[go: up one dir, main page]

RS56669B1 - 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihove terapeutske primene - Google Patents

1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihove terapeutske primene

Info

Publication number
RS56669B1
RS56669B1 RS20171261A RSP20171261A RS56669B1 RS 56669 B1 RS56669 B1 RS 56669B1 RS 20171261 A RS20171261 A RS 20171261A RS P20171261 A RSP20171261 A RS P20171261A RS 56669 B1 RS56669 B1 RS 56669B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
9alkyl
group
compound
cancer
disease
Prior art date
Application number
RS20171261A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hood
Sunil Kumar Kc
David Mark Wallace
Original Assignee
Samumed Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samumed Llc filed Critical Samumed Llc
Publication of RS56669B1 publication Critical patent/RS56669B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
Tehnička oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na tehničku oblast terapeutske onkologije. Preciznije, odnosi se na jedinjenje 1H-pirazolo[3,4-b]piridin ili na njegove soli ili analoge, i na njegovu primenu u tretmanu raka, naročito raka debelog creva, jajnika, pankreasa, dojke, jetra, prostate i hematoloških tumora.
Opis stanja tehnike
[0002] Formiranje obrasca je aktivnost uz pomoć koje embrionske ćelije formiraju sređene prostorne aranžmane diferenciranih tkiva. Spekuliranje o mehanizmima koji stoje iza pomenutih efekata formiranja obrasca uobičajeno se fokusira na sekreciju signalnog molekula koji uzrokuje odgovarajući odgovor u tkivu koje se obrazuje. Nedavni rad, koji je imao za cilj identifikovanje takvih signalnih molekula, upućuje na izlučene belančevine koje su kodirane uz pomoć pojedinačnih članova malog broja genskih porodica.
[0003] Stara ideja, koja postoji u tumorskoj biologiji, kaže da se tumori pojavljuju i rastu zbog formiranja tumorskih matičnih ćelija, koje mogu da čine samo manjinu ćelija u određenom tumoru, ali bez obzira na to pomenute su kritične za njegovu propagaciju. Ideja da su matične ćelije one od kojih započinje tumor je primamljiva zbog njihovog već-postojećeg kapaciteta za samo-obnavljanje i neograničenog umnožavanja. Osim toga, matične ćelije su relativno dugoživeće ako ih se uporedi sa drugim ćelijama u raznim tkivima, koje im obezbeđuje veću mogućnost akumulisanja višestrukih dodatnih mutacija koje su potrebne za povećanje stope ćelijske proliferacije i nastanka klinički značajnih tumora. Od posebnog nedavnog interesa, kada se govori o poreklu tumora, je nalaz da Wnt-signalni put, za kojeg se pretpostavlja da je uključen u samo-obnavljanju matičnih ćelija u normalnim tkivima, nakon kontinuiranog aktivisanja je takođe povezan sa inicijacijom i rastom mnogih tipova raka. Ovaj put tako obezbeđuje potencijalnu sponu između normalnog samo-obnavljanja matičnih ćelija i aberantno regulisane proliferacije tumorskih matičnih ćelija.
[0004] Porodica faktora rasta Wnt uključuje više od 10 gena, identifikovanih u mišu, i najmanje 19 gena, identifikovanih kod čoveka. Članovi Wnt-porodice signalnih molekula posreduju mnoge važne kratkoročne i dugoročne procese formiranja obrasca tokom razvoja invertebrata i vertebrata. Wnt-signalni put je poznat zbog svoje važne uloge u induktivnim interakcijama koje regulišu rast i diferencijaciju, i igra važne uloge u održavanju homeostaze post-embrionskog tkivonog integriteta. Wnt stabilizuje citoplazmatski β-katenin, koji stimuliše ekspresiju gena uključujući c-myc, c jun, fra-l, i ciklin D1. Osim toga, pogrešno regulisanje Wnt-signaliziranja može da uzrokuje defekte u razvoju, a uključen je i u genezu nekoliko tipova tumora u ljuti. Nedavno je Wnt-put povezan sa održavanjem matičnih ili progenitor-ćelija tokom rasta brojnih tkiva odraslih koje sada već uključuju kožu, krv, crevo, prostatu, mišiće i nervni sistem.
[0005] Takođe se veruje da je patološko aktivisanje Wnt-puta početni događaj koji vodi ka kolorektalnom raku kod preko 85% svih sporadičnih slučajeva u zapadnom svetu. Aktivisanje Wnt-puta je takođe obilato opisno kod hepatocelularnih karcinoma, raka dojke, raka jajnika, raka pankreasa, raznih melanom, mezotelioma, limfoma i leukemija. Osim kod tumora, inhibitori Wnt-puta mogu da se koriste u istraživanju matičnih ćelija ili za tretman bilo koje bolesti koju karakterizuje aberantno aktivisanje Wnt poput dijabetske retinopatije, neovaskularnog glaukoma, reumatoidnog artritisa, psorijaze kao i gljivičnih i viralnih infekcija i bolesti kostiju i hrskavice. Sam za sebe, ovaj put je terapeutska meta koja je vrlo interesantna za ovu tehničku oblast.
[0006] Osim vezano za tumor, postoje brojni slučajevi genetskih bolesti usled mutacija u Wntsignalnim komponenta. Primeri za njih su Alzheimer-ova bolest [Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, poliposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], problemi gustine kostiju i vaskularni defekti oka (sindrom osteoporoza-pseudogliom, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], familijarna eksudativna vitreoretinopatija [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], retinalna angiogeneza [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], rana koronarna bolest [Science (2007), 315(5816), 1278-82], tetra-amelia sindrom [Am. J. Hum.
Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresija i virilizacija Müllerian-ovog kanala [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], sindrom SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes mellitus tipa 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], Fuhrmann-ov sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], sindrom Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelije [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], odonto-oniho-dermalna displazija [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], gojaznost [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformacija podeljenih ruku/nogu [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], sindrom kaudalne duplikacije [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], zubna ageneza [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], Wilms-ov tumor [Science (2007), 315(5812), 642-5], skeletna displazija [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], fokalna dermalna hipoplazija [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], autosomalna recesivna anohija [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defekti neuralne tube [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], sindrom alfa-talasemija (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], sindrom fragilnog X [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF-sindrom, Angelman-ov sindrom [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader-Willi-ev sindrom [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Beckwith-Wiedemann-ov sindrom [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] i Rettov sindrom.
[0007] Dokument WO 2006/130673 A1 opisuje 3-benzoimidazol-pirazolopiridine kao inhibitore serin-treoninskih proteinskih kinaza i tirozinskih proteinskih kinaza.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formula Ib, koja su definisana ispod, a koja su Wnt-inhibitori i koji sadrže 1H-pirazolo[3,4-b]piridinsko jezgro. Druge ovde opisane izvedbe uključuju farmaceutske kompozicije i medicinske upotrebe pomenutih jedinjenja.
[0009] U skladu sa ovim pronalaskom, ovde je obezbeđeno jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljive so pri čemu pomenuto jedinjenje ima strukturu sa Formulom Ib.
gde:
R<1>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>,-(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-
9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(CD1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, jedan od parova R<1>i R<2>, R<2>i R<3>ili R<5>i R<6>može da formira prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
pri čemu svaka veza, koja je predstavljena sa iscrtanom ili punom linijom, predstavlja vezu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata H, -C1-9alkil,-CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril; alternativno, dva susedna R<9>, zajedno sa atomima na koje su vezani, mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -C1-9alkil, -CF3,-(CD1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>;
R<12>predstavlja 1-5 supstituenta od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-
9alkil, halid, -CF3, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2,-NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, R<14>i R<15>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin;
svaki A je nezavisno izabran iz O, S i NR<11>;
Y<1>, Y<2>i Y<4>su atomi ugljenika;
Y<3>je azot, a R<7>je odsutan; i
svaki n je 0 ili 1.
[0010] Neke izvedbe uključuju stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa opštom formulom (Ib).
[0011] Neke izvedbe ovoga pronalaska uključuju farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje sa opštom formulom (Ib) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac, razređivač, ili ekscipijent.
[0012] Ovde su dodatno opisani postupci za inhibiranje jednog ili više članova Wnt-puta, uključujući jednu ili više Wnt-belančevina uz pomoć administriranja subjektu koji pati od poremećaja ili bolesti u kojima je uključeno aberantno Wnt-signaliziranje, poput raka i drugih bolesti povezanih sa abnormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom, ćelijskim ciklusom i mutacijama u komponentama Wnt-signaliziranja, jedinjenja u skladu sa formulom (Ib) ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prema tome, ovde obezbeđena jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za tretman raka, za smanjivanje ili inhibiranje angiogeneze, za smanjivanje ili inhibiranje ćelijske proliferacije i za korekciju genetičkog poremećaja usled mutacija u komponentama Wnt-signaliziranja. Ne-ograničavajući primeri za bolesti koje mogu da se tretiraju sa jedinjenjima i kompozicijama, koji su ovde obezbeđeni, uključuju razne tipove raka, dijabetsku retinopatiju, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis, psorijazu, gljivične i viralne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alzheimer-ovu bolest, osteoartritis, poliposis coli, sindrom osteoporoza-pseudogliom, familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, retinalnu angiogenezu, ranu koronarnu bolest, tetra-amelia sindrom, regresiju i virilizaciju Müllerianovog kanala, sindrom SERKAL, diabetes mellitus tip 2, Fuhrmann-ov sindrom, sindrom Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel fokomelije, odonto-oniho-dermalnu displaziju, gojaznost, malformaciju podeljenih ruku/nogu, sindrom kaudalne duplikacije, zubnu agenezu, Wilms-ov tumor, skeletnu displaziju, fokalnu dermalnu hipoplaziju, autosomalnu recesivnu anohiju, defekte neuralne tube, sindrom alfa-talasemije (ATRX), sindrom fragilnog X, sindrom ICF, Angelman-ov sindrom, Prader-Willi-ev sindrom, Beckwith-Wiedemann-ov sindrom i Rett-ov sindrom.
[0013] Ovde su dodatno opisani postupci za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (Ib).
[0014] Podrazumeva se da su gornji opšti opis i detaljan opis koji sledi navedeni samo kao primer i objašnjenje koji ne ograničavaju sam pronalazak od onoga kako je to opisano u pridodanim patentnim zahtevima.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0015] Očekuje se da kompozicije i postupci za inhibiranje jednog ili više članova Wnt-puta, uključujući jednu ili više Wnt-belančevina donose značajnu korist. U daljnjem tekstu su opisani pomenute kompozicije i postupci.
[0016] Neke izvedbe se odnose na jedinjenje u skladu sa Formulom Ib ili na neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji su namenjeni tretmanu bolesti poput pulmonalne fibroze, raznih tipova raka, dijabetske retinopatije, neovaskularnog glaukoma, reumatoidnog artritisa, psorijaze, gljivičnih i viralnih infekcija, bolesti kostiju i hrskavice, Alzheimer-ove bolesti, osteoartritisa, poliposis coli, defekata gustine kostiju i vaskularnih defekata oka (sindrom osteoporoza-pseudogliom, OPPG), familijarne eksudativne vitreoretinopatije, retinalne angiogeneze, rane koronarne bolesti, sindroma tetra-amelie, regresije i virilizacije Müllerianovog kanala, sindroma SERKAL, dijabetesa tipa II, Fuhrmann-ovog sindroma, sindroma Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelije, odonto-oniho-dermalne displazije, gojaznosti, malformacije podeljenih ruku/nogu, kaudalne duplikacije, zubne ageneze, Wilmsovog tumora, skeletne displazije, fokalne dermalne hipoplazije, autosomalne recesivne anohije, defekata neuralne tube, sindroma alfa-talasemije (ATRX), sindroma fragilnog X, sindroma ICF, Angelman-ovog sindroma, Prader-Willi-evog sindroma, Beckwith-Wiedemann-ovog sindroma i Rett-evog sindroma.
[0017] Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje su delotvorne kod tretmana bolesti životinja, na primer, sisara, koja je uzrokovana patološkim delovanjem ili mutacijama u Wntputu. Pomenuta kompozicija uključuje neki farmaceutski prihvatljivi nosilac i neki inhibitor Wnt-puta, kao šta je ovde opisano.
Definicije
[0018] Osim ako je drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju ista značenja kao i kod njihove uobičajene primene od strane stručnjaka iz ove tehničke oblasti. U slučaju kada postoji više mogućih definicija za neki ovde pomenuti termin, primenjuju se opisi iz ovoga teksta osim ako je drugačije navedeno.
[0019] U ovoj specifikaciji i u zahtevima, sledeći termini imaju značenja kao šta je definisano. Kao šta se ovde koristi, "alkil" označava razgranatu, ili ravno-lančanu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik, poput metila, izopropila, izobutila, sek-butila i pentila. Alkilne grupe mogu da budu ne-supstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, na primer, halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, ili neka druga funkcionalnost koja može prikladno da se blokira, ako je neophodno i u svrhu ovoga pronalaska, uz pomoć neke zaštitne grupe. Alkilne grupe mogu da budu zasićene ili ne-zasićene (na primer, mogu da sadrže podjedinice -C=C- ili -C≡C-), na jednoj ili više pozicija. Tipično, alkilne grupe sadrže 1 do 9 atoma ugljenika, preferirano 1 do 6, a bolje 1 do 4 atoma ugljenika.
[0020] Kao šta se ovde koristi, "karbociklil" označava ciklički prstenski sistem koji sadrži samo atome ugljenika u okosnici svojeg prstenskog sistema, poput ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, i cikloheksenila. Karbociklili mogu da uključuju višestruko fuzionisane prstene. Karbociklili mogu da zauzmu bilo koji stepen zasićenja pod uslovom da baren jedan prsten ili prstenski sistem nije aromatski. Karbociklilne grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, na primer, alkil, halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, ili neka druga funkcionalnost koja može da se prikladno blokira, ako je neophodno i za potrebe ovoga pronalaska, uz pomoć neke zaštitne grupe. Tipično, karbociklilne grupe sadrže 3 do 10 atoma ugljenika, a preferirano 3 do 6.
[0021] Kao šta se ovde koristi, "niži alkil" označava podgrupu alkila, pa prema tome je ugljovodonični supstituent, koji je linearan, ili razgranat. Preferirani niži alkili sadrže od 1 do oko 4 atoma ugljenika, a mogu da budu razgranati ili linearani. Primeri za niže alkile uključuju butil, propil, izopropil, etil, i metil. Slično, radikali koji koriste terminologiju "niži" se odnose na radikale sa preferirano 1 do oko 4 atoma ugljenika u alkilnom delu samog radikala.
[0022] Kao šta se ovde koristi, "amido" označava grupu H-CON- ili alkil-CON-, karbociklil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ili heterociklil-CON u kojoj pomenuti alkil, karbociklil, aril ili heterociklil su ovde opisani.
[0023] Kao šta se ovde koristi, "aril" označava aromatski radikal koji sadrži jedan prsten (na primer, fenil) ili višestruko kondenzovane prstenove (na primer, naftil ili antril) samo sa atomima ugljenika u okosnici prstena. Arilne grupe mogu da budu ne-supstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, na primer, alkil, amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, i neki drugi supstituenti. Preferirani karbociklički aril je fenil.
[0024] Kao šta se ovde koristi, termin "heteroaril" označava aromatski radikal koji ima jedan ili više heteroatoma (na primer, N, O, ili S) u okosnici prstena i može da obuhvata pojedinačni prsten (na primer, piridin) ili višestruko kondenzovane prstenove (na primer, hinolin). Heteroarilne grupe mogu da budu ne-supstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, na primer, amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto, i neki drugi supstituenti. Primeri za heteroaril uključuju tienil, piridil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil i druge.
[0025] U ovom definicijama se jasno predviđa da supstitucija u arilnim i heteroarilnim prstenovima spada u okvire određenih izvedba. Tamo gde se supstitucija pojavljuje, radikal se naziva supstituisani aril ili supstituisani heteroaril. Preferirano, u arilnom ili heteroarilnom prstenu se pojavljuju jedan do tri, a bolje jedan do dva supstituenta. Mada će mnogu supstituenti biti korisni, preferirani supstituenti uključuju one koji se uobičajeno nalaze u arilnim ili heteroarilnim jedinjenjima, poput alkila, cikloalkila, hidroksi, alkoksi, cijano, halo, haloalkila, merkapto i slično.
[0026] Kao šta se ovde koristi, "amid" uključuje RNR'CO- (u slučaju kada R = alkil, alkaminokarbonil-) i RCONR'- (u slučaju kada R = alkil, alkil karbonilamino-).
[0027] Kao šta se ovde koristi, termin "ester" uključuje ROCO- (u slučaju kada R = alkil, alkoksikarbonil-) i RCOO- (u slučaju kada R = alkil, alkilkarboniloksi-).
[0028] Kao šta se ovde koristi, "acil" označava H-CO- ili alkil-CO-, karbociklil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- ili heterociklil-CO- gde su pomenuti alkil, karbociklil, aril ili heterociklil opisani ovde. Preferirani acili sadrže neki niži alkil. Primeri za alkil acilne grupe uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, t-butilacetil, butanoil i palmitoil.
[0029] Kao šta se ovde koristi, "halo ili halid" je radikal poput atoma hlora, broma, fluoro ili joda. Hloro, bromo i fluoro su preferirani halidi. Termin "halo" takođe obuhvata i termine koji se ponekad opisuju sa "halogen", ili "halid".
[0030] Kao šta se ovde koristi, "haloalkil" označava ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat ili ciklički alkil, alkenil ili alkinil supstituisan sa atomom(ima) hlora, broma, fluoro ili joda. Najprihvatljiviji su fluoroalkili, u kojima je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa fluoro. Preferirani haloalkili sadrže 1 do oko 3 atoma ugljenika po dužini, bolji su haloalkili sa 1 do oko 2 ugljenika, a najbolji izbor su oni sa 1 ugljenikom u dužini. Stručnjak prepoznaje da, kao šta se ovde koristi, "haloalkilen" označava diradikalnu varijantu haloalkila, poput diradikala koji mogu da budu spejseri između radikala, drugih atoma, ili između parentnog prstena i neke druge funkcionalne grupe.
[0031] Kao šta se ovde koristi, "heterociklil" označava ciklički prstenski sistem koji obuhvata barem jedan heteroatom u okosnici prstenskog sistema. Heterociklili mogu da uključuju višestruko fuzionisane prstene. Heterociklili mogu da poseduju bilo koji stepen zasićenja pod uslovom da barem jedan prsten u prstenskom sistemu nije aromatski. Heterociklili mogu da budu supstituisani ili ne-supstituisani sa jednim ili više supstituenata, na primer, alkil, halogen, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril, i neki drugi supstituenti, i mogu da budu spojeni na druge grupe preko bilo koje slobodne valencije, preferirano bilo koji slobodan ugljenik ili azot. Boji izbor su heterocikli sa 5-7 članova. Kod šesto-članih monocikličkih heterociklila, heteroatom(i) su izabrani iz O, N ili S (od jedan do tri atoma), pri čemu je pomenuti heterocikl peto-člani, preferirano sadrži jedan ili dva heteroatoma izabrana iz O, N, ili S.
[0032] Kao šta se ovde koristi, "supstituisani amino" označava amino-radikal koji je supstituisan sa jednim ili dva alkila, cikloalkila, arila, heteroarila ili heterociklila, pri čemu pomenuti alkil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0033] Kao šta se ovde koristi, "supstituisani tiol" označava RS-grupu u kojoj R je alkil, aril, heteroaril ili heterociklil, pri čemu pomenuti alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0034] Kao šta se ovde koristi, "sulfonil" označava alkilSO2, arilSO2, heteroarilSO2, karbociklilSO2, ili heterociklil-SO2pri čemu pomenuti alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0035] Kao šta se ovde koristi, "sulfamido" označava alkil-N-S(O)2N-, aril-NS(O)2N-, heteroaril-NS(O)2N-, karbociklil-NS(O)2N ili heterociklil-NS(O)2N pri čemu pomenuti alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0036] Kao šta se ovde koristi, "sulfonamido" označava alkil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, karbociklil-S(O)2N- ili heterociklil-S(O)2N- pri čemu pomenuti alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0037] Kao šta se ovde koristi, "ureido" označava alkil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON- , karbociklil-NCON- ili heterociklil-NCON- pri čemu pomenuti alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil su definisani iznad.
[0038] Kao šta se ovde koristi, kada je navedeno da su dve grupe "spojene" ili "povezane" sa ciljem da formiraju "prsten", podrazumeva se da dolazi do nastanka veze između pomenute dve grupe koje može da podrazumeva zamenu atoma vodonika u jednoj ili obe grupe sa pomenutom vezom, pri čemu na taj način nastaje karbociklilni, heterociklilni, arilni, ili heteroarilni prsten. Stručnjak prepoznaje da takvi prsteni mogu da se jednostavno i lako proizvedu primenom rutinskih hemijskih reakcija, a na samom stručnjaku je dizajn samih prstenova i odabir prikladnih postupaka za njihovo formiranje. Preferirani su prsteni koji sadrže od 3-7 članova, a bolje 5 ili 6 članova. Kao šta se ovde koristi, termin "prsten" ili "prsteni", kada nastaju kombinovanjem dva radikala, se odnosi na heterocikličke, karbocikličke, arilne, ili heteroarilne prstenove.
[0039] Stručnjak prepoznaje da neke ovde opisane strukture mogu da predstavljaju rezonantne forme ili tautomere jedinjenja koja mogu da se podjednako dobro opišu uz pomoć drugih hemijskih struktura, pa čak i kinetički, a pomenuti stručnjak prepoznaje da na takve strukture otpada veoma mali deo primerka takvog jedinjenja. Takva jedinjenja su jasno obuhvaćena okvirima ovoga pronalaska, mada takve rezonantne forme ili tautomeri ovde nisu predstavljeni.
[0040] Ovde obezbeđena jedinjenja mogu da obuhvataju brojne stereohemijske forme. Pomenuta jedinjenja takođe obuhvataju diastereomere kao i optičke izomere, na primer smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i individualne enantiomere i diastereomere, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u nekim jedinjenjima. Osim ako je drugačije navedeno, kada je opisano jedinjenje imenovano ili predstavljeno uz pomoć strukture koji ne specifikuju stereohemiju i poseduje jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da pomenuto ime ili formula obuhvataju sve moguće stereoizomere pomenutog jedinjenja.
[0041] Termin "administracija" ili "administriranje" se odnosi na postupak davanja doze jedinjenja ili farmaceutske kompozicije nekom kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisare, ptice, ribe, ili vodozemce, pri čemu je pomenuti postupak, na primer, intrarespiratorno, topikalno, oralno, intravenozno, intraperitonealno, intramišićno, bukalno, rektalno, sublingvalno. Preferirani postupak za administriranje može da varira u zavisnosti o brojnim faktorima, na primer, komponenata pomenute farmaceutske kompozicije, lokacije same bolesti, konkretne bolesti, i ozbiljnosti same bolesti.
[0042] "Dijagnostika", kao šta se ovde koristi, predstavlja jedinjenje, postupak, sistem, ili naprava koja pomaže tokom identifikovanja i karakterizovanja zdravog ili bolesnog stanja. Pomenuta dijagnostika može da se koristi u standardnim ogledima koji su poznati stanju tehnike.
[0043] Termin "sisar" se koristi u njegovom uobičajenom biološkom smislu. Tako, pomenuti specifično uključuje ljude, stoku, konje, pse, i mačke, ali takođe uključuje u mnoge druge vrste.
[0044] Termini "farmaceutski prihvatljivi nosilac" ili "farmaceutski prihvatljivi ekscipijent" uključuju bulo koji i sve rastvarače, medijume za dispergovanje, prelive, antibakterijske ili antigljivične agense, izotonike i agense za usporavanje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i agenasa kao farmaceutski aktivne supstance je veoma dobro poznata stanju tehnike. Upotreba bilo kojeg konvencionalnog medijuma ili agensa u pomenutim terapeutskim kompozicijama je predviđena ovim pronalaskom osim ako je pomenuti inkompatibilan sa aktivnim sastojkom. Dopunski aktivni sastojci takođe mogu da se ugrade u pomenute kompozicije. Osim toga, takođe mogu da se koriste brojni dodaci poput onih koji se uobičajeno koriste. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi poput, na primer, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja uključivanja brojnih raznih komponenata u farmaceutske kompozicije su opisana kod, na primer, Gilman et al. (Ur.) (2006); Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11. izd., The McGraw-Hill Companies.
[0045] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i karakteristike jedinjenja iz preferiranih izvedba i koje nisu biološki ili na bilo koji način nepoželjne. U brojnim slučajevima, pomenuta jedinjenja iz preferiranih izvedba su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli uz pomoć prisutnosti amino i/ili karboksilnih grupa ili sličnih grupa. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se formiraju uz pomoć anorganskih kiselina i organskih kiselina. Anorganske kiseline iz koje se mogu izvesti pomenute soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Organske kiseline iz koji se mogu dobiti pomenute soli uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, tartarnu kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinamsku kiselinu, mandelinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju uz pomoć anorganskih i organskih baza. Anorganske baze iz kojih se mogu dobiti pomenute soli uključuju, na primer, baze natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma, magnezijuma, gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma, i slično; a naročito preferirane su soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze iz kojih se mogu dobiti pomenute baze uključuju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodne supstituisane amine, cikličke amine, bazne smole za izmenu jona, i slično, specifično poput izopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, i etanolamina. Mnoge takve soli su poznate stanju tehnike, kao šta je opisano u dokumentu WO 87/05297, Johnston et al., koji je objavljen 11. septembra 1987.
[0046] "Solvat" se odnosi na jedinjenje koje je nastalo interakcijom rastvarača i inhibitora Wnt-puta, metabolit, ili na neku njihovu so. Prikladni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0047] "Subjekt", kao šta se ovde koristi, označava ljudskog ili ne-ljudskog sisara, na primer, psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, ne-ljudskog primata ili pticu, na primer, kokošku, kao i bilo kojeg drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
[0048] "Terapeutski efektivna količina" ili "farmaceutski efektivna količina" je tipično ona koja je dovoljna da se postigne željeni efekt i može da varira u zavisnosti o prirodi i ozbiljnosti bolesnog stanja, i potencije jedinjenja. Podrazumeva se da se za profilaksu mogu upotrebljavati različite koncentracije od onih koje se upotrebljavaju kod tretmana aktivne bolesti. Ova količina može dodatno da zavisi o pacijentovoj visini, težini, polu, dobu i medicinskoj povesti.
[0049] Terapeutski efekt oslobađa od, do neke granice, jednog ili više simptoma bolesti, a uključuje i lečenje neke bolesti. "Lečenje" označava da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Međutim, određeni dugo-trajni ili permanentni efekti pomenute bolesti mogu da postoje čak i ako je lečenje ostvareno (poput izraženog oštećenja tkiva).
[0050] "Tretman" ili "tretiranje", kao šta se ovde koristi, se odnosi na administriranje neke farmaceutske kompozicije sa namerom ostvarivanja terapeutskog cilja. Termin "terapeutski tretman" se odnosi na tretman administriranja nekom pacijentu, koji već pati od neke bolesti, pri čemu se ostvaruje terapeutski koristan efekt, poput ublažavanja postojećih simptoma, sprečavanja dodatnih simptoma, ublažavanja ili sprečavanja osnovnih metaboličkih uzroka za pojavu simptoma, odlaganja ili sprečavanja daljnjeg razvoja poremećaja i/ili smanjivanja ozbiljnosti simptoma koji će se ili je očekivano da se pojave.
Jedinjenja
[0051] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste kao anti-proliferativni agensi, na primer, anti-tumorski agensi i agensi protiv angiogeneze, i kao inhibitori Wntsignalnog puta, na primer, za tretman bolesti ili poremećaja koji su povezani sa aberantnim Wnt-signaliziranjem. Osim toga, pomenuta jedinjenja mogu da se koriste kao inhibitori jedne ili više kinaza, kinaznih receptora, ili kinaznih komplekasa (na primer, kompleksi VEGF, CHK-1, CLK, HIPK, Abl, JAK i/ili CDK). Taka jedinjenja i kompozicije su takođe korisna za kontrolu ćelijske proliferacije, diferencijacije, i/ili apoptoze.
[0052] Neke izvedbe ovoga pronalaska uključuju jedinjenja, njihove soli ili farmaceutski prihvatljive soli sa formulom (Ib):
[0053] U nekim izvedbama, R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-
9alkil)nC(=A)R<9>.
[0054] Alternativno, u nekim izvedbama, jedan par od R<1>i R<2>, R<2>i R<3>, R<5>i R<6>, R<6>i R<7>ili R<7>i R<8>formira prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
pri čemu svaka veza koja je predstavljena sa iscrtanom i punom linijom predstavlja vezu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu.
[0055] U nekim izvedbama, svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril.
[0056] U nekim izvedbama, dva susedna R<9>, zajedno sa atomima na kojima su spojeni, mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil.
[0057] U nekim izvedbama, svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C1-9alkil, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil,-(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril.
[0058] U nekim izvedbama, svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>.
[0059] U nekim izvedbama, svaki R<12>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -(C1-
9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>,-(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>.
[0060] U nekim izvedbama, R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>.
[0061] U nekim izvedbama, R<14>i R<15>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin.
[0062] U nekim izvedbama, svaki A je nezavisno izabran iz O, S i NR<11>.
[0063] U nekim izvedbama, Y<1>, Y<2>i Y<4>su ugljenici.
[0064] U nekim izvedbama, Y<3>je azot, a R<7>izostaje.
[0065] U nekim izvedbama, svaki n je 0 ili 1.
[0066] U nekim izvedbama, n je 0.
[0067] U nekim izvedbama, n je 1.
[0068] U nekim izvedbama, A je O.
[0069] U nekim izvedbama, R<1>i R<3>su H, a R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata -karbociklilR<12>, -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
[0070] U nekim izvedbama, R<2>je -heteroarilR<12>.
[0071] U nekim izvedbama, pomenuti heteroaril je piridin.
[0072] U nekim izvedbama, R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata -NHC(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)CH(R<9>)2i -NHSO2R<9>.
[0073] U nekim izvedbama, R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H,-C1-4alkil, karbociklil i -heterociklil.
[0074] U nekim izvedbama, Y<1>, Y<2>i Y<4>su ugljenici, Y<3>je azot, a R<7>izostaje.
[0075] U nekim izvedbama, R<6>i R<8>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
[0076] U nekim izvedbama, R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
[0077] U nekim izvedbama, R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid.
[0078] U nekim izvedbama, pomenuti heteroaril je piridin.
[0079] U nekim izvedbama, R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, - C(=O)N(R<9>)2i -CN.
[0080] U nekim izvedbama, R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>, zajedno sa azotom, može da formira fuzionisani prsten.
[0081] U nekim izvedbama, R<6>i R<7>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
[0082] Farmaceutski prihvatljive soli iz gornjih izvedaba su takođe predviđene.
[0083] Ilustrativna jedinjenja sa Formulom (Ib) su prikazana u Tabeli 1.
Tabela 1.
Priprema jedinjenja
[0084] Početni materijali koji se koriste za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska su poznati, mogu da se proizvedu primenom poznatih postupaka, ili su komercijalno dostupni. Podrazumeva se da su postupci za pripremu prekursora i funkcionalnosti koje su povezane sa jedinjenjima, nad kojih se ovde zahteva patentno pravo, generalno opisani u literaturi. Stručnjak uz pomoć pomenute literature i ovog opisa može da pripremi bilo koje od pomenutih jedinjenja.
[0085] Podrazumeva se da stručnjak iz organske hemije može da provede potrebne manipulacije bez dodatnih uputa, jer se radi o uobičajenoj praksi. Ta praksa uključuje redukovanje karbonilnih jedinjenja do njihovih odgovarajućih alkohola, oksidacije, acilacije, aromatske supstitucije, elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikacije i saponifikacije i slično. Pomenute manipulacije su opisane u standardnim tekstovima poput March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Stricture, 6. izd., John Wiley & Sons (2007), Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 5. izd., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2. izd., John Wiley & Sons (1999) i slično.
[0086] Stručnjak razume da se određene reakcije najbolje provode kada je određena funkcionalnost maskirana ili zaštićena u molekulu, a kako bi se izbegle bilo kakve neželjene nus-reakcije i/ili povećao prinos u reakciji. Često, stručnjak koristi zaštitne grupe kako bi ostvario takve povećane prinose ili sa ciljem da izbegne neželjene reakcije. Ove reakcije mogu da se pronađu u literaturi, a takođe spadaju u uobičajeni stručni repertoar. Primeri takvih manipulacija mogu da se pronađu kod, na primer, autora T. Greene and P. Wuts Projecting Groups in Organic Synthesis, 4. izd., John Wiley & Sons (2007).
[0087] Sledeće sheme su obezbeđene kao pokazni primeri za čitatelja, a predstavljaju preferirane postupke za pripremu ovde navedenih jedinjenja. Ovi postupci nisu ograničavajući, iz čega proizlazi da mogu da se primene i neke druge rute za pripremu pomenutih jedinjenja. Takvi postupci specifično uključuju hemiju na bazi čvrste faze, uključujući kombinatorijalnu hemiju. Stručnjak, uz dostupnu literaturu i uz pomoć ovoga opisa, može da pripremi pomenuta jedinjenja primenom pomenutih postupaka. Numerisanje jedinjenja, koje se koristi u sintetičkim shemama prikazanima ispod, je namenjeno samo za te specifične sheme, i ne treba ga se povezivati ili mešati sa istim numerisanjem u drugim delovima ove patentne prijave.
[0088] Sa ciljem da se ovaj pronalazak dodatno ilustruje, prikazani su sledeći primeri. Ovi primeri, naravno, ne treba da se smatraju takvima koji specifično ograničavaju sam pronalazak. Varijacije pomenutih primera u okvirima pridodanih zahteva spadaju u uobičajenu praksu stručnjaka pa se smatra da ne izlaze iz okvira ovoga pronalaska kao šta je opisan, i definisan patentnim zahtevima. Čitatelj prepoznaje da stručnjak, uz pomoć ovog opisa i njegove stručnosti, može da pripremi i upotrebljava ovaj pronalazak bez dodatnih uputa.
[0089] Zaštitni znakovi, koji se ovde koriste, su samo primeri i odražavaju ilustrativne materijale koji su bili korišćeni tokom izrade pronalaska. Stručnjak prepoznaje da su varijacije kod raznih serija, proizvodnih procesa, i slično očekivane. Prema tome, navedeni primeri, i zaštitni znakovi, koji se ovde koriste nisu ograničavajući, niti im je namena da budu ograničavajući, već se radi o ilustrovanju koje stručnjaku može da posluži tokom izvođenja jedne ili više izvedaba iz ovoga pronalaska.
[0090] (<1>H) spektari nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni u navedenim rastvaračima na spektrometru Bruker NMR (Avance TM DRX300, 300 MHz za<1>H ili Avance TM DRX500, 500 MHz za<1>H) ili Varian NMR (Mercury 400BB, 400 MHz za<1>H). Pozicije šiljaka u delovima na milion (ppm) su u odnosu na tetrametilsilan. Multipliciteti šiljaka su označeni kako sledi: s, singlet; bs, široki singlet; d, dublet; bd, široki dublet; dd, dublet dubleta; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet.
[0091] Sledeće skraćenice imaju sledeća značenja:
slanica = zasićeni vodeni natrijum hlorid
CDCl3= deuterovani hloroform
CDI = 1,1'-karbonildiimidazol
DCM= dihlorometan
DIPEA = diizopropiletilamin
DMF= N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
DMSO-d6= deuterovani dimetilsulfoksid
ESIMS = masena spektrometrija elektronskog spreja
EtOAc = etil acetat
EtOH = etanol
HCl = hlorovodonična kiselina
HOAc = sirćetna kiselina
H2SO4= sumporna kiselina
KMnO4= kalijum permanganat
KOAc = kalijum acetat
K3PO4= kalijum fosfat
LDA = litijum diizopropilamid
MeOH = metanol
MgSO4= magnezijum sulfat
Na2CO3= natrijum karbonat
NaHCO3= natrijum bikarbonat
NaHSO4= natrijum biulfat
NaOAc = natrijum acetat
NaOH = natrijum hidroksid
NH4OH = amonijum hidroksid
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C = paladijum(0) na ugljeniku
Pd(dppf)2Cl2= 1,1'-bi(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid
Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
Pd(PPh3)2Cl2= bi(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid
PPTS = piridinijum p-toluensulfonat
p-TsOH = p-toluensulfonska kiselina
s.t. = sobna temperatura
S(0) = elementarni sumpor
TFA = trifluorosirćetna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = tanko-slojna hromatografija
[0092] Sledeće sheme su obezbeđene kao ogledni primeri za čitatelja, a kolektivno predstavljaju primer za postupke za pripremu ovde obezbeđenih jedinjenja. Nadalje, drugi postupci za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska će stručnjaku takođe biti primenjivi u svetlu navedenih reakcionih shema i primera. Osim ako je drugačije navedeno, sve varijable su definisane iznad.
Opšte procedure
[0093] Jedinjenja sa Formulom Ib iz ovoga pronalaska, u kojoj R<1>i R<3>su H, mogu da se pripreme kao šta je prikazano u Shemi 1.
[0094] Shema 1 opisuje postupak za pripremu derivata 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (XVI) uz pomoć reagovanja 3-anjona 2-hloropiridina (I) sa acetaldehidom kako bi se dobio 1-(2-hloropiridin-3-il)etanol (II). Ovaj alkohol je tada oksidiran u (III), pre ciklizovanja u prisutnosti hidrazina, u 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (IV). Metil je oksidiran i esterifikovan u metil 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (VI). Ester (VI) je tretiran sa bromom kako bi se dobio metil 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (VII) pre hidrolizovanja estera u kiselinu VIII. Kiselina VIII je reagovana sa N,O-dimetilhidroksilaminom kako bi se dobio Weinreb-ov amid (IX). Nakon zaštite 1H-pirazolo[3,4-b]piridina NH, Weinreb-ov amid je redukovan u aldehid XI. Derivati 5-supstituisanog 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (XIII) su pripremljeni primenom kuplovanja (po Suzuki-ju) 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (XI) sa raznim derivatima boronske kiseline (XII). Aldehid XIII je reagovan sa brojnim supstituisanim i nesupstituisanim aril/heteroaril-3,4-diaminima (XIV) kako bi se dobio XV. Finalno otklanjanje zaštite sa azota iz pirazolona daje željeni derivat 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (XVI).
[0095] Jedinjenja sa Formulom Ib iz ovoga pronalaska, u kojoj R<1>i R<3>su H, mogu da se dobiju kao šta je prikazano u Shemi 2.
[0096] Shema 2 opisuje alternativni postupak za pripremu derivata 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (XVI) uz pomoć reagovanja 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (XI) sa bi(pinakolato)diboronom kako bi se dobio boratni ester (XVII). Kuplovanje po Suzuki-ju sa raznim bromidima (XVIII) ili hloridima daje derivate 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (XIII). Aldehid (XIII) je reagovan sa raznim 1,2-diaminima (XIV) kako bi se dobio (XV). Finalno otklanjanje zaštite sa azota iz pirazola daje željene derivate 1H-pirazolo[3,4-b]piridina (XVI).
Ilustrativni primeri za jedinjenja
[0097] Sinteza intermedijara 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida XI je prikazana u Shemi 1.
Korak 1
[0098] Rastvor 2-hloropiridina (I) (9.39 mL, 0.1 mol) u bezvodnom THF (50 mL) je polako dodan u rastvor LDA (2.0 M rastvor u smeši THF/heksan/etilbenzen, 50 mL, 0.1 mol) u THF (200 mL) koji je mešan na -78° C pod azotom. Mešanje je nastavljeno na -78° C tokom dodatna 3 h pre dodavanja acetaldehida (6.17 mL, 0.110 mol). Rastvor je mešan na -78° C tokom dodatna 2 h pre omogućavanja da se temperatura digne do -40° C. U taj rastvor je polako dodan rastvor vode (4 mL) u THF (40 mL). Kada je temperatura dosegla -10° C, tada je u rastvor dodana dodatna količina vode (200 mL). Rastvor je ekstrahovan sa etil etrom (3 x 100 mL).
Spojena organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i isparena pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio smeđi viskozni talog. Sirovi produkt je prečišćen u fleš-koloni od silika-gela (1:1 DCM:heksan→100% DCM) kako bi se dobio 1-(2-hloropiridin-3-il)etanol (II) u formi smeđeg viskoznog ulja (6 g, 38.1 mmol, prinos: 38%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52 (d, J=6.41 Hz, 3 H), 2.51 (bs, 1 H), 5.24 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.97 (dd, J=7.72, 1.70, 1 H), 8.27 (dd, J=7.72, 1.79, 1 H).
Korak 2
[0099] U rastvor 1-(2-hloropiridin-3-il)etanola (II) u suvom acetonu na - 30° C pod azotom u porcijama je dodan hrom (VI) oksid (1.80 g, 18 mmol). Rastvor je mešan tokom dodatnih 15 min na -30° C pa je ostavljen da se ugreje do sobne temperature. Rastvor je mešan tokom 3 h na sobnoj temperaturi pre dodavanja izopropanola (10 mL). Rastvor je doveden u bazno područje uz polagano dodavanje zasićenog rastvora NaHCO3. Rastvor je filtriran kroz pločicu od Celita. Čvrste materije su isprane sa DCM. Organska faza filtrata je odvojena, a vodena faza je ekstrahovan sa DCM (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje: 1-(2-hloropiridin-3-il)etan (III) u formi smeđe tečnosti (0.72 g, 4.63 mmol, prinos: 77%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 7.35 (dd, J=7.63, 4.80 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J=4.71, 1.88 Hz, 1 H).
Korak 3
[0100] U rastvor 1-(2-hloropiridin-3-il)etana (III) (0.311 g, 2 mmol) u n-butanolu (10 mL) je dodan hidrazin hidrat (1.45 mL, 30 mmol). Reakcija je refluksovana preko noći. Rastvor je ohlađen, a rastvarač je isparen u vakuumu. Talog je rastvoren u DCM pa je uzastopno ispran sa vodom i slanicom. Organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom koje daje 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (IV) u formi bele čvrste materije (192 mg, 1.44 mmol, prinos: 72%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 7.14 (dd, J=8.01, 4.62 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=7.54, 1.88 HZ, 1 H), 8.59 (dd, J=4.52, 1.32 HZ, 1 H), 11.68 (brs, 1H).
Korak 4
[0101] U rastvor NaOH (0.88 g, 22 mmol) u vodi (20 mL) je dodan 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (IV) (0.4 g, 3 mmol). Suspenzija je grejana na 80° C do pojave bistrog rastvora. Polako tokom 2 h je dodavan rastvor KMnO4(1.73 g, 11 mmol) u vodi (180 mL) uz grijanje rastvora na 80° C. Rastvor je grejan na 90° C tokom dodatna 2 h do potpunog nestanka početnog materijal koje je praćeno uz pomoć TLC. Rastvor je ohlađen do 70° C pa je filtriran kroz pločicu od Celita. Čvrste materije su isprane uz pomoć kipuće vode. Spojeni filtrat je ohlađen do 0° C, zakiseljen sa konc. H2SO4do pH=2 pa je ekstrahovan sa n-butanolom (2 x 10 mL). Sloj sa n-butanolom je koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje beo talog koji je rastvoren u DCM uz dodavanje minimalne količine MeOH, a tada je filtriran. Filtrat je koncentrovan koje daje 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilnu kiselinu (V) u formi bele čvrste materije (390 mg, 2.39 mmol, prinos: 81%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 7.37 (dd, J=8.10, 4.52 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=7.54, 1.88 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=4.52, 1.32 Hz, 1 H), 14.37 (brs, 1 H).
Korak 5
[0102] U rastvor 1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (V) (0.39 g, 2.4 mmol) u suvom MeOH (10 mL) je dodana koncentrovana H2SO4(4 kapi), a sve je refluksovano tokom 6 h pod azotom. Rastvor je ohlađen, a rastvarač je isparen u vakuumu. Talog je podeljen između DCM i zasićenog rastvora NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen na fleš-koloni od silikagela (100% DCM →100:3 DCM:MeOH) koje daje metil 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (VI) u formi bele čvrste materije (382 mg, 2.16 mmol, prinos: 90%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 4.08 (s, 3 H), 7.38 (m, 1 H), 8.63 (dd, J=8.10, 1.51 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J=4.62, 1.41 Hz, 1 H); ESIMS nalaz za C8H7N3O2m/z 178.2 (M+H).
Korak 6
[0103] Smeša metil 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (VI) (0.177 g, 1 mmol), natrijum acetata (0.492 g, 6 mmol) i broma (0.308 mL, 6 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL) je grejana preko noći na 120° C u zatvorenoj tubi. Rastvor je ohlađen pa je izliven u vodu. Formirane čvrste materije su filtrirane, isprane sa vodom i osušene na sobnoj temperaturi u vakuumu. Sirovi produkt je prečišćen na fleš-koloni od silika-gela (100% DCM →100:2 DCM:MeOH) kako bi se dobio metil 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat (VII) u formi bele čvrste materije (78 mg, 0.31 mmol, prinos: 30%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 8.62 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.01 Hz, 1 H); ESIMS nalaz za C8H6BrN3O2m/z 256.3 (M+H).
Korak 7
[0104] Suspenzija metil 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilata (VII) (70 mg, 0.27 mmol) u vodenom 1N rastvoru NaOH (20 mL) je grejana na 90° C tokom 3 h sve dok rastvor nije postao bistar. Rastvor je tada ohlađen do 0° C pa je zakiseljen sa 10% rastvorom HCl. Formirane čvrste materije su filtrirane, isprane sa hladnom vodom i osušene na sobnoj temperaturi u vakuumu koje daje 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilnu kiselinu (VIII) u formi bele čvrste materije (60 mg, 0.25 mmol, prinos: 92%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 8.58 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=3.01 Hz, 1 H); ESIMS nalaz za C7H4BrN3O2m/z 242.1 (M+H).
Korak 8
[0105] U rastvor 5-bromo-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-karboksilne kiseline (VIII) (0.242 g, 1 mmol) u suvom DMF (5 mL) je dodan CDI (0.178 g, 1.1 mmol), a sve je grejano tokom 3 h na 65° C pod azotom. Rastvor je ohlađen do sobne temperatura, a tada je dodan N,O-dimetil hidroksilamin hidrohlorid (0.107 g, 1.1 mmol). Rastvor je ponovo grejan tokom 3 h na 65° C pod azotom. Rastvor je ohlađen, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u DCM, uzastopno ispran sa 10% rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanicom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana pod smanjenim pritiskom koje daje 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (IX) u formi bele čvrste materije (260 mg, 0.91 mmol, prinos: 92%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 3.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 8.59 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=3.01 Hz, 1 H); ESIMS nalaz za C9H9BrN4O2m/z 285.4 (M+H).
Korak 9
[0106] U rastvor 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (IX) (0.250 g, 0.88 mmol) u suvom DCM (10 mL) su dodani 3,4-dihidro-2H-piran (0.179 mL, 1.98 mmol) i PPTS (22 mg, 0.08 mmol), a sve je refluksovano tokom 5 h pod azotom. Dodan je još jedan ekvivalent 3,4-dihidro-2H-pirana (0.179 mL, 1.98 mmol) i PPTS (22 mg, 0.08 mmol), a rastvor je dodatno grejan pod refluksom preko noći u atmosferi azota. Rastvor je ohlađen, razređen sa DCM, uzastopno ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i sa slanicom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid (X) u formi viskozne tečnosti (302 mg, 0.82 mmol, prinos: 93%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.51-1.62 (m, 2 H), 1.91-2.13 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 2H), 3.40 (s, 3 H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87-3.98 (m, 1 H), 6.07 (dd, J=10.07, 2.52 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.01 Hz, 1 H); ESIMS nalaz za C14H17BrN4O3m/z 369.4 (M+H).
Korak 10
[0107] U rastvor 5-bromo-N-metoksi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamida (X) (0.290 g, 0.78) u suvom THF (5 mL), koji je bio mešan na 0° C pod azotom, je dodan litijum aluminijum hidrid (36 mg, 0.94 mmol). Rastvor je dodatno mešan na 0° C tokom 30 min. Reakcija je ugašena uz pomoć 0.4 N rastvora NaHSO4(10 mL). Rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 x 15 mL). Spojeni organski sloj je uzastopno ispran sa vodom i slanicom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehid (XI) u formi viskozne tečnosti (218 mg, 0.70 mmol, prinos: 91%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 1.52-1.74 (m, 2 H), 1.95-2.18 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 2H) 3.87-3.98 (m, 1 H), 3.99 (m, 1H), 6.18 (dd, J=10.20, 2.39 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 10.16 (s, 1 H); ESIMS nalaz za C12H12BrN3O2m/z 310.4 (M+H).
[0108] Priprema intermedijara 5-bromo-N-(ciklopropilmetil)nikotinamida (XXIX) je prikazana ispod u Shemi 4.
Korak 1-2
[0109] U rastvor 5-bromonikotinske kiseline (XXVIII) (1.01 g, 5 mmol) u suvom DCM (10 mL) pod azotom je dodan oksalil hlorid (0.654 mL, 7.5 mmol), a nakon toga i suvi DMF (0.1 mL). Rastvor je mešan na s.t. tokom 30 min. Rastvarač je isparen u vakuumu pre dodavanja suvog piridina (10 mL), a nakon toga i ciklopropilmetanamina (0.39 mL, 4.5 mmol). Rastvor je mešan na s.t. pod azotom tokom 2 h. Rastvor je izliven u ledenu vodu, doveden u bazno područje uz pomoć zas. vod. NaHCO3pa je ekstrahovan sa DCM. Spojene organske faze su osušene preko MgSO4, koncentrovane i osušene u vakuumu koje daje: 5-bromo-N-(ciklopropilmetil)nikotinamid (XXIX) u formi prljavo-bele čvrste materije (0.82 g, 3.2 mmol, prinos: 71%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm -0.07-0.07 (m, 2H), 0.15-0.29 (m, 2H), 0.68-0.88 (m, 1H), 2.93 (t, J=6.22 Hz, 2H), 8.20 (t, J=1.88 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.70 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H); ESIMS nalaz C10H11BrN2O m/z 254, 256 (M+, M+2).
[0110] Priprema intermedijara N-(5-bromopiridin-3-il)izobutiramida (XXXII) je predstavljena ispod u Shemi 5.
Korak 1
[0111] 3-amino-5-bromo piridin (XXX)(1 ekv.) je rastvoren u DCM pa sve je ohlađeno do 0° C pre dodavanja piridina (2.2 ekv.) i izobutiril hlorida (XXXI) (1.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na s.t. tokom 15 h tj. sve dok TLC nije pokazao da je reakcija kompletovana. Reakciona smeša je razređen sa DCM pa je isprana sa vodom. Organski ekstrakt je osušen, koncentrovan i prečišćen primenom kolonske hromatografije iz korišćenje silika-gela (sito: 100-200) koje daje N-(5-bromopiridin-3-il)izobutiramid (XXXII) u formi prljavo-bele čvrste materije (prinos: 71%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS nalaz C9H11BrN2O m/z 243.05(M+H).
[0112] Sledeći intermedijari su pripremljeni u skladu sa procedurom koja je opisana iznad u Shemi 5.
[0113] N-(5-bromopiridin-3-il)propionamid (XXXIII): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 92%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.09 (t, J=7.54 Hz, 3H), 2.36 (q, J=7.54 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J=2.07 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H); ESIMS nalaz C8H9BrN2O m/z 231 (M+H).
[0114] N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamid (XXXIV): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 67%),<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS nalaz C10H13BrN2O m/z 258.80 (M+H).
[0115] N-(5-bromopiridin-2-il)propionamid (XXXV): Bela čvrsta materija (prinos: 89%); ESIMS nalaz C8H9BrN2O m/z 231
[0116] N-(5-bromopiridin-3-il)izobutiramid (XXXVI): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 98%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=5.6 Hz, 6H), 2.63 (m, 1H), 8.36 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.67 (d, J=4.0 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H); ESIMS nalaz C9H11BrN2O m/z 243 (M).
[0117] N-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-4-karboksamid (XXXVII): Tamna čvrsta materija (0.82 g, 48%).<1>H NMR (DMSO-d6) 3.43-3.45 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H), 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H); ESIMS nalaz C10H12BrN3O2m/z 286 (M+H).
[0118] N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksamid (XXXVIII): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 83%),<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS nalaz C9H9BrN2O m/z 240.85 (M+H).
[0119] N-(5-bromopiridin-3-il)metansulfonamid (XXXIX): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 87%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H); ESIMS nalaz C6H7BrN2O2m/z 252 (M+1).
[0120] Priprema intermedijara N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metil piperazin-1-karboksamida (XLII) je prikazano ispod u Shemi 6.
Korak 1-2
[0121] 3-amino-5-bromopiridin (XL) (1.05 g, 6.0 mmol) je rastvoren u THF (12.0 mL), a smeša je ohlađena do 0° C. Dodan je piridin (0.61 mL, 7.6 mmol), a nakon toga i fenil hloroformat (0.78 mL, 6.2 mmol). Ledena banja je odstranjena, a suspenzija je ugrejana do ambijentalne temperatura pa je mešana preko noći. Rastvarač je odstranjen, a talog je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena i uzastopno isprana sa vodom i slanicom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Sirova materija je tada precipitirala iz smeše DCM/heksan pri čemu je nastala čvrsta materija smrvljena sa heksanom kako bi se odstranile obojene nečistoće koje daje 1.62 g intermedijara fenil 5-bromopiridin-3-ilkarbamata (XLI) koji je bio korišćen bez daljnjeg prečišćavanja. Intermedijar XLI je tada rastvoren u DMSO (10.5 mL). Dodan je N-metilpiperazin (0.60 mL, 5.4 mmol), kap po kap uz pomoć šprica, a reakciona smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona smeša je izliven u vodu, a produkt je ekstrahovan sa 20% smešom izopropanol/hloroform. Organska faza je odvojena, uzastopno isprana sa vodom i slanicom, osušena preko MgSO4, i koncentrovana. Sirovi produkt je prečišćen uz pomoć hromatografije uz korišćenje punjenja od 25 g silika-gela (Thomsonova normalna faza) uz eluciju u gradijentu od 0-10% smeše MeOH/hloroform koje daje N-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid (XLII) (1.15 g, 64%) u formi bele kristalne čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6) 2.20 (s, 3H), 2.31-2.33 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H); ESIMS nalaz C11H15BrN4O m/z 299 (M+H).
[0122] Priprema intermedijara N-(5-bromopiridin-3-il)-1-metil piperidin-4-karboksamida (XLIV) je prikazana ispod u Shemi 7.
Koraci 1-2
[0123] Oksalil hlorid (8.67 mmol), a nakon toga i DMF (2 kapi) su dodani u rastvor 1-metil piperidin-4-karboksilne kiseline (XLIII) (5.78 mmol) u DCM, a smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi pod argonom. Isparljive materije su isparene u vakuumu uz izbegavanje kontakta sa vazduhom. U talog je dodan piridin, a tada i 3-amino-5-bromopiridin (XL) (5.20 mmol). Rastvor je dodatno mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod argonom. Piridin je isparen u vakuumu. Talog je tretiran sa vodom, smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć zasićenog rastvora NaHCO3pa je isprana sa DCM. Vodeni sloj je ekstrahovan sa n-butanolom. Spojeni organski sloj je isparen. Talog je rastvoren u DCM uz dodavanje nekoliko kapi MeOH.
Nerastvorljiva anorganska čvrsta materija je odstranjena filtriranjem. Filtrat je koncentrovan u vakuumu koje daje N-(5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidin-4-karboksamid (XLIV) u formi smeđe viskozne tečnosti (0.74 g, prinos: 43%).<1>H NMR (DMSO-d6) 1.61-1.69 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 2H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H); ESIMS nalaz C12H16BrN3O m/z 299 (M+H).
[0124] Priprema intermedijara 3,3'-bipiridin-4,5-diamina (XLVIII) je prikazana ispod u Shemi 8.
Korak 1
[0125] Smeša 3-nitropiridin-4-amina (XLV) (10 g, 71.94 mmol) i sirćetne kiseline (120 ml) je dodana u tubu koja može da se zatvori, tada je dodan NaOAc (29.50 g, 93.52 mmol), a tada je kap po kap dodan i brom (4.7 ml 359.7 mmol) uz mešanje. Zatvorena tuba je grejana na 100° C tokom 28 h tj. sve dok TLC nije pokazao potpunu konzumaciju početnog materijala. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobila čvrsta materija koja je rastvorena u vodi, smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni i koncentrovani koje daje 3-bromo-5-nitropiridin-4-amin (XLVI) u formi žute čvrste materije (12 g, 55 mmol, prinos: 77%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESIMS nalaz za C5H4BrN3O2m/z 217, 219 (M+, M+2).
Korak 2
[0126] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (XLVI) (6 g, 26 mmol), piridin-3-ilboronske kiseline (3.54 g, 29 mmol), 1 N rastvora Na2CO3(78 ml) i 1,4-dioksana (150 mL) je degaziran sa argonom (tri puta). U reakcionu smešu je dodan Pd(PPh3)2Cl2(927 mg, 5 mmol%), a rastvor je refluksovan tokom 15 h tj. sve dok TLC nije pokazao da je reakcija kompletovana. Reakciona smeša je propuštena kroz pločicu od Celita, a tada je koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Reakciona smeša je koncentrovana, a talog je rastvoren u etil acetatu. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela (100% EtOAc → 2:98 MeOH:DCM) koje daje 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amin (XLVII) u formi žute čvrste materije (5 g, 23.1 mmol, prinos: 87%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H),7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS nalaz C10H8N4O2m/z 216.95 (M+H).
Korak 3
[0127] U rastvor 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (XLVII) (5 g, 23 mmol) u MeOH (20 mL) je dodan 10% Pd/C. Rastvor je očišćen sa vodonikom pa je mešan na sobnoj temperaturi u vodoniku tokom 15 h. Suspenzija je filtrirana kroz Celit, pa je koncentrovana u vakuumu koje daje 3,3'-bipiridin-4,5-diamin (XLVIII) u formi prljavo-bele čvrste materije (3.3 g, 17.7 mmol, prinos: 76%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS nalaz C10H10N4m/z 187.10 (M+H).
[0128] Sledeći intermedijari su pripremljeni u skladu sa procedurom koja je opisana iznad u Shemi 8.
[0129] 5-(3-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (XLIX): Smeđe viskozno ulje (prinos: 48%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 4.72 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.67 (s, 1H). ESIMS nalaz C11H10FN3m/z 204 (M+H).
[0130] 5-(4-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (L): Bela čvrsta materija (prinos: 36%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 4.69 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 3H), 7.67 (s, 1H). ESIMS nalaz C11H10FN3m/z 204 (M+H).
[0131] 5-(2-fluorofenil)piridin-3,4-diamin (LI): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 22%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 4.70 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.68 (s, 1H). ESIMS nalaz C11H10FN3m/z 204 (M+H).
[0132] 3,4'-bipiridin-4,5-diamin (LII): Prljavo-bela čvrsta materija (prinos: 87%).<1>H NMR (DMSO-d6) 4.79 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.41 -7.44 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.60-8.64 (m, 2H). ESIMS nalaz C10H10N4m/z 187.10 (M+H).
[0133] Priprema intermedijara 5-morfolinopiridin-3,4-diamina (LIV) je prikazana ispod u Shemi 9.
Korak 1
[0134] Rastvor 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (XLVI) (1 ekv.), u čistom morfolinu u zatvorenoj tubi je grejan na 120-140° C preko noći. Rastvor je izliven u smešu EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa slanicom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani kako bi se dobio talog. Sirovi produkt je prečišćen na koloni od silika-gela uz eluciju u gradijenu hloroform:MeOH. Frakcije koje sadrže produkt su pomešane i koncentrovane u vakuumu. Talog je smrvljen sa heksanom koje daje 3-morfolino-5-nitropiridin-4-amin (LIII).
Korak 2
[0135] U rastvor 3-morfolino-5-nitropiridin-4-amina (LIII) (1 ekv.) u MeOH je dodan 10% Pd/C. Rastvor je očišćen sa vodonikom pa je mešan preko noći na s.t. u atmosferi vodonika. Suspenzija je filtrirana kroz Celit pa je koncentrovana u vakuumu koje daje 5-morfolinopiridin-3,4-diamin (LIV) u formi ljubičaste čvrste materije (prinos: 37%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 3.09-3.11 (m, 4H), 3.64-3.66 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H). ESIMS nalaz C9H14N4O m/z 195 (M+H).
[0136] Sledeći intermedijar je pripremljen u skladu sa procedurom koja je opisana iznad u Shemi 9.
[0137] 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3,4-diamin (LV): Ljubičasta čvrsta materija (prinos: 56%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H). ESIMS nalaz C10H17N5m/z 208 (M+H).
Primer 1.
[0138] Priprema 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (29) je prikazana ispod u Shemi 10.
Korak 1
[0139] U heterogeni rastvor 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3.4-b]piridin-3-karbaldehida (XI) (0.21 g, 0.67 mmol) i K3PO4(0.212 g, 1 mmol) u DMF (5 mL) i vodi (0.5 mL) je dodana 4-metil-piridin-3-boronska kiselina (LVI) (0.101 g, 0.74 mmol). Rastvor je očišćen sa azotom primenom ciklusa azot/vakuum (3x). Dodan je Pd(PPh3)4(23 mg, 0.02 mmol), a rastvor je ponovo očišćen sa azotom. Rastvor je grejan na 90° C tokom 4 h pod azotom. Rastvor je filtriran kroz pločicu od Celita dok je još bio vruć. Pločica od Celita je isprana sa DCM (3x). Spojeni filtrat je koncentrovan u vakuumu. Talog je rastvoren u DCM pa je uzastopno ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i slanicom. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom koje daje 5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehid (LVII). Sirovi produkt je direktno korišćen u koraku 2 bez dodatnog prečišćavanja. ESIMS nalaz za C18H18N4O2m/z 323.4 (M+H).
Korak 2
[0140] Rastvor 5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbaldehida (LVII) (0.120 g, 0.37 mmol), 3,4-diaminopiridina (LVIII) (42 mg, 0.39 mmol) i sumpora (13 mg, 0.39 mmol) u suvom DMF (5 mL) je grejan na 140° C pod azotom tokom 12 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, a rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom. Talog je rastvoren u DCM i ispran sa vodom (1 x 20 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan koje daje: 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-metilpiridin3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (LIX). Sirovi produkt je korišćen direktno u koraku 3 bez dodatnog prečišćavanja. ESIMS nalaz za C23H21N7O m/z 412.7 (M+H).
Korak 3
[0141] U rastvor 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (LIX) (0.110 g, 0.26 mmol) u suvom DCM (5 mL) je dodan trietilsilan (0.104 mL, 0.65 mmol), nakon toga i TFA (2.5 mL), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h pod azotom. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom, talog je rastvoren u vodi (10 mL), a smeša je dovedena u bazno područje uz pomoć koncentrovanog NH4OH. Precipitati su filtrirani, isprani sa hladnom vodom pa su osušeni u vakuumu na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt je suspendovan u DCM (10 mL), kratko sonifikovan, a tada je grejan do kipuće tačke tokom 5 min. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, a čvrsta materija je filtrirana, isprana sa DCM i osušena u vakuumu na sobnoj temperaturi koje daje 3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (29) u formi bele čvrste materije (37 mg, 0.11 mmol, prinos: 43%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 7.45 (d, J=4.78 Hz, 1 H), 7.75 (bd, 1 H), 8.43 (d, J=5.29 Hz, 1 H), 8.54 (bs, 2 H), 8.69-8.82 (m, 3 H), 14.64 (s, 1 H); ESIMS nalaz za C18H13N7m/z 328.4 (M+H).
Primer 2.
[0142] Priprema N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamida (47) je prikazana ispod u Shemi 11.
Koraci 1-2
[0143] Rastvor 5-bromo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-karbaldehida (XI) (0.218 g, 0.70 mmol), bi(pinakolato)diborona (0.213 g, 0.84 mmol), i KOAc (0.206 g, 2.1 mmol) u DMF (10 ml) je očišćen sa argonom. Dodan je PdCl2(dppf)2. DCM, a rastvor je ponovo očišćen sa argonom. Rastvor je grejan na 90° C tokom 2 h pod argonom pa je ohlađen do sobne temperature. Dodani su N-(5-bromopiridin-3-il)propionamid (XXXIII) (0.70 mmol), kalijum fosfat (0.223 g, 1.05 mmol) i voda (1 mL), a rastvor je ponovo očišćen sa argonom. Dodan je Pd(PPh3)4, a rastvor je ponovo očišćen sa argonom. Rastvor je grejan na 90° C tokom 4 h pod argonom. Rastvor je filtriran kroz podlogu od Celita, a rastvarač je destilovan u vakuumu. Talog je tretiran sa vodom pa je ekstrahovan sa DCM. Spojena organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Talog je prečišćen primenom flešhromatografije (100% DCM → 5:95 MeOH:DCM) koje daje N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid (LX) u formi prljavo-bele čvrste materije (prinos: 45%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t, J=7.55 Hz, 3H), 1.51 - 1.74 (m, 2H), 1.96 - 2.18 (m, 2H), 2.41 (q, J=7.55 Hz, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 6.26 (dd, J=10.20, 2.14, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.77 (m, 1H), 9.07 (m, 1Hz), 10.17 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); ESIMS nalaz C20H21N5O3m/z 380 (M+H).
Koraci 3-4
[0144] Rastvor N-(5-(3-formil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamida (LX) (1 ekv.), sumpora (1 ekv.) i 3,3'-bipiridin-4,5-diamina (XLVIII) (1 ekv.) u DMF je grejan preko noći na 140° C pod argonom. Rastvor je ohlađen, a DMF je destilovan u vakuumu. Talog je rastvoren u DCM. Dodani su trietilsilan (2.5 ekv.) i TFA (30% po volumenu), a rastvor je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi sve dok TLC nije pokazala nestanak početnog materijala. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. U talog je dodana voda, sve je kratko sonifikovano i dovedeno u bazno područje uz pomoć 5 N rastvora NH4OH. Čvrsta materija koja se formirala je filtrirana, isprana sa hladnom vodom i osušena na sobnoj temperaturi. Čvrsta materija je smrvljena sa DCM, a tada i sa MeOH koje daje N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid (47) u formi smeđe čvrste materije (prinos: 49%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.67 (t, J=6 Hz, 3H), 2.45 (q, J=6 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.77 (m, 3H), 8.91 (m, 1H), 8.99 (m, 2H), 9.41 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.95 (s, 1H), 14.62 (s, 1H). ESIMS nalaz C25H19N9O m/z 462.50 (M+H).
[0145] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom koja je opisana iznad u Primeru 2.
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)piridin-2-il)propionamid 48.
[0146] Smeđa čvrsta materija (prinos: 55%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.11 (t, J=6 Hz, 3H), 2.43 (q, J=6 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.68 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.96 (m, 3H), 9.49 (bs, 1H), 10.66 (s, 1H), 13.90 (bs, 1H), 14.56 (s, 1H). ESIMS nalaz C25H19N9O m/z 462 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid 49.
[0147] Smeđa čvrsta materija (prinos: 48%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.14 (t, J=5.6 Hz, 3H), 2.43 (q, J=5.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.71 (m, 3H), 8.88 (s, 1H), 9.01 (m, 2H), 10.28 (s, 1H) 13.90 (s, 1H), 14.61 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H19FN8O m/z 479 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid 50.
[0148] Smeđa čvrsta materija (prinos: 38%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.19 (t, J=6.0 Hz, 3H), 2.46 (q, J=6.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.04 (m, 2H), 10.35 (s, 1H), 13.85 (s, 1H), 14.60 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H19FN8O m/z 479 (M+H).
N-(5-(3-(7-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid 51.
[0149] Smeđa čvrsta materija (prinos: 35%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.15 (t, J=5.2 Hz, 3H), 2.44 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.98 (m, 2H), 10.30 (s, 1H) 13.85 (s, 1H), 14.55 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H19FN8O m/z 479 (M+H).
N-(5-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)izobutiramid 52.
[0150] Smeđa čvrsta materija (prinos: 46%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.15 (d, J=5.6 Hz, 6H), 2.67 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.35 (d, J=4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.96 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.61 (s, 1H), 14.54 (s, 1H). ESIMS nalaz C21H18N8O m/z 399 (M+H).
N-(5-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamid 53.
[0151] Smeđa čvrsta materija (prinos: 36%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 0.98 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.29 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 8.35 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.96 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.62 (s, 1H), 14.53 (s, 1H). ESIMS nalaz C22H20N8O m/z 413 (M+H).
N-(5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid 54.
[0152] Smeđa čvrsta materija (prinos: 31%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.18 (t, J=6 Hz, 3H), 2.46 (m, 2H), 8.42 (m, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.75 (m, 3H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.07 (m, 2H), 10.35 (s, 1H), 13.98 (s, 1H), 14.64 (s, 1H). ESIMS nalaz C25H19N9O m/z 462 (M+H).
N-(5-(3-(7-morfolino-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)propionamid 55.
[0153] Smeđa čvrsta materija (prinos: 22%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.19 (t, J=6 Hz, 3H), 2.41 (q, J=6 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H) 6.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.85 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 14.41 (s, 1H). ESIMS nalaz C24H23N9O2m/z 470 (M+H).
3-metil-N-(5-(3-(7-morfolino-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)butanamid 56.
[0154] Smeđa čvrsta materija (prinos: 43%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 0.96 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H) 6.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.89 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.13 (s, 1H), 14.41 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H27N9O2m/z 498 (M+H).
3-metil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)butanamid 57.
[0155] Svetlo smeđa čvrsta materija (prinos: 38%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 0.96 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.11 (m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.27 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H), 3.45 (m, 4H) 6.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 14.40 (s, 1H). ESIMS nalaz C27H30N10O m/z 511 (M+H).
N-(5-(3-(7-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)izobutiramid 58.
[0156] Smeđa čvrsta materija (prinos: 46%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.19 (d, J=5.6 Hz, 6H), 2.70 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.01 (m, 2H), 9.41 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.92 (s, 1H), 14.63 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H21N9O m/z 476 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)izobutiramid 59.
[0157] Narandžasta čvrsta materija (prinos: 17%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.15 (d, J=5.6 Hz, 6H), 2.26(s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.46 (m, 4H) 6.70 (s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.92 (dd, J=4.8 & 1.6 Hz, 2H), 8.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H), 14.40 (s, 1H). ESIMS nalaz C26H28N10O m/z 497 (M+H).
N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)ciklopropankarboksamid 60.
[0158] Žuta čvrsta materija (prinos: 25%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 0.88 (m, 4H), 1.85(m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 10.62 (s, 1H), 13.09 (s, 1H), 14.40 (s, 1H). ESIMS nalaz C25H26N10O m/z 495 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamid 61.
[0159] Smeđa čvrsta materija (prinos: 63%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 0.98 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.28 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.76 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.28 (s, 1H) 13.91 (s, 1H), 14.62 (s, 1H). ESIMS nalaz C28H23FN8O m/z 507 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)morfolin-4-karboksamid 62.
[0160] Smeđa čvrsta materija (prinos: 20%). ESIMS nalaz C28H22FN9O2m/z 536 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)metansulfonamid 63.
[0161] Smeđa čvrsta materija (prinos: 26%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 3.16 (s, 3H), 7.97 (m, 1H), 8.10-8.30 (br m, 2H), 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (m, 2H), 9.03 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.22 (s, 1H) 14.80 (s, 1H). ESIMS nalaz C24H17FN8O2S m/z 501 (M+H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-1-metilpiperidin-4-karboksamid 64.
[0162] Smeđa čvrsta materija (prinos: 22%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm, 1.72 - 1.76 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 2H), 2.02- 2.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.79 (m, 2H), 8.89 (m, 1H), 9.01 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.95 (bs, 1H); 14.60 (bs, 1H); ESIMS nalaz C30H26FN9O m/z 548
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-4-metilpiperazin-1-karboksamid 65.
[0163] Smeđa čvrsta materija (prinos: 2%). ESIMS nalaz C29H25FN10O m/z 549 (M+H).
3-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il)-1,1-dimetilurea 66.
[0164] Smeđa čvrsta materija (prinos: 13%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm, 3.00 (s, 6H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 8.16-8.37 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.78 (m, 2H), 8.89 (m, 1H), 9.01 (m, 2H), 9.07 (m, 1H), 13.90 (bs, 1H); 14.58 (bs, 1H); ESIMS nalaz C26H20FN9O m/z 494 (M+H).
Administriranje i farmaceutske kompozicije
[0165] Neke izvedbe uključuju farmaceutske kompozicije koje sadrže: (a) bezbednu i terapeutski efektivnu količinu jedinjenja koje je ovde opisano, ili neki njegov odgovarajući enantiomer, diastereoizomer ili tautomer, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (b) neki farmaceutski prihvatljivi nosilac.
[0166] Administriranje ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može da se provede uz pomoć bilo kojeg prihvatljivog modusa za administriranje agenasa koji imaju slične primene uključujući, ali bez ograničenja, oralno, supkutano, intravenozno, intranazalno, topikalno, transdermalno, intraperitonealno, intramišićno, intrapulmonalno, vaginalno, rektalno, ili intraokularno. Oralna i parenteralna administriranja su uobičajena kod tretmana pomenutih indikacija.
[0167] Jedinjenja iz ovoga pronalaska, koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu, mogu da se administriraju u formi kristalnih ili amorfnih produkata. Farmaceutski prihvatljive kompozicije uključuju dozne forme poput čvrste materije, polu-čvrste materije, tečnosti i aerosola, poput, na primer, tableta, kapsula, prahova, tečnosti, suspenzija, čepića, aerosolova i slično. Pomenute mogu da se dobiju, na primer, u formi filmova primenom postupaka poput precipitacije, kristalizacije, smrzavanja-sušenja, sušenja raspršivanjem, ili sušenja uz isparavanje. Za ovu svrhu može da se koristi sušenje uz pomoć mikro-talasa ili radiofrekvencije. Pomenuta jedinjenja takođe mogu da se administriraju primenom doznih forma za zadržano ili kontrolisano oslobađanje, uključujući depot-injekcije, osmotske pumpe, pilule, transdermalne (uključujući elektrotransport) nalepnice, i slično, sa ciljem prolongiranog i/ili vremenskog, pulsnog administriranja primenom prethodno određene stope. Preferirano, pomenute kompozicije su obezbeđene kao unitarne dozne forme prikladne za pojedinačno administriranje neke precizne doze.
[0168] Pomenuta jedinjenja mogu da se administriraju sama za sebe ili, tipično, u kombinaciji sa nekim konvencionalnim farmaceutskim nosiocem, ekscipijentom i slično. Termin "ekscipijent" se ovde koristi sa ciljem da se opiše bilo koji sastojak koji ne predstavlja jedinjenje(a) iz ovoga pronalaska. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, ali bez ograničenja, jonske-izmenjivače, aluminijum oksid (glinica), aluminijum stearat, lecitin, dostavne sisteme sa samo-emulzirajućim lekom (SEDDS) poput d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinata, surfaktante koji se koriste u farmaceutskim doznim formama poput Tweens-a ili druge slične polimerne matrice za dostavu, serumske belančevine, poput humanog serumskog albumina, puferske supstancije poput fosfata, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, parcijalne gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, poput protamin sulfata, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, sipstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen-blok polimeri, i mast iz vune. Ciklodekstrini poput α-, β, i γ-ciklodekstrina, ili hemijski modifikovani derivati poput hidroksialkilciklodekstrina, uključujući 2- i 3-hidroksipropil-b-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati takođe mogu da budu korisni za ubrzavanje dostave jedinjenja sa ovde opisanim formulama. Mogu da se pripreme dozne forme ili kompozicije koje sadrže ovde opisano jedinjenje u rasponu od 0.005% do 100% pri čemu je ostatak dopunjen sa ne-toksičnim nosiocem. Razmatrane kompozicije mogu da sadrže 0.001-100% aktivnog sastojka, u jednoj izvedbi 0.1-95%, a u drugoj izvedbi 75-85%. Postupci za pripremu takvih doznih forma su poznati, ili su očiti, stručnjacima; na primer, vidi Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje (Lippincott Williams & Wilkins.2005).
[0169] U jednoj preferiranoj izvedbi, pomenute kompozicije predstavljaju unitarnu doznu formu poput pilule ili tablete pa sama kompozicija može da sadrži, zajedno sa aktivnim sastojkom, neki razređivač poput laktoze, saharoze, dikalcijum fosfata, i slično; lubrikant poput magnezijum stearata i slično; i veznik poput skroba, gume akacije, polivinilpirolidina, želatina, celulozu, celulozne derivate i slično. U drugoj čvrstoj doznoj formi, prah, marume, rastvor ili suspenzija (na primer, u propilen karbonatu, biljnim uljima ili trigliceridima) su enkapsulirani u kapsulu od želatina. Unitarne dozne forme u kojima su dva aktivna sastojka fizički odvojena takođe su predviđene; na primer, kapsule sa granulama svakog leka; dvo-slojne tablete; kapsule sa dva odeljka, itd.
[0170] Tečne farmaceutske kompozicije za administriranje mogu, na primer, da se pripreme uz pomoć rastvaranja, dispergovanja, itd. aktivnog jedinjenja, ovde definisanog, i opciono farmaceutskih dodataka u nekom nosiocu (na primer, voda, slani rastvor, vodena dekstroza, glicerol, razni glikoli, etanol i slično) u formi rastvora ili suspenzije. Ako je poželjno, pomenuta farmaceutska kompozicija takođe može da sadrži manje količine ne-toksičnih pomoćnih supstancija poput agenasa za vlaženje, agenasa za stvaranje emulzije, agenasa za rastvaranje, agenasa za puferovanje i slično (na primer, natrijum acetat, natrijum citrat, ciklodekstrinski derivati, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleat, i slično). Preparati za injektiranje mogu da se pripreme kao konvencionalne forme, kao tečni rastvori ili suspenzije, kao emulzije, ili kao čvrste forme prikladne za rastvaranje ili suspendovanje u tečnosti pre injektiranja. Procenat aktivnog jedinjenja u takvim parenteralnim kompozicijama je veoma zavisan o njegovoj specifičnoj prirodi, kao i o aktivnosti samog jedinjenje i potreba samog subjekta. Međutim, primenjiv je procenat aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru, a može da bude veći ako je kompozicija u formi čvrste materije, koja će nakon toga biti razređena u rasponu pomenutih procenata. U nekim izvedbama, pomenute kompozicije sadrže 0.2-2% aktivnog agensa u rastvoru.
[0171] Treba da se napomene da vrednosti koncentracije i doze takođe mogu da variraju zavisno o ozbiljnosti stanja koje se tretira. Dodatno se treba razumeti da kod svakog pojedinačnog pacijenta, specifični dozni režimi trebaju da budu podešavani tokom vremena u zavisnosti o individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja administrira ili nadgleda administriranje kompozicija, i da su ovde pomenuti rasponi koncentracije samo primeri i nemaju za cilj da ograniče okvire ili primenu kompozicija nad kojima se zahtevaju patentna prava.
[0172] Čvrste kompozicije mogu da se obezbede u brojnim tipovima doznih forma, u zavisnosti o fiziohemijskim karakteristikama leka, željene stope rastvaranja, troškovima, i drugim kriterijumima. U jednoj od izvedaba, čvrsta kompozicija je unitarna doza. To znači da je jedna unitarna doza leka smeštena u pojedinačnoj, fizički oblikovanoj čvrstoj formi ili proizvodu. Drugim rečima, čvrsta kompozicija je koherentna, šta je suprotno od multiplih unitarnih doznih forma, kod kojih su jedinice inkoherentne.
[0173] Primeri pojedinačnih jedinica koje mogu da se koriste kao dozne forme za čvrste kompozicije uključuju tablete, poput komprimiranih tableta, jedinice sličnih filmu, jedinice sličnih foliji, vafle, jedinice liofilizovane matrice, i slično. U jednoj preferiranoj izvedbi, pomenuta čvrsta kompozicija je veoma porozna liofilizovana forma. Takvi liofilizati, koji se ponekad takođe zovu vafli ili liofilizovane tablete, su naročito korisni zbog svoje brze dezintegracije, koje takođe omogućava brzo rastvaranje aktivnog jedinjenja.
[0174] Sa druge strane, kod nekih aplikacija pomenuta čvrsta kompozicija takođe može da bude u formi multiplih unitarnih doznih forma kao šta je definisano iznad. Primeri za multiple unitarne jedinice su prahovi, granule, mikročestice, pelet, kuglice, liofilizovani prahovi, i slično. U jednoj izvedbi, pomenuta čvrsta kompozicija je liofilizovani prah. Takav dispergovani liofilizovani sistem sadrži mnoštvo čestica praha, a zbog procesa liofilizovanja koji se primenjuje kod formiranja praha, svaka čestica ima iregularnu, poroznu mikrostrukturu preko koje je sam prah sposoban da veoma brzo apsorbira vodu, koje rezultuje u brzo rastvaranje.
[0175] Drugi tip multičestičnog sistema, koji je takođe sposoban da omogući brzo rastvaranje leka, su razni prahovi, granule, ili pelet sa ekscipijentima koji su rastvorljivi u vodi i koji su prekriveni sa lekom, tako da je sam lek lociran na spoljnoj površini pojedinačnih čestica. Kod ovog sistema, molekularna masa ekscipijenta koji je rastvorljiv u vodi je niska i korisna za pripremu jezgara takvih prekrivenih čestica, koji mogu naknadno da budu prekriveni sa kompozicijom koja sadrži pomenuti lek i, preferirano, jedan ili više dodatnih ekscipijenata, poput veznika, materije koja stvara pore, saharida, šećernog alkohola, plimera za formiranje filma, plasticizera, ili drugih ekscipijenta koji se koriste za farmaceutske kompozicije za prekrivanje.
[0176] Ovde su dodatno opisani kompleti hemikalija. Tipično, neki komplet hemikalija sadrži jedno ili više ovde opisanih jedinjenja ili kompozicija. Kao šta je ovde opisano, komplet hemikalija sadrži jedan ili više sistema za dostavu, na primer, za dostavu ili administriranje ovde obezbeđenog jedinjenja, i instrukcije za upotrebu pomenutog kompleta hemikalija (na primer, instrukcije za tretman nekog pacijenta). Kao šta je ovde opisano, pomenuti komplet hemikalija sadrži neko ovde opisano jedinjenje ili kompoziciju i etiketu koja objašnjava kako sadržaj treba da se administrira nekom pacijentu koji boluje od raka. Kao šta je ovde opisano, pomenuti komplet hemikalija sadrži neko ovde opisano jedinjenje ili kompoziciju i etiketu koja ukazuje na to da se sadržaj treba administrirati nekom pacijentu koji pati od jedne ili više bolesti koje obuhvataju hepatocelularni karcinom, rak debelog creva, leukemiju, limfom, sarkom, rak jajnika, dijabetsku retinopatiju, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis, psorijazu, glivične i viralne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alzheimer-ovu bolest, osteoartritis, poliposis coli, probleme sa gustinom kostiju i vaskularni defekti oka (sindrom osteoporozapseudogliom, OPPG), familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, retinalnu angiogenezu, ranu koronarnu bolest, tetra-ameliu, regresiju i virilizaciju Müllerian-ovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Fuhrmann-ov sindrom, sindrom Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelija, odonto-oniho-dermalnu displazija, gojaznost, malformaciju podeljenih ruku/nogu, kaudalnu duplikaciju, zubnu agenezu, Wilms-ov tumor, skeletnu displaziju, fokalnu dermalnu hipoplaziju, autosomalnu recesivnu anohiju, defekte neuralne tube, sindrom alfa-talasemije (ATRX), sindrom fragilnog X-a, ICF sindrom, Angelman-ov sindrom, Prader-Willi-ev sindrom, Beckwith-Wiedemann-ov sindrom i Rett-ev sindrom.
[0177] Prava doza aktivnih jedinjenja iz ovoga pronalaska zavisi o specifičnom jedinjenju, i o stanju koje se tretira; izbor odgovarajuće doze spada u uobičajenu praksu stručnjaka.
Medicinske upotrebe
[0178] Ovde obezbeđena jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste kao inhibitori jednog ili više članova Wnt-puta, uključujući jednu ili više Wnt-belančevina, pa tako mogu da se koriste za tretman brojnih poremećaja i bolesti u kojima je prisutno aberantno Wnt-signaliziranje, poput raka i drugih bolesti povezanih sa abnormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom, i ćelijskim ciklusom. Prema tome, ovde obezbeđena jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za tretman raka, sa redukovanje ili inhibiranje angiogeneze, za redukovanje ili inhibiranje ćelijske proliferacije i za korekciju genetičkog poremećaja usled mutacija u komponentama Wnt-signaliziranja. Ne-ograničavajući primeri za bolesti koje mogu da se tretiraju sa ovde obezbeđenim jedinjenjima i kompozicijama uključuju brojne tipove raka, dijabetsku retinopatiju, neovaskularni glaukom, reumatoidni artritis, psorijazu, glivične i viralne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alzheimer-ovu bolest, osteoartritis, poliposis coli, probleme sa gustinom kostiju i vaskularne defekte oka (sindrom osteoporoza-pseudogliom, OPPG), familijarnu eksudativnu vitreoretinopatiju, retinalnu angiogenezu, ranu koronarnu bolest, tetra-ameliu, regresiju i virilizaciju Müllerian-ovog kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Fuhrmann-ov sindrom, sindrom Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelije, odonto-oniho-dermalnu displaziju, gojaznost, malformaciju podeljenih ruku/nogu, kaudalnu duplikaciju, zubnu agenezu, Wilms-ov tumor, skeletnu displaziju, fokalnu dermalnu hipoplaziju, autosomalnu recesivnu anohiju, defekte neuralne tube, sindrom alfa-talasemije (ATRX), sindrom fragilnog X-a, ICF sindrom, Angelman-ov sindrom, Prader-Willi-ev sindrom, Beckwith-Wiedemann-ov sindrom i Rett-ov sindrom.
[0179] Kada govorimo o raku, poznato je da je Wnt-put konstitutivno aktivisan kod brojnih tipova raka uključujući, na primer, rak debelog creva, hepatocelularni karcinom, rak pluća, rak jajnika, rak prostate, rak pankreasa i kod raznih leukemija poput CML, CLL i T-ALL. Konstitutivno aktivisanje nastupa zbog konstitutivno aktivog β-katenina, možda zbog njegove stabilizacije interaktivnih faktora ili zbog inhibicije puta degradacije. Prema tome, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste za tretman onih tipova raka kod kojih je Wnt-put konstitutivno aktivisan. U nekim izvedbama, pomenuti rak je izabran iz hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma i raka jajnika.
[0180] Drugi tipovi raka takođe mogu da budu tretirani sa ovde opisanim jedinjenjima i kompozicijama.
[0181] Još bolje, tipovi raka koji mogu da se tretiraju sa ovde opisnim jedinjenjem, kompozicijama i postupcima, ali bez ograničenja, su sledeći:
1) Razni tipovi raka dojke, uključujući, na primer ER<+>rak dojke, ER<->rak dojke, her2-rak dojke, her2<+>rak dojke, stromalne tumore poput fibroadenoma, filodne tumore dojke, i sarkome, i epitelne tumore poput papiliome velikog kanala; karcinome dojke uključujući in situ (neinvazivni) karcinom koji uključuje duktalni karcinom in situ (uključujući Paget-ovu bolest) i lobularni karcinom in situ, i invazivni (infiltrirajući) karcinom uključujući, ali bez ograničenja, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, medularni karcinom, koloidni (mukozni) karcinom, tubularni karcinom, i invazivni papilarni karcinom; i ostale maligne neoplazme. Drugi primeri raka dojke mogu da obuhvataju luminalni A, luminalni B, bazalni A, bazalni B, i trostruko negativni rak dojke, koji je negativan za estrogenske receptore (ER-), negativan za progesteronske receptore, i her2 negativan (her2-). U nekim izvedbama, rak dojke može da ima onkotipni rezultata visokog rizika.
2) Srčani tumori, uključujući, na primer sarkom, odnosno angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, i liposarkom; miksom; rabdomiom; fibrom; lipom i teratom. 3) Razni tumori pluća, uključujući, na primer, bronhogeni karcinom, odnosno tumor skvamoznih ćelija, nediferenciranih malih ćelija, nediferenciranih velikih ćelija, i adenokarcinom; alveolarni i bronhiolarni karcinom; bronhijalni adenom; sarkom; limfom; hondromatozni hamartom; i mezoteliom.
4) Gastrointestinalni rak, uključujući, na primer, razne tipove raka ezofagusa, odnosno, karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom, i limfom; razne tipove raka želuca, odnosno, karcinom, limfom, i leiomiosarkom; razne tipove raka pankreasa, odnosno, duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, i vipom; razne tipove raka tankog creva, odnosno, adenokarcinom, limfom, karcinoidne tumore, Kaposi-ev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, i fibrom; razne tipove raka debelog creva, odnosno, adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom, i leiomiom.
) razni tipovi genitourinarnog trakta, uključujući, na primer, razne tipove raka bubrega, na primer, adenokarcinom, Wilm-ov tumor (nefroblastom), limfom, i leukemija; razni tipovi raka bešike i uretre, odnosno, karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, i adenokarcinom; razni tipovi raka prostate, na primer, adenokarcinom, i sarkom; rak testisa, na primer, seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomtoidni tumori, i lipom.
) Razni tipovi raka jetra, uključujući, na primer, hepatom, na primer, hepatocelularni karcinom; holangiokarcinom; hepatoblastom; angiosarkom; hepatocelularni adenom; i hemangiom.
) Razni tipovi raka kostiju, uključujući, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, maligni hordom divovskih ćelija, osteohrondrom (osteokartilaginozna eksostoza), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i razni tumori divovskih ćelija.
) Razni tipovi raka nervnog sistema, uključujući, na primer, razne tipove raka lobanje, na primer, osteom, hemangiom, granulom, ksantom, i osteitis deformans; razni tipovi raka moždane opne, na primer, meningiom, meningiosarkom, i gliomatoza; razni tipovi raka mozga, na primer, astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealom), glioblastoma multiforme, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, i kongenitalni tumori; i razni tipovi raka kičmene moždine, na primer, neurofibrom, meningiom, gliom, i sarkom.
) Razni tipovi ginekološkog raka, uključujući, na primer, razne tipove raka materice, na primer, endometrijalni karcinom; razni tipovi raka vrata materice, na primer, cervikalni karcinom, i pre-tumorska cervikalna displazija; razni tipovi raka jajnika, na primer, karcinom jajnika, uključujući serozni cistadenokarcinom, mukozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom, tumori granuloznih teka ćelija, tumori Sertoli-Leydig-ovih ćelija, disgerminom, i maligni teratom; razni tipovi raka vulve, na primer, karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, i melanom; razni tipovi raka vagine, na primer, karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom, i embrionalni rabdomiosarkom; i razni tipovi raka falopijevih tuba, na primer, karcinom.
10) Razni tipovi hematološkog raka, uključujući, na primer, razne tipove raka krvi, na primer, akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, i mijelodisplastični sindrom, Hodgkin-ov limfom, ne-Hodgkin-ov limfom (maligni limfom) i Waldenström-ovu makroglobulinemiju.
11) Razni tipovi raka kože i poremećaja kože, uključujući, na primer, maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-ev sarkom, atipičan mladež, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, i psorijaze.
12) Razni tipovi raka adrenalne žlezde, uključujući, na primer, neuroblastom.
[0182] Tumori mogu da budu čvrsti i mogu da metastaziraju, ali ne moraju. Tumori takođe mogu da se pojave, kao u slučaju leukemije, kao difuzno tkivo. Tako, termin "tumorska ćelija", kao šta se ovde koristi, uključuje ćeliju koja je zahvaćena sa bilo kojim od iznad identifikovanih poremećaja.
[0183] Jedinjenje ili kompozicija, kao šta su ovde opisani, mogu da se koriste za tretman raka zajedno sa već postojećim postupcima za tretman raka, na primer primenom hemoterapije, zračenja, ili operativnim zahvatom (na primer, ooforektomija). U nekim izvedbama, jedinjenje ili kompozicija mogu da se administriraju pre, tokom, ili nakon nekog drugog antitumorskog agensa ili tretmana.
[0184] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste kao agensi protiv angiogeneze u kao agensi za moduliranje i/ili inhibiranje delovanja proteinskih kinaza, pri čemu se obezbeđuju tretmani protiv raka i drugih bolesti povezanih sa ćelijskom proliferacijom koja je posredovana uz pomoć proteinskih kinaza. Na primer, ovde opisana jedinjenja mogu da inhibiraju delovanja jedne ili više kinaza, poput raznih CDK, VEGF, CLK, HIPK, Abl, JAK i CHK-1, ili njihovih ciklinskih komplekasa. Prema tome, ovde je obezbeđen postupak za tretman raka ili za sprečavanje ili smanjivanje angiogeneze uz pomoć inhibicije kinaze, poput inhibicije VEGF, CHK-1, CLK, HIPK, Abl, JAK, CDK4 ili CDK4/D-tipa ciklinskih komplekasa i/ili CDK2 ili CDK2/E-tipa ciklinskih komplekasa.
[0185] Osim toga, i uzimajući u obzir tretman raka, ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da funkcionišu kao agensi za kontrolu ćelijskog ciklusa kako bi se sa njima tretirali proliferativni poremećaji kod nekog pacijenta. Poremećaji povezani sa prekomernom proliferacijom uključuju, na primer, razne tipove raka, psorijazu, imunološke poremećaje koji uključuju neželjenu proliferaciju leukocita, i restenozu i druge poremećaje glatkih mišića. Nadalje, takva jedinjenja mogu da se koriste za sprečavanje de-diferencijacije post-mitotičkog tkiva i/ili ćelija.
[0186] Bolesti ili poremećaji povezani sa nekontrolisanom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom uključuju, ali bez ograničenja, sledeće:
razne tipove raka, uključujući, ali bez ograničenja, karcinom, hematopoetičke tumore limfoidne linije, hematopoietičke tumore mijeloidne linije, tumore mezenhimalnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema i druge tumore uključujući melanom, seminom i Kaposi-ev sarkom.
proces bolesti koji ima karakteristike abnormalne ćelijske proliferacije, na primer, benigna hiperplazija prostate, familijarnu adenomatozu polipozu, neuro-fibromatozu, aterosklerozu, pulmonalnu fibrozu, artritis, psorijazu, glomerulonefritis, restenozu nakon angioplastične ili vaskularne hirurške operacije, formiranje hipertrofičkog ožiljka, upalnu bolest creva, odbacivanje transplantata, endotoksični šok, i gljivične infekcije.
stanja povezana sa defektnom apoptozom, poput raznih tipova raka (uključujući, ali bez ograničenja na već pomenute tipove iznad), viralne infekcije (uključujući, ali bez ograničenja, herpesvirus, poksvirus, Epstein-Barr virus, Sindbi-virus i adenovirus), sprečavanje razvoja AIDS-a kod osoba koje su inficirane sa HIV-om, autoimune bolesti (uključujući, ali bez ograničenja, na sistemski lupus erythematosus, reumatoidni artritis, psorijazu, autoimuno-posredovani glomerulonefritis, upalnu bolest creva i autoimuni diabetes mellitus), neurodegenerativi poremećaji (uključujući, ali bez ograničenja, Alzheimer-ovu bolest, amiotrofičku lateralnu sklerozu, retinitis pigmentosa, Parkinson-ovu bolest, demenciju povezanu sa AIDS-om, atrofiju mišićna kičmene moždine i cerebelarnu degeneraciju), mijelodisplastične sindrome, aplastičnu anemiju, ishemičnu ozledu povezanu sa infrakcijama miokarda, kap i reperfuzijsku ozledu, aritmiju, aterosklerozu, bolesti jetra uzrokovanih toksinom ili alkoholom, hematološke bolesti (uključujući, ali bez ograničenja, hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićno-skeletnog sistema (uključujući, ali bez ograničenja, osteroporozu i artritis), aspirin-osetljivi rinosinusitis, cistična fibroza, multipla skleroza, bolesti bubrega i bol zbog raka.
genetske bolesti usled mutacija u komponentama Wnt-signaliziranja, poput poliposis coli, problema sa gustinom kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporozapseudogliom, OPPG), familijarne eksudativne vitreoretinopatije, retinalne angiogeneze, rane koronarne bolesti, tetra-amelie, regresije i virilizacije Müllerianovog kanala, SERKAL sindroma, dijabetesa tipa II, Fuhrmann-ovog sindroma, sindroma Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelije, odonto-onihodermalne displazije, gojaznost, malformacije podeljenih ruku/nogu, kaudalne duplikacije, ageneze zubiju, Wilms-ovog tumora, skeletne displazije, fokalne dermalne hipoplazije, autosomalne recesivne anohije, defekata neuralne tube, sindroma alfatalasemije (ATRX), sindroma fragilnog X-a, ICF sindroma, Angelman-ovog sindroma, Prader-Willi-evog sindroma, Beckwith-Wiedemann-ovog sindroma i Rett-ovog sindroma.
[0187] Pomenuta jedinjenja i kompozicije mogu takođe da budu korisna za inhibiciju razvoja invazivnog raka, tumorske angiogeneze i metastaza.
[0188] Štaviše, jedinjenja i kompozicije, na primer, kao inhibitori raznih CDK, mogu da posreduju nivo sinteze ćelijske RNA i DNA pa prema tome se očekuje da budu korisna kod tretmana viralnih infekcija poput HIV-a, humanog papiloma-virusa, herpes-virusa, Epstein-Barr virusa, adenovirusa, Sindbi-virusa, poks-virusa i slično.
[0189] Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da inhibiraju delovanje kinaza iz, na primer, CDK/ciklinskih komplekasa, poput onih koji su aktivni u G0ili G1fazama ćelijskog ciklusa, na primer, CDK2, CDK4, i/ili CDK6 kompleksi.
Evaluacija biološke aktivnosti
[0190] Biološka aktivnost ovde opisanih jedinjenja može da se testira uz pomoć prikladnih ogleda koji su poznati stručnjacima, na primer, iz dokumenata WO 2001/053268 ili WO 2005/009997. Na primer, aktivnost nekog jedinjenja može da se testira primenom jednog ili više test-postupaka koji su opisani ispod.
[0191] U jednom primeru, tumorske ćelije mogu da se pretraže sa ciljem da se pronađe rast koji je nezavisan o Wnt. U takvom postupku, tumorske ćelije od interesa se dovode u kontakt sa jedinjenjem (tj. inhibitorom) od interesa, pri čemu se prati proliferacija ćelija, na primer, uz pomoć praćenja uzimanja timidina koji sadrži tricijum. U nekim izvedbama, tumorske ćelije mogu da se izoluju iz tela pacijenta (kandidata) kod kojeg je primećen rak koji se dovodi u vezu sa mutacijom u Wnt signalnom putu. Tipovi raka koji su kandidati uključuju, bez ograničenja, one koji su navedeni iznad.
[0192] U drugom primeru, mogu da se koriste in vitro ogledi za biološku Wnt aktivnost, na primer, stabilizovanje β-katenina i poticanje rasta matičnih ćelija. Ogledi za biološku aktivnost Wnt-a uključuju stabilizovanje β-katenina, koje može da se izmeri, na primer, uz pomoć serijskih razblaživanja kompozicije sa inhibitorom koji je kandidat. Jedan primer ogleda za biološku Wnt aktivnost dovodi u kontakt Wnt-kompoziciju u prisutnosti inhibitora-kandidata sa ćelijama, na primer, mišjim L-ćelijama. Ove ćelije se stimulišu uz pomoć Wntkondicioniranog medijuma tokom dovoljno vremena kako bi se stabilizovao β-katenin, uobičajeno najmanje 16-20 h, a tada se liziraju. Ćelijski lizat se rastvara u SDS PAGE, prenosi se na nitrocelulozu i testira sa antitelima koja su specifična za β-katenin.
[0193] U drugom primeru, aktivnost jedinjenja-kandidata može da se izmeri primenom bioogleda na sekundarnoj osi Xenopus-a (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Primer 3.
[0194] Sledi opis drugog ogleda za istraživanje Wnt-aktivnosti. Reporterske ćelijske linije mogu da se generišu uz pomoć stabilno transdukovanih ćelija tumorskih linija (na primer, rak debelog creva) sa lentiviralnim konstruktom koji sadrži wnt-osetljivi promotor koji omogućava ekspresiju gena za luciferazu iz svitaca.
[0195] Lentiviralni konstrukti mogu da se pripreme tako da sadrže SP5 promoter, promoter koji sadrži osam TCF/LEF veznih mesta izvedenih iz SP5-promotora, koji je uzvodno spojen na gen luciferazu iz svitaca. Pomenuti lentiviralni konstrukti mogu takođe da sadrže gen za rezistenciju na higromicin koji služi kao selektivan marker. Konstrukt sa SP5-promotorm može da se koristi za transdukovanje SW480 ćelija, ćelija tumorske linije raka debelog creva sa mutiranim APC genom koji generiše skraćenu APC belančevinu, koje dovodi do de-regulisanja akumulacije β-katenina. Kontrolna ćelijska linija može da se generiše primenom drugog lentiviralnog konstrukta koji sadrži gen za luciferazu koji je pod kontrolom SV40 promotora koji ne zahteva β-katenin za aktivisanje.
[0196] SW480 ćelije uzgojene u kulturi, koje nose reporterski konstrukt, mogu da se distribuiraju približno 10000 ćelija po komorici na pločicama sa 96 komorica ili sa 384 komorica. Jedinjenja iz biblioteke malih molekula mogu tada da se dodaju u komorice tako da su razblaženi (pola-log) do deset mikromolarne gornje koncentracije. Serije sa kontrolnim komoricama za svaki ćelijski tip primaju samo pufer i rastvarač za jedinjenje. Dvadeset-četiri do četrdeset sati nakon dodavanja jedinjenja, reporterska aktivnost luciferaze može da se testira, na primer, uz pomoć dodavanja BrightGlo reagensa za luminescenciju (Promega) i čitača pločica Victor3 (Perkin Elmer). Očitanja mogu da se normalizuju prema ćelijama koje su tretirane samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti mogu tada da se koriste za izračunavanje IC50vrednosti. Tabela 2 prikazuje aktivnost izabranih jedinjenja iz ovoga pronalaska.
Tabela 2.
[0197] Termin "obuhvata", kao šta se ovde koristi, je sinoniman sa "uključujući", "sadrži", ili "karakterizovan sa", inkluzivan je ili otvoren i ne isključuje dodatne, nenavedene elemente ili korake u postupku.
[0198] Ovaj opis će sada biti dodatno definisan preko sledećih paragrafa:
1. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek koji imaju strukturu sa formulom Ia:
u kojoj:
R<1>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>,-(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
ako R<1>i R<3>su H, tada R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -C(=O)NH(C1-9alkilR<9>), -C(=S)NH(C1-9alkilR<9>), -C(=O)N(R<10>)2, -C(=S)N(R<10>)2,-C(=NR<11>)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<13>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<13>, -(C1-9alkil)narilR<13>i -(C1-9alkil)nheteroarilR<13>;
ako R<1>i R<3>nisu oba H, tada R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>,-(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2,-NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, po jedan iz svakog para R<1>i R<2>, R<2>i R<3>, R<5>i R<6>ili R<6>i R<7>ili R<7>i R<8>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
pri čemu svaka veza, koja je predstavljena sa iscrtanom i punom linijom, predstavlja vezu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu;
svaki R<9>je nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, -C1-9alkil,-CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
alternativno, dva susedna R<9>, zajedno sa atomima na koje su spojeni mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -C1-9alkil, -CF3,-(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>;
svaki R<12>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, karbociklilR<12>, heterociklilR<12>, arilR<12>, heteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-
9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
R<13>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata -N(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -C(-A)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=A)R<9>, -N(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -N(R<9>)SO2R<9>i -SO2(C1-9alkil);
R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, R<14>i R<15>zajedno mogu da formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin;
svaki A je nezavisno izabrani iz O, S i NR<11>; i
svaki n je 0 ili 1.
Jedinjenje iz paragrafa 1 u kojem n je 0.
Jedinjenje iz paragrafa 1 u kojem n je 1.
Jedinjenje iz paragrafa 1 u kojem A je O.
Jedinjenje iz paragrafa 1 u kojem R<1>i R<3>su H, a R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata -karbociklilR<13>, -heterociklilR<13>, -arilR<13>i -heteroarilR<13>.
Jedinjenje iz paragrafa 5 u kojem R<2>je -heteroarilR<13>.
Jedinjenje iz paragrafa 6 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 6 u kojem R<13>je izabran iz grupe koja obuhvata -NHC(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)CH(R<9>)2i -NHSO2R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 8 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C1-4alkil, karbociklil i -heterociklil.
Jedinjenje iz paragrafa 1 u kojem R<6>, R<7>i R<8>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>i -C(=O)R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 10 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 11 u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid. Jedinjenje iz paragrafa 11 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 10 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C(=O)N(R<9>)2i -CN.
Jedinjenje iz paragrafa 14 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>zajedno sa azotom formira fuzionisani prsten.
Jedinjenje iz paragrafa 1 koje nema strukturu izabranu iz grupe koja obuhvata:
17. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek koji imaju strukturu sa Formulom Ib:
u kojoj:
R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>,-(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
po jedan iz svakog para R<1>i R<2>, R<2>i R<3>, R<5>i R<6>, R<6>i R<7>ili R<7>i R<8>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
pri čemu svaka veza predstavljena sa iscrtanom i čvrstom linijom predstavlja vezu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
alternativno, dva susedna R<9>, zajedno sa atomima na koje su spojeni mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C1-9alkil, -CF3,-(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>;
svaki R<12>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, karbociklilR<12>, heterociklilR<12>, arilR<12>, heteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-
9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, R<14>i R<15>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin;
svaki A je nezavisno izabran iz O, S i NR<11>;
Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata ugljenik i azot, pod uslovom da najmanje jedan od Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>je azot;
Y<1>je azot, a tada R<5>nije prisutan;
Y<2>je azot, a tada R<6>nije prisutan;
Y<3>je azot, a tada R<7>nije prisutan;
Y<4>je azot, a tada R<8>nije prisutan; i
svaki n je 0 ili 1.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem n je 0.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem n je 1.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem A je O.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem R<1>i R<3>su H, a R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata -karbociklilR<12>, -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 21 u kojem R<2>je -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 22 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 22 u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata -NHC(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)CH(R<9>)2i -NHSO2R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 24 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C1-4alkil, karbociklil i -heterociklil.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem Y<1>, Y<2>i Y<4>su ugljenik, Y<3>je azot, a R<7>nije prisutan.
Jedinjenje iz paragrafa 26 u kojem R<6>i R<8>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>,-N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>i -C(=O)R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 27 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 28 u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid. Jedinjenje iz paragrafa 28 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 27 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C(=O)N(R<9>)2i -CN.
Jedinjenje iz paragrafa 31 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>formira fuzioni prsten sa azotom.
Jedinjenje iz paragrafa 17 u kojem Y<1>, Y<2>i Y<3>su ugljenici, Y<4>je azot, a R<8>nije prisutan.
Jedinjenje iz paragrafa 33 u kojem R<6>i R<7>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>i -C(=O)R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 34 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 35 u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid. Jedinjenje iz paragrafa 35 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 34 u kojem R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C(=O)N(R<9>)2i -CN.
Jedinjenje iz paragrafa 38 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>zajedno sa atomom azota formira fuzioni prsten.
Jedinjenje iz paragrafa 17 koje ima strukturu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata:
Jedinjenje iz paragrafa 17 koje ima strukturu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata:
42. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek koji imaju strukturu sa formulom Ic:
u kojoj:
R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
jedan iz svakog para R<1>i R<2>, R<2>i R<3>, R<5>i R<6>, R<6>i R<7>ili R<7>i R<8>su uzeti zajedno da formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
u kojem svaka veza predstavljena sa iscrtanom i čvrstom linijom predstavlja vezu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu; svaki R<9>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
alternativno, dva susedna R<9>, zajedno sa atomima na koje su spojeni mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil;
svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C1-9alkil, -CF3,-(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril;
svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>;
svaki R<12>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, karbociklilR<12>, heterociklilR<12>, arilR<12>, heteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-
9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2,-(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>;
alternativno, R<14>i R<15>zajedno mogu da formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin;
svaki A je nezavisno izabran iz O, S i NR<11>;
Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata ugljenik i azot; Y<1>je azot, a R<5>nije prisutan;
Y<2>je azot, a R<6>nije prisutan;
Y<3>je azot, a R<7>nije prisutan;
Y<4>je azot, a R<8>nije prisutan; i
svaki n je 0 ili 1.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem n je 0.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem n je 1.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem A je O.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem R<1>i R<3>su H, a R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata -karbociklilR<12>, -heterociklilR<12>, -arilR<12>i -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 46 u kojem R<2>je -heteroarilR<12>.
Jedinjenje iz paragrafa 47 u kojem pomenuti heteroaril je piridin.
Jedinjenje iz paragrafa 47 u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata -NHC(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)CH(R<9>)2i -NHSO2R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 49 u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C1-4alkil, karbociklil i -heterociklil.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem Y<1>, Y<2>, Y<3>i Y<4>su ugljenici.
Jedinjenje iz paragrafa 51 u kojem R<4>, R<6>, R<7>i R<8>su H, a R<5>je izabrani iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>i -C(=O)R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 51 u kojem R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su H, a R<8>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>i -C(=O)R<9>. Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem Y<2>, Y<3>i Y<4>su ugljenici, Y<1>je azot, R<5>nije prisutan, R<4>, R<6>i R<7>su H, a R<8>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2,-N(R<9>)C(=O)R<9>, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem Y<1>, Y<3>i Y<4>su ugljenici, Y<2>je azot, R<6>nije prisutan, R<4>, R<5>i R<7>su H, a R<8>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2,-N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem Y<1>, Y<2>i Y<4>su ugljenici, Y<3>je azot, R<7>nije prisutan, R<4>, R<6>i R<8>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2,-N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
Jedinjenje iz paragrafa 42 u kojem Y<1>, Y<2>i Y<3>su ugljenici, Y<4>je azot, R<8>nije prisutan, R<4>, R<6>i R<7>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, -N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2,-N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN, -CO2R<9>i -C(=O)R<9>.
Jedinjenje iz bilo kojeg paragrafa od 52-57, u kojem pomenuti heteroaril je piridin. Jedinjenje iz bilo kojeg paragrafa od 52-57, u kojem R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid.
Jedinjenje iz bilo kojeg paragrafa od 52-57, u kojem R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>zajedno sa azotom formira fuzioni prsten. Jedinjenje iz paragrafa 42 koje ima strukturu koja je izabrana iz grupe koja obuhvata:
Farmaceutska kompozicija koja sadrži neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
Postupak za tretman nekog poremećaja ili bolesti koja je posredovana aberantnim Wnt-signaliziranjem, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli. Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je rak.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je dijabetska retinopatija.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je neovaskularni glaukom.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je psorijaza. Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je gljivična ili viralna infekcija.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je oboljenje kostiju ili hrskavice.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je Alzheimer-ova bolest.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je osteoartritis. Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti poremećaj ili bolest je neka genetička bolest uzrokovana mutacijama u komponentama Wnt-signaliziranja, pri čemu je pomenuta genetička bolest izabrana iz: poliposis coli, sindroma osteoporozepseudoglioma, familijarne eksudativne vitreoretinopatije, retinalne angiogeneze, rane koronarne bolesti, sindroma tetra-amelie, regresije i virilizacije Müllerianovog kanala, SERKAL-sindroma, diabetes mellitus tipa 2, Fuhrmann-ovog sindroma, sindroma Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel-ove fokomelije, odontooniho-dermalne displazije, gojaznosti, malformacije podeljenih ruku/nogu, sindroma kaudalne duplikacije, ageneze zubiju, Wilms-ovog tumora, skeletne displazije, fokalne dermalne hipoplazije, autosomalne recesivne anohije, defekata neuralne tube, sindroma alfa-talasemije (ATRX), sindroma fragilnog X-a, ICF-sindroma, Angelman-ovog sindroma, Prader-Willi-evog sindroma, Beckwith-Wiedemann-ovog sindroma i Rett-evog sindroma.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuti pacijent je čovek.
Postupak iz paragrafa 64, u kojem pomenuti rak je izabran iz: hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, raka dojke, raka pankreasa, leukemije, limfoma, sarkoma i raka jajnika.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuto jedinjenje inhibira jednu ili više belančevina iz Wnt-puta.
Postupak iz paragrafa 76, u kojem pomenuto jedinjenje inhibira signaliziranje koje je indukovano sa jednom ili više Wnt-belančevina.
Postupak iz paragrafa 77, u kojem pomenute Wnt-belančevine su izabrane iz: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, i WNT16.
Postupak iz paragrafa 63, u kojem pomenuto jedinjenje inhibira aktivnost kinaze. Postupak za tretman neke bolesti ili poremećaja koji su posredovani Wnt-putem u nekom pacijentu, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak iz paragrafa 80, u kojem pomenuto jedinjenje inhibira jedno ili više Wntbelančevina.
Postupak za tretman neke bolesti ili poremećaja koji su posredovani delovanjem kinaze u nekom pacijentu, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutom pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak iz paragrafa 82, u kojem pomenuta bolest ili poremećaj obuhvataju rast tumora, ćelijsku proliferaciju, ili angiogenezu.
Postupak za inhibiranje aktivnosti protein kinazog receptora, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva kontaktiranje pomenutog receptora sa nekom efektivnom količinom nekog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak iz paragrafa 82, u kojem pomenuta proteinska kinaza dolazi iz CDK, VEGF, CLK, HIPK, Abl, JAK ili CHK porodica kinaza.
Postupak za tretman neke bolesti ili poremećaja povezanog sa aberantnom ćelijskom proliferacijom u nekom pacijentu, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutom pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak za sprečavanje ili redukovanje angiogeneze u nekom pacijentu, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutom pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu nekog jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Postupak za sprečavanje ili redukovanje abnormalne ćelijske proliferacije u nekom pacijentu, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje pomenutom pacijentu neku terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od paragrafa 1, 17 ili 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što ima strukturu iz Formule Ib:
    u kojoj: R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>,-(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1- 9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)n(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1- 9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>; alternativno, po jedan iz svakog para R<1>i R<2>, R<2>i R<3>, ili R<5>i R<6>, zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata aril, heteroaril,
    gde svaka veza koja je predstavljena sa iscrtanom i punom linijom predstavlja vezu izabranu iz grupe koja obuhvata jednostruku vezu i dvostruku vezu; svaki R<9>je nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril; alternativno, dva susedna R<9>zajedno sa atomima na koje su spojeni mogu da formiraju karbociklil ili heterociklil; svaki R<10>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C1-9alkil, -CF3,-(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril; svaki R<11>je nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata -OR<9>i R<9>; svaki R<12>predstavlja 1-5 supstituenata od kojih je svaki izabran iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, karbociklil, heterociklil, aril, heteroaril, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>; R<14>i R<15>su nezavisno izabrani iz grupe koja obuhvata H, C1-9alkil, halid, -CF3, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<12>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<12>, -(C1-9alkil)narilR<12>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<12>, -(C1-9alkil)nOR<9>, -(C1-9alkil)nSR<9>, -(C1-9alkil)nS(=O)R<10>, -(C1-9alkil)nSO2R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)SO2R<9>, -(C1-9alkil)nSO2N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nC(=A)N(R<9>)2, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)R<9>, -(C1-9alkil)nN(R<9>)C(=A)CH(R<9>)2, -NO2, -CN, -(C1-9alkil)nCO2R<9>i -(C1-9alkil)nC(=A)R<9>; alternativno, R<14>i R<15>zajedno formiraju prsten koji je izabran iz grupe koja obuhvata benzen i piridin; svaki A je nezavisno izabran iz O, S i NR<11>; Y<1>, Y<2>, i Y<4>su C; Y<3>je azot, a R<7>nije prisutan; i svaki n je 0 ili 1.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što R<1>i R<3>su H, a R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata -karbociklilR<12>, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, i -heteroarilR<12>.
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 2, naznačeno time, što R<2>je -heteroarilR<12>pri čemu heteroaril je piridin.
  4. 4. Jedinjenje iz zahteva 3, naznačeno time, što R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata -NHC(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -NHC(=O)R<9>, -NHC(=O)CH(R<9>)2, i -NHSO2R<9>.
  5. 5. Jedinjenje iz zahteva 4, naznačeno time, što R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C1-4alkil, karbociklil, i -heterociklil.
  6. 6. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1-5, naznačeno time, što R<6>i R<8>su H, a R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -heterociklilR<12>, -arilR<12>, -heteroarilR<12>, N(R<9>)C(=O)N(R<9>)2, -C(=O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(=O)R<9>, -N(R<9>)C(=O)CH(R<9>)2, -CN,-CO2R<9>, i -C(=O)R<9>.
  7. 7. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata -heterociklilR<12>, -arilR<12>, i -heteroarilR<12>.
  8. 8. Jedinjenje iz zahteva 7, naznačeno time, što pomenuti heteroaril je piridin.
  9. 9. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahtev 7 ili 8, naznačeno time, što R<12>je izabran iz grupe koja obuhvata H i halid.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 6, naznačeno time, što R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata H, -C(=O)N(R<9>)2, i -CN.
  11. 11. Jedinjenje iz zahteva 10, naznačeno time, što R<9>je izabran iz grupe koja obuhvata H i -C1-4alkil, a alternativno, R<9>zajedno sa atomom azota formira fuzioni prsten.
  12. 12. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što ima strukturu izabranu iz grupe koja obuhvata:
    Ċ
    i
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Farmaceutske kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.
  14. 14. Jedinjenje iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 12, naznačeno time, što se upotrebljava u medicini.
  15. 15. Jedinjenje kao šta je definisano u zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeni time, što se upotrebljavaju za tretman nekog poremećaja ili bolest, pri čemu su pomenuti poremećaj ili bolest izabrani iz grupe koja obuhvata pulmonalnu fibrozu, reumatoidni artritis, psorijazu, neku bolest kostiju i hrskavice, osteoartritis, i rak.
  16. 16. Jedinjenje kao šta je definisano u zahtevu 1, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u tretmanu nekog poremećaja ili bolesti, pri čemu su pomenuti poremećaj ili bolest izabrani iz: poliposis coli, retinalne angiogeneze, odonto-oniho-dermalne displazije, Wilms-ovog tumora, skeletne displazije, i fokalne dermalne hipoplazije.
RS20171261A 2009-12-21 2010-12-15 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihove terapeutske primene RS56669B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28854409P 2009-12-21 2009-12-21
EP15174246.7A EP3001903B1 (en) 2009-12-21 2010-12-15 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56669B1 true RS56669B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=44305706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171261A RS56669B1 (sr) 2009-12-21 2010-12-15 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihove terapeutske primene

Country Status (20)

Country Link
US (8) US8450340B2 (sr)
EP (3) EP2515655B1 (sr)
JP (3) JP5822844B2 (sr)
CN (2) CN102821607B (sr)
BR (1) BR112012018413A2 (sr)
CA (2) CA2986631C (sr)
CY (1) CY1119844T1 (sr)
DK (1) DK3001903T3 (sr)
ES (2) ES2550820T3 (sr)
HK (1) HK1253364B (sr)
HR (1) HRP20171893T1 (sr)
HU (1) HUE035612T2 (sr)
LT (1) LT3001903T (sr)
NO (1) NO3001903T3 (sr)
PL (1) PL3001903T3 (sr)
PT (1) PT3001903T (sr)
RS (1) RS56669B1 (sr)
SI (1) SI3001903T1 (sr)
SM (1) SMT201700581T1 (sr)
WO (1) WO2011084486A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2725028T (pt) 2008-10-22 2016-08-31 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como intermediários na síntese de inibidores de cinase trk
CN102595900B (zh) 2009-08-10 2015-07-15 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
EP2464231A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
EP2515655B1 (en) 2009-12-21 2015-08-05 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-beta]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
US20140248294A1 (en) * 2011-10-05 2014-09-04 University Of Bremen Wnt4 and med12 for use in the diagnosis and treatment of tumor diseases
FR2984325A1 (fr) * 2011-12-14 2013-06-21 Sanofi Sa Derives de pyrazolopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985257B1 (fr) * 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PH12017500997A1 (en) * 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
SG10201710585UA (en) 2012-05-04 2018-02-27 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
AU2013282869B2 (en) 2012-06-29 2015-12-24 Pfizer Inc. Novel 4-(substituted-amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors
CA2897400A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
AU2014246667A1 (en) * 2013-04-04 2015-11-19 Olivia Newton-John Cancer Research Institute Methods of treating diseases characterized by excessive Wnt signalling
US20160067241A1 (en) * 2013-06-13 2016-03-10 Dennis M. Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted naphthalimides such as amonafide for the treatment of immunological, metabolic, infectious, and benign or neoplastic hyperproliferative disease conditions
KR20160055170A (ko) 2013-08-30 2016-05-17 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 바이아릴 아세트아미드 화합물 및 이의 사용 방법
EP3057649B1 (en) 2013-10-15 2020-12-02 Radux Devices, LLC Securing a medical device to a valve instrument
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
PE20170127A1 (es) 2014-03-20 2017-03-30 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas 5-sustituidas y preparacion y uso de las mismas
CN103980272B (zh) * 2014-04-18 2016-02-17 海门瑞一医药科技有限公司 一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法
US10058543B2 (en) 2014-06-02 2018-08-28 Dalhousie University Treatment of familial exudative vitreoretinopathy through S1PR2 inhibition
WO2016007775A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Notch pathway inhibition
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
CN107849015B (zh) * 2015-05-21 2021-03-19 葛兰素知识产权发展有限公司 作为pad4抑制剂的苯并咪唑衍生物
US10858358B2 (en) 2015-06-01 2020-12-08 Dalhousie University S1PR2 antagonists and uses therefor
US10487082B2 (en) 2015-06-01 2019-11-26 Dalhousie University S1PR2 antagonists and uses therefor
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023981A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
CN108349972B (zh) 2015-11-03 2021-06-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于治疗呼吸疾病的jak激酶抑制剂化合物
CN108472290A (zh) * 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 治疗骨关节炎
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MX386416B (es) * 2016-04-04 2025-03-18 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida.
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
PE20190437A1 (es) 2016-05-18 2019-03-27 Loxo Oncology Inc Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida y sales del mismo
PT3464285T (pt) 2016-06-01 2022-12-20 Biosplice Therapeutics Inc Processo para preparar n-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3himidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
RU2770613C2 (ru) 2016-10-21 2022-04-19 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Способы применения индазол-3-карбоксамидов и их применение в качестве ингибиторов сигнального пути wnt/в-катенина
US11547696B2 (en) 2016-10-28 2023-01-10 Children's Hospital Medical Center Methods and compositions for treatment of myelodysplastic syndromes and/or acute myeloid leukemias
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
US10196393B2 (en) 2017-03-09 2019-02-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc JAK inhibitors containing a 4-membered heterocyclic amide
AR111495A1 (es) 2017-05-01 2019-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compuestos de imidazo-piperidina fusionada como inhibidores de jak
WO2018204236A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Crystalline forms of a jak inhibitor compound
WO2018204233A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods of treatment using a jak inhibitor compound
KR101840702B1 (ko) 2017-11-01 2018-03-22 압타바이오 주식회사 간질환 치료제
CN109970737B (zh) * 2017-12-28 2021-04-27 四川科伦药物研究院有限公司 一种苯并咪唑吡啶盐类化合物及其合成方法
US10759799B2 (en) 2018-06-15 2020-09-01 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
EP3813826A4 (en) * 2018-06-26 2022-07-06 BioSplice Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATMENT OF CANCER USING A CLK INHIBITOR
BR112021004052A2 (pt) 2018-09-04 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc amidas de dimetil-amino azetidina como inibidores de jak
CN112638902A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用于制备jak抑制剂的方法及其中间体
MX2021002484A (es) 2018-09-04 2021-05-12 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Amidas heterociclicas de 5 a 7 miembros como inhibidores de jak.
US10968222B2 (en) 2018-10-29 2021-04-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 2-azabicyclo hexane JAK inhibitor compound
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
TW202144343A (zh) 2020-03-02 2021-12-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 Jak抑制劑化合物之結晶水合物
WO2022012058A1 (zh) * 2020-07-16 2022-01-20 江苏凯迪恩医药科技有限公司 稠环化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2022076975A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Enliven Therapeutics, Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
JP2024524214A (ja) 2021-06-25 2024-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋ阻害剤としてのイミダゾロインダゾール化合物
CN113651810B (zh) * 2021-07-16 2023-10-13 上海毕得医药科技股份有限公司 一种3-甲酰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
EP1183033B1 (en) 1999-05-21 2006-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
DE50010931D1 (de) 1999-06-23 2005-09-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte benzimidazole
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
AU2002222293A1 (en) * 2000-12-19 2002-07-01 Smithkline Beecham P.L.C. Pyrazolo(3,4-c)pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) * 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
AU2002259071A1 (en) 2001-04-30 2002-11-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes
EP1401831A1 (en) 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2004043335A2 (en) 2001-09-13 2004-05-27 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
IL161576A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
JP2005510492A (ja) 2001-10-26 2005-04-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005526730A (ja) 2002-02-19 2005-09-08 ファルマシア・コーポレーション 炎症の治療のための三環系ピラゾール誘導体
CA2476822A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Italia S.P.A. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2003227741A1 (en) 2002-05-17 2003-12-02 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
US7449488B2 (en) * 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ATE389656T1 (de) * 2002-06-04 2008-04-15 Neogenesis Pharmaceuticals Inc Pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindungen als antivirale agentien
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
AU2004215644B2 (en) 2003-02-27 2010-09-02 Palau Pharma, S.A. Pyrazolopyridine derivates
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
JP5095216B2 (ja) 2003-11-14 2012-12-12 ローラス セラピューティクス インコーポレーテッド アリールイミダゾールおよびその抗癌剤としての使用
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
JP2008505167A (ja) 2004-07-05 2008-02-21 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬組成物
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
KR20070053236A (ko) 2004-07-27 2007-05-23 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 융합 고리 헤테로사이클 키나제 조절제
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US20060264897A1 (en) 2005-01-24 2006-11-23 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
US7541367B2 (en) * 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
AR055669A1 (es) 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
TW200804338A (en) 2005-11-24 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
US20090291968A1 (en) 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP5255559B2 (ja) 2006-03-31 2013-08-07 アボット・ラボラトリーズ インダゾール化合物
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ATE507205T1 (de) 2006-12-11 2011-05-15 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
BRPI0719991A2 (pt) 2006-12-14 2014-03-18 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de di-hidropiridina úteis como inibidores de proteína cinase
MX2009010984A (es) 2007-04-10 2010-01-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de heterociclo cinasa de anillo fusionado.
US20100137394A1 (en) 2007-04-30 2010-06-03 Grenentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
PT2152258T (pt) 2007-05-10 2016-08-18 Avalon Pharmaceuticals Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona e acridina e suas utilizações
US8304408B2 (en) 2007-05-24 2012-11-06 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
US20090099062A1 (en) 2007-05-31 2009-04-16 Ethan Lee Pyrvinium For The Treatment of Cancer
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
MX2009013213A (es) 2007-06-08 2010-03-30 Abbott Lab Indazoles 5-sustituidos 5-heteroarilo como inhibidores de cinasa.
JP2011502958A (ja) 2007-06-19 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 グルコキナーゼ活性化インダゾール化合物
FR2917735B1 (fr) * 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
US20100190736A1 (en) 2007-08-02 2010-07-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
AU2010226826A1 (en) 2009-03-18 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
JP2012521429A (ja) 2009-03-23 2012-09-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
AU2010275477A1 (en) 2009-07-23 2012-02-23 Vanderbilt University Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mGluR4 potentiators
EP2464231A4 (en) 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
CN102595900B (zh) 2009-08-10 2015-07-15 萨穆梅德有限公司 Wnt信号传导途径的吲唑抑制剂及其治疗用途
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2515655B1 (en) 2009-12-21 2015-08-05 Samumed, LLC 1h-pyrazolo[3,4-beta]pyridines and therapeutic uses thereof
AR079541A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Array Biopharma Inc Compuestos sustituidos de n-(1h-indazol-4-il) imidazo (1,2-a) piridin-3-carboxamida como inhibidores de cfms
CN102933557B (zh) 2010-04-06 2016-08-03 彼得·麦卡勒姆癌症研究所 辐射防护剂化合物及方法
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US8637508B2 (en) 2011-01-13 2014-01-28 Novartis Ag Heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
EP2694060A4 (en) 2011-04-01 2014-09-10 Univ Utah Res Found SUBSTITUTED 3- (1H-BENZO- {D} -IMIDAZOL-2-YL-) 1H-INDAZOL ANALOGUE AS PDK1 KINASE INHIBITOR
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
SG10201710585UA (en) 2012-05-04 2018-02-27 Samumed Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CA2868385A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
CA2897400A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN104546846B (zh) 2017-04-12
US20180256588A1 (en) 2018-09-13
JP6148706B2 (ja) 2017-06-14
US8815897B2 (en) 2014-08-26
CA2785037A1 (en) 2011-07-14
EP3001903B1 (en) 2017-10-25
HUE035612T2 (en) 2018-05-28
JP2013515062A (ja) 2013-05-02
CN102821607B (zh) 2014-12-17
EP3305073A1 (en) 2018-04-11
US8901150B2 (en) 2014-12-02
HRP20171893T1 (hr) 2018-03-23
EP2515655B1 (en) 2015-08-05
US8846714B2 (en) 2014-09-30
US8450340B2 (en) 2013-05-28
JP2017137359A (ja) 2017-08-10
US20130225576A1 (en) 2013-08-29
CA2986631A1 (en) 2011-07-14
ES2652287T3 (es) 2018-02-01
PT3001903T (pt) 2017-12-18
PL3001903T3 (pl) 2018-03-30
JP5822844B2 (ja) 2015-11-24
BR112012018413A2 (pt) 2016-08-09
US9446035B2 (en) 2016-09-20
US10105370B2 (en) 2018-10-23
CN104546846A (zh) 2015-04-29
US20150045360A1 (en) 2015-02-12
EP2515655A1 (en) 2012-10-31
WO2011084486A1 (en) 2011-07-14
US20170202846A1 (en) 2017-07-20
EP2515655A4 (en) 2013-05-29
JP2016047823A (ja) 2016-04-07
US9067939B2 (en) 2015-06-30
US9855272B2 (en) 2018-01-02
CY1119844T1 (el) 2018-06-27
US20130296307A1 (en) 2013-11-07
SMT201700581T1 (it) 2018-01-11
EP3001903A1 (en) 2016-04-06
HK1223247A1 (en) 2017-07-28
EP3305073B1 (en) 2019-05-15
US20160101092A1 (en) 2016-04-14
HK1253364B (en) 2020-02-07
ES2550820T3 (es) 2015-11-12
US20140323479A1 (en) 2014-10-30
HK1253364A1 (en) 2019-06-14
NO3001903T3 (sr) 2018-03-24
CA2785037C (en) 2018-01-16
CN102821607A (zh) 2012-12-12
LT3001903T (lt) 2018-01-10
CA2986631C (en) 2020-06-02
SI3001903T1 (en) 2018-02-28
US20110190290A1 (en) 2011-08-04
DK3001903T3 (en) 2017-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3001903B1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US8822478B2 (en) Indazole inhibitors of the WNT signal pathway and therapeutic uses thereof
HK1223247B (en) 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
HK1224176B (en) Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof