8·0 Ηζ)， 8.28 (ddd，1H，J = 1，1，8 Hz)，8.14 (ddd，1H，J = 1，5, 8 Hz)， 3.91 (Aof AB，1H，J = 11·6 Hz)，3.81 (B of AB，1H，J = 11.6 Hz). NMR所觀察到的種類推測為該標題物質與d4-甲醇之 15 半縮酮加合物。範例5 1 -(4-( 1 -(2-甲基〇比口定-4-基)-4-(〇比口定-2-基)-1 H-口米口坐-2-基）笨基)-1 H-p比洛並[2,3-1311^0¾

20 根據^一般步驟2 ’ N’-(2-甲基°比ϋ定_4_基)·4_( 1 Η-ϋ比略並 136 200813048 [2,3-b]°比唆-1-基）苯甲脉（500 mg，1·53 mmol)和 2-漠-1-(口比咬-2-基）乙酮氫>臭酸鹽（430 mg，1·53 mmol)產生如一灰白色固狀物之該標題物質。產量3〇〇 mg，為46%之理論值。 lR nmr (CDCIs) δ 8.6 (d? 1Η? J = 4.6 Ηζ)? 8.55 (d? 1Η? J = 5 5.4 Ηζ)，8·38 (dd，1Η，J = 1.7, 4.6 Ηζ)，8.15 (d，1Η，J = 7.9

Hz)，7.99-7.96 (m，2H)，7.87 (m，2H)，7.80 (m，1H)，7.63 (m， 2H)，7·55 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.22 (m，1H)，7.19 (m，1H)， 7.16 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz), 7.04 (dd，1H，J = 2.1，5.4 Hz)， 6.66 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.60 (s，3H). MS (AP+) m/e 429 10 (MH+). IC50 = 4.62 nM

製備5A Ν·_(2-甲基吡啶-4_基V4-(1H-吡咯並『2,3-bl吡啶-1_基）茉甲腹

15 根據一般步驟1，4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯並腈（5.06 g，23.1 mmol)和 4-胺基-2_曱基吡啶(2.5 g，23.1 mmol)產生一反應混合物，該混合物被倒到約400 g之冰與 100 mL之1:1 EtOAc-己烷上，且過濾該固狀產物、以水完全沖洗（1升分成4份)並乾燥以產生該標題物質。產量5.79 20 g，為 76%之理論值· 4 NMR (CDC13) δ 8.39 (br，1H)，8.36 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.00 (m，2H)，7.97 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.92 (m，2H)，7.55 (d，1H，J = 3·7 Hz)，7.15 (dd，1H， 137 200813048 J = 4.6, 7.9 Hz)，6.79 (br，1H)，6 74 (br，1H)，6 66 (d，1H，j = 3.7 Hz)，4.89 (br，2H)，2.52 (s，3H)· MS (AP+) m/e 328 (MH+). 範例6 5 吡咭-2-篡 V1H-咄 4-2-篡）笼基ΜΗ-吡咯並

一機械性_的曱基喊_3·基)冰(1H料並 [2,3钟比咬_1·基）笨甲雕（49 6 g，152麵⑷於無水thf 〇 L) 10中之懸汙液，在低於4 〇C以一 UHMDS (350 mL·之1M於 THF中）洛液處理超過3〇 min。在〇〇c ls爪比之後，該澄清的标色浴液在3_6 °C以2-溴-1-(吡啶_2_基）乙酮氫溴酸鹽 (42_6 g ’ 152 mmol)逐部分的處理超過2〇 min。在〇攪

拌30 min之後’該混合物被加溫至25 〇c超過lh並在25 〇c 15 攪拌30 min。加入水(5〇〇 mL)和EtOAc (1L)，並分離該有機層、以鹽水沖洗、透過Na2S04乾燥與濃縮。該殘餘物被溶於200 mL醋酸，且所產生的溶液在95 °C加熱20 min 並濃縮。該殘餘物被溶於EtOAc (1L)和2N HC1 (450 mL) 中。該有機層被分離並以水（150 mL)和10%檸檬酸(250 mL) 20 水溶液沖洗。該檸檬酸層以EtOAc (2 X 100 mL)萃取。該結合的有機層以水、鹽水沖洗，乾燥，並濃縮以產生42 g之如一棕色油狀物之粗產物，藉由SGC (1% MeOH於DCM 138 200813048

中，0.5 %NH4OH)純化後產生數份混有該對應醯胺(4-(1Η· 吼咯並[2,3-bp比啶-1-基）苯甲醯胺）之標題物質[當透過 HPLC (280 nM吸光比)]測定。產量15 g，31%。該物質更可有效地藉由再結晶法純化，如示範：含有3.5%醯胺雜質 5 之4.5 g該物質溶於98:2之乙腈:水，且該產生的溶液在室溫檟:拌40 min。過渡該結晶沉澱物，以新鮮乙腈沖洗並乾燥以產生2.9 g之該含有0.3%醯胺的標題物質。以此方法，該殘餘的部份被純化且該再結晶的固狀物結合以產生9.35 f g之含有少於1%醯胺雜質的該標題物質。4 NMR 10 (CDC13) δ 8.58 (m，2H)，8.37 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.16 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.97 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.91 (br， 1H)，7.82 (m，2H)，7.79 (td，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.62 (m， 2H)，7.53-7.50 (m，2H)，7.24-7.19 (m，2H)，7.15 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.65 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.64 (s，3H)· MS (AP+) 15 m/e 429 (MH+). Anal. Calcd for C27H2〇N6: C? 75.68; H? 4.70; N5 19.61. Found: C? 75.39; H? 4.52; N? 19.64. IC5〇 =

( <3.21 nM 139 200813048

製備6A 1MM6-曱基吡啶-3-某）-4-(1H-吼咯並丨2,3_bl吡啶-1-某）茉曱 m

5 根據一般步驟1，4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯並

腈（51_5 g，0.235 mol)、3-胺基-6-甲基吡啶(25.45 g，0.235 mol)、含有60 %氫化鈉油分散劑（14.1 g，0.353 mol)之二甲基並砜（200 mL)在55 °C靜置3小時以產生一反應混合物，該混合物連同150mLEtOAc和150mL己烷一起倒到 10 冰上，攪拌30 min並過濾，該固狀物重複地以水和己烷沖洗並部分地乾燥。該固狀物（91 g)溶於590 mL之2N HC1 中，且該產生的溶液以EtOAc (3 X 300 mL)萃取。加入2N NaOH水溶液(450 mL)至該水層且該產生的溶液重複地以 EtOAc萃取，以移除一少許量的（4_(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 15 -1-基）苯甲醯胺）。該水層被完全地驗化（ca 450 mL 2N

NaOH)且該產生的沉澱物被過濾、以水(2 χ 200 mL)和1: 1 之己烷-EtOAc (200 mL)沖洗並乾燥。產量62 g (80%)。4 NMR (CDC13)讦 8.36 (dd，1H，J = 1.7, 5.0)，8.21 (d，1H，J = 2.0)，8.02 (m，2H)，7·96 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7·91 (m，2H)， 20 7.55 (d，1H，J = 3.7)，7.23 (dd，1H，J = 2.5, 7.9)，7.16-7.12 (m，2H)，6.65 (d，1H，J = 3.7)，4.93 (br，2H)，2.52 (s，3H)· 140 200813048 MS (AP+) m/e 328 (MH+). 範例7 1_(4_(4-(吡嘧-2_某）-1_(吡啶-3-基）-111-咪唑-2-基）苯某）-^ °比p各並Γ 2,3 - b 10比咬

根據一般步驟 2 ’ N’-(atb^-3-基)-4-(1Η-σ比洛並[2,3_b] 定-1-基）苯甲脉(25.1 g，80.0 mmol)、176 mL 含有 LiHMDS之THF、和2->臭-1-(ϋΛσ定-2-基）乙嗣氮>臭酸鹽（22.5 g，80.0 mmol)產生粗產物，透過SGC (0·5%-5%乙醇於 10 DCM中，0.5%ΝΗ4ΟΗ水溶液)純化以產生12.7g產物，藉由HPLC (280 nM偵測）可發現該產物以5部份混有介於 2-8%之間之4-(1Η_吡咯並[2,3-b]吡啶·1-基）苯甲醯胺存在。一部分之該物質（11.9 g)使用之前所獲得的種晶在室溫、75 mL之含有2%水的乙腈中再結晶，並在i〇〇〇c乾燥。 15 產量 8.0 g。M.R 174-176 °C· 4 NMR (CDC13) δ 8.68-8.66 (m，2Η)，8.57 (m，1Η)，8.35 (dd，1Η，J = 1.7, 4.7 Ηζ)，8·19 (m，1H)，8.05 (br，1H)，7.95 (dd，1H, J = 1.7，7·9 Hz)， 7.85-7.80 (m，3H)，7.65 (m，1H)，7.58 (m，2H)，7.51 (d，1H，J =3.7 Hz)，7.39 (dd，1H，J = 4.8, 8.1 Hz)，7.13 (dd，1H，J = 20 5.0,7.9 Hz)，6.63(d，1H，卜3·7)·-共振不是清楚可見，因而被知測疋在氯仿波峰之下。MS (Ap+) m/e 415 (ΜΗ+). Anal. Calcd for C26H18N6： C, 75.35; H? 4.38; N? 20.28. 141 200813048

Found: C? 74.68; H, 4.01; N? 20.11. IC5〇 = 6.84 nM

製備7A M比0定-3-基)-4-(1 口各並f2-3-blp比唆-1 -棊甲肺

5 在室溫將4_(1Η_Π比洛並[2,3-叶比咬_1-基）苯並腈（25.〇 g，114 mmol)和 3-胺基吡啶（10.73 g，114 mmol)溶於無水二甲基並磯，並加入一份之氫化納油分散劑（以重量計之 5.5g的60% NaH，137 mmol)。適度的起泡平靜下來後，將該混合物在57 °C加熱2.5 h。將該混合物冷卻至〇 %且依 10 序加入200 g的冰、1〇〇 mL之水、和400 mL之EtOAc。該有機層被分離並以EtOAc萃取該水層兩次。該等有機層結合’透過MgS〇4乾無’並濃縮。該殘餘物溶於in HC1 (350 mL)，並以 EtOAc (2 X 250 mL)萃取。加入 dcm (200 mL) 和6N NaOH (80 mL)水溶液至該水層，該有機層被分離。 15該水層被成功地以多份DCM (總共800 mL)萃取。加入 EtOAc (150 mL)至該水層，並過濾該混合物以移除〇 9 g的固狀物。以大約300 mL DCM分離並萃取該水層。該等有機層結合’加入100 mL異丙醇’所產生的溶液透過 NajO4乾燥並被濃縮以產生33.1 g之橙色泡沫物質。該物 20質被溶於15〇 mL DCM，且所產生的溶液在迴流加熱，同時加入150mL己烧和該標題物質之晶種。在室溫擾掉該混合物30 min並過濾。以50 mL之1:1 DCM_己烧（v/v)沖洗 142 200813048 該固狀物兩次，並乾燥以產生如一米色固狀物之22 8 g (65%)的該標題物質。11^乂11(0〇(：13)3 8.37((1(1，111，卜 1.7, 4.6)，8.32 (m，2H)，8.01 (br，2H)，7.97 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.91 (d，2H，J = 8.3)，7.56 (d，1H，J = 3·7), 7·3〇 (m，2H)， 5 7·14 (dd，1H，J = 5, 7.9)，6.65 (d，1H，J = 3·7)，5·〇 (br, 2H). MS (AP+) m/e 314 (MH+). 範例8 h(4-(1-(6-(1 H_ 咪唾-1-基 V比咬-3-某比嘧-2_ 基)_>[ η-咪隹-2-基）笨基)-1 Η-。比落

根據一般步驟2，Ν·-(6-(1Η-味嗤-1-基）吼咬-3-基）-4-(1卜吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯甲脒（3.00 g，7_9 mmol)和2-溴-1_(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽（2.22 g，7.9 mmol)產生700 mg之層析固狀物，其以乙醚研細並被乾 15 燥。產量 471 mg，12%。1H NMR (CDCI3)讦 8.57 (m，1H)， 8.52 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.36 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H, J = 1-7, 4.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 1-7, 7.9 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 20 = 3.7 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.21-7.18 (m, 2H), 143 200813048

7.13 (dd,1H,J = 4.6, 7.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J , 3.7 Hz) MS (AP+) m/e 481 (MH+). |〇50 = 1,48 nM

製備8A

NT-(6-(1H-咪唑-1 -1-基）茉甲脒

nCN

根據步驟卜6-(1Η-口米唾小基)σ比唆^胺(5 〇〇 g，31 2 mmol)、4_(1H_吼略並[2,3_b]吡唆小基）苯並猜(6 83幻、2 ^ g之60%氫化鈉分散劑，在將該反應混合物倒到冰上後， 10產生一沉澱物，其被過濾、以水(5 x 200 mL)和乙醚沖洗、並在100 °C真空中乾燥。產量9 21 g (78%)。lH nmr (DMSO〇 δ 8.45 (s，1H)，8.33 (m，1H)，8.15-8.01 (m，7H)， 7.89 (s，1H)，7.73 (d，1H，8_3Hz)，7.45 (d，1H，J = 7.9 Hz)， 7.21 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，7.08 (s，1H)，6.79 (br，2H)， 15 6.75 (d5 1H5 J = 3.7 Hz). MS (AP+) m/e 380 (MH+).

製備8B 6-( 1 唾 _1 -基）吼咬-3-胺

nh2 2-(1H-咪唑_1_基)-5-硝基吡啶(1〇·〇 g，52.6 mmol)、 20 10% 鈀碳催化劑（3 g)、和 1N HCI (105 mL)於 MeOH (200 mL)中之一混合物在45 p.s.i.氫氣壓下搖晃混合2h，被過 144 200813048 濾，且該濾液被揮發。該殘餘物在110 mL 2N Na〇H和150 mL DCM之間分成數部份。分離該水層並以150 mL 4:1 (v/v) DCM:2-丙醇萃取兩次。乾燥該等有機層並濃縮以產生 7.43 g (89%)之該標題物質。1H NMR (CDCI3) δ 8·14 (s， 5 1Η), 7.92 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.7, 8.5 Hz), 3.79 (br, 2H). MS (AP+) m/e 161 (MH+).

製備8C 2-(1 H-咪。坐_1 -基)_5-硝基口比口定

2_氣-5-硝基吡啶(50 g，0.315 mol)、咪唑(21.4 g，0.315 mol)、和碳酸鉀(33.4 g，0.315 mol)於無水二甲基並砜(300 mL)中之一混合物在100 °C攪拌1.5 h並倒到500 mL冰水上。該沉澱物被過濾、以冷水(4 X 100 mL)沖洗、並在真空 15 中乾燥。產量 42.3 g，70.6%。iHNMRpMSO-O δ 9.27 (s， ( 1Η)，8.76 (m，1Η)，8.66 (s，1Η)，8.05 (m，2Η)，7.16 (s，1Η). 範例9 1-(4-(1-(6-曱氣基 ° 比口定-3·基）-4-( ^比口定-2-基）-1 H-口米口坐-2-基）茉基MH-吡咯並丨2,3-bl吡啶

145 200813048 根據一般步驟2，IST-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4_(1H_吡咯並[2,3-bp比咬-1-基）苯甲脒（460 mg，1_34 mmol)和 2-溴 1·(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽（376 mg，1.34 mmol)產生1〇〇 mg之該標題物質，其以乙醚-己烷研細而產生一灰白色固

5 狀物。產量 60 mg，10%。1H NMR (CDCI3) δ 8,57 (m，1H)， 8.35 (dd, 1H, J = 1.7, 4.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 8.14 (m, 1H), 7.94 (dd, 1H, J = 1.7, 7.9 Hz), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 4.6, 7.9 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.7 Hz), l〇 6.62 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 3.97 (s, 3H). MS (AP+) m/e 445 (MH+). IC5〇 = 3.07 nM

製備9A NT-(6-甲氣基吡啶-3-基）-4-(1H-吡咯並丨2.3-bl吡啶-1-某）茉曱脒

15 根據一般步驟1，6-甲氧基-3·胺基吡啶（14.lg，114 mmol)和4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶小基)苯並腈(25 g，114 mmol)產生一反應混合物，其被倒到冰上並與1〇〇 mL鹽水、100 mL己烧、和100 mL EtOAc —起授拌30 min。過 20濾該產物並以水(5 X 200 mL)和己烷(2 X 150 mL)沖洗，且在真空中伴隨著熱乾燥整夜。產量36 g，灰白色固狀物，92%。 4 NMR (CDC13) δ 8.32 (dd，1H，J = 1.2, 4.6)，8.12-8.02 (m， 6H)，7.68 (m，1H)，7.24 (br，1H)，7·20 (dd，1H，J = 4.6, 7.9)， 146 200813048 6.76-6.73 (m，2H)，6.54 (br，2H).MS (AP+) m/e 344 (MH+)· 範例10 N，N-二甲基吡啶-2-篡）-1-(吡啶-3-某 ΜΗ-咪唑 -2-基）笨基)-1 Η_ρ比吸技丨2,3-blp比。定-3-基）乙胺

2-(2-(4-碘苯基)-1-卜比啶_3-基)-1Η-咪唑-4-基）η比啶(200 mg ’ 0.4/ Γΰΐηοΐ)、Ν，Ν-二曱基-2-(111-。比基）乙胺二鹽酸鹽（123 mg，0.47 mmol，Eur. Pat· Appl. EP870768)、磁化銅（4.5 mg，0.024 mmol)、K3P〇4 (418 mg， 10 1.98 mmol)、ira/w_l，2-二胺基環己烧（6 mg，0.047 mmol)和 p-二氧陸圜（1.5 mL)之混合物在110 °C螺旋蓋樣品瓶中加熱並攪拌22h。該混合物通過一短矽填充物並以 DCM-MeOH洗提來過濾。該濾液被濃縮且該產生的黃色固狀物以乙醚研細，產生130 mg之灰白色固狀物。該物質 15 從DCM-乙醚再結晶以產生該標題物質（45 mg，20%)。4 NMR (CDC13) δ 8.67 (m，2H)，8.58 (m，1H)，8.37 (m，1H)， 8·10 (m，2H)，7.87 (s，1H)，7.79-7.77 (m，3H)，7.64 (m，1H)， 7.56 (m，2H)，7·48 (s，1H)，7.39 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)， 7.23-7.16 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3.31 (m，2H)，2.85 (s，6H)·

20 MS (AP+) m/e 486 (MH+). IC5〇 = 8.99 nM

製備10A 147 200813048 4-碘-NW吡啶-3-篡）茉甲胨

h2n 根據一般步驟1，4·碘苯並腈（11.45 mol)、3_胺基吼0定 (5.18 g，55 mol)、和 60%氫化鈉分散劑(2.6 g，65 mm〇1) 5 於100 mL無水二甲基並砜中，55 °C靜置3h以產生一反應混合物’其在低於35 C以100 niL水處理並以3 X 1〇〇 mL EtOAc萃取。該等有機層被濃縮，且該殘餘物溶於1〇〇mL EtOAc和100 mL IN HC1。分離該水層並力口入iqq紅 EtOAc和30 mL· όΝ NaOH 〇該有機層被分離並與另兩個該 10 水層之EtOAc萃取物結合。乾燥這些結合的有機層並濃縮以產生9.64 g之黃色固狀物，其為混有3-胺基吡啶之該標題物質。將該物質溶解並加熱於200 mL DCM中且所產生的溶液以水(3 X 30 mL)沖洗，透過MgS〇4乾燥並被濃縮。該固狀物懸浮於2:1 DCM-己烷中，被過濾，並以更多相同 15 的溶劑混合物沖洗以產生如一淡黃色固狀物之該標題物質。產量 6.8 g，42%。 4 NMR (CDC13) δ 8.30-8.26 (m， 2H)，7·78 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.58 (bi*，2H)，7·27 (m，2H)， 4·9 (br，2H)· MS (AP+) m/e 324 (MH+).

製備1〇B 20 2-(2-(4-碘苯基）-1-(吡啶-3-基)-1 H-咪唑_4-基）吡啶 148 200813048

在 0 ，將 LiHMDS 之 Thf 溶液(41 mL，1M)加入 4·碘-N，-(吡啶-3·基）苯甲脒（6·〇 g，186 mm〇1)於無水 THF(100 mL)中之一溶液。在〇〇c攪拌3〇 min之後，在25 5 °C攪拌30 min，且在35 °c攪拌30 min，將水（loo mL)和 EtOAc(100 mL)加入該溶液。該有機層被分離，被乾燥並被

濃縮，然後將該殘餘物溶於6〇mL酷酸。所產生的溶液在 90 〇C加熱30 min並被濃縮。將該殘餘物溶於·机d(：m 和水，且以6NNaOH將該水層之pH調整到>u。以ι〇% 10檸檬酸(3 X 30 mL)和水將該有機層分離與沖洗，然後乾燥並濃縮。該殘餘物(3.0 g)的SGC純化（梯度在〇 5_2%之 MeOH於DCM中，〇·5% NH4〇H)產生了 2 〇 g之如一淡標色固狀物的該標題物質（25%產量），由HpLCMS觀察到該產物包含了大約3°/。之對應脫碘(des_i〇d〇)的類似物。1h

15 NMR (CDC13) δ 8.63 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.57(d，1H，J =2.5 Hz)? 8.54 (m? 1H)? 8.07 (d? 1H? J = 8.3 Hz)5 7.85 ^ 1H)，7.73 (m，1H)，7.62 (m，2H)，7.55 (m，1H)，7.36 (dd，1H， J = 4.6, 7.9 Hz)，7.18-7.11 (m，3H)· Ms (AP+) m/e 425 (MH+). 範例11 1^(3.__氟-4-(4十比咬基 V1 Η_ 咪唑-2_ 某）茉基）·1Η·ρ比味 [2,3-bl°比ρ金 149 200813048

2-(2-(4_>臭-2_氣苯基）· 1 ·(0比咬-3-基）-1 Η-味。坐-4_基）σ比口定(200 mg，0.51 mmol)、7-氮雜σ弓卜朵（72 mg，0.61 mmol)、 Cul (5 mg，0.03 mmol)、ir^_Ν，Ν’-二甲基-環己烧-1，2-二 5 胺（Strem Chemicals，14.5 mg，0· 10 mmol)、和 K3PO4 (225 mg，1.06 mmol)於甲苯(5 mL)中之一混合物在120 °C加熱 48h。HPLC分析顯示大部分起始的溴化物。該混合物被過濾且該濾液被揮發，並將該殘餘物再溶於P-二氧陸圜（1 mL)，然後加入另一份（數量如上所指定）之7-氮雜吲哚、 10 K3P〇4、Cul、和ira似·Ν,Ν’_二甲基環己烧-1，2-二胺，所產生的混合物在150 QC微波裝置中照光lh，然後180 °C達 5h，然後200 °C達2h以產生一混合物，其被過濾、濃縮並藉由製備型RP-HPLC純化以產生該產物，一灰白色固狀物，被推測為雙-TFA鹽類。產量47 mg，21%。4 NMR 15 (CDC13) δ 8.93 (s，1H)，8.86 (d，1H，J = 4.6 Hz)，8.68 (dd， 1H，J = 1，5 Hz)，8.58-8.53 (m，2H)，8.37 (dd，1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，8.30 (m，1H)，7.97 (dd，1H，J = 1.7，7.9 Hz)， 7.83-7.76 (m，3H)，7.73 (dd，1H，J = 2, 11.6 Hz)，7.64 (m， 1H)，7.53 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.50 (dd，1H，J = 5.2, 8.1 Hz)， 20 7.18 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz), 6.67 (d，1H，J = 3.7 Hz).

MS (AP+) m/e 433 (MH+). IC50 = 4.14 nM

製備11A 150 200813048 4-溴-2-氟卜比吩-3-某）苯甲酿胺

在至溫將2-氟-4_漠苯甲酸(3.09 g ’ 14.1 mmol)於亞硫醯氯(7mL)中之一混合物攪拌18h。將二氯甲烷(2〇mL)和 5 DMF (5滴）加入該懸浮液中並將該混合物在迴流加熱处，然後濃縮成一黃色油狀物，其被溶於氯仿（1() mL)並冷卻至 0 °C。將 3-胺基吼σ定（1 33 g，14.1 mmol)和 π比咬(2·3 mL， z8.z mm〇i)於氣仿（15 mL)中之一混合物加八該溶液，且將該產生的懸浮液在室溫攪拌3天。過濾該固狀物，以dcm 10沖洗並乾燥（丨·2? g)。以NaHCCb水溶液萃取該母液，乾燥，濃縮’且藉由SGC純化該殘餘物以產生另外的2.0 g。結

合的產量為 1.27 g，79%。b NMR (CDC13) δ 8.68 (d，1H，J -2.5 Hz)，8·44 (br，1H)，8.39 (dd5 1H，J = 1.5, 4·8 Hz)，8·26 (d，1H，J = 8.3 Hz)，8.03 (t，1H，J = 8.5 Hz)，7·47 (dd，1H，J 15 = h7, 8·3 Hz)，7·39 (dd，1H，J = 1.7, 11.6 Hz)，7·32 (dd，1H， J = 4.6, 8.3 Hz). MS (AP+) m/e 295/297 (1:1, MH+).

製備11B

4·溴-2_氤-N1·(吡啶-3-基）茉甲M

將970 mg (4·7 mmol)之五氣化磷加入含有‘溴-2_氟 -N-O匕啶_3·基）苯曱醯胺（1.25 g，（24 mmol)之甲苯（15 mL) 151 200813048 的懸浮液，並將該產生的混合物在迴流加熱18h，冷卻，並將該固狀物過濾。該固狀物之一部份（1.0 g)在室溫溶於一飽和的含氨水之乙醇溶液並在迴流加熱16h，並將該溶液濃縮。SGC (1:1 EtOAc•己烷，然後EtOAc)後產生如一黃色固 5 狀物之該標題產物。產量 0.58 g。b NMR (CDC13) δ 8.27-8.23 (m，2H)，8.01 (br，1H)，7.38-7.23 (m， 4H)? 5.27 (br? 2H). MS (AP+) m/e 294/296 (1:1, MH+).

製備11C 2-(2-(4-溴-2-氟茉基)-1-(吡啶-3-基ΜΗ-咪唑_4-基）吡啶

根據一般步驟2 ’ 4->臭-2-氣-Ν’-Ο比ϋ定-3-基）苯甲月米（545 mg，1.85 mmol)、二-(三甲基石夕烧基酿胺）經(4.26 mmol之 1M於THF中）、和2-溴-1-(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽（519 mg，1.85 mmol)產生，在SGC之後，一棕色固狀物。產 15 量 220 mg，30〇/〇。4 NMR (CDC13) δ 8.60 (dd，1H，J = 1·5, 4.8 Hz)，8.55 (m，1H)，8·49 (d，1H，J = 2.1 Hz)，8.05 (dt，1H， J = 7.9 Hz)，7.95 (s，1H)，7.74 (dt，1H，J = 1.9, 7.8 Hz)， 7.60-7.56 (m，1H)，7.55 (dq，1H，J = 1.5, 2.7, 8 Hz)，7.38 (dd， 1H，J = 1.2, 8.3 Hz)，7.33 (m，1H)，7.17 (ddd，1H，J = 1.2, 20 4.9, 7.6 Hz)，7.12 (dd，1H，J = 1.7, 9.5 Hz). MS (AP+) m/e 395/397 (1:1? MH+). 152 200813048 範例12 1-(2-甲某_4_(1-(6-甲某吡啶-3-基)-4-(吡啶_2_基)-1H-咪唑 •2_基）茉某V1H-吡咯並『2.3-bl吡啶

5 根據一般步驟2，3-甲基-4_(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1- 基）苯並猜(450 mg，1.32 mmol)、LiHMDS(3_03 mL 之 1M 於THF中）' 和2-溴-1-(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽（371 mg， 1.32 mmol)產生一層析固狀物（103 mg)，其藉由RP-HPLC 進一步純化以產生如一淡黃色固狀物之該產物，推測為一 10 TFA 鹽類。產量 67 mg，12%。 ill NMR (CDC13) δ 8.87 (d， 1Η，J = 4·6 Ηζ)，8.71 (s，1Η)，8.61 (d，1Η，J = 2·5 Ηζ)，8.58 (d，1H，J = 8·3 Hz)，8·35 (dd，1H，J = 1.7, 5.0 Hz)，8.31-8.27 (m，1H)，8.14 (dd，1H，J = 1.6, 7.9 Hz)，7.76 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.64-7.60 (m，2H)，7.39 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.3-7.2 15 (m，4H)， 6.72 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.89 (s，3H)，2.06 (s，3H)

MS(AP+)m/e 443(MH+).大約l〇%之另外未鑑別的物質顯示有'一甲基(2.6, s’和2.1’s)且也存在一可能質量為觀察到之MH+ 506為一小波峰）的物質。IC5() = 31.7nM 153 200813048

製備12A 3-甲基·4-(1Η_吡咯並『2_3-bl吡啶_1_某祐睛

4-溴-3-甲基苯並腈(5.45 g，27.8 mmol)、N，N，-二甲基 5 乙烯二胺(0.6 mL，5.56 mmol)、Cul( 530 mg，2.78 mmol)、磁化鈉（7.9 g，52.8 mmol)、7-氮雜吲哚（3.28 g，27.8 mmol)、和 K3P04 (12.3 g，58.4 mmol)於甲苯(40 mL)中之一混合物在迴流加熱36h。過濾該混合物，揮發該濾液，並藉由 SGC(5%和10% EtOAc於己烧中）純化該殘餘物以產生一白 10 色固狀物。產量 780 mg，12%。 4 NMR (CDC13) δ 8.30 (s， 1H)，7.99 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.68 (s，1H)，7.62 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.46 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.25 (m，1H)，7.13 (m，1H)， 6.67 (m，1H)，2.18 (s，3H)· MS (AP+) m/e 234 (MH+).

製備12B 15 3-甲基-N-(6-甲基〇比p定-3_基）-4-( 1 H_p比令诉f2,3-bl〇比咬-1 - 基）笨甲脒

根據步驟1，3-甲基-4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1_基）苯並腈（1.08 g，4.61 mmol)、氫化鈉分散劑（240 mg，6 mmol) 20 和3-胺基-6-甲基°比咬(500 mg，4.61 mmol)產生一反應混合物，其被倒到冰上並以30 mL 1: 1 EtOAc-己烷攪拌以產生 154 200813048 一固狀物，該固狀物被過慮、以水和己烧沖洗、並被乾燥。產量 850 mg，54%。4 NMR (CDC13) δ 8.28 (dd，1H，J = 1.2, 4·6 Hz)，8.20 (br，1H)，7.98 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.9-7.7 (m，2H)，7.40 (dd，1H，J = 2.9, 7·9 Hz)，7·27-7·22 (m， 5 2H)，7.14 (br，1H)，7.10 (dd，1H，J = 4.8, 7.7 Hz)，6.64 (d，1H， J = 3·7 Hz)，4·9 (br，2H)，2.52 (s，3H)，2.14 (s，3H). MS (AP+) m/e 342 (MH+). 範例13 1 -(3-甲基-4-( 1 -(6•甲基g比。定-3-基）-4-(吼咬_2-基）-1 H-。米哇 10 -2-基）笨基）-1 H-口比略並『2,3-bl 口比口定

根據一般步驟2，2-甲基_N’-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(1Η-口比洛並[2,3-1)]!1比咬-1-基）苯甲脉（90〇111§，2.64 111111〇1)、 LiHMDS (6.1 mL 之 1M 於 THF 中）和 2_溴_1_(°比口定-2_基）乙 15 酮氫漠酸鹽（741 mg，2.64 mmol)產生一層析產物（195 mg)，其藉由RP-HPLC (鹼性環境)更進一步純化以產生一黃色固狀物。產量 51 mg，4.3%。 iHNMR^CDCU) δ 8.58 (d，1Η，J = 5 Ηζ)，8.46 (br，1Η)，8.36 (d，1Η，J = 5 Ηζ)，8.16 (br，1H)，7.95 (d，1H，J = 7·9 Hz)，7·80 (br，1H), 7.70 (m，2H)， 20 7.51 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.43-7.40 (m，2H)，7.25-7.21 (m，

2H)，7.15-7.11 (m，2H)，6.62 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.55 (s，3H)， 2.25 (s? 3H). MS (AP+) m/e 443 (MH+). IC5〇 = 37.1 nM 155 200813048

製備13A 2-甲某-4_(1 H_吡咯並『2.3-bl吡啶-1·某祓暗

4-溴-2_甲基苯並腈(5.45 g，27.8 mmol)、Ν，Ν，-二甲基 5 乙稀二胺(0.6 mL，5.56 mmol)、Cul (530 mg，2.78 mmol)、和碘化鈉（7.9 g，52.8 mmol)於甲苯(50 mL)中之一混合物在迴流加熱28h。加入Κ3Ρ〇4(12·3 g，58.4 mmol)和7-氮雜ϋ引口朵(3.28 g，27.8 mmol)並將該混合物在迴流力口熱另外48 h，然後冷卻、過濾、以及濃縮。該殘餘物透過SGC (5%和10% 10 EtOAc-己烷)產生如一無色固狀物之該標題產物。產量2.8 g，43%。 4 NMR (CDC13) δ 8.37 (br，1H)，7·96 (d，1H，J = 7.5 Ηζ)，7.86 (s，1Η)，7·80 (d，1Η，J = 8·3 Ηζ)，7.71 (d，1Η，J =8.3 Hz)，7.51 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.17 (br，1H)，6.67 (br， 1H)，2.62 (s，3H)· MS (AP+) m/e 234 (MH+).

15 製備13B 2-甲基-Ν··(6-甲某吡啶-3-某）_4-(1Η·吡咯並丨2,3_bl吡啶-1- 基）茉甲胨

根據一般步驟1，2-甲基-4-(1Η-吡咯並[2,3_b]吡啶-1-20 基）苯並腈（1.83 g，7.82 mmol)、3-胺基-6-曱基吡啶（845 mg，7.82 mmol)、和氫化鈉分散劑(407 mg，10.2 mmol)產 156 200813048 生一反應混合物，其被倒到冰和1:1 EtOAc-己烧（20 mL) 上。一黏性固狀物被過濾並以DCM-己烷研細以產生如一深色固狀物之該標題物質。產量1·68 g，63%。iH NMR (CDC13) δ 8.30 (d，1H，J = 4·6 Hz)，7.95 (d，1H，J = 7·9 Hz)， 5 7·7·7·6 (m，2H)，7.48 (br，1H)，7.12 (dd，1H，J = 4.7, 7.7 Hz)， 6.63 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.8-2.2 (br，6H). MS (AP+) m/e 342 (MH+). 範例14 卜比在· 9_早）_1_(1環氩吼啶_3-基）_iH_咪唑_2_基、，笨 10 基MH-吡略並f2.3-bl吡嘧

1-(4-(4十比啶-2-基）-1-(π比啶_3·基）·1Η_咪唑_2-基）苯基ΗΗ-吡咯並[2,3-bp比啶（1〇〇 mg，〇·24 mmol)和 80% m-氣化過氧苯甲酸(68 mg)與2 mg 3-t-丁基-4-羥基-5-甲基苯 15基二硫化物在2 mL氣仿中化合，並在迴流加熱4h。另外加入48 mg m-氣過氧本甲酸並將該混合物加熱min，然後在至溫擾掉整仪。將該混合物溶於DCM中並以1:1之 1M硫代硫酸鈉水溶液和1M NaHC〇3水溶液的混合物萃取，然後乾燥，並濃縮。SGC (1-8%乙醇於DCM中）後產 20生46 mg之一黃色-棕色泡沫物質。讓該物質之一部份維持在98:2乙腈-水中，所獲得的一結晶藉由單一結晶χ_光分析法可確認其結構。4 NMR (CDC13)S 8·87 (s，1Η) 157 200813048

8.68-8.67 (m，2H)，8.51 (dd，1H，J = 2.1，8·3 Hz)，8.34 (dd， 1H，J = 1.5, 4·8 Hz)，8·32 (dd，1H，J = 1，7 Hz)，7.95 (dd，1H， J = 1.7, 7.9 Hz)，7.83-7.80 (m，2H)，7.67 (ddd，1H，J = 1.7, 2.6，8.2 Hz)，7.60-7.56 (m，2H)，7·50 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 5 7.42-7.35 (m，2H)，7.16 (m，1H)，7.13 (dd，1H，J = 4.8, 7.7 Hz)，6.63 (d，1H，J = 3.7 Hz)· HPLCMS 7.288 min? m/e 431/883 (MH+，M2Na+). IC5〇 =11.5 nM 範例15 1 -(4-( 1 -(1 -環氣-6-甲基p比咬-3-基）-4-( 1 -環氣-p比p定-2-10 基)-1 H-哺唾-2-基）策基)-1 H-p弓卜朵

1-(4-(1-(6-甲基口比淀-3-基）-4-(°比σ定-2-基）-1Η-味唾-2-基）苯基)-111-吼洛並[2,3-b]吼咬(250 mg，0.58 mmol)、3-t-丁基-4_經基-5-甲基苯基二硫化物(2 mg)、和77% m-氯過氧 15 苯甲酸(302 mg，1.75 mmol)在氯仿中，室溫下攪拌i8h。加入一點MeOH至所產生的懸浮液且藉由Sgc(1-2% MeOH於DCM中，〇·5%ΝΗ4〇Η)純化該產生的混合物以產生二種物質。藉由單一結晶X-光分析從含有2%水之乙腈中獲得的一結晶，顯示較具極性的物質如該標題結構。產 20 量 24 mg。 NMR (CDC13) δ 8.85 (s，1H)，8.49 (dd，1H，J =1.9, 8·1 Ηζ)，8.38 (d，1Η，J = 2·1 Ηζ)，8·35 (dd，1Η，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.32 (d，1H，J = 6·6 Hz)，7.96 (dd，1H，J = 1.7, 4.9 158 200813048

Ηζ)，7·87 (m，2H)，7.63 (m，2H)，7.54 (d，1H，J = 3·7 Hz)， 7.38 (m，1H)，7.32 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.18 (dd，1H，J = 2.0, 6.6 Hz)，7.16-7.13 (m，2H)，6.65 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.55 (s， 3H). MS (AP+) m/e 461 (MH+). IC5〇 = 16.4 nM 5 範例16 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-某）-4-(1-璞氣-吡啶-2-基ΜΗ-咪唑 •2-某）茉基）-1Η-吡咯並丨2,3-bl吡啶

從1-(4_(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吼啶-2-基）-1Η-咪唑 10 _2_基）苯基）-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶（前一範例）之偏氯過苯

甲酸氧化所分離出的兩物質中較不具極性的物質也被分離出。產量 23 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.85 (s，1H)，8.56 (d， 1H，J = 2·5 Hz)，8.52 (dd，1H，J = 2.1，8.3 Hz)，8.36 (dd，1H， J = 1.5, 4.8 Hz)，8.32 (d，1H，J = 6.6 Hz)，7.96 (dd，1H，J = 15 1.7, 7·9 Hz)，7·83 (m，2H)，7.61 (m，2H)，7.54 (dd，1H，J =

2.9, 7.5 Hz)，7.52 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.38 (m，1H)，7.24 (d， 1H，J = 8.7 Hz)，7.18-7.13 (m，2H)，6.65 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 2.64 (s? 3H). MS (AP+) m/e 445 (MH+). IC5〇 = 12.3 nM 範例17 20 944-(4-吡啶-2_篡-1-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-篡）笑基卜5,7,8 j-ra氫廣代吡嚙技丨3，.4，:4,51吡咯並丨2 3_bl吡嘧 159 200813048

2-(2-(4-碘苯基)·1十比啶·3_基)-1Η_咪唑_4_基)吼啶(200 mg，0.47 mmol)、5,7,8,9-四氫硫代°比喃並[3’，4’:4,5]°比洛並 [2?3-b]lJtb^(90 mg 5 0.47 mmol) ^ Cul (4.5 mg 5 0.024 mmol)-5 K3PO4 (209 mg，0.987 mmol)和 ira似-1，2·環己烧二胺(6 mg，0.05 mmol)於ρ-二氧陸圜（1 mL)中之一混合物在110 °C 加熱19 h，然後冷卻、並過濾。該濾液被濃縮且藉由 RP-HPLC純化該殘餘物以產生27 mg之該標題物質。4 NMR (CDC13) δ 8.87 (d，1H，J = 5·8 Hz)，8.82 (br，1H)， 10 8.73 (dd，1H，J =，1.5, 4.8 Hz)，8.68 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.56

(d，1H，J = 8·3 Hz)，8·31，8·26 (m，2H)，7.90 (dd，1H，J = 1.2, 7.9 Hz)，7.82 (m，1H)，7.63-7.58 (m，3H)，7.51 (dd，1H，J = 4.6, 8.3 Hz)，7.40 (m，2H)，7.17 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)， 3.89 (m，2H)，2.96 (m，2H)，2.84 (m，2H). MS (AP+) m/e 15 487 (MH+). IC5〇 = 0.912 nM 範例18 N，N-二甲基（1-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(吡啶-3-基）-lH-咪唑 _2-基）茉基)-1Η-吡咯並「2,3-bl吡啶-3-基）甲胺TFA鹽類

20 2-(2-(4-碘苯基)·1七比啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基）吼啶(200 160 200813048 mg ’ 0·47 mmol)、3-(N，N-二甲基胺基-甲基K7_氮雜吲哚（83 mg ’ 〇·47 mmol)、Cul (5 mg，0.024 mmol)、Κ3Ρ〇4 (209 mg， 1瓜111〇1)、和仏《似_凡：^-二甲基_環己烷-1，2-二胺(7 11^，0.05 mmol)於p-二氧陸圜〇 mL)中之一混合物在油浴中、110 0C 5 加熱Wh並藉由微波在140 °C加熱90 m。HPLC顯示大約 50%轉換成該標題物質。過濾該混合物並濃縮。SGC (0.5% 和1% MeOH於DCM中，0.5% NH4OH)後產生80 mg之產物，其藉由RP-HPLC進一步純化以產生該標題物質。產量 28 mg。4 NMR (DMSO-A) δ 9.70 (br，1H)，8.68 (m，2H)， 10 8·62 (d，1H，J = 5.0 Hz)，8·44 (br，1H)，8.38 (dd，1H，J = 1.5,

4·8 Hz)，8.33 (dd，1H，J = 1.7，7.9 Hz)，8.19 (s，1H)， 8.16-8.12 (m，2H)，7.99-7.96 (m，3H)，7.60-7.56 (m，3H)， 7.49 (m，1H)，7.33 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，4.45 (d，1H，J = 4.6 Hz)，2.77 (s，3H)，2.76 (s，3H)· MS (AP+) m/e 472 15 (MH+). IC5〇 = 24.3 nM 範例19 M4-(4_(吡啶-2-某VI彳吡啶-3-某）-1Η-咪唑-2-某）茉基）-9H-吼啶並「2.3-b〗吲哞

20 2_(2-(4_碘苯基)-1十比啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基户比啶(200 mg，0.47mmol)、9H-°H：^&[2,3-b],^(79mg，0.47 mmol)、Cul (5 mg，0.024 mmol)、K3P〇4 (209 mg，1 mmol)、 161 200813048 和似-N，N’-二甲基-環己烷_ι，2_二胺（7 mg，0.05 mmol) 於ρ·二氧陸圜（1 mL)中之一混合物在油浴中、no 〇c加熱 18h，然後過濾。濃縮和SGC (0.5%和1% MeOH於DCM 中，0.5% NH4OH)後產生如一灰白色固狀物之該標題物 5 質。產量 103 mg。 4 NMR (CDC13) δ 8·75 (d，1H，J = 2.5

Hz)，8.69 (dd，1H，J = 1.4, 4.8 Hz)，8.59 (d，1H，J = 4·1 Ηζ)，8·46 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8.36 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，8.2 (d，1H，J = 7·5 Hz)，8·10 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7·82 (br，1H)，7.72-7.64 (m，5H)，7.48-7.41 (m，3H)，7·32 (m，1H)， 10 7.25-7.22 (m5 2H). MS (AP+) m/e 465 (MH+). IC5〇 =

0.992 nM 範例20 5-氩-1-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(6-甲基吡啶-3-基）-1Η·咪唑-2-基）笨基）-1Η-吡咯並「2,3-bl吡啶

2-(2-(4-碘苯基)-1-(6-甲基吼啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基)吼咬（216 mg，0.49 mmol)、5-氯-1Η-σϋ口各並[2,3七]°比咬（75 mg，0.49 mmol)、Cul (5 mg，0.024 mmol)、Κ3ΡΟ4 (218 mg， 1.03 mmol)、和 ira/w-N，N’-二甲基-環己烧_1，2-二胺（7 mg， 20 0.05 mmol)於p-二氧陸圜（1 mL)中之一混合物在油浴中、 110 °C加熱18h，然後冷卻、過濾、並濃縮。SGC (0.5%和 1%]^〇11於〇〇]^中，0.5%1^14〇11)後產生107 11^之一黃 162 200813048 色固狀物，其從98:2乙腈-水中被再姓曰 ^ 丹、、口阳，產量99 mg。 4 NMR (CDC13) δ 8.57 (d，1H，卜 4 Hz、^ 8.54 (d5 1H5 J =

2.5 Hz)，8.27 (d，1H，J = 2.1 Hz)，8.15 (d m T ^ AJ 1H? J = 7.9 Hz)? 7.91 (d，1H，J = 2.5 Hz)，7.78 (m，1H) 7 γ / 、，/.75 (m，2H)，7.60 (m，2H)，7.53 (d，1H，J - 3·7 Hz)，7.50 ⑽，ih j = 2 7 8 1

Hz)，7.24-7.19 (m，2H)，6.57 (d，1H，卜 3.7 H ’ · ’

MS (AP+) m/e 463 (MH+). IC5〇 = <2.72 nM

製備20A 4-埃-N-(6-甲基°比咬_3-基）装甲酿脸

在0 π將4-蛾苯节氣(59 g，0.22 m〇1)加入6·甲基冬胺基吼咬(2L8 g，〇·2〇1 mol)和三乙基胺(56 g，〇 55 m〇i)於 DCM (700 mL)中之一混合物’並將該混合物加溫至室溫。 18 h之後，過渡該懸浮液並以二氣甲烷沖洗該固狀物，然 15 後乾燥以產生38 g之該標題物質。以5% NaOH (200 mL) 水溶液萃取該濾液，且含有固狀物之該有機層被過濾以及乾燥（12.8 g之標題物質）。乾燥並濃縮該有機層。該殘餘物經過 SGC (1% 和 1.5 % MeOH 於 DCM 中，0.5% NH4OH) 後產生3.7 g之產物。同時也獲得4.7 g之不純產物，其以 20 乙醚被研細以產生4.0 g之純的產物。產量59.5 g，87.5%。 !H NMR (DMSO-J6) δ 10.37 (s5 1H)? 8.73 (d? 1H? J = 2.5 Hz)? 8.01 (dd，1H，J = 2.7, 8.5 Hz)，7.90 (m，2H)，7.73 (m，2H)， 163 200813048 7 21 (d，1H，J = 8.3 Hz)，2.40 (s，3H). MS (AP+) m/e 339 (MH+).

製備20B

甲篡吡啶-3-基）茉甲M

將五氯化磷（19.7 g，95 mmol)加入含有4_碘-N-(6_甲基 °比°定_3_基）苯甲醯胺（3〇·5 g，90.2 mmol)之氧氯化磷（30 mL) ’並將所產生的混合物在105 °C (熱浴)加熱18h。在一乾式旋轉蒸餾器中藉由蒸餾、減壓下移除過多的氧氯化 10 礎。該殘餘物，一棕褐色的固狀物，在〇依數份加入一氨水(4〇 g)於乙醇（1.3 L)中之一溶液。氨水被起泡導入該產生的溶液15 min，且該混合物在室溫攪拌1.5h並被濃縮。所產生的固狀物(44 g)溶於飽和的NaHC03水溶液，並將該產生的溶液以200 mL之5:1 DCM/2-丙醇分數份萃取兩 15 次。所結合的該等有機層被乾燥並被揮發以產生一黃色固狀物。產量 29.3 g，96%。 iHNMR (CDC13) δ 8.14 (br，1H)， 7.77 (d，2Η，J = 8.3 Ηζ)，7.56 (m，2Η)，7.19 (d，1Η，J = 8 Ηζ)， 7.11 (d，1H，J = 8 Hz)，4.9 (br，2H)，2.50 (s，3H)· MS (AP+) m/e 338 (MH+).

20 製備20C 2_(2_(4-碘1篡）-1-(6•甲基吡啶-3-某)-1H-咪唑-4_基）吡啶 164 200813048

4-碘-N，-(6-甲基吡啶-3-基）苯曱脒（23.0 g，68.2 mmol) 於無水THF (150 mL)中之一溶液在〇。(：加入LiHMDS (150 mL 之 1M 於 THF 中，150 mmol)。15 min 之後，加入 2-溴 5 -1-(σ比ϋ定-2-基）乙_氫漠酸鹽（19.1 g，68.2 mmol)於所產生的溶液，且在室溫攪拌該產生的混合物18h。加入水(300 mL) 和EtOAc (200 mL)。該水層被分離並以EtOAc (2 X 200 mL) 萃取。所結合的該等有機層被乾燥並被濃縮，且在90 °C 將該殘餘物於醋酸(200 mL)中加熱30 min。該混合物被濃 10 縮且該殘餘物在DCM (300 mL)和過多的2N NaOH之間分成數部份。該水層被分離並以DCM (3 X 200 mL)萃取。該結合的有機層以10%檸檬酸水溶液(3 X 1〇〇 mL)、水、鹽水沖洗，然後被乾燥與濃縮。該殘餘物藉由SGC(0-1% MeOH於DCM中，0·5%ΝΗ4ΟΗ)純化以產生7 6g之產物， 15 其以乙醚研細。產量 6.5 g，20%。 ifi NMR (CDC13) δ 8.56

(ddd，1Η，J = 0.8, 1.7, 4·8 Ηζ)，8·46 (d，1Η，J = 2·5 Ηζ)，8.10 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.89 (br，1H)，7.77 (dt，1H，J = 1.7, 7·7 Hz)，7.63 (m，2H)，7.43 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.21 (d， 1H，J = 8.3 Hz)，7.2 (m，1H)，7.16 (m，2H)，2.62 (s，3H)· MS 20 (AP+) m/e 439 (MH+).

製備20D 5-氣-3-硪-2·胺某吡啶 165 200813048

CITY 、nANH2 5·氯-2_胺基口比唆(54.7 mmol，7.00 g)、蛾(20·8 g，82 mmol)、和三 l醋酸銀（14·5 g，65.6 mmol)於氣仿（300 mL) 中之一混合物在迴流加熱72h。該混合物被過波且以DCM 5 (150 mL)沖洗該固狀物。以1M硫代硫酸鈉水溶液、飽和的NaHC03水溶液沖洗該濾、液兩次，然後乾燥與濃縮，以產生2.78 g之一結晶固狀物，其以2:1氣仿·己院（5 mL) 研細三次。該結合的氯仿-己烷部份被濃縮成一暗色油狀物，產量2.26 g，其中該標題物質係為主要成分。1HNMR 10 (CDC13) δ 7.96 (d，1H，J = 2·5 Ηζ)，7·81 (d，1H，J = 2.5 Hz)， 4.95 (br，2H). MS (AP+) m/e 255/257 (3:1，MH+).

製備20E tJl-3_(2_(三甲某矽烷基）乙炔基）吡啶-2-脸

15 5_氣-3-碘·2_胺基吡啶(2.23 g，8.78 mmol)、二氯二（三笨基膦）!巴(II) (184 mg，0·26 mmol)、Cul (50 mg，0.03 mmol)、和三甲基石夕烧基乙炔（1.29 g，13.2 mmol)於DMF (3 mL)和三乙基胺（3 mL)中之一混合物在55 0C (熱浴)加熱7 h。該混合物被濃縮且藉由SGC (導入DCM-三乙基胺中， 20 以10-30% EtOAc-己烷洗提)純化以產生該標題物質。產量 U8g，59%。咕丽11仰(：13)3 7.51 (s，lH)，7.26(s，1H)， 166 200813048 5.15 (br? 2H), 0.24 (s9 9H). MS (AP+) m/e 225/227 (MH+).

製備20F 5-氣-3-乙炔基吡啶-2-胺

5 將氟化四丁基胺（1M於THF中，6 mL)在室溫加入5· 氣-3-(2-(三甲基矽烷基）乙炔基）吡啶-2-胺（1.16 g，5.16 mmol)於THF( 10 mL)中之一溶液中。15 min之後，以乙_ (125 mL)稀釋該混合物並以水(2 X 30 mL)萃取所產生的溶液，然後乾燥與濃縮。藉由SGC (0-20% EtOAc-己烷)純化 10 該殘餘物以產生如一棕色-黃色固狀物之該標題物質。產量 515 mg，65%。4 NMR (CDC13) δ 7.97 (d，1H，J = 2·1 Hz)， 7.52(d，lH，J = 2.1Hz)，5.07(br，2H)，3.43(s，lH). HPLCMS 7.12 min? m/e 153 (MH+).

製備20G 15 5-氮-1H_u比咯並『2.3-bl吡嘧

將5-氣-3-乙炔基吡啶-2-胺（510 mg，3.36 mmol)、二水合四氣化鈉金（51 mg ’0· 13 mmol)、2滴水、和10 mL絕對酒精結合在一起並在室溫攪拌16 h、在65 〇c攪拌2.5h， 20並濃縮。將該混合物再溶於12 mL·乙醇中，並另外加入45 167 200813048 mg之二水合四氣化鈉金，然後將該混合物8〇〇c加熱i6 h 並濃縮。藉由NMR和HPLCMS測定該溶液，其含有該標題物質與3-乙醯-2-胺基-5-氯吡啶比為3.5:1的混合物，後者為透過起始炔之水合作用所形成的一副產品。濃縮該溶 5 液且藉由SGC (0-20% EtOAc-己烷）純化該殘餘物以產生該標題物質。產量1〇〇 mg。也獲得一混有該乙酿副產品之另外的 240 mg 之該標題物質。1H NMR (CDC13) δ 10.65 (br， 1H)，8.27 (d，1H，J = 2.1 Hz)，7.92 (d，1H，J = 2·1 Hz)，7.39 (m，1H)，6.45 (dd，1H，J = 1·9, 3.5 Hz)· HPLCMS 7.91 min? 10 m/e 153/155 (3:1，MH+)· 範例21 5-乱-1-(4-(1-(6-甲基〇比咬-3-基）-4-(°比〇定-2-基）-11"]-口半4-2-基）笨基）-1 H-吡咯並丨2,3-bl吡啶

I5 2-(2-(4-蛾苯基)-1-(6-甲基°比0定-3-基)-1Η-味唾-4_基）吼啶（161 mg，0.36 mmol)、5-氟-1H-吡咯並[2,3_b]吡啶（採用 50 mg，0.36 mmol)、Cul(3 mg，0.018 mmol)、Κ3Ρ〇4 (159 mg，0.75 mmol)、和二甲基環己烷-1，2-二胺(2 mg，0.036 mmol)於p-二氧陸圜（0.6 mL)中之一混合物在150 20 °C (微波）加熱3.5h、175 °C加熱lh，冷卻並過濾。濃縮該慮液並藉由RP-HPLC (驗性環境）將該混合物之一部分純化。獲得一黃色固狀物，8 mg。透過HPLCMS，7%之起 168 200813048

始碘化物存在於檢體中。1H NMR (CDC13) δ 8.57 (m，1H)， 8.55 (m，1H)，8.22 (m，1H)，8.14 (d，1H，J = 7.5 Hz)，7.90 (br， 1H)，7.77 (m，3H)，7.64-7.56 (m，4H)，7.50 (dd，1H，J = 2.7, 8.1 Hz)，7.24-7.15 (m，2H)，6·60 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.62 (s， 5 3H). HPLCMS 7.27 min (m/e 447, MH+). IC5〇 = 2.82 nM

製備21A 2-胺基-5_氟-3-破^比喷

下列步驟為修改Dinnell (US2002 22624A1)於5-氯-2-10 胺基吡啶碘化作用的步驟。將2-胺基-5-氟吡啶(5.0 g，45 mmol)、碘（11.3 g，45 mmol)和 Ag2SO4(14.0 g，45 mmol) 於乙醇中之一混合物在迴流加熱95 h後，冷卻並過遽。該濾、液被濃縮並在600 mL DCM和200 mL 2N NaOH之間分成數部份。分離該有機層，以水沖洗並乾燥以產生一固狀 15 物(4.6 g)。該NaOH水溶液層以500 mL4:l DCM-2-丙醇萃取，乾燥並濃縮。該殘餘物（1.1 g)與其他固狀物結合。SGC (裝載於DCM中，以20% EtOAc-己烷洗提)後產生一橙色固狀物。產量 2.19 g，20.4%。 1HNMR(CDC13)S7.91 (d， 1H, J = 2.7 Hz)，7·65 (dd，1H，J = 2.7, 7.3 Hz)，4.83 (br，2H)· 20 MS (ES+) m/e 239 (MH+).

製備21B 5-氣-3-(2-(三甲基石夕烧基）乙快基）〇比p定-2-胺 169 200813048

SiMe3 氣3峨-2-胺基π比咬（loo g，4·2 mmol)、二氣二（三苯基膊巴(II) (33 mg，〇 126 mm〇i)、Cul (24 mg，0.126 _〇1)、和二甲基石夕燒基乙炔(620 mg，6.3 mmol)於DMF (2 j物與三乙基胺（4以)在5()()c (熱浴)加熱8 h過慮、浪縮該混合物，且藉由SGC (20% EtOAc-己烷）純化該殘餘物以產生一淡棕色固狀物。產量 530 mg，60%。 H NMR (CDC13) δ 7.90 (br，1H), 7.28 (dd，1H，J = 2.5, 8.30 Hz)，4·89 (br，2H)，〇·24 (s，9H) 10

製備21C t 氟-3-乙

在至 >显將S >tr 三甲基矽烷基）乙炔基）。比啶-2-胺 (281 mg，1·35 m 15

m〇l)溶於含有4mLlM氟化四丁基胺之 THF中。lh之德，、曲〜无辰縮該混合物，且藉由SGC (10%和20% Et0Ac_味)Μ該殘餘物以產生一淡棕色固狀物。產量51 mg ’ 28 /。。NMR (CDC13) δ 7.93 (bt*，1Η)，7.32 (dd，1Η， J = 2.9, 8.3 Hz)，4·91 (br，2H)，3.43 (s，1H). 170 200813048

製備21D 5 -氣_ 1Η-口比略並『2，3-bl 口比0定

將5 -氣-3 -乙快基-。比°定_2_胺（50 mg ’ 0.37 mmol)和二水 5 合四氯化鈉金(5 mg，0.015 mmol)結合於1 mL乙醇中，並在90 °C(熱浴)加熱48 h。將該混合物濃縮且無經過純化使用該殘餘物。hNMR (CDC13) δ (對於主要物質）9.79 (br, 1H)，8.20 (m，1H)，7·72 (dd，1H，J = 2.9, 8·7 Ηζ)，7·44 (m， 1H)，6·53 (m，1H)·也存在大約 15%具有 2.58 (s，3H)，7.81 10 (dd，1H，J = 2.9, 8.3 Hz)和 7.53 (dd，1H，J = 2.9, 7.9 Hz)，符合由炔之水合作用所形成的2-胺基-3-乙醯-5-氟吡啶，之其他物質。範例22 5-甲基·1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)-1Η·咪唑 15 -2-基）茉基）-1Η-吡咯並丨2,3-bl吡啶

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(6-甲基吼啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基) 口比口定(200 mg，0.46 mmol)、5-甲基-ΙΗ-吼洛並[2,3-b]n比口定 (62 mg，0.46 mmol)、Cul (4 mg，0.022 mmol)、K3PO4 (210 20 mg，1.0 mmol)、和 iraw-N，N’-二甲基-環己烧·1，2·二胺（12 171 200813048 mg，0.05mmol)於p-二氧陸圜（1 mL)中之一混合物藉由微波在150 °C加熱i.5h。另外加入5-甲基-7-氮雜吲哚（62 mg，0.46 mmol)、Cul (4 mg，0.022 mmol)、和二胺（12 mg)，並將該混合物藉由微波在160 〇C加熱lh。過濾、濃縮該混 5 合物，並藉由SGC (1%和2% MeOH於DCM中，0.5% NH4〇H)純化該殘餘物以產生一固狀物，其以乙醚研細並乾

燥。產量 18 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.57 (m，2H)，8.18-8.12 (m，2H)，7·90 (br，1H)，7.82-7.73 (m，4H)，7.59 (m，2H)， 7.51-7.47 (m，2H)，7.23-7.18 (m，2H)，6.54 (d，1H，J = 3.3 10 Hz)，2.62 (s，3H)，2.43 (s，3H)·顯示出包含二甲基共振之第二化合物約存在 10 %量之(s，2.69)，（s，2.34)。MS (ES+) m/e 443 (MH+)。藉由 HPLCMS: 6.85 min，m/e 443 (MH+) 分析顯示，該物質係均質的。IC5〇= 12.1 nM

範例22A 15 3-乙炔基-5-甲基吡^

將2-胺基-3秦5·甲基吡啶（8·95 g，38.2 mmol)、三甲基石夕烧基乙炔（4.5 g，45.9 mmol)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2] 辛烷(7.27 g’ 65 mmol)、和二氯二(三苯基膦)鈀(n) (134 g， 20 L91腿〇1)於DMF (45 mL)中結合並將該混合物在no 〇c

加熱16h。過滤、濃缩該混合物，並藉由SGC

EtOAc-己烷）純化該殘餘物去分離出兩斑塊中較具極性的 172 200813048 一塊。透過NMR得知獲得包含3-三甲基矽烷基乙炔基-2-胺基-5-甲基ϋ比咬（與 Abbiati (Synthesis 2002，vol 13， ppl912-16)所報告的物質相同）和其他芳香物質之一黃色固狀物（3.05 g)。將部份該物質（2.07 g)溶於1M含有氟化四 5 丁基胺之THF (30 mL)中並在室溫攪拌lh，然後濃縮，並藉由SGC(10_30%EtOAc-己烷)將該殘餘物純化。產量1〇5 g，60%。NMR (CDC13) δ 7.85 (d，1H，J = 1.7 Hz), 8.37 (d， 1H，J = 2.1 Hz)，4.91 (br，2H)，3.36 (s，1H)，2·14 (s，3H)

IC5〇 = 3.35nM 10

製備22B

將3-乙炔基-5-甲基吡啶-2-胺（500 mg)和二水合四氯化鈉金（68 mg，0.2 mmol)在4 mL乙醇中結合並將該混合 15物在迴流加熱18h，過濾、濃縮，並藉由SGC ( 5% Me〇H 於DCM中’ 0·5%ΝΗ4〇Η)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物，其中藉由NMR得知該主要物質等同於Graczyk等人 (W02004 078757)所報導的物質。其在未經進一步純化下被

使用。4 NMR (CDC13) δ 10.03 (br，1H)，8.15 (d，1H，J = 2.1 20 Hz)，7.75 (m，1H)，7.29 (d，1H，J = 3·7 Hz)，6·41 (d，1H，J =3.7 Hz)，2.43 (s，3H). 範例23 173 200813048 定-3-某)-4-(2-噻唑某)·1 Η-咪唑-2-1)笑篡)-1 Η- 生查复吡啶

在大約-20 °C將LiHMDS (70 mL之1M於THF中）加 5 入N’十比啶各基）-4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶_1_基）苯甲脒 (21·〇 g ’ 67.0 mmol)於THF (80 mL)中之一溶液中，並將該溶液在0 °C攪拌10分鐘。在大約0 〇C加入2-溴乙醯噻唑 (13·8 g ’ 67.0 mmol)於 THF (65 mL)中之一溶液。在 1〇〇c 擾拌該混合物30 min並在室溫攪拌lh。加入水（200 mL) 10 和EtOAc (大約500 mL)，並分離該有機層，透過Na2S〇4 乾燥，然後濃縮，以產生33.2 g之泡狀物，其被溶於醋酸 (150 mL)中並在蒸氣浴中加熱3〇 min。該混合物被濃縮，且將該殘餘物溶於600 mL EtOAc，並以200 mL之3N NaOH萃取。分離該水層並以EtOAc (100 mL)萃取。結合 15該等有機層，以鹽水沖洗，透過MgS〇4乾燥並濃縮，以產生26.0g之棕色泡狀物。SGC(0%-16%乙醇於DCM中， 0.5% NH4〇H)後產生8.1 g之該標題物質。較不純部份透過SGC(66-100% EtOAc-己烧’ 0.5 %三乙基胺）之後產生一第二批純的該標題物質（2.8 g，39%結合產量）。將該物質 20完全溶於15〇 mL丙酮中並在室溫快速結晶。將懸浮液在迴流濃縮至90 mL之體積，在室溫攪拌30 min並在〇〇c^ 拌，過濾，然後以冷丙酮沖洗該固狀物並乾燥（6 65 g)。Mp 174 200813048 196-197 °C. !H NMR (CDC13) δ 8.68 (m? 2H)5 8.34 (dd9 1H? J =1.7, 4.6)，7.94 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.82-7.0 (m，4H)，7.62 (m，1H)，7.56 (m，2H)，7.50 (d，1H，J = 3.7)，7.39 (dd，1H，J =5.2, 8.5)，7.32 (d，1H，J = 3.3)，7.12 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)， 5 6.62 (d，1H，J = 3.7)· MS (AP+) m/e 421 (MH+). Anal.

CalcdforC24H16N6S + 0.2H2O:C，67.97;H，3.90;N，19.82. Found: C，68.07; H，3.80; N，19.69. IC5〇 = 3.32 nM 範例24 1 _(4_( 1 _(口比口定_2-基)-4-(2-口塞哇基)H-口米口坐-2-基)笨某)-1 H-10 。比口各並『2,3-131°比咬

根據一般步驟2’自Ν’-(σ比唆-2-基)-4-(lH_Dtbn各並[2,3_b] 口比咬-1-基）苯甲脒（930 mg，2.97 mmol)和2-溴乙醯。塞ϋ坐(61〇 mg，2.96 mmol)產生一物質。該層析產物另外以乙己烧 15 研細以產生89 mg之一灰白色固狀物。4 NMR (CDC13) δ (部份的）8.59 (m，1Η)，8.35 (dd，1Η，J = 1_7, 5.0)，8.09 (s， 1H)，7.95 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.83-7.80 (m，3H)，7·78 (dt， 1H，J = 1.9, 7.8)，7.61 (m，2H)，7.51 (d，1H，J = 3.7)，7.33 (ddd，1H，J = 0.8, 5.0, 7.5)，7.29 (d，1H，J = 3.3)，7.29 (m， 20 1H)，6·63 (d，1H，J = 3·7)· MS (AP+) m/e 421 (MH+). IC50

=13.4 nM

製備24A 175 200813048 N，-(吡啶-2-基）-4_(1H_^咯並丨2.3-bl吡啶-1-基）茉甲Μ

根據一般步驟1，（1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1_基）苯並腈 (2.07 g，9.45 mmol)和 2-胺基吡啶（977 mg，10.4 mmol)產 5生3·3 g之黃色固狀物，其在l5mL 1:1 DCM-己烷中煮沸，在0°C過濾該懸浮液，並以冷1:1 DCM-己烷沖洗所產生的固狀物以產生1.95 g (66%)如黃色結晶之該標題物質。ιΗ NMR (CDC13) δ 8·37 (dd，1H，J =1.5, 4.8)，8.33 (dd，1H，J = 1.2, 5·0), 8.08 (m，2H)，7.96 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.91 (m， 10 2H)，7.65 (m，1H)，7.55 (d，1H，J = 3.7)，7.29 (d，1H，J = 7.9)， 7.14 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，6.93 (m，1H)，6.65 (d，1H，J = 3.7). MS (AP+) m/e 314 (MH+). 範例25 1-(4-(1-卜比唆-4-基）-4-(2-售唾基)-1 H_戒 4 -2-基基）-1 H- 15 °比口各並丨2,3-1)1吼咬

根據步驟2，將N’·(吡啶-4-基)·4-(1Η·吡咯並[2,3-b]口比 ϋ定-1-基）苯甲脒（700 mg，2.23 mmol)和2-溴乙醯嗟唑(46〇 mg’ 2.24 mmol)濃縮，並以乙醚研細該層析產物，且乾燥（黃 20 色固狀物，85 mg)。巾 NMR (CDC13) δ 8_70 (m，2H)，8·37 176 200813048

(dd，1H，J = 1.7, 4.6)，7.96 (dd，1H，J = 1·5, 7.7)，7·87·7·83 (m，4H)，7·59 (m，2H)，7_52 (d，1H，J = 3.7)，7.33 (d，1H，J = 3.3)，7.25 (m，2H)，7.14 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，6.65 (d，1H，J =3.7). MS (AP+) m/e 421 (MH+). IC5〇 = 4.46 nM

5 製備25A

Ν’七比啶4·基）-4-(1 H-吡咯並『2.3-bl吡啶-1-某）策甲M

根據一般步驟1，（1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯並腈 (2.07 g ’ 9·45 mmol)和 2-胺基。比咬（977 mg，10.4 mmol)產 10生1.4g之紅色固狀物，其被溶於5mLDCM中。添加10mL 己烧以產生一沉澱物，其被過濾與乾燥（棕色固狀物，79〇 mg’27%)。 hNMR^CDClJ δ 8.50 (m，2H)，8.37 (dd，1H， J = 1.7, 4.6)，8.0-7.9 (m，5H，including 7.97 (dd，1H，J = 1.7, 7.9))，7.55 (d，1H，J = 3.7)，7.15 (dd，1H，J = 4.8, 7.7)，6.91 15 (m，2H)，6.66 (d，1H，J = 3.7)，4.95 (br，2H). MS (AP+) m/e 314 (MH+). 範例26 l_-(4-(1-(嘧啶5_某M-(2-噻唑某MH-咪崦-2_基）茉某V1H-吡咯並丨2,3-bl·比嘧 177 200813048

在0-5 °C將含有LiHMDS之己烷(3.9 mL)加入n，·(喷 σ定-5-基)比略並[2,3_b]D比咬_1-基）苯甲脉（ι·〇3 g，3 28 mmol)於THF (8 mL)中之一溶液中。2〇分鐘之後，在〇〇c 5 加入2·溴乙醯σ塞峻（676 mg，3.28 mmol)於THF (5 mL)中之一溶液。所產生的溶液在0 °C攪拌30 min並在室溫擾掉 30。加入水(20 mL)和EtOAc (90 mL)並將該有機層分離，以水沖洗’透過NaJO4乾無、派細，並將該殘餘物溶於醋酸（15 mL)中，在80 °C加熱該溶液30 min並濃縮。該殘餘 10 物在EtOAc和IN NaOH之間分區，並將該有機層分離，透過NajO4乾燥與濃縮，以產生一殘餘物，其藉由SGC (2% MeOH於DCM中，0·5%ΝΗ4〇Η)純化。所獲得的產物以乙醚研細。產量，80 mg。4 NMR (CDC13) δ 9.07 (s，1Η)，8.77 (s，2Η)，8.35 (dd，1Η，J = 1.5, 4.8)，7.95 (dd，1Η，J = ι·5, 7·7)， 15 7.90 (br，1H)，7.90-7.86 (m，2H)，7.85 (d，1H，j = 3.3)，

7.57-7.54 (m，2H)，7.51 (d，1H，J = 3.7)，7.35 (d，1H，J = 3.3)， 7.14 (dd，1H，J = 5.0, 7.7)，6.64 (d，1H，J = 3.7)· MS (AP+) m/e 422 (MH+). IC5〇 = 4.40 nM 範例27 20 1 -(4-(1 -(6-曱基p比咬-3·某）-4-(2-°塞口坐基）-1 H-赛〇坐_2·某）茉基）-11~1-〇比洛並f2,3-blo比口定 178 200813048

根據一般步驟2將該N’-(6_f基吡啶-3-基)·4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯甲肺（1·3 g，3.97 mmol)和2·溴乙醯噻唾（818 mg，3.97 mmol)濃縮，並以乙喊·己烧研細該層析產 5 物以產生140 mg (8%產量）之該標題物質。同時也獲得另外 320 mg 之不純物質。4 NMR (CDC13) δ 8.65 (dd，1H，J =1.5, 4.8)，8.33 (dd，1H，J = 1.7, 4.6)，7·93 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.82 (d，1H，J = 2.9)，7.77 (m，2H)，7.65 (s，1H)，7.61 (dd，1H，J = 1.2, 7.9)，7.55 (m，2H)，7.48 (d，1H，J = 3.7)， 10 7.32 (d，1H，J = 3.3)，7.29 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，7.11 (dd，1H， J = 4.8, 7.7)，6.61 (d，1H，J = 3.7)，2.35 (s，3H)· MS (AP+)

m/e 435 (MH+). IC5〇 = 1.48 nM 範例28 1-(4-(1-(2-甲某吼啶_3_基)_4_(2-口塞唾基)-1H-咪唑-2-華）节 15 基）-1 Η-吡咯並丨2.3-bl吡嘧

根據步驟2，將N，-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(1Η-吡洛並 [2,3七]°比唆-1-基）苯甲腓（1 4 g，4.28 mmol)和2-溴乙醯嗟。坐 (882 mg’ 4.28 mmol)濃縮，並以乙醚·己烷研細該層析產物 20以產生如一黃色固狀物之該純的標題物質（110 mg)。也另外 179 200813048 獲得許多不純的物質（300 mg)。4 NMR (CDC13) δ 8.65 (dd， 1H，J = 1.5, 4.8)，8.33 (dd，1H，J = 1.7, 4.6)，7.93 (dd，1H，J =1.7, 7.9)，7.82 (d，1H，J = 2.9)，7.77 (m，2H)，7.65 (s，1H)， 7.61 (dd，1H，J = 1.2, 7.9)，7.55 (m，2H)，7.48 (d，1H，J = 5 3.7)，7.32 (d，1H，J = 3.3)，7.29 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，7.11

(dd，1H，J = 4.8, 7.7)，6.61 (d，1H，J = 3.7)，2.35 (s，3H). MS (AP+) m/e 435 (MH+). IC50 = 44.1 nM

製備28A Ν·-(2-甲基吡啶-3-基）·4-(1Η-吡咯枚『2,3-bl吡啶-1-基）芏甲 10 腹

根據一般步驟1，（1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯並腈 (1.78 g，8.14 mmol)和 2-甲基-3_胺基吡啶（0.97 g，8·9 mmol) 產生3.4g之男色固狀物’其溶於DCM中，以己烧沉殿並 15過濾。重複該沉澱過程並乾燥該黃色固狀物（2.35 g，88%)。 4 NMR (CDC13) δ 8·39 (dd，1H，J = 1.7, 4.6)，8.26 (dd, 1H， J = 1.5, 4.8)，8.07 (m，3H)，7.99 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)，7.95 (m，3H)，7.58 (d，1H，J = 3.7)，7.23 (m，1H)，7.19-7.14 (m， 3H)，6.67 (m，1H)，4.79 (br，2H)，2.46 (s，3H). MS (AP+) 20 m/e 328 (MH+). 範例29 180 200813048

Hiidzig·曱氧基吡啶·3-某V4-(2-噻唑某V1H-咪唑-2_等) 蓋基)ilH _吡咯並『2,3·!^吡嘧

在-20 〇C將含有LiHMDS之THF (3.8 mL之1M溶液） 5加入N’-(6_甲氧基吡啶各基)-4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吼啶_1-基) 苯甲脒（1.08 g，3.15 mmol)於無水THF (10 mL)中之一懸浮液中’並將所產生的溶液在—20。(：攪拌20 min以及0°C攪拌30 min。加入含有2-溴乙醯噻唑(650 mg，3.15 mmol)之 THF (5 mL)並將所產生的混合物在〇。(：攪拌1〇 min以及在 10室溫攪拌30 min。加入水(20 mL)和EtOAc (90 mL)並將該有機層分離，以水沖洗，透過Na2S04乾燥、濃縮。將該殘餘物溶於醋酸（15 mL)中並將所產生的溶液在80 °C加熱35 min並濃縮。將該殘餘物溶於EtOAc和水中，並以NaOH 水溶液調整該水層之pH到14。該水層被分離並以EtOAc 15萃取三次。該結合的有機層透過Na2S04乾燥，並濃縮。藉由 SGC (0.5-1% MeOH 於 DCM 中，0.5% NH4OH)純化該殘餘物以產生該標題物質（145 mg^HNMR^CDCh) δ 8.35 (dd，1Η，J = 1·7, 5 0)，8 2〇 (d，1H，j = 2 〇)，7 95 (dd，m，j = 17, 7.9)，7.84-7.79 (m，4H)，7·62·7·60 (m，2H)，7·50 (d，1H， 20 J = 3.7)，7.48 (dd，1H，J = 2.7, 8·9)，7.30 (d，1H，J = 2.9)， 7.13 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)，6.79 (d，1H，J = 8.7)，6.63 (d，1H，卜 3.7)，3.97 (s，3H)· MS (AP+) m/e 451 (MH+). IC5〇 = 181 200813048

0.383 nM 範例30 L(2_(4-(1 H_吡咯並丨2.3-bl吡嘧-1-某）茉基）_4_(2_噻基)-1 H-口米唾-1_基)-N.N-二甲幕π比咬_2-胺

根據一般步驟2，N’-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-4-(1Η-°比咯並[2,3-b]吡啶-1-基）苯甲脒（ι·〇 g，2.81 mmol)和2_溴乙醯噻唑(579 mg，2.81 mmol)產生130 mg之層析產物，其以乙醚研細以產生如一綠色固狀物之該標題物質mg，5% 10 產量）。bNMR^CDClWSJWdd，1H，J= 1·7,4·6)，8·17 (d，1Η，J = 2.9)，7·94 (dd，1Η，J = 1.7, 7.9)，7.80-7.77 (m， 3H)，7.68-7.65 (m，3H)，7.51 (d，1H，J = 3.7)，7.30 (dd，1H，J =2.5, 9.1)，7.28 (d，1H，J = 3.3)，7.11 (dd，1H，J = 5.0, 7.9)， 6.61 (d，1H，J = 3.7)，6.48 (d，1H，J = 9.1)，3.12 (s，6H).

15 MS (AP+) m/e 464 (MH+). IC5〇 = 〇.6〇7 nM

製備30A Λ/，Λ/-二甲某-5-硝基吼啶-2-脸

將二甲基胺氣體(5 g)導入2-溴_5_硝基吡啶(5 g，24.6 20 mmol)於乙醇(2〇 mL)中之一溶液中，並將所產生的溶液密封在一厚壁玻璃容器中，並在一位於安全遮蔽物後之15〇 182 200813048 °C油浴中加熱17h(注意），並濃縮至6.4g之黃色固狀物。 SGC (20-40% EtOAc-己烷)後產生3.7 g (90 %)之一黃色固狀物，被推測為一游離鹼。iHNMR^CDClJ δ 9.02 (d，1H， J = 2.9 Hz)，8.16 (dd，1H，J = 2.9, 9·5 Hz)，6.43 (d，1H，J = 5 9.5)，3.20 (s，6H).

製備30B Λ/2，Α/2-二曱基^比 n定-2,5-二^安

在45 p.s.i.氫氣壓下室溫中混搖N，N-二甲基-5-硝基吡 10 咬-2-胺(3.5 g，21 mmol)和 10% I巴碳催化劑（540 mg)於 25 mL MeOH 和 25 mL EtOAc 中之一混合物 1.5 h。透過 Celite 過濾該混合物且該濾液濃縮成一紅色油狀物(2.8 g，100%)。 4 NMR (CDC13) δ 7.75 (d，1H，J = 2.9)，6.96 (dd，1H，J = 2.9, 8.7)，6.43 (d，1H，J = 8.7)，3.17 (br，2H)，2.97 (s，6H).

15 製備30C N’-(6-(二曱基胺基）〇比p定-3-基)_4-( 1 洛並丨2,3-blptbg定·1 · 基）笨曱脒

根據一般步驟1 ’（1Η·σ比洛並[2,3-b]11比ϋ定-1-基）苯並猜 (2.03 g，9.27 mmol)和 TV2，TV2-二甲基吡啶-2,5-二胺（1.39 g， 183 20 200813048 10.2 mmol)獲得一產物，並將透過EtOAc萃取所獲得的粗產物溶於30 mL 2H HC1和30 mL DCM中。分離該水層並以NaOH水溶液鹼化至pH 14，然後以DCM (3 X 20 mL) 萃取。乾燥該有機層並濃縮，且藉由SGC (2%-5% MeOH 5 於DCM中，0.5% NH4OH)純化該粗產物以產生該標題物質 (1.0 g，30%)。4 NMR (CDC13) δ 8.39 (dd，1H，J = 1.7, 4·6)， 8·04 (m，2H)，7.98 (m，2H)，7.92 (m，2H)，7.58 (d，1H，J = 3.7)，7.25-7.23 (m，1H)，7·16 (dd，1H，J = 4.6, 7.9)，6.67 (d， 1H，J = 3.7)，6.6 (m，1H)，4.9 (br，2H)，3.09 (s，6H). MS 10 (AP+) m/e 357 (MH+). 範例31 K4_(2_(4_( 1 H-吼吸並丨2,3_blp比啶-1 -舉）笑某）-4_(2-嗓口坐基)-1Η·咪唑_1_基）策某某乙脍

15 在室溫將4-(2_(4-(1Η- °比略並[2,3-b] °比咬-1-基）苯基塞唾基)-1Η-咪唑-1-基）苯乙基甲基胺基甲酸第三丁醋（50 mg，〇·ΐ4 mmol)溶於 2 mL TFA 中。15 min 之後，將該混合物濃縮且藉由SGC (裝載於含有5滴三乙基胺之 DCM 中’以〇 5_2% MeOH 於 DCM 中，〇·5 % NH4OH 洗提) 20純化該殘餘物以產生一淡棕色固狀物。產量25 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.33 (dd，1H，J = 1.7, 4·6 Hz)，7.94 (dd，1H， J - 1·7, 7.9 Hz)，7.80 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.78-7.74 (m，2H)， 184 200813048

7.60-7.57 (m，2H)，7.49 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.28-7.26 (m， 3H)，7.24-7.22 (m，2H)，7.11 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.61 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.89 (m，4H)，2.47 (s，3H). MS (AP+) m/e 477 (MH+). IC5〇 = 6.63 nM

5 製備31A ' 4-硝基笨乙基曱基胺基甲酸jr三-丁酯

Boc

將N-甲基-2-(4-硝基苯基）乙胺鹽酸鹽（8.00 g，36.9 mmol)、二碳酸二第三丁醋（8.86 g，40.6 mmol)、和三乙基 10 胺（4.11 g，40_6 mmol)在100 mL THF中結合，在室溫攪拌lh，並濃縮。將該殘餘物溶於EtOAc，以IN NaOH水溶液沖洗該溶液兩次，然後乾燥並濃縮。產量10.1 g，98%。 lU NMR (CDC13) δ 8.15 (d? 2Η? J = 8·3 Ηζ)，7·34 (m，2Η)， 3.47 (m，2Η)，2.95 (m，2Η)，2·84 和 2·79 (br s，3Η 總量）)， 15 Ml和1.37 (br s，9H總量）。該檢體包含大約5%未反應之二碳酸二第三丁酯（s，1.52)。

範例31B 4-胺基笨乙基曱基胺基甲酸第三丁酯

20 在45 p.s.i.氫氣壓混搖4-硝基苯乙基甲基胺基甲酸第 185 200813048 三丁醋（5.00 g，17.6 mmol)和10% I巴碳催化劑（2 g)於 MeOH (100 mL)中之一混合物18h，然後過濾、濃縮，並藉由SGC (20% EtOAc-己烧，0.5% EhN)純化該殘餘物以產生一白色固狀物。產量 2.87 g，65%。4 NMR (CDC1J δ 6.93 5 (m，2Η)，6.60 (m，2Η)，3.55 (m，2Η)，3.31 (m，2Η)，2.82-2.60 (m，5H)，1.39 (s，9H).

製備31C 4-d4-(1 H-吼口各並 f2.3-blpfc 口定-1-基）茉基0宰口企基)-1 Η-咪唑-1-基）笨乙基甲某胺篡甲酸第三丁酷

將氫化鈉油分散劑（800 mg之60%，20 mmol)加入 4-(1Η·吡咯並[2,3-b]吡啶小基）苯並腈(2 〇〇 g，9丨mm〇1)和 4-胺基苯乙基甲基胺基甲酸第三丁酯（2 3〇 g，9丨mm〇l)於無水二甲基並砜（20 mL)中之一混合物中。將所產生的混 15合物在55 °C攪拌3h，冷卻與倒到冰上，並以EtOAc (2 X 300 mL)萃取。濃縮該有機層並將該殘餘物溶於1NHC1 (5〇中，快速地以EtOAc (3x)萃取且以5〇 mL之2N Na〇H水溶液鹼化該水層，然後以DCM (3 χ 25〇 mL)萃取。該dcm 層被乾餘與濃縮，以產生2 77 g之固狀物，其之_ 20 MS結果與所期望的肺相符（大致上7請％之純度）。根[

186 200813048 mmo卜437 mg)，以EtOAc萃取，該粗產物在醋酸中80 0C 進行脫水20 min，然後以DCM萃取，並如此中所指定藉由 SGC 純化。產量 80mg。hNMRCCDCkpartialMSM (dd，1H，J = 1.7, 4·6 Hz)，7.93 (dd，1H，J = 1.7, 7·5 Hz)， 5 7.80 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.76-7.73 (m，3H)，7.60-7.57 (m， 2H)，7.49 (d，1H，J = 3·3 Hz)，7·28 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.12 (dd，2H，J = 5, 7.9 Hz)，6.61 (d，1H，J = 3.7 Hz)，3.5-3.4 (m， 2H)，2.9-2.7 (m，〜5H)，1.39 (s，9H)· 範例32 10 1-(4-(1-(6-(三氟甲基）吡啶美V4_(2_噻唑某）_iH_咪唑-2_ 基）笨基）-111-°比17各並「2,3-1311?比吩

根據一般步驟2，N’_(6-(三氟甲基）吡啶-3·基)-4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1_基）苯甲脒（500 mg，1.3 mmol)和2-溴 15 乙醯噻唑（270 mg，1.3 mmol)產生該粗製標題物質（460 mg)，其藉由SGC純化產生23 mg之純物質與206 mg之混有起始脒的物質。該不純物質被溶於DCM中並以檸檬酸水溶液沖洗該溶液，乾燥並濃縮以產生另外的110 mg之純物質。 4 NMR (CDC13) δ 8.78 (m，1H)，8.35 (dd，1H，J = 20 1.7, 4.6)，7.95 (dd，1H，J = 1.7, 7·9)，7·87 (m，2H)，7.84-7.83 (m，2H)，7.78 (m，2H)，7·56 (m，2H)，7.52 (d，1H，J = 3.7)， 7.34 (d，1H，J = 3.3)，7.14 (dd，1H，J = 4.6, 7.9)，6.64 (d，1H， 187 200813048

j = 3.7). MS (AP+) m/e 489 (MH+). IC5〇-2.13nM

製備32A NW6-(三氟甲基）吡啶-3-某)-4-(1H-吡咯並笨甲脒

在室溫將氫化鈉油分散劑（0.51 g of 60%)加入4_(1H_ 吡咯並[2,3-b]吼啶-1-基）苯並腈（1·27 g，5.8 mm〇1)# 5_三氣甲基-2-甲氧基吡啶（0.95 g，5·8 mmol)於無水二曱基並石風 (12mL)中之一溶液中，並將該混合物在55〇c加熱丨5h。 10 將該冷卻的混合物倒到冰上並以EtOAc (3 χ i00 mL)萃取該混合物。該有機層被乾燥、濃縮，並將該殘餘物溶於15 mL 之IN HC1。以己烧萃取所產生的溶液兩次，以乙鱗萃取兩次，並以NaOH(25mL之2N)驗化該水層，然後以dcm(3 χ 125 mL)萃取。乾燥、濃縮該dCM萃取物，並藉由SGC 15 (l-3%MeOH於DCM中，〇·5%ΝΗ4ΟΗ)純化該殘餘物以產生1.1 g之棕色糊狀物，其以1:2乙醚-己烷研細數次以產生 701 mg 之棕色固狀物。NMR (CDC13) δ 8.42 (br，1H)， 8.37 (d，1H，J = 4)，8·03 (m，2H)，7.98-7.93 (m，3H)，7.67 (d， 1H，J = 7.9)，7.57 (m，1H)，7.46 (m，1H)，7.15 (dd，1H，J = 20 4.6, 7.9)，6.67 (d，1H，J = 3.7)，4.96 (br，2H)· MS (AP+) m/e 382 (MH+). 範例33 188 200813048 (4-(2_(4_(1Η_ 口比咯；ij 丨2.3-bl 吼啶 _1_ 某）y 早）-4-(2•噻唑羞J-1H-咪唾_1_基）苯基)_N_甲某甲胺氤氪醅鹱

在室溫將4-(2-(4-(lH- u比咯並[2,3-b]吼啶-1_基）苯 5基)-4_(2_噻唑基)_1H_咪唑-1·基）苄基甲基胺基甲酸第三丁酯（50 mg，0.09 mmol)溶於三氟醋酸（1 mL)中。15 min之後’將違混合物濃縮且將該殘餘物溶於os mL 1 N 中。濃縮所產生的溶液並以1:1乙醚-己烧研細該殘餘物，然後乾無以產生40 mg之如一固狀物的該標題物質。4 10 NMR (DMSO-4 400 mHz) δ 9.22 (br，2H)，8.28 (dd5

5 J =1.7, 4.5 Hz)，8.10 (s，1H)，8.06 (dd，1H，J = 1.7, 8 hz) 7.97 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7·96 (m，2H)，7.85 (d，1H，J > 3 3 Hz)，7.68 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.64 (Aof AB，2H，J = Hz) 7.53 (B of AB，2H，J = 8-9 Hz)，7.49 (m，2H)，7.19 (dd，iH j

15 = 4.6, 7.9 Hz)，6.72 (d，1H，J = 3.7 Hz)，4.17-4.13 (m，2h) 2.52-2.50 (t, 3H? J = 5.4 Hz). MS (AP+) 463 (MH+). Ic 14.1 nM

製備33A bL·曱基(4-硝基茉某）甲胺 189 200813048

o2n 在〇 °C將p-石肖基苯甲酸（ΐ5·〇 g，99 3 mmol)與40%之曱基胺水溶液（17 mL)於MeOH (250 mL)中結合15 min， 5 然後以侧氫化鈉（3.77 g，99·3 mmol)處理。在室溫將該混合物攪拌2 h，並濃縮。加入水(50 mL)於該殘餘物，然後以DCM (3 X 250 mL)萃取。乾燥並濃縮該萃取物以產生該標題物質。產量 15.4 g，94%。4 NMR (CDC13) δ 8.10 (m， 2H)，7.43 (m，2H)，3.79 (s，2H)，2·39 (s，3H)· MS (AP+) m/e 167 (MH+).

i〇製備33B 4-硝基苄基甲基胺基甲酸第三丁酯

在0 °C將N-甲基(4-硝基苯基）曱胺（14.3 g，85.9 mmol) 與二碳酸二叔丁酯（20.6 g，94·5 mmol)於THF中結合，在 15 室溫攪拌lh，並濃縮。將該殘餘物溶於EtOAc (400 mL)中並以IN NaOH (2 X 150 mL)水溶液沖洗該溶液，乾燥，並濃縮。產量 23.0 g。 4 NMR (CDC13) δ 8.12 (d，1H，J = 8 Ηζ)，7·33 (d，8Hz)，4.46 (br，2H)，2·84 and 2.79 (br，3H total)， 1.43 and 1.37 (br? 9H total). MS (AP+) m/e 167 (MH-Boc).

2〇製備33C 4-胺基苄基甲基胺基甲酸第三丁酯 190 200813048

在室溫45 p.s.i.氫氣壓下將4-石肖基苄基甲基胺基甲酸第三丁酯（12.0 g，45.1 mmol)和10%鈀碳催化劑（5 g)於 MeOH (120 mL)中之一混合物混搖lh，過濾，濃縮，並藉 5 由 SGC (0.5%和 1% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物。產量 4.93g，46%。 4 NMR (CDC13) δ 7.00 (br， 2H)，6.62 (m，2H)，4.27 (br，2H)，3.61 (br，2H)，2.76 and 2.71 (br，3H total), 1.45 (s，9H).

製備33D i〇 4-(4-(1 H-吡咯並丨2,3-bl吡啶-1-某甲醯胺基）辛基甲某^ 基甲酸第三丁酯

在室溫將氫化鈉油分散劑（1·12 g之60%)加入 °比口各並[2,3七]°比咬-1-基）苯並腈(2.78g，12.7 mmol)和4-胺 15基苄基甲基胺基甲酸第三丁酯（3.00 g，12·7 mmol)於無水二甲基並砜(25 mL)中之一溶液中，並將該混合物在55 〇c 加熱1 ·5 h。將该冷卻的混合物倒到冰上並以EtOAc： (2 x 300 mL)萃取該混合物水溶液。該Et〇Ac萃取物被濃縮並藉由SGC(l%MeOH於DCM中，1%三乙基胺）純化該殘餘 20物以產生一黃色固狀物。產量ι·81 g，31%。 4 NMR (CDC13) δ 8.36 (dd，1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，7.99 (br，2H)，7.96 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7.88 (d，2H，J = 8·7 Hz)，7·54 (d， 191 200813048 1H，J = 3·7 Hz)，7.20 (d，2H，J = 7.13 (dd，1H，J = 4.6, 7·9 Hz)，6.95 (dd，2H，J = 8.3 Hz)，6.64 (d，1H，J = 3.7 Hz)，4.9 (br，2H)，4.37 (br，2H)，2.82 and 2.79 (br s，3H total)，1.47 (s， 9H). MS (AP+) m/e 456 (MH+).

製備33E 4-(2-(4-(1 H- 〇比洛並 f2,3-bl 口比 °定-1 -基）笨基）-4-(2- 〇塞〇坐基Μ H-咪唑-1-基）苄基曱基胺基曱酸第三丁酯

將4-(4-(1H_u比咯並[2,3_b]吼啶-1·基）苯甲醯胺基）苄基 10 甲基胺基甲酸第三丁酉旨（162 mg，0.36 mmol)、2_溴乙醯°塞口坐（109 mg，0.53 mmol)、和 NaHC〇3 (61 mg，0.72 mmol) 於2-丙醇(2 mL)中結合並在72 °C加熱2h。過濾並濃縮該混合物。另加入62 mg NaHC〇3和5 mL 2-丙醇，並將該混合物在92 °C加熱5h。該混合物被過濾、濃縮、並將該殘 15 餘物在60 °C醋酸中加熱10 min。濃縮該溶液並將該殘餘物在過多的INNaOH中處理，然後以DCM(2x50mL)萃取。乾燥與濃縮該萃取物並藉由SGC (0.5%MeOH於DCM 中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物。產量51 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.33 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 20 1.7, 7.9 Hz)，7.80 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.77-7.75 (m，3H)， 7.61-7.57 (m，2H)，7.49 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 7·28 (m，5H)， 7.11 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，4.47 and 4.43 (br s，2H total)， 192 200813048 2.88 and 2.83 (br s? 3H total), 1.46 and 1.43 (br s? 9H total). MS (AP+) m/e 563 (MH+) and 463 (MH-C4H8C02)· 範例34 1-(4-(1-(6-嗎啉代吡啶-3-基）-4-(2-嚓唑某）-1 H-咪唑_2-篡） 5 笨基）-1屮吡咯並丨2,3-131吡啶

NJ

根據步驟2，將Ν·-(6-嗎你代u比1^定-3-基嘻並 [2,3-b]吡啶-1-基）苯甲脒（900 mg，2.30 mmol)和2-溴乙醯噻。坐(464 mg，2.30 mmol)濃縮，並以乙醚研細該層析產物（91 1〇 mg，淡棕色固狀物）。4 NMR (CDC13) δ 8.35 (dd，1H，J = 1·7, 4.6)，8.20 (d，1H，J = 2.9)，7.95 (dd，1H，J = 1.7, 7.9)， 7.81-7.79 (m，3H)，7.70 (br，1H)，7.65 (m，2H)，7.51 (d，1H，J =3.7)，7.37 (dd，1H，J = 2.7, 8.9)，7.29 (d，1H，J = 3.3)，7.13 (dd，1H，J = 4.8, 7·7)，6.63-6.60 (m，2H)，3.82 (m，4H)，3.56 15 (m5 4H). MS (AP+) m/e 506 (MH+). IC5〇 = 0.436 nM

製備34A 嗎琳代p比咬_3-基)-4-(1 各技丨2,3_bl°比唆-1-基）笨甲脒

193 200813048 根據一般步驟1，（lH-u比咯並[2,3-b]11比啶-1-基）苯並腈 (1.5 g，8.4 mmol)、3-胺基-6-嗎啉代吡啶（1.8 g，8.4 mmol) 和740 mg (2.2 equiv氫化鈉分散劑）產生，在水淬與以 EtOAc萃取後，一水層，其包含一懸浮固狀物。過濾該水 5 層並將該固狀物溶於150mL4:l DCM/2-丙醇。乾燥並濃縮所產生的溶液，並以乙醚將所產生的固狀物研細（1·〇4 g， 31%)。4 NMR (CDC13)S8.36 (dd，1H，J = 1.7，4.6)， 8.06-7.89 (m，6H)，7.55 (d，1H，J = 3.7)，7.27 (br，1H)，7.14 (dd，1H，J = 4.6, 7.9)，6.71-6.68 (m，1H)，6.65 (d，1H，J = 10 3.7)，4.9 (br，2H)，3_83 (m，4H)，3.44 (m，4H)· MS (AP+) m/e 399 (MH+). 範例35 1 -(4-(4-(吡啶-2_某）-1 -(吡啶-3-基）-1 H-咪唑-2-基）茉基）-1 Η-口弓I 口坐

將2-(2-(4-碘苯基)-1十比啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基）吼啶 (200 mg，0.47 mmol)、σ弓卜坐（67 mg，0·56 mmol)、Cul (134 mg，0.7 mmol)、Κ3Ρ04 (199 mg，0.94 mmol)和斤“似-1，2_ 環己烧二胺（6 mg，0.05 mmol)於p-二氧陸圜（6 mL)中之 2〇一混合物在115 °C (熱浴)加熱18h。另外加入吲唑（67 mg) 並藉由微波將該混合物在150 °C加熱20h，過濾，濃縮，並藉由 SGC (0.5-1.5% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH) 194 200813048 將該殘餘物純化。產量25 mg，13%，一灰白色固狀物。ιΗ NMR (CDC13) δ 8.69 (d? 1H? J = 2.5 Hz)5 8.67 (dd? 1H5 J = 1.5, 4.8 Hz)，8.56 (d，1H，J = 4.5 Hz)，8.9 (s，ih)，8.15 (d， 1H，J = 7.9 Hz)，7.93 (s，1H)，7·79 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.76 5 (m，1H)，7.71 (m，2H)，7.63 (m，1H)，7.60 (m，2H)，7.43 (m， 1H)，7.39 (dd，1H，J = 4.8, 8.1 Hz)，7.24 (m，ih)，7.20 (m，

1H). MS (AP+) m/e415(MH+). IC5〇 = 27.8 nM 範例36 1 -(4-(4-(邛匕。定-2-基）-1 -(〇比"定·3-基H-喃ϋ坐-2-基）笨 10 基)_1 Η-ρ弓丨口朵

將2-(2-(4-埃苯基)-1-(0比°定-3-基）_111_味嗤-4-基）°比口定 (200 mg，0.47 mmol)、吲哚（66 mg，0.56 mmol)、Cul (134 mg，0·7 mmol)、Κ3Ρ04 (199 mg，0.94 mmol)和的似_1，2_ 15 環己烧二胺（6 mg，0·05 mmol)於p-二氧陸圜（4 mL)中之一混合物在120 °C (熱浴)加熱18h，過濾，濃縮，並藉由 SGC (0.5-1.5% MeOH 於 DCM，0.5 % NH4OH)將該殘餘物純化。產量60 mg，31%，一灰白色固狀物。1H NMR (CDC13)5 8.68 (dd，1H，J = 1·5, 5 Ηζ)，8·58 (d，1H，j 二 20 〜4Hz)，8.14 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7·91 (s，1H)，7.77 (dt，1H，j =1_7, 7.7 Hz)，7.68-7.65 (m，2H)，7.59-7.53 (m，3H)，7.46 (m 2H)，7.42 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，7.31 (d，1H，J = 3.3 Hz)， 195 200813048

7.21-7.14 (m，4H)，6.67 (dd，1H，J =〜1，3.3 Hz). MS (AP+) m/e414 (MH+). IC5〇 = 281 nM 範例37 7-說-1 _(4_(4-(0 比口定-2_ 基)-1 _(0 比口定 _3-基)-1 H-口米0坐 _2-基）笨 5 基MH-吲哚

將2-(2-(4-碘苯基）-1_(吡啶-3-基）-1Η-咪唑-4·基）吼啶 (20(Jmg ’ 0.47 mmol)、口引口朵（76 mg ’ 0.56 mmol)、Cul (134 mg，0.7 mmol)、K3P〇4 (199 mg，0.94 mmol)和 ira似·1，2· 10 環己烧二胺（6 mg，0.05 mmol)於p_二氧陸圜（2 mL)中之一混合物在150°C (熱浴)加熱2h，過濾，濃縮，並藉由SGC (0.5 和 l%MeOH 於 DCM，0·5 %NH4OH)純化該殘餘物。產量 80 mg，39%。 4 NMR (CDC13) δ 8.67 (m，2H)，8.57

(m，1H)，8.14 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7·93 (s，1H)，7·77 (dt，1H， 15 J = 1.7, 7.7 Hz)，7.64 (m，1H)，7.50 (m，2H)，7·42·7·37 (m， 4H)，7.22-7.17 (m，2H)，7.05 (m，1H)，6.89 (dd，1H，J = 7.5, 13 Hz)，6.68 (dd，1H，J = 2.5, 3.3 Hz)· MS (AP+) m/e 432 (MH+). IC50 = 30.8 nM 範例38 20 4.5,6,7_四氟_1-(4-(4-(°比咬-2_基）-1-(1?比咬-3-基）_11"1-口米口坐 2_基）笨基）-1 弓I 口朵 196 200813048

將2-(2-(4-碘苯基)小(。比啶_3·基）_1H-咪唑-4-基）啦啶 (200 mg，〇·47 mmol)、4,5,6,7_四氟吲哚（106 mg，0·56 mmol)、CuI (134 mg，0.7 mmol)、K3P04 (199 mg，0.94 mmol) 5 和^飢M，2-環己烷二胺（6 mg，0.05 mmol)於p-二氧陸圜 (2mL)中之一混合物藉由微波在150〇c加熱lh，過濾，濃縮，並藉由 SGC (0.5 和 1% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH) 純化該殘餘物。產量 70 mg，31%。4 NMR (CDC13) δ 8.68 (dd，1Η，J = 1.5, 4·9 Ηζ)，8.64 (d，1Η，J = 2 Ηζ)，8.56 (ddd， 10 1H，J = 1，2, 5 Hz)，8.13 (dt，1H，J =〜1，8 Hz)，7.93 (s，1H)，

7.77 (dt，1H，J = 2, 7.9 Hz)，7.65 (ddd，1H，J = 1.7, 2.5, 8.2 Hz)，7.65 (m，2H)，7.42 (ddd，1H，J = 1，5, 8 Hz)，7.37-7.34 (m，2H)，7.19 (m，2H)，6.76 (dd，1H，J = 2, 3·3 Hz). MS (AP+) m/e 486 (MH+). IC5〇 = 170 nM 15 範例39 4-氯吡嘧-2-某）-1-(吡啶-3-基）-1卜咪唑_2-某）茉

將2-(2-(4-碘苯基)-1十比啶-3-基)-1Η-咪唑-4·基）¾匕啶 20 (200 mg，0.47 mmol)、4-氣°引σ朵（85 mg，0.56 mmol)、CuI (134 197 200813048 mg，0.7 mmol)、κ3Ρ〇4 (199 mg，0.94 mmol)和環己烧二胺（6mg，〇.〇5mmol)於p-二氧陸圜（2mL)中之一混合物藉由微波在150aC加熱，過濾，濃縮，並藉由 SGC (0.5 和 1〇/〇 MeOH 於 DCM 中，〇·5 〇/〇 NH4OH)純化

5該殘餘物以產生76 mg之含有起始碘化物的固狀物。藉由 RP-HPLC純化該物以產生一黃色固狀物。產量41 mg。 ιΗ NMR (CDC13) δ 8·89 (dd，1H，J = 1，5·8 Hz)，8 75 (dd，1H，j =1.5, 4.8 Hz)，8.71 (s，1H)，8.61 (d，1H，j = 2 Hz)，8.58 (d， 1H，J = 7.8 Hz)，8.39 (dt，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7 29 (ddd，1H， 10 J = 2, 3, 8 Hz)，7·65 (ddd，1H，J =1，6, 7 Hz)，7·59-7·54 (m， 3H)，7.48 (m，2H)，7.41 (dt，1H，J = 1，8 Hz)，7.34 (d，1H，J = 3.3 Hz), 7.18-7.11 (m，2H)，6.80 (dd，1H，J = 1，3 Hz)· MS (AP+) m/e 448 (MH+). IC50 = 113 nM 範例40 15 1 -(4-(4-(p比 17定-2-基）-1 -(°比咬-3-基）·1 H-味 t?坐-2-基）苯基)-1H_吲哚-4-甲腈雙-TFA鹽類

將 2-(2-(4-埃苯基 (200 mg，0.47 mmol)、4-氰基吲哚（67 mg，0.47 mmol)、 20 Cul (4.5 mg，0.024 mmol)、K3P〇4 (199 mg，0.94 mmol)和 N，N-二甲基々α.1，2·環己烷二胺（7 mg，0 05 mni〇l)於 ρ· 二氧陸圜（1 mL)中之一混合物藉由微波在丨4〇。(：加熱 198 200813048

2h，過濾，濃縮，並藉由RP-HPLC純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量 87 mg，42%。4 NMR (CDC13) δ 8.87 (dd，1Η，J = 1，5·5 Ηζ)，8.74 (dd，1Η，J = 1.5, 4·8 Ηζ)，8.73 (s， 1Η)，8·58 (d，1Η，J = 2·1 Ηζ)，8·55 (d，1Η，J = 7.9 Ηζ)，8.26 5 (dt，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.82 (ddd，1H，1，2.6, 8 Hz)，7.71 (d， 1H，J = 8.3 Hz)，7.62-7.58 (m，3H)，7.55-7.52 (m，2H)， 7·48_7·45 (m，3H)，7.28-7.24 (m，1H)，6.90 (dd，1H，J = 0.8, 3.3 Hz). MS (AP+) m/e 439 (MH+). Anal. Calcd for C28H18N6+2 CF3COOH: C5 57.66; H? 3.02; N? 12.61. Found: 10 C，57.67; H，3·09; N，12.69. IC5〇 = 65.4 nM 範例41 3-(2-(4-(4-甲基-1H-口米嗤_1-基）笨基)-4-(。比p定-2-某)-1 H-口米唑-1-基）°比啶

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(吼啶-3-基）-1Η-咪唑_4·基）吼啶 (300 mg，0.71 mmol)、4-甲基口米唾（58 mg，0.71 mmol)、 Cul (7 mg，0.035 mmol)、Cs2C〇3 (463 mg，1.4 mmol)、和 N，N-二甲基々仍環己烷二胺（l〇 mg，〇.〇7mmol)於 20 DMF (1 mL)中之一混合物在n〇〇c加熱48h，過濾，濃縮’並藉由 SGC (0.5-2% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH) 純化該殘餘物。產量172 mg，64%。NMR顯示兩種物質 199 200813048 比大約為 4:1。4 NMR (CDCI3，major isomer) δ 8·67 (dd， 1Η，J = 1.7, 5·0 Ηζ)，8·61 (d，1Η，J = 2·1 Ηζ)，8.56 (ddd，1Η， J = 0.8, 1.7, 5.0 Hz)，8.10 (dt，1H，J = 1.0, 7·9 Hz)，7.88 (s， 1H)，7.78-7.73 (m，2H)，7·62 (ddd，1H，J = 1.7, 2.6, 8.2 Hz)， 5 7.53-7.49 (m，2H)，7.40 (ddd，1H)，7.31-7.27 (m，2H)，7.18

(ddd，1H，J = 1，4.8, 7.5 Hz)，6.98 (m，1H)，2·26 (d，3H，J = 1 Hz). MS (AP+) m/e 379 (MH+). Minor isomer (partial) 2.15 (d，3H，J = 1 Hz)，6.98 (t，1H)，7.66 (ddd，1H，J = 1.7, 2.6, 8.2 Hz)，8.11 (dt，1H，J =〜1，8 Hz)· IC5〇 = 293 nM 10 範例42 1 -(4-(夺·（吡啶-2-基）-1 ·(吡嘧-3-基）-1 H-咪唑-2-某）1 基)_1 H-笨並丨1,2,31三唾螯-TFA鹽類

將2-(2-(4-碘苯基)·1七比啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基）吼啶 15 (2〇〇 mg ’ 0.47 mmol)、苯並三♦ (56 mg，0.47 mmol)、Cul (4.5 mg ’ 〇·〇24 mmol)、Κ3Ρ〇4 (199 mg，0.94 mmol)和 N，N- 一曱基々環己烧二胺（7 mg，0.05 mmol)於p-二氧陸圜（1 mL)中之一混合物在110〇C加熱48h並藉由微波在 140 °C加熱ih，透過矽膠過濾，濃縮，然後藉由rp_hplc 20純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量24mg，U%。1!! NMR (CDC13) δ 8.84 (d，1H，J = 6·6 Hz)，8.80-8.78 (m，2H)， 8.68 (br，1H)，8·61 (d，1H，J = 8.3 Hz)，8.37 (dt，1H，J =〜2, 8 200 200813048

Hz)，8.16 (d，1H，J = 8.3 Ηζ)，7·96 (m，1H)，7.85 (m，2H)， 7·77 (d，2H，J = 8.7 Hz)，7.72 (m，1H)，7.67 (m，2H)，7.60

(dt，1H，J =〜1，7 Hz)，7.47 (m，1H)· MS (AP+) m/e 416 (MH+). IC50 = 67.8 nM 範例43 2-(°比p定-2_基）-1 -(4-(4-(p比咬-2-基）-1 _(p比咬-3-基）-1 H-味〇坐 -2-基）策某)-1卜苯並咪唑

將2-(2-(4-碘苯基）-1-(吡啶_3-基）-1Η-咪唑-4-基）吡啶 10 (200 mg，0.47 mmol)、2-(2-吼口定基）苯並口米口坐(92 mg，0·47 mmol)、Cul (4.5 mg，0.024 mmol)、Cs2C03 (306 mg，0.94 mmol)和 N，N-二甲基-ira似-1，2-環己烷二胺（7 mg，0.05 mmol)於DMF (1 mL)中之一混合物在110 〇C加熱5天並藉由微波在140 QC加熱lh，濃縮，然純化該殘餘物以產生 15 一灰白色固狀物。產量 50 mg，22°/〇〇1HNMR (CDC13) δ 8.67 (dd，1Η，J = 1.5, 4·8 Ηζ)，8.62 (d，1Η，J = 2 Hz)，8_59 (ddd， 1H，J =〜1，〜1，5 Hz)，8·37 (ddd，1H，J =〜1，〜1，5 Hz)，8.16 (br，1H)，8.11 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7·88 (d，1H，J = 7_5 Hz)， 7.82 (br，1H)，7.75 (dt，1H，J = 1.7, 7.7 Hz)，7.70 (m，1H，J = 20 8.3 Hz)，7.54 (m，2H)，7.42 (ddd，1H，J =〜1，4.4, 8.5 Hz)， 7.36-7.27 (m，4H)，7.25-7.21 (m，4H)· MS (AP+) m/e 492 201 200813048

(MH+). IC50 = 33_1 nM 範例44 3-(2·(4_(1Η-ρ米唾-1-基）笨基)_4-(p 比咬-2-某)_1H-口米唾-1-基) °比唆

將2-(2-(4-碘苯基M-(吡啶_3_基)-1Η-咪唑-4_基）吼啶 (200 mg，0.47 mmol)、2-口米口坐甲酸(45 mg，0.47 mmol)、Cul (5 mg，0.024 mmol)、Cs2C03 (306 mg，0·94 mmol)和 Ν，Ν· «—甲基古“似-1，2·% 己烧一^胺（7 mg，〇·〇5 mmol)於 p_二氧 10 陸圜（1 mL)中之一混合物在11〇。(：加熱46h並藉由微波在 14〇 Y加熱L5，過濾，濃縮，然後藉由SGC 〇%和2% Me〇H 於DCM中，0.5 % NH禪)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物，其被判定為該標題物質（發生脫羰作用）。產量4〇 mg，10%。屯腿仰邙川別⑹肩 15 8仰，1H，卜 2HZ)，8释，心 4Hz)，叫 =7.9 Ηζ)，7·95 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7·78 ⑽，m，】=i 7, 7.7 Hz)，7.64 (ddd，1H，J = 1.5，2 5 s ^ ，' 8 Hz)，7.54 (m，2H)， 7.41 (ddd，1H，J =〜1，4.8, 8 Hz)，7.34 k，γτ、 ’ 4 (m，2H)，7.26 (t，1H)， 7.21 (ddd，1H，J =〜1，2.5, 7.5 Hz)，7 19 〜”了、 a ’ 巧（br，1H). MS (AP+) 20

m/e 365 (MH+). IC5〇 = 522 nM 範例45 202 200813048 1 -(4-(4-(吡啶 _2-基）_1 -(吡嘧·3_ 基）-1 Η-咪唑-2-某）1 基）-1 H_笨並口米口坐

將2-(2-(4-峨苯基）-1·(π比σ定各基）_ΐΗ-σ米吐-4-基）°比唆 5 (200 mg，0.47 mmol)、苯並咪唑(55 mg，0.47 mmol)、Cul (5

mg，0.024 mmol)、Cs2C03 (306 mg，0.94 mmol)和 N，N-二甲基-irims-1,2-環己烧二胺（7 mg，0.05 mmol)於 DMF (1 mL)中之一混合物在110 〇C加熱18h，過濾，濃縮，並藉由 SGC (0.5 和 1% MeOH 於 DCM 中，0·5 % NH4OH)純化 10 該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量60mg，31%^HNMR (CDC13) δ 8.71 (dd，1H，J = 1.5, 4·8 Ηζ)，8·65 (d，1H，J = 2.1 Hz)，8·59 (ddd，1H，J =〜1，1.5, 5 Hz)，8.20 (d，1H，J = 7.5 Hz)，8.10 (s，1H)，7.88-7.83 (m，2H)，7.71 (ddd，lH，J = 1.5, 2.5, 8 Hz)，7·64 (m，2H)，7.53-7.44 (m，4H)，7.35-7.25 (m， 15 4H). MS (AP+) m/e 415 (MH+). IC5〇 = 97.8 nM 範例46 1-(4-(4-(吡啶-2-某）-1 ·(。比啶-3-基）-1 H-咪唑_2-基）茉某)-1 H-咪唑並丨4,5-bl 0比啶雙-三氟醋酸鹽類

20 將 2-(2-(4-峨苯基)·1·(π比 σ定·3-基）-111-11 米嗤-4-基）σΛσ定 200813048 (200 mg，0·47 mmol)、4-氮雜苯並咪唑（56 mg，〇 47 mmol)^CuI (5 mgΌ.024 mmol)'Cs2C〇3 (306 mgO.94 mra〇l) 和N，N-二甲基的⑽-1，2-環己烷二胺（7 mg，0.05 mmol)於 DMF(1 mL)中之一混合物在ll〇°C加熱24h並藉由微波在 5 140 °C加熱1.5小時，過濾，濃縮，然後藉由RP-HPLC、純化該殘餘物以產生兩種異構物。分析第一洗提波峰，產量 25 mg，淡椋色固狀物。HPLCMS 4·53 min (m/e 416, MH+)。 4 NMR (DMSO-A) δ 8.93 (s，1H)，8.73 (d，1H，J = 2.5 Hz)， 8.70 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.64 (dt，1H，J =〜1，5.4 Hz)， 10 8.51 (m，2H)，8.21 (m，2H)，8.12 (dd，1H，J = 1.7, 8.3 Hz)，

7.99 (ddd，1H，J = 1.5, 2.5, 8.1 Hz)，7.76 (m，2H)，7.64 (m， 2H)，7.60 (dd，1H，J = 5.0, 8.3 Hz)，7.54 (m，1H)，7.38 (dd， 1H，J = 4.8，8.3 Hz)·透過NMR也偵測到一微量物質 (〜15%) 〇 MS (AP+) m/e 416 (MH+). IC50 = 231 nM 15 範例47 3-(4-(4-(吡噔-2-基）-1 (吡啶-3-基）-1 H_咪唑-2-基）笨基）·3Η-唑4祐丨4,5-13〗吡啶

分離出前述範例透過RP-HPLC純化所得之第二洗提 20異構物。產量45 mg，淡棕色固狀物。其被判定為該標題物質與起始碘化物之還原作用所得的2-(2-苯基_1_(吡啶-3-基)-111_咪唑冰基)吡啶的一混合物：HPLCMS 4.87 min 204 200813048 (m/e416，標題物質之MH+)和4.69min(m/e 299，去硬街生物之MH+)，各自280 nMUV吸光值比率大約2:1。 ^

NMR (DMSO-A) δ (部份）8.95 (s，1H). IC5〇 = 14.7 nM 範例48 4-(° 比淀 _2_ 某)-1 H_ 球唾 5 1-(4-(1-(6-甲某吡啶-3-基）- 基）-1 H-口来口坐並『4,5-bH匕口定

將2-(2-(4-埃苯基)-1-(6-曱基π比°定-3-基)-1H-口米唾-4-基）吡啶（200 mg，0.45 mmol)、4-氮雜苯並咪唑(54 mg，〇 45 10 mmol)、CuI (4 mg’0.023 mmol)、Cs2C03 (308 mg，0.94 mm〇l)

和 N，N_二甲基-的似-1，2-環己烧二胺（611^，0.045 111111〇1)於 DMF (0·3 mL)中之一混合物藉由微波在150 °C加熱2h，透過一小矽填充物過濾，濃縮，並藉由RP_HPLC (鹼性環境）純化該殘餘物以產生兩種異構物。分析該第一洗提波峰， 15 產量 15 mg。HPLCMS 4.69 min (m/e 430, MH+)。4 NMR (CDC13) δ 8.63 (dd，1H, J = 1.5, 4.8 Ηζ)，8·59 (dq，1H，J > <

1Hz，5.0 Hz)，8.50 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8·34 (s，1H)，8·17 (br， 1H)，7.85 (dd，1H，J = 1.7, 8.3 Hz)，7.86-7.81 (br，1H)，7.69 (m，2H)，7.58 (dd，1H, J = 2.7, 8.1 Hz)，7.46 (m，2H)， 20 7.30-7.25 (m，4H)，2.64 (s，3H)· IC5〇 = 63.7 nM 205 200813048 範例49 ^^11-(6-曱基吡啶-3-基)-4-(吡嘧-2_基)_1卜唑4-2-篡）笨基口来口坐並『4.5_bl 口比口定

^ 分離出前述範例透過RP-HPLC純化所得之第二洗提異構物。產量25 mg。其可藉由HPLCMS之滯留時間 (5·1〇 min (m/e 430, MH+))來與前述範例中之第一洗提異構物作區別。1H NMR (CDC13) δ 8.58 (dq, 1H，J = < 1Hz，5 Hz)，8.54 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8.45 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)， 10 8·34 (s，1H)，8·18 (br，1H)，8.15 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.83 (br，1H)，7.80 (m，2H)，7.66 (m，2H)，7.52 (dd，1H，J = 2.7, 8.1 Hz)，7.31 (dd，1H，J = 4.8, 8.1 Hz)，7.24 (d，1H，J = 8.3 Hz)5 7.25-7.23 (m? 2H)? 2.63 (s? 3H). IC5〇 = 5.50 nM 藉由下列步驟獨立地合成該標題物質。將Ν2_(4-(μ(6-15曱基吡啶基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）吡啶 -2,3-二胺（42 mg，0·1 mmol)、乙氧基亞甲基丙二腈（15 mg，〇·12 mmol)和醋酸(0.2 mL)結合，將該溶液在迴流加熱 45 min並濃縮。將該殘餘物溶於3〇 mL Et〇Ac中並以 NaHCCb水溶液沖洗該溶液，然後乾燥。藉由SGC (a 20 MeOH於DCM中，0·5 % ΝΗ4ΟΗ)純化該殘餘物。產量is mg。HPLCMS 5·10 min (m/e 430，ΜΗ+)。藉由 iH nmr (CDCI3)，該物質與剛剛上面所述之第二洗提異構物相同， 206 200813048 且可與前述範例中之第一洗提異構物作區別。

製備49A N-(4-(1-(6-甲基p比。定_3_某)-4-卜比咬-2_某)-1 Η-口米唾-2-基）茉基)·3-瑞基°比咬-2-脸

5 2-(2-(4-碘苯基)-1-(6-曱基吼啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基户比 **疋、ι·ν/6 g ^.4 mmol) % 2-胺基-3-石肖基比。定（370 mg ; 2.66 mmol)，、三（二亞苄基丙酮）二|巴(0)(21 mg，0.023 mmol)、 4,5-一（一本膦）·9,9·二甲基咕吨（33 mg，0.057 mmol)、 10 Cs2C03 (1.04 g，3.2 mmol)和 p-二氧陸圜（3 mL)之一混合物藉由微波在145 °C加熱120 min。以DCM稀釋該混合物，過濾，並與其他四種相同製備的粗產物結合（一起呈現出總量為5.3 g ’ 11.6 mmol之起始峨化物），產生總量5.31 之粗產物。該粗產物藉由SGC (1%·3% MeOH於DCM中， 15 〇·5 % NH4〇H)純化以產生一紅色固狀物。產量2.80 g，

56%。屯 NMR (CDC13) δ 10.21 (s，1H)，8.56 (ddd，1H，J = < 1，5 Hz)，8.51-8.46 (m，3H)，8·11 (dt，1H，J = < 1，7·9 Hz)， 7.84 (s，1H)，7.74 (dt，1H，J = 1.7, 7.7 Hz)，7.67 (m，2H)， 7.47-7.43 (m，3H)，7.19 (s，1H)，7.16 (ddd，1H，J = 1，4.7, 20 7.6 Hz)，6.84 (dd，1H，J = 4.6, 8.3 Hz)，2.60 (s，3H). MS (AP+) m/e 450 (MH+).

製備49B 207 200813048 N2-(4-(1 _(6-甲某ρ比P定-3-基）-4-卜比咬_2-基）-1 H-p米唾_2-棊）笨基）p比唆-2.3-二脸

將N-(4-(l-(6-甲基吡啶-3_基)-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑 5 -2·基）苯基)-3-硝基η比咬-2-胺（2.7 g，6.01 mmol)、10% |巴碳催化劑（900 mg)，和MeOH (100 mL)之一混合物在45 p.s.i·氫氣壓下混搖2h，過濾，濃縮，並將該殘餘物乾燥以產生一暗粉紅色之固狀物，其無經進一步純化而被使用。產量 2·15 g，85%。4 NMR (CDC13) δ 8.55 (dq，1H，J = 10 <1，5Hz)，8.51 (d，1H，J = 2 Hz)，8·09 (d，1H，J = 8·3 Hz)， 7.80-7.78 (m，2H)，7.73 (dt，1H，J = 1.7, 7.7 Hz)，7.42 (dd， 1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.30 (m，2H)，7.30 (m，2H)，7.22 (m， 2H)，7.17 (s，1H)，7.15 (m，1H)，7.00 (dd，1H，J = 1.7, 7·5 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 5, 7.9 Hz)，6.68 (br，1H)，2.59 (s， 15 3H).MS (AP+) m/e 420 (MH+). 範例50 5-(4-(1_(6-甲基咐^定-3-基）-4-(°比唆-2-基）-1 H-口来唾-2-某）茉基）-5H_吡咯並丨3.2-bl吡喼

20 將2_(2·(4·峨苯基)-1-(6-甲基0比°定-3-基yiH』米唾_4_基) 208 200813048 0比口定（200 mg，0.45 mmol)、5Η·Π比洛並[3,2-b]°比唤（54 mg，0·45 mmol)、Cul (4 mg，0.023 mmol)、K3PO4 (218 mg， 1·03 mmol)和 N，N-二甲基-仏(2似-1，2-環己烧二胺（6 mg， 0.045 mmol)於p-二氧陸圜（0.5 mL)中之一混合物藉由微 5 波在150 °C加熱2h，以DCM稀釋，過濾，並濃縮，然後藉由 SGC (1%和 2% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生一灰白色固狀物。產量90 mg，47%。巾 NMR (CDC13) δ 8.57 (ddd，1H，J = 0.8, 1.6, 5 Hz), 8.53 (d， 1H，J = 2.9 Hz)，8.48 (d，1H，J = 2.9 Hz)，8.28 (d，1H，J = 2.5

10 Hz)，8.14 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7·92 (br，1H)，7.82 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.81-7.79 (m，3H)，7.62 (m，2H)，7.51 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.24 and 7.20 (m，2H total)，6.87 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.62 (s5 3H). MS (AP+) m/e 430 (MH+). IC5〇 = <3.47 nM 15 範例51 3-(4-(4-( 口比口定-2_ 基）-1 -(〇比口定-3-基）-1 H- 口米口坐-2_ 基）笨基)-3卜丨1,2,31三唑並丨4.541吡啶替-丁卩八鹽類

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基）吡啶 20 (200 mg，0.47 mmol)、4-氮雜苯並三唑（57 mg，0.47 mmol)、Cul (5 mg，0.024 mmol)、K3P〇4 (205 mg，0·94 mmol) 和Ν，Ν·二曱基々β似·1，2-環己烧二胺（6 mg，0.047 mmol) 209 200813048 於DMF (1 mL)中之〆混合物精由微波在140 °C加熱2h，透過以MeOH-DCM洗提之矽膠過濾，濃縮並藉由RP-HPLC 純化該殘餘物。產量 18 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.76 (dd， 1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，8.71-8.66 (m，2H)，8.59 (ddd，1H，J = 5 0.8, 1.7, 5 Hz)，8.45 (dd，1H，J = 1.2, 8.3 Hz)，8.40-8.36 (m，

2H)，8.18 (m，1H)，8.04 (br，1H)，7.82 (m，1H)，7.69-7.63 (m， 3H)，7.43 (dd，1H，J = 4.4, 8.5 Hz)，7.40 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，7_25_7·23 (m，1H).藉由 NMR 測得另一物質(〜20%，部份的）8·84 (dd，1H，J = 1.7, 4.1 Hz)，8.28 (dd，1H，J = 1.7, 10 8.7 Hz)，該物質沒有透過HPLCMS解析。IC5〇 = 11.5 nM 範例52 1 -(4-(1 -(6-曱基g比咬-3-基）-4-(°比p定_2-某）-1 H-口米唾-2-基）笨基）-1 Η_吡咯#丨3.2七1吡啶

15 將2_(2_(4_碘苯基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)·1Η_咪唑-4·基) 吡啶（200 mg，0.45 mmol) ' 1Η-吡咯並[3,2-b]吡啶（Chem. Pharm. Bull· 1987 ’ 35(5) 1823-28，53 mg，0.45 mmol)、Cul (5 mg，0.026 mmol)、K3P〇4 (209 mg，1 mmol)和 N，N-二甲

基-ira似-1，2-環己烷二胺（7 mg，〇〇49 mm〇l)於p-二氧陸圜 20 (1 mL)中之一混合物藉由微波在150 °C加熱2.5h，以DCM 稀釋，過濾，並濃縮，然後藉由SGC (l%-4%MeOH於DCM 中，0.5 % NHWH)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產 210 200813048 量 35 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.59 (d，1H，J = 4.5 Hz)，8.52 (m，2H)，8.15 (d，1H, J = 7.9 Hz)，7.95 (br，1H)，7.90 (d，1H， J = 8.3 Hz)，7.80 (dt，1H，J = 1，8 Hz)，7.65-7.62 (m，3H)， 7.57 (dd，1H，J = 2.7, 8.1 Hz)，7.43 (m，2H)，7.27 (d，1H，J = 5 8.3 Hz)，7.24-7.20 (m，2H)，6.98 (d，1H，J = 3 Hz)，2.64 (s，

3H). HPLCMS 2.91 min? m/e 429 (MH+). IC5〇 = 9.32 nM 範例53 1 -(4-( 1 -(6-甲基p比咬-3-基)-4-(^比咬-2-基)-1 H-口米°坐-2-基）笨基）-1 hl·。比比口定

將2-(2-(4-破苯基)-1-(6-甲基°比°定-3-基)-1Η-口米唾-4-基）口比唆（133 mg，0.30 mmol)、1Η-°比洛並[2,3-〇]°比口定（36 mg，0.30 mmol)、Cul (3 mg，0.015 mmol)、K3PO4 (193 mg， 0.91 mmol)和 N，N·二甲基-ira似·1，2·環己烧二胺（4 mg， 15 0.030 mmol)於p-二氧陸圜（3 mL)中之一混合物藉由微波在150 °C加熱2.5h，以DCM稀釋，濃縮並藉由SGC (1-1.5% MeOH於DCM中，0·5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量 80 mg，62%。4 NMR (CDC13) δ 8.93 (s，1Η)，8.58 (ddd，1Η，J = 1，2, 5 Ηζ)，8.55 (d，1Η，J = 2.5 20 Hz)，8.30 (d，1H，J = 5.8 Hz)，8.13 (dt，1H，J = 0.8, 8 Hz)， 7.88 (s，1H)，7.77 (dt，1H，J = 1.7, 7.7 Hz)，7.68-7.64 (m，3H)， 7.57 (d，1H，J = 2.9 Hz)，7.55 (dd，1H，J = 2.9, 8.3 Hz)，7.47 211 200813048 (m，2H)，7.28 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.20 (ddd，1H，J = 1.2, 5, 7.5 Hz)，6.76 (d，1H，J = 2.9 Hz)，2.65 (s，3H). MS (AP+)

m/e 429 (MH+). IC5〇 = 5.69 nM 範例54 5 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）_1H-咪唑-2-某）笑基）-1

將2-(2-(4-碘苯基)_1-(6-甲基吼啶_3_基)-1Η_咪唑-4-基） °比咬（115 mg，0.26 mmol), 1Η-σ比洛並[3,2_c] 口比唆（46 10 mg，〇·39 mmol)、Cul (2.5 mg，0.013 mmol)、K3PO4 (165 mg，0.78 mmol)和N，N-二甲基-仏《似-1，2-環己烧二胺（4 mg，0·030 mmol)於p_二氧陸圜（3 mL)中之一混合物藉由微波在150 °C加熱2.5h，以DCM稀釋，濃縮並藉由SGC (l-1.5%MeOH於DCM中，0·5 %NH4OH)純化該殘餘物以 15 產生一黃色固狀物，其藉由RP-HPLC (鹼性環境）更進一步純化。產量 22 mg。4 NMR (CDC13) δ 9.02 (s，1H)，8.59 (m, 1H)，8.51 (d，1H，J = 2·9 Hz)，8.36 (d，1H，J = 6.2 Hz)，8·12 (dt，1H，J =〜1，8 Hz)，7.89 (s，1H)，7.77 (dt，1H，J = 1.7, 7·7 Hz)，7.68 (m，2H)，7.58 (dd，1H，J = 2.9, 8.3 Hz)，7_55 (d， 20 1H，J = 6.2 Hz)，7.51 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.45 (m，2H)，7·29 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.20 (ddd，1H，J = 1.2, 5, 7.5 Hz)，6·93 (d，1H，J = 3.3 Hz)，2·65 (s，3H)· MS (AP+) m/e 429 (MH+). 212 200813048

IC50 = 5.82 nM 範例55 9-(4-M -(6-甲基吡啶-3-某）-4-(吡啶-2-某Μ H-咪唑-2-1)装某）-9H_嘌呤和 7-(4-(1-(6-甲某吡啶-3-某）-4-(吡嘧-2-5 篡)-1H-咪唑-2-基）茉某)-7H_嘌呤

以用於製備1-(4-(1_(6-甲基σ比咬-3-基）_4-( °比σ定-2-基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）-1Η_咪唑並[4,5-b]吡啶之類似方法，將2-(2-(4-蛾苯基)-1-(6甲基°比。定·3_基)-1Η·口米嗤-4_基） 10 吡啶和嘌呤耦合以產生該標題物質，如同兩種異構物之混合物，以大約4:1之比例存在。4 NMR (CDC13，400 mHz) δ (主要異構物）9.24 (s，1H)，9·05 (s，1H)，8.58 (ddd， 1H，J = 0·8, 1·7, 5 Hz)，8.53 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8·39 (s，1H)， 8.12 (dt，1H，J = 8 Hz)，7.89 (s，1H)，7.80-7.75 (m，3H)，7.69 15 (m，2H)，7.53 (dd，1H，J = 2·7, 8·1 Hz)，7.26 (d，1H，J = 8.3

Hz)，7.20 (ddd，1H，J = 1，5, 7.5 Hz)，2.64 (s，3H).針對次要異構物(部份的）8.48 (d，1H，J = 2 Hz)，8·25 (br，1H)，8·00 (d， 1H，J = 8.3 Hz)，7·45 (dd，1H，J = 2.5, 8.7 Hz)，2.60 (s，3H)· HPLCMS 4.54 min，m/e 431 (MH+). MS (AP+) m/e 431 20 (MH+). IC5〇 = 10.2 nM 範例56 213 200813048 1 -(4-( 1 -(6-甲基^比p定-3-基）-4-(°比唆-2-基)-1 Η-口米峻-2-基）笨基Η-吡唑並丨3,4-cl吡啶

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(6-甲基处啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基） 5 σ比咬（175 mg，0.40 mmol)、1Η-ϋ比唾並[3,4-(：]°比咬（J· Chem. Soc. Perkin Transactions I 9 1973 9 p. 2901 ^ 0.48 mg ? 0.40 mmol)、Cul (3.8 mg，0.020 mmol)、K3P〇4 (178 mg，0.84 mmol)和 N，N-二甲基-的7似-1，2·環己烧二胺（12 mg，0.080 mmol)於p-二氧陸圜（1 mL)中之一混合物藉由微波在150 10 °C加熱3h，透過使用DCM-MeOH之矽膠過濾，並濃縮，然後藉由SGC(l%MeOH於DCM中，0·5%ΝΗ4ΟΗ)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量45 mg，26%。NMR (CDCI3)顯示出一以i〇:i比率兩物質混合之混合物，並無透過HPLCMS解析(4.23 min，m/e 430 (MH+)。針對該主要物 15 質 9.28 (s，1H)，8·60 (d，1H，J = 5 Ηζ)，8·53 (d，1H j = 2 5 Hz)，8.41 (d，1H，J = 5 Hz)，8.32 (br，1H)，8.26 (s，1H)，7 96 (br，1H)，7·76 (m，2H)，7.71 (m，1H)，7.66 (m，2H)，7·55 (m， 1H)5 7.34 (br, 1H)5 7.26-7.24 (m，2H)，2.64 (s，3h)針對該次要物質（部份的）9.25 (s，1H)，2.67 (s，3H)· ICs〇 = 6 44

20 nM 範例57 214 200813048 2-曱基-3-(4-( 1 -(6-曱基p比口定-3_基)-4_(p比口定-2-基)-1 Η-口米口坐 -2-基）茉基)-3Η-咪唑並丨4,5-bl吡啶

將N2-(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑 5 -2-基）苯基)吡啶-2,3_二胺（75 mg，0.18 mmol)、（1-乙氧基

乙稀基）丙二腈（29 mg，0.22 mmol)和醋酸(0.5 mL)結合並 / 在迴流加熱1.5 h。濃縮該混合物並將該殘餘物溶於DCM 中，然後以NaHC03水溶液沖洗。乾燥、濃縮該有機層，並藉由 SGC (1-4% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH)純化 10 該殘餘物以產生一粉紅色固狀物。產量30mg，37%。士 NMR (CDC13) δ 8.60 (d，1H，J = 4 Hz)，8.57 (d，1H，J = 2 Hz)，8.29 (d，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.00 (dd，1H，J = 1.5, 8.1 Hz), 7.70 (m，2H)，7.59 (dd，1H，J = 1.8, 8.1 Hz)，7.41 (m， 2H)，7.29-7.22 (m，3H)，2.64 (s，3H)，2.54 (s，3H).也存在共 ( 15 振之次要組（10%)(部份敘述）2.52 (s，3H)，2.67 (s，3H)。 ' HPLCMS 顯示同質的（4.25 min，m/e 444 (MH+))。IC50 =

- 1.89 nM 範例58 2-( ^ ^ ψ )-3-(4-( 1 -(6-甲；^ 口比口定 ~3~ ^ )-4-(0比口定-2-20 基)-1H-咪唑-2-基）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶 215 200813048

將N2-(4-(l-(6-甲基"比咬-3-基)-4十比唆_2_基)·1Η_味唑 mmol)在迴流於0β5 -2_基）苯基)吼唆_2,3_二胺（75mg，〇.l8 mLTFA中加熱1.5h並濃縮。將該殘餘物溶於1〇mLDCM 5中並以NaHC〇3水溶液萃取該溶液。乾燥、濃縮該有機層，並藉由SGC (1:2 EtOAc-己烷)純化該殘餘物以產生一固狀物。產量 43 mg^yoJHNMR (CDC13) δ 8.60-8.58 (m，2H)， 8.51 (dd，1H，J = 1.5, 4·8 Hz)，8.24 (dd，1H，J = ι·7, 8·3 Hz)， 8·22 (br，1H)，8·15-7·95 (br，1H)，7.86 (br，1H)，7.71 (m，2H)，

10 7.54 (dd，1H，J = 2.9, 8.3 Hz), 7.42 (d? 2H? J = 8.3 Hz), 7.41 (dd，1H，J = 4.6, 8.3 Hz)， 7.26 (d，1H，J = 7.3 Hz)， 7·25 (H 〜2H)，2.64 (s，3H). MS (AP+) m/e 498 (MH+). HPLCMS 5.95 min5 m/e 498 (MH+). IC5〇 = 1.06 nM 範例59 15 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-某）-1H-唑唑-2-某）策某)·3Η-咪唑並丨4.5-bh比啶

將Ν2-(4·(1·(6-甲基σ比啶各基)冰(吡啶-2-基）·1Η_咪唑 _2_基）苯基)吡啶-2,3-二胺（75 mg，〇·18 mmol)與異丁酸酐 20 (28 mg，0.18 mmol)和異丁酸(0.5 mL)結合並在迴流加熱2h 216 200813048 然後濃縮。藉由 SGC (1-4% MeOH於 DCM 中，0.5 % NH4OH) 純化該殘餘物以產生一粉紅色固狀物。產量42 mg，50%。 lU NMR (CDC13) δ 8.61 (d? 1H? J = 2.5 Hz), 8.59 (d5 1H? J = 4 Hz)，8.28 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8·17 (br，1H)，8.05 (dd， 5 1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，〜8.0 (br，1H)，7.83 (br，1H)，7·71 (m， 2H)，7.56 (dd，1H，J = 2.3, 8.3 Hz)，7.37 (m，2H)，7.27 (d，1H， J = 8.3 Hz)，7.22 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，7.24 (m，1H)， 3.10 (septet，1H，J = 7 Hz)，2.64 (s，3H)， 1.32 (d，6H，J = 7

Hz). HPLCMS 5.06 min? m/e 472 (MH+). IC5〇 = 0.831 nM 10 範例60 之-曱乳基·3-(4-(1-(6·曱基p比咬_3-基）-4-(p比咬_2-基）·1 H-口东唾-2_基）茉某V3H-口米嗤並『4,5-blo比口定

將 N -(4-(1-(6-甲基ϋ比17定-3-基基)-1Η-口米°坐 15 -2-基）苯基)吡啶-2,3-二胺（75 mg，0.18 mmol)與 0.5 mL 原碳酸四甲酯和2 mg丙酸結合並在迴流加熱1.5h。藉由SGC (l_4%MeOH於DCM中，0·5 %NH4OH)純化該混合物以產生一無色固狀物。產量 49 mg，59%。4 NMR (CDC13) δ 8.58-8.56 (m，2H)，8.16 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)， 20 8.16 (br，1H)，7.97 (br，1H)，7.81 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.80 (br，1H)，7.62 (m，4H)，7.52 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)， 7.23 (d，1H，J =〜8 Hz)，7.22 (m，1H)，7.17 (dd，1H，J = 5, 217 200813048

7.9 Ηζ)，4·21 (s，3H)，2.63 (s，3H)· MS (ES+) m/e 460 (MH+)· IC5〇 = 0.388 nM 範例61 1-(4-(1 _(6-曱基〇比喷-3-基）-4-(5-甲基2-p塞吐基）-1 H_口米唾 5 -2-基）茉基)-1 H-吡咯並『2.3-bl吡啶

根據一般步驟2，N’-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(1Η-吡咯並 [2,3-b]吡啶-1-基）苯甲脒（ΐ·〇〇 g，3.06 mmol)和 2-溴-1-(5-甲基-2-嗟唆基)-乙_ (673 mg，3.06 mmol)於 20 mL THF 10 中產生一淡棕色固狀物。產量152 mg，ll%。1!! NMR (CDC13) δ 8.53 (d，1H，J =2.5)，8.34 (dd，1H，J = 1.7, 5.0)，7·94 (dd， 1H，J = 1.7, 7.9)，7.79 (m，2H)，7.72 (br，1H)，7.57 (m，2H)， 7.50 (d，1H，J = 3.7)，7.47 (dd，1H，J = 2.7, 8.1)，7.45 (m， 1H)，7.12 (d，1H，J = 8.3)，7.12 (dd，1H，J = 4.6, 7.9)，6·61 (d， 15 1H，J = 3.7)，2.61 (s，3H)，2.50 (s，3H)· MS (AP+) m/e 449

(MH+). IC5〇 = 54.8 nM

製備61A 禽1 20 在-78至-65 0C將含有n-丁基鋰之己烷（15.4 之 218 200813048 2.5M，38.6 mmol)逐滴加入 5-甲基σ塞嗤（3.65 g，36.8 mmol) 於乙醚（100 mL)中之一溶液中並將該混合物在-75 °C攪拌15 min。加入演乙酸甲酉旨（3.65 mL，5.9g，38.6 mmol)超過5 min (<-70 °C)，並在-75 °C攪拌該混合物25 min並以 5 醋酸(4 mL)處理。加入乙醚（100 mL)和水(50 mL)，將該混合物放至室溫，並以鹽水沖洗、乾燥與濃縮該有機層以產生如一黃色固狀物之該標題物質（8.2 g，100%)，透過 NMR得知該物質僅含有少量之溴乙酸甲酯與醋酸。從含有一些DCM之己烷再結晶以產生一固狀物（3.15 g，39%):巾 10 NMR (CDC13) δ 7.67 (d，1H，J = 1 Hz)，4.62 (s，2H)，2.56 (d， 1 Hz); 13C NMR (CDC13) δ 184.90, 162.14, 144.33, 143.68, 30.79，12.89; MS 220/222 (100%，MH+). The NMR was consistent with that reported by R.W. Stevens，et al·，PCT Int. Appl. (1999) W09905104A1，p.121 針對藉由 5-甲基-2-噻唑 15 基-乙酮之溴化所製備之物質。範例62 1-M-(4-(5-氢2-噻吩某）-1-(嘧啶-5-某）-1H-咪唑-2-某）笑篡）-1H-吡咯並丨2,3-bl吡啶

20 將 2_澳-1-(5-氯 2-嗟吩基）乙酮(360 mg，1.5 mmol)、 N，-(嘧啶-5-基）-4-(1Η-°比咯並[2,3-b]吡啶-1_基）苯甲脒（314 mg，1.00 mmol)、NaHC〇3 (168 mg，2 mmol)和 2-丙醇（4 mL) 219 200813048

結合並在迴流加熱3.5h，冷卻，並以DCM (10 mL)稀釋。過濾、濃縮該混合物，並藉由SGC ( EtOAc-己烷)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量15 mg，4%。4 NMR (CDC13) δ 9.24 (s，1H)，8.74 (s，2H)，8.35 (dd，1H，J = 1.5, 5 4.8 Ηζ)，7·95 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7.85 (m，2H)，7.53 (m，

2H)，7.50 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 7.33 (s，1H)，7.16 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 7.13 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.89 (d，1H，J = 3.7 Hz)，6.63 (d，1H，J = 3.7 Hz)· MS (AP+) m/e 455 and 457 (3:1，MH+). IC50 = 65.1 nM l〇範例63 1-(4-(4-(4-甲某2-噻唑基)-1-(嘧啶-5-某)-1Η·咪唑-2-某）笑基）-1 jj『2.3_blpfc口定

根據一般步驟2，N，·(嘧啶-5-基)-4_(1Η·吡咯並[2,3-b] 15 吡啶-1-基）苯甲脒（1.00 g，3.18 mmol)和2-溴小(4-甲基2-噻峻基）乙酮（700 mg，3.18 mmol)產生280 mg (20%)之該標題物質。巾 NMR (CDC13)59.25 (s，1H)，8.74 (s，2H)， 8.35 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 1.7, 8 Hz)， 7.87 (m，2H)，7.81 (br，1H)，7.55 (m，2H)，7·51 (d，1H，J = 20 3.7 Hz)， 7.13 (dd，1H，J = 4.7, 8 Hz)，6·68 (m，1H)，6·63 (d，

1H，J = 3.7 Hz)，2.49 (s? 3H). MS (AP+) m/e 436 (MH+). IC50 = 13.6 nM 220 200813048

製備63A 2-溴-1-(4-曱基2-噻唑基）乙酮

根據用於製備2- >臭-1 -(5·甲基-2-嗟σ坐基）-乙晒之步 5 驟，4_ 甲基嗟嗤(6.9 g，69.6 mmmol)、η-丁基鋰（73.1 mmol) 和漠乙酸甲酯（11.17 g，73.1 mmol)產生粗產物，其在 EtOAc-己烷藉由SGC純化，隨後從1:1 EtOAc-己烷結晶以產生一無色結晶固狀物。產量4.3 g，28%。 iH NMR (CDC13) δ 7·33 (s，1H)，4.71 (s，2H)，2.54 (s，3H). ίο 範例64 1-(4-(4-(5-氟2-噻吩基）-1-(6-甲基吡啶-3-基Μ Η-咪唑-2-基）茉基)-1Η-吡咯並丨2,3-bl吡啶

將 1-(5-氟_2·σ塞吩基)-乙酮（522 mg，2.38 mmol)、 15 NaHC03 (308 mg，3.67 mmol)、Ν，-(6·甲基吡啶_3·基)·4_(1Η-°比口各並[2,3-1)]0比口定-1-基）苯甲脉（600 mg，1.83 mmol)和 2-丙醇在迴流加熱6h。過濾、濃縮該混合物，並將該殘餘物溶於醋酸（5 mL)中，在一蒸汽浴上加熱5 min，然後濃縮。該殘餘物溶於EtOAc中並以NaOH水溶液沖洗該溶液，乾燥，並濃縮。藉由SGC (EtOAc-己烷)純化該殘餘物。產量 221 20 200813048

290 mg，35%。4 NMR (CDC13) δ 8.53 (d，1H，J = 2.5 Hz)， 8.34 (dd，1H，J = 1.7, 4.7 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.78 (m，2H)，7.55 (m，2H)，7.49 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.45 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.25 (s，1H)，7.20 (d，1H，J = 7.9 5 Hz)，7·12 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.97 (br，1H)，6.62 (d， 1H，J = 3·7 Hz)，6·42 (dd，1H，J = 2, 4 Hz)· MS (AP+) m/e 452 (MH+). IC5〇 = 6.59 nM

製備64A 1-(5-氟-2-噻吩基)-乙酮

將含有漠化甲镁之乙醚（28.3 mL之3.0M，85 mmol) 加入5_氟嗟吩-2·甲腈溶液（R· J. Chambers和A. Marfat， Synthetic Communications 2000, 30(19)，3629-3632，9.0 g， 70·8 mmol)並將該所產生的混合物在迴流加熱45 min。將 15 該混合物倒入冰與20 mL cone. HC1之一混合物。以NaCl 飽和所產生的懸浮液並過濾以移除一固狀物副產品7 g)，然後以DCM萃取該濾液兩次。乾燥並濃縮該有機層，以產生一暗色油狀物，其被蒸德(Kugelrohr，10_20 mm)以產生如一淡棕色液體之產物（3.4 g，33%)。4 NMR 20 (CDC13) δ 7.35 (dd，1H，J = 3, 4Hz)，6·52 (dd，1H，J = 1， 4-5Hz)，2.46 (s，1H)與所報導的一致(R_D· Schuetz 和 G.P. Nilles，J. 〇rg. Chem. 197卜 36(15)，2188-2190)。 222 200813048

製備64B 2-7臭-1 -(5_氣-2-口塞口分基）-乙嗣

在室溫將一份之三溴吡啶鑌鹽（1.63 g之90%純度物 5 質，1.05 equiv)加入含有 629 mg (4.37 mmol) 1-(5-氟-2-°塞吩基)-乙酮之氯仿溶液。2h之後，以乙醚（50 mL)稀釋該溶液並以水、鹽水沖洗該混合物，乾燥，並濃縮。所產生的油狀物藉由SGC (—梯度之含DCM的己烷)純化以產生如一油態固狀物之該標題物質（684 mg，70%)。4 NMR 10 (CDC13) δ 7.49 (dd，1H，J = 3, 4Hz)，6.56 (dd，1H，J = 1，4.5

Hz)，4.25 (s，2H); 13C NMR (CDC13)讦 184.58 (d，J = 3Hz)， 173.10 (d，J = 301Hz)，132.27 (d，J = 5 Hz)，130.37 (d，J = 2 Hz)，110.30 (d，J= 13 Hz)，29.11. 範例65 15 1-(4-(4-(4,5-二甲基 2_嘆唑基）_1-(嘧咬-5-基）-1 H-咪唑-2- 基）茉基)-1卜吡咯並丨2,3七1吡啶 ΙΝ ^ ίΝ 根據一般步驟2 ’ 2->臭-1-(4，5-二甲基2-σ塞σ坐基）乙嗣 (536 mg，2.29 mmol)、和 Ν，·(嘧啶-5·基)-4·(1Η-吡咯並[2,3-b] 20 °比咬-1-基）苯甲脉（600 mg，1.91 mmol)產生一淡紅色固狀物。產量 90 mg，10.5%。4 NMR (CDC13) δ 9.24 (s，1H)， 223 200813048

8.74 (s，2H)，8.35 (dd，1H，J = 1.5, 4·8 Hz)，7.94 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.86 (m，2H)，7.54 (m，2H)，7.51 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.13 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，6.63 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 2.40 (s，3H)，2.37 (s，3H). MS (AP+) m/e 450 (MH+)· IC5〇 5 = 74.2 nM

製備65A 2-漠-1 -(4,5-二甲基2-p塞唾基）乙酮

根據用於製備2-溴-l-(5_甲基-2-噻唑基）_乙酮之步 10 驟’ 4,5-二甲基嗟唾（8.97 g，79.4 mmol)、含有η-丁基鐘之己烷（83.3 mmol)、和溴乙酸甲酯（12.7 g，83.3 mmol)產生粗製產物，其從4:1 EtOAc-己烧中結晶。產量8.6 g，46%。 iH NMR (CDC13) δ 4.64 (s，2H)，2.44 (s，3H)，2.39 (s，3H). 13C NMR (CDC13) δ 184.72, 158.61，152.30, 138.07, 31.16, 15 15.12, 12.48. 範例66 1-(4-(4-(1-曱基_1士口米唾-2-基)_1-(2-甲基°比吩-4_基)_1|^-味唾-2-基）笨基)_1 H-ptb疼並丨2,3_blp比咬

20 根據一般步驟2，Ν’_(2·甲基吡啶-4-基)-4_(1Η_吡略並 224 200813048

[2,3-b]n比咬小基）苯甲脒（500 mg，1·53 mmol)和 2-溴-1-(1-甲基1H-咪。坐_2-基）乙酮(372 mg，1.83 mmol)產生層析產物’其藉由Rp-HPLC (鹼性環境)進一步純化以產生一灰白色固狀物。產量 47 mg，7〇/〇。iH NMR (CDC13) δ 8.55 (d，1H， 5 J = 5.4 Hz)? 8.36 (dd? 1H? J = 1.7, 4.6 Hz)? 8.02 (br? 1H)5 7.96 (dd? 1H? J = i.?5 7.9 Hz)? 7.82 (m? 2H)? 7.56 (m5 2H)? 7.51 (d? 1H5 J = 3.7 Hz)? 7.16-7.12 (m5 3H)? 7.02 (dd5 1H? J =1.9, 5.6 Hz)，6.92 (d，1H，J = 1 Hz)，6.64 (d，1H，J = 3.7

Hz)，4.18 (s? 3H). MS (AP+) m/e 432 (MH+). IC5〇 = 112 10 nM

製備66A 2·溴-1-(1-甲荜_1H-咪唑_2-基）乙酮

Br、 P

根據用於製備2- >臭-1-(5-曱基-2-σ塞σ坐基）-乙綱之步 ( 15 驟’ N-曱基咪嗤（1.80 g，21.9 mmol)、含有η·丁基鐘之己 - 烧（23.0 mmol)、以及 >臭乙酸曱g旨（3.5 g，23.0 mmol)產生粗 - 製產物，其以1:2 EtOAc-己烧研細以產生一固狀物，然後被懸浮於熱DCM中並被過濾。揮發該濾液以產生一黃色固狀物。產量 1.2 gQ?%。1!! NMR (CDC13) δ 7·17 (s，1H)，7.09 20 (s，1Η)，4.68 (s，2Η)，4.00 (s，3Η). 範例67 1-(4-(4-(1-甲基-1H-口东唾-2-基)-1 •卜密 p定-5-某)-1H-口米唾-2-華） 225 200813048 茉基）-1 Η-吡咯並「2.3 -bl吡咬

根據一般步驟2，2-溴-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙酮 (342 mg，1.69 mmol)和 Ν’-(σ密咬-5-基)-4-(1Η·°比洛並[2,3-b] 5 °比咬-1_基）苯甲脒（530 mg，1·69 mmol)產生層析產物，其藉由RP-HPLC (鹼性環境）進一步純化。產量100 mg， 14% 〇 lU NMR (CDC13) δ 9.27 (s? 1Η)? 8.78 (s? 2Η)? 8.35 (dd? 1Η，J = 1.7, 4.6 Hz)，8·26 (s，1H)，8.20 (s，1H)，7.96 (dd， 1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.85 (m，2H)，7.53-7.50 (m，3H)，7.19 10 (d，1H，J = 1 Hz), 7.14 (dd，1H，J = 4.6, 7·9 Hz)，6.64 (d，1H，

J = 3.7 Hz)，4.21 (s，3H). MS (AP+) m/e 419 (MH+)· IC5〇 = 274 nM 範例68 1^4-(1 _(2·甲某吡啶-4-某）-4-(吡啶-3·基）-1 H-咪唑-2-基）苯 15 基MH_吡咯並丨2.3_bl吡啶二-TFA鹽類

根據一般步驟2，N，-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(1Η-吡咯並 [2,3-bh比啶-1-基）苯甲脒（347 mg，1.06 mm〇l)和 2-溴-1-(吡。定-3-基）乙酮氫溴酸鹽(299叫，ι·〇6 mmol)在RP-HPLC純 20化後產生一黃色固狀物。產量30 mg。巾NMR 226 200813048 (CDC13) δ 9.41 (d，1H，J = 2 Ηζ)，8·87 (dt，1H，J = 1·7, 8.3 Hz)，8.71 (d，1H，J = 5·6 Hz)，8·62 (dd，1H，J = 1.7, 5·4 Hz)， 8.40 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.04 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.96 (s，1H)，7.91-7.85 (m，3H)，7·59 (m，2H)，7.54 (d，1H，J 5 = 3.7 Hz)， 7.39 (d，1H，J = 2 Hz)，7.28 (dd，1H，J = 2, 6 Hz)，

7.20 (dd，1H，J = 4.8, 7.7 Hz)，6.70 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 4.0 (br，>3H)，2.74 (s，3H). MS (AP+) m/e 429 (MH+). IC5〇 = 5.10 nM 範例69 l〇 1-(4_(1-(2_甲基〇比咬-4-基)-4-(11比1?定-4-基)-11""1-口来〇坐-2-基）策基ΜΗ-吡咯並丨2.3-b〗吡啶雙-TFA鹽類

根據一般步驟2，N’-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(1Η-吡咯並 [2,3七]〇比〇定-1-基）苯甲脉（347 111§，1.06 111111〇1)和2-演-1-(〇比 15 啶-4_基）乙酮氫溴酸鹽（298 mg，1.06 mmol)在RP-HPLC純化後產生一固狀物。產量54 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.80 (d， 2H，J = 7 Hz)，8.76 (d，1H，J = 5·6 Hz)，8·40 (dd，1H，J = 1.7, 5.0 Hz)，8.32 (d，2H，J = 7 Hz)，8.13 (s，1H)，8.08 (dd，1H，J =1.7, 7.9 Hz)，7.90 (m，2H)，7.62 (m，2H)，7.55 (d，1H，J = 20 3.7 Hz), 7.41 (d，1H，J = 1.7 Hz)，7.32 (dd，1H，J = 1.7, 5.8

Hz)，7.25 (dd，1H，J = 5, 7.9 Hz)，6.74 (d，1H，J = 3.7 Hz)， 2.74 (s，3H). MS (AP+) m/e 429 (MH+). IC5〇 = 89.7 nM 227 200813048 範例70 5-(2·_(4_(3,4-二氦茉幕）茉基)_4_(吡啶咪唑 _1-篡）口密口定

將5-(2-(4->臭本基)-4-(11比°定-2_基)_1^{-味峻-1-基）0密咬 10 15 (100 mg，0.27 mmol)、3,4-二氯苯基硼酸（50 mg，0.27 mmol)、2M碳酸納水溶液(〇·26 mL，〇·52 mmol)和四_(三苯基膦)鈀(0)(6 mg)於甲苯（lmL)和乙醇（imL)中之一混合物藉由微波在130 °C加熱15 min。該混合物與另一相似製備的物質（0.13 mmol重）結合並以3%過氧化氫水溶液(4 mL) 處理。該混合物在NaOH (5 mL)水溶液與DCM (30 mL)之間分成數部份並被分離出。以水沖洗該有機層，乾燥，濃縮’並藉由SGC (1% MeOH於DCM中）純化該殘餘物以產生一灰白色固狀物。產量75 mgJHNMR(CDCl3) δ 9.24 (s， 1Η)，8.73 (s，2Η)，8.58 (ddd，1Η，J = 1，2,5 Ηζ)，8·13 (m，1Η)， 7.93 (br，1H)，7·77 (dt，1H，J = 2, 8 Hz)，7.64 (d，1H，J = 2 Hz)，7.53-7.47 (m，5 H)，7.38 (dd，1H，J = 2, 8.5 Hz)，7.22 (m，

1H). MS (AP+) m/e 444/446 (2:1? MH+). IC5〇 = 216 nM

範例70A 20 (嘧啶-5-篡）笑甲_ 228 200813048

根據一般步驟1，將氫化鈉分散劑（60%，5·52 g，138 mmol)、4-溴苯並腈（11 ·4 g，63.0 mmol)、和 5-胺基嘧啶(6·00 g，63.0 mmol，Philips 等人，Can. J· Chem 1999,77,216-222) 5 置於無水二甲基並砜（120 mL)中55 °C達3 h以產生一混合物，其被倒入冰水(200 mL)與1:1 EtOAc·己烷（100 mL) 中。攪拌後將該沉澱物過濾並以水(4 X 100 mL)和1:1 / EtOAc-己烷(2 X 100 mL)沖洗然後乾燥。產量8.53 g，

50%。巾 NMR (CDC13) δ 8.92 (s，1H)，8.43 (s，2H)，7.74 (d， 10 2H，J = 8·5 Hz)，7.61 (d，2H，J = 8.5 Hz)，4.98 (br，2H). MS (AP+) m/e 277/279 (1:1，MH+). 製備70Β 5-(2-(4->臭笨基)-4-(11比唆_2_基)_1 Η-喷唾-1 _幕）痛口空

根據一般步驟2，4-溴-Ν’-(嘧啶-5-基)笨甲脒(2 〇〇 g 7.25 mmol)、含有 LiHMDS 之 THF (18.1 mL 之 1·〇 M)、和 2-溴-1-(吡啶-2-基）乙酮氫溴酸鹽(2.04 g，7.25 mmol)在以醋酸處理、以DCM-NaOH水溶液萃取與以擰檬酸水溶液沖洗後產生一粗製固狀物，其進一步以二乙基乙研細。產量 20 850 mg。4 NMR (CDCI3) δ 9.24 (s，1H)，8.7〇 (s，2H)，8.56 229 200813048 (m，叫，8·〇8 (dt，1H，J =〜丨，8 Hz)，7 88 (s，1H)，7·76 (dt， 1H’ J 〜2, 8 Hz)，7·48 (m，2H)，7.28 (m，2H)，7.20 (ddd，1H， J 1，5，8 Hz). 範例71

以製備5-(2-(4-(3,4-二氣苯基)苯基)_4十比啶_2-基)-1Η-咪唾-1-基)嘧啶之類似方法，除了該反應混合物藉由微波加熱 60 min 之外，4_氯苯基硼酸(42 mg, 0.27 mmol)和 5-(2-(4-10 漠本基）_4_(σΛσ定-2_基）-1Η·口米唾_1·基）喊σ定（1〇〇 mg，0.27

mmol)產生一灰白色固狀物。產量65 mg。4 NMR (CDC13) δ 9·24 (s，1H)，8.74 (s，2H)，8.57 (m，1H)，8.14 (d， 1H，J = 7.5 Hz)，7.94 (br，1H)，7.79 (t，1H)，7.65 (m，1H)， 7.53 (m，2H)，7.49-7.46 (m，3H)，7.40 (m，2H)，7·22 (m，1H). 15 MS (AP+) m/e 410 (MH+)· IC5〇 = 67.6 nM 範例72 5-(4-(吡啶-2-基)-2-(4-(吡嘧_3-基）笨基)_1H-咪唑-1-基)i

230 200813048 以氣備5-(2·(4-(3,4- 一氣苯基）苯基）-4-(吼咬-2-基)-1Η-咪唑-1-基）嘧啶之類似方法，除了該反應混合物首先藉由微波加熱95 min，然後與一第二當量之硼酸加熱6〇 min之外，3-吼啶基硼酸(99 mg，〇·8〇 mmol分成兩部份) 5和5-(2-(4->臭苯基)-4-(°比咕>2-基)-1Η_味峻-1-基）嘴α定（15〇 mg’ 0.40mmol)產生一棕色固狀物。產量25mg。iHNMr (CDC13) δ 9.24 (s，1H)，8.82 (d，1H，J = 1·7 Hz)，8.75 (s， 2H)，8.60 (m，1H)，8.58 (m，1H)，8·12 (d，1H，J = 8 Hz)，7.92 (s，1H)，7.86 (ddd，1H)，7.77 (dt，1H，J = 1.8, 8 Hz)，7.57 (m， 10 2H)，7.52 (m，2H)，7.36 (dd，1H，J = 2, 8 Hz)，7.21 (ddd，1H，

J = 1? 5? 7 Hz). MS (AP+) m/e 377 (MH+). IC5〇 = 160nM 範例73 i-(4-卜比难吡啶_4_基）茉某）_1H咪唑冬某）嘧

15 以製備5·(2_(4_(3,4-二氯苯基）苯基)-4十比啶-2-基)-1Η-味唾-1-基)嘧啶之類似方法，除了該反應混合物藉由微波在 140 °C加熱 30 min之外，4-吡啶基硼酸（131 mg，1.06 mmol) 和5-(2_(4-溴苯基）_4-(。比啶_2·基) 1 Η-咪唑-1 _基）嘧啶(200 20 mg，0.53 mmol)產生一灰白色固狀物。產量52 mg。4 NMR (CDC13) δ 9.25 (s，1H)，8.74 (s，2H)，8.67-8.65 (m，2H)，8.55 (ddd，1H，J = 1，2, 5 Hz)，8.13 (d，1H，J = 8 Hz)，7.96 (br， 231 200813048

1H)，7.79 (dt，1H，J = 2, 8 Hz)，7.61 (m，2H)，7·54 (m，2H)， 7.50-7.46 (m，2H)，7.22 (m，1H)· MS (AP+) m/e 377 (MH+). IC5〇 = 74.3 nM 範例74 5 7-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶_2-基）_1H-咪唑-2_基）茉基）-7H-吡咯並ddl嘧嘧

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(6_甲基°比咬-3-基)-1Η-口米吐_4_基) 吡啶（200 mg，0.45 mmol)、7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶（54 mg， 10 〇·54 mmol)、Cul (4 mg，0.022 mmol)、Κ3Ρ04 (218 mg，1.03 mmol)和N，N-二甲基-的似-1，2_環己烷二胺（6 mg, 0.045 mmol)於p-二氧陸圜（〇·3 mL)中之一混合物藉由微波在 150 °C加熱2h’並在180 °C加熱lh，透過使用DCM-MeOH 之石夕膠過濾，該濾液被濃縮且藉由SGC (1-2% MeOH於 15 DCM中，〇·5 % NH4〇H)純化該殘餘物以產生一黃色固狀

物。產量 51 mg。巾 NMR (CDC13) δ 9.04 (s，1H)，8.93 (s， 1H)，8.59 (m，1H)，8.54 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.20 (br，1H)， 7.86 (br，1H)，7.78 (m，2H)，7.63 (m，2H)，7.55-7.50 (m，2H)， 7.26-7.24 (m，3H)，6.73 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2 63 (s，3H) 20 MS (AP+) m/e 430 (MH+). IC5〇 = 2.27 nM 232 200813048 範例75 7-曱基-5-(4-(1-(6-曱基0比口定-3_基)-4-(ptb口定-2-基)-1 Η-口米口坐 -2-基）茉基）-5Η-吡咯並丨2,3-bl吡嗪

5 將 2-(2-(4->^ 苯基)-1-(6-甲基°比〇定-3·基)-1 H-口米σ坐-4-基）

。比咬（200 mg，0.45 mmol) '，7-甲基-5ΙΙ-2比洛並[2,3-b]13比嗓 (76 mg，0.45 mmol)、Cul (4 mg，0.022 mmol)、K3PO4 (296 mg，1.4 mmol)、和 N，N-二甲基·ίη2似-1，2·環己烧二胺（6 mg，0.045 mmol)之一混合物藉由微波在150 °C加熱lh並 10 在180 °C加熱lh，透過使用3:1 DCM-MeOH之矽膠過濾，濃縮，並藉由浸潤有1-2%含MeOH之DCM的SGC純化該殘餘物以產生一黃色固狀物（102 mg)。其更進一步藉由 RP-HPLC (鹼性環境）純化以產生50 mg之黃色固狀物。4 NMR (CDC13) δ 8.58 (d，1H，J = 5 Hz)，8.54 (d，1H，J = 2.5 15 Hz)，8.46 (d，1H，J = 3 Hz)，8·27 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.15 (m， 1H)，7.9 (br，1H)，7.81-7.77 (m，2H and br，1H)，7·64 (s，1H)， 7.60 (m，2H)，7.51 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)，7.23-7.19 (m，2H)， 2.63 (s，3H)，2.45 (s，3H). MS (AP+) m/e 444 (MH+). IC5〇 =2.41 nM 20 範例76 233 200813048 1 -(4-(4-(笨祐 2_ 口塞0坐基)_1 -(p比口定-3·"基)_1 Η-口米口坐-2-基）笨基）-1Η-口比略並f2,3-bl 口比口定

根據一般步驟2，N’_(吡啶-3-基)_4·(1Η·吡咯並[2,3_b] 5 吼啶-1-基）苯甲脒（613 mg，1.96 mmol)、LiHMDS (4.3 mL 之1M於THF中），和1·(苯並2-噻唑基)-2-溴乙酮（500 mg，1.96 mmol)在SGC與以乙醚研細後產生一棕色固狀物。產量 131 mg。1!! NMR (CDC13) δ 8.71 (m，2H)，8.36 (dd， 1H，J = 1.7, 4.5 Hz)，8·06 (br，1H)，8.03 (d，1H，J = 8.3 Hz)， 10 7.98-7.93 (m，2H)，7.84 (m，2H)，7.66 (m，1H)，7.60 (m，2H),

7.52 (d，1H, J = 3.7 Hz), 7.49 (m，1H)，7.43 (dd，1H，J = 4.6, 8 Hz)，7.38 (dt，1H，J = 1，7 Hz)，7.14 (dd，1H，J = 5, 8Hz)， 6.64 (d，1H，J = 3.3 Hz). MS (AP+) m/e 471 (MH+). IC5〇 =544 nM

15 製備76A 1-(苯並2-噻唑基)-2-溴乙酮

將含有η-丁基鋰之己烧(6.21 mL之2.5 Μ)逐滴加入一擾拌的含有苯並σ塞吐（2.00 g，14.8 mmol)之乙醚（20 mL) 20 的-78°C溶液。在15 min之後，在-78 °C加入一份溴乙酸 234 200813048 甲酷(2.4 g，1S·5 mmol)以產生一懸浮液，其在—π 〇c被授拌Win。在m入醋酸d.8g，3lmmol)並將該混合物加溫至室溫。加入乙域(20mL)和水。分離該有機層，乾燥，並濃縮。將所產生的油態固狀物溶於熱的異丙鍵並 .5喊該懸浮液。揮發該滤液並將該殘餘物懸浮於己烧中。過滤並乾燥該固狀物。產量l.G2g，27%，橙色固狀物 NMR (CDC13, 400 mHz) δ 8.20 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.63-7.55 (m，2H)，4.84 (s, 2H). f" 範例77 10生i甲氧基-6-甲某-8-(4-(4-卜比唉>2-基)-1十比吩

將2-(2-(4-(三甲基甲錫烷基）苯基)-1·(吡啶-3-基)-1 H-咪唑_4_基)吡啶（153 mg，0.33 mmol)、8-溴_4-甲氧基·δη 甲基喹琳(88 mg，0_35 mmol)、四-(三苯基膦)把(38 mg， 0.033 mmol)、Cul (19 mg，0·10 mmol)和 p-二氧陸圜（3 mL)在125 °C加熱20h。將該混合物濃縮並藉由SGC (0.5%和1% MeOH於DCM中，〇·5 % NH4〇H)純化以產生一黃色固狀物(95 mg)。其更進一步藉由RP-HPLC (鹼性環 20 境)純化以產生一白色固狀物。產量69 ηΐ9,44°/(^1Η NMR (CDCI3) δ 9.03 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.87 (d, 1H, J = 4.6 235 200813048

Hz), 8.82 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.32 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.19 (br, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.44 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13 (d, 1H, J =6 Hz), 4.32 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). MS (AP+) m/e 470 (MH+). IC5〇 = 156 nM

製備77A 2-(2_(4-(三曱基曱錫烧基）笨基)-1 -(吼咬-3_基）-1 H_^。坐-4- 基）°比唆

將2-(2-(4-蛾苯基）_1-(。比17定-3-基)-111-味0坐-4-基）^比〇定 (1.24 g，2.93 mmol)、六甲基二錫（1.15 g，3.51 mmol)、四 -(三苯基膦)!巴(0) (338 mg，0.293 mmol)M p_二氧陸圜中之一混合物在110°C加熱24h，濃縮，並藉由SGC(4:1含有 15 0.5%三乙基胺之EtOAc-己烷)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量 1.05 g，80%JHNMR(CDCl3) δ (部份的）8 65 (dd，1Η，J = 1.5, 4.7 Hz)，8.57 (m，2H)，8.23 (br，1H)，7.87 (br，1H)，7.42 (d，2H)，7.35 (d，2H)，0.26 (s，9H). 範例78 20 8-(4-(4-( ptb 定-2-基）-1-(°比 p定-3-基）-1 H_ 口米唾 _2-基）羊基)-1,7•莕啶 236 200813048

將2-(2-(4-(三丁基甲錫烷基）苯基)-1七比啶-3_基)-1Η-口米峻·4_基)吼咬（180 mg，0.31 mmol)、8-漠-1，7-萘唆（77 mg，0.37 mmol)、四-(三苯基膦）|巴（38 mg，0.033 mmol)、 5 Cul (17 mg，0.092 mmol)和 p_二氧陸圜（4 mL)藉由微波在 160°C加熱2h。濃縮該混合物並藉由RP-HPLC (鹼性環境) 純化以產生一白色固狀物。產量4mg。iHNMRCCDClja 9.03 (dd，1H，J = 1.7, 4 Hz)，8.75 (d，1H，J = 5 Hz), 8.71-8.68 (m，3H)，8.43-8.40 (m，2H)，8.20 (dd，1H，J = 2, 10 8.3 Hz)，8.15 (m，2H)，8.05 (m，1H)，7.68 (m，1H)，7.64 (d，

lH，J = 5Hz)，7.63-7.57 (m，3H)，7.43-7.39 (m，2H)· HPLCMS 4.65 min? m/e 427 (MH+)). IC5〇 = 3.26 nM

製備78A 2-(2-(4-(三丁基曱錫烧基）笨基)-1 -(口比口定-3"基)_1 H-口米口坐-4- 15 基）吡啶

將2-(2-(4-碘苯基)-1-(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-4-基）吼啶 (753 mg，1.78 mmol)、六丁基二錫（1.23 g，2.13 mmol)、四 (三苯基膦)鈀(0) (163 mg，0·14 mmol)於 p-二氧陸圜（10 237 200813048

mL)和三乙基胺（1 mL)中之一混合物在150 °C加熱21h，濃縮’並藉由SGC (含有0.5%三乙基胺之EtOAc)純化該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量500，48%。4 NMR (CDC13) δ 8.65 (dd，1H，J = 1.5, 4·8 Hz)，8.61 (d，1H，J = 2 5 Hz)，8.57 (d，1H，J = 4 Hz)，8.20 (br，1H)，7.81 (br，1H)， 7·68·7·66 (m，ih)，7.53 (m，1H)，7.47-7.42 (m，1H)， 7.40-7.33 (m，5H)，1.48 (m，6H), 1·29 (m，6H)，1.02 (m，6H)， 0.85 (t，9H，J = 7 Hz)· 範例79 10 十比啶_2_某(吡噔-3-基）_1H_咪唑-2_基）茉某）喹並

將2-(2-(4-(三丁基甲錫烷基)苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-口米口坐-4-基)η比π定(258 mg，0.44 mmol)、8_溴喧琳（100 mg， 15 〇·48 mmol)、四_(三苯基膦)!巴(51 mg，〇_〇44 mmol)、Cul (25 mg，0·13 mmol)和p-二氧陸圜（3 mL)藉由微波在150 〇C加熱3h。濃縮該混合物，透過矽膠過濾，並藉由 RP-HPLC (鹼性環境)純化以產生一黃色固狀物。產量36 mg，20%。透過HPLCMS判定大約有5%之衍生自起始物 2〇質去甲錫烷基化的2-(2-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基）吡啶存在。1H NMR (CDCI3) δ 9.03 (m，1H)，8_94 (br, 1H)， 238 200813048 8.82 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.71 (m, 2H), 8.63 (d, 1H, J = 8

Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.30 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 1.5, 8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.76 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 8H). MS (AP+) m/e 426 (MH+). 5 IC50 = 3.94 nM 範例80 6-甲氣基-8-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(咄啶_3•篡）-1 H-咪唑-2-基) - 茉基)喹啉 ί

〇— 10 將2-(2-(4-(三甲基甲錫烷基）苯基)小卜比啶-3-基)-1Η- 咪唑-4-基；^比唆（188 mg，0.41 mmol)、8-溴-6-甲氧基喹琳 (102 mg，0.43 mmol)、四(三苯基膦）鈀（50 mg，0.042 111111〇1)、〇11(24 11^，0.13 11111[1〇1)和1>二氧陸圜（3 1111〇在125 °C加熱19h。濃縮該混合物，透過矽膠過濾，並藉由 / 15 RP-HPLC (鹼性環境）純化以產生一綠色固狀物。產量54 NMR (CDC13) δ (部份的）8.97 (d，1H，J = 5 Hz)， 8.89 (d，1H，J = 6 Hz)，8.74 (s，1H)，8.63-8.59 (m，2H)，8·32 (t，1H，J = 8 Hz)， 7.96 (d，1H，J = 8 Hz)，7.76 (m，1H)， 7.59 (m，2H)，7·53-7·50 (m，3H)，7.29 (d，1H，J = 2.5 Hz)， 20 4.02 (s，3H). HPLCMS 5.96 min，m/e 456 (MH+)· IC5〇 =

0.794 nM 範例81 239 200813048 2-甲氧1γ_3Κ1-(6-甲基吡啶-3_幕）-4-(2-噻唑基）_1H-咪〇坐-2-基）苯基)_3H-口来吨祓丨4,5-bHb^

將Ν2_(4·(1·(6·甲基吡啶_3_基）-4_(2_噻唑基）_1Η·咪唑 5 -2-基）苯基)吡啶-2,3-二胺(2.1 g，4.94 mmol)、原碳酸四甲

酯（13 mL)、和丙酸(大約120 mg，0.35 equiv)之一混合物在 80 °C加熱2 h。加入另一份丙酸（大約75 mg)並將該混合物再次在85 °C加熱3h。揮發該混合物，溶於DCM中並以 NaHCCb水溶液沖洗。以5:1之DCM:2-丙醇萃取該水層。 10 結合該等有機層，透過Na2S04乾燥，並濃縮。透過矽膠色層分析法(〇.5%-2 % MeOH於DCM中之梯度，0.5 % NH4OH) 產生5.0 g之一無色固狀物，其被溶於乙醚中。過濾形成的固狀物，以乙醚沖洗並乾燥(4.28 g)。自含有2%水的乙腈再結晶該物質以產生結晶物質，m.p. 180-181 °C。在一不同 15 情況中，自熱乙腈再結晶以產生另一形式，m.p· 190-192 0C。4 NMR (CDC13) δ 8.56 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.15 (dd，1H， J = 1.5, 5 Hz)，7.82 (d，1H，J = 3 Hz)，7.81 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.77 (s，1H)，7.61 (s，4H)，7.50 (dd，1H，J = 2.5, 8.5 Hz)，7.31 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.24 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.16 20 (dd，1H，J = 5.0，7.9 Hz)，4.20 (s，3H)，2.63 (s，3H)· HPLCMS 7.04 min, m/e 466 (MH+). IC5〇 = <0.330 nM 240 200813048

製備81A 5-(2-(4-碘笨基)-4-(2-噻唑基)-1 Η-咪唑-1-基V2-甲基吡啶

根據一般步驟2，使用LiHMDS (80 mL之1M於THF 5 中，80 mmol)縮合4-碘-N’_(6_甲基吡啶-3-基）苯甲脒（25.6 ， g，76.0 mmol)和2-溴乙醯σ塞唾（18.7 g)，並藉由EtOAc萃取以及以熱醋酸處理來分離該粗產物。此時該混合物與另一自8.13 mmol的脉（現總量為84.13 mmol)相同地製備的混合物結合，並在EtOAc-NaOH水溶液萃取與檸檬酸沖洗 10 後，該粗產物藉由使用一 50%至100%之EtOAc於己烷中的梯度的SGC來純化該粗產物，以產生10.6 g之該標題產物。1H NMR (CDC13) δ 8.45 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7.81 (d，1H， J = 3.3 Hz)，7.75 (s，1H)，7.64 (m，2H)，7.42 (dd，1H，J = 2.5, ( 8.3 Hz)，7.30 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.22 (d，1H，J = 8.3 Hz)， 15 7.13 (m，2H)，2.63 (s，3H)· HPLCMS 9.17 min, m/e 445 - (MH+).

製備81B N-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(2-噻唑基）-1H-咪唑-2-基）茉基）-3-石肖基p比口定-2-胺 241 200813048 N〇2

將5-(2-(4-碘苯基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑_1-基)-2-甲基口比咬（2.70 g，6.1 mmol)、2-胺基-3-石肖基°比唆（1.01 g，7.3 mmol)、三（二亞苄基丙 _)二I巴(0) (166 mg，0.18 mmol)、 5 4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咭吨（263 mg，0.46 mmol)、

Cs2C〇3 (2·97 g，9·12 mmol)和 p-二氧陸圜（20 mL)之一混合物藉由微波在150 QC加熱3h。將該混合物與一相同製備自3.75 g (8.44 mmol)之起始蛾化物的物質結合，過渡，濃縮，並藉由SGC (30%至100% EtOAc-己烷的梯度）純化該 10 殘餘物以產生4.6克（70%)之一紅色固狀物。1H NMR (CDC13) δ 10.23 (br，1Η)，8.54-8.48 (m, 2Η)，7.81 (d，1Η，J = 3·3 Hz)，7.78 (br，1H)，7.69 (m，2H)，7.48 (d，1H，J = 2.5 Hz)， 7.47 (dd，1H)，7.44 (m，2H)，7.31 (d，1H，J = 3 Hz)，7.22 (d， 1H，J = 8.3 Hz)，6.87 (dd，1H，J = 4.6, 8.3 Hz)，2.62 (s，3H). 15 HPLCMS 8.92 min? m/e 456 (MH+).

製備81C Ν2-(4_Π-(6-甲基吡啶_3-基)-4-(2-噻唑基)·1Η-咪唑-2-基）茉基Η匕口定_2,3_二胺 242 200813048

將N-(4-(l-(6-甲基吡啶-3·基）-4-(2-噻唑基）·1Η-咪唑 -2-基）苯基)-3-硝基吡啶-2-胺（6.4 g，14.0 mmol)、和 10% 鈀碳催化劑（1 g)之混合物在45 p.s.i.氫氣壓下混搖4h， 5 過濾，並濃縮以產生6.0 g之固狀物（100%)。4 NMR (CDC13) δ 8.51 (d，1H)，7.80 (dd，1H，J = 1，5 Hz)，7.79 (d， 1H，J = 3 Hz)，7.71 (s，1H)，7.42 (dd，1H，J = 8.0, 2.7 Hz)， 7.32 (d，2H)，7.28 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.24-7.17 (m，3H)， 7.01 (dd，1H，J = 1.5, 8 Hz)，6.78 (dd，1H，J = 4.8, 7.7 Hz)， 10 6.46 (br，1H)，2.60 (s，3H)，1.65 (br，2H)· HPLCMS 4.10 min5 m/e 426 (MH+). 範例82 2-乙基-3-(4-(1-(6-甲某吡啶-3-某）-4-(5-甲基2-噻唾基MH-咪唑-2-基）茉某)-3H-咪唑並丨4.5_bl吡啶

將4-(2·乙基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）_NT_(6_甲基吡啶-3-基)苯甲脒（140 mg，0.39 mmol)、2·溴乙醯-5-曱基口塞唾（128 mg，0.59 mmol)、NaHC〇3 (131 mg，1.56 mmol) 243 200813048 和2-丙醇（2 mL)之混合物置入一加蓋的玻璃小瓶並在9〇 °C加熱2h。該混合物被過濾並被濃縮，然後將該殘餘物溶於醋酸中並在90°C加熱20 min。濃縮該混合物並將該殘餘物溶於二氯甲烷中。以10〇/〇檸檬酸（2x5mL)、鹽水沖洗 5該溶液，乾燥(MgS04)並濃縮。藉由SGC (2% MeOH於DCM 中，ΝΗβΗ)純化該殘餘物，隨後藉由RP>_HpLC (驗性系統）純化以產生14mg之灰白色固狀物。lHNMR(CDCl3)δ8.55 (d，1H，J = 2.5 Ηζ)，8·29 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)，8.04 (dd，1H， J = 1.5, 8 Hz)，7.76 (br，1H)，7.67 (m，2H)，7·53 (dd，1H，J = 10 2.5, 8.3 Hz)，7·46 (m，1H)，7.37 (m，2H)，7.26 (d，1H，J = 8.5 Hz)，7.24 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，2.64 (s，3H)，2.52 (d，3H，J = 1 Hz). 2.81 (q，2H，J = 7 5 HZ)，1.34 (t，3H，J = 7.5 Hz)· HPLCMS 6.93 min，m/e 478 (MH+).

製備82A 15 4-(-2-乙基-3H-咪唑教11^5-|31口比咭-3-基）苯沐睛

將含有4-(3-胺基1!比啶基胺基）苯並腈（J· Med· Chem 1992，voL 17，ρ·3197，2 4〇g，u 〇mm〇1)之丙酸（5 mL)溶液在150。(：加熱6h並在17〇加熱3 5 h。濃縮該 20混合物並藉由SGC (1%_1〇% Me〇H於DCM中的梯度，〇 5 %nh4oh)純化該殘餘物。所獲得的產物溶於dcm中並以 NaHC〇3水溶液沖洗該溶液，乾燥與濃縮。產4 1·89 g， 244 200813048 67%。4 NMR (CDC13) δ 8.29 (dd，1H，J = 1.5, 5 Ηζ)，8·06 (dd，1H，J = 1.5, 8 Hz)，7.89 (m，2H)，7.59 (m，2H)，7.27 (dd， 1H，J = 5, 8 Hz)，2.87 (q，2H，J = 7.5 Hz)，1.39 (t，3H，J = 7.5 Hz). HPLCMS 6.49 min, m/e 249 (MH+).

5 製備82B 4-(2-乙基-31"1-口米〇坐並『4,5-131〇比〇定-3-基）-^^’-(6-曱基°比17定-3- 基）笨曱脒

根據"^般步驟1 ’ 4_(2_乙基-3Η-^ σ坐並[4,5-b]°比σ定_3 10 基）苯並腈（1.61 g，6 mmol)和6-甲基-3-胺基°比唆（653 mg，6 mmol)與氫化鈉分散劑（528 mg，13.2 mmol)產生一反應混合物，該產物被倒到冰上並藉由過濾分離，然後藉由 SGC (1%-10% MeOH 於 DCM 中的梯度，0.5 % NH4OH) 純化。產量315 mg，棕色固狀物。hNMR (CDC13) δ 8.27 15 (dd，1Η，J = 1，5 Ηζ)，8.22 (br，1Η)，8.10 (br，1Η)，8.09 (br， 1H)，8.04 (dd，1H，J = 1.5, 8 Hz)，7.52 (d，2H，J = 8.7 Hz)， 7.24 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，7.25 (m，1H)，7.15 (d，1H，J = 8 Hz)，2·86 (q，2H，J = 7.5 Hz)，1.36 (t，3H，J = 7.5 Hz). 範例83 20 2-乙基-3-(4-( 1-(6-曱基p比口定-3-基）-4-(4-曱基 2- 口塞〇坐基MH-咪唑-2-某）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶 245 200813048

將>12_(4-(1_(6_甲基吡啶_3·基）-4-(4-甲基2-噻唑基)-1Η·咪唑-2-基）苯基)吡啶_2,3-二胺（65 mg 5 0.14 mmol) 和丙酸(0.5 mL)在一螺旋蓋的玻璃小瓶中結合並在155 °C 5 加熱3h。濃縮該混合物並藉由SGC (2% MeOH-DCM，0.5% ΝΗ4ΟΗ)純化該殘餘物以產生該標題物質。iH NMR (CDC13) δ 8.58 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.28 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)，8·03 (dd，1H，J = 1.2, 8 Hz)，7.82 (br，1H)，7.68 (m，2H)， 7.53 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)，7.38 (m，2H)，7.26 (d，1H，J = 8 10 Hz)，7.23 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，6·87 (m，1H)，2.80 (q，2H，J =7.5 Hz)，2.64 (s，3H)，2.50 (s，3H)，1.34 (t，3H，J = 7.5 Hz)· HPLCMS 6.75 min，m/e 478 (MH+).

製備83A 5-(2-(4-蛾茉基）-4-(4-甲某2-噻唑某）-1 H·咪唑-1-某）-2-甲 15 基°比咬

將4-碘-Ν’·(6-甲基吡啶-3-基）苯甲脒（2·56 g，7.6 mmol)、2-溴-1-(4-甲基 2-噻唑基）乙酮（2.5 g，7.4 mmol)、 NaHC03 (2·48 g，29.6 mmol)和異丙醇（20 mL)在一密封管 20 中100 °C加熱2h，過濾，濃縮，並藉由SGC (30%_70% EtOAc 246 200813048 於己烷中）純化該殘餘物以產生該標題物質（820 mg， 24%) ’ 一棕色固狀物。1η NMR (CDC13) δ 8.45 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7.73 (s，1H)，7.64 (m，2H)，7.40 (dd，1H，J = 8, 2·5 Hz)，7.21 (d，1H，J = 8 Hz)，7.14 (m，2H)，6.84 (q，1H，J = 1 5 Hz)，2.62 (s，3H)，2.47 (d，3H，J = 1 Hz). MS (AP+) m/e 459 (MH+).

製備83B N-(4-L1_-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(4-甲基2-噻唑某）-1H-咪唑 -2-基）表基)·3-硝基吼咬-2-胺

10 將5-(2-(4-碘苯基）-4-(4-甲基2-噻唑基）-1Η-咪唑-1-基)-2-甲基°比。定（500 mg，1.29 mmol)、2-胺基-3-硝基〇比咬 (167 mg，1.29 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二|巴(〇) (10 mg， 0.011111111〇1)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨（16 11^， 15 0.027 mmol)、Cs2C03 (497 mg，1.5 mmol)和 p-二氧陸圜（2 mL)結合並藉由微波在145 °C加熱lh。過濾、揮發該混合物，並藉由SGC (3% MeOH於DCM中，NH4OH)純化該殘餘物以產生409 mg之紅色固狀物（95%)。巾NMR (CDC13) δ 10.23 (br，1Η)，8.53 (dd，1Η，J = 1·5, 8 Ηζ)，8.51 (d，1Η，J = 20 2.5 Hz)，8.49 (dd，1H，J = 1.5, 4.5 Hz)，7.73 (s，1H)，7.68 (m， 2H)，7.46-7.42 (m，3H)，7.21 (d，1H，J = 8 Hz)，6.87 (dd，1H， J = 4.5, 8 Hz)，6.84 (q，1H，J = 1 Hz)，2.62 (s，3H)，2.48 (s， 247 200813048 3H). HPLCMS 9.15 min，m/e 470 (MH+)·

製備83C N2-(4-( 1 -(6-甲基吡啶-3-基）-4-(4-甲基2-噻唑基Μ H-咪唑 2-基）笨基）p比口定-2,3-二胺

將N-(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4-甲基2-噻唑基)-1Η-口米峻_2_基）苯基)-3-石肖基°比唆-2-胺（358 mg，0.76 mmol)和 10% Pd/C (150 mg)於MeOH (30 mL)中之一混合物在室溫 45p.s.i.氫氣壓下混搖1.5h，過濾，並濃縮。產量301mg， 10 90%。4 NMR (CDC13) δ 8.50 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7.82 (dd， 1H，J = 1.7, 5 Hz)，7.70 (s，1H)，7.40 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)， 7.32 (m，2H)，7.24 (m，2H)，7.17 (d，1H，J = 8 Hz)，7.02 (dd， 1H，J = 1.7, 7.7 Hz)，6.82 (q，1H，J = 1 Hz)，6.78 (dd，1H，J = 5, 7.7 Hz)，6.33 (br，1H)，3.39 (br，2H)，2.62 (s，3H)，2.47 (d， 15 1H，J = 1 Hz)· HPLCMS 4.15 min，m/e 440 (MH+)· 範例84 2-(二氟甲基）-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-噻唑基MH-咪唑-2_基）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶 248 200813048

將N2-(4-(1-(6-甲基外匕17定-3_基)-4-(2-σ塞σ坐基)-1Η_口米唾 -2-基）苯基)吼啶-2,3-二胺（42 mg)和二氟醋酸（0.5 mL)結合並在90 °C加熱1.5h。將該混合物溶於DCM中並以 5 NaHC03水溶液萃取該溶液。乾燥、濃縮該萃取物，並藉由 SGC (0·5%-2·5% MeOH 於 DCM 中，0.5% NH4OH)純化該殘餘物。產量30 mg之無色固狀物。1H NMR (CDC13) δ 8.58 (d，1Η，J = 2·5 Ηζ)，8·47 (dd，1Η，J = 1.2, 5 Ηζ)，8.18 (dd，1Η， J = 1.5, 8 Hz)，7.81 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.78 (s，1H)，7.68 (m， 10 2H)，7.52 (dd，1H，J = 2.7, 8 Hz)，7.31 (d，1H，J = 3.3 Hz)，

7.25 (d，1H，J = 8 Hz)，6_78 (t，1H，J = 52 Hz)，2.63 (s，3H)· HPLCMS 7.4 min，m/e 486 (MH+)· IC5〇 = 0.730 nM 範例85 2-乙基-3-(4-(1 -(6-甲基吡啶-3-基）-4-(2-噻唑某Μ H-咪唑 15 -2-基）苯基)_3H-咪唑並『4,5-bl吡啶

將4-(2·乙基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶_3_基)-N’_(6-曱基 °比唆-3-基）苯甲脒（140 mg，0.39 mmol)、2-溪乙醯嘆峻（121 mg，0.59 mmol)、NaHC〇3 (131 mg，1.56 mmol)、和 2-丙 249 200813048 肌甲結合並在9〇〇c加熱2h。並將該殘餘物溶於醋酸(2 mL)中。知熱15 min並濃縮。將該殘餘物溶醇（2 mL)於一螺旋蓋玻璃小瓶中結過濾與揮發該混合物，並將該殘餘所產生的溶液在90 °C加熱15 min 於DCM中並以1〇%檸檬酸水溶液和水沖洗兩次，乾燥， 5 濃縮，並藉由 SGC (l%-2%MeOH 於 DCM 中，0·5%ΝΗ4〇Η) 純化該殘餘物。產量27 mg之棕色固狀物。ih nmr (CDC13) δ 8.60 (d? 1H? J = 2.5 Hz)? 8.30 (dd? 1H? J = 1.5? 5

Hz)，7.83 (d，1H，J = 3 Hz)，7.80 (br，1H)，7.69 (m，2H)，7.54 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)，7·39 (m，2H)，7.32 (d，1H，J = 3 Hz)， 10 7.27 (d，1H，J = 8 Hz)，7.24 (m，1H)，8.06 (d，1H，J = 7-8 Hz)， 2.82 (q，2H，J = 7.5 Hz)，1.35 (t，3H，J = 7.5 Hz)· HPLCMS 6.41 min，m/e 464 (MH+). 範例86 2-異丙基_3_(4-(1-(6_甲基°比喷-3-暮塞嗤基）_1H-口米 15 0坐_2_基）笨基)-3H-味唾並『4,5-b卜比哈

將異丁酸酐(26 uL，0.16 mmol)加入含有 N2-(4-(l-(6-甲基吼啶-3-基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基）苯基）吼啶-2,3-二胺（44 mg，0.104 mmol)之異丁酸(〇.7 mL)混合物。將該 20 混合物在90 °C加熱1.5h，溶於DCM中，並以NaHC〇3水溶液萃取該溶液，乾燥並濃縮。藉由SGC (0.5%_2% 250 200813048

MeOH_DCM，0.5% ΝΗβΗ)純化該殘餘物。產量28 mg，無色固狀物。4 NMR (CDC13) δ 8.59 (d，1H，j = 2 5 Hz)， 8·27 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)，8.03 (dd5 iH，j = ^ 7 Hz)，7 82 (d，1H，J = 3 Hz)，7.78 (s，1H)，7.69 (m，2h)，7 53 (dd，1H，J 5 = 3，8 Hz)，7.36 (m，2H)，7·31 (d，1H，J = 3 ηζ)，7·26 (d，1H， J = 8 Hz)，7.21 (dd，1H，卜 5, 8 Hz)，3·〇8 (septet，1H，j = 6.6 Hz)，2.64 (s，3H)，1.31 (d，6H，J = 6 6 Hz) HpLCMS 6.94 min, m/e 478 (MH+). 範例87 10 2-(三氟甲基)·3-(4·(1_(6_甲基口比咬-3-某卜4-(9_。寒ti坐基)·1 Η· 味唑-2-基）策某)-3Η-咪崦# [4T5_bl吡f

將N2_(4_(1-(6_甲基吡啶_3_基)_4_(2_噻唑基)_m咪唑 -2-基）苯基）吡啶-2,3-二胺（4.06 g，9.54 mmol)於 40 mL TFA 15中之一溶液密封於一螺旋蓋玻璃壓力容器中（警告），於油浴中90-95 °C加熱3h，冷卻，並濃縮。使用3 x 100 mLDC]V[ 和過多的IN NaOH萃取該殘餘物並將該有機層乾燥，濃縮’然後藉由 SGC (1%和 ι·5〇/0 MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH)純化该產物以產生3.6 g之灰白色固狀物。自乙鍵 20再結晶以產生3.4 g之無色固狀物。NMR (CDC13) δ 8.59 (d，1Η，卜 2.5 Ηζ)，8.51 (dd，1Η，J = 1.5, 5Hz)，8.24 (dd，1Η， 251 200813048

J = 1.5, 8 Hz)，7.82 (d，1H，J = 3·3 Hz)，7.79 (s，1H)，7.69 (m， 2H)，7.50 (dd，1H，J = 3, 8 Hz)，7.42 (m，2H)，7.41 (dd，1H，J =4.6, 8 Hz)，7.32 (d，1H，J = 3 Hz)，7.26 (d，1H，J = 8·3 Hz)， 2.64 (s，3H)· HPLCMS 8.16 min，m/e 504 (MH+). IC5〇 = 5 <1000 nM 範例88 3-(4-(3-(p 比咬-2-基）-5-(p 比p定-3-基)-11~1-1,2,4-三〇坐-1-棊）苹基)_1 Η-哚峻並丨 4.5-bl^^-2(3H)-酮

1〇將 N2-(4-(3_(吡啶-2-基)-5_(吡啶-3_基)-1H-1,2,4_三唑 -1-基）苯基)。比咬_2,3_二胺（143 mg，0_35 mmol)、丙酸(2 uL)、和原碳酸四甲酯（〇_5 mL)之混合物在110 0C加熱4h 並濃縮。將該殘餘物在矽膠上層析以產生兩部份。較不具極性的部份包含質量447之兩種異構物的混合物。較具極 15 性的部份包含該標題物質，一無色固狀物（16 mg)。1H NMR (CDCI3) δ 10.29 (s，1H)，8·94 (m，1H)，8.82 (m，1H)， 8.67 (dd, 1H, J = 2, 5Hz), 8.27 (dt, 1H, J = 8.5 Hz), 8.06 (dd, 1H, J = 1, 5 Hz), 8.02 (m, 2H), 7.98 (ddd, 1H, J = 2, 2, 8Hz), 7.84 (dt, 1H, J = 2, 8 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.4-7.3 2〇 (m, 4H), 7.06 (dd, 1H, J = 5, 7.7 Hz); HPLCMS 5.66 min, m/e 433 (MH+). 製備88a 252 200813048 (吡啶-2-某）亞甲甚Μ

將 4’笨基肼（1·〇4 g，4.44 mmol)、2-°比啶甲醛（476 mg ’ 4·44 mmol)和1 mL醋酸於乙醇（2〇 mL)中之一溶液在迴流加熱5h並濃縮。以乙醚研細該殘餘物以產生780 mg (54/〇)之綠色固狀物。屯 NMR (dms〇〇 δ 1〇·79 (s，m)， 8.47 (ddd，1Η，J = 1，2, 5 Ηζ)，7.89 (d，1Η，J = 7·9 Ηζ)，7.84 (s，ιΗ)，7.76 (td，1H，J 一 1.5, 7·8 Hz), 7.50 (m，2H)，7.25 (ddd，1H，J = 1，5, 7 Hz)，6.92 (m，2H)· HPLCMS 6.82 min， 10 m/e 324 (MH+). 製備88b 2-(1-(4-破笨基）-5-卜比咬-3-某）-1H-1.2_4-三唑-3-某V比嘧

在0 °C將三溴化吼唆鑌鹽(745 mg，2·33 mmol)加入含 15 1-(4-蛾苯基)-2-((吡啶_2-基)亞甲基)肼（752 mg，2.33 mmol) 於THF (10 mL)中之一溶液，並在〇 π將該混合物攪拌丨5h 且在室溫授拌2h並濃縮。將該棕色固狀殘餘物（ι·47 g)溶於 2-丙醇（15mL)中，以（吡啶_3_基）甲胺（5〇〇mg，《7mm〇l) 和二乙基胺（1·17 g，11·6 mmol)處理，在室溫授拌i〇h， 253 200813048 然後在65 QC攪拌lh，並濃縮。將該殘餘物（1.7 g)溶於乙腈（10 mL，2.33 mmol)中。加入碳酸銀(645 mg，2.33 mmol) 並將該混合物在室溫攪拌18h然後過濾。以EtOAc沖洗該濾出的固狀物，結合該等有機層並以水沖洗，然後乾燥以 5 產生l.lg之深色固狀物。SGC (50%-100%線性梯度的 EtOAc-己烷)後產生100 mg (10%)之該標題物質。1H NMR (CDC13) δ 8.78 (m，2Η)，8.67 (dd，1Η，J = 1.7, 4·6 Ηζ)，8·24 (d，1H，J = 7.9 Hz)，7.96 (ddd，1H，J = 2, 2, 8 Hz)，7.84 (td， 1H，J = 1.9, 7·8 Hz)，7.79 (m，2H)，7.39-7.35 (m，2H)，7.19 10 (m，2H). HPLCMS 7.89 min? m/e 426 (MH+).

製備88C 3·石肖基- Ν-(4·(3·(〇比〇定-2-基）-5-(。比p定-3·基）-1 H-1,2T4_ 二神 -1 -基）笨基p定-2-胺

15 將2-(1_(4-^^本基)-5-(0比咬-3-基)-111_1，2,4_三唾_3-基) 口比咬（217 mg，0.51 mmol)、2_胺基-3-石肖基σ比咬（78 mg， 0.56 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二|巴（0) (5 mg，0.0051 mmol)、4,5-二（二苯基膦）-9,9·二甲基咕吨（7.4 mg，0.013 mmol)、Cs2C03 (250 mg，0.77 mmol)和 p-二氧陸圜（3 mL) 20 結合並藉由微波在150 °C加熱2h。過濾、揮發該混合物，並藉由SGC (25%至100%梯度之含EtOAc的己烷)純化該殘餘物以產生一淡紅色的固狀物（140 mg)。4 NMR (CDC1J δ 254 200813048 10.33 (s，1H)，8.87 (m，1H)，8.79 (m，1H)，8.65 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8.56 (dd，1H，J = 1.7, 8 Hz)，8.53 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8.26 (dt，1H，J = 8 Hz)，7.99 (ddd，1H，J = 2, 2, 8 Hz)， 7.87 (m，2H)，7.83 (dt，1H，J = 1.7, 8 Hz)，7.45 (m，2H)， • 5 7.37-7.31 (m，2H)，6.93 (dd，1H，J = 4.7, 8.3 Hz). MS (AP+) m/e 437 (MH+).

製備88D 1^2-(4_(3-卜比咬-2-基）-5-(17比咬-3-基）-11~~|_1,2,4_三|^-1-基）笨 r 、基）口比咬-2,3_二胺

ίο 將3-硝基-Ν-(4-(3·卜比啶_2_基)-5十比啶-3-基)-1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基)吡啶-2-胺（120 mg，0.275 mmol)和10%鈀碳催化劑（50 mg)於MeOH (10 mL)中之一混合物在45 p.s.i·氫氣壓下混搖3h，過濾，並濃縮以產生一紅色固狀 15 物（143 mg)。MS (AP+) m/e 407 (MH+). 範例89 2-曱氣基-1-(4-(1-(6_曱基°比〇定-3-基)-4-(〇比咬-2_棊）_1|^-畔^ 唑-2-某）茉某MH-咪唑並『4,5-cl吡啶

255 200813048 將Ν4·(4·(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶_2-基)]Η_Π米峻 -2-基）苯基)σ比咬-3,4-二胺（75 mg，0.18 mmol)、原碳酸四甲酯（0.5 mL)和丙酸（1 uL)在迴流溫度加熱lh。加入酷酸 (0.5 mL)並將該混合物在室溫授拌18h，濃縮，並藉由SGC 5 (2%-6% MeOH於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生該標題物質。產量2 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.87 (s， 1H)，8.58 (m，1H)，8.52 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8.34 (m，1H)， 8.12 (dt, 1H，J = 8 Hz)，7.87 (s，1H)，7.77 (dt，1H，J = 2, 8 Hz)，7.64 (m，2H)，7.57 (dd，1H，J = 2.5, 8·3 Hz)，7.41 (m， 10 2H)，7.28 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.19 (dd，1H，J = 5, 8Hz)，7.11 (dd，1H，J = 1，5 Hz)，4.21 (s，3H)，2.64 (s，3H)· HPLCMS 1.5 min，m/e 460 (MH+).

製備89A Ν_(4·( 1 _(6_ 甲基0比口定-3-基)-4-( 口比口定-2·基)-1H-口米0坐-2-基)笨 15 基)-3-瑞基17比咬-4_胺

將2-(2-(4_碘苯基)-1-(6-甲基吼啶-3-基)-1Η-咪唑·4-基) 口比咬（100 mg，0.23 mmol)、4-胺基-3-石肖基咐^定（35 mg， 0·25 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀(0) (2 mg)、4,5-二(di 20 苯基膦)-9,9-二甲基咭吨（3 mg)、Cs2C03 (105 mg，0·32 mmol)和ρ-二氧陸圜（0·5 mL)藉由微波在155 °C力口熱 2h，與一等量以相同規格製備的第二反應混合物結合，過 256 200813048

濾、’濃缩，並藉由SGc (0-3%梯度之含MeOH的DCM)純化该殘餘物以產生該標題物質（138 mg，66%)。HPLCMS 4.02 min，m/e 450 (MH+).

製備89B 5 N4_f4-( 1 -(6-甲某吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-某1 H_咪唑-2-基）笨某V比唆-3,4-二胺

將Ν-(4·(1-(6-甲基咄啶-3-基)-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑 -2_基）苯基)-3_硝基吡啶_4-胺（120mg，0.26mmol)、10% 鈀 1〇碳催化劑（80 mg)於MeOH (20 mL)中之一混合物在45 p.s.i.氫氣壓下混搖lh，過濾，並濃縮以產生101 mg之該標題物質。HPLCMS 1.52 和 2.03 min，m/e 210 and 420 (MH+)。範例90 15 2-甲氧基-3-(4-( 1 -(6-甲基p比咬-3-基）-4-(4-甲基2-p塞嗤某〉-1H·咄唑-2-基）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶

將N2-(4_(l-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(4-甲基2-噻唑 257 200813048 基）-1Η-咪唑-2-基）苯基）口比啶 _2,3_ 二胺（150 mg，0·34 mmol)、原碳酸四甲酯（0.5 mL)和丙酸（1 uL)在迴流溫度加熱lh，揮發，並藉由SGC (1-2% MeOH於DCM中，0.5 % ΝΗ4ΟΗ)純化該殘餘物以產生一無色固狀物（以乙醚研細和 5 乾燥後為 110 mg)。4 NMR (CDC13) δ 8.55 (d，1H，J = 2 Hz), 8.16 (dd，1H， J = 1，5 Hz)，7.81 (dd，1H，J = 1.5, 7.7 Hz)， 7.76 (s，1H)，7.60 (s，4H)，7.49 (dd，1H，J = 3, 8.3 Hz)，7.23 (d，1H，J = 8 Hz)，7.17 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，6.85 (d，1H，J =

1 Hz)，4.20 (s，3H)，2.63 (s，1H)，2.49 (d，3H，J = 1 Hz)· 10 HPLCMS 7.37 min，m/e 480 (MH+). IC5〇 = 0.287 nM 258 200813048 範例91 3-(4-(1-(6•甲基吡啶-3-基）-4_(吡啶-2-某）-1H-咪崦-2-其）i 某）-2_丙氣基-3H-咪吔祇『4,5-bl吡啶

5 將N2-(4-(l-(6_f基吡啶·3_基)-4·(吡啶_2·基)_1H-咪唑 -2-基）苯基）叶匕咬-2,3-二胺（75 mg，0.18 πιιιιυΐ)、原碳酸四曱酯（0.5 mL)和丙酸（1 uL)置入一加蓋玻璃小瓶中在12〇 °c 加熱lh，濃縮，並藉由SGC (1%和2% MeOH於DCM中， 0.5 % NH4〇H)純化以產生如一粉紅固狀物之該標題物質。 10 產量 54 mg，62%。4 NMR (CDC13) δ 8.58 (d，1H，J = 3 Hz)， 8·58 (m，1H)，8·16 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8·12 (dt，1H，J = 1， 8 Hz)，7.85 (s，1H)，7.79 (dd，1H，J = 1，8 Hz)，7.76 (dt，1H，J =1，8 Hz)，7.63 (s，4H)，7.50 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.22 (d，1H，J = 8.3 Hz)，7.18 (ddd，1H，J = 1，5, 8 Hz)，7.15 (dd， 15 1H，J = 5, 8 Hz)，4.53 (t，2H，J = 6.6 Hz)，1.83 (dq，2H，J =

6.6, 7 Hz)，0.99 (t，3H，J = 7 Hz). HPLCMS 5.88 min，m/e 488 (MH+). IC5〇 = 0.741 nM 範例92 giLf氣某甲某）-3-(4-(1-(6-甲某吡啶-3-某）-4-(2•噻唑 20 基)二 1 H_咪4 -2-其）苯某）-3H_咪唑並丨4.5_bl吡啶 259 200813048

將N2-(4-(l-(6-甲基吡啶-3_基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑 -2-基）苯基)α比咬_2,3_二胺（62 mg，0.146 mmol)、甲氧基醋酸（0.7 mL)和甲氧基乙醯氯（20 uL，0.218 mmol)之混合 5 物在90 QC加熱3.5h然後冷卻。加入甲基磺酸（0.5 mL)並將該混合物在90 °C加熱lh，冷卻，以飽和的NaHC03水溶液處理，並以DCM萃取以產生粗製，藉由SGC (0.5%至 2%含MeOH之DCM，NH4OH)純化該產物以產生37 mg之黃色固狀物。RP-HPLC純化(鹼性系統)後產生該標題物質 10 (13 mg)。4 NMR (CDC13) δ 8.58 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.38 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)，8.10 (dd，1H，J = 1，8 Hz)，7.82 (d， 1H，J = 3.3 Hz)，7.78 (s，1H)，7.67 (m，2H)，7.56-7.51 (m， 3H)，7.32 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.29 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，7.26 (d，1H，J = 8·5 Hz)，4·54 (s，2H)，3·40 (s，3H)，2.63 (s，3H)· 15 HPLCMS 6.4 min，m/e 480 (MH+)· 範例93 2-甲氣某-3-(4-(1_(6-甲基吡啶-3-基）-4-(2-噻吩基ΜΗ-咪唑-2-基）茉基)_3Η-咪唑並丨4,5-bl吡啶

260 200813048 將N2-(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(2-噻吩基)-1Η-咪唆 -2-基）苯基)π比咬-2,3-二胺（128 mg，0.3 mmol)、原碳酸四甲酉旨（0.7 mL)和丙酸一起在迴流溫度加熱lh並濃縮。藉由 SGC (1% MeOH於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物 • 5 以產生該標題物質（95 mg)。bNMRfDCh) δ 8.56 (d，1H， J = 2·5 Hz)，8.16 (dd，1H，J = 1，5 Hz)，7.81 (dd，1H，J = i 7, 8 Hz)，7.62-7.57 (m，4H)，7·48 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)，7.38 (dd，1H，J = 1，3.5 Hz)，7.34 (s，1H)，7.24垂7·21 (m，2H)，7.16 f (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，7.06 (dd，1H，J = 3.3, 5 Hz)，4.20 (s， 10 3H)，2.62 (s，3H)· HPLCMS 8.02 min? m/e 465 (MH+).

IC5〇 = <0.424 nM

製備93A 5-(2-(4-碘笨某)-4-(2-嘧吩基)-1 H_咪唑-1-基)-2-甲基吡咜

15 將4_碘-N，-(6-甲基吡啶-3-基）苯曱脒（2.50 g，7.4 mmol)、NaHC03 (2.48 g，29.6 mmol)、2-氯乙酿口塞口坐(1.66 g，10·4 mmol)於2-丙醇（15 mL)中之一混合物在迴流加熱整夜’冷卻，過濾，並將該濾液揮發。將醋酸(2〇 mL)加入該殘餘物並將所產生的溶液在70 °C加熱20 min然後濃 20縮。萃取該殘餘物(DCM和NaHC03水溶液）並將該等有機層乾燥與濃縮。SGC (以30%EtOAc-己烷和50%EtOAc·己 261 200813048 烷、0·5%ΝΗ4ΟΗ洗提)後產生一棕色固狀物（l.〇5g)。4 NMR (CDC13) δ 8.46 (d，1H，J = 2.5 Hz)，7.61 (m，2H)，7.40 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.36 (dd，1H，J = 1·3, 3.7 Hz)，7.32 (s，1H)，7.23 (dd，1H，J = 1.2, 5.0 Hz)，7.20 (d，1H，J = 8.3 5 Hz)，7.14 (m，2H)，7.05 (dd，1H，J = 3.3, 5.0 Hz)，2.62 (s， 3H). HPLCMS (method 2) 10.9 min, m/e 444 (MH+).

製備93B Ν-(4·( 1 -(6-甲某吡啶-3_臬)_4-(2_噻吩基)_1 H-咪唑-2_基）笨基）-3·石肖基口比口定-2-月安

將5-(2-(4-碘苯基)-4-(2-噻吩基)·1Η-咪唑-1-基)-2-甲基口比口定（500 mg，1.12 mmol)、2-胺基-3-石肖基°比唆（172 mg， 1.24 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀(〇) (10 mg，0.011 mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基咕吨（16mg，〇·〇28 15 mmol)、Cs2C03 (511 mg，1.56 mmol)和 p-二氧陸圜（2 mL) 藉由微波在145 °C加熱lh。過濾、濃縮該混合物，並藉由 SGC (l%MeOH於DCM中，〇_5 %NH4OH)純化該殘餘物以產生370 mg之紅色固狀物。HPLCMS (方法2) 9.59 min， m/e 455 (MH+)。

20 製備93C Ν2-(4-Π_(6-甲某吡啶-3-某）-4-(2-噻吩基）·1Η-咪唑-2^^ 262 200813048 篡V比啶-2,3-二胺

將 N-(4-(l-(6-f 基0比°定-3-基）-4-(2-σ塞吩基）-1Η-口米唾 -2-基）苯基)-3-硝基°比咬-2-胺（310 mg ’ 0.68 mmol)和 1〇〇/0 5 |巴碳催化劑（150 mg)於30 mL MeOH中之一混合物在45 p.s.i.氫氣壓下混搖1.5h，過濾，並濃縮以產生一固狀物 (240 mg) 0 HPLCMS 4.44 min，m/e 425 (MH+) 〇範例94 9- Λ 1 篡-3-(4-( 1 -(6-甲基吡啶-3-基）-4·(吡啶-2-基）-1 Η-哞 10 唑-2-基）笨某)-3Η-咪唑並丨4,5-bl吡啶

將 N2-(4-(l-(6-甲基0比°定-3-基)-4-(σ比σ定-2-基)-1Η·口米α坐 -2-基）苯基)吡啶-2,3-二胺（75 mg，0.18 mmol)、原碳酸四乙酯（0.5 mL)和丙酸（1 uL)在迴流溫度加熱lh，濃縮，並藉 15 由 SGC (2%至 6% MeOH 於 DCM 中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生如一灰白色固狀物之該標題物質。產量35 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.59-8.57 (m，2H)，8.17 (br，1H)， 8.15 (dd，1H，J = 1.2, 5·0 Hz)，8.10-7.90 (br，1H)，7.82 (br， 1H)，7.80 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.63 (m，4H)，7.52 (dd， 263 200813048

1H，J = 2.5, 8·3 Hz)，7.23 (br，1H and d，1H，J = 8 Hz)，7.16 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，4.64 (q，2H，J = 7 Hz)，2.63 (s，3H)， 1.45 (t，3H，J = 7 Hz)· HPLCMS 5.55 min，m/e 474 (MH+). IC50 二 1.02 nM 範例95 3-(4-(1-(6-曱基p比口定-3 _基)-4-( 〇比口定-2-基)-1 H-口米口坐-2-基）笨基V1H-咪唑並『4.5-bl吡啶-2(3H)-酮

室溫下將N2-(4-( 1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-10 基)·1Η-口米吐-2-基）苯基)吼口定-2,3-二胺（75 11^，0.18 111111〇1) 和1，1’-羰基二咪唑（32 mg，0.2 mmol)在THF中結合，持續18h，濃縮，然後藉由SGC(l-4%梯度之MeOH於DCM 中，0.5 % NH4OH)純化以產生25 mg (31%)之淡粉紅色固狀物。1H NMR (CDC13，部份的）δ 2.62 (s，3H)。HPLCMS 4.52 15 min, m/e 446 (MH+). IC5〇 = 3.91 nM 範例96 2-甲氣基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(噻唑_4-基）-1H-咪唑-2-基）茉基)-3H-咪唑並丨4.5-bl吡啶 264 200813048

將N2-(4-(l-(6-甲基吡啶-3_基)_4-(噻唑-4-基)_1H-咪唑 • -2-基）苯基)°比唆-2,3-二胺（98 mg，0.23 mmol)、原碳酸四甲酯（0.5 mL)、和丙酸(2 uL)結合，置入一密封玻璃小瓶並 5 在110QC攪拌40min，濃縮的，然後藉由SGC(2%MeOH 於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生71 mg之 f 固狀物。RP-HPLC純化(鹼性系統)後產生如一無色固狀物

之該標題物質，產量 28 mg。4 NMR (CDC13) δ 8.84 (d， 1H，J = 2 Hz)，8·56 (d，1H, J = 2 Hz)，8.16 (dd，1H，J = 1.7, 5 10 Hz)，7.9 (br，1H)，7.81 (dd，1H, J = 1.7, 8 Hz)，7.68 (s，1H)， 7.63 (m, 4H)，7.50 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz), 7.23 (d，1H，J = 8 Hz)，7.17 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，4.21 (s，3H)，2.63 (s，3H)· HPLCMS，6.63 min，m/e 466 (MH+). IC5〇 = 0.695 nM

製備96A 15 噻唑-4-碳醯氣

將噻唑_4-羧酸（30.0 g，232 mmol)和亞硫醯氯（200 mL)之一混合物在迴流加熱2h。揮發所產生的溶液並乾燥該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量34.0 g，99%。iHNMR 20 (CDC13) δ 8·91 (d，1H，J = 2 Hz)，8.49 (d，1H，J = 2 Hz)· 265 200813048

製備96B N-曱氧基-N-甲某噻唑-4-甲醯胺

在〇-15°C逐部份將噻唑-4-碳醯氯(43.6 g，297 mmol) 5加入三乙基胺（90 g，890 mmol)和Ν，Ο-二甲基羥基胺氫氣酸鹽（43.4 g，445 mmol)於 DCM (600 mL)中之一溶液中。 20 min之後將該混合物快速地加溫至室溫。在]授掉3〇之後，加入2NNaOH (150 mL)，並將該有機層分離且以15〇 mL 2N NaOH萃取。以250 mL DCM萃取該水層。將該有 10機層分離、乾燥、與濃縮以產生一棕色油狀物，其被溶於 EtOAc中並以INNaOH水溶液（2x 100mL)沖洗該所產生的溶液兩次。乾燥並濃縮該有機層以產生一油狀物（37 4 g，73%)。4 NMR (CDC13) δ 8.78 (d，1H，J = 2.1 Ηζ)，8·05 (d 1H，J = 2.1 Hz)，3.73 (s，3H)，3.40 (s，3H).

15 製備96C 1 -(口塞0坐-4-基）乙嗣

在0 °C將碘化甲基鎂（109 mL之3M於乙鱗中，325 266 200813048 mmol)逐滴加入一 N-甲氧基-N-甲基嗟唑_4_甲醯胺（37.4 g，217 mmol)於乙醚（500 mL)中之攪拌溶液。將該混合物加溫40 min至室溫並倒到大約200 g之ice和2N HC1 (250 mL)上。攪拌10 min之後，使用2N NaOH (約200 mL)鹼化 5 該混合物至pH >10。分離該些層並以乙醚(3 X 200 mL)萃取該水層。乾燥該結合的有機(MgS04)並濃縮以產生一灰白色固狀物（21.0 g，77%)。4 NMR (CDC13) δ 8.81 (d，1H，J = 2.1 Ηζ)，8·19 (d，1H，J = 2.1 Hz)，2.68 (s，3H)·

製備96D 10 2-溴-1-(噻唑-4-基）乙酮氤溴醢鹽

在室溫將三溴吡啶鑌鹽（42.1 g，119 mmol之90%)加入 1-(噻唑-4_基）乙酮（15.1 g，119mmol)、33%HBr 於醋酸中 (320 mL，178 mmol)和醋酸(60 mL)之一攪拌溶液中。將該 15 混合物在溫水浴中加溫至大約40 °C，並在室溫攪拌整夜。過濾該懸浮液並以數份醋酸沖洗該無色固狀物，然後在10 0 °C真空中乾燥。產量26 g，76%。NMR (CD3OD)顯示一酮類和所對應三氘半縮酮形式為2:1之混合物。針對酮類形：δ 9.13 (d，1H，J = 2 Hz)，8.59 (d，1H，J = 2 Hz)，4.71 (s， 20 2H)·針對該半縮酮類形：δ 9.98 (d，1H，J = 2 Hz)，8·17 (d， 1H，J = 2 Hz)，3.82 (A of AB，1H，J = 11 Hz)，3.75 (B of AB， 1H，J = 11 Hz)·大約存在 10%之一第三實物·· δ 9.83 (d, 1H， 267 200813048 J = 2 Hz), 8.12 (d, 1H5 J = 2 Hz)? 3.88 (s5 2H). Anal. Calcd for C5H5Br2N〇S: C，20.93; H，1.76; N，4.88.發現：C， 21.39; H5 1.79; N? 4.90.

製備96E 基）_4_卜窠吨-4_基)_川-咪唑_1-篡V2_甲篡吡嘧

根據一般步驟2，使用7.7 mL之1M LiHMDS於THF (10 mL)中與DCM當成萃取溶劑且如其中所指定使用 SGC，來將基吡啶_3_基）苯甲脒（117 g，3 5 10 mm〇l)和2-溴-1-(嗟哇_4_基）乙酮氫溴酸鹽（ι·〇〇 g，3.5 mmol)進行縮合。產量605 mg，26%，一淡棕色泡狀物。 NMR指出大約9〇%之純度，可藉由進一步之色層分析法、或自熱乙腈再結晶來增加純度。NMR (CDC13) δ 8.82 (d， 1H，J = 2·1 Hz)，8.45 (d，1H，J = 2.5 Hz)，7.84 (br，1H)，7·65 15 (s，1H)，7.64 (m，2H)，7.42 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.21 (d， 1H，J = 8.3 Hz)，7.16 (m，2H)，2.62 (s，3H)· HPLCMS 8.54 min? m/e 445 (MH+). 268 200813048

製備96F N-(4-(1-(6-甲基0比口定-3-基)-4-(嗟 4-4-某)-1 Η-口丰 4-2-基）茉基）-3_石亩基口比口定-2-胺

5 將5_(2_(4_峨苯基)-4_(嗟ϋ坐-4-基)-1Η-口米唾-1 -基)·2-甲基°比唆（487 mg，1.09 mmol)、2-胺基-3-石肖基π比π定（167 mg ’ 1.20 mmol)、三（二亞节基丙嗣）二！巴(〇) (40 mg，0.044 mmol)、4,5-二（二苯基膦）-9,9-二甲基咭吨（63 mg，0.11 mmol)、Cs2C03 (497 mg’1.53 mmol)和 p-二氧陸圜（3 mL) 10 藉由微波在165 °C加熱70 min。過濾、濃縮該混合物，並藉由SGC (2% MeOH於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物。產量290 mg，紅色固狀物，58%。咕NMR (CDC13) δ 10.23 (s，1H)，8.83 (d，1H，J = 2 Ηζ)，8·52 (dd，1H，J = 1.7, 8Hz)，8.51 (d，1H，J = 2 Hz)，8.50 (dd，1H，J = 1.7, 4·5 Hz)， 15 7·9〇 (br，1H)，7.69 (m，2H)，7.66 (s，1H)，7.48-7.44 (m，3H)， 7.21 (d，1H，J = 8 Hz), 6.87 (dd，1H，J = 4.5, 8 Hz)，2.62 (s， 3H). HPLCMS 7.92 min? m/e 456 (MH+).

製備96G 1 -(6-甲某吡啶-3-基）-44噻唑-4-基）_1 H_咪唑-2-某） 20 蓋基）°比咬-2.3-二胺 269 200813048

NU 將Ν·(4-(1·(6-甲基吡啶-3-基)-4-(噻唑-4-基）-1Η-咪唑 -2-基）苯基)-3-硝基吡啶-2-胺（1.5 g，3.3 mmol)和10%鈀碳催化劑（1·〇 g)於 MeOH(25 mL)和 DCM (5 mL)中之一 5 混合物在45 p.s.i.氫氣壓下混搖3h，過濾，並濃縮。產量 1.35 g，96%。4 NMR (具 aq. NaHC03 之 CDC13 在頂部）δ 8.81 (d，1Η，J = 2 Ηζ)，8·49 (d，1Η，J = 3 Ηζ)，7.83 (m，1Η)， 7.79 (br，1H)，7.62 (s，1H)，7.42 (dd，1H，J = 2.5, 8 Hz)，7.29 (m，2H)，7.23 (m，2H)，7.16 (d，1H，J = 8 Hz)，7.01 (dd，1H，J 10 = 1.5, 8 Hz)，6.77 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，6.70 (br，2-3 H)， 2.59 (s? 3H). HPLCMS 3.71 min? m/e 426 (MH+). 270 200813048 範例97 2_異丙基-3-(4-(1-(6_甲基咄啶_3_基）-4-(噻唑-5-基）-1H-咪唑-2-基）茉基)-3Η-咪唑並『4,5-bl吡啶

5 將4-(2-異丙基-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基）-N’_(6_甲基邛1^定_3_基）苯曱月米 (1.00 g 7 2.7 mmol)、2-氣-1_(隹u坐_5_ 基）乙酮氫氯酸鹽（Helvetica Chim· Acta，1948，vol 31， ρρ26·28，1.07g，5.4 mmol)、和 NaHC〇3 (910 mg，10.8 mmol) 在2-丙醇（10 mL)中結合，並將該混合物在一密封管中 10 l〇〇°C (浴溫)加熱18h，冷卻，過濾，與濃縮。將該殘餘物溶於DCM (100 mL)中並以10%擰檬酸水溶液(2 X 50 mL)、水（50 mL)萃取，乾燥和濃縮。在兩次成功的SGC純化後 (1%-2% MeOH-DCM，0.5 % NH4OH)藉由 RP_HPLC (酸性系統）可獲得純的標題物質。產量34 mg。4 NMR 15 (CDC13) δ 8.75 (s，1H)，8.60 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8.29 (d，1H，

J = 5 Hz)，8.18 (s，1H)，8·08 (d，1H，J = 8 Hz)，7·68 (m，2H)， 7.54 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.42 (s，1H)，7.36 (m，2H)， 7.27 (d，1H，J = 8 Hz)，7.25-7.23 (m，1H)，3.10 (septet，1H，J =7 Hz)，2.65 (s，3H)，1.33 (d，6H，J = 7 Hz).當將 NaHC03 20 水溶液加入該管中時，該NMR並無改變。HPLCMS 6.63 min， m/e 478 (MH+). IC5〇 = 1.96 nM 271 200813048 範例98 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(噻唑-4-基Μ Η-咪唑-2-基）茉基)-3Η-咪唑並『4.5-bl吡啶

5 將4-(2-異丙基-3H-咪唑並[4,5-b]口比啶-3-基）-N’-(6-甲基σ比唆-3-基）苯甲腓（500 mg，1.35 mmol)、2-漠-1-(σ塞唾-4-基）乙酮氫溴酸鹽（776 mg，2.7 mmol)和 NaHC03 (680 mg，8· 1 mmol)置於2-丙醇(5 mL)中混合並在一密封管100 °C攪拌18h，過濾，與濃縮。將該殘餘物溶於DCM (50 mL) 10 中並以10%擰檬酸水溶液(2 X 30 mL)沖洗該溶液，乾燥，濃縮並藉由SGC (2% MeOH於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生不純物質，其可更進一步藉由RP-HPLC (鹼性系統）純化。產量 72 mg。HPLCMS 6.59 min，m/e 478 (MH+). IC50 = 1·13 nM 15 製備98Α 4-(2-異丙基_3H-咪唑並丨4.5-bl吡啶-3-基）茉並腈

將4-(3-胺基吡啶-2·基胺基）苯並腈（J· Med. Chem· 272 200813048 1992 ’ vol· 35 ’ p3127 ’ 5.37 g ’ 25.6 mmol)、和異丁酸gf (4.04 g，25.6 mmol)於異丁酸(25 mL)中之一溶液在一密封管ΐ2〇 °C加熱lh並濃縮。將該殘餘物溶於DCM(200 mL)中並成功地以飽和的NaHC〇3水溶液(2x)、水、和鹽水沖洗，乾 5 燥與濃縮以產生該標題物質（6.11 g)。4 NMR (CDC13) δ 8.28 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.07 (dd，1H，J = 1.5，8.1 Hz)，7.90 (m，2H)，7.58 (m，2H)，7.26 (dd，1H，J = 4.8, 8·1 Hz)，3.14 (septet，1H，J = 6.6 Hz)，1.37 (d，6H，J =

6.6 Hz). HPLCMS 7.13 min, m/e 263 (MH+). l〇製備98B 4_(2-異丙篡_3H_咪唑並丨4.5-bl吡啶-3_某甲棊咕嘧二3_基）¾甲月来

根據一般步驟1，4_(2_異丙基-3H-味唾並[4,5-bp比。定-3-15 基)苯並腈(6.0 g，22.9 mmol)、3-胺基-6_甲基°比唆（2.5 g， 22.9 mmol)、和氫化納分散劑（60%於油中，2.0 g，50.4 mmol) 產生一反應混合物，其被倒到冰和鹽水上以產生一沉澱物，然後以水和己烷充分沖洗並在真空中100 °C乾燥。SGC (3°/〇至 l〇%MeOH-DCM，0.5 %NH4OH)後產生一淡棕色固 2〇狀物，3.9 g。 273 200813048 範例99 2-(二說曱基）-3闘(4_( 1-(6·甲基口比口定-3-基）-4_( 口塞口坐-4· 基)-1H-咪唑-2_基）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶

5 將N2-(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(噻唑-4-基)-1Η-咪唑 -2-基）苯基)σ比唆-2,3·二胺（890 mg，2.1 mmol)溶於 TFA (10 mL)中並將所產生的溶液在一密封玻璃管（小心）中(浴）加熱5.5 h。濃縮該混合物並將該殘餘物溶於20 mL DCM 中，然後以飽和的NaHC03 (3 X 10 mL)水溶液沖洗該溶 10 液，乾燥與濃縮。藉由SGC (0-3%梯度之MeOH於DCM 中，0.5 %NH4OH)純化該殘餘物以產生721 mg之一灰白色固狀物。自98:2乙腈-水再結晶以產生240 mg之一結晶固狀物（兩群），1^«> 203()〇該物質也可自2-丙醇再結晶，111界 201-204 0C。巾 NMR (CDC13) δ 8.85 (d，1H，J = 2 Hz)，8.59 15 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.52 (dd，1H，J = 1.5, 5 Hz)，8.24 (dd，1H，

J = 1.7, 8.3 Hz)，7.86 (br，1H)，7.71 (s，1H)，7.70 (m，2H)， 7.51 (d，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.42 (m, 2H)，7.41 (dd，1H，J = 5, 8·3 Hz)，7.25 (d，1H, J = 8 Hz)，2.64 (s，3H). HPLCMS 7.83 min? m/e 504 (MH+). IC5〇 = 1.54 nM 20 範例100 274 200813048 2-乙乳基-3-(4-( 1 -(6-甲基°比咬-3-基）-4-(p塞唾-4·基）_1 H-口米 i-2-某基)_3Η-咪唑並『4,5-bl吡啶

將N2_(4-(l-(6-甲基吡啶-3_基)_4_(噻唑-4·基)-1Η-喃唑 5 基）苯基)π比咬_2,3_二胺(95 mg)、原碳酸四乙酯（2 mL)、和5 uL之丙酸置於一鐵氟龍蓋之玻璃小瓶中結合並在15〇 °C加熱4h。在高真空和130 °C濃縮該混合物並藉由SGC (1%和3% MeOH於DCM中，0.5 % NH4OH)純化該殘餘物以產生42 mg之一灰白色固狀物。4 NMR (CDC13) δ 8.84 10 (d，1Η，J = 2 Ηζ)，8.57 (d，1Η，J = 2·5 Ηζ)，8·15 (dd，1Η，J = 1.7, 4.8 Hz)，7.90 (br，1H)，7.80 (dd，1H，J = 1，8 Hz)，7.68 (s， 1H)，7.63 (m，4H)，7.50 (dd，1H，J = 2.7, 8 Hz)，7.23 (d，1H， J = 8 Hz)，7.16 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，4.64 (q, 2H，J = 7 Hz)， 1.44 (t，3H，J = 7 Hz). HRMS 7·11 min，m/e 480 (MH+).

15 IC5〇 = 1.31 nM 範例101 3-(4-(5-(4-甲氣基茉某）-2-(2-噻吩基）_1 H-唑崦-4_基）茉基）-3H-咪唑並『4T5-hl 口比口定和 1-(4-(5-(4-甲氣基策基)-2-(2-噻吩基)-1Η·咪唑_4·某）苯基MH-咪唑並丨4,5-bl吡 20 啶 275 200813048

將4-(4-漠苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2_(2·^塞吩基)_ι从口米唑(205 mg，0.50 mmol)、2H-咪唑並[4,5_b]%n定(71 4 mg， 0.6 mmol)、K2C〇3 (138 mg，1.0 mmol)、Cul (4·8 mg，〇〇25 5 mmol)、和的似-1，2-二胺基環己院（5.7 mg，〇 050 mm〇i) 置於1 mL p-^ —乳陸圜中結合並將所產生的現合物在^一密封玻璃小瓶中110 °C加熱24 h，然後在150加熱24 h。過濾、濃縮該混合物，並藉由SGC純化該殘餘物以產生2〇 mg之該標題化合物。並未測定該兩種標題物質之比率。 10 MS (AP+) m/e 450 (MH+)· HPLC (Method 3, 50/50) 2.57

min (91%). IC5〇 = 0.708 nM 製備1〇1a 臭苯基甲基矽烷基氣某）乙腈

在0 °c將氰基三甲基矽烷（11.9 mL，89.0 mmol)緩慢地加入4-漠笨甲醛（16.5 g)和碘化辞(241 mg)於DCM (200 mL)中之一授拌混合物中。在室溫攪拌15h之後，濃縮該混合物並將该殘餘物溶於乙醚中，然後透過活性碳過濾。乾燥與濃縮該據〉夜以產生一淡綠色油狀物。產4 25g，99%。 276 200813048 製備101b

LiiH臭苯表)-2-羥某-1-(4-甲氧基茉基)乙酮、〇

OH 在〇 C將4-甲氧基苯基鎮演化物(4〇〇mL之0.5M於 5 THF中）逐滴加入2-(4-溴苯基)-2-(三甲基矽烷基氧基）乙腈 (15·2 g ’ 53·5 mmol)於600 mLTHF中之一溶液中，並將該混合物在室溫攪拌16h。加入1NHC1 (200 mL)並將該混合物在室溫RT攪拌4h。分離該有機層並以in HC1 (200 mL)'鹽水沖洗，乾燥和濃縮。藉由SGC (20% EtOAc-己烧) 1〇純化该殘餘物以產生4.84g之一黃色固狀物（28%)。製備101c

網1 2-(4-溴苯基）-2-羥基]-(4-曱氧基苯基）乙酮（4.84 15 § 15,1 mm〇1)、2-噻吩甲醛（2.03 g，18.1 mmol)、醋酸銅（5.47

8 3〇」mm〇1)、和 and 醋酸銨（η·5 g，150 mmol)於 50 mL 酉曰酉欠中結合，並將該混合物在迴流加熱19h。將該混合物倒 277 200813048 到冰和NH4〇H上並以EtOAc (3 χ 50 mL)萃取。乾燥、濃縮該有機層，並藉由SGC (20%和40% EtOAc-己烷)純化該產物以產生2.0 g之一灰白色固狀物。範例102 5 5-甲氣基-1-(4-(5-(4-甲氣基笼某）-2-(2-噻吩基 -4-基）笨基)-1 H-p弓丨咕

將4-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2_噻吩基)-1Η-咪唾（113 mg，0.27 mmol)、5·甲氧基吲口朵（61 mg，0.41 mol) ' 10 三（二亞苄基丙酮）二鈀(0)(50.3 mg，0.055 mmol)、2，-(di 環己基膦）-N，N-二甲基 _[1，1’_ 二苯基]-2-胺（32.5 mg，0.083 mmol)和叔丁醇鉀(62 mg，0.55 mmol)於1，2-二曱氧基乙烧 (3 mL)中之一混合物在 100。(：加熱 18h。SGC (3% EtOAc 於己烷中）後產生18 mg之如一深色固狀物的該標題化合 15 物。1H NMR (CDC13)5 7.64 (br，1H)，7.62 (br，1H)，

7.45-7.41 (m，4H)，7.36 (d，2H，J = 9 Hz)，7.30 (d，1H，J = 5 Hz)，7.27 (d，1H，J = 3 Hz)，7.10 (d，1H，J = 2·5 Hz)，7.05 (dd，1H，J = 3.7, 5 Hz)，6.88 (d，2H，J = 9 Hz)，6.84 (dd, 1H， J = 2.7, 9 Hz)，6.57 (d，1H，J = 2.5 Hz)，3.85 (s，3H)，3.81 (s， 20 3H). MS (AP+) m/e 478 (MH+). IC5〇 = 15.8 nM 範例103 278 200813048 1 一(4-(5-(4-甲氣基茉基）-2-(2-噻吩基）-1 Η-咪唑-4-某）茉基）-1 Η-口比略並f2,3-bl 口比口定

CrCH3

將4-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)-1Η-咪 5 嗤（188 mg，0.46 mmol)、7-氮雜0引口朵（65 mg，0.55 mmol)、 K2C〇3 (158 mg，1.14 mmol)、和 Cul (17.4 mg，0.091 mmol) 於3 mLDMF中之一混合物藉由微波在235 加熱1.5 h。以50 mL DCM和20 mL之飽和的NaHC〇3水溶液稀釋該混合物。以DCM萃取該水相並將該有機相乾燥和揮發。SGC 10 (40%EtOAc-己烷)後產生15mg之一黃色固狀物。1HNMR (CDC13，部份的）δ 8.35 (br，1H)，7.97 (s，2H)，7.00 (m，1H)， 6.77 (d，2H，J = 9 Ηζ)，6·60 (m，1H)，3.76 (s，3H). MS (AP+) m/e 449 (MH+). IC5〇 = 2.82 nM 範例104 15 1-(4-(1-羥基-5_(吡嗪-2-基)-2-(2_噻吩基)_1H-咪唑-4-基）茉基）-1 洛並

將l-(4-(lH-u比咯並[2,3-b]吼啶·1-基）苯基)-2·(羥基亞胺基)-2_(σ比嗓-2-基）乙酮（300 mg，0.88 mmol)、嗟吩-2-甲酸(0.15 g，1.3 mmol)、和醋酸鈹(0.34 g，4.4 mmol)於 4 mL 279 20 200813048 HOAc中之一混合物在100 °C加熱20 h。將該混合物倒到冰和濃NH40H之一混合物上，然後以DCM萃取來分離該產物。SGC (1%至 5% MeOH-DCM，0·5 % cone. NH4〇H) 後產生125 mg之一灰白色固狀物。hNMR (CDC13) δ 8.91 5 (br，1Η)，8·44 (br，1Η)，8.39 (m，1Η)，7.97 (dd，1Η，J = 1·5, 7·7 Hz)，7.94 (br，1H)，7.92 (d，2H，J = 8 Hz)，7.77 (d，2H, J =8 Hz)，7.55 (d，1H，J = 4 Hz)，7.44 (dd，1H，J = 1，5 Hz)， 7.16-7.13 (m，3H)，6.65 (d，1H，J = 3.7 Hz)· MS (AP+) m/e

437 (MH+). IC5〇 = <2.45 nM

l〇製備104A 4-( 1 H-pi^洛並f2,3-blp比p定-1 -基）笨甲酸乙酷

將4_溴苯甲酸乙酯（3.1 g，13.4 mmol)、7-氮雜吲哚 (0.685 g，5.80 mmol)、K2C03 (0.8 g，5.80 mmol)、CuS04 15 (46 mg，0.29 mmol)之一混合物藉由微波在220 0C加熱 3.5h〇 SGC(0°/〇和1% EtOAc於己烧中）後產生一澄清油狀物 (900 mg，58%)。

製備104B 1-(4-(11~1-°比咯並丨2.3-b〗吡啶_1-基）茉某）_2-(吼^-2-某）Λ酮 0

280 20 200813048 在 0 °C 將 LDA(1.8 M 於庚烷/THF 中，2.08 mL，3.74 mmol)加入 2_甲基°比嗓(283 mg，3.12 mmol)於 THF (5 mL) 中之一溶液中。5 min之後，將4·(1Η-σ比略並[2,3-b]°比咬-1-基）苯甲酸乙6旨（830 mg，3.12 mmol)於5 mL THF中之一溶液加入，並在室溫攪拌該混合物17h。加入水（1 mL)和1:1 EtOAc-己烧，並過濾所產生的黃色沉澱物，以1:1 EtOAc-己烧沖洗與乾燥。產量500 mg。

製備104B / I, 10 i 15 1 -(4-(1 Η-。比口各並f2,3-b]。比咬-1 -基)笨基)-2-(經基亞胺基）-2-( 〇比口秦-2-基）乙晒

在室溫將亞石肖酸納（165 mg，2.39 mmol)加入1-(4-( 1H-口比鳴^亚[2,3-13]11比11定-1-基）本基）-2_(11比17秦-2_基）乙嗣（50〇1112’ 1.59 mmol)於醋酸（12 mL)和水(2.5 mL)中。室溫下將該混合物攪拌整夜，過濾，並將該形成的黃色固狀物以水沖洗並乾燥。產量300 mg，55%。範例105 1-(4-(5_(吡嗪·2-基)-2-(2-噻吩基V1H-咪唑-4_基）苯基)-1H- p比口各並『2，3-bl ^比口定 281 200813048

將1-(4-(1-羥基-5·(吼嗪-2-基）·2·(2-噻吩基）-1Η·咪唑 -4-基）苯基)-1Η-σ比洛並[2,3-b]n比咬（110 mg，0.25 mmol)、和 P(OEt)3 (50 mg，0.30 mmol)於 2 mL DMF 中之一混合物在 5 90 °C加熱20 h。加入水（10 mL)並將該混合物以DCM (10mL X 3)萃取，乾燥，與濃縮。SGC (0-4% MeOH 於 DCM 中，0.5% NH4OH)後產生40 mg之該標題化合物。1H NMR (DMSO〇 δ 8·94 (br，1Η)，8.62 (m，1Η)，8.54 (d，1Η，J = 2.5 Hz)，8.33 (dd，1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，8.10 (dd，1H，J = 1.7, 10 7.9 Hz), 8.06 (d，2H，J = 5 Hz)，8.05 (s，1H)，7.93 (br，1H)，

7.84 (m，2H)，7.72 (d，1H，J = 5 Hz)，7.25-7.21 (m，2H)，6.76 (d，1H，J = 3.7 Hz)，MS (AP+) m/e 421 (MH+). IC50 = 9.21 nM 範例106 15 1 -(4-(5-(4-甲氣基茉基）-2-(2-噻吩基）_1 H-咪唑-4-基）苯基)_1H-咪唑

將2-(4-(1Η·咪唑-1-基)苯基)-2-羥基-1-(4-甲氧基苯基) 乙酿1 (1.9 g，6.1 mmol)、Cu(OAc)2 (2.2 g，12 mmol)、 20 NH4OAc (4.7 g，61 mol)、和口塞吩-2-甲酿（0.82 g，7.3 mmol) 282 200813048

於醋酸（15 mL)中之一混合物在loo 〇c加熱15 hours，然後倒到 conc_ NH40H 和冰上。以 4:1 DCM:2·丙醇（50 mL X 3) 萃取所產生的混合物，透過Na2S04乾燥和濃縮。SGC (0-2% MeOH於DCM中）後產生250 mg之一固狀物，其被 5 溶於EtOAc中並以1 vol·己烷沉澱。過濾並乾燥該黃色固狀物。產量 64 mg。MS (ΑΡ+) m/e 399 (ΜΗ+)· 4 NMR (CDC13，部份的）δ 7.80 (br，1H)，7·57 (s，2H，J = 7.9 Hz)， 7.47 (d，1H, J = 3.3 Hz)，7.34 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.27-7.24 (m，4H)，7·09 (br，1H)，7.01 (dd，1H，J = 3.7, 5 Hz)，6.84 (d， l〇 2H? J = 8.7 Hz), 3.77 (s? 3H). MS (AP+) m/e 399 (MH+). IC5〇 = 11.0 nM

製備106A 2_(4_(1H-咪金_1_某）苇其>2-(三甲基矽烷基氣基）乙腈

在〇 °c將氰基三甲基石夕烧(2.26 g，22.8 mmol)加入 4-(1Η·咪唑-1-基）苯甲醛（3.93 g，22.8 mmol)於 DMF (25 mL) 中之一溶液中。在室溫將該懸浮液攪拌18h，然後於真空中濃縮所產生的溶液以產生如一油狀物之該標題物質（5.6 g)。製備1〇6b 20 2-(4_(1卜咪生-1^)笨基)_2_羥基_1_(4_甲氣基茉基）乙酮 283 200813048

在〇 °C將甲氧基苯基鎂溴化物(200 mL之0.5 Μ於 THF中）逐滴加入2_(4_(ιη_咪唑_丨·基）苯基)_2_(三甲基矽烷基氧基）乙腈（5.6 g)於3〇〇 mLTHF中之一溶液中，並將該 5混合物在室溫攪拌48 h。加入IN HC1 (400 mL)，室溫攪拌 4h之後’加入1NNa〇H以產生一 pH介於8和9之間。分離該有機層’透過Na2S04乾燥，然後揮發以產生一黃色固狀物，其未經純化被使用。範例107 10 1:1^-(5-(6-(4-f Η- 连·嗔_4_棊）丰基)_ι η-咐略並『2,3-b"l·比口定 0

將經基-5-(6-(4-甲基旅唤-1-基）°比11 定-3-基)_2·(噻唑_5_基)_1H-咪唑-4-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼 15 π定(70〇 mg ’ 〇_96 mmol)和亞磷酸三乙酯（0.24 g，1.43 mmol) 於5 mLDMF中之一混合物在90 °C加熱18 h。加入5 mL 之1M碳酸鈉水溶液並以4:1 DCM:2-丙醇(20 mL X 4)萃取該水相。乾燥並濃縮該有機。SGC (5%和7% MeOH於DCM 中，0.5% NH4OH)後產生60 mg (12%)之一稍許色的固狀 20 物。1H NMR (CDC13，部份的）δ 3.50 (m，4H)，2.46 (m，4H)， 284 200813048

2.30 (s? 3H). MS (AP+) m/e 519 (MH+). HPLC 4.90 min. IC50 = 2.26 nM

製備107A 4-(1H^比咯並『2,3-bH匕啶-1-基）茉曱酸曱醋

將4-礎苯曱酸曱酯（26.4 g，0.101 mol)、7-氮雜吲哚 (11.9 g，0.101 mol)、Cul (964 mg，5.1 mmol)、ί厂ans-Ν,Ν’-二曱基-環己烧-1,2_二胺（1.15 g，10.1 mmol)、K3P〇4 (42 g，0.202 mol)於ρ-二氧陸圜（200 mL)中之一混合物在迴流 10 加熱20h，冷卻，並過濾。濃縮該濾液並藉由SGC (15% EtOAc於己烧中）純化該殘餘物以產生一白色固狀物（20 g，78%)。 285 200813048

製備107B 1-(4-(1 Η-吡咯並丨2_3-bl吡啶-1-某）茉基）-2-(6-溴吡嘧其）乙酮

5 在〇。〇將二-(三甲基矽烷基）醯胺鈉（51.5 mL之1M 於THF中）逐滴加入4_(1Η-σ比洛並[2,3_b]°比。定-1-基）苯甲酸甲酯（5_91 g，23_4 mmol)和 2_溴-5-甲基°比唆（4.23 g，24.6 mmol)於THF (300 mL)中之一混合物中。在室溫攪拌該混合物27h。加入水並以DCM (3 X 100 mL)萃取該混合物。 10 乾燥並濃縮該結合的有機層。SGC (20%至50% EtOAc-己烷)後產生3.5 g之一淡黃色固狀物（38%)。

製備107C 1-(4-(1 H-吡咯並丨2,3-bl吡啶-1-某）茉基）-2-(6-(4-甲某哌喼 •1-基）吡啶-3-基）乙酮

將1-(4-(1Η-吼咯並[2,3-bp比啶-1-基）苯基）-2-(6-溴吼咬·3·基）乙酮（1·3 g，3.31 mmol)、Cul (126 mg，0.66 mmol)、K2C03 (913 mg，6.62 mmol)、和 1-甲基口辰嗓（2.32 g，23.2 mmol)於p-二氧陸圜（3 mL)中之一混合物在150 °C 20 一密封管中加熱20h。該混合物被過濾、濃縮、以水和DCM 286 200813048 (50 mL)處理並使用2N HC1調整pH值為1。48h之後’加入2N NaOH以產生pH為10,並以4: 1 DCM: 2·丙醇（5 X 30 mL)萃取該混合物，然後乾燥並濃縮該結合的有機層。SGC (0%至2% MeOH於DCM中）以產生一無色固狀物（400 5 mg，29.5%) 〇製備107d 1-(4-(1 Η-吡略並丨2,3_bl 吡啶-1_ 篡）茉基基）_2·(6-(4-甲某哌嗪-1-某）吡嘧-3-某）乙酮

10 在室溫將亞硝酸鈉（101 mg，1.46 mmol)逐部分地加入 1 -(4-( 1H- °比洛並[2,3_b]吼σ定-1 -基）苯基）-2-(6-(4-甲基0辰σ秦小基>比咬-3_基）乙酮（400 mg，0.97 mmol)於醋酸(7·5 mL) 和水(5 mL)中之一混合物中。20h之後濃縮該混合物’將該殘餘物與飽和的NaHC03水溶液混合，然後以4:1 DCM: 2_ 15丙醇（4 X 15 mL)萃取該混合物。乾燥並濃縮該有機層以產生一黃色固狀物(420 mg)，其包含大約20 %之起始物質但未經純化被進一步使用。

製備107E 羥某-5-(6-(4-甲某哌嗪-1-基V比啶-3·基) 20 DzlH-咪唑-4-某）HV1H-吡咯並丨2.3-bl吡啶 287 200813048 Ο

將粗製l-(4-(lH-u比咯並[2,3-b]吼啶-1-基）苯基）_2-(羥基亞胺基）-2-(6-(4_甲基哌嗪小基）σ比啶_3_基）乙酮（420 mg，approx. 0.76 mmol)、噻唑-5-甲醛（161 mg，1.43 5 mmol)、和 NH40Ac (514 mg，6.68 mmol)於醋酸(7 mL)中之一混合物在100 °C加熱24h與濃縮。SGC (3%和25% MeOH於DCM中，0.5% NH4OH)後產生0.7 g之如一棕色固狀物的非純的標題物質，其未純化被使用。範例108 10 j -(4-(5-(4-甲氧基苯基）_2·(2_噻吩某H·咪唑-4-基）茉基)-4-笨基-1Η-咪唑

將4_(4_溴苯基)j_(4_甲氧基苯基)_2_(2_σ塞吩基)·1Η咪嗤（250 mg ’ 0.61 mm〇l)、4-苯基-ΙΗ-17米嗤（175 mg，1.22 15 mm〇l)、Cul (11.6 mg，〇·〇6ΐ mmol)、ί/γ^_Ν，Ν’-二甲基-環己烧-1,2-—胺（13·9 mg，〇·122 mmol)、碳酸鉀（168 mg， 1.22 mmol)、和N-甲基_2-ϋ比π各烧酮（3 mL)之一混合物在一密封管中180°C加熱24h。以20mL水處理該反應混合物並以DCM (20 mLx 3)萃取。以4% MgS04水溶液、鹽水沖 288 200813048 洗該結合的有機層，乾燥(Na2S〇4)，和濃縮。SGC (50%和 67% EtOAc/己烷)後產生38 mg (13%)之一淡黃色固狀物。 4 NMR (CDC13，部份的）δ 7.88 (s，1H)，7.82 (m，1H)，7.80 (m，1H)，7.70 (d，2H，J = 9 Hz)，7.54 (m，1H)，7.51 (m，1H)， 5 7.41-7.33 (m，6H)，7.25 (m，1H)，7.08 (dd，1H，J = 3·5, 5 Hz)，

6.91 (d，2H，J = 9 Hz)， 3.82 (s? 3H). MS (AP+) m/e 475 (MH+). IC5〇 = 602 nM 範例109

1 -(4-(1 H-"/> -jL 10 甲某茉基)-1H-吡咯並丨2,3_bl吡啶

將2-(羥基亞胺基)-1-(3-曱基-4-(lH-吼咯並[2,3-b]吼啶 -1-基）苯基)_2十比嗓-2-基）乙 _(570 mg，1.60 mmol)、σ塞口坐 -5-甲酸（273 mg、2.40 mmol)、和醋酸銨(860 mg，11·2 mmol) 15 於醋酸（10 mL)中之一混合物在l〇〇°C加熱20 h，冷卻，並將其倒到NH4OH與冰之一混合物中。過濾、乾燥該沉澱物，並以Et2〇研細以產生520 mg (72%)之一淡棕色固狀物。1H NMR (DMSO-A，部份的）δ 1.95 (s，3H)· MS (AP+) m/e 445 (MH+). IC5〇 = 18.4 nM 20 製備109a 3-甲基-4-MH-吡咯並丨2,3-bl吡啶-1-某）茉甲酸甲酯 289 200813048

將4-溴-3_甲基苯甲酸曱酯（10 g，43.7 mmol)、7-氮雜口引口朵（5·15 g，43.7 mmol)、Cul (167 mg，0.87 mmol)、仏训心凡>1’-二甲基-環己烷-1，2-二胺（0.49 8)、〖3?〇4(9.26 5 g，87.4 mmol)、和p-二氧陸圜（30 mL)之混合物在迴流加熱30h，冷卻，並過濾。濃縮該濾液並透過SGC(己烷和 10% EtOAc-己烷)將該殘餘物純化以產生1.6 g (14%)之一無色油狀物。製備109b 10 1-(3-甲基-4_(11~1-吡咯並『2.3-131吡啶-1-基）茉基）-2-(吡嗪-2- 基）乙酮

在 0 °C 將 LiHMDS (12.1 mL 之 1M 於 THF 中）加入 2-甲基吡嗪（0.57g，6.04 mmol)和 3·甲基-4-(1Η-吡咯並[2,3_b] 15 吼。定-1-基）苯甲酸甲酉旨（1.61 g，6.04 mmol)於 THF (10 mL) 中之一溶液中，並在0 °C攪拌0.5h與在室溫攪拌3h。加入水(20 mL)並以DCM (3 X 20 mL)萃取該混合物。乾燥、濃縮該結合的有機層，並以乙醚研細所產生的固狀物。產量1.6 g，棕色固狀物。 290 200813048

製備109C 胺某 V1 _(3_ 甲基-4-(1 Η-吡咯 #『2.3-bHhm 1 (吡嗪-2-某）乙酮

严N

5 將亞硝’酸納(473 mg，6.9 mmol)加入 1-(3-甲基 °比洛並[2,3-b]吼啶-1-基）苯基）·2十比嗪-2-基）乙_(1.5 g， 4.57 mmol)於醋酸（15 mL)和水（5 mL)中之一攪拌溶液中然後將该混合物在室溫揽掉整夜並濃縮。以乙_研細該殘餘物且乾燥以產生1.6g之一暗色固狀物。 10 範例110 1-(4-(1-錄某 _5_(吐嗪 _2_ 某）_2_(2_ 噻吩基)_1H_ 咪唑 _4_ 某曱基笨某)-1 H-°比味# [2T3-bWb^

將2-(經基亞胺基)小曱基_4-(1H_吡咯並[2,3_b]吡啶 15 小基）苯基)-2-(吡嗪-2-基）乙酮(〇·65 g，1.82 mmol)、噻吩-2-曱备(0.306 g，2.73 mmol)、和醋酸按（1.12 g，14·ό mmol) 溶於醋酸（10 mL)中之一混合物在100cc加熱20 h，然後加入NH4〇H和冰。過濾並乾燥該沉澱物。SGC(EtOAc)後產生150 mg之該標題物質。從較不具極性部份中分離出之不 2〇純起始物質再透過上述條件進行，完成且如上述純化後產 291 200813048

生230 mg之更多的產物。總產量380 mg，46%。^NMR (CDC13，部份的）5 6.62((1，111，1 = 3.7 1^)，1.95(131*，311)· HPLC (50/50，method 3，4.42 min). MS (AP+) m/e 451 (MH+). IC5〇 = 36.6 nM 範例111 1-(4-(1-經基·5_(ρ 比嗔-2_ 基)-2-(2-嚷哈基)-1 H_ 口米唾 _4·基)-2- 甲基苯基)-11"1-〇比口各並丨2,3_!3〗〇比难

將4-(4-溴苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-噻吩基)-1Η·咪 10 唾(284 mg ’ 0.691 mmol)、苯並咪嗤（122 mg，1.036 mmol)、 Cul (6·6 mg)、ir肌5?-N，N’·二曱基環己烷·1，2-二胺（8 mg， 0.07 mmol)、和碳酸釺（193 mg，1.4 mmol)於 5 mL p-二氧陸圜中之一攪拌混合物在一密封管中190°C加熱48 h，冷卻，過濾，並濃縮。SGC (1:1和3:1 EtOAc/己烷)後產生一固狀 15 物，其以Et20/己烷研細並乾燥後產生一灰白色固狀物。產量 115 mg (37%)。4 NMR (CDC13) δ 8.07 (s，1H)，7.83 (m， 1H)，7.78 (d，2H)，7·52 (m，2H)，7.45-7.40 (m，4H)，7.35-7.32 (m，3H)，7.09 (dd，1H，J = 3.7, 5 Hz)，6.92 (d，2H，J = 8.3 Hz)，3.83 (s，3H). MS (AP+) m/e 449 (MH+). IC5〇 = 9.33

20 nM 範例112 292 200813048 1-(2-甲基-4·(5-卜比嗪-2-某）_2_(噻唑-5_某基）笨基）-1H-吡咯並『2.3-bl吡啶

10 將1-(2-甲基-4·(5-(。比嗪-2-基)-2-(噻唑_5-基)-1-羥基-味峻-4-基）苯基)-1Η-σΛ口各並[2,3-b]°比唆(451 mg，1.00 mmol) 和亞磷酸三乙S旨（174 mg，1.05 mmol)於5 mL DMF中之一溶液在100°C加熱20h並濃縮。SGC(50%和l〇〇%EtOAc-己烷)後產生150 mg (34%)之如一淡黃色固狀物的產物。1Η NMR (DMSO〇顯示出一以2:1比例混合之互變體形態的混合物：δ (部份的，次要和主要的互變體，個別為）13.60

和 13.34 (s，1Η)，7.33 和 7.38 (d，1H，J = 8 Hz)，6.67 和 6.69 (d，1H，J = 3.7 Hz)，2.02 和 2.04 (s，3H)。MS (AP+) m/e 436 (MH+). IC5〇 = 175 nM 範例113 12(2-曱基-4-(5-(吡嗪-2-篡）-2-(嚓碎_5-基）-1 H·唑咄-4_篡）笨基）-1 各並『2,3-131°比咕

將1_(4-〇羥基-5十比嗪_2-基）-2-(2-噻吩基）-1Η-咪唑 -4-基)-2-甲基苯基)_ih-吡咯並[2,3-b]吼啶(380 mg，0.842 mmol)和亞磷酸二乙 g旨（〇 154 mL，0.885 mmol)於 5 mL DMF 293 20 200813048

中之一溶液在100°C加熱24 h。加入水(20 mL)並以亞甲基氣(3 X 20 mL)萃取該混合物。以4% aq· MgS〇4沖洗該結合的有機層，乾燥與濃縮。SGC(1:1 EtOAc/己烷)後產生130 mg (36%)之一淡黃色固狀物。4 NMR (CDC13，部份 5 的）δ 8.96 (s，1H)，6.62 (d，1H，J = 3.3 Hz)，2.05 (br，1.5H)， 1.80 (br，1·5Η)· MS (AP+) m/e 435 (MH+). HPLC (50/50, method 3) 5.68 min (96%). IC5〇 = 47.4 nM 範例114 1 -(4-(2-(p比口定-2-基）-4-( 〇比口定-3-基）-1 H- 口米嗤-5-基）笨 10 基)-1H_吡洛並『2,3-bl吼啶

將1-(4-(1Η-吼咯並[2,3-b]吡啶-1·基）苯基)-2-羥基亞胺基-2-(口比°定-3-基）乙酮（309 mg，0.903 mmol)、2-σ比唆甲酸 (116 mg，1.08 mmol)、和醋酸銨(283 mg，3·61 mmol)於 2 mL 15 醋酸中之一混合物藉由微波在200°C加熱20 min，冷卻，並濃縮。加入水（10 mL)並以EtOAc (3 X 10 mL)萃取該混合物。乾燥與濃縮該有機層。SGC(l°/〇-3%MeOH於DCM中， 0.5% NH4OH)後以 RP-HPLC 純化以產生 44 mg (12%)之一灰白色固狀物。1H NMR (CDC13) δ 9.23 (s，1H)，8.66 (d，1H， 20 J = 5 Hz)，8.62 (d，1H，J = 4·5 Hz)，8·49 (m 2H)，8.38 (d，1H, J = 4.6 Hz)，8.08 (t，1H，J = 7.7 Hz)，8.03 (dd，1H，J = 1.7, 294 200813048

7·9 Hz)，7.94 (d，2H，J = 8·3 Hz)，7.68-7.65 (m，3H)，7.59 (d， 1H，J = 3.7 Hz)，7.51 (m，1H)，7.19 (dd，1H，J = 5.0，7·9 Hz)， 6.70 (d，1H，J = 3.7 Hz). MS (AP+) m/e 415 (MH+). IC5〇 = 18.6 nM

製備114B 1 -(4-(1 H_p比洛並『2,3_blp比口定-1 -基）笨基）_2-卜比口定-3-基）乙酬

在0 °C將二異丙基胺基鋰(2.0M於庚烷-THF-乙基苯中，Aldrich，15.0 mL)加入 3-甲基口比咬（1.40 g，15.0 mmol) 10 於丁1^(5〇11^)中之一攪拌溶液中。3〇1^11之後，在〇°(：加入4-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶_1-基）苯並腈（3.28 g，15.0 mmol)於THF(10 mL)中之一溶液中並將該混合物在〇〇c攪拌lh。加入水(40 mL)並以EtOAc (2 X 50 mL)萃取該混合物。透過Na2S04乾燥該有機層並濃縮。SGC (50%和1〇〇% 15 EtOAc-己烷)後產生1.8g之一黃色固狀物（38%)。製備114b 1 _(4-( 1H-吡咯並丨2.3-bl吡啶-1 -1、笑基）_2-羥某亞脸其 -2-(吼唆-3-某）乙嗣

295 200813048 在室溫將亞硝酸鈉（113 mg)加到^(kih-吡咯並 [2,3-b]吡啶-1-基）苯基）-2-(吡啶_3_基）乙酮（343 mg，1·1 mmol)於2:1醋酸:水（5 mL)中之一懸浮液中。在大約30 min之後，再多加入3 mL的水並再另攪拌5 min，過濾該 5 混合物並以水和己烧沖洗该固狀物並乾燥。產量399 mg，灰白色固狀物。範例115 1-(4-(3-(°比咬-2-基）-5-(°比口定-3_棊）-1 H-1,2.4-三唾-1-基）笨某V1H-吡咯並丨2,3-bl吡啶

將 2-(1-(4-碘苯基)-5-(吡啶_3_基)-1Η·1，2,4_三唑-3-基) 吡啶（150 mg，0.35 mmol)、7·氮雜吲哚（50 mg，0.42 mmol)、Cul (1.5 mg，0.007 mmol)、Κ3Ρ04 (148 mg，6.70 mmol)、二甲基環己烷-i，2-二胺（5 mg，0.035 15 mmol)、和p-二氧陸圜（4 mL)結合並在一密封玻璃小瓶中 115 QC加熱18h。以DCM稀釋該混合物並過濾、，然後揮發該濾液以產生一棕色固狀物。SGC(0%_5%線性梯度之 MeOH於DCM中，0.5% NH4OH)後產生108 mg之一灰白色固狀物。1H NMR (CDC13) δ 8.91 (bi*，1H)，8.80 (br，1H)， 20 8.7 (br，1H)，8.38 (dd，1H，J = 1·7, 4·6 Hz)，8.26 (br，1H)， 8.02-8.00 (m，3H)，7.98 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7.84 (m， 1H)，7.60 (m，2H)，7.56 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.36 (br，2H), 296 200813048

7.16 (dd，1H，J = 5.0, 7·9 Hz)，6·67 (d，1H，J = 3.7 Hz). MS (AP+) m/e 416 (MH+). HPLCMS 7.78 min, m/e 416. IC5〇 =17.9 nM 範例116 5 2-甲_氧基-3-(4-( 1 -(6-曱基吡咭-3-基）_4-(嚓唑-5-某）-1 H-咪唑-2-基篡V3H-咪唑並丨4.5-bl吡啶

將N2-(4-(l-(6甲基吡啶-3-基)-4-(噻唑-5-基)·1Η·咪唑 -2-基）苯基比咬_2,3_二胺(2.0 g，4.7 mmol)、原碳酸四甲酯 10 (1〇 mL)、和丙酸(40 mg，0.3 equiv)在一浸於 90 0C 油浴中之密封管中加熱3h，然後在100 °c lh，並在真空中濃縮。將該殘餘物溶於50 mL之5: 1 00^:2_丙醇並以飽和的 NaHC〇3水溶液沖洗所產生的溶液，乾燥與濃縮。SGC (0% 和 5% Me〇H-CHC13 以及 0.5% NH4OH)後產生 1·65 g 之一 15無色固狀物（75%)，其自98:2MeCN-水再結晶以產生L3〇g 之一白色固狀物。1H NMR (CDC13) δ 8·73 (s，1H)，8.55 (d， 1Η，J = 3 Ηζ)，8·16 (s，1Η)，8.15 (dd，1Η，J = 1，5 Ηζ)，7.81 (dd，1H，J 叫·7, 7.9 Hz)，7.62-7.57 (m，4H)，7.50 (dd，1H，J =2.5, 8 Hz)，7.4 (s，1H)，7.24 (d，1H，J = 8 Hz)，7.17 (dd，m，

20 J = 5, 8 HZ)，4.20 (s，3H). HPLCMS 6.73 min ? m/e 466 (MH+). ic5〇 = 0.305 nM 製備116a 297 200813048 1_(噻唑_5_基）乙酮 y 在低於-65 C下將含n_丁基鐘之己燒溶液⑺机之 2.5M)加入2-三曱基石夕燒基嗟嗤(28 9 g，ο·遍)於乙鱗 5 (500 mL)中之-攪拌溶液中，並將所產生的混合物在—π °C授拌3〇mhl。將队甲氧基I曱基乙it胺(20.9g)於大約 70 mL乙醚中之-溶液加入超過5她並冷卻使得該反應溫度不超過-65 T，然後使得該混合物加溫超過4〇論至大約10〇C。加入lNHCl(200 mL)，隨後加入4〇mL之12N 10 HC1以產生一介於〇和1之pH值，並將該混合物在室溫攪拌45 min。以固狀NaHCCb調整PH到7,分離該些層，並以大約700 mL乙鱗分3份萃取該水層。乾燥所結合的有機層以產生21_2 g (91%)之如一淡棕色固狀物的該標題物質。1H NMR (CDC13) δ 8.98 (s，1H)，8·4〇 (s，1H)，2 61 (s， 15 3H).

製備116B 2-漠坐-5-基）乙酮氫溴酸鹽

在室溫將三溴吡啶鑌鹽（50.8 g，0.144 mol)加入1-(噻 20 唑-5-基）乙酮（18.2 g，0.143 mol)於 39 mL 33% HBr-醋酸和 39 mL醋酸中之一溶液中，並在室溫攪拌所產生的混合物 298 200813048 15h。過濾該懸浮液並以醋酸(2 x 50 mL)沖洗所產生的固狀物然後在真空中70 °C乾燥。產量40 g (98%)之一灰白色固狀物。1H NMR (CDsOD)個別顯示出一酮類和所對應三氘半縮酮形式為1.6 : 1之混合物。針對該酮類形態：§ 9.66 (s， 5 1Η)，8·72 (s，1Η)，4.63 (s，3Η).針對該半縮ig形態：δ 10.03 (s，1Η)，8.41 (s，1Η)，3.84 (d，1Η，Aof AB，J = η Ηζ)，3.76 (d，1Η，Β of ΑΒ，J = 11 Hz). Anal. Calcd for C5H5Br2NOS: C， 20.93; H，1·76; N，4·88·發現：C，21.39; H，1·79; N，4·90·

( 製備116C 10 5-(2-(4-破笨基)-4-(嗟唾-5-基)-1 H-球唆-1-某)-2_甲某吼咬

將4-碘基吡啶·3_基）苯甲脒（34.8 g，103 mmol)、2-溪-1-(噻唑-5-基）乙酮氫演酸鹽(31 g, 1〇8 mm〇i)、 KHC03 (41 g，412 mmol)、和 3-叔丁基-4-羥基_5_曱基苯基 15 硫化物（5 mg)於叔丁醇（300 mL)中之一混合物在黑暗中50 °C攪拌17h。過濾該懸浮液並以2-丙醇沖洗該固狀物。濃縮該濾液，將該殘餘物溶於醋酸(40 mL)中，並將所產生的溶液在90 °C加熱20 min然後濃縮。將該殘餘物溶於1M

NaHC03 (300 mL)中並以 EtOAc(3 X 300 mL)萃取該混合 20物。以10°/° acl·檸檬酸、水沖洗該有機層，乾燥(Na2S04) 與》辰縮。SGC (3%-100%線性梯度之EtOAc)後產生ι〇·7 g 299 200813048 之一黃色固狀物（23%)。4 NMR (CDC13)3 8.72 (s，1H)， 8.45 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8.14 (s，1H)，7.64 (d，2H，J = 8.3Hz)， 7.42 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.38 (s，1H)，7.22 (d，1H，J = 8·3 Hz)，7.13 (d，2H，J = 8.3 Hz)，2.63 (s，3H)· HPLCMS 5 8.74 min, m/e 445 (MH+).

製備116D N_(4-(1-(6-甲某吡嘧-3-某)-4-(噻唑-5-某）-1H-咪唑-2-基）茉基)-3-石為基〇比p定-2-胺

υ 將5-(2-(4-碘苯基)-4-(噻唑-5-基)·1Η-咪唑-1-基)-2-甲基°比°定（2.7 g，6.08 mmol)、2_胺基-3-硝基0比°定(929 mg， 6·69 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (167 mg，0.182 mmol)、4,5-二（di 苯基膦）-9,9·二甲基咕吨(264 mg，0.456 mm〇l)、Cs2C03 (2.96 g，9.12 mmol)和 p-二氧陸圜（18 mL) 5之混合物藉由微波在150 °C加熱2.5h。過濾、濃縮該混合物’並與其他相同為8·49 mmol等級(3.77 g之起始埃化物）所製備的混合物結合。SGC (35%-100%EtOAc-己烷，線性梯度）後產生3.45 g之一紅色固狀物（52%)。巾NMR (CDC13) δ 10.22 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8·53·8·50 (m，2H)， 8·48 (dd，1H，J = 1.7, 5 Hz)，8.17 (s，1H)，7·68 (m，2H)，7.46 (d( 1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.42 (m，2H)，7.38 (s，1H)，7.22 (d， 300 200813048 1H，J = 8.3 Hz)，6.87 (dd，1H，J = 4.6, 8·3 Hz)，2.62 (s，3H)· HPLCMS 8.38 min? m/e 456 (MH+).

製備116E N2-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(噻唑-5-基ΜΗ-咪唑-2-基） 5 笨基）吡啶-2,3-二胺

將N-(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(噻唑-5-基）-1Η-咪唑 -2-基）苯基)-3-石肖基吼咬-2-胺（1.0 g ’ 2.19 mmol)和把碳催化劑（200 mg)於MeOH(20 mL)中之一混合物在45 p.s.i·氫 10 氣壓下混搖7h，過濾，與濃縮。該產物與一使用3.4 g (7.45 mmol)之起始硝基化合物的不同反應中所相同獲得的產物結合。產量 4.1 g，（100%)JHNMR(CDCl3)38.68(m，1H)， 8.47 (m，1H)，8.12 (m，1H)，7.79 (d，1H)，7·39 (d，1H)，7.31 (s，1H)，7·28 (m，2H)，7·23·7·14 (m，3H)，6.99 (m，1H)，6·75 15 (m，1H)，6.35 (br，1H)，3.41 (br，2H)，2.58 (s，3H)· HPLCMS 3.92 min? m/e 426 (MH+). 範例117 2-(二乱甲基)-3-(4-( 1 -(6-曱基口比 0定-3-基）-4-( 口塞0坐-5-基)-1H-咪唑-2-基）茉基)-3H-咪唑並丨4,5-bl吡啶 301 200813048

]mmol)溶於 i〇 mL C油浴之密封管中加 CF3COOH中。將該溶液於一浸於9〇〇l 5熱4h，冷卻，派縮，且该殘餘物在5〇 mL 4:1 DCM:2-丙醇和30 mL 1M NaHCCb之間分成數部份。該水層被分離並以DCM (2 X 20 mL)萃取。乾燥和濃縮該結合的有機層。 SGC (0%-5% MeOH-CHC13/0_5% NH4OH，線性梯度)後產生 1.85 g之一灰白色固狀物，其以乙醚-己烷研細。產量13〇 10 g，55%。NMR (CDC13) δ 8.74 (s，1H)，8.58 (d，1H，J = 2.5 Hz)，8·51 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.24 (dd，1H，J = 1.2, 8.3 Hz)，8.17 (s，1H)，7.67 (m，2H)，7.51 (dd，1H，J = 2.5, 8.3 Hz)，7.43-7.39 (m，4H)，7·26 (d，1H，J = 8.3 Hz)，2.64 (s，3H).

HPLCMS 7.84 min，m/e 504 (MH+). IC5〇 = 0.614 nM 15 範例118 3V4-M _(6-甲基吡啶-3_基）-4-(2-噻唑基）-1 H-咪唑-2-篡）苯篡V1H-哚唑並丨4,5-b〗吡啶-2(3H)-酮

將2-甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3_基）-4-(2-噻唑 20 基）-1Η-咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶（140 mg， 302 200813048 0.30 mmol)於二氧陸圜（2〇 mL)和 IN HCl (20 mL)中之

一溶液在室溫攪拌72h並在65 °C加熱24h。加入IN NaHC03調整PH為8,並以EtOAc(3x40mL)萃取該混合物。結合、乾燥並濃縮該有機層。SGc (0-5% MeOH於CHC13 5中，0·5%NH4OH)後產生80mg之一無色固狀物（59%)。1H NMR (CDC13) δ 9.30 (s，1H)，8·56 (d，1H，J = 2·5 Hz)，8.06 (dd，1H，J = 1，5 Hz)，7.82 (d，1H，J = 3·3 Hz)，7.81-7.78 (m， 3H)，7.61 (m，2H)，7.48 (dd，1H，J = 3, 8.3 Hz)，7.34 (dd，1H， J = 1.7, 8 Hz)，7.31 (d，1H，J = 3.3 Hz)，7.23 (d，1H，J = 8 10 Hz)，7.06 (dd，1H，J = 5, 7.7 Hz)，2.63 (s，3H). HPLCMS 6.48 min? m/e 452 (MH+). IC5〇 = 0.748 nM 範例119 U4-(2_(吡啶-2-篡）_5-(吡啶-3-基）-2Η_1,2.3·三唑-4-基）茉基)-1 Η-ρ比口各並『2,3-131〇比咬

在室溫將1-(4-(5-(吡啶-3-基）-2Η-1，2,3-三唑-4-基）苯基)-1Η-πΗ^各並[2,3-1)]°比口定(200 mg，0.58 mmol)、N-氟0比咬三氟甲烧石黃酸鹽（287 mg，1.17 mmol)、Cs2C03 (380 mg， 1.17 mmol)和 MeOH (5 mL)攪拌 16h 並濃縮。加入 INNaOH 2〇水溶液（20 mL)至該殘餘物並以EtOAc (總量60 mL)萃取該混合物三次。乾燥並濃縮該有機層。SGC (0.5%-1% MeOH 於DCM/0.5 % NH4OH)後產生100 mg之一無色固狀物。 303 200813048 4 NMR (CDC13) δ 8.98 (dd，1H，J = 1，2 Hz)，8.86-8.82 (m， 2H)，8.37 (dd，1H，J = 1.7, 4.6 Hz)，8.19 (dt，1H，J = 1，8 Hz)， 8.03 (dt，1H，J = 2, 8 Hz)，7.97 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)， 7.95-7.87 (m，3H)，7.79 (m，2H)，7·55 (d，1H，J = 3.3 Hz)， 5 7.38 (dd，1H，J = 1，4.5 Hz)，7.35 (d，1H，J = 4.6 Hz)，7.14

(dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.65 (d，1H，J = 3.7 Hz). HPLCMS (方法2) 9_58 min，m/e416 (MH+)。該樣品顯示出包含該標題物質之異構物(6.83 min，2%，m/e 416，和 8.97 min，6%， m/e 416)。IC50 = 134 nM

l〇製備119A 1_(4-乙快基茉某)_1 各並丨2.3-131°比咬

將1-演_4_乙炔基苯(3.1 g，17.1 mmol)、7_氮雜σ弓卜朵 (2.43 g，20.5 mmol)、二甲基-環己烧-1，2·二胺 15 (490 mg，3·42 mmol)、Cul (163 mg，0.86 mmol)、和 Κ3Ρ〇4 (7_3 g，34.2 mmol)於甲苯中之一混合物在迴流加熱20h，冷卻，並過濾。將該固狀物以5:1 DCM: 2-丙醇沖洗並將該濾液濃縮。SGC(10%EtOAc-己烷)後產生1.5g之一黃色油狀物，其被持續固化。1H NMR (CDC13) δ 8.36 (dd，1H，J = 20 1·7, 4·6 Hz)，7.95 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7·78 (m，2H)， 7.62 (m，2H)，7.49 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.13 (dd，1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6.62 (d，1H，J = 3.7 Hz)，3.10 (s，3H)· MS (AP+) 304 200813048 m/e 219 (MH+).

製備119B 1-(4-(2-(吡啶-3-基）乙炔某）茉某）-1 H-吡咯並丨2,3-bl吡啶

5 將1-(4-乙炔基苯基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶（1.5 g，6.88 mmol)、3-碘吡啶(1.48 g，7.22 mmol)、二氯二(三苯基膦) I巴(II) (241 mg，0.344 mmol)和 Cul (65 mg，0.344 mmol) 於三乙基胺（5 mL)和DMF (4 mL)中之一混合物在80 °C加熱2.5h，冷卻，並濃縮。SGC (20% -50% EtOAc於己烷中， 10 線性梯度）後產生1.5 g之一黃色固狀物（74%)。4 NMR (CDC13) δ 8.77 (s，1H)，8.53 (d，1H，J = 4 Hz)，8.37 (dd，1H， J = 1.7, 4·6 Hz)，7·95 (dd，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，7·83 (m，2H)， 7.80 (m，1H)，7.67 (m，2H)，7.51 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.26 (dd，1H，J = 5.0, 7.8 Hz)，7.13 (dd，1H，J = 5.0, 7.8 Hz)，6.63 15 (d，1H，J = 3.7 Hz). MS (AP+) m/e 296 (MH+).

製備119C j-(4-(5_(p 比唆-3_ 基）-2Η·1，2,3_ 三口坐-4-基）笨基)-1 各並『2,3七1。比啶

將1_(4_(2-(吼啶-3-基）乙炔基）苯基)·1Η』比咯並[2,3-b] 吡啶（742 mg，2.52 mmol)和疊氮基三甲基矽烷(579 mg， 305 20 200813048 5.0 mmol) —起在一密封玻璃小瓶中150 °C力口熱約100h。 SGC(of 50%至100%線性梯度之EtOAc於己烷中）後產生一無色固狀物。產量 500 mg，49%。屯 NMR (CDC13) δ 8.99 (br，1Η)，8.63 (dd，1Η，J = 1·7, 4·6 Ηζ)，8.43 (dd，1Η，J = 1.7, 5 4·6 Hz), 8.03-7.98 (m，2H)，7.79 (m，2H)，7.64 (m，2H)，7.52 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7.40 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，7.18 (dd， 1H，J = 4.6, 7.9 Hz)，6·67 (d，1H，J = 3.7 Hz)· HPLCMS 7.30 min, m/e 339 (MH+). 範例120 10 1 -(4-( 1 -(邛匕〇定-2-基）-4-(p比0定-3-基）-1 H-p比口坐-3-基）苯某）-1H-吡咯並丨2,3_bl吡啶

將1_(4—(4十比啶-3-基)-1Η-吼唑-3-基）苯基)-1Η-吼咯並 [2,3-b]口比口定（110 mg，0.326 mmol)、2_碳口比口定(74 mg，0.36 15 mmol)、ira似-N，N，·二甲基-環己烷_1，2_二胺（4·7 mg，0·033 mmol)、CuI (3 mg，0.016 mmol)、K2C03 (95 mg，0·68 mmol) 於甲苯(2 mL)中之一混合物在110 QC —密封玻璃小瓶中加熱 17h。SGC (1% MeOH 於 DCM 中，0·5ο/〇 NH4OH)後產生一灰白色固狀物，75 mg (56%)。4 NMR (CDC13) δ 8·75 (s， 20 1Η)，8.74 (br，1Η)，8·56 (br，1Η)，8.43 (ddd，1Η，J = 0.8, 1.7, 5.0 Hz)，8.37 (dd，1H，J = 1.5, 4.8 Hz)，8.11 (dt，1H，J = 1， 306 200813048

8·3 Hz)，7.96 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7.86 (m，1H)，7.81 (m， 2H)，7.73-7.69 (m，3H)，7.53 (d，1H，J = 3.5 Hz)，7.30 (br， 1H)，7.22 (ddd，1H)，7.13 (dd，1H，J = 5.0, 8.0 Hz)，6.63 (d， 1H，J = 3.7 Hz). HPLCMS 9.28 min，96%，m/e 415 (MH+)· 5 IC5〇 = 42.9 nM

製備120A 1-(4-(1H-吡咯並丨2,3_bl吡啶-1·某）笨某）_3-(二甲基胺基、-之-卜比口定-3-基）丙-2-嫌·1 -酉同

、一N 10 將1-(4-(1Η·吡咯並[2,3-b]吡啶-1·基）苯基)-2-(吡啶-3- 基）乙酮（257 mg，0.82 mmol)和二乙氧基-N，N-二甲基甲胺 (DMF二乙基縮酸，483 mg，3.28 mmol)於一密封玻璃小瓶中結合，在134 °C加熱並攪拌2h以產生一溶液，然後濃縮。如此一來產生一黃色-棕色固狀物，380 mg。1H NMR 〔 15 (CDC13) δ 8.45 (dd，1H，J = 1，2 Hz)，8.44 (dd，1H，J = 1.7, 5·0 Hz)，8.36 (dd，1H，J = 1.7, 5.0 Hz)，7.96 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7.79 (m，2H)，7.62 (m，2H)，7.54 (dt，1H，J = 2, 7.8 Hz)，7.51 (d，1H，J = 3.7 Hz)，7·45 (s，1H)，7.22 (ddd，1H，J = 0.8, 4.6, 7.9 Hz)，7.13 (dd，1H，J = 5.0, 7.9 Hz)，6.63 (d，1H， 20 J = 3.7 Hz)，2.77 (br s，6H). MS (AP+) 369 (MH+).

製備120B 307 200813048 1-(4-(4-(吡啶-3-荜）-1 Η-吡唑-3-基）茉基Μ Η-吡咯技丨2_3-bl 吡啶

將聯胺（82 mg’ 1.64 mmol)加入 1-(4_(1H-吡咯並[2,3-b] 5 °比咬_1-基）苯基)-3-(二甲基胺基)-2-(1|比唆-3-基)口1>〇0-2-611-1· 酮（380 mg，〇·82 mmol)於 4 mL MeOH 中之一溶液，並將所產生的溶液在迴流加熱2h且濃縮。將該殘餘物溶於 EtOAc (25 mL)中並以水沖洗該溶液，乾燥，並濃縮以產生一黃色固狀物（280 mg，100%)。NMR (CDC13) δ 8.78 (br 10 1Η)，8·51 (br，1Η)，8.40 (dd，1Η，J = 1.5, 4·8 Ηζ)，7.98 (dd 1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7·79 (m，2H)，7.73 (m，2H)，7.56 (d，2J1 J = 8·7 Hz)，7·51 (d，1H，J = 3·7 Hz)，7.32 (dd，1H，J ==： 5, 7 7

Hz)，7.16 (dd，1H，J =4.6, 7.9 Hz)，6.65 (d，1H，J = 3·7 hz) HPLCMS 5.38 min，97%· MS (AP+) m/e 338 (MH+)· 15 範例121 1 -(4-(3-(吼口塞j-2-基）-5-( °比。定-3-基）-1 H-吼口坐-1 基)·1Η_吡咯孤LUbl^^^TFA鹽類

將下面戶斤述之2-(1-(4-峨苯基)-5-(°比 308 200813048

-3-基)°比咬和3-(1-(4-礙苯基)-5-(11比咬-2-基)-111-11比11坐-3-基) °比°定之混合物（880 mg，2.0 mmol)、7-氮雜σ弓卜朵（294 mg， 2.5 mmol)、Cul (20 mg，0.104 mmol)、Κ3Ρ04 (880 mg，4.15 mmol)、二甲基-環己烧-l，2-二胺（24 mg，0.21 5 mmol)、和p-二氧陸圜（l〇 mL)結合並在一密封玻璃小瓶中120 °C加熱18h。過濾該混合物並將該濾液揮發以產生一棕色固狀物。由TLC所得之主要質點透過SGC (MeOH-DCM梯度)分離，並透過HPLCMS證實出為一兩物質比為3:1之混合物（個別為8.12 min和7.35 min，接顯示 10 出m/e 415 (MH+))。製備型rp-HPLC (酸性系統)後產生 156 mg之該主要異構物。透過X光繞射光譜法來指定該結構，包含鹽類的化學計量學，為一 98:2 MeCN-H20的一結晶。1H NMR (CDC13) δ 11.5 (br，3-4 H)，8.98 (d，1H，J = 4.6 Hz)，8.69 (m，2H)，8.45 (d，1H, J = 8.3 Hz)，8.38 (dd，1H，J 15 = 1.7, 5.0 Hz)，8.25 (dt，1H，J = 1.7, 7.9 Hz)，8.08 (dd，1H，J

=1.7, 7.9 Hz)，8.03 (ddd，1H，J = 2, 2, 8 Hz)，7.87 (m，2H)， 7.76 (s，1H)，7.69 (m，1H)，7.63 (dd，1H，J = 5, 8 Hz)，7.56 (d， 1H，J = 3.7 Hz)，7.51 (m，2H)，7.24 (dd，1H，J = 4_6, 7.9 Hz)， 6.72 (d，1H，J = 3.7 Hz). MS (AP+) m/e 415 (MH+). 20 HPLC 8.15 min. Anal. Calcd for C26H18N6 + 2 CF3COOH: C， 56.08; H，3.14; N，13.08. Found: C，55·76; H，3·04; N， 13.01. IC5〇 = 9.29 nM 309 200813048

製備121A 1·(ρ比咬_2_基)-3-卜比咬-3_某）¾烧-1，3_二酮

在室溫將甲醇鈉（4·35 g，80.6 mmol)加入2-乙醢°比口定 5 (8·13 g，67.2 mmol)和菸鹼酸甲酯（9.21 g，67.2 mmol)於 THF(200 mL)中之一溶液。將該混合物在50 °C加熱1.5h 並在室溫加熱18h。過濾所產生的懸浮液並將該橙色固狀物 (12 g)溶於水中。以NaH2P〇4水溶液將所產生的溶液調整為 pH 6-7並以5:1 DCM: 2-丙醇萃取。乾燥並濃縮該有機層以 10 產生一灰白色固狀物(7 g，67%)。MS (AP+) m/e 227 (MH+).

製備121B 2_(1-(4_破笨基）-5-( °比咬-3-基）-1 H_吼η坐-3_暴）咐i哈和 3-(1 -(4·磁笨基）_5_(吼咬-2_幕）-1 H-11比唾·3_基）啦口穿

將 1·(σ 比咬 _2_基)_3-(° 比咬-3·基）丙院-1，3-二_〇.61 g 7.12 mmol)和對碘苯基肼（2.5 g，10.7 mmol)於醋酸（15 mL) 中之一混合物在70 °C加熱90 min並濃縮。將所產生的油狀物溶於 1M NaHC03 (40 mL)並以 DCM (3 x 20 mL)萃取。乾燥該有機層並濃縮以產生3·7 g之一深色固狀物。sgc 20 (1% MeOH 於 DCM 中，0.5% NH4OH)後產生 i 75 g (58%) 310 200813048 之一黃色固狀物。HPLCMS7.75min (占全部之30%)，m/e 425 (MH+)，且 8.59 min (占全部之 60%)，m/e 425 (MH+)。範例122 1-(4-(5-(吡啶-2-基）-3-(吡啶-3-基Μ H-吡唑-1-基）茉 5 基)-11~1-1|比口各並『2,3-131°比。定丁「八鹽類

自前述範例之Cul-催化的2-(1-(4-峨苯基)-5-(°比咬-3-基）-1Η-吡唑-3 -基）吡啶和3-(1-(4-碘苯基）-5-(吡啶-2-基)-111-吼峻-3-基)°比唆與7-氮雜吲哚耗合的次要物質，透 10 過製備型RP-HPLC (酸性系統)分離並指定該標題結構。產量 50 mg。NMR (CDC13) δ 9.30 (br，1H)，8.73-8.70 (m， 2H)，8.65 (ddd，1H，J = 5 Hz)，8.37 (dd，1H，J = 1.7, 4·6 Hz)， 7.98 (dd，1H，J = 1.7, 7·9 Hz)，7.98 (m，2H)，7.78 (dd，1H，J =5.4, 7.9 Hz)，7.69 (td，1H，J = 1.7，7.7 Hz)，7.54-7.50 (m， 15 3H)，7.32 (ddd，1H，J = 1，7.8 Hz)，7.29 (ddd，1H，J = 1，5,

7.9 Hz)，7.16 (dd，1H，J = 4.8, 7.7 Hz)，6·66 (d，1H，J = 3.7 Hz). HPLCMS 7.35 min, m/e 415 (MH+). Anal. Calcd for C26H18N6 + CF3COOH + H20： C? 63.51; H? 3.81; N? 15.87. Found: C，63.61; H，3.93; N，16.08. IC50 = 21.1 nM 2〇範例123 311 200813048 1 -(4-(5-( ^比口定-2-基）-2-(p 比0定-3-基）-2 Η-1，2,4-三11坐-3-基）茉 D-1H-吡咯並『2.3-bl吡啶

將 2-(5-(4-碘苯基)-1(口比啶-3-基)-1Η-1，2,4-三唑-3-基) 5 σ比口定（350 mg，0.82 mmol)、7·氮雜σ弓卜朵（117 mg，0.99 mmol)、Cul (2·5 mg，0.012 mmol)、Κ3Ρ04 (349 mg，1·65 mmol)、ira似-N，N’-二甲基-環己烧-1，2-二胺（9.4 mg，0.082 mmol)和p-二氧陸圜（8 mL)於一密封玻璃小瓶中結合，在 120 °C攪拌48h，過濾並將該濾液濃縮。SGC(0.5%-1.5%線 10 性梯度之MeOH於DCM中，0.5%NH4OH)後產生一淡黃色固狀物，163 mg (51%)。IC50 = 26·2 nM

製備123A 定基胁

將亞硝酸鈉（12.2 g，177 mmol)於水（100 mL)中之一溶液逐部分地在0 °C加到3-胺基吡唆（16.7 g，177 mmol)於 6N HC1 (180 mL)中之一溶液，並將該混合物在〇 W攪拌30 min。加入 SnC12. 2H20 (100 g，443 mmol)於 6N HC1 (100 mL)中之一溶液並將該混合物在0 °C攪拌3h。加入 312 200813048 40%ΚΟΗ水溶液調整pH為14，並以六部份之EtOAc萃取該混合物。乾燥並濃縮該有機層。藉由SGC (3%MeOH於 DCM中，0.5% NH4OH)純化該殘餘物以產生一黃色油狀物，其被持續固化(4.9 g，25 %)。

5 製備123B 2-((〇比口定_2_基）亞曱基）_1 _(p比口定_3-基）月并

將比唆基肼(3.7 g，34.0 mmol)和2-°比°定甲酸(3.63 g，34.0 mmol)於80 mL乙醇和5 mL醋酸中之一溶液在78 10 °C加熱3h與濃縮。以乙醚研細該殘餘物以產生一黃色固狀物。產量 4.3 g，64%。

製備123C 2-(5-(4-碘茉基）-1-(吡啶-3-基Μ H-1.2,4-三唑-3_某V比啶

15 在0 °C將三漠吼唆鑌鹽（6.14 g，19.2 mmol)加入2-((°比

啶-2-基）亞甲基)-1_(吡啶-3-基)肼(3.8 g，19.2 mmol)於 THF (40 mL)中之一溶液中，並將該混合物在0 °C攪拌3h。依序加入4-碘苄基胺（4.47 g，19.2 mmol)和三乙基胺（9.6 g，96 mmol)，並將該混合物在室溫攪拌2h，然後在65 QC 313 200813048 攪拌lh，並濃縮。該棕色固狀殘餘物（7 g)懸浮於乙腈(5〇 mL)中，加入碳酸銀(5.29 g，19·2 mm〇1)，並將該混合物在室溫攪拌18h，過濾，然後以DCM沖洗該固狀物。結合與濃縮該濾液，並藉由SGC (1¾和2% MeOH於DCM中， 5 0·5% NH4〇H)純化該殘餘物以產生如一淡紅色固狀物之該標題物質（1.0 g，12%給3步驟）。此中所述與所請求之本發明，並不限於此中藉由特定的範例與實施例所述之範圍，因為此些範例與實施例僅用於對本發明之各方面作示範性用途。任何等同之實施例也 1〇在本發明之請求範圍之内。的確，各種對此中所展示與所請求之本發明的些許變化將由熟習此藝者認為明顯地變化自前述說明書。這些變化也落於所附之申請專利範圍的請求範圍之内。 15 【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】無 314

Claims

200813048 十、申請專利範圍： 1· 一種式I的化合物，

R2 或其之醫藥上可接受的鹽類； 5 其中N、W、X、Y和Z —起形成一 5員雜芳香環； W、X和z係獨立地選自碳與氮所組成之群； Y係選自CR G、N、N(O)、NR21、S和Ο所組成之群； 10 前提是W、又和z中至少兩種係碳或W、X和z 中至少一種係碳且Y係CR20 ; R1係選自下列所組成之群，包括苯基、一 5至6 員雜芳基、奈基…溶接至-5至6員雜芳香環的5至 6員雜芳基、一溶接至5至6員雜芳香環的苯基、一溶 15 接至苯的5至6 M雜絲、―炼接至5至7負環烧的苯基、-溶接至5至7員魏的5至6員雜芳基、一_ 315 200813048 至5至7㈣魏的苯基以及—_至5至7員雜環烧的5至6㈣方基’其中該雜芳香環、雜芳基和雜環炫獨立地包含1至4雜原子，該雜原子獨立地選自〇、N 辛S、、且成之群，且其巾娜接基之該苯基與雜芳基係直接鍵結至X ;且其中R1係任意地以丨㈣3個取代基所取代，該取代基獨立地選自經基、絲、氧代和r3組成之群；其中該取代基之一係更可任意地選自R3a組成之群；其中每一 R3係獨立地選自函素、氰基、甲醯基、 10 胺基甲醯基、羧基、胺基、（(VC6)烷基、環丙基、（C3_C7) 環烧基-(CrC3)烷基、氰基-(Cl_c4)烷基、_〇Rl3、羥基 -(Crc6)烧基、R^o-A-C^)烧基、R13S-(CrC6)烧基、羥基-(CrC6)烧氧基、成氧基、胺基_(c2-C6) 烷氧基、R13R14N-(C2-C6)烧氧基、經基-(c2-C6)烷基 15 -N(Rl4)、r13〇-(C2-C6)烷基-N(R14)、羥基-(CVC6)烷基-S、 R13〇-(Ci_C6)烧基 _S_、_SR13、-S(0)R13、_S(0)2R13、 S(0)2NH2、_S(0)2NR13R14、-C(=0)R13、-〇C(=0)H、 _0C(=0)R13、_0C(=0)0R13、_C(=0)0R13、羧基-((VQ) 烷基、1^0(:(=0)-((^-04)烷基、胺甲醯基-(CVCO烷基、 20 烷基、羧基-(CVC4)烷氧基、 R130C(=0)-(CrC4)烷氧基、胺曱醯基-(CrC4)烷氧基、 R13R14NC(=〇HCrC4)烷氧基、胺基-(CrC6)烷基、 R13R14N-(C!-C6) ^ ^、R13R14N-(C2-C6)烷氧基、 -C(=0)NR13R14，-0C(=0)NH2、-oc(=o)nr13r14、 316 200813048 •N(R14)C(=0)H、-N(R14)C(=0)R13、苯基-A-、5 至 6 員雜芳基-A-、苯基-(A)m-(CrC4烷基）、和5至6員雜芳基烷基)所組成之群；其中該苯基和雜芳基係任意地以1至3個取代基所取代，該取代基係獨立地選 5 自鹵素、三IL甲基、經基、氰基、氰基-(C1-C4)烧基、-R13、 -OR13、羥基-(CVC6)烧基和烧基；且其中該烷基、環烷基、環烷基-烷基和烷氧基係任意地且獨立地以1至5氟原子所取代；其中A獨立地為Ο或S ; / 且其中m獨立地為選自〇或1 ; 10 其中每一 R3a獨立地為(C4-C7)環烷基、（C2-C6)烯烴基、（C2-C6)炔烴基、-NR13R14、苯基、5至6員雜芳基、或包含1至3個選自N、〇*s雜原子的4至6員雜環基；其中該環烷基、烯烴基、和炔烴基係任意地且獨立地以1至3個氣原子取代，且其中该本基、雜芳基、 15 和雜環基係任意地以1至3個取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、三氟甲基、羥基、氰基、氰基_(CrC4) ( 烧基、R13、-OR13、經基_(Ci_C6)烧基、和炫基， _ 其中每一 R13係獨立地選自（cvc6)烧基、（c3-c7) 20 環烷基和（CVC?)環烷基-(CrC3)烷基組成之群；其中該炫基、環炫基和環院基-烧基-係任意地且獨立地以1至 5個氟原子所取代；其中每一 R14係獨立地選自H、（CVC5)烷基、 (CrC5)烷氧基、（C3-C5)環烷基和（C3-C5)環烷基_(crc3) 317 200813048 燒基組成之群；其巾城基、烧氧基和環職係任意地且獨立地以1至3個氟原子取代；、或任思地Rl3和R14 —起與他們所接附的氮去形成一 4至6員雜環，包含1至3個選自N、0和S的雜原子’其中该雜環可任意地以i至4個取代基所取代，乂取代基係獨立地選自氟、（C「C4成基和(Cl·。)烧氧 :且其中1至2個該取代基可更可選自羥基、氧代和三氟甲基； 10 R係選自苯基、一 5至6員雜芳基、萘基、一炼接至5到6員雜芳香環的5至6員雜芳基，接至$到 15 員雜芳香％的苯基、和^接至苯的5至6員雜芳基所組成之群；其巾雜絲和料魏，每—係獨立地 έ 1至3個獨立地選自q、N、和s所組成之群的雜原子；且其中該熔接基的苯基和雜芳基係直接鍵結至Z; 20 且其中R2係任意地以1至3個取代基取代，其中—取代基可選自齒素、〇h、cn、胺基、r15、經基_(CrC4) 燒基、r15〇-(cvc2)烷基、氰基_(Ci-C4)烧基、_〇Rl5、 -SR、-S02R15、和_NRi5Rl6組成之群；且其中工至2 個取代基可獨立地選自鹵素、甲基、乙基、n_丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基和三氟甲基； ^其中每一 R15係獨立地選自（Ci_C4)烷基、（C2_C4) 烯經基、環丙基和環丙基甲基所組成之群，可任意地且獨立地以1至3個氟原子取代； R16係Η、（Cl_c3成基或(Ci_c3)烧氧基； 318 200813048 R20係選自Η、NHR13、（C2-C6)炔烴基和R 3所組成之群； R21 係選自 H、（CVC6)烷基、（C3-C5)環烷基-((VC3) 烷基、（C2_C6)烯烴基、（CVC6)炔烴基、氰基-(crC4)烷 5 基、羥基、-OR13、羥基_(CrC6)烷基、r13〇_(gvC6)烷基、 RBsyCi-C^)烧基、經基-(CVQ)烧氧基、院氧基、胺基-(C2-C6)烧氧基、R13R14N-(C2-C6)烧氧基、 s(o)2R13、-S(0)2NR13R14、-S(0)2NH2,羧基-(CVC4)烷基、foceoHCVQ)烧基、γν4Ν(：(=〇Η(：ι_ε4)烧 10 基、胺甲醯基-(CVC4)烷基、羧基-(Cl_c4)烷氧基、 R13〇C(=〇)-(CrC4)烷氧基、胺甲醯基-(Crc4)烷氧基、 R13R14NC〇=0)_(CrC4)烧氧基、胺基_(C2_C6)烷基、 R13R14N-(C2-C6)烧基、胺基-(C2_C6)烧氧基、 R13R14N-(C2-C6)烧氧基、-〇C(=0)NR13R14、苯基、5 15 至6員雜芳基-A-、苯基-(A^CrC^烷基）、和雜芳基 -(A)m-(CrC4烧基）所組成之群；其中該苯基或雜芳基係任意地以1至3個取代基取代，該取代基係獨立地選自_素、氰基、氰基-(CrQ)烧基、R13、〇r13、和 R13〇-(CVC6)烧基；且其中該烯烴基、炔烴基、烷基或 20 烧氧基係任意地以1至3個氟原子取代； e、f、g、j與他們所接附的二碳一起形成一 6 員芳香或雜芳香環；其中E係選自N、N(o)、和CR4 ;其中R4係選自Η、_素、甲基、_〇H和·Μ%所組成之群； 319 200813048 F係選自N、N(O)、和CR5 ; G係選自N、N(O)、和CR6 ; J係選自N、N(O)、和CR7 ; 其中R5、R6、和R7係獨立地選自H、鹵素、氰基、羥基、胺基、（CrCO烷基 '環丙基、環丙基甲基、羥基(CrC1)烷基、（CVC1)烷氧基、（crC3)烷基胺基、和二(CrC1)烷基胺基所組成之群；其中該烷基和烷氧基係獨立地且任意地以1至3個氟原子取代； L、M、Q、T、U、和V —起形成一芳香環或一 10 雜芳香環； L係碳或氮； η係0或1 ; 15 U和V係獨立地自C、N、0和S所組成之群；且當η係1時，則μ、q、τ 自碳和氮所組成之群；當存在有R8、W和時，其等係獨立地自H、絲、魏、R、R3a馳成之群；當存在有R1G時，係搜ό U , 20 “3 八係選自Η、羥基、硝基、NHf 和R所組成之群；或可任意地將一严 -V u± n8 ^ 起破用來去形成· %，或將一起成 ❿一㈣―起被用來去形成另—環； 320 1 " n係0時’ R9-Q_U-R11 -起被用來4 200813048 形成一環；或任意地當η係1時，形成-環；似—起被用來去或R8-M-Q_R9 一起被用來去形成一環且 RAT-U-R11—起被用來去形成另—環；其中該等從 R8_M-Q-R9、RUUVR12 R9_Q-U-Rn、R9-Q-T-R1。和/或 Rl。 α。山班ΛΑ班々一 _T_U_R 1形成之環，係 5至7員石厌壞的壞或雜環的環，甘具中該雜環的環獨立地

15

包含1至4個雜原子，係獨立也選N、〇和s所組成之群；且其中該等環可任意地 A 1至3個取代基所取代，該取代基係選自i素、氧代、4 Λ氰基、甲醯基、胺基、羥基、（Cl_C3)烧基、環丙基、環丙基甲基、（C「C3)烧氧基、 (Cl-C3)烧基硫代、經基_(CrC3)梭基、（Ci_c3)烧基硫代 -(Cl-C2)烧基)和(Cl-C3)院基硫代(Ci_c2)炫基）；其中該烷基和烧氧基可任意地且獨立㈣i至5個氟原子所取代；且其中當環係由W、X、Y、z、以及W和Z接附的氮所形成時，該環係選自b、e i所組成之群；

Μ、V 然後2或更多個由r1、r2、以及一由L ()η ϋ 所形成之環所組成之群必彡貞為雜芳基 321 20 200813048 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中該包括W、X、Υ和Ζ的環係選自a、c、d、 e、f和g所組成之群。

•如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類’其中W、X和z係碳且Y係NR21。 4·如申請專利範圍第丨項之化合物或其之s藥上可接受的鹽類，其中W和Z係碳，X係氮，且γ係CR2〇。 322 200813048 羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群； f 10 15 k 20 其中該環係5至7員碳環的環或雜環的環;其中該雜環的環包含1至4雜原子，係獨立地選自n、〇、寿 s所組成之群，且其中轉環可任意地以丨至3取代美所取代，該取代基係獨立地選自齒素、氧代、氰美土醯基、胺基、經基、（CVC诚基、環丙基、環丙基^基曱 (CVC3)烧氧基、（Crc3)燒基硫代、經基.(Cl,广^ (Cl-C3)烧基硫代-(Cl-c2成基、和(CrC3成基硫3代^^ 院基所組紅群；其”絲和純射 1 2 5氟原子取代。乂1至 6.如申請專利顧^項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中Μ善㈣一起被用來去形成一 6員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含！至4雜原子，係獨立地選自N、〇、和ς α / 、 # S所組成之群；且其中該環可任意地以>1 S 3—取代基所取代，該取代基係獨立地選自画二氧代氰基卩酸基、胺基、經基、（CVC3)烧基、 ^基'環㈣甲基、（CK：3)炫氧基、（Cl-C3)烧基硫代、土（Cl C3)烧基、（C1-C3)炫基硫代-(crc2)烷基、和立1 3)烷基&代(Ci_C2)烷基；其中該烷基和烷氧基可任思地且獨立地以〗至5氣原子取代； RU和R12,當存在時，係獨立地選自H、經基、硝基、= 和护所組成之群； R ’當存在時，係選自H、羥基、硝基、NHR13、 323 200813048 和R3所組成之群。 7·如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類’其中R2係一包含1至3雜原子之5至6員雜芳基，該雜原子係獨立地選自0、N、和S所組成之群；其中R2可任意地以1至3個取代基所取代；其中一取代基可選自鹵素、〇H、CN、胺基、R15、羥基烧基、烧基、氰基-(CVQ)烧基 ' OR15、SRi5、 S〇2R15、和NRi5Ri6所組成之群；且其中1至2個取代基可獨立地選自A素、甲基、乙基、η-丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、和三氟甲基。 8·如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R2係選自吡啶基和一 5員雜芳基所組成之群，該5員雜芳基包含丨至2雜原子，係獨立地選自Ν、〇、和S，且其中該群可任意地以1至2獨立地選自氣、氟、或甲基的取代基所取代。 9·如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R2係選自噻吩基、噻唑基、噁唑基、2_吡啶基、和3_吡啶基所組成之群；且其中該群可任意地以丄至2獨立地選自氯、氟、或甲基的取代基所取代。 1〇·如申請專利範圍第2項之化合物或其之醫藥上可接受的 324 200813048 鹽類，其中r8-1V[-Q-R —起被用來去形成一環；和 R12，當存在時，係獨立地選自Η、羥基、硝基、R3、和 R3a所組成之群；且其中R ，當存在時，係選自H、羥基、硝基、NHR13、和r3所組成之群； 5 或任意地當n係〇時，R94七劣11 一起被用來去形成一環；且118和Rl2，當存在時，係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群；或任意地當η係1時，起被用來去形成一環；R8、R11、和Rl2，當存在時，係獨立地選自H、 10 羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群；其中該等環係碳環的環或雜環的環；其中該雜環的環包含1至4個雜原子，係獨立地選自n、〇、和s所組成之群；且其中S專可任意地以1至3個取代美所取代，該取代基係選自鹵素、氧代、氰基、甲醯基、胺 15 基、羥基、（CrQ)烷基、環丙基、環丙基曱基、（Ci_Cj 烷氧基、（CVC3)烷基硫代、羥基-(Cl_c3)烷基、（CVC3) 烧基硫代-(CrC2)烧基、和（CVC3)烷基硫代（Ci_c2)烧基；其中該烷基和烷氧基可任意地且獨立地以丨至5個氟原子取代。 20 11如申請專利範圍第6項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中W和Z係碳；x係氮；γ係cr20 ; I R2係選㈣吩基、射基、料基、2_«基、和3_ 吼咬基所組成之群；其中該群係任意地以i至2取代 325 200813048 基取代，該取代基獨立地選自氣、氟、或甲基。 12.如申料利範圍第丨項之化合物或其之㈣的鹽類，其中E、F、G、和j係碳；其中E、^又和j可任意地且獨立地以m甲基取代； W和Z係碳； X係氮； Y係CR20;其中R20係氫或幽素，· 10 R2係選㈣吩基、知基L、H似” 3-t定基所組成之群；其中心任意地以i至二代口基取代，該取代基選自氟、氯、和甲基； 15 r8_m-Q_r9一起被用來去形成一 6員芳香環或雜芳香環；其中該雜芳香環包含1至4雜原子，係獨立地選自N、0、和S所組成之群；其中該環可任意地以i 至3取代基取代，該取代基選自函素、氧代、氛基、甲醯基、胺基、經基、(Cl_C3)烷基、環丙基、環：基甲基、院氧基、（Cl_C3)燒基硫代、經基-(kg 院基、（cvc：3)烧基硫代-⑹必)燒基、與(Ci_C3)燒基硫 20 代(CrC2)烧基；其中該烧基和垸氧基可任意地以】至5 氟原子取代； R11和R12’當存在時’係獨立地選自H、羥基、硝基、R3、和R3a所組成之群； R10，^^，_ih、_、w、nhr13、和R3所組成之群。 326 200813048 13.如申請專利範圍帛12項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中η係〇。 5 14·如申請專利範㈣13項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類’其中Rl係選自°比°定基Κ基、和苯基所組成之群，其巾Rl係任意地以1至3取代基取代，該取代基係獨立地選自^素、（(^姐基、和(Μ姐氧基所組成之群。 10 15.如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，其中R係吡啶基任意地以一個或二個取代基取代，該取代基獨立地選自（Crc5)烷基和鹵素； R2係嘍唑基、噁唑基、或噻吩基，可任意地以i 或2獨立地選自甲基、氯、和氟之取代基取代； g、F、G、和J係碳； R4 r、R、和R係獨立地選自氫、鹵素、和甲基所組成之群， L係氮； N係〇 ; 20 · V係破， U係或氣， r8-]V1-Q-R 一起被用來去形成一 6員芳香環或雜芳香環；任意地以一個或二個取代基所取代，該取代基獨 327 200813048 立地選自鹵素、氰基、（CrCO烷基、和（CrCD烷氧基所組成之群；且其中該雜芳香環包含一個氮原子； R11，當存在時，係選自氫、鹵素、（CrC5)烷基、CF2H、 cf3、cf2cf3、氰基、和(crc5)烷氧基； 5 R12係選自氫、鹵素、（CVC5)烷基、CF2H、CF3、 cf2cf3、氰基、（crc5)烷氧基、（c3-c7)環烷基、（c3-c7) 環烷基-(crc3)烷基、（crc3)烷氧基-(crc3)烷基、苯基、σ比唆基、苯氧基、σ比咬氧基、节基、和°比咬基甲基所組成之群；其中該苯基、吼啶基、苯氧基、吼啶氧基、 10 苄基、和吡啶基甲基可任意地以1或2個取代基取代，該取代基係獨立地選自i素和甲基。 16.如申請專利範圍第1項之化合物或其之醫藥上可接受的鹽類，選自下列所組成之群 15 1-(4-(1-(4-甲氧基苯基)-4-(2-噻吩基)-1Η-咪唑-2-基) 苯基)-1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶， 1_(4-(1-(4_甲氧基苯基)-4-(2-噻唑基)_1H-咪唑-2-基) 苯基)-1Η_吼咯並[2,3-b]吼啶， 1_(4-(1，4-二（2-噻唑基）·1Η-咪唑-2-基）苯基）_1H-吡 20 洛並[2,3-b]u比咬， 1 (4 - (4 (ϋ 比唆·2 -基) 1 (°密11定 5 基) 1H-味嗤-2 基）本基)-111_吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-(2-甲基吼啶-4-基）-4_(口比啶-2-基）-1Η_咪唑 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶， 328 200813048 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶， 1-(4-(4十比啶-2-基)-1_(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基）-1Η_吡咯並[2,3-b]吡啶， 5 1-(4-(1·(6·(1Η-咪唑-1-基）吼啶-3-基）-4-(吡啶-2- 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， _ 1-(4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪 Γ 唑_2_基）苯基)·1Η_吼咯並[2,3-b]吼啶，， N，N-二甲基-2-(1-(4-(4-( 口比啶-2-基）-1-(。比啶-3- 10 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)_1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基）乙胺， 1-(3-氟-4-(4-(吡啶-2-基)-1-卜比啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b] 口比啶， 1-(2-甲基-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2_ 15 基)_1H-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(3-甲基-4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2_ 【基)-1Η-咪唑_2_基）苯基)_111_吼咯並[2,3-b]吼啶， ' 1-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(1-環氧-吼啶-3-基）-1Η-咪唑 • -2-基）苯基)_1H-吼咯並[2,3_b]吼啶， 20 1-(4-( 1-(1 -ί哀氧-6-甲基口比咬-3-基）·4_( 1 -ί哀氧-。比咬 -2-基)-1Η_咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚， 1_(4-(1-(6·甲基吡啶-3-基）-4-(1-環氧-吡啶-2-基)_1H-咪唑-2-基）苯基)_1H-吼咯並[2,3-b]吼啶， 9-[4-(4-口比啶-2-基-1-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基）苯 329 200813048 基]-5,7,8,9-四氫硫代D比喃並[3，，4，:4,5] n比咯並[2,3-b] «•比啶， N，N-一甲基（1-(4-(4十比。定-2-基)-1_(〇比咬_3_ 基;HH- 口米°坐-2_基）本基)-11^_°比11各並[2,3-13]°比咬_3-基）甲胺， 9_(4·(4十比啶基)-1十比咬_3-基)-lH-口米唾_2_基）苯基)-9Η-σΛ咬並[2,3-b]H°朵， 5-氣-1-(4-(4-(吡啶-2-基）-1-(6-甲基吼啶_3_基）]H- 咪嗤-2·基）苯基)-1Η-°比洛並[2,3_b]n比咬， 5-氟-1-(4-(1-(6-甲基。比啶-3-基）-4十比啶-2-基）-1Η- 咪唾-2-基）苯基)-1Η-π比洛並[2,3_b]a比σ定， 5·甲基_1-(4_(1-(6-甲基°比咬基）-4-(«比。定么基ΗΗ-咪唑_2_基）苯基)-m-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-(。比咬_3_基）-4-(2-嗟唾基)_1H-味唾-2-基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4_(1-(°比唆-2-基）·4·(2-σ塞唾基）-lH-咪唾-2-基）苯基)-1Η-吡咯並[2,3_b]吡啶， 1-(4_(1-卜比啶-4-基）-4-(2-噻唑基）-1Η_咪唑-2-基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-卜密咬-5-基)-4-(2-嗟σ坐基)-1Η-咪唾-2-基）苯基)-1Η-σ 比洛並[2,3-b]ab^， 1-(4-(1-(6-甲基°比啶-3-基）-4·(2_噻唑基）_iH_咪唾 •2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3七]吼啶， 1-(4-(1-(2-甲基°比咬-3-基）-4-(2-嗟唑基）_1仏咪唾 -2-基）苯基)-1Η·吡咯並[2,3-b]吡啶， 330 200813048 1 一 (4-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-噻唑基)_1H-咪唑 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3_b]吼啶， 5·(2·(4·(1Η_ 口比咯並[2,3_b]吼啶-1-基）苯基）_4·(2_噻唑基)-1Η-咪唑-1-基)-Ν，Ν-二甲基吡啶-2-胺， 5 2-(4-(2·(4-(1Η-。比咯並[2,3-b]。比啶-1-基）苯基)-4-(2- 噻唑基)-1Η-咪唑-1-基）苯基)-N-甲基乙胺， 1-(4-(1-(6-(三氟甲基）吼啶_3-基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， (4_(2-(4-(1Η_ 口比咯並[2,3-b] 口比啶-1-基）苯基)-4-(2-噻 10 唑基)-1Η-咪唑-1-基）苯基)-N-甲基甲胺氯酸鹽， 1 -(4-( 1 -(6-嗎琳代σ比唆-3 -基)-4-(2-°塞嗤基)-1H-口米嗤 -2·基）苯基)-1Η』比咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(4十比啶-2-基)-1十比啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲唑， 15 1-(4-(4-(吼啶-2-基)-1-( 口比啶 _3_ 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚， 7-氟-1-(4-(4-(吡啶-2-基)-1_(吡啶-3-基)·1Η·咪唑-2- 基）苯基朵’ 4,5,6,7-四氣-1，(4-(4-(〇比。定-2-基）-1-(口比1?定-3-基）-111_ 20 咪唑-2-基）苯基)-111_吲哚， 4_ 氣-1-(4-(4-(吡啶-2-基)-1-(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基)苯基)-1Η-吲哚， 1-(4·(4-( 口比啶-2-基)-1-卜比啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-吲哚-4-甲腈， 331 200813048 3-(2-(4-(4-甲基-1H_口米嗤-1-基）苯基）_4_卜比啶_2_ 基)-1Η-咪唑-1-基)吡啶， 1-(4-(4-(^^-2-基)-1 基)-1Η·_ 0坐-2_基）苯基)·1Η-苯並[1,2,3]三唑， 5 2-(吡啶-2_ 基）-1-(4-(4·(吼啶-2-基）_1-(吡啶-3- 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η-苯並咪唑， 3-(2_(4-(1Η-咪唑-1-基）苯基)-4々比啶-2-基）-lH-咪 °坐-1-基)°比咬， 1-(4-(4-(°比唆-2_基)-1_(0比唆_3-基)-111_咪唾-2-基）苯 10 基)-1Η-苯並咪唑， 1-(4-(4-( 口比啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1Η·咪唑-2-基）苯基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吡啶， 3-(4-(4-(吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)-1Η·咪唑_2_基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶， 15 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1h_咪唾 -2-基）苯基)-1Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）_4-(吡啶_2-基）-111_咪唾 -2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶， 5-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）_4-(吡啶_2_基）-1h_味唾 20 -2-基）苯基)-5H-吼咯並[3,2-b]吼嗪， 3-(4-(4-(0比0定-2-基)-1 -卜比咬-3-基)-1 Η·。米唾-2-基）苯基)-3Η_[1，2,3]三唑並[4,5_b]吼啶， 1 -(4-( 1 -(6-甲基处啶-3_基）-4十比啶-2_基）-1 h_咪σ坐 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[3,2-b]吨啶， 332 200813048 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吼啶-2-基）-1Η-咪唑 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-c]吼啶， 1- (4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吼啶-2-基）-1Η-咪唑 -2-基）苯基)-1Η-吼咯並[3,2-c]吼啶， 5 9-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）_1H-咪唑 -2-基）苯基)-9Η_σ票吟，一 7-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）_1Η-咪唑 -2_基)苯基)_7Η-^σ令’ f 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑 10 -2-基）苯基)-1Η_吡唑並[3,4-c]吡啶， 2- 甲基-3-(4-(1-(6-甲基〇比咬-3-基）-4-( °比 11 定-2_ 基)-1Η-咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]。比啶， 2-(三氟甲基)-3·(4-(1-(6·甲基吼啶-3-基)-4十比啶-2-基)-1Η_咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 15 2-異丙基-3-(4_( 1-(6·甲基 ϋ比 ϋ定-3-基）-4-(σ比 ϋ定-2- 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶，，、 2_甲氧基-3-(4·(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2- • 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， • 1-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(5-甲基噻唑-2· 20 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-1Η_吡咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(4-(5-氯噻吩-2·基)-1-(嘧啶-5·基)-1Η-咪唑-2· 基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(4-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(嘧啶-5-基)-1Η·咪唑 -2_基）苯基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 333 200813048 1 -(4-(4-(5-氟嗟吩-2-基）-1 -(6_ 甲基。比。定 _3_ 基）-1 Η- 味唾-2-基）苯基)-1Η·吼洛並[2,3七]°比。定， 1-(4_(4-(4,5-二甲基嗟唾-2-基）-1-(口密。定_5_基）-1Η- 咪唑·2-基）苯基)-1Η-吡咯並[2,3_b]吼啶， 1-(4-(4-(1-甲基-1H_ 咪唑-2-基）-1-(2-甲基 η比咬基)-1Η_哺峻_2_基）苯基)-lH-Dit洛並[2,3-1)]°比咬， 1-(4-(4-(1-甲基-1H-口米嗤-2_基）-1-卜密淀 _5_ 基）_1H- 咪唑-2-基）苯基)·1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶， 1-(4-(1-(2-甲基口比。定-4-基）-4-〇匕唆_3_基）-111_味 tr坐 •2-基）苯基)-1Η-σιΐ*嘻並[2,3-b]nit°定， 1-(4-(1-(2-甲基口比唆-4-基）-4-(口比。定-4-基）·ιη_咪唾 -2-基）苯基各並[2,3-b]° 比ϋ定， 5-(2-(4-(3，4-一氯本基）苯基）·4-(«比咬_2_基）_1|^_咪唑-1-基)嘧啶， 5·(2·(4_(4_氣苯基）苯基)_4十比咬-2-基)_1Η_咪tr坐小基)。密。定， 5_(4十比啶_2·基)-2_(4十比啶_3_基）苯基)-1H•咪唾]· 基),淀， 5_(4·(吼啶基)_2_(4十比啶_4_基）苯基)巧扎咪唾小基)嘴唆， 7-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基）·ιΗ_咪唑 -2-基）苯基)-7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶， 7-甲基-5_(4-(l-(6-甲基吼。定_3·基）_4-(吼咬_2 基)·1Η-咪唑_2_基）苯基)-5H-吡咯並[2,3_b]吡噪， 334 200813048 1 -(4-(4-(苯並ϋ塞峻-2-基） 1 -(α比 σ定-3-基）-1 Η-味嗤-2-基）苯基)-1Η-。比咯並[2,3-b]啦啶， 4-甲氧基-6-甲基-8-(4-(4-(吼啶-2-基）-1-(吼啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)喹啉， 5 8-(4-(4-(吡啶-2-基)-1-(吡啶-3-基)_1H-咪唑-2-基）苯基)-1，7-秦ϋ定， 8-(4-(4十比啶-2-基)-1十比啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)啥琳， 6-甲氧基-8-(4-(4-(吼啶-2-基)_1_卜比啶-3-基)-1Η-咪 10 唑-2_基）苯基）喹啉， 2-甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基吡啶-3-基）-4-(噻唑-2-基)-1Η_咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]u比啶， 2-乙基-3-(4-(1-(6-甲基0比σ定-3-基）-4-(5_甲基〇塞σ坐 -2·基)·1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η_咪唑並[4,5-b]呢啶， 15 2-乙基- 3- (4-(1-(6-甲基σ比咬-3-基）·4-(4-甲基^塞嗤 -2-基)-1Η_咪唑-2-基）苯基)-3Η_咪唑並[4,5_b]吼啶， 2-(二氟曱基)-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基)-4-(2-噻唑基)-1Η-咪唑-2_基）苯基)-3H-咪唑並[4,5_b]吼啶， 2-乙基-3-(4-(1-(6-甲基 ^比咬-3-基）_4_(σ塞 ϋ坐-2· 20 基)_1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶， 2-異丙基-3_(4-(l-(6-甲基吡啶-3-基）-4·(噻唑-2-基)-1Η-咪唑_2_基）苯基)_3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(三氟甲基)-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基)-4-(噻唑-2-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)_3H-咪唑並[4,5_b]吼啶， 335 200813048 3-(4-(3-(吡啶-2·基)-5-(吡啶-3-基)·1Η-1，2,4-三唑·1_ 基）苯基)-1Η_咪唑並[4,5_b]吼啶-2(3Η)-酮， 2- 甲氧基-1-(4-(1-(6-曱基吡啶-3-基）-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唾-2-基）苯基)-1Η-哺唾並[4,5-〇]°比°定， 5 2-甲氧基_3-(4·(1·(6-曱基吡啶-3-基)-4-(4-甲基噻唑 -2-基)-1Η_σ米唾-2-基）苯基)-311-0米σ坐並[4,5-b]11比咬， 3- (4·( 1 -(6·甲基ϋ比咬-3-基）-4_(ϋ比咬-2-基）-1H-口米口坐 -2·基）苯基)_2_丙氧基-3Η·^ σ坐並[4,5-1)]。比咬， 2-(甲氧基甲基)_3-(4-(1-(6-甲基°比咬-3-基)-4-(嗟唾 10 -2·基)_1Η·味唾·2·基）苯基)_3Η-^σ坐並[4,5·ΐ3]σι^σ定， 2_甲氧基-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基）-4-(噻吩1 基)·1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶，， 2-乙氧基-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基）-4-(口比啶_2-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 15 3-(4-(1-(6-甲基°比淀_3_基）·4·(α比唆-2-基）·1Η-味唾 -2-基）苯基)-111-11米唾並[4,5-1)]°比淀-2(311)__， 2-甲氧基-3-(4-(1-(6-曱基吡啶-3-基）-4-(噻唑-4-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-異丙基_3·(4-(1-(6•甲基°比。定-3-基）·4·(σ塞。坐_5_ 2〇基)_1Η·咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-異丙基-3-(4-(1-(6-甲基〇比唆-3 -基）-4-( °塞σ坐·4_ 基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(三氟甲基)-3-(4-(1-(6-甲基吼啶-3-基)-4-(噻唑-4-基)-1Η-咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 336 200813048 2- 乙氧基-3-(4-(1-(6-甲基ϋ比唆-3-基）-4•(嗟〇坐_4_ 基)-1Η-味唾-2-基）苯基)-311-0米唾並[4,5-b]D比。定， 3- (4_(5-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-基)-1Η_口米唾_4_ 基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]吼啶， 5 卜(4-(5-(4-甲氧基本基）-2_(ϋ塞吩-2_基）-1H-口米α坐_4_ 基）苯基)-1Η_咪唑並[4,5_b]n比啶， 5-甲氧基-1-(4-(5-(4-甲氧基苯基）-2-(噻吩_2_ 基)-1Η-咪唑_4_基）苯基)-1Η-吲哚， 1-(4-(5-(4-甲乳基苯基）-2-(°塞吩-2-基)-1Η_咪σ垒-4. 10 基）本基)-1Η-σ比洛並[2,3-b]n比咬， 1-(4-(1-羥基-5十比嗪·2·基）-2-(噻吩_2_基)-1沁味0坐 -4-基）苯基)_1Η-° 比洛並[2,3-13]1^°定， 1-(4-(5-(吼嗪-2-基)-2-(噻吩·2_基)-1Η·咪唑-4-基）苯基）-1Η-σ比σ各並[2,3-b]n比。定， 15 Η4·(5_(4·甲氧基苯基）-2_(噻吩-2-基）-1Η_。米唑-4- 基）苯基)-1Η-咪唑， 1-(4_(5_(6-(4-甲基旅嗓-1_基）π比唆_3_基)_2_(嗟。坐_5- 基)·1Η-味唾冰基）苯基)_1Η_吡咯並[2,3_b]吼啶， 1-(4_(5-(4-甲氧基苯基）_2_(噻吩_2_基）_m_口米唑_4_ 20 基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑， 1-(4-(1-經基·5十比嗪_2-基)-2-(噻吩-2-基)·1Η-咪唑 -4-基)-2-甲基苯基)-ΐΗ_吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4-(1-經基_5十比嗪-2-基）-2-(噻吩-2-基）-1Η-咪唑 -4-基)-2-甲基苯基)比咯並[2,3七]°比啶， 337 200813048 1-(4-(1-羥基-5十比嗪_2_基)-2-(噻吩-2-基唾 -4_基)-2-曱基苯基)-1Η-σ比口各並[2,3-1)]σ比咬， 1-(2-甲基-4-(5十比嗪-2-基)-2-(噻唑-5-基)-ΐΗ_咪唾 4-基）苯基)_1Η-吼咯並[2,3-b]啦啶， 5 1-(2_ 甲基·4-(5_〇Ι：4-2-基)-2-(嗟唾-5_基)-1仏口米口坐 -4-基）苯基)-1Η-ϋ比洛並[2,3-1)]0比〇定， 1-(4-(2十比啶-2-基)-4十比啶-3-基)-1Η·咪唑_5_基）苯基)-1Η-ϋ比略並[2,3-b]u比σ定， 1- (4-(3-(吡啶·2_ 基)_5_(吡啶-3-基)·1Η-1，2,4-三唾 10 基）苯基)_lH-u比咯並[2,3-b]吼啶， 2- 甲氧基-3-(4-(1-(6-曱基吼啶-3-基）-4-(噻唾_5_ 基)_1H_咪唑-2-基）苯基)-3H-咪唑並[4,5-b]吼啶， 2-(三氟甲基)-3-(4-(1-(6-甲基D比咬-3-基)-4-(嗟。坐·5_ 基)_1Η-咪唑-2-基）苯基)-3Η-咪唑並[4,5-b]呢啶， 15 3-(4-(1-(6_甲基吼啶-3-基）-4-(噻唑-2_基）-iH_味唾 -2-基）苯基)-111_口米唾並定·2(3Η)_ 酉同， 1-(4-(2-(。比咬-2-基)·5·(σ 比咬-3·基)·2Η-1，2,3-三基）苯基)-lH-4b0各並[2,3_b]°比ϋ定， 1 - (4-( 1 - (0比ϋ定-2-基)-4-(ϋΐ4* 咬-3 -基)-1Η-11 比唾-3-基）笨 20 基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶， 1-(4·(3-(ϋΛ^_2 基)-5-(σΛσ定-3-基)-1 Η-1^ 口坐 _ 1 _基）苯基）_1Η_啦咯並[2,3-b]吼啶， 1 - (4_(5_(σ 比ϋ定-2-基)-3 - (u 比11定-3-基)-1 Η-α比唾-1 _基）苯基）-1Η-吡咯並[2,3_b]吡啶，以及 338 200813048 1_(4_(5-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)-2Η·1，2,4-三唑 _3· 基）苯基)-1Η_吼咯並[2,3-b]吼啶。 17. —種醫藥組成物，係用以治療一選自精神障礙、妄想症 5 與藥物誘發性精神病、焦慮障礙、運動障礙、情緒障礙、神經退化性障礙、肥胖、與藥物成瘾的病症或病況，其包含一量之如申請專利範圍第1項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽類，該量足以有效治療該病症或病況。 10 18. —種使用如申請專利範圍第1項之化合物於製造一藥劑的用途，該藥劑用於治療一選自精神障礙、妄想症與藥物誘發性精神病、焦慮障礙、運動障礙、情緒障礙、神經退化性障礙、肥胖、與藥物成瘾的病症或病況，該方法包含投以量足以有效治療該病症或病況之如申請專 15 利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受的鹽類。 339 200813048 七、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

4