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TWI485151B - 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物 - Google Patents

作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物 Download PDF

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TWI485151B
TWI485151B TW099143184A TW99143184A TWI485151B TW I485151 B TWI485151 B TW I485151B TW 099143184 A TW099143184 A TW 099143184A TW 99143184 A TW99143184 A TW 99143184A TW I485151 B TWI485151 B TW I485151B
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TW
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imidazol
ethyl
triazolo
pyridine
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TW099143184A
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TW201200515A (en
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Jacob Nielsen
Jan Kehler
John Paul Kilburn
Mauro Marigo
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
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Publication date
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Description

作為PDE10A酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
本發明提供為PDE10A酵素抑制劑，且因此適用於治療神經退化性病症及精神病症之雜芳香族化合物。本發明亦提供包含本發明之化合物之醫藥組成物及使用本發明之化合物來治療病症之方法。
在整個本申請案中，完整地參考各個公開案。此等公開案之揭示內容係以引用的方式併入本申請案中以更為充分地描述本發明所屬之目前技術狀態。
環核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)及環單磷酸鳥苷(cGMP)用作調節神經元中多個過程之細胞內第二信使。細胞內cAMP及cGMP係由腺苷酸及鳥苷酸環化酶產生，且由環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP及cGMP之細胞內含量係由細胞內信號傳導控制，且回應於GPCR活化來刺激/抑制腺苷酸及鳥苷酸環化酶為控制環核苷酸濃度之充分特性化方式(Antoni, F.A.Front. Neuroendocrinol. 2000 ,21, 103-132)。cAMP及cGMP含量又控制cAMP及cGMP依賴性激酶以及具有環核苷酸反應元件之其他蛋白質的活性，其經由隨後之蛋白質磷酸化及其他過程來調節關鍵神經元功能，諸如突觸傳輸(synaptic transmission)、神經元分化及存活。
存在21種磷酸二酯酶基因，其可分為11個基因家族。存在10個腺苷醯環化酶家族，2個鳥苷醯環化酶家族，及11個磷酸二酯酶家族。PDE為經由將環核苷酸水解成其各別單磷酸核苷酸來調節cAMP及cGMP含量之一類胞內酵素。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP且一些降解兩者。大多數PDE在許多組織中具有廣泛表現且具有作用，而一些更具組織特異性。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)為雙特異性磷酸二酯酶，其可將cAMP轉化為AMP且將cGMP轉化為GMP(Loughney,K.等人,Gene 1999 ,234 ,109-117；Fujishige,K.等人,Eur. J. Biochem. 1999 ,266 ,1118-1127及Soderling,S.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. 1999 ,96 ,7071-7076)。PDE10A主要表現於紋狀體(striatum)、依核(n. accumbens)及嗅結節(olfactory tubercle)中之神經元中(Kotera,J.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ,261 ,551-557及Seeger,T.F.等人,Brain Research ,2003 ,985 ,113-126)。
小鼠PDE10A為磷酸二酯酶之PDE10家族中首先鑑別出的成員(Fujishige,K.等人,J. Biol. Chem. 1999 ,274 ,18438-18445及Loughney,K.等人,Gene 1999 ,234 ,109-117)且已鑑別出大鼠與人類基因之N端拼接變異體(Kotera,J.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ,261 ,551-557及Fujishige,K.等人,Eur. J. Biochem. 1999 ,266 ,1118-1127)。跨物種存在高程度之同源性。相對於其他PDE家族，PDE10A獨特地定位於哺乳動物體內。PDE10之mRNA高度表現於睾丸及腦中(Fujishige,K.等人,Eur J Biochem. 1999 ,266 ,1118-1127；Soderling,S.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. 1999 ,96 ,7071-7076及Loughney,K.等人,Gene 1999 ,234 ,109-117)。此等研究表明在腦內，PDE10在紋狀體(尾狀核(caudate)及外核(putamen))、依核及嗅結節中的表現最高。最近，已對PDE10A mRNA(Seeger,T.F.等人,Abst. Soc. Neurosci. 2000 ,26 ,345.10)及PDE10A蛋白(Menniti,F.S.等人,William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease',Porto,Portugal,2001年12月5-7日)在齧齒動物腦中之表現模式進行分析。
尾狀核、伏核(accumbens nucleus)之中型多棘神經元(medium spiny neuron/MSN)，及嗅結節之相應神經元高程度表現PDE10A。其構成基底神經節系統之核心。MSN在皮質-基底神經節-丘腦皮質迴路中具有關鍵作用，其整合彙集皮質/丘腦輸入，且將整合之資訊發送回皮質。MSN表現兩個功能類別之神經元：表現D1 多巴胺受體之D1 類別及表現D2 多巴胺受體之D2 類別。D1 類別之神經元為‘直接’紋狀體輸出路徑之一部分，其廣泛用以促進行為反應。D2 類別之神經元為‘間接’紋狀體輸出路徑之一部分，其用以抑制與受助於‘直接’路徑之行為反應競爭的行為反應。此等競爭路徑如同汽車中之制動器及加速器來起作用。以最簡單之觀點來看，帕金森氏病(Parkinson's disease)中之運動缺乏係由‘間接’路徑之過度活性引起，而諸如亨丁頓氏病(Huntington's disease)之病症中的運動過量表示直接路徑之過度活性。此等神經元之樹突狀隔間中cAMP及/或cGMP信號傳導之PDE10A調節可涉及過濾皮質/丘腦輸入至MSN中。此外，PDE10A可涉及對黑質(substantia nigra)及蒼白球(globus pallidus)中GABA釋放之調節(Seeger,T.F.等人,Brain Research ,2003 ,985 ,113-126)。
在精神分裂症之治療中已公認多巴胺D2 受體拮抗作用。自20世紀50年代以來，精神病治療主要依賴於多巴胺D2 受體拮抗作用且所有有效抗精神病藥均拮抗D2 受體。D2 之作用可能主要經由紋狀體、依核及嗅結節中之神經元介導，因為此等區域接收最密集之多巴胺激導性投射(dopaminergic projection)且具有較強之D2 受體表現(Konradi,C.及Heckers,S.Society of Biological Psychiatry ,2001 ,50 ,729-742)。多巴胺D2 受體促效作用使得細胞中cAMP含量降低，在該等細胞中其經由腺苷酸環化酶抑制來表現，且此為D2 信號傳導之組分(Stoof,J. C.;Kebabian J. W.Nature 1981 ,294 ,366-368及Neve,K. A.等人,Journal of Receptors and Signal Transduction 2004 ,24 ,165-205)。相反地，D2 受體拮抗作用有效提高cAMP含量，且此作用可藉由抑制cAMP降解性磷酸二酯酶來模擬。
21種磷酸二酯酶基因中大多數經廣泛表現；因此抑制可能具有副作用。因為PDE10A在此情形中具有所需表現特徵(紋狀體、依核及嗅結節中神經元中之表現較高且相對具有特異性)，所以PDE10A抑制可能具有類似於D2 受體拮抗作用之作用且因此具有抗精神病作用。
儘管預期PDE10A抑制部分地模擬D2 受體拮抗作用，但可預期其具有不同特徵。D2 受體具有除cAMP外之信號傳導組分(Neve,K. A.等人,Journal of Receptors and Signal Transduction 2004 ,24 ,165-205)，因此經由PDE10A抑制干擾cAMP可負面調節而非直接拮抗經由D2 受體之多巴胺信號傳導。此可降低由強D2 拮抗作用所見到之錐體外副作用之風險。相反地，PDE10A抑制可具有一些由D2 受體拮抗作用未見到之作用。PDE10A亦表現於表現D1 受體之紋狀體神經元中(Seeger,T. F.等人,Brain Research ,2003 ,985 ,113-126)。因為D1 受體促效作用引起腺苷酸環化酶刺激，由此提高cAMP含量，所以PDE10A抑制可能亦具有模擬D1 受體促效作用之作用。最終，PDE10A抑制將不僅增加細胞中之cAMP，而且可預期提高cGMP含量，因為PDE10A為雙特異性磷酸二酯酶。cGMP活化細胞中之許多目標蛋白質(如cAMP)，且亦與cAMP信號傳導路徑相互作用。總而言之，PDE10A抑制可能部分模擬D2 受體拮抗作用且因此具有抗精神病作用，但該特徵可不同於用經典D2 受體拮抗劑觀所察到之特徵。
PDE10A抑制劑罌粟鹼顯示在若干抗精神病模型中具有活性。罌粟鹼加強D2 受體拮抗劑氟哌啶醇於大鼠中之強直作用，但其單獨不會引起強直症(WO 03/093499)。罌粟鹼減輕由PCP誘導之大鼠高活動性，而安非他命(amphetamine)誘導之高活動性的減輕可忽略(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制具有典型的抗精神病可能性，自理論上考慮可以得出此預期。WO 03/093499進一步揭示選擇性PDE10抑制劑用於治療相關神經及精神病症之用途。此外，PDE10A抑制逆轉大鼠之注意定勢轉移(attentional set shifting)之亞慢性PCP誘導型缺陷(Rodefer 等人,Eur .J .Neurosci .2005 ,4 ,1070-1076)。此模型表明PDE10A抑制可緩解與精神分裂症相關之認知缺陷。
PDE10A之組織分佈表明PDE10A抑制劑可用以提高表現PDE10酵素之細胞，尤其包含基底神經節之神經元中的cAMP及/或cGMP含量，且本發明之PDE10A抑制劑因此將適用於治療涉及基底神經節之各種相關神經精神病學病狀，諸如神經及精神病症、精神分裂症、雙極性情感性精神障礙、強迫症及其類似病狀，且其益處為不具有與目前市售療法相關之不期望之副作用。
此外，最近公開案(WO 2005/120514、WO 2005012485,Cantin等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007) 2869-2873)表明PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖症及非胰島素依賴型糖尿病。
關於PDE10A之抑制劑，EP 1250923揭示一般地選擇性PDE10抑制劑及尤其罌粟鹼用於治療某些神經及精神病症之用途。
WO 05/113517揭示作為尤其2及4型磷酸二酯酶抑制劑的苯并二氮呯立體特異性化合物，及預防及治療涉及中樞及/或外圍失調(peripheral disorder)之病理。WO 02/88096揭示苯并二氮呯衍生物及其在治療領域作為尤其4型磷酸二酯酶抑制劑的用途。WO 04/41258揭示苯并二氮呯衍生物及其在治療領域作為尤其2型磷酸二酯酶抑制劑的用途。
WO 05/03129及WO 05/02579中揭示吡咯并二氫異喹啉及其變異體作為PDE10之抑制劑。WO 05/82883中揭示充當PDE10抑制劑之哌啶基-經取代喹唑啉及異喹啉。WO 06/11040揭示充當PDE10抑制劑之經取代喹唑啉及異喹啉化合物。US 20050182079揭示充當有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉之經取代四氫異喹啉基衍生物。特定言之，US 20050182079係關於作為PDE10之選擇性抑制劑之化合物。類似地，US 20060019975揭示充當有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉之哌啶衍生物。US 20060019975亦關於作為PDE10之選擇性抑制劑的化合物。WO 06/028957揭示用於治療精神病及神經症候群之作為10型磷酸二酯酶抑制劑的啉衍生物。
然而，此等揭示案與本發明之化合物不相干，本發明之化合物在結構上與任何已知PDE10抑制劑均無關(Kehler,J.等人,Expert Opin. Ther. Patents 2007 ,17 ,147-158及Kehler,J.等人,Expert Opin. Ther. Patents 2009 ,19 ,1715-1725)且現已由本發明者發現作為高度活性及選擇性PDE10A酵素抑制劑。
本發明之化合物可提供並非在所有患者中均有效的神經退化性及/或精神病症之目前市售治療的替代物。因此,對替代性治療方法仍存在需要。
本發明之目的在於提供為選擇性PDE10A酵素抑制劑之化合物。
本發明之另一目的在於提供具有此活性且較之先前技術化合物具有改善的溶解性、代謝穩定性及/或生物可用性之化合物。
本發明之另一目的在於提供不引起典型地與神經及精神病症之目前療法相關之副作用的對人類患者之有效治療，尤其是長期治療。
在閱讀本發明之說明書後，本發明之其他目的將變得顯而易知。
因此，在一個態樣中，本發明係關於式I 化合物：
其中HET1 為含有2至4個氮原子之式II 雜芳香族基團：
其中Y可為N或CH，Z可為N或C，且其中HET1 可視情況經至多三個個別地選自以下者之取代基R2、R3及R4取代：H；C1 -C6 烷基，諸如Me；鹵素，諸如氯及溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；烷氧基，諸如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基及乙氧基-甲氧基、及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH，且其中*表示連接點，其中HET2 為式III 或式IV 之雜芳香族基團：
其中Y可為N、S、O或CH，X可為N或CH且其中HET2 可視情況經至多三個個別地選自以下者之取代基R5、R6及R7取代：H；C1 -C6 烷基，諸如Me；鹵素，諸如氯及溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；烷氧基，諸如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基及乙氧基-甲氧基、及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH，且其中*表示連接點，-L-為選自以下者之連接子：-S-CH2 -、-CH2 -S-、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-及-C≡C-，R1係選自H；C1 -C6 烷基，諸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、異丁基；C1 -C6 烷基(C3 -C8 )環烷基，諸如環丙基甲基；C1 -C6 羥烷基，諸如羥乙基；CH2 CN；CH2 C(O)NH2 ；C1 -C6 芳基烷基，諸如苯甲基及4-氯苯甲基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基及C1 -C6 烷基-雜環烷基，諸如四氫哌喃-4-基-甲基及2-嗎啉-4-基-乙基；及其互變異構體及醫藥學上可接受之酸加成鹽、及其多晶型物。
在本發明之個別具體實例中，式I化合物係選自本文實驗章節中揭示之特定化合物。
本發明進一步提供用作為醫藥品之式I化合物、或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的用途，其用於製備用以治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品。
此外，在又一態樣中，本發明提供一種治療罹患神經退化性病症之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量之式I化合物。在又一態樣中，本發明提供一種治療罹患精神病症之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量之式I化合物。在另一具體實例中，本發明提供一種治療罹患藥物成癮(諸如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之個體的方法。
 取代基之定義
如本發明上下文中所用，術語「鹵基」及「鹵素」可互換使用且係指氟、氯、溴或碘。
術語「C1 -C6 烷基」係指具有包括一個至包括六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。此等基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基及正己基。表述「C1 -C6 羥烷基」係指經一個羥基取代之如上定義之C1 -C6 烷基。術語「鹵基(C1 -C6 )烷基」係指經至多三個鹵素原子取代的如上定義之C1 -C6 烷基，諸如三氟甲基。
表述「C1 -C6 烷氧基」係指具有包括一個至包括六個碳原子、開環價態(open valency)在氧上之直鏈或分支鏈飽和烷氧基。此等基團之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基及正己氧基。
術語「C3 -C8 環烷基」典型地係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。表述「C1 -C6 烷基(C3 -C3 )環烷基」係指經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代的如上定義之C3 -C8 環烷基。此等基團之實例包括(但不限於)環丙基甲基。
術語「雜環烷基」係指含有碳原子及至多三個N、O或S原子之四至八員環，限制條件為四至八員環不含有相鄰O或相鄰S原子。開環價態係在雜原子或者碳原子上。此等基團之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基及[1,4]二氮雜環庚烷基。術語「羥基雜環烷基」係指經一個羥基取代之如上定義的雜環烷基。術語「C1 -C6 烷基-雜環烷基」係指經C1 -C6 烷基取代之如上定義的雜環烷基。此等基團之實例包括(但不限於)四氫哌喃-4-基-甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。
術語「芳基」係指視情況經如上定義之鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或鹵基(C1 -C6 )烷基取代之苯環。此等基團之實例包括(但不限於)苯基及4-氯苯基。
術語「C1 -C6 芳基烷基」係指經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代之如上定義的芳基。此等基團之實例包括(但不限於)苯甲基及4-氯苯甲基。
另外，本發明進一步提供下述之本發明之某些具體實例。
在本發明之一個具體實例中，HET1 為含有2個氮原子之式II 雜芳香族基團。在本發明之另一具體實例中，HET1 為含有3個氮原子之式II 雜芳香族基團。在本發明之又一具體實例中，HET1 為含有4個氮原子之式II 雜芳香族基團。
HET1 較佳選自以下雜芳香族基團，其中「*」表示連接點：
在另一具體實例中，雜芳香族基團HET1 係經一個選自以下者之取代基R2取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH。烷氧基，諸如甲氧基。在另一具體實例中，HET1 係經兩個個別地選自以下者之取代基R2及R3取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH。在另一具體實例中，HET1 係經三個個別地選自以下者之取代基R2、R3及R4取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH。
在一個特定具體實例中，R2、R3及R4均為氫。在一個不同具體實例中，R2、R3及R4中至少一者為C1 -C6 烷基，諸如甲基。在另一具體實例中，R2、R3及R4中至少一者為鹵素，諸如氯或溴。
下文給出衍生HET1 基團之化合物的特定具體實例。
在一個特定具體實例中，HET1 為咪唑并[1,2-a]嘧啶。在第二特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在第三特定具體實例中，HET1 為咪唑并[1,2-a]吡啶。在第四特定具體實例中，HET1 為咪唑并[4,5-b]嘧啶。在第五特定具體實例中，HET1 為吡唑并[1,5-a]吡啶。在第六特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在第七特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶。在第八特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡。
在另一特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。在另一特定具體實例中，HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。在另一特定具體實例中，HET1 為1-甲基-1H-苯并咪唑。在另一特定具體實例中，HET1 為1-苯基-1H-苯并咪唑。在另一特定具體實例中，HET1 為2-(6-氯-苯并咪唑-1-基)-乙醇。在另一特定具體實例中，HET1 為5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為5-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為5-三氟甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為6-溴-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為6-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為6-氯-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶。在另一特定具體實例中，HET1 為咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈。在另一特定具體實例中，HET1 為5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
典型地，HET1 為5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡。
在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有1個氮原子之式III 雜芳香族基團。在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有1氧原子之式III 雜芳香族基團。在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有1個硫原子之式III 雜芳香族基團。在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有1個氮及1個硫原子之式III 雜芳香族基團。在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有1個氮原子之式IV 雜芳香族基團。在本發明之一個具體實例中，HET2 為含有2個氮原子之式IV 雜芳香族基團。
HET2 較佳選自以下雜芳香族基團，其中「*」表示連接點：
在另一具體實例中，雜芳香族基團HET2 係經一個選自以下者之取代基R5取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH；烷氧基，諸如甲氧基。在另一具體實例中，HET2 係經兩個個別地選自以下者之取代基R5及R6取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH。在另一具體實例中，HET2 係經三個個別地選自以下者之取代基R5、R6及R7取代：H；C1 -C6 烷基，諸如甲基；鹵素，諸如氯或溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH。
在一個特定具體實例中，R5、R6及R7均為氫。在一個不同具體實例中，R5、R6及R7中至少一者為C1 -C6 烷基，諸如甲基。在另一具體實例中，R5、R6及R7中至少一者為鹵素，諸如氯或溴。
在本發明之另一具體實例中，-L-為-S-CH2 -。在另一具體實例中，-L-為-CH2 -S-。在又一具體實例中，-L-為-CH2 -CH2 -。在又一具體實例中，-L-為-CH=CH-或-C≡C-。
在另一具體實例中，一或多個氫原子已經氘取代。特定言之，當R1 為甲基及/或取代基R2 、R3 或R4 中一或多者為甲基或甲氧基時，氫已被氘置換。
應瞭解，本文所提及之本發明之各態樣、具體實例、實施及特徵可分別主張，或以任何組合來主張，如以下非限制性實例所說明。
在本發明之個別具體實例中，式I化合物係選自以下特定化合物，呈自由鹼、其一或多種互變異構體或其醫藥學上可接受之酸加成鹽的形式。各化合物構成本發明之個別具體實例：
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含化合物之鹽，典型地醫藥學上可接受之鹽。此等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸及其類似物。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸(itaconic)、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸(citraconic)、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸，以及8-鹵茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似物。醫藥學上可接受之無機酸或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge,S.M.等人,J. Pharm. Sci . 1977,66,2(其內容係以引用的方式併入本文中)中所列之醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在。一般而言，為了本發明之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
治療有效量
在本發明之上下文中，術語化合物之「治療有效量」意謂在包含投予該化合物之治療性介入中足以治癒、緩解或部分停滯既定疾病及其併發症之臨床表現的量。足以實現此舉之量係定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之嚴重度以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭解，可使用常規實驗，藉由構造值矩陣及測試矩陣中之不同點來確定適當劑量，其所有均在經過訓練之醫師之一般技能內。
在本發明之上下文中，術語「治療」意謂管理及照料患者以達成對抗病狀(諸如疾病或病症)之目的。該術語意欲包括患者所罹患之既定病狀之完整治療範圍，諸如投予活性化合物以緩解症狀或併發症、延緩疾病、病症或病狀之進展、緩解或減輕症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病狀，以及預防病狀，其中預防係視為管理及照料患者以達成對抗疾病、病狀或病症之目的且包括投予活性化合物以預防症狀或併發症之發作。然而，預防性及治療性(治癒性)處理為本發明之兩個個別態樣。欲治療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。
醫藥組成物
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之式I 化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之一種在本文實驗章節中揭示之特定化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之化合物可以單次或多次劑量單獨投予或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投予。本發明之醫藥組成物可用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及根據習知技術(諸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Gennaro編,Mack Publishing公司,Easton,PA,1995中所揭示者)之任何其他已知佐劑及賦形劑來調配。
可特定調配醫藥組成物以便藉由任何適合途徑來投予，諸如經口、直腸、經鼻、肺部、局部(包括頰內及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。應瞭解，途徑將視待治療個體之一般狀況及年齡、待治療病狀及活性成分之性質而定。
供經口投予之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。適當時，根據此項技術中熟知之方法，組成物可製備為具有包衣，諸如腸溶衣，或其可經調配以提供活性成分之控制釋放，諸如持續或長期釋放。供經口投予之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
供非經腸投予之醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。其他適合之投予形式包括(但不限於)栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠、吸入劑、真皮貼片及植入物。
典型經口劑量介於每日每公斤體重約0.001至約100毫克之範圍內。典型經口劑量亦介於每日每公斤體重約0.01至約50毫克之範圍內。典型經口劑量進一步介於每日每公斤體重約0.05至約10毫克之範圍內。經口劑量通常以每日一或多次劑量，典型地一至三次劑量投予。精確劑量將視投藥頻率及模式、所治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況、所治療病狀及任何欲治療伴隨疾病之性質及嚴重度，及熟習此項技術者顯而易知之其他因素而定。
調配物亦可藉由熟習此項技術者已知之方法以單位劑型呈現。為了進行說明，供經口投予之典型單位劑型可含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.05 mg至約500 mg，或約0.5 mg至約200 mg。
對於非經腸途徑，諸如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似投予途徑，典型劑量為經口投予所用劑量之一半的等級。
本發明亦提供一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合治療有效量之式I 化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在本發明之一個具體實例中，上述方法中所用之化合物為一種在本文實驗章節中揭示之特定化合物。
本發明之化合物一般以自由物質或其醫藥學上可接受之鹽的形式利用。一個實例為利用自由鹼之化合物的酸加成鹽。當式I化合物含有自由鹼時，此等鹽係以習知方式藉由以莫耳當量之醫藥學上可接受之酸處理式I 自由鹼之溶液或懸浮液來製備。上文描述適合之有機酸及無機酸的代表性實例。
對於非經腸投予，可採用式I 化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時宜緩衝此等水溶液且首先使液體稀釋液與足夠鹽水或葡萄糖等滲。水溶液尤其適用於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投予。可使用熟習此項技術者已知之標準技術將式I 化合物輕易併入已知無菌水性介質中。
適合之醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷醚。液體載劑之實例包括(但不限於)糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯及水。類似地，載劑或稀釋劑可包括此項技術中已知之任何持續釋放物質，諸如單獨或與蠟混合之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合式I 化合物與醫藥學上可接受之載劑形成的醫藥組成物接著輕易以各種適用於所揭示投藥途徑之劑型來投予。藉由藥劑學技術中已知之方法，調配物宜以單位劑型呈現。
適用於經口投予之本發明調配物可以個別單位呈現，諸如各自含有預定量活性成分及視情況選用之適合賦形劑的膠囊或錠劑。此外，經口可得調配物可呈散劑或顆粒劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載劑用於經口投予，則製劑可經壓錠，以散劑或顆粒形式置於硬明膠膠囊中，或其可呈糖衣錠或口含錠形式。固體載劑之量將廣泛變化，但將介於每劑量單位約25 mg至約1 g之範圍內。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)之形式。
本發明之醫藥組成物可藉由此項技術中之習知方法製備。舉例而言，錠劑可如下製備：混合活性成分與一般佐劑及/或稀釋劑，隨後在習知壓錠機中壓縮混合物，製備出錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。可使用通常用於此等目的之任何其他佐劑或添加劑，諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，限制條件為其與活性成分相容。
治療病症
如上所述，式I 化合物為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療相關神經及精神病症。
本發明因此提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽，以及含有此化合物之醫藥組成物，其適用於治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症、精神病症或藥物成癮；其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄(delirium)；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退；且其中該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症，例如偏狂型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶(phencyclidine)誘導之精神病；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙；且其中藥物成癮為酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥物組合用於治療本發明之化合物具有效用之疾病或病狀，其中藥物在一起之組合比單獨之藥物更安全或更有效。另外，本發明之化合物可與一或多種治療、預防、控制、改善或降低本發明之化合物之副作用或毒性之風險的其他藥物組合使用。此等其他藥物可以為此常用之途徑及量與本發明之化合物同時或依次投予。因此，本發明之醫藥組成物包括除本發明之化合物外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組成物。該等組合可呈以下形式投予：單位劑型組合產品之一部分，或套組或治療方案，其中一或多種其他藥物係以個別劑型、作為治療方案之一部分投予。
本發明提供一種治療罹患選自認知病症或運動病症之神經退化性病症之哺乳動物(包括人類)的方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症或病狀之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效抑制PDE10之量的式I化合物。
本發明亦提供一種治療罹患精神病症之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之精神病症的實例包括(但不限於)精神分裂症，例如偏狂型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導之精神病；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙；且焦慮症係選自恐慌症；懼空曠症；特殊恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症；急性壓力症；及廣泛性焦慮症。
已發現式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽宜與至少一種精神抑制劑(其可為典型或非典型抗精神病劑)組合投予以改善精神病症(諸如精神分裂症)之治療。本發明之治療的組合、用途及方法亦可在治療不能適當反應於其他已知治療或對其他已知治療具有抗性之患者的治療中提供優勢。
因此，本發明提供一種治療罹患精神病症(諸如精神分裂症)之哺乳動物的方法，該方法包含單獨投予或以連同至少一種精神抑制劑之組合療法的形式投予哺乳動物治療有效量之式I化合物。
如本文所用，術語「精神抑制劑(neurolepticagent)」係指減少患有精神病之患者的混亂、妄想、幻覺及心理動作躁動(psychomotor agitation)之抗精神病劑藥物對認知及行為具有作用的藥物。精神抑制劑亦稱為強寧神劑及抗精神病藥，包括(但不限於)：典型抗精神病藥，包括啡噻，其進一步分為脂肪族化合物、哌啶及哌、噻(例如高抗素(cisordinol))、苯丁酮(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮呯(dibenzoxazepine)(例如洛沙平(loxapine))、二氫吲哚酮(例如嗎茚酮(molindone))、二苯基丁基哌啶(例如哌迷清(pimozide))，及非典型抗精神病藥，包括苯并異噁唑(例如利培酮(risperidone))、舍吲哚(sertindole)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、奧沙奈坦(osanetant)及齊拉西酮(ziprasidone)。
適用於本發明之尤其較佳精神抑制劑為舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌啶醇、氯氮平(clozapine)、齊拉西酮及奧沙奈坦。
本發明進一步提供一種治療罹患認知病症之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之認知病症的實例包括(但不限於)阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退。
本發明亦提供一種治療運動病症之方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之運動病症的實例包括(但不限於)與多巴胺促效劑療法相關之亨丁頓氏病及運動困難。本發明進一步提供一種治療選自帕金森氏病及腿不寧症候群之運動病症的方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供一種治療情緒病症之方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之情緒病症及情緒發作(mood episode)的實例包括(但不限於)輕型、中型或重型之重度抑鬱發作、躁狂或混合型情緒發作、輕度躁狂型情緒發作；具有典型特徵之抑鬱發作；具有沉鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；具有產後初發之情緒發作；中風後抑鬱症；重度抑鬱症；低落性情感障礙(dysthymic disorder)；輕度抑鬱症(minor depressive disorder)；經前不悅症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重度抑鬱病症重疊諸如妄想症或精神分裂症之精神病症；雙極性情感性精神障礙，例如I型雙極性情感性精神障礙、II型雙極性情感性精神障礙及循環情感性精神障礙。應瞭解，情緒病症為精神病症。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之藥物成癮(例如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效治療藥物成癮之量的式I化合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物(包括人類)之藥物成癮(例如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效抑制PDE10之量的式I化合物。
如本文所用，術語「藥物成癮」意謂對藥物之異常需要且一般特性化為動機干擾(motivational disturbance)，諸如服用所需藥物之強迫性及強烈藥物渴求之發作。
普遍認為藥物成癮是一種病理狀態。成癮性病症包括急性用藥進展至產生尋藥行為、易復發，及反應於天然有益刺激物(naturally rewarding stimuli)之能力降低、減緩。舉例而言，The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV)已將成癮分類為三個階段：先占(preoccupation)/期盼(anticipation)、無節制(binge)/中毒，及戒除/負面影響。此等階段在各處經分別特性化為獲得物質之恆定渴望及先占；使用多於必需之物質而經歷致毒作用；及經歷忍耐、戒斷症狀，及正常生活活動之動機降低。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之包含注意力及/或認知缺乏作為症狀之病症的方法，該方法包含投予該哺乳動物有效治療該病症之量的式I化合物。
可根據本發明治療之其他病症為強迫症、妥瑞症候群(Tourette's syndrome)及其他痙攣病症。
如本文所用，且除非另外規定，否則「神經退化性病症或病狀」係指由中樞神經系統中神經元之功能異常及/或死亡引起之病症或病狀。投予預防處於此等病症或病狀風險中之神經元之功能異常或死亡及/或增強受損或健康神經元之功能的藥劑可以補償由處於風險中之神經元的功能異常或死亡引起之功能損失的方式促進對此等病症及病狀之治療。如本文所用，術語「神經營養劑(neurotrophic agent)」係指具有一些或所有此等特性之物質或藥劑。
可根據本發明治療之神經退化性病症及病狀的實例包括(但不限於)帕金森氏病；亨丁頓氏病；癡呆，例如阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、AIDS相關癡呆，及額顳葉型癡呆(Fronto temperal Dementia)；與腦創傷相關之神經退化；與中風相關之神經退化、與腦梗塞相關之神經退化；低血糖症誘導之神經退化；與癲癇發作相關之神經退化；與神經毒素中毒相關之神經退化；及多系統萎縮。
在本發明之一個具體實例中，神經退化性病症或病狀涉及哺乳動物(包括人類)體內紋狀體中型多棘神經元之神經退化。
在本發明之另一具體實例中，神經退化性病症或病狀為亨丁頓氏病。
在另一具體實例中，本發明提供一種治療個體以減少體脂肪或體重，或治療非胰島素需求性糖尿病(NIDDM)、代謝症候群或葡萄糖不耐之方法，其包含投予有需要之個體治療有效量之式I化合物。在較佳具體實例中，個體為人類，個體過重或肥胖且經口投予拮抗劑。在另一較佳具體實例中，該方法進一步包含投予該個體第二治療劑，較佳為抗肥胖劑，例如利莫納班(rimonabant)、羅氏鮮(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、麻黃素(ephedrine)、瘦素(leptin)、假麻黃素(pseudoephedrine)或肽YY3-36，或其類似物。
如本文所用，術語「代謝症候群」係指將人置於高冠狀動脈病風險中之病狀的群集。此等病狀包括2型糖尿病、肥胖症、高血壓，及具有高LDL(「不良」)膽固醇、低HDL(「良好」)膽固醇及高三酸甘油酯之不良脂質特徵。所有此等病狀均與血液胰島素高含量相關。代謝症候群之基本缺陷在於脂肪組織與肌肉之胰島素抗性。
本說明書中所引用之所有參考文獻，包括公開案、專利申請案及專利均以全文引用的方式併入本文中，且其引用的程度如同個別且特定地將各參考文獻以全文引用的方式併入及闡述一般(達法律允許之最大程度)。
所有標題及副標題在本文中僅為方便而使用且不應被視為以任何方式限制本發明。
除非另外規定，否則在本說明書中使用任何及所有實例，或例示性語言(包括「例如/舉例而言」、「例如」及「諸如」)均僅意欲較好地說明本發明，且不對本發明之範疇造成限制。
在本文中僅為了便利而引用及併有專利文件且不反映此等專利文件之有效性、可專利性及/或可執行性的任何觀點。
如適用法律所允許，本發明包括隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有修改及等效物。
實驗章節 製備本發明之化合物
本發明之通式I 化合物可如以下反應流程中所述來製備。除非另外規定，否則在以下反應流程及討論中，HET1 、HET2 、R1 -R7 、-L-、Z及Y係如上所定義。
式I 化合物(其中-L-為-S-CH2 -)可如流程1中所示藉由使式V 或式Va 親核劑與式VI 親電子劑(其中X為脫離基，例如Cl、Br、I、甲烷磺醯基、4-甲苯磺醯基)偶合來製備。在Va 與VI 之間的反應中，以VI 使Va 之硫原子烷基化與閉環形成三唑環均在一鍋程序中之相同反應條件下發生。
此反應典型地在溶劑(諸如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈)中、視情況在碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀)或三級胺鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約200℃範圍內之溫度下、視情況在密閉容器內壓力下進行。其他適合之溶劑包括苯、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、2-丙醇及二甲苯。或者，可使用諸如甲苯/2-丙醇之溶劑混合物。
式V化合物為市售或可如文獻中所述來製備，參看例如Brown等人,Aust. J. Chem. 1978,31 ,397-404；Yutilov等人,Khim. Geter. Soedin. 1988,799-804；Wilde等人,Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995,5 ,167-172；Kidwai等人,J. Korean Chem. Soc. 2005,49 ,288-291。式Va化合物可如WO 96/01826中所述自相應1,2-二胺基吡啶藉由與硫羰基二咪唑在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如室溫或+40℃)下反應來製備。參看WO 96/01826，必要之1,2-二胺基吡啶可自相應市售2-胺基吡啶藉由與適合之N -胺化試劑(諸如O -(基磺醯基)羥胺)在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如0℃或室溫)下反應而輕易獲得。
式VI之2-鹵甲基-4-(雜芳基)-1H-咪唑可藉由使用熟習此項技術之化學工作者所熟知之方法使用適合試劑(例如亞硫醯氯、三氯化磷或三溴化磷)，視情況使用適合溶劑(諸如二氯甲烷)，將相應2-羥甲基-4-(雜芳基)-1H-咪唑鹵化來製備。必要之2-羥甲基-4-(雜芳基)-1H-咪唑可藉由此項技術中已知之方法製備(參看例如Magdolen,P;Vasella,A.Helv. Chim. Acta 2005,88,2454-2469；Song,Z.等人,J .Org. Chem . 1999,64,1859-1867)。
式I化合物(其中-L-為-CH2 -S-)可如流程2中所示藉由使式XII親核劑與式VIII親電子劑偶合來製備。
此反應典型地在溶劑(諸如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈)中、視情況在碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀)或三級胺鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約200℃範圍內之溫度下、視情況在密閉容器內壓力下進行。其他適合之溶劑包括苯、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、2-丙醇及二甲苯。或者，可使用諸如甲苯/2-丙醇之溶劑混合物。
一些式VIII 親電子劑為市售，且許多其他者為此項技術中已知，參看例如JP 59176277。親電子劑VIII (其中X為脫離基，例如Cl、Br、I、甲烷磺醯基、4-甲苯磺醯基)亦可藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法將式VII 化合物之一級醇轉化為該脫離基來製備。該等方法可例如選自使式VII 化合物與亞硫醯氯、三氯化磷、三溴化磷、甲烷磺醯氯或4-甲苯磺醯氯視情況在適合溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)存在下且視情況在鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下反應。或者，式VIII 親電子劑可藉由使式IX 之市售芳胺與式XI 之1,3-二鹵丙酮(例如1,3-二氯丙酮)在適合溶劑(諸如1,2-二甲氧乙烷或乙醇)中、在適合溫度(諸如室溫或回流)下反應來製備。一些式VII 親電子劑為市售，且許多其他者為此項技術中已知，參看例如Tsuchiya,T.;Sashida,H.J .Chem .Soc.,Chem .Commun . 1980 ,1109-1110；Tsuchiya,T.;Sashida,H;Konoshita,A.Chem .Pharm .Bull . 1983 ,31 ,4568-4572。或者，參看WO 96/01826，式VII 醇可藉由使市售式IX 芳胺與適合N-胺化試劑(諸如O -(基磺醯基)羥胺)在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如0℃或室溫)下反應得到式X 化合物來製備。使用熟習此項技術之化學工作者已知之方法，該等式X 化合物可藉由在適合溶劑(諸如乙醚或四氫呋喃)中，與乙醇酸甲酯反應，接著使用適合還原劑(諸如氫化鋰鋁)將甲酯還原為必要之醇來轉化為式VII 化合物。
式XII 化合物為市售或可如文獻中所述來製備，參看例如Kjellin,G;Sandstrm,J.Acta Chem .Scand .1969 ,23 ,2879-2887；Laufer,S. A.等人,Synthesis 2008 ,253-266。
式I 化合物(其中R1不為氫)可如流程3中所示用式XIII 烷基鹵化物使式I 化合物(其中R1為氫)烷基化來製備。
此反應典型地在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或乙腈)中、在適合鹼(諸如碳酸鹽鹼，例如碳酸鉀，或三級胺鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約100℃範圍內之溫度下進行。
式I 化合物(其中-L-為-CH=CH-或-CH2 -CH2 -)可藉由流程4中所示之反應序次製備。
特定言之，式I化合物(其中-L-為-CH2 -CH2 -)可藉由使用過渡金屬催化劑(諸如鈀金屬)以及氫源(諸如氫氣、碳酸氫銨或環己二烯)進行氫化反應來還原式I烯烴(其中-L-為-CH=CH-)來製備。該等式I烯烴(其中-L-為-CH=CH-)可藉由式XIV鏻鹽與式XV醛之間在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中、在適合鹼(諸如1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下進行維蒂希反應(Wittig reaction)來製備。式XIV鏻鹽係藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法使式VIII化合物(參看上文流程2)與三苯膦反應而輕易可得。式XV醛係藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法，例如藉由使式VII醇(參看上文流程2)與適合氧化劑(諸如戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷)在適合溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中反應將式VII醇氧化而輕易可得。
式I化合物(其中-L-為-CH=CH-或-CH2 -CH2 -)亦可藉由流程5中所示之反應序次製備。
特定言之，其中式XVI 化合物可藉由在式XIV 鏻鹽與式XV 醛之間在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中、在適合鹼(諸如1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下進行維蒂希反應來製備。式XIV 鏻鹽係藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法使式VIII 化合物(參看上文流程2)與三苯膦反應而輕易可得。式XV 醛係如下輕易可得：例如藉由使市售1-經取代-1H-咪唑-2-甲醛與N-溴丁二醯亞胺在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中反應將市售1-經取代-1H-咪唑-2-甲醛溴化，及藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法分離兩種形成的區位異構體。式I 化合物(其中-L-為-CH=CH-)可藉由熟習此項技術之化學工作者已知之偶合方法，例如採用適合催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 )使式XVI 化合物與式XVIII 雜芳香族錫試劑(其中x可為(但不限於)SnBu3 )在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中反應來製備。式I 化合物(其中-L-為-CH=CH-)亦可藉由熟習此項技術之化學工作者已知之偶合方法，例如採用適合催化劑(諸如Pd(PPh3 )4 )、適合鹼(諸如第三丁醇鈉)使式XVI 化合物與式XVIII 雜芳香族硼酸(其中x可為(但不限於)B(OH)2 )在適合溶劑(諸如甲苯)中反應來製備。式I 化合物(其中-L-為-CH2 -CH2 -)可藉由使用過渡金屬催化劑(諸如鈀金屬)以及氫源(諸如氫氣、碳酸氫銨或環己二烯)進行氫化反應來還原式I 烯烴(其中-L-為-CH=CH-)來製備。
式I 化合物(其中L為參鍵)可如流程6中所示藉由式XX 咪唑基炔烴與式XIX 雜芳基鹵化物之間的偶合反應或藉由式XXI 雜芳基炔烴與式XXII 咪唑基鹵化物之間的逆向偶合(reverse coupling)來製備。
此反應典型地在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中進行且如下進行：混合雜芳基鹵化物與雜芳基炔烴以及適合之催化劑，例如碘化銅(I)，與膦配位體，例如1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷錯合物，及有機鹼，如三乙胺，接著在密封之小瓶中在120℃下加熱反應液15分鐘(微波)。
以下非限制性實例進一步說明本文所揭示之發明。
通用方法
使用一種以下方法獲得分析性LC-MS資料。
方法A：
使用配備有大氣壓光電離(atmospheric pressure photo ionisation)及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有3.5 μm粒度之4.6×30 mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)且B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100(在2.4分鐘內)且流動速率為3.3 mL/min之線性梯度洗提。
方法B：
使用配備有大氣壓光電離及Waters UPLC系統之PE Sciex API 300儀器。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，2.1×50 mm(Waters)；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)且B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100(在1.0分鐘內)且流動速率為1.2 mL/min之線性梯度洗提。
方法C：
使用配備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有3.5 μm粒度之4.6×30 mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.95:0.05)且B=甲醇/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：用A:B=83:17至0:100(在2.4分鐘內)且流動速率為3.0 mL/min之線性梯度洗提。
在具有大氣壓化學電離之PE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。管柱：具有5 μm粒度之50×20 mm YMC ODS-A；方法：用A:B=80:20至0:100(在7分鐘內)且流動速率為22.7毫升/分鐘之線性梯度洗提。藉由分流MS偵測收集洗提份。
在Bruker Avance AV500儀器上在500.13 MHz下或在Bruker Avance DPX250儀器上在250.13 MHz下記錄1 H NMR光譜。將TMS用作內部參考標準物。以ppm表示化學位移值。將以下縮寫用於NMR信號之多重性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、qui=五重峰、h=七重峰、dd=兩組雙重峰、dt=兩組三重峰、dq=兩組四重峰、tt=三組三重峰、m=多重峰、br s=寬單峰且br=寬信號。
縮寫係根據ACS Style Guide:「The ACS Styleguide-A manual for authors and editors」Janet S. Dodd編. 1997,ISBN: 0841234620。
製備中間物
4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
以N-溴丁二醯亞胺(17.8 g，100 mmol)處理1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(10 g，90 mmol)之去氧DMF(300 mL)溶液，且在室溫下攪拌所得溶液6天。添加水(750 mL)且以EtOAc(4×200 mL)萃取所得混合物，經Na2 SO4 使經合併之萃取物脫水，過濾且在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(正庚烷/EtOAc=4/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.33 g，40%)。LC-MS:m/z =191.2(MH+ ),t R =0.48分鐘，方法A。1 H NMR(600 MHz,DMSO-d 6 ):δ9.62(s,1H),7.80(s,1H),3.92(s,3H)。
4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
向玻璃小瓶中裝入4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(567 mg，3.0 mmol)、呋喃-3-硼酸(504 mg，4.5 mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(12 mL)及1 M碳酸鈉溶液(4.5 mL)。藉由氬氣鼓泡通過使漿料去氧，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(78 mg，0.0675 mmol)且密封該容器且升溫至120℃，且在此溫度下攪拌5小時，接著在110℃下攪拌12小時。將THF(45 mL)添加至冷卻之混合物中，接著添加鹽水(15 mL)。分離有機層且水層以EtOAc(2×50 mL)萃取。經Na2 SO4 使經合併之萃取物脫水，過濾且在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(梯度：正庚烷/EtOAc=3/1至正庚烷/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(326 mg，62%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ):δ9.82(s,1H),7.88(s,1H),7.49(s,1H),7.19(s,1H),6.69(s,1H),4.05(s,3H)。
類似地製備以下中間物：
1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-甲醛
79%產率，1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ):δ9.73(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.77(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.50-7.47(m,1H),3.98(s,3H)。
1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛
向玻璃小瓶中裝入4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1420 mg，7.5 mmol)、三丁基-(2-噻吩基)-錫烷(3.50 g，9.38 mmol)、DMF(15 mL)，且藉由氬氣鼓泡通過使漿料去氧，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(216 mg，0.1875 mmol)且密封該容器，且在微波反應器中在160℃下加熱30分鐘。在真空中移除揮發物，接著依次添加EtOAc(50 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)。分離有機層且水層以EtOAc(50 mL)萃取。經Na2 SO4 使經合併之萃取物脫水，過濾且在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(梯度：正庚烷/EtOAc=4/1至EtOAc 100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(730 mg，51%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ):δ9.72(s,1H),7.99(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.12-7.08(m,1H),3.95(s,3H)。
類似地製備以下中間物：
1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-甲醛
50%產率，1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ):δ9.75(s,1H),9.05(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),3.98(s,3H)。
1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛
38%產率，1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ):δ9.79(s,1H),9.05(s,1H),8.52-8.48(m,1H),8.22(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.47-7.42(m,1H),3.99(s,3H)。
2-氯甲基-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶
在45℃下攪拌2-胺基-4,6-二甲基嘧啶(2.46 g，20.0 mmol)及1,3-二氯-2-丙酮(2.67 g，21.0 mmol)之1,2-二甲氧乙烷(20 mL)溶液隔夜。形成沈澱物，且藉由過濾來收集，接著用乙醇(15 mL)回流2小時。在冷卻至室溫之後，藉由過濾收集呈白色針狀物之沈澱產物且真空脫水，得到呈其鹽酸鹽形式之純標題化合物(883 mg，19%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ):δ7.84(s,1H),6.88(s,1H),4.84(s,2H),2.60(s,3H),2.49(s,3H)。
類似地但第一步用90℃反應溫度來製備以下中間物：
2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶鹽酸鹽
62%產率，LC-MS:m/z =168.2(MH+ ),t R =0.13分鐘，方法A。
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃下向4,6-二甲基-嘧啶-2-基胺(25 g，200 mmol)之400 mL CH2 Cl2 溶液中逐滴添加羥胺-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(105 g，488 mmol)之300 mL CH2 Cl2 溶液，且在0℃下攪拌混合物1小時且過濾。以CH2 Cl2 (100 mL)洗滌所收集之固體，得到2,4,6-三甲基-苯磺酸1-胺基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亞基-銨(40 g，產率：62%)。
在50~60℃下攪拌2,4,6-三甲基-苯磺酸1-胺基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亞基-銨(40 g，0.1 mol)及NaOH(10 g，0.2 mol)於500 mLEtOH中之混合物歷時1小時。添加氯乙酸甲酯(16.6 g，0.15 mol)後，在回流下攪拌所得混合物歷時4小時。在減壓下濃縮後，殘餘物以水(1000 mL)稀釋且以CH2 Cl2 (300 mL×3)萃取。以鹽水(200 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化殘餘物，以9%產率得到2g2-氯甲基-5，7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。1 H NMR(300MHz,DMSO-d6 ):δ8.55(s,1H),6.25(s,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H)；LC-MS(MH+)：m/z= 196.9,tR(分鐘,方法A)=0.52
類似地製備以下中間物：
7-氯-2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(自6-氯-2,5-二甲基-嘧啶-4-基胺如Henze等人,J.Org.Chem 1952,17,1320-1327所述來製備)。3.2%產率，LC-MS：m/z= 231.5(MH+ ),t R=1.13分鐘，方法C
2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡(來自2-胺基-3,6-二甲基吡)。60%產率，1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ7.91(s,1H),4.87(s,2H),2.91(s,3H),2.74(s,3H),LC-MS：m/z= 196.9(MH+ ),t R =0.64分鐘,方法A
2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自6-氯-5-乙基-2-甲基-嘧啶-4-基胺)。21%產率,LC-MS：m/z= 245.0(MH+ ),t R =0.72分鐘，方法A
2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基胺)。64%，1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ): δ 7.11-7.08(d,1H),7.01-6.98(d,1H),4.93(s,2H),3.98(s,3H),2.61(s,3H)
2-氯甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
使用Vanelle等人,Tetrahedron 1991 ,47 ,5173-5184之方法。向1,3-二氯-2-丙酮(2.69 g,21.2 mmol)之1,2-二甲氧乙烷(5 mL)溶液中添加2-胺基吡啶且在室溫下攪拌混合物2小時。在此期間,形成濃稠沈澱物,且藉由過濾來收集。在純乙醇中回流該沈澱物2小時,之後藉由蒸發移除揮發物。將殘餘物溶解於水(30 mL)中且添加固體狀NaHC03 以中和混合物。形成白色沈澱物,且此藉由過濾來收集,以水洗滌且真空脫水,得到呈乳白色固體狀之純標題化合物(1.43g，42%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ): δ8.08(d,J =6.7 Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J =9.0 Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),6.80(t,J =6.8 Hz,1H),4.78(s,2H)。
類似地製備以下中間物：
2-氯甲基-8-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶
53%產率，1 H NMR(500 MHz,CDC13 ): δ 7.95(d,J =6.9 Hz,1H),7.61(s,1H),6.97(dt,J =7.0 Hz,1.1 Hz,1H),6.70(t,J =6.8 Hz,1H),4.80(s,2H),2.60(s,3H)。
2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向0.79 g氫氧化鈉之乙醇(20 mL)溶液中添加2-亞胺基-4,6-二甲基-2H-吡啶-1-基胺(1.7 g，0.012 mol；藉由HPLC純化中間物10 獲得)。在50-60℃下攪拌1小時後，添加乙醇酸甲酯(1.4 g，0.016 mol)，且在回流下攪拌所得混合物6小時。在減壓下移除溶劑後，藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-甲醇(0.2 g，10%)；1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ):δ 7.39(s,1H),6.87(s,1H),5.38(t,J =6.3 Hz,1H),4.59(d,J =6.3 Hz,2H),2.64(s,3H),2.38(s,3H)。在室溫下攪拌此化合物(31 mg，0.175 mmol)及SOCl2 (10 mL)於無水CH2 Cl2 (10 mL)中之混合物歷時2小時。在真空下蒸發溶劑及過量SOCl2 ，得到呈粗產物之標題化合物，其未經純化或特性化便用於製備最終化合物。
以下化合物在此項技術中已知：
2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(JP 59176277)。
1-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(Wilde等人,Bioorg . Med. Chem. Lett. 1995 ,5 ,167-172)。
1-苯基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(Kidwai等人,J. Korean Chem. Soc. 2005 ,49 ,288-291)。
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫酮(Brown等人,Aust. J. Chem. 1978 ,31 ,397-404)。
1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(Yuti1ov等人,Khim. Geter. Soedin. 1988 ,799-804)。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-甲醇(Tsuchiya,T.;Sashida,H.J. Chem. Soc.,Chem. Commun. 1980 ,1109-1110；Tsuchiya,T.;Sashida,H;Konoshita,A.Chem. Pharm. Bull. 1983 ,31 ,4568-4572)。
製備本發明之化合物 實施例1
反式5,8-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-溴-1H-咪唑-2-基)-乙烯基】-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
在回流下加熱2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(1.351 g，6.87 mmol)及三苯膦(1.80 g，6.87 mmol)之150 mL乙腈溶液歷時12小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物於乙醚中調漿，過濾及脫水，得到呈灰白色固體狀之氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯基-鏻(2.412 g，74.9%)。LC-MS:m /z =423.2([M-Cl]+ ),t R =0.86分鐘，方法A。
在氬氣下將4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(930 mg，4.92 mmol)之無水THF溶液添加至氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯基-鏻(2.26 g，4.92 mmol)中且添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(736 μl，4.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。依次添加水(50 mL)、EtOAc(50 mL)。過濾沈澱之固體，以少量EtOAc洗滌且在40℃下脫水12小時，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.36 g，83%)。LC-MS:m /z =333.1(MH+ ),t R =1.18分鐘，方法C。
類似地製備以下化合物：
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自氯化(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-甲醛)。38%產率，LC-MS(MH+ ):m /z =336.5,t R (分鐘，方法A)=0.49
2-{2-[4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自氯化(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛)。78%產率，LCMS(MH+ ):m /z =450.0,t R (分鐘，方法A)=0.66
5-甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-IH-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自氯化(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛)。62%產率，LCMS(MH+ ):m/z =322.1,t R (分鐘，方法A)=0.66
8-甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自氯化(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-甲醛)。62%產率，LCMS(MH+ ):m/z =322.1,t R (分鐘，方法A)=0.65
2-[(E)-2-(1-乙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自氯化(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及1-乙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛)。61%產率，LCMS(MH+ ):m/z =331.4,t R (分鐘，方法A)=0.59
8-甲基-2-[(E)-2-(1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自氯化(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻及1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-甲醛)。57%產率，LCMS(MH+ ):m/z =345.4,t R (分鐘，方法A)=0.67
實施例2
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶
向玻璃小瓶中裝入2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(150 mg，0.45 mmol)、三丁基-(2-噻吩基)-錫烷(226 μL，0.67 mmol)、DMF(4 mL)，且藉由氬氣鼓泡通過使漿料去氧，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(26 mg，0.05 mmol)，且密封該容器，且在微波反應器中在160℃下加熱30分鐘。依次添加THF(15 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)。分離有機層且水層以THF(15 mL)萃取。經Na2 SO4 使經合併之萃取物脫水，過濾且在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(EtOAc:Et3 N，95:5)純化殘餘物，得到呈淺褐色固體狀之標題化合物(60 mg，40%)。1 H NMR(500 MHz,CDCL3 ):δ8.10(s,1H),7.58(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.83(s,1H),3.79(s,3H),2.60(s,3H),2.49(s,3H)。LCMS(MH+ ):m /z =336.4,t R (分鐘，方法A)=0.51
類似地製備以下中間物：
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及2-(三丁基錫烷基)吡)。8.4%產率，LCMS(MH+ ):m/z =332.0,t R (分鐘，方法B)=0.30
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及三丁基-(3-吡啶基)-錫烷)。8.4%產率，LCMS(MH+ ):m/z =331.2,t R (分鐘，方法B)=0.26
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及2-三丁基錫烷基吡啶)。8.4%產率，LCMS(MH+ ):m/z =331.2,t R (分鐘，方法B)=0.28
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及4-三丁基錫烷基吡啶)。8.4%產率，LCMS(MH+ ):m/z =331.2,t R (分鐘，方法B)=0.28
2-[(E)-2-(4-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及2-三丁基錫烷基呋喃)。8.7%產率，LCMS(MH+ ):m/z =320.2,t R (分鐘，方法B)=0.33
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及5-三丁基錫烷基噻唑)。21%產率，LCMS(MH+ ):m /z =337.0,t R (分鐘，方法B)=0.31
2-{(E)-2-[4-呋喃-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-{(E)-2-[4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及2-三丁基錫烷基呋喃)。29%產率，LCMS(MH+ ):m /z =422.1,t R (分鐘，方法B)=0.75
2-{(E)-2-[4-噻唑-5-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-{(E)-2-[4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-三丁基錫烷基噻唑)。35%產率，LCMS(MH+ ):m /z =453.1,t R (分鐘，方法B)=0.64
8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-三丁基錫烷基噻唑)。41%產率，LCMS(MH+ ):m /z =339.0,t R (分鐘，方法B)=0.37
8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-三丁基錫烷基噻唑)。40%產率，LCMS(MH+ ):m /z =327.2,t R (分鐘，方法B)=0.56
8-甲氧基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-甲基-2-三丁基錫烷基呋喃)。47%產率，LCMS(MH+ ):m /z =336.4,t R (分鐘，方法B)=0.47
8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及三丁基-(2-噻吩基)錫烷)。50%產率，LCMS(MH+ ):m /z =338.1t R (分鐘，方法B)=0.46
8-甲氧基-5-甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及三丁基-(2-噻吩基)錫烷)。58%產率，LCMS(MH+ ):m /z =352.5t R (分鐘，方法B)=0.74
5,7-二甲基-2-{(E)-2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-{(E)-2-[4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及三丁基-(2-噻吩基)錫烷)。61%產率，LCMS(MH+ ):m /z =452.1,t R (分鐘，方法B)=0.68
8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及三丁基-(2-噻吩基)錫烷)。78%產率，LCMS(MH+ ):m /z =326.4,t R (分鐘，方法B)=0.64
8-氟-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-甲基-(2-三丁基錫烷基)呋喃)。93%產率，LCMS(MH+ ):m /z =324.3,t R (分鐘，方法B)=0.68
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶及4-三丁基錫烷基噻唑)。8%產率，LCMS(MH+ ):m /z =337.0,t R (分鐘，方法B)=0.30
5-甲基-2-{(E)-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-{(E)-2-[4-溴-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及5-甲基-(2-三丁基錫烷基)呋喃)。5%產率，LCMS(MH+ ):m /z =436.2,t R (分鐘，方法B)=0.77
實施例3
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)- 乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶
向玻璃小瓶中裝入2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(67 mg，0.20 mmol)、4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻吩(67 mg，0.30 mmol)、1,2-二甲氧乙烷(0.8 mL)、1 M碳酸鈉之水(0.3 mL)溶液，且藉由氬氣鼓泡通過使漿料去氧，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(5.2mg，0.0045 mmol)，且密封該容器，且在微波反應器中在110℃下加熱12小時。依次添加EtOAc(3 mL)、鹽水溶液(2 mL)。分離有機層且在真空中移除揮發物。藉由製備型LC-MS純化殘餘物，得到標題化合物(7 mg，10%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ): δ8.51-8.49(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.11-7.08(m,2H),4.01(s,3H),3.85(s,3H),2.49(s,3H)。LCMS(MH+ ):m/z =352.1,t R (分鐘，方法B)=0.46
類似地製備以下中間物：
2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、呋喃-3-硼酸及[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷錯合)。6.3%產率，LCMS(MH+ ):m/z =319.9,t R (分鐘，方法B)=0.32
5,7-二甲基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、1-甲基-1h-吡唑-5-硼酸四甲基乙二醇酯及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II),與二氯甲烷錯合)。12%產率,LCMS(MH+ ):m/z =334.1,t R(分鐘,方法B)=0.30
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、嘧啶-5-硼酸及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II),與二氯甲烷錯合)。14%產率,LCMS(MH+ ):m/z =331.9,t R (分鐘,方法B)=0.29
5,7-二甲基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡唑及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)，與二氯甲烷錯合)。18%產率,LCMS(MH+ ):m/z =334.0,t R (分鐘，方法B)=0.29
2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及呋喃-3-硼酸)。29%產率，LCMS(MH+ ):m /z =322.4,t R (分鐘，方法B)=0.31
5-甲基-2-{(E)-2-[4-噻吩-3-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及3-噻吩基硼酸)。69%產率，LCMS(MH+ ):m /z =338.1,t R (分鐘，方法B)=0.43
5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶、3-噻吩基硼酸及[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)，與二氯甲烷錯合)。10%產率，LCMS(MH+ ):m /z =336.1,t R (分鐘，方法B)=0.35
實施例4
2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向玻璃小瓶中裝入2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(70 mg，0.20 mmol)、呋喃-3-硼酸(33.6 mg，0.30 mmol)、1,2-二甲氧乙烷(0.8 mL)、1 M碳酸鈉之水(0.3 mL)溶液，且藉由氬氣鼓泡通過使漿料去氧，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(5.2 mg，0.0045 mmol)，且密封該容器，且在110℃下加熱12小時。依次添加EtOAc(3 mL)、鹽水溶液(2 mL)。分離有機層且在真空中移除揮發物。藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化殘餘物，得到標題化合物(10 mg，10%)。LCMS(MH+ ):m/z =338.1,t R (分鐘，方法B)=0.41
類似地製備以下化合物：
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-[2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻吩)。70%產率，LCMS(MH+ ):m/z =368.3,t R (分鐘，方法B)=0.80
實施例5
5-甲基-2-{2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向5-甲基-2-{(E)-2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(20 mg，0.07 mmol)之甲醇(20 mL)溶液中添加10%鈀/碳(20 mg)。在3巴氫氣氛圍下震盪反應液隔夜。過濾及蒸發揮發物得到該標題化合物(6 mg，30%)。LC-MS:m/z =308.3(MH+ ),t R =0.41分鐘，方法A。
類似地製備以下化合物：
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(藉由製備型LC-MS純化)。32%產率，LCMS(MH+ ):m/z =338.7,t R (分鐘，方法A)=0.35
5-甲基-2-[2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。6%產率，LCMS(MH+ ):m/z =310.2,t R (分鐘，方法B)=0.39
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH純化)。26%產率，LCMS(MH+): m/z=339.9,tR(分鐘，方法B)=0.40
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。8.5%產率，LCMS(MH+): m/z=339.9,tR(分鐘，方法B)=0.41
8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。36%產率，LCMS(MH+): m/z=340.9,tR(分鐘，方法B)=0.31
8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。40%產率，LCMS(MH+): m/z=338.1,tR(分鐘，方法B)=0.42
8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。8.5%產率，LCMS(MH+): m/z=354.2,tR(分鐘，方法B)=0.45
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。29%產率，LCMS(MH+): m/z=340.3,tR(分鐘，方法C)=0.77
8-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至90:5:5 EtOAc:MeOH:Et3 N)純化)。58%產率，LCMS(MH+): m/z=310.5,tR(分鐘，方法A)=0.57
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑幷[1,5-a]吡啶(藉由製備型LC-MS純化)。18%產率，LCMS(MH+ ):m /z =354.5,t R (分鐘，方法A)=0.66
8-氟-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由製備型LC-MS純化)。3.1%產率，LCMS(MH+ ):m /z =328.4,t R (分鐘，方法A)=0.54
8-氟-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由製備型LC-MS純化)。4.9%產率，LCMS(MH+ ):m /z =326.3,t R (分鐘，方法A)=0.60
8-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。38%產率，LCMS(MH+ ):m /z =305.3,t R (分鐘，方法A)=0.32
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)純化)。46%產率，LCMS(MH+ ):m /z =324.4,t R (分鐘，方法A)=0.57
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)純化)。38%產率，LCMS(MH+ ):m /z =324.3,t R (分鐘，方法A)=0.57
以類似方式製造以下化合物：
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡LC-MS: m/z=340,1(MH+),tR=1,29分鐘(方法C)。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶LC-MS: m/z=339,1(MH+),tR=,40分鐘(方法C)。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡LC-MS: m/z=335,1(MH+),tR=0,44分鐘(方法C)。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡LC-MS: m/z=335,2(MH+),tR=0,52分鐘(方法C)。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡LC-MS: m/z=334,2s(MH+),tR=0,55分鐘(方法C)。
實施例6
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶
使5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(40 mg，0.083 mmol)之甲醇(2 mL)溶液在1 mL/min之流動速率下經由40℃內部溫度及30巴氫壓之10% Pd/C(THS01111)之小濾筒通過H-Cube連續流氫化反應器(H-CubeContinuous-flow Hydrogenation Reactor)(ThalesNano)。蒸發揮發物得到標題化合物(11.6 mg，41%)。LC-MS:m /z =338.6(MH+ ),t R =0.69分鐘，方法A。
類似地製備以下化合物：
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，25℃，1巴氫壓)。1.3%產率，LCMS(MH+ ):m /z =338.7,t R (分鐘，方法A)=0.33
5,7-二甲基-2-(2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，40℃，30巴氫壓)。56%產率，LCMS(MH+ ):m /z =452.2,t R (分鐘，方法B)=0.67
5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)。85%產率，LCMS(MH+ ):m /z =347.1,t R (分鐘，方法A)=0.51
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)純化)。44%產率，LCMS(MH+ ):m /z =318.9,t R (分鐘，方法B)=0.29
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)純化)。48%產率，LCMS(MH+ ):m /z =319.2,t R (分鐘，方法A)=0.35
8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至90:5:5 EtOAc:MeOH:Et3 N)純化)。51%產率，LCMS(MH+ ):m /z =325.5,t R (分鐘，方法A)=0.41
5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至90:5:5 EtOAc:MeOH:Et3 N)純化)。59%產率，LCMS(MH+ ):m /z =325.1,t R (分鐘，方法A)=0.40
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)。21%產率，LCMS(MH+ ):m /z =355.4,t R (分鐘，方法C)=0.53
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至90:5:5 EtOAc:MeOH:Et3 N)純化)。32%產率，LCMS(MH+ ):m /z =349.1,t R (分鐘，方法C)=0.48
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至90:5:5 EtOAc:MeOH:Et3 N)純化)。14%產率，LCMS(MH+ ):m /z= 354.5,t R (分鐘，方法C)=0.75
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，25℃，1巴氫壓)。35%產率，LCMS(MH+ ):m /z =339.5,t R (分鐘，方法C)=0.55
5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)。55%產率，LCMS(MH+ ):m /z =334.4,t R (分鐘，方法B)=0.38
5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(H-Cube條件：2毫升/分鐘，25℃，1巴氫壓)。12%產率，LCMS(MH+ ):m /z =337.6,t R (分鐘，方法C)=0.67
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(來自7-氯-5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)(H-Cube條件：1毫升/分鐘，25℃，1巴氫壓)且藉由製備型LC-MS純化。2.6%產率，LCMS(MH+ ):m /z =340.4,t R (分鐘，方法C)=0.55
5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：2毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度1:1 EtOAc：庚烷至100% EtOAc)純化)。11.2%產率，LCMS(MH+ ):m /z =336.5,t R (分鐘，方法C)=0.82
5,7-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(H-Cube條件：2毫升/分鐘，25℃，1巴氫壓)且藉由製備型LC-MS純化。55%產率，LCMS(MH+ ):m /z =337.6,t R (分鐘，方法C)=0.61
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-furan-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1.5毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至95:5 EtOAc:MeOH)純化)。7%產率，LCMS(MH+ ):m /z =352.6,t R (分鐘，方法C)=0.79
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至95:5 EtOAc:MeOH)純化)。30%產率，LCMS(MH+ ):m /z =338.7,t R (分鐘，方法C)=0.79
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(H-Cube條件：1.5毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。31%產率，LCMS(MH+ ):m /z =338.9,t R (分鐘，方法B)=0.39
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。54%產率，LCMS(MH+ ):m /z =339.6,t R (分鐘，方法C)=0.70
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。35%產率，LCMS(MH+ ):m /z =340.3,t R (分鐘，方法C)=0.55
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。40%產率，LCMS(MH+ ):m /z =333.2,t R (分鐘，方法C)=0.52
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。50%產率，LCMS(MH+ ):m /z =334.5,t R (分鐘，方法C)=0.35
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(H-Cube條件：1毫升/分鐘，20℃，1巴氫壓)。65%產率，LCMS(MH+ ):m /z =340.3,t R (分鐘，方法C)=0.39
實施例7
2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
向2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(170 mg，0.53 mmol)之DMF(13 mL)溶液中添加對甲苯磺醯基醯肼(300 mg，1.6 mmol)。在120℃下攪拌反應液8小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物溶解於EtOAc(50 mL)中，以飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水溶液洗滌，且脫水(MgSO4 )。過濾，蒸發揮發物且藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc)純化得到標題化合物(126 mg，74%)。LC-MS:m /z =323.3(MH+ ),t R =0.48分鐘，方法C。
實施例8
5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向5-甲基-2-{(E)-2-[4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(130 mg，0.29 mmol)之1,2-二氯乙烷(2 mL)溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。在氬氣氛圍下震盪反應液96小時。在真空中移除揮發物且將殘餘物溶解於甲醇(15 mL)中，接著添加10%鈀/碳(60 mg)。在3巴氫氣氛圍下震盪反應液隔夜。過濾，蒸發揮發物且藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化得到標題化合物(27 mg，29%)。LC-MS:m /z =324.1(MH+ ),t R =0.44分鐘，方法B。
類似地製備以下化合物：
5-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。40%產率，LCMS(MH+ ):m /z =305.2,t R (分鐘，方法B)=0.26
5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(如實施例5中還原中間物烯烴)。(H-Cube條件：1毫升/分鐘，30℃，30巴氫壓)。65%產率，LCMS(MH+ ):m /z =310.3,t R (分鐘，方法B)=0.44
2-[2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-1H-咪唑，(藉由矽膠管柱層析(梯度100%EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。15%產率，LCMS(MH+ ):m /z =326.3,t R (分鐘，方法B)=0.39
8-甲氧基-2-{2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。18%產率，LCMS(MH+ ):m /z =324.1,t R (分鐘，方法B)=0.41
2-[2-(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻唑-5-基-1H-咪唑(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。52%產率，LCMS(MH+ ):m /z =327.3,t R (分鐘，方法B)=0.30
8-甲氧基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(藉由矽膠管柱層析(梯度100% EtOAc至7:3 EtOAc:MeOH)純化)。22%產率，LCMS(MH+ ):m /z =321.3,t R (分鐘，方法B)=0.27
實施例9
5,7-二甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶三氟乙酸(TFA)鹽
向5,7-二甲基-2-{2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶(360 mg，0.79 mmol)之DCM(4.5 mL)溶液中添加三氟乙酸(4.5 mL)。在氬氣氛圍下震盪反應液16小時。在真空中移除揮發物，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。LC-MS:m /z =324.5(MH+ ),t R =0.33分鐘，方法A。
實施例10
2-{2-[1-(2-氟-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7- 二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶
向5,7-二甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶TFA鹽(10.9 mg，0.025 mmol)之DMF(6 mL)溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，7.0 mg，0.175 mmol)，將反應容器加蓋且在室溫下攪拌5分鐘。添加1-溴-2-氟乙烷(4.76 mg，0.0375 mmol)且在氬氣氛圍下在室溫下震盪反應液30分鐘，接著在70℃下震盪30分鐘。向冷卻之反應液中添加甲醇(100 μL)且對溶液進行製備型LC-MS純化，得到標題化合物。39%產率，LC-MS:m /z =370.2(MH+ ),t R =0.43分鐘，方法A。
類似地製備以下化合物：
5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶。26%產率，LCMS(MH+ ):m /z =437.5,t R (分鐘，方法A)=0.36
(S)-2-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-1-醇。10.5%產率，LCMS(MH+ ):m /z =382.0,t R (分鐘，方法A)=0.29
1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇。27%產率，LCMS(MH+ ):m /z =412.1,t R (分鐘，方法B)=0.32
5,7-二甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶。16%產率，LCMS(MH+ ):m /z =365.6,t R (分鐘，方法B)=0.36
2-[2-(1-異丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶。19%產率，LCMS(MH+ ):m /z =365.7,t R (分鐘，方法B)=0.36
2-[2-(1-環戊基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶。24%產率，LCMS(MH+ ):m /z =392.0,t R (分鐘，方法B)=0.45
5,7-二甲基-2-{2-[1-(3-甲基-丁基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶。24%產率，LCMS(MH+ ):m /z =393.8,t R (分鐘，方法B)=0.49
2-[2-(1-異丁基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶。29%產率，LCMS(MH+ ):m /z =379.9,t R (分鐘，方法B)=0.41
2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶。11%產率，LCMS(MH+ ):m /z =382.0,t R (分鐘，方法B)=0.32
1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-氟-丙-2-醇(在170℃下加熱30分鐘，接著在190℃下加熱30分鐘)。10%產率，LCMS(MH+ ):m /z =399.8,t R (分鐘，方法B)=0.31
2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(在190℃下加熱30分鐘)。37%產率，LCMS(MH+ ):m /z =383.0,t R (分鐘，方法B)=0.31
1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻唑-5-基-咪唑-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇(在130℃下加熱30分鐘)。19%產率，LCMS(MH+ ):m /z =413.3,t R (分鐘，方法B)=0.29
1-(4-氯-苯基)-2-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻唑-5-基-咪唑-1-基}-乙醇(在190℃下加熱30分鐘)。23%產率，LCMS(MH+ ):m /z =479.0,t R (分鐘，方法B)=0.43
(R)-2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-1-醇(在190℃下加熱30分鐘)。14%產率，LCMS(MH+ ):m /z =367.9,t R (分鐘，方法B)=0.41
(S)-2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-1-醇(在190℃下加熱30分鐘)。11%產率，LCMS(MH+ ):m /z =367.8,t R (分鐘，方法B)=0.41
1-甲氧基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇(在190℃下加熱30分鐘)。5%產率，LCMS(MH+ ):m /z =397.8,t R (分鐘，方法B)=0.47
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(使用碳酸鉀作為鹼及DMSO作為溶劑(在65℃下加熱30分鐘))。20%產率，LCMS(MH+ ):m /z =382.3,t R (分鐘，方法B)=0.54
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙-2-炔基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(使用碳酸鉀作為鹼及DMSO作為溶劑(在室溫下攪拌2小時))。15%產率，LCMS(MH+ ):m /z =378.6,t R (分鐘，方法B)=0.50
4-{2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丁腈(使用碳酸鉀作為鹼及DMSO作為溶劑(在85℃下加熱45分鐘))。10%產率，LCMS(MH+ ):m /z =407.2,t R (分鐘，方法B)=0.48
8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(使用碳酸鉀作為鹼及DMSO作為溶劑(在130℃下加熱30分鐘)。5%產率，LCMS(MH+ ):m /z =453.1,t R (分鐘，方法B)=0.39
1-甲氧基-3-{2-[2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇(在200℃下加熱15分鐘)。36%產率，LCMS(MH+ ):m /z =310.5,t R (分鐘，方法A)=0.63
實施例11
(R)-1-氯-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)- 乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇
向5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(48 mg，0.16 mmol)之1,2-二氯乙烷(1.5 mL)溶液中添加(R)-(-)-表氯醇(80 μl，1.00 mmol)，將反應容器加蓋且在100℃下攪拌16小時。在真空中移除揮發物且藉由製備型LC-MS純化殘餘物，得到標題化合物。6%產率，LC-MS:m /z =402.1(MH+ ),t R =0.49分鐘，方法B。
實施例12
(S)-1-二甲胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇
向(R)-1-氯-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇(2 mg，0.005 mmol)之DMSO(0.5 mL)溶液中添加2 M二甲胺之甲醇(100 μl，0.2 mmol)溶液，將反應容器加蓋且在100℃下攪拌30分鐘。在真空中移除揮發物且藉由製備型LC-MS純化殘餘物，得到標題化合物。100%產率，LC-MS:m /z =411.4(MH+ ),t R =0.33分鐘，方法B.
類似地製備以下化合物：
(S)-1-甲胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。30%產率，LCMS(MH+ ):m /z =397.4,t R (分鐘，方法B)=0.33
(S)-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇。90%產率，LCMS(MH+ ):m /z =437.6,t R (分鐘，方法B)=0.35
(S)-1-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。40%產率，LCMS(MH+ ):m /z =441.7,t R (分鐘，方法B)=0.33
(S)-1-異丙胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。70%產率，LCMS(MH+ ):m /z =425.1,t R (分鐘，方法B)=0.36
(S)-1-二乙胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。30%產率，LCMS(MH+ ):m /z =439.5,t R (分鐘，方法B)=0.35
(S)-1-乙胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。50%產率，LCMS(MH+ ):m /z =411.5,t R (分鐘，方法B)=0.34
(S)-1-(2-羥基-乙胺基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。80%產率，LCMS(MH+ ):m /z =427.3,t R (分鐘，方法B)=0.33
3-[((S)-2-羥基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙基)-甲基-胺基]-丙腈。10%產率，LCMS(MH+ ):m /z =450.1,t R (分鐘，方法B)=0.34
(S)-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-嗎啉-4-基-丙-2-醇。20%產率，LCMS(MH+ ):m /z =453.2,t R (分鐘，方法B)=0.35
[((S)-2-羥基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙基)-甲基-胺基]-乙腈。30%產率，LCMS(MH+ ):m /z =435.2,t R (分鐘，方法B)=0.36
(S)-1-(異丙基-甲基-胺基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇。20%產率，LCMS(MH+ ):m /z =439.5,t R (分鐘，方法B)=0.36
藥理學測試 PDE10A酵素
以許多適用於PDE檢定之方式製備活性PDE10A酵素(Loughney,K.等人,Gene 1999 ,234 ,109-117;Fujishige,K.等人,Eur J Biochem .1999 ,266 ,1118-1127及Soderling,S.等人,Proc .Natl .Acad .Sci .1999 ,96 ,7071-7076)。PDE10A可表現為全長蛋白質或截短蛋白質，前提為其表現催化域。PDE10A可在不同細胞類型(例如昆蟲細胞或大腸桿菌(E. coli))中製備。獲得催化活性PDE10A之方法的實施例如下：自全人腦全RNA(total human brain total RNA)藉由標準RT-PCR擴增人類PDE10A之催化域(具有寄存編號NP 006652之序列的胺基酸440-779)且將其選殖於pET28a載體(Novagen)之BamH1及Xho1位點。根據標準方案表現於大腸桿菌中。簡言之，將表現質體轉型至BL21(DE3)大腸桿菌株中，且以在蛋白質表現之前允許生長至0.4-0.6之OD600的細胞接種50 mL培養物，以0.5 mM IPTG誘導。誘導之後，在室溫下培育細胞隔夜，之後藉由離心收集細胞。將表現PDE10A之細胞再懸浮於12 mL(50 mM TRIS-HCl-pH8.0、1 mM MgCl2 及蛋白酶抑制劑)中。藉由音波處理溶解細胞，且在所有細胞均溶解之後，根據Novagen方案添加TritonX100。在Q瓊脂糖凝膠上部分純化PDE10A且彙集大多數活性部份。
PDE10A抑制檢定
PDE10A檢定例如可如下進行：在含有固定量之相關PDE酵素(足以轉化20-25%環核苷酸受質)、緩衝液(50 mM HEPES7.6；10 mM MgCl2 ；0.02% Tween20)、0.1 mg/ml BSA、225 pCi標記3 H之環核苷酸受質、標記氚之cAMP(最終濃度達5 nM)及變化量之抑制劑的60 μL樣本中進行檢定。藉由添加環核苷酸受質起始反應，且使反應在室溫下進行1小時，隨後經由與15 μL 8 mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham)混合來終止。使珠粒在黑暗中沈降1小時，隨後在Wallac 1450 Microbeta計數器中對培養盤進行計數。可將量測到之信號轉化為相對於未受抑制之對照組(100%)的活性且可使用EXCEL之Xlfit擴展(Xlfit extension to EXCEL)計算IC50 值。
實驗結果顯示大部分本發明之化合物之IC50 值<1500 nM，許多化合物<100 nM，一些化合物<50 nM且一些化合物之IC50 值<10 nM。
苯環己哌啶(PCP)誘導之高活動性
使用重20-25 g之雄性小鼠(NMRI,Charles River)。接收測試化合物(5 mg/kg)加PCP(2.3 mg/kg)之各組(包括接收測試化合物之媒劑加PCP或僅媒劑注射液之平行對照組)使用八隻小鼠。注射體積為10 ml/kg。在不受干擾之房間中以正常光條件進行實驗。在注射PCP之前60分鐘經由oss注射測試物質，其為皮下投予。
在注射PCP之後立即將小鼠個別地置於特定設計之測試籠(20 cm×32 cm)中。藉由間隔4 cm之5×8紅外線光源及光電池量測活性。光束在籠底上方1.8 cm穿過籠。記錄活動性計數需要中斷相鄰光束，因此避免由小鼠之固定運動(stationary movement)誘導之計數。
以5分鐘間隔記錄活動性歷時1小時。用以下方式以1小時行為測試週期期間之總計數計算藥效：
將由無PCP存在下之媒劑治療誘導之平均活動性用作基線。因此，總活動性計數減去基線即計為PCP之100%作用。接收測試化合物之組的反應因此藉由總活動性計數減去基線(以平行PCP對照組中記錄之類似結果之百分比表示)來測定。將反應百分比轉化為抑制百分比。

Claims (29)

  1. 一種具有結構I 之化合物， 其中HET1 為含有2至4個氮原子之式II 雜芳香族基團： 其中Y可為N或CH，Z可為N或C，且其中HET1 可視情況經至多三個個別地選自以下者之取代基R2-R4取代：氫、C1 -C6 烷基、鹵素、氰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、芳基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 羥烷基，其中芳基為視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或鹵基(C1 -C6 )烷基取代之苯環且其中*表示連接點，HET2 為式III 或IV 之雜芳香族基團： 其中Y可為N、S、O或CH，X可為N或CH，限制條件是並非所有X皆為CH且並非所有Y皆為CH，且其中HET2 可視情況經至多三個個別地選自以下者之取代基R5、R6及R7取代：氫、C1 -C6 烷基、鹵素、氰基、鹵基(C1 -C6 )烷基、芳基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 羥烷基，其中芳基為視情況經鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或鹵基(C1 -C6 )烷基取代之 苯環且其中*表示連接點，-L-為選自以下者之連接子：-S-CH2 -、-CH2 -S-、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-及-C≡C-，R1 係選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基(C3 -C8 )環烷基、C1 -C6 羥烷基、CH2 CN、CH2 C(O)NH2 、C1 -C6 芳基烷基及C1 -C6 烷基-雜環烷基，其中該雜環烷基係含有碳原子及至多三個N、O或S原子之四至八員環，限制條件為該四至八員環不含有相鄰O或相鄰S原子，限制條件為該化合物不為2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基硫烷基)-1H-苯并咪唑或2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基-硫烷基-甲基)-1H-苯并咪唑。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為咪唑并[1,2-a]嘧啶部分。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為咪唑并[1,2-a]吡啶部分或吡唑并[1,5-a]吡啶部分。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為咪唑并[4,5-b]嘧啶。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡部分。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶部分或[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶部分。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 HET2 係選自由噻吩、呋喃、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶及吡所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中-L-為-S-CH2 -。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中-L-為-CH2 -S-。
  11. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中-L-為-CH2 -CH2 -。
  12. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中-L-為-CH=CH-。
  13. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中-L-為-C≡C-。
  14. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R1為氫。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R1不為氫。
  16. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 均為氫。
  17. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 中至少一者為C1 -C6 烷氧基。
  18. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2 、R3 、R4 、R5 及R6 中至少一者為鹵素。
  19. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2、R3及R4均為氫。
  20. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2、R3及R4中至少一者為C1 -C6 烷基。
  21. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中R2、R3及R4中至少一者為鹵素。
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由以下者所組成之群組：5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-[(E)-2-(4-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-4-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-{(E)-2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶； 5,7-二甲基-2-{2-[4-噻吩-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-{2-[1-(2-氟-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；(S)-2-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-1-醇；1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇；5,7-二甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-[2-(1-異丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-[2-(1-環戊基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-{2-[1-(3-甲基-丁基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-[2-(1-異丁基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶； 2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-氟-丙-2-醇；2-{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶；1-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻唑-5-基-咪唑-1-基}-3-甲氧基-丙-2-醇；1-(4-氯-苯基)-2-{2-[2-(5,7-二甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-乙基]-4-噻唑-5-基-咪唑-1-基}-乙醇；5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；(S)-2-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-1-醇；1-甲氧基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；5-甲基-2-{(E)-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-{(E)-2-[4-呋喃-2-基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶； 5-甲基-2-{2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-[2-(4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；2-[(E)-2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶； 8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；(R)-1-氯-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；8-氟-2-[(E)-2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-氟-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-氟-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-氟-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶； (S)-1-二甲胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-1-甲胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇；(S)-1-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-1-異丙胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-1-二乙胺基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；(S)-4-甲胺基-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丁-2-醇；(S)-1-(2-羥基-乙胺基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；3-[((S)-2-羥基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙基)-甲基-胺基]-丙腈；(S)-1-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-3-嗎啉-4-基-丙-2-醇；[((S)-2-羥基-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙基)-甲基-胺基]-乙腈； (S)-1-(異丙基-甲基-胺基)-3-{2-[2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；8-甲基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,7-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；8-甲氧基-2-[2-(4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[2-(4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-2-{2-[4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；1-甲氧基-3-{2-[2-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丙-2-醇；5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶； 8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-丙-2-炔基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；4-{2-[2-(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙基]-4-噻吩-2-基-咪唑-1-基}-丁腈；8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶； 2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,7-二甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；2-[2-(4-呋喃-3-基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡； 8-甲氧基-5-甲基-2-{2-[1-甲基-4-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-4-噻唑-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-[(E)-2-(1-甲基-4-嘧啶-5-基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶；5,7-二甲基-2-{(E)-2-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-基]-乙烯基}-咪唑并[1,2-a]嘧啶；及其醫藥學上可接受之酸加成鹽。
  23. 一種用作為醫藥品的如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物。
  24. 一種單獨或與一或多種精神抑制劑組合用於治療神經退化性病症或精神病症的如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病(Huntington's disease)或帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、 或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退，且該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  25. 一種用於治療哺乳動物之藥物成癮的如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，該哺乳動物包括人類。
  26. 一種用於製備用於治療哺乳動物之藥物成癮之醫藥品的如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，該哺乳動物包括人類。
  27. 一種用於製備用於治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品的如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆、或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退，且該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  28. 一種用於製備用於如申請專利範圍第27項之治療的醫藥品的化合物，其中該精神病症之治療包含共投予精 神抑制劑。
  29. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物、及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑。
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