TW200813038A - Combination preparations comprising SLV308 and L-DOPA - Google Patents

Description

200813038 九、發明說明： 明所屬^^技領域3

本發明係有關於包括SLV308和左旋多巴的製劑組合。 t先前技術U 發明背景 手和腿的持久震顫，軀體運動逐漸變的更加僵硬，緩 慢和虛弱，以及假面具樣的面部表情，是在整個人類歷史 過程中觀察到的症狀。在1817年James Parkinson將這一系 列的症狀描述爲“震顫麻痹”，此後不久，這種疾病以第一 個詳細描述它的醫生命名。帕金森病的病理學原因包括黑 質神經細胞的破壞，所述黑質是與運動有關的腦部分。帕 金森病中約80%紋狀體多巴胺的損失導致運動不能，僵硬 和運動過慢的基本症狀7966)。患者在開始 運動方面存在問題，呈現出姿勢不穩定和協調障礙。 現在帕金森病的藥物療法以恢復多巴胺能功能爲基礎 (5仏滅吡2⑽心Z/—，2⑽0)。多巴胺不能通過血腦屏障， 因此不能用於治療帕金森病，它的直接前體，左旋多巴（3， 4—二羥基苯丙氨酸的左旋對映異構體，也稱爲左旋多巴） 被替代使用，因爲它穿透腦部，在那裏被脫去羧基成爲多 巴胺。但是左旋多巴也在外周組織脫羧基。這樣只有一小 部分給藥的左旋多巴能運送到腦部。卡比多巴抑制外周的 左旋多巴的脫羧基作用但它自己不能通過血腦屏障，並且 對左旋多巴在腦内的代謝沒有影響。卡比多巴和左旋多巴 的組合被認爲是治療帕金森病症狀最有效的治療。雖然如 5 200813038 此，在開始治療的2 — 5年内某些局限性逐漸變得明顯。隨 著疾病發展，從每-次劑量獲得的有益效果變的更短(逐漸 減弱的效果”），以及一些患者在可動性和不動性之間不可 預知地波動（“開關現象，，）。“開，，期間通常和高血漿左旋多巴 濃度有關，常包括異常的不隨意運動，也就是，運動障礙。 關期間與低血漿左旋多巴和運動過慢發作相關(丄 /卯3，· πααο/，2㈨0)。這提示了臨床醫生用多巴胺能激動劑 進行前期治療以推遲左旋多巴治療的開始。 然而，多巴胺受體的完全激動劑（例如阿撲嗎啡，溴隱 争，麥角乙脲，培高利特，普拉克索或羅匹尼羅）的應用， 也有其局限性·它們主要用於運動障礙，會誘發包括々覺 在内的精神病樣症狀，體位性低血壓，嗜睡，和其他副作 用⑹ζ_，/卿，.5_峨7靖）。已經建議這些副作用可以 通過使用多巴胺受體部分激動劑（也就是，不是最大刺 激多巴胺受體的化合物）來克服⑼狀r 2如2)。當多巴胺 能緊張性低的時候這樣的化合物假設能夠刺激多巴胺D 受體，而當多巴胺能緊張性高的時候能夠抵消多巴胺〇2/3 受體的過度刺激，因此導致腦内的多巴胺能傳遞保持“ ☆ 定”(Jenner，2002、。 5-HT1A受體激動劑可減少誘發運動障礙，因爲$ 受體激動劑坦度螺酮減少了左旋多巴治療的帕金森病串 的運動障礙狀αη·, 2㈨2)和靈長類動物氟呱啶防 〜畔誘導的 錐體外系副作用/99$)。最近建：1 X嘩沙立佐 坦，一種5-HT1A受體激動劑和多巴胺受體配體， 了改善運 6 200813038 動释礙的症狀（Olanow，2004; Bam-Jimenez，2005· Bibbiani， 200"。5-HT1A受體激動劑的存在對D2/3受體部分激動劑的 療政 A 有 Ά 的（Johnston, 2003) 〇 最近，含有l—dopa和一種或多種其他酶抑制劑的不 同組合製劑已經被引進。已知的是L — D0PA/卡比多巴（例 如Sinemet@信尼麥），L —D〇PA/苄絲肼(例如Mad〇par@美多 巴）和L - DOPA/卡比多巴/恩他卡朋（例如Stalev〇(D， 〈/〇从2㈨5))的組合。更近地，兒茶酚胺一 〇一甲基轉移酶 (C0MT)抑制劑例如托卡朋和恩他卡朋已經被提出作爲[— DOPA的輔助療法。這些化合物延長了 L_D〇pA的血聚半衰 期，而沒有顯著地增加Cmax。因此，它們減少了逐漸減弱 的持、月仁趨向於增加峰值劑量的副作用強度，包括峰 值劑置運動障礙。托相看起來似乎誘發了小部分患者顯 者的肝毒性。另外—種針對減慢多巴胺代謝的策略是利用 單胺氧化酶Β(ΜΑ0〜Β)抑制劑和L —DOPA組合。然而， ΜΑΟ抑制劑的給藥伴隨著許多令人虛弱的副作用以致限制 了匕們的使用。這些作用包括，例如，嗯心，眩暈，頭晕， 昏倒’腹痛’意識錯礼，幻覺，口幹，多夢，運動障礙， 和頭痛j組合製劑的特徵是它們存在許多不同的劑量組 合’因爲在疾病過程期間通常較高劑量的L - D Ο PA對保持 症狀在^制之下是必需的。組合製劑以片劑的形式包含固 疋里的藥物疋便於使用的，但同時也提供了有限的靈活 f生 口疋、、且Ό不是普遍有用的事實的一個例證是例如選擇 I*生MAO Β抑制劑司來吉蘭應用於帕金森病的治療。在疾 7 200813038 病的早期階段，司來吉蘭可作爲單一 縻法給予：該化合物 會充分減慢内源性多巴胺的代謝， 在各許極限内控制症 狀。在疾病務後的階段，L — d〇P>\ «ywi UFA的使用變得必需。舍[ -DOPA的效力開始消失’通常問題的第—種解決方幸是田使 用脫她抑制劑像是卡比多巴（見上面），和當獲得不足的時 候，與司來吉蘭的聯合治療將會通過減少破壞L—D0PA産 生的多巴胺來恢復L-DOPA的功效。因此，實際上[ D齡和司來吉蘭是以單獨的製劑進行給藥，它可以τ同時或 連續地給予。 、 嚴重遭受多動腿综合症(RLS;也可稱爲埃克博姆(氏)綜 合症)折磨的受害者，事實上無法保持就坐或甚至益法靜止 站立。需要㈣義肌休息和有_認知輕·交通(汽 車，飛機，火車料）的活動或者需要參加長時間會議，講 座，電影或其他演出的活動，會變得困難，如果不是不可 能的話。這些感覺帶來的劇痛會在晚上變得更嚴重，rls 患者發現想要入睡事實上是不可能的，這加劇了他們逐漸 下降的生活質量。對移動的迫切需求，它隨著休息時間的 延長而增加’可以通過運動例如散步完全消除。然而，一 旦運動停止，強度增加的症狀又會回來。如果一名RLS患 者被強迫靜止躺下，那此症狀就會持續發作像一個有負載 的彈簧，並且，最終，腿會無意識地移動，這會立即減輕 症狀。如果患者試圖保持躺下，那麽就會觀察到腿部有節 律或半節律的運動/卯力。這些運動被稱爲醒 時運動障礙(DMW)(%m·叹，/卯0，或更通常地被稱爲醒著 8 200813038 時候的周期性肢體運動(PLMW)。在臨床上，當符合四項診 斷標準時表明患上了 RLS: (1)強烈想要移動四肢(通常是腿) 的感覺；（2)坐立不安以減少感覺；（3)當休息時，症狀回復 或更糟；以及(4)顯著的晝夜節律變化發生或嚴重的RLS症 狀；更確切地說，症狀在晚上或夜裏變得更糟糕(///⑼， 2001) 〇 RLS現行的治療方案有各種各樣，並且都有不希望的 副作用。療法包括多巴胺受體激動劑給藥，其他多巴胺能 劑，苯二氮吡類，阿片劑和抗驚厥劑。當RLS是因繼發病 症引起時，例如懷孕，腎終末期疾病，紅細胞生成素治療， 或缺鐵症，去除這些病症，例如出生或用傳統鐵補充劑治 療，至少可減少或消除一些病例的症狀(4//2洲"。然 而，非繼發病症引起的RLS(“原發性” RLS)，提出了更大的 治療挑戰。多巴胺能劑例如左旋多巴通常能提供有效的初 期治療，但伴隨著持續使用，約80%的RLS患者會出現财藥 性和症狀增強〇4//^2, /990 ;這種並發症也常見於多巴胺受 體激動劑/990。其他的選擇，苯二氮^^比類，阿片 劑和抗驚厥劑不能和多巴胺能劑一樣地有效 (Chesson，1999 ; Henirig，1999)。雖然改變了治療方案，但是 由於不良反應和有限的治療ϋ處’ 15 — 20%的患者發現所 有的藥物療法都是不適當的。 9 200813038 Λ Λ

SLV308 SLV308 N-oxide SLV308，7-[4-甲基-1-呱嗪基]-2(3//)-苯並呋唑酮單鹽 酸鹽，結合多巴胺D2-樣受體和5-ΗΤ1Α受體。它是多巴胺 樣受體的部分激動劑和血清素5 -HT1 a文體的完全激動劑。 在克隆的人多巴胺〇2丄受體上，SLV308作爲有效但部分的 D2受體激動劑(pEC5〇=8.〇和ΡΑ2=8·4)起效，對福斯高林刺 激的cAMP積蓄具有50%的效力。在人重組多巴胺D3受體 上，SLV308在誘導[35S]GTPrS結合中作爲部分激動劑（多 巴胺的67%)，與喹吡羅(pEC5〇=9.2)相比具有較高程度的效 力，拮抗多巴胺誘導的[35S]GTPr S結合(pA2=9.0)。SLV308 類似於5-ΗΤ1Α受體激動劑8-OH-DPAT，在克隆的人5_ΗΤια 受體（ρΕ(：5〇=6·3)上對福斯高林誘導的cAMP積蓄起著 5-11丁1八受體完全激動劑的作用。在大鼠紋狀體片中，SLV3〇8 濃度依賴地消弱了福斯高林刺激的cAMP積蓄，如多巴胺 Dw受體激動劑所期望的那樣。Slv308拮抗喹吡羅對κ+-刺 激的[3h]多巴胺從鼠紋狀體片的釋放(ρΑ2=8·5)的抑制作 用。在同一個範例裏，A部分激動劑特麥角脲證明了在有 喧°比羅存在的情況下有較高程度的拮抗作用（ρΑ2=1〇·3)，類 似於〇2拮抗劑氟σ瓜咬醇（ΡΑ2=9·3)，但小於SLV308 (ρΑ2=8·5)。總之，SLV3〇8對多巴胺〇2/3受體兼有高效力的 10 200813038

部分激動作用（作爲多巴胺穩定劑），和高效力低潛力的血清 素5-HT1A f受體激動作用洲/^^7,· FeM价α, 2㈨人. Johnston，2001，· Hesselink，2001，2003，McCreary，2001， 紙· ⑽3)。在w〇 2007/023141 中公開了 SLV308的N 一氧化物在體内迅速轉化成SLV3〇8,因而起‘前藥，作用。 【明内容;J 發明概要 本發明的目的是開發一種和L — DOPA—樣有效但沒有 其副作用的治療方法：特別是沒有它特徵性的“開關現 象”，這種現象造成在“開，，期間的運動障礙，和在“關，，期間 的運動過慢發作。 令人驚奇地’在MPTP治療的狨猴，這是具有帕金森病 預測價值的動物模型的研究中，發現左旋多巴和slv挪的 組合療法降低了單獨使用左旋多巴後觀㈣的活動能力峰 值以至於/又有觀察到活動過度。通過slv細聯合給藥增 加了左旋多巴給藥後的活動制期(“開，，期）。 本發明的主題是SLV3〇8或它的N-氧化物，或其藥學 上可接受的鹽，水合物和溶劑化物，以及L-DOPA和，任 意的，脫_抑制劑和/或，任意的，COMT-抑制劑，和/ 或’意的’MA〇-B抑制劑的製劑組合，同時，分別或 連績應用於需要恢復多巴胺能功能的病症的治療，特別是 帕金森病和‘多動腿綜合症，。 本發明涉及SLV308或 在L — DOPA誘發運動障礙 它的N -氧化物（真正的“前藥，，) 或可被預期誘發運動障礙中的 11 200813038 應用。在這樣的情況中，該化合物特別的藥理學活性，也 就是，對多巴胺-〇2和多巴胺七3受體的部分激動作用，和 對血清素5·ΗΤια受體的完全激動作用，導致卩且__礙 而沒有降低左旋多巴療效。 本發明涉及藥物製劑，包括： ⑴SLV308、它的Ν—氧化物、或其藥學上可接受的 鹽、水合物和溶劑化物，和： ⑼左旋多巴，與藥學上可接受的辅料、稀釋劑或載 體混合。 本發明的進一方面涉及試劑盒部件，包括： ⑴含有SLV308、它的N-氧化物、或其藥學上可接 受的鹽、水合物和溶劑化物（任意地與藥學上可接受的輔 料、稀釋劑或載體混合）的容器，以及： (ii)含有左旋多巴(任意地與藥學上可接受的輔料、稀 釋劑或載體混合）的容器，以及： ' (出）關於將SLV308和左旋多巴連續、分別或同時對於 ' 需要它的患者給藥的說明書。 、 根據發明的進-方面，提供了製備本文定義的試劑盒 部件的方法，該方法包括將如上定義的成分(〇與如上定義 的成分(ii)結合，這樣使兩種成分適於和彼此一起給藥。將 這兩種成分彼此結合包括，成分(i)和⑴)可： ω作爲分開的製劑提供(也就是相互獨立地），它們隨 後被放在一起和彼此共同供組合治療使用；或者 (Π)作爲“組合包”分開的成分進行包裝和提供用於和 12 200813038 彼此一起供組合治療使用。 本發明另外一方面涉及治療患者患有或易患需要或希 差恢復多巴胺能功能的病症的方法，該方法包括對患者终 於治療有效總量的： ⑴bifeprunox、它的N—氧化物、或其藥學上可接a 的鹽、水合物和溶劑化物，任意地與藥學上可接受的輔料、 稀釋劑或載體混合；連同： ^ (11)左旋多巴，任意地與藥學上可接受的輔料、稀釋 劑或載體混合。 本發明還有另外一方面涉及藥物製劑的使用，包括： (i) SLV308、它的N—氧化物、或其藥學上可接受的 鹽、氫氧化物和溶劑化物，和： (ii) 左旋多巴，與藥學上可接受的辅料、稀釋劑或栽 體混合，在製備於治療需要或希望恢復多巴胺能功能的病 症的藥物中的應用。 定義 脫羧酶抑制劑的例子是：卡比多巴和苄絲肼。兒茶酚 胺-0-甲基轉移酶(COMT)抑制劑的例子是：恩他卡朋，峭 替卡朋和托卡朋，以及單胺氧化酶(MA0 —B)抑制劑的例子 包括：丙炔苯丙胺，（-)-丙炔苯丙胺（司來吉蘭），脫甲基丙炔 苯丙胺，N-炔丙基-1-(R)-氨基茚滿（雷沙吉蘭），笨乙肼(拿 地爾），反苯環丙胺(parnate)，CGP3466,呋喃唑_異卡波 肼，帕吉林，甲氣噻嗪和丙卡巴肼。 爲了 &供更簡明的描述，本文所給的數量表達中有一 13 200813038 些是不受術語“約，，限制的。可以理解的是，無論術語“約，， 是否明確地使用或不使用，本文所給的每一個量都打算指 代實際給定的值，還打算指代所給值的近似值，本領域普 通技術人員可以在此基礎上進行合理的推斷，包括由所給 值由實驗和/或測量條件導致的近似值。 貫穿說明書和申請專利範圍的這種規格的詞“包括，，和 該詞的變體，例如“comprising”和“comprises”不打算排除其 他添加劑，成分，整體或步驟。 本文使用的術語“組合物”包括含有特定的預定含量或 比例的成分的産品，以及直接或間接由按特定量結合特定 成分產生的任何産品。關於藥物組合物，該術語包括含有 一種或多種活性成分，和含有惰性成分的任意載體的産 品’以及直接或間接由任意兩種或更多成分的組合、絡合 或聚合，或由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成 分的其他類型的反應或相互反應産生的任何産品。一般而 吕，藥物組合物通過均勻地和密切地把活性成分與液態載 體或細微分散的固態載體或這兩者一起混合，然後如果需 要的話，加工産品成爲所希望的製劑而制得。藥物組合物 包括足夠的活性物件化合物，以對疾病進程或病症産生所 希望的作用。因此，本發明的藥物組合物包括由混合本發 明化合物和藥學上可接受載體而製備的任何組合物。“藥學 上可接3L表示的是載體，稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其 他成分相容和對其受納者無害。 /、 在°亥申請的上下文裏，術語“組合製劑，，既包括真正的 14 200813038 組合’意思是SLV308和其他藥物在物理上結合成一個製 劑，例如片劑或注射液，又包括“試劑盒部件，，，它包含分 離劑量形式的SLV308和左旋多巴，連同使用說明書，任選 f有進一步的工具使成分化合物的給藥更加順利便捷，例 如標簽或附圖。關於真正的組合，藥物療法在定義上是同 日^發生的。试劑盒部件”的内容物，既可以同時給藥也可 以在不同的時間間隔給藥。同步或連續的治療將取決於所 使用的其他藥物的特性，特性像作用的起效和持續，血漿 /辰度，除率，等等，以及取決於疾病，它的階段，和患 者個體的特徵。 所施用的組合物的劑量取決於相關的適應症，患者的 年齡’體重和性別，這可由醫師決定。劑量優選從〇〇1 到10 mg/kg。活性成分的典型曰劑量可在很大範圍内變 化，這取決於不同的因素例如相關的適應症，給藥途徑， 患者的年齡，體重和性別，這可由醫師決定。一般而言， 口服和胃腸外劑量在每日〇」—_〇 mg總活性成分的範圍 内。 本文使用的術語“治療有效量，，是指治療劑在治療通過 施用本發明組合物可治療的病症時的量。該用量是對組織 ^統’動物或人;i以呈現可看到的治療或改善反應的用 置。功效可包括，例如，治療本文列出的病症。用於受治 療者的精確有效量取決於受治療者的_和健康，受治療 病症的種類和程度，治療#生(研究M，獸醫，醫學博士或 其他臨床醫師）的建議，和療法，或組合療法，給藥選擇。 15 200813038 因此，預先規定一個精確的有效量是沒用的。 術浯藥學上可接受的鹽，，是指那些鹽，在合理的醫學 判斷範圍之内’適用於與人和低等動物組織接觸而沒有異 常毒性，織，賴反應，料，並且與合闕受益/風險 比相匹配。藥學可接受的鹽是本領域衆所周知的。它們可 以在最後分離和純化本發明化合物時就地製備，或分別與 藥學上可接受的無毒域或酸反應而製備，包括無機或有機 域和無機或有顧。藥學切接受的鹽可使用本領域已知 的標準方法獲得’例如將本發明化合物和適合的酸混合， 例如無機酸或有機酸。 共同、、’a某，包括含SLV3〇8和左旋多巴的各個製劑被 連縯地’分別地和/或同時地給藥，在相關病症的治療過程 中，其中病症可以是急性或慢性的。優選地，該術語包括 對患者充分及時地施用兩種製劑（任選重復地）以産生有益 的效果丨種放果在相關病症的治療過程中比兩種製劑中 任-種単獨給藥（任選重復地)(當缺乏另—種製劑時)在同 樣的療程之巾的效果更好。確定—種組合在特定病症治療 期間是否爲該病症提供了更好的有益效果，將取決於要治 療或預防的病症，但也可以通過本領域技術人員常規地完 成。因此，術語“共同給藥，，包括兩種製劑中的一種或另一 種可在另-種成分給藥之前，之後，和/或同一時間給藥。 當在本文中使用日寺，術語“同時給藥，，和“同-時間給藥，，包 括SLV308和左旋多巴的各個劑量在另一個的私小時内給 藥，例如24小時，18小時，12小時，6小時，3小時，2小時， 16 200813038 1小時或30分鐘。 本文使用的術語“治療”是指哺乳動物的任何治療，優 選人類病症或疾病，包括：（1)抑制疾病或病症，也就是， 阻止匕的發展’（2)減輕疾病或病症，也就是，使病症退化， 或(3)停止疾病的症狀。 本文使用的術語“藥物療法”意思是包括對人或其他哺 乳動物體内或體外實行的預防，診斷和治療的方案。 本文使用的術語“受治療者”是指作爲治療，觀察或實 驗物件的動物，優選哺乳動物，最優選人。 實施例 用神經毒素MPTP (1-曱基-4-苯基-1，2,3,6-四氫吼咬)處 理導致在非人類和人類靈長動物中尾狀殼核中的多巴胺的 耗竭和‘帕金森樣’行爲的減少(Z⑽队7992/Zimg伽％ /9抑，· Langston，1986)。 實施例1 :治療相關劑量的SLV308和左旋多巴之間的相互 作用 動物:在本研究中使用任一性別的成年普通狨猴 (Ca//说r/x 知cc/ms; n=6，體重320_450g，年齡2_3周歲）。動 物在24±2°C和50%相對濕度的標準條件下單獨或成對安 放，採用12小時光一暗迴圈，可自由獲取食物和水。所有 的貫驗工作都依照動物（Scientific Procedures Act) 1986，專 案許可證nr PPL 70/4986執行。 MPTP的给弟：將（1〜甲基—4—苯基—i，2，3，6 — 17 200813038 四氫°比°定鹽酸鹽；Research Biochemical International，UK) 溶於0.9%無菌鹽水中，經皮下（sc)注射給藥(尸⑽rce, /卯幻。 爲了誘導充分的病變，MPTP (2.0 mg/kg，sc)連續5天每天給 藥一次。在MPTP治療期間和在接下來的6— 8個星期，動物 被人工飼喂狨猴膠質食品直到它們充分恢復能夠自己進食 和它們的體重保持穩定。在使用之前測定所有動物對左旋 多巴給藥所起的反應。只有當動物已經從MPTP治療的急性 效應中恢復時才開始測試。在該項研究中，這是在MPTP 治療開始後的70天。 蓋將SLV308溶於1〇%蔗糖，配成2ml/kg的容量， 然後通過口服強飼法給藥。劑量表示爲mg/kg游離域。將左 旋多巴甲酯（Sigma，UK)溶於10%蔗糖配成2 ml/kg的容量， 然後通過口服強飼法給藥。將卡比多巴（Merck Sharp and D〇hme，UK)懸浮在10%蔗糖中配成2ml/kg的容量，然後直 接施用到動物口内。將多潘立酮（Sigma，υκ))懸浮在1〇%蔗 糖中配成2 ml/kg的容量，然後直接施用到動物口内。劑量 是以用SLV3G8進行的之前的研究爲基礎的，在該之前的研 究中顯示出SLV308對活動能力和能力喪失的評分的最佳 影響是在〇·26 mg/kg即時達到的。選擇左旋多巴的劑量以反 映出左旋多巴的中等劑量和高劑量(分別是7 5和12·5 mg/kg， P〇) ° 邊^ ·在貝驗的那天，動物進行稱重，用多潘立酮(2 mg/kg，po)直接進入口腔治療，⑼分鐘後口服強飼slv3〇8 (0.26 mg/kg，P0)或媒介物。在如分鐘之後，施用卡比多巴 18 200813038 (12·5 mg/kg，po)，30分鐘後施用左旋多巴(7.5或5 mg/kg p〇)或它的媒介物。在治療之間的間歇期使用改良的拉丁方 設計（latin square design)—周。如下所述評估動物的活動能 力和能力喪失。 适動能力的言平估：動物被單獨放進裝有乾淨有機玻璃 門的活動籠(50 X 60 X 70 cm)内以提供良好的可見度供觀 察。每一個籠子都裝備了 8個水平定向的紅外線光電管發射 體和它們相應的檢測器，如此安排是爲了獲得最大的運動 評價。活動能力由動物的運動以1〇分鐘爲間隔直到7小時内 累積造成的光束間斷的數目評估。給藥之前，在基線活動 評估期間允許動物在活動籠中有60分鐘的環境適應期。 “開”閾值定義爲MPTP治療的狨猴的3次基線活動。活動過 度疋義爲首次用於實驗的狨猴3次正常活動。‘開，期（〇n_time) 是活動在‘開’閾值之上的按分鐘計的時間段。 盛友复失的等蓋:由富有經驗的觀察者通過單向鏡監 視動物，這些觀察者對治療是不知道的，由他們評價動物 運動功能障礙的程度。運動功能障礙根據能力喪失等級量 表評分；警戒(正常=0,減少=1，睡眠=2);檢查(存在= 〇，減少=1，不存在=2);姿勢(正常=〇，異常軀幹+1， 異常尾部+ 1，異常四肢+1，屈曲=4);平衡(正常=〇，受 損=卜不穩定=2，自發的跌倒=3);對刺激的反應(正常 =〇，減少=1，緩慢=2，不存在=3);發聲(正常，減 ^ 1 ’不存在=2)，運動性(正常=〇，運動過慢或運動過 度1 ’運動不能或嚴重運動過度=2)。這些數值總計産生 19 200813038 最大分數值18。 企，.析和統計.:總活動能力計數和總能力喪失分數被用 於分析跟隨用 Friedman Test (SPSS，Version 10)，接著用 Wicoxon或Mann-Whitney post-hoc測試，分析總活動能力計 數和總能力喪失分數，以分析治療的效果，從而確定個體 差異性。顯著性水平設定在5%。 實施例2 : SLV308對左旋多巴誘導的運動能力喪失逆轉的 作用 直發性活動能力_: SLV308 (0.26 mg/kg，po)在給藥30分 鐘内增加了活動能力（第1圖）。活動峰值在治療後的18〇分鐘 時被觀察到，活動能力持續了 7個小時的觀察期。左旋多巴 (7.5和12.5 mg/kg，p〇)産生了活動能力的立即增加，在給藥 後60 — 9〇111丨11達到峰值（第1和2圖）。活動持續期是15〇_24〇 为4里。左旋多巴給藥後(7.5和12_5 mg/kg，p〇)産生的活動峰 值大於SLV308 (0.26 mg/kg，p〇)單獨給藥後所觀察到的。用 SLV308預處理以後（〇·26 mg/kg，po)，左旋多巴給藥（7·5 mg/kg，po)後的活動峰值和持續期類似於SLV3〇8(〇 26 mg/kg，po)單獨給藥後所觀察到的（第1圖）。用左旋多巴(7·5 mg/kg，po)加上SLV308 (0.26 mg/kg，po)聯合治療降低了左 旋多巴（7.5 mg/kg，P〇)單獨給藥後的活動能力峰值到類似 於SLV308 (0.26 mg/kg，po)單獨給藥後觀察到的那種水平， 以至於活動過度沒被觀察到（第鳩）。SLV3〇8 (〇 26邮~， po)未能降低，但也沒有增大左旋多巴（12·5 mg/kg，給藥 之後觀察到的活動峰值。然而，左旋多巴（7·5和丨2·5 mg/kg， 20 200813038 P〇)給樂後的活動持續期（‘開，期)被SLV308 (〇·26 mg/kg，p〇) 的聯合給藥增加了，這反映出了 SLV308的活動持續期（第3 )某"物處理組（第4圖）相比，在所有治療之後總活動 月b力都增加了’儘管沒有觀察到其他差別。 左旋多巴（7.5和12.5mg/kgpo)產生了能 力喪失的直接逆轉，這在給藥後90分鐘達到峰值，分數爲 2·5 (第5和6圖）。當左旋多巴分別是7.5和12.5 mg/kgP〇時， 沒種作用的持續期是15〇和180分鐘。SLV308 (0.26 mg/kg P〇)在給藥後立即降低了能力喪失分數（第5圖）。能力喪失的 最大改進（分數3)維持在給藥後丨―7小時。用SLV3〇8 (〇 26 mg/kg)接著用左旋多巴(75和125 mg/kg p〇)預治療之後，能 力喪失逆轉的持續期類似於SLV308 (〇·26 mg/kg p〇)單獨給 藥後所觀察到的（活動中位持續期分別是42〇min，42〇 min 和390 min)。在單獨給予SLV3〇8 (〇 26 mg/kg⑽或與左旋 多巴(7.5 mg/kg or 12_5 po)組合給藥後，總能力喪失分數降 低了 7個小時（弟7圖）。向左旋多巴（7.5mg/kg p〇)中加入 SLV308 (0·26 mg/kg po)，與左旋多巴(7.5mg/kg p〇)單獨給 藥相比造成了總能力喪失分數的增加（第7圖）。 验：這些資料證實了左旋多巴(7.5和12·5 mg/kg，p〇) 和SLV308 (0·26 mg/kg，po)都能逆轉了 MPTP —誘導的運動 不能和能力喪失。高劑量和低劑量的左旋多巴都有短的活 動持續期，也都産生了活動過度期。SLV308的活動持續期 顯著長於左旋多巴，而沒有觀察到活動過度。當組合給予 時，SLV308的預治療防止了左旋多巴給藥後的活動過度。 21 200813038 在能力喪失分數中沒有觀察到在SLV308和左旋多巴之間 的這種相互反應，因爲SLV3〇8和左旋多巴組合所起的作用 類似於SLV308單獨給藥的作用。 實施例3 :藥物製劑 可使用的藥物組合物的類型包括，但不局限於，片劑， 咀嚼片，膠囊（包括微囊），溶液，注射液，軟膏（乳劑和凝 膠）’栓劑，混懸劑，和本文公開的或對本領域技術人員來 說從說明書中和本領域公知常識顯而易見的其他類型。組 合物用於口服，靜脈，皮下，氣管，支氣管，鼻内，肺部， 透皮，口腔，直腸，胃腸外或其他方式進行給藥。藥物製 劑含有至少一種本發明的製劑和藥學上可接受的輔料，稀 釋劑和/或載體混合。活性成分的總量適合地占製劑的約 0.1% (W/W)—約 95% (w/w)，適合地爲〇 5%一 5〇% (w/w)， 優選1%—25%(w/w)。SLV308 (或它的N_氧化物）和左旋多 巴之間的摩爾比可爲約1000:丨一約i : 1〇〇〇，適合地爲3〇〇 : 1 — 1 : 300，優選50: 1 — 1 : 5〇。 本發明的製劑可以通過常用的方法利用獅物質例如 液體或固體’餘成分，例如藥學慣用的液體㈣體填充 劑和擴充劑，溶劑，乳化劑，潤滑劑，香料，著色劑和/和 緩沖劑製成適於給藥的咖。經f使用的輔助物f包括碳 酸鎮，二氧化鈦’乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇和其他糖 類或糖醇，滑石粉，乳蛋白，明膠，殺粉，支鍵殿粉，纖 維素和它的衍生物，動物和植物油例如魚肝油，葵花子油， 花生油或芝麻油，乙二醇和溶劑，例如，無菌水和單— 22 200813038 或多元醇例如丙三醇，和崩解劑與潤滑劑例如硬脂酸鎂， 硬脂酸鈣，硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然後可將混合 物加工成顆粒劑或壓制成片劑。 在混合形成製劑之前活性成分可以分別和其他非活性 成分預混合。在和非活性成分混合形成製劑之前，活性成 分還可彼此混合。 軟明膠膠囊可用含有本發明活性成分，植物油，脂肪， 或其他適於軟明膠膠囊的賦形劑的混合物膠囊製備。硬明 膠膠囊可含有活性成分的顆粒。硬明膠膠囊還可含有活性 成分連同固體粉末成分例如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇， 馬鈴薯澱粉，玉米澱粉，直連澱粉，纖維素衍生物或明膠。 用於直腸給藥的劑量單位可製成⑴含有和中性脂肪基質混 合的活性物質的栓劑形式；（ii)含有和植物油，石蝶油或其 他適合於明膠直腸膠囊的賦形劑混合的活性物質的明膠直 腸膠囊形式；（出)預先製成的微灌腸劑形式；或(iv)在給藥 之前在適合的溶劑裏重新配製的幹的微灌腸製劑的形式。 液體製劑可製成糖漿劑，酏劑，濃縮滴丸或混懸劑的 形式’例如，含有活性成分和其餘成分包括，例如，糖或 糖醇和乙醇，水，丙三醇，丙二醇和聚乙二醇的混合物的 /合液或懸浮液。如果需要的話，這樣的液體製劑可含有著 色劑，調味劑，防腐劑，糖精和羧甲基纖維素或其他增稠 劑。液體製劑還可製成乾粉的形式，在使用前用適合的溶 劑重新配製。胃腸外給藥的溶液可製成本發明製劑在藥學 上可接受的溶劑裏的溶液。這些溶液還可含有穩定成分， 23 200813038 防腐劑和成分。胃料給_溶_可製成幹粉 劑，在使用前用適合的溶劑重新配製。 本么月還提供了製劑和含有一個或多個裝有一種或多 種本毛明藥物組合物成分的容H的‘試劑盒部件，，用於醫學 /口療目的。伴隨著這種容器的可以是各種書面材料，例如 ♦兒月玲或由政府機構規定的，用來規定藥物産品的 :備使用或銷售形式的通告，該通告反映了政府機構人 藥或獸藥的t備、使用或銷售的批准情況。本發明製劑在 製^台療需要或希望恢復多巴胺能功能的病症中的應用， 和酉療的方法’包括給患有或易患需要或想要恢復多巴胺 此力此的病症的患者施用治療上有效總量的至少—種本發 明製劑。 【圖式簡單說明】 第1圖·在MPTP一損傷的普通狨猴(n=6)中，SLV308 (〇·26 mg/kg，po)對左旋多巴(7 5叫知p〇)治療後的活動能 力的作用。點代表㈣7小時每3()分鐘間隔的總運動能力中 位計數。箭頭1 : SLV猶治療，箭頭2 :左旋多巴治療。符 號：空心方形媒介物、组，實心方形左旋多巴7 5mg/kgp〇, 空二角SLV308 0.26 mg/kg p〇，實心圓左旋多巴7 5 mg/kg P〇給藥之後的SLV308。 第2圖·在MPTP—損傷的普通狨猴(n=6)中，SLV3〇8 (〇·26 mg/kg，po)對左旋多巴（125 mg/kg p〇)治療後的活動 能力的作用。點代表經過7小時每3〇分鐘間隔的總運動能力 中位計數。箭頭1 : SLV308治療，箭頭2 :左旋多巴治療。 24 200813038 符號：空心方形媒介物組，實心（黑）方形：左旋多巴12.5 mg/kg po，空三角SLV308 0.26 mg/kg p〇，實心圓左旋多巴 12.5 mg/kg p〇給藥之後的SLV308。陰影線：虛線：‘開，間 值’連績的線：活動過度閾值。爲了清楚簡明省略了誤差 條。 第 3圖：81^308 (0.26 11^/1^，？〇)對左旋多巴(7 5和12 5 mg/kg，po)治療後的運動‘開’期的作用。條代表口服slv308 (0.26 mg/kg p〇; n=6)給藥後經過6小時的中位值總計數。條 代表以小時表示的總中位“開”時間，經過治療，‘開，期有增 加(p’s<0.001，Friedman Test)。#ρ<0·02，和左旋多巴單獨給 藥相比有顯著差別(Wilcoxon Test)。 第4圖：SLV308 (0.26 mg/kg，po)對左旋多巴(7.5和 12.5 mg/kg，po)治療後累積活動能力計數的作用。條代表口服 SLV308 (0·26 mg/kg p〇; n=6)給藥後經過6小時的總中位計 數。經過治療，計數的增加是顯著的（p，s<0.001，Kruskall

Wallis)。*ρ<〇·〇〇2，和媒介物相比有顯著差別（Mann whitney

Test) 〇 第5圖：在MPTP —損傷的普通狨猴(n=6)中，SLV308 (〇·26 mg/kg，p〇)對左旋多巴(7 5 p〇)逆轉的運動能力 喪失的作用。各個點代表用左旋多巴治療後經過7小時，每 30^½間隔的總能力喪失中位元分數。箭頭1 : SLV3〇8治 療’前頭· 2 :左旋多巴治療。符號：空心方形媒介物組， 實心方形左旋多巴(7 5 mg/kg p〇)，空三角SLv3〇8⑴％ mg/kg po)，和實心圓左旋多巴7 5 p〇給藥之後的 25 200813038 SLV308。爲了清楚簡明省略了誤差條。 第6圖·在MPTP—損傷的普通狨猴(n=6)中，SLV308 (0.26 mg/kg，P〇)對左旋多巴（12 5邮心p〇)逆轉的運動能 力喪失的作用。各個點代表用左旋多巴治療後經過7小時每 30分鐘間隔的總能力喪失中位元分數。箭頭i :㈣则治 療，前頭2左旋多巴治療。符號··空心方形媒介物組，實心 方形左旋多巴（12.5 mg/kg p〇)，空三角 SLV308(〇 26 mg/kg po)，實心圓左旋多巴12.5 mg/kgp〇給藥之後的SLV308。爲 了清楚簡明省略了誤差條。 第 7圖：SLV308 (0.26 mg/kg，p〇)對左旋多巴（7.5和 12.5 mg/kg，po)治療後累積運動能力喪失的作用。條代表口月艮 SLV308 (0.26 mg/kg po; n=6)給藥後經過6小時的總計數中 位值。經過治療，能力喪失的降低是顯著的（p，s <0.0005, Kruskall Wallis)。*ρ<0·001，和媒介物相比有顯著差別（Mann Whitney Test)。#和左旋多巴（7.5 mg/kg，po)相比ρ<0·002 (Mann Whitney Test) 〇 【主要元件符號說明】 (無） 26 200813038 參考文獻

Allen and Earley "Augmentation of the restless leg syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 19: 205-213, 1996.

Allen and Earley, Restless leg syndrome: a review of clinical and pathophysiologic features. J Clin Neurophysiol 18: 128-147, 2001

Bara-Jimenez W et al?. 2005. Effects of serotonin 5-HT1A agonist in advanced Parkinson's disease. Movement Disorders 20: 932-936;

Bennett and Piercey, Pramipexole - a new dopamine agonist for the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Sci 163: 25-31, 1999.

Bibbiani et al., 2001. Serotonin 5_HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models. Neurology 57: 1829-1834;

Blandini et aLf 'Functional changes of the basal ganglia circuitry in Parkinson's disease9Prog Neurobiol 62? 63-88, 2000.

Chesson et al (1999) Practice parameters for the treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report· Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine· Sleep 22: 961-968;

Christoffersen and Meltzer， 1998. Reversal of haloperidol-induced extrapyramidal side effects in cebus 27 200813038 monkeys by 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin and its enantiomers. Neuropsychopharmacology 18: 399-402).

Earley and Allen (1996) Pergolide and carbidopa/ levodopa treatment of the restless leg syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 19: 801-810.

Feenstra, et al.? SLV308, Drugs of the Future, 26(2), 128-132, 2001

Hening et al·， (1986) Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless leg syndrome: treatment with opioids. Neurology 36: 1363-6

Hening et al·， (1999) The treatment of restless leg syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 22: 970-999

Hesselink et al.? SLV308, a molecule combining potent partial dopamine-D2 receptor agonism with serotonin 5-HT1A receptor agonism: In vitro and in vivo neurochemistry9 Soc. Neurosci. Abstr·，27(1)，page 531, 2001

Hesselink et al.5 DU 127090f SLV308 and SLV318: characterization of a chemically related class of partial dopamine agonists with varying degrees of 5-HT1A agonism， Eur. J. Neurol. 10: Sl? 2151, 2003.

Hornykiewicz O (1966). Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function. Pharmacol Reviews, 18? 925-964).

Jankovic, J·， ‘Natural course and limitations of levodopa therapy'. Neurology 43: S14-S17, 1993. 28 200813038

Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinsonrs disease. Neurology 26: SI-8, 2002.

Johnston，L.C·，et al·，‘The novel dopamine-d2 receptor partial agonist， SLV-308, reverses motor disability in MPTP-lesioned common marmosets (Callithrix jacchus)\ Br. J· Pharmacol·，133, U-70, 2001'

Johnston, L.C., et al·， ’SLV-308: Antiparkinsonian effects in the MPTP_treated common marmosets (Callithrix jacchus) \ Soc. Neurosci. Abstr.? 27(1), page 531, 2001 .

Johnston， L.C., et al.5 Association between Intrinsic Activity and the Antiparkinsonian Effects of a Novel Dopamine D2 Agonist series in the l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-terahydropyridine Treated Primate Model of Parkinson's Disease. Eur. J. Neurol. 10: Sl5 2158, 2003.

Jost? W.H. et al., 'Efficacy and tolerability of Stalevo^ in patients with Parkinson’s disease experiencing wearing-off \ Aktuelle Neurologie, 32, Suppl. 6, S318-S325, 2005.

Kannari et al.? Tandospirone citrate, a selective 5-HTjA agonist, alleviates 左旋多巴 induced dyskinesia in patients with Parkinson's disease. No To Shinkei 54: 133-137, 2002.

Lange K.W.? et al. (1992). Terguride stimulates locomotor activity at 2 months but not 10 months after MPTP-treatment of common marmosets. Eur J of Pharmacology，212, 247-52;

Langston and Irwin (1986). MPTP: Current concepts and controversies. Clin Neuropharmacol 9, 485-507· 29 200813038

Langston et aly. (1984). MPTP-induced parkinsonism in humans and non-human primates-Clinical and experimental aspects. Acta Neurol Scand 70, 49-54).

Lledo, A·， ‘Dopamine agonists: the treatment for Parkinson 9s disease in the XXI century? Parkinsonism Relat Disord 7, 51-58, 2000.

Lozano et al.? New developments in understanding the etiology of Parkinson’s disease and in its treatment· Curr Opin Neurobiol 8: 783-90, 1998.

McCreary et al·，‘SLV308: a Novel Antiparkinsonian Agent with Antidepressant and Anxiolytic Efficacy \ Soc Neurosci Abstr 27: 220.2, 2001

McCreary et al., The in vitro characterization of SLV308: a novel dopamine D2 / D3 partial agonist and 5-HT1A full agonist for the treatment of Parkinson fs disease, Mov Dis. 21:S13, P93)，2006.

Olanow et al? 2004, Multicenter, open label, trial of sarizotan in Parkinson disease patients with levodopa-indiced dyskinesias (the SPLENDID Study). Clin Neuropharmacol 27: 58-62;

Pearce, et al.? De Novo Administration of Ropinirole and Bromocriptine Induces Less Dyskinesia than 左旋多巴 in the MPTP-treated Common Marmoset. Mov Dis, Mar, 13(2), 234-41， 1998

Pollmacher and Schulz, ‘Periodic leg movements (PLM): their relationship to sleep stages. Sleep 16: 572-577, 1993 30 200813038

Rascol et al” A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinsonfs disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 342: 1484-1491，2000

Wolf, W.A·，(SLV308 SOLVAY\ Current Opinion in Investigational Drugs，4(7)，878-882, 2003 WO 00/29397 WO 2007/023141 31

Claims (1)

1. 200813038 十、申請專利範圍： 1. 一種組合製劑，包含(i)SLV308或它的N—氧化物：

   或這些化合物藥學上可接受的鹽，和（ii)左旋多 5 巴、或它的藥學上可接受的鹽，用於同時、分別或連續 地治療需要恢復多巴胺能功能的病症。 2. 如申請專利範圍第1項所述的製劑，進一步包含脫羧酶 抑制劑。 3. 如申請專利範圍第1項所述的製劑，進一步包含COMT 10 抑制劑。 4. 如申請專利範圍第2項所述的製劑，進一步包含COMT 抑制劑。 5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項中任一項所述的製劑， 進一步包含MAO-B抑制劑。 15 6. —種如申請專利範圍第1、2、3、4或5項中任一項所述 的製劑用於製備治療需要恢復多巴胺能功能的病症的 藥物的用途。 7.如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，所述病症是 帕金森病。 20 8.如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，所述病症是 多動腿綜合症。 32 200813038 9. 一種藥物組合物，含有：除了藥學上可接受的載體和/ 或至少一種藥學上可接受的辅助物質之外，一藥理學有 效量的如申請專利範圍第1 一 5項中任一項所述的製劑 作爲活性成分。 33